KR102031846B1 - Ｃｃｒ(4) 길항제로서의 치환된 벤즈이미다졸 및 벤조피라졸 - Google Patents

Ｃｃｒ(4) 길항제로서의 치환된 벤즈이미다졸 및 벤조피라졸

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KR102031846B1
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만모한 레디 레레티
얀동 리
벤카트 레디 마리
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Abstract

CCR(4)에 결합하고 알레르기 질환, 자가면역 질환, 이식편 거부 및 암과 같은 질환의 치료를 위해 유용한, 벤즈이미다졸, 벤조피라졸, 및 벤조트리아졸 화합물들이 제공된다.

Description

ＣＣＲ(4) 길항제로서의 치환된 벤즈이미다졸 및 벤조피라졸{SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLES AND BENZOPYRAZOLES AS CCR(4) ANTAGONISTS}
관련된 출원의 상호 참조
본 출원은 2011년 12월 1일에 출원된, 미국 가출원번호 제61/565,973호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
연방 정부에 의해 지원된 조사 및 개발 하에서 만들어진 발명에 대한 권리에 대한 사항
해당 없음
컴팩트 디스크로 제출되는 "서열 목록", 표 또는 어펜딕스를 열거하는 컴퓨터 프로그램에 대한 참조
해당 없음
케모카인(chemokine)은 대식 세포, T 세포, 호산구, 호염기성 세포 및 호중구를 염증 부위로 끌어들이기 위해 매우 다양한 세포에 의해 방출되는 화학주성 사이토카인이다[참조, Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall, et al., Curr . Opin . Immunol. 6:865-873 (1994) 및 Murphy, Rev . Immun ., 12:593-633 (1994)]. 주화성을 자극하는 것 이외에, 세포 형상의 변화, 세포내 자유 칼슘 이온 농도([Ca2+])의 일시적 상승, 과립 엑소시토스(granule exocytosis), 인테그린 상향조절, 생활성 지질(예를 들어, 류코트리엔)의 형성, 및 백혈구 활성과 관련된 호흡기 파열을 포함하는 다른 변화들은 반응성 세포에서 케모카인에 의해 선택적으로 유도될 수 있다. 이에 따라, 케모카인은 염증 반응을 조기에 촉발시켜, 염증 매개체를 방출시키고, 감염 또는 염증 부위에 대한 화학주성 및 분출(extravasation)을 야기시킨다.
처음 두 개의 시스테인들이 단일 아미노산(C-X-C)에 의해 분리되거나 인접한(C-C) 지에 따라, 두 가지 주요 부류의 케모카인, 즉 CXC (알파) 및 CC (베타)가 존재한다. 알파-케모카인, 예를 들어 인터루킨-8(IL-8), 호중구-활성 단백질-2(NAP-2) 및 흑색종 성장 자극 활성 단백질(MGSA)은 주로 호중구에 대해 화학주성을 나타내는 반면, 베타-케모카인, 예를 들어 RANTES, MIP-la, MIP-lb, 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1), MCP-2, MCP-3 및 에오탁신은 대식 세포, T-세포, 호산구 및 호염기성 세포에 대해 화학주성을 나타낸다[Deng, et al., Nature, 381:661-666 (1996)]. 케모카인은 "케모카인 수용체"로 불리워지는 G-단백질-커플링된 7-막관통-도메인 단백질의 패밀리에 속하는 특정 세포-표면 수용체를 결합한다[참조, Horuk, Trends Pharm . Sci ., 15:159-165 (1994)].
이들의 동족 리간드들을 결합 시에, 케모카인 수용체들은 관련된 트라이머 G 단백질을 통해 새포내 신호를 변환시켜, 세포내 칼슘 농도의 빠른 증가를 야기시킨다. 베타-케모카인에 결합하거나 이에 반응하는 적어도 11개의 인간 케모카인 수용체, 및 알파-케모카인에 결합하는 적어도 7개의 인간 케모카인 수용체가 존재한다. 추가적으로, CX3CR1(프랙탈카인(fractalkine) 수용체)은 프랙탈카인 케모카인에 결합할 수 있으며, 이는 첫번째 두 개의 시스테인들 사이에 일련의 세 개의 아미노산에 의해 구별된다. 케모카인 수용체들은 천식 및 알레르기 질환을 포함하는 염증 및 면역 조절 질환 및 질병, 뿐만 아니라 류머티스 관절염 및 죽상동맥경화증과 같은 자가면역 병리의 중요한 매개체인 것으로 시사된다.
문헌[Power et al. (1995) J. Biol . Chem . 270:19495-19500]에 의해 최초로 확인된 CC 케모카인 수용체 4, CCR(4)는 대식 세포-유도 케모카인(MDC; CC 케모카인은 말초혈액 T 세포, 수지상 세포, 및 자연살(NK) 세포의 Th2 서브세트에 대해 화학주성인자인 것으로 보고됨)으로서도 알려진 CCL22, 및 TARC(가슴샘 및 활성화-조절 케모카인)로서도 공지된 CCL17을 포함하는 케모카인에 결합하는 G 단백질-커플링된 수용체이며, 이러한 것은 또한 단핵구 및 수지상 세포에 의해 생산된다.
전장 인간 CCR(4) 단백질(GenBank Accession No. X85740; SWISS-PROT Accession No. P51679)은 예를 들어, 문헌[Imai et al. (1998) J. Biol . Chem . 273:1764-1768]에 기재되어 있고, SEQ ID 번호 1에 기술된 서열을 갖는다.
CCR(4)의 광역 분포가 알려져 있지 않지만, 수용체는 주로 말초 혈액 T 림프구에서 발현되고, 성인 말초 혈액 이펙터(effector)/기억 CD4+ T 세포의 대략 20%에서 발견된다. CCR(4)는 피부 및 폐로 귀소하는 T 림프구에 포함되고[참조, 예를 들어 Campbell et al. (1999) Nature 400:776-780, Gonzalo et al. (1999) J. Immunol . 163:403-5411, Lloyd et al. (2000) J. Exp . Med . 191:265-273, Kawasaki et al. (2001) J. Immunol . 166:2055-2062], 피부 귀소성 표현형을 갖는 거의 모든 T 세포, CTLA+ T 세포에 대해 확인된다. 이에 따라, CCR(4)는 백혈구가 참여하는 피부 병리에서 중요한 역할을 할 수 있다. 또한, CCR(4)가 그 중에서도, 일부 다른 세포 타입들, 아마도 단핵구/대식 세포 및 수지상 세포 상에서 발현되는 것으로 보인다. CCR(4)의 임상학적 중요성의 측면에서, CCR(4) 기능을 조절하는 화합물의 확인은 신규한 치료제의 개발에 대한 매력적인 방안을 나타낸다. 이러한 화합물들, 및 이들의 사용 방법은 본원에 제공된다.
화합물들, 조성물들, 및 이러한 화합물들을 사용하는 방법들이 제공된다. 이러한 화합물들 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (I)로 표시된다:
상기 식에서, 문자 A, B, Q, W, X, Y 및 Z, 기호 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10, 및 아래첨자 m 및 n은 하기 상세한 설명에 제공된 의미를 갖는다.
이러한 화합물들은 다양한 질환들의 치료를 위한 효능과 상호관련이 있는 CCR(4) 결합 검정에서 활성을 나타낸다.
이러한 화합물들은 또한, CCR(4) 검정에서 조절제(control)로서 추가 치료제들의 개발에 유용하다.
화학식 (I)의 화합물들을 제조하기 위한 유용한 방법들, 뿐만 아니라 이들의 제조에서의 중간체들은 또한 본원에 기술되고, 본 발명의 추가 특징을 구성한다.
도 1은 본원에 제공된 화합물들의 일부의 구조에서 유용한 세 가지 반응식(식 1, 식 2, 및 식 3)을 제공한다.
도 2는 본원에 제공된 화합물의 일부의 구조에서 유용한 7개의 반응식(식 4, 식 5, 식 6, 식 7, 식 8, 식 9 및 식 10)을 제공한다.
도 3은 본원에 제공된 화합물의 일부의 구조에서 유용한 4개의 반응식(식 11, 식 12, 식 13 및 식 14)을 제공한다.
도 4는 본원에 제공된 화합물의 일부의 구조에서 유용한 4개의 반응식(식 15, 식 16, 식 17 및 식 18)을 제공한다.
도 5는 제조 반응식을 제공한다(실시예 2 참조).
도 6은 제조 반응식을 제공한다(실시예 3 참조).
도 7은 제조 반응식을 제공한다(실시예 4 참조).
도 8은 제조 반응식을 제공한다(실시예 5 참조).
도 9는 제조 반응식을 제공한다(실시예 6 참조).
도 10은 제조 반응식을 제공한다(실시예 7 참조).
도 11은 제조 반응식을 제공한다(실시예 8 참조).
도 12는 제조 반응식을 제공한다(실시예 9 참조).
도 13은 제조 반응식을 제공한다(실시예 10 참조).
도 14는 제조 반응식을 제공한다(실시예 11 참조).
도 15는 제조 반응식을 제공한다(실시예 12 참조).
도 16은 제조 반응식을 제공한다(실시예 13 참조).
도 17은 제조 반응식을 제공한다(실시예 14 참조).
도 18은 제조 반응식을 제공한다(실시예 15 참조).
도 19는 제조 반응식을 제공한다(실시예 16 참조).
도 20은 제조 반응식을 제공한다(실시예 17 참조).
도 21은 제조 반응식을 제공한다(실시예 18 참조).
도 22는 제조 반응식을 제공한다(실시예 19 참조).
도 23은 제조 반응식을 제공한다(실시예 20 참조).
도 24는 제조 반응식을 제공한다(실시예 21 참조).
도 25는 제조 반응식을 제공한다(실시예 22 참조).
도 26은 본원에 제공된 예시적 화합물들에 대한 구조 및 활성을 제공한다(또한 생물학적 실시예 1 참조).
I. 약어 및 정의
용어 "알킬"은 다르게 명시되지 않는다면, 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 지정된 탄소 원자수(즉, C1-8은 1 내지 8개 탄소를 의미한다)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 또는 그 초과의 이중 결합을 가지는 불포화된 알킬 기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 하나 또는 그 초과의 삼중 결합을 가지는 불포화된 알킬 기를 지칭한다. 이러한 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-이소펜텐일, 2-(부타디엔일), 2,4-펜타디엔일, 3-(1,4-펜타디엔일), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 3-부틴일, 및 더 고차의 상동체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 지정된 고리 원자수(예를 들어, C3 - 6시클로알킬)를 가지고 완전히 포화되거나 또는 고리 정점 사이에 하나 이하의 이중 결합을 가지는 탄화수소 고리를 지칭한다. "시클로알킬"은 또한 바이시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 등을 지칭하는 것을 의미한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 상기 질소 원자(들)는 임의로 4차화(quaternized)된다. 헤테로시클로알킬은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 비제한적인 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 퀴누클리딘, 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 그 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서, -CH2CH2CH2CH2-에 의해 예시된 바와 같이, 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 통상적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개 탄소 원자를 가질 것이고, 10개 또는 그 미만의 탄소 원자를 가지는 이 기들은 본 발명에 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 4개 또는 그 미만의 탄소 원자를 가지는 더 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 기이다. 유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 가지는 불포화된 형태의 "알킬렌"을 지칭한다.
본원에 도시된 임의의 화학적 구조에서 단일, 이중 또는 삼중 결합을 교차하는 본원에서 사용되는 물결선 ""은 분자의 나머지 부분에 대한 단일, 이중 또는 삼중 결합의 포인트 부착을 나타낸다. 로 표시되는 결합은 임의적 이중 결합을 도시하는 의미를 갖는다. 이와 같이, 기호는 단일 결합 또는 이중 결합을 지칭한다.
용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 이의 통상적 의미로 사용되고, 각각 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 지칭한다. 추가로, 디알킬아미노 기를 위해, 알킬 부분은 동일하거나 또는 상이할 수 있고 통합되어 각각이 부착된 질소 원자와 함께 3-7원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NRaRb로 표현된 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "디-(C1 -4 알킬)아미노-C1 -4 알킬"은 동일하거나 상이할 수 있고(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸 및 3차-부틸) C1 -4 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는(1개 내지 4개의 탄소 알킬렌 연결기) 두 개의 C1 -4 알킬 기를 지닌 아미노 기를 지칭한다. 디-(C1 -4 알킬)아미노-C1 -4 알킬 기의 예는 디메틸아미노메틸, 2-(에틸(메틸)아미노)에틸, 및 3-(디메틸아미노)부틸, 등을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 다르게 명시되지 않는다면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 예를 들어 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1 -4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "산 동배체들"은 달리 기술되지 않는 한, 산성 작용성 및 카복실산과 유사한 활성의 수준을 제공하는 입체적 및 전자 특징(또는 용해도와 같은 다른 화합물 특징)을 갖는, 카복실산을 대체할 수 있는 기를 의미한다. 예시적인 산 동배체들은 하이드록삼 산, 설폰산, 설핀산, 설폰아미드, 아실-설폰아미드, 포스폰산, 포스핀산, 인산, 테트라졸, 및 옥소-옥사디아졸을 포함한다.
용어 "아릴"은 다르게 명시되지 않는다면, 함께 융합되거나 공유 결합되는 단일 고리 또는 다중 고리(3개 이하 고리)일 수 있는 고도 불포화된, 일반적으로 방향족, 탄화수소 기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하고, 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리민디닐, 트라이아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트라이아지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 아이소벤조푸릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트라이아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤일, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템의 각각을 위한 치환기는 하기 기재된 허용가능한 치환기의 기로부터 선택된다.
"용어 "아릴알킬"은 아릴 기가 알킬 기에 부착된 라디칼들(예를 들어, 벤질, 및 페네틸, 등)을 포함하는 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-알킬"은 헤테로아릴 기가 알킬 기에 부착된 라디칼(예를 들어, 피리딜메틸, 및 티아졸릴에틸, 등)을 포함하는 의미를 갖는다.
상기 용어(예를 들어, "알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴")은 일부 구체예에서, 치환된 및 비치환된 형태의 상기 표시된 라디칼 둘 모두를 포함할 것이다. 라디칼의 각 타입을 위한 바람직한 치환기는 하기 제공된다.
