SK282566B6

SK282566B6 - Deriváty benzimidazolu, farmaceutický prostriedok a použitie

Info

Publication number: SK282566B6
Application number: SK771-96A
Authority: SK
Inventors: Thomas Lee Cupps; Sophie Eva Bogdan
Original assignee: The Procter And Gamble Company
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2002-10-08
Also published as: NO962539D0; NO309325B1; DE69433181T2; BR9408343A; RU2143430C1; HU224016B1; AU1306295A; CN1137794A; US5541210A; WO1995016685A1; CZ286816B6; JPH09507216A; FI962494A; CN1076352C; DE69433181D1; ATE250598T1; EP0736022A1; US5478858A; SG49049A1; CA2179008A1

Abstract

Sú opísané deriváty benzimidazolu všeobecného vzorca (I), v ktorom (a) R predstavuje nesubstituovaný C1-3 alkanyl alebo alkenyl, (b) R' je vybraný zo súboru zahrnujúceho vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl alebo alkenyl, nesubstituovanú skupinu C1-C3 alkyltio alebo alkoxy, hydroskupinu, tioskupinu, kyanoskupinu a halogén a (c) R'' je vybraný zo súboru zahrnujúceho vodík, metyl, etyl a izopropyl, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty a ich použitie na prevenciu alebo liečbu respiračných, zrakových a/alebo gastrointestinálnych ochorení.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátov benzimidazolu, najmä substituovaných 5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazolových zlúčenín. Tieto zlúčeniny sú agonistami alfa adrenoceptora a sú užitočné na liečenie jedného alebo viacerých respiračných ochorení, najmä nazálneho prekrvenia, zrakových porúch, najmä glaukómu a gastrointestinálnych ochorení, najmä hnačky.

Doterajší stav techniky

Informácie, týkajúce sa alfa adrenergetických receptorov, agonistov a antagonistov všeobecne a zlúčenín príbuzných zlúčeninám podľa vynálezu sú opísané v nasledujúcich odkazoch: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, „12.l-α- Adrenergic Receptors“, Comprehensive Medicinal Chemistry. zväzok 3, Membranes & Receptors, P.G.Sammes & J.B. Taylor, editor, Pergamon Press (1990), str.133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. van Zwieten, „α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists“, Drugs of the Future. zväzok 9, č. 1 , (január 1 984), str.41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, „Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the a₂Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists“, Euronean Jour nal of Pharmacology. zväzok 129 (1986), str. 57 až 74; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, „Quantitative Relationship between aAdrenergic Activity and Binding Affínity of aAdrenoceptor Agonists and Antagonists“, Joumal of Medicinal Chemistry. zväzok 27 (1984), str. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W. M. Timmermans & P.A. van Zwie ten, „Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Perí pheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensi ve Rat, The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. zväzok 219, č. 3 (1981), str. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L.Myers,

M. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stillings, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution of the Adrenergic Activity of Some Štandard α-Adrenoreceptor Agents, European Journal of Medicinal Chemistry. zväzok 24 (1989), str. 619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & l.F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogucs of the a₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clodine, J. Med. Chem.. zväzok 32 (1989), str. 1627-1630; Čiare, K.A., M.C. Scrutton &

N. T. Thomspon, „Effects of a₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets“, Br. J. Pharmac.. zv. 82 (1984), str. 467-476; U.S. patent č. 3 890 319, Danielewicz, Snarey & Thomas, 17.6.1975 a U.S. patent č. 5 091 528, Gluchowski, 25.2.1992. I tak, množstvo zlúčenín príbuzných štruktúre podľa vynálezu nemá účinok požadovaný na liečbu respiračných, zrakových a gastrointestinálnych ochorení.

Najmä relevantná k predmetu vynálezu je skutočnosť, že zlúčeniny znižujúce nazálne prekrvenie majú často nežiaduce vedľajšie účinky, napríklad hypertenziu a insomniu. Je preto potrebné nájsť také liečivá, ktoré uľahčujú nazálne prekrvenie bez vyvolávania nežiaducich vedľajších účinkov.

Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny, ktoré majú podstatnú účinnosť pri prevencii alebo liečbe nazálneho prekrvenia. Ďalším predmetom vynálezu sú také zlúčeniny, ktoré nevyvolávajú hypotenziu, ospalosť, hypertenziu, insomniu alebo iné nežiaduce vedľajšie účinky.

Predmetom vynálezu sú také nové zlúčeniny, ktoré sa používajú na liečbu kašľa, chronických obštruktívnych pľúcnych ochorení (COPD) a astmy.

Predmetom vynálezu sú také nové zlúčeniny, ktoré sa používajú na liečenie glaukómu a/alebo hnačky.

Nakoniec predmetom vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú dobrú účinnosť pri perorálnom a/alebo topickom dávkovaní.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú štruktúru:

kde (a) R znamená nesubstituovavý Cj alkanyl alebo alkenyl, (b) R'je vybraný zo súboru zahrnujúceho vodík, (c) nesubstituovaný C_rC_} alkanyl alebo alkenyl, nesubstituovanú C_rC₃ alkyltio alebo alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, tiolskupinu, kyanoskupinu a halogén a

R je vybraný zo súboru zahrnujúceho vodík, metyl, etyl a izopropylskupinu, farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto nové zlúčeniny a ich použitie na prevenciu alebo liečbu respiračných, zrakových a/alebo gastrointestinálnych ochorení.

Termín „alkanyl“ tu znamená nasýtený uhľovodíkový substituent, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný.

Termín „alkenyl“ tu znamená uhľovodíkový substituent s jednou dvojitou väzbou, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný.

Termín „alkyltio“ tu znamená substituent majúci štruktúru Q-S-, kde Q znamená alkyl.

Termín „alkoxy“ tu znamená substituent majúci štruktúru Q-Ο-, kde Q znamená alkyl.

Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny majúce nasledujúci vzorec:

V uvedenom vzorci R znamená nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, výhodne R znamená alkanyl, výhodnejšie R znamená metyl alebo etyl.

V uvedenom vzorci R' je vybrané zo súboru, ktorý obsahuje vodík, nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, nesubstituovanú skupinu alkyltio alebo alkoxy obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxy, tiol, kyano alebo halogén. R' výhodne znamená alkanyl výhodnejšie metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl. R' vo význame alkyltio alebo alkoxy je výhodne nasýtený, s 1 až 2 atómami uhlíka, obzvlášť výhodne metyltio alebo meto xy. R' vo význame halogénu je výhodne chlór, bróm alebo fluór, výhodnejšie chlór alebo najmä fluór.

V uvedenom vzorci R je vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje vodík, metyl, etyl a izopropyl. R výhodne znamená vodík, metyl alebo etyl, výhodnejšie vodík alebo metyl, najvýhodnejšie vodík.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú nasledujúci vzorec:

kde R, R', R majú význam uvedený v nasledujúcej tabuľke:

Zlúčenina t.

