HU224016B1

HU224016B1 - 5-[(2-Imidazolidinilidén)-amino]-benzimidazol-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk

Info

Publication number: HU224016B1
Application number: HU9601663A
Authority: HU
Inventors: Thomas Lee Cupps; Sophie Eva Bogdan
Original assignee: The Procter & Gamble Co.
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2005-04-28
Also published as: HU9601663D0; DE69433181D1; KR100385195B1; CN1137794A; FI962494A; BR9408343A; US5541210A; WO1995016685A1; CZ175196A3; ATE250598T1; EP0736022A1; NO309325B1; NO962539D0; SK77196A3; FI962494A0; SK282566B6; CZ286816B6; PL180903B1; CN1076352C; PL315059A1

Abstract

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületben R 1–3szénatomos alkilcsoport; R' hidrogén- vagy halogénatom, 1–3 szénatomosalkil- vagy cianocsoport; és R'' hidrogénatom; metil-, etil- vagyizopropilcsoport. A találmány szerinti vegyületek légzőszervirendellenességek, különösen a nasalis congestio; szemészetirendellenességek, különösen a glaucoma; valamint gastrointestinalisrendellenességek, különösen a diaré kezelésére vagy megelőzésérehasználhatók fel. ŕ

Description

A találmány új, (I) általános szubsztituált 5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-benzimidazol-vegyületekre és savaddiciós sóikra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és alkalmazásukra vonatkozik. A képletben R jelentése szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R’ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkil- vagy cianocsoport, és

R” jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy izopropilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek a₂-adrenoreceptoragonisták, és felhasználhatók egy vagy több légzőszervi rendellenesség, különösen a nasalis congestio; szemészeti rendellenesség, különösen a glaucoma; valamint gastrointestinalis rendellenesség, különösen a diaré kezelésére.

Az α-adrenerg receptorokkal, agonistákkal és antagonistákkal kapcsolatos általános információk, valamint a találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületekre vonatkozó információk találhatók a következő dokumentumokban: Timmermans, P. B. M. W. M. et al., „12,1 α-Adrenergic Receptors”, Comprehensive Medicinái Chemistry, Vol. 3, Membranes & Receptors, P. G. Sammes & J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), 133-185; Timmermans, P. Β. M. W. Μ. & P. A. van Zwieten, „α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Drugs ofthe Future, 9, (1), 41-55 (1984); Megens, A. A. Η. P. et al., „Further Validation of in vivő and in vitro Pharmacological Procedures fór Assessing the a_r and a₂-Selectivity of Test Compounds: (2) aAdrenoreceptor Agonists”, European Journal of Pharmacology, 129, 57-64 (1986); Timmermans, P. Β. M. W. M. et al., „Quantitative Relationships between aAdrenergic Activity and Binding Affinity of aAdrenoreceptor Agonists and Antagonists”, Journal of Medicinái Chemistry, 27, 495-503 (1984); van Meel, J. C. A. ef al., „Selectivity of Somé Alpha Adrenoceptor Agonists fór Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat”, The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics, 219 (3), 760-767 (1981); Chapleo, C. B. et al., „Effect of 1,4Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Somé Standard α-Adrenoreceptor Agents”, European Journal of Medicinái Chemistry, 24, 619-622 (1989); Chapleo, C. B. et al., „Heteroaromatic Analogues ofthe a₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine”, J. Med. Chem., 32, 1627-1630 (1989); Clare, K. A. ef al., „Effects of a₂-Adrenoreceptor Agonists and of Related Compounds on Aggreagation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Humán Platelets”, Br. J. Pharmac, 82, 467-476 (1984); 3,890,319, 4,398,028 és 5,091,528 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. így a 4,398,028 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás biciklusos heterociklusos aminovegyületek széles körét ismerteti, amelyekben a benzolgyűrű 5 tagú heterociklusos gyűrűvel kondenzált, és ehhez az aminocsoporton keresztül 5 vagy 6 tagú, egy nitrogénatom mellett kén- vagy oxigénatomot vagy -NH- csoportot tartalmazó gyűrű kapcsolódik. A leírás szerint a vegyületek izomlazító és magas vérnyomást csökkentő hatásúak. Ugyanakkor azonban a légzőszervi, szemészeti vagy gastrointestinalis rendellenességek kezelésekor a találmány szerinti vegyületekkel rokon szerkezetű származékok közül igen sok nem biztosítja a kívánt aktivitást és specifitást.

A jelen találmány szempontjából lényeges, hogy különösen szisztémás alkalmazás esetén a hatásos nasalis decongestiv vegyületek gyakran nemkívánatos mellékhatásokat, például hipertenziót és álmatlanságot okoznak. Jelentős igény van olyan új hatóanyagokra, amelyek nemkívánatos mellékhatások nélkül képesek a nasalis congestio enyhítésére.

A találmány egyik célkitűzése új, a nasalis congestio megelőzésében vagy kezelésében jelentős aktivitással rendelkező vegyületek létrehozása.

A találmánynak egy további célkitűzése olyan vegyületekre irányul, amelyek nem okoznak hipotenziót, álmosságot, hipertenziót, álmatlanságot vagy egyéb nemkívánatos mellékhatást.

A találmány célkitűzései közé tartoznak az olyan új vegyületek is, amelyek a köhögés, a krónikus obstructiós tüdőbaj (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) és/vagy az asztma kezelésére szolgálnak.

Szintén a találmány célkitűzései közé tartoznak a glaucoma és/vagy a diaré kezelésére szolgáló új vegyületek.

A találmánynak egy további célkitűzése olyan vegyületekre irányul, amelyek orális és/vagy helyi dózisformák alkalmazása esetén is jó aktivitással rendelkeznek.

A jelen találmány (I) általános képletű vegyületekre - amelyek képletében

R jelentése szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R' jelentése hidrogén- vagy halogénatom, szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkil- vagy cianocsoport, és

R” jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy izopropilcsoport -, az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületeknek légzőszervi, szemészeti és/vagy gastrointestinalis rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére történő felhasználására vonatkozik.

A jelen leírásban alkalmazott „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, telített 1-3 szénatomos szénhidrogéncsoportra vonatkozik.

Az (I) általános képletben R jelentése szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport. Legelőnyösebben R jelentése metil- vagy etilcsoport.

Az (I) általános képletben R’ jelentése hidrogénatom; szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkil- vagy cianocsoport vagy halogénatom. Előnyösen R’ jelentése hidrogénatom. Ugyancsak előnyösen R’ jelentése alkilcsoport, még előnyösebben metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport. Ha R’ jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratomot, még előnyösebben klór- vagy fluoratomot, legelőnyösebben fluoratomot képvisel.

Az (I) általános képletben R” jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy izopropilcsoport. Előnyösen R”

HU 224 016 Β1 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, még előnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport, legelőnyösebben hidrogénatom.