알킬 라디칼(알킬렌, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬로 종종 불리는 기를 포함)을 위한 치환기는 하기로부터 선택된 다양한 기일 수 있다: -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", -CN 및 -NO2의 0 내지 (2m'+1)의 범위 수, 여기서 m'은 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R', R" 및 R"' 각각은 독립적으로 수소, 비치환된 C1 -8 알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시 또는 C1 -8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1 -4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에, 이들은 질소 원자와 결합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 다양하고, 일반적으로 하기 기들로로부터 선택된다: -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬의 0 내지 방향족 고리 시스템 상에서의 개방 원자가의 전체수 범위 수이다. 여기서, R', R", 및 R"'은 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐로부터 독립적으로 선택된 것이다. 다른 적합한 치환기들은 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 테터(tether)에 의해 고리 원자에 부착된 상기 아릴 치환기들 각각을 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 위의 2개의 치환기는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 2개의 치환기는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 2개의 치환기는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'- 내 치환기 R'은 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에서 개시되는 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유할 경우, 순수하거나 적합한 불활성 용매 내의 충분한 양의 원하는 염기와 그러한 화합물의 중성 형태를 접촉시켜 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 무기 염기에서 유래되는 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간, 2가 망간, 칼륨, 소듐, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 염기에서 유도된 염은 치환된 아민, 시클릭 아민, 천연 발생 아민 등을 비롯한 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포함하며, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 푸린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등이 있다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유할 경우, 순수하거나 적합한 불활성 용매 내의 충분한 양의 원하는 산과 그러한 화합물의 중성 형태를 접촉시켜 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 모노히드로젠카르본산, 인산, 모노히드로젠포스포르산, 다이히드로젠포스포르산, 황산, 모노히드로젠설푸르산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기 산에서 유래한 것들, 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산에서 유래한 염을 포함한다. 알지네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염 또한 포함된다(참조예, Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science , 1977, 66, 1-19). 본 발명의 일부 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 기능기 둘다를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적 방법으로 모 화합물을 단리함으로써 재생시킬 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 여러 염 형태와는 다르지만, 달리 상기 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모 형태와 등가물이다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 프로드러그 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리적인 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 하는 화합물이다. 추가로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장부에 위치되는 경우에, 프로드러그는 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 같고 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정상 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 사용에 상당하고, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 포함하고; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체(regioisomer) 및 개별 이성질체(예를 들어, 개별 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 또는 그 초과의 원자에서 원자 동위원소의 비자연적 비율을 함유할 수 있다. 동위원소의 비자연적인 비율은 자연에서 발견되는 양 내지 고려되는 원자의 100%로 이루어진 양의 범위로서 정의될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 트리튬(3H), 이오딘-125(125I) 또는 탄소-14(14C), 또는 비방사성 동위원소, 예를 들어 중수소(2H) 또는 탄소-13(13C)를 도입할 수 있다. 이러한 동위 원소적 다양성은 본 출원으로 이외에 기재된 것으로 추가 활용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소적 다양성은 진단적 및/또는 이미징 시약 또는 사이토톡식/라이오톡식 치료제로서, 제한됨 없이, 추가 활용성을 찾을 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 동위원소적 다양성은 치료 중의 높아진 안전성, 내약성(tolerability) 또는 효능에 기여할 수 있는 약동학적 및 약력학적 특성을 바꿀 수 있다. 방사성인지 아닌지, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소적 다양성은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
"피검체"는 본원에서 영장류(예를 들어, 인간), 소(cow), 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 및 마우스, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 포유동물과 같은 동물을 포함하는 것으로 정의된다. 바람직한 구체예들에서, 피검체는 인간이다.
본원에서 사용되는 구 "CCR(4)-매개 질병 또는 질환" 및 관련된 구들 및 용어들은 적절치 않은, 예를 들어 정상 보다 낮거나 높은 CCR(4) 작용 활성에 의해 특징되는 질병 또는 질환을 지칭한다. 적절치 않은 CCR(4) 작용 활성은 대개 CCR(4)를 발현시키지 않거나 CCR(4) 발현을 증가시키거나(예를 들어 염증 및 면역조절 질병 및 질환으로 이어짐), CCR(4) 발현을 감소시키는 세포에서의 CCR(4) 발현의 결과로서 일어날 수 있다. 적절치 않은 CCR(4) 작용 활성은 또한, 대개 TARC 및/또는 MDC를 분비하지 않고/거나 TARC 및/또는 MDC 발현을 증가시키거나(예를 들어, 염증 및 면역조절 질병 및 질환으로 이어짐), TARC 및/또는 MDC 발현을 감소시키는 세포에 의한 TARC 및/또는 MDC 분비의 결과로서 일어날 수 있다. CCR(4)-매개 질병 또는 질환은 적절치 않은 CCR(4) 작용 활성에 의해 전부 또는 일부 매개될 수 있다. 그러나, CCR(4)-매개 질병 또는 질환은 CCR(4)의 조절이 근본적인 질병 또는 질환에 대해 어느 정도 영향을 나타낼 것이다(예를 들어, CCR(4) 길항제는 환자에게 일부 개선을 야기시켜 적어도 일부 환자들에서 행복을 느끼게 한다).
용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 대상 화합물의 양을 의미한다.
II . 일반
본 발명의 화합물들은 CCR(4) 기능을 조절할 수 있고, 다양한 염증성 및 면역조절 질병 및 질환의 치료에 유용하다.
III . 본 발명의 구체예들
A. 화합물
본원에는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염들이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 H, C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, C3 -8 시클로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된 일원이며,
각 R2는 H, C1 -8 알킬, C3 -8 시클로알킬, C1 -8 할로알킬, 할로겐, CN, 및 C1 -8 알콕시로부터 독립적으로 선택된 일원이거나, 임의적으로 인접한 탄소 원자들 상의 두 개의 R2 기들은 추가 R2 기들로 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 고리(지방족 또는 방향족, 헤테로사이클 또는 카보사이클)를 형성하기 위해 연결될 수 있으며,
R3은 H, C1 -4 저급 알킬 및 C1 -4 할로알킬로부터 선택된 일원이며,
R4는 H, C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, C1 -8 하이드록시알킬 및 =O로부터 선택된 일원이며,
아래첨자 n은 각각 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되며,
아래첨자 m은 0, 1 및 2로부터 선택된 일원이며,
각 A는 독립적으로 C 또는 N이며, 적어도 하나의 A는 N이며,
B는 결합, C(O), C(O)NH, C(O)NRa, CH2C(O)NH, CH2C(O)NRa, NH 및 NRa로부터 선택된 일원이며,
Q는 C, CH, N, O, S, S(O) 및 SO2로부터 선택된 일원이며,
W, X, Y, 및 Z는 독립적으로 C, CH, 또는 N이며, 단 Q 및 W는 동일 분자에서 N이 아닐 수 있으며,
R5 및 R6 각각은 독립적으로 부재이거나 H, OH, 할로겐, C1 -8 알킬, C1 -8 하이드록시알킬, C1 -8 알콕시, C1 -8 알킬렌-NH2, -C(O)NRaRb, -알킬렌-C(O)NRaRb, -CO2H 및 산 동배체들, -알킬렌-CO2H 및 산 동배체들, -알킬렌-NHC(O)NH2, -NRaRb, -알킬렌-NRaRb, -C(O)ORa, -알킬렌-C(O)ORa, CN, -C(O)Ra, -SO2Ra, 및 -N(Ra)C(O)Rb로부터 선택되며,
R7은 부재이거나 H, 할로겐, C1 -8 알킬 및 C1 -8 할로알킬로부터 선택된 일원이며,
R8은 부재이거나, H, OH, NH2, NHRa, CN, C1 -4 아미노알킬, C1 -4 하이드록시알킬 및 C1 -4 알킬로부터 선택된 일원이며,
R9는 부재이거나, H, C1 -4 알킬, C1 -8 할로알킬, CN, 및 -CO2Ra로부터 선택된 일원이며,
R10은 부재이거나, H, CF3, C1 -4 알킬 및 CN으로부터 선택된 일원이며,
여기서, Ra 및 Rb는 H, C1 -8 알킬, C3 -8 헤테로알킬, C1 -8 할로알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로헤테로알킬, C3 -8 시클로할로알킬 및 C1 -8 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
구체예들의 한 그룹에서, (i) 아래첨자 m이 0 또는 1이며, (ii) 아래첨자 m이 1이며, Y가 N이며, X가 C 및 CH로부터 선택되며, (iii) 아래첨자 m이 1이며, Y가 N이며, X가 C이며, B가 C(O)이며, (iv) 아래첨자 m이 1이며, Y가 N이며, X가 C이며, B가 C(O)이며, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, (v) 아래첨자 m이 1이며, Y가 N이며, X가 C이며, B가 C(O)이며, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나가 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
임의의 주지된 구체예들 (i) 내지 (v)에서, 선택된 구체예들은 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸인 구체예들이다.
m이 0 또는 1인 (i)로서 식별되는 화학식 (I)의 구체예들에 대하여, 선택된 구체예들은 (a) 아래첨자 m이 1이며, Y가 CH이며, X가 N이며, (b) 아래첨자 m이 1이며, Y가 CH이며, X가 N이며, B가 C(O)인 구체예들이다. 각 구체예들 (i)(a) 및 (i)(b)에서, 추가의 선택된 구체예들은 (1) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며; (2) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸이며, (3) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나가 수소가 아니며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸인 구체예들이다.
m이 0 또는 1인 (i)로서 식별되는 화학식 (I)의 구체예들에 대하여, 다른 선택된 구체예들은 (c) 아래첨자 m이 1이며, Y가 N이며, X가 N이며, (d) 아래첨자 m이 1이며, Y가 N이며, X가 N이며, B가 C(O)인 구체예들이다. 각 구체예들 (i)(c) 및 (i)(d)에서, 추가의 선택된 구체예들은 (1) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, (2) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸이며, (3) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나가 수소가 아니며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸인 구체예들이다.
구체예들의 다른 그룹에서, 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 화학식 (I)의 화합물들이 제공된다:
상기 식에서, 문자, 기호 및 아래첨자는 화학식 (I)에 관하여 제공된 의미를 갖는다.
화학식 (Ia)의 선택된 구체예에서, (i) B는 결합이거나, (ii) B는 C(O)이거나, (iii) B는 C(O)NH 및 C(O)NRa로부터 선택된다. 임의의 화학식 (Ia)의 화합물들 또는 선택된 구체예들 (i), (ii) 또는 (iii)에서, 구체예들의 추가 그룹은 (a) 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸이거나, (b) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸이거나, (c) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나가 수소가 아니며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸인 구체예들이다.
구체예들의 다른 그룹에서, 하기 화학식 (Ib)로 표시되는 화학식 (I)의 화합물들이 제공된다:
상기 식에서, 문자, 기호, 및 아래첨자는 화학식 (I)과 관련하여 제공되는 의미를 갖는다.
화학식 (Ib)의 선택된 구체예들에서, (i) X는 C이거나, (ii) X는 C이며, Y는 N이거나, (iii) X는 C이며, Y는 N이며, B는 C(O)이거나, (iv) X는 N이며, Y는 N이며, B는 C(O)이다. 임의의 화학식 (Ib)의 화합물들 또는 선택된 구체예들 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)에서, 구체예들의 추가 그룹들은 (a) 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸이거나, (b) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸이거나, (c) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나가 수소가 아니며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸인 구체예들이다.
구체예들의 다른 그룹에서, 하기 화학식 (Ic)로 표시되는 화학식 (I)의 화합물들이 제공된다:
상기 식에서, 문자, 기호, 및 아래첨자는 화학식 (I)과 관련하여 제공되는 의미를 갖는다.
화학식 (Ic)의 선택된 구체예들에서, (i) X는 C이거나, (ii) X는 C이며, Y는 N이거나, (iii) X는 C이며, Y는 N이며, B는 C(O)이거나, (iv) X는 N이며, Y는 N이며, B는 C(O)이거나, (v) R1은 H이며, R9는 H, CN 및 -CO2Ra로부터 선택된다. 임의의 화학식 (Ic)의 화합물들 또는 선택된 구체예들 (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v)에서, 구체예들의 추가 그룹들은 (a) 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸이거나, (b) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸이이거나, (c) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나가 수소가 아니며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸인 구체예들이다.
구체예들의 다른 그룹에서, 하기 화학식 (Id)로 표시되는 화학식 (I)의 화합물들이 제공된다:
상기 식에서, 문자, 기호, 및 아래첨자는 화학식 (I)과 관련하여 제공되는 의미를 갖는다.
화학식 (Id)의 선택된 구체예들에서, (i) X는 C이거나, (ii) X는 C이며, Y는 N이거나, (iii) X는 C이며, Y는 N이며, B는 C(O)이거나, (iv) X는 N이며, Y는 N이며, B는 C(O)이거나, (v) R1은 H이며, 하나의 R4는 H이며, 하나의 R4는 H, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 하이드록시알킬로부터 선택된다. 임의의 화학식 (Id)의 화합물들 또는 선택된 구체예들 (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v)에서, 구체예들의 다른 그룹들은 (a) 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸이거나; (b) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸이거나, (c) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나가 수소가 아니며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며, R3이 메틸인 구체예들이다.
구체예들의 다른 그룹에서, 하기 화학식 (Ie)로 표시되는 화학식 (I)의 화합물들이 제공된다:
상기 식에서, 문자, 기호, 및 아래첨자는 화학식 (I)과 관련하여 제공되는 의미를 갖는다.
화학식 (Ie)의 선택된 구체예들에서, (i) X는 C이거나, (ii) X는 C이며, Y는 N이거나, (iii) X는 C이며, Y는 N이며, B는 C(O)이거나, (iv) X는 N이며, Y는 N이며, B는 C(O)이거나, (v) R1은 수소 및 할로겐으로부터 선택되며, R10은 수소이다. 임의의 화학식 (Ie)의 화합무들 또는 선택된 구체예들 (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v)에서, 구체예들의 추가 그룹들은 (a) 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되거나, (b) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸이거나, (c) 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나가 수소가 아니며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 구체예들이다.
선택된 구체예들에서, 하기 화학식들로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물들, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
B. 조성물
상기 제공된 화합물들 이외에, 인간 및 동물에서 CCR(4) 활성을 조절하기 위한 조성물들은 통상적으로 약제학적 담체 또는 희석제를 함유할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 얻어진 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 상기 제형의 다른 성분과 혼화성이 있어야 하고 이의 수용자에 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 존재할 수 있고 약제학 및 약 전달 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 또는 그 초과의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 세분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 직접적으로 회합시킨 후 필요시 상기 생성물을 요망되는 제형으로 성형함에 의해 제조된다. 상기 약제학적 조성물에서, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 증상에 대해 목적하는 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 포함된다.
