MXPA03001437A - Prevencion de sinusitis aguda y crisis sinusal. - Google Patents

Abstract

Agonistas alfa adrenergicos tales como la pseudoefedrina pueden utilizarse para prevenir la sinusitis o la crisis sinusal.

Description

PREVENCIÓN DE SINUSITIS AGUDA Y CRISIS SINUSAL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a la prevención de la sinusitis aguda y de la crisis sinusal y más específicamente a la administración de una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un descongestionante, en una cantidad eficaz y en un marco horario que resulte temprano con relación al ciclo natural de la afección, de tal forma que se prevenga la sinusitis aguda y/o la crisis sinusal. ARTE PREVIO Los senos paranasales son cuatro pares de cavidades óseas que se encuentran simétricamente a cada lado de la línea media de la nariz humana. Los cuatro senos paranasales se conocen como los senos maxilar, etmoídal, frontal y esfenoidal. Las superficies interiores de cada uno de los senos y las vías respiratorias en general, están cubiertas con una membrana mucosa que secreta moco, un fluido espeso que lubrica las paredes de la nariz y de la garganta. El moco secretado sirve para proteger las superficies internas de las vías respiratorias, incluyendo los senos y para atrapar cualquier pequeña partícula que se encuentre suspendida en el aire inhalado, impidiendo que alcancen las vías respiratorias inferiores. En un adulto, se ha descrito que las células mucosas glandulares de los senos producen entre 1 y 2 litros de secreciones en un periodo de 24 horas. Ver Newton, "Sinusitis in Children and Adolescente", 24(4) Prim. Care 701-17 (1996).

Todo este fluido debe drenar desde los senos a través de pequeños canales óseos, llamados ostium, que conectan cada uno de los senos con el interior de la nariz. El fluido se propaga hacia los ostium en flujos definidos mediante el movimiento coordinado de miles de cilios microscópicos que se proyectan desde lias células de la mucosa. Cada ostium tiene aproximadamente de 1 a 3 mm de diámetro y varios milímetros de largo. Ver, por ejemplo, Mellen et al., "Effects of Phenylpropanolamine on Ostial and Nasal Patency in Patients Treated for Chronic Maxillary Sinus", 101 Acta Otalaryngol. 494-500 (1986); Aust et al., "Experimental Studies of the Gas Exchange through the Ostium of the Maxillary Sinus", 79 Upsala J. Med. Sci. 177-86 (1974) y Willett et al., "Current Diagnosis and Management of Sinusitis", 9(1 ) J. Gen. Intern. Med. 38-45 (1994). Los ostium son lo únicos orificios en los senos que permiten el movimiento del fluido hacia fuera de los senos y permiten el intercambio de aire entre los senos y la nariz. Las superficies internas de los ostium están cubiertas con la misma mucosa que recubre los senos y las vías respiratorias. Los tres senos anteriores (etmoldes anterior, maxilar y frontal) drenan todos a través de los ostium, que terminan en una región confinada de la nariz, llamada el meato medio. Este conjunto de los ostium y el meato nasal se denomina comúnmente complejo ostiomeatal (u osteomeatal). Si los senos se obstruyen por cualquier razón, tal como por la congestión presente durante un resfriado, no puede haber un drenaje normal, pudiendo dar como resultado la infección de los senos. La sinusitis aguda es una inflamación que viene acompañada habitualmente de una infección bacteriana déla mucosa de los senos paranasales, que dura comúnmente hasta veintiún días. La sinusitis crónica es una afección caracterizada por la persistencia de drenaje postnatal o nasal, congestión nasal con presión, dolores de cabeza, infecciones sinusales y pólipos nasales. En una caso típico de sinusitis, el tejido mucosal que recubre tanto los ostium como los senos se hincha debido a una infección en el tracto respiratorio superior (por ejemplo, ocasionada por un virus del resfriado o rinitis alérgica). Esta hinchazón mucosal conduce al cierre de los ostium. Una vez que un ostium sinusal esté parcialmente o completamente cerrado, se inhibe el flujo del oxigeno en la cavidad sinusal. Existe buena concordancia en la bibliografía en cuanto a que el suceso que acelera la sinusitis aguda es el cierre de los ostium que drenan el seno paranasal afectado. Ver, por ejemplo, Aust et al., ut supra; Willet et al., ut supra; Slavin, "Sinusitis Present State of the Art", 12(3) Allergy Proc. 163-5 (1991 ); Díaz et al., "Acute Sinusistis", 10(1 ) Semin. Respir. Infecí. 14-20 (1995); Drettner, "Pathophysiology of Paranasal Sinuses with Clinical Implications", 5(4) Clin. Otolaryngol. 227-84 (1980); Godley et al., "Chronic Sinusitis: An Update", 45(5) Am. Fam. Physician 2190-9(1992) y Oppenheimer "Sinusitis. How to Recognize and Treat it", 91 (5) Postgrad. Med. 281-6, 289-92 (1992). Existe también buena concordancia en la bibliografía en cuanto a que, subsiguientemente al cierre del ostium, existe una disminución del oxigeno en el seno afectado, la cual está considerada como el segundo suceso principal que contribuye a la sinusitis aguda.