R

CHj CHjCHj CH, CHj

CH,

R‘

H

CHj

H

F jr

H

H ch₃

H

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné najmä na liečbu nazálneho prekrvenia spojené s alergiami, kašľom a ostatnými nazálnymi ochoreniami spojenými s nazálnym prekrvením a ďalej ako ich následné ochorenia (napríklad sinusitída a otitída). V rovnakom čase bolo zistené, že nedochádza k nežiaducim vedľajším účinkom, ako je hypotenzia, ospalosť hypertenzia alebo nespavosť. Vzhľadom na to, že nie je zvlášť obmedzený mechanizmus pôsobenia, predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu majú výhody v liečbe nazálneho prekrvenia pred známymi zlúčeninami vzhľadom na schopnosť interakcie s alfa-2 adrenoceptormi. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú také agonisty alfa-2 adrenoceptora, ktorý spôsobuje zúženie periférnych vaskulárnych lôžok v špirálach.

Bolo zistené, že zlúčeniny podľa vynálezu majú len slabú alfa-l agonistovú účinnosť a že majú malý alebo žiadny účinok na centrálnu nervovú sústavu, dokonca i keď sú podávané opakovane.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež užitočné nae liečbu zrakových ochorení spojených so zvýšeným vnútroočným tlakom, ako je glaukóm. Zlúčeniny sú podávané perorálne, miestne ako kvapky, želé alebo krémy priamo na povrch oka cicavca.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tiež užitočné na reguláciu ochorení gastrointestinálnej motility, ako je hnačka s antimotilitným a antisekrečným pôsobením na gastrointestinálny trakt.

Farmakologická účinnosť a selektivita zlúčenín podľa vynálezu sa stanoví použitím nasledujúcich publikovaných testovacích postupov. Selektivita alfa-2 zlúčenín podľa vynálezu sa stanoví meraním afinít k väzbe na receptor a in vitro funkčných síl v rôznych tkanivách, o ktorých je známe, že majú receptory alfa-2 a/alebo alfa-l (pozri napr. The Alpha-2 Adrenergic Receptora, L. E. Limbird, vyd. Humana Press, Clifton, N.J.). Nasledujúce in vivo skúšky sú obyčajne realizované na hlodavcoch alebo ostatných druhoch. Účinok na centrálny nervový systém sa stanoví meraním pohybovej aktivity ako index pokoja, (pozri napr. Spyraki, C. & H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenore ceptors“, J. Neural. Trans:, zväzok 54 (1982), str. 153-163). Účinnosť na zníženie nazálneho prekrvenia sa meria použitím rinomanometra, odhadom odporu nazálnych dýchacích ciest (pozri napr. Salem, S. & E. elemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity, Árch. Otolarvnng.. zväzok 96 (1972), str. 524-529). Účinnosť proti glaukómu sa stanoví meraním vnútroočného tlaku (pozri napr. Potter, D. „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics“, Pharmacol. Rev., zväzok 13 (1981), str. 133 - 153). Účinnosť proti hnačke sa stanoví meraním schopnosti zlúčenín inhibovať hnačku spôsobenú prostaglandinami (pozri napr. Thollander, M., P. Hellstrom & T. Svensson, „Suppresion of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists“, Aliment. Pharmacol. Thcrap., zväzok 5 (1991), str. 255-262). Účinnosť proti astme sa stanoví meraním účinku zlúčeniny na bronchokonštrikciu spojenú s pulmonámymi ex-pozíciami na inhalované antigény (pozri napr. Chang, J.J. Musser & J. Hind, „Effects of a Novel Leukotriene D₄ Antagonists with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibítory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D₄-and Antigen-Induced Bronchocon-striction in Guinea Pig, Int. Árch. Alleray Appl. Immun.· zväzok 86 (1988), str. 48-54; a Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stvenson & W. Abraham, „The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response after Antigén Challenge in Alergie Sheep Am. Rew. Respir. Dis., zväzok 130 (1984), str. 748 -754). Účinnosť proti kašľu sa stanoví meraním čísla a latencie kašľa na pulmonámu expozíciu na inhalovanú kyselinu citrónovú (pozri napr. Callaway, J. & R. King, „ffects of Inhaled Alpha-2-Adrenocepor and GABA_b Receptor Agonists on Citric Acidlnduced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs, Eur. J. Pharmacol.. zväzok 220 (1992), str. 187-195).

Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravia s použitím nasledujúcich všeobecných postupov:

|h₂s

OPT, DMAP

Schéma 2

Schéma 3

HCO2NH4. Pd/C

CHO R*

2NHCI <_n-M <·' T

OPT. DMAP

<-

V uvedenej schéme, kde R' znamená alkoxy alebo alkytio, sú zodpovedajúce hydroxy alebo tiozlúčeniny odvodené od finálnych zlúčenín s použitím štandardného dealkylačného postupu (Bhatt a kol. „Cleavage of Ethers“, Synthesis, 1983, str. 249-281).

Nasledujúce príklady sú uvedené len na ilustráciu prípravy 5-imidazolinylaminobenzimidazolov podľa vynálezu, v žiadnom prípade však rozsah vynálezu neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava dihydrobromidu 4-metyl-5-(2-imidazolinylamino)-bcnzimidazolu

CHj Cu Xj ^!hb'

H

2,3-Diamino-6-nitrotoluén. K roztoku 3-metyl-2,4-dinitroanilínu (30 g) vo vriacom etanole (750 ml) sa po kvapkách v priebehu 90 minút pridá roztok nonahydrátu sulfidu sodného (109,6 g) vo vode (750 ml). Ku koncu pridávania sa zmes refluxuje 30 minút a potom sa vleje do ľadu (2000 g) a nechá sa stáť dokiaľ sa ľad neroztaví. Zmes sa potom extrahuje metylénchloridom a organická vrstva sa suší cez síran sodný a rotačné sa odparí. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéli a eluovaním metylénchloridom sa získa 2,3-diamino-6-mtrotoluén ako oranžová pevná látka.

4- Metyl-5-nitrobenzimidazol. Zmes 2,3-diamino-6-nitrotoluénu (11,81 g), kyseliny mravčej (88 %, 390 ml) a 12N HCI (38 ml) sa zahrieva pri refluxii počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rotačné sa odparí. Zvyšok sa zriedi vodou (200 ml) a alkalizuje sa hydroxidom amónnym (28 až 30 %). Suspenzia sa extrahuje etylacetátom (3 x 200 ml). Spojené extrakty sa sušia cez síran horečnatý (MgSO₄) a odparením sa získa 4-metyl-5-nitrobenzimidazol ako pomarančová pevná látka.

-Terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5-nitrobenzimidazol. Suspenzia 4-metyl-5-nitrobenzimidazolu (11,25 g), di-terc.butyldikarbonátu (21,58 g), trietylamínu (11,7 ml) a 4-dimetylaminopyridinu (DMPA) (0,1 g) v zmesi metanolu (800 ml) a etylacetátu (400 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa rotačné odparí a zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéli eluovaním 10 % etylacetátom v hexáne. Produkt obsahujúci frakcie sa spojí a rotačné sa odparí a získa sa pevná látka znečistená žltým olejom. Pevná látka sa rozpustí v metylénchloride (CH₂C1₂) a pridá sa dostatočné množstvo hexánu, čím sa vyzráža. Pevná látka sa odfiltruje a premyje sa 50 % zmesou metylénchloridu a hexánu. Filtrát sa rotačné odparí a postup sa opakuje, dokiaľ sa nezráža žiadna pevná biela látka. Spojené pevné frakcie sa sušia vo vákuu a získa sa 1-terc. butoxykarbonyl-4-metyl-5-nitrobenzimidazol ako biela pevná látka.

5- Amino-1 -terc.butoxykarbonyl-4-metylbenzimidazol.

K roztoku l-terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5-nitrobenzimidazolu (8 g) v metanole (40 ml) a etylacatáte (400 ml) sa pridá paládium na aktívnom uhlí (Pd/C) (10 %, 0,5 g) a mravčan amónny (7,27 g). Zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 2 hodín a potom sa filtruje na Celíte a pevná látka sa premyje metanolom. Filtrát sa rotačné odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa pre myje nasýteným chloridom amónnym, suší cez síran horečnatý, filtruje a rotačným odparení sa získa čistý 5-amino-1 -terc.butoxykarbonyl-4-metylbenzimidazol ako nie celkom biela pevná látka.

l-Terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5-benzimidazolylizotiokyanát. K roztoku di-2-pyridyltionokarbonátu (DPT) (14,3 g) a 4-dimetylaminopyridínu (0,1 g) v CH₂C1₂(500 ml) sa pridá po kvapkách v priebehu 30 minút roztok 5-amino-1 -terc.butoxykarbonyl-4-metylbenzimidazolu (7,82 g) v CH₂C1₂ (250 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút a potom sa rotačné odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa 10 % etylacetátom v hexáne a získa sa 1-terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5-benzimidazolylizotiokyanát ako biela pevná látka.

N-( 1 -Terc. butoxykarbonyl-4-metyl-5-benzimidazolyl)-Ν’-2-ammoetyltiomočovina. Roztok 1-terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5-benzimidazolylizotiokyanátu (7,0 g) v CH₂C1₂ (600 ml) sa po kvapkách pridá počas 45 minút k etyléndiamínu (8 ml) v roztoku v CH₂C1₂ (200 ml). Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. K suspenzii sa pridá éter (150 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 10 minút. Filtrát sa rotačné odparí, zvyšok sa zriedi CH₂C1₂a znovu zrazí éterom. Spojené pevné látky sa sušia cez noc vo vákuu a získa sa N-(l-terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoetyltiomočovina ako biela pevná látka.

- Terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazol. Zmes N-(l-terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoetyltiomočoviny (2,89 g) a octanu ortuťnatého (3,32 g) v zmesi metanolu (200 ml)/chloroform (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Vzniká tmavá zmes sa filtruje na Celíte a filtrát sa rotačné odparí. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéli eluovaním 10 % metanolom v chloroforme obsahujúcom 1 % hydroxidu amónneho. Frakcie obsahujúce produkt sa zoberú a rotačným odparením sa získa l-terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazol ako biela pevná látka.

Dihydrobromid 4-metyl-5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazolu. K roztoku l-terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazolu (2,40 g) v ľadovej kyseline octovej (50 ml) sa pridá roztok kyseliny bromovodíkovej v ľadovej kyseline octovej (30 %, 6 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti a vyvíjajúci plyn sa pozoruje. Po skončení vyvíjania plynu (asi 1 hodina) sa zrazenina odfiltruje a premyje sa éterom. Pevná látka sa rekryštalizuje zo zmesi metalonu a éteru a sušením vo vákuu sa získa dihydrobromid 4-metyl-5-(2-imidazolinyl-amino)-benzimidazolu ako svetlá ružová pevná látka.

Príklad 2

Príprava dihydrobromidu 4-etyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu /Hj cov H

Dihydrobromid 4-etyl-5 -(2-imidazolinylamino)benzimidazolu sa pripraví rovnakým spôsobom ako dihydrobromid 4-metyl-5-(2-imidazolinylarrrino)benzimidazolu (pozri príklad 1) s tým, že sa použije 2-amino-3-etyl-4-nitroanilín miesto 2,3-diamino-6-nitrotoluénu.

Príklad 3

Príprava seskvifumarátu 4,7-dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazolu

4.7- Dimetylbenzimidazol. Zmes 2,3-diamino-p-xylénu (5,1 g), kyseliny mravčej (88 %, 200 ml) a 12N HCI (20 ml) sa zahrieva k refluxii počas 3 hodín. Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rotačné sa odparí. Zvyšok sa zriedi vodou (100 ml) a potom sa alkalizuje hydroxidom amónnym (28 - 30 %). Suspenzia sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa sušia cez MgSO₄ a rotačným odparením sa získa 4,7-dimetylbenzimidazol ako žltá pevná látka.

4.7- Dimetyl-5-nitrobenzimidazol. K chladnému roztoku (ľadový kúpeľ) roztoku 4,7-dimetylbenzimidazolu (1 g) v koncentrovanej kyseline sírovej (8 ml) sa pridá po kvapkách počas 50 minút koncentrovaná kyselina dusičná (0,37 ml). Zmes sa mieša ďalších 30 minút v ľadovom kúpeli a potom sa vleje do zmesi drveného ľadu (30 ml) a hydroxidu amónneho (30 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa suší cez MgSO₄ a rotačným odparením sa získa 4,7-dimetyl-5-nitrobenzimidazol ako tmavohnedá pevná látka.

5-Ämino-4,7-dimetylbenzimidazol. K roztoku 4,7-dimetyl-5-nitrobenzimidazolu (1,17 g) v metanole (150 ml) sa pridá Pd/C (10 %, 0,16 g) a mravčan amónny (1,31 g). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa filtruje na Celíte a pevná látka sa premyje metanolom. Filtrát sa rotačné odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje nasýteným chloridom amónnym, suší sa cez síran horečnatý, filtruje sa a rotačným odparením sa získa 5-amino-4,7-dimetylbenzimidazol ako penová načervenalá pevná látka.

4.7- Dimetyl-5-benzimidazolylizotiokyanát. K roztoku di-2-pyridyltionokarbonátu (2,29 g) a 4-dimetylaminopyrídínu (0,03 g) v CH₂C₁₂ (150 ml) sa po kvapkách pridá počas 30 minút roztok 5-amino-4,7-dimetylbenzimidazolu (0,816 g) v metanole (50 ml). Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa rotačné odparí. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéli eluovaním s gradientom 50 % až 80 % etylacetátom v hexáne a získa sa

4,7-dimetyl-5-benzimidazolylizotiokyanát ako biela pevná látka.

