PL180903B1

PL180903B1 - Pochodne 5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolowe i kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Info

Publication number: PL180903B1
Application number: PL94315059A
Authority: PL
Inventors: Thomas L. Cupps; Sophie E. Bogdan
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2001-04-30
Also published as: US5541210A; WO1995016685A1; CA2179008C; NZ333371A; AU699631B2; PL315059A1; US5478858A; KR100385195B1; DE69433181D1; HU224016B1; RU2143430C1; ES2202352T3; JPH09507216A; HUT76473A; ATE250598T1; CN1076352C; AU1306295A; NO962539L; CZ286816B6; CN1137794A

Abstract

1. Pochodna 5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolowa o wzorze w którym R oznacza alkil, zawierajacy od 1 do 3 atomów wegla; R' jest wybrany z grupy, obejmujacej atom wodoru; alkil, zawierajacy od 1 do 3 atomów wegla; atom chlorowca; oraz R" jest wybrany z grupy, obejmujacej atom wodoru, alkil, zawierajacy od 1 do 3 atomów wegla. 14. Pochodna 5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolowa o wzorze, w którym R oznacza alkil, zawierajacy od 1 do okolo 3 atomów wegla; R' oznacza atom fluoru; oraz R" jest wybrany z grupy, obejmujacej atom wodoru, alkil, zawierajacy od 1 do 3 atomów wegla. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są podstawione związki 5-(2-imidazolinyloamino)benzimi- dazolowe i komopozycje farmaceutyczne je zawierające. Związki okazały się być agonistami a-adrenoceptorów i są przydatne do leczenia jednego lub wielu zaburzeń dróg oddechowych, szczególnie przekrwienia nosa, zaburzeń okulistycznych, szczególnie jaskry i zaburzeń żołądkowo-jelitowych, szczególnie biegunki.

Ogólne informacje, odnoszące się do receptorów α-adrenergicznych, agonistów i antagonistów, ogólnie, i odnoszące się do związków zbliżonych budowądo tych według wynalazku opisano w następujących odnośnikach: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu i M.J.M.C. Thoolen, „12.1 α-Adrenergic Receptors”, Comprehensive Medicinal Chemistry, Tom 3, Membranes & Receptors, wyd. P.G. Sammes i J.B. Taylor, Pergamon Press (1990), str. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. vanZwieten, „a-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Drugs ofFuturę, tom 9, nr 1, (styczeń 1984), str. 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, „Further Validation of in vivo and in witro Pharmacological Procedures for Assessing a! and c^-Selectiyity of Test Compounds: (2) a-Adrenoceptor Agonists”, European Journal of Pharmacology, tom 129 (1986), str. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C., Thoofen, B. Wilffert, H. Batink i P.A. van Zwieten, „Quantitative Relationships betweena-Adrenergic Activity and Binding Affinity of a-Adrenoceptor Agonists i Antagonists”, Journal of Medicinal Chemistry, tom 27 (1984) str. 495-503; van Meel, J.C.A., A de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans i P.A. van Zwieten, „Selectivity of some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 i Alpha-2 Adrenoceptors in Normotensive Rat”, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, tom 219, nr 3 (1981), str. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith i M.R. Stillings, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents”, European Journal of Medicinal Chemistry, tom 24 (1989), str. 619-622. Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings i I.F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of o^-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine, J. Med. Chem., tom 32 (1989), str. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Sctrutton i N.T. Thompson, „Effects of a₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in Humań Platelets”, Br.J. Pharmac., tom 82 (1984), str. 467-476; opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3890319 dla Danielewicza, Snare/a i Thomasa z 17 czerwca 1975; i opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5091528 dla Głuchowskiego z 25 lutego 1992. Jednak wiele związków zbliżonych budowądo tych według wynalazku nie wykazuje aktywności i specyficzności żądanej przy leczeniu zaburzeń oddechowych, ocznych lub żołądkowo-jelitowych.

Opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 4 398 028 dotyczy związku, w którym pierścień heterocykliczny jest szeroko zdefiniowany. Reszta aminowa w grupie heterocyklicznej może się znacznie różnić. Położenie podstawnika R_t nie jest ustalone na stałe oraz R₂ i R₃ mogą się bardzo różnić. Ponadto, chociaż pozycja reszty amino-heterocyklicznej nie jest ustalona, to korzystne są podstawienia w pozycji 4 lub 7 w reszcie bicyklicznej (kolumna 2, wiersze 39-41, przykłady 6 (n), 6 (o) i 6 (aa). Związki te są środkami zmniejszającymi ciśnienie krwi. Nie są ujawnione związki według wynalazku, w których resztę bicykliczną stanowi benzimidazol oraz grupa imidazolinyloaminowa jest w pozycji 5 z podstawnikiem alkilowym w pozycji 4. Związki według wynalazku są agonistami α-adrenoceptorów i są przydatne do leczenia jednego lub wielu zaburzeń dróg oddechowych, szczególnie przekrwienia nosa, zaburzeń okulistycznych, szczególnie jaskry i zaburzeń żołądkowo-jelitowych, szczególnie biegunki.

Szczególnie dotyczy niniejszego wynalazku fakt, że związki skuteczne jako środki zmniejszające przekrwienie nosa często wykazująniepożądane skutki uboczne, takie jak powodowanie nadciśnienia i bezsenności, szczególnie przy podawaniu układowym. Istnieje zapotrzebowanie na nowe leki, które łagodzą przekrwienie nosa nie powodując tych niepożądanych skutków ubocznych, nie powodująobniżonego ciśnienia, senności, nadciśnienia, bezsenności lub innych niepożądanych skutków ubocznych, szczególnie przy podawaniu układowym.

180 903

Wynalazek dotyczy związków do leczenia kaszlu, przewlekłego nieżytu płuc (COPD) i/lub astmy, jaskry i/lub biegunki oraz związków, które wykazują dobrą aktywność przy podawaniu doustnym lub miejscowym.

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazołowa o wzorze

R

w którym R oznacza alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla; R'jest wybrany z grupy, obejmującej atom wodoru; alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla; atom chlorowca; oraz R jest wybrany z grupy, obejmującej atom wodoru, alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla.

W związku według wynalazku korzystnie R oznacza metyl.

W związku według wynalazku korzystnie R oznacza metyl, a R' oznacza metyl.

W związku według wynalazku korzystnie R oznacza alkany 1.

W związku według wynalazku korzystnie R' oznacza atom wodoru lub alkanyl.

W związku według wynalazku korzystnie R'jest wybrane z grupy, obejmującej atom wodoru, grupę metylową, etylową, atom chloru i bromu.

W związku według wynalazku korzystnie R oznacza metyl.

W związku według wynalazku korzystnie R^ff oznacza atom wodoru.

W związku według wynalazku korzystnie R' oznacza atom wodoru.

W związku według wynalazku korzystnie R' oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub grupę metylową.

W związku według wynalazku korzystnie R' oznacza atom wodoru.

W związku według wynalazku korzystnie R^ff oznacza atom wodoru.

