JP4825679B2 - 新規ピペリジン置換インドール又はこれらのヘテロ誘導体 - Google Patents
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Description
アミノ酸配列中の最初の二つのシステインが単一アミノ酸により分離されているか(CXC)、又は隣接しているか(CC)に応じて、ケモカインの二つの主要クラス、CXC及びCCがある。CXCケモカイン、例えば、インターロイキン-8(IL-8)、好中球活性化タンパク質-2(NAP2)及びメラノーマ成長刺激活性タンパク質(MGSA)は主として好中球及びTリンパ球について走化性であり、一方、CCケモカイン、例えば、RANTES、MIP-Ia、MIP-1(3、単球走化性タンパク質(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、及びMCP-5)及びエオタキシン(-1、-2、及び-3)は、その他の細胞型の中でも、マクロファージ、Tリンパ球、好酸球、樹状細胞、及び好塩基球について走化性である。また、主要ケモカインサブファミリーのいずれにも入らないケモカインリンホタクチン-1、リンホタクチン-2(両方ともCケモカイン)、及びフラクタルカイン(CXXXCケモカイン)が存在する。
ケモカイン受容体は、喘息及びアレルギー性疾患を含む、炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症の重要な媒介物質であると示されていた。例えば、ケモカイン受容体CCR-3は好酸球をアレルギー性炎症の部位に吸引し、続いてこれらの細胞を活性化するのに重要な役割を果たす。CCR-3のケモカインリガンドは細胞内のカルシウム濃度の迅速な増大、細胞付着分子の増大された発現、細胞の脱顆粒、及び好酸球移動の促進を誘発する。それ故、ケモカイン受容体を変調する薬剤がこのような障害及び疾患に有益であろう。加えて、ケモカイン受容体を変調する薬剤はまたHIVによるCCR-3発現細胞の感染をブロックすることによるように感染性疾患に有益であり、又はサイトメガロウイルスの如きウイルスによる免疫細胞応答の操作を阻止するのに有益であろう。
背景技術
米国特許第5,521,197号は5-HT1Fアゴニストとしてのピペリジン置換インドールを開示している。
国際特許出願WO 98006402は風邪又はアレルギー性鼻炎の治療のためのこれらの化合物の使用を開示している。
WO 98011895は片頭痛の治療のためのこれらの化合物を開示している。
同様の化合物がWO 2001043740により開示されており、また5-HTモジュレーターとして使用される。
WO 2002008223はD4モジュレーターとしての、また5-HT2A又は5-HT2C受容体で部分的な効果を有する、ペプチド置換アリール環に結合されたピペリジン置換インドールを開示している。
WO 99037304は因子XAの抑制のための置換ピペリジン誘導体及び置換ピペラジン誘導体を開示している。
WO 2000075130は坑ヒスタミン薬及び坑アレルギー薬としてのインドイルピペリジン誘導体を開示しており、これは気管支喘息の治療を含む。
本発明の基礎となる課題は新規CCR-3モジュレーターの提供であった。驚くことに、或る種のピペリジン置換インドールがCCR-3モジュレーターとして高度に適していることがわかった。
本発明の別の目的はCCR-3のアゴニストもしくはアンタゴニスト、又はこれらの医薬上許される塩を提供することであり、更に特別には医薬上許される担体及び治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一種又はその医薬上許される塩を含む医薬組成物を提供することである。これらの目的及びその他の目的は以下の詳細な説明中で明らかになるであろう。
R1はアリール、het又はこれらの環付加種であり、hetは複素環であり、環付加種はアリール-het環付加、het-アリール環付加又はhet-het環付加を含み、前記アリール又はhetの夫々は1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよく、
R2は夫々独立にC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アラルキル、ハロゲン、CN、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3SO2R4、OR3、NO2、SR3、SOR3、SO2R3又はSO2NR3R4であり、
R3はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであり、
R4はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであり、又は
R3及びR4は介在(interjacent)窒素原子又はN-SO2-基と一緒に必要により置換されていてもよい窒素含有3〜8員複素環を形成し、
R5はC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C1-6-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、(C3-6-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、NO2、CNであり、
R6は夫々独立にC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C1-6-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、OR3、SR3、CN、NO2、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3COR4、NR3SO2R4、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、アリール又はhetであり、
Aは(C3-6シクロアルキル)-C2-8-アルキレン、直鎖又は分岐鎖C2-8-アルキレン(必要によりハロゲン又はOHで置換されていてもよい)であり、
Bはアリール又はhetであり、
D-EはCH-CH2-又はC=CH-であり、
X-W-VはN-C=CR7又はC=C-NR7であり、
R7はH又はC1-6-アルキルであり、
YはCF2、NR4、O、S(O)nであり、
i、jは夫々独立に0、1又は2であり、
nは0、1又は2であり、
mは0、1、2、3又は4である。
本明細書に記載された化合物は非対称中心を有し得る。非対称置換原子を含む本発明の化合物は光学活性形態又はラセミ形態で単離し得る。例えば、ラセミ形態の分割又は光学活性出発物質からの合成により光学活性形態を調製する方法が当業界で公知である。オレフィン等の多くの幾何異性体がまた本明細書に記載された化合物中に存在することができ、全てのこのような安定な異性体が本発明において意図されている。本発明の化合物のシス幾何異性体及びトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物又は分離された異性体形態として単離し得る。特別な立体化学又は異性体形態が特別に示されない限り、全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態及び構造の全ての幾何異性体形態が意図されている。
本明細書に特別に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用されるように、逆に明記されない限り、下記の用語は示された意味を有し、下記の慣例が従われる。
