JP2001518505A - 化合物および方法 - Google Patents

化合物および方法

Info

Publication number
JP2001518505A
JP2001518505A JP2000514644A JP2000514644A JP2001518505A JP 2001518505 A JP2001518505 A JP 2001518505A JP 2000514644 A JP2000514644 A JP 2000514644A JP 2000514644 A JP2000514644 A JP 2000514644A JP 2001518505 A JP2001518505 A JP 2001518505A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
piperidinyl
indole
alkyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000514644A
Other languages
English (en)
Inventor
ウィリアム・イー・ボンディネル
ジェイムズ・チャン
ロデリック・エイ・ポーター
ジョゼフ・ダブリュー・ベンスラフスキー
スティーブン・ダブズ
デイビッド・ティ・デイビーズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JP2001518505A publication Critical patent/JP2001518505A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明はＣＣＲ５受容体のモジュレーター、アゴニストまたはアンタゴニストである置換３-(４-ピペリジニル)インドールに関する。加えて、本発明は、それに限定されるものではないが、喘息およびアトピー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、関節リウマチ、サルコイドーシスおよび他の線維性疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症などの自己免疫疾患および炎症性大腸疾患を含む、ＣＣＲ５により媒介される病態の、すべての動物における、ＣＣＲ５受容体モジュレーターである３-(４-ピペリジニル)インドールを用いての治療および予防に関する。さらには、ＣＤ８＋Ｔ細胞は慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）に関与しているので、ＣＣＲ５はそれらの集合において役割を演じているかもしれないし、それゆえＣＣＲ５に対するアンタゴニストはＣＯＰＤの治療において強力な治療法を提供するかもしれない。さらに、ＣＣＲ５はヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）が細胞に侵入するための共受容体であるので、受容体モジュレーターはＨＩＶ感染の治療に有用であるかもしれない。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、現在ＣＣＲ５と称されるＣＣケモカイン受容体ＣＣ-ＣＫＲ５（Nat
ure Medicine, 2: 1174-8, 1996）のモジュレーター、アゴニスト、またはアン タゴニストである、置換された３-(４-ピペリジニル)インドールに関する。さら
に本発明は、ＣＣＲ５によって媒介される病的状態の治療および予防に関する。
【０００２】 （背景技術） Ｔ細胞は感染因子に対する免疫応答の鍵となるレギュレーターであるばかりで
なく、様々な慢性疾患における炎症反応の開始および維持に重要であると考えら
れている。Ｔ細胞、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の数の増加、または、強く活性化された
状態は、関節リウマチの患者の滑膜（M.J. Elliott and R. N. Maini, Int. Arc h. Allergy Immunol. 104: 112-112５, 1994）喘息患者の気管支粘膜（C.J. Cor
rigan and A.B. Kay, Immunol. Today 13: 501-506, 1992）、多発性硬化症の傷
害部分（R. Martin and H. F. McFarland, Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 32: 12
1-182, 1995）、乾癬の傷害部分（J.L. Jones, J. Berth-Jone, A. Fletcher an
d P.E. Hutchinson, J. Pathol. 174: 77-82, 1994）、および、アテローム性動
脈硬化症の脂肪層（R. Ross, Annu. Rev. Physiol. 57: 791-804, 1995）におい
て見られる。
【０００３】 他の炎症細胞と同様、Ｔ細胞は様々な化学走化性因子の産生に応答して組織中
に移動するであろう。これらの因子の中には、ケモカインとして知られる８−１
２ｋＤaタンパク質のスーパーファミリーがある。これらのタンパク質は、３− ４個の保存されたシステイン残基の存在のごとき構造的特徴を共有している。活
性化された正常Ｔ細胞の発現および分泌を調節するものを表すＲＡＮＴＥＳは、
ケモカインファミリーのＣＣブランチの８ｋＤaタンパク質メンバーである。こ れらのタンパク質は、Ｇタンパク質結合受容体との相互作用を通じて、免疫およ
び炎症細胞を集め、次いで活性化する。ＣＣブランチは最初の２つのシステイン
残基の間にアミノ酸残基の割り込みがないことによって定義され、このファミリ
ーのメンバーは単核細胞、好中球および好塩基球の移動を優位に抑える（M.Bagg
iolini、B.DewaldおよびB.Moser、Adv.Immunol. 55: 97-179, 1994；およびJ.J.
Oppenheim、C.O.C.Zachariae、N.MukaidaおよびK.Matsushima、Annu.Rev.Immuno l. 9: 617-648, 1991）。
【０００４】 ＲＡＮＴＥＳは、Ｔ細胞、好塩基球、好酸球、単核細胞および肥満細胞の送化
性を強く引き起こす。ＲＡＮＴＥＳは、元来、Ｔ細胞の抗原活性化後遅れて誘導
される遺伝子産物として同定された（T.J.Schall、J.Jongstra、B.J.Dyer、J.Jo
rgensenら、J.Immunol. 141:1018-1025, 1988）が、ＲＡＮＴＥＳは上皮細胞お よび内皮細胞（C.Stellato、L.A.Beck、G.A.Gorgone、D.Proudら、J.Immunol. 1
55: 410-418, 1995；およびA.Marfaing-Koka、O.Devergne、G.Gorgone、A.Porti
erら、J.Immunol. 154: 1870-1878, 1994）、滑膜線維芽細胞（P.Rathanaswami 、M.Hachicha、M.Sadick、T.J.Schallら、J.Biol.Chem. 268: 5834-5839, 1993 ）および皮膚線維芽細胞（M.Sticherling、M.Kupper、F.Koltrowitz、E.Bornsch
euerら、J.Invest.Dermatol. 105: 585-591, 1995）、糸球体間質細胞（G.Wolf 、S.Aberle、F.Thaissら、Kidney Int. 44: 795-804, 1994）および血小板（Y.K
oameyoshi、A.Dorschner、A.I.Mallet、E.Christophersら、J.Exp.Med. 176: 58
7-592, 1992）を包含する種々の細胞群によって合成および分泌されることが示 されている。これらの細胞において、ＲＡＮＴＥＳ ｍＲＮＡは、ＩＬ-１または
ＴＮＦαに応答して迅速に増加するように調節されている。ＲＡＮＴＥＳ ｍＲ ＮＡは、正常組織において通常は検出されないが（J.M.Pattison、P.J.Nelsonお
よびA.M.Krensky、Clin.Immunother. 4: 1-8, 1995）、単核球の浸潤によって特
徴づけられる疾病において、ｍＲＮＡまたはタンパク質の増加が見られる。例え
ば、ＲＡＮＴＥＳ ｍＲＮＡは、拒絶反応を起こしている移植腎臓（J.M.Pattiso
n、P.J.NelsonおよびA.M.Krensky、Clin. Immunother. 4: 1-8, 1995；およびK.
