ES2314700T3 - Derivados de bencimidazol sustituidos con alquilo y piperidina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto general de la fórmula 1a (Ver fórmula) en donde, R 1 , es arilo, het o una especie reasociada de éste, en donde, het, es un anillo heterocíclico de cinco, seis ó siete miembros, saturado, insaturado o aromático y, la especie reasociada, comprende reasociaciones aril-het, het-aril- ó het-het, y cada una de los citados arilo o het, pueden encontrarse sustituidos por uno, dos o tres R 2 , R 2 , son, cada una de ellas, de una forma independiente, -alquilo C1 - 6, -cicloalquilo C3 - 6, -haloalquilo C1 - 6, -aralquilo C1 - 6, halógeno, -CN, -COOR 3 , -COR 3 , -COR 3 , -CONR 3 R 4 , -NR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 , NR 3 SO2R 4 , -OR 3 , -NO2, -SR 3 , -SOR 3 , SO2R 3 , ó SO2NR 3 R 4 ; R 3 , es H, ó -alquilo C1 - 6; R 4 , es H, ó -alquilo C1 - 6; R 5 , es -alquilo C1 - 6; R 6 son, cada una de ellas, de una forma independiente, -alquilo C1 - 6, -alcoxi C1 - 6, -aciloxi C1 - 6, -aralquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6, -haloalquilo C1 - 6, -tioalquilo C1 - 6, halógeno, -OR 3 , -SR 3 , -CN, -NO2, -COOR 3 , -COR 3 , -CONR 3 R 4 , -NR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 , NR 3 SO2R 4 , -SOR 3 , SO2R 3 , -SO2NR 3 R 4 , arilo ó het; A, es -alquileno C2 - 8, opcionalmente sustituido con -alquilo C1 - 3, halógeno u -OH; B, es arilo ó het; Y, es -CF2, -NR 4 , -O-, -S(O)n-; n, es 0, 1 ó 2; m, es 0, 1, 2, 3 ó 4; y sales farmacéuticamente aceptables de éste.

Description

Derivados de bencimidazol sustituidos con alquilo y piperidina.

Sector técnico

La presente invención, se refiere, de una forma general, a nuevos derivados de bencimidazol, y a su uso como moduladores de la actividad de receptor de quemoquina, a las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, a procedimientos para usar los mismos como agentes para el tratamiento y prevención de enfermedades inflamatorias tales como y el asma y enfermedades alérgicas, así como también a patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoidea y la ateroesclerosis.

Antecedentes y trasfondo de la invención

Las quemoquinas o quimiocinas, son citosinas quimiotácticas, de un peso molecular de 6 - 15 kDa, las cuales se liberan mediante una amplia variedad de células, para activar, entre otras células, a los macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos y neutrófilos (revisado en Luster, New Eng. J. Med., 338, 436 - 445 (1998) y Rollins, Blood, 90, 909 - 928 (1997).

Existen dos clases mayores de quemoquinas, CSC y CC, en dependencia del hecho de si, las dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos, se encuentran separadas por un aminoácido individual (CXC) ó si son adyacentes o contiguas (CC). Las quemoquinas CXC, tal como la interleucina-8 (IL-8), la proteína-2 activadora de los neutrófilos (NAP2) y la proteína de la actividad estimulante del crecimiento del melanoma (MGSA), son quimiotácticas, principalmente, para los neutrófilos y linfocitos T, mientras que, las quemoquinas CC, tales como las RANTES, MIP-la, MIP-1 (3, las proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotoxinas (-1, -2, y -3), son quimiotácticas, para, entre otros tipos de células, los macrófagos, los linfocitos T, los eosinófilos, las células dendríticas, y los basófilos. Existen, también, las quemoquinas linfotactina-1 linfotactina-2 (ambas, quemoquinas C), y fractalcina (una quemoquina CXXXC), las cuales no se encuentran entre ninguna de las subfamilias mayores quemoquinas.

Las quemoquinas, se enlazan a receptores de superficie de células que pertenecen a la familia de las proteínas de dominio de siete transmembranas, acopladas a las proteínas G (revisado en Horuk, Trenes Pharm Sci., 15, 159 - 165 (1994), las cuales se denominan "receptores de quemoquina". Al enlazar sus ligandos cognados, los receptores de quemoquina, transducen una señal intramuscular, a través de las proteínas triméricas G asociadas, dando como resultado, entre otras respuestas, un rápido incremento en la concentración intracelular de calcio, cambios en la forma de la célula, una expresión incrementada de moléculas de adhesión celular, desgranulación, y fomento de la migración celular. Existen, por lo menos, diez receptores de quemoquina, humanos, los cuales se enlazan o responden a las quemoquinas CC, con las siguientes características correspondientes a un modelo patrón: CCR1 (ó "CKR-1" ó "CC-CKR-1") [MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES](Ben-Barruch, et al., Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436 -445 (1998)); CCR-2A y CCR-2B (ó "CKR-2A"/"CKR-2B" ó "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B")[MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5](Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752 - 2756 (1994); Luster, New Engl. J. Med., 338, 436 - 445 (1998)); CCR-3 (ó "CKR-3" ó "CC-CKR-3")[eotaxina-1, eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4](Combadiere et al., J. Biol. Chem., 270, 16491 - 16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338 - 436 - 445 (1998)); CCR-4 (ó "CKR-4" ó "CC-CKR-4")[TARC, MIP-l, RANTES, MCP-1](Power et al., J. Biol. Chem. 270, 19495 - 19500)(1995), Luster, New Eng. J. Med., 338 - 436 - 445 (1998)); CCR-5 (ó "CKR-5" ó "CCCKR-5")[MIP-l, RANTES, MIP-lp](Sanson et al., Biochemistry, 35, 3362 - 3367)(1996); CCR-6 (ó "CKR-6" ó "CC-CKR-6")[LARC](Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893 - 14898 (1997)M Luster, New Eng. J. Med., 338 - 436 - 445 (1998)); CCR-7 (ó "CKR-7" ó "CC-CKR-7")[ELC] (Yoshie et al. J. Leukoc. Biol. 62, 634 - 644 (1997)); CCR-8 (ó "CKR-8" ó "CC-CKR-8")[1-309, TARC, MIP-lp](Napolitano et al., J. Immunol. 157, 2759 - 2763 (1996), Bernardini et al., Eur. J. Inmun., 28, 582 - 588 (1998); y CCR-10 (ó "CKR-10" ó "CC-CKR-10")[MCP-1, MCP-3](Bonini et al., DNA and Cell Biol. 16, 1249 - 1256 (1997).

Adicionalmente a los receptores de quemoquina, de mamíferos, los citomegalovirus, herpes, virus y provirus de mamíferos, han mostrado que expresan, en células infectadas, proteínas con las propiedades de enlace de los receptores de quemoquinas (revisado por Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 8, 741 - 749 (1997). Las quemoquinas CC humanas, tales como las RANTES y MCP-3, pueden provocar una rápida movilización de calcio, vía estos receptores viralmente codificados. El receptor de expresión, puede ser permisivo para la infección, permitiendo la supervisión de la vigilancia del sistema inmune normal y la respuesta a la infección. Adicionalmente, además, los receptores de la quemoquina humana, tales como los CXCR-4, CCR-2, CCR-3, CCR-5 y CCR-8, pueden actuar como co-receptores para la infección de células de mamíferos, por microbios, tales como, por ejemplo, los virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).

Los receptores de quemoquina, han sido implicados como siendo importantes mediadores de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmuno-reguladoras, incluyendo al asma y a las enfermedades alérgicas, así como también a las patologías autoinmunes, tales como la artritis reumatoidea y la ateroesclerosis. Así, por ejemplo, el receptor de quemoquina CCR-3, juega un rol interpretativo fundamental en la atracción de la eosinófilis a sitios de inflamación alérgica, y la activación subsiguiente de estas células. Los ligandos de quemoquina para la CCR-3, inducen a un rápido incremento de la concentración de calcio intracelular, incrementando la expresión de moléculas celulares de expresión, la desgranulación celular y el fomento de la migración de eosinófilos. Adicionalmente, además, los agentes que modulan lo receptores de quemoquina, serían también de utilidad en enfermedades infecciosas, como por ejemplo, procediendo a bloquear la infección de células de expresión de CCR-3, mediante HIV ó en la prevención de la manipulación de respuestas celulares inmunes, mediante virus tales como los citomegalovirus.