상기 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼 및 자기 유화(미국 특허 출원 2002-0012680에 기재됨), 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 용액, 구강 패치, 구강 젤, 츄잉 검, 저작정, 거품이이는 가루약(effervescent powder) 및 거품이 이는 정제일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 분야에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 이러한 조성물은 약제학적으로 아취가 있고 풍미가 좋은 제형을 제공하기 위해 당미제, 향미제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어 셀룰로오스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산소듐, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산소듐; 과립화 및 분해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 PVP, 셀룰로오스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 이 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 이들은 위장관에서 분해 및 흡수를 지연하기 위해 알려진 기술에 의해 장에 대해서 또는 달리 코팅될 수 있고 이로써 더 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성하기 위해 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있으며, 여기서 상기 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합될 수 있거나, 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있으며, 여기서 상기 활성 성분은 물 또는 오일 매체, 예를 들어 피넛 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다. 추가로, 에멀젼은 물에 섞이지 않는 성분, 예를 들어 오일로 제조될 수 있고 계면활성제, 예를 들어 모노-다이글리세리드, PEG 에스테르 등으로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔스(gum tragacanth) 및 검 아카시아이며; 분산 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드의 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드의 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드의 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드의 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 또는 그 초과의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 또는 그 초과의 착색제, 하나 또는 그 초과의 향미제, 및 하나 또는 그 초과의 당미제, 예를 들어 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일에서, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀에서 활성 성분을 현탁시킴에 의해 제형화될 수 있다. 상기 오일 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 당미제, 예를 들어 상기 제시된 것들 및 향미제는 맛있는 구강 제형을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이 조성물들은 항산화제 예를 들어 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 그 초과의 보존제와 혼합한 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어 당미, 향미 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 상기 오일 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트래거캔스, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 소이빈, 레시틴, 및 에스테르, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르의 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 당미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 당미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존 및 당미 및 착색제를 함유할 수 있다. 구강 용액은 예를 들어, 시클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합하여 제조될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 상기 언급되었던 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사가능한 제형은 또한 비독성 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매에서의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 다이올에서의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 상기 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화소듐 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정된 오일은 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 포함하는 임의의 부드러운 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예를 들어 올레산이 주입가능한 제형에서 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 평상시 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 상기 약물의 방출을 위해 상기 직장에서 녹게 될 적합한 비자극성 부형제와의 상기 약물의 혼합에 의해 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 상기 화합물은 용액 또는 연고에 의해 눈으로의 전달을 통해 투여될 수 있다. 추가로, 상기 화합물의 경피 전달은 이온 영동 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 국소 용도를 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 국소 적용은 또한 구강세척제 및 가글의 사용을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 폴리머인 담체에 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시-프로필-메트아크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔리토일 잔여물로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신을 포함할 수 있다. 더구나, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 부류의 생분해성 폴리머인 담체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리다이히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로젤의 가교된 또는 양친매성 블록 코폴리머에 커플링될 수 있다. 폴리머 및 반투과성 폴리머 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들어 밸브, 스텐트, 튜빙, 인공보철(prostheses) 등으로 형성될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-이식 장치로서 형성된 반투과성 폴리머 매트릭스 또는 폴리머에 커플링된다.
C. 사용 방법
다른 양태에서, 본 발명은 CCR(4)-매개 질병 또는 질환을 갖는 피검체에 치료학적 유효량의 임의의 화학식 (I)의 화합물을 투여함으로써 CCR(4)-매개 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 방법에서 사용하기 위한 바람직한 화합물들은 바람직한 구체예로서 본원에 제공된 화합물들, 뿐만 아니라 하기 실시예에, 첨부된 도면에 상세하게 기술되골 본원의 특정 구조로 제공된 화합물들이다.
염증, 감염 및 암과 관련된 질환 및 질병은 본 발명의 화합물들 및 조성물들로 치료되거나 예방될 수 있다. 구체예들의 하나의 그룹에서, 인간 또는 다른 종들의 만성 질환을 포함하는 질환 또는 질병은 CCR(4) 기능의 억제제로 치료될 수 있다. 이러한 질환 또는 질병들은 (1) 알레르기 질환, 예를 들어 전신 과민증 또는 과민 반응, 약물 알레르기, 곤충 침 알레르기 및 식품 알레르기, (2) 염증성 장 질환, 예를 들어 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염, (3) 질염, (4) 건선 및 염증성 피부병, 예를 들어 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 피부근염, 편평태선, 수포성류천포창(bullous pemphigoid), 두드러기 및 소양증, (5) 맥관염, (6) 척추관절증, (7) 피부 경화증, (8) 천식 및 호흡기 알레르기 질환, 예를 들어 알레르기성 천식, 운동-유발 천식, 알레르기성 비염, 및 과민성 폐 질환, 등, (9) 자가면역 질환, 예를 들어, 관절염(류머티스성 및 건선성을 포함), 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스, 제 I형 당뇨병, 및 사구체신염, 등 (10) 이식편 거부(동종이식편 거부 및 그라프트-v-호스트 질환을 포함), 및 (11) 백혈병, 림프종, 및 피부 T 세포 림프종, 균상식육종(mycosis fungoide), 및 급성 림프모구 백혈병(acute lymphoblastic leukemias), 등 및 (12) 요망되지 않는 염증 반응들이 억제되는 다른 질환들, 예를 들어 죽삭동맥경화증, 근염, 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머 질환), 뇌염, 수막염, 간염, 신염, 패혈증, 유육종증, 알레르기성 결막염, 이염, 만성 폐쇄성 폐질환, 축농증, 베체트증후군, 및 통풍(gout)을 포함한다.
구체예들의 다른 그룹에서, 질환 또는 질병은 CCR(4) 기능의 효능제로 치료될 수 있다. CCR(4) 효능제로 치료될 질환들의 예는 암, 혈관형성 또는 신혈관 형성이 역할을 하는 질환(종양 질환, 망막증 및 황반 변성), 감염성 질환(바이러스 감염증, 예를 들어 HIV 감염증, 및 박테리아 감염증), 및 면역억제 질환, 예를 들어 장기 이식 질병 및 피부 이식 질병을 포함한다. 용어 "장기 이식 질병"은 골수 이식 질병 및 고형 장기(예를 들어, 신장, 간, 폐, 심장, 췌장 또는 이들의 조합) 이식 질병을 포함하는 의미를 갖는다.
바람직하게, 본 방법은 알레르기 질환(피부 알레르기 및 알레르기성 기도 질병을 포함), 아토피성 피부염을 포함하는 아토피성 알레르기 질병, 건선, 암(고형 종양 및 전이 질환을 포함) 및 천식으로부터 선택된 질환 또는 질병의 치료와 관련이 있다. 치료될 질환 및 피검체의 상태에 따라, 본 발명의 화합물들은 구강, 비경구(예를 들어, 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주입, 피하 주사, 또는 이식)에 의해, 흡입 스프레이, 코, 질, 직장, 설하, 또는 국소 경로 투여에 의해 투여될 수 있고, 투여의 각 경로를 위해 적합한 통상적 비독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 애쥬번트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다. 본 발명은 또한 데폿 제형으로의 본 발명의 화합물들의 투여를 고려한다.
당업자는 CCR(4) 활성을 조절하는 제제들이 다른 치료제 및/또는 화학치료제 또는 방사선과 함께 치료 요법에서 병합될 수 있다는 것으로 이해할 것이다. 일부 경우에서, 화학치료제 또는 방사선의 양은 본 발명의 조성물과의 병합없이 제공되는 경우에 서브-치료법인 양이다. 당업자는 "병합"이 치료법의 병합을 포함할 수 있는 것으로 인식할 것이다(즉, 둘 이상의 약물들은 혼합물로서 투여되거나, 피검체에 동시에 또는 상이한 시간에 도입되지만 둘 모두는 동시에 피검체의 혈류에 존재하게 도입될 수 있음). 추가적으로, 본 발명의 조성물들은 제 2 치료 요법 이전 또는 이후에, 예를 들어 소정 용량의 화학치료법 또는 조사 이전 또는 이후에 투여될 수 있다.
케모카인 수용체 조절을 요구하는 질환의 치료 또는 예방에 있어서, 적당한 투여 수준은 일반적으로 단일 또는 다중 투약량(dosage)으로 투여될 수 있는, 하루당 환자의 kg 중량 당 약 0.001 내지 100 mg일 것이다. 바람직하게, 상기 투약량 수준은 하루당 약 0.01 내지 약 25 mg/kg일 것이고; 더욱 바람직하게 하루당 약 0.05 내지 약 10 mg/kg일 것이다. 적합한 투약량 수준은 하루당 약 0.01 내지 25 mg/kg일 수 있고, 하루당 약 0.05 내지 10 mg/kg, 또는 하루당 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서, 상기 투약량은 하루당 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5 또는 0.5 내지 5.0 mg/kg일 수 있다. 구강 투여를 위해, 상기 조성물은 치료를 요하는 환자로의 상기 투약량의 증상 조절을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 바람직하게 제공된다. 이 화합물은 하루당 1 내지 4번의 처방법으로, 바람직하게 하루당 1번 또는 두 번의 처방법으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특별한 환자를 위한 특이적 투약량 수준 및 투여 횟수는 다양할 수 있고, 사용되는 특이적 화합물의 활성, 화합물의 안정성 및 활동기간, 환자의 나이, 몸무게, 유전 특성, 일반 건강, 성별 및 식이, 뿐만 아니라 투여 모드 및 시간, 배설 속도, 약 병용 및 치료 받고 있는 환자에 대한 특별한 증상의 심각성을 포함하는 여러 요인에 좌우될 것임이 이해될 것이다.
구체예들의 하나의 그룹에서, 본원에 기술된 화합물들 및 조성물들은 CCR(4) 신호전달과 관련된 암, 및 질환 또는 질병을 예방하고 치료하기 위해 관련된 유용성들을 가지는 다른 화합물들 및 조성물들과 병합될 수 있다. 이러한 다른 약은, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 또는 순차적으로, 일반적으로 사용되는 양 및 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물이 하나 또는 그 초과의 다른 약과 함께 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 이러한 다른 약을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 하나 또는 그 초과의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것들을 포함한다. 약제학적 조성물과 별도로 또는 동시에 투여되는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 혼합될 수 있는 다른 치료제의 예는, 제한됨 없이: 시스플라틴(cisplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 메토트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 클로람부실(chlorambucil), 카르무스틴(carmustine), 카르보플라틴(carboplatin), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 티오테파(thiotepa), 로무스틴(lomustine), 세무스틴(semustine), 5-플루오로우라실, 코르티코스테로이드, 칼시누린 억제제, NSAID, 5-리폭시게나제의 억제제, 및 시타라빈(cytarabine)을 포함한다. 본 발명의 화합물의 제 2 활성 성분에 대한 중량 비율은 다양할 수 있고 각 성분의 효과적 투약량에 의존할 것이다. 일반적으로 각 효과적은 투약량은 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 제 2 항암제와 혼합되는 경우에, 본 발명의 화합물의 제 2 작용제에 대한 중량 비율은 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합은 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우에, 각 활성 성분의 효과적인 투약량은 사용되어져야 한다.
염증을 치료하는 방법
추가로, 본 발명의 화합물 및 조성물은 염증의 치료에 유용하고, 본 발명의 화합물과 함께 암 또는 염증의 치료 전, 후 또는 동시에 치료를 필요로 할 수 있는 치료 효용을 가지는 다른 화합물 및 조성물과 혼합될 수 있다. 따라서, 조합 방법 및 조성물은 또한 관심 있는 질환 또는 질병, 예를 들어 염증성 또는 자가면역성 질병, 질환 및 장애, 예를 들어 건선, 피부근염, 염증성 장질환, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 다관절 관절염(polyarticular arthritis), 다발성 경화증, 알레르기 질환, 아토피성 피부염 및 천식, 및 상기 언급된 병리를 치료하고 처리하기 위한 본 발명의 성분이다.
예를 들어, 염증 또는 자가 면역 또는 예를 들어 관절염 관련 뼈 손실의 치료 또는 예방에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 항염증제 또는 진통제 예를 들어 아편 작용제, 리폭시제나제 억제제, 예를 들어 5-리폭시제나제의 억제제, 시클로옥시제나제 억제제, 예를 들어 시클로옥시제나제-2 억제제, 인터루킨 억제제, 예를 들어 인터루킨-1 억제제, NMDA 길항제, 질산 옥사이드의 억제제 또는 질산 옥사이드의 합성의 억제제, 스테로이드성 항염증제, 또는 시토킨-억제 항염제, 예를 들어 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토로락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드 진통제, 수펜타닐, 술린닥, 데니답(tenidap), 등과 같은 화합물과 함께 사용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물 및 조성물은 상기 열거된 진통제; 증강제 예를 들어 카페인, H2 길항제(예를 들어, 라니티딘), 시메치콘, 알루미늄 또는 마그네슘 히드록사이드; 소염제 예를 들어 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 키실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보 데스옥시 에페드린(levo desoxy ephedrine); 진해제 예를 들어 코데인, 하이드로코돈, 캐러미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트로메토판; 이뇨제; 및 진정 또는 비진정 항히스타민제와 함께 투여될 수 있다.
알려진 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본 발명의 화합물 및 조성물이 유용한 질병 또는 질환의 치료, 예방, 억제 또는 완화를 위해 사용되는 다른 약과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약은 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 또는 순차적으로, 이를 위해 일반적으로 사용되는 양 및 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물이 하나 또는 그 초과의 다른 약과 동시에 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 상기 다른 약을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 하나 또는 그 초과의 다른 활성 성분 또는 치료제를 함유하는 것들을 포함한다. 동시에 또는 별도로 투여되는 약제학적 조성물인 본 발명의 화합물 또는 조성물과 혼합될 수 있는 다른 치료제의 예는, 제한됨 없이: (a) VLA-4 길항제, (b) 코르티코스테로이드, 예를 들어 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레니솔론(prenisolone), 덱사메사손, 플루티카손, 하이드로코르티손, 부데소니드, 트리암시놀론, 살메테롤, 살메테롤, 살부타몰, 포메테롤; (c) 면역억제제 예를 들어 시클로스포린 (시클로스포린 A, Sandimmune®, Neoral®), 타크롤리르누스(tacrolirnus)(FK506, Prograf®), 라파마이신(시로리무스, Rapamune®) 및 다른 FK506 타입 면역억제제, 및 마이코페놀레이트, 예를 들어, 마이코페놀레이트 모페틸(CellCept®); (d) 항히스타민제(H1-히스타민 길항제) 예를 들어 브로모페니라민, 클로로페니라민, 덱스클로로페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 히드록시진, 메탈라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니르아민 피릴아민, 아스테미졸, 테르펜아딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소펜아딘, 데스카르보에톡실로라타딘 등; (e) 비 스테로이드 안티 천식제(예를 들어, 테르부탈린, 메타프로테렌올, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 소듐, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트리엔 길항제(예를 들어, zafmlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast 및 SKB106,203), 류코트리엔 생합성 억제제(zileuton, BAY1005); (f) 비 스테로이드 항염증제(NSAIDs) 예를 들어 프로피온산 유도체(예를 들어, 알민오프로펜, 벤옥사프로펜, 부클록식 산, 카프로펜, 펜부펜, 펜오프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 네오프로펜, 나프로센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 트리아프로펜 산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(예를 들어, 인도메타신, 아세메타신, 알크로펜악, 클리다낙, 디클로펜악, 펜클로펜악, 펜클로즈 산, 펜티아작, 푸로펜악, 이부펜악, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(예를 들어, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 바이페닐카르복실산 유도체(예를 들어, 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(예를 들어, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(예를 들어, 아세틸 살리시클릭 산 및 술파살라진) 및 피라졸온(예를 들어, 아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐 부타존); (g) 시클로옥시제나제2 (COX2) 억제제 예를 들어 셀레콕시브(Celebrex®) 및 Rofecoxib (Vioxx®); (h) 포스포디에스테라제 타입 IV (PDE IV)의 억제제; (i) 골드 화합물 예를 들어 아우라노핀 및 아우로티오글루코즈, (j) 에타너셉트 (Enbrel®), (k) 항체 치료 예를 들어 오르토클론(OKT3), 다클리주맙 (Zenapax®), 바실릭시맙 (Simulect®) 및 인플릭시맙 (Remicade®), (l) 케모카인 수용체의 다른 길항제, 특별히 CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CR1 및 CXCR6; (m) 윤활제 또는 완화제 예를 들어 광유(petrolatum) 및 라놀린, (n) 각질용해제(keratolytic agents)(예를 들어, 타자로텐), (o) 비타민 D3 유도체, 예를 들어, 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올(Dovonex®), (p) pUVA, (q) 안스랄린(Drithrocreme®), (r) 에트레티네이트 (Tegison®) 및 이소트레틴오인 및 (s) 다중 경화증 치료제 예를 들어 인터페론 β-1β (Betaseron®), 인터페론 (β-1α (Avonex®), 아자티오프린(Imurek®, Imuran®), 글라티라머 아세테이트 (Capoxone®), 글루코코르티코이드(예를 들어, 프레드니솔론) 및 시클로포스파미드 (t) DMARDS 예를 들어 메토트렉세이트, (u) T 세포 동시 자극 조절제, 예를 들어 아바타셉트(Orencia®), (v) 다른 화합물 예를 들어 5-아미노살리시클릭 산 및 이의 프로드러그; 히드록시클로로퀸; D페니실린아민; 안티메타볼리트 예를 들어 아자티오프린, 6-메르캅토푸린 및 테코트렉세이트; DNA 합성 억제제 예를 들어 히드록시우레아 및 미소관 분열 예를 들어 콜히친을 포함한다. 본 발명의 화합물의 제 2 활성 성분에 대한 중량 비는 다양할 수 있고 각 성분의 유효 투약량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 투약량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 NSAID와 혼합되는 경우에, 본 발명의 화합물의 상기 NSAID에 대한 중량 비는 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게 약 200:1 내지 약 1:200일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합은 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우에, 각 활성 성분의 효과적 투약량이 사용되어야 한다.
