JPH09507216A - ５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール誘導体、それらの製法及びα−２−アドレノセプター作動剤としてのそれらの用途 - Google Patents

５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール誘導体、それらの製法及びα−２−アドレノセプター作動剤としてのそれらの用途

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JPH09507216A JP7516895A JP51689595A JPH09507216A JP H09507216 A JPH09507216 A JP H09507216A JP 7516895 A JP7516895 A JP 7516895A JP 51689595 A JP51689595 A JP 51689595A JP H09507216 A JPH09507216 A JP H09507216A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は構造（Ｉ）を有する化合物に関し、ここで（ａ）Ｒは非置換Ｃ1-Ｃ3アルカニル又はアルケニルである；（ｂ）Ｒ′は水素、非置換Ｃ1-Ｃ3アルカニル又はアルケニル、非置換Ｃ1-Ｃ3アルキルチオ又はアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、シアノとハロから選択される；及び（ｃ）Ｒ″は水素、メチル、エチル及びｉ-プロピルから選択される。本発明はこのような新規化合物を含有した医薬組成物と、呼吸器、眼及び／又は胃腸障害を予防又は治療するためのこのような化合物の用法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール誘導体、それらの 製法及びα-２-アドレノセプター作動剤としてのそれらの用途 技術分野 本発明はある置換された５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール 化合物に関する。その化合物はα-アドレノセプター作動剤であることがわかり 、１種以上の呼吸器障害、特に鼻うっ血；眼障害、特に緑内障；胃腸障害、特に 下痢の治療に有用である。 発明の背景 一般的にα-アドレナリンレセプター、作動剤及び拮抗剤と、本発明の場合と 構造上関連した化合物に関する情報は、下記参考文献で開示されている： Timmermans,P.B.M.W.M.,A.T.Chiu & M.J.M.C.Thooen,″12.1 α-Adrenergic Rec eptors″(１２．１ α-アドレナリンレセプター),Comprehensive Medicinal Ch emistry,Vol.3,Membranes & Receptors,P.G.Sammes & J.B.Taylor,eds.,Pergamo n Press(1990),pp.133-185；Timmermans.P.B.M.W.M.& P.A.van Zwieten，“α-A drenoceptor Agonists and Antagonists″(α-アドレノセプター作動剤及び拮抗 剤),Drugs of the Future,Vol.9,No.1,(january,1984),pp.41-55；Megens,A.A.H .P.,J.E.Leysen,F.H.L.Awouters & C.J.E.Niemegeers,″Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α1 a nd α2-Selectivity of Test Compounds: (2)α-Adrenoceptor Agonists″(試験化合物：（２）α-アドレノセプター作 動剤のα１及びα２-選択性を評価するためのインビボ及びインビトロ薬理操作 の追加確認),European Journal of Pharmacology,Vol.129(1986),pp.57-64； Timmermans,P.B.M.W.M.,A.de Jonge,M.J.M.C.Thoolen,B.Wilffert,H.Batink & P .A.van Zwieten,″Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activ ity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists″( α-アドレノセプター作動剤及び拮抗剤のα-アドレナリン活性及び結合アフィニ ティ間の量的関係),Journal of Medicinal Chemistry,Vol.27(1984)pp.495-503 ；van Meel,J.C.A.A.de Jonge,P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.van Zwieten,″Sel ectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat″（正常血圧ラットで末梢α １及びα２-アドレノセプターに対する一部α-アドレノセプター作動剤の選択性 ）,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,Vol.219,No. 3(1981),pp.760-767；Chapleo,C.B.,J.C.Doxey,P.L.Myers,M.Myers,C.F.C.Smith & M.R.Stillings,″Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activitiy of Some Standard α-Adrenorecetor Agents″(一部標準α-アドレ ノセプター剤のアドレナリン活性に関する１，４-ジオキサニル置換の効果),Eur opean Journal Medicinal Chemistry,Vol.24(1989),pp.619-622；Chapleo,C.B., R.C.M.Butler,D.C.England,P.L.Myers,A.G.Roach,C.F.C.Smith,M.R.Stillings & I.F.Tulloch,″Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoreceptor Parti al Agonist Clondine″(α２-アドレノセプター部分作動剤クロンジンのヘテロ 芳香族アナログ),J.Med.Chem.,Vol.32(1989),pp.1627-1630；Clare.K.A.,M.C.Sc rutton & N.T.Thompson,″Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Rel ated Compounds on Aggregation of,and on Adenylate Cyclase Activity in,Hu man Platelets″(ヒト血小板の凝集及びそのアデニル酸シクラーゼ活性に関する α２-アドレノセプター作動剤及び関連化合物の効果),Br.J.Pharmac.,Vol.82(19 84),pp.467-476；１９７５年６月１７日付で発行されたDanielewicz,Snarey & Thomasの米国特許第３，８９０，３１９号；１９９２年２月２５日付で発行さ れたGluchowskiの米国特許第５，０９１，５２８号明細書。