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数が基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6-アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に呼ばれた基は基結合位置であり、例えば、“チオアルキル”は式HS-Alk-の1価の基を意味する。以下に特に明記されない限り、用語コントロールの通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造中に特別に示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物(個々の幾何異性体もしくは光学異性体又は異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない)が意図されている。
本明細書に使用される“置換”という用語は表示された原子のあらゆる一つ以上の水素が示された基からの選択で置換されていることを意味し、但し、表示された原子の通常の原子価が超えられていないこと、かつその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
“医薬上許される”という表現は、ゾンデ医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益/リスク比と相応するこれらの化合物、物質、組成物、及び/又は投薬形態を表すために本明細書に使用される。
本発明の医薬上許される塩は通常の化学方法により塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水もしくは有機溶媒中で、又はその二つの混合物中で化学量論量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストがレミントンに見られ、これらはこのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与される時に本発明の活性親薬物を生体内で放出する。本発明のプロドラッグは修飾がルーチン操作又は生体内で親化合物に開裂されるような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとして、ヒドロキシ基、アミノ基、又はスルフヒドリル基がいずれかの基(本発明のプロドラッグが哺乳類対象に投与される時に、それが開裂して夫々、遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、又は遊離スルフヒドリル基を生成する)に結合されている本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、本発明の化合物中のアルコール官能基及びアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体及びベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“het”は、炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環から水素の除去により誘導された1価の置換基を意味する。好適な複素環の例として、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピペラジン又は下記の式のものが挙げられる。
a)炭素原子を含む芳香族単環系又は芳香族多環系(これは炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環に環付加される)もしくは
b)炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環(これは炭素原子を含む芳香族単環系又は芳香族多環系に環付加される)又は
c)炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環(これは炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環に環付加される)
からの一つの水素の除去により誘導された1価の置換基を意味する。
アリール又はhetの環付加種の好適な例として、キノリニル、1-インドイル、3-インドイル、5-インドイル、6-インドイル、インドリジニル、ベンゾイミダジル又はプリニルが挙げられる。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれたハロゲン置換基を意味する。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“-C3-8-シクロアルキル”という用語は、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“-C1-6-ハロアルキル”という用語は、一つ以上の水素がブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選ばれたハロゲンに置換された6個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。それ故、“-C2-6-ハロアルキル”は鎖が2〜6個の炭素原子を含む以外は同じ意味を有する。C1-6-ハロアルキルという用語はC1-6-フルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル又はペルフルオロエチルを表すことが好ましい。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“-C1-6-アルコキシ”という用語は、置換基C1-6-アルキル-O-(アルキルは先に定義されたとおりであり、6個までの炭素原子を含む)を意味する。アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ又は1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。最後の置換基はt-ブトキシとして普通知られている。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“-C1-6-アラルキル”という用語は、置換基-アリール-C1-6-アルキル-(アルキルは先に定義されたとおりであり、6個までの炭素原子を含む)を意味する。アラルキルとして、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-フェニル-1-メチルエチル、フェニルブチル又は1-フェニル-1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“-C1-6-チオアルキル”という用語は、6個までの炭素原子及び置換基としてのチオール(HS)基を含む非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。チオアルキル基の例はチオプロピル、例えば、HS-CH2CH2CH2-である。