Az előnyös találmány szerinti vegyületek körébe az olyan (I) általános képletű vegyületek tartoznak, amelyek képletében R, R’ és R jelentése az alábbi táblázatban feltüntetett:

Vegyü- letszám	R	R’	R”
1.	-CH₃	-H	-H
2.	-ch₂ch₃	-H	-H
3.	-ch₃	-ch₃	-H
4.	-ch₃	-H	-ch₃
5.	-ch₃	-F	-H
6.	-ch₂ch₂ch₃	-H	-H
7.	-ch₃	-Br	-H
8.	-ch₃	-Cl	-H
9.	-ch₃	-CN	-H
10.	-ch₃	-Cl	-ch₃
11.	-ch₂ch₃	-ch₃	-H
12.	-ch₂ch₃	-F	-H

A találmány szerinti vegyületek különösen jól használhatók az allergiával, megfázással kapcsolatos nasalis congestiónak, valamint más, nasalis congestióval együtt járó nasalis rendellenességeknek és ezek következményeinek (például a sinusitisnek és az otitisnek) a kezelésére. Ugyanakkor azt is megfigyeltük, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmazása mellett a nemkívánatos mellékhatások, például a hipotenzió, az álmosság, a hipertenzió vagy az álmatlanság elkerülhető. Anélkül, hogy mereven ragaszkodnánk bármely hatásmechanizmushoz, véleményünk szerint a nasalis decongestio kezelésében a találmány szerinti vegyületek oly módon fejtik ki előnyös hatásukat, hogy képesek kölcsönhatásba lépni az a₂-adrenoreceptorokkal. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a₂adrenoreceptor-agonisták, amelyek a turbinátumokban előidézik a perifériás érrendszer összehúzódását.

Egyes találmány szerinti vegyületek csak gyenge a_ragonista aktivitással rendelkeznek, és a központi idegrendszerre nem fejtenek ki hatást, vagy csak kismértékű hatást gyakorolnak rá.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a fokozott intraocularis nyomással együtt járó szemészeti rendellenességek, például a glaucoma kezelésére is. A vegyületeket orális úton adjuk be, vagy helyileg, szemcseppek, gélek vagy krémek formájában közvetlenül az emlős szemfelületén alkalmazzuk.

A találmány szerinti vegyületek a gastrointestinalis traktusra gyakorolt motilitas- és szekrécióellenes hatásuk révén az előbbiek mellett felhasználhatók a gastrointestinalis motilitasi rendellenességek, például a diaré kezelésére is.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitását és szelektivitását ismert teszteljárások alkalmazásával határozhatjuk meg. A találmány szerinti vegyületek a₂-szelektivitását például úgy határozzuk meg, hogy ismert, a₂- és/vagy a₁-receptorokkal rendelkező különféle szövetekben mérjük a receptorkötési affinitást és in vitro a funkcionális hatásfokot (lásd például: The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L. E. Limbird, ed., Humana Press, Clifton, NJ, US). Az alábbi in vivő vizsgálatokat jellegzetesen rágcsálókban vagy egyéb speciesekben hajtottuk végre. A központi idegrendszeri aktivitást a lokomotoros aktivitásnak a mérésével határozzuk meg és szedatív index formájában fejezzük ki [lásd például: Spyraki, C. and H. Fibiger, J. Neural. Trans., 54, 153-163 (1982)]. A nasalis decongestiv aktivitást rhinomanometria alkalmazásával, a nasalis légúti ellenállást értékelve mértük [lásd például: Salem, S. and E. Clemente, Arch. Otolarynng, 96, 524-529 (1972)]. A glaucomaellenes aktivitást az intraocularis nyomás mérésével határoztuk meg [lásd például: Potter, D., Pharmacol. Rév., 13, 133-153 (1981)]. A hasmenéscsökkentő aktivitást a vegyületeknek a prosztaglandinindukált diarét gátló képességének a mérésével határoztuk meg [lásd például: Thollander, M. et al., Aliment. Pharmacol. Therap., 5, 255-262 (1991)]. Az antiasztmatikus aktivitást úgy határoztuk meg, hogy megmértük a vegyületeknek a pulmonális provokációkkal, például inhalált antigénekkel kapcsolatos bronchoconstrictióra gyakorolt hatását [lásd például: Chang, J. et al., Int. Arch. Allergy Appl. Immun., 86, 48-54 (1988); és Delehunt, J. et al., Am. Rév. Respir. Dis., 130, 748-754 (1984)]. A köhögéscsillapító aktivitást úgy határoztuk meg, hogy megmértük a légzési provokációkra, például citromsavinhalációra válaszreakcióként fellépő köhögések számát és látenciáját [lásd például: Callaway, J. and R. King, Eur. J. Pharmacol., 220, 187-195 (1992)].

A találmány szerinti vegyületeket az [A], [B] és [C] reakcióvázlatban összefoglalt általános eljárások alkalmazásával állítjuk elő.

A következő előállítási példák további részletekkel szolgálnak a találmány szerinti 5-[(2-imidazolidinilidén)aminoj-benzimidazol-vegyületek szintéziséhez. A példák nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.

1. példa

5-[(2-lmidazolidinilidén)-amino]-4-metilbenzimidazol-dihidrobromid

2,89 g (8,27 mól) /V-[1-(ferc-butoxi-karbonil)-4metil-5-benzimidazolil]-/\/’-(2-amino-etil)-tiokarbamid és 3,32 g higany(ll)-acetát 200 ml metanol és 100 ml kloroform elegyével készített keverékét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az így nyert fekete keveréket celitrétegen szűrtük, majd a szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot szilikagélrétegen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1 tf.% ammóniumhidroxidot tartalmazó 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerei egyet alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában 2,46 g (94%) 5-[(2imidazolidinilidén)-amino]-4-metil-benzimidazolt kap3

HU 224 016 Β1 tünk. A szilárd anyag 50 ml jégecettel készített oldatához hozzáadtunk 6 ml 30%-os jégecetes hidrogénbromid-oldatot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertettük, amelynek során gázfejlődést tapasztaltunk. A gázfejlődés befejeződése után (körülbelül egy óra elteltével) a csapadékot kiszűrtük és dietil-éterrel mostuk. A szilárd anyagot metanol/dietil-éter oldószerelegyből átkristályosítottuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként halvány rózsaszín, szilárd anyag formájában nyertünk 1,77 g (57%) 5-[(2imidazolidinilidén)-amino]-4-metil-benzimidazol-dihidrobromidot. Olvadáspontja bomlás közben 323-326 °C. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10,35 (s, 1H), 9,74 (S, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,66 (s, 4H), 2,50 (s, 3H).

¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 158,60, 141,60, 131,16, 131,10, 129,67, 125,60, 122,66, 112,56, 42,63, 12,48.

MS (CI/CH₄) m/z 214 (M+H)⁺.

2. példa

4-Etil-5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]benzimidazol-dihidrobromid

5,1 g (17,6 mmol) 4-etil-5-[(2-imidazolidinilidén)aminoj-benzimidazol.acetát 50 ml metanollal készült oldatához 8,8 ml, 30%-os ecetsavas hidrogénbromidot adtunk. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd rotációs bepárlón bepároltuk. A maradékot 10 ml metanolban feloldottuk, hozzáadtunk 50 ml toluolt, és rotációs bepárlón szárazra bepároltuk, majd éjszakán át vákuumban szárítottuk. A szilárd maradékot 200 ml metanolban feloldottuk, aktív szénnel kezeltük, majd szűrtük és bepároltuk. A maradékot 50 ml etanolban szuszpendáltuk, 5 percig kevertük és szűrtük. A szilárd anyagot etanol és éter elegyéből átkristályosítva 2,18 g 4-etil-5-[(2imidazolidinilidén)-amino]-benzimidazol-dihidrobromidot kaptunk fehér, kristályos anyagként. Olvadáspontja bomlás közben 263 °C.