Arte de la técnica anterior

- El documento de solicitud de patente internacional WO 01 66 625, da a conocer bencimidazoles o benzotriazoles sustituidos, para la modulación del receptor de CCR5, para el tratamiento, a saber, del HIV1, inflamatorio, o inmuno-regulador. Se puede también encontrar, en la descripción, la asunción de que, los compuestos dados a conocer, tienen un potencial en el tratamiento del asma ó COPD.

Resumen de la invención

Un compuesto general de la fórmula general 1a

1

en donde, R^{1}, R^{5}, R^{6}, A, B, Y, y m, se definen de la misma forma que se define posteriormente, abajo.

Es otro objeto de la presente invención, el proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable, y una cantidad efectiva de por lo menos uno de los compuestos de la presente invención, o una sal de éstos, farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

La presente invención, se refiere a un compuesto general de la fórmula 1a

2

en donde,

R^{1}, es arilo, het o una especie reasociada de éste, en donde, het, es un anillo heterocíclico y, la especie reasociada, comprende reasociaciones aril-het, het-aril- ó het-het, y cada una de los citados arilo o het, pueden encontrarse sustituidos por uno, dos o tres R^{2},

R^{2}, son, cada una de ellas, de una forma independiente, -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, -haloalquilo C_{1-6},
-aralquilo C_{1-6}, halógeno, -CN, -COOR^{3}, -COR^{3}, -COR^{3}, -CONR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{3}COR^{4}, NR^{3}SO_{2}R^{4}, -OR^{3}, -NO_{2}, -SR^{3}, -SOR^{3}, SO_{2}R^{3}, ó SO_{2}NR^{3}R^{4};

R^{3}, es H, -alquilo C_{1-6};

R^{4}, es H, -alquilo C_{1-6};

R^{5}, es -alquilo C_{1-6};

R^{6} son, cada una de ellas, de una forma independiente, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -aciloxi C_{1-6}, -aralquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -haloalquilo C_{1-6}, -tioalquilo C_{1-6}, halógeno, -OR^{3}, -SR^{3}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{3}, -COR^{3}, -CONR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{3}COR^{4}, NR^{3}SO_{2}R^{4}, -SOR^{3}, SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, arilo ó het;

A, es -alquileno C_{2-8}, opcionalmente sustituido con -alquilo C_{1-3}, halógeno u -OH;

B, es arilo ó het;

Y, es -CF_{2}, -NR^{4}, -O-, -S(O)_{n}-;

n, es 0, 1 ó 2;

m, es 0, 1, 2, 3 ó 4;

y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

Los compuestos descritos aquí, en este documento, pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención, los cuales contienen un átomo asimétricamente sustituido, pueden aislarse en formas racémicas ópticamente activas. Es bien conocido, ene. Arte de la técnica especializada, el modo de preparar formas ópticamente activas, tal como, por ejemplo, mediante resolución de formas racémicas o mediante las síntesis procedente de materiales ópticamente activos. Pueden también encontrarse presentes, muchos isómeros geométricos de olefinas, doble enlaces C=N, y por el estilo, en los compuestos descritos aquí, en este documento, y todos estos tipos de isómeros estables, se encuentran contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención, se encuentran descritos, y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se pretenden todas las formas quirales, diastoméricas, racémicas y todas las formas geométricas isoméricas de una estructura, la menos que la estereoquímica o forma isomérica específica, se encuentre específicamente indicada.

Términos y definiciones utilizadas

A los términos no específicamente definidos, aquí, en este documento, se les debe asignar los términos que se les daría a éstos, por parte de una persona experta en el arte especializado de la técnica, en vistas de la revelación discusión y del contexto. Tal y como se utiliza en la especificación, no obstante, a menos que se especifique de otro modo, los términos que se facilitan a continuación, tienen los términos indicados y, las siguientes convenciones, se adhieren a éstos.

En los grupos, radicales o porciones definidas posteriormente, aquí, en este documento, el número de carbonos, se especifica, a menudo, al lado del grupo, así, por ejemplo, -alquilo C_{1-6}, significa un grupo o radical alquilo, el cual tiene de 1 a 6 átomos de carbono. De una forma general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el grupo nominado en último lugar, es el punto de unión del radical y, así, por ejemplo, "tionilo", significa un radical monovalente de la fórmula HS-Alk-. A menos que se especifique de otro modo, posteriormente, a continuación, se presumen, y se llevan a cabo, las definiciones o términos de control convencionales y las valencias convencionales de los átomos estables, en todas las fórmulas y grupos.

De una forma general, se pretenden todas las formas tautoméricas y las formas isoméricas, y mezclas, tanto si se trata de isómeros geométricos individuales como si se trata de isómeros ópticos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, como si se trata de formas isoméricas de una estructura química o compuesto, a menos que la estereoquímica o forma específica se indique específicamente en el compuesto nominado o estructura.

El término "sustituido", tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa el hecho de que, algún hidrógeno, o más, en el átomo designado, se encuentra reemplazado con una selección procedente del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal designada de los átomos y que, la sustitución, de como resultado un compuesto estable.

La frase "farmacéuticamente estable", se emplea aquí, en este documento, para referirse a aquéllos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, las cuales, dentro del ámbito de la lógica de enjuiciamiento médico, sean consideradas como apropiados, para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales, sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y otros problemas o complicaciones, con un enjuiciamiento razonable de la relación riesgos/beneficios.

Tal y como se utiliza aquí, en este documento, las "sales farmacéuticamente aceptables", se refieren a derivados de los compuestos dados a conocer, en donde, el compuesto progenitor, se modifica procediendo a realizar sales de ácidos o de bases de éstos. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a sales de ácidos orgánicos o minerales o residuos básicos, tales como las aminas; sales alcalinas u orgánicas, o residuos ácidos, tales como los ácidos carboxílicos; y por el estilo. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyen a las sales convencionales, no tóxicas, o las sales de amonio cuaternario del compuesto progenitor formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos, no tóxicos. Así, por ejemplo, tales tipos de sales no tóxicas convencionales, incluyen a aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y por el estilo; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, gutámico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzóico, fumárico, toluenosulfónico, metano-sulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, y por el estilo.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención, pueden sintetizarse a partir de los compuestos progenitores, los cuales contienen una porción básica o ácida, mediante procedimientos químicos convencionales. De una forma general, tales tipos de sales, pueden prepararse procediendo a hacer reaccionar las formas de ácido o de base libres de estos compuestos, con una cantidad estequiométrica de una base o ácido apropiados, en agua, o en disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos, como el éter, el acetato de etilo, el etanol, el isopropanol, o el acetonitrilo. Las listas de las sales apropiadas, se pueden encontrar en la obra Reminqton's Pharmaceutical Sciences, -Ciencias farmacéuticas de Reminqton-, Mack Publishing Company, un texto standard de referencia en este sector, las cuales liberan un fármaco progenitor activo de la presente invención, en vivo, cuando tal tipo de profármaco, se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de la presente invención, se preparan procediendo a modificar los grupos funcionales presentes en el compuesto, de tal forma que, las modificaciones, se dividen, bien ya sea en una manipulación de rutina, o bien ya sea in vivo, al compuesto progenitor. Los profármacos, incluyen compuestos de la presente invención, en donde, un compuesto hidroxi, amino, o sulfhidrilo, se enlaza a cualquier grupo el cual, cuando el producto de la presente invención se administra a un sujeto mamífero, éste se segmenta, para formar un hidroxilo libre, un amino libre, o un grupo sulfihidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los derivados de acetatos, de formiato y de benzoatos, de grupos funcionales alcoholes y aminas, en los compuestos de la presente invención.

El término "arilo", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o bien ya sea en combinación con otro sustituyente, significa tanto un sistema monocíclico aromático, como sistemas multicíclicos aromáticos que contienen átomos de carbono. Así, por ejemplo, arilo, incluye un sistema de anillo de fenilo o de naftilo, en donde, arilo, significa, generalmente, un sistema aromático, por ejemplo, fenilo.