本明細書に使用される“-C2-8-アルキレン”という用語は2個から8個までの炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素の夫々の末端からの一つの水素原子の除去により誘導された2価のアルキル置換基を意味し、例えば、CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-が挙げられる。それ故、“-C1-3-アルキレン”は鎖が1〜3個の炭素原子を含む以外は同じ意味を有する。
また、
R1がアリール又はhet(両方とも必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルである、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルである、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
Bがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-である、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-である、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-であり、かつ
AがCH2-CH2-CH2-である、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-であり、かつ
AがC(CH3)2-CH2-CH2-である、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-であり、かつ
Aが
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-であり、かつ
Aが
R7がHである、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルであり、かつ
D-EがCH-CH2-であり、かつ
Aが
R7がMeである、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルであり、かつ
D-EがC=CH-である、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルであり、かつ
D-EがC=CH-であり、かつ
AがCH2-CH2-CH2-である、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルであり、かつ
D-EがC=CH-であり、かつ
AがC(CH3)2-CH2-CH2-である、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルであり、かつ
D-EがC=CH-であり、かつ
Aが
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルであり、かつ
D-EがC=CH-であり、かつ
Aが
R7がHである、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
Bがフェニルであり、かつ
D-EがC=CH-であり、かつ
Aが
R7がMeである、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
R2が夫々独立にCOOR3、COR3、CONR3R4、NR3SO2R4、SOR3、SO2R3又はSO2NR3R4、特にCOOR3又はSO2R3であり、
R3がH又はC1-6-アルキル、特にH又はメチルであり、
R4がH又はC1-6-アルキル、特にH又はメチルである、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
R1がフェニル(必要により1個のR2で置換されていてもよい)であり、かつ
R2がCOOR3又はSO2R3であり、
R3がH又はメチルであり、
R4がH又はメチルである、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、
R5がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキルもしくはC2-6-ハロアルキルであり、又は
R2がCF3もしくはハロゲン、特にフッ素であり、又は
R6が好ましくはハロゲン、特にフッ素である、式1、1a又は1bの化合物が好ましい。
また、式2
LGは好適な脱離基、特にハロゲン、メシレート、トリフレート、トシレート又はブロシレートである)
の化合物と反応させることを特徴とする式1又は1aの化合物の調製方法が好ましい。
式1又は1aの化合物は以下に記載される反応及び技術を使用して調製し得る。これらの反応は使用される試薬及び物質に適し、かつ行なわれる変換に適した溶媒中で行なわれる。分子に存在する官能基は提案された変換に合致すべきであることが有機合成の当業者により理解されるであろう。これは本発明の所望の化合物を得るために合成工程の順序を変更し、又は別のものに対し一つの特別なプロセススキームを選ぶのに判断を時折必要とするであろう。また、この分野における合成経路の計画における別の主要な考慮は本発明に記載される化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることが認められるであろう。熟練専門家に多くの別法を記載する信頼できる解説はGreene及びWuts(有機合成における保護基, Wiley and Sons, 1991)である。
本件出願の化合物はCCR-3-受容体の活性が関係している疾患の予防及び/又は治療のための薬物の製造に有益である。
喘息及びアレルギー性疾患、病原性微生物(これは、定義により、ウイルスを含む)による感染症だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患の予防及び/又は治療のための薬物の製造が好ましい。
例えば、呼吸アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎(例えば、ウェルズ症候群)、好酸球性肺炎(例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、好酸球性筋膜炎(例えば、シュルマン症候群)、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば、突発性肺繊維症、又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊髄炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD);全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する)、汚染トリプトファンの摂取のための好酸球増加-筋肉痛症候群、昆虫刺アレルギー;自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病;腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病;同種移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む、移植片拒絶(例えば、移植中);炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎;脊椎関節症;硬皮症;乾癬(T細胞媒介乾癬を含む)及び炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹;脈管炎(例えば、壊死性脈管炎、皮膚性脈管炎、及び過敏性脈管炎);好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎;皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患及び症状の予防及び/又は治療のための薬物の製造が最も好ましい。