しかしながら、本発 明の場合と構造上関連した多くの化合物は、呼吸器、眼又は胃腸障害を治療する ときに望ましい活性及び特異性を示さない。 特に本発明との関連で、有効な鼻うっ血除去剤であるとわかった化合物は、特 に全身投与したときに、高血圧及び不眠症を起こすような望ましくない副作用を 有することがしばしばわかった。これらの望ましくない副作用を起こさずに鼻う っ血を軽減させる新規薬物の必要性がある。 本発明の目的は、鼻うっ血を予防又は治療する上で実質的活性を有した新規化 合物を提供することである。 本発明の別の目的は、特に全身投与したときに、低血圧、眠気、高血圧、不眠 症又は他の望ましくない副作用を起こさないこのような化合物を提供することで ある。 本発明のもう１つの目的は、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又は喘 息を治療するための新規化合物を提供することである。 本発明のもう１つの目的は、緑内障及び／又は下痢を治療するための新規化合 物を提供することである。 本発明の更にもう１つの目的は、経口及び／又は局所投与で良好な活性を有す るこのような新規化合物を提供することである。 発明の要旨 本発明は、下記構造を有する化合物： （上記式中： （ａ）Ｒは非置換Ｃ1-Ｃ3アルカニル又はアルケニルである； （ｂ）Ｒ′は水素、非置換Ｃ1-Ｃ3アルカニル又はアルケニル、非置換Ｃ1-Ｃ3ア ルキルチオ又はアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、シアノとハロから選択され る；及び （ｃ）Ｒ″は水素、メチル、エチル及びｉ-プロピルから選択される）、このよ うな新規化合物を含有した医薬組成物と、他の呼吸器、眼及び／又は胃腸障害を 予防又は治療するためのこのような化合物の用途に関する。 発明の具体的な説明 本明細書で用いられる“アルカニル”とは、直鎖又は分岐鎖で非置換又は置換 の飽和炭化水素置換基を意味する。 本明細書で用いられる“アルケニル”とは、１つの二重結合、直鎖又は分岐鎖 で非置換又は置換の炭化水素置換基を意味する。 本明細書で用いられる“アルキルチオ”とは、Ｑがアルカニル又はアルケニル である構造Ｑ-Ｓ-を有する置換基を意味する。 本明細書で用いられる“アルコキシ”とは、Ｑがアルカニル又はアルケニルで ある構造Ｑ-Ｏ-を有する置換基を意味する。化合物 本発明は下記構造を有する化合物に関する： 上記構造において、Ｒは１〜約３の炭素原子を有する非置換アルカニル又はア ルケニルである。Ｒは好ましくはアルカニルである。Ｒは最も好ましくはメチル 又はエチルである。 上記構造において、Ｒ′水素、１〜約３の炭素原子を有する非置換アルカニル 又はアルケニル、１〜約３の炭素原子を有する非置換アルキルチオ又はアルコキ シ、ヒドロキシ、チオール、シアノとハロから選択される。Ｒ′は好ましくは水 素である。Ｒ′は好ましくはアルカニル、更に好ましくはメチル又はエチル、最 も好ましくはメチルである。アルキルチオ又はアルコキシであるＲ′は好ましく は飽和、しかも好ましくはＣ1又はＣ2、更に好ましくはメチルチオ又はメトキシ である。ハロであるＲ′は、好ましくはクロロ、ブロモ又はフルオロ、更に好ま しくはクロロ又は特にフルオロである。 上記構造において、Ｒ″は水素、メチル、エチル及びｉ-プロピルから選択さ れる。Ｒ″は好ましくは水素、メチル又はエチル、更に好ましくは水素又はメチ ル、最も好ましくは水素である。 本発明の好ましい化合物は下記構造を有する： 上記式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は下記表で示されたとおりである： 本発明の化合物は、アレルギー、かぜ及び関連鼻うっ血のある他の鼻障害に伴 う鼻うっ血とそれらの続発症（例えば、副鼻腔炎及び耳炎）の治療に特に有用で ある。同時に、低血圧、眠気、高血圧又は不眠症のような望ましくない副作用も しばしば避けられることがわかった。特定の作用メカニズムに限定されないと、 本化合物は、α-２-アドレノセプターと相互作用するそれらの能力により、関連 化合物よりも鼻うっ血除去の治療で利点を与えると考えられる。本化合物は鼻甲 介で末梢血管床の収縮を起こすα-２-アドレノセプター作動剤であることがわか った。 特定の本化合物は、弱いα１作動活性を有するだけか又は全く有さず、全身投 与されたときであっても中枢神経系で作用をほとんど又は全く有しない。 本発明の化合物は、緑内障のような眼内圧増加を伴う眼障害の治療にも有用で ある。化合物は経口的に、あるいは滴剤、ゲル又はクリームとして哺乳動物目の 表面に直接局所投与される。 本発明の化合物は、胃腸管で抗運動及び抗分泌作用により、下痢のような胃腸 運動障害をコントロールする上でも有用である。 本化合物の薬理活性及び選択性は、公表された試験操作を用いて調べることが できる。化合物のα-２選択性は、α-２及び／又はα-１レセプターを有するこ とが知られた様々な組織でレセプター結合親和性及びインビトロ機能力を測定す ることにより調べられる（例えば、The Alpha-2 Adrenergic Receptors,L.E.Lim bird,ed.,Humana Press,Clifton,NJ参照）。下記インビボアッセイは、典型的に はげっ歯動物又は他の種で行われる。中枢神経系活性は鎮静のインデックスとし て運動活性を測定することにより調べられる〔例えば、Spyraki,C.& H.Fibiger, ″Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsyna ptic Alpha-2 Adrenoreceptors″(ラットのクロニジン誘導性鎮静：シナプス後 部α-２アドレノレセプターによる媒介の証拠),J.Neural.Trans.,Vol.54(1982), pp.153-163参照〕。鼻うっ血除去活性は鼻気道抵抗性の評価として鼻気圧測定法 を用いて調べられる〔例えば、Salem,S.& E.Clemente,″A New Experimental Me thod for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity″(鼻腔で薬物を評価する新た な実験方法),Arch.Otolarynng,Vol.96(1972),pp.524-529参照〕。抗緑内障活性 は眼内圧を測定することにより調べられる〔例えば、Potter,D.,″Adrenergic P harmacology of Aqueous Human Dynamics″(水性ヒト動力学のアドレナリン作動 性薬理),Pharmacol.Rev.,Vol.13(1981),pp.133-153参照〕。抗下痢活性はプロス タグランジン誘導性下痢を抑制する化合物の能力を測定することにより調べられ る〔例えば、Thollander,M.,P.Hellstrom & T.Svensson,″Suppression of Cast or Oil-lnduced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists″（α-２-アドレ ノセプター作動剤によるヒマシ油誘導性下痢の抑制）,Aliment.Pharmacol.Thera p.,Vol.5(1991),pp.255-262参照〕。抗喘息活性 は吸入抗原のような肺攻撃に伴う気管支収縮に対する化合物の効果を測定するこ とにより調べられる〔例えば、Chang,J.J．