C.Nadeau、H.AzumaおよびN.I.Tilney、Proc.Natl.Acad. USA 92: 8729-8733, 19
95）、抗原に曝された後のアトピー性皮膚炎患者の皮膚（S.Ying、L.Taborda-Ba
rata、Q.Meng、M.Humbertら、J.Exp.Med. 181: 2153-2159, 1995）、および心臓
移植後のアテローム性動脈硬化症が非常に早く進行している冠状動脈の内皮細胞
（J.M.Pattison、P.J.NelsonおよびA.M.Krensky、Clin.Immunother. 4:1-8,1995
）において、インサイチュハイブリダイゼーションを用いて視覚化することがで
きる。さらに、ＲＡＮＴＥＳのために増加した免疫反応タンパク質は、気管支肺
胞の洗浄液中（R. Alam、J. York、M.Boyersら、Am.J.Resp. Crit. Care Med. 1
49: A951, 1994）および喘息患者の痰中（C.M.Gelder、P.S.Thomas、D.H.Yates 、I.M.Adcockら、Thorax 50: 1033-1037, 1995）に検出されている。
【０００５】 ＲＡＮＴＥＳに結合するいくつかの受容体が同定されている。詳細には、ＨＥ
Ｋ２９３またはＣＨＯ細胞のいずれかにおいて発現する場合、ＣＣＲ５はＲＡＮ
ＴＥＳに結合する。この受容体は、Ｔ細胞および単球およびマクロファージとい
った、慢性炎症反応の維持に重要である免疫／炎症細胞において発現している。
ＣＣＲ５の薬理学的特徴付けは、単離されたＴ細胞上に観察されるＲＡＮＴＥＳ
結合部位に対する類似性を示している。従って、ＣＣＲ５におけるＲＡＮＴＥＳ
の活動の拮抗は、ＣＣＲ５の他の天然モジュレーターの拮抗と同様、炎症部位へ
のＴ細胞の集合を阻害し、アトピーおよび自己免疫疾患の治療のための新規治療
法を提供するであろう。
【０００６】 Ｔ細胞はＣＣＲ５を発現するので、ＣＣＲ５の受容体モジュレーター、特にア
ンタゴニストは、これに限定されないが、すべての哺乳動物、好ましくはヒトに
おける喘息およびアトピー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー
）、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬、サルコイドーシス、および
他の線維性疾患、多発性硬化症のごとき自己免疫疾患、および炎症性大腸疾患を
包含する疾患において有益な効果を提供するように思われる。さらに、ＣＤ８＋
Ｔ細胞はＣＯＰＤに関係しているので、ＣＣＲ５はそれらの集合において役割を
演じているかもしれないし、それゆえＣＣＲ５に対するアンタゴニストはＣＯＰ
Ｄの治療において強力な治療法を提供するかもしれない。さらに、ＣＣＲ５はＨ
ＩＶが細胞に侵入するための共受容体であるので、受容体モジュレーターはＨＩ
Ｖ感染の治療に有用であるかもしれない。
【０００７】 意外にも、非ペプチド性化合物のクラス、詳細には、式（Ｉ）の置換された３
-(４-ピペリジニル)インドールが、ＣＣＲ５受容体モジュレーターとして機能し
、それゆえＣＣＲ５受容体機構によって媒介される病的状態の治療および予防に
おいて有用であることが見出された。
【０００８】 （発明の開示） 一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、Ｘは水素、または１またはそれ以上のＣ1-6アルキル、ＣＯＮＲＲ'、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-6アル
キルチオ、またはハロであり、ここに、ＲおよびＲ'は独立して水素またはＣ1-6 アルキルであり； Ｒ1は水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ2は水素またはＣ1-6アルキルであり； 点線---は、単結合または二重結合を示し； Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキルであり； Ａは[Ｃ(Ｒ'')2]mＣＲ''Ｒ4Ｒ5または[Ｃ(Ｒ'')2]nＣＲ''=ＣＲ4Ｒ5であり、 ここに各々のＲ''は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり； ｍは０−３であり； ｎは１−２であり； Ｒ4はフェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ベンゾトリアジニル、または２ −ベンゾトリアジニルであり、所望により１またはそれ以上のＣ1-6アルキル、 シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ6Ｒ7、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキ シ、ベンジルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオまたはハロで置換されていてもよく、 ここに、Ｒ6およびＲ7は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり； ｍが０であるとき、Ｒ5はＲ''であり；またｍが１−３またはｎが１−２であ るとき、Ｒ5はＲ''、フェニルまたはナフチルであり、ここに、フェニルまたは ナフチルは、所望により、１またはそれ以上のＣ1-6アルキル、シアノ、トリフ ルオロメチル、ＮＲ6Ｒ7、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジルオ キシ、Ｃ1-6アルキルチオ、またはハロで置換されていてもよい］ で示される新規化合物またはそれの医薬上活性な塩に関し、かかる化合物は、上
記したＣＣＲ５が媒介する病的状態を治療するのに有用でもある。
【０００９】 もう一つの態様において、本発明は、治療を必要としている哺乳動物、好まし
くはヒトに、式(I)の３-(４-ピペリジニル)インドールまたはそれの医薬上活性 な塩を投与することを含んでなる、かかる哺乳動物における、これに限定されな
いが、ＣＯＰＤ、喘息、およびアトピー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎およ
びアレルギー）、関節リウマチ、サルコイドーシスおよび他の線維性疾患、アテ
ローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症のごとき自己免疫疾患、炎症性大腸疾
患およびＨＩＶ感染（「ＣＣＲ５が媒介する疾患」）を包含する、ＣＣＲ５が媒
介する病的状態を治療する方法に関する。
【００１０】 さらにもう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許
容される担体を含んでなる医薬組成物に関する。詳細には、本発明の医薬組成物
は、これに限定されないが、ＣＯＰＤ、喘息、およびアトピー性疾患（例えば、
アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、関節リウマチ、サルコイドーシスおよび
他の線維性疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症のごとき自己免
疫疾患、炎症性大腸疾患およびＨＩＶ感染を包含する、ＣＣＲ５が媒介する病的
状態を治療するために使用される。
【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 現在、式（Ｉ）の置換された３-(４-ピペリジニル)インドールはＣＣＲ５受容
体のモジュレーターであることが見出されている。式（Ｉ）の受容体モジュレー
ターまたは医薬上許容されるそれの塩を用いた治療によるＣＣＲ５受容体機構の
阻害は、これに限定されないが、すべての哺乳動物、好ましくはヒトにおける、
喘息、およびアトピー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、
関節リウマチ、サルコイドーシスおよび他の線維性疾患、アテローム性動脈硬化
症、乾癬、多発性硬化症のごとき自己免疫疾患、および炎症性大腸疾患を包含す
る、様々な病的状態の治療に対する新規治療および予防的アプローチを代表して
いることも発見されている。さらに、ＣＤ８＋Ｔ細胞はＣＯＰＤに関係している
ので、ＣＣＲ５はそれらの集合において役割を演じているかもしれないし、それ
ゆえＣＣＲ５に対するアンタゴニストはＣＯＰＤの治療に強力な治療法を提供す
るかもしれない。さらに、ＣＣＲ５はＨＩＶが細胞に侵入するための共受容体で
あるので、選択的受容体モジュレーターはＨＩＶ感染の治療に有用であるかもし
れない。
【００１２】 「ＣＣＲ５が媒介する病的状態」という語は、本明細書中で使用される場合、
ＣＣＲ５によって媒介（またはモジュレート）されるいずれの病的状態をも意味
する。 適当には、式（Ｉ）の医薬上許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、
硫酸、リン酸、二リン酸、臭酸、および硝酸のごとき無機酸との塩、または、リ
ンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メ
タンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、パルミチン酸、サリチル酸およびステ
アリン酸のごとき有機酸との塩を包含する。
【００１３】 本発明の化合物は、不溶性および水和形態を包含する可溶性形態で存在するこ
とができる。一般には、水、エタノールなどのごとき医薬上許容される溶媒との
可溶性形態は、本発明の目的に関して、不溶性形態と同等である。 本発明の化合物は、１またはそれ以上の非対称性炭素原子を含有していてもよ
く、ラセミ体および光学活性体で存在してもよい。立体中心は、(Ｒ)、(Ｓ)、ま
たはＲおよびＳのいずれの組み合わせの形状であってもよく、例えば、(Ｒ,Ｒ) 、(Ｒ,Ｓ)、(Ｓ,Ｓ)または(Ｓ,Ｒ)であってもよい。これらすべての化合物は、 本発明の範囲内にある。
【００１４】 式（Ｉ）の化合物に関する様々な具体例は以下の通りである。 Ｘは、適当には、水素、または１またはそれ以上のＣ1-6アルキル、ＣＯＮＲ Ｒ'、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ 1-6 アルキルチオ、またはハロであり、ここに、ＲおよびＲ'は独立して水素また
はＣ1-6アルキルである。 Ｒ1は、適当には、水素またはＣ1-6アルキルである。 Ｒ2は、適当には、水素またはＣ1-6アルキルである。 Ｒ3は、適当には、水素またはＣ1-6アルキルである。 Ａは、適当には、[Ｃ(Ｒ'')2]mＣＲ''Ｒ4Ｒ5または[Ｃ(Ｒ'')2]nＣＲ''=ＣＲ4 Ｒ5であり、ここに各々のＲ''は独立して水素またはＣ1-6アルキルである。 Ｒ4は、適当には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ベンゾトリアジニ ル、または２−ベンゾトリアジニルであり、所望により、ひとつまたはそれ以上
のＣ1-6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ6Ｒ7、ニトロ、ヒドロキ シ、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、またはハロで置換
されていてもよく、ここに、Ｒ6およびＲ7は独立して水素またはＣ1-6アルキル である。 ｍが０であるとき、Ｒ5は、適当には、Ｒ''である。別法として、ｍが１−３ またはｎが１−２であるとき、Ｒ5は、適当には、Ｒ''、フェニルまたはナフチ ルであり、ここに、フェニルまたはナフチルは、所望により、１またはそれ以上
のＣ1-6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ6Ｒ7、ニトロ、ヒドロキ シ、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、またはハロで置換
されていてもよい。
【００１５】 本明細書中で使用される場合、「ハロ」という語は、クロロ、フルオロ、ブロ
モ、およびヨードであるすべてのハロゲンを意味する。 本明細書中で使用される場合、「Ｃ1-6アルキル」または「アルキル」という 語は、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、 ｎ-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどを包含する、鎖の長さは