調製
式2aの窒素置換化合物は保護されたアザ環のケト官能基との、オルト位で一つのアミノ官能基及び水素により少なくとも置換された、環Bの還元縮合により調製される。
PGは窒素保護基、好ましくはベンジル基である)
式2c又は2dの炭素置換化合物はケト官能基のα-C-原子との、オルト位で一つのニトロ官能基及びハロゲンにより少なくとも置換された、環Bのブッチワルド条件下のC-Cカップリング反応により調製される。
式1b-dの化合物は化合物2b-dを式3の化合物と反応させることにより調製し得る。
LGは好適な脱離基、特にハロゲン、メシレート、トリフレート、トシレート又はブロシレートである)
式1e又は1fのN-メチル化種は化合物1c又は1dをメチル化することにより調製し得る。
当業者により認められるように、本発明の多くの改良及び変化が上記教示に鑑みて可能である。それ故、特許請求の範囲内で、本発明が本明細書に明記された以外に実施し得ることが理解されるべきである。
1-(3-ブロモ-プロピルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゼン
実施例2
(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-(4-フルオロ-フェニル)-アミン
実施例3
1-〔2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ)-フェニル〕-2-クロロ-ブタン-1-オン
1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.10 (3H, t), 1.62-1.79 (3H, m), 2.01-2.36 (6H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.43-3.57 (1H, m), 3.59 (2H, s), 5.03 (1H, dd), 6.75 (1H, dd), 7.16-7.22 (1H, m), 7.23-7.42 (4H, m), 7.43 (1H, dd), 8.92 (1H, br d).
実施例4
1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-エチル-5-フルオロ-1H-インドール
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.25 (3H, t), 1.72 (2H, br d), 2.19 (2H, br t), 2.39-2.48 (2H, m), 2.79 (2H, q), 2.98 (2H, br d), 3.59 (2H, s), 4.12-4.25 (1H, m), 6.19 (1H, s), 6.88 (1H, td), 7.19 (1H, dd), 7.21-7.31 (1H, m), 7.31-7.39 (4H, m), 7.49-7.52 (1H, m).
実施例5
1-(ピペリジン-4-イル)-2-エチル-5-フルオロ-1H-インドール
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.25 (3H, t), 1.65 (2H, br d), 1.83 (1H, s), 2.22-2.37 (2H, m), 2.62 (2H, td), 2.79 (2H, q), 3.10 (2H, br d), 4.20-4.31 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.83 (1H, td), 7.19 (1H, dd), 7.59-7.14 (1H, m).
実施例6
2-エチル-5-フルオロ-1-{1-〔3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル〕-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール
Mp: 82-84℃; 1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.33 (3H, t, J 7.5), 1.77-1.87 (4H, m), 2.10 (2H, td, J 12.5, J 2.5), 2.48-2.66 (4H, m), 2.75 (2H, q, J 7.5), 2.94-3.08 (4H, m), 4.02-4.15 (1H, m), 6.20 (1H, s), 6.83 (1H, td, J 9.5, J 2.5), 6.98-7.04 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J 9.5, J 2.5), 7.36-7.40 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J 9.0, J 4.0). 13C NMR (75MHz, CDCl3): 13.23, 21.12, 26.95, 30.62, 33.10, 53.88, 54.11, 57.10, 98.85, 104.70, 105.00, 108.12, 108.46, 112.07, 115.98, 116.27, 129.30, 132.22, 132.33, 144.20, 156.05, 159.15, 160.21, 163.48.
実施例7
1-(2-ニトロ-4-フルオロ-フェニル)-ブタン-2-オン
1H NMR (400MHz, DMSO): 0.98 (3H, t), 2.56 (2H, q), 4.22 (2H, s), 7.51 (1H, dd), 7.63 (1H, td), 7.98 (1H, dd).
実施例8
2-エチル-6-フルオロ-1H-インドール
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.26 (3H, t), 2.72 (2H, q), 6.12 (1H, s), 6.73-6.80 (1H, m), 7.02 (1H, br d), 7.37 (1H, dd),10.98 (1H, br s).
実施例9
2-エチル-6-フルオロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-インドール
実施例10
2-エチル-6-フルオロ-3-〔1-(4-フルオロ-フェニル-スルファニル-プロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル〕-1H-インドール
実施例11
2-エチル-6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1H-インドール
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.20 (3H, t), 1.52 (2H, br d), 1.90-2.04 (2H, m), 2.59-2.71 (4H, m), 2.71-2.83 (1H, m), 3.07 (2H, br d), 6.74 (1H, t), 6.99 (1H, d), 7.52-7.60 (1H, m), 10.72 (1H, br s).