Musser & J.Hind,″Effects of a No vel Leukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inh ibitory Activity,Wy-45,911,on Leukotriene-D4- and Antigen-Induced Bronch oconstriction in Guinea Pig″(モルモットでロイコトリエン-Ｄ４-及び抗原誘 導性気管支収縮に関する５-リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ阻害活 性を有する新規ロイコトリエンＤ４拮抗剤、Ｗｙ-４５，９１１の効果),Int.Arc h.Allergy Appl.Immun.,Vol.86(1988),pp.48-54；Delehunt,J.,A.Perruchound,L .Yerger,B.Marchette,J.Stevenson & W.Abraham,″The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Ch allenge in Allergic Sheep″(アレルギー性ヒツジで抗原攻撃後の遅発性気管支 反応におけるアナフィラキシーの遅発反応物質の役割),Am.Rev.Respir.Dis.,Vol .130(1984),pp.748-754)。咳での活性は吸入クエン酸のような呼吸器攻撃に対す る咳応答の回数及び潜在性を測定することにより調べられる〔例えば、Callaway ,J.&R.King,″Effects of Inhaled Alpha-2-Adrenoceptor and GABA B Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guine a Pigs″(モルモットにおけるクエン酸誘導咳及び１回呼吸気量変化に関する吸 入α-２-アドレノセプター及びＧＡＢＡBレセプター作動剤の効果),Eur.J.Pharm acol.,Vol.220(1992),pp.187-195参照〕。 本発明の化合物は下記一般操作を用いて合成される： 上記スキームにおいて、Ｒ′はアルコキシ又はアルキルチオであり、対応する ヒドロキシ又はチオール化合物は標準脱アルキル化操作を用いることで最終化合 物から誘導される〔Bhattら,″Cleavage of Ethers″(エーテルの開裂),Synthes is,1983,pp.249-281〕。合成例 下記非制限例は、本発明の５-イミダゾリニルアミノベンゾイミダゾール類の 合成について詳細に記載している。 例１ ４-メチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール二臭化水素酸塩 の合成 ２，３-ジアミノ-６-ニトロトルエン 煮沸エタノール（７５０ｍｌ）中３-メ チル-２，４-ジニトロアニリン（３０ｇ）の溶液に水（７５０ｍｌ）中硫化ナト リウム九水和物（１０９．６ｇ）の溶液を９０分間かけて滴下する。滴下終了後 、混合液を３０分間還流し、その後氷（２０００ｇ）に注ぎ、すべての氷が溶融 するまで放置する。次いで混合液を塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸マグネ シウムで乾燥し、ロータリー蒸発させる。残渣をシリカゲルでフラッシュクロマ トグラフィーにより塩化メチレンで溶出させて精製し、橙色固体物として２，３ -ジアミノ-６-ニトロトルエンを得る。 ４-メチル-５-ニトロベンゾイミダゾール ２，３-ジアミノ-６-ニトロトルエ ン（１１．８１ｇ）、ギ酸（８８％、３９０ｍｌ）及び１２Ｎ ＨＣｌ （３８ｍｌ）の混合液を１時間加熱還流する。得られた混合液を室温まで冷却し 、ロータリー蒸発させる。残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し、その後水酸化アン モニウム（２８〜３０％）で塩基性化する。懸濁液を酢酸エチル（３×２００ｍ ｌ）で抽出する。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、 蒸発させ、橙色固体物として４-メチル-５-ニトロベンゾイミダゾールを得る。 １-tert-ブトキシカルボニル-４-メチル-５-ニトロベンゾイミダゾール メタ ノール（８００ｍｌ）及び酢酸エチル（４００ｍｌ）中４-メチル-５-ニトロベ ンゾイミダゾール（１１．２５ｇ）、ジ-tert-ブチルジカーボネート（２１．５ ８ｇ）、トリエチルアミン（１１．７ｍｌ）及び４-ジメチルアミノピリジン（ ＤＭＡＰ）（０．１ｇ）の懸濁液を室温で一夜撹拌する。混合液をロータリー蒸 発し、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０ ％酢酸エチルで溶出させて精製する。生成物含有画分を合わせ、ロータリー蒸発 させて、黄色油状物が混入した白色固体物を得る。固体物を塩化メチレン（ＣＨ2 Ｃｌ2）に溶解し、十分なヘキサンを加えて沈殿させる。固体物をロ過し、５０ ％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄する。ロ液をロータリー蒸発し、そのプロセス をきれいな白色固体物が沈殿によりこれ以上得られなくなるまで繰返す。合わせ た固体物画分を真空下で乾燥させて、白色固体物として１-tert-ブトキシカルボ ニル-４-メチル-５-ニトロベンゾイミダゾールを得る。 ５-アミノ-１-tert-ブトキシカルボニル-４-メチルベンゾイミダゾール メタ ノール（４０ｍｌ）／酢酸エチル（４００ｍｌ）中１-tert-ブトキシカルボニル -４-メチル-５-ニトロベンゾイミダゾール（８ｇ）の溶液に炭素担持パラジウム （Ｐｄ／Ｃ）（１０％、０．５ｇ）及びギ酸アンモニウム（７．２７ｇ）を加え る。混合液を５０℃で２時間撹拌し、その後セライトでロ過し、固体物をメタノ ール洗浄する。ロ液をロータリー蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配する。 有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、 ロ過し、ロータリー蒸発させて、灰白色固体物として純粋な５-アミノ-１-tert- ブトキシカルボニル-４-メチルベンゾイミダゾールを得る。 １-tert-ブトキシカルボニル-４-メチル-５-ベンゾイミダゾリルイソチオシア ネート ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）中ジ-２-ピリジルチオノカーボネート（ＤＰ Ｔ）（１４．３ｇ）及び４-ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）の溶液にＣＨ2 Ｃｌ2（２５０ｍｌ）中５-アミノ-１-tert-ブトキシカルボニル-４-メチルベン ゾイミダゾール（７．８２g）の溶液を３０分間かけて滴下する。混合液を室温 で１５分間撹拌し、その後ロータリー蒸発させる。残渣をシリカゲルでフラッシ ュクロマトグラフィーにより１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製し、 白色固体物として１-tert-ブトキシカルボニル-４-メチル-５-ベンゾイミダゾリ ルイソチオシアネートを得る。 Ｎ-（１-tert-ブトキシカルボニル-４-メチル-５-ベンゾイミダゾリル）-Ｎ′ -２-アミノエチルチオ尿素 ＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍｌ）中１-tert-ブトキシカル ボニル-４-メチル-５-ベンゾイミダゾリルイソチオシアネート（７．