IV . 실시예
하기 실시예들은 청구된 본 발명을 제한하려는 것이 아니고 예시하려는 목적으로 제공된다.
하기에서 사용되는 시약 및 용매는 Aldrich Chemical Co.(미국 밀워키, 위스콘신)과 같은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 1H-NMR 스펙트럼은 Varian Mercury 400 MHz NMR 분광광도계에서 기록하였다. 중요한 피크는 TMS에 비교하여 제공하고, 다중도(s, 싱글렛(singlet); d, 더블렛(doublet); t, 트리플렛(triplet); q, 쿼텟(quartet); m, 멀티플렛(multiplet)) 및 양성자 수의 순서로 표로 만들었다. 질량 분석 결과는 변화에 대한 질량의 비율로 기록하고, 후속하여 (괄호로) 각 이온의 상대적 양을 기록하였다. 실시예에서, 단일 m/e 값을 가장 일반적 원자 동위원소를 함유하는 M+H (또는, 알려진 바와 같이, M-H) 이온에 대해 기록한다. 동위원소 패턴은 모든 경우에서 예상된 식에 상응한다. 전기 분무 이온화(ESI) 질량 분석은 샘플 전달을 위하여 HP1100 HPLC를 사용하는 Hewlett-Packard MSD 전기 분무 질량 분석기에서 수행하였다. 일반적으로 분석물질을 0.1 mg/㎖로 메탄올에 용해시키고 1 마이크로리터를 전달 용매와 함께 질량 분석기로 주입하였고, 이를 100 내지 1500 달톤으로 스캔한다. 모든 화합물은 전달 용매로서 1% 포름산과 함께 아세토니트릴/물을 사용하여, 포지티브 ESI 모드에서 분석될 수 있었다. 하기 제공된 화합물은 또한 네거티브 ESI 모드에서 또한 전달 시스템으로서 아세토니트릴/물 내의 2mM NH4OAc를 사용하여, 분석할 수 있었다.
하기 약어들은 실시예 및 본 발명의 설명 전반에 걸쳐 사용된다: rt, 실온; HPLC, 고압 액체 크로마토그래피; TFA, 트리플루오로아세트산; LC-MSD, 액체 크로마토그램/질량 선택적 검출기; LC-MS, 액체 크로마토그래프/질량 분광기; Pd2dba3, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐; THF, 테트라하이드로푸란; DMF, 디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드; DCM, 디클로로메탄; DMSO, 디메틸 설폭사이드; TLC, 박막 크로마토그래피; KHMDS, 칼륨 헥사메틸디실라잔; ES, 전기분무; sat., 포화.
본 발명의 범위 내의 화합물은 당업자에 알려진 다양한 반응을 사용하여, 하기 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 당업자는 또한 대안적 방법이 본 발명의 표적 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있고 본 명세서에 기재된 방법은 완전하지 않으나, 대상 화합물에 광범위하게 이용가능하고 실용적인 경로를 제공하는 것임을 인식할 것이다.
본 특허에 청구된 특정 분자는 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있고 이들 화합물의 모든 이러한 변이체가 청구된다.
본 명세서에서의 중요한 화합물을 합성하는데 사용되는 실험적 과정의 상세한 설명은 이들을 식별하는 물리적 데이터에 의해 그리고 이들과 관련한 구조적 묘사에 의해 기재된 분자를 발생시킨다.
당업자는 또한, 유기 화학의 표준 작업 과정 중, 산 및 염기가 종종 사용됨을 인식할 것이다. 본 특허 화합물의 염은, 본 특허 내 기재된 실험 과정 중 이들이 필수의 본질적인 산성 또는 염기성을 갖는 경우에 종종 생성된다.
화합물들의 제조
당업자는 특허청구범위에서 기술된 분자들을 합성하기 위해 이용 가능한 다양한 방법들이 존재한다는 것을 인지할 것이다. 일반적으로, 청구범위에 기술된 화합물들을 합성하는 유용한 방법들은 임의의 순서로 진행될 수 있는, 5부분, 즉 치환된 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 또는 인다졸 헤테로사이클의 형성, 바이사이클 시스템의 형성, 융합된 헤테로사이클과 바이사이클 간의 커플링, Q에 치환체의 삽입, 및 다양한 치환기들 상에 작용기들의 삽입 및/또는 개질로 이루어진다.
청구된 화합물들의 제조를 위한 몇몇 방법들은 식 1 내지 15에 예시되어 있다.
식 1 내지 3은 치환된 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸 및 인다졸을 형성하는 방법을 나타낸 것이다. 식 4 내지 9는 다양한 방법을 통해 바이사이클 시스템을 제조하는 몇몇 방법을 나타낸 것이다.
금속-매개 커플링을 통한 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸 또는 인다졸 및 바이사이클 시스템의 커플링은 식 10 내지 13에 나타냈다. 식 14-15는 Q에서 치환기를 도입하는 방법을 나타낸 것으로서, 이는 본 발명의 화합물들을 형성시킨다.
상술된 다양한 방법들은 본 발명의 화합물들을 제조하기 위해 사용하였으며, 이러한 것들 중 일부는 실시예에 기술된다.
실시예
실시예
실시예 1: (1 R )-1-(2,4-디클로로페닐)에탄아민의 분해
(S)-만델산(40.2 g, 264.5 mmol)을 실온에서 3:2의 이소프로필 알코올(iPrOH) 및 에탄올(EtOH, 500 mL)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 투명한 용액이 형성될 때까지 60℃에서 가열하였다. 라세미 2,4-디클로로-α-메틸 벤질아민(50 g, 264.5 mmol)을 고온 용액에 첨가한 후, 2시간에 걸쳐 30℃로 냉각시키고, 24시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 무색 결정을 여과에 의해 수거하고, 아세톤(70 mL)으로 세척하였다. 생성된 염(37.3 g, ~90% ee, 모셔 방법(Mosher's method)에 의해 결정됨, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 512.)을 실온에서 3:2의 iPrOH/EtOH(400 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 60℃에서 가열하여 투명한 용액을 생성시켰다. 이후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 24시간 동안 교반하였다. 무색 결정을 여과시키고, 아세톤(40 mL)으로 세척하여, 요망되는 염(32.0 g, >96% ee, 모셔 방법에 의해 결정됨)을 생성시켰다. 디클로로메탄(CH2Cl2, 100 mL) 중 염의 일부(12.0 g)에 4 M 수성 소듐 하이드록시드 용액(30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(2 × 100 mL)으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트(Na2SO4)로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 무색 액체로서 (1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄아민(7.5 g, 39.5 mmol, 40%)을 생성시켰다.
실시예 2: (1 R )-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄아민의 합성(도 5 참조)
a) 무수 테트라하이드로푸란(THF, 125 mL) 중 4'-클로로-2'-플루오로아세토페논(7.5 g, 43.6 mmol) 및 (S)-(-)-t-부탄설핀아미드(5.3 g, 44.0 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 에톡사이드(Ti(OEt)4, 24.8 g, 109.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 염수의 용액에 붓고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 여과시키고, 상을 분리시켰다. 유기층을 염수로 추가로 세척하였다. 이후, 유기층을 무수 소듐 설페이트(Na2SO4)로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다(7.9 g, 28.7 mmol, 66%).
b) -45℃에서 THF(200 mL) 중 미정제 (S)-N-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(6.8 g, 24.7 mmol)의 교반된 용액에 리튬 트리-2차-부틸보로하이드라이드의 용액(L-Selectride, THF 중 1.0 M, 62 mL, 61.8 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시키고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 25-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 점성 오일로서 요망되는 생성물(5.4 g, 19.5 mmol, 79%)을 생성시켰다.
c) 0℃에서 메탄올(150 mL) 중 (S)-N-((R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(5.4 g, 19.4 mmol)의 용액에 p-디옥산 중 염산의 용액(p-디옥산 중 4.0 M, 19.4 mL, 77.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시키고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 물질을 포화 수성 소듐 바이카보네이트 및 디클로로메탄에 용해시켰다. 혼합물을 45분 동안 교반하여 투명한 용액을 생성시켰다. 상을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(3.1 g, 92%, >96% ee, 모셔 방법에 의해 결정됨).
실시예 3: (1 R )-1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민의 합성(도 6 참조)
a) 디클로로메탄(235 mL) 중 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(19.7 g, 94.3 mmol) 및 (S)-(-)-t-부탄설핀아미드(11.4 g, 94.3 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4(45.8 g, 207.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수의 용액에 붓고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 디클로로메탄(3 × 300 mL)으로 헹구었다. 상을 분리시키고, 유기층을 염수로 추가로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(27.8 g, 89.3 mmol, 95%).
b) -48℃에서 디클로로메탄(290 mL) 중 미정제 (S)-N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(26.8 g, 86.0 mmol)의 교반된 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드의 용액(디에틸 에테르 중 3.0 M, 63.0 mL, 189.0 mmol)을 적가하였다. 반응물을 18시간 동안 -40℃ 아래에서 교반하고, 반응물을 0℃로 천천히 가온시키고, 50% 포화 암모늄 클로라이드 수용액(100 mL)으로 켄칭시켰다. 상을 분리시키고, 유기층을 탈이온수(50 mL)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 생성물(14.6 g, 44.5 mmol, 52%)을 생성시켰다.
c) 메탄올(25 mL) 중 (S)-N-((R)-1(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(14.6 g, 44.5 mmol)의 용액에 p-디옥산 중 염산의 용액(p-디옥산 중 4.0 M, 22.3 mL, 89.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 디에틸 에테르(400 mL)를 첨가하고, 슬러리를 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르(2 × 200 mL)로 세척하였다. 이후, 고체를 5 M 소듐 하이드록사이드 수용액에 용해시키고, 디클로로메탄(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(7.8 g, 34.9 mmol, 79%, >96% ee, 모셔 방법에 의해 결정됨).
실시예 4: (4-(1-(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2 H )-일)(( R )-피페리딘-2-일)메타논의 합성(도 7 참조)
a) 무수 디메틸 설폭사이드(DMSO, 55 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-니트로벤젠(5.8 g, 25.6 mmol) 및 (1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄아민(실시예 1로부터 제조됨, 5.1 g, 26.8 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트(K2CO3, 7.4 g, 53.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 탈이온수(750 mL)로 희석시키고, 플라스크를 iPrOH(25 mL)로 헹구었다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 밝은 황색 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 진공하에서 건조시켜, 요망되는 생성물(9.7 g, 25.0 mmol, 94%)을 생성시켰다. MS: C14H12BrCl2N2O2 [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 388.9, 실측치 390.
b) 철 분말(7.5 g, 146 mmol)을 6 N 수성 염산(8.1 mL, 48.8 mmol)을 함유하는 포름산(50 mL) 중 (R)-5-브로모-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-니트로아닐린(9.5 g, 24.4 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이종성 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 생성물(6.0 g, 16.8 mmol, 67%)을 생성시켰다. MS: C15H12BrCl2N2 [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 368.9, 실측치 370.
c) 톨루엔(10 mL) 및 에탄올(5 mL) 중 (R)-6-브로모-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸(1.3 g, 3.5 mmol), (N-t-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)보론산 핀콜 에스테르 (1.2 g, 3.9 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 0.20 g, 0.18 mmol), 및 2 M 수성 포타슘 카보네이트(5.3 mL, 10.5 mmol)의 혼합물. 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후, 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 90% 순도로 요망되는 생성물(1.6 g, 3.4 mmol, 97%)을 생성시켰다. MS: C25H28Cl2N3O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 472.2, 실측치 472.
d) 트리플루오로아세트산(5 mL)을 0℃에서 디클로로메탄(15 mL) 중 (R)-t-부틸 4-(1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.6 g, 3.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 질소하에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 1 M 소듐 하이드록시드 수용액으로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄 (2 × 50 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(1.2 g, 3.2 mmol, 95%). MS: C20H20Cl2N3 [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 372.1, 실측치 372.
e) 질소 하에서 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 10 mL) 중 미정제 (R)-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(1.2 g, 3.1 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(0.71 g, 3.1 mmol)의 교반된 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.4 g, 3.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(iPr2NEt, 0.80 g, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 10-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 생성물(1.5 g, 2.6 mmol, 85%)을 생성시켰다.
f) 트리플루오로아세트산(2 mL)을 질소 하에서 0℃에서 디클로로메탄(8 mL) 중 (R)-t-부틸 2-(4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 2.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(30 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 30 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 3-10% 메탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(1.1 g, 2.3 mmol, 83%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 7.16-7.13 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.00-5.93 (m, 2 H), 4.29-4.07 (m, 2 H), 3.86-3.66 (m, 2 H), 3.30-3.26 (m, 1 H), 2.82-2.50 (m, 3 H), 1.99 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.97-1.52 (m, 8 H); MS: C26H29Cl2N4O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 483.2, 실측치 483.