El término "het", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o bien ya sea combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente monovalente, derivado mediante la retirada de un hidrógeno de un heterociclo (incluyendo al aromático), saturado o insaturado, de cinco, seis o de siete miembros, que contiene átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo, seleccionados de entre el nitrógeno, el oxígeno, y el azufre. Los ejemplos de heterociclos apropiados, incluyen: tetrahidrofurano, tiofeno, diazepina, isoxazol, piperidina, dioxano, morfolina, piperazina, ó 3

Si bien, de una forma general, éste se cubre mediante el término o denominación "het", el término o denominación "heteroarilo", tal y como se utiliza aquí, en este documento, define de una forma precisa un heteroarilo insaturado, para el cual, los dobles enlaces, forman un sistema aromático. Un ejemplo apropiado de sistema heteroaromático, incluye: piridina, pirimidina,

4

El término o denominación "especies reasociadas de arilo o het", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o bien ya sea en combinación con otros sustituyentes, en donde, la especie reasociada, se presenta, como una reasociación aril-het (a), het-aril (b), ó het-het (c), significa un sustituyente monovalente derivado mediante la retirada de un hidrógeno de

a) un sistema monocíclico aromático, o sistemas multicíclicos aromáticos, que contienen átomos de carbono, que se encuentra reasociado a un heterociclo (incluyendo al aromático), saturado o insaturado, de cinco, seis o de siete miembros, que contiene átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo, seleccionados de entre el nitrógeno, el oxígeno, y el azufre, ó

b) un heterociclo (incluyendo al aromático), saturado o insaturado, de cinco, seis o de siete miembros, que contiene átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo, seleccionados de entre el nitrógeno, el oxígeno, y el azufre, el cual se encuentra reasociado a un sistema monocíclico aromático ó sistemas multicíclicos aromáticos, que contienen átomos de carbono, ó

c) un heterociclo (incluyendo al aromático), saturado o insaturado, de cinco, seis o de siete miembros, que contiene átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo, seleccionados de entre el nitrógeno, el oxígeno, y el azufre, el cual se encuentra reasociado a un sistema heterocíclico (incluyendo al aromático), de cinco, seis, o siete miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos de carbono, y uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos de anillo, seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los ejemplos apropiados de una especie reasociada de arilo ó het, incluyen: quinolinilo, 1-indoílo, 3-indoílo, 5-indoílo, 6-indoílo, indolizinilo, bencimidazilo, ó purinilo.

El término "halógeno", tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa un halógeno sustituyente seleccionado de entre fluoro, cloro, bromo o yodo.

El término "-alquilo C_{1-6}", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o bien ya sea en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo, de cadena lineal o de cadena ramificada, acrílicos, que contienen de uno a seis átomos de carbono, e incluyen, por ejemplo, a metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, ó 1,1-dimetiletilo.

El término "-cicloalquilo C_{1-6}", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o bien ya sea en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente cicloalquilo, que contiene de uno a seis átomos de carbono, e incluye al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

El término "haloalquilo C_{1-6}", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o bien ya sea en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo, de cadena lineal o de cadena ramificada, acrílicos, que contienen hasta seis átomos de carbono, que tiene uno o más hidrógenos sustituidos por un halógeno seleccionado de entre el bromo, cloro, fluoro o yodo. Correspondientemente en concordancia, "-haloalquilo C_{2-6}", tiene el mismo significado, con la excepción de que, la cadena, contiene de dos a seis átomos de carbono. De una forma preferible, el término haloalquilo -C_{1-6}, representa -fluoroalquilo C_{1-6}, tal como 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo ó perfluoroetilo.

El término "-alcoxi C_{1-6}", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o bien ya sea en combinación con otro sustituyente, significa el sustituyente -alquilo C_{1-6}-O, en donde, alquilo, es tal y como se define anteriormente, arriba, y contiene hasta seis átomos de carbono. Alcoxi, incluye metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, ó 1,1-dimetiletoxi. Este último sustituyente, se conoce, usualmente, como t.-butoxi.

El término "-aciloxi C_{1-6}", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o bien ya sea en combinación con otro sustituyente, significa el sustituyente -alquilo C_{1-6}-(CO)O, en donde, alquilo, es tal y como se define anteriormente, arriba, y contiene hasta seis átomos de carbono. Aciloxi, incluye MeCOO-, EtCOO-, ^{n}PrCOO-, ^{i}PrCOO-, ^{n}BuCOO-, ^{sec}BuCOO-, ó ^{tert}BuCOO-.

El término "-aralquilo C_{1-6}", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o bien ya sea en combinación con otro sustituyente, significa el sustituyente -arilo-alquilo C_{1-6}-, en donde, alquilo, es tal y como se define anteriormente, arriba, y contiene hasta seis átomos de carbono. Aralquilo, incluye al bencilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-feni-1-metiletilo, fenilbutilo, ó 1-fenil-1,1-dimetiletoxi.

El término "-tioalquilo C_{1-6}", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o bien ya sea en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo, de cadena lineal o de cadena ramificada, acrílicos, que contienen hasta seis átomos de carbono y un grupo tiol (HS), como un sustituyente. Un ejemplo de un grupo tioalquilo es un tiopropilo, por ejemplo, HS-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.

El término "-alquileno C_{2-8}", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o bien ya sea en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, y que contiene de dos a ocho átomos de carbono, por ejemplo, CH_{2}-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}. Correspondientemente en concordancia, "-alquileno C_{1-3}", tiene el mismo significado, con la excepción en cuanto al hecho de que, la cadena, contiene de uno a tres átomos de carbono.

Formas preferidas de presentación

Los compuestos de la presente solicitud de patente, son de utilidad para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades, en donde, la actividad del receptor CCR-3, se encuentra involucrada.

Se prefiere, la fabricación de medicamentos para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras, incluyendo al asma a las enfermedades alérgicas, infección por microbios patógenos (los cuales, por definición, incluyen a los virus), así como a las patologías autoinmunes, tales como la artritis reumatoidea y la ateroesclerosis.

Se prefiere, mayormente, la fabricación de un medicamento para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades y condiciones inflamatorias o alérgicas, que incluyen a las enfermedades respiratorias alérgicas, tales como el asma, la rinitis alérgica, las enfermedades de la hipersensibilidad de los pulmones, la neumonitis de hipersensibilidad, la celulitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Wells), las neumonías eosinofílicas (por ejemplo, el síndrome de Loeffler, la neumonía crónica eosinofílica), la fascitis eosinofílica (por ejemplo, el síndrome de Shulman), hipersensibilidad del tipo retardado, enfermedades intersticiales de los pulmones (ILD)(por ejemplo, fibrosis pulmonar idiomática ó ILD asociadas con artritis reumatoidea, lupus sistemático eritematoso, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis); la anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a los fármacos (por ejemplo, a la penicilina, a las cefalosporinas), síndrome de mialgia por eosinofilia, debido a la ingestión de triptófano contaminado, alergias a las picaduras de los insectos; enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoidea, la artritis psoriásica, la esclerosis múltiple, el lupus sistémico eritematoso, la miastenia gravis, la diabetes juvenil; la glomerulonefritis, la tiroiditis autoinmune, la enfermedad de Behcet; el rechazo de injertos (por ejemplo, en los trasplantes), incluyendo el rechazo alográfico o la enfermedad injerto contra huésped; las enfermedades inflamatorias del intestino, tales como la enfermedad de Crohn, y la colitis ulcerante; las espondiloartropatías; la esclerodermia; la psoriasis (incluyendo a la psoriasis mediatizada por células T), y las dermatosis inflamatorias, tales como una dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis (por ejemplo, necrotizante, cutánea, y vasculitis de hipersensibilidad); miosis eosinofílica, fascitis eosinofílica; cánceres con infiltración de leucocitos de la piel u órganos.