Los bajos niveles de oxígeno ocasionan que el movimiento ciliar y la función de los granulocitos (células sanguíneas blancas) se deterioren. La falta de movimiento coordinado del moco y de drenaje a través de los ostium, junto con la secreción mucosa que continúa (aproximadamente 1 L/día o más), ocasiona que los niveles de fluido aumenten en el seno afectado, dando como resultado dolor profundo y presión. Con el tiempo, el moco se estanca y en combinación con los bajos niveles de oxígeno, proporciona un ambiente óptimo para que crezcan las bacterias. El moco estancado se espesa, ocasionando la destrucción de los cilios y más deterioro del espacio mucociliar. La infección bacteriana resultante ocasiona un segundo momento de inflamación del seno y de la mucosa del ostium. Este segundo espesamiento de la mucosa ocasiona más obstrucción y el cierre del ostium. Puesto que este suceso final conduce directamente al principio, esta secuencia se denomina "ciclo de la sinusitis". No es probable que este ciclo vicioso se resuelva espontáneamente, dado el hecho de que la infección bacteriana secundaria ocasiona un espesamiento de la mucosa más significativo que el daño inflamatorio inicial, el cual deteriora más significativamente el drenaje del flujo sinusal a través del ostium, así como el movimiento de oxigeno en el seno afectado. El tratamiento de la sinusitis se intenta generalmente después de que los síntomas ya se han manifestado. La mayoría de los remedios para la afección se concentran en el drenaje de los senos. Los descongestionantes nasales (típicamente en forma de spray o gotas nasales), el spray nasal salino y otros humectantes nasales y el calor húmedo trabajan para ayudar al drenaje de los senos. Además, los módicos prescribirán habitualmente un antibiótico que destruya la bacterias asociadas con el estado declarado de sinusitis. La inhalación de vapor y la aplicación de compresas tibias sobre el área sinusal, los analgésicos y los agentes anti-inflamatorios actúan también aliviando el malestar. Ver Druce, "Adjuncts to Medical Management of Sinusitis", 103 Otalaryngol. Head Neck Surg. 880-883 (1990). Los agonistas alfa adrenérgicos o los fármacos simpaticomiméticos, tales como la fenilpropanolamina y la pseudoefedrina, han demostrado aumentar significativamente el tamaño del ostium maxilar en pacientes que sufren sinusitis maxilar aguda. Ver Melen et al., ut supra. Para sinusitis más graves o crónicas es a menudo necesaria la cirugía, para devolver la nariz y los senos a su función normal, particularmente con pacientes que han recibido años de tratamiento y todavía sufren un bloqueo de los senos, o para agrandar los senos de pacientes nacidos con senos y conductos nasales pequeños. La sinusitis maxilar se ha tratado generalmente también con lavados antrales repetidos. Sería preferible evitar la necesidad de tales terapias desagradables y potencialmente dañinas mediante la prevención de la sinusitis antes de que se arraigue. Por ejemplo, la Patente de los E.E.U.U. N° 5.897.872 otorgada a Picciano expone un método para prevenir y/o tratar la sinusitis que comprende administrar a un paciente una solución salina humectante nasal que contiene al menos un 0,001 % de yodo.