실시예 5: ( R )-(1-아미노사이클로헥실)(4-(1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2 H )-일)메타논의 합성(도 8 참조)
표제 화합물을 커플링 파트너로서 1-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-사이클로헥산카르복실산을 이용하여 실시예 4의 단계 e에 예시된 바와 같이 제조하였다. 최종 화합물을 역상 HPLC(C18 컬럼, 용리액으로서 0.1% TFA를 갖는 아세토니트릴-H2O)로 정제하여, 백색 고체를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.40-7.37 (m, 1 H), 7.20-7.12 (m, 2 H), 7.18-7.14 (m, 2 H), 6.35 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.33-4.11 (m, 2 H), 3.87-3.68 (m, 3 H), 3.27-3.24 (m, 1 H), 2.79-2.65 (m, 2 H), 2.53-2.35 (m, 4 H), 2.17 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.97-1.47 (m, 4 H), 1.30-1.24 (m, 1 H), 0.90-0.86 (m, 1 H); MS: C27H31Cl2N4O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 497.2, 실측치 497.
실시예 6: ( R )-6-(1-사이클로헥실-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸의 합성(도 9 참조)
디클로로메탄(1 mL) 중 미정제 ( R )-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸(실시예 4의 단계 d로부터 제조됨, 0.047 g, 0.13 mmol) 및 사이클로헥사논(0.0.038 g, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc) 3 , 0.11 g, 0.52 mmol) 및 아세트산(3 점적)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(2 × 15 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na 2 SO 4 )시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 역상 HPLC(C18 컬럼, 용리액으로서 0.1% TFA를 갖는 아세토니트릴-H 2 O)로 정제하여, 백색 고체(0.015 g, 0.032 mmol, 25%)를 생성시켰다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.09 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.99-5.94 (m, 2 H), 3.30 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 2.81-2.78 (m, 2 H), 2.58-2.48 (m, 2 H), 2.38-2.36 (m, 1 H), 1.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.94-1.82 (m, 4 H), 1.67-1.64 (m, 1 H), 1.31-1.26 (m, 4 H), 1.15-1.11 (m, 1 H); MS: C 26 H 3 0Cl 2 N 3 [M + H] + 에 대해 계산된 (ES) m/z 454.2, 실측치 453.
실시예 7: (4-(1-(( R )-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2 H )-일)(( R )-피롤리딘-2-일)메타논의 합성(도 10 참조)
a) 무수 DMSO(38 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-니트로벤젠(3.8, 17.0 mmol) 및 (1R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄아민(실시예 2로부터 제조됨, 3.0 g, 17.2 mmol)의 용액에 K2CO3(4.7 g, 34.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 탈이온수(750 mL)로 희석시키고, 30분 동안 교반하여, 밝은 황색 고체를 형성시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 진공하에서 건조시켜, 요망되는 생성물(4.8 g, 12.7 mmol, 75%)을 생성시켰다.
b) 철 분말(2.6 g, 48.1 mmol)을 아세트산(50 mL), 탈이온수(50 mL), 에탄올(30 mL), 및 농축된 염산(2 mL) 중 (R)-5-브로모-N-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-2-니트로아닐린(3.0 g, 8.0 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이종성 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다(1.8 g, 5.0 mmol, 62%).
c) 포름산(8 mL) 중 미정제 (R)-5-브로모-N-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)벤젠-1,2-디아민(0.75 g, 2.0 mmol)의 용액을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 5-15% 메탄올)로 정제하여, 요망되는 생성물(0.70 g, 2.0 mmol, 98%)을 생성시켰다.
d) 톨루엔(12 mL) 및 에탄올(6 mL) 중 (R)-6-브로모-1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸(0.76 g, 2.1 mmol), (N-t-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)보론산 핀콜 에스테르(0.73 g, 2.4 mmol), Pd(PPh3)4(0.032 g, 0.028 mmol), 및 2 M 수성 포타슘 카보네이트(3.2 mL, 6.4 mmol)의 혼합물. 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후, 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 25-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 생성물(0.71 g, 1.6 mmol, 73%)을 생성시켰다.
e) 트리플루오로아세트산(2 mL)을 디클로로메탄(5 mL) 중 (R)-t-부틸 4-(1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.7 g, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 1 M 소듐 하이드록시드 수용액으로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 50 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(0.62 g, 1.4 mmol, 89%).
f) DMF(1.5 mL) 중 미정제 (R)-1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.085 g, 0.24 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(0.057 g, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.011 g, 0.29 mmol) 및 iPr2NEt(0.062 g, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 혼합물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다(0.092 g, 0.17 mmol, 69%).
g) 트리플루오로아세트산(2 mL)을 디클로로메탄(1.5 mL) 중 미정제 (R)-t-부틸 2-(4-(1-((R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.092 g, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(15 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 15 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 5-20% 메탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.024 g, 0.053 mmol, 32%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.78-9.70 (m, 1 H), 9.32-9.22 (m, 1 H), 8.44-8.38 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.51-7.41 (m, 3 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.17-6.13 (m, 2 H), 4.61-4.54 (m, 1 H ), 4.19-4.05 (m, 3 H), 3.89-3.85 (m, 1 H), 3.69-3.50 (m, 3 H), 2.52-2.34 (m, 1 H), 1.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.90-1.70 (m, 3 H); MS: C25H27ClFN4O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 453.2, 실측치 453.1.
실시예 8: (4-(1-(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-4-플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2 H )-일)(( R )-피페리딘-2-일)메타논의 합성(도 11 참조)
표제 화합물을 시작 물질로서 5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로벤젠을 이용하여 실시예 4에 예시된 바와 같이 제조하여, 요망되는 화합물을 생성시켰다. 물질을 아세토니트릴에 용해시키고, 1 N 염산 수용액을 처리하였다. 용액을 동결건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물로서 디-HCl 염(1.2 g, 2.41 mmol, 90%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15-8.95 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.41-7.38 (m, 2 H), 7.15-7.13 (m, 2 H), 6.16-6.08 (m, 2 H), 4.35-4.23 (m, 3 H), 3.74-3.62 (m, 2 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.04-1.95 (m, 1 H), 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.78-1.53 (m, 7 H); MS: C26H28Cl2FN4O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 501.2, 실측치 510.4.
실시예 9: (4-(1-(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2 H )-일)(( R )-피페리딘-2-일)메타논의 합성(도 12 참조)
표제 화합물을 시작 물질로서 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠을 이용하여 실시예 4에 예시된 바와 같이 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H,), 7.41-7.38 (m, 2 H), 7.15-7.13 (m, 2 H), 6.18-6.04 (m, 2 H), 4.34-4.22 (m, 2 H), 3.66-3.44 (m, 2 H), 3.30-3.26 (m, 2 H), 2.98-2.90 (m, 1 H), 1.97 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.97-1.52 (m, 8 H); MS: C26H28Cl2FN4O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 501.2, 실측치 510.
실시예 10: (4-(1-(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)피페라진-1-일)(( R )-피롤리딘-2-일)메타논의 합성(도 13 참조)
a) 톨루엔(2 mL) 중 (R)-6-브로모-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸(실시예 4의 단계 b로부터 제조됨, 0.21 g, 0.54 mmol), 1-(t-부톡시카르보닐)피페라진(0.14 g, 0.76 mmol), Pd2(dba)3(0.025 g, 0.027 mmol), BINAP(0.05 g, 0.081 mmol), 및 Cs2CO3(0.24 g, 0.74 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후, 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 탈이온수, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 커플링된 생성물(0.14 g, 0.29 mmol, 55%)을 생성시켰다.
b) 트리플루오로아세트산(1 mL)을 디클로로메탄(4 mL) 중 (R)-t-부틸 4-(1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.14 g, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 10 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 디클로로메탄(2 mL) 중 미정제 (R)-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-6-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.10 g, 0.27 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(0.064 g, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.12 g, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민(Et3N, 0.2 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여, 요망되는 생성물(0.11 g, 0.19 mmol, 2 단계에 대해 71%)을 생성시켰다.
d) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(1 mL) 중 (R)-t-부틸 2-(4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.036 g, 0.062 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하여, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 15 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 15% 메탄올)로 정제하여, 요망되는 화합물(0.011 g, 0.024 mmol, 38%)을 생성시켰다. 상기 물질을 아세토니트릴에 용해시키고, 1 N 염산 수용액(0.048 mL, 0.048 mmol)을 처리하였다. 용액을 동결건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물로서 디-HCl 염을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02-9.92 (m, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.49-8.42 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 2.0, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.24 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.65-4.62 (m, 1 H), 3.67-3.63 (m, 5 H), 3.22-3.16 (m, 4 H), 2.39-2.34 (m, 2 H), 1.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.93-1.78 (m, 3 H); MS: C24H28Cl2N5O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 472.2, 실측치 472.1.
실시예 11: (( R )-4-(1-(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-2-메틸피페라진-1-일)(( R )-피롤리딘-2-일)메타논의 합성(도 14 참조)
a) 톨루엔(6 mL) 중 (R)-6-브로모-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸(실시예 4의 단계 b로부터 제조됨, 0.30 g, 0.81 mmol), (R)-2-메틸피페라진(0.33 g, 3.2 mmol), Pd2(dba)3(0.037 g, 0.040 mmol), BINAP(0.076 g, 0.12 mmol), 및 Cs2CO3(0.79 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후, 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 탈이온수 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 메탄올 중 0-20% 디클로로메탄)로 정제하여, 커플링된 생성물(0.11 g, 0.28 mmol, 35%)을 생성시켰다.
b) DMF(1.5 mL) 중 1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.10 g, 0.27 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(0.046 g, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.090 g, 0.23 mmol) 및 iPr2NEt(0.069 g, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 디에틸 에세트로 희석시켰다. 혼합물을 탈이온수로 세척하고, 수성층을 디에틸 에테르(2 × 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 5-20% 메탄올)로 정제하여, 요망되는 생성물(0.057 g, 0.097 mmol, 51%)을 생성시켰다.
c) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(1.5 mL) 중 (R)-t-부틸 2-((R)-4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.072 g, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 15 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(C18 컬럼, 용리액으로서 0.1% TFA를 갖는 아세토니트릴-H2O)로 정제하여, 백색 고체로서 생성물(0.007 g, 0.014 mmol, 12%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.89 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.86-4.80 (m, 1 H), 4.56-4.85 (m, 1 H), 4.28-4.25 (m, 1 H), 3.99-3.94 (m, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.73-3.70 (m, 1 H), 3.56-3.50 (m, 1 H), 3.44-3.31 (m, 2 H), 3.20-3.17 (m, 1 H), 2.86-2.81 (m, 2 H), 2.71-2.66 (m, 1 H), 2.16-2.06 (m, 1 H), 1.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.48-1.25 (m, 3 H); MS: C25H30Cl2N5O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 486.2, 실측치 486.4.
실시예 12: (( R )-4-(1-(( R )-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-2-메틸피페라진-1-일)(( R )-피롤리딘-2-일)메타논의 합성(도 15 참조)
a) 톨루엔(3 mL) 중 ( R )-6-브로모-1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸(실시예 7의 단계 c로부터 제조됨, 0.51 g, 1.4 mmol), ( R )-2-메틸피페라진(0.20 g, 2.0 mmol), Pd 2 (dba) 3 (0.026 g, 0.029 mmol), BINAP(0.26 g, 0.43 mmol), 및 Cs 2 CO 3 (1.4 g, 4.3 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후, 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 탈이온수 및 염수로 세척하고, 건조(Na 2 SO 4 )시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO 2 , 메탄올 중 0-20% 디클로로메탄)로 정제하여, 커플링된 생성물(0.12 g, 0.34 mmol, 24%)을 생성시켰다.
b) 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(( R )-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-6-(( R )-3-메틸피페라진-1-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸(0.044 g, 0.11 mmol) 및 ( R )-1-( t -부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(0.047 g, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.084 g, 0.22 mmol) 및 Et 3 N(0.10 mL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 탈이온수로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 10 mL). 결합된 유기층을 건조(Na 2 SO 4 )시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO 2 , 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 생성물(0.018 g, 0.031 mmol, 28%)을 생성시켰다.
c) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(2 mL) 중 ( R )- t -부틸 2-(( R )-4-(1-(( R )-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.022 g, 0.039 mmol)의 용액에첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 15 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na 2 SO 4 )시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO 2 , 디클로로메탄 중 0-25% 메탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.008 g, 0.017 mmol, 44%)을 생성시켰다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.03 (s, 1 H), 7.67 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.94-6.87 (m, 2 H), 6.58 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.77 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.71-4.78 (m, 1 H), 4.51-4.12 (m, 1 H), 3.64-3.62 (m, 1 H), 3.50-3.31 (m, 5 H), 3.26-3.20 (m, 1 H), 2.96-2.84 (m, 1 H), 2.74-2.70 (m, 1 H), 2.54-2.46 (m, 1 H), 2.15-2.02 (m, 2 H), 1.99 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.52 및 1.38 (d, J = 6.4 및 6.8 Hz, 3 H); MS: C 25 H 30 ClFN 5 O [M + H] + 에 대해 계산된 (ES) m/z 470.2, 실측치 470.3.
실시예 13: (( R )-4-(1-(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-3-메틸피페라진-1-일)(( R )-피롤리딘-2-일)메타논의 합성(도 16 참조)
a) 무수 DMSO(20 mL) 중 2,4-디플루오로-니트로벤젠(2.0 g, 12.6 mmol) 및 (1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄아민(실시예 1로부터 제조됨, 2.4 g, 12.6 mmol)의 용액에 K2CO3(3.5 g, 25.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 탈이온수(100 mL)로 희석시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 50 mL). 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(0.65 g, 2.0 mmol, 16%).
b) 무수 DMSO(5 mL) 중 미정제 (R)-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-2-니트로아닐린(0.65 g, 2.0 mmol) 및 (R)-4-(t-부톡시카르보닐)-2-메틸피페라진(0.40 g, 2.0 mmol)의 용액에 K2CO3(0.55 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 탈이온수(100 mL)로 희석시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 50 mL). 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 화합물(0.43 g, 0.85 mmol, 43%)을 생성시켰다.
c) 철 분말(0.28 g, 5.1 mmol)을 6 N 수성 염산(1 mL, 6 mmol)을 함유하는 포름산(5 mL) 중 (R)-t-부틸 4-(3-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸아미노)-4-니트로페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.43 g, 0.85 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이종성 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 10% 암모니아를 함유하는 메탄올)로 정제하여, 요망되는 생성물(0.083 g, 0.21 mmol, 25%)을 생성시켰다.
d) DMF(1 mL) 중 1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.042 g, 0.11 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(0.024 g, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.050 g, 0.11 mmol) 및 iPr2NEt(0.06 mL, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 15 mL). 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
e) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(2.0 mL) 중 미정제 (R)-t-부틸 2-((R)-4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(5 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 10 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 20% 7 N 암모니아/메탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.011 g, 0.023 mmol, 2 단계에 대해 21%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.83 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 2.0, 18.4 Hz, 1 H), 5.90 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.45-4.35 (m, 1 H), 3.82-3.43 (m, 4 H), 3.32-3.17 (m, 2 H), 3.11-2.94 (m, 2 H), 2.39-2.28 (m, 2 H), 1.98 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 3 H), 1.94-1.80 (m, 3 H), 0.90 및 0.81 (d, J = 6.4 및 6.0 Hz, 3 H); MS: C25H30Cl2N5O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 486.2, 실측치 485.