これに限定されないが、１ないし６個の炭素原子の直鎖および分枝鎖ラジカルの
両方を意味する。
【００１６】 本明細書中で使用される場合、「Ｃ1-6アルコキシ」という語は、これに限定 されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなどを包含 する、酸素原子に結合した、鎖の長さはこれに限定されないが、１ないし６個の
炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカルを意味する。 本明細書中で使用される場合、「Ｃ1-6アルキルチオ」という語は、これに限 定されないが、メチルチオ、エチルチオなどを包含する、イオウ原子に結合した
、鎖の長さはこれに限定されないが、１ないし６個の炭素原子の直鎖および分枝
鎖ラジカルを意味する。
【００１７】 本発明の範囲内にある既知の化合物は、ＡがＣＨ2-フェニルで、点線が二重結
合を表し、Ｒ1およびＲ2が水素で、および、Ｘが水素、メトキシ、４-ハロ、４-
ヒドロキシ、５-メチル、５-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、５-ＯＣＨ2Ｐh、または７-エチルで ある化合物；および、ＡがＣＨ2-フェニルで、点線が二重結合を表し、Ｒ1およ びＲ2が、独立して、水素またはメチルのいずれかで、および、Ｘが水素である 化合物；および、ＡがＣＨ2-フェニルで、点線が単結合を表し、Ｒ1が水素で、 Ｒ2がメチルで、および、Ｘが水素である化合物；および、ＡがＣＨ2-フェニル で、点線が二重結合を表し、Ｒ1が水素で、Ｒ2がメチルで、Ｒ3がエチルで、お よび、Ｘが水素である化合物；および、ＡがＣＨ2-フェニルで、点線が二重結合
を表し、Ｒ1が水素で、Ｒ2がメチルで、および、Ｘが６-メトキシである化合物 ；および、Ａが４-クロロベンジルで、点線が二重結合を表し、Ｒ1およびＲ2が 水素で、およびＸが水素である化合物；および、ＡがＣＨ2ＣＨ2-フェニルで、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素で、点線が単結合または二重結合のいずれかを表し、 および、Ｘが水素、５-メトキシ、５-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、５-ベンジルオキシ、５-ク ロロ、５-フルオロまたは５-メチルである化合物；および、Ａが(ＣＨ2)3-フェ ニルで、または、Ａが(ＣＨ2)4-フェニルで、または、ＡがＣＨ2ＣＨ2-ナフチル
で、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素で、点線が単結合または二重結合のいずれかを表 し、および、Ｘが水素である化合物；および、ＡがＣＨ2ＣＨ2-フェニルで、Ｒ1 、Ｒ2およびＲ3が水素で、点線が単結合を表し、および、Ｘがヒドロキシである
化合物；および、Ａが２-(４-メトキシフェニル)エチルで、または、Ａが２-(４
-フルオロフェニル)エチルで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素で、点線が単結合を表 し、および、Ｘが５-メトキシである化合物；および、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が
各々水素で、点線が単結合を表し、および、Ａが２-(４-エキシフェニル)エチル
、２-([２,３または４]-メトキシフェニル)エチル、２-([２,３または４]-フル オロフェニル)エチル、２-([２,３または４]-クロロフェニル)エチル、２-([２,
３または４]-メチルフェニル)エチル、２-([２または３]-トリフルオロメチルフ
ェニル)エチル、または２-(４-ブロモフェニル)エチルである化合物を包含する 。 例えば、ＷＯ９７４７３０２（１９９７年１２月公開）；ＥＰ７１４８９４ （１９９６年６月５日公開）；Ｔetrahedron Ｌetters（１９９６）、５２、101
85-10192頁；およびＤＥ２３６５９６７（１９７７年２月１０日公開）を参照の
こと。
【００１８】 本発明の好ましい化合物には以下の化合物がある： ５-クロロ-３-[１-[３-(ジメチルアミノ)フェニルメチル]-１,２,３,６-テトラ ヒドロ-４-ピリジニル]-１Ｈ-インドール; ３-[１,２,３,６-テトラヒドロ-１-(フェニルメチル)-４-ピリジニル]-１Ｈ-イ ンドール-５-オール; ３-[１-(３-フェニルプロピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オール; ３-[１-(フェニルメチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オール; ３-[１-([１,１'-ビフェニル]-２-イルメチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インド ール-５-オール; ３-[１-(２-ナフタレニルメチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オー ル; ３-[１-([１,１'-ビフェニル]-４-イルメチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インド ール-５-オール; ３-[１-(４-フェニルブチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オール; ３-[１-(３,３-ジフェニルプロピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オ
ール; ３-[１-[４-(１,１-ジメチルエチル)フェニルメチル]-４-ピペリジニル]-１Ｈ- インドール-５-オール; ３-[１,２,３,６-テトラヒドロ-１-(フェニルメチル)-４-ピリジニル]-１Ｈ-イ ンドール; ５-メトキシ-３-[１,２,３,６-テトラヒドロ-１-(フェニルメチル)-４-ピリジニ
ル]-１Ｈ-インドール; ３-[１-[４-(２Ｈ-ベンゾトリアジン-２-イル)ブチル]-４-ピペリジニル]-１Ｈ-
インドール-５-オール; ３- [１-[４-(１Ｈ-ベンゾトリアジン-１-イル)ブチル]-４-ピペリジニル]-１Ｈ
-インドール-５-オール; ５-フェニルメトキシ-３-[１,２,３,６-テトラヒドロ-１-(フェニルメチル)]-４
-ピリジニル]-１Ｈ-インドール; ３-[１-(４,４-ジフェニルブタ-３-エニル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール
-５-オール; ３-[１-(３,３-ジフェニル-２-プロペニル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール
-５-オール; および ３-[１-(３,３-ジフェニルプロピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール。
【００１９】 医薬組成物の処方 本発明の医薬上有効な化合物（および医薬上許容されるその塩）は、当該分野
によく知られている慣用的方法に従って、ＣＯＰＤ、喘息、およびアトピー性疾
患（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、関節リウマチ、サルコイド
ーシスおよび他の線維性疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症の
ごとき自己免疫疾患、炎症性大腸疾患、およびＨＩＶ感染を治療するのに十分量
の式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）と標準的医薬担体または希釈剤を組み合わ
せることによって製造される慣用的剤形で投与される。これらの方法は、所望の
調製物にするために、成分を混合、顆粒化、および圧縮または溶解することを包
含してもよい。 使用される医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固
体担体の例は、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラ
ビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例
は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または
希釈剤は、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロール単
独あるいはロウとの混合のごとき、当該分野によく知られた除放性材料を包含し
てもよい。
【００２０】 実に様々な剤形を使用することができる。かくして、固体担体を使用する場合
、調製物を錠剤にしたり、粉末またはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れ
たり、あるいは、トローチまたは甘味入り錠剤の形態にすることができる。固体
担体の量は非常に広範囲であるが、好ましくは約２５ｍｇないし約１０００ｍｇ
であろう。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼ
ラチンカプセル、アンプルのごとき滅菌注射用液、または、非水性液体懸濁液の
形態であろう。
【００２１】 活性成分を、ＣＣＲ５が媒介する病的状態を治療または予防する必要のある哺
乳動物に局所的に投与しても良い。局所投与で治療効果をあげるために必要な活
性成分の量は、もちろん、選択された化合物、治療されるべき病的状態の性質お
よび程度、および治療中の哺乳動物によって様々であり、結局のところ医師の裁
量になる。活性成分の適当な量は、局所投与には１.５ｍｇないし５００ｍｇで あり、最も好ましい量は１ｍｇないし１００ｍｇであり、例えば、５ないし２５
ｍｇを１日２または３回投与する。
【００２２】 局所投与は、非全身的投与を意味し、皮膚、口腔内への活性成分の外用的適用
、および、かかる化合物を点耳、点眼および点鼻で適用することを包含し、その
化合物は血液中に顕著には侵入しない。全身的投与は、経口、静脈内、腹腔内、
および筋肉内投与を意味する。
【００２３】 活性成分はそのまま単独で投与することができるが、医薬処方とした方が好ま
しい。活性成分は、局所投与の場合、１０％ｗ／ｗを含んでいてもよいが、０. ００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば、処方の重量で１％ないし２％を含んでな
ってもよく、好ましくは５％ｗ／ｗを越えない方がよく、処方の０.１％ないし １％ｗ／ｗであることがより好ましい。
【００２４】 家畜用およびヒト医薬品用の両方に対する本発明の局所処方は、活性成分とと
もに、ひとつまたはそれ以上の許容される担体、および所望により、他の治療用
成分を含んでいてもよい。担体は、処方の他の成分と両立できるという意味にお
いて「許容され」なければならないし、それを投与される側にとって有害であっ
てはならない。
【００２５】 局所投与に適した処方は、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペ
ーストのごとき炎症部位での皮膚透過に適した液体または純液体調製物、および
目、耳、または鼻への投与に適したドロップを包含する。
【００２６】 本発明によるドロップは、滅菌水または油性溶液または懸濁液を含んでなって
もよく、活性成分を適当な殺菌および／または抗真菌剤の水溶液またはアルコー
ル溶液および／または他の適当な保存料に溶解することによって製造してもよく
、界面活性剤を含有することが好ましい。次いで、得られた溶液を濾過により澄
明にし、適当な容器に入れ、次いで、密封し、オートクレーブまたは９８-１０ ０℃に３０分間おくことによって滅菌してもよい。別法として、溶液を濾過によ
り滅菌し、無菌技術によって容器に入れてもよい。滴剤に入れるのに適した殺菌
剤および抗真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０.００ ２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.