A pesar de la existencia de los tratamientos precedentes para la inusit i s , sería deseable proporcionar un método alternativo para prevenir la inusit i s y la crisis sinusal antes de que ocurran. Todas las referencias citadas en la presente invención se incorporan a la presente por su referencia en su totalidad.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un método para prevenir la sinusitis o la crisis sinusal en un ser humano necesitado de tal prevención, mediante la administración a dicho ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa adrenérgico. La presente invención está dirigida también a un método para reducir la frecuencia de la sinusitis o la crisis sinusal en un ser humano que sea propenso a la sinusitis o a la crisis sinusal, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa adrenérgico. La invención está dirigida además a un procedimiento de tratamiento profiláctico para la prevención de la sinusitis o la crisis sinusal, que comprende administrara un ser humano propenso a la sinusitis o a la crisis sinusal, una capacidad eficaz de un agonista alfa adrenérgico. El agonista alfa adrenérgico utilizado en la presente invención puede ser un miembro seleccionado del grupo consistente en pseudoefedrina, fenilpropanolamina, fenilefrina y efedrina, incluyendo las sales, enantiómeros y mezclas racómicas de estos compuestos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA La presente invención comprende la administración de al menos un agente farmacéuticamente aceptable (denominado a veces en lo sucesivo como el "agente activo principal") en una cantidad eficaz para aumentar el tamaño del ostium estrechado, contrarrestando directamente, de este modo, el principal paso iniciador de la sinusitis. Este contrarresto es doble. No sólo se despeja el camino para el drenaje del moco con un ostium despejado, el cual impide la acumulación del fluido que sostiene el crecimiento bacteriano, sino también el camino para el flujo de oxígeno en el seno que necesita mantener una función ciliar y una función de los granulocitos normales. A medida que aumenta el diámetro del ostium maxilar, ocurre un incremento espectacular de la proporción de intercambio gaseoso. Ver Aust et al., ut supra. De la misma manera, el tiempo necesario para un 90% de intercambio gaseoso de una cavidad sinusal disminuye espectacularmente a medida que aumenta el diámetro del ostium maxilar. Además, se propone que la cantidad de descongestionante eficaz para mantener un ostium despejado se administre en un marco horario que preceda o que sea temprano en el ciclo natural del estado declarado de la afección. Esta terapia de administración temprana del descongestionante es una proposición nueva y única para prevenir la sinusitis y/o la crisis sinusal. El agente activo principal debe ser capaz de dilatar los ostium y/o prevenir la construcción de los ostium. Ejemplos preferidos de agentes adecuados incluyen agonistas alfa adrenórgicos o fármacos simpaticomimóticos, tales como la pseudoefedrina, sus sales, sus enantiómeros y/o sus mezclas racómicas. Otros agentes adecuados incluyen, por ejemplo, fenilpropanolamina, fenilefrina y efedrina y sus respectivas sales, enentiómeros y mezclas racémicas. La pseudoefedrina y la fenilpropanolamina tienen la ventaja adicional de que mejoran el flujo respiratorio nasal, además del flujo respiratorio de los ostium. Este efecto adicional aumenta la cantidad de oxígeno que se abre camino a través del ostium en el seno afectado. El agente activo principal se proporciona en una composición farmacéuticamente aceptable. La composición se proporciona preferiblemente en una forma de dosificación adaptada para la administración oral, pero otras formas, tales como una forma de dosificación nasal, son también adecuadas. El agente activo principal se proporciona preferiblemente en cantidades que varían entre los 15-240 mg/día, en dosis únicas o divididas, para la pseudoefedrina, así como dosis terapéuticamente equivalentes de fenilpropanolamina, fenilefrina y efedrina, incluyendo las sales, enantiómeros y mezclas racémicas de estos compuestos. Además del agente activo principal, las formas de dosificación orales de la invención pueden incluir agentes activos adicionales, tales como antihistamínicos, analgésicos, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales y de otro tipo, expectorantes, mucolíticos, agentes amucocinéticos, etc. Las dosificaciones típicas para un adulto de tales agentes activos adicionales se determinan rápidamente de forma experimental o a través de varias publicaciones. Ejemplos de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales que podrían utilizarse en la presente invención incluyen aspirina, paracetamol, ibuprofeno, ketoprofeno, diflunisal, fenoprofeno cálcico, naproxeno, tolmetina sódica, indometocinio y similares. Ejemplos de antitusígenos que podrían utilizarse incluyen benzonatato, edisilato de caramifeno, mentol, hidrobromuro de dextrometorfano, hidrocloruro de clofedanol y similares. Ejemplos de antihistamínicos que podrían utilizarse incluyen maleato de bromfenamina, maleato de clorfenamina, maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, maleato de dexclorfenamina, hidrocloruro de difenidramina, hidrocloruro difenilpiralina, maleato de azatadina, citrato de difenidramina, succiato de doxilamina, hidrocloruro de prometazina, maleato de pirilamina, citrato de tripelenamina, hidrocloruro de tripolidina, acrivastina, loratadina, bromfenamina, dexbromfenamina y similares. Ejemplos de expectorantes o mucolíticos que podrían utilizarse incluyen guaifenesina, ipecaco, yoduro de potasio, hidrato de terpina y similares. Combinaciones útiles en los métodos de acuerdo con la presente invención podrían incluir pseudoefedrina o fenilpropanolamina y un agente mucolítico o mucocinético, tal como la carbocisteína. Los ingredientes activos se combinan con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos adecuados (denominados colectivamente en la presente como materiales "portadores"), seleccionados convenientemente con respecto a la forma de administración pretendida, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas elixires, jarabes, etc. y compatibles con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, los componentes farmacológicos activos pueden combinarse con cualquier portador inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, alcohol etílico (formas liquidas) y similares. Más aún, cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse también a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes de color adecuados. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales o sintéticas, tales como acacia, alginato sódico, carmelosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes que pueden mencionarse para su utilización en estas formas de dosificación están el ácido bórico, el benzonatato sódico, el acetato sódico, el cloruro sódico, etc. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de guar, etc. Pueden también incluirse agentes edulcorantes y de sabor y conservativos, donde sea apropiado. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden formularse como formas de liberación prolongada, para proporcionar la liberación a velocidad controlada de uno o más de los componentes, para optimizar los efectos terapéuticos al mismo tiempo que reducir efectos secundarios no deseables. Formas de dosificación adecuadas para la liberación prolongada incluyen comprimidos a capas, que contienen capas con velocidades de desintegración variables, o matrices polimóricas de liberación controlada, impregnadas con los componentes activos y en forma de comprimidos o cápsulas que contienen tales matrices polimóricas porosas impregnadas o encapsuladas.