실시예 14: (( R )-4-(1-(( R )-1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-2-메틸피페라진-1-일)(( R )-피롤리딘-2-일)메타논의 합성(도 17 참조)
a) 무수 DMSO(15 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-니트로벤젠(1.0, 5.0 mmol) 및 (R)-1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민(실시예 3으로부터 제조됨, 1.1 g, 5.1 mmol)의 용액에 K2CO3(1.4 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 탈이온수(100 mL)로 희석시키고, 30분 동안 교반하여, 밝은 황색 고체를 생성시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 진공하에서 건조시켜, 요망되는 생성물(1.8 g, 4.3 mmol, 85%)을 생성시켰다.
b) 철 분말(1.8 g, 25.0 mmol)을 포름산(17 mL) 중 (R)-5-브로모-N-(1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-니트로아닐린(1.8 g, 4.2 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이종성 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 디클로로메탄(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 0-15% 메탄올)로 정제하여, 요망되는 생성물(1.5 g, 3.7 mmol, 90%)을 생성시켰다.
c) 톨루엔(10 mL) 중 (R)-6-브로모-1-(1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸(0.25 g, 0.62 mmol), (S)-(+)-2-메틸피페라진(0.13 g, 1.3 mmol), Pd2(dba)3(0.028 g, 0.031 mmol), BINAP(0.057 g, 0.093 mmol), 및 Cs2CO3(0.60 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후, 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 탈이온수 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)로 정제하여, 커플링된 생성물(0.13 g, 0.24 mmol, 39%)을 생성시켰다.
d) DMF(1.5 mL) 중 1-((R)-1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.060 g, 0.14 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(0.029 g, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.059 g, 0.15 mmol) 및 iPr2NEt(0.054 g, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 수성층을 디에틸 에테르(2 × 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(0.062 g, 0.1 mmol, 77%).
e) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(1.5 mL) 중 미정제 1-((R)-1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(0.060 g, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 15 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.027 g, 0.052 mmol, 52%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.84 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.78-4.84 (m, 1 H), 4.53-4.50 (m, 1 H), 4.25-4.20 (m, 1 H), 3.99-3.84 (m, 1 H), 3.88-3.82 (m, 1 H), 3.71-3.68 (m, 1 H), 3.54-3.51 (m, 1 H), 3.35-3.11 (m, 3 H), 2.87-2.75 (m, 2 H), 2.64-2.58 (m, 2 H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.44-1.31 (m, 3 H); MS: C26H30ClFN5O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 520.2, 실측치 520.4.
실시예 15: (( S )-4-(1-(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)(( R )-피롤리딘-2-일)메타논의 합성(도 18 참조)
a) 무수 DMSO(10 mL) 중 (R)-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-2-니트로아닐린(실시예 14의 단계 a로부터 제조됨, 1.6 g, 4.9 mmol) 및 (S)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(0.99 g, 4.9 mmol)의 용액에 K2CO3(1.88 g, 14.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 125℃에서 교반과 함께 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 탈이온수(10 mL)로 희석시키고, 30분 동안 교반하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 오일을 진공하에서 건조시켜, 요망되는 화합물(1.9 g, 3.5 mmol, 73%)을 생성시켰다.
b) 철 분말(0.54 g, 9.8 mmol)을 6 N 수성 염산(3 점적)을 함유하는 포름산(15 mL) 중 (S)-t-부틸 4-(3-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸아미노)-4-니트로페닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.85 g, 1.6 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이종성 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(0.38 g, 0.86 mmol, 53%).
c) DMF(1.5 mL) 중 미정제 ((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-2-일)메탄올(0.065 g, 0.16 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(0.035 g, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.074 g, 0.19 mmol) 및 iPr2NEt(0.052 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 수성층을 디에틸 에테르(2 × 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제 없이 사용하였다(0.075 g, 0.12 mmol, 78%).
d) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(2 mL) 중 (R)-t-부틸 2-((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.075 g, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 10 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.024 g, 0.048 mmol, 40%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.89 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.76-4.72 (m, 1 H), 3.97-3.87 (m, 3 H), 3.80-3.77 (m, 1 H), 3.65-3.60 (m, 2 H), 3.44-3.41 (m, 1 H), 3.21-3.15 (m, 2 H), 2.89-2.82 (m, 2 H), 2.77-1.65 (m, 2 H), 1.96 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.89-1.71 (m, 3 H); MS: C25H30Cl2N5O2 [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 502.2, 실측치 502.4.
실시예 16: (4-(1-(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1 H -인다졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2 H )-일)(( R )-피롤리딘-2-일)메타논의 합성(도 19 참조)
a) 질소하에서 -78℃에서 무수 THF(80 mL) 중 2',4'-디클로로아세토페논(10.9 g, 77.0 mmol)의 용액에 THF(15 mL) 중 (+)-B-클로로디이소피노캄페일보란((+)-Ipc2BCl, 27.2, 85.0 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -25℃로 천천히 가온시키고, 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디에탄올아민(17.9 g, 170 mmol)으로 켄칭시키고, 10분 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 고체가 형성되었고, 이를 여과시켰다. 여과액을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (R)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄올(12.0 g, 63.3 mmol, 82%)을 생성시켰다.
b) 0℃에서 THF(240 mL) 중 N-클로로석신이미드(11.0 g, 82.4 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀(21.6 g, 82.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 30분 동안 실온에서 교반하였다. (R)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄올(12.0 g, 63.4 mmol)을 첨가한 후, 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 헥산 중에 현탁시켰다. 고체를 여과시키고, 폐기하였다. 이후, 여과액을 진공하에서 농축시키고, 생성된 잔기를 헥산에 재현탁시켰다. 고체를 여과시키고, 폐기하였다. 이후, 여과액을 진공하에서 농축시키고, 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다(12.1 g, 58 mmol, 91%).
c) 85℃에서 1-메틸-2-피롤리디논(NMP, 11 mL) 중 6-브로모인다졸(3.4 g, 17.0 mmol) 및 Cs2CO3(15.8 g, 48.5 mmol)의 용액에 미정제 (S)-2,4-디클로로-1-(1-클로로에틸)벤젠(3.2 g, 15.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 탈이온수 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (R)-6-브로모-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸(2.2 g, 6.0 mmol, 39%)을 생성시켰다.
d) 톨루엔(1.5 mL) 중 (R)-6-브로모-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸(0.10 g, 0.28 mmol), (N-t-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)보론산 핀콜 에스테르(0.12 g , 0.39 mmol), Pd(PPh3)4(0.033 g, 0.028 mmol), 및 2 M 수성 포타슘 카보네이트(0.5 mL, 1 mmol)의 혼합물. 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후, 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 생성물(0.95 g, 0.20 mmol, 72%)을 생성시켰다.
e) 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 디클로로메탄(4 mL) 중 (R)-t-부틸 4-(1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.095 g, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(5 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 10 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제 없이 사용하였다(0.065 g, 0.16 mmol, 80%).
f) 디클로로메탄(1 mL) 중 (R)-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인다졸(0.038 g, 0.10 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(0.044 g, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.078 g, 0.20 mmol) 및 Et3N(0.10 mL g, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 혼합물을 탈이온수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 10 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 생성물(0.037 g, 0.065 mmol, 65%)을 생성시켰다.
g) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(1 mL) 중 (R)-t-부틸 2-(4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸-6-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.037 g, 0.065 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 15 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 15% 메탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.012 g, 0.025 mmol, 38%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.19-7.12 (m, 4 H), 6.20 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.11-6.08 (m, 1 H), 4.82-4.74 (m, 1 H), 4.29-4.09 (m, 2 H), 3.98-3.70 (m, 2 H), 3.46-3.34 (m, 3 H), 2.70-2.48 (m, 3 H), 2.16-1.98 (m, 3 H), 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); MS: C25H27Cl2N4O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 469.2, 실측치 469.4.
실시예 17: (4-(1-(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1 H -인다졸-6-일)피페라진-1-일)(( R )-피롤리딘-2-일)메타논의 합성(도 20 참조)
a) 톨루엔(1.5 mL) 중 (R)-6-브로모-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸(실시예 17의 단계 c로부터 제조됨, 0.36 g, 1.0 mmol), 1-(t-부톡시카르보닐)피페라진(0.26 g, 1.4 mmol), BINAP(0.093 g, 0.15 mmol), 및 Cs2CO3(0.65 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시켰다. 이후, Pd2(dba)3(0.091 g, 0.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 질소로 퍼징시켰다. 이후, 반응물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과시키고, EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 5-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 점성 오일로서 커플링된 생성물(0.11, 0.24 mmol, 24%)을 생성시켰다.
b) 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 디클로로메탄(4 mL) 중 (R)-t-부틸 4-(1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.12 g, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 20 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 15% 메탄올)로 정제하여, 요망되는 화합물(0.051 g, 0.14 mmol, 57%)을 생성시켰다.
c) 디클로로메탄(1 mL) 중 (R)-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-6-(피페라진-1-일)-1H-인다졸(0.051 g, 0.14 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(0.061 g, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.11 g, 0.28 mmol) 및 iPr2NEt(0.10 mL, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 탈이온수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여, (R)-t-부틸 2-(4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.052 g, 0.088 mmol, 63%)를 생성시켰다.
d) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(2 mL) 중 (R)-t-부틸 2-(4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.052 g, 0.088 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 15 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 30% 메탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 생성시켰다(0.025 g, 0.052 mmol, 57%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.16-7.09 (m, 2 H), 6.86 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.10 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 6.4, 8.4 Hz, 1 H), 3.91-3.85 (m, 1 H), 3.80-3.60 (m, 3 H), 3.31-3.11 (m, 6 H), 2.36-2.28 (m, 1 H), 1.99 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.87-1.80 (m, 3 H); MS: C24H28Cl2N5O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 472.2, 실측치 472.4.
실시예 18: (( R )-4-(1-(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1 H -인다졸-6-일)-2-메틸피페라진-1-일)(( R )-피롤리딘-2-일)메타논의 합성(도 21 참조)
a) 톨루엔(3 mL) 중 (R)-6-브로모-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸(실시예 17의 단계 c로부터 제조됨, 0.37 g, 1.0 mmol), (R)-t-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.28 g, 1.4 mmol), BINAP(0.093 g, 0.15 mmol), 및 Cs2CO3(0.65 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시켰다. 고체 Pd2(dba)3(0.091 g, 0.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 질소로 퍼징시켰다. 이후, 반응물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 15-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 점성 오일로서 커플링된 생성물(0.27, 0.55 mmol, 55%)을 생성시켰다.
b) 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 디클로로메탄(4 mL) 중 아미드(0.27 g, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(5 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 10 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 디클로로메탄(1 mL) 중 미정제 1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-1H-인다졸(0.078 g, 0.20 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(0.086 g, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.15 g, 0.40 mmol) 및 Et3N(0.10 mL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 탈이온수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 15 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 생성물(0.034 g, 0.058 mmol, 2단계에 대해 11%)을 생성시켰다.
d) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(2 mL) 중 (R)-t-부틸 2-((R)-4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.030 g, 0.050 mmol)의 용액에 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 15 mL)로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.023 g, 0.047 mmol, 93%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.17-7.10 (m, 2 H), 6.84-6.81 (m, 1 H), 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.08 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.87-4.68 (m, 2 H), 4.52-4.14 (m, 1 H), 3.67-3.53 (m, 3 H), 3.50-3.21 (m, 3 H), 3.04-2.91 (m, 1 H), 2.82-2.76 (m, 1 H), 2.62-2.55 (m, 1 H), 2.28-2.20 (m, 1 H), 2.13-2.02 (m, 1 H), 1.99 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.53 및 1.40 (d, J = 6.4 및 6.8 Hz, 3 H); MS: C25H30Cl2N5O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 486.2, 실측치 486.4.
실시예 19: (( S )-4-(1-(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1 H -인다졸-6-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)(( R )-피롤리딘-2-일)메타논의 합성(도 22 참조)
a) 톨루엔(1 mL) 중 (R)-6-브로모-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸(실시예 17의 단계 c로부터 제조됨, 0.37 g, 1.0 mmol), (R)-t-부틸 2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.22 g, 1.0 mmol), BINAP(0.093 g, 0.15 mmol), 및 Cs2CO3(0.65 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시켰다. Pd2(dba)3(0.092 g, 0.10 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 1분 동안 질소로 퍼징시켰다. 이후, 반응물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 점성 오일로서 커플링된 생성물(0.20, 0.40 mmol, 40%)을 생성시켰다.
b) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(2 mL) 중 (S)-3차-부틸 4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸-6-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.20 g, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 20 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 디클로로메탄(2.0 mL) 중 ((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸-6-일)피페라진-2-일)메탄올(0.072 g, 0.18 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(0.078 g, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.14 g, 0.36 mmol) 및 iPr2NEt(0.10 mL, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 혼합물을 탈이온수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 15 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 결합된 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 30-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 생성물(0.072 g, 0.12 mmol, 2단계에 대해 30%)을 생성시켰다.
d) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(2 mL) 중 (R)-t-부틸 2-((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-인다졸-6-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.072 g, 0.12 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(15 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 15 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 0-30% 메탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.012, 0.024 mol, 20%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.18-7.09 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.09 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.82-4.78 (m, 2 H), 4.64-4.60 (m, 1 H), 4.12-4.07 (m, 2 H), 3.76-3.58 (m, 4 H), 3.43-3.38 (m, 2 H), 2.90-2.76 (m, 2 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.13-2.20 (m, 3 H), 1.98 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS: C25H30Cl2N5O2 [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 502.2, 실측치 502.4.