¹ H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 9,57 (s, 1H), 7,80 (d,

J=8,79 Hz, 1H), 7,58 (s, J=8,79 Hz, 1H), 4,89 (széles, 5H), 3,80 (s, 4H), 3,05 (q, J=7,69 Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,69 Hz, 3H).

¹³C-NMR (CDCI₃): δ 161,17, 142,59, 132,25, 131,94, 131,91, 131,02, 128,40, 114,41,44,32,21,31, 14,66.

MS (Cl, CH₄): m/z 230 (M+H)⁺.

3. példa

4,7-Dimetil-5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]benzimidazol-szeszkvifumarát

0,59 g (2,9 mmol) 4,7-dimetil-5-benzimidazolilizotiocianát 50 ml metilén-diklorid és 5 ml metanol elegyével készített oldatát cseppenként, körülbelül 20 perc alatt hozzáadtuk 1 ml etilén-diamin 150 ml metiléndikloriddal készített oldatához. A reakciókeveréket órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A képződött szuszpenziót szűrtük, majd a szilárd anyagot egy éjszakán át vákuum alatt szárítottuk. A kapott szilárd anyag, 0,81 g (4,06 mmol) réz(ll)-acetát és 100 ml metanol keverékét 40 percen keresztül

65-70 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd nátriumhidrogén-szulfid-hidrátot (NaHS.xH₂O) adtunk hozzá, és 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A keveréket n sósavoldattal pH 3-ig megsavanyítottuk, majd celitrétegen szűrtük. A szűrletet 50%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9-es pH-értékig meglúgosítottuk, majd liofilizáltuk. A szilárd maradékot szilikagélrétegen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként először 0,1% ammóniumhidroxidot tartalmazó 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, majd 1 % ammónium-hidroxidot tartalmazó 30:70 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntöttük, és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot meghígítottuk 5 ml vízzel, majd liofilizáltuk. Ennek eredményeként sárga, üvegszerű szilárd anyag formájában nyertük a 4,7dimetil-5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-benzimidazolt. A fumarátsót úgy állítottuk elő, hogy a 4,7-dimetil-5-[(2imidazolidinilidén)-amino]-benzimidazol 20 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,278 g fumársavat. A keveréket teljes oldódás érdekében melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A csapadékot kiszűrtük, és metanol/víz oldószerelegyből kétszer átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,115 g 4,7dimetil-5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-benzimidazol-szeszkvifumarátot nyertünk. Olvadáspontja bomlás közben 246-247 °C.

¹ H-NMR (300 MHz, CD₃OD+CF₃CO₂D): δ 9,51 (s,

1H), 7,33 (s, 1H), 6,74 (s, fumarát), 5,24 (széles s,

6H), 3,77 (s, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). ¹³C-NMR (CD₃OD+CF₃CO₂D): δ 168,08 (fumarát),

141,99, 135,17, 134,51 (fumarát), 132,94, 132,58,

131,29, 127,70, 125,17, 121,52, 44,27, 16,30,

12,06.

MS (CI/CH₄+NH₄) m/z 230 (M+H)⁺.

4. példa

1,4-Dimetil-5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]benzimidazol.acetatsó

210 mg (1,03 mmol) 1,4-dimetil-5-benzimidazolilizotiocianát 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatát cseppenként, körülbelül 20 perc alatt hozzáadtuk 0,35 ml (5,16 mmol) etilén-diamin 100 ml metiléndikloriddal készített oldatához. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot feloldottuk 70 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 395 mg (1,24 mmol) higany(ll)-acetátot, és a keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A képződött fekete szuszpenziót celitrétegen szűrtük, és a szilárd anyagot metanollal mostuk. A szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük, és a maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. Ennek ered4

HU 224 016B1 ményeként az 1,4-dimetil-5-[(2-imidazolidinilidén)aminoj-benzimidazol.acetátsót nyertük, amelynek moláris összetétele: 1,4-dimetil-5[(2-imidazolidinilidén)amino]-benzimidazol/ecetsav/víz 1/0,75/0,5.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8,11 (s, 1H), 7,34 (d,

J=8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,48 (s, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,66 (AcOH).

¹³C-NMR (300 Mz, CD₃OD): δ 180,31 (AcOH), 161,62, 146,22, 143,92, 135,08, 129,36, 128,13, 123,73, 109,55, 44,19, 31,62, 24,25, 24,19 (AcOH), 161,62, 146,22, 143,92, 135,08, 129,36, 128,13, 123,73, 109,55, 44,19, 31,62, 24,25, 24,19 (AcOH), 12,18.

MS (CI/CH4+NH4): m/z 230 (M+H)⁺.

5. példa

7-Fluor-5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-4-metilbenzimidazol. dihidrobromid

0,42 g (1,36 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-7fluor-4-metil-5-benzimidazolil-izotiocianát 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát cseppenként, körülbelül 15 perc alatt hozzáadtuk 0,45 ml (6,83 mmol) 1,2-etilén-diamin 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. A reakciókeverékhez 100 ml étert adtunk, és 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A szilárd anyagot kiszűrtük és vákuumban szárítottuk. A kapott anyagot 150 ml metanolban feloldottuk, 0,522 g (1,64 mmol) higany(ll)-acetátot adtunk hozzá, és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A kapott fekete keveréket celitrétegen szűrtük, majd a szilárd anyagot metanollal mostuk. A szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük, és a maradékot szilikagélrétegen szűrtük keresztül, amelynek során eluensként 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó 25:75 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot meghígítottuk 15 ml vízzel, az oldatot üveggyapoton szűrtük keresztül, majd liofilizáltuk. 404 mg halványsárga, szilárd anyagot nyertünk. Ezt 30 ml metanolban feloldottuk, és 0,6 ml, jégecettel készült 30%-os hidrogén-bromidot adtunk hozzá. Az elegyet forgóbepárlón besűrítettük, és a maradékot 30 percig 50 ml éterrel dörzsöltük. Az étert dekantáltuk, és az eldörzsölést kétszer megismételtük friss éteradagokkal. A szilárd anyagot etanol és éter elegyéből átkristályosítottuk, majd vákuum alatt szárítva 220 mg (40%) 7-fluor-5-[(2-imidazolidinilidén)aminoj-4-metil-benzimidazol.dihidrobromidot kaptunk fehér, szilárd anyagként. Olvadáspontja bomlás közben 255-260 “C.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10,24 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,26 (d, J_HF=10,6 Hz, 1H), 3,59 (s, 4H), 2,37 (s, 3H).

¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 158,79, 147,83 (d, J_cf=249 Hz), 143,04, 134,87 (d, J_CF=6,1 Hz), 130,45 (d, J_cf=8,5 Hz), 121,79 (d, J_CF=18,3 Hz), 118,66 (d, J_CF=4,9 Hz), 110,45 (d, J_CF=18,3 Hz), 42,64, 12,19.

MS (CI/CH4+NH4) m/z 234 (M+H)⁺.

