JP4934030B2 - アルキル−及びピペリジン−置換ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
ケモカインは、6-15kDaの分子量を有する走化性サイトカンであり、多種多様な細胞から放出されて、他の細胞型の中でマクロファージ、T及びBリンパ球、好酸球、好塩基球、及び好中球を誘引して活性化する(Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) and Rollins, Blood, 90,909-928 (1997)に概説されている)。
二つの主要なケモカイン、CXCとCCに分類される。アミノ酸配列の最初の二つのシステインが一つのアミノ酸をはさむもの(CXC)と隣接するもの(CC)である。例えばインターロイキン-8(IL-8)、好中球-活性化タンパク質-2(NAP2)及びメラノーマ性徴刺激活性タンパク質(MGSA)のようなCXCケモカインは、主として好中球やTリンパ球に対して走化性であり、一方RANTES、MIP-la、MIP-1(3、単球走化性タンパク質(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、及びMCP-5)及びエオタキシン類(-1、-2、及び-3)のようなCCケモカインは、他の細胞型の中で、マクロファージ、Tリンパ球、好酸球、樹状細胞及び好塩基球に対して走化性である。また、ケモカインリンホタクチン-1、リンホタクチン-2(両方ともCケモカイン)及びフラクタルカイン(CXXXCケモカイン)が存在し、これらはいずれも主要なケモカインサブファミリーには属さない。
WO0166525は、HIV1、炎症又は免疫調節性疾患の治療のための、CCR5受容体をモジュレート用置換ベンズイミダゾール類若しくはベンゾトリアゾール類を開示する。また、前記文献には、開示される化合物が喘息又はCOPDの治療において可能性を有するという仮定が記載されている。
一般式1aの化合物:
式中、R1、R5、R6、A、B、Y及びmは下記で定義されるとおりである。
本発明の他の目的は、薬学的に許容される担体と、治療学的に有効量の少なくとも一つの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することである。
これらの及び他の目的は、下記詳細な説明において明確になるであろう。
R1はアリール、ヘテロまたはそれらの縮合した基であり、ヘテロはヘテロ環であり、並びに縮合した基はアリール-ヘテロ-、ヘテロ-アリール-若しくはヘテロ-ヘテロ-縮合基を含み、前記各アリール若しくはヘテロは一、二、または三のR2により置換されていてもよい;
R2はそれぞれ独立に-C1-6-アルキル、-C3-6-シクロアルキル、-C1-6-ハロアルキル、-C1-6-アラルキル、ハロゲン、-CN、-COOR3、-COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-OR3、-NO2、-SR3、-SOR3、-SO2R3または-SO2NR3R4;
R3はH、-C1-6-アルキル;
R4はH、-C1-6-アルキル;
R5は-C1-6-アルキル
R6はそれぞれ独立に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アシルオキシ、-C1-6-アラルキル、-C3-6-シクロアルキル、-C1-6-ハロアルキル、-C1-6-チオアルキル、ハロゲン、-OR3、-SR3、-CN、-NO2、-COOR3、-COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-SOR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、アリールまたはヘテロ;
Aは-C2-8-アルキレンであり、-C1-3-アルキル、ハロゲン又は-OHにより任意に置換されていてもよい;
Bはアリール又はヘテロ;
Yは-CF2-、-NR4-、-O-、-S(O)n-;
nは0、1又は2;
mは0、1、2、3又は4
を表す。
本明細書において特に定義されない用語は、当業者が記載内容及び文脈に照らして判断する意味において使用されるべきである。しかし、明細書において使用される場合、特に反対に定義されていない限り、下記の用語は開示された意味を有し、次の定義に従う。
特定の立体化学または異性体を化合物名または構造中に特に示さない限り、各構造異性体、光学異性体、異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を含む、化学構造または化合物の全ての互変異性体及び異性体及び混合物を包含する。
フレーズ"薬学的に許容される"は、本明細書において、適切な医学的判断の下で、ヒト及び動物の組織と接触して使用する際に、過剰の毒性、刺激性、アレルギー性応答または他の問題あるいは合併症を起こさずに相応の適切な利点/リスク比を与える、化合物、物質、組成物及び/又は投与剤形を意味する。
用語"ヘテロ"は本明細書において、単独または他の置換基との組み合わせにおいて、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1ないし4のヘテロ原子を含む5-、6-、または7-員の飽和または不飽和(芳香族含む)ヘテロ環から水素を除去することにより誘導される一価の置換基を意味する。適するヘテロ環の例としては、: テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピペラジン、若しくは下記化合物が挙げられる。
一般には用語"ヘテロ"に包含されるが、本明細書における用語"ヘテロアリール"は厳密には、二重結合が芳香族システムを形成する不飽和ヘテロ環を規定する。ヘテロ芳香族システムの適切な例としては、: ピリジン、ピリミジン,
が挙げられる。
本明細書において用語“アリールまたはヘテロの縮合した基(species)”は、単独または他の置換基との組合せにおいて、縮合した基が、アリール-ヘテロ(a)、ヘテロ-アリール(b)またはヘテロ-ヘテロ(c)縮合基として存在し、下記基から一つの水素を除去することにより誘導される一価の基を意味する。