０１％）である。油性溶液の調製物に適した溶媒は、グリセロール、希釈したア
ルコール、およびプロピレングリコールを包含する。
【００２７】 本発明によるローションは、皮膚または目への適用に適しているローションを
包含する。眼用ローションは、所望により殺菌剤を含有する滅菌水溶液を含んで
なってもよく、滴剤の製造方法と同様の方法によって製造してもよい。皮膚への
適用のためのローションまたはリニメントは、アルコールまたはアセトンのごと
き速乾性の成分および皮膚冷却成分、および／またはグリセロールのごとき保湿
剤またはヒマシ油またはピーナッツ油のごとき油を有していてもよい。
【００２８】 本発明によるクリーム、軟膏またはペーストは、外用のための活性成分の準固
体処方である。それらは、細分されるかまたは粉末形態での活性成分を単独で、
または、水性または非水性の溶液または懸濁液中で、適当な機械を用いて油性基
質または非油性基質とともに混合することによって製造してもよい。基質は、硬
、軟または液体パラフィンのごとき炭化水素、グリセロール、蜜ロウ、金属石鹸
；粘質物；アーモンド油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマシ油またはオリ
ーブ油のごとき天然油；ラノリンまたはそれの誘導体、またはステアリン酸また
はオレイン酸のごとき脂肪酸を、プロピレングリコールのごときアルコールとと
もに含んでいてもよい。処方は、陰イオン性、陽イオン性、または、エステルま
たはそれのポリオキシエチレン誘導体のごとき非イオン性界面活性剤のごときい
くつかの適当な界面活性剤を含んでいてもよい。天然ガム、セルロース誘導体ま
たはケイ酸を含むシリカのごとき無機物、およびラノリンのごとき他の成分のご
とき懸濁剤も含有してもよい。
【００２９】 活性成分を吸入によって投与してもよい。「吸入」は、鼻腔内および口腔内へ
の吸入投与を意味する。エアロゾル処方または計量吸入器のごとき、かかる投与
のための適当な剤形は、通常の方法によって製造されてもよい。吸入によって投
与される活性成分の一日量は、１日当たり約０.１ｍｇ ないし約１００ｍｇ、好
ましくは一日当たり約１ｍｇ ないし約１０ｍｇである。
【００３０】 一の態様において、本発明は、有効量のＣＣＲ５受容体リガンド、詳細には、
式（Ｉ）に示した化合物をかかる哺乳動物に投与することからなる、すべての哺
乳動物、好ましくはヒトにおける、喘息およびアトピー性疾患（例えば、アトピ
ー性皮膚炎およびアレルギー）、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、サルコイドーシスお
よび他の線維性疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症のごとき自
己免疫疾患、炎症性大腸疾患およびＨＩＶ感染の治療方法に関する。
【００３１】 「治療」という語は、予防的または治療的治療のいずれも意味する。既知の方
法に従って、式（Ｉ）化合物を通常の医薬上許容される担体または希釈剤と組み
合わせることによって製造された通常の剤形で、かかる哺乳動物に式（Ｉ）の化
合物を投与することができる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および
性質は、組み合わせる活性成分の量、投与経路、および他の既知の変数によって
決定されることは、当該分野の当業者にによって認識されるであろう。ＣＣＲ５
が媒介する疾病に付随する症状を減少させるのに十分な量の式（Ｉ）化合物を、
これらの疾病の治療が必要な哺乳動物に投与する。投与経路は経口または非経口
であってもよい。
【００３２】 本明細書中に使用される場合、非経口という語は、静脈内、筋肉内、皮下、直
腸内、膣内、鼻腔内、または腹腔内投与を包含する。皮下および筋肉内への非経
口投与が一般に好ましい。一日の非経口的投与量は、好ましくは、一日当たり活
性成分が約３０ｍｇないし約３００ｍｇであろう。一日の経口投与量は、好まし
くは、一日当たり活性成分が約１００ｍｇないし約２０００ｍｇであろう。
【００３３】 式（Ｉ）化合物の個々の最適な投与量および投与間隔は、治療状態の性質およ
び程度、投与形態、投与経路および投与部位、および治療されている個々の哺乳
動物によって決定され、かかる最適は通常の方法によって決定できることは当業
者によって認識されるであろう。治療の最適コース、即ち、決められた日数の間
の一日当たりの式（Ｉ）化合物の服用回数は、治療決定試験の通常の方法を用い
て当業者によって確認できることも、当業者によってよく理解されるであろう。
【００３４】 製法 式（Ｉ）化合物は、例えば、一般的方法（Tetrahedron, 1996, 52, 10185-101
92、米国特許第５５２１１９７号およびEur.J.Med.Chem., 1987, 22, 33-43）を
用いて、既知のまたは市販の出発物質から当業者に公知の方法によって製造でき
る。
【００３５】 例えば、市販されているか、または、市販の出発物質から当業者に既知の方法
によって製造される、Ｘ、Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）において定義される適宜置換
されたインドール（１-１）を、適当な溶媒中、例えば、メタノール中で、適当 な塩基、例えば、ナトリウムメトキシドまたは水酸化カリウムを用いて、適当な
４-ピペリドン、例えば、１-ベンジル-４-ピペリドンと縮合させ、Ｄがフェニル
メチルである式（Ｉ）の化合物、３-(１,２,３,６-テトラヒドロ-４-ピペリジニ
ル)インドール（１-２）を得る。適当な溶媒、例えば、エタノール中で、適当な
時間、例えば、２４時間、適当な触媒、例えば、炭素上パラジウムを用いて、Ｄ
がフェニルメチルである化合物（１-２）を水素化に付し、３-(４-ピペリジニル
)インドール（１-３）を得る。Ａが式（Ｉ）に記載されており、Ｙは適当な脱離
基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、またはトルエ
ンスルホニルオキシである適当な試薬Ａ-Ｙを用い、適当な有機または無機塩基 、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、
または炭酸カリウムを用い、適当な溶媒中、例えば、アセトンまたはジメチルホ
ルムアミド中で化合物（１-３）をアルキル化に付し、点線が単結合を示す式（I
）化合物（１-４）を得る。別法として、化合物（１-１）を４-ピペリドンと縮 合させてＤが水素である化合物（１-２）を得、Ａ-Ｙでアルキル化し、点線が二
重結合である式（Ｉ）の化合物（１-４）を得てもよい。適宜置換された酸クロ リドと縮合させることでアミドを得、それを適当な試薬、例えば、水素化リチウ
ムアルミニウムを用いて適当な溶媒中、例えば、テトラヒドロフラン中で還元す
ることにより、Ｄが水素である化合物（１-２）からまたは化合物（１-３）から
化合物（１-４）を得ることができる。出発物質が市販されていない場合は、本 明細書中に記載、または、当該分野に既知の方法で合成できる。より詳細には、
本発明化合物は、以下に示すスキーム１に図示する合成経路を用いて製造した。 スキーム１
【化４】
【００３６】 ａ）１-ベンジル-４-ピペリドンまたは４-ピペリドン、ＣＨ3ＯＮa、ＣＨ3ＯＨ 、Δ、1６時間；ｂ）Ｈ2、炭素上５％パラジウム、エタノール、２４時間；ｃ）
Ａ-Ｙ、トリエチルアミン、アセトン、Δ、1８時間
【００３７】生物学的データ ＣＣＲ５受容体結合アッセイ ＣＣＲ５で安定にトランスフェクトされているＣＨＯ細胞由来のＣＨＯ細胞膜
(０.２５ｘ１０6細胞分）を９６穴プレート中で室温で４５分間、０.３125Ｉ-Ｒ
ＡＮＴＥＳと一緒にインキュベートした（最終反応体積２００μｌ）。濾過によ
り反応を停止し、フィルター（ＧＦ／Ｃ）を０.１％ウシ血清アルブミンおよび ０.０５％ＮaＮ3を含有するリン酸緩衝化セラインで２回洗浄した。フィルター に結合した放射活性を液体シンチレーションスペクトル分析法によって測定した
。非特異的結合を標識していないＲＡＮＴＥＳ（１０または３０ｎＭ）の存在下
で測定し、それは全結合の平均３０-５０％であった。
【００３８】ＣＣＲ５受容体機能アッセイ 化合物のアンタゴニスト活性を評価するために使用した細胞機能アッセイは、
hＣＣＲ５受容体を安定に発現しているＲＢＬ ２Ｈ３細胞（ＲＢＬ２Ｈ３ hＣＣ
Ｒ５）におけるＲＡＮＴＥＳで誘導されたＣa2+の移動であった。アゴニスト活 性は、選択的ＣＣＲ５アンタゴニストによって阻害可能な同じ細胞におけるＣa2 + の移動によって決定した。細胞をＴ-１５０フラスコ中で８０-１００％密度に まで生育させ、次いでリン酸緩衝化セラインで洗浄した。室温で３ｍｌの１ｍＭ
ＥＤＴＡで３分間処理することによって細胞をフラスコからはがし、５ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ（pＨ７.４）、１ｍＭ ＣaＣl2、１ｍＭ ＭgＣl2および０.１％ＢＳＡ を含有するクレブスリンゲルヘンスレイト緩衝液（ＫＲＨ；１１８ｍＭ ＮaＣl 、４.６ｍＭ ＫＣl、２５ｍＭ ＮaＨＣＯ3、１ｍＭ ＫＨ2PＯ4および１１ ｍＭ グルコース）で２ｘ１０6細胞／ｍＬ にまで希釈し、２００ｇで３分間遠心した
。細胞を２Ｍ Ｆura-２ＡＭを含む同じ緩衝液で２ｘ１０6細胞／ｍＬにまで再懸
濁し、３７℃で３５分間インキュベートした。細胞を２００ｘｇで３ 分間遠心 し、Ｆura-２ＡＭを含まない同じ緩衝液で再懸濁し、次いで、３７℃で１５分間
インキュベートして細胞内Ｆura-２ＡＭを完全に加水分解し、次いで、前回同様
に遠心した。細胞(１０6細胞／ｍＬ）を５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（pＨ７.４）、１ｍ Ｍ ＣaＣl2、１ｍＭ ＭgＣl2および０.１％ゼラチンを含む冷ＫＲＨで再懸濁し 、アッセイするまで氷上においた。アンタゴニストの研究には、細胞の一部（２
ｍＬ）を３ｍｌプラスティック試験管中で３７℃で５分間あらかじめ暖めて、温
度を３７℃に維持し、磁気撹拌しながら蛍光測定器（Johnson Foundation Biome
dical Group, Philadelphia, PA, USA）で蛍光を測定した。励起光を３４０ｎｍ
に、発光を５１０ｎｍにセットした。種々の濃度のアンタゴニストまたは対照物
を添加し、蛍光を約１５秒間モニターし、ベースラインの蛍光が変化しなくなっ
たことを確認し、３３ｎＭ ＲＡＮＴＥＳを添加した。３３ｎＭ ＲＡＮＴＥＳの
刺激後得られた最大のＣa2+をGrynkiewiczｒａ（1985）によって記載されたごと
く計算した。ＲＡＮＴＥＳで誘導された最大のＣa2+の割合を各々の濃度のアン タゴニストについて決定し、最大の３３ｎＭ ＲＡＮＴＥＳ応答の５０％を阻害 する試験化合物の濃度として定義されるＩＣ50を、濃度応答曲線（アンタゴニス
トの５-７種類の濃度）から得た。本発明の化合物は、０.０００１ないし１００
μＭの範囲でのＩＣ50値を有するＣＣＲ５受容体モジュレーター活性を示す。完
全な構造／活性相関は、本発明の化合物についてはまだ確立されていない。しか
しながら、通常、当業者は、式（Ｉ）の化合物がＣＣＲ５受容体のモジュレータ
ーであるかどうか、および０.０００１ないし１００μＭの範囲のＩＣ50値で結 合するかどうかを決定するために、本明細書中に開示した当該アッセイを利用で
きる。
【００３９】 （実施例） 実施例１３-[１-(３,３-ジフェニルプロピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オ ールの製造 ａ）５-フェニルメトキシ-３-[１,２,３,６-テトラヒドロ-１-(フェニルメチル) -４-ピリジニル]-１Ｈ-インドール ５-ベンジルオキシインドール (６.８５ｇ、３０.７ミリモル）のメタノール （５０ｍｌ）中スラリーを、アルゴン下、５℃で、メタノール（１１５ｍｌ）中
の２５ｗｇｔ％ナトリウムメトキシド溶液に添加した。１-ベンジル-４-ピペリ ドン(５.８ｇ、３０.７ミリモル）を一度に添加し、懸濁液を１６時間還流しな がら加熱し、冷却し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍｌ）およびメタノール
（１５０ｍｌ）の混合物で希釈した。その溶液を氷酢酸でpＨ５に酸性化し、１ ００ｍｌに濃縮し、水（７５０ｍｌ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３ｘ２０