０ｇ）の溶 液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中エチレンジアミン（８ｍｌ）の溶液に４５分間 かけて滴下する。混合液を室温で３時間撹拌する。エーテル（１５０ｍｌ）を懸 濁液に加え、混合液を室温で１０分間撹拌する。固体物をロ過する。ロ液をロー タリー蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、エーテルで再沈殿させて、第二収 量分を得る。合わせた固体物を真空下で一夜乾燥させ、白色固体物としてＮ-（ １-tert-ブトキシカルボニル-４-メチル-５-ベンゾイミダゾリル）-Ｎ′-２-ア ミノエチルチオ尿素を得る。 １-tert-ブトキシカルボニル-４-メチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベ ンゾイミダゾール メタノール（２００ｍｌ）／クロロホルム（１００ｍｌ）中 Ｎ-（１-tert-ブトキシカルボニル-４-メチル-５-ベンゾイミダゾリル）-Ｎ′- ２-アミノエチルチオ尿素（２．８９ｇ）及び酢酸水銀（３．３２ｇ） の混合液を室温で２時間撹拌する。得られた黒色混合液をセライトでロ過し、ロ 液をロータリー蒸発させる。残渣をシリカゲルの短いパッドでフラッシュクロマ トグラフィーにより１％水酸化アンモニウム含有１０％メタノール／クロロホル ムで溶出させて精製する。生成物含有画分を合わせ、ロータリー蒸発させて、白 色固体物として１-tert-ブトキシカルボニル-４-メチル-５-（２-イミダゾリニ ルアミノ）ベンゾイミダゾールを得る。 ４-メチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール二臭化水素酸 塩 氷酢酸（５０ｍｌ）中１-tert-ブトキシカルボニル-４-メチル-５-（２-イ ミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール（２．４０ｇ）の溶液に氷酢酸（３０ ％、６ｍｌ）中臭化水素酸の溶液を加える。混合液を室温で撹拌し、ガス発生を モニターする。ガス発生が止んだ後（約１時間）、沈殿物をロ過し、エーテルで 洗浄する。固体物をメタノール／エーテルから再結晶化し、真空下で乾燥させて 、淡紅色固体物として４-メチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダ ゾール二臭化水素酸塩を得る。 例２ ４-エチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール二臭化水素酸塩 の合成 ４-エチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール二臭化水素酸 塩は４-メチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール二臭化水素 酸塩の場合（例１参照）と同様にして作るが、但し２-アミノ-３-エチル-４-ニ トロトルエンを２，３-ジアミノ-６-ニトロトルエンの代わりに用いる。 例３ ４，７-ジメチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾールセスキフ マル酸塩の合成 ４，７-ジメチルベンゾイミダゾール ２，３-ジアミノ-ｐ-キシレン（５．１ ｇ）、ギ酸（８８％、２００ｍｌ）及び１２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）の混合液を ３時間加熱還流する。得られた混合液を室温まで冷却し、ロータリー蒸 発させる。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、その後水酸化アンモニウム（２８ 〜３０％）で塩基性化する。懸濁液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する 。合わせた抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、ロータリー蒸発させ、黄色固体物とし て４，７-ジメチルベンゾイミダゾールを得る。 ４，７-ジメチル-２-ニトロベンゾイミダゾール 濃硫酸（８ｍｌ）中４，７- ジメチルベンゾイミダゾール（１ｇ）の冷（氷浴）溶液に濃硝酸（０．３７ｍｌ ）を５０分間かけて滴下する。混合液を氷浴中で更に３０分間撹拌し、その後砕 氷（３０ｍｌ）及び水酸化アンモニウム（３０ｍｌ）の混合液中に注ぐ。得られ た混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、ロータリー蒸 発させ、暗黄褐色固体物として４，７-ジメチル-２-ニトロベンゾイミダゾール を得る。 ５-アミノ-４，７-ジメチルベンゾイミダゾール メタノール（１５０ｍｌ） 中４，７-ジメチル-２-ニトロベンゾイミダゾール（１．１７ｇ）の溶液にＰｄ ／Ｃ（１０％、０．１６ｇ）及びギ酸アンモニウム（１．３１ｇ）を加える。混 合液を室温で一夜撹拌し、その後セライトでロ過し、固体物をメタノール洗浄す る。ロ液をロータリー蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配する。有機層を飽 和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロ過し、ロータリー 蒸発させ、泡状赤味色固体物として５-アミノ-４，７-ジメチルベンゾイミダゾ ールを得る。 ４，７-ジメチル-５-ベンゾイミダゾリルイソチオシアネート ＣＨ2Ｃｌ2（ １５０ｍｌ）中ジ-２-ピリジルチオノカーボネート（２．２９ｇ）及び４-ジメ チルアミノピリジン（０．０３ｇ）の溶液にメタノール（５０ｍｌ）中５-アミ ノ-４，７-ジメチルベンゾイミダゾール（０．８１６ｇ）の溶液を３０分間かけ て滴下する。混合液を室温で３時間撹拌し、その後ロータリー蒸発させる。残渣 をシリカゲルでフラッシュクロマトグラ フィーにより５０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させて精製し、白 色固体物として４，７-ジメチル-５-ベンゾイミダゾリルイソチオシアネートを 得る。 Ｎ-（４，７-ジメチル-５-ベンゾイミダゾリル）-Ｎ′-２-アミノエチルチオ 尿素 ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）／メタノール（５ｍｌ）中４，７-ジメチル-５- ベンゾイミダゾリルイソチオシアネート（０．５９ｇ）の溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１ ５０ｍｌ）中エチレンジアミン（１ｍｌ）の溶液に２０分間かけて滴下する。混 合液を室温で２時間撹拌する。得られた懸濁液をロ過し、固体物を真空下で一夜 乾燥させ、白色固体物としてＮ-（４，７-ジメチル-５-ベンゾイミダゾリル）- Ｎ′-２-アミノエチルチオ尿素を得る。 ４，７-ジメチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾールセスキ フマル酸塩 メタノール（１００ｍｌ）中Ｎ-（４，７-ジメチル-５-ベンゾイミ ダゾリル）-Ｎ′-２-アミノエチルチオ尿素（０．７７ｇ）及び酢酸第二銅（０ ．８１ｇ）の混合液を６５〜７０℃で４０分間撹拌する。混合液を室温まで冷却 し、ＮａＨＳ・ｘＨ2Ｏを加え、得られた混合液を室温で１０分間撹拌する。混 合液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、セライトでロ過する。