実施例12
2-エチル-6-フルオロ-3-{1-〔3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル〕-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.19 (3H, t), 1.75 (2H, br d), 1.92-2.02 (2H, m), 2.35 (2H, br q), 2.59 (2H, q), 2.92-3.09 (5H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.47 (2H, br d), 6.71-6.79 (1H, m), 7.01 (1H, dd), 7.22 (2H, br t), 7.44-7.49 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 10.87 (1H, br s).
実施例13
2-エチル-6-フルオロ-3-{1-〔3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル〕-ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.12 (3H, t), 1.74 (2H, br d), 1.92-2.01 (2H, m), 2.29-2.42 (2H, m), 2.78 (2H, q), 2.92-3.08 (5H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.46 (2H, br d), 3.62 (3H, s), 6.79 (1H, br t), 7.18-7.27 (3H, m), 7.47 (2H, dd), 7.66 (1H, dd).
実施例14-17
2-エチル-6-フルオロ-3-{1-〔3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル〕-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール
2-エチル-5-フルオロ-1-1-(3-p-トリフルオロメチル-フェニル-スルファニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール
2-エチル-5-フルオロ-1-{1-〔3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-3-メチル-ブチル〕-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール
2-エチル-6-フルオロ-3-〔1-(3-p-トリフルオロメチル-フェニル-スルファニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール
2-エチル-6-フルオロ-1-メチル-3-〔1-(3-p-トリフルオロメチル-フェニル-スルファニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール
2-エチル-6-フルオロ-3-〔1-(3-p-トリフルオロメチル-フェニル-スルファニル-プロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル〕-1H-インドール
2-エチル-6-フルオロ-1-メチル-3-〔1-(3-p-トリフルオロメチル-フェニル-スルファニル-プロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル〕-1H-インドール
3-{3-〔4-(2-エチル-5-フルオロ-インドール-1-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル〕-プロピルスルファニル}-〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン
2-{3-〔4-(2-エチル-5-フルオロ-インドール-1-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル〕-プロピルスルファニル}-チアゾロ〔5,4-b〕ピリジン
5-クロロ-2-{3-〔4-(2-エチル-5-フルオロ-インドール-1-イル)-ピペリジン-1-イル〕-プロピルスルファニル}-ベンゾチアゾール
2-{3-〔4-(2-エチル-5-フルオロ-インドール-1-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル〕-プロピルスルファニル}-ベンゾオキサゾール
2-エチル-5-フルオロ-1-{1-〔3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-プロピル〕-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル}-1H-インドール
2-エチル-6-フルオロ-3-{1-〔3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル〕ピペリジン-3-イル}-1H-インドール
3-{3-〔4-(2-エチル-5-フルオロ-インドール-1-イル)-ピペリジン-1-イル〕プロピルスルファニル}-安息香酸エチルエステル
3-{3-〔4-(2-エチル-5-フルオロ-インドール-1-イル)-ピペリジン-1-イル〕プロピルスルファニル}-安息香酸
治療の方法
それ故、本発明は喘息及びアレルギー疾患、病原性微生物(これは、定義により、ウイルスを含む)による感染症だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患の予防及び/又は治療に有益である化合物に関する。
例えば、哺乳類ケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン受容体)の一つ以上の機能を抑制する本化合物は炎症又は感染性疾患を抑制(即ち、軽減又は予防)するために投与し得る。結果として、一種以上の炎症プロセス、例えば、白血球遊出、付着、走化性、エキソサイトーシス(例えば、酵素、ヒスタミンの)又は炎症媒介物質放出が、抑制される。例えば、炎症部位への好酸球浸潤(例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎で)が本方法に従って抑制し得る。特に、下記の実施例の化合物は上記アッセイで適当なケモカインを使用してCCR-3受容体を発現する細胞の移動をブロックする際に活性を有する。
