TW200526622A - Novel piperidine-substituted indoles- or heteroderivatives thereof - Google Patents

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Dominic Martyres
Ralf Anderskewitz
Horst Dollinger
Pascale Pouzet
Franz Birke
Thierry Bouyssou
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

200526622 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明一般而言係關於經六氫吡啶取代之吲哚或其雜環 衍生及其作為趨化激素（chemokines)受體或其調節劑之用 途、含有該化合物之醫藥組合物及使用該化合物作為治療 及預防發炎性疾病例如氣喘和過敏性疾病，以及自體免卢 病理學例如類風濕關節炎和動脈硬化藥劑之方法。 【先前技術】 趨化激素為趨化性細胞激素，分子量6-1 5 kDa係由各種 不同細胞所釋放用以吸引或活化細胞，其中之細胞類型為 (但不限於），巨噬細胞、T及B淋巴細胞、嗜伊紅血球 (eosinophils)、嗜驗白血球（basophil)及中性細胞 (neutrophil)(參見 Luster，New Eng. J Med·，338, 436-445(1998)及 R〇llins，Blood，90, 909-928(1997))。 有兩種主要的趨化激素，cxc及cc，係依照在胺基酸序 列中前兩個半胱胺酸是否被一單一的胺基酸（CXC)分隔開 或是相鄰（CC)。CXC趨化激素例如介白素-8(IL-8)、中性 細胞活化蛋白-2(NAP2)及黑素瘤生長刺激活性蛋白 (MGSA)，主要為中性細胞及T淋巴細胞之趨化激素，而 CC趨化激素例如RANTES、MIP-la、MIP-1(3，單核細胞 趨化蛋白（MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及 MCP-5)及嗜 酸性粒細胞趨化激素（eotaxin)(-l，-2，及-3)，於各種細胞 類型中，為巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜伊紅血球 (eosinophils)、樹突細胞及嗜驗白血球（basophil)之趨化激 97000.doc 200526622 素。另外亦存在之趨化激素有，淋巴細胞趨化激素-1、淋 巴細胞趨化激素-2(兩者皆為c趨化激素）及膜結合趨化激素 (fractalkine)(CXXXC趨化激素）其並不在主要的趨化激素 亞族中。 與特定細胞表面受體結合之趨化激素係屬於G-蛋白偶合 七跨膜結構域蛋白（G-protein-coupled seventransmembrane-domain proteins)之家族（參見 Horuk，Trends Pharm. Sci·， 15，159-165(1994))，其係稱為「趨化激素受體」。在與其 同源配體結合時，趨化激素受體將經由相關的三聚體G蛋 白轉換胞内訊息，導致各種反應（但不限於），如胞内鈣離 子濃度快速增加、細胞形狀改變、細胞的黏附分子表現增 加、細胞去顆粒作用及細胞遷移變快。至少有十種可結合 或對CC趨化激素有反應的人類趨化激素受體具有下列特 性模式：〇€111(或’’(^11-1’’或”(3(：-0^11-1”）[1^1?-1&，以〇?-3, MCP-4，RANTES](Ben_Barruch 等人，Cell，72，415-425 (1993)，Luster, New Eng. J. Med., 338，436-445(1998)); CCR-2A 及 CCR-2B(或，，CKR-2A，，/”CKR-2B1，’CC-CKR- 2An/f,CC-CKR-2Bn)[MCP-l? MCP25 MCP-3, MCP-4, MCP-5](Charo等人，Proc·Natl·Acad·Sci.USA，91，2752-2756(1994)，Luster，New Eng· J. Med·，338，436-445 (1998)) ; CCR-3(或，，CKR_3，’*nCC-CKR-3，，）[嗜酸性粒細胞 趨化激素-1，嗜酸性粒細胞趨化激素-2，RANTES，MCP-3, MCP-4](Combadiere 等人，[81〇1.0^111.，270，16491-16494(1995)，Luster，New Eng. J· Med·，338， 436-445 97000.doc 200526622 (1998)) ; CCR-4(或”CKR-4，，或 ”CC-CKR-4”）[TARC，MIP-la， RANTES，MCP-l](Power等人，厂3沁1.〇^111.，270，19495-19500(1995)，Luster，New Eng. J. Med·，338，436-445 (1998)); CCR-5(或’’CKR-5”或，’CCCKR-5’f)[MIP-la，RANTES， MIP-lp](Sanson等人，Biochemistry，35，3362-3367 (1996)); CCR-6(或，，CKR-6▼，或 f，CC-CKR-6，，）[LARC](Baba 等人，J· Biol· Chem·，272，14893-14898(1997)); CCR-7(或1’CKR-7” 或，fCC-CKR-7，，）[ELC](Yoshie 等人，J. Leukoc. Biol. 62, 634-644(1997)) ; CCR-8(^nCKR-8’1nCC-CKR-8，，）[l-309, TARC，MIP_lp](Napolitano等人，J. Immunol., 157, 2759-2763(1996)，Bernardini 等人，Eur· J. Immunol·，28，582- 588(1998));及 CCR-10(或 nCKR-l〇” 或 ’’CC-CKR-10”） [MCP-1，MCP-3](Bonini等人，DNA and Cell Biol·，16, 1249-1256(1997))。 除了哺乳動物趨化激素受體外，哺乳動物巨細胞病毒、 疱疹病毒及痘病毒已顯示，於受感染的細胞中，可表現具 有與趨化激素受體結合特性之蛋白（參見Wells& SchwartZ， Curr. Opin· Biotech·，8，741刀48(1997))。人類 CC趨化激 素，例如RANTES及MCP-3可造成鈣經由14些病毒所編碼 受體而快速移動。受體表現可容許藉由破壞正常免疫系統 監督及對感染之反應來感染。此外，人類趨化激素受體， 例如 CXCR-4、CCR-2、CCR-3、CCR_5 及 CCR-8 可作為哺 乳動物細胞被微生物感染與例如人類免疫缺乏病毒（HIV) 之共受體。 97000.doc 200526622 趨化激素文體已顯示為一重要的發炎性、感染性及免疫 調節性症狀和疾病之介質，包括氣喘及過敏性疾病以及自 體免疫病理學例如類風濕關節炎及動脈硬化。例如，趨化 激素受體CCR-3在吸引嗜伊紅血球至過敏發炎位置及隨後 活化14些細胞上扮演一個樞軸的角色。CCR_3之趨化激素 配體導致胞内鈣濃度快速增加、細胞去顆粒作用及嗜伊紅 血球遷移變快。因此，可調節趨化激素受體之藥劑應可有 效用於該等症狀和疾病。此外，可調節趨化激素受體之藥 劑應可有效用於感染性疾病例如藉由阻斷HIV所引起之 CCR-3表現細胞感染，或用於預防由病毒（例如巨細胞病 毒）引起的免疫細胞反應之操作。 -US 5,521,197揭不以經六氣^比σ定取代之叫丨σ朵作為$ ητ 激動劑。 -國際專利申請案WO 98006402揭示了這些化合物用於治 療感冒或過敏性鼻炎之用途。 -W Ο 9 8 01 1 8 9 5揭不了這些化合物用於治療偏頭痛。 -WO 2001043740揭示了類似的化合物作為5-ΗΤ調節劑。 -WO 2002008223揭示了與經胜肽取代之芳基環相關之經 六氫吡啶取代之吲哚作為D4調節劑，但同時對5_ΗΤμ < 5-11丁2(：受體亦具有部分效用。 -WO 99037304揭示了經取代之經六氫吡啶及六氯吼呼衍 生物作為ΧΑ因子之抑制劑。 -WO 2000075 130揭示吲哚基六氫吡啶衍生物作為抗組織 胺劑及抗過敏劑，其包含治療慢性氣喘。 97000.doc 200526622 潛藏於本發明下的問題為提供新穎的ccr_3調節劑。令 人意外的發現某些經六氫吼啶取代之吲哚非常適合作為 C C R - 3調節劑。 【發明内容】 口此本發明之目的之一係提供式1之經六氫吡啶取代 之吲哚或其雜環衍生物： ^~(R6)m
r，Y、a，nW 其中 Rl、Λ 、A、B、D-E、X-W-V、Y、i、j及 m之; 義如下。 本啦月另個目的係提供CCR_3激動劑或拮抗劑，或, 醫樂上可接受之_逮首 類’更特而言之係提供包含一醫藥上, 接受之載劑及治瘆右 一 摩有效置之至少一種本發明化合物或其〗