Kompozycja farmaceutyczna, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że zawiera (a) bezpieczną i skuteczną ilość związku o wzorze

R

w którym R oznacza alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla; R'jest wybrany z grupy, obejmującej atom wodoru; alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla; atom chlorowca; oraz R jest wybrany z grupy, obejmującej atom wodoru, alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla;

oraz (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

180 903

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolowa o wzorze

R

w którym R oznacza alkil, zawierający od 1 do około 3 atomów węgla; R' oznacza atom fluoru; oraz R jest wybrany z grupy, obejmującej atom wodoru, alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla.

W związku według wynalazku korzystnie R oznacza metyl.

W związku według wynalazku korzystnie R oznacza etyl.

W związku według wynalazku korzystnie R oznacza metyl, R' oznacza metyl.

W związku według wynalazku korzystnie R oznacza etyl, R' oznacza metyl.

W związku według wynalazku korzystnie R oznacza alkany 1.

W związku według wynalazku korzystnie R' oznacza atom fluoru.

W związku według wynalazku korzystnie R oznacza metyl.

W związku według wynalazku korzystnie R oznacza etyl.

W związku według wynalazku korzystnie R oznacza atom wodoru.

W związku według wynalazku korzystnie R' oznacza atom fluoru.

W związku według wynalazku korzystnie R' oznacza atom fluoru, a R oznacza atom wodoru lub metyl.

W związku według wynalazku korzystnie R oznacza atom wodoru.

R

w którym R oznacza alkil, zawierający od 1 do około 3 atomów węgla; R'jest wybrany z grupy, obejmującej atom fluoru; oraz R jest wybrany z grupy, obejmującej atom wodoru, alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla;

oraz (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

180 903

Związki według wynalazku są szczególnie przydatne do leczenia przekrwienia nosa związanego z alergiami przeziębieniami i innymi zaburzeniami nosowymi z towarzyszącym przekrwieniem nosa, jak też ich następstwa (np. zapalenia zatoki uszu). Jednocześnie odkryto, że niepożądane skutki uboczne, takie jak obniżone ciśnienie, senność, nadciśnienie, lub bezsenność są często możliwe do uniknięcia. Nie ograniczając się do szczególnego mechanizmu działania sądzi się, że niniejsze związki dają korzyści w leczeniu przekrwienia nosa w porównaniu z podobnymi związkami dzięki ich zdolności oddziaływania ζα-2-adrenoceptorami. Niniejsze związki okazały się być agonistami α-2-adrenoceptorów powodującymi zwężanie obwodowych łożysk naczyniowych w małżowinach nosa.

Poszczególne niniejsze związki nie wykazująwcale lub wykazująniewielkąaktywność alfa-1 agonisty, i nie wykazująwcale lub wykazują niewielki wpływ na centralny układ nerwowy, nawet przy podawaniu układowym.

Związki według wynalazku są także przydatne do leczenia zaburzeń okulistycznych związanych z rosnącym ciśnieniem w oczach, takich jakjaskra. Związki podaje się albo do oczu, albo miejscowo jako krople, żele lub kremy bezpośrednio na powierzchnię oka ssaka.

Związki według wynalazku są także przydatne do zwalczania zaburzeń ruchów przewodu pokarmowego, takich jak biegunki, dzięki działaniu przeciwruchowemu i przeciwwydzielniczemu w przewodzie pokarmowym.

Farmakologiczną aktywność i selektywność niniejszych związków można określić stosując opublikowane procedury testowe. Selektywność a-2 związków określa się mierząc powinowactwa wiązania receptorów i in vitro zdolności funkcjonalne w wielu tkankach znanych z posiadania receptorów a-2 i/lub a-l. (Patrz np., Alpha-2 Adrenergic Receptors, wyd. L.E. Limbird, Humana Press, Clifton, NJ.). Następujące testy in vivo prowadzi się zwykle na szczurach lub innych gatunkach. Aktywność wobec centralnego układu nerwowego określa się mierząc aktywność ruchowąjako wskaźnik działania uspokajającego. (Patrz, np., Spyraki, C. i H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors”. J. Neural. Trans., tom 54 (1982), str. 153-163). Aktywność zmniejszającą przekrwienie nosa mierzy się mierząc ciśnienie w nosie jako oszacowanie oporu stawianego przez drogi nosowe, (patrz np., Salem, S. i E. Clemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in Nasal Cavity”, Arch. Otolarynng, tom 96 (1972), str. 524-529). Aktywność przeciwjaskrową określa się mierząc ciśnienie wewnątrzoczne. (Patrz np., Potter, D., „Adrenergic Pharmacology of Aąueous Humań Dynamics”, Pharmacol. Rev.,tom 13 (1981), str. 133-153). Aktywność przeciwbiegunkową określa się mierząc zdolność związków do inhibicji indukowanej prostaglandyną biegunki. (Patrz np., Thollander, Μ., P. Hellstrom i T. Svensson, Suppression of Castor Oil Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists”, Aliment. Pharmacol. Therap., tom 5 (1991), str. 255-262). Aktywność antyastmatyczną określa się mierząc wpływ związku na zwężenie oskrzeli związane z atakiem na płuca, takim jak wdychanie antygenów. (Patrz np., Chang, J. J. Musser i J. Hind, „Effects of a New Leukotriene D₄ Antagonist with 5-Lipoksygenase and Cyklooksygenase Inhibitory Activity, Wy-45911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-Induced Bronconstriction in Guinea Pig”, Int. Arch. Allergy Appl. Immun., tom 86 (1988), str. 48-54; i Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson i W. Abraham, „The Role of Slow Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challegne in Allergic Sheep”, Am. Rev. Respir. Dis., tom 130 (1984), str. 748-754). Aktywność wobec kaszlu określa się mierząc liczbę i czas trwania kaszlu w odpowiedzi na zagrożenie oddechowe, takie jak wdychany kwas cytrynowy. (Patrz np., Callaway, J. i R. King,,,Effects of Inhaled Alpha-2-Adrenoceptor i GABAg Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs”, Eur. J. Pharmacol., tom 220 (1992), str. 187-195).

Związki według wynalazku syntetyzuje się stosując następujące ogólne procedury:

180 903

Schemat 3

W powyższych schematach, gdy R' oznacza alkoksyl lub alkilotio, odpowiednie związki otrzymuje się z końcowych związków stosując standardową procedurę dealkilowania (bhatt, i in., „Cleavage of Ethers”, Synthesis 1983, str. 249-281).

Następujące nie ograniczające przykłady podają szczegóły syntezy 5-imidazolinyloaminobenzimidazoli:

Przykład 1. Syntezadibromowodorku4-metylo-5-(2-imidazolinyIoamino)-benzimidazolu

180 903

2,3-diamino-6-nitroto hien. Do roztworu 3-metylo-2,4-dinitroaniliny (30 g) we wrzącym etanolu (750 ml) dodaje się kroplami w czasie 90 minut roztwór nonahydratu siarczku sodu (109,6 g) w wodzie (750 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 30 minut, następnie wylewa na lód (2000 g) i odstawia do stopienia całości lodu. Mieszaninę ekstrahuje się następnie chlorkiem metylenu i warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją chlorkiem metylenu z wytworzeniem 2,3-diamino-6-nitrotoluenu jako pomarańczowego ciała stałego.