０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００
ｍｌ）で洗浄し、乾燥した(Ｎa2ＳＯ4）。濾過および減圧下で濃縮して、黄−オ
レンジ色の固体として標記化合物（１０.６ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ３９５.２［Ｍ＋Ｈ]+。
【００４０】 ｂ）３-(４-ピペリジニル)-１Ｈ-インドール-５-オール 実施例１（ａ）の化合物（１.０ｇ、２.５４ミリモル）および炭素上５％パラ
ジウム（１.０ｇ）の無水エタノール（２００ｍｌ）中混合物を５０ｐｓｉで２ ４時間水素化し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮し、標記化合物(０.５２ｇ)を 得た。 ｃ）３-[１-(３,３-ジフェニルプロピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール- ５-オール 実施例１（ｂ）の化合物（０.４４ｇ、２.０ミリモル）、１-ブロモ-３,３-ジ
フェニルプロパン（０.５６ｇ、２.０ミリモル）およびトリエチルアミン（０. ４１g、４.０ミリモル）のアセトン（７５ｍｌ）中溶液を１８時間加熱還流し、
冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残査を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（
２５ｍｌ）の間に分配した。有機層を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ
）で洗浄し、乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をクロマ トグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／クロロホルム）に付し、標記化合
物を得た(０.２５ｇ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４１１.５［Ｍ＋Ｈ]+。
【００４１】 実施例２-６ ３-[１-([１,１'-ビフェニル]-２-イルメチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インド ール-５-オール および３-[１-([１,１'-ビフェニル]-４-イルメチル)-４-ピペ リジニル]-１Ｈ-インドール-５-オールおよび３-[１-(２-ナフタレニルメチル)- ４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オールおよび３-[１-(３-フェニルプロ ピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オールおよび３-[１-(４-フェニ ルブチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オールの製造 １-ブロモ-３,３-ジフェニルプロパンを適当なアルキルハライドで置換する以
外は、実施例１（ｃ）の一般的方法に従って、標記化合物を得た: ３-[１-([１,１'-ビフェニル]-２-イルメチル)]-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インド
ール-５-オール： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３８２ [Ｍ]+； ３-[１-([１,１'-ビフェニル]-４-イルメチル)]-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インド
ール-５-オール： ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３８３［Ｍ＋Ｈ]+； ３-[１-(２-ナフタレニルメチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オー ル： ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３５７［Ｍ＋Ｈ]+； ３-[１-(３-フェニルプロピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オール ： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３３４ [Ｍ]+；および ３-[１-(４-フェニルブチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オール: ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３４８ [Ｍ]+。
【００４２】 実施例７-８ ３-[１-(フェニルメチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オールおよ び３-[１-[４-(１,１-ジメチルエチル)フェニルメチル]-４-ピペリジニル]-１Ｈ -インドール-５-オールの製造 １-ブロモ-３,３-ジフェニルプロパンをベンジルブロマイドおよび４-tert-ブ
チルベンジルブロマイドに、アセトンをブタノンに置換する以外は実施例１（ｃ
）の一般的方法に従って、標記化合物を得た： ３-[１-(フェニルメチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オール： Ｍ
Ｓ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３０６ [Ｍ]+；および ３-[１-[４-(１,１-ジメチルエチル)フェニルメチル]-４-ピペリジニル]-１Ｈ- インドール-５-オール：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３６２ [Ｍ]+。
【００４３】 実施例９-１０３-[１-(３,３-ジフェニル-２-プロペニル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール -５-オールおよび３-[１-(４,４-ジフェニルブタ-３-エニル)-４-ピペリジニル] -１Ｈ-インドール-５-オールの製造 １-ブロモ-３,３-ジフェニルプロパンを、３,３-ジフェニル-２-プロペニルブ
ロマイド（J.Med.Chem., 1967, 10, 627-635）または４,４-ジフェニル-３-ブテ
ニルブロマイド（J.Med.Chem., 1967, 10, 627-635）に置換する以外は、実施例
１（ｃ）の方法を用いて、標記化合物を得た: ３-[１-(３,３-ジフェニル-２-プロペニル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール
-５-オール： ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０９.３［Ｍ＋Ｈ]+；および ３-[１-(４,４-ジフェニルブタ-３-エニル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール
-５-オール： ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２３.３［Ｍ＋Ｈ]+。
【００４４】 実施例１１３-[１-(３,３-ジフェニルプロピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドールの製造 ５-ベンジルオキシインドールをインドールで置換する以外は、実施例１（ａ ）-(c)の方法を用いて、標記化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９５.３［Ｍ
＋Ｈ]+。
【００４５】 実施例１２３-[１,２,３,６-テトラヒドロ-１-(フェニルメチル)-４-ピリジニル]-１Ｈ-イ ンドール-５-オールの製造 ５-ヒドロキシインドール（０.６６ｇ）および１-ベンジル-４-ピペリドン（ ０.９５ｇ）の氷酢酸中混合物を窒素で清浄にし、次いで５０分間加熱還流した 。混合物を減圧下で濃縮して、トルエンで処理し、次いで減圧下で濃縮し、残査
をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０-３０％ エタノール／ジクロロメタン
）に付して精製し、標記化合物を得、それをエタノール（０.４ｇ）から再結晶 した。融点２２３-２２７℃。
【００４６】 実施例１３５-クロロ-３-[１-[３-(ジメチルアミノ)フェニルメチル]-１,２,３,６-テトラ ヒドロ-４-ピリジニル]-１Ｈ-インドールの製造 ａ）５-クロロ-３-[１-[３-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-１,２,３,６-テトラ ヒドロ-４-ピリジニル]-１Ｈ-インドール ５-クロロ-３-(１,２,３,６-テトラヒドロ-４-ピリジニル)-１Ｈ-インドール （０.５３ｇ、２.３ミリモル）（Eur.J.Med.Chem., 1987, 22, 33-43）および３
-(ジメチルアミノ)ベンゾイルクロリド（０.５ｇ、２.３ミリモル）（Chem.Phar
m.Bull., 1980, 28, 2045-2051）のテトラヒドロフラン中混合物を撹拌し、トリ
エチルアミン(０.６４ｍＬ、２当量）で処理した。混合物を２時間撹拌し、重炭
酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機
相をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4）、標記化合物を得た（０.８３ｇ） 。
【００４７】 ｂ）５-クロロ-３-[１-[３-(ジメチルアミノ)フェニルメチル]-１,２,３,６-テ トラヒドロ-４-ピリジニル]-１Ｈ-インドール 実施例１３（ａ）の化合物(０.８２ｇ、２.１ミリモル）および水素化リチウ ムアルミニウム（０.８ｇ、２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中 混合物を撹拌し、４時間加熱還流した。混合物を冷却し、１０％水酸化ナトリウ
ム（１２ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）で注意深く処理し
た。有機相を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、次いで残査をクロマトグ ラフィー(シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタンに付した。標記化合物 を含有する画分を貯留し、減圧下で濃縮し、次いで残査を酢酸エチル／メタノー
ルから再結晶し、標記化合物を得た（０.５５ｇ）。 融点１９３-１９５℃。
【００４８】 実施例１４３-[１-[４-(２Ｈ-ベンゾトリアジン-２-イル)ブチル]-４-ピペリジニル]-１Ｈ- インドール-５-オールの製造 実施例１（ｂ）の化合物（０.１１ｇ）、２-(４-ブロモブチル)-２Ｈ-ベンゾ トリアゾール（０.１１ｇ）（J.Med.Chem., 1994, 37, 2754-2760）および重炭 酸ナトリウム（０.１０ｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中混合物を１６ 時間８０℃で加熱した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、次いで水で
洗浄した(５ｘ５ｍＬ）。有機相を乾燥し（ＭgＳＯ4）、次いで減圧下で濃縮し た。残査をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階的濃度勾配０-１０％エタノ ール／ジクロロメタン）に付し、標記化合物を得た（０.０８ｇ）。 融点（酢酸エチル）２０５-２０６℃。
【００４９】 実施例１５３-[１-[４-(１Ｈ-ベンゾトリアジン-１-イル)ブチル]-４-ピペリジニル]-１Ｈ- インドール-５-オールの製造 ２-(４-ブロモブチル)-２Ｈ-ベンゾトリアゾールを、１-(４-ブロモブチル)- １Ｈ-ベンゾトリアゾール（J.Med.Chem., 1994, 37, 2754-2760）に置換するこ と以外は実施例１４の方法に従って、標記化合物を得た。融点１７９-１８０℃ 。