ロ液を５０％ 水酸化ナトリウムでｐＨ＝９に塩基性化し、ロータリー蒸発させる。シロップ状 残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、凍結乾燥させる。固体残渣をシリカゲルの短い パッドでフラッシュクロマトグラフィーにより０．１％水酸化アンモニウム含有 １０％メタノール／クロロホルム、その後１％水酸化アンモニウム含有３０％メ タノール／クロロホルムで溶出させて精製する。生成物含有画分を合わせ、ロー タリー蒸発させる。残渣を水（５ｍｌ）で希釈し、凍結乾燥させ、黄色ガラス状 固体物として４，７-ジメチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾ ールを得る。フマル酸塩はメタノール（２０ｍｌ）中４，７-ジメチル-５-（２- イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾールの溶液をフマル 酸（０．２７８ｇ）で処理することにより得る。混合液を加熱して溶解させ、そ の後室温まで冷却させる。沈殿物をロ過し、メタノール／水から２回再結晶化し て、４，７-ジメチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾールセス キフマル酸塩を得る。 例４ １，４-ジメチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール・ＨＯＡ ｃの合成 ２，４-ジニトロ-３-メチルホルムアニリド ５５℃に加熱されたギ酸（９９ ％、１０ｍｌ）中２，４-ジニトロ-３-メチルアニリン（２ｇ）の溶液に無水酢 酸（２．５ｍｌ）を１５分間かけて滴下する。混合液を５５℃で１時間撹拌し、 その後室温まで冷却し、ロータリー蒸発させる。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリ ー蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出 させて精製し、白色固体物として２，４-ジニトロ-３-メチルホルムアニリドを 得る。 Ｎ，３-ジメチル-２，４-ジニトロアニリン 乾燥テトラヒドロフラン（４０ ｍｌ）中２，４-ジニトロ-３-メチルホルムアニリド（１．１５ｇ）の溶液にボ ラン-ジメチルスルフィド錯体（１．２１ｍｌ）を加える。混合液を２時間還流 し、その後氷浴で冷却する。メタノール（３０ｍｌ）を加え、撹拌を０℃で１時 間維持する。混合液を濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、１時間加熱還流 し、メタノール（７０ｍｌ）で希釈し、ロータリー蒸発させる。固体残渣を水（ １５０ｍｌ）に懸濁し、濃ＮａＯＨでｐＨ＝１２に塩基性化する。混合液をクロ ロホルムで抽出し、有機層を炭酸カリウムで乾燥し、ロータリー蒸発させる。残 渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより２５％酢酸エチル／ヘキ サンで溶出させて精製し、橙色固体物としてＮ，３-ジメチル-２，４-ジニトロ アニリンを得る。 Ｎ，３-ジメチル-２，４-ジニトロホルムアニリド ５５℃に加熱されたギ酸 （９９％、１０ｍｌ）中Ｎ，３-ジメチル-２，４-ジニトロアニリン（０．４５ ｇ）の溶液に無水酢酸（１ｍｌ）を１時間間隔で２回に分けて滴下する。混合液 を５５℃で５時間撹拌し、その後室温まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ） 中に注ぎ、濃ＮａＯＨでｐＨ＝１２に塩基性化する。混合液を塩化メチレンで抽 出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発させる。残渣をフラ ッシュクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出させて精製し、白色固体物 としてＮ，３-ジメチル-２，４-ジニトロホルムアニリドを得る。 ２，４-ジアミノ-Ｎ，３-ジメチルホルムアニリド メタノール（３０ｍｌ） ／酢酸エチル（１０ｍｌ）中Ｎ，３-ジメチル-２，４-ジニトロホルムアニリド （０．４４ｇ）の溶液に炭素担持パラジウム（１０％、９５ｍｇ）及びギ酸アン モニウム（０．９３ｇ）を加え、混合液を室温で２時間撹拌する。混合液をセラ イトでロ過し、固体物をメタノール洗浄し、ロ液をロータリー蒸発させる。残渣 を塩化メチレンと水に分配する。水層を塩化メチレンで４回抽出する。合わせた 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発させて、褐色固体物として ２，４-ジアミノ-Ｎ，３-ジメチルホルムアニリドを得る。 ５-アミノ-１，４-ジメチルベンゾイミダゾール ２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ） 中２，４-ジアミノ-Ｎ，３-ジメチルホルムアニリド（０．２４ｇ）の懸濁液を １．５時間加熱還流する。混合液を水（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロ ータリー蒸発させて、５-アミノ-１，４-ジメチルベンゾイミダゾールを得る。 １，４-ジメチル-５-ベンゾイミダゾリルイソチオシアネート 塩化メチレン （４０ｍｌ）中ジ-２-ピリジルチオノカーボネート（４９４ｍｇ）及び４-ジメ チルアミノピリジン（０．０１ｇ）の溶液に塩化メチレン（２０ｍｌ）中５-ア ミノ-１，４-ジメチルベンゾイミダゾール（１７６ｍｇ）の溶液を３０分間かけ て滴下する。混合液を室温で３時間撹拌し、その後ロータリー蒸発させる。残渣 をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより５０％酢酸エチル／ヘキサ ンで溶出させて精製し、白色固体物として１，４-ジメチル-５-ベンゾイミダゾ リルイソチオシアネートを得る。 １，４-ジメチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール・ＨＯ Ａｃ 塩化メチレン（４０ｍｌ）中１，４-ジメチル-５-ベンゾイミダゾリルイ ソチオシアネート（２１０ｍｇ）の溶液を塩化メチレン（１００ｍｌ）中エチレ ンジアミン（０．３５ｍｌ）の溶液に２０分間かけて滴下する。混合液を室温で １時間撹拌し、その後ロータリー蒸発させる。残渣をメタノール（７０ｍｌ）に 溶解し、酢酸水銀（３９５ｍｇ）を加え、混合液を室温で２時間撹拌する。得ら れた黒色混合液をセライトでロ過し、固体物をメタノール洗浄する。ロ液をロー タリー蒸発させ、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより０． １％水酸化アンモニウム含有１０％メタノール／クロロホルムで溶出させて精製 する。生成物含有画分を合わせ、ロータリー蒸発させて、１，４-ジメチル-５- （２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール・ＨＯＡｃを得る。 例５ ７-フルオロ-４-メチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾールの 合成 ２，３-ジニトロ-４-フルオロトルエン 発煙硫酸（１８０ｍｌ）をアルゴン 雰囲気下で４-フルオロ-２-ニトロトルエン（５０．２１ｇ）に滴下する。混合 液の内部温度は氷／塩化ナトリウム浴を用いて０〜５℃に維持する。