MXPA06004626A - Indoles sustituidos con piperidina o sus heteroderivados y su uso como moduladores del receptor de quemocina (ccr3). - Google Patents

Indoles sustituidos con piperidina o sus heteroderivados y su uso como moduladores del receptor de quemocina (ccr3).

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MXPA06004626A
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Abstract

De acuerdo con esto, un objeto de la presente invencion son nuevos indoles sustituidos de piperidina o heteroderivados de los mismos de la formula 1: (ver formula 1) en la que R1, R5, R6, A, B, D-E, X-W-V, Y i, j, n y m se definen como a continuacion. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar agonistas o antagonistas de CCR-3 o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, mas en particular para proporcionar composiciones farmaceuticas que comprende un vehiculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de, al menos uno de los compuestos de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Description

INDOLES SUSTITUIDOS CON PIPERIDINA O SUS HETERODERIVADOS Y SU USO COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE QUEMOCINA (CCR3) ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere, en general, a Índoles sustituidos de piperidina o heteroderivados de los mismos y su uso como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y métodos de uso de los mismos como agentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades inflamatorias, tales' como asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes, tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis .
INFORMACIÓN ANTECEDENTE Las quimíocinas son citocinas quimiotácticas de peso molecular 6-15 kDa, que se liberan por una amplia variedad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (revisado en Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998) y Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)). Hay dos clases principales de quimiocinas, CXC y CC, dependiendo de si las dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos están separadas por un único aminoácido (CXC) o son adyacentes (CC) . Las quimiocinas CXC, tales como: interleucina-8 (IL-8), proteína-2 activador-a de neutrofilos (NAP2), y proteína de actividad estimuladora del crecimiento de los melanomas (MGSA) , son quimiotácticas principalmente para neutrofilos y linfocitos T, mientras las quimiocinas CC tales como: RANTES, MIP-Ia, MIP-1 (3, las proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotaxinas (-1, -2 y -3) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas y basófilos . También existen las quimiocinas: linfotactina-1 , linfotactina-2 (ambas quimiocinas C) y fractalcina (una quimiocina CXXXC) que no están incluidas en ninguna de las subfamilias principales de las quimiocinas . Las quimiocinas se unen a receptores de superficies celulares, específicos, que pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios transmembrana acoplados a proteína G (revisado en Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)) que se denominan "receptores de quimiocinas". En la unión de sus ligandos afines, los receptores de quimiocinas transducen una señal intracelular por las proteínas G trímeras, asociadas, dando como resultado, entre otras respuestas, un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, cambios en la forma celular, expresión aumentada de moléculas de adhesión celular, desqranulación y promoción de migración celular. Hay al menos diez receptores de quimiocina humanos que se unen o responden a quimiocinas CC con los siguientes modelos característicos: CCR1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-l") [MIP-Ia, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, et al., Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2B" o "CC~CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 91, 2752-2756 (1994) , Luster, New Engl. J. Med. 338, 436-445 (1998)); CCR-3 (o ,xCKR-3" o "CC-CKR-3") [eotaxlna-1, eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem. , 270, 16491-16494 (1995) , Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [TARC, MIP-Ia, RANTES, MCP-1] (Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng.'J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-5 (o "CKR-5" o "CCCKR-5") [MIP-Ia, RANTES, MIP-Ip] (Sansón et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)); CCR-6 (o "CKR-6" o "CC-CKR-6") [LARC] (Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)); CCR-7 (o "CKR-7 o "CC- CKR-7") [ELC] (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997)); CCR-8 (o "CKR-8" o ^CC-CKR-8") [1-309, TARC, MIP-Ip] (Napolitano et al., J. Immunol., 157, 2.59-2763 (1996) , Bernardini et al., Eur. J. Immunol. 28, 582-588 (1998)) y CCR-10 (o "CKR-10" o "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al., DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997)). Además de los receptores de quimiocina de mamíferos, se ha demostrado que los citomegalovirus, herpesvirus y poxvirus de mamíferos expresan, en células infectadas, proteínas con las propiedades de unión de los receptores de quimiocina (revisado por Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997)). Las quimiocinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden causar rápida movilización de calcio via estos receptores viralmente codificados. La expresión del receptor puede ser permitida por infección permitiendo la subversión de la vigilancia del sistema inmune normal y la respuesta a la infección. Adicionalmente, los receptores de quimiocina humanos tales como: CXCR-4, CCR-2, CCR-3, CCR-5 y CCR-8 pueden actuar como co-receptores para la infección de células de mamíferos por microbios como, por ejemplo, con los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . Se ha supuesto que los receptores de quimiocina son importantes mediadores de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunoreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis . Por ejemplo, el receptor CCR-3 de quimiocina juega un papel fundamental en la atracción de eosinófilos a sitios de inflamación alérgica y en la activación, con posterioridad, de estas células. Los ligandos de quimiocina para CCR-3 inducen un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, expresión aumentada de moléculas de adhesión celular, desgranulación celular y promoción de migración eosinófila. De acuerdo con esto, los agentes que modulan receptores de quimiocina, serían útiles en tales trastornos y enfermedades. Además, los agentes que modulan receptores de quimiocina, también serian útiles en enfermedades infecciosas tal como por bloqueo de la infección de células que expresan CCR-3 por VIH o en la prevención de la manipulación de respuestas celulares inmunes por virus tales como los citomegalovirus .
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA La patente de USA 5,521,197 describe índoles sustituidos de piperidina como agonistas de 5-HTIF. La solicitud de patente internacional WO 98006402 describe el uso de estos compuestos para el tratamiento de resfriado o rinitis alérgica. La patente WO 98011895 describe estos compuestos para el tratamiento de la migraña. Se describen compuestos similares por la patente WO 2001043740, también usados como moduladores de 5-HT. La patente WO 2002008223 describe Índoles sustituidos de piperidina unidos a anillos arílicos sustituidos de péptido como moduladores de D4 , pero también con efecto parcialmente en el receptor 5-HT2¾ o el 5-HT2c. La patente WO 99037304 describe derivados de piperidina y piperazina sustituidos para la inhibición del Factor XA. La patente WO 2000075130 describe derivados de indoilpiperidina como agentes antihistamínicos y antialérgicos, que comprende el tratamiento del asma bronquial. El problema que subyace la presente invención fue la provisión de nuevos moduladores de CCR-3. Se ha encontrado sorprendentemente que ciertos índoles sustituidos de piperidina son altamente adecuados como moduladores de CCR-3.
LA INVENCIÓN De acuerdo con esto, un objeto de la presente invención son nuevos Índoles sustituidos de piperidina o heteroderivados de los mismos de la fórmula 1: en la que R1, R5, R6, A, B, D-E, X-W-V, Y, i, j y m se definen como a continuación. Otro objeto de la presente invención es proporcionar agonistas o antagonistas de CCR-3 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más en particular proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de, al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Estos y otros objetos, llegarán a ser evidentes durante la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1, en la que: R1 es arilo, het o una especie anelada de los mismos, en el que het es un anillo heterocíclico y las especies aneladas comprenden anelaciones aril-het-, het-aril- o het-het-, cada uno de dichos, arilo o het, puede estar sustituido con uno, dos o tres R2; R2 son cada uno independientemente: alquilo Ci-g, cicloalquilo C3-6, haloalquilo Ci_6, aralquilo Ci-6, halógeno, CN, COOR3, COR3, CONR3R4, NR3R4, NR3S02R4, OR3, N02, SR3, SOR3, S02R3 o S02NR3R4; R3 es H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-a o (cicloalquil C3_8) alquilo Ci-6; R4 es H, alquilo Ci-ß, cicloalquilo C3-8 o (cicloalquil C3-.8 ) alquilo Ci_g o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno interyacente o grupo N-S02- forman un anillo de 3 a 8 miembros, heterocíclico, que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido. R5 es alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, aciloxi Ci-S, aralquilo Ci-6/ cicloalquilo C3_6, (cicloalquil C3-6) alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, tioalquilo Ci-6r halógeno, N02, CN; R6 son cada uno independientemente: alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, aciloxi Ci_6, aralquilo Cx-er cicloalquilo C3-6, haloalquilo Ci-6/ tioalquilo Ci_6, halógeno, O 3, SR3, CN, N02, COOR3, COR3, CONR3R4, NR3R4, NR3COR4, NR S02R4, SOR3, S02R3, S02NR3R4, arilo o het; A es (cicloalquil C3_6) alquileno C2-8, alquileno C2-8 de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con halógeno u OH; B es arilo o het; D-E es CH-CH2- o C=CH- X-W-V es N-C=CR7 o C=C-NR7; R7 es H o alquilo Cx_g; Y es CF2, NR4, O, S(0)n; i, j son cada uno independientemente: 0, 1 6 2; n es 0, 1 ó 2; m es O, 1, 2, 3 Ó 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido, se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de..materiales de partida ópticamente activos. También pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas y similares, en los compuestos descritos en la presente y se consideran todos dichos isómeros estables en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Se desean todas las formas racémicas, diastereómeras, quirales y todas las formas isómeras geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma estereoquímica o isómera específica.