6. példa

5-[(2-lmidazolidinilidén)-amino]-4-(n-propil)benzimidazol. dihidrobromid

100 ml-es lombikba nitrogéngáz alatt 20 ml metilén-dikloridot, 547 mg (1,7 mmol) 1-(terc-butoxikarbonil)-5-izotiocianáto-4-(n-propil)-benzamidot és 511 mg (8,5 mmol) etilén-diamint töltöttünk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd vákuumban bepárolva fehér maradékot kaptunk. Ezt a maradékot kovasavgélen gyorskromatografáltuk, és 50:50 tf.-arányú metilén-diklorid és metanol eleggyel eluálva 430 mg szilárd anyagot kaptunk. Ehhez a szilárd anyaghoz 20 ml vízmentes etanolt és 546 mg (1,72 mmol) higany(ll)-acetátot adtunk. A képződött fekete reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertük, celiten szűrtük, majd vákuumban bepárolva sárga olajat kaptunk. Ezt a maradékot metanolban feloldottuk, és 2 ml 30%-os ecetsavas hidrogénbromidot adtunk hozzá. A kapott elegyet vákuumban bepárolva cserszínű, szilárd anyagot kaptunk, amelyet metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 233 mg (57%) 5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-4-(npropil)-benzimidazol.dihidrobromidot kaptunk fehéres, szilárd anyagként. Olvadáspontja bomlás közben 275 °C felett van.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ d 9,57 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 4H), 2,98 (dd, J=6,3, 2,0 Hz, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,03 (t, J=7,3 Hz, 3H).

¹³C-NMR (CD3OD): δ 141,14, 132,45, 131,67, 130,32, 128,03, 126,86, 113,04,42,91,28,44,22,80, 12,80.

MS (CI/NH3, CH₄): m/e 244 (M+H).

7. példa

7-Bróm-5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-4-metilbenzimidazol.szeszkviacetátsó

1,3 ml (19,5 mmol) etilén-diaminnak 5 ml metiléndikloriddal készült oldatához lassan 1,16 g (4,34 mmol) 7-bróm-5-izotiocianáto-4-metil-benzimidazolnak 20 ml, 2:1 tf.-arányú metilén-diklorid/metanol eleggyel készült szuszpenzióját adtuk. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertük, majd forgóbepárlóban bepároltuk. A kapott szilárd anyagot 30 ml metanolban feloldottuk, és az oldathoz 1,384 g (4,34 mmol) higany(ll)acetátot adtunk, majd szobahőmérsékleten egy óra hosszat kevertük. Az elegyet celite/kovasavgél keverékén szűrtük, és 4:1 tf.-arányú metanol/etil-acetát eleggyel mostuk. A szüredéket forgóbepárlóban besűrítettük. A maradékot metanolban oldottuk és szűrtük. A szüredéket forgóbepárlóban bepároltuk, és a maradékot metanolból átkristályosítva 0,5 g (40%) 7-bróm5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-4-metil-benzimidazol.szeszkviacetátot kaptunk fehéres, szilárd anyagként. Olvadáspontja 238-242 °C.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,31 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,74 (s, 4H), 2,47 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).

¹³C-NMR (CD3OD): δ 181,44, 161,75, 144,94, 138,57, 130,69, 126,38, 124,40, 107,31, 44,58, 24,43, 12,75.

MS (ESI): m/z 294 [M+H]⁺.

HU 224 016 Β1

8. példa

6- [(2-lmidazolidinilidén)-amino]-4-klór-7-metilbenzimidazol. acetátsó

0,75 ml (11,17 mmol) etilén-diaminnak 50 ml metilén-dikloriddal készült oldatához lassan 0,5 g (2,23 mmol) 4-klór-6-izotiocianáto-7-metil-benzimidazolnak 50 ml etil-acetáttal készült szuszpenzióját adtuk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertük, majd forgóbepárlóban bepároltuk. A kapott szilárd anyagot 50 ml metanolban szuszpendáltuk, és 0,85 g (2,68 mmol) higany(ll)-acetátot adtunk hozzá, majd szobahőmérsékleten két óra hosszat kevertük. Az elegyet celiten szűrtük, és metanollal mostuk. A szüredéket forgóbepárlóban besűrítettük. A maradékot metanolban oldottuk és kovasavgélen gyorskromatografáltuk (eluens: etil-acetát:metanol:ammóniumhidroxid 80:20:5 tf.-arányú elegye). A kapott fehér anyagot 20 ml metanolban feloldottuk, és hozzáadtunk 1 ml jégecetet. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A szilárd maradékot metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva 0,355 g (74%)

6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-4-klór-7-metilbenzimidazol.acetátsót kaptunk fehér porként. Olvadáspontja bomlás közben 241-242 °C.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8,27 (s, 1H), 7,01 (s,

1H), 3,51 (s, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,79 (s, 3H).

MS (APCI): m/z 250 (M+H).

9. példa

7- Ciano-4-metil-5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]benzimidazol.acetátsó

500 ml-es gömblombikba 150 ml metanolt és 0,31 g (1,1 mmol) N-5-(7-ciano-4-metil-benzimidazolil)-N’-(2amino-etil)-tiokarbamidot töltöttünk. Az elegyet kissé melegítettük, hogy homogén elegy képződjön. Az elegyhez 0,39 g (1,2 mmol) higany(ll)-acetátot adtunk. Ezt az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertük, majd celiten szűrtük, és bepárolva fehér habot kaptunk. Ezt a maradékot metanolban feloldottuk, és a teljes sóképződés elősegítésére jégecetfelesleget adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítottuk. 0,19 g (59%) 7-ciano-4-metil-5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-benzimidazol.acetátsót kaptunk fehér, kristályos anyagként. Olvadáspontja 261-262 °C.

¹ H-NMR (300 MHz, D₂O): δ 8,4 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 3,8 (s, 4H), 2,6 (s, 3H).

MS (CI/NH₃, CH₄) m/z 241 (M+H).

10. példa

4-Klór-3,7-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]benzimidazol. trifluor-acetátsó

0,36 ml (5,47 mmol) etilén-diaminnak 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,26 g (1,09 mmol) 4-klór-3,7-dimetil-6-izotiocianáto-benzimidazolnak 20 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adtuk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A kapott maradékot melegítés közben 100 ml metanolban feloldottuk, és hozzáadtunk 0,42 g (1,31 mmol) higany(ll)-acetátot. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertük, majd celiten szűrtük, és a szűrőmaradékot metanollal mostuk. A szüredéket bepároltuk, és a maradékot Prep HPLC oszlopon (C18 oszlop, áramlási sebesség 60 ml/perc, oldószer gradiens: 0,1%-os vizes trifluor-ecetsav/acetonitril 99:1 tf.-aránytól 0:100 tf.-arányig 30 percen keresztül kromatografáltuk). így 0,24 g (42%) 4-klór-3,7dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-benzimidazol. (2,4)trifluor-acetátsót kaptunk fehér porként.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10,11 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,64 (s, 4H), 2,42 (s, 3H).

¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 158,26, 145,06, 140,43, 128,01, 124,13, 122,96, 116,95, 114,04, 41,55, 32,64, 9,12.

MS (APCI) m/z (M+H).