藥上可接受之鹽類較 、之面条組合物。該等目的及其他目的； 於下列詳細說明中审 凡月〒更加彰顯出。 【實施方式】 本發明係關於式（I)化合物 R1
97000.doc -10· 1 200526622 其中 Rl 為务基het或其增環部分（anneiated Species)， 其中het為一雜環而增環部分係包括芳基_he卜、 het-芳基-或het-he卜增環，每一個該芳基或可經 一、二或三個R2取代； R2 各自分別為烷基、C3|環烷基、Ci 6- ^烷 基、Cw芳烷基、鹵素、CN、COOR3、 COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3S02R4、OR3、 N02、SR3、SOR3、S02R3 或 S02NR3R4 ; R3 為H ’ Cw烷基、c3|環烷基或（c3 8_環烷 基Xw-烷基； R4 為H ’ cle6-烷基、c3_8-環烷基或（c3_8-環烷 基）-Cn燒基或 R3 及 R4 與居間的氮原子或n-so2-基團共同形成一個可 視需要經取代之含有3至8個成員的氮雜環 R5 為c^-烷基、Cl_6_烷氧基、Cl6_醯氧基、 Ci-6-务燒基、C3.6-環烧基、（C3_6-環烧 基）-Cn燒基、鹵烧基、Ci_6 -硫烧基、鹵 素、N02、CN ; R6 各自分別為Ci_6-烧基、Ci_6-烧氧基、Ci_6_醯氧 基、ci-6-芳烷基、C3_6-環烷基、CU6__烷基、 Cu-硫烷基、鹵素、OR3、SR3、CN、n〇2、 COOR3、c〇R3、c〇NR3R4、nr3r4、 NR3COR4、NR3S02R4、SOR3、S02R3、 97000.doc -11 - 200526622 A so2nr3r4、芳基或het; 為（C3·6^燒基）伸烧基、直鍵或支鍵 B C2-8·伸烧基、視需要經鹵素或OH取代； 為芳基或het ; D-E 為 CH-CH2-或 c=CH- X-W-V 為 N-C=CR7或 c=C-NR7 ; R7 為Η或CN6-燒基； Y 為 CF2、NR4、〇、s(〇)n ; i、j 各自分別為0、1或2 ; η 為〇、1或2 ; m 為 〇、1、2、3或 4 ; 及其醫藥上可接受之鹽類。 本文所描述之化合物可具有不對稱中心。含有一不對稱 經取代原子 之本發明化合物，可分離成光學活性及外消旋 的形式。本項技•中已知如何製備光學活化形式，例如將 外消旋形式分解或由光學活性的起始物質來合成。許多稀 Γ幾何異構物及其類似物可存在於本文所描述的化合物 ^且所有該等安定的異構物皆涵蓋在本發明中。本發明 化口物之順式和反式幾何 m 稱物已有榣述，且可分離為昱 構物之混合物或分開的異 的立體化學或異構物形式 "曰出特疋 斜旁π L 則所有的結構係指對掌、兆 對㈣、外消旋形式和所有的幾何異構物之社構 非 所用的術語及定義 之、、力構。 在解釋揭示文及内容時， 對本文中未特別定義之術語應 97000.doc 200526622 ’、白本項技藝者所賦予的意義。然而，如用於本說明 曰 *非特別^出其反面的意義，否則下列術語具有其 所指之意義’而下列為其所附之規則。 在女下疋義之基團、基或部分t ’碳原子數通常係指前 々土團例如c]_6烷基係指一個具有^至6個碳原子之烷 基基團。-般而言’含有兩個或多個亞基之基團，最後命 名的基ϋ係為基ϋ連接點，例如，「硫烧基」係指―式勝 炫基-之單價基。除非下列另有指明，否則術語之控制及 習用安定之原子價的習用定義係指及表示所有化學式及基 一般而言’除非在化合物或結構中有特別指出其特定的 立體化學或異構物形式，否則化學結構或化合物之所有的 互變異構物形式及異構物形式及遇合物，無論個別的幾何 異構物或光學異構物或外消旋或非外消旋異構物之混合 物’皆為所欲的。 本文所用的術語「經取代」係、指在指定原子上任何一個 或多個氣，被選自指定的基團取代，但是不能超過所指定 的原子之正常價’且該取代作用係產生—安定的化合物。 本文所用的「醫藥上可接受」—辭係指該等化合物、物 質、組合物及/或劑型，在良好的醫學判斷範圍内，適人 用於與人類及動物的㈣接觸，沒有過量的毒性、刺激 性、過敏反應或其他問題或併發症，評估具有合理的利益 /風險比例。 本文所用「醫藥上可接受之鹽類」係指所揭示化合物之 97000.doc -13- 200526622 衍生物，其中該母化合物係以其酸或鹼鹽修飾過。醫藥上 、 可接受之鹽類的實例包括（但不限於）鹼性殘基之無機或有 機酸鹽例如胺；酸性殘基之鹼鹽或有機鹽類，例如羧酸， • 及其類似物。醫藥上可接受之鹽類包括，例如由無毒無機 或有機酸所形成的母化合物之習用無毒鹽類或第四銨鹽。 例如該等習用之無毒鹽類包括由無機酸例如鹽酸、氫溴 酸、硫酸、磺胺酸、硫酸、硝酸及其類似物所衍生的鹽 類；及由有機酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬 脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫 酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麵胺酸、苯甲酸、水 揚酸、對胺基笨磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、延胡索酸、甲 苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、異硫代硫酸 (isothionic)的鹽類。 本發明醫藥上可接受之鹽類可由含有—鹼性或酸性基團 之母化合物利用習用的方法來製備。一般而言，該等鹽類 可藉由將游離酸或鹼形式之該等化合物與化學劑量之適合 的酸或鹼於水或有機溶劑或兩者的混合物中反應；通常非 水性的媒劑如乙键、乙酸乙醋、乙醇、異丙醇或乙猜為較 么。適合鹽類之列表可參見Remingto中，當該前藥投予哺 乳動物體時，其在活體中會釋出一種本發明化合物之活性 原藥。本發明之前藥可藉由修飾存在於化合物之官能基來 ’ t備，而該方式可在制式的操作中或在活體中，將該修飾 : 解開形成母化合物。前藥包括本發明化合物，#㈣基、 胺基或疏基（sulfhydryl)可鍵結至任何基團上，當本發明前 97000.doc -14- 200526622 藥投予一哺乳動物體時，其將斷裂分別形成游離的羥基、 游離的胺基或游離的巯基。前藥之實例包括（但不限於）本 發明化合物之醇及胺官能基團之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸 鹽衍生物。 本文所用的術語「芳基」單獨或與其他取代基組合時， 係指一含有碳原子之芳香系單環系統或芳香系多環系統。 例如，芳基係包括一苯基或萘基環系，其中芳基一般係指 一芳香系統，例如苯基。 本文所用的術語「het」單獨或與其他取代基組合時， 係指一單價的取代基，藉由從含有碳原子及一、二、三或 四個選自t、氧及硫之雜環原子之五'六或七元的飽和或 不飽和（包括芳香系）雜環中，將氯移除所衍生的。適合雜 環之實例包括：四氫t南…塞吩、二氮呼、異十坐、六氫 σ比畊、嗎琳、六氫。比畊或
雖然本文所用的術語「雜芳基」係涵蓋在術語「^ 之下 指-不飽和雜環，而其雙鍵形成 方曰糸31合的雜芳香系統之實例包括料…密咬。 ^8； Ν^； Ο. 〇. Cl ^ ;或 本文所用的術語 芳基或het之增環部分」單獨或與其他 97000.doc -15 - 200526622 ，代基組合時’其中增環部分係代表―芳基如⑷、 芳基（b)或-het_het(e)，增環作用係指—單價取代基，藉 由將一個氫離子從下列各基中移除所衍生的 a)將氫從_含有碳原子之芳香單環系統或芳香多環系統中 移除，該芳香單環系統或芳香多環系統係與含有碳原子 及、—、二或四個選自氮、氧及硫之雜環原子之五、 b)將氫從一含有碳原子及一 六或七元的飽和或不飽和（包括芳香系）雜環連結，或 二、三或四個選自氮、氧及 硫之雜環原子之五、六或七元的飽和或不飽和（包括芳 香系）雜環中移除，其中該雜環係與一含有碳原子之芳 香單環系統或芳香多環系統連結，或 c)將氫從一含有碳原子及一、二、三或四個選自氮、氧及 石瓜之雜％原子之五、六或七元的飽和或不飽和（包括芳 香系）雜環中移除，其中該雜環係與含有碳原子及一、 一、二或四個選自氮、氧及硫之雜環原子之五、六或七 元的飽和或不飽和（包括芳香系）雜環相連結。 適合的芳基或het連環部分之實例包括：喹啉、丨_吲哚 基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、苯并咪唑 (benzimidazyl)或嘌呤。 本文所用的術語「鹵素」係指選自氟、氣、溴或碘之鹵 素取代基。 本文所用的術語「烷基」單獨或與其他取代基組 合時係指含有一至六個碳原子之環狀、直鏈或支鏈之烷基 取代基，其包括甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基 97000.doc -16- 200526622 乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或丨，“二甲基乙基。 