TÉRMINOS Y DEFINICIONES USADAS Se deberían dar los significados de los términos no definidos específicamente en la presente, que les daría un experto en la técnica a la luz de la descripción y el contexto. Como se usa en la especificación descrita, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados indicados y se adhieren a las siguientes convenciones. En los grupos, radicales o porciones definidos a continuación, el número de átomos de carbono se especifica con frecuencia precediendo al grupo, por ejemplo, alquilo Ci-6 quiere decir un grupo o radical alquílico que tiene 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo nombrado es el punto de unión del radical, por ejemplo, "tioalquilo" quiere decir un radical monovalente de la fórmula HS-Alqu-. A menos que se especifique de otra manera a continuación, dominan las definiciones convencionales de los términos y se presumen y se consiguen las valencias de los átomos tradicionalmente estables, en todas las fórmulas y grupos . En general, se desean todas las formas tautómeras y las formas isómeras y las mezclas, sean isómeros geométricos individuales o isómeros ópticos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, de una estructura química o compuesto, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isómera específica en el nombre o estructura del compuesto. El término '"sustituido" como se usa en la presente, quiere decir que se sustituyen uno o más hidrógenos cualesquiera sobre el átomo denominado, con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda de la valencia normal del átomo denominado y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u . otro problema o complicación, que correspondan a una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que se modifica el compuesto principal preparando sales ácidas o básicas de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxilicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto principal formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos, no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas, convencionales, incluyen las procedentes de ácidos inorgánicos tales como: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como: acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico , etanodisulfónico, oxálico, isotiónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención, se pueden sintetizar a partir del compuesto principal que contiene- una porción básica o ácido, por métodos químicos convencionales. En general, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o de base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido, apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como: éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Se encuentran listas de sales adecuadas en Remingto, que liberan un fármaco principal activo de la presente invención in vivo cuando se administra tal profármáco a un sujeto mamífero. Los profármacos de la presente invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que se escindan las modificaciones, bien en la manipulación de rutina o in vivo, al compuesto principal. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco de la presente invención a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la presente invención. El término "arilo" como se usa en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, quiere decir bien un sistema monociclico aromático o sistemas multicíclicos aromáticos que contienen átomos de carbono. Por ejemplo, arilo incluye un sistema de anillo de fenilo o uno de naftilo, en el que arilo quiere decir en general un sistema aromático, por ejemplo fenilo. El término "het" como se usa en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, quiere decir un sustituyente monovalente procedente de la eliminación de un hidrógeno de un heterociclo saturado o insaturado (incluyendo aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contiene átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados de: nitrógeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos de heterociclos adecuados incluyen: tetrahidrofurano, tiofeno, diazepina, isoxazol, piperidina, dioxano, morfolina, piperazina Aunque, en general, cubierta bajo el término "het el término "heteroarilo" como se usa en la presente, define precisamente un heterociclo insaturado para el que los dobles enlaces forman un sistema aromático. Los ejemplos adecuados de sistema heteroaromático incluyen: piridina, pirimidina, El término, ."especies aneladas de arilo o het" como se . usa en la presente memoria, bien sola o en combinación con otro sustituyente, en la que las especies aneladas se presentan como una anelación de aril-het (a) , una het-arilo (b) o una het- het (c) , quiere decir un sustituyente monovalente procedente de la eliminación de un hidrógeno de: a) un sistema monociclico aromático o sistemas multiciclicos aromáticos que contienen átomos de carbono, que se anela a un heterociclo saturado o insaturado (incluyendo aromático), de cinco, seis o siete miembros, que contiene átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre o b) un heterociclo saturado o insaturado (incluyendo aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contiene átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, que se anela a un sistema monociclico aromático o sistemas multiciclicos aromáticos que contienen átomos de carbono o c) un heterociclo saturado o insaturado (incluyendo aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contiene átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que se anela a un heterociclo saturado o insaturado (incluyendo aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contiene átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos adecuados de una especie anelada de arilo o de het incluyen: quinolinilo, 1-indoílo, 3-indoílo, 5-indoílo, 6-indoílo, indolizinilo, benzimidazilo o purinilo. El término "halógeno" como se usa en la presente memoria, quiere decir un halógeno sustituyente seleccionado de: fluoro, cloro, bromo o yodo . El término "-alquilo Cis" como se usa en la presente memoria, bien sola o en combinación con otro sustituyente, quiere decir sustituyentes alquílicos de cadena lineal o ramificada, acíclicos, que contienen de uno a seis átomos de carbono e incluye, por ejemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, 1-metiletilo, l-metilpropilo, 2-metílpropilo o 1,1-dimetiletilo . El término "-cicloalquilo C3-.8" como se usa en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, quiere decir un sustituyente cicloalquílico que contiene de tres a seis átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El término "-haloalquilo Ci-6" como se usa en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, quiere decir sustituyentes alquílicos de cadena lineal o ramificada, acíclicos, que contienen hasta seis átomos de carbono teniendo uno o más hidrógenos sustituidos por un halógeno seleccionado de: bromo, cloro, fluoro o yodo. De acuerdo con esto, "-haloalquilo C2-6" tiene el mismo significado a excepción de que la cadena contiene dos a seis átomos de carbono. Preferiblemente el término haloalquilo Ci-e representa fluoroalquilo Ci-S tal como: trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o perfluoroetilo. El término "-alcoxi Ci_6" como se usa en la presente memoria, bien sola o en combinación con otro sustituyente, quiere decir el sustituyente (alquil Ci_6) -0- en el que alquilo está, según se definió anteriormente, conteniendo hasta seis átomos de carbono. Alcoxi incluye: metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi o 1, 1-dimetiletoxi . El último sustituyente se conoce comúnmente como terc-butoxi. El término "-aciloxi is" como se usa en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, quiere decir el sustituyente (alquil Ci_6)-(C0)0- en el que alquilo, según se definió anteriormente, está conteniendo hasta seis átomos de carbono. Aciloxi incluye: MeCOO-, EtCOO-, nPrCOO-, iPrCOO-, nBuC00-, secBuC00-o tercBuC00-. El término "-aralquilo Cx-?" como se usa en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, quiere decir el sustituyente -aril (alquil Ci~6) - en el que alquilo, según se definió anteriormente, contiene hasta seis átomos de carbono. Aralquilo incluye: bencilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-fenil-l-metiletilo, fenilbutilo o l-fenil-1,1-dimetiletoxi .