N-(4,7-Dimetyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoetyltiomočovina. Roztok 4,7-dimetyl-5-benzimidazolylizotiokyanátu (0,59 g) v CH₂C1₂ (50 ml)/metanol (5 ml) sa pridá po kvapkách počas 20 minút k etyléndiamínu (1 ml) v roztoku CH₂C1₂ (150 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Vzniknutá suspenzia sa filtruje a pevná látka sa suší cez noc vo vákuu a získa sa N-(4,7-dimetyl-5-benzimidazolyl)- N'-2-aminoetyltiomočovina ako biela pevná látka.

Seskvifiimarát 4,7-dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu. Zmes N-(4,7-dimetyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoetyltiomočoviny (0,77 g) a octanu meďnatého (0,81 g) v metanole (100 mí) sa mieša pri teplote 65 - 70 °C počas 40 minút. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa NaHS.xH₂O a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 minút. Zmes sa okyslí 1 N HCI na pH = 3 a filtruje sa na Celíte. Filtrát sa alkalizuje 50 % hydroxidom sodným na pH = 9 a rotačné sa odparí. Sirupovitý zvyšok sa zriedi vodou (20 ml) a lyofilizuje sa. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéli eluovaním najskôr 10 % metanolom v chloroforme obsahujúcom 0,1 % hydroxidu amónneho, potom 30 % metanolom v chloroforme obsahujúcom 1 % hydroxidu amónneho. Frakcie obsahujúce produkt sa zoberú a rotačné sa odparia. Zvyšok sa zriedi vodou (5 ml) a liofylizáciou sa získa 4,7-dimetyl-5-(2-imidozolinylamino)benzimidazol ako žltá, sklovitá pevná látka. Fumarátová soľ sa získa spracovaním roztoku 4,7-dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu v metanole (20 ml) s kyselinou fumarovou (0,278 g). Zmes sa zahrieva k solubilizácii a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Zrazenina sa filtruje a rekryštaluje sa dvakrát zo zmesi metanol/voda a získa sa seskviterpén 4,7-dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu.

Príklad 4

Príprava 1,4-dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu.HOAc ^,hoac

CHj

2.4- Dinitro-3-metylformanilid. K roztoku 2,4-dinitro-3-metylanilínu (2 g) v kyseline mravčej (99 %, 10 ml) zahriatím na teplotu 55 °C sa pridá po kvapkách počas 15 minút anhydrid kyseliny octovej (2,5 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 55 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a rotačné sa odparí. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (100 ml), premyje sa nasýteným roztokom NaHCO₃, suší sa cez síran horečnatý a rotačné sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním chloroformom a získa sa 2,4-dinitro-3-metylfor-manilid ako biela pevná látka.

N,3-Dimetyl-2,4-dinitroanilín. K roztoku 2,4-dinitro-3-mctylformanilidu (1,15 g) v suchom tetrahydrofuráne (40 ml) sa pridá komplex bóranu a dimetylsulfidu (1,21 ml). Zmes sa refluxuje 2 hodiny, ochladí sa v ľadovom kúpeli, pridá sa metanol (30 ml) a potom sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C. Zmes sa okyslí na pH = 2 pridaním koncentrovanej HCI a zahrieva sa k refluxii počas 1 hodiny, zriedi sa metanolom (70 ml) a rotačné sa odparí. Pevný zvyšok sa suspenduje vo vode (150 ml) a alkalizuje sa na pH = 12 pridaním koncetrovaného NaOH. Zmes sa extrahuje chloroformom a organická vrstva sa suší cez uhličitan draselný a rotačné sa odparí. Zvyšok sa čistí okamžitou chramatografiou na silikagéli eluovaním 25 % etylacetátom v hexáne a získa sa N,3-dimetyl-2,4-dini-troanilín ako pomarančová pevná látka.

N,3-Dimetyl-2,4-dinitroformanilid. K roztoku N,3-dimetyl-2,4-dinitroanilínu (0,45 g) v kyseline mravčej (99 %, 10 ml) a chloroformu (4 ml) zahriateho na 55 °C sa po kvapkách pridá anhydrid kyseliny octovej (1 ml) rozdelený do dvoch častí v intervale 1 hodiny. Zmes sa mieša 5 hodín pri teplote 55 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, vleje sa do 1 N NaOH (50 ml) a alkalizuje sa na pH = 12 pridaním koncentrovaného NaOH. Zmes sa extrahuje metylénchloridom a organická vrstva sa suší cez síran horečnatý a rotačné sa odparí. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na sikagéli eluovaním chloroformom a získa sa N,3-dimetyl-2,4-dinitroformanilid ako biela pevná látka.

2.4- Diamino -N,3-dimetylformanilid. K roztoku N,3-dimctyl-2,4-dinitroformanilidu (0,44 g) v zmesi metanolu (30 ml) a etylacetátu (10 ml) sa pridá paládium na uhlí (10 %, 95 mg) a mravčan amónny (0,93 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa filtruje na Celíte, pevná látka sa premyje metanolom a filtrát sa rotačné odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Vodná fáza sa 4-krát extrahuje metylénchloridom. Spojené extrakty sa sušia cez síran horečnatý a rotačné sa odparia a získa sa 2,4-diamino- N,3-dimetylformanilid ako hnedá pevná látka.

5-Amino-l,4-dimetylbenzimidazol. Suspenzia 2,4-diamino -N,3-dimetylformanilidu (0,24 g) v 2N HC1 (10 ml) sa zahrieva k refluxii počas 1,5-hodiny. Zmes sa zriedi vodou (50 ml), zalkalizuje sa 1 N NaOH a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa suší cez síran horečnatý a rotačné sa odparí a získa sa 5-amino-l,4-dimetylbenzimidazol.

1.4- Dimetyl-5-benzimidazolylizotiokyanát. K roztoku 2-pyridyltionokarbonátu (494 mg) a 4-dimetylaminopyridínu (0,01 g) v metylénchloride (40 ml) sa po kvapkách pridá počas 30 minút roztok 5-amino-l,4-dimetylbenzimidazolu (176 mg) v metylénchloride (20 ml). Zvyšok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny a potom sa rotačné odparí. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéli eluovaním 50 % etylacetátom v hexáne a získa sa l,4-dimetyl-5-benzimidazolylizotiokyanát ako biela pevná látka

1.4- Dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol. HOAc. Roztok l,4-dimetyl-5-benzimidazolylizotiokyanátu (210 mg) v metylénchloride (40 ml) sa pridá po kvapkách počas 20 minút k etyléndiamínu (0,35 ml) v roztoku metylénchloridu (100 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa rotačné odparí. Zvyšok sa rozpustí v metanole (70 ml), pridá sa octan ortuťnatý (395 mg) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Vzniknutá tmavá suspenzia sa filtruje na Celíte a metanolom sa premyje pevná látka. Filtrát sa rotačné odparí a zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéli eluovaním 10 % metanolom v chloroforme obsahujúcom 0,1 % hydroxidu amónneho. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a rotačné sa odparia a získa sa l,4-dimetyl-5-(2-imidazolinylamino) benzimidazol. HOAc.