【００５０】 これに限定されないが、本明細書にて引用した特許および特許出願を包含する
すべての刊行物は、参照により、それらが明確かつ個別に十分に本明細書に取り
込まれる。
【００５１】 上記の説明は、好ましい具体例を包含する本発明を完全に開示している。本明
細書中に明確に開示されている具体例の修飾および改善は、以下の請求の範囲内
にある。さらに工夫することなく、当業者は、上記した記載に基づいて本発明を
最大限に利用することができると思われる。従って、実施例は単に説明であり、
本発明の範囲を何ら限定するものではない。排他的権利または特権を請求する本
発明の具体例を上記に記載する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/18 31/18 37/02 37/02 37/04 37/04 37/08 37/08 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ (71)出願人 スミスクライン・ビーチャム・パブリッ ク・リミテッド・カンパニー ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ. イギリス国ミドルセックス・ティーダブリ ュ８・９イーピー、ブレンフォード、ニュ ー・ホライズンズ・コート (72)発明者 ウィリアム・イー・ボンディネル アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウ ェイン、フランクリン・レイン1512番 (72)発明者 ジェイムズ・チャン アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、アップトン・サーク ル1215番 (72)発明者 ロデリック・エイ・ポーター イギリス、エスジー７・５ピージー、ハー トフォードシャー、アッシュウェル・ニ ア・ボールドック、バック・ストリート89 番 (72)発明者 ジョゼフ・ダブリュー・ベンスラフスキー アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウ ェイン、ブルックウッド・ロード481番 (72)発明者 スティーブン・ダブズ イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、コールドハーバー・ロ ード (72)発明者 デイビッド・ティ・デイビーズ イギリス、エスジー12・７エスダブリュ ー、ハートフォードシャー、ウェア、コー ルド・クライストマン、メドー・ビュー・ コテイジーズ３番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 CC10 CC12 CC44 DD06 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 BC17 BC21 BC64 GA07 GA08 MA02 MA03 MA05 NA14 ZA02 ZA45 ZA59 ZA66 ZA89 ZB07 ZB15 ZC41 ZC55

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物におけるＣＣＲ５−媒介疾患の治療法であって、有
    効量の式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｘは水素、または１またはそれ以上のＣ1-6アルキル、ＣＯＮＲＲ'、ト
    リフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-6アル
    キルチオ、またはハロであり、ここに、ＲおよびＲ'は独立して水素またはＣ1-6 アルキルであり； Ｒ1は、水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ2は、水素またはＣ1-6アルキルであり； 点線---は、単結合または二重結合を示し； Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキルであり； Ａは[Ｃ(Ｒ'')2]mＣＲ''Ｒ4Ｒ5または[Ｃ(Ｒ'')2]nＣＲ''=ＣＲ4Ｒ5であり、 ここに各々のＲ''は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり； ｍは０−３であり； ｎは１−２であり； Ｒ4は１またはそれ以上のＣ1-6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ 6 Ｒ7、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-6アルキル
    チオ、またはハロで置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、ナフチル、１
    −ベンゾトリアジニルまたは２−ベンゾトリアジニルであり、ここにＲ6および Ｒ7は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり； ｍが０であるとき、Ｒ5はＲ''であり；あるいはまた、ｍが１−３またはｎが １−２であるとき、Ｒ5はＲ''、フェニルまたはナフチルであり、ここに、フェ ニルまたはナフチルは、１またはそれ以上のＣ1-6アルキル、シアノ、トリフル オロメチル、ＮＲ6Ｒ7、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジルオキ シ、Ｃ1-6アルキルチオまたはハロで置換されていてもよい］ で示される化合物またはそれの医薬上許容される塩をかかる治療を必要とする哺
    乳動物に投与することからなる方法。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物が、 ５-クロロ-３-[１-[３-(ジメチルアミノ)フェニルメチル]-１,２,３,６-テトラ ヒドロ-４-ピリジニル]-１Ｈ-インドール; ３-[１,２,３,６-テトラヒドロ-１-(フェニルメチル)-４-ピリジニル]-１Ｈ-イ ンドール-５-オール; ３-[１-(３-フェニルプロピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オール; ３-[１-(フェニルメチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オール; ３-[１-([１,１'-ビフェニル]-２-イルメチル)]-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インド
    ール-５-オール; ３-[１-(２-ナフタレニルメチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オー ル; ３-[１-([１,１'-ビフェニル]-４-イルメチル)]-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インド
    ール-５-オール; ３-[１-(４-フェニルブチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オール; ３-[１-(３,３-ジフェニルプロピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オ
    ール; ３-[１-[４-(１,１-ジメチルエチル)フェニルメチル]-４-ピペリジニル]-１Ｈ- インドール-５-オール; ３-[１,２,３,６-テトラヒドロ-１-(フェニルメチル)-４-ピリジニル]-１Ｈ-イ ンドール; ５-メトキシ-３-[１,２,３,６-テトラヒドロ-１-(フェニルメチル)-４-ピリジニ
    ル]-１Ｈ-インドール; ３-[１-[４-(２Ｈ-ベンゾトリアジン-２-イル)ブチル]-４-ピペリジニル]-１Ｈ-
    インドール-５-オール; ３- [１-[４-(１Ｈ-ベンゾトリアジン-１-イル)ブチル]-４-ピペリジニル]-１Ｈ
    -インドール-５-オール; ５-フェニルメトキシ-３-[１,２,３,６-テトラヒドロ-１-(フェニルメチル)- ４
    -ピリジニル]-１Ｈ-インドール; ３-[１-(４,４-ジフェニルブタ-３-エニル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール
    -５-オール; ３-[１-(３,３-ジフェニル-２-プロペニル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール
    -５-オール; および ３-[１-(３,３-ジフェニルプロピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール から選択される化合物である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 疾患が、ＣＯＰＤ、喘息およびアトピー性疾患、関節リウマ
    チ、サルコイドーシスおよび他の線維性疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、
    多発性硬化症などの自己免疫疾患、炎症性大腸疾患およびＨＩＶ感染から選択さ
    れる、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ｘは水素、または１またはそれ以上のＣ1-6アルキル、ＣＯＮＲＲ'、ト
    リフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-6アル
    キルチオ、またはハロであり、ここに、ＲおよびＲ'は独立して水素またはＣ1-6 アルキルであり； Ｒ1は水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ2は水素またはＣ1-6アルキルであり； 点線----は、単結合または二重結合を示し； Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキルであり； Ａは[Ｃ(Ｒ'')2]mＣＲ''Ｒ4Ｒ5または[Ｃ(Ｒ'')2]nＣＲ''=ＣＲ4Ｒ5であり、 ここに各々のＲ''は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり； ｍは０−３であり； ｎは１−２であり； Ｒ4は１またはそれ以上のＣ1-6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ 6 Ｒ7、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-6アルキル
    チオまたはハロで置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、ナフチル、１−
    ベンゾトリアジニルまたは２−ベンゾトリアジニルであり、ここに、Ｒ6および Ｒ7は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり； ｍが０であるとき、Ｒ5は、Ｒ''であり；あるいはまた、ｍが１−３またはｎ が１−２であるとき、Ｒ5は、Ｒ''、フェニルまたはナフチルであり、ここに、 フェニルまたはナフチルは、１またはそれ以上のＣ1-6アルキル、シアノ、トリ フルオロメチル、ＮＲ6Ｒ7、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジル オキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、またはハロで置換されていてもよい； ただし、ＡがＣＨ2-フェニルで、点線が二重結合を表し、Ｒ1およびＲ2が水素
    であるとき、Ｘは水素、メトキシ、４-ハロ、４-ヒドロキシ、５-メチル、５-Ｃ
    (Ｏ)ＮＨ2、５-ＯＣＨ2Ｐhまたは７-エチル以外の基であり；ＡがＣＨ2-フェニ ルで、点線が二重結合を表し、Ｒ1およびＲ2が、独立して、水素またはメチルの
    いずれかであるとき、Ｘは水素以外の基であり；ＡがＣＨ2-フェニルで、点線が
    単結合を表し、Ｒ1が水素で、Ｒ2がメチルであるとき、Ｘは水素以外の基であり
    ；ＡがＣＨ2-フェニルで、点線が二重結合を表し、Ｒ1が水素で、Ｒ2がメチルで