Las composiciones profilácticas de la invención poseen la capacidad de contrarrestar la formación inicial del ciclo de la sinisitis, siempre que la composición se administre suficientemente temprano (esto es, antes de que el ciclo de la sinusitis haya progresado por encima de los dos pasos iniciales de cierre de los ostium y ventilación sinusal escasa durante un período de tiempo suficiente que permita la progresión de los pasos subsiguientes del ciclo de la sinusitis). Las composiciones pueden administrarse tan pronto como el primer signo de presión sinusal, o incluso antes de que se presente cualquier síntoma (particularmente para reacciones alérgicas anticipadas, estados tempranos de resfriados y gripe y similares). Interesantemente, los inventores no están enterados de estudio alguno en el que los descongestionantes orales se hayan estudiado por su capacidad para prevenir el ciclo de la sinusitis desde su inicio. En cambio, los descongestionantes orales se han estudiado sólo por su capacidad para mejorar la resolución de la sinusitis aguda una vez que se ha establecido. La invención no está limitada a la prevención de la sinusitis, si no que también eficaz para prevenir la crisis sinusal. La crisis sinusal difiere de la sinusitis aguda en que los pacientes experimentan los síntomas de dolor sinusal y presión encontrados en la sinusitis aguda, pero sin una infección bacteriana real en los senos. De acuerdo con esto, no hay descarga purulenta desde los ostium afectados o la nariz. La invención se ilustrará en más detalle haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, pero debe enterderse que la presente invención no se considera limitada a ellos.

Un ejemplo de esta utilización sería la utilización de un comprimido de pseudoefedrina de liberación prolongada de 120 mg tomado de forma regular en temporadas en las que un paciente sea especialmente propenso a desarrollar infecciones sinusales. La paciente AB es propensa a desarrollar infecciones sinusales 3-4 veces durante los meses de invierno. Sus síntomas son similares en cada episodio. El primer signo es una sensación de presión sobre los senos maxilares (en el área de los carrillos la cara). Ésta evoluciona durante un periodo de varias horas hacia un dolor patente en la misma área, asociado con la obstrucción de los conductos nasales. Si se deja sin tratar, sobreviene una infección sinusal en la que aumenta la descarga nasal. En esta fase es necesario un tratamiento con antibióticos para resolver los síntomas. El consejo dado a esta paciente de que empezara a utilizar la medicación de forma regular antes de cualquier síntoma, durante los meses de invierno, condujo a una reducción del número de infecciones sinusales patentes y de la necesidad de tratamientos con antibióticos. A pesar de que la invención se ha descrito en detalle y con referencia a ejemplos específicos de la misma, resultará evidente para el experto en la técnica que pueden hacerse varios cambios y modificaciones en la misma, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Un método para prevenir la sinusitis o la crisis sinusal en un ser humano en necesidad de tal prevención, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa adrenérgico.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en el que dicho agonista alfa adrenérgico es un miembro seleccionado entre el grupo consistente en pseudoefedrina, fenilpropanolamina, fenilefrina y efedrina, incluyendo las sales, enantiómeros y mezclas racémicas de estos compuestos.

3. Un método para reducir la frecuencia de la sinusitis o la crisis sinusal en un ser humano que sea propenso a la sinusitis o a la crisis sinusal, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa adrenérgico.

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, en el que dicho agonista alfa adrenérgico es un miembro seleccionado entre el grupo consistente en pseudoefedrina, fenilpropanolamina, fenilefrina y efedrina, incluyendo las sales, enantiómeros y mezclas racémicas de estos compuestos.

5. Un procedimiento de tratamiento profiláctico para la prevención de la sinusitis o la crisis sinusal, que comprende administrar a un ser humano propenso a la sinusitis o a la crisis sinusal, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista alfa adrenérgico.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, en el que dicho agonista alfa adrenérgico es un miembro seleccionado entre el grupo consistente en pseudoefedrina, fenilpropanolamina, fenilefrina y efedrina, incluyendo las sales, enantíómeros y mezclas racémicas de estos compuestos.