発煙硝酸（ ３０ｍｌ）及び発煙硫酸（９０ｍｌ）の前形成（氷浴）混合液を３時間かけて先 の溶液に滴下する。次いで反応液を室温まで加温する。室温で２時間撹拌した後 、混合液を氷上にゆっくり注ぎ、生成物を塩化メチレン（４×５００ｍｌ）で抽 出する。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロ過し、ロータリー蒸発 させる。粗製生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより５％酢 酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製し、淡黄色固体物として２，３-ジニトロ- ４-フルオロトルエンを得る。 ４-フルオロ-７-メチルベンゾイミダゾール ギ酸（９９％、２５ｍｌ）中２ ，３-ジメチル-４-フルオロトルエン（１ｇ）、鉄粉末（１．９５ｇ）及び炭素 担持パラジウム（１０％、１５０ｍｇ）の懸濁液を２．５時間加熱還流する。得 られた混合液をセライトでロ過し、固体物をメタノール洗浄する。ロ液をロータ リー蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配する。有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、ロ過し、ロータリー蒸発させて、灰白色固体物として４-フルオロ- ７-メチルベンゾイミダゾールを得る。 ７-フルオロ-４-メチル-５-ニトロベンゾイミダゾール 濃硫酸（１０ｍｌ） 中４-フルオロ-７-メチルベンゾイミダゾール（７３４ｍｇ）の冷（氷浴）溶液 に濃硝酸（０．２２ｍｌ）を１時間かけて滴下する。混合液を氷浴で更に１５分 間撹拌し、その後砕氷（２０ｍｌ）及び水酸化アンモニウム（２０ｍ）の混合液 に注ぐ。得られた混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで 乾燥し、ロ過し、ロータリー蒸発させて、淡黄色固体物として７-フルオロ-４- メチル-５-ニトロベンゾイミダゾールを得る。 １-tert-ブトキシカルボニル-７-フルオロ-４-メチル-５-ニトロベンゾイミダ ゾール 酢酸エチル（１００ｍｌ）中７-フルオロ-４-メチル-５-ニトロベンゾ イミダゾール（０．５５６ｇ）、ジ-tert-ブチルジカーボネート（０．８７０ｇ ）、トリエチルアミン（０．４７５ｍｌ）及び４-ジメチルアミノピリジン（０ ．０１ｇ）の懸濁液を室温で一夜撹拌する。混合液をロータリー蒸発させ、残渣 をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより１０％酢酸エチル／ヘキサ ンで溶出させて精製し、灰白色固体物として１-tert-ブトキシカルボニル-７-フ ルオロ-４-メチル-５-ニトロベンゾイミダゾールを得る。 ５-アミノ-１-tert-ブトキシカルボニル-７-フルオロ-４-メチルベンゾイミダ ゾール メタノール（１００ｍｌ）／酢酸エチル（５０ｍｌ）中１-tert-ブトキ シカルボニル-７-フルオロ-４-メチル-５-ニトロベンゾイミダゾール（０．７７ ６ｇ）の溶液に炭素担持パラジウム（１０％、０．１ｇ）及びギ酸アンモニウム （０．６６３ｇ）を加える。混合液を室温で５時間撹拌し、その後セライトでロ 過し、固体物をメタノール洗浄する。ロ液をロータリー蒸発させ、残渣を水と酢 酸エチルに分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロ過し、ロータリ ー蒸発させる。残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより２５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製し、黄色油状物として５- アミノ-１-tert-ブトキシカルボニル-７-フルオロ-４-メチルベンゾイミダゾー ルを得る。 １-tert-ブトキシカルボニル-７-フルオロ-４-メチル-５-ベンゾイミダゾリル イソチオシアネート 塩化メチレン（１００ｍｌ）中ジ-２-ピリジルチオノカー ボネート（０．３９３ｍｇ）及び４-ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ）の 溶液に塩化メチレン（７０ｍｌ）中５-アミノ-１-tert-ブトキシカルボニル-７- フルオロ-４-メチルベンゾイミダゾール（０．４０９ｇ）の溶液を３０分間かけ て加える。混合液を室温で３時間撹拌し、その後ロータリー蒸発させる。残渣を シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより１０％酢酸エチル／ヘキサン で溶出させて精製し、白色固体物として１-tert-ブトキシカルボニル-７-フルオ ロ-４-メチル-５-ベンゾイミダゾリルイソチオシアネートを得る。 Ｎ-（１-tert-ブトキシカルボニル-７-フルオロ-４-メチル-５-ベンゾイミダ ゾリル）−Ｎ′−２-アミノエチルチオ尿素 塩化メチレン（５０ｍｌ）中１-te rt-ブトキシカルボニル-７-フルオロ-４-メチル-５-ベンゾイミダゾリルイソチ オシアネート（０．４２ｇ）の溶液を塩化メチレン（１００ｍｌ）中１，２-エ チレンジアミン（０．４５ｍｌ）の溶液に１５分間かけて滴下する。混合液を室 温で１０分間撹拌し、その後ロータリー蒸発させる。残渣をエーテル（１００ｍ ｌ）で３０分間摩砕する。得られた白色懸濁液をロ過し、固体物を真空下で一夜 乾燥させる。 ７-フルオロ-４-メチル-５-（２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール メタノール（１５０ｍｌ）中Ｎ-（１-tert-ブトキシカルボニル-７-フルオロ- ４-メチル-５-ベンゾイミダゾリル）−Ｎ′-２-アミノエチルチオ尿素（０．５ ｇ）及び酢酸水銀（０．５２ｇ）の混合液を室温で１時間撹拌する。得られた黒 色混合液をセライトでロ過し、固体物をメタノール洗浄する。ロ 液をロータリー蒸発させ、残渣をシリカゲルの短いパッドでロ過し、１％水酸化 アンモニウム含有クロロホルム中２５％メタノールで溶出させる。生成物含有画 分をロータリー蒸発して、残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、ガラスウールのプラ グでロ過し、凍結乾燥して、淡黄色固体物として７-フルオロ-４-メチル-５-（ ２-イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾールを得る。組成物 本発明のもう１つの面は、安全有効量の本化合物又はその薬学上許容される塩 と製薬上許容されるキャリアを含んでなる組成物である。本明細書で用いられる “安全有効量”とは、健全な医学的判断の範囲内で（妥当な利益／危険比で）治 療される症状に有意の改善を誘導する上で十分だが、重篤な副作用を避ける上で 十分低い本化合物の量を意味する。本化合物の安全有効量は、治療される患者の 年齢及び身体条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性質、利用される具体 的な製薬上許容されるキャリアと、担当医の知識及び熟練内の類似ファクターに 応じて変わる。 本発明の組成物は、好ましくは約０．０００１〜約９９重量％、更に好ましく は約０．０１〜約９０％、しかも好ましくは約１０〜約５０％、しかも好ましく は約５〜約１０％、しかも好ましくは約１〜約５％、しかも好ましくは約０．１ 〜約１％の本化合物を含有する。 本化合物に加えて、本発明の組成物は製薬上許容されるキャリアを含有してい る。