El término "-tioalquilo C]_5" como se usa en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, quiere decir sustituyentes alquilicos de cadena lineal o ramificada, aciclicos, que contienen hasta seis átomos de carbono y un qrupo tiol (HS) como sustituyente. Un ejemplo de un grupo tioalquilo es un tiopropilo, por ejemplo, HS-CH2CH2CH2-. El término w-alquileno C2-e" como se usa en la presente, quiere decir un sustituyente alquilico divalente, procedente de la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada extremo de un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, saturado, que -contiene de dos a ocho átomos de carbono e incluye, por ejemplo, CH2CH2C (CH3) 2CH2CH2- . De acuerdo con esto, "-alquileno d-3" tiene el mismo significado a excepción de que la cadena contiene uno a tres átomos de carbono.
MODALIDADES PREFERIDAS Se prefieren compuestos de fórmula 1, en los que Y es S o S=0 y R1, R5, R6, A, B, D-E, X-W-V, i, j y m se definen como anteriormente. Se prefieren particularmente compuestos de fórmula la o Ib, en las que R1, R5, R6, A, B, D-E, X-W-V y m se definen como anteriormente. También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib en las que: R1 es arilo o het, ambos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R2 y B es fenilo. También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en las que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2 y B es fenilo. También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib en las que: B es fenilo y D-E es CH-CH2-. También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en las que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2 y B es fenilo y D-E es CH-CH2-. También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en las que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2 y B es fenilo y ' D-E es CH-CH2- y A es CH2-CH2-CH2-. También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en las que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2 y B es fenilo y D-E es CH-CH2- y A es C(CH3)2-CH2-CH2-. También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en los que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2 y B es fenilo y D-E es CH-CH2- y A es -C-CHr-CH,- C-C H2 H2 También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en los que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2 y B es fenilo y D-E es CH-CH2- y A es R7 es H. También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en los que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2 y B es fenilo y D-E es CH-CH2- y A es 2 c-c H2 H2 R7 es Me. También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en los que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Rz y B es fenilo y D-E es C=CH- También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en los que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2 y B es fenilo y D-E es C=CH- y A' es CH2-CH2-CH2 - . También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en los que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2 y B es fenilo y D-E es C=CH- y A es C (CH3) 2-CH2 -CH2- . También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en los que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2 y es fenilo E es C=CH es -C-CHÍ-CH,- C-C También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en los que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2 y B es fenilo y D-E es C=CH- y A es R7 es H También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en los que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2 y B es fenilo y D-E es C=CH- y ? es C-C Hj Hj y R7 es Me. También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en los que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o' tres R2 y R2 son cada uno independientemente: COOR3, COR3, CONR3R4, NR3S02R SOR3, S02R3 o S02NR3R4; en particular COOR3 o S02R3; R3 es H o alquilo Ci-6; en particular H o metilo; R4 es H o alquilo Ci-g/ en particular H o metilo; También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en los que: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con un R2 y R2 es COOR3 o S02R3. R3 es H o metilo; R4 es H o metilo; También se prefieren compuestos de la fórmula 1, la o Ib, en los que: R5 es: alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_6 o haloalquilo C2- 6 o R2 es CF3 o halógeno, en particular flúor; o R6 es preferiblemente halógeno, en particular flúor; o También se prefiere el procedimiento para preparar compuestos de fórmula 1 o la caracterizado porque un compuesto de fórmula 2 : se hace reaccionar con un xcomrpue*sto de .la fórmula 3.
R ¦ 3 en la que R1, R5, R6, A, B, X-W-V, i, j y m se definen como anteriormente y LG es un grupo saliente adecuado, en particular halógeno, mesilato, triflato, tosilato o brosilato. Los compuestos de fórmula 1 o la se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente apropiado a los reactivos y materiales empleados y adecuados para que se realicen las transformaciones. Se entenderá por los expertos en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debería ser consistente con las transformaciones propuestas. A veces esto requerirá un criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de procedimiento particular sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra principal consideración en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo, es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. ün informe autorizado que describe las muchas alternativas para el profesional habilitado, especializado, es Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991) . Los compuestos de la solicitud inmediata son útiles para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que está implicada la actividad de un receptor CCR-3.
Se prefiere la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunoreguladoras , incluyendo asma y enfermedades alérgicas, infección por microbios patógenos (que, por definición, incluye virus) , asi como patologias autoxnmunes tales como la artritis reumatoide y la ateroesclerosis . Lo más preferido es la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades y estados inflamatorios o alérgicos, incluyendo enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, neumopatias alérgicas, alveolitis alérgica, celulitis eosinofilica (por ejemplo, sindrome de Well) , neumonías eosinof licas (por ejemplo, síndrome de Loeffler, neumonía eosinofilica crónica), fascitis eosinofilica (por ejemplo, síndrome de Shulman) , alergia de tipo retardado, neumopatias intersticiales (ILD) , (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociada con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondiloartritis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositís) ; choque anafiláctico o respuestas alérgicas, alergias a fármacos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporinas ) , síndrome de eosinofilia-mialgia debido a la ingestión de txiptofano contaminado, alergias por las picaduras de insectos; enfermedades autoinmunes tales como: artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes de comienzo juvenil; glomerulonefritis , tiroiditis autoinmune, síndrome de Behcet's; rechazo del injerto (por ejemplo, en trasplante), incluyendo rechazo de aloinjerto o enfermedad del injerto contra el hospedador/huésped ; enfermedades del intestino inflamado tales como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías ; esclerodermia; soriasis (incluyendo soriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias tales como una: dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrosante, cutánea y alérgica) ; miositis eosinofílica, fascitis eosinofílica; tumores malignos con infiltración de leucocitos de la piel u órganos.
PREPARACIÓN Se preparan compuestos sustituidos de nitrógeno de la fórmula 2a por una condensación reductora de un anillo B, sustituido al menos por una función amino y un hidrógeno en posición orto, con una función ceto de un azaciclo protegido; después de acoplamiento, se sustituye el átomo de hidrógeno vía acilación de Friedel Crafts por un haluro de a-haloacetilo o un compuesto de a-haloacetonitrilo sustituido y después de eso hidrolizado a un compuesto ceto- ; (Hal representa Cl o Br) después de la reacción de acilación, se promueve la ciclización en presencia de un ácido; en que todo el procedimiento R , R , B, i, j y m se definen como anteriormente y PG es un grupo protector de nitrógeno, preferiblemente un grupo bencilo. Los compuestos sustituidos de carbono de la fórmula 2c o 2d se preparan por una reacción de acoplamiento C-C en condiciones Buc ald de un anillo B, sustituido al menos por una función nitro y un halógeno en posición orto, con un átomo de C de una función ceto, (Hal representa Cl o Br) después de la reacción de acoplamiento se promueve una ciclización en condiciones reductoras, después de eso se promueve la condensación del anillo recién formado, con la función ceto de un azaciclo en presencia de un ácido : seguido por, en el caso de compuestos 2d, con hidrogenacion del doble enlace del azaciclo 5 6 en que todo el proceso R , R , B, D-E, i, j y m se definen como anteriormente . Los compuestos de las fórmulas lb-d se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos 2b-d con un compuesto de fórmula 3: 2d 1d en la que R1, R5, R6, A, B, Y, i, j y m se definen como anteriormente; y LG es un grupo saliente adecuado, en particular: halógeno, mesilato, triflato, tosilato o brosilato. Se pueden preparar especies N-metiladas de las fórmulas le o lf por metilación de los compuestos le o Id. en la que R1, R5, Rs, A, B, Y, i, j y m se definen como anteriormente. Como se apreciará por un experto en la técnica, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las explicaciones anteriores. Se tiene que entender, por lo tanto, que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención se puede practicar de otra manera que como se describe específicamente en la presente memoria .
EJEMPLO 1 1- (3-Bromopropilsulfanil) -4-fluorobenceno : A una solución de p-fluorotiofenol (20.8 mi) y 1,3-dibromopropano (60 mi) en acetonitrilo (250 mi) se añadió 2C03 (55.0 g) en pequeñas cantidades y se hizo hervir a reflujo la mezcla durante 3 horas. Después de eso, se eliminaron la sal resultante y el disolvente y se destiló el producto. P.e. 112-115°C/100 Pa (1 mbar) .