Príklad 5

Príprava 7-fluór-4-metyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu

2,3-Dinitro-4-fluórtoluén. Dymivá kyselina sírová (180 ml) sa pridá po kvapkách k 4-fluór-2-nitrotoluénu (50,21 g) pod atmosférou argónu. Vnútorná teplota zmesi sa udržuje použitím kúpeľa ľadu a chloridu sodného na teplote 0 - 5 °C. Potom sa pridá po kvapkách počas 3 hodín zmes dymivej kyseliny dusičnej (30 ml) a dymivej kyseliny sírovej (90 ml) ochladenej v ľadovom kúpeli. Reakcia sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a zmes sa pomaly vleje do ľadu a produkty sa extrahujú metylénchloridom (4 x 500 ml). Spojené extrakty sa sušia cez síran horečnatý, filtrujú sa a rotačné sa odparia. Surový produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéli eluovaním 5 % etylacetátom v hexáne a získa sa 2,3-dinitro-4-fluórtoluén ako svetložltá pevná látka.

4- Fluór-7-metylbenzimidazol. Suspenzia 2,3-dimetyl-4-fluórtoluénu (1 g), železného prášku (1,95 g) a paládia na uhli (10 %, 150 mg) v kyseline mravčej (99 %, 25 ml) sa zahrieva k refluxii 2,5-hodiny. Vzniknutá zmes sa filtruje cez Celit a pevné látky sa premyjú metanolom. Filtrát sa rotačné odparí sa zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa suší cez síran sodný, filtruje a rotačné sa odparí a získa sa 4-fluór-7-metyl-benzimidazol ako nie úplne biela pevná látka.

7-Fluór-4-metyl-5-nitrobenzimidazol. K chladnému (ľadový kúpeľ) roztoku 4-fluór-7-metylbenzimidazolu (734 mg) v koncentrovanej kyseline sírovej (10 ml) sa po kvapkách pridá počas 1 hodiny koncentrovaná kyselina dusičná (0,22 ml). Zmes sa mieša ďalších 15 minút v ľadovom kúpeli a potom sa vleje do zmesi drveného ľadu (20 ml) a hydroxidu amónneho (20 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa suší cez síran horečnatý, filtruje a rotačné sa odparí a získa sa 7-fluór-4-mctyl-5-nitrobenzimidazol ako svetložltá pevná látka.

l-Terc.butoxykarbonyl-7-fluór-4-metyl-5-nitrobenzimidazol. Suspenzia 7-fluór-4-metyl-5-nitrobenzimidazolu (0,556 g), di-terc.butyldikarbonátu (870 g), trietylamínu (0,475 ml) a 4-dimetylaminopyridínu (0,01 g) v etylacetáte (100 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa rotačné odparí a zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéli eluovaním 10 % ety lacetátom v hexáne a získa sa l-terc.butoxykarbonyl-7-fluór-4-metyl-5-nitrobenzimidazol ako nie úplne biela pevná látka.

5- Amino-l-terc.butoxykarbonyl-7-fluór-4-metylbenzimidazol. K roztoku l-terc.butoxykarbonyl-7-fluór-4-metyl-5-nitrobenzimidazolu (0,776 g) v zmesi metanolu (100 ml) a etylacetátu (50 ml) sa pridá paládium na uhlí (10 %, 0,1 g) a mravčan amónny (0,663 g). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 5 hodín a potom sa filtruje na Celíte a pevné látky sa premyjú metanolom. Filtrát sa rotačné odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa suší cez síran horečnatý, filtruje sa a rotačné sa odparí. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéli eluvaním 25 % etylacetátom v hexáne a získa sa 5-amino-1 -terc.butoxykarbonyl-7 -fluór-4-rnctylbcnzirnidazol ako žltý olej.

1-Terc. butoxykarbonyl-7-fluór-4-metyl-5-benzimidazolylizotiokyanát. K roztoku di-2-pyridyltionokarbonátu (0,393 mg) a 4-dimetylaminopyridínu (0,01 g) v metylénchloride (100 ml) sa pridá po kvapkách počas 30 minút roztok 5-amino-1-terc. butoxykarbonyl-7-fluór-4-metylbenzimidazolu (0,409 g) v metylénchloride (70 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny a potom sa rotačné odparí. Zvyšok sa čistí okamžitou chramatografiou na silikagéli eluovaním 10 % etylacetátom v hexáne a získa sa l-terc.butoxykarbonyl-7-fluór-4-metyl-5-bcnzimidazolylizotiokyanát ako biela pevná látka.

N-(1-Terc. butoxykarbonyl-7-fluór-4-metyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoetyltiomočovina. Roztok 1-terc.butoxykarbonyl- 7-fluór-4-metyl-5-benzimidazolylizotiokyanátu (0,42 g) v metylénchloride (50 ml) sa pridá po kvapkách počas 15 minút k 1,2 etyléndiamínu (0,45 ml) v roztoku metylénchloridu (100 ml). Zmes sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti a potom sa rotačné odparí. Zvyšok sa rozotiera 30 minút v éteri (100 ml). Vzniknutá biela suspenzia sa filtruje a pevná látka sa suší cez noc vo vákuu.

7-Fluór-4-metyl-5-(2-imidazoIinylamino)benzimidazol. Zmes N-(l-terc.butoxykarbonyl-7-fluór-4-metyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoetyltiomočoviny (0,5 g) a octanu ortuťnatého (0,52 g) v metanole (150 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Vzniknutá tmavá zmes sa fdtruje na Celíte a pevné látky sa premyjú metanolom. Fil trát sa rotačné odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním 25 % metanolom v chloroforme obsahujúcom 1 % hydroxidu amónneho. Frakcia obsahujúce produkt sa rotačné odparí, zvyšok sa zriedi vodou (15 ml), filtruje sa cez sklenú vatu a liofilizuje sa a získa sa 7-fluór-4-metyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol ako svetložltá pevná látka.

Ďalším aspektom vynálezu je prípravok, ktorý obsahuje bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický použiteľnej soli a farmaceutický použiteľný nosič. Fráza „bezpečné a efektívne množstvo“ ako sa tu používa znamená množstvo zlúčeniny podľa vynálezu dostatočne veľké na to, aby významne pozitívne zmenilo stav, ktorý je liečený, ale dostatočne malé, aby sa zabránilo vážnym vedľajším účinkom (v rozumnom pomere prospech/riziko) v rozsahu zdravého lekárskeho úsudku. Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu závisí od veku a fyzického stavu liečeného pacienta, vážnosti stavu, trvania liečby, povahy ďalšej súbežnej liečby, použitého farmaceutický prijateľného nosiča a podobných faktorov v oblasti znalosti a odbornosti ošetrujúceho lekára.