本文所用的術語「-C3_8-環烷基」單獨或與其他取代基 組合時係指一含有三至六個碳原子之環烷基取代基，其包 括環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 本文所用的術語「鹵烷基」單獨或與其他取代基 組合時係指含至高六個碳原子之環狀、直鏈或支鏈之烷基 取代基，該碳原子具有一或多個選自溴、氣、氟或碘之_ 素取代氫原子。因此，「C2·6-鹵烷基」除了鏈上含有二至 六個碳原子外，亦具有相同之定義。較佳的，Ci-6-鹵烷基 係代表c^-氟烷基，例如三氟甲基、2,2,2•三氟乙基或全 氟乙基。 本文所用的術語「-Cn烧氧基」單獨或與其他取代基 組合時係指取代基CN6_烷基其中烷基係如上述定義含 有至高六個碳原子。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧 基1甲基乙氧基、丁氧基、1-二甲基乙氧基。最後一個 取代基一般係稱為第三丁氧基。 本文所用的術語「-CN6-醯氧基」單獨或與其他取代基 組合時係指取代基烷基-(c〇)〇-，其中烷基係如上述 定義含有至高六個碳原子。醯氧基包括MeCOO-、 EtCOO·、正 prc〇〇_、異 prC00_、正 BuCOO-、第二 BuCOO-或第三BuC〇〇… 本文所用的術語「-CN6-芳烷基」單獨或與其他取代基 組合日卞係指取代基-芳基_ 1 -6-烷基-其中烷基係如上述定義 含有至高六個碳原子。芳烷基包括苯甲基、苯基乙基、苯 97000.doc -17- 200526622 基丙基、1-苯基-1-甲基乙基、苯基丁基或苯基二甲 基乙氧基。 本文所用的術語「-Cii硫烧基」單獨或與其他取代基 組合時係指環狀、直鏈或支鏈烷基取代基，其含有至高六 個碳原子及一硫基團（HS)作為取代基。硫烷基基團之實例 有硫丙基，例如HS_CH2CH2CH2-。 本文所用的術語「-C2_8_伸烧基」係指藉由將一個氩原 子從每個含有二至八個碳原子之飽和直鏈或支鏈脂肪係烴 基末端移除，所衍生的二價烷基取代基，其包括例如 CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-。因此，「-Cy 伸烷基」除了鏈 上含有一至三個碳原子外，亦具有相同之定義。 較佳實施例 幸父佳的為式1化合物，其中Y為8或s=〇及Ri、R5、R6、 A、B、D-E、X-W-V、i、如上述之定義。特佳的為式 la或lb之化合物， R1
1a
其中Rl、R5、R6、A、B、D-E、X-W-V及m如上述之定 亦較佳的為式1、la或lb之化合物，其中： 為 芳基或het，兩者皆可視需要經一、二或三個r2 取代及 97000.doc -18· 200526622 8為 笨基。 R1為 B為 亦李乂 ^的為式1、la或lb之化合物，其中： 笨基，視需要可經一、二或三個R2取代及 笨基。 亦車又仏的為式1、la或lb之化合物，其中·· 8為 笨基及 D_E為 ch-ch2-。 亦車乂佳的為式1、la或lb之化合物，其中： R1為 » … 苯基，視需要可經一、二或三個R2取代及 8為 笨基及 D — E為 CH-CH2-。 亦車父佳的為式1、la或lb之化合物，其中·· R1為 苯基，視需要可經一、二或三個R2取代及 8為 苯基及 D_E 為 CH-CH2-及 A為 CH2-CH2-CH： 亦較佳的為式1、la或lb之化合物，其中： 為 笨基，視需要可經一、二或三個R2取代及 8為 苯基及 D-E 為 CH_CH2-及 A為 C(CH3)2-CH2-CH2- 亦較佳的為式1、la或lb之化合物，其中： R為 苯基，視需要可經一、二或三個R2取代及 B為 苯基及 97000.doc -19- 200526622 D-E為 ch_ch2-及 一八一 CH2一 CHr /-Ν A為 c 一c h2 h2 0 亦較佳的為式1、la或lb之化合物 ，其中： R1為 苯基，視需要可經一、二或三個R2取代及 B為 求基及 D-E為 CH-CH2-及 Ρ —ρ A為 h2 h2 2 及 R7為 Η 〇 亦車乂仏的為式1、1 a或1 b之化合物 ，其中： R1為 笨基，視需要可經一、二 或三個R2取代及 B為 笨基及 D - E為 ch-ch2-及 :C、-CH2-CHr p^r\ c A為 ^ c h2 h2 及 R7為 Nl e 〇 亦車乂仏的為式1、la或lb之化合物 ，其中： R1為 笨基，視需要可經一、二 或三個R2取代及 B為 笨基及 D-E為 C==CH-。 亦較佳的為式1、la或11}之化合物 ，其中： R1為 笨基，視需要可經一、二 或三個R2取代及 B為 笨基及 97000.doc -20- 200526622 D-E 為 c = CH-及 A為 CH2-CH2-CH2-。 亦較佳的為式1、la或lb之化合物，其中： &為 笨基，視需要可經一、二或三個R2取代及 笨基及 D-E 為 OCH-及 A為 C(CH3)2_CH2-CH2-。 R1為 B為 亦較佳的為式1、la或lb之化合物，其中： 笨基，視需要可經一、二或三個R2取代及 本基及 C==:CH-及 'cfCH-CH2-C-C Ha Η, D-E為 A為 土的為式1、la或lb之化合物，其中： R1為 ^ 本基，視需要可經一 B為 〜 本基及 D-E 為 Γ1 ρ 及 或三個R2取代及 A為 R7為 亦較佳 Ri為 B為 D-E為 BCHfCH2 及 Η 勺為式1、la或lb之化合物，其中： 笨基，視 需要可經一、二或三個R2取代及 笨基及 及 97000.doc -21 - 200526622 A為 'crCHfCHf c—c H2 h2 及 R 為 1VI e 〇 亦較佳的為式t、“或几之化合物，其中·· R1為苯基，視需要可經一、二或三個R2取代及
R 各自分別為 COOR3 、 COR3 、 CONR3R4 、 nr3so2r4、SOR3、so2r3或so2nr3r4 ;特別是 COOR3 或 S02R3 ; R3為 烷基；特別是η或甲基； R4為 H4CN6-烷基；特別是η或甲基； 亦較佳的為式1、la或lb之化合物，其中： R1為 笨基，視需要可經一個R2取代及 R2為 COOR3 或 S02R3 ; R3為 Η或甲基； R4為 Η或甲基； 亦車又佳的為式la或lb之化合物，其中： 或 R為〇1 +燒基、c3_6-環烷基或c2_6-ii烷基 為CF3或i素，特別是氟；或 R幸又佳的為鹵素，特別是氟；或 合物 亦較佳的係為製備式之方法，其特徵 物 、式2化
97000.doc 2 -22- 200526622 與式3化合物反應。 其中 R1、R5、R6、A、〇 、 · β、X-W-V、i、j及m如上述之定義而 LG為 —適合的游離基，特別是_素、甲磺酸鹽、三 氣甲基續酸鹽、甲苯磺酸鹽或對溴苯磺酸鹽。 式1或1 a之化合从π & σ奶可使用下列所述之反應或技術來製 備&應係&適合所用的試劑和物質及適合所欲產生改 艾之今d t進行。熱習有機合成技藝者應了解，分子上的 功月b性應與所欲的轉變一致。有時需要判斷修改合成步驟 的順序或選擇一較伟姓—n ^ 罕乜特疋的處理流程，以便可得到所欲的 本1月化口物。，亦應了解在本領域中規劃任何的合成路徑 另一個主要考慮的因素係明智的選擇用於本發明所述之化 合物中反應性功能基團之保護作用的保護基團。描述許多 其他選擇供專業醫師選擇的權威報告為Greene and wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991) 〇 本申清之化合物可有效的用於製造供預防及/或治療與 CCR-3-受:體相關疾病之醫藥品。 較佳的係用於製造供預防及/或治療各種發炎性、感染 性及免疫調節症狀或疾病之醫藥品，該症狀或疾病包括氣 喘及過敏性疾病、病理性微生物感染（依定義，包括病 毒）’以及自體免疫病理例如類風濕關節炎及動脈硬化。 97000.doc -23- 200526622 最佳的係用於製造供預防及/或治療例如發炎性或過敏 性疾病和症狀之醫藥品，該症m病包括呼吸過敏疾病 例如氣喘、過敏性肺部疾病、過敏性肺炎、嗜伊紅性蜂窩 組織炎（例如威爾氏（Well，s)徵候群）、嘻伊紅性肺炎（=二 呂弗勒氏（Loeffler，s)肺炎、慢性嗜伊紅性肺炎）、嗜伊紅性 肌膜炎（例如舒爾曼（Shulman’s)徵候群）、遲發性過敏反 應、間質性肺病（ILD)(例如特發性肺纖維化、或與類風濕 關節炎有關之ILD、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、全 身性硬化症、修格連氏（Sj0gren，s)徵候群或皮肌炎）、全身 性過敏反應或過敏反應、藥物過敏（例如對盤尼西林或頭 孢菌素（cephalosporins)過敏）、因攝入受污染的色胺酸所 引起的嗜伊紅血球增多性肌肉痛徵候群、昆蟲叮咬過敏、 自動免疫性疾病例如類風濕關節炎、乾癬性關節炎、多發 性硬化症、全身性紅斑狼瘡、重症肌無力、青少年糖尿 病、腎小球腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、貝氏症、移植排 斥（例如移植）包括異體移植物的排斥或移植物抗宿主病、 性發炎性腸到疾病例如克隆氏症（Cr〇hn，s disease)及潰瘍性 結腸炎、脊椎關節病變、硬皮病、牛皮癬（包括丁細胞所介 導的牛皮癬）及發炎性皮膚病例如皮膚炎、濕疹、異位性 皮膚炎、過敏型接觸性皮膚炎、蓴麻疹、血管炎（例如壞 死性、皮膚性及過敏性血管炎）、嗜伊紅性肌炎、嗜伊紅 性肌膜炎、與皮膚或器官之白血球浸潤有關之癌症。 製備 式2a之氮經取代化合物可由b環之還原性縮合反應，至 97000.doc -24- 200526622 少藉由位於鄰位的一個胺功能基和氫’經一保護的氮雜環 酮功能基取代來製備；