11. példa

4-Etil-5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-7-metilbenzimidazol.trifluor-acetátsó.monohidrát

0,65 ml (9,66 mmol) etilén-diaminnak 50 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,42 g (1,93 mmol) 4-etil-7-metil-5-izotiocianáto-benzimidazolnak 50 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adtuk. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A kapott maradékot 100 ml metanollal hígítottuk, és hozzáadtunk 0,74 g (2,32 mmol) higany(ll)-acetátot. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertük, majd celiten szűrtük, és a szűrőmaradékot metanollal mostuk. A szüredéket bepároltuk, és a maradékot Prep HPLC oszlopon (C18 oszlop, áramlási sebesség 45 ml/perc, oldószer gradiens: 0,1%-os vizes trifluor-ecetsav/acetonitril 95:5 tf.aránytól 0:100 tf.-arányig 45 percen keresztül kromatografáltuk). így 0,60 g (58%) 4-etil-5-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-7-metil-benzimidazol.(2,4)trifluoracetátsó.monohidrátot kaptunk fehér porként.

12. példa

4-Etil-7-fluor-5-[2-[imidazolidinilidén]-amino]benzimidazol.diacetátsó.monohidrát ml-es gömblombikba 38 g (0,14 mmol) N-(4-etil7-fluor-benzimidazolil)-N'-(2-amino-etil)-tiokarbamidot és 45 mg (0,14 mmol) higany(ll)-acetátot töltöttünk. A kapott elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverve fekete, heterogén keveréket kaptunk. Ezt a keveréket celiten szűrtük, és a szilárd anyagot metanollal mostuk. A szüredéket rotációs bepárlón besűrítettük, és a maradékot kovasavgélen gyorskromatografálással (metilén-diklorid:metanol:ammónium-hidroxid 70:30:0,5 tf.-arányú elegyével eluálva) tisztítva víztiszta olajat kaptunk. Ezt az olajat 10 ml metanolban feloldottuk, és hozzáadtunk 0,25 ml jégecetet. Bepárlás és a maradék vízben való oldása, majd liofilizálás után 23 g 4-etil-7-fluor-5-[2-[imidazolidinilidénj-amino]benzimidazol.diacetátsó.monohidrátot kapunk fehér, szilárd anyagként. Olvadáspontja 154-156 °C.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,27 (s, 1H), 6,95 (d,

1H, J_hf=10,6), 3,72 (s, 4H), 2,92 (q, 2H, J=7,5 Hz), 1,96 (s, 6H), 1,22 (t, 3H, J=7,5 Hz).

HU 224 016 Β1 ¹³C-NMR (CD₃OD): δ 154,0, 146,1, 141,5, 138,8,

130,0, 124,0, 120,3, 107,0, 42,73, 19,62, 13,31.

Készítmények

A jelen találmánynak egy további tárgyát az olyan készítmények képezik, amelyek egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett biztonságos és hatásos mennyiségben egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A jelen leírásban alkalmazott „biztonságos és hatásos mennyiség” kifejezés egy találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét jelöli, amely egyrészt elegendően nagy a kezelendő állapot szignifikáns, pozitív megváltoztatásának kiváltásához, másrészt elég kicsi ahhoz, hogy (ésszerű előny/kockázat arány mellett) a veszélyes mellékhatások elkerülhetőek legyenek. A találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét több tényező befolyásolja, például - egyebek mellett - a következők: a kezelendő beteg kora és testi állapota, a betegség súlyossága, a kezelés időtartama, az egyidejűleg folytatott egyéb terápia jellege, az alkalmazott konkrét gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok, továbbá számos más, a kezelést végző orvos ismeretanyaga és gyakorlata alapján figyelembe veendő egyéb tényező.

A találmány szerinti készítmények a találmány szerinti vegyületet előnyösen körülbelül 0,0001 tömeg% és körülbelül 99 tömeg% közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 90 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák; ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 10 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti értékű; ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyagtartalma körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti értékű; ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti értékű; és ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 1 tömeg% közötti értékű.

A találmány szerinti vegyület mellett a találmány szerinti készítmények egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót is tartalmaznak. A jelen leírásban alkalmazott „gyógyszerészetileg elfogadható hordozó” kifejezés egy vagy több olyan, kompatibilis, szilárd vagy folyékony töltőanyagra, hígítószerre vagy kapszulázóanyagra vonatkozik, amelyek alkalmasak a humán vagy állati szervezetbe történő beadásra. A jelen leírásban alkalmazott „kompatibilis” jelző arra utal, hogy a készítmény komponensei oly módon elegyíthetők egymással és a találmány szerinti vegyülettel, amelynek eredményeként semmiféle olyan kölcsönhatás nem lép fel, amely szokásos alkalmazási körülmények között a készítmény gyógyszerészeti hatékonyságát lényegesen csökkentené. Ahhoz, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a kezelendő humán vagy állati szervezetekbe történő beadásra alkalmasak legyenek, magától értetődően elegendően nagy tisztasággal kell rendelkezniük, valamint kellőképpen alacsony toxicitásúaknak kell lenniük.

A gyógyszerészetileg elfogadható hordozókként vagy ezek komponenseiként felhasználható anyagok példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: cukrok, például laktóz, glükóz és szacharóz; keményítők, például kukoricakeményítő és burgonyakeményítő; cellulóz és származékai, például nátrium(karboxi-metil)-cellulóz, etil-cellulóz és metil-cellulóz; porított tragakantmézga; maláta; zselatin; talkum; szilárd kenőanyagok (lubrikánsok), például sztearinsav és magnézium-sztearát; kalcium-szulfát; növényi olajok, például mogyoróolaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoricaolaj és kakaócserje-olaj; poliolok, például propilénglikol, glicerin, szorbit, mannit és polietilénglikol; alginsav; emulgeálószerek, például a különféle Tween emulgeálószerek; nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát; színezőanyagok; ízesítőanyagok; tablettázószerek; stabilizálószerek; antioxidánsok; tartósítószerek; pirogénmentes víz; izotóniás nátriumklorid-oldat; és foszfátpufferoldatok.

A találmány szerinti vegyülettel együttesen alkalmazandó gyógyszerészetileg elfogadható hordozó kiválasztását alapvetően a vegyület beadási módja határozza meg.

Amennyiben a találmány szerinti vegyületet injekció útján kívánjuk beadni, az előnyös hordozó egy olyan, vérkompatibilis szuszpendálószerrel együttesen alkalmazott steril, fiziológiás sóoldat, amelynek a pH-értékét előzetesen körülbelül 7,4-re állítjuk be.

A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orális úton adjuk be. Az erre a célra szolgáló előnyös egységdózisformák a tabletták, kapszulák, cukorkák, rágótabletták stb., amelyek a találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazzák. Az ilyen egységdózisformák előnyösen körülbelül 0,01 mg és körülbelül 200 mg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg és körülbelül 50 mg közötti mennyiségben, még inkább előnyösen körülbelül 0,5 mg és körülbelül 25 mg közötti mennyiségben, és legelőnyösebben körülbelül 1 mg és körülbelül 10 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. Az orális beadásra szolgáló egységdózisformák előállítására alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a szakterületen jól ismertek. A tabletták jellegzetesen olyan, szokásosan alkalmazott, gyógyszerészetileg kompatibilis adalék anyagokat tartalmaznak, amilyenek például a következők: inért hígítók, például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, mannit, laktóz és cellulóz; kötőanyagok, például keményítő, zselatin és szacharóz; szétesést elősegítő szerek, például keményítő, alginsav és kroszkarmelóz; kenőanyagok (lubrikánsok), például magnézium-sztearát, sztearinsav és talkum. A porkeverékek folyási jellemzőinek javítása érdekében síkosítóanyagokat, például szilícium-dioxidot alkalmazhatunk. A külső megjelenés javításához színezőanyagokat, például FD&C színezékeket használhatunk. A rágótabletták esetén hasznos kiegészítőanyagok az édesítő- és ízesítőszerek, például az aszpartám, a szacharin, a mentol, a borsmenta és a gyümölcsaromák. A kapszulák jellegzetesen egy vagy több, a fentiekben ismertetett szilárd hígítót tartalmaznak. A hordozókomponensek kiválasztását az olyan másodlagos, azaz a találmány céljai szempontjá7

HU 224 016 Β1 ból nem kritikus jellemzők határozzák meg, amilyen például az íz, az ár vagy a stabilitás. Az adott esetben alkalmazandó hordozók kiválasztása a szakember számára nem okoz nehézséget.