Se prefieren los compuestos de la fórmula general IA, en donde,

R^{1}, es arilo ó het, opcionalmente sustituidos con una, dos o tres R^{2};

R^{2}, son, cada una de ellas, de una forma independiente, -alquilo C_{1-6}, -haloalquilo C_{1-6}, halógeno, -CN, -OR^{3}, ó -NO_{2};

R^{3}, es H, ó metilo;

R^{5}, es -alquilo C_{1-6};

R^{6} son, cada una de ellas, de una forma independiente, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -haloalquilo C_{1-6}, halógeno, -OR^{3}, -CN, ó -NO_{2};

A, es -alquileno C_{2-8};

B, es arilo;

Y, es -NR, -O-, -S(O)_{n}-.

n, es 0, ó 2;

m, es 0, 1, ó 2;

y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

Se prefieren, de una forma particular, los compuestos de la fórmula general 1b, en donde, R^{1}, R^{5}, R^{6}, A, B, Y, y m, son tal y como se han definido anteriormente, arriba

5

y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

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Son mayormente preferidos, los compuestos de la fórmula general Ic,

6

en donde,

R^{5}, se define de la misma forma que se ha definido anteriormente, arriba, y

R^{2}, es -CF_{3} ó halógeno;

Hal es halógeno

y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

Los compuestos más preferidos, son los compuestos de la fórmula general 1a, 1b ó 1c, en donde:

- R^{1}, es arilo, ambas, opcionalmente sustituidas con uno, dos o tres R^{2}; de una forma mayormente preferida, R^{1}, es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R^{2}, ó

- R^{2}, es -CF_{3} ó halógeno, de una forma particular, fluoro; ó

- R^{6} es, de una forma preferible, halógeno, de una forma particular, fluoro, ó

- A, es -alquileno C_{2-8}, ó de una forma más preferible, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; ó

- B, es fenilo, ó

- Y, es -NH-, -O-, -S-, -SO_{2}-;

- m, es 1 ó 2;

y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

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Se prefieren, de una forma particular, los compuestos de la fórmula general Ic, en donde,

R^{5}, es -alquilo C_{1-6}, de una forma preferible, metilo, etilo, propilo y butilo, de una forma más preferible, etilo y propilo;

Hal, es fluoro o cloro;

y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

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Son mayormente preferidos, los compuestos de la fórmula general Id,

7

y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

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Los compuestos de la fórmula 1a, 1b, 1c ó 1d, pueden prepararse utilizando las reacciones y técnicas que se describen abajo, a continuación. La reacción, se realiza en un disolvente apropiado para los reactivos y los materiales empleados, y apropiado para las transformaciones que se estén efectuando. Se entenderá, por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica de la síntesis orgánica, el hecho de que, la funcionalidad presente en la molécula, debería ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requiere, algunas veces, un enjuiciamiento para modificar el orden de las etapas o pasos de la síntesis, o el seleccionar un esquema particular del proceso en lugar de otro, con objeto de obtener un compuesto deseado de la invención. Se reconocerá, también, el hecho de que, otra consideración mayor en la planificación de cualquier ruta o vía sintética, en este sector, es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos reactivos funcionales presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una obra que se considera como una autoridad en la descripción de muchas alternativas, para la persona practicante cualificada, es la de Breen y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, -Grupos protectores en la síntesis orgánica-, Wiley and Sons, 1991).

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Preparación

Los compuestos de la fórmula general 1a, se preparan mediante la adición de un anillo B, sustituido, por lo menos, por una función nitro, y un grupo saliente apropiado (LG = por ejemplo, a F, Cl), en la posición orto

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Después de la reacción de acoplamiento, la función nitro, se reduce, por ejemplo, mediante hidrógeno, en presencia de un catalizador de platino/carbón vegetal, Fe/HCl, SnCl_{2}, ó ditionito sódico (Na_{2}S_{2}O_{4}), en un grupo amina, libre.

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En la siguiente etapa de la reacción, la función amina resultante, se convierte en un grupo amida y, a continuación, en la misma etapa, o en una etapa por separado, se transforma, en una reacción de cierre del anillo, en un derivado de imidazol.

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en donde, en el proceso, en su totalidad, R^{5}, R^{6}, B, W, i, j, k, l, y m, son tal y como se definen anteriormente, arriba.

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Después de esto, el grupo protector bencilo de la piperidina, se retira y, de una forma preferible, los compuestos de la fórmula general 1a, se preparan mediante la reacción de un compuesto de la fórmula general 2

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con un compuesto de la fórmula general 3,

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en donde, R^{1}, R^{5}, R^{6}, A, B, X, W, i, j, k, l, y m, son tal y como se definen en la fórmula 1a, facilitada anteriormente, arriba, y LG, es un grupo saliente apropiado, por ejemplo, halógeno, triflato, tosilato, o brosilato.

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Tal y como se apreciará por parte de una persona experta en el arte especializado de la técnica, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención, a la luz de las enseñanzas anteriormente facilitadas, arriba. Debe por lo tanto entenderse el hecho de que, dentro del ámbito de las reivindicaciones anexas, la invención, puede practicarse de forma distinta a la específicamente descrita aquí, en este documento.

Ejemplo 1 1-bencil-4-(4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-piperidina

13

Se procedió a agitar 2,5-difluoro-nitrobenceno (21,5 g), 1-bencil-4-amino-piperazina (52,3 g), y N-metil-piperidona (100 ml), a una temperatura de 100ºC, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de haber procedido a enfriar la mezcla, ésta se repartió entre agua y acetato de etilo y, la capa acuosa, se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas, se extrajeron 5 veces con agua y, el disolvente, se evaporó al vacío. El compuesto diana, se cristalizó a partir de metanol, para proporcionar 38,7 g del compuesto del epígrafe, como cristales de color naranja (punto de fusión, 86 - 87ºC).

Ejemplo 2 1-bencil-4-(2-amino-4-fluorofenilamino)-piperidina

14

Se procedió a disolver 1-bencil-4-(4-fluoro-2-nitrofenilamino)-piperidina (10,1 g), en THF - metanol 1 : 1
(150 ml), y se hidrogenó con Pt/C (1,5 g, 10%), a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas. El catalizador, se retiró mediante filtración y, el filtrado, se evaporó, para proporcionar 9,1 g del compuesto del epígrafe, como un aceite. El compuesto, se utilizó sin purificación adicional.

Ejemplo 3 N-[2-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-5-fluorofenil]-propionamida

15

A una solución agitada de 1-bencil-4-(2-amino-4-fluorofenilamino)-piperidina (6 g), en acetato de etilo (50 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió anhídrido acético (3,3 ml). Después de un transcurso de tiempo de 2 horas, la reacción, se concentró a vacío y, el aceite crudo, se repartió entre DCM y agua 2 : 1 (150 ml), el cual se convirtió en alcalino, mediante la adición de NaOH (acuoso). Se procedió a separar la capa orgánica, se lavó con agua, y se secó, seguido de la concentración al vacío, para proporcionar 7 g del compuesto del epígrafe, como un aceite amarillo. El compuesto, se utilizó sin purificación adiciona.

Ejemplo 4 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol

16

Se procedió a calentar, a reflujo, N-[2-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-5-fluorofenil]-propionamida (7 g), en ácido acético glacial (70 ml), durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Después de haber procedido al enfriado, el residuo, se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y, a continuación, se añadió agua (50 ml). La mezcla, se convirtió en alcalina, con K_{2}CO_{3} y, la fase orgánica, se separó, se lavó con agua y, a continuación, se concentró al vacío. El aceite resultante, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea)(DCM : MeOH, 9:1), para proporcionar 6,4 g del compuesto del epígrafe.

Ejemplo 5 2-etil-5-fluoro-1-piperidin-4-il-1H-bencimidazol

17

Se procedió a hidrogenar 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol (6,4 g) en metanol (100 ml), con Pc/C (10%, 1,5), a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 8 horas. El catalizador, se retiró y, el filtrado, se evaporó y se disolvió en etanol. La solución, se acidificó con HCl (acuoso), y se recristalizó mediante la adición de acetona. Esto, proporcionó 5,3 g de la composición del epígrafe, como cristales incoloros.

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta[ppm] = 1,40 (3H), 2,09 - 2,15 (2H), 2,81 - 2,4 (2H), 3,10 - 3,22 (2H), 3,22 - 3,29 (2H), 3,41 - 3,51 (2H), 4,99 - 5,11 (1H), 7,40 (1H), 7,69 (1H), 8,56 (1H), 9,30 (1H), 10,03 (1H).

Ejemplo 6 1-(3-bromo-propilsulfanil)-4-fluoro-benceno

18

Se procedió a disolver 4-fluorotiofenol (5,3 ml), 1,3-dibromo-propano (15,3 ml), K_{2}CO_{3} (14 g), en CH_{3}CN (100 ml), y se procedió a someter a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Las sales insolubles, se retiraron y, el disolvente, se evaporó y, el residuo, se disolvió en acetato de etilo (70 ml). La solución, se extrajo con NaOH diluido y agua, se secó y, el disolvente, se evaporó bajo la acción del vacío. El residuo, se purificó mediante destilación, para proporcionar 8 g del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. Punto de ebullición, 150 - 155ºC @ 20 mm Hg. 2,5-difluoro-nitrobenceno (21,5 g).