偶合後，經由敷克醯基化作用（Friedel Crafts acylation)以 α-鹵基-乙醯函化物或經取代之a- i基·乙腈化合物取代氫 原子，之後將其水解成α -嗣基化合物，
(Hal係代表C1或Β〇醯基化反應後，於酸的存在下進行環
其中整個製程中R5、R6、Β、i、j及m係如上述之定義，及 PG為一氮保護基，較佳的為苯甲基基團。 式2c或2d之碳經取代之化合物，係藉由在b環之布赫瓦 爾德（Buchwald)條件下的c-c偶合，至少藉由位於鄰位的 一個硝基功能基和鹵素，經一 α-C-原子之酮功能基取代來 製備； 97000.doc -25- 200526622
(Hal係代表Cl或Br)偶合反應後，於還原的條件下進行環 合；
之後，以氮雜環酮功能基，在酸的存在下將新形成的環縮 合，
接著，以化合物2d的情況而言，係將氮雜環上的雙鍵氫化
i j及m係如上述之定 其中整個製程中R5、R6、B、D_E、 義。 式:Lb-d之化合物可藉由將化合物與式3之化合物反應來 製備， 97000.doc -26- 200526622
其中整個製程中R1、R5、R6、A、B、Υ、i、j及m係如上 述之定義，及 LG為 一適合的游離基，特別鹵素、甲磺酸鹽、三氟 曱基磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或對溴苯磺酸鹽。 式le或If之N-甲基化部份可藉由將式lc或Id甲基化來製備。
(叭
1e R1
1f 97000.doc -27- 200526622 其中R、R5、R6、A、B、Y、i、係如上述之定義。 A智本項技藝者應了解，本發明在上述教導說明中可能 有午夕的心正或變化。因此凊了解，在所附的專利申請範 圍的範疇内，本發明可以本文特定描述之外的方法來實 行。 實例1 1-(3-溪-丙基硫基心氟-苯 pjas— 於2對-氟-硫酉分（20.8 ml)及1_3-二漠、丙烧（60 ml)之乙腈 (25〇 ml)溶液中分次加入ΚΧ〇3 (55.0 g)並將混合物回流3 小時。將所產生的鹽及溶劑移除並將產物蒸餾。沸點丨12_ 115°C/1 毫巴（mbar)。 實例2 (1-苯甲基_六氫。比啶-4_基）_(4_氟_苯基）-胺 將4-說苯胺（32.7 g)、，苯甲基六氫σ比啶酮（1〇6.〇 g)及乙 酸（106.0 g)之1，2_二氯乙烷（12〇〇溶液置於15。〇以下的 &度中。攪拌溶液並緩慢的加入乙酸（495 〇 g)及硼氫化鈉 (3 1.2 g)之懸浮液。於攪拌2小時並於室溫再攪拌2小時， 真空移除浴劑。於攪拌下加入乙酸乙酯（5〇〇 m〗）及水（70〇 97000.doc -28- 200526622 ml)並以碳酸鈉（ca· 250 g)中和所產生的混合物。將有機相 分離出’以2 M NaHC〇3>谷液（1〇〇 ml)及水（1〇〇 ml)沖洗， 以硫酸鈉硫酸鈉乾燥。移除溶劑及由乙醚/石油醚再結晶 後，得到53.8 g的燈色晶體產物。溶點：90-92°C。 實例3 1-[2-(1-苯甲基-六氫吼啶-4-基胺基）·苯基>2•氣
將（1-苯甲基-六氫吸啶-4-基）-(4-氟-苯基）_胺le2 g)溶於 1 80 ml笨中並以冰浴冷卻。於3〇分鐘内逐滴加入三氣化石朋 (180 m卜1 Μ己烷溶液）。加入2-氣丁腈（18.6 g)及三氣化 紹（24.0 g)並將產生的化合物加熱回流丨5小時。然後將混 合物冷卻’加入180 ml的2N HC1，將混合物再回流。加入 200 ml水及200 ml CHKl2，以幾份的碳酸鈉將生成的混合 物調整至pH=5。進行相分離，以硫酸鈉將有機相乾燥並移 除溶劑。以快速層析法（96:4 CI^ClyMeOH)將所生成的油 狀物純化得到20.7 g之無色油狀物。 !H NMR (300 MHz, CDC13)： 1.10 (3H, t)5 1.62-1.79 (3H, m)，2.01-2.36 (6H，m)，2.80-2.92 (2H，m)，3.43-3.57 (1H， m)5 3·59 (2H，s)，5.03 (1H，dd)，6.75 (1H，dd)，7.16-7.22 (1H, m), 7.23-7.42 (4H，m)，7·43 (1H，dd)，8.92 (1H，br d). 實例4 97000.doc -29- 200526622 1-(1-苯甲基-六氫吡啶-4-基:)-2-乙基-5-氟-ΐΗ-α引嗓
將1-[2-(1-本甲基-六氫σ比σ定-4-基胺基）-苯基]_2-氯_丁-卜 酮（20.7 g)與250 ml二噚烷、27 ml水及2.3 g硼氫化鈉混合 並加熱至120°C。回流12小時後，另外再加入3·3 g的硼氫 化鈉並將混合物再回流16小時。移除溶劑後，加入200 ml 的水並以150 ml CH2CL進行混合物萃取，接著以硫酸納乾 燦並真空濃縮。快速管柱層析法（96:4 cH2Cl2:MeOH)將所 生成的油狀物純化得到11>9 g淡黃色的油狀物。 4 NMR (400 MHz，DMSO): 1.25 (3H，t)，1.72 (2H，br d)， 2.19 (2H，br t)，2.39-2.48 (2H，m)，2.79 (2H，q)，2.98 (2H， br d)，3·59 (2H，s)，4.12-4.25 (1H, m)，6.19 (1H，s)，6.88 (1H，td)，7.19 (1H，dd)，7.21-7.31 (1H，m)，7.31-7.39 (4H， m)，7·49_7·52 (1H，m)· 實例5 ^(六氫吡啶-心基丨^-乙基^-氟^札吲哚
97000.doc -30- 200526622 將1-(1-苯甲基-六氫吡啶-4-基）-2-乙基-5-氟-1H-吲哚 (11.9 g)及乙酸（4.1 ml)之曱醇（250 ml)溶液氫化8小時 (50°C/10 13毫巴）。然後將混合物過濾並真空濃縮。加入 CH2C12(250 ml)、NaHC03(100 ml)及水（300 ml)並將混合物 攪拌10分鐘。以CHC13萃取有機層並將其乾燥（MgS〇4)及 真空濃縮。由乙醚/石油醚再結晶後，得到6.4 g純產物 (73%)之無色的結晶。 lH NMR (400 MHZ, DMSO): 1.25 (3H, T), 1.65 (2Η? BR D)? 1.83 (1Η，S)，2.22-2.37 (2Η，Μ)，2.62 (2Η，TD)，2·79 (2Η， Q)，3.10 (2H，BR D)，4.20-4。31 (1H，M)，6.18 (1H，S)，6.83 (1H，TD)，7.19 (1H，DD)，7.59-7.14 (1H，M). 實例6 2-乙基-5-氟氟-苯基硫基）_丙基]_六氫σ比啶-4_ 基}-111-吲哚
將ι-(ι-笨曱基_六氫吡啶_4-基戶2-乙基-5_氟_1]9[•吲哚（2·4 g)、1-(3·溴-丙基硫基）_4-氟·苯（24 g)、乙腈及碳酸鉀之混 合物加熱回流5小時。移除溶劑並以快速管柱層析法（1:1乙 酉欠乙知·石油醚）將所生成的油狀物純化。將含有產物的分 /合/夜之/合劑釋出並以乙醇將產生的油狀物結晶。得到1g 97000.doc -31 - 200526622 (30%)之無色結晶。
Mp: 82-84〇C ； ln NMR p〇〇 MHz5 CDC13): 1.33 (3H? t? J 7.5)，1.77-1.87 (4H，m)，2.10(2H，td，J12.5，J2.5)，2.48-2.66 (4H? m)5 2.75 (2H? q? J 7.5), 2.94-3.08 (4H? m), 4.02-4.15(1H，m)，6.20(lH，s)，6.83(lH，td，J9.5，J2.5),6.98- 7.04 (2H，m)，716 〇H，dd，j 9.5, j 2.5)，7.36-7.40 (2H，m)， 7_47(lH，dd，j9〇，j4〇) i3CNMR(75MHz，CDCl3): 13·23，21.12，26.95，30.62，33.10，53.88，54.11，57.10, 98·85，1(M·70，105.00，108.12，108.46，112.07，115.98, 116·27，129·3〇，132.22，132.33，144.20，156.05，159.15, 160.21，163.48. 實例7 1-(2-硝基-4-氟_笨基）_丁 酮