4-Metylo-5-nitrobenzimidazol. Mieszaninę 2,3-diamino-6-nitrotoluenu (11,81 g), kwasu mrówkowego (88%, 390 ml) i 12N HC1 (38 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez godzinę. Powstałą mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej i odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość rozcieńcza się wodą (200 ml), następnie alkalizuje wodorotlenkiem amonu (28-30%). Zawiesinę ekstrahuje się octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu (MgSO₄) i odparowuje z wytworzeniem 4-mety- lo-5-nitrobenzimidazolu jako pomarańczowego ciała stałego.

-t-butoksykarbonylo-4-metylo-5-nitrobenzimidazol. Zawiesinę 4-metylo-5-nitrobenzimidazolu (11,25 g), diwęglanu di-t-butylu (21,58 g), trietyloaminy (11,7 ml) i 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) (0,1 g) w mieszaninie metanolu (800 ml) i octanu etylu (400 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę odparowuje się na wyparce obrotowej i pozostałość oczyszcza metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją 10% octanu etylu w heksanie. Frakcje, zawierające produkt łączy się i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem białego ciała stałego zanieczyszczonego żółtym olejem. Ciało stałe rozpuszcza się w chlorku metylenu (CH₂C1₂) i dodaje się dość heksanu, aby spowodować wytrącanie. Ciało stałe odsącza się i przemywa 50% chlorkiem metylenu w heksanie. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej i proces powtarza aż do zakończenia wytrącania czystego białego ciała stałego. Połączone stałe frakcje suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem l-t-butoksykarbonylo-4-metylo-5-nitrobenzimidazolu jako białego ciała stałego.

5-Amino-l-t-butoksykarbonylo-4-metylobenzimidazol. Do roztworu 1-t-butoksykarbonylo-4-metylo-5-nitrobenzimidazolu (8 g) w metanolu (40 ml) z octanem etylu (400 ml) dodaje się pallad na węglu (Pd/C) (10%, 0,5 g) i mrówczan amonu g). Mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C przez 2 godziny, następnie sączy się przez Celite, wraz z metanolem płuczącym ciało stałe. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej i pozostałość dzieli pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym chlorkiem amonu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem czystego 5-amino-l-t-butoksykarbonylo-4-metylobenzimidazolu jako białawego ciała stałego.

izotiocyjanian l-t-butoksykarbonylo-4-metylo-5-benzimidazolu. Do roztworu tionowęglanu di-2-pirydylu (DPT) (14,3 g) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,1 g) w CH₂C1₂ (500 ml) dodaje się kroplami w czasie 30 minut roztwór 5-amino-l-t-butoksykarbonylo-4-metylobenzimidazolu (7,82 g) w CH₂C1₂ (250 ml). Mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze pokojowej, następnie odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją 10% octanu etylu w heksanie z wytworzeniem izotiocyjanianu l-t-butoksykarbonylo-4-metylo-5-benzimidazolu jako białego ciała stałego.

N-(l-t-butoksykarbonylo-4-metylo-5-benzimidazolilo)-N'-2-aminoetylotiomocznik. Roztwór izotiocyjanianu l-t-butoksykarbonylo-4-metylo-5-benzimidazolilu (7,0 g) w CH₂C1₂(600 ml) dodaje się kroplami w czasie 45 minut do etylenodiaminy (8 ml) w roztworze w CH₂C1₂(200 ml). Mieszaninę miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Do zawiesiny dodaje się eter (150 ml) i mieszaninę miesza się przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Ciało stałe przesącza się. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej, pozostałość rozcieńcza CH₂C1₂ i ponownie wytrąca eterem z wytworzeniem drugiego rzutu. Połączone ciała stałe suszy się przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-(l-t-butoksykarbo- nylo-4-metylo-5-benzimidazolilo)-N'-2-aminoetylotiomocznika jako białego ciała stałego.

180 903 l-t-butoksykarbonylo-4-metylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazol. Mieszaninę N-(l-t-butoksykarbonylo-4-metylo-5-benzimidazolilo)-N'-2-aminoetylotiomocznika (2,89 g) i octanu rtęciowego (3,32 g) w metanolu (200 ml) i chloroformie (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Powstałą czarną mieszaninę przesącza się przez Celite i przesącz odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na cienkiej warstwie żelu krzemionkowego, z elucją 10% metanolu w chloroformie, zawierającym 1% wodorotlenku amonu. Frakcje, zawierające produkt zbiera się i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem l-t-butoksykarbonylo-4-metylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolu jako białego ciała stałego.

Dibromowodorek 4-metylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolu. Do roztworu l-t-butoksykarbonylo-4-metylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolu (2,40 g) w lodowatym kwasie octowym (50 ml) dodaje się roztwór kwasu bromowodorowego w lodowatym kwasie octowym (30%, 6 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej i obserwuje wydzielanie gazu. Po zaniku wydzielania gazu (około 1 godzina), osad przesącza się i przemywa eterem. Ciało stałe rekrystalizuje się z metanolu w eterze i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem dibromowodorku 4-metylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolu jako bladoróżowego ciała stałego.

Przykład 2. Syntezadibromowodorku4-etylo-5-(2-imidazolinyloamino)-benzimidazolu:

Dibromowodorek 4-etylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolu wytwarza się w taki sami sposób, jak dibromowodorek 4-metylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolu (patrz przykład 1) za wyjątkiem tego, że stosuje się 2-amino-3-etyl-4-nitroanilinę zamiast 2.3-diamino-6-nitrotoluenu.

Przykład 3. Synteza seskwifumaranu 4,7-dimetylo-5-(2-imidazolinyloamino)- benzimidazolu:

180 903

4,7-dimetylobenzimidazol. Mieszaninę 2,3-diamino-p-ksylenu (5,1 g), kwasu mrówkowego (88%, 200 ml) i 12N HC1 (20 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Powstałą mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej i odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość rozcieńcza się wodą(l 00 ml), następnie alkalizuje wodorotlenkiem amonu (28-30%). Zawiesinę ekstrahuje się octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad MgSO₄ i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem 4,7-dimetylobenzimidazolu jako żółtego ciała stałego.

4,7-dimetylo-5-nitrobenzimidazol. Do zimnego (łaźnia lodowa) roztworu 4,7-dimetylobenzimidazolu (1 g) w stężonym kwasie siarkowym (8 ml) dodaj e się kroplami stężony kwas azotowy (0,37 ml) w czasie 50 minut. Mieszaninę miesza się jeszcze przez 30 minut na łaźni lodowej, następnie wylewa się na mieszaninę pokruszonego lodu (30 ml) i wodorotlenku amonu (30 ml). Powstałą mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad MgSO₄ i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem 4,7-dimetylo-5-nitrobenzimidazolu jako ciemnobrązowego ciała stałego.

5-amino-4,7-dimetylobenzimidazol. Do roztworu 4,7-dimetylo-5-nitrobenzimidazolu (1,17 g) w metanolu (150 ml) dodaje się Pd/C (10%, 0,16 g) i mrówczan amonu (1,31 g). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, następnie sączy przez Celite, wraz z metanolem płuczącym ciało stałe. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej i pozostałość dzieli pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym chlorkiem amonu, suszy nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem 5-amino-4,7-dimetylobenzimidazolu jako pienistego czerwonawego ciała stałego.