Prípravok podľa vynálezu výhodne obsahuje 0,0001 % až 99 % hmotn. zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 0,01 % až 90 %; ešte výhodnejšie 10 % až 50 % ešte výhodnejšie 5 až 10 %, ešte výhodnejšie 1 až 5 % a ešte výhodnejšie 0,1 až 1 %.

Prípravok obsahuje tiež farmaceutický použiteľný nosič. Fráza „farmaceutický použiteľný nosič“ ako sa tu používa znamená jeden alebo viac kompatibilných pevných alebo kvapalných spojivových riedidiel alebo odpudzujúcich látok, ktoré sú vhodné na podanie človeku alebo nižšiemu živočíchovi. Termín kompatibilný, ako sa tu používa, znamená, že zložky prípravku sú miešateľné so zlúčeninou podľa vynálezu a navzájom tak, že nedochádza k interakcii, ktorá by mohla podstatne znížiť farmaceutickú účinnosť kompozície pri obvyklých podmienkach. Farmaceutický použiteľné nosiče musia byť tiež primerane čisté s primerane nízkou toxicitou, aby boli vhodné na podávanie človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorý má byť liečený.

Ako príklady látok, ktoré sa používajú ako farmaceutický použiteľné nosiče sú uvedené cukry, ako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, ako je kukuričný škrob alebo zemiakový škrob, celulóza a jej deriváty, ako je karboxymetylcelulóza sodná, etylcelulóza a metylcelulóza, práškový tragakant, slad, želatína, talek, pevné mazivá, ako je kyselina stearová a stearát horečnatý, síran vápenatý, rastlinné oleje, ako je podzemnicový olej, bavlníkový olej, sézamový olej, olivový olej, kukuričný olej a kakaové maslo, polyoly, ako je propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol, kyselina alginová, emulgátory, napr. Tweens^R, zmáčadlá, ako je laurylsíran sodný, farbivá, aromatizačné prostriedky, tabletovacie činidlá, stabilizá-tory, antioxidanty, ochranné Činidlá, voda neobsahujúca pyrogén, izotonický fyziologický roztok a fosfátové pufŕy.

Výber farmaceutický použiteľného nosiča, ktorý má byť použitý v spojení so zlúčeninou podľa vynálezu, je závislý od spôsobu podania zlúčeniny.

Ak sa má zlúčenina podľa vynálezu použiť vo forme injekcie, výhodný je sterilný, fyziologický roztok so suspenzačným činidlom kompatibilným s krvou, ktorého pH bolo upravené do hodnoty 7,4.

Výhodný spôsob podania zlúčeniny podľa vynálezu je perorálne podanie. Výhodné dávkové formy sú tabletky, kapsuly, pastilky, žuvacie tabletky a pod. Tieto dávkové formy obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je výhodne 0,01 mg až 200 mg, výhodnejšie od 0,1 mg do 50 mg, ešte výhodnejšie od 0,5 mg do 25 mg a ešte výhodnejšie od 1 mg do 10 mg. Farmaceutický použiteľné nosiče vhodné na prípravu jednotkových dávkových foriem na peronálne použitie sú veľmi dobre známe v stave techniky. Tabletky obvykle obsahujú konvenčné farmaceutický kompatibilné adjuvanty ako inertné riedidlá, ako sú uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza, spájadlá, ako je škrob, želatína a sacharóza, dezintegračné činidlá, ako je škrob, kyselina alginová a croskarmelóza, mazivá, ako je stearát horečnatý, kyselina stearová a talek. Glidanty ako je oxid kremičitý sa podávajú ku zlepšeniu tokových charakteristík práškovej zmesi. Farbivá, ako je FD&C sa pridávajú pre vzhľad. Sladidlá a aromatizačné prostriedky, ako je aspartam, sacharín, mentol, mäta piepomatá a ovocná príchuť sú užitočné adjuvanty pre žuvacie tabletky. Kapsuly typicky obsahujú jedno alebo viac uvedených riedidiel. Výber nosičových zložiek závisí od sekundárnych úvah, ako je chuť, náklady, stabilita, ktoré však nie sú kritické na účely tohto vynálezu a ktoré môžu byť rýchlo vyriešené odborníkom.

Perorálne prípravky tiež obsahujú kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie a pod. farmaceutický použiteľné nosiče vhodné na prípravu takých prípravkov, ktoré sú dobre známe v stave techniky. Také kvapalné orálne prípravky vhodne obsahujú 0,001 % až 5 % zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 0,01 % až 5 %. Typické zložky nosičov pre sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie zahŕňajú etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, kvapalnú sacharózu, sorbitol a vodu. Typické suspenzačné činidlá pre suspenzie zahŕňajú metylcelulózu, karboxy-metylcelulózu sodnú, Avicel^R RC-591 , tragakant a alginát sodný, typické zmáčadlá zahŕňajú lecitín a polysorbát 80 a typické ochranné činidlá zahŕňajú metylparabén a benzoát sodný. Perorálne kvapalné prípravky môžu tiež obsahovať jednu alebo viac zložiek, ako sú sladidlá, aromatizačné činidlá a uvedené farbivá.

Ostatné prípravky vhodné na dosiahnutie systémového dodania zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú sublingvalné a bukálne dávkové formy. Také dávkové formy typicky obsahujú jednu alebo viac spojivových látok, ako je sacharóza, sorbitol a manitol a spájadlá, ako je akácia, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydropropylmetylcelulóza. Aj glidanty, mazivá, sladidlá, farbivá, antioxidanty a aromatické činidlá uvedené vyššie môžu byť použité.

Výhodný spôsob podávania zlúčeniny podľa vynálezu je miestny, t. j. na miesto, kde je žiadaná aktivita príslušnej zlúčeniny: intranazálne dávky na nazálne prekrvenie, inhalačné prostriedky na astmu, očné kvapky, želé alebo krémy na očné choroby a perorálne dávky na gastro-intestinálne ochorenia.

Výhodné prípravky podľa vynálezu zahŕňajú vodné roztoky, obsahujúce účinné a bezpečné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu určené na miestne intranazálne podanie. Takéto prípravky výhodne obsahujú 0,001 % až 5 % zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 0,01 % až 0,5 %. Takéto prípravky tiež typicky obsahujú účinné a bezpečné množstvo ochranných činidiel, ako je benzalkoniumchlorid a timerosal, pufrov, ako je fosfát a acetát, tonicitných činidiel, ako je chlorid sodný, antioxidantov, ako je kyselina askorbová, vonných činidiel a kyselín a báz k úprave pH týchto vodných prípravkov.