於 1-漠-2-硝基-4-氟·苯基（6.2 g)、Pd2dba3(260 mg)、2-二環己基膦·2’-(ν，Ν-二甲基胺基）二苯基（455 mg)、 Κ3Ρ〇4(13·7 g)及4·甲氧基酚（7〇〇 mg)之甲苯（60 ml)溶液中 加入2 -丁嗣（5.6 ml)並於氮氣壓下將反應混合物加熱至 60°C24小時。之後以水及乙酸乙酯（1:1)萃取混合物，並以 2M NaOH及水沖洗。移除溶劑，以快速層析法（9:1環己燒： 乙酸乙酯）將殘餘產物純化得到2.6 g (44%)淡黃結晶之純 97000.doc -32- 200526622 物質。 lH NMR (400 MHz, DMSO): 0.98 (3H? t)5 2.56 (2H5 q)? 4.22 (2H，s)，7.51 (1H，dd)，7.63 (1H，td)，7·98 (1H，dd). 實例8 2 -乙基-6-氟_ 1H-H。朵
將1-(2-硝基-3-氟-苯基）_ 丁 _2-S同（2.5 g)之乙醇（2 5 ml)溶 液加熱至70C。加入Na2S2〇4(l〇.7 g)之水（30 ml)溶液並將 生成的混合物加熱回流1小時。蒸餾將乙醇移除，以乙酸 乙酯萃取殘餘物兩次，然後以水沖洗有機層並乾燥。移除 溶劑，並以快速層析法（9:1環己烷：乙酸乙酯）將殘餘物的 雜質去除。得到1·3 g (67%)白色結晶固體之純產物。 4 麵R (400 MHz，DMS0): h26 (3H，t)，2 72 (2H，q)，6 12 (1H，s)，6.73-6.80 (1H，m)，7.02 (1H，br d)，7·37 (1H，dd)， 10.98 (1H，br s). 實例9 2-乙基-6-氟-3_(1，2,3,6-四氫-α比啶基）-iH-吲哚
F
97000.doc -33- 200526622 於2-乙基-5-氟-1H-吲哚（1.2 g)之乙酸（21 ml)懸浮液於 90°C加入4-六氫处啶酮（3.4 g)及2N磷酸（7 ml)之混合物。 於95°C將反應混合物攪拌4小時，然後加入水（5〇 ml)並讓 反應冷卻至室溫。以濃NaOH溶液將pH調整至11，並以乙 酸乙醋萃取混合物。以水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥並真空 濃縮。沖洗產物（乙醚）並以抽氣過濾器乾燥，得到丨.5 g (84%)白色結晶個體之產物。熔點ι94-6^。 實例10 2-乙基-6-氟-3-[l-(4-氟-苯基-硫基-丙基）_1，2,3,6·四氫_口比 唆-4-基]-1H-S| σ朵
將2-乙基-6-敗-3-(1，2,3,6-四氫-口比口定-4-基）-111-口引口朵（1.5 g)、1-(3-漠-丙基硫基）-4-氟-苯（1.7 g)、蛾化|甲（20 mg)和 碳酸鉀（1.1 g)之DMF(10 ml)溶液加熱至95°C1小時。然後 加入乙酸乙酯（80 ml)及水（35 ml)並以乙酸乙酯進一步萃取 有機層。乙水沖洗萃取液，乾燥（MgS04)並真空濃縮。以 快速層析法（100:2 CH2Cl2:MeOH)純化粗產物，並於丙酮 中與適量的稀HC1反應來製備其鹽酸鹽，得到1.7 g(55%)白 色結晶之純產物。熔點135°C。 實例11 97000.doc -34- 200526622 2-乙基-6-氟-3-六氫°比°定_4-基-1H-吲哚
F
於10% Pd/C催化劑（〇·3 g)及甲醇（25 ml)的存在下，將3· (1-苯甲基-1，2,3,6-四氫-°比°定-4_基）-2 -乙基·6 -氟-1Η-, α朵 (1.4 g)，氫化1小時（室溫/1013毫巴）。過濾將催化劑移 除，蒸發溶劑並以小量的乙沖洗殘餘物。得到] • z g (85%)純產物。 咕 NMR (400 MHz，DMSO): 1.20 (3H，t)，1.52 (2H，br 1.90-2.04 (2H，m)，2.59-2.71 (4H，m)，2.71-2.83 (in， 3.07 (2H，br d)，6.74 (1H，t)，6.99 (1H，d)，7.52-7.60 ⑽ m)? 10.72 (1H? br s). 實例12 2-乙基-6-氟-3-{1-[3-(4-氟-苯基硫基）_丙基l·六氫呀^定、 基}-111-。引哚
F
將2-乙基-6-氟-3-六氫吡啶-4-基-1H-吲哚（0_9 g)、κ(3 97000.doc -35- 200526622 漠-丙基硫基）-4-氟-苯（1·〇 g)、碘化鉀（2〇 mg)及碳酸鉀（〇·7 g)之DMF(l〇 ml)混合物於l〇(TC加熱3小時，並放至隔夜冷 部至室溫。加入乙酸乙酯（5〇 mi)及水（25 ml)並以水沖洗有 機相，乾燥並真空濃縮。快速層析法（95:5 cH2Cl2:MeOH) 純化粗產物並於丙酮中與適量的稀HC1反應來製備其鹽酸 鹽，從乙醚中再結晶後得到丨·丨g(7〇%)白色結晶之純產 物。 lH NMR (400 MHz, DMSO)： I.19 (3H, t)? 1.75 (2H5 br d)? 1.92-2.02 (2H，m)，2·35 (2H，br q)，2·59 (2H，q)，2.92-3.09 (5H，m)，3.10-3.20 (2H，m)，3.47 (2H，br d)，6·71-6·79 (1H， m)，7.01(lH，dd)，7.22(2H，brt)，7.44-7.49 (2H，m)，7.58-7.62 (1H，m)，10.87 (1H，br s). 實例13 2-乙基-6-氟-3-{1-[3·(4-氟-苯基硫基）_丙基]_六氫σ比啶·‘ 基}-1_甲基-1Η-吲哚
於2-乙基-6-氣-3-{1-[3-(4-氟-苯基硫基）_两基]_六氯。比 咬-4-基卜1Η-吲哚（0.4 g)之DMF(5 ml)溶液中於5〇c加入氣 拌1 5分鐘。之後 並於室溫下將混 化鈉（0· 1 g)並將生成的混合物於室溫下搜 將混合物冷卻至5 C，加入Mel(0.1 ml)， 97000.doc -36- 200526622 合物擾拌30分鐘。加入乙酸乙酯（50 ml)及水（50 ml),以水 冲洗有機層’以MgS〇4乾燥並真空濃縮。於丙g同中與適量 的稀HC1反應來製備其鹽酸鹽，從乙醚中再結晶後得到〇.2 g純產物（46%)之白色結晶。 lH NMR (400 MHz? DMSO): 1.12 (3H? t)5 1.74 (2H? br d)? 1.92-2.01(2H，m)，2.29-2.42 (2H，m)，2.78(2H，q)，2.92-3.08 (5H，m)，3·10-3·17 (2H，m)，3·46 (2H，br d)，3·62 (3H， s)，6.79 (1H，br t)，7.18-7.27 (3H，m)，7.47 (2H，dd)，7.66 (1H，dd)· 實例14-17 2-乙基-6-敗-3_{1-[3-(4-氟苯基硫基）-丙基]-1，2,3,6_四氫_。比 °定-4 -基} -1 -甲基-1Η - °引σ朵
咕 NMR (400 MHz，DMSO): 1·19 (3Η，t)，1.19-2.10 (2Η， m)，2.50-2.62 (1H，m)，2.75-2.90 (3H，m)，3·〇5 (2H，t)， 3.31-3.39(3H，m)，3.56-3.63 (lH，m)，3.68(3H，s)，3.70-3·81 (1H，m)，3·93-4·02 (1H，m)，5·62 (1H，br s)，6·86 (1H， br t)，7·22 (2H，t)，7·29 (1H，dd)，7.45-7.50 (3H，m). 2-乙基-5-氣-1-1-(3-對三氟甲基-本基-硫基-丙基）_六氫0比 97000.doc -37- 200526622 啶-4_基]-1Η-α引哚
咕 NMR (400 MHz，DMSO): 1.25 (3H，t)，1.90 (2H，br d)， 2.00-2.12 (2H，m)，2.66-2.83 (4H，m)，2.99-3.23 (6H，m)， 3.51 (2H，br d)，4.47-4.60 (1H，m)，6.20 (1H，s)，6·83 (1H， td)，7.21 (1H，dd)，7·54 (2H，dd)，7.62-7.70 (3H，m)· 2_乙基-5-氣- l- {l-[3-(4 -氣-本基硫基）-3-甲基-丁基]-六鼠°比 啶-4-基}-111-吲哚
2 -乙基-5-氣-1-(1-{2-[1-(4 -氣-本基硫基）-壤丙基]-乙基}-六 氫吡啶-4-基）-1Η_吲哚
97000.doc -38- 200526622 實例18_20 2-乙基-6-氣- 3- [l-(3 -對二氣甲基-苯基-硫基-丙基）-六鼠σ比 啶-4-基]-1Η-吲哚
2-乙基-6-氟-3-{1-[3-(4-氟-苯基硫基）-3-甲基-丁基]•六氫口比 啶-4-基}-111-吲哚