Ejemplo 7 2-etil-5-fluoro-1-{1-[3-(4-fluorofenilsulfanil)-propil]-piperidin-4-il}-1H-bencimidazol

19

Se procedió a añadir, a una solución de 2-etil-5-fluoro-1-piperidin-4-il-1H-bencimidazol (5,4 g) en DMF (30 ml), 1-(3-bromo-propilsulfanil)-4-fluoro-benceno (5,7 g), K_{2}CO_{3} (3,2 g) y KI (105 mg). La reacción, se agitó, a una temperatura de 90ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Después de haber procedido a enfriar la mezcla, ésta se vertió en agua (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica, se lavó con agua (2 x 40 ml), se secó, y se concentró bajo la acción del vacío. El aceite resultante, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea (DCM : MeOH, 97 : 3), y se obtuvo la sal de HCl (7,5) del compuesto del epígrafe, mediante tratamiento del aceite purificado con HCl concentrado (acuoso), en una mezcla de disolventes de isopropanol - acetona, seguido mediante recristalización en acetona - MeOH. Punto de fusión 252 – 255ºC.

Correspondientemente en concordancia con la ruta sintética anteriormente descrita, arriba, se prepararon los siguientes ejemplos:

Ejemplo 8 2-etil-1-{1-[3-(4-fluorofenilsulfanil)-propil]-piperidin-4-il}-1H-bencimidazol

20

Se procedió a añadir, a una solución agitada de 1-(3-bromopropilsulfanil)-4-fluorobenceno (0,5 g) y 2-etil-1-piperidin-4-il-1H-bencimidazol (0,5 g) en DMF (5 ml), K_{2}CO_{3} (1,0 g) y KI (0,05 g). La mezcla, se calentó a una temperatura de 100ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora y, a continuación, se dejó que ésta se enfriara a la temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y, la mezcla, se extrajo con acetato de etilo (80 ml) y, la capa orgánica, se separó y se lavó con agua. Después, ésta se secó adicionalmente, y se concentró bajo la acción del vacío. El aceite, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea (DCM : MeOH, 9 : 1), para proporcionar 0,6 g del compuesto del epígrafe, como cristales incoloros. Punto de fusión 182 – 184ºC.

Ejemplo 9 2-butil-1-{1-[3-(4-fluorofenilsulfanil)-propil]-piperidin-4-il}-1H-bencimidazol

21

Se procedió a añadir, a una solución agitada de 1-(3-bromopropilsulfanil)-4-fluorobenceno (0,2 g) y 2-butil-1-piperidin-4-il-1H-bencimidazol (0,3 g) en DMF (5 ml), K_{2}CO_{3} (0,6 g) y KI (0,05 g). La mezcla, se calentó a una temperatura de 100ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora y, a continuación, se dejó que ésta se enfriara a la temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y, la mezcla, se extrajo con acetato de etilo (80 ml) y, la capa orgánica, se separó y se lavó con agua. Después, ésta se secó adicionalmente, y se concentró bajo la acción del vacío. El aceite, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea (DCM : MeOH, 9 : 1), para proporcionar 0,3 g del compuesto del epígrafe, como cristales incoloros. Punto de fusión 159 – 161ºC.

Ejemplo 10 {3-[4-(2-etilbencimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-propil}-(4-fluorofenil)-amina

22

Se procedió a añadir, a una solución agitada de 2-etil-1-piperidin-4-il-1H-bencimidazol (0,6 g) y (3-cloropropil)-(4-fluorofenil)amina (0,4 g) en DMF (7 ml), K_{2}CO_{3} (1,1 g) y KI (0,1 g). La mezcla, se calentó a una temperatura de 100ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora y, a continuación, se dejó que ésta se enfriara a la temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y, la mezcla, se extrajo con acetato de etilo (80 ml) y, la capa orgánica, se separó y se lavó con agua. Después, ésta se secó adicionalmente, y se concentró bajo la acción del vacío. El aceite, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea (DCM : MeOH, 95 : 5) y, el sólido, se recristalizó en éter, para proporcionar 0,3 g del compuesto del epígrafe, como cristales incoloros. Punto de fusión 121 - 124ºC.

Ejemplo 11 2-etil-1-{3-[4-fluorobencenosulfonil)-propil]-piperidin-4-il}-1H-bencimidazol

23

Se procedió a añadir, a una solución agitada de diclorhidrato de 2-etil-1-piperidin-4-il-1H-bencimidazol (3,02 g) y 1-(3-cloropropano-1-il-sulfonil)4-fluorobenceno (2,6 g) en THF-DMF 3:1 (25 ml), NaHCO_{3} (2,9 g), KI (0,3 g) y HMPT (5 ml). La mezcla, se calentó a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas y, a continuación, se dejó que ésta se enfriara a la temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y, la mezcla, se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 ml) y, la capa orgánica, se separó y se lavó con agua. Después, ésta se secó adicionalmente, y se concentró bajo la acción del vacío. El aceite, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) y, la base libre, se convirtió en la sal de clorhidrato, mediante la acción de HCl en etanol. El sólido, se recristalizó en etanol - éter de petróleo, para proporcionar 2,0 g del compuesto del epígrafe, como cristales incoloros. Punto de fusión 212 - 216ºC.

Ejemplo 12 1-{1-3-[4-fluorofenoxi)-propil]-piperidin-4-il}-1H-bencimidazol

24

Se procedió a añadir, a una solución agitada de 1-piperidin-4-fluorobenceno (4,16 g) en DMF (50 ml), K_{2}CO_{3} (4,1 g) y KI (0,2 g). La mezcla, se calentó a una temperatura de 90ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 horas y, a continuación, se dejó que ésta se enfriara a la temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y, la mezcla, se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 ml) y, la capa orgánica, se separó y se lavó con agua. La base libre, se convirtió en la sal de clorhidrato, mediante la acción de HCl en etanol. El sólido, se recristalizó en etanol - éter de petróleo, para proporcionar 4,7 g del compuesto del epígrafe, como cristales incoloros. Punto de fusión 233 - 235ºC.

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Procedimiento de tratamiento

Correspondientemente en concordancia, la presente invención, está dirigida a compuestos que son de utilidad en la prevención y/o el tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas, e inmuno-reguladoras, incluyendo al asma y a las enfermedades alérgicas, a la infección por microbios patógenos (los cuales, por definición, incluyen a los virus), así como a las patologías autoinmunes, tales como la artritis reumatoidea y la ateroesclerosis.

Así, por ejemplo, un compuesto a título de ejemplo, el cual inhibe una o más funciones de los receptores de quemoquinas de mamíferos (receptores de quemoquinas humanas), puede administrarse, con objeto de inhibir (es decir, reducir o prevenir), la inflamación o enfermedad infecciosa. Como resultado de ello, se inhiben uno o más procesos inflamatorios, tales como la emigración de leucocitos, adhesión, quimiotaxis, exocitosis (por ejemplo, enzimas, histamina), o emisión mediadora inflamatoria. Así, por ejemplo, la infiltración eosinofílica a emplazamientos inflamatorios (por ejemplo, en el asma o en la rinitis alérgica), puede inhibirse en concordancia con el presente procedimiento. De una forma particular, el compuesto de los ejemplos que se facilitan a continuación, tiene una actividad en el bloqueo de la migración de células que expresan el receptor CCR-3, utilizando las apropiadas quemoquinas en los ensayos anteriormente mencionados, arriba.

De una forma similar, un compuesto a título de ejemplo, el cual fomente una o más funciones del receptor de quemoquina de mamíferos (por ejemplo, una quemoquina humana, se administra para estimular (inducir o mejorar) una respuesta inmune o inflamatoria, tal como la emigración de leucocitos, adhesión, quimiotaxis, exocitosis (por ejemplo, de enzimas, histamina), o emisión mediadora inflamatoria, dando como resultado una estimulación beneficiosa del proceso inflamatorio. Así, por ejemplo, los eosinofilos, pueden reclutarse, para combatir las infecciones parasitarias. Adicionalmente, además, el tratamiento de las anteriormente mencionadas enfermedades inflamatorias, alérgicas o autoinmunes, puede también contemplarse, para un compuesto a título de ejemplo, el cual fomente una o más funciones del receptor de quemoquina de mamíferos, si se contempla el suministro de suficiente compuesto, como para provocar la pérdida de la expresión del receptor, en las células, mediante la inducción de la interiorización de receptores de quemoquina, o el suministro de compuesto, de una forma que resulte en una dirección equivocada de la migración de las células.