Výhodné prípravky podľa vynálezu zahŕňajú vodné roztoky, suspenzie a prášky, obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu určené na atomizáciu a miestnu inhaláciu. Takéto prípravky výhodne obsahujú 0,1 % až 50 % zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 1 % až 20 %. Tieto prípravky sú typicky obsiahnuté v zásobníku s pripojenými atomizačnými prostriedkami. Takéto prípravky tiež typicky zahŕňajú hnacie činidlá, ako je chlórbután 12/11 a 12/114, rozpúšťadlá, ako je voda, glycerol a etanol, stabilizátory, ako je kyselina askorbová, disiričitan sodný, ochranné činidlá, ako je cetylpyridínium-chlorid a benzalkoniumchlorid, upravovače tonicity, ako je chlorid sodný a ochucovače, ako je sacharín sodný.

Výhodné prípravky podľa vynálezu zahŕňajú vodné roztoky obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu na miestne intraokuláme podanie. Takéto prípravky výhodne obsahujú 0,0001 % až 5 % zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 0,01 % až 0,5 %. Takéto prípravky tiež typicky obsahujú jedno alebo viac ochranných činidiel, ako je benzalkoniumchlorid, thimerosal, fenylmerkuricacetát, vehikulá, ako poloxamery, modifikované celulózy, povidon a čistená voda, upravova-če tonicity, ako je chlorid sodný, manitol a glycerín, pufry, ako je acetát, citrát, fosforečnan a borát, antioxidanty, ako je disiričitan sodný, butylovaný hvdroxytoluén a acetylcystein. Kyseliny a báza sa môžu používať na úpravu pH.

Výhodné prípravky podľa vynálezu zahrnujú pevné formy, ako sú tabletky a kapsuly a kvapalné formy, ako sú roztoky, suspenzie a emulzie (výhodne v mäkkých želatínových kapsuliach), obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu určené na miestne podanie do gastrointestinálneho traktu perorálnym podaním. Takéto prípravky výhodne obsahujú 0,01 mg až 100 mg na dávku, výhodne 0,1 mg až 5 mg na dávku. Takéto prípravky môžu byť potiahnuté konvenčnými spôsobmi, typicky poťahmi závislými od pH alebo od času, tak, že zlúčenina podľa vynálezu je uvoľnená v gastrointestinálnom trakte v blízkosti žiadanej miestnej aplikácie alebo v rôznych časoch, aby sa zvýšil požadovaný účinok. Takého dávkové formy typicky obsahujú, nie však s obmedzením, jednu alebo viac látok zo súboru zahrnujúcich acetoftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, etylcelulózu, poťahy Eudragiŕ, vosky a šelak.

Prípravky podľa vynálezu môžu prípadne obsahovať ďalšie liečivá. Neobmedzujúce príklady liečiv, ktoré môžu byť pridané do prípravku podľa vynálezu a ich typické dávkové množstvo zahrnujú: respiračné liečivá: klasické antihistamíny, napríklad chloremramin v množstve 1 mg až mg na dávku, difenhydramín v množstve 10 mg až 50 mg na dávku, neupokojúce antihistamíny, napríklad terfenadin v množstve 30 mg až 60 mg na dávku, loratadin v množstve 5 mg až 10 mg na dávku a cetirizin v množstve mg až 10 mg na dávku; liečivá uľahčujúce vykašliavanie, napr. guaifenesin v množstve 100 mg až 200 mg na dávku, liečivá proti kašľu, napr. dextrometrofan v množstve 5 mg až 30 mg na dávku; analgetiká, napr. ibuprofen v množstve 100 mg až 800 mg na dávku a acetaminofen v množstve 80 mg až 1000 mg na dávku; očné liečivá: inhibítory acetylcholinesterázy, napr. echotiopát v množstve 0,03 % až 0,25 % v topickom roztoku a gastrointestinálne liečivá: liečivá proti hnačke, napr. loperamid v množstve 0,1 mg až 1,0 mg na dávku a subsalicylát bizmutitý v množstve 25 mg až 300 mg na dávku.

Ďalší aspekt vynálezu zahrnuje spôsoby prevencie alebo liečenia nazálneho prekrvenia podaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorý prekonávajú alebo sú ohrozené nazálnym prekrvením. Takéto nazálne prekrvenie môže byť spojené s inými ochoreniami, ktoré zahrnujú, ale nie obmedzujúco, sezónnu alergickú nádchu, akútne dýchacie vírové infekcie, sinusitídu, celoročnú nádchu a vazomotorickú nádchu. Zlúčenina podľa vynálezu sa výhodne podáva v dávkach obsahujúcich 0,001 mg/kg až 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ešte výhodnejšie 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Perorálne podanie týchto dávok je výhodné. Frekvencia podania zlúčeniny podľa vynálezu je výhodne raz až šesťkrát denne, výhodnejšie dvakrát až štyrikrát denne. Tieto dávky a frekvencie sú vhodné aj na liečbu iných dýchacích ťažkostí, ako je zápal stredného ucha, kašeľ, COPD a astma.

Ďalší aspekt vynálezu zahrnuje spôsoby prevencie alebo liečenia glaukómy podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorý prekonávajú alebo sú ohrozené glaukómom. Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne podáva v dávkach obsahujúcich 0,01 pg/kg až 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,001 mg/kg až 1 mg/kg, ešte výhodnejšie 0,01 mg/kg až 0,1 mg/kg. Intraokuláme podanie takýchto dávok je výhodné. Frekvecia podania zlúčeniny podľa vynálezu je výhodná raz až šesťkrát denne, výhodnejšia dvakrát až štyrikrát denne.

Ďalší aspekt vynálezu zahrnuje spôsoby prevencie alebo liečenia funkčných ochorení čriev, ako je hnačka, podaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorý prekonávajú alebo sú ohrozené hnačkou. Zlúčenina podľa vynálezu sa výhodne podáva v dávkach obsahujúcich 0,001 mg/kg až 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ešte výhodnejšie 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Perorálne podanie týchto dávok je výhodné. Frekvencia podania zlúčeniny podľa vynálezu je výhodná raz až šesťkrát denne, výhodnejšia dvakrát až štyrikrát denne.

Prípravky a spôsoby podľa uvedeného vynálezu sú ďalej ilustrované pomocou kontrétnych príkladov, ktoré rozsah vynálezu vôbec neobmedzujú, pričom tieto príklady majú len ilustratívny charakter.

Príklad A

Kompozícia na orálne podanie

Zložka_____________________________Množstvo na tabletku tma)

Zlúčenina 420,0

Mikrokryštalická celulóza80,0 (Avicel PH 102)

Hydrogenfosorečnan draselný96,0

Pyrogenný oxid kremičitý (Cab-O-Sil^R)1,0

Stearát horečnatý3,0

Spolu200,0

Pacient s nazálnym prekrvením zhltne jednu tabletku a prekrvenie sa podstatne zmenší.