2 -乙基-6-氣- 3- (1-{2-[1-(4 -氣-苯基硫基）-¾丙基]-乙基}-六 氮°比°定-4 -基）-1Η -叫| 11 朵
實例21-23 2-乙基-6-氣-1-甲基- 3- [1-(3-對二氣甲基-苯基-硫基-丙基）_ 97000.doc -39- 200526622
2 -乙基-6-氣- 3- {1-[3-(4 -氣-苯基硫基）-3 -甲基-丁基]-六氮°比 °定-4 _基} -1 -甲基-1Η - ^引ϋ朵
F
2 -乙基-6-氣- 3- (1-{2-[1-(4 -鼠-苯基硫基）-¾丙基]-乙基}-六 氫吡啶-4-基）-1-甲基-1H-吲哚
實例24-26 2-乙基-6-鼠- 3- [l-(3-對二氣甲基-苯基-硫基-丙基）-1，2,3,6_ 四鼠-口比口定-4 -基]-1Η -σ引口朵 97000.doc -40- 200526622
F
2-乙基-6-氣-3-{l-[3-(4-氣-苯基硫基）-3-甲基-丁基]- 1，2，3，6 -四氮-口比口定-4 -基} -1Η -σ引口朵
2 -乙基-6-氣- 3- (1-{2-[1-(4-氣-苯基硫基）-¾丙基]-乙基}-1，2，3，6 -四氮-0比σ定_ 4 -基）-1Η -σ引口朵
實例27-29 2-乙基-6-氣-1-甲基- 3- [1-(3-對二氣甲基-苯基-硫基-丙基）-1，2,3，6 -四氫-〇比咬-4-基]-1 H-口引σ朵 97000.doc -41 - 200526622
2-乙基-6-氣-3-{l-[3-(4-氣-苯基硫基）-3-甲基-丁基]-1，2,3,6-四氫^比啶-4-基}-1-甲基-1H_吲哚
2-乙基-6 -氣-3-(1_{2-[1-(4-氣-苯基硫基）-¾丙基]-乙基}-1，2,3,6-四氫-说啶-4-基）-1-甲基-111-吲哚
實例30-37 3-{3-[4-(2 -乙基-5 -氣-°引 ϋ朵-1 -基）-3，6 -二氮-2 Η - ^比 °定-1 -基]-丙基硫基}-[1，2,4]三唑并[4,3-a]。比啶 97000.doc -42- 200526622
F
4 NMR (400 MHz，DMSO): 1·22 (3H，t)，1.63 (2H，br d)， 1.73-1.83 (2H，m)，1·98-2·11 (2H，m)，2.19-2.34 (2H，m)， 2·43 (2H，t)，2·73 (2H，q)，2·83 (2H，br d)，3.15 (1H，t)， 3.25-3.31 (1H，m)，4.08-4.19 (1H，m)，6.18 (1H，s)，6.86 (1H，td)，7.12 (1H，t)，7.17 (1H，dd)，7.37 (1H，dd)，7.42 (1H，dd)，7·82 (1H，d)，8·48 (1H，d). 2-{3-[4-(2-乙基-5-氟-吲哚-1-基）_3,6-二氫-211-吡啶-1-基]-丙基硫基}-噻唑并[5,4-b]吡啶
F
4 NMR (400 MHz，DMSO): 1.25 (3H，t)，1.75 (2H，br d)， 1.97-2.08 (2H，m)，2·20·2_33 (2H，m)，2.41-2.51 (2H，m)， 2.56-2.65 (2H，m)，2.78 (2H，q)，3.12 (2H，br d)，3.49 (2H， t)，4·18-4·30 (1H，m)，6.20 (1H，s)，6·87 (1H，td)，7.19 (1H， dd)，7.48-7.5 3 (2H，m)，8.21 (1H，dd)，8.50 (1H，dd)· 5 -氣- 2- {3-[4-(2 -乙基-5-氣-引11朵-1 -基）-六氮°比°定-1 -基]-丙 97000.doc -43- 200526622 基硫基}-苯弁ϋ塞哇
F
lR NMR (400 MHz, DMSO): 1.25 (3H? t)? 1.93 (2H, br d)? 2.30-2.42 (2H，m)，2·81 (2H，q)，2·99 (2H，br q)，3.13-3.32 (4H，m)，3.56 (2H，t)，3.60-3.81 (2H，m)，4.53-4.65 (1H，m)， 6.22 (1H，m)，6·82 (1H，br t)，7·21 (1H，dd)，7.43 (1H，dd)， 7.91-8.02 (2H，m)，8·08 (1H，dd). 2-{3-[4-(2 -乙基-5-氣-°弓丨 σ朵-1 -基）-3，6-二氣-2H-σ比 °定-1 -基]_ 丙基硫基卜苯并吟唑
F
{R NMR (400 MHz, DMSO): 1.27 (3H5 t)? 1.76 (2H? br d)5 1·99-2·09 (2H，m)，2.19-2.27 (2H，m)，2.40-2.53 (2H，m)， 2.59 (2H，t)，2.77 (2H，q)，3·11 (2H，br d)，3.43 (2H，t)， 4.17-4.28 (1H，m)，6.20 (1H，s)，6·85 (1H，td)，7.18-7.22 (2H，m)，7·30-7·35 (2H, m)，7·47-7·55 (1H，m)，7.62-7.67 97000.doc -44 - 200526622 (1H，m). 2-乙基-5-氟-l-{l-[3-(5-三氟甲基比啶-2-基硫基）-丙基]-1，2,3,6 -四氫-。比 °定-4-基}- 1H-H 口朵
lH NMR (400 MHz? DMSO): 1.25 (3H? t)? 1.73 (2H? br d)5 1.73-1.82 (2H，m)，2.12 (2H，br t)，2.32-2.44 (3H，m)，2.78 (2H，q)，3.02 (2H，br d)，3.24-3.32 (3H，m)，4.13-4.23 (1H， m)，6·20 (1H，s)，6·85 (1H，td)，7.20 (1H，dd)，7.46-7.51 (1H，m)，7.53 (1H，m)，7.99 (1H，dd)，8.81 (1H，s)· 2-乙基-6-氟-3-{l-[3-(4-氟苯基硫基）-丙基]六氫吼啶-3-基}-1//-吲哚
lU NMR (400 MHz, DMSO): 1.19 (3H? t)? 1.51-1.85 (6H? m)，1.96 (1H，br· t)，2.30-2.44 (3H, m)，2.64-2.72 (3H，m)， 2.83-2.90 (2H，m)，2·93 (2H，t)，6.70-6.78 (1H，m)，6.99 (1H，dd)，7·13 (2H，t)，7.35-7.41 (2H，m)，7.49-7.54 (1H， 97000.doc •45- 200526622 m)，10.77 (1H，s). 3-{344-(2-乙基-5 -氟-吲嘴-1-基）-六氫°比唆-1-基]丙基硫 基}-苯甲酸乙酯
F
熔點 179-1 81 °C · 3-{3-[4-(2-乙基-5-氣-°引ϋ朵-1-基）-六氮^比淀-丨-基]丙基硫 基卜苯甲酸 〇
A NMR (400 MHz，DMSO): 1.25 (3Η，〇, 1·90 (2Η，br. d)， 198-2.10 (2H，m)，2.72-2.88 (4H，m)，3.02-3.21 (7H，m)， 3·44-3·60 (2H，m)，4·53 (1H，br· s)，6.21 (1H，s)，6.88 (1H， td)，7·22 (1H，dd)，7·49 (1H，t)，7.68 (1H，br. d)，7.70-7.80 (2H，m)5 7.88 (1H，s). 治療方法 火因此，本發明係關於可有效用於預防及/或治療各毛 火性、感染性及免疫調節症狀或疾病之化合物，該“ 97000.doc -46- 200526622 疾病包括氣喘及過敏抖 ^ 7 、 生疾病、病理性微生物感染（依定 義’包括病毒）’以及白鱗 自體免疫病理例如類風濕關節炎及 動脈硬化。 例如’投予可抑制_或多種哺乳動物趨化激素受體(例 如人闕化激素叉體)之本發明化合物以抑制(亦即降低或 預防）發炎性或感染性疾病。因Λ，一或多種發炎過程例 如白血球遷移、黏附、趨化性、胞泌作用（例如酵素、級 、哉胺的刀泌)或發炎性中間物的釋放，即受到抑制。例如 發炎部位之嗜伊紅Α球浸潤（如於氣喘或過敏性鼻炎）可祀 據本方法來抑制。特而言之，在上述分析中，❹適當趨 化激素，則下列實例之化合物具有PiL斷表現ccr 胞之遷移的活性。 ''' 同樣的可增進一或多種哺乳動物趨化激素受體（例如 人類趨化激素受體)功能之本發明化合物，當投予用以刺 激(引，或增進)免疫或發炎反應，(例如白血球遷移、黏 附、趨化性、胞泌作用（例如酵素、組織胺的分泌）或發^ 性中間物的釋放，產生有利的發炎過程刺激。例如可= 嗜伊紅血球對抗寄生蟲的感染。此外，若經由趨化激：： 體内在化作用的誘導將足量的化合物送入而造成表現在細 胞上受體流失，或將化合物以可導致細胞遷移方向錯誤之 方式达人’則治療前述的發炎性、過敏性及自體免疫性疾 病亦可視為—種本發明化合物其增進-或種哺乳動物之趨 化激素受體之功能。 除了靈長類(例如人類)外’其他各類的哺乳動物亦可根 97000.doc -47· 200526622 據本發明方法來治療。