本明細書で用いられる“製薬上許容されるキャリア”という用語は、ヒト又 はそれより下等の動物への投与に適した１種以上の適合性固体又は液体フィラー 希釈剤又は封入物質を意味する。本明細書で用いられる“適合性”という用語は 、通常の使用状況下で組成物の薬学的効力を実質上減少させる相互作用がないよ うに、組成物の諸成分が本化合物と、更には互いに混合されうることを意味する 。製薬上許容されるキャリアは、勿論、治療されるヒト又はそれより下等の動物 へ の投与にそれらを適させるほど十分高純度で、しかも十分低毒性でなければなら ない。 製薬上許容されるキャリア又はその成分として使える物質の一部例は、ラクト ース、グルコース及びスクロースのような糖；コーンスターチ及びポテトスター チのようなデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシ メチルセルロース、エチルセルロース及びメチルセルロース；粉末トラガカント ；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムのよう な固体滑沢剤；硫酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コ ーン油及びテオブロマ油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、 ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール； ア うな湿潤剤；着色剤；香味剤；造粒剤；安定剤：酸化防止剤；保存剤；無発熱物 質水；等張塩水；及びリン酸緩衝液である。 本化合物と併用される製薬上許容されるキャリアの選択は、基本的には化合物 が投与される方法により決定される。 本化合物が注射されるならば、好ましい製薬上許容されるキャリアは、ｐＨが 約７．４に調整された血液適合性懸濁剤入りの無菌生理塩水である。 本化合物を投与する好ましい方式は経口である。したがって、好ましい単位剤 形は錠剤、カプセル、ロゼンジ、咀嚼錠等である。このような単位剤形は、好ま しくは約０．０１〜約２００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ、更に 一層好ましくは約０．５〜約２５ｍｇ、しかも好ましくは約１〜約１０ｍｇで、 安全有効量の本化合物を含有する。経口投与用単位剤形の製造に適した製薬上許 容されるキャリアは、当業界で周知である。錠剤は、典型的には、炭酸カルシウ ム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースのような不活性 希釈剤；デンプン、ゼラチン及びスクロースのような結合剤；デンプン、アルギ ン酸及びクロスカルメロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステ アリン酸及びタルクのような滑沢剤として、慣用的な製薬上適合したアジュバン トを含有する。二酸化ケイ素のような滑剤も粉末混合物の流動性を改善するため に使用できる。ＦＤ＆Ｃ色素のような着色剤も外観のために添加できる。アスパ ルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント及びフルーツフレーバーのよ うな甘味剤及び香味剤は咀嚼錠に有用なアジュバントである。カプセルは典型的 には前記された１種以上の固体希釈剤を含有している。キャリア成分の選択は本 発明の目的にとり重要でない味、コスト及び貯蔵安定性のような二次的考慮事項 に依存しており、当業者により容易に行える。 経口組成物には液体溶液、エマルジョン、懸濁液等もある。このような組成物 の製造に適した製薬上許容されるキャリアは当業界で周知である。このような液 体経口組成物は、好ましくは約０．００１〜約５％、更に好ましくは約０．０１ 〜約０．５％の本化合物を含有する。シロップ、エリキシル、エマルジョン及び 懸濁液用に典型的なキャリア成分には、エタノール、グリセロール、プロピレン グリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が ある。懸濁液の場合、典型的懸濁剤にはメチルセルロース、ナトリウムカルボキ ルギン酸ナトリウムがあり、典型的湿潤剤にはレシチン及びポリソルベート８０ があり、典型的保存剤にはメチルパラベン及び安息香酸ナトリウムがある。経口 液体組成物は前記された甘味剤、香味剤及び着色剤のような１種以上の成分も含 有していてよい。 本化合物の全身デリバリーを行う上で有用な他の組成物には、舌下及び経口腔 剤形がある。このような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール及び マンニトールのような１種以上の可溶性フィラー物質；アラビアガム、微結晶セ ルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロー スのような結合剤を含有する。前記の滑剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、酸化防止 剤及び香味剤も含有してよい。 本化合物を投与する好ましい方式は活性が望まれる部位に局所的なものであり 、鼻うっ血除去の場合には鼻内剤、喘息の場合には吸入剤、眼障害の場合には点 眼剤、ゲル及びクリーム、胃腸障害の場合には経口剤である。 本発明の好ましい組成物には、局所鼻内投与向けに安全有効量の本化合物を含 有した水性溶液がある。このような組成物は、好ましくは約０．００１〜約５％ 、更に好ましくは約０．０１〜約０．５％の本化合物を含有する。このような組 成物は、典型的には、塩化ベンザルコニウム及びチメロサールのような保存剤； リン酸塩及び酢酸塩のような緩衝剤；塩化ナトリウムのような張度剤；アルコル ビン酸のような酸化防止剤；芳香剤；必要に応じてこれらの水性組成物のｐＨを 調整するための酸及び塩基も安全有効量で含有する。 本発明の好ましい組成物には、噴霧及び局所吸入投与向けに安全有効量の本化 合物を含有した水性溶液、懸濁液及び乾燥粉末がある。このような組成物は、好 ましくは約０．１〜約５０％、更に好ましくは約１〜約２０％の本化合物を含有 する。このような組成物は、典型的には噴霧手段を装備した容器に含有される。 このような組成物は、典型的には、クロロフルオロカーボン１２／１１及び１２ ／１１４のような噴射剤；水、グリセロール及びエタノールのような溶媒；アス コルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムのような安定剤；塩化セチルピリジニウム 及び塩化ベンザルコニウムのような保存剤；塩化ナトリウムのような張度調節剤 ；サッカリンナトリウムのような香味剤も含有している。 本発明の好ましい組成物には、局所眼内投与向けに安全有効量の本化合物を含 有した水性溶液がある。このような組成物は、好ましくは約０．０００１〜約５ ％、更に好ましくは約０．０１〜約０．５％の本化合物を含有する。このような 組成物は、典型的には塩化ベンザルコニウム、チメロサール、酢酸フェニル水銀 のような保存剤；ポロキサマー、改質セルロース、ポビドン及び精製水のような ビヒクル；塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセリンのような張度調節剤； 酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩及びホウ酸塩のような緩衝剤；メタ重亜硫酸ナト リウム、ブチル化ヒドロキシトルエン及びアセチルシステインのような酸化防止 剤；必要に応じてこれらの処方剤のｐＨを調整するために用いられる酸及び塩基 も１種以上含有する。 