Izotiocyjanian 4,7-dimetylo-5-benzimidazolilu. Do roztworu tiowęglanu di-2-pirydylu (2,29 g) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,03 g) w CH₂C1₂ (150 ml) dodaje się kroplami w czasie 30 minut roztwór 5-amino-4,7-dimetylobenzimidazolu (0,816 g) w metanolu (50 ml). Mieszaninę miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, następnie odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientem 50 to 80% octanu etylu w heksanie z wytworzeniem izotiocyjanianu 4,7-dimetylo-5-benzimidazolilu jako białego ciała stałego.

N-(4,7-dimetylo-5-benzimidazolilo)-N'-2-aminoetylotiomocznik. Roztwór izotiocyjanianu 4,7-dimetylo-5-benzimidazolilu (0,59 g) w CH₂C1₂ (50 ml) i metanolu (5 ml) dodaje się kroplami w czasie 20 minut do etylenodiaminy (1 ml) w roztworze CH₂C1₂ (150 ml). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Powstałą zawiesinę odsącza się i ciało stałe suszy się przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-(4,7- -dimetylo-5-benzoimidazolilo)-N'-2-aminoetylotiomocznika jako białego ciała stałego.

Seskwifumaran 4,7-dimetylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolu. Mieszaninę N-(4,7-dimetylo-5-benzimidazolilo)-N'-2-aminoetylotiomocznika (0,77 g) i octanu miedziowego (0,81 g) w metanolu (100 ml) miesza się w temperaturze 65-70°C przez 40 minut. Mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej, dodaje się NaHS x H₂O i powstałą mieszaninę miesza przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zakwasza się do pH = 3 IN HC1 i sączy przez Celite. Przesącz alkalizuje się do pH = 9 50% wodorotlenkiem sodu i odparowuje na wyparce obrotowej. Syropowąpozostałość rozcieńcza się wodą(20 ml) i liofulizuje. Stałąpozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na cienkiej warstwie żelu krzemionkowego, z elucjąnajpierw 10% metanolu w chloroformie, zawierającym 0,1% wodorotlenku amonu, następnie 30% metanolu w chloroformie, zawierającym 1% wodorotlenku amonu. Frakcje, zawierające produkt zbiera się i odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość rozcieńcza się wodą (5 ml) i liofilizuje z wytworzeniem 4,7-dimetylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolu jako żółtego szklistego ciała stałego. Fumaran otrzymuje się przez poddanie roztworu 4,7-dimetylo-5-(2-imidazo- linyloamino)benzimidazolu w metanolu (20 ml) działaniu kwasu fumarowego (0,278 g). Mieszaninę ogrzewa się do rozpuszczenia, następnie chłodzi do temperatury pokojowej. Osad odsącza się i rekrystalizuje 2x z metanolu z wodą z wytworzeniem seskwifumaranu 4,7-dimetylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzoimidazolu.

180 903

Przykład 4.Synteza l,4-dimetylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazoluHO Ac:

2,4-dinitro-3-metylo-formanilid. Do roztworu 2,4-dinitro-3-metyloaniliny (2 g) w kwasie mrówkowym (99%, 10 ml) ogrzewanego w temperaturze 55°C, dodaje się kroplami bezwodnik octowy (2,5 ml), w ciągu 15 minut. Mieszaninę miesza się przez godzinę w temperaturze 55°C, następnie chłodzi do temperatury pokojowej i odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość rozcieńcza się octanem etylu (100 ml), przemywa nasyconym NaHCO₃, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej, z elucjąchloroformem, z wytworzeniem 2,4-dinitro-3-metyloformanilidu jako białego ciała stałego.

N,3-Dimetylo-2,4-dinitroanilina. Do roztworu 2,4-dinitro-3-metyloformanilidu (1,15 g) w suchym tetrahydrofuranie (40 ml) dodaje się kompleks borowodór-siarczek dimetylu (1,21 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, następnie chłodzi na łaźni lodowej ; dodaje się metanol (30 ml) i miesza się przez godzinę w temperaturze 0°C. Mieszaninę zakwasza się do pH = 2 stężonym, HO i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez godzinę, rozcieńcza metanolem (70 ml) i odparowuje na wyparce obrotowej. Stałąpozostałość umieszcza się w zawiesinie w wodzie (150 ml) i alkalizuje do pH = 12 stężonymNaOH. Mieszaninę ekstrahuje się chloroformem, i warstwę organiczną suszy się nad węglanem potasu i odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją25% octanu etylu w heksanie z wytworzeniem N,3-di- metylo-2,4-dinitroaniliny jako pomarańczowego ciała stałego.

N,3-dimetylo-2,4-dinitroformanilid. Do roztworu N,3-dimetylo-2,4-dinitroaniliny (0,45 g) w kwasie mrówkowym (99%, 10 ml) i chloroformie (4 ml) ogrzanym do 55°C, dodaje się kroplami bezwodnik octowy (1 ml), w dwu porcjach co godzinę. Mieszaninę miesza się przez 5 godzin w temperaturze 55°C, następnie chłodzi do temperatury pokojowej, wylewa na IN NaOH (50 ml) i alkalizuje do pH = 12 stężonym NaOH. Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu i warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej, z elucją chloroformem, z wyt- worzeniem N,3-dimetylo-2,4-dinitrofonnanilidu jako białego ciała stałego.

2,4-diamino-N,3-dimetyloformanilid. Do roztworu N,3-dimetylo-2,4-dinitroformanilidu (0,44 g) w metanolu (30 ml) i octanie etylu (10 ml) dodaje się pallad na węglu (10%, 95 mg) i mrówczan amonu (0,93 g), i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesącza się przez Celite, wraz z metanolem płuczącym ciało stałe, i przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej. Pozostałość dzieli się pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem 2,4-diamino-N,3-dimetyloformanilidu jako brunatnego ciała stałego.

5-amino-l,4-dimetylobenzimidazol. Zawiesinę 2,4-diamino-N,3-dimetyloformanilidu (0,24 g) w 2N HC1 (10 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się wodą (50 ml), alkalizuje IN NaOH i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem 5-amino-1,4-dimetylobenzimidazolu.

180 903

Izotiocyjanian l,4-dimetylo-5-benzimidazolu. Do roztworu tionowęglanu di-2-pirydylu (494 mg) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,01 g) w chlorku metylenu (40 ml) dodaje się kroplami w ciągu 30 minut roztwór 5-amino-1,4-dimetylobenzoimidazolu (176 mg) w chlorku metylenu (20 ml). Całość miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, następnie odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją 50% octanu etylu w heksanie, z wytworzeniem izotiocyjanianu l,4-dimetylo-5-benzimidazolilu jako białego ciała stałego.

l,4-dimetylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazole HO Ac. Roztwór izotiocyjanianu l,4-dimetylo-5-benzimidazolilu (210 mg) w chlorku metylenu (40 ml) dodaje się kroplami w ciągu 20 minut do etylenodiaminy (0,35 ml) w roztworze w chlorku metylenu (100 ml). Mieszaninę miesza się przez godzinę w temperaturze pokojowej, następnie odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu (70 ml), dodaje się octan rtęciowy (395 mg), i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Powstałą czarną zawiesinę przesącza się przez Celite wraz z metanolem płuczącym ciało stałe. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją 10% metanolu w chloroformie, zawierającym 0,1 % wodorotlenku amonu. Frakcje, zawierające produkt łączy się i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem 1.4-dimetylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolu · HO Ac.