Príklad B

Kompozícia na žuvaciu tabletku

Zložka______________________________Množstvo na tabletku (mol

Zlúčenina 115,0

Manitol255,8

MikrokryttalickA celulóza100,8 (Avicel PH 101*)

Dexitrínovaná sacharóza (Di-Pac*)199.5

Imitácia pomarančovej príchuti4,2

Sacharín todný1,2

Kyselina stearová15,0

Stearát horečnatý3.0

FD&C žltá #63,0

Pyrogenný oxid kremičitý (Cab-O-SH*)2,7

Spolu600,0

Pacient s nazálnym prekrvením požuje a zhltne jednu tabletku a prekrvenie sa podstatne zmenší.

Príklad C

Kompozícia na tabletku pod jazyk

ŽJgžM

Zlúčenina S

Manitol

Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101)

Mätová prichuť

Sacharín sodný

Spolu

Množstvo na tabletku ťmc)

2.0

29,0

0,25

0,08

33,33

Pacient s nazálnym prekrvením umiestni jednu tabletku pod jazyk a nechá ju rozpustiť. Prekrvenie sa rýchle a podstatne zmenší.

Príklad D

Kompozícia na intranazálny roztok

Zložka

Zlúčenina 3

Benzalkonlumchlorid

Timerosal d-Sorbitol

Glycln

Aromatické zlúčeniny Purifikovaná voda Spolu

Zloženie (% hmôt./obi.)

0,20

0,02

0,002

5,00

0,35

0,075 zbytok 100,000

Pacient s nazálnym prekrvením nastrieka do každej nosnej dierky 1/10 ml kompozície. Prekrvenie sa podstatne zmenší.

Príklad E

Kompozícia na intranazálne želé zložka ____________________.Zložení* (» hmot./pbU

Zlúčenina 1	0,10
Benzalkoníumchlorld	0,02
Thimerosal	0,002
Hydroxypropylmetýlcplulóza (Metoloae e5SH4000^ft)	1,00
Aromatické zlúčeniny	0,06
Chlorid sodný (0,65%)	zbytok
Spolu	100,00

Pacientovi s nazálnym prekrvením sa nakvapká do každej nosnej dierky 1/5 kompozície. Prekrvenie sa podstatne zmenší.

Príklad F

Kompozícia na inhalačný aerosól

Zlažka

Zlúčenina 2

Alkohol

Kyselina ascorbová Mentol

Sacharín sodný

Hnacie činidlo (F12, F14)

Spolu

Zloženie t* hmôt./obi.)

5,0

33,0

0,1

0,2 zbytok

100,0

Pacient s astmou inhaluje aerosólovú kompozíciu z odmemej dózy inhalátora v dvoch nadýchnutiach. Astmatický stav sa podstatne zlepší.

Príklad G

Topická očná kompozícia

Zložka_______________________________Zloženie <% hmôt./obi.)

Zlúčenina 5	0.10
Benzalkonlumchlorid	0,01
EDTA	0,05
Hydroxypropylmetylcelulóze (Natrosol M)	0,50
Dislritačan sodný	0,10
Chlorid sodný (0,9%)	zbytok
Spolu	100,00

Pacientovi s glaukómom sa nakvapká priamo do každého oka 1/10 kompozície. Vnútroočný tlak sa podstatne zníži.

Príklad H

Orálna kvapalinová kompozícia

Zložka Množstvo/15 ml dávku

Zlúčenina 4	15,0 mg
Chlorfeniraminmaleát	4,0 mg
Propylénglykol	1,8 0
Etanol (95%)	1,5 ml
Metanol	12,5 mg
Eukalyptov/ olej	7,55 mg
Ochucovadlá	0,05 ml
Sacharóza	7.65 Q
Karboxymetylcelulóza (CMC)	7,5 mg
Mikrokryštalická celulóza a sodná CMC (Avicel RC 59i)	187,5 mg
Polysorbát 80	3,0 mg
Glycerín	300,0 mg
Sorbitol	300.0 mg
FD&C červeň #40	3,0 mg
Sacharín sodný	22,5 mg
Jednosytný fosforečnan sodný	44,0 mg
Monohydrát citrátu sodného	28 mg
Purifikovaná voda	zbytok
Spolu	15 ml

Pacient s nazálnym prekrvením a s nosom, z ktorého tečie v dôsledku alergickej rinitídy, zhltne jednu 15 ml dávku kompozície. Problémy pacienta sa podstatne zmenšia.

Príklad J

Orálna kvapalinová kompozícia

Z12111

Množstvo/15 ml dávku

Zlúčenina 2	30.0 mg
Sacharóza	8,16 g
Glycerín	300,0 mg
Sorbitol	300,0 mg
Metylparabén	19,5 mg
Propyípsrabén	4.5 mg
Mentol	22,5 mg
Eukalyptov/ olej	7,5 mg
Ochucovadtt	0.07 ml
FD&C červeň S40	3,0 mg
Sacharín sodný	30 mg
Purifikavani voda	zbytok
Spolu	15 ml

Pacient s nazálnym prekrvením zhltne jednu 15 ml dávku kompozície. Prekrvenie sa podstatne zmenší.

Claims

1. Deriváty benzimidazolu všeobecného vzorca (b) farmaceutický použiteľný nosič.

19. Použitie derivátov benzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečbu nazálneho prekrvenia.

20. Použitie derivátov benzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečbu glaukómu.

21. Použitie derivátov benzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečbu hnačky.

22. Použitie derivátov benzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečbu astmy.

kde (a) R predstavuje nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, (b) R' je vybrané zo súboru zahrnujúceho vodík, nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, nesubstituovanú alkyltioskupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, tiolovú skupinu, kyano skupinu a halogén, (c) R je vybrané zo súboru zahrnujúceho vodík, metyl, etyl a izopropyl.

2. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 1, kde R predstavuje metyl.

3. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 1 , kde R predstavuje etyl.

4. Deriváty benzimadazolu podľa nároku 2, kde R predstavuje metyl a ktorákoľvek alkylová časť vo význame R’ predstavuje metyl.

5. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 3, kde R predstavuje etyl a ktorákoľvek časť vo význame R’ predstavuje metyl.

6. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 1, kde R predstavuje alkanyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka.

7. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 6, kde R’ predstavuje vodík alebo alkanyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka.

8. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 6, kde R’ predstavuje vodík, kyanoskupinu, metyl, etyl, metoxyskupinu, fluór, chlór a bróm.

9. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 8, kde R predstavuje metyl.

10. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 8, kde R predstavuje etyl.

11. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 2, kde R predstavuje vodík.

12. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 3, kde R predstavuje vodík.

13. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 6, kde R’ predstavuje vodík alebo fluór.

14. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 9, kde R’ predstavuje vodík, fluór alebo kyanoskupinu a R predstavuje vodík alebo metyl.

15. Deriváfy benzimidazolu podľa nároku 10, kde R’ predstavuje vodík, fluór alebo kyanoskupinu a R predstavuje vodík alebo metyl.

16. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 8, kde R predstavuje vodík.

17. Deriváty benzimidazolu podľa nároku 13, kde R” predstavuje vodík.

18. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje (a) bezpečné a účinné množstvo derivátov benzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 , 8, 14 alebo 15 a