    、Ｒ3がエチルであるとき、Ｘは水素以外の基であり；ＡがＣＨ2-フェニルで、 点線が二重結合を表し、Ｒ1が水素で、Ｒ2がメチルであるとき、Ｘは６-メトキ シ以外の基であり；Ａが４-クロロベンジルで、点線が二重結合を表し、Ｒ1およ
    びＲ2が水素であるとき、Ｘは水素以外の基であり；ＡがＣＨ2ＣＨ2-フェニルで
    、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素で、点線が単結合または二重結合のいずれかを表す とき、Ｘは水素、５-メトキシ、５-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、５-ベンジルオキシ、５-クロ ロ、５-フルオロまたは５-メチル以外の基であり；Ａが(ＣＨ2)3-フェニル、Ａ が(ＣＨ2)4-フェニルまたはＡがＣＨ2ＣＨ2-ナフチルで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が 水素で、点線が単結合または二重結合のいずれかを表すとき、Ｘは水素以外の基
    であり；ＡがＣＨ2ＣＨ2-フェニルで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素で、点線が単結
    合を表すとき、Ｘはヒドロキシ以外の基であり；Ａが２-(４-メトキシフェニル)
    エチルまたはＡが２-(４-フルオロフェニル)エチルで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水 素で、点線が単結合を表すとき、Ｘは５-メトキシ以外の基であり；およびＸ、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々水素で、点線が単結合を表すとき、Ａは２-(４-エトキ
    シフェニル)エチル、２-([２,３または４]-メトキシフェニル)エチル、２-([２,
    ３または４]-フルオロフェニル)エチル、２-([２,３または４]-クロロフェニル)
    エチル、２-([２,３または４]-メチルフェニル)エチル、２-([２または３]-トリ
    フルオロメチルフェニル)エチルまたは２-(４-ブロモフェニル)エチル以外の基 である］ で示される化合物およびそれの医薬上許容される塩。
  5. 【請求項５】 ５-クロロ-３-[１-[３-(ジメチルアミノ)フェニルメチル]-１,２,３,６-テトラ ヒドロ-４-ピリジニル]-１Ｈ-インドール; ３-[１,２,３,６-テトラヒドロ-１-(フェニルメチル)-４-ピリジニル]-１Ｈ-イ ンドール-５-オール; ３-[１-(３-フェニルプロピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オール; ３-[１-(フェニルメチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オール; ３-[１-([１,１'-ビフェニル]-２-イルメチル)]-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インド
    ール-５-オール; ３-[１-(２-ナフタレニルメチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オー ル; ３-[１-([１,１'-ビフェニル]-４-イルメチル)]-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インド
    ール-５-オール; ３-[１-(４-フェニルブチル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オール; ３-[１-(３,３-ジフェニルプロピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール-５-オ
    ール; ３-[１-[４-(１,１-ジメチルエチル)フェニルメチル]-４-ピペリジニル]-１Ｈ- インドール-５-オール; ３-[１-[４-(２Ｈ-ベンゾトリアジン-２-イル)ブチル]-４-ピペリジニル]-１Ｈ-
    インドール-５-オール; ３- [１-[４-(１Ｈ-ベンゾトリアジン-１-イル)ブチル]-４-ピペリジニル]-１Ｈ
    -インドール-５-オール; ３-[１-(４,４-ジフェニルブタ-３-エニル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール
    -５-オール; ３-[１-(３,３-ジフェニル-２-プロペニル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール
    -５-オール; および ３-[１-(３,３-ジフェニルプロピル)-４-ピペリジニル]-１Ｈ-インドール; からなる群から選択される請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項４記載の化合物および医薬上許容される担体を含んで
    なる医薬組成物。
JP2000514644A 1997-10-07 1998-10-07 化合物および方法 Withdrawn JP2001518505A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6121797P 1997-10-07 1997-10-07
US60/061,217 1997-10-07
PCT/US1998/021125 WO1999017773A1 (en) 1997-10-07 1998-10-07 Compounds and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001518505A true JP2001518505A (ja) 2001-10-16

Family

ID=22034401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000514644A Withdrawn JP2001518505A (ja) 1997-10-07 1998-10-07 化合物および方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6476028B1 (ja)
EP (1) EP1037635A4 (ja)
JP (1) JP2001518505A (ja)
AR (1) AR013669A1 (ja)
AU (1) AU9790198A (ja)
CA (1) CA2305805A1 (ja)
CO (1) CO5011115A1 (ja)
WO (1) WO1999017773A1 (ja)
ZA (1) ZA989083B (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080966A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP2007511480A (ja) * 2003-11-17 2007-05-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ピペリジン置換インドール又はこれらのヘテロ誘導体
JP2007533735A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体ｃｃｒ５のモジュレーターとしてのピペリジン誘導体
JP2010507620A (ja) * 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピペリジル−プロパン−チオールｃｃｒ３モジュレーター
US8003642B2 (en) 2006-03-10 2011-08-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
US8143404B2 (en) 2004-09-13 2012-03-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Nitrogenous heterocylic derivative and medicine containing the same as an active ingredient

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6743594B1 (en) 1995-06-06 2004-06-01 Human Genome Sciences, Inc. Methods of screening using human G-protein chemokine receptor HDGNR10 (CCR5)
US6025154A (en) 1995-06-06 2000-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Polynucleotides encoding human G-protein chemokine receptor HDGNR10
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
ATE289516T1 (de) * 1999-05-04 2005-03-15 Schering Corp Pegyliertes interferon alpha in kombination mit einem ccr5 antagonisten für eine hiv therapie
US6635646B1 (en) 1999-05-04 2003-10-21 Schering Corporation Pegylated interferon alfa-CCR5 antagonist combination HIV therapy
ES2165274B1 (es) * 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR025884A1 (es) * 1999-10-01 2002-12-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) * 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6667314B2 (en) 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
PT1526134E (pt) * 2000-05-26 2008-10-28 Pfizer Derivados de triazoliltropano como moduladores de ccr5
WO2002005819A1 (en) * 2000-07-15 2002-01-24 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR039385A1 (es) 2002-04-19 2005-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
CN1787996B (zh) * 2003-03-14 2010-06-16 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物以及包含所述化合物作为活性成分的药物
EP1619193A4 (en) 2003-04-18 2010-08-11 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
SE0301369D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
US20050245540A1 (en) * 2003-12-09 2005-11-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New methods
GB2423472A (en) 2003-12-11 2006-08-30 Univ Yale Methods and compositions relating to ccr5 antagonist,ifn-&gammed;and il-13 induced inflammation
PE20060373A1 (es) 2004-06-24 2006-04-29 Smithkline Beecham Corp Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