EJEMPLO 2 1 (l-Bencilpiperidin-4-il) (4-fluorofenil) amina: Se llevó una solución de 4-fluoroanilina (32.7 g) , N-bencilpiperidinona (106.0 g) y ácido acético (106.0 g) en 1,2-dicloroetano (1200 mi) , a una temperatura por debajo de 15°C. A la solución agitada se añadió lentamente una suspensión de ácido acético (495.0 g) y borohidruro de- sodio (31.2 g) . Después de 2 h de agitación, a 15°C y otras 2 h, a t.a., se eliminó el disolvente a vacio. Se añadieron acetato de etilo (500 mi) y agua (700 mi) bajo agitación y se neutralizó la mezcla resultante con carbonato de sodio (ca. 250 g) . Se separó la fase orgánica, se lavó con una solución de NaHCC>3 2 (100 mi) y agua (100 mi) y se secó con sulfato de sodio. Se obtuvieron 53.8 g de producto como cristales naranja después de la eliminación del disolvente y la recristalización de éter/éter de petróleo. P.f. 90-92°C.
EJEMPLO 3 1- [2- (l-Bencilpiperidin-4-ilamino) fenil] -2-clorobutan-l-ona : Se disolvió (l-bencilpiperidin-4-il) (4-fluorofenil) amina (51.2 g) en 180 mi de benceno y se dejó enfriar con un baño de hielo. Se añadió tricloruro de boro (180 mi, solución de hexano 1 M) , gota a gota, durante 30 min. Se añadió 2-clorobutironitrilo (18.6 g) y tricloruro de aluminio (24.0 g) y se calentó la mezcla resultante para hacerla hervir a reflujo, durante 15 h. Después se dejó enfriar la mezcla, se añadieron 180 mi de HC1 2N y además se hizo hervir a reflujo la mezcla. Se añadieron 200 mi de agua y 200 mi de CH2CI2 y se ajustó la mezcla resultante a pH = 5 con porciones de carbonato de sodio. Se separaron las fases, se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se eliminó el disolvente. El aceite resultante se purificó con cromatografía en columna instantánea (CH2Cl2: eOH 96:4). El rendimiento fue 20.7 g de un aceite incoloro. 1R RMN (300 Hz, CDCI3) : 1.10 (3H, t) ; 1.62-1.79 (3H, m) ; 2.01-2.36 (6H, m) ; 2.80-2.92 (2H, m) ; 3.43-3.57 (1H, m) ; 3.59 (2H, s); 5.03 (1H, dd) ; 6.75 (1H, dd) ; 7.16-7.22 (1H, m) ; 7.23-7.42 (4H, m) ; 7.43 (1H, dd) ; 8.92 (1H, a d) .
EJEMPLO 4 1- (l-Bencilpiperidin-4-il) -2-etil-5-fluoro-lH-indol Se mezcló 1- [2- (l-bencilpiperidin-4-ilamino) fenil] -2- clorobutan-l-ona (20.7 g) con 250 mi de dioxano, 27 mi de agua y 2.3 g de borohidruro de sodio y se calentó hasta 120°C. Después de 12 h a reflujo, se añadieron 3.3 g adicionales de borohidruro de sodio y se hizo hervir a reflujo la mezcla durante 16 h adicionales. Después de la eliminación del disolvente, se llevó a cabo la adición de 200 mi de agua y la extracción con 150 mi de CH2C12 de la mezcla, seguido por el secado con sulfato de sodio y concentración al vacio. El aceite resultante se purificó con cromatografía en columna instantánea (CH2Cl2:MeOH 96:4). El rendimiento fue 11.9 g de un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (400 MHz, DMSO) : 1.25 (3H, t) ; 1.72 (2H, a d) ; 2.19 (2H, a t) ; 2.39-2.48 (2H, m) ; 2.79 (2H, c) ; 2.98 (2H, a d) ; 3.59 (2H, s) ; 4.12-4.25 (1H, m) ; 6.19 (1H, s) ; 6.88 (1H, dt); 7.19 (1H, dd) ; 7.21-7.31 (1H, m) ; 7.31-7.39 (4H, m) ; 7.49-7.52 (1H, m) .
EJEMPLO 5 1- (Piperidin-4-il) -2-etil-5-fluoro-lH-indol.
Se hidrogenó una solución de 1- ( l-bencilpiperidin-4- il)-2-etil-5-fluoro-lH-indol (11.9 g) y ácido acético (4.1 mi) en metanol (250 mi), durante 8 h, (50°C/10.13 x 104 Pa (1013 mbar) . Después se filtró la mezcla y se concentró al vacio. Se añadió CH2C12 (250 mi), NaHC03 (100 mi) y agua (300 mi) y se agitó la mezcla durante 10 rain. La capa orgánica se extrajo con CHCI3 y esto se secó (MgS04) y se concentró al vacío. Se obtuvieron 6.4 g de producto puro (73%) como cristales incoloros por recristalización de éter/éter de petróleo. ¾ R N (400 MHz, DMSO) :. 1.25 (3H, T) ; 1.65 (2H, A D) ; 1.83 (1H, S) ; 2.22-2037 (2H, ) ; 2.62 (2H, DT) ; 2.79 (2H, C) ; 3.10 (2H, A D) ; 4.20-4.31 (1H, M) ; 6.18 (1H, S) ; 6.83 (1H, DT) ; 7.19 (1H, DD) ; 7.59-7.14 (1H, M) .
EJEMPLO 6 2-Etil-5-fluoro-l-{l- [3- (4-fluorofenilsulfanil) ropil] piperidin-4-il } -lH-indol Se calentó una mezcla de 1- (l-bencilpiperidin-4-il) 2-etil-5-fluoro-lH-indol (2.4 g) , 1- ( 3-bromopropilsulfanil) -4 fluorobenceno (24 g) , acetonitrilo y carbonato de potasio, par hacerla hervir a reflujo, durante 5 h. Se eliminó el disolvent y se purificó el aceite resultante con cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo: éter de petróleo 1:1). Se liberó la fracción que conten a el producto del disolvente y se cristalizó el aceite resultante con etanol .. El rendimiento fue 1.2 g (30%) de cristales incoloros. P.f.: 82-84°C; XH RMN (300 MHz, CDC13) : 133 (3H, t, J 75); 1.77-1.87 (4H, m) ; 2.10 (2H, dt, J 12.5; J 2.5); 2.48-2.66 (4H, m) ; 2.75 (2H, c, J 7.5); 2.94-3.08 (4H, m) ; 4.02-4.15 (1H, m) ; 6.20 (1H, s) ; 6.83 (1H, dt, J 9.5, J 2.5); 6.98-7.04 (2H, m) ; 7.16 (1H, dd, J 9.5, J 2.5); 7.36-7.40 (2H, m) ; 7.47 (1H, dd, J 9.0, J 4.0). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) : 13.23, 21.12, 26.95, 30.62, 33.10, 53.88, 54.11, 57.10, 98.85, 104.70. 105.00, 108.12, 108.46, 112.07, 115.98, 116.27, 129.30, 132.22, 132.33, 144.20, 156.05, 159.15. 160.21, 163.48.
EJEMPLO 7 1- (2-Nitro-4-fluorofenil ) butan-2-ona : A una solución de l-bromo-2-nitro-4-fluorofenil (6.2 g), Pd2dba3 (260 mg) , 2-diciclohexilfosfino-2' - (N, -dimetilamino) bifenilo (455 mg) , K3PO4 (13.7 g) y 4-metoxifenol (700 mg) en tolueno (60 mi), se añadió 2-butanona (5.6 mi) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60°C, durante 24 horas, en argón. Después de eso, se extrajo la mezcla con agua y acetato de etilo (1:1) y se lavó con una solución de NaOH 2 M y agua. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto restante por cromatografía instantánea (ciclohexano : acetato de etilo 9:1) para dar 2.6 g (44%) de producto puro como cristales amarillo claro. XH RMN (400 MHz, DMSO) : 0.98 (3H, t) ; 2.56 (2H, c) ; 4.22 (2H, s); 7.51 (1H, dd) ; 7.63 (1H, dt) ; 7.98 (1H, dd) .