b)炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1ないし4のヘテロ原子を含む5-、6-、または7-員の飽和または不飽和(芳香族含む)ヘテロ環であって、炭素原子を含む芳香族単環システムまたは芳香族複環システムに縮合したヘテロ環、または
c)炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1ないし4のヘテロ原子を含む5-、6-、または7-員の飽和または不飽和(芳香族含む)ヘテロ環であって、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1ないし4のヘテロ原子を含む5-、6-、または7-員の飽和または不飽和(芳香族含む)ヘテロ環に縮合したもの。
用語"ハロゲン"は本明細書において、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
用語"-C1-6-アルキル"は本明細書において、単独または他の置換基との組合せにおいて、1ないし6炭素原子を含む非環式、直鎖、または分岐鎖のアルキル置換基を意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピルまたは1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
用語"-C1-6-ハロアルキル"は本明細書において、単独又は他の置換基との組合せにおいて、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードから選択されるハロゲンに置換されてしまった一以上の水素を有する6までの炭素原子を含む、非環式、直鎖、または分岐鎖のアルキル置換基を意味する。従って、"-C2-6-ハロアルキル"は、鎖が2ないし6までの炭素原子を含むことをのぞいて、同じ意味である。好ましくは、用語-C1-6-ハロアルキルは-C1-6-フルオロアルキル(例、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル若しくは過フルオロエチル)を意味する。.
用語"-C1-6-アシルオキシ"は本明細書において、単独又は他の置換基との組合せにおいて、置換基-C1-6-アルキル-(CO)O-を意味する。前記式において、アルキルは6までの炭素原子を含み、上記で定義されたとおりである。アシルオキシの例としては、MeCOO-、EtCOO-、nPrCOO-、iPrCOO-、nBuCOO-、secBuCOO-若しくはtertBuCOO-が挙げられる。
-C1-6-チオアルキル 本明細書における用語"-C1-6-チオアルキル"は、単独又は他の置換基との組合せにおいて、非環式、直鎖、又は分岐鎖のアルキル置換基であって、6までの炭素原子を含み、チオール基(HS)を置換基として有する基を意味する。チオアルキル基の例としては、チオプロピル(例、HS-CH2CH2CH2-)が挙げられる。
本発明の化合物は、CCR-3-受容体の活性が関連する疾病の予防及び/又は治療用の薬剤を製造するのに有用である。
好ましくは、様々な炎症性、感染性、及び免疫調節性の疾病及び疾患を治療するための薬剤の製造であり、疾病及び疾患には、喘息及びアレルギー性疾患、病原性微生物(定義としてウイルスを含む)による感染、並びに自己免疫病因(例えば、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症)を含む。
R1はアリール若しくはヘテロ、それぞれ1乃至3のR2により任意に置換されており;
R2はそれぞれ独立に-C1-6-アルキル、-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、-CN、-OR3または-NO2;
R3は水素又はメチル;
R5は-C1-6-アルキル
R6はそれぞれ独立に-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、-OR3、-CN又はNO2;
Aは-C2-8-アルキレン;
Bはアリール;
Yは-NH-、-O-、-S(O)n-;
nは0又は2;
mは0、1又は2;
または薬学的に許容されるその塩、である。
式中、R1、R5、R6、A、B、Y及びmは上記で定義したとおりである。
最も好ましくは一般式1cの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
である。
式中、
R1はアリールであり、独立に一、二、または三のR2により任意に置換されていてもよい;より好ましくはR1はフェニルであり、独立に一、二、または三のR2により任意に置換されていてもよい;または
R2は-CF3若しくはハロゲン、特にフルオロであり; または
R6は好ましくはハロゲン、特にフルオロであり; または
Aは-C2-8-アルキレン若しくはより好ましくは-CH2-CH2-CH2-であり; または
Bはフェニルであり: または
Yは-NH-、-O-、-S-、-SO2-であり;
mは1若しくは2;
である。
式中、
R2はフルオロ;
R5は-C1-6-アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びブチル、より好ましくはエチル及びプロピル;
Halはフルオロ若しくはクロロ;
である。
全てのプロセスにおけるR5、R6、B、W、i、j、k、l及びmは上記で定義したとおりである。
その後、ピペリジンの保護ベンジル基を除去して、好ましくは一般式1aの化合物を、一般式2の化合物と
一般式3の化合物とを反応させることにより製造する。
当業者に理解されるように、本発明の多数の改変方法及び変法が、上記開示の下に可能である。従って、請求項の範囲において、本発明は本明細書に詳細に記載した以外にも実行可能であることは理解されるべきである。
実施例1
1-ベンジル-4-(4-フルオロ-2-ニトロ-フェニルアミノ)-ピペリジン
2,5-ジフルオロ-ニトロベンゼン(21.5g)、1-ベンジル-4-アミノ-ピペリジン(52.3g)及びN-メチル-ピペリドン(100 ml)を100oCで3時間撹拌した。混合物を冷却後、水と酢酸エチル間に分配し、水相を二回酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水で5回抽出し、溶媒を減圧下蒸発させた。目的の化合物をメタノールから結晶化させて、38.7gの目的化合物をオレンジ色の結晶として得た。(mp.86-87oC).