실시예 20: (( R )-4-(1-(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-메틸피페라진-1-일)(( R )-피롤리딘-2-일)메타논의 합성(도 23 참조)
a) 무수 DMSO(5 mL) 중 (R)-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-2-니트로아닐린(실시예 14의 단계 a로부터 제조됨, 1.6 g, 4.8 mmol) 및 (R)-t-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.1 g, 5.3 mmol)의 용액에 K2CO3(1.7 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 125℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 탈이온수(10 mL)로 희석시키고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 동안 고체가 형성되었고, 이를 여과에 의해 수거하였다. 황색 고체를 진공하에서 건조시켜, 요망되는 화합물(2.4 g, 4.6 mmol, 95%)을 생성시켰다.
b) 철 분말(1.2 g, 20.3 mmol) 및 암모늄 클로라이드(3.2 g, 67.8 mmol)를 4:1의 에탄올/탈이온수(40 mL) 중 (R)-t-부틸 4-(3-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸아미노)-4-니트로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.3 g, 3.4 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이종성 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반과 함께 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(1.2 g, 3.1 mmol, 92%).
c) 아세트산(7 mL) 중 미정제 N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-((R)-3-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민(0.72 g, 2.0 mmol)의 용액에 소듐 니트라이트(NaNO2, 0.21 g, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 소듐 바이카보네이트의 첨가로 켄칭시켰다. 이후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)로 정제하여, 요망되는 화합물(0.22 g, 0.56 mmol, 28%)을 생성시켰다.
d) DMF(1.5 mL) 중 1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(0.075 g, 0.19 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(0.048 g, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.090 g, 0.23 mmol) 및 iPr2NEt(0.064 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 혼합물을 탈이온수로 세척하고, 수성층을 디에틸 에테르(2 × 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 5-20% 메탄올)로 정제하여, 요망되는 생성물(0.075 g, 0.13 mmol, 67%)을 생성시켰다.
e) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(1.5 mL) 중 (R)-3차-부틸 2-((R)-4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.075 g, 0.13 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(15 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 15 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 0-30% 메탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.022, 0.037 mol, 30%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 0.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.15-7.14 (m, 2 H), 7.02 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.23 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.90-4.84 (m, 1 H), 4.58-4.54 (m, 1 H), 4.32-4.28 (m, 1 H), 3.97-3.74 (m, 3 H), 3.56-3.44 (m, 3 H), 3.20-3.16 (m, 1 H), 2.97-2.94 (m, 1 H), 2.85-2.80 (m, 1 H), 2.14 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.82-1.71 (m, 3 H), 1.47-1.25 (m, 2 H); MS: C24H29Cl2N6O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 487.2 실측치 487.3.
실시예 21: (4-(1-(( R )-1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2 H )-일)(( R )-피페리딘-2-일)메타논의 합성(도 24 참조)
a) 철 분말(1.0 g, 18.6 mmol)을 4:1의 에탄올/탈이온수(7.5 mL), 아세트산(6 mL), 및 6 N 수성 염산(0.3 mL) 중 (R)-5-브로모-N-(1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-니트로아닐린(1.3 g, 3.1 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이종성 혼합물을 45분 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(1.0 g, 2.5 mmol, 83%).
b) 아세트산(6 mL) 중 (R)-5-브로모-N-(1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)벤젠-1,2-디아민(0.49 g, 1.3 mmol)의 용액에 NaNO2(0.099 g, 1.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 소듐 바이카보네이트의 첨가로 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 화합물(0.32 g, 0.79 mmol, 63%)을 생성시켰다.
c) 2:1의 톨루엔/에탄올(3.6 mL) 중 (R)-6-브로모-1-(1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(0.32 g, 0.8 mmol), (N-t-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)보론산 핀콜 에스테르(0.27 g, 0.8 mmol), Pd(PPh3)4(0.046 g, 0.039 mmol), 및 2 M 수성 포타슘 카보네이트(1.2 mL, 2.4 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후, 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 생성물(0.33 g, 0.65 mmol, 83%)을 생성시켰다.
d) 트리플루오로아세트산(2 mL)을 디클로로메탄(5 mL) 중 (R)-t-부틸 4-(1-(1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.1 g, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 20 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(0.85 g, 0.2 mmol, 100%).
e) DMF(1.5 mL) 중 미정제 (R)-1-(1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(0.0095 g, 0.23 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(0.054 g, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.11 g, 0.28 mmol) 및 iPr2NEt(0.89 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 혼합물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
f) 트리플루오로아세트산(2 mL)을 디클로로메탄(1.5 mL) 중 미정제 (4-(1-((R)-1-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)((R)-피페리딘-2-일)메타논의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 10 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.040 g, 0.077 mmol, 2단계에 대해 33%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.42-7.36 (m, 3 H), 7.24 (s, 1 H), 6.23 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.13-6.07 (m, 1 H), 4.32-4.10 (m, 2 H), 3.85-3.70 (m, 3 H), 3.27-3.24 (m, 1 H), 2.80-2.51 (m, 3 H), 2.22 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.98-1.88 (m, 4 H), 1.81-1.51 (m, 2 H); MS: C25H28ClFN5O [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 518.2, 실측치 517.
실시예 22: (( S )-4-(1-(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)(( R )-피롤리딘-2-일)메타논의 합성(도 25 참조)
a) 무수 DMSO(10 mL) 중 (R)-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-2-니트로아닐린(실시예 14의 단계 a로부터 제조됨, 1.6 g, 4.8 mmol) 및 (R)-t-부틸 2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.99 g, 4.9 mmol)의 용액에 iPr2NEt(1.9 g, 14.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 125℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 탈이온수로 희석시켰다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 30-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 화합물(1.9 g, 3.5 mmol, 73%)을 생성시켰다.
b) 철 분말(0.62 g, 11.1 mmol) 및 암모늄 클로라이드(2.0 g, 37.2 mmol)를 4:1의 에탄올/탈이온수(50 mL) 중 (S)-t-부틸 4-(3-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸아미노)-4-니트로페닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.92 g, 1.9 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이종성 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(0.84 g, 1.7 mmol, 91%).
c) 디클로로메탄(10 mL) 중 미정제 (S)-t-부틸 4-(4-아미노-3-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸아미노)페닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.51 g, 1.0 mmol)의 용액에 이소아밀니트라이트(0.15 g, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 1 N 수성 염산으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 40-85% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 요망되는 화합물(0.16 g, 0.32 mmol, 31%)을 생성시켰다.
d) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(1.5 mL) 중 (S)-t-부틸 4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.19 g, 0.38 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(15 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 15 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)로 정제하여, 요망되는 화합물(0.14, 0.35 mol, 91%)을 생성시켰다.
e) DMF(1.5 mL) 중 ((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)피페라진-2-일)메탄올(0.070 g, 0.17 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(0.037 g, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.076 g, 0.20 mmol) 및 iPr2NEt(0.056 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 혼합물을 탈이온수로 세척하고, 수성층을 디에틸 에테르(2 × 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다(0.070 g, 0.11 mmol, 67%).
f) 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(1.5 mL) 중 미정제 (R)-t-부틸 2-((S)-4-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.065 g, 0.11 mol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 × 20 mL)으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄 중 5-20% 메탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.032, 0.064 mol, 59%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.16-7.15 (m, 2 H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.24 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.78-4.74 (m, 1 H), 4.02-3.76 (m, 4 H), 3.62-3.54 (m, 2 H), 3.22-3.16 (m, 1 H), 2.98-2.87 (m, 3 H), 2.14 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.96-1.73 (m, 6 H); MS: C24H29Cl2N6O2 [M + H]+에 대해 계산된 (ES) m/z 503.2, 실측치 503.4.
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1: 리간드 결합 검정
CCR(4)와 이의 리간드 CCL17 (TARC) 간의 상호작용을 차단하는 잠재적인 CCR(4) 길항제의 능력을 결정하기 위해 리간드 결합 검정을 사용하였다. CCR(4) 수용체를 자연적으로 발현시키는 CEM 세포(ATCC, VA)를 원심분리하고, 검정 완충제(20 mM HEPES pH 7.1, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.1% 소듐 아지드 및 0.1% 우태아 혈청 알부민을 함유)에 5 x 105 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 결합 검정을 하기와 같이 셋업하였다. 먼저, 0.1 mL의 세포(5 x 104 세포/웰)를 화합물들을 함유한 검정 플레이트에 첨가하여, 스크리닝(또는 화합물 IC50 측정을 위한 용량 반응의 일부)을 위한 ~2-10 uM 각 화합물의 최종 농도를 제공하였다. 이후에, 검정 완충제에 ~50 pM의 최종 농도로 희석시켜, 웰 당 ~30,000 cpm를 수득한 0.1 mL의 125I 표지된 TARC(PerkinElmer(Waltham, MA))로부터 획득됨)를 첨가하고, 플레이트를 시일링하고, 쉐이커 플랫폼 상에서 25℃에서 대략 3시간 동안 인큐베이션하였다. 반응을 진공 셀 수확기(Packard Instruments; Meriden, CT) 상에서 0.3% 폴리에틸렌이민(PEI) 중에 사전 액침된 GF/B 유리 필러 상으로 흡입하였다. 섬광 유체(50 uL; Microscint 20, Packard Instruments)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 시일링하고, 방사활성을 Top Count 섬광 계수기(Packard Instruments)에서 측정하였다. 단지 희석액(전체 계수를 위해)을 함유하거나 20 uM 화합물을 함유한 대조군 웰을 사용하여 화합물에 대한 전체 억제율을 계산하였다. GraphPad, Inc.(San Diego, Ca)로부터의 컴퓨터 프로그램 Prism을 사용하여 IC50 값을 계산하였다. IC50 값은 수용체에 대한 표지된 TARC의 결합을 50%까지 감소시키기 위해 요구되는 농도이다. 100 nM 미만의 결합 검정에서 IC50 값을 갖는 도 26에서의 화합물은 (+++)로 표시되며, 100-500 nM의 경우에 (++)로 표시되며, 500 nM를 초과하는 경우에 (+)로 표시된다.
생물학적 실시예 2
혈청 화학주성 검정을 이용하여 CCR(4)와 같은 케모카인 수용체를 통해 매개되는 이동을 차단 시에 가능한 수용체 길항체의 효능을 측정하였다. 이러한 검정을 5-μm 기공-크기를 갖는 폴리카보네이트 멤브레인을 갖는 ChemoTX® 마이크로챔버를 이용하여 통상적으로 수행하였다. 이러한 검정을 개시하기 위하여, 케모카인-수용체 발현 세포(예를들어, CCR(4)에 대해 CEM 세포)를 실온에서 400 x g으로 원심분리하여 모으고, 이후에 인간 혈정에 50 밀리온/ml로 현탁시켰다. 시험되는 화합물 또는 도일한 부피의 이의 용매(DMSO)를 이후에 세포/혈청 혼합물에 0.25%(v/v)의 최종 DMSO 농도로 첨가하였다. 별도로, 재조합 인간 CCL22(MDC)를 화학주성 완충제(HBSS + 0.1% BSA)로 0.01 nM 내지 500 nM의 범위로 희석시키고, 그 후에 29 ㎕의 희석된 케모카인을 ChemoTX® 플레이트의 하부 웰에 배치시켰다. 5-μm(기공 크기) 폴리카보네이트 멤브레인을 플레이트 상에 배치시키고, 20 ㎕의 세포/화합물 혼합물을 멤브레인의 각 웰 상에 옮겼다. 플레이트를 37℃에서 90분 동안 인큐베이션시키고, 그 후에, 폴리카보네이트 멤브레인을 제거하고, 5 ㎕의 DNA-삽입제 CyQUANT(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 하부 웰에 첨가하였다. 이동된 세포의 수에 해당하는 형광의 양을 Spectrafluor Plus 플레이트 판독기(TECAN, San Jose, CA)를 이용하여 측정하였다.
생물학적 실시예 3
본 발명의 화합물들을 옥사졸론에 의해 유도된 피부 지연 타입 과민성의 무린 모델에서 평가하였다. 간단하게, 8 내지 10 주령 BALB/c 마우스를 0일째에 이들의 면도된 복부 상에 에탄올 중에 용해된 1% 옥사졸론 용액으로 국소적으로 감작화시켰다. 감작화후 6일째에, 마우스를 오른쪽 귀 상에 에탄올 중의 0.5% 옥사졸론 용액으로의 국소적용 직전 또는 적용후 4시간에 비히클 또는 증가 용량의 본 발명의 화합물 1.005을 경구 투여하였다. 다음날(7일)에, 귀 두께를 캘리퍼 측정을 이용하여 측정하였다. 화합물로 처리된 동물들은 비히클 처리된 대조군과 비교하여 현저하게 감소된 귀 팽창을 가졌는데, 이는 옥사졸론 유도 피부 과민감성에서 화합물 매개된 감소를 나타내는 것이다.
생물학적 실시예 4
본 발명의 CCR(4) 화합물들을 알레르기성 천식의 무린 모델에서 평가하였다. 천식을 0일 및 10일에 알룸 어주번트 중 OVA로 마우스를 감작시킴으로써 8 내지 10주령 BALB/c 마우스에서 유발시켰다. 20일째에, 마우스를 PBS 중 OVA로 비강으로 처리하여 기도 감염을 유발시켰다. 마우스의 그룹들을, 20일에 시작하여 23일까지 비히클 또는 증가 용량의 본 발명의 화합물 1.005로 처리하였다. 이후에, 기관지 폐포 세척(BAL)에서 세포 침윤을 위해 비강내 OVA 투여하고 23일 째에 동물들을 분석하였다. 본 발명의 화합물로 처리된 마우스는 시험된 모든 용량에서 비히클 처리된 마우스에 대해 현저하게 감소된 BAL 백혈구 수를 나타내었다.
생물학적 실시예 5
본 실시예는 류머티스성 관절염의 치료를 위한 CCR(4) 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기술한 것이다. 류머티스성 관절염의 동물 모델은 선택된 어주번트에서 타입 II 콜라겐을 설치류에 주입함으로써 설치류에서 유발될 수 있다. 그룹 당 15마리의 유전적으로 민감한 마우스 또는 랫트로 이루어진 세 시리즈의 설치류 그룹들에 0일 및 21일에 컴플리트 프라운트 어주번트(Complete Freund's Adjuvant)에 현탁된 타입 II 콜라겐을 피하로 또는 피부내로 주입하였다. 한 시리즈의 설치류는 추가적으로 초기 감작화에서, 및 이후 상이한 투약 스케쥴에서 PBS 및 Tween 0.5% i.p.를 수용한다. 제 2 시리즈는 복막내, 정맥내, 피하, 근육내, 경구로, 또는 임의의 다른 투여 모드를 통해, 초기 감작화에서 그리고 이후 상이한 투약 스케쥴에서 제공된 상이한 용량의 CCR(4) 길항제를 수용한 설치류의 그룹으로 이루어진다. 제 3 시리즈의 설치류는 양성 대조군으로서 제공되는 것으로서, 초기 감작화에서 그리고 이후 상이한 투약 스케쥴에서, 마우스 IL-10 i.p., 또는 항-TNF 항체 i.p.로 처리된 그룹으로 이루어진다. 동물들을 팽창된 관절 또는 손발의 발달에 대해 3주에서 8주까지 모니터링하고, 표준 질환 중증도 스케일로 등급을 매겼다. 질환 중증도를 관절의 조직학적 분석으로 확인하였다.