EJEMPLO 8 2-Etil-6-fluoro-lH-indol : Se calentó una solución de 1- (2-nitro-3-fluorofenil) butan-2-ona (2.5 g) en etanol (25 mi), a 70°C. Se añadió Na2S204 (10.7 g) en agua (30 mi) y se calentó la mezcla resultante para hacerla hervir a reflujo, durante 1 hora. Se eliminó el etanol por destilación, se extrajo el residuo dos veces, con acetato de etilo, se lavó después la capa orgánica con agua y se secó. Se eliminó el disolvente y se liberó el producto restante de impurezas por cromatografía instantánea (ciclohexano : acetato de etilo 9:1). Se obtuvieron 1.3 g (67%) de producto puro como un sólido cristalino blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 1.26 (3H, t) ; 2.72 (2H, c) ; 6.12 (1H, s) ; 6.73-6.80 (1H, m) ; 7.02 (1H, a d) 7.37 (1H, dd) 10. (1H, a s) .
EJEMPLO 9 2-Etil-6-fluoro-3- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin~4-il) -lH-indol : A una suspensión de 2-etil-5-fluoro-lH-indol (1.2 g) en ácido acético (21 mi) , a 90°C, se añadió una mezcla de 4- piperidona (3.4 g) y ácido fosfórico 2N (7 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 95°C, durante 4 h, después se añadió agua (50 mi) y se permitió que la reacción se enfriara a t.a. Se ajustó el pH a 11 con solución de NaOH conc . , y se extrajo la mezcla en acetato de etilo. Esto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. El producto se lavó (éter) y se secó sobre un filtro de succión para dar 1.5 g (84%) de producto como un sólido cristalino blanco. P.f. 194-6°C.
EJEMPLO 10 2-Etil-6-fluoro-3- [1- (4-fluorofenilsulfanilpropil) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin-4-il] -IH-indol Se calentó una solución de 2-etil-6-fluoro-3- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -lH-indol (1.5 g) , l-(3-bromopropilsulfañil) -4-fluorobenceno (1.7 g] , yoduro de potasio (20 mg) y carbonato de potasio (1.1 g) en DMF (10 mi), a 95°C, durante 1 h. Se añadió después acetato de etilo (80 mi) y agua (35 mi) y se extrajo la fase orgánica además con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacio. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (CH2Cl2:MeOH 100:2) y se preparó su sal de clorhidrato por reacción en acetona, con la cantidad apropiada de HC1 etéreo, para dar 1.7 g de producto puro (55%) como cristales blancos. P.f. 135°C.
EJEMPLO 11 2-Etil-6-fluoro~3-piperidin-4-il-lH-indol Se hidrogenó 3- (1-bencil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4- il) -2-etil-6-fluoro-lH-indol (1.4 g) , durante 1 hora, (t.a./10.13 x 104 Pa (1013 mbar) ) en presencia de catalizador de Pd/C al 10% (0.3 g) y metanol (25 mi). Se eliminó el catalizador por filtración, se evaporó el disolvente y se lavó el residuo con pequeñas porciones de éter. Se obtuvieron 1.2 g (85%) de producto puro. ½ RMN (400 MHz, DMSO) : 1.20 (3H, t) , 1.52 (2H, a d) , 1.90-2.04 (2H, m) , 2.59-2.71 (4H, m) , 2.71-2.83 (1H, m) , 3.07 (2H, a d) , 6.74 (1H, t) , 6.99 (1H, d) , 7.52-7.60 (1H, m) , 10.72 (1H, a s) .
EJEMPLO 12 2-Etil-6-fluoro-3-{l- [3- (4- fluorofenilsulfa il) ropilj piperidin-4-il } -lH-indol Se calentó una mezcla de 2-etil-6-fluoro-3-piperidin- 4-il-lH-indol (0.9 g) , 1- ( 3-bromopropilsulfa il) -4- fluorobenceno (1.0 g) , yoduro de potasio (20 mg) y carbonato de potasio (0.7 g) en DMF (10 mi), a 100°C, durante 3 h y se permitió que se enfriara a t.a., durante la noche. Se añadió acetato de etilo (50 mi) y agua (25 mi) y se lavó la fase orgánica con agua, se secó y se concentró al vacio. Se purificó el producto sin purificar por cromatografía instantánea (CH2Cl2:MeOH 95:5) y se preparó su sal de clorhidrato por reacción en acetona con la cantidad apropiada de HC1 etéreo, dando después de recristalización de éter, 1.1 g de producto puro (70%) como cristales blancos. ¾ R N (400 MHz, DMSO) : 1.19 (3Hr t), 1.75 (2H, a d) , 1.92-2.02 (2H, m) , 2.35 (2H, a c) , 2.59 (2H, c), 2.92-3.09 (5H, m) , 3.10-3.20 (2H, m) , 3.47 (2H, a d), 6.71-6.79 (1H, m) , 7.01 (1H, dd) , 7.22 (2H, a t) , 7.44-7.49 (2H, m) , 7.58-7.62 (1H, m) , 10.87 (1H, a s) .
EJEMPLO 13 2-Etil-6-fluoro-3-{ 1- [3- (4-fluorofenilsulfanil) - propil] piperidin-4-il } -1-metil-lH-indol A una solución de 2-etil-6-fluoro-3- { 1- [3- (4- fluorofenilsulfanil) ropil] piperidin-4-il } -lH-indol (0.4 g) en DMF (5 mi), a 5°C, se añadió hidruro de sodio (0.1 g) y se agitó la mezcla resultante, durante 15 min, a t.a. Después de eso se enfrió la mezcla a 5°C, se añadió Mel (0.1 mi) y se agitó la mezcla, durante 30 min., a t.a. Se añadió acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi) y se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacio. Se preparó la sal de clorhidrato por reacción en acetona, con la cantidad apropiada de HC1 etéreo dando, después de. recristalización a partir de éter, 0.2 g de producto puro (46%) como cristales blancos. ½ RMN (400 MHz , DMSO) : 1.12 (3H, t) , 1.74 (2H, a d) , 1.92-2.01 (2H, m) , 2.29-2.42 (2H, m) , 2.78 (2H, c) , 2.92-3.08 .(5H, m) , 3.10-3.17 (2H, m) , 3.46 (2H, a d) , 3.62 (3H, s) , 6.79 (1H, a t), 7.18-7.27 (3H, m) , 7.47 (2H, dd) , 7.66 (1H, dd) .