N-[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ)-5-フルオロフェニル]-プロピオンアミド
1-ベンジル-4-(2-アミノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピペリジン(6g)の酢酸エチル(50ml)溶液に室温で攪拌しながら、酢酸無水物(3.3ml)を添加した。2時間後、反応物を減圧下濃縮し、粗製油状物を、NaOH(aq)でアルカリ性にした2:1(DCM:水)(150ml)に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥して、減圧下濃縮し、7gの目的化合物を黄色油状物質として得た。この化合物は更に精製せずに使用した。
1-(3-ブロモ-プロピルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゼン:
4-フルオロチオフェノール(5.3ml)、1,3-ジブロモ-プロパン(15.3ml)、K2CO3(14g)をCH3CN(100 ml)に溶解し、3時間還流した。不溶の塩を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(70 ml)中に溶解した。溶液を希釈したNaOH及び水で抽出し、乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を蒸留により精製して、8gの目的化合物を無色の油状物質として得た。Bp.150-155℃ @ 20mmHg.
2-エチル-5-フルオロ-1-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール:
2-エチル-5-フルオロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール(5.4g)のDMF(30ml)溶液に、1-(3-ブロモ-プロピルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゼン(5.7g)、K2CO3(3.2g)及びKI(150mg)を添加した。反応液を90℃で1時間攪拌した。冷却後、混合物を水(50ml)にあけて、酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。有機相を水(2x40ml)で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。得られた油状物質をフラッシュクロマトグラフィー(97:3 DCM:MeOH)で精製し、精製した油状物質をイソプロパノール−アセトン溶媒混合物中でconc.HCl(aq)で処理し、その後アセトン-MeOHで再結晶することにより、目的物質のHCl塩(7.5g)を得た。Mp.252-255℃.
上記合成ルートに従い、下記実施例を行った。
1-{1-[3-(4-フルオロフェノキシ)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール
1-ピペリジン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール(4.02g)及び1-(3-クロロプロポキシ)-4-フルオロベンゼン(4.16g)のDMF(50ml)溶液を撹拌しながら、これにK2CO3(4.1g)及びKI(0.2g)を添加した。混合物を90℃で2時間加熱し、次に室温まで冷却した。水(100ml)を添加して、混合物を酢酸エチル(2x80ml)で抽出した。有機相を分離し、水で洗浄した。これを更に乾燥し、減圧下濃縮した。エタノール中のHClを作用させることにより遊離塩基を塩酸塩へ変換した。固体を、エタノール-ジエチルエーテルから再結晶を行い、4.7gの目的化合物を無色の結晶として得た。Mp.233-235℃.