생물학적 실시예 6
본 실시예는 전신 홍반성 루프스(SLE)의 치료를 위한 CCR(4) 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기술한 것이다. 암컷 NZB/W FI 마우스는 단백뇨, 혈청 자기항체, 사구체 신염, 및 결과적으로 사망에 의해 특징되는 6달령에서 시작하는 SLE-유사 병리를 자발적으로 발달시킨다. 그룹 당 20마리 마우스를 포함하는 세 시리즈의 NZB/W FI 마우스 그룹을 하기와 같이 CCR(4) 길항제의 효능에 대해 시험하였다. 한 시리즈의 마우스는 추가적으로 이유(weaning)후 바로, 및 이후에 다양한 투약 스케쥴에서 포스페이트 완충된 염수(PBS) 및 Tween 0.5% i.p.를 수용한 것이다. 제 2 시리즈는 복막내, 정맥내, 피하, 근육내, 경구로, 또는 임의의 다른 투여 모드를 통해, 이유 후 바로, 및 이후에 다양한 투약 스케쥴에서 상이한 용량의 CCR(4) 길항제를 수용하는 마우스의 그룹으로 이루어진다. 제 3 시리즈의 마우스는 양성 대조군으로 제공되는 것으로서, 이유 후 바로, 및 이후에 다양한 투약 스케쥴에서 항-IL10 항체로 처리된 그룹으로 이루어진다. 질환 발달을 최종 사망률, 신장 조직학, 혈청 자기항체 수준, 및 단백뇨의 측면에서 모니터링하였다.
생물학적 실시예 7
본 실시예는 악성 종양의 치료를 위한 CCR(4) 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기술한 것이다. 정상 마우스 균주는 OVA로의 접종 이후 종양 특이적 항원 반응의 용이한 평가를 가능하게 하기 위해 OVA로 트랜스펙션된 마우스 흉선종 EL4를 포함하는 다양한 잘 특징분석된 마우스 종양 라인으로 이식될 수 있다. 임의의 이러한 종양 모델로부터의 세 시리즈의 마우스 그룹들을 하기와 같이 CCR(4) 길항제 효능에 대해 시험하였다. 한 시리즈의 마우스는 종양 이식후 바로, 및 이후에 다양한 투약 스케줄에서 PBS 및 Tween 0.5% i.p.를 추가로 수용한다. 제 2 시리즈는 복막내, 정맥내, 피하, 근육내, 경구로, 또는 임의의 다른 투여 모드를 통해, 종양 이식후 바로, 및 이후에 다양한 투약 스케줄에서 상이한 용량의 CCR(4) 길항제를 수용하는 마우스의 그룹으로 이루어진다. 제 3 시리즈의 마우스는 양성 대조군으로 제공되는 것으로서, 종양 이식후 바로, 및 이후에 다양한 투약 스케줄에 제공되는 항-IL4 항체, 항-IFNg 항체, IL4, 또는 TNF로 처리된 그룹으로 이루어진다. 효능을 종양 성장 대 퇴행을 통해 모니터링하였다. OVA-트랜스펙션된 EL4 흉선종 모델의 경우에, 흘러나온 림프절 세포를 시험관에서 OVA로 자극시키고 항원-특이적 세포독성을 72시간에 측정함으로써 세포융해 OVA-특이적 반응이 측정될 수 있다.
생물학적 실시예 8
본 실시예는 건선에서 CCR(4) 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기술한 것이다. 건선의 설치류 모델은 BALB/c 마우스의 비장으로부터 얻어진 정제된 T 세포(CD45Rbhi T 세포로 명명됨)의 집단을 면역결핍 수용체 CB.17 scid/scid 마우스에 정맥내로 전이시킴으로써 획득될 수 있다. 마우스는 뻘개짐(redness), 팽창, 및이들의 귀, 발 및 꼬리에서 인간 건선의 것과 유사한 피부 병소의 징후를 전이 후 8주까지 나타난다. 그룹 당 10 내지 15마리의 CB.17 scid/scid 마우스를 포함하는 세 시리즈의 마우스 그룹에 정제된 CD45Rbhi T 세포를 주입하였다. 한 시리즈의 마우스는 초기 세포 전이에 및 이후에 상이한 투약 스케줄에 포스페이트 완충된 염수(PBS) 및 Tween 0.5% i.p.를 추가로 수용한다. 제 2 시리즈는 복막내, 정맥내, 피하, 근육내, 경구로, 또는 임의의 다른 투여 모드를 통해, 초기 세포 전이에 및 이후에 상이한 투약 스케줄에 상이한 용량의 CCR(4) 길항제를 수용하는 마우스의 그룹으로 이루어진다. 제 3 시리즈는 양성 대조군으로 제공되는 것으로서, 초기 세포 전이에 및 이후에 상이한 투약 스케줄에 IL-12, IL-4, IFNg, 또는 TNF에 대한 항체, 또는 시토카인 IL-10으로 처리된 그룹으로 이루어진다. 세포 전이 후 3개월 동안 건선-유사 병소의 발달에 동물들을 모니터링하였다.
생물학적 실시예 9
본 실시예는 염증성 장 질환(IBD)에서 CCR(4) 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기술한 것이다. IBD(크론병 및 궤양성 대장염을 포함)의 여러 마우스 모델을 개발하였다. 이러한 것들 중 일부는 특정 시토카인 유전자(예를 들어, IL-I0, 또는 IL-2)이 결여된 유전공학처리된 형질변환 마우스에서 발병하는 자발적인 모델이다. 다른 IBD의 마우스 모델은 SCID 마우스에 특정 표면 마커 표현형(즉, CD45 RB hi)을 갖는 CD4+ T 림프구의 고도로 정제된 집단을 전이시킴으로써 획득된다. 이러한 이러한 모델 중 어느 하나로부터의 세 시리즈의 마우스 그룹은 하기와 같이 CCR(4) 길항제 효능을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 하나의 마우스 그룹은 형질변환 마우스에서의 자발적인 모델의 경우에 이유 후 바로, 또는 SCID 마우스로의 세포 전이 시에 및 이후에 세포 전이 모델을 위한 다양한 투약 시에 PBS 및 Tween 0.5%를 추가로 수용한다. 제 2 시리즈는 복막내, 정맥내, 피하, 근육내, 경구로, 또는 임의의 다른 투여 모드를 통해, 형질변환 마우스에서의 자발적인 모델의 경우에 이유 후 바로, 또는 SCID 마우스로의 세포 전이 시에 및 이후에 세포 전이 모델을 위한 다양한 투약 시에 상이한 용량의 CCR(4) 길항제를 수용하는 마우스의 그룹으로 이루어진다. 제 3 마우스 모델은 양성 대조군으로 제공된 것으로서, 형질변환 마우스에서의 자발적인 모델의 경우에 이유 후 바로, 또는 SCID 마우스로의 세포 전이 시에 및 이후에 세포 전이 모델을 위한 다양한 투약 시에 IFNg, 또는 TNF에 대한 항체, 또는 시토카인 IL-10로 처리된 그룹으로 이루어진다. 마우스를 질환 발달에 대해 6 내지 8주 동안 평가하고, 초기에 중량 손실 및/또는 탈수 직장을 통해 , 및 결국 동물 결장 및 장관의 조직학적 평가에 의해 모니터링하였다.
생물학적 실시예 10
마우스 RENCA 종양 모델은 상세하게 폐로의 자발적 전이에 관하여 인간 성인 신장 세포 암종의 진행과 유사하고, 고형 종양에 대한 모델로서 제공된다. Balb/c 6 내지 8주령 암컷 마우스를 신장 캡슐 하에서 대략 5e5 RENCA 세포(마우스 신장 선암: ATCC cat# CRL-2947)로 접종하고, 신장 종양 성장을 22일에 걸쳐 관찰하였으며, 폐 전이는 이미 14일에 관찰되었다. 동물들에 비히클 또는 본 발명의 화합물을 매일 피하로, 원발성 성장에 대한 효과를 모니터링하기 위해 종양 이식 시간으로부터, 또는 전이에 대한 화합물 효과를 모니터링하기 위한 이후 시간(예를 들어, 7일)에 투약하였다. 원발성 종양 구역을 기계 캘리퍼를 이용하여 1주일에 2회 측정하였다. 종양 부피를 화학식 v = pab2/6로 계산하였으며, 여기서 a는 가장 긴 직경이며, b는 a에 대해 수직인 두번째로 긴 직경이다. 종양 부피의 감소 또는 전이 발생률의 감소는 이러한 지침에서 화합물의 효능을 명시하는 것이다.
본원에 기술된 실시예 및 구체예들이 단지 예시를 위한 것으로서, 이러한 측면에서 다양한 개질 또는 변형들이 당업자에게 제안될 것이고 본 출원 및 첨부된 특허청구범위의 사상 및 범위 내에 포함될 것으로 이해된다.
본원에서 인용된 모든 공개문, 특허, 및 특허출원들은 모든 목적을 위하여 이의 전무니 본원에 참고로 포함된다.

Claims (69)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    파선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    R1은 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 시클로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며,
    각 R2는 H, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, CN, 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 일원이며,
    R3은 H, C1-4 저급 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며,
    R4는 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며,
    아래첨자 n은 각각 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    아래첨자 m은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며,
    각 A는 독립적으로 C 또는 N이며, 하나 이상의 A는 N이며,
    B는 결합, C(O), C(O)NH, C(O)NRa, CH2C(O)NH, CH2C(O)NRa, NH 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며,
    Q는 C, CH, N, O, S, S(O) 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며,
    W, X, Y, 및 Z는 독립적으로 C, CH, 또는 N이며, 단 Q 및 W는 동일 분자에서 N이 아닐 수 있으며,
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 부재이거나 H, OH, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-NH2, -C(O)NRaRb, -알킬렌-C(O)NRaRb, -알킬렌-NHC(O)NH2, -NRaRb, -알킬렌-NRaRb, -C(O)ORa, -알킬렌-C(O)ORa, CN, -C(O)Ra, -SO2Ra, 및 -N(Ra)C(O)Rb로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며,
    R7은 부재이거나 H, 할로겐, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며,
    R8은 부재이거나, H, OH, NH2, NHRa, CN, C1-4 아미노알킬, C1-4 하이드록시알킬 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며,
    R9는 부재이거나, H, C1-4 알킬, C1-8 할로알킬, CN, 및 -CO2Ra로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며,
    R10은 부재이거나, H, CF3, C1-4 알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며,
    여기서, Ra 및 Rb는 H, C1-8 알킬, 헤테로알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C3-8 할로시클로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, 아래첨자 m이 0 또는 1인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 아래첨자 m이 1이며, Y가 N이며, X가 C 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, X가 C이며, B가 C(O)인 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, X가 C이며, B가 C(O)이며, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  6. 제 3항에 있어서, X가 C이며, B가 C(O)이며, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 하나 이상이 수소가 아닌 화합물.
  7. 제 2항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  8. 제 2항에 있어서, 아래첨자 m이 1이며, Y가 CH이며, X가 N인 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, B가 C(O)인 화합물.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  11. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  12. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 하나 이상이 수소가 아니며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  13. 제 2항에 있어서, 아래첨자 m이 1이며, Y가 N이며, X가 N인 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, B가 C(O)인 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, B가 C(O)이며, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  16. 제 14항에 있어서, B가 C(O)이며, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 하나 이상이 수소가 아닌 화합물.
  17. 제 13항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  18. 제 2항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물:
  19. 제 18항에 있어서, B가 결합인 화합물.
  20. 제 18항에 있어서, B가 C(O)인 화합물.
  21. 제 18항에 있어서, B가 C(O)NH 및 C(O)NRa로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  22. 제 18항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  23. 제 18항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  24. 제 18항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 하나 이상이 수소가 아니며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)를 갖는 화합물:
  26. 제 25항에 있어서, X가 C인 화합물.
  27. 제 25항에 있어서, X가 C이며, Y가 N인 화합물.
  28. 제 25항에 있어서, X가 C이며, Y가 N이며, B가 C(O)인 화합물.
  29. 제 25항에 있어서, X가 N이며, Y가 N이며, B가 C(O)인 화합물.
  30. 제 25항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  31. 제 25항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  32. 제 25항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 하나 이상이 수소가 아니며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  33. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)를 갖는 화합물:
  34. 제 33항에 있어서, X가 C인 화합물.
  35. 제 33항에 있어서, X가 C이며, Y가 N인 화합물.
  36. 제 33항에 있어서, X가 C이며, Y가 N이며, B가 C(O)인 화합물.
  37. 제 33항에 있어서, X가 N이며, Y가 N이며, B가 C(O)인 화합물.
  38. 제 33항에 있어서, R1이 H이며, R9가 H, CN 및 -CO2Ra로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  39. 제 33항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  40. 제 33항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  41. 제 33항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 하나 이상이 수소가 아니며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  42. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Id)를 갖는 화합물:
  43. 제 42항에 있어서, X가 C인 화합물.
  44. 제 42항에 있어서, X가 C이며, Y가 N인 화합물.
  45. 제 42항에 있어서, X가 C이며, Y가 N이며, B가 C(O)인 화합물.
  46. 제 42항에 있어서, X가 N이며, Y가 N이며, B가 C(O)인 화합물.
  47. 제 42항에 있어서, R1이 H이며, 하나의 R4가 H이며, 하나의 R4가 H, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  48. 제 42항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  49. 제 42항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  50. 제 42항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 하나 이상이 수소가 아니며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 메틸인 화합물.
  51. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Ie)를 갖는 화합물:
  52. 제 51항에 있어서, X가 C인 화합물.
  53. 제 51항에 있어서, X가 C이며, Y가 N인 화합물.
  54. 제 51항에 있어서, X가 C이며, Y가 N이며, B가 C(O)인 화합물.
  55. 제 51항에 있어서, X가 N이며, Y가 N이며, B가 C(O)인 화합물.
  56. 제 51항에 있어서, R1이 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R10이 수소인 화합물.
  57. 제 51항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  58. 제 51항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  59. 제 51항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 정점으로서 Z를 갖는 고리가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, R5, R6 및 R7 중 하나 이상이 수소가 아니며, 각 R2가 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  60. 제 1항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
















































    및 .
  61. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    .
  62. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    .
  63. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
  64. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
  65. 약제학적으로 허용되는 부형제, 및 제 1항 및 제 60항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 알레르기 질환, 염증성 장 질환, 질염, 건선 및 염증성 피부병, 맥관염, 척추관절증, 피부 경화증, 천식 및 호흡기 알레르기 질환, 자가면역 질환, 이식편 거부, 죽삭동맥경화증, 근염, 알츠하이머 질환, 뇌염, 수막염, 간염, 신염, 패혈증, 유육종증, 알레르기성 결막염, 이염, 만성 폐쇄성 폐질환, 축농증, 베체트증후군, 통풍, 또는 암을 예방 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  66. 제 1항 및 제 60항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  67. 제 66항에 있어서, 상기 질환 또는 질병이 건선이고, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제 조성물:
    및 .
  68. 제 66항에 있어서, 상기 질환 또는 질병이 아토피성 피부염이고, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제 조성물:
    및 .
  69. 삭제
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