EJEMPLO 14-17 2-Etil-6-fluoro-3- { 1- [ 3- ( 4-fluorofenilsulfanil) propil] -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il } -1-metil-lH-indol ½ RMN (400 MHz, DMSO): 1.19 (3H, t) , 1.19-2.10 (2H, m) , 2.50-2.62 (1H, m) , 2.75-2.90 (3H, m) , 3.05 (2H, t) , 3.31-3.39 (3H, m) , 3.56-3.63 (1H, m) , 3.68 (3H, s) , 3.70-3.81 (1H, m) , 3.93-4.02 (1H, m) , 5.62 [1H, a s), 6.86 (1H, a t) , 7.22 (2H, t) , 7.29 (1H, dd) , 7.45-7.50 (3H, m) . 2-Etil-5-fluoro-1-1- (3-p-trifluorometilfenilsulfanilpropil) -piperidin-4-il] -lH-indol ¾ RMN (400 MHz, DMSO) : 1.25 (3H, t) , 1.90 (2H, a d) , 2.00-2.12 (2H, m) , 2.66-2.83 (4H, m) , 2.99-3.23 (6H, m) , 3.51 (2H, a d) , 4.47-4.60 (1H, m) , 6.20 (1H, s), 6.83 (1H, dt) , 7.21 (1H, dd) , 7.54 (2H, dd) , 7.62-7.70 (3H, m) . 2-Etil-5-fluoro-l-{l-[3- (4-fluorofenilsulfanil) -3-metilbutil] iperidin-4-il } -lH-indol 2-Etil-5-fluoro-l- (l-{2- [1- (4-fluorofenilsulfanil) ciclopropil] etil }piperidin-4-il) -lH-indol EJEMPLO 18-20 2-Etil-6-fluoro-3- [1- (3-p-trifluorometilfenilsulfanil-propil ) iperidin-4-il] -lH-indol 2-Etil-6-fluoro-3- { 1- [3- ( 4-fluorofenilsulfanil) -3-metilbutil] piperidin-4-il } -lH-indol 2-Etil-6-fluoro-3- (l-{2-[l- (4-fluorofenilsulfanil) ciclopropil] etil }piperidin-4-il) -lH-indol EJEMPLO 21-23 2-Etil-6-fluoro-l-metil-3- [1- (3-p-trifluorometilfenilsulfanilpropil) piperidin-4-il] -lH-indol 2-Etil-6-fluoro-3-{l-[3- ( 4-fluorofenilsulfanil) -3-rnetilbutil] iperidin-4-il } -1-metil-lH-indol 2-Etil-6-fluoro-3-(l-{2- [1- (4-fluorofenilsulfanil) ciclopropil] etil }piperidin-4-il) -1-metil-1H- indol EJEMPLO 24-26 2-Etil-6-fluoro-3- [1- ( 3-p-trifluorometilfenilsulfanilpropil ) 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -1H- indol 2-Etil-6-fluoro-3-{ 1- [3- ( 4-fluorofenilsulfanil ) -3-metilbutil] -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il } -1H- indol 2-Etil-6-fluoro-3- (l-{2- [1- (4-fluorofenilsulfanil) -ciclopropil] etil}-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -lH-indol EJEMPLO 27-29 2-Etil-6-fluoro-l-metil-3- [1- (3-p-trifluorometilfenilsulfanilpropil) -1, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -lH-indol 2-Etil-6-fluoro-3- { 1- [3- ( 4-fluorofenilsulfanil) -3-metilbutil] -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il } -1- metil-lH-indol 2-Etil-6-fluoro-3~ (l-{2- [1- (4-fluorofenilsulfanil) ciclopropil] etil }-l, 2, 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) -1-metil-lH-indol EJEMPLO 30-37 3-{3- [4- (2-Etil-5-fluoroindol-l-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l il] propilsulfanil } - [1, 2, ] triazolo (4, 3-a] piridina 1ñ RMN (400 MHz, DMSO) : 1.22 (3H, t) , 1.63 (2H, a d) , 1.73-1.83 (2H, m) , 1.98-2.11 (2H, m) , 2.19-2.34 (2H, m) , 2.43 (2H, t) , 2.73 (2H, c) , 2.83 (2H, a d) , 3.15 (1H, t) , 3.25-3,31 (1H, m) , 4.08-4.19 (1H, m) , 6.18 (1H, s) , 6.86 (1H, dt) , 7.12 (1H, t) , 7.17 (1H, dd) , 7.37 (1H, dd) , 7.42 (1H, dd) , 7.82 (1H, d) , 8.48 (1H, d) . 2-{3- [4- (2-Etil-5-fluoroindol-l-il) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] ropilsulfanil } tiazolo [5,4- b] iridina ½ RMN (400 MHz , DMSO) : 1.25 (3H, t) , 1.75 (2H, a d) , 1.97-2.08 (2H, m) , 2.20-2.33 (2H, m) , 2.41-2.51 (2H, m) , 2.56-2.65 (2H, m) , 2.78 (2H, c) , 3.12 (2H, a d) , 3.49 (2H, t) , 4.18-4.30 (1H, m) , 6.20 (1H, s), 6.87 (1H, dt) , 7.19 (1H, dd) , 7.48-7.53 (2H, m) , 8.21 (1H, dd) , 8.50 (1H, dd) . 5-Cloro-2-{3- [4- (2-etil-5-fluoroindol-l-il) piperidin-1-il] propilsulfanil Jbenzotiazol 2H RMN (400 MHz, DMSO) : 1.25 (3H, t) , 1.93 (2H, a d) , 2.30-2.42 (2H, m) , 2.81 (2H, c) , 2.99 (2H, a c) , 3.13-3.32 (4H, m) , 3.56 (2H, t) , 3.60-3.81 (2H, m) , 4.53-4.65 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 6.82 (1H, a t) , 7.21 (1H, dd) , 7.43 (1H, dd) , 7.91-8.02 (2H, m) , 8.08 (1H, dd) . 2-{3T [4- (2-Etil-5-fluoroindol-l-il) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] propilsulfanil Jbenzooxazol XH RMN (400 MHz, DMSO): 1.27 (3H, t) , 1.76 (2H, a d) , 1.99-2.09 (2H, m) , 2.19-2.27 (2H, m) , 2.40-2.53 (2H, m) , 2.59 (2H, t) , 2.77 (2H, c) , 3.11 (2H, a d) , 3.43 (2H, t), 4.17-4.28 (1H, m) , 6.20 (1H, s), 6.85 (1H, dt) , 7.18-7.22 (2H, m) , 7.30-7.35 (2H, m) , 7.47-7.55 (1H, m) , 7.62-7.67 (1H7 m) . 2-Etil-5-fluoro-l-{ 1- [3- (5-trifluorometilpiridin-2-ilsulfañil) propil] -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il } -lH-ind XH RMN (400 MHz , DMSO) : 1.25 (3H, t) , 1.73 (2H, a d) , 1.73-1.82 (2H, m) , 2.12 (2H, a t) , 2.32-2.44 (3H, m) , 2.78 (2H, c) , 3.02 (2H, a d) , 3.24-3.32 (3H, m) , 4.13-4.23 (1H, m) , 6.20 (1H, s) , 6.85 (1H, dt), 7.20 (1H, dd) , 7.46-7.51 (1H, m) , 7.53 (1H, m) , 7.99 (1H, Idd) , 8.81 (1H, s) . 2-Etil-6-fluoro-3-{l-[3- (4-fluorofenilsulfañil) ropil] iperidin-3-il} -lH-indol ¾ RMN (400 MHz , DMSO): 1.19 (3H, t) , 1.51-1.85 (6H, m) , 1.96 [1H, a t), 2.30-2.44 (3H, m) , 2.64-2.72 (3H, m) , 2.83-2.90 (2H, m) , 2.93 (2H, t) , 6.70-6.78 (1H, m) , 6.99 (1H, dd) , 7.13 (2H, t), 7.35-7.41 (2H, m) , 7.49-7.54 (1H, m) , 10.77 (1H, s) . Ester etílico del ácido 3- { 3- [4- ( 2-etil-5-fluoroindol-1-il) iperidin-l-il] propilsulfanil }benzoico P.f. 179-181°C. Ácido 3- { 3- [4- (2-etil-5-fluoroindol-l-il) piperidin-1-il] ropilsulfanil }benzoico ¾ R N (400 MHz, DMSO) : 1.25 (3H, t), 1.90 (2H, a d) , 1.98-2.10 (2H, m) , 2.72-2.88 (4H, m) , 3.02-3.21 (7H, m) , 3.44-3.60 (2H, m) , 4.53 (1H, a s) , 6.21 (1H, s) , 6.88 (1H, dd) , 7.22 (1H, dd) , 7.49 (1H, t) , 7.68 (111, a d) , 7.70-7.80 (2H, m) , 7.88 (1H, s) .