Przykład 5. Synteza 7-fluoro-4-metylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolu.

2,3-Dinitro-4-fluorotoluen. Dymiący kwas siarkowy (180 ml) dodaje się kroplami do 4-fluoro-2-nitrotoluen (50,21 g) w atmosferze argonu. Wewnętrzną temperaturę mieszaniny utrzymuje się na 0-5°C stosując łaźnię lód/chlorek sodu. Przygotowaną (łaźnia lodowa) mieszaninę dymiącego kwasu azotowego (30 ml) i dymiącego kwasu siarkowego (90 ml) dodaje się kroplami do poprzedniego roztworu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się następnie do ogrzania do temperatury pokojowej. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, mieszaninę wylewa się powoli na lód i produkty ekstrahuje się chlorkiem metylenu (4 x 500 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje na wyparce obrotowej. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją 5% octanem etylu w heksanie z wytworzeniem 2,3-dinitro-4-fluorotoluenu jako bladożółtego ciała stałego.

4-fluoro-7-metylobenzimidazol. Zawiesinę 2,3-dimetylo-4-fluorotoluenu (1 g), proszku żelaza (1,95 g) i palladu na węglu (10%, 150 mg) w kwasie mrówkowym (99%, 25 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny). Powstałą mieszaninę odsącza się przez Celite, wraz z metanolem płuczącym ciało stałe. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej i pozostałość dzieli pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem 4-fluoro-7-metylobenzimidazolu jako białego ciała stałego.

7-fluoro-4-metylo-5-nitrobenzimidazol. Do zimnego (łaźnia lodowa) roztworu 4-fluoro-7-metylobenzimidazolu (734 mg) w stężonym kwasie siarkowym (10 ml) dodaje się kroplami stężony kwas azotowy (0,22 ml) w ciągu godziny. Mieszaninę miesza się jeszcze przez 15 minut

180 903 na łaźni lodowej, następnie wylewa na mieszaninę pokruszonego lodu (20 ml) i wodorotlenku amonu (20 ml). Powstałą mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje na wyparce obrotowej z wytworzeniem 7-fluoro-4-metylo-5nitrobenzimidazolu jako bladożółtego ciała stałego.

l-t-butoksykarbonylo-7-fluoro-4-metylo-5-nitrobenzimidazol. Zawiesinę 7-fluoro-4-metylo-5-nitrobenzimidazolu (0,556 g), diwęglanu di-t-butylu (0,870 g), trietyloaminy (0,475 ml) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,01 g) w octanie etylu (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę odparowuje się na wyparce obrotowej i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją 10% octanu etylu w heksanie z wytworzeniem l-t-butoksykarbonylo-7-fluoro-4-metylo-5-nitrobenzimidazolu jako białawego ciała stałego.

5-amino-l-t-butoksykarbonylo-7-fluoro-4-metylobenzimidazol. Do roztworu 1-t-butoksykarbonylo-7-fluoro-4-metylo-5-nitrobenzimidazolu (0,776 g) w metanolu (100 ml) i octanie etylu (50 ml) dodaje się pallad na węglu (10%, 0,1 g) i mrówczan amonu (0,663 g). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, następnie przesącza przez Celite, wraz z metanolem płuczącym ciało stałe. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej i pozostałość dzieli pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuj e na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją 25% octanu etylu w heksanie z wytworzeniem 5-amino-l-t-butoksykarbonylo-7-fhioro-4-metylobenzimidazolu jako żółtego oleju.

Izotiocyjanian l-t-butoksykarbonyło-7-fhioro-4-metylo-5-benzimidazohi. Do roztworu tionowęglanu di-2-pirydylu (0,393 g) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,01 g) w chlorku metylenu (100 ml) dodaje się kroplami w ciągu 30 minut roztwór 5-amino-l-t-butoksy- karbonylo-7-fluoro-4-metylobenzimidazolu (0,409 g) w chlorku metylenu (70 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją 10% octanu etylu w heksanie z wytworzeniem izotiocyjanianu 1-t-butoksykarbonylo-7-fluoro-4-metylo-5-benzimidazolilu jako białego ciała stałego.

N-(l-t-butoksykarbonylo-7-fluoro-4-metylo-5-benzimidazolilo)-N'-2-aminoetylomocznik. Roztwór izotiocyjanianu l-t-butoksykarbonylo-7-fluoro-4-metylo-5-benzimidazolilu (0,42 g) w chlorku metylenu (50 ml) dodaje się kroplami w ciągu 15 minut do 1,2-etylenodiaminy (0,45 ml) w roztworze chlorku metylenu (100 ml). Mieszaninę miesza się przez 10 minut w temperaturze pokojowej, następnie odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostałość uciera się przez 30 minut z eterem (100 ml). Powstałą białą zawiesinę odsącza się i ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc.

7-fluoro-4-metylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazole. Mieszaninę N-( 1 -t-butoksykarbonylo-7-fluoro-4-metylo-5-benzimidazolilo)-N'-2-aminoetyłomocznika (0,5 g) i octanu rtęciowego (0,52 g) w metanolu (150 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę. Powstałą czarną mieszaninę odsącza się przez Celite wraz z metanolem płuczącym ciało stałe. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej i pozostałość sączy przez cienką warstwę żelu krzemionkowego z elucją25% metanolu w chloroformie, zawierającym 1% wodorotlenku amonu. Frakcje, zawierające produkt odparowuje na wyparce obrotowej, pozostałość rozcieńcza wodą (15 ml), sączy przez wełnę szklaną i liofilizuje z wytworzeniem 7-fluoro- -4-metylo-5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolu jako bladożółtego ciała stałego.

Innym aspektem niniejszego wynalazku są kompozycje zawierających bezpieczną! skuteczną ilość niniejszego związku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. W niniejszym opisie termin „bezpieczna i skuteczna ilość” oznacza ilość niniejszego związku dostateczną do pozytywnej zmiany stanu leczonego, ale na tyle niską aby uniknąć poważnych skutków ubocznych (przy rozsądnym stosunku korzyść/ryzyko), w zakresie rozsądnego osądu medycznego. Bezpieczna i skuteczna ilość niniejszego związku będzie się zmieniała z wiekiem i stanem fizycznym leczonego pacjenta, ostrością stanu, czasem lecze

180 903 nia, rodzajem równoległej terapii, konkretnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, i podobnymi czynnikami w zakresie wiedzy i oceny przepisującego lekarza.

Kompozycje według wynalazku korzystnie obejmują od 0,0001% do 99% wagowych niniejszego związku, korzystniej od 0,01% do 90%; także korzystnie od 10% do 50%, także korzystnie od 5% do 10%, także korzystnie od 1% do 5%, i także korzystnie od 0,1% do 1%.