Az orális beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak a folyékony oldatok, emulziók, szuszpenziók stb. Az ilyen kompozíciók előállítására alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a szakterületen jól ismertek. A folyékony orális készítmények a találmány szerinti vegyületet előnyösen körülbelül 0,001 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 0,5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák. A szirupok, elixírek, emulziók és szuszpenziók hordozóinak jellegzetes komponensei közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: etanol, glicerin, propilénglikol, polietilénglikol, invert cukor (folyékony szacharóz), szorbit és víz. A szuszpenziók esetén a jellegzetes szuszpendálószerek közé tartozik a metilcellulóz, a nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, az Avicel® RC-591, a tragakantmézga és a nátrium-alginát, a jellegzetes nedvesítőszerek közé tartozik a lecitin és a poliszorbát 80, és a jellegzetes tartósítószerek közé tartozik a metil-parabén és a nátrium-benzoát. Az orális beadásra szolgáló folyékony kompozíciók egy vagy több, a fentiekben ismertetett édesítő-, ízesítő- és színezőszert is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti vegyületek szisztémás eloszlását célzó egyéb kompozíciók közé tartoznak a sublingualis és a buccalis dózisformák. Az ilyen típusú készítményformák jellegzetesen egy vagy több, a következőkben felsorolt adalék anyagot tartalmaznak: oldható töltőanyagok, például szacharóz, szorbit és mannit; kötőanyagok, például akácmézga, mikrokristályos cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz és (hidroxi-propil)-metil-cellulóz. A készítmények magukban foglalhatják a fentiekben ismertetett síkosítóanyagokat, édesítőszereket, színezőanyagokat, antioxidánsokat és ízesítőszereket is.

A találmány szerinti vegyületeket az egyik előnyös megoldás értelmében helyileg, közvetlenül azon a területen alkalmazzuk, ahol a hatóanyag által kifejtett hatásra szükség van. Ennek megfelelően nasalis decongestio esetén intranasalis dózisokat, asztma esetén inhalációs készítményeket, szemészeti rendellenességek esetén szemcseppeket, géleket és krémeket, míg gastrointestinalis rendellenességek kezelésére orális dózisformákat használunk.

Az előnyös találmány szerinti készítmények közé tartoznak a helyi intranasalis kezelésre szolgáló, a találmány szerinti vegyűlet biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó vizes oldatok. Az ilyen típusú készítmények előnyösen körülbelül 0,001 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 0,5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. Az ilyen kompozíciók biztonságos és hatásos mennyiségben jellegzetesen a következő komponenseket tartalmazhatják: tartósítószerek, például benzalkónium-klorid és timerozal; pufferek, például foszfát- és acetátpufferek; tonizálószerek, például nátrium-klorid; antioxidánsok, például aszkorbinsav; aromás szerek; valamint a vizes kompozíciók pHértékének beállításához szükséges mennyiségben savak vagy bázisok.

Az előnyös találmány szerinti készítmények közé tartoznak a porlasztásra és helyi inhalálásra szolgáló, a találmány szerinti vegyűlet biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó vizes oldatok, szuszpenziók és száraz porok. Az ilyen típusú készítmények előnyösen körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 20 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. Ezek a készítmények jellegzetesen egy megfelelő porlasztóeszközzel ellátott tartályban kerülnek elhelyezésre. A kompozíciók jellegzetesen a következő további komponenseket tartalmazhatják: hajtógázok, például 12/11 és 12/144 perszubsztituált klór-fluor-szénhidrogén; oldószerek, például víz, glicerin és etanol; stabilizálószerek, például aszkorbinsav, nátrium-piroszulfit; tartósítószerek, például cetil-piridinium-klorid és benzalkónium-klorid; tonizálószerek, például nátrium-klorid; és ízesítőszerek, például szacharin-nátrium.

Az előnyös találmány szerinti készítmények közé tartoznak a helyi intraocularis alkalmazásra szolgáló, a találmány szerinti vegyűlet biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó vizes oldatok. Az ilyen típusú készítmények előnyösen körülbelül 0,0001 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 0,5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. A kompozíciók jellegzetesen a következő további komponensek egy vagy több tagját tartalmazhatják: tartósítószerek, például benzalkónium-klorid, timerozal, fenil-higany-acetát; vivőanyagok, például polioxamerek, módosított cellulózok, povidon és tisztított víz; tonizálószerek, például nátrium-klorid, mannit és glicerin; pufferek, például acetát-, citrát-, foszfát- és borátpufferek; antioxidánsok, például nátrium-piroszulfit, butilezett hidroxi-toluol és acetil-cisztein; valamint a kompozíciók pH-értékének beállításához szükséges mennyiségben savak vagy bázisok.

Az előnyös találmány szerinti készítmények közé tartoznak a gastrointestinalis tractus helyi kezelésére szolgáló, orális úton bejuttatott, egy találmány szerinti vegyűlet biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó szilárd készítményformák, például tabletták és kapszulák, valamint folyékony készítményformák, például oldatok, szuszpenziók és emulziók (előnyösen lágyzselatin-kapszulákban). Az ilyen típusú készítmények dózisonként előnyösen körülbelül 0,01 mg és körülbelül 100 mg közötti, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. A kompozíciókat szokásos módszerekkel bevonhatjuk, jellegzetesen pH- vagy időfüggő bevonatokkal láthatjuk el, és így a találmány szerinti vegyűlet a gastrointestinalis tractusban a kívánt helyi kezelés közvetlen közelében szabadul fel, illetve különböző idő elteltével szabadul fel, és így meghosszabbítható a hatás időtartama. Az ilyen

HU 224 016 Β1 dózisformák - egyebek mellett - jellegzetesen a következő komponenseket tartalmazhatják még: cellulózacetát-ftalát, poli(vinil-acetát-ftalát), (hidroxi-propil)metil-cellulóz-ftalát, etil-cellulóz, Eudragit® bevonatok, viaszok és sellak.