同様に、哺乳類ケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン)の一つ以上の機能を促進する本化合物は免疫応答又は炎症応答、例えば、白血球遊出、付着、走化性、エキソサイトーシス(例えば、酵素、ヒスタミンの)又は炎症媒介物質放出を刺激(誘発又は増進)するのに投与されて、炎症プロセスの有益な刺激をもたらす。例えば、好酸球が動員されて寄生虫感染症と闘い得る。加えて、上記炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の治療はまたケモカイン受容体内在化の誘導により細胞における受容体発現の損失を生じるのに充分な化合物の送出又は細胞の移動の誤誘導をもたらす様式の化合物の送出を意図している場合に哺乳類ケモカイン受容体の一種以上の機能を促進する本化合物について意図されている。
ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療し得るヒト又はその他の種の疾患又は症状として、呼吸アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎(例えば、ウェルズ症候群)、好酸球性肺炎(例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、好酸球性筋膜炎(例えば、シュルマン症候群)、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば、突発性肺繊維症、又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊髄炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD);全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する)、汚染トリプトファンの摂取のための好酸球増加-筋肉痛症候群、昆虫刺アレルギー;自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病;腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病;同種移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む、移植片拒絶(例えば、移植中);炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎;脊椎関節症;硬皮症;乾癬(T細胞媒介乾癬を含む)及び炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹;脈管炎(例えば、壊死性脈管炎、皮膚性脈管炎、及び過敏性脈管炎);好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎;皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患及び症状が挙げられるが、これらに限定されない。望ましくない炎症反応が抑制されるべきであるその他の疾患又は症状(再潅流障害、アテローム硬化症、或る種の血液の悪性、サイトカイン誘発毒性(例えば、敗血症ショック、エンドトキシンショック)、多発性筋炎、皮膚筋炎が挙げられるが、これらに限定されない)が治療し得る。ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療し得るヒト又はその他の種の感染性疾患又は症状として、HIVが挙げられるが、これに限定されない。
別の局面において、本発明はGタンパク質結合受容体の推定の特別なアゴニスト又はアンタゴニストを評価するのに使用し得る。本発明はケモカイン受容体の活性を変調する化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施におけるこれらの化合物の使用に関する。更に、本発明の化合物は、例えば、競合抑制により、ケモカイン受容体へのその他の化合物の結合部位を実証又は測定するのに有益であり、又はその既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける基準として有益である。新しいアッセイ又はプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性を試験するのに使用し得る。
詳しくは、このような化合物は、例えば、上記疾患に関する医薬研究における使用のための商用キット中で提供し得る。本発明の化合物はまたケモカイン受容体の推定の特別なモジュレーターの評価に有益である。加えて、本発明の化合物を利用して、これらの受容体を結合しない化合物の例として、又はこれらの受容体に活性な化合物の構造の別型として利用できることにより、ケモカイン受容体であると考えられないGタンパク質結合受容体の特異性を調べることができ、これは相互作用の特別な部位を特定することを助けるかもしれない。
式1の化合物は治療有効量で哺乳類に投与される。“治療有効量”は単独で、又は付加的な治療薬と組み合わせて哺乳類に投与された場合に、CCR-3-受容体の活性が関係する疾患、又はこの疾患の進行を防止又は軽減するのに有効である式1の化合物の量を意味する。
本発明の化合物は錠剤、カプセル(これらの夫々が持続放出製剤又は時間放出製剤を含む)、ピル、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ、及びエマルションのような経口投薬形態で投与し得る。それらはまた静脈内形態(巨丸剤又は注入)、腹腔内形態、皮下形態、又は筋肉内形態で投与されてもよく、全てが医薬分野の当業者に公知の投薬形態を使用する。それらは単独で投与し得るが、一般に投与の選ばれた経路及び通常の医薬通例に基づいて選ばれた医薬担体とともに投与されるであろう。
本発明の化合物に関する投薬養生法は、勿論、既知の因子、例えば、特別な薬剤の薬力学的特性並びに投与の様式及び経路;レシピエントの種、年齢、性別、健康、医療状態、及び体重;症候の性質及び程度;同時の治療の種類;治療の頻度;投与の経路、患者の腎臓及び肝臓の機能、並びに所望される効果に応じて変化するであろう。医師又は獣医は障害の進行を阻止、逆らい、又は静止するのに必要とされる薬物の有効量を決め、規定することができる。