Poza niniejszym związkiem, kompozycje według wynalazku zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Termin „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik”, w niniejszym opisie oznacza jeden lub wiele kompatybilnych stałych lub ciekłych rozcieńczających wypełniaczy lub substancji kapsułkujących nadających się do podawania człowiekowi lub niższemu zwierzęciu. Termin „kompatybilny” w niniejszym opisie oznacza, że składniki kompozycji mogąbyć mieszane z niniejszym związkiem, i z każdym innym, w taki sposób, że nie pojawiają się oddziaływania znacząco zmniejszające skuteczność farmaceutyczną kompozycji w zwykłych zastosowaniach. Farmaceutycznie dopuszczalny nośniki musi, oczywiście, mieć dostatecznie wysoką czystość i dostatecznie niską toksyczność, aby były przydatne do podawania ludziom lub niższym zwierzętom poddawanym leczeniu.

Pewne przykłady substancji, które mogą służyć jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub ich składniki, to cukry, takie jak laktoza, glukoza i sacharoza; skrobie, takie jak skrobia kukurydziana i skrobia ziemniaczana; celuloza i jej pochodne, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, etyloceluloza, i metyloceluloza; sproszkowany tragakant; słód; żelatyna; talk; stałe smary, takie jak kwas stearynowy i stearynian magnezu; siarczan wapnia; oleje roślinne, takie jak olej arachidowy, olej bawełniany, olej sezamowy, oliwa, olej kukurydziany i olej teobromowy; poliole, takie jak glikol propylenowy, gliceryna, sorbitol, mannitol, i poli(glikol etylenowy); kwas alginowy; emulgatory, takie jak Tweens®; środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodu; barwniki; środki smakowe; środki tabletkujące, stabilizatory; antyutleniacze; konserwanty; woda apirogenna; izotoniczna solanka i roztwory bufora fosforanowego.

Dobór farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika do stosowania z niniejszym związkiem jest zasadniczo określany sposobem podawania związku.

Jeśli niniejszy związek ma być wstrzykiwany, korzystnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem jest sterylna, fizjologiczna solanka, ze środkiem zawiesinującym kompatybilnym z krwią o pH około 7,4.

Korzystny sposób podawania niniejszych związków to podawanie doustne. Tak więc korzystne postaci dawek jednostkowych to tabletki, kapsułki, tabletki do żucia, i tym podobne. Takie postaci dawek jednostkowych obejmują bezpieczną i skuteczną ilość niniejszego związku, wynoszącąkorzystnie od 0,01 mg do 200 mg, korzystniej od 0,1 mg do 50 mg, korzystniej od 0,5 mg do 25 mg, także korzystnie od 1 mg do 10 mg. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki do wytwarzania postaci dawek jednostkowych do podawania doustnego są dobrze znane. Tabletki typowo obejmują konwencjonalne kompatybilne farmaceutycznie adiuwanty jak obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, mannitol, laktoza i celuloza; środki wiążące, takie jak skrobia, żelatyna i sacharoza; dezintegranty, takie jak skrobia, kwas alginowy i kroskarmeloza; środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Można użyć środki ślizgowe, takie jak dwutlenek krzemu w celu polepszenia charakterystyki płynięcia mieszaniny proszkowej. Barwniki, takie jak barwniki FD&C, można dodawać dla polepszenia wyglądu. Środki słodzące i środki smakowe, takie jakaspartam, sacharyna, mentol, mięta pieprzowa, i smakowe środki owocowe, są przydatnymi adiuwantami dla tabletek do żucia. Kapsułki typowo obejmuj ąjedno lub więcej stałych rozcieńczalników opisanych powyżej. Dobór składników nośnika zależy od drugorzędnych czynników, takich jak smak, koszt, i trwałość przy przechowywaniu, które nie są krytyczne dla celów wynalazku, i może być łatwo dokonany przez fachowca.

Doustne kompozycje obejmujątakże ciekłe roztwory, emulsje, zawiesiny, i tym podobne. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki przydatne do wytwarzania takich kompozycji są dobrze znane. Takie ciekłe doustne kompozycje korzystnie obejmują od 0,001% do 5% niniejszego związku, korzystniej od 0,01% do 0,5%. Typowe składniki nośników do syropów, eliksirów, emulsji i zawiesin obejmują etanol, glicerynę, glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy), ciekłą

180 903 sacharozę, sorbitol i wodę. Dla zawiesiny, typowe środki zawiesinujące obejmująmetylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową Avicel® RC-591, tragakant i alginian sodu; typowe środki zwilżające obejmują lecytynę i polisorban 80; a typowe konserwanty obejmują metyloparaben i benzoesan sodu. Doustne ciekłe kompozycje mogą także zawierać jeden lub wiele składników, takich jak środki słodzące, środki smakowe i barwniki opisane powyżej.

Inne kompozycje przydatne dla uzyskania układowego dostarczania niniejszych związków obejmująpodjęzykowe i doustne postaci dawek. Takie kompozycje typowo obejmują jeden lub wiele rozpuszczalnych wypełniaczy, takich jak sacharoza, sorbitol i mannitol; oraz środki wiążące jak guma arabska, mikrokrystaliczna celuloza, karboksymetyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. Można także dołączać środki ślizgowe, środki smarujące, środki słodzące, barwniki, antyutleniacze i środki smakowe opisane powyżej.

Korzystny sposób podawania niniejszych związków to podawanie miejscowe tam, gdzie wymagana jest aktywność: dawki donosowe zmniejszające przekrwienie nosa, środki inhalacyjne przy astmie, krople do oczu, żele i kremy przy zaburzeniach okulistycznych, oraz doustne dawki przy zaburzeniach żołądkowo-j elito wy ch.

Korzystne kompozycje według wynalazku obejmują roztwory wodne, zawierające bezpieczną! skuteczną ilość niniejszego związku przeznaczoną do miejscowego podawania do nosa. Takie kompozycje korzystnie obejmują od 0,001% do 5% niniejszego związku, korzystniej od 0,01% do 0,5%. Takie kompozycje także typowo obejmująbezpieczne i skuteczne ilości konserwantów, takich jak chlorek benzalkoniowy i tymerosal; bufory, takie jak fosforanowy i octanowy; środki tonizujące, takie jak chlorek sodu; antyutleniacze, takie jak kwas askorbinowy; środki zapachowe; oraz kwasy i zasady w celu ustawiania pH tych wodnych kompozycji w żądany sposób.

Korzystne kompozycje według wynalazku obejmują roztwory wodne, zawiesiny, i suche proszki, zawierające bezpiecznąi skuteczną ilość niniejszego związku przeznaczoną do atomizacji i miejscowej inhalacji. Takie kompozycje korzystnie obejmują od 0,1% do 50% niniejszego związku, korzystniej od 1% do 20%. Takie kompozycje mieszczą się typowo w pojemniku z umocowanym rozpylaczem. Takie kompozycje także typowo obejmują propelenty, takie jak chlorofluorowęglowodory 12/11 i 12/114; rozpuszczalniki, takie ja wodę, glicerynę i etanol; stabilizatory, takie jak kwas askorbinowy, pirosiarczyn sodu; konserwanty, takie jak chlorek cetylopirydyniowy i chlorek benzalkoniowy; środki zmieniające toniczność, takie jak chlorek sodu i środki smakowe, takie jak sacharyna sodowa.