例如，亦可治療哺乳動物包括(但 不限於)乳牛、綿羊、山羊、馬、狗、猫、天竺鼠、老鼠 及其他钱、綿羊、馬類、犬科、猶科1齒科或海中物 種n該方法亦可施行於其他物種，例如禽類動物。 以上述方法治療之對象係為雄性或雌性的哺乳動物，係希 望可調節其趨化激素受體之活性。本文所用的「調節」係 希望包含拮抗作用、激動作用、部分拮抗作用及/或部分 激動作用。 可以趨化激素受體功能抑制劑治療之人類或其他物種之 疾病或症狀包括（但不限於）發炎或過敏性疾病，包括呼吸 過敏疾病例如氣喘、過敏性肺部疾病、過敏性肺炎、嗜伊 紅性蜂窩組織炎（例如威爾氏徵候群（Well,s syndr〇me))、 嗜伊紅性肺炎（例如呂弗勒氏肺炎（Loeffler，s syndr〇me)、 k性嗜伊紅性肺炎）、嗜伊紅性肌膜炎（例如舒爾曼徵候群 (Shulmanis syndr〇me))、遲發性過敏反應、間質性肺病 (ILD)(例如特發性肺纖維化、或與類風濕關節炎有關之 ILD、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、全身性硬化症、 修格連氏徵候群或皮肌炎）、全身性過敏反應或過敏反 應、藥物過敏（例如對盤尼西林或頭孢菌素 (Cephal〇Sporins)過敏）、因攝入受污染的色胺酸所引起的 嗜伊紅血球增多性肌肉痛徵候群、昆蟲叮咬過敏、自動免 疫性疾病例如類風濕關節炎、乾癬性關節炎、多發性硬化 症、全身性紅斑狼瘡、重症肌無力、青少年糖尿病、腎小 球月尺、自體免疫性甲狀腺炎、貝氏症、移植排斥（例如 97000.doc -48 * 200526622 移植）包括異體移植物的排斥或移植物抗宿主症、發炎性 肪道疾病例如克隆氏症（Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎、 脊椎關節病變、硬皮病、牛皮癬（包括τ細胞所介導的牛皮 癣）及發炎性皮膚病例如皮膚炎、濕疹、異位性皮膚炎、 過敏型接觸性皮膚炎、蓴麻疹、血管炎（例如壞死性、皮 膚性及過敏性血管炎）、嗜伊紅性肌炎、嗜伊紅性肌膜 炎、與皮膚或器官之白血球浸潤有關之癌症。可抑制不欲 的电k反應來治療之疾病或症狀包括（但不限於）再灌注損 傷、動脈硬化、某些血液惡性腫瘤、細胞激素誘發之毒性 (例如敗血性休克、内毒素性休克）、多發性肌炎、皮肌 炎。可以趨化激素受體功能抑制劑治療之人類或其他物種 之感染性疾病或症狀包括（但不限於）Hiv。 可以趨化激素受體功能促進劑治療之人類或其他物種之 疾病或症狀包括（但不限於）抑制免疫，例如個體之免疫缺 乏徵候群如AIDS或其他病毒感染，接受會引起抑制免疫 之放射線治療、化學治療、自體免疫疾病之治療或藥物治 療（例如類固醇治療）之個人；先天性受體功能障礙或其他 因素所引起的抑制免疫；及感染性疾病，例如寄生蟲病其 包括（但不限於）蠕蟲感染疾病，例如線蟲（蛔蟲）；（鞭蟲病 (Trichuriasis)、蟯蟲病（Enterobiasis)、蛔蟲病 (Ascariasis)、鈎蟲病（Hookworm)、桿線蟲症 (Strongyloidiasis)、旋毛蟲病（Trichin〇sis)、絲蟲病 (filariasis));吸蟲病（trematodes)(吸蟲（flukes))(肝吸蟲病 (Schistosomiasis)、肺吸蟲病（Clonorchiasis))、絛蟲 97000.doc -49- 200526622 (cestodes)(絛蟲（tape worms))(胞蟲症（Echinococcosis)、牛 肉絛蟲（Taeniasis saginata)、囊蟲病（Cysticercosis))、内臟 寄生蟲、内臟性幼蟲移行症（visceral larva migraines)(例如 弓漿蟲（Toxocaira))、嗜伊紅血球性胃腸炎（例如Anisaki 屬、復管線蟲屬（Phocanema sp))、皮膚幼蟲移行症 (cutaneous larva migraines)(巴西鉤蟲（AnCy1〇st〇na braziliense)、犬鉤蟲（Ancylostoma caninum))。本發明化合 物因此可有效用於預防和治療各種發炎性、感染性及免疫 凋節性障礙和疾病。此外，若經由趨化激素受體内在化作 用的誘‘，投遞足量的化合物而造成表現在細胞上受體喪 失，或化合物之投遞係以導致細胞遷移方向錯誤之方式， 則前述之發炎性、過敏性及自體免疫性疾病之治療亦可視 為趨化激素受體功能促進劑。 一在另一方面，本發明可用於評估推定之特定G蛋白偶^ 又體激動劑或拮抗劑。本發明係關於該等化合物用於製伟 及執行篩選具調節趨化激素受體活性之化合物之用途。'^ :’本發明化合物可有效用於確定及測定其他化合物盘超 激素的結合位置，例㈣錢爭㈣抑制作 展新:::::::化:與已知活性之化合物比較。二 用。 $方法中，根據本發明化合物可用於檢驗其效 例如用於 可有效用 利用本發 s特別的’ 3亥等化合物可以商業套組方式提, :前述疾病有關之醫藥研究上。本發明化〜 評估推定特定之趨化激素受體調節劑。此; 97000.doc •50- 200526622 明化合物作為不會與其結合之實例化合物，或作為可幫助 找出交互作⑽定位置之活化於該等受體之化合物結構變 體，則本發明化合物可用來檢驗不被認為是趨化激素受體 之G蛋白偶合觉體的專一性。 醫藥形式 式1化合物係以治療有效量投予哺乳動物。「治療有效 Ϊ」係指當單獨或與其他治療劑組合投與時，式i化合物 的里可有效預防或改善疾病或該疾病的惡化，其中該疾病 係與CCR-3受體之活性有關。 本發明化合物可以口服劑型的方式投藥，例如旋劑、膠 囊(包括持續釋放或定時釋放之調配物)、丸劑、散劑、粒 劑、酿劑、自丁劑、懸浮劑、糖襞及乳劑。其亦可以靜脈内 (推注或輸液劑）、腹腔内'皮下或肌肉内形式給藥，所有 使用的劑型係為熟f本項技藝者所熟知。其可單獨投予， 但通常：與—醫藥載劑-起投予’而該醫藥載劑係依所選 擇的投藥路徑及標準醫藥實行為基準所選出。 一本發明化合物之劑量療法，當然係依各種已知的因素而 定’例如特；t藥劑之藥物動力學特性及投予的模式和路 徑、接受者的物種、年齡、性別、健康、醫療狀況及體 重症狀本身及持續性、協同治療種類、治療頻率、投藥 路徑、病患之腎臟及肝功能和所欲的效果。醫師或獸醫師 可决疋亚開立預防疾病、對抗疾病或阻止疾病惡化 有效藥量。 經由通用指南 用於指定效果之每種活性成份之每日口 97000.doc -51 - 200526622 服劑里，係介於約0.001至1000 mg/kg體重 A固間，輕传 的係介於每天約0.01至1〇〇 mg/kg體重 取1土的係介於 1.0至20 mg/kg/天。靜脈給藥最佳的劑量係 、 ^、約1至約1 〇 mg/kg/分鐘之固定流速的輸液。本發明化合物可以a 一劑型投予，或將每日總劑量分成每日二、單 —或四次投 本發明化合物可以鼻内形式經由適合鼻内媒劑之局部心 藥，或經由皮膚穿透路徑，使用穿透皮膚貼布給藥。當= 穿透皮膚遞送系統之形式給藥時，投予的劑量當然為 的，而整個劑量療程不能中斷。 ％ 典型的，式1化合物係與適合的醫藥稀釋劑、賦形劑或 載劑（整體而言，本文喜好以醫藥載劑表示）混合投予，令 醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑係適當的選自符合所欲投藥= 式如口服錠劑、膠囊、酏劑、糖漿及其類似物，並符合習 用的醫藥實行。 σ 例如，以口服投藥之旋劑或膠囊而言，活性藥物組份可 與口服、無毒性、醫藥上可接受、惰性載劑組合，例如乳 糖、澱粉、嚴糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎮、磷酸 氫舞、硫酸約、甘露醇、山梨糖醇及其類似物；以液體形 式口服投藥而言，口服活性藥物組份可與任何口服、無毒 性、醫藥上可接受的惰性載劑組合，例如乙醇、甘油、2 及其類似物。再者，當希望或必須時，適合的結著劑、潤 滑劑、分裂劑及著色劑亦可併入混合物中。適合的結著劑 包括澱粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或化乳糖、玉米甜： 97000.doc •52- 200526622 劑、天然及合成膠自如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉、羧 曱基纖維素、聚乙二醇、蠟及其類似物。用於這些劑型之 >閏滑劑包括油k納、硬脂酸納、硬脂酸錢、苯甲酸鈉、醋 酸鈉、氯化鈉及其類似物。分裂劑包括（但不限於）澱粉、 曱基纖維素、糖、膨潤土（bentonite)、三仙膠（xanthan gum)及其類似物。 本發明化合物亦可以脂質體遞送形式來投藥，例 如小微脂粒、大微脂粒、多層微脂粒。脂質體可由 各種鱗脂吳形成’例如膽固醇、硬脂胺或卵鱗脂 (phosphatidylcholines) ° 本發化合物亦可與作為標的藥物載體之適合的聚合物偶 合。