本発明の化合物は好適な鼻内ビヒクルの局所使用により鼻内形態で、又は経皮パッチを使用する、経皮経路により投与し得る。経皮送出系の形態で投与される場合、投薬投与は、勿論、投薬養生法中に間欠ではなく連続であろう。
式1の化合物は典型的には好適には投与の意図される形態、即ち、経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ等に関して選ばれ、また通常の医薬通例と合致する好適な医薬希釈剤、賦形剤、又は担体(本明細書中、医薬担体と総称される)と混合して投与される。
例えば、錠剤又はカプセルの形態の経口投与について、活性薬物成分は経口の、無毒性の、医薬上許される、不活性担体、例えば、ラクトース、澱粉、蔗糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と合わされる。液体形態の経口投与について、経口薬物成分はあらゆる経口の、無毒性の、医薬上許される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水等と合わされる。更に、所望され、又は必要な場合、好適なバインダー、滑剤、崩壊剤、及び着色剤がまた混合物に混入し得る。好適なバインダーとして、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はベータ-ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの投薬形態中に使用される滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた標的可能な薬物担体として好適なポリマーと対にされてもよい。このようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリシンが挙げられる。
更に、本発明の化合物は薬物の調節された放出を得るのに有益な生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋コポリマー又は両親媒性ブロックコポリマーのクラスと対にされてもよい。
投与に適した投薬形態(医薬組成物)は投薬単位当り約1ミリグラムから約100ミリグラムまでの活性成分を含んでもよい。
これらの医薬組成物において、活性成分は組成物の合計重量を基準として通常約0.5-95重量%の量で存在するであろう。
経口投与のための液体投薬形態は患者の許容を増大するために着色剤及び矯味矯臭薬を含み得る。
一般に、水、好適な油、食塩水、水性デキストロース(グルコース)、及び関連糖溶液並びにグリコール、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールが非経口溶液に適した担体である。非経口投与のための溶液は活性成分の水溶性塩、好適な安定剤、そして必要な場合には、緩衝剤物質を含むことが好ましい。酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸(単独で、又は組み合わされて)が、好適な安定剤である。また、クエン酸及びその塩並びにナトリウムEDTAが使用される。加えて、非経口溶液は防腐剤、例えば、ベンザルコニウムクロリド、メチルパラベン又はプロピルパラベン、及びクロロブタノールを含み得る。
好適な医薬担体がこの分野における通常の文献である、レミントンの医薬科学(マック・パブリッシング社)に記載されている。
2種以上の上記の第二の治療薬が式1の化合物とともに投与される場合、一般に典型的な毎日の投薬及び典型的な投薬形態中の夫々の成分の量は、組み合わせて投与される場合の治療薬の累積的又は相乗的効果に鑑みて、単独で投与される場合の薬剤の通常の用量に対して減少されてもよい。
更に、除放性成分はこの成分の放出が腸中でのみ起こるように更に腸被覆し得る。更に別のアプローチは活性成分を更に分離するために、一種の成分が持続放出かつ/又は腸放出ポリマーで被覆され、別の成分がまた低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の如きポリマー又は当業界で知られているその他の適当な材料で被覆されている組み合わせ製品の製剤化を伴うであろう。ポリマー被覆物はその他の成分との相互作用に対する付加的なバリヤーを形成するのに利用できる。
本発明の組み合わせ製品(単一投薬形態で投与され、又は別の形態で投与されるが、同じ様式により同時に投与される)の成分の間の接触を最小にするこれらの方法だけでなく、その他の方法は、本開示で一旦武装されると、当業者に容易に明らかであろう。
Claims (9)
- 式1
〔式中、
R1は、4−フルオロ、4−トリフルオロメチル、3−カルボキシル若しくは3−エトキシカルボニルで置換されたフェニルであるか、又は、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン−3−イル、チアゾロ〔5,4-b〕ピリジン−2−イル、5−クロロベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル若しくは5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルであり、
R5はエチルであり、
R6はフルオロであり、
AはCH2-CH2-CH2-、C(CH3)2-CH2-CH2-、又は、
Bはベンゾであり、
D-EはCH-CH2-又はC=CH-であり、
X-W-VはN-C=CR7又はC=C-NR7であり、
R7はH又はメチルであり、
YはSであり、
i、jは、いずれも1であるか、又はiが2でjが0であり、
mは1である〕 - R1が、4−フルオロ、4−トリフルオロメチル、3−カルボキシル若しくは3−エトキシカルボニルで置換されたフェニルである、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物。
- D-EがCH-CH2-である、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- AがCH2-CH2-CH2-である、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- AがC(CH3)2-CH2-CH2-である、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- X-W-VがN-C=CR7である、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
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