Korzystne kompozycje według wynalazku obejmują wodne roztwory, zawierające bezpieczną i skuteczną ilość niniejszego związku przeznaczone do miejscowego podawania do oczu. Takie kompozycje korzystnie obejmująod 0,0001% do 5% niniejszego związku, korzystniej od 0,01% do 0,5%. Takie kompozycje także typowo obejmują jeden lub wiele konserwantów, takich jak chlorek benzalkoniowy, tymerosal, denylooctan rtęciowy; nośniki, takie jak poloksamery, modyfikowane celulozy, powidon i oczyszczona woda; środki zmieniające toniczność, takie jak chlorek sodu, mannitol i gliceryna; bufory, takie jak octanowy, cytrynianowy, fosforanowy i boranowy; antyutleniacze, takie jak pirosiarczyn sodu, butylowany hydroksytoluen i acetylocysteina; kwasy i zasady można stosować w celu ustawiania pH tych kompozycji w miarę potrzeby.

Korzystne kompozycje według wynalazku obejmują ciała stałe, takie jak tabletki i kapsułki, oraz ciecze, takie jak roztwory, zawiesiny i emulsje (korzystnie w miękkich kapsułkach żelatynowych), zawierające bezpieczną i skuteczną ilość niniejszego związku przeznaczoną do miejscowego podawania do układu pokarmowego metodą doustnego podawania. Takie kompozycje korzystnie obejmująod 0,01 mg do 100 mg na dawkę, korzystniej od 0,1 mg do 5 mg na dawkę. Takie kompozycje można powlekać konwencjonalnymi sposobami, typowo powłokami zależnymi od pH lub upływu czasu, tak że niniejszy związekjest uwalniany w układzie pokarmowym w sąsiedztwie żądanego miejsca podawania, lub w różnych czasach dla żądanego wydłużenia działania. Takie postaci dawek typowo obejmują między innymi, jedną lub więcej substancji spośród ftalanu octanu celulozy, ftalanu poli(octanu winylu), ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, etylocelulozy, powłoki Eudragit®, woski i szelak.

180 903

Kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie obejmować inne leki. Nie ograniczające przykłady innych leków, które można włączać w niniejsze kompozycje, i typowe ich dawki, to: leki układu oddechowego: klasyczne leki antyhistaminowe, np., chlorfeniramina, od 1 mg do 4 mg na dawkę, i difenhydramina, od 10 mg do 50 mg na dawkę; nieuspokajające leki antyhistaminowe, np., terfenadyna, od 30 mg do 60 mg na dawkę, leratadyna, od 5 mg na dawkę do 10 mg na dawkę, i cetyryzyna, od 5 mg na dawkę do 10 mg na dawkę; środki wyksztuśne, np., guaifenezyna, od 100 mg do 200 mg na dawkę; środki przeciwkaszlowe, np., dekstrometorfan, od 5 mg do 30 mg na dawkę; i środki przeciwbólowe, np., ibuprofen, od 100 mg do 800 mg na dawkę, i acetaminofen, od 80 mg do 1000 mg na dawkę; leki okulistyczne: inhibitory acetylocholinoesterazy, np. echotiofat, od 0,03% do 0,25% w roztworze do podawania miejscowego; i leki przewodu pokarmowego: przeciwbiegunkowe, np. loperamid, od 0,1 mg do 1,0 mg na dawkę, i podsalicylan bizmutu, od 25 mg do 300 mg na dawkę.

Sposoby zapobiegania lub leczenia przekrwienia nosa to podawanie bezpiecznej i skutecznej ilości niniejszego związku człowiekowi lub niższemu zwierzęciu cierpiącemu lub zagrożonemu przekrwieniem nosa. Takie przekrwienie nosa może być związane z chorobami lub zaburzeniami ludzkimi obejmującymi, między innymi, sezonowy katar alergiczny, ostre wirusowe zapalenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, okresowy katar, i naczynioruchowy nieżyt nosa. Każda dawka niniejszego związku korzystnie podaje ilość w zakresie od 0,001 kg/kg do 10 kg/kg związku, korzystniej od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg, jeszcze korzystniej od 0,1 mg/kg do 1 mg/kg. Korzystne jest podawanie doustne takiej dawki. Częstość podawania niniejszego związku według niniejszego wynalazku korzystnie wynosi od jednego do sześciu razy dziennie, korzystniej od 2 razy do 4 razy dziennie. Takie dawki i częstości są także korzystne do leczenia innych stanów układu oddechowego, takich jak zapalenie ucha środkowego, kaszel, COPD i astma.

Sposoby zapobiegania lub leczenia jaskry to podawanie bezpiecznej i skutecznej ilości niniejszego związku człowiekowi lub niższemu zwierzęciu cierpiącemu lub zagrożonemu jaskrą. Każda dawka niniejszego związku podaje ilość w zakresie od 0,01 pg/kgdo 10 mg/kg, korzystniej od 0,001 mg/kg do 1 mg/kg, jeszcze korzystniej od 0,01 mg/kg do 0,1 mg/kg. Korzystne jest podawanie do oczu takiej dawki. Częstość podawania związku według wynalazku wynosi korzystnie od jednego razu do sześciu razy dziennie, korzystniej od 2 razy do 4 razy dziennie.

Sposoby zapobiegania lub leczenia funkcjonalnych zaburzeń jelitowych, takich jak biegunki, to podawanie bezpiecznej i skutecznej ilości niniejszego związku człowiekowi lub niższemu zwierzęciu cierpiącemu lub zagrożonemu biegunką. Każda dawka niniejszego związku korzystnie podaje ilość w zakresie od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg związku, korzystniej od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg, jeszcze korzystniej od 0,1 mg/kg do 1 mg/kg. Korzystne jest doustne podawanie takiej dawki. Częstość podawania związku według wynalazku wynosi korzystnie od jednego razu do sześciu razy dziennie, korzystniej od 2 razy do 4 razy dziennie.

Następujące nie ograniczające przykłady ilustrują kompozycje i sposoby ich stosowania.

Przykład A. Kompozycja doustnych tabletek

Składnik	Ilość na tabletkę (mg)
Niniejszy związek 4	20,0
Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 102®)	80,0
Difosforan wapnia	96,0
Krzemionka pirogenna (Cab-O-Sil®)	1,0
Stearynian magnezu	3,0
Łącznie =	200,0
Pacjent z przekrwieniem nosa połyka jedną tabletkę. Przekrwienie znacząco ustępuje

180 903

Przykład B. Kompozycja tabletek do żucia Składnik Ilość na tabletkę (mg)

Niniejszy związek 115,0

Mannitol255,6

Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101®)100,8

Dekstrynowana sacharoza (Di-Pac®)199,5

Sztuczny smak pomarańczowy4,2

Sacharyna sodowa1,2

Kwas stearynowy15,0

Stearynian magnezu3,0

Barwnik FD&C Yellow #63,0

Krzemionka pirogenna (Cab-O-Sil®)2,7

Łącznie =600,0

Pacjent z przekrwieniem nosa połyka jedną tabletkę.

Przekrwienie znacząco ustępuje.

Przykład C. Kompozycja tabletek podjęzykowych

Składnik Ilość na tabletkę (mg)

Niniejszy związek 52,0

Mannitol2,0

Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101®)29,00

Smak mięty 0,25

Sacharyna sodowa0,08

Łącznie =33,33

Jedną tabletkę umieszcza się pod językiem pacjenta z przekrwieniem nosa i pozostawia do rozpuszczenia. Przekrwienie maleje silnie i znacząco.