Adicionalmente a los primates, tales como los humanos, una variedad de otros mamíferos, pueden tratarse en concordancia con el procedimiento de la presente invención. Así, por ejemplo, pueden tratarse los mamíferos, incluyendo, pero de una forma limitativa en cuanto a éstos, a las vacas, las ovejas, las cabras, los caballos, los perros, los gatos, los conejillos de indias, la ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, de roedores o múridas. No obstante, el procedimiento, puede también practicarse en otras especies, tales como las especies aviares. El sujeto tratado con los procedimientos anteriormente mencionados, arriba, es un mamífero, macho o hembra, en el cual, se desea la modulación de la actividad del receptor de quemoquina. El término "modulación", tal y como se utiliza aquí, en este documento, pretende abarcar antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial.

Las enfermedades y condiciones inflamatorias o alérgicas, que pueden tratarse con inhibidores de la función receptora de quemoquina, incluyen, pero de una forma limitativa en cuanto a éstas, a las enfermedades respiratorias o alérgicas, tales como el asma, la rinitis alérgica, las enfermedades de la hipersensibilidad de los pulmones, la neumonitis de hipersensibilidad, la celulitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Wells), las neumonías eosinofílicas (por ejemplo, el síndrome de Loeffler, la neumonía crónica eosinofílica), la fascitis eosinofílica (por ejemplo, el síndrome de Shulman), hipersensiblidad del tipo retardado, enfermedades intersticiales de los pulmones (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiomática ó ILD asociadas con artritis reumatoidea, lupus sistemático eritematoso, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis); la anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a los fármacos (por ejemplo, a la penicilina, a las cefalosporinas), síndrome de mialgia por eosinofilia, debido a la ingestión de triptófano contaminado, alergias a las picaduras de los insectos; enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoidea, la artritis psoriásica, la esclerosis múltiple, el lupus sistémico eritematoso, la miastenia gravis, la diabetes juvenil; la glomerulonefritis, la tiroiditis autoinmune, la enfermedad de Behcet; el rechazo de injertos (por ejemplo, en los trasplantes), incluyendo el rechazo alográfico o la enfermedad injerto contra huésped; las enfermedades inflamatorias del intestino, tales como la enfermedad de Crohn, y la colitis ulcerante; las espondiloartropatías; la esclerodermia; la psoriasis (incluyendo a la psoriasis mediatizada por células T), y las dermatosis inflamatorias, tales como una dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis (por ejemplo, necrotizante, cutánea, y vasculitis de hipersensibilidad); miosis eosinofílica, fascitis eosinofílica; cánceres con infiltración de leucocitos de la piel u órganos. Pueden tratarse otras enfermedades o condiciones, en las cuales, deben inhibirse respuestas inflamatorias no deseadas, incluyendo, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a lesiones o heridas, ateroesclerosis, ciertas malignidades hematológicas, toxicidad inducida por citocinas (por ejemplo, shock séptico, shock endotóxico), polimiositis, dermatomiositis. Enfermedades infecciosas o condiciones de humanos o de otras especies, las cuales pueden ser tratadas con inhibidores de la función receptora de quemoquina, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a ésta, al HIV.

Las enfermedades o condiciones de humanos y de otras especies, las cuales pueden tratarse con promotores de la función receptora de quemoquina, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a: la inmunosupresión, tal como aquélla presente en individuos con síndromes de inmunodeficiencia, tal como el AIDS (SIDA) u otras infecciones víricas, en individuos que están experimentando terapia de radiación (radioterapia), quimioterapia, terapia para la enfermedad autoinmune o terapia de fármacos (por ejemplo, terapia con corticosteroides), la cual provoca inmunosupresión, inmunosupresión debido a deficiencia congénita en la función receptora u otros casos; y enfermedades infecciosas, tales como las enfermedades parasitarias, incluyendo, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a las infecciones por helmintos o vermes, tales como los nematodos (gusanos redondos);(Tricuriasis, enterobiasis, ascariasis, anquilostoma, estronguiloidosis, triquinosis, filariasis); trematodos, (clase de platelminto parásito), esquitosomiasis, clonorquiasis) cestodes (gusanos de cinta), (equinococosis, taeniasis saginata, cisticercosis); gusanos viscerales, migrañas de larva visceral (por ejemplo, toxocara), gastroenteritis eosinofílica (por ejemplo, específica de anisaki, específica de Foconema), migrañas de larvas cutáneas (anquilostoma brasiliano, anquilostoma canino). Los compuestos de la presente invención son, correspondientemente en concordancia, de utilidad en la prevención y en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras. Adicionalmente, además, el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunes, anteriormente mencionadas, arriba, pueden también contemplarse para promotores de la función receptora de quemoquinas, si se contempla el suministro de suficiente compuesto, para provocar la pérdida de expresión del receptor en células, mediante la inducción de interiorización del receptor de quemoquina o el suministro de un compuesto, de una forma que de cómo resultado la dirección equivocada de la migración de las células.

En otro aspecto, la presente invención, puede utilizarse para evaluar los agonistas o antagonistas putativos, específicos, de una receptor acoplado a la proteína G. La presente invención, está dirigida al uso de estos compuestos, en la preparación y la ejecución de ensayos de rastreo, para compuestos que modulan la actividad de los receptores de quemoquina. Adicionalmente, además, los compuestos de la presente invención, son de utilidad en el establecimiento o la determinación de sitios de enlace de otros compuestos, a los receptores de quemoquinas, por ejemplo, mediante la inhibición competitiva o como una referencia en un ensayo, para comparar su conocida actividad a un compuesto, con una actividad desconocida. Cuando se procede a desarrollar nuevos ensayos o protocolos, los compuestos en concordancia con la presente invención, podrían ser de utilidad para someter a test de ensayo su efectividad.

De una forma específica, tales tipos de compuestos, pueden ser suministrados en un equipo comercial, a modo de "kit", por ejemplo, para su uso en le investigación farmacéutica que involucra las enfermedades anteriormente mencionadas, arriba. Los compuestos de la presente invención, son también de utilidad para la evaluación de moduladores putativos, específicos, de los receptores de quemoquina. Adicionalmente, además, se podrían utilizar compuestos de la presente invención, para examinar la especificidad de receptores acoplados a la proteína G, los cuales se piense que no son receptores de quemoquina, bien ya sea sirviendo como ejemplos de compuestos que no se enlazan, o bien ya sea como variantes de compuestos activos en estos receptores, los cuales puedan ayudar a definir sitios específicos de interacción.

El test de ensayo de enlace del receptor de CCR-3, se basa en una línea celular K562 (blastocélulas mielogénicas de la leucemia), transfectada con el receptor de quemoquina, humano, CC-3 (hCCR-3-C1). Las membranas celulares, se prepararon procediendo a interrumpir la células C562 transfectadas con hCCR-3, mediante descomposición con nitrógeno, y centrifugación, a 40.000 g, a una temperatura de 4ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Las membranas, se volvieron a suspender, de nuevo, en el tampón de incubación de SPA, sin albúmina de suero bovino, para su almacenaje en alícuotos, a una temperatura de -80ºC.

El ensayo de enlace del receptor de CCR-3, con el radioligando ^{125}Yodo-eotaxina-1, se realizó en un diseño correspondiente a un ensayo de proximidad por centelleo (SPA). Se procedió a diluir las membranas celulares de las células hCCR-3 C1, en concentraciones adecuadas (0,5 - 5 \mug/hoyo), en placas microtitulación de 96 hoyos (1450 - 401, Vallac).