該等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮，吡喃共聚物、聚 羥基丙基甲基丙烯醯胺-酚，聚羥基乙基天門冬醯胺酚或 經棕櫚醯基殘基取代之聚環氧乙烷聚離胺基酸。 再者，本發明化合物亦可與一種可有效控制藥物釋放之 可生物降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸 及聚乙醇酸之共聚物、聚己内酯（p_epsil〇n CaPn)lactone)、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚酸醛、聚二氫 比南來氰丙烯酸酯及交鏈或兩性異量分子聚合物 (amphipathic block copolymers)凝膠。 適合投藥之劑型（醫藥組合物）每劑量單位可含有約1毫 克至約100毫克的活性成份。 在這二w藥組合物中，活性成份一般係以約組合物總重 i之0.5-95%重量比的量存在。 97000.doc -53- 200526622 明膠膠囊可含有活性成份及散劑載體， =、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬㈣及其_物；; 的稀釋劑亦可包含於㈣,lt。錠劑和膠囊兩 、 釋放產物方式來製逆，以接征幽,± 符，.貝 飞术衣&，以如供幾小時期間内持續釋放之藥 物治療。虔製的錠劑可包上糖衣或臈衣以掩飾任何不良的 味道並保護㈣!免受空氣侵害，《包上可於腸胃道令選擇 性分解之腸衣。 口服投藥之液體劑型可含有調色及調味劑以增加病患的 接受度。 二般而言，水、適合的油脂、食鹽水、右旋糖水溶液 (葡萄糖）及相關的糖溶液及甘油醇例如乙二醇或聚乙二醇 皆為適合的腸外溶液之載劑。腸外投藥之溶液較佳的係含 有/舌丨生成伤之水溶性鹽類、安定劑，若需要可含有緩衝 物質。抗氧化劑例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸 (單獨或組合）皆為適合的安定劑。亦可使用檸檬酸及其鹽 類和EDTA納。此外，腸外溶液可含有防腐劑例如苯甲烷 氣化銨（benzalkonium chloride)、羥基笨甲酸甲酯或丙酯及 氯丁醇。 描述適合的醫藥載劑之Mack出版公司之Reminqton，s Pharmaceutical Sciences係為本領域標準的參考文獻。 當二或多種前述之第二治療劑與式1化合物共同投予 時，相對於當單獨投予時之一般藥劑的劑量，通常，典型 的可降低每日劑量及每日劑型之每種組份的量，當組合投 藥時，需考慮治療藥劑之附加及協同效用。 97000.doc -54- 200526622 特而言之，當提供單一劑量單位時，在組合的活性成份 間存在有潛在的化學交互你田 予又互作用。因此，當式1化合物及第 ^台«劑組合成單-劑量時，雖然活性成份係組合於〆 早一劑Ϊ早位中，但可以減少（亦即降低）活性物質間的物 理性接觸之方式來調配。例如，纟中一個活性成份可包覆 腸衣#由膠其中種成份包覆腸衣，盡可能的不只降低 組合的活性成份之接觸，亦可控制其中_種組份在腸胃道 中的釋放’而使知其中一種組份不是在胃中的釋放，而是 在腸内釋放。其中-種組份亦可包覆上—種可在整個腸胃 到中持_釋放之物質，並亦可減少組合的活性成份間之物 理性接觸。 再者’持續釋放組份可額外包覆腸衣，使該組份只能在 腸中釋放。而另一方面係關於組合產物之調配，其中一種 組伤係包覆一種持續或腸中釋放之聚合物，而另一種組份 亦包覆上一種低黏度之羥丙基甲基纖維素（HPMC)之聚合 物’或其他本項技藝中已知之適合的物質，以更進一步將 活性組份分開。該聚合物膜衣係可形成組合的活性物質成 份間之額外的屏障。 熟習本項技藝者應了解，本揭示文中所揭示的，這些及 其他減少本發明組合產物之組份間接觸之方法，無論以單 一劑型投藥或以分開形式投藥，但係以同樣的方式在相同 時間投予。 97000.doc -55-

Claims (1)

  1. 200526622 十、申請專利範圍： 1. 一種式1化合物， R1
    其中 Rl 為芳基、het或其增環部分（annelated species)，其中het為一雜環而增環部分係包 括芳基-het_、het-芳基-或het-het-增環，每一 個該芳基或可經一、二或三個R2取代； r2 各自分別為Ci-6-烷基、c3-6-環烷基、Cl_6-鹵 烧基、ci-6-芳烷基、鹵素、CN、COOR3、 COR3、c〇NR3R4、NR3R4、nr3so2r4、 〇R3、N02、SR3、S〇R3、s〇2R3 或 so2nr3r4 ； R 為H Ci-6-院基、C3_8-環烧基或（c3_8•環燒 基）-C w烷基； R4 為H，Cy烷基、C3-8-環烷基或（c3 8·環烷 基）-C w烷基或 R3及R4 與居間的氮原子或N-S〇2-基團共同形成一個 可視需要經取代之含有3至8個成員的氮雜環 R 為Cl-6·烷基、CN6-烷氧基、CN6-醯氧基、 Gw-芳烷基、c3_6_環烷基、（C3 6_環烷 97000.doc 200526622 基）-Ci_6 -烧基、Ci_6-鹵烧基、Ci_6 -硫烧基、 鹵素、N〇2、CN ; R6 各自分別為-烷基 、Ci_6_ 烷氧基、 C 1_6_ 驢 氧基、 c 1 -6" 芳烷基、C3_6-環烷基、C 1_6-鹵烧 基、Cb6-硫烷基、鹵素、OR3、SR3、CN、 N02、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、 NR3COR4、NR3S02R4、SOR3、S02R3、 S02NR3R4、芳基或het ; A 為（C3_6環烷基）-C2_8-伸烷基、直鏈或支鏈 c2_8-伸烷基、視需要經鹵素或OH取代； B 為芳基或het ; D-E 為 CH-CH2-或 C=CH- X-W-V 為 N-OCR7或 C=C-NR7 ; R7 為H*CN6-烷基； Y 為 CF2、NR4、Ο、S(0)n ; i、j 各自分別為〇、1或2，其中0 S i+j S 4 ; η 為0、1或2 ; m 為0、1、2、3或 4; 及其醫藥上可接受之鹽類。 2. —種式la之化合物，
    97000.doc -2 - 200526622 及R、R5、R6、A、B、D-E、X-W-V、i、 項1之定義。 3 · —種式1 b之化合物， j及m係如請求 b ί ίΕΎ\ν，s、a-n、^ R5 lb 及 Ri、R5、 項1之定義。 4·根據請求項1-3中任一項之化合物，其中 R為 芳基或het，兩者皆可視需要經 R2取代及 6為 苯基。 5 ·根據睛求項1 -3中任一項之化合物，其中 : 本基’視需要可經一、二或三個R取代 6·根據凊求項丨_3中任一項之化合物，其中 A、B、D-E、X-W-V j及m係如請求 二或三個 D-E為 CH-CH' 根據請求項1-3中任-項之化合物，其中 A為 CH2-CH2-CH2- 0 8·根據請求項1-3中任一項之化合物，其中 A為 C(CH3)2-CH2-CH2- 9 · 根據清來Ί。. ^項1 -3中任一項之化合物 A為 其中 -,C、-CH2-CHf C一 C h2h2 97000.doc 200526622 1 〇·根據明求項1 -3中任一項之化合物，其中 R為 烷基、c3_6-環烷基、C2_6-鹵烷基。
    U·根據請求項1-3中任一項之化合物，其中 X-W-V為 n-C = CR7。 12·根據睛求項1-3中任一項之化合物，其中 R1為 苯基，視需要可經一、二或三個R1取代及 R2 各自分別為 COOR2 、 COR2 、 CONR2R4 、 R2為 R4為 NR2S02R4、SOR2、so2r2或 S02NR2R4 ; H或烧基； H或C烧基。 13· 一種製備根據請求項卜2中任一項之式1、la或lb之化合 物’其特徵為將式2之化合物 Η
    R1
    3 其中 R1、R5、R6、A、Β、D-E、x w ν . · u 乂 t X-W-V、l、j 及 m係 3 求項1之定義及 適合的游離基’係選自齒素、甲石黃酸鹽、三專 基h酸鹽、甲苯磺酸鹽或對溴笨磺酸鹽。 97000.doc 1 2 與式3之化合物反應， 200526622 14. 15. 16. 17. 一種醫筚έθ w 據請求項U3 、 孑夕種根 任項之式1、1 a或1 b之化合物。 根據請求項 中任一項之式1、la或lb之化合物，甘〆 作為醫藥品。 初其係 根據請求頂1 1 、 中任一項之式1、la或lb之化合物因 備供預防或、Λ :製 乂口療其中CCR3活性調節劑具有治療利χ 病之醫藥品之用途。 j皿之疾 只，用於治療或預防其中ccr3活性調節劑係'具有治療利 兮旦;、;丙之酉藥組合物’其包括-種治療上或預防上有 ^之根據請求们_3中任—項之式之化合 物0 97000.doc 200526622 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    97000.doc
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