EP1994019B1 (en) 2005-04-30 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel piperidin - substituted indoles and their use as ccr-3 modulators
US20110052612A1 (en) 2005-05-31 2011-03-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine compound and medicinal use thereof
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
JP2009515833A (ja) * 2005-10-24 2009-04-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ３−ピペリジン−４−イル−インドールｏｒｌ−１受容体モジュレーター
JP5251127B2 (ja) 2005-10-28 2013-07-31 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
US8168783B2 (en) 2005-11-18 2012-05-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists and use thereof
WO2007132846A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
TW200804383A (en) 2006-06-05 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
WO2008016006A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
CN102276581B (zh) * 2011-08-05 2013-06-12 上海师范大学 N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物及其制备方法及应用
EP2741777B1 (en) 2011-08-12 2017-01-18 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CN102898523B (zh) * 2012-10-19 2014-06-25 上海师范大学 N-取代四氢吡啶连吲哚-单克隆抗体cd14结合物及其制备方法和应用
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2193584B1 (ja) * 1972-07-28 1975-08-08 Roussel Uclaf
FR2421899A1 (fr) * 1978-01-16 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
PT88255B (pt) * 1987-08-13 1995-03-01 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados do indole
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
ES2139595T3 (es) * 1991-04-23 2000-02-16 Toray Industries Derivados triazolicos triciclicos, fabricacion de los mismos y su utilizacion.
IL114026A (en) * 1994-06-08 1999-06-20 Lundbeck & Co As H 4-aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzo thiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines and pharmaceutical compositions containing them
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
US5688927A (en) 1995-06-07 1997-11-18 Icos Corporation Macrophage derived chemokine
US5846982A (en) * 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2385040A1 (en) * 2003-03-14 2011-11-09 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
KR101078505B1 (ko) 2003-03-14 2011-10-31 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
WO2004080966A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP4736043B2 (ja) * 2003-03-14 2011-07-27 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JPWO2004080966A1 (ja) * 2003-03-14 2006-06-08 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US7910741B2 (en) 2003-03-14 2011-03-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP4825679B2 (ja) * 2003-11-17 2011-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ピペリジン置換インドール又はこれらのヘテロ誘導体
JP2007511480A (ja) * 2003-11-17 2007-05-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ピペリジン置換インドール又はこれらのヘテロ誘導体
JP2007533735A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体ｃｃｒ５のモジュレーターとしてのピペリジン誘導体
US8143404B2 (en) 2004-09-13 2012-03-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Nitrogenous heterocylic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
US8410276B2 (en) 2004-09-13 2013-04-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
US8604207B2 (en) 2004-09-13 2013-12-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
US8003642B2 (en) 2006-03-10 2011-08-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
JP2010507620A (ja) * 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピペリジル−プロパン−チオールｃｃｒ３モジュレーター

Also Published As

Publication number Publication date
EP1037635A1 (en) 2000-09-27
AU9790198A (en) 1999-04-27
CA2305805A1 (en) 1999-04-15
US6476028B1 (en) 2002-11-05
AR013669A1 (es) 2001-01-10
ZA989083B (en) 1999-04-07
EP1037635A4 (en) 2002-11-13
WO1999017773A1 (en) 1999-04-15
CO5011115A1 (es) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001518505A (ja) 化合物および方法
JP2002521436A (ja) 置換アニリド化合物および方法
US5698571A (en) 5-HT1F mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation: a method for the treatment of migraine
US5721252A (en) 5HT1F agonists for the treatment of migraine
TWI295925B (en) Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing tnf-alpha levels
US6399656B1 (en) Compounds and methods
JP4299139B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換トリアゾールモジュレータ
RU2170730C2 (ru) Хинолиновые карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе
WO2004011427A2 (en) Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
JP2002535256A (ja) 化合物および方法
JP2002515891A (ja) 新規なピペリジン含有化合物
JPH11513021A (ja) キノロン類およびその医療上の使用
JP2000507224A (ja) Ｃｓａｉｄ化合物の血管形成の抑制物質としての使用
CA2310069A1 (en) Combination of an aldose reductase inhibitor and a glycogen phosphorylase inhibitor
KR20090054984A (ko) 인돌 화합물
JPH11510156A (ja) キノロン類およびその医療上の使用
JPH09507216A (ja) ５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール誘導体、それらの製法及びα−２−アドレノセプター作動剤としてのそれらの用途
JP2009516712A (ja) 依存性イオンチャネルを調節するための組成物および方法
JP2007505951A (ja) Ｃｃｒ−５アンタゴニストとしてのキノリルアミド誘導体類
JP2003518110A (ja) ピラゾール環状ａｍｐ特異的ｐｄｅインヒビター
EP1501797B1 (en) 3-(substituted amino)-1h-indole-2-carboxylic acid ester and 3-(substituted amino)-benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid ester derivatives as interleukin-4 gene expression inhibitors
JP2002534383A (ja) 化合物および方法
TW505642B (en) 5-substituted benzimidazole compounds with improved metabolic stability
TW200408389A (en) Interleukin-4 gene expression inhibitors
JP3204971B2 (ja) 阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20060110