MÉTODO DE TRATAMIENTO De acuerdo .con esto, la presente invención se dirige a compuestos que son útiles en la prevención y/o el tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunoreguladoras , incluyendo asma y enfermedades alérgicas, infección por microbios patógenos (que, por definición, incluye virus) , asi como patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la ateroesclerosis . Por ejemplo, se puede administrar un compuesto inmediato que inhibe una o más funciones, de un receptor de quimiocina de mamíferos (por ejemplo, un receptor de quimiocina humano) para inhibir (es decir, reducir o prevenir) la inflamación o enfermedad infecciosa. Como resultado, se inhibe uno o más procedimientos inflamatorios tales como emigración, adhesión, quimiotaxia, exocitosis (por ejemplo de enzimas, histamina) de leucocitos o liberación de mediador inflamatorio. Por ejemplo, se puede inhibir la infiltración eosinofílica a sitios inflamatorios (por ejemplo, en asma o rinitis alérgica) de acuerdo con el método presente. En particular, el compuesto de los siguientes ejemplos tiene actividad en el bloqueo de la migración de células que expresan el receptor CCR-3 usando las quimiocinas apropiadas en los ensayos mencionados. Similarmente, un compuesto inmediato que promueve una o más funciones del receptor de quimiocina de mamíferos (por ejemplo, una quimiocina humana) cuando se administra para estimular (inducir o exaltar) una respuesta inmunitaria o inf amatoria, tal como emigración, adhesión, quimiotaxia, exocitosis (por ejemplo, de enzimas, histamina) de leucocitos o liberación de mediador inflamatorio, dando como resultado la estimulación beneficiosa de los procedimientos inflamatorios. Por ejemplo, se pueden reclutar eosinófilos para combatir los parásitos. Además, el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunes mencionadas también se pueden considerar para un compuesto inmediato que promueve una o más funciones del receptor de quimiocina. de mamíferos si se considera la distribución de compuesto suficiente para causar la pérdida de expresión de receptor en células por la inducción de internalización de receptor de quimiocina o la distribución de compuesto de una manera que da como resultado la dirección errónea de la migración de las células. Además de los primates, tales como los seres humanos, se puede tratar una variedad de otros mamíferos de acuerdo con el método de la presente invención. Por ejemplo, se pueden tratar mamíferos, incluyendo pero no limitándose a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de Indias, ratas u otras especies: bovina, ovina, equina, canina, felina, roedores o murina. Sin embargo, el método también se puede practicar en otras especies tales como especies aviares. El sujeto tratado en los métodos anteriores es un mamífero, macho o hembra, en quien se desea modulación de la actividad del receptor de quimiocina. "Modulación" como se usa en la presente memoria, se desea que incluya: antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial. Las enfermedades o estados del ser humano u otras especies que se pueden tratar con inhibidores de la función de receptor de quimiocina, incluyen, pero no se limitan a enfermedades y estados inflamatorios o alérgicos, incluyendo enfermedades alérgicas respiratorias tales como: asma, rinitis alérgica, neumopatías alérgicas, alveolitis alérgica, celulitis eosinofilica (por ejemplo, síndrome de. Well) , neumonías eosinofílicas (por ejemplo, síndrome de Loeffler, neumonía eosinofilica crónica) , fascitis eosinofilica (por ejemplo, síndrome Shulman) , alergia de tipo retardada, neumopatías intersticiales (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociada con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondiloartritis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis ) ; choque anafiláctico o respuestas alérgicas, alergias a fármacos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporinas) , síndrome de eosinofilia-mialgia debido a la ingestión de triptofano contaminado, alergias por las picaduras de insectos; enfermedades autoinmunes tales como: artritis reumatoide, artxopatía psoriásica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes de comienzo juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, síndrome de Behcet's; rechazo de injerto (por ejemplo, en trasplante), incluyendo rechazo de aloinjerto o enfermedad del injerto contra el anfitrión; enfermedades de intestino inflamado tales como: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías ; esclerodermia; soriasis (incluyendo soriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias tales como una: dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrosante, cutánea y alérgica) ; miositis eosinofilica, fascitis eosinofilica; tumores malignos con infiltración de leucocitos de la piel u órganos. Se pueden tratar otras enfermedades o . estados en que se tienen que inhibir respuestas inflamatorias indeseables, incluyendo, pero no limitándose ar traumatismo de revascularización, ateroesclerosis , ciertos tumores malignos hematológicos, toxicidad inducida por citocinas (por ejemplo, choque septicémico, choque endotóxico) , polimiositis , dermatomiositis . Las enfermedades o estados infecciosos de los seres humanos u otras especies que se pueden tratar con inhibidores de la función de receptores de quimiocina incluyen, pero no se limitan a, VIH. Las enfermedades o estados de los seres humanos u otras especies que se pueden tratar con promotores de la función de receptor de quimiocina, incluyen, pero no se limitan a: inmunodeficiencia tal como esa en individuos con síndromes de inmunodeficiencia tales como SIDA u otras infecciones víricas, individuos sometidos a radioterapia, quimioterapia, terapia para enfermedades autoinmunes o tratamiento farmacológico (por ejemplo, terapia con corticoesteroides ) que causa inmunodeficiencia; inmunodepresión debida a deficiencia congénita en la función de receptor u otras causas y enfermedades infecciosas tales como, parasitosis, incluyendo, pero no limitándose a: helmintosis tales como nemátodos (oxiuros); (Tricurosis, Enterobiosis, Ascariosis, Anquilostoma, Estrongiloidosis, Triquinosis, filariosis) ; tremátodos (duelas) (Esquistosomosis , Clonorquiosis) , cestodos ( acantocéfalos) (Equinococosis, Taniosis saginata, Cisticercosis ) ; lombrices viscerales, larva migratoria visceral (por ejemplo, Toxocara) , gastroenteritis eosinofilica (por ejemplo, Anisaki sp., Phocanema sp. ) , larva migratoria cutánea (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum) . los compuestos de la presente invención son de acuerdo con esto útiles en la prevención y el tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras . Además, el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunes mencionadas también se puede considerar para promotores de la función de receptor de quimiocina si se considera la distribución de compuesto suficiente para causar la pérdida de expresión de receptor en células por la inducción de internalización de receptor de quimiocina o la distribución de compuesto de una manera que dé cómo resultado la dirección errónea de la migración de células. En otro aspecto, la invención inmediata se puede usar para evaluar los supuestos agonistas o antagonistas específicos de un receptor acoplado a proteína G. La presente invención se dirige al uso de estos compuestos en la preparación y ejecución de ensayos de investigación para compuestos que modulan la actividad de receptores de quimiocina . Además, los compuestos de esta invención son útiles en el establecimiento o la determinación del sitio de unión de otros compuestos a receptores de quimiocina, por ejemplo, por inhibición competitiva o como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida a un compuesto con una actividad desconocida. Cuando se están desarrollando nuevos ensayos o protocolos, se podían usar compuestos de acuerdo con la presente invención, para ensayar su eficacia. Específicamente, se pueden proporcionar tales compuestos en un estuche comercial, por ejemplo, para uso en investigación farmacéutica que implique las enfermedades mencionadas. Los compuestos de la invención inmediata también son útiles para la evaluación de supuestos moduladores específicos de los receptores de quimiocina. Además, se podían utilizar compuestos de esta invención para examinar la especificidad de receptores acoplados a proteína G que no se pensaba que eran receptores de quimiocina, bien por servir como ejemplos de compuestos que no se unen o como variantes estructurales de compuestos activos en estos receptores que pueden ayudar a- definir sitios específicos de interacción.