La mezcla del test de ensayo de incubación que comprendía 60 \mul de la suspensión membranaria, 80 \mul de las perlas de PVT recubiertas con aglutinina de germen de trigo (centelleador orgánico, Amersham Pharmacia biotech), en una concentración de 0,4 mg y 10 \mug de radioligando ^{125}YrhEeotaxina (Amersham IM 290), se incubó con 20 \mul del compuesto de ensayo para el test (disuelto en diluciones de DSMO), durante un transcurso de tiempo de 2 horas. El tampón de incubación para el SPA, contenía 25 mM HEPES, 25 mM MgCl_{2} 6 x H_{2}O, 1 mM CaCl_{2} 2 x H_{2}O, y un 0,1% de albúmina de suero bovino. Se incluyeron los controles para el enlace específico (no se añadió reemplazante), y enlace no específico, procediendo a añadir rhEotaxina no marcada (R & D Systems) o un compuesto de ensayo. La radiactividad enlazada, se determinó mediante un contador de centelleo (Micro Beta, "Triflux", Vallac).

La determinación de afinidad de los compuestos de ensayo (constante de disociación K_{i}), se calculó mediante la introducción interactiva de datos experimentales, utilizando la ley de acción de masas, basada en el programa "easy sys" (Schittkowski, Num Math 68, 129 - 142 (1994).

La utilidad de los compuestos en concordancia con la presente invención, como moduladores de la actividad receptora de quemoquina, puede demostrarse mediante metodologías conocidas en el arte especializado de la técnica, tales como los ensayos para el enlace de ligandos de CCR-2 y CCR-3, tal y como da a conocer por parte de Ponath et al., J. Exp. Med., 183, 2437 - 2448 (1996) y Uguccioni et al., J. Clin. Invest. 100, 1137 - 1143 (1997). Las líneas celulares para expresar el receptor de interés, incluyen a aquéllas que expresan, de una forma natural, el receptor de quemoquina, tales como las EOL-3 ó THP-1, a aquéllas inducidas para expresar el receptor de quemoquina, mediante la adición de agentes químicos o proteínicos, tales como las células HL-60 ó AML14.3D10, tratadas con, por ejemplo, ácido butírico con interleucina-5 presente, o una célula diseñada mediante ingeniería genética, para expresar un receptor de quemoquina, recombinante, tal como el CHO ó el HEK-293. Finalmente, en tales ensayos, pueden utilizarse células de la sangre, o células de tejidos, por ejemplo, eosinófilos de la sangre periférica, humana, aislados utilizando procedimientos tales como los que se describen por parte de Hansel et al., en J. Immunol. Methods, 145, 105 - 110 (1991). De una forma particular, los compuestos de la presente invención, tienen actividad en el enlace al receptor de CCR-3, en los ensayos mencionados anteriormente, arriba. Tal y como se utiliza aquí, en este documento, mediante el término "actividad", se pretende dar a entender un compuesto que demuestra una IC50 de 10 MM, o inferior, en concentración, cuando se mide en los ensayos mencionados anteriormente, arriba. Tal tipo de resultado, es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos, como moduladores de actividad receptora de quemoquina.

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Formas farmacéuticas

Los compuestos, se administran a un mamífero, en una cantidad terapéuticamente efectiva. Mediante la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva", se pretende dar a entender un compuesto de la fórmula 1a, el cual, cuando se administra solo, o en combinación con agente terapéutico adicional, a un mamífero, es efectivo para prevenir o mejorar enfermedades, en donde, se encuentra involucrada la actividad de un receptor de CCR-3, o la progresión de esta enfermedad.

Los compuestos de la presente invención, pueden administrarse en formas de dosificación oral, tales como las consistentes en tabletas, cápsulas (cada una de las cuales, incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación programada en el tiempo), píldoras, materias en polvo, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones). Éstas pueden también administrarse en forma intravenosa (bolos o infusión), intraperitoneal, subcutánea, ó intramuscular, todas ellas, utilizando formas de dosificación que son bien conocidas por parte de aquéllas personas usualmente experimentadas en el arte especializado de las técnicas farmacéuticas. Éstos pueden administrarse solos, pero, generalmente, se administrarán con un portador o vehículo farmacéutico, seleccionado en base a la ruta o vía de administración y la práctica farmacéutica standard.

El régimen de dosificación, para los compuestos de la presente invención, variarán, por supuesto, en dependencia de factores que son bien conocidos, tales como los consistentes en las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta o vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la condición médica, y el peso del paciente; la naturaleza y extensión de los síntomas; la clase de tratamiento competente; la frecuencia de tratamiento; la vía o ruta de administración, la función renal y hepática de los paciente, y el efecto deseado. Un médico o un veterinario, pueden determinar y prescribir la cantidad efectiva de fármaco, para prevenir, contrarrestar, o detener la progresión del trastorno.

A título de una guía general, la dosificación diaria, oral, del cada uno de los ingredientes activos, cuando se utilizan los efectos, será la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 0,001 a 1.000 mg/kg de peso corporal, por día, de una forma preferible, desde aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, por día y, de una forma mayormente preferible, desde aproximadamente 1,0 a 20 mg/kg/día De forma intravenosa, las dosificaciones mayormente preferidas, son las correspondientes a unos valores comprendidos dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1 mg/kg/minuto, durante una infusión de tasa constante. Los compuestos de la presente invención, pueden administrarse en una dosis diaria individual o, la tasa diaria total, puede administrarse en dosis divididas, de dos, tres o cuatro veces al día.

Los compuestos de la presente invención, pueden administrarse en forma intranasal, vía uso tópico de vehículos intranasales apropiados, ó vía rutas transdermales, utilizando parches transdérmicos en la piel. Cuando se administran en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación, será, por supuesto, continua, más bien que intermitente, durante la totalidad del régimen del tratamiento, desde el principio hasta el final.

Los compuestos, se administran, de una forma típica, en mezcla con diluyentes, excipientes o portadores o vehículos, farmacéuticamente apropiados, a los cuales se les hace aquí referencia, de una forma colectiva, como soportes o portadores farmacéuticos), los cuales se seleccionan adecuadamente con respecto a la forma de administración pretendida, es decir, tabletas orales, cápsulas, elixires, jarabes, y por el estilo, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Así, por ejemplo, para la administración oral, en forma de una tableta o cápsula, el componte activo del fármaco, puede combinarse con un portador o vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como la lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato magnésico, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y por el estilo; para la administración oral en forma líquida, los componentes de los fármacos orales, pueden combinarse con cualquier portador o vehículo no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como el etanol, glicerol, agua y por el estilo. Adicionalmente, además, cuando se desee o cuando sea necesario, pueden incorporarse ligantes, lubricantes, agentes desintegrantes, y agentes colorantes que sean apropiados, a la mezcla. Los lindantes, incluyen al almidón, gelatina, azúcares naturales tales como la glucosa o la beta-lactosa, edulcorantes de cereales, gomas naturales y sintéticas, tales como la acacia, el tragacanto, o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y por el estilo. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación, incluyen al oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y por el estilo. Los desintegrantes, incluyen, sin limitación alguna, al almidón, metil-celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y por el estilo.

Los compuestos de la presente invención, pueden también administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como las pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, y vesículas multilamelares. Los liposomas, pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como el colesterol, estearilamina, o fosfatodicolinas.

Los compuestos de la presente invención, pueden también acoplarse con polímeros solubles, tales los soportes o vehículos de fármacos que se pretenden como objetivo. Tales tipos de polímeros, pueden incluir a la polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidropropilmetacrilamida-fenol, polihidrohexilaspartamidofenol, o polietilenoxidepolilisina sustituida con residuos de palmitol.

Adicionalmente, además, los compuestos de la presente invención, pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables, de utilidad en la realización de una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliacético, ácido poliglicólico, copolímeros del ácido poliacético y ácido poliglicólico, poliespsiloncaprolactama, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos, y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas), apropiadas para la administración, pueden contener una cantidad de ingrediente activo, por unidad de dosificación, correspondiente a un valor que va desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 100 miligramos, de ingrediente activo, por unidad de dosificación.

En esta composición farmacéutica, el ingrediente activo, se encontrará presente, de una forma usual, en una cantidad correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes de aproximadamente 0,5 - 95%, en peso, en base al peso total de la composición.

Las cápsulas de gelatina, pueden contener el ingrediente activo y portadores o vehículos, tales como la lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato magnésico, ácido esteárico y por el estilo. Pueden utilizarse diluyentes similares, para realizar tabletas comprimidas. Ambos, tabletas y cápsulas, pueden fabricarse como productos de liberación sostenida, para proporcionar una liberación continua de la medicación, durante un determinado período de tiempo correspondiente a horas. Las tabletas comprimidas, puede recubrirse con azúcar, o pueden recubrirse con una película, para enmascarar cualquier sabor no placentero, y proteger la tableta, contra la atmósfera, o pueden recubrirse entéricamente, para la desintegración selectiva, en el tracto gastrointestinal.