A találmány szerinti készítmények adott esetben egyéb gyógyszerhatóanyagokat is tartalmazhatnak. A következőkben felsoroljuk a találmány szerinti készítményekbe beépíthető egyéb hatóanyagok néhány példáját, zárójelben megadva az adott hatóanyag jellegzetes dózismennyiségét is. Légúti hatóanyagok: klasszikus antihisztaminok, például klór-feniramin (dózisonként körülbelül 1 mg és körülbelül 4 mg között) és difenhidramin (dózisonként körülbelül 10 mg és körülbelül 50 mg között); nem szedatív antihisztaminok, például terfenadin (dózisonként körülbelül 30 mg és körülbelül 60 mg között), joratadin (dózisonként körülbelül 5 mg és körülbelül 10 mg között) és cetirizin (dózisonként körülbelül 5 mg és körülbelül 10 mg között); expektoránsok, például dextrometorfán (dózisonként körülbelül 5 mg és körülbelül 30 mg között); analgetikumok, például ibuprofen (dózisonként körülbelül 100 mg és körülbelül 800 mg között) és acetaminofen (dózisonként körülbelül 80 mg és körülbelül 1000 mg között); szemészeti hatóanyagok: acetil-kolin-észteráz inhibitorok, például echotiofát (helyi oldatban körülbelül 0,03 tömeg% és körülbelül 0,25 tömeg% között); gastrointestinalis hatóanyagok: antidiarrhoicumok, például loperamid (dózisonként körülbelül 0,1 mg és körülbelül 1,0 mg között) és bizmut-szubszalicilát (dózisonként körülbelül 25 mg és körülbelül 300 mg között).

A találmánynak egy további tárgya az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása nasalis congestio megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A nasalis congestio együtt járhat - egyebek mellett - például a következő humán betegségekkel vagy rendellenességekkel: szezonális allergiás rhinitis, akut felső légúti vírusos fertőzések, sinusitis, perennialis rhinitis és vasmotoros rhinitis. A találmány szerinti vegyületet az egyes beadások során körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 5 mg/kg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 1 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen ezeket a dózisokat orális úton adjuk be. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelést naponként körülbelül 1-6 alkalommal hajtjuk végre, előnyösen a kezelés napi gyakorisága 2-4. Előnyösen ilyen dózisokat és kezelési gyakoriságokat alkalmazunk egyéb légúti betegségek, például az otitis média, a köhögés, a krónikus obstructiós tüdőbaj (COPD) és az asztma kezelése során is.

A találmánynak egy további tárgya eljárás glaucoma megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyekkel egy glaucomától szenvedő vagy a glaucoma által veszélyeztetett embernek vagy állatnak beadjuk egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét. A találmány szerinti vegyületet az egyes beadások során körülbelül 0,01 pg/kg és körülbelül 10 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 1 mg/kg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 0,1 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen ezeket a dózisokat intraocularis úton adjuk be. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelést előnyösen naponként körülbelül 1-6 alkalommal hajtjuk végre, még előnyösebben a kezelés napi gyakorisága 2-4.

A jelen találmánynak egy ismét további tárgya eljárás funkcionális bélrendellenességek, például diaré megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelynek révén egy diarétól szenvedő vagy a diaré által veszélyeztetett embernek vagy állatnak beadjuk egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét. A találmány szerinti vegyületet az egyes beadások során körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 5 mg/kg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 1 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen ezeket a dózisokat orális úton adjuk be. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelést előnyösen naponként körülbelül 1-6 alkalommal hajtjuk végre, még előnyösebben a kezelés napi gyakorisága 2-4.

Az alábbi, nem korlátozó jellegű példák a találmány szerinti készítményeket és felhasználási eljárásokat mutatják be.

A) példa

Orális tablettakészitmény

Összetevő Tablettánként! mennyiség (mg)

4. számú vegyület 20,0 mikrokristályos cellulóz (Avicel pH 102®) 80,0 dikalcium-foszfát 96,0 pirogén szilícium-dioxid (Cab-O-Sil®) 1,0 magnézium-sztearát 3,0 összesen: 200,0

Egy nasalis congestióban szenvedő beteggel lenyeletünk egy tablettát. A congestio lényegesen csökken.

B) példa

Rágótabletta-készítmény

Összetevő Tablettánként! mennyiség (mg)

1. számú vegyület	15,0
mannit	255,6
mikrokristályos cellulóz (Avicel pH 101®)	100,8
dextranizált szacharóz (Di-Pac®)	199,5
narancs ízaroma	4,2
szacharin-nátrium	1,2
sztearinsav	15,0
magnézium-sztearát	3,0
6. számú FD&C sárga színezék	3,0
pirogén szilícium-dioxid (Cab-O-Sil®)	2,7

összesen: 600,0

HU 224 016 Β1

Egy nasalis congestióban szenvedő beteggel rágatunk és lenyeletünk egy tablettát. A congestio lényegesen csökken.

C) példa

Sublingualis tablettakészítmény Összetevő Tablettánként! mennyiség (mg)

5. számú vegyület	2,00
mannit	2,00
mikrokristályos cellulóz (Avicel pH 101®)	29,00
mentaaroma	0,25
szacharin-nátrium	0,08
összesen:	33,33
Egy nasalis congestióban szenvedő	beteg nyelve

alá behelyezünk egy tablettát, majd hagyjuk a tablettát feloldódni. A congestio gyorsan és lényegesen csökken.

D) példa

Intranasalis oldatkészítmény Összetevő Összetétel (vegyes %)

3. számú vegyület	0,20
benzalkónium-klorid	0,02
timerozal	0,002
D-szorbit	5,00
glicin	0,35
aromák	0,075
tisztított víz	q.s.

összesen: 100,00

Egy nasalis congestióban szenvedő beteg mindkét orrnyílásába bepermetezzük a fenti kompozíció 0,1 ml-ét. A congestio lényegesen csökken.

E) példa

Intranasalis gélkészltmény

Összetevő Összetétel (vegyes %)

1. számú vegyület	0,10
benzalkónium-klorid	0,02
timerozal	0,002
(hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Metolose 65SH4000®)	1,00
aromák	0,06
nátrium-klorid (0,65%)	q.s.

összesen: 100,00

Egy nasalis congestióban szenvedő beteg mindkét orrnyílásába becseppentjük a fenti kompozíció 0,2 ml-ét. A congestio lényegesen csökken.

F) példa

Inhalációs aeroszol-oldatkészítmény összetevő Összetétel (vegyes %)

2. számú vegyület 5,0 etanol 33,0

aszkorbinsav	0,1
mentol	0,1
szacharin-nátrium	0,2
hajtógáz (F12, F114)	q.s.

összesen: 100,0

Egy asztmás beteggel egy szabályozott adagolású inhalátorból belélegeztetjük a fenti készítmény kétnyomásnyi mennyiségét. Az asztmás állapot hatékonyan enyhül.

G) példa

Helyi ophthalmicus készítmény Összetevő Összetétel (vegyes %)

5. számú vegyület	0,10
benzalkónium-klorid	0,01
EDTA	0,05
(hidroxi-etil)-cellulóz
(Nactrosol M®)	0,50
nátrium-piroszulfit	0,10
nátrium-klorid (0,9%)	q.s.

összesen: 100,00

Egy glaucomában szenvedő beteg mindkét szemébe közvetlenül becseppentjük a fenti kompozíció 0,1 ml-ét. Az intraocularis nyomás lényegesen csökken.