FORMAS FARMACÉUTICAS Los compuestos de fórmula 1 se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se quiere decir una cantidad de un compuesto de formula 1 que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para prevenir o aminorar enfermedades, en las que está implicada la actividad de un receptor CCR-3 o la progresión de esta enfermedad. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en formas de dosificación oral tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación prolongada o de liberación de duración calculada) , pildoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se pueden administrar en forma intravenosa (inyección intravenosa rápida o infusión intravenosa) , intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas formas de dosificación bien conocidas para los expertos en la técnica farmacéutica. Se pueden administrar solos, pero en general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica clásica. El régimen de dosis para los compuestos de la presente invención, variará por supuesto, dependiendo de factores conocidos tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración; la especie, edad, sexo, salud, enfermedad y peso del receptor; la naturaleza y el grado de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y señalar la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del trastorno . Por medio de guía general, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, oscilará entre aproximadamente 0.001 y 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal al día y lo más preferiblemente entre aproximadamente 1.0 a 20 mg/kg/día. En forma intravenosa, las dosis más preferidas oscilarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión intravenosa a velocidad constante. Los compuestos de esta invención se pueden" administrar en una dosis única diaria o se puede administrar la dosis total diaria en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces, diarias. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en forma intranasal vía uso externo de vehículos intranasales adecuados o vía rutas transdérmicas, usando parches epidérmicos transdérmicos . Cuando se administran en la forma de un sistema de distribución transdérmica, la administración de la dosis será por supuesto, continua más bien que intermitente por todo el régimen de dosis. Los compuestos de fórmula 1 se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (referidos conjuntamente en la presente memoria como vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración deseada, esto es, comprimidos, cápsulas orales, elixires, jarabes y similares y consistentes con prácticas farmacéuticas convencionales . Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma líquida, los componentes de fármacos orales se pueden combinar con cualquier vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico,' oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes, adecuados, a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o algínato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregadores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas de distribución de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármacos de importancia para considerarlos como blanco. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxido-polilisina sustituidos con porciones palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles en conseguir liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolimeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilón caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolimeros de bloques reticulados o antipáticos de hidrógeles. Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo por lo común estará presente en una cantidad de aproximadamente 0.5-95% en peso basado en el peso total de la composición. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehículos en polvo tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Se pueden usar diluyentes similares para preparar tabletas comprimidas. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación prolongada para proporcionar liberación continua de medicamento durante un periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden ser grageas o comprimidos recubiertos para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera o recubiertas entéricamente para disgregación selectiva en el tubo digestivo.
Las formas de dosificación liquidas para administración oral pueden contener colorante y saborizante para aumentar la aceptación del paciente. En general, son vehículos adecuados para soluciones parenterales agua, aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles . Las soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y si es necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, bien solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes tales como cloruro de benzalconio, metil- o propilparabeno y clorobutanol . Se describen vehículos farmacéuticamente adecuados en Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia clásico en este campo. En el caso de que se administren dos o más de los segundos agentes terapéuticos anteriores, con el compuesto de fórmula 1, en general se puede reducir la cantidad de cada componente en una dosis diaria típica y forma de dosificación típica, en relación con la dosis de costumbre del agente cuando se administra solo, en vista del aditivo o efecto sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación. En particular, cuando se proporciona como unidad de dosificación única, existe el potencial para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando se combinan el compuesto de fórmula 1 y un segundo agente terapéutico, en una unidad de dosificación única, se formulan de manera que aunque se combinen los ingredientes activos en una unidad de dosificación única, se minimice el contacto físico entre los ingredientes activos (esto es, se reduzca). Por ejemplo, un ingrediente activo puede estar recubierto entéricamente. Por recubrimiento entérico de uno de los ingredientes activos, es posible no sólo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tubo digestivo de manera que no se libere uno de estos componentes en el estómago sino más bien se libere en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también se puede recubrir con un material que efectúe una liberación prolongada por todo el tubo digestivo y también sirva para minimizar contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación prolongada puede estar adicionalmente recubierto entéricamente de manera que la liberación de este componente tenga lugar sólo en el intestino. Aún otra solución implicaría la formulación de un producto de combinación en que un componente esté recubierto con un polímero de liberación prolongada y/o entérica y el otro componente también esté recubierto con un polímero tal como un grado de viscosidad bajo de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conoce en la técnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente. Estas así como otras maneras de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, bien administrados en una forma de dosis única o administrados en forma separada pero al mismo tiempo por la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, una vez armado con la presente descripción.

Claims (2)

REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula 1: Caracterizado por que: R1 es arilo, het o una especie anelada de los mismos, en el que het es un anillo heterocíclico y las especies aneladas comprenden anelaciones aril-het-, het-aril- o het-het-cada uno de dichos arilo o het se puede sustituir con uno, dos o tres R2; R2 son cada uno independientemente: alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6r haloalquilo Ci_6, aralquilo C^6, halógeno, CN, COOR3, COR3, CONR3R4, NR3R4, NR3SOR4, OR3, N02, SR3, SOR3, S02R3 o S02NR3R4; R3 es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_8 o (cicloalquil C3_8) alquilo Ci_6; R4 es H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_8 o (cicloalquil C3_8) alquilo Ci_6 o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno interyacente o grupo -SO2- forman un anillo de 3 a 8 miembros, heterociclico, que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido. R5 es alquilo C 1-6' alcoxi aciloxi Ci_6, aralquilo cicloalquilo C3_6, (-cicloalquil C3-6) alquilo haloalquilo 0]_6, tioalquilo Ci_6, halógeno, N02, CN; Rs son cada uno independientemente: alquilo Ci-e, alcoxi Cx_6, aciloxi Ci-ß, aralquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo Cx-6, tioalquilo Ci_6, halógeno, OR3, SR3, CN, N02, COOR3, COR3, CONR3R4, NR3R4, NR3COR4, NR S02R4, SOR3, S02R3, S02NR3R4, arilo o het; A es (cicloalquil C3-6) alquileno C2-8, alquileno C2_8 de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con halógeno u OH; B es arilo o het; D-E es CH-CHz- o C=CH-. X-W-V es N-C=CR7 o C=C-NR7; R7 es H o alquilo Ci_6; Y es CF2, NR , 0, S(0)n; 1, j son cada uno independientemente 0, 1 ó 2, en los que 0<i+j<4; n es O, 1 ó 2 ; m es O, 1, 2, 3 ó 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuesto de fórmula la, y R1, R5, R5, A, B, D-E, X-W-V, i, j y m de conformidad con la reivindicación 1. 3. Compuesto de fórmula Ib, y R1, R5, R6, A, B, D-E, X-W-V, i, j y m de conformidad con la reivindicación 1. . Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizado por que: R1 es arilo o het, ambos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres R2 y IB es fenilo . 5. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2. 6. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque: D-E es CH-CH2- . 7. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque: A es CH2-CH2-CH2~ . 8. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones
1-6, caracterizado porque: A es C (CH3)
2-CH2-CH2- . 9. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque: A es 10. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque: R5 es alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C2-6- 11. Compuesro de conformidad con las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque: X-W-V es N-C=CR'. 12. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R2 y R2 son cada uno independientemente: COOR3, COR3, CONR3R4, NR3S02R4, SOR3, S02R3 o S02NR3R4; R3 es H o alquilo Ci_6; R4 es H o alquilo C^; 13. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula 1, la o Ib caracterizado porque un compuesto de fórmula 2: se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula 3. en la que R1, R5, R6, A, B, D-E, X-W-V, i, j y m de conformidad con la reivindicación 1 y LG es un grupo saliente adecuado seleccionado en forma de halógeno, mesilato, triflato, tosilato o brosilato. 14. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o más compuestos de fórmula 1, la o Ib, de conformidad con una de las reivindicaciones 1-12. 15. Compuesto de fórmula 1, la o Ib de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, como un medicamento . 16. Uso de los compuestos de fórmula 1, la o Ib, de conformidad con una de las reivindicaciones 1-12, para la preparación de una medicación para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en que los moduladores de actividad CCR3 tienen un beneficio terapéutico.
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