本発明の好ましい組成物には、経口投与による胃腸管への局所投与向けに安全 有効量の本化合物を含有した、錠剤及びカプセルのような固体と、溶液、懸濁液 及びエマルジョン（好ましくは、軟ゼラチンカプセル中）のような液体がある。 このような組成物は、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／回、更に好ましく は約０．１〜約５ｍｇ／回を含有する。このような組成物は、本化合物が望まし い局所適用部位近くの胃腸管で又は望ましい作用を伸ばす上で様々な時間に放出 されるように、典型的にはｐＨ又は時間依存性コーティングで、常法によりコー トすることができる。このような剤形は、典型的には１種以上のセルロースアセ テートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチ ーティング、ワックス及びシェラックを含有するが、それらに制限されない。 本発明の組成物は、場合により他の薬物活性剤も含有している。本組成物中に 配合してよい薬物活性剤の非制限例とそれらの典型的投与量は以下のとおりであ る：呼吸器系薬物活性剤：伝統的抗ヒスタミン剤、例えばクロルフェニラミン約 １〜約４ｍｇ／回及びジフェンヒドラミン約１０〜約５０ｍｇ／回；非鎮静抗ヒ スタミン剤、例えばテルフェナジン約３０〜約６０ｍｇ／回、ロラタジン約５〜 約１０ｍｇ／回及びセチリジン約５〜約１０ｍｇ／回；去痰剤、例えばグアイフ ェネシン約１００〜約２００ｍｇ／回；鎮咳剤、例えばデキストロメトルファン 約５〜約３０ｍｇ／回；鎮痛剤、例えばイブプロフェン約１００〜約８００ｍｇ ／回及びアセトアミノフェン約８０〜約１０００ｍｇ／回；眼用薬物活性剤：ア セチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば局所溶液中約０．０３〜約０．２５％ エコチオフェート；胃腸活性剤：止瀉剤、例えばロペラミド約０．１〜約１．０ ｍｇ／回及び次サリチル酸ビスマス約２５〜約３００ｍｇ／回方法 本発明のもう１つの面は、鼻うっ血にかかった又はかかるリスクのあるヒト又 はそれより下等の動物に安全有効量の本化合物を投与することにより鼻うっ血を 予防又は治療する方法に関する。このような鼻うっ血は、限定されないが、季節 的アレルギー性鼻炎、急性上部呼吸器ウイルス感染、副鼻腔炎、四季的鼻炎及び 血管神経性鼻炎を含めたヒト疾患又は障害に伴う。本化合物の各投与量は、好ま しくは化合物約０．００１〜約１０mg/kg、更に好ましくは約０．０１〜約５mg/ kg、更に一層好ましくは約０．１〜約１mg/kg範囲内の用量である。このような 用量の経口投与が好ましい。本発明による本化合物の投与頻度は、好ましくは１ 日約１〜約６回、更に好ましくは１日約２〜約４回である。このような用量及び 頻度は、中耳炎、咳、ＣＯＰＤ及び喘息のような他の呼吸器症状を治療する上で も好ましい。 本発明のもう１つの面には、緑内障にかかった又はかかるリスクのあるヒト又 はそれより下等の動物に安全有効量の本化合物を投与することにより緑内障を予 防又は治療する方法がある。本化合物の各投与量は、好ましくは化合物約０．０ １μg/kg〜約１０mg/kg、更に好ましくは約０．００１〜約１mg/kg、更に一層好 ましくは約０．０１〜約０．１mg/kg範囲内の用量である。このような用量の眼 内投与が好ましい。本発明による本化合物の投与頻度は、好ましくは１日約１〜 約６回、更に好ましくは１日約２〜約４回である。 本発明のもう１つの面には、下痢にかかった又はかかるリスクのあるヒト又は それより下等の動物に安全有効量の本化合物を投与することにより、下痢のよう な機能性腸障害を予防又は治療する方法がある。本化合物の各投与量は、好まし くは化合物約０．００１〜約１０mg/kg、更に好ましくは約０．０１〜約５mg/kg 、更に一層好ましくは約０．１〜約１mg/kg範囲内の用量である。このような用 量の経口投与が好ましい。本発明による本化合物の投与頻度は、好ましくは１日 約１〜約６回、更に好ましくは１日約２〜約４回である。組成物及び方法例 下記非制限例では本発明の組成物及び使用方法について説明している。 例Ａ 経口錠剤組成物 例Ｂ 咀嚼錠組成物 例Ｃ 舌下錠組成物 例Ｄ 鼻内溶液組成物 例Ｅ 鼻内ゲル組成物 例Ｆ 吸入エアゾール組成物 例Ｇ 局所眼用組成物 例Ｈ 経口液体組成物 例Ｊ 経口液体組成物 本発明の特定の態様が記載されてきたが、本発明の様々な変更及び修正が本発 明の精神及び範囲から逸脱せずに加えうることは当業者にとり明らかであろう。 本発明の範囲内に属するすべてのこのような修正を添付された請求の範囲ではカ バーしていると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 下記構造を有する化合物： （上記式中： （ａ）Ｒは１〜約３の炭素原子を有する非置換アルカニル又はアルケニルである ； （ｂ）Ｒ′は水素、１〜約３の炭素原子を有する非置換アルカニル又はアルケニ ル、１〜約３の炭素原子を有する非置換アルキルチオ又はアルコキシ、ヒドロキ シ、チオール、シアノとハロからなる群より選択される； （ｃ）Ｒ″は水素、メチル、エチル及びｉ-プロピルからなる群より選択される ）。 ２． Ｒがメチルである、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒがエチルである、請求項１に記載の化合物。 ４． Ｒがメチルで、Ｒ′のアルキル部分がメチルである、請求項２に記載の 化合物。 ５． Ｒがエチルで、Ｒ′のアルキル部分がメチルである、請求項３に記載の 化合物。 ６． Ｒがアルカニルである、請求項１に記載の化合物。 ７． Ｒ′が水素又はアルカニルである、請求項６に記載の化合物。 ８． Ｒ′が水素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及 びブロモからなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。 ９． Ｒがメチルである、請求項８に記載の化合物。 １０． Ｒがエチルである、請求項８に記載の化合物。 １１． Ｒ″が水素である、請求項２に記載の化合物。 １２． Ｒ″が水素である、請求項３に記載の化合物。 １３． Ｒ′が水素及びフルオロからなる群より選択される、請求項６に記載 の化合物。 １４． Ｒ′が水素、フルオロ及びシアノからなる群より選択され、Ｒ″が水 素又はメチルである、請求項９に記載の化合物。 １５． Ｒ′が水素、フルオロ及びシアノからなる群より選択され、Ｒ″が水 素又はメチルである、請求項１０に記載の化合物。 １６． Ｒ″が水素である、請求項８に記載の化合物。 １７． Ｒ″が水素である、請求項１３に記載の化合物。 １８． （ａ）安全有効量の請求項１、８、１４又は１５に記載の化合物、 及び （ｂ）製薬上許容されるキャリア を含んでなる医薬組成物。 １９． 鼻うっ血予防又は治療用薬剤の製造に関する、請求項１〜１７のいず れか一項に記載の化合物の用法。 ２０． 緑内障予防又は治療用薬剤の製造に関する、請求項１〜１７のいずれ か一項に記載の化合物の用法。 ２１． 下痢予防又は治療用薬剤の製造に関する、請求項１〜１７のいずれか 一項に記載の化合物の用法。 ２２． 喘息予防又は治療用薬剤の製造に関する、請求項１〜１７のいずれか 一項に記載の化合物の用法。
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