以上のように、本発明は、喘息およびアレルギー性疾患、病原性微生物(定義としてウイルスを含む)による感染を含む様々な炎症性、感染性及び免疫調節性の疾病及び疾患、並びに関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病因の予防及び/又は治療に有用な化合物に関する。
窒素分解及び40000g、4℃、1時間で遠心することにより、hCCR-3トランスフェクトK562細胞を粉砕して、細胞膜を製造した。細胞膜を、ウシ血清アルブミンを含まないSPAインキュベーションバッファーに再懸濁して、一定量を-80℃で保存した。
放射性リガンド125ヨードエオタキシン-1(125Jodine-eotaxin-1)を用いたCCR-3受容体結合アッセイをシンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay)(SPA)設計(design)で行った。hCCR-3 C1細胞の細胞膜を、適切な濃度(0.5-5μg タンパク質/ウェル)に、96ウェルマイクロタイタープレート(1450-401、Wallac)中で希釈した。
本発明の化合物の、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての有用性は、当業分野で既知の方法(例えばPonath et al., J. Exp. Med., 183,2437-2448 (1996) and Uguccioni et al., J. Clin. Invest., 100,11371143 (1997)において報告されている、CCR-2及びCCR-3リガンド結合のアッセイ)により証明してもよい。
化合物は、治療学的に有効な量で哺乳類に投与される。“治療学的に有効な量”とは、式1aの化合物の量が、単独または追加の哺乳類に対する治療剤との組合せで投与されるとき、CCR-3-受容体の活性が関連する病気、またはこの病気の進行を、阻害または改善するのに有効であることを意味する。
本発明の化合物は、タブレット、カプセル(各々が徐放または持続放出組成を含む)、ピル、粉状、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ及び乳液のような経口投与剤で投与することができる。また、静脈(ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋内へ投与することができ、全て、医薬分野における当業者に周知の投与形態を用いて行うことができる。単独で投与することができるが、通常、選択した投与経路と標準的な医薬の実務に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
本発明の化合物の投薬計画は、当然、特定の薬剤の薬力学的性質及びその形態及び投与経路;受容者の種、年齢、性別、健康、病状、及び体重;症状の性質及び程度;併用治療の種類;治療の頻度;投与経路、患者の腎臓及び肝臓機能、及び目的の効果のような既知の因子により変化する。医者または獣医は、疾患の予防、治療または進行の停止に必要な薬剤の有効量を決定し、処方することができる。
本発明の化合物を、鼻腔内投与形態で、適切な鼻腔内用ビヒクルの局所使用で投与することができ、または経皮経路で、経皮皮膚パッチを用いて投与することができる。経皮送達システムの形態で投与する場合には、投与法は投薬計画において、当然、間欠的に行うよりも連続的である。
例えば、タブレットまたはカプセルの形態の経口投与では、活性薬剤成分を、経口用非毒性の薬学的に許容される不活性担体(例えば、ラクトース、澱粉、シュークロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等)と混合することができ、また液体形態の経口投与では、経口薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水等の経口用非毒性の薬学的に許容される不活性担体と混合することができる。更に、望ましい場合あるいは必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤を混合物にまた混合することができる。適切な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、天然糖(例としてグルコースまたはβ-ラクトース)、コーンシロップ、天然及び合成ゴム(例として、アカシア、トラガカント)、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの投与形態において使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、制限されないが、澱粉、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
本発明の化合物は、目標を設定可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。
投与に適する投与形態(医薬組成物)は、投与単位あたり、約1mg〜約100mgの活性成分を含んでいてもよい。
これらの医薬組成物中には、活性成分が通常、組成物の全重量に基づいて、約0.5〜95質量%の量で存在する。
経口投与のための液体投与形態には、患者の受容性を向上させるために着色剤及びフレーバーを含ませることができる。
二またはそれ以上の上述した第二の治療剤を、式1aの化合物と投与する場合、一般に、各成分の一日あたりの典型的な投与量及び投与形態は、組合せ投与の場合の添加効果あるいは相乗効果により、単独で投与した場合の通常の投与量と比べて、低減する場合もある。
特に、単一投与単位として提供される場合には、混合した活性成分間の化学的相互作用の可能性がある。この理由から、式1aの化合物と第二の治療剤を単一の投与単位中に混合する場合、活性成分が単一投与単位に混合されているが、活性成分間の物理的な接触は最小限にされる(すなわち低減される)。例えば、一つの活性成分が腸溶被覆されていてもよい。一つの活性成分を腸溶被覆することにより、混合された活性成分間の接触を最小限にすることができるばかりではなく、これらの成分の胃腸管における放出を、これらの化合物の一つが胃ではなく腸で放出されるように、調節することができる。活性成分の一つをまた、胃腸管を通じて徐放させ、かつ混合した活性成分間の物理的接触を最小限にする物質により被覆してもよい。
本発明の混合製品の成分間の接触を最小限にするこれらの及び他の方法は、単一投与形態により投与されても、または同時に同じ方法で分離形態で投与されても、一度本発明の詳細な説明を読めば、直ちに当業者に明らかになる。
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