Las formas de dosificación líquidas, para la administración oral, pueden contener colorantes y saborizantes (condimentos), para incrementar la aceptación, por parte del paciente.

De una forma general, son apropiados como portadores o vehículos, para las soluciones orales, el agua, un aceite adecuado, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones de azúcar relacionadas, y glicoles, tales como el propilenglicol o los polietilenglicoles. Las soluciones para la administración parenteral, de una forma preferible, contienen una sal del ingrediente activo, soluble en agua, agentes estabilizantes apropiados y, en caso necesario, substancias tampón. Como agentes estabilizantes, son apropiados los agentes antioxidantes, tales como el bisulfito sódico, el disulfito sódico, el sulfito sódico, o el ácido ascórbico, bien ya sea solos, o bien ya sea combinados. Se utilizan, también, el ácido cítrico y sus sales, y la sal de sodio. Adicionalmente además, las soluciones parenterales, pueden contener conservantes, tales como, el cloruro de benzalconio, el metil ó propil-paradeno, y el clorobutanol.

Los vehículos o portadores farmacéuticamente apropiados, se describen en Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia standard en este sector.

Allí en donde se administren dos o más de los segundos agentes terapéuticos descritos anteriormente, arriba, con el compuesto de la fórmula 1a, generalmente, la cantidad de cada componente, en una dosificación diaria típica, y en una forma de dosificación típica, puede reducirse, de una forma relativa, a la dosificación usual del agente, cuando se administra solo, en vistas al efecto sinérgico de los agentes terapéuticos, cuando se administran en combinación.

De una forma particular, cuando se suministran como una unidad de dosificación individual, existe un potencial, para una interacción química, entre los ingredientes activos combinados. Así, por esta razón, cando se combinan el compuesto de la fórmula 1a y un segundo compuesto terapéutico, en una unidad de dosificación individual, éstos se formulan de tal forma que, a pesar de que los ingredientes activos se combinen en una unidad de dosificación individual, el contacto físico entre los ingredientes activos, se minimiza (es decir, se reduce). Así, por ejemplo, un ingrediente activo, puede recubrirse entéricamente. Mediante el recubrimiento entérico de uno de los ingredientes activos, es posible, no únicamente minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino que, también, es posible el controlar la liberación de uno de estos componentes, en el tracto gastrointestinal, de tal forma que, uno de estos componentes, no se libere en el estómago, sino que, más bien, éste se libera en los intestinos. Uno de los ingredientes activos, puede también recubrirse con un material, el cual efectúe un efecto de liberación sostenida, a través del tracto de liberación sostenida, a través de la totalidad del tracto gastrointestinal, desde el principio hasta el final, y que sirva, también, para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados.

Adicionalmente, además, el componente de liberación sostenida, puede adicionalmente recubrirse entéricamente, de tal forma que, la liberación de este componente, acontezca únicamente en el intestino. Todavía, otro procedimiento, involucraría la formulación de un producto de combinación, en el cual, uno de los componentes, se recubre con un polímero de relación sostenida y/o de liberación entérica o total y, el otro componente, se recubre, también, con un polímero, tal como una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de reducido grado de viscosidad, u otros materiales apropiados, tal y como se conoce en el arte especializado de la técnica, con objeto de separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento con polímero, sirve para formar una barrera adicional, para la interacción con el otro componente.

Este, así como también otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos en combinación de la presente invención, tanto si éstos se administran en una forma de dosificación individual, como si éstos se administran en formas separadas, pero, al mismo tiempo, de la misma forma, resultarán evidentes, para aquéllas personas especializadas en arte especializado de la técnica, a raíz de los conocimientos adquiridos con la revelación de la presente invención.

Claims (11)

1. Un compuesto general de la fórmula 1a

25

en donde,

R^{1}, es arilo, het o una especie reasociada de éste, en donde, het, es un anillo heterocíclico de cinco, seis ó siete miembros, saturado, insaturado o aromático y, la especie reasociada, comprende reasociaciones aril-het, het-aril- ó het-het, y cada una de los citados arilo o het, pueden encontrarse sustituidos por uno, dos o tres R^{2},

R^{2}, son, cada una de ellas, de una forma independiente, -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, -haloalquilo C_{1-6},
-aralquilo C_{1-6}, halógeno, -CN, -COOR^{3}, -COR^{3}, -COR^{3}, -CONR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{3}COR^{4}, NR^{3}SO_{2}R^{4}, -OR^{3}, -NO_{2}, -SR^{3}, -SOR^{3}, SO_{2}R^{3}, ó SO_{2}NR^{3}R^{4};

R^{3}, es H, ó -alquilo C_{1-6};

R^{4}, es H, ó -alquilo C_{1-6};

R^{5}, es -alquilo C_{1-6};

R^{6} son, cada una de ellas, de una forma independiente, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -aciloxi C_{1-6}, -aralquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -haloalquilo C_{1-6}, -tioalquilo C_{1-6}, halógeno, -OR^{3}, -SR^{3}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{3}, -COR^{3}, -CONR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{3}COR^{4}, NR^{3}SO_{2}R^{4}, -SOR^{3}, SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, arilo ó het;

A, es -alquileno C_{2-8}, opcionalmente sustituido con -alquilo C_{1-3}, halógeno u -OH;

B, es arilo ó het;

Y, es -CF_{2}, -NR^{4}, -O-, -S(O)_{n}-;

n, es 0, 1 ó 2;

m, es 0, 1, 2, 3 ó 4;

y sales farmacéuticamente aceptables de éste.

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2. Un compuesto, según la reivindicación 1, en donde,

R^{1}, es arilo ó het, opcionalmente sustituidos con una, dos o tres R^{2};

R^{2}, son, cada una de ellas, de una forma independiente, -alquilo C_{1-6}, -haloalquilo C_{1-6}, halógeno, -CN, -OR^{3}, ó -NO_{2};

R^{3}, es H, ó metilo;

R^{5}, es -alquilo C_{1-6};

R^{6} son, cada una de ellas, de una forma independiente, -alquilo C_{1-6}, -alcoxi C_{1-6}, -haloalquilo C_{1-6}, halógeno, -OR^{3}, -CN, ó -NO_{2};

A, es -alquileno C_{2-8};

B, es arilo;

Y, es -NR, -O-, -S(O)_{n}-.

n, es 0, ó 2;

m, es 0, 1, ó 2;

y sales farmacéuticamente aceptables de éste.

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3. Un compuesto de la fórmula 1b,

26

en donde, R^{1}, R^{5}, R^{6}, A, Y, y m, son tal y como se definen en la reivindicación 1 ó 2,

y sales farmacéuticamente aceptables de éste.

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4. Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde,

Y, es -NH, -O-, -S(O)_{n}-;

A, es -alquileno C_{2-8};

y sales farmacéuticamente aceptables de éste.

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5. Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en donde,

R^{1}, es arilo, opcionalmente sustituido por una, dos ó tres R^{2},

y sales farmacéuticamente aceptables de éste.

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6. Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en donde,

A, es -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

y sales farmacéuticamente aceptables de éste.

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7. Un compuesto de la fórmula general Ic,

27

en donde,

R^{5}, se define de la misma forma que se ha definido anteriormente, arriba, en las reivindicaciones y ó 2;

R^{2}, es -CF_{3} ó halógeno;

Hal es halógeno

y sales farmacéuticamente aceptable de éste.

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8. Un compuesto de la fórmula general 1d,

28

y sales farmacéuticamente aceptables de éste.

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9. Composición farmacéutica, caracterizada por el hecho de que, ésta, consiste en uno o más compuestos de la fórmula 1a, 1b, 1c ó 1d, según una de las reivindicaciones 1 - 8.

10. Un compuesto de la fórmula 1a, 1b, 1c ó 1d, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, como un medicamento.

11. Uso de los compuestos de la fórmula 1a, según una de las reivindicaciones 1 - 8, para la preparación de una medicación para el tratamiento de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras, incluyendo al asma y enfermedades alérgicas, infección mediante microbios patológicos (los cuales, por definición, incluyen a los virus), así como también patologías autoinmunes, tales como la artritis reumatoidea y la ateroesclerosis.