Przykład D. Kompozycja roztworu do nosa

Składnik Skład (% wagowych)

Niniejszy związek 30,20

Chlorek benzalkoniowy0,02

Tymerosal0,002 d-Sorbitol5,00

Gliceryna0,35

Środki zapachowe0,075

Oczyszczona wodaq.s.

Łącznie = 100,00

1/10 ml kompozycji wtryskuje się pompką do każdego otworu nosowego pacjenta z przekrwieniem nosa. Przekrwienie znacząco ustępuje.

Przykład E. Kompozycja żelu do nosa

Składnik Skład (% wagowych)

Niniejszy związek 10,10

Chlorek benzalkoniowy0,02

Tymerosal0,002

Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 655H4000®)1,00

Środki zapachowe0,06

Chlorek sodu (0,65%)q.s.

Łącznie = 100,00

1/5 ml kompozycji aplikuje się jako krople z wkraplacza do każdego otworu nosowego pacjenta z przekrwieniem nosa. Przekrwienie znacząco ustępuje.

180 903

Przykład F. Kompozycja aerozolu do inhalacji

Składnik	Skład (% wagowych)
Niniejszy związek 2	5,0
Alkohol	33,0
Kwas askorbinowy	0,1
Mentol	0,1
Sacharyna sodowa	0,2
Propelent (F12, FI 14)	q.s.
Łącznie	= 100,0
Dwie porcje kompozycji	aerozolowej wdycha z odmierzającego inhalatora pacjent z

astmą. Stan astmatyczny ulega skutecznemu złagodzeniu.

Przykład G. Miejscowa kompozycja do oczu

Składnik	Skład (% wagowych)
Niniejszy związek 5	0,10
Chlorek benzalkoniowy	0,01
EDTA	0,05
Hydroksyetyloceluloza (Natrosol M®)	0,50
Pirosiarczyn sodu	0,10
Chlorek sodu (0,9%)	q.s.
Łącznie	= 100,0
1/10 mg kompozycji podaje się bezpośrednio do każdego oka pacjenta z jaskrą. Ciśnienie

wewnątrzoczne ulega znaczącemu zmniejszeniu.

Przykład H. Doustna ciekła kompozycja

Składnik Ilość/dawkę 15 ml

Niniejszy związek 4	15 mg
Maleinian chlorfeniraminy	4 mg
Glikol propylenowy	1,8 g
Etanol (95%)	1,5 ml
Metanol	12,5 mg
Olej eukaliptusowy	7,55 mg
Środki zapachowe	0,05 ml
Sacharoza	7,65 g
Karboksymetyloceluloza (CMC)	7,5 mg
Mikrokrystaliczna celuloza i CMC sodowa (Avicel RC 591®)	187,5 mg
Polisorban 80	3,0 mg
Gliceryna	300 mg
Sorbitol	300 mg
Barwnik FD&C Red #40	3 mg
Sacharyna sodowa	22,5 mg
Jednozasadowy fosforan sodu	44 mg
Monohydrat cytrynianu sodu	28 mg
Oczyszczona woda	q.s.
Łącznie =	15 ml

Jedną dawkę 15 ml ciekłej kompozycji połyka pacjent z przekrwieniem nosa i katarem wskutek alergicznego nieżytu nosa. Przekrwienie i katar zmniejszają się skutecznie.

180 903

Przykład J. Doustna ciekła kompozycja

Składnik	Ilość/dawkę 15 ml
Niniejszy związek 2	30 mg
Sacharoza	8,16 g
Gliceryny	300 mg
Sorbitol	300 mg
Metyloparaben	19,5 mg
Propyloparaben	4,5 mg
Mentol	22,5 mg
Olej eukaliptusowy	7,5 mg
Środki zapachowe	0,07 ml
Barwnik FD&C Red #40	3,0 mg
Sacharyna sodowa	30 mg
Oczyszczona woda	q.s.
Łącznie	= 15 ml
Jedną dawkę 15 ml bezalkoholowego ciekłego leku połyka pacjent z przekrwieniem nosa.

Przekrwienie znacząco ustępuje.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodna 5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolowa o wzorze

w którym R oznacza alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla; R'jest wybrany z grupy, obejmującej atom wodoru; alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla; atom chlorowca; oraz R jest wybrany z grupy, obejmującej atom wodoru, alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza metyl.
3. Związek według zastrz. 2, w którym R oznacza metyl, a R' oznacza metyl.
4. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza alkanyl.
5. Związek według zastrz. 4, w którym R' oznacza atom wodoru lub alkanyl.
6. Związek według zastrz. 4, w którym R'jest wybrane z grupy, obejmującej atom wodoru, grupę metylową, etylową, atom chloru i bromu.
7. Związek według zastrz. 6, w którym R oznacza metyl.
8. Związek według zastrz. 2, w którym R oznacza atom wodoru.
9. Związek według zastrz. 4, w którym R' oznacza atom wodoru.
10. Związek według zastrz. 7, w którym R' oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub grupę metylową.
11. Związek według zastrz. 6, w którym R oznacza atom wodoru.
12. Związek według zastrz. 9, w którym R oznacza atom wodoru.
13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera (a) bezpieczną! skuteczną ilość związku o wzorze

w którym R oznacza alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla; R'jest wybrany z grupy, obejmującej atom wodoru; alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla; atom chlorowca; oraz R jest wybrany z grupy, obejmującej atom wodoru, alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgła;

oraz (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

180 903
14.Pochodna 5-(2-imidazolinyloamino)benzimidazolowa o wzorze

R

w którym R oznacza alkil, zawierający od 1 do około 3 atomów węgla; R' oznacza atom fluoru; oraz R jest wybrany z grupy, obejmującej atom wodoru, alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla.
15. Związek według zastrz. 14, w którym R oznacza metyl.
16. Związek według zastrz. 14, w którym R oznacza etyl.
17. Związek według zastrz. 15, w którym R oznacza metyl, R' oznacza metyl.
18. Związek według zastrz. 16, w którym R oznacza etyl, R' oznacza metyl.
19. Związek według zastrz. 14, w którym R oznacza alkanyl.
20. Związek według zastrz. 19, w którym R' oznacza atom fluoru.
21. Związek według zastrz. 20, w którym R oznacza metyl.
22. Związek według zastrz. 20, w którym R oznacza etyl.
23. Związek według zastrz. 15, w którym R oznacza atom wodoru.
24. Związek według zastrz. 16, w którym R oznacza atom wodoru.
25. Związek według zastrz. 19, w którym R' oznacza atom fluoru.
26. Związek według zastrz. 21, w którym R' oznacza atom fluoru, a R oznacza atom wodoru lub metyl.
27. Związek według zastrz. 22, w którym R' oznacza atom fluoru, a R oznacza atom wodoru lub metyl.
28. Związek według zastrz. 20, w którym R oznacza atom wodoru.
29. Związek według zastrz. 25, w którym R oznacza atom wodoru.
30. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera (a) bezpieczną i skuteczną ilość związku o wzorze

R

w którym R oznacza alkil, zawierający od 1 do około 3 atomów węgla; R'jest wybrany z grupy, obejmującej atom fluoru; oraz R jest wybrany z grupy, obejmującej atom wodoru, alkil, zawierający od 1 do 3 atomów węgla;

oraz (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

180 903