H) példa

Orális folyadékkészítmény

Összetevő Mennyiség 15 ml-es dózisonként

4. számú vegyület	15,0 mg
klór-feniramin-maleát	4,0 mg
propilénglikol	1,8 g
etanol (95%)	1,5 ml
metanol	12,5 mg
eukaliptuszolaj	7,55 mg
ízesítőanyagok	0,05 ml
szacharóz	7,65 g
(karboxi-metil)-cellulóz
(CMC)	7,5 mg
mikrokristályos cellulóz és nátrium-
(karboxi-metil)-cellulóz
(Avicel RC 591®)	187,5 mg
poliszorbát80	3,0 mg
glicerin	300,0 mg
szorbit	300,0 mg
40. számú FD&C vörös színezék	3,0 mg
szacharin-nátrium	22,5 mg
egybázisú nátrium-foszfát	44,0 mg
nátrium-citrát-monohidrát	28,0 mg
tisztított víz	q.s.
összesen:	15,0 ml

Egy nasalis congestióban szenvedő és allergiás rhinitis miatt gyulladt orrú beteggel lenyeletjük a fenti készítmény egyetlen 15 ml-es dózisát. A congestio és az orr gyulladása hatékonyan enyhül.

HU 224 016 Β1

J) példa

Orális folyadékkészítmény

Összetevő Mennyiség 15 ml-es dózisonként

2. számú vegyület	30,0 mg
szacharóz	8,16 g
glicerin	300,0 mg
szorbit	300,0 mg
metil-parabén	19,5 mg
propil-parabén	4,5 mg
mentol	22,5 mg
eukaliptuszolaj	7,5 mg
ízesítőanyagok	0,07 ml
40. számú FD&C vörös színezék	3,0 mg
szacharin-nátrium	20,0 mg
tisztított víz	q.s.

összesen: 15,0 ml

Egy nasalis congestióban szenvedő beteggel lenyeletjük a fenti, alkoholmentes készítmény egyetlen 15 ml-es dózisát. A congestio lényegesen enyhül.

A következő táblázatokban a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatására vonatkozó adatokat ismertetünk; a vegyületek hatását esetenként ismert gyógyszerhatóanyagokkal hasonlítottuk össze.

A vegyületek nasalis decongestio elleni hatása

A nasalis decongestio elleni hatást törpe sertések légúti ellenállásának csökkenése alapján határoztuk meg. Azt az adagot határoztuk meg, amely ahhoz szükséges, hogy a légúti ellenállás 40%-kal csökkenjen (D40 NAR; pg/kg). Minél kisebb ez az adag, annál hatásosabb az adott vegyület. A találmány szerinti vegyületek hatását két ismert nasalis decongestanssal, a fenil-propanol-aminnal és pszeudoefedrinnel is összehasonlítottuk.

A tapasztalt eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük (a vegyületeket az előállítási példájuk száma alapján azonosítjuk).

1. táblázat

Példa száma	D40 NAR (pg/kg)
1.	0,032
2.	0,21
4.	0,43
5.	0,04
6.	1,28
9.	0,40
11.	1,8
Fenil-propanol-amin	76,6
Pszeudoefedrin	3000*

*A pszeudoefedrin nem Idézett elő 40%-os légúti ellenállás csökkenést. Legfeljebb 24%-os csökkenést váltott ki 3 mg/kg adagban.

A vegyületek további gyógyászati felhasználását, így asztma, diaré kezelésére való alkalmasságát igazoló, a^adrenoreceptor-agonista hatását bemutató adatok

Az a₂-adrenerg receptorokhoz való kötődési affinitást és agonista reakciót határoztuk meg. Sertések orrkagylói szolgáltak a₂-receptorok forrásaként az affinitási vizsgálathoz. A megadott Ki-értékek a vizsgált vegyületnek azt a mennyiségét jelentik, amelyek egy ismert radioligand (triciumozott rauwolscine vagy RX-821002) 50%-nyi mennyiségének kiszorításához szükségesek. Az agonista reakció meghatározásához a vegyületeknek elektromosan ingerelt tengerimalac ileum összehúzódások gátlóhatását mértük. A megadott ED50-érték azt a koncentrációt jelenti, amely a maximális reakció 50%-os előidézéséhez szükséges.

Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.

2. táblázat

Példa száma	a₂Ki (nmol)	a₂EC50 (nmol)
1.	60	5
2.	56	54
3.	21	7
4.	51	25
5.	52	2,5
6.	128	158
7.	23	4
8.	30	0,6
9.	549	147
10.	5	1,2
11.	38	20
12.	14	43

A vegyületek perifériás szelektív hatását igazoló adatok

A következő táblázatban megadott adatok a központi idegrendszeri aktivitás (CNS) mértékére utaló D50 egér lokomotoros aktivitási értékek. Ez az az adag, amely az egér lokomotoros aktivitását 50%-kal csökkenti. A CNS TI egy adott hatás, esetünkben a légúti ellenállást csökkentő hatás adag-reakció görbéje és a CNS adag-reakció görbéje közötti eltérést adja meg. A CNS Tl-t a CNS D50/NAR D40 hányadosaként adjuk meg. Minél nagyobb ez a szám, annál nagyobb az adag-reakció közötti görbék közötti eltérés, és annál kisebb a gyógyászatilag hatásos adag központi eredetű mellékhatása. Összehasonlításként a clonidine adatait is megadjuk. A clonidine gyógyászatilag hatásos, központi támadáspontú a₂-agonista magas vérnyomás kezelésére, amely a kezelt személyek 50%-ánál a terápiás adagban szedatív hatást is kivált.

Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.

HU 224 016 Β1

3. táblázat

Példa száma	D50 (_Mg/kg)	D40 NAR (ng/kg)	CNS TI
1.	280	0,032	8750
2.	1477	0,21	7033
4.	162	0,43	376
5.	66	0,04	1650
6.	7574	1,28	5917
9.	3000	0,40	7500
11.	>10000*	1,8	>5555
Clonidine	18	0,28	66
Clonidine	17,6*	0,28	63

* Patkány midriasis vizsgálatból származó adatok (a CNSaktivitás más mérési módja); D50 az az adag, amely 50%-os maximális pupillakitáguláshoz szükséges.

Clonidine=N-(2,6-diklór-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amin [3,202,660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás: J. Pharmacol. Exp. Ther., 227, 421 (1983)].

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében

R jelentése szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R’ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkil- vagy cianocsoport; és

R” jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy izopropilcsoport, és savaddíciós sója.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R jelentése metilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R jelentése etilcsoport.
4. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R jelentése metilcsoport, és

R' jelentése metilcsoport.
5. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R jelentése etilcsoport, és

R' jelentése metilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport.
7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
8. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R’ jelentése hidrogénatom, ciano-, metil-, etilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom.
9. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R jelentése metilcsoport.
10. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R jelentése etilcsoport.
11. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R” jelentése hidrogénatom.
12. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R jelentése hidrogénatom.
13. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R’ jelentése hidrogén- vagy fluoratom.
14. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R’ jelentése hidrogén-, fluoratom vagy cianocsoport, és

R” jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
15. A 10. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R’ jelentése hidrogén-, fluoratom vagy cianocsoport, és

R” jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
16. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R” jelentése hidrogénatom.
17. A 13. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R” jelentése hidrogénatom.
18. Gyógyszerkészítmény, amely (a) egy 1., 8., 14. vagy 15. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sója biztonságos és hatásos mennyiségét, és (b) egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
19. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sója alkalmazása nasalis congestio megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
20. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sója alkalmazása glaucoma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
21. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sója alkalmazása diaré megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
22. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sója alkalmazása asztma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.