KR20060127000A - 신규한 피페리딘-치환된 인돌 유도체 또는 이의헤테로유도체 및 케모킨 수용체(ｃｃｒ-3)의 조절자로서의이의 용도 - Google Patents

신규한 피페리딘-치환된 인돌 유도체 또는 이의헤테로유도체 및 케모킨 수용체(ｃｃｒ-3)의 조절자로서의이의 용도 Download PDF

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프란츠 비르케
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규한 피페리딘-치환된 인돌 유도체 또는 이의 헤테로유도체에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112006042341453-PCT00068
위의 화학식 1에서,
R1, R5, R6, A, B, D-E, X-W-V, Y, i, j 및 m은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은 CCR-3의 효능제 또는 길항제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 보다 특히, 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
CCR-3, 피페리딘, 인돌, 헤테로유도체, 염증, 알레르기

Description

신규한 피페리딘-치환된 인돌 유도체 또는 이의 헤테로유도체 및 케모킨 수용체(ＣＣＲ-3)의 조절자로서의 이의 용도{Novel piperidine-substituted indoles- or hetero-derivatives thereof and their use as modulators of chemokine receptor(CCR-3)}
발명의 배경
본 발명은 일반적으로 피페리딘-치환된 인돌 유도체 또는 이의 헤테로유도체 및 케모킨 수용체 활성의 조절자로서의 이의 용도, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 염증 질환, 예를 들면, 천식 및 알레르기 질환 뿐만 아니라 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티즘 관절염 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방을 위한 제제로서의 이의 사용방법에 관한 것이다.
배경 정보
케모킨은 광범위하게 다양한 세포에서 방출되어 다른 세포 타입 중에서 특히 대식세포, T 및 B 림프구, 호산구, 호염기성 백혈구 및 호중성 백혈구를 끌어들이고 활성화시키는 분자량 6 내지 15kDa의 주화성 사이토킨이다[참조: Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445(1998); Rollins, Blood, 90, 909-928(1997)].
케모킨의 두 가지 중요한 부류인 CXC 및 CC가 존재하고, 이는 아미노산 서열에서 첫번째 2개의 시스테인의 단일 아미노산에 의한 분리(CXC) 또는 인접(CC) 여부에 따라 좌우된다. CXC 케모킨, 예를 들면, 인터류킨-8(IL-8), 호중성백혈구-활성화 단백질-2(NAP2) 및 흑색종 성장 자극 활성 단백질(MGSA)은 호중성 백혈구 및 T 림프구에 우선적으로 주화성이고, 반면 CC 케모킨, 예를 들면, 란테스(RANTES), MIP-la, MIP-1(3), 단핵백혈구 주화성 단백질(MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, 및 MCP-5) 및 에오탁신(-1, -2 및 -3)은 다른 세포 중에서도 대식세포, T 림프구, 호산구, 수지상 세포 및 호염기성 백혈구에 주화성이다. 또한, 주요 케모킨 서브패밀리에 속하는 케모킨 림포탁틴-1, 림포탁틴-2(C 케모킨 둘 다) 및 프락탈킨(CXXXC 케모킨)이 존재한다.
케모킨은 "케모킨 수용체"라고 불리는 G-단백질-커플링된 세븐트랜스멤브레인-도메인 단백질[참조: Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165(1994)]의 패밀리에 속하는 특정한 세포-표면 수용체에 결합한다. 이들의 동계 리간드에 결합하여, 케모킨 수용체는 연관된 삼량체 G 단백질을 통해 세포내 신호를 변환하여, 다른 반응 중에서도, 세포 내 칼슘 농도의 빠른 증가, 세포 모양 변화, 세포 부착 분자의 증가된 발현, 탈과립화 및 세포 이동 촉진을 야기한다. 하기 특징적인 패턴을 갖는 CC 케모킨에 결합하거나 반응하는 10개 이상의 사람 케모킨 수용체가 존재한다: CCR1(또는 "CKR-1" 또는 "CC-CKR-1")[MIP-la, MCP-3, MCP-4, 란테스][참조: Ben-Barruch, et al., Cell, 72, 415-425(1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445(1998)]; CCR-2A 및 CCR-2B(또는 "CKR-2A"/"CKR-2B" 또는 "CC-CKR-2A"/"CC-CKR- 2B")[MCP-1, MCP2, MCP-3, MCP-4, MCP-5][참조: Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756(1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445(1998)]; CCR-3(또는 "CKR-3" 또는 "CC-CKR-3")[에오탁신-1, 에오탁신-2, 란테스, MCP-3, MCP-4][참조: Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494(1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445(1998)]; CCR-4(또는 "CKR-4" 또는 "CC-CKR-4")[TARC, MIP-la, 란테스, MCP-1][참조: Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500(1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445(1998)]; CCR-5(또는 "CKR-5" 또는 "CCCKR-5")[MIP-la, 란테스, MIP-lp][참조: Sanson, et al., Biochemistry, 35, 3362-3367(1996)]; CCR-6(또는 "CKR-6" 또는 "CC-CKR-6")[LARC][참조: Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898(1997)]; CCR-7(또는 "CKR-7" 또는 "CC-CKR-7")[ELC][참조: Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62, 634-644(1997)]; CCR-8(또는 "CKR-8" 또는 "CC-CKR-8")[1-309, TARC, MIP-1p][참조: Napolitano et al., J. Immunol., 157, 2759-2763(1996), Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28, 582-588(1998)]; 및 CCR-10(또는 "CKR-10" 또는 "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3][참조: Bonini et al, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256(1997)].
포유동물 케모킨 수용체 이외에, 포유동물 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus), 헤르페스 바이러스(herpes virus) 및 폭스바이러스(poxvirus)는 감염된 세포에서 케모킨 수용체의 결합 성질을 갖는 단백질을 발현하는 것으로 밝혀졌다[참조: Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741- 748(1997)]. 사람 CC 케모킨, 예를 들면, 란테스 및 MCP-3는 이들 바이러스 인코딩된 수용체를 통해 칼슘의 빠른 이동화를 야기할 수 있다. 수용체 발현은 감염에 대한 정상적인 면역 시스템 감시 및 반응의 파괴를 허용함으로써 감염을 허용할 수 있다. 따라서, 사람 케모킨 수용체, 예를 들면, CXCR-4, CCR-2, CCR-3, CCR-5 및 CCR-8은, 예를 들면, 사람 면역결핍 바이러스(HIV)와 같은 미생물에 의한 포유동물의 세포 감염에 대한 공수용체로서 작용할 수 있다.
케모킨 수용체는 천식 및 알레르기 질환 뿐만 아니라 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티즘 관절염 및 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 염증, 감염 및 면역조절 질환 및 질병의 중요한 조정자로서 포함될 수 있다. 예를 들면, 케모킨 수용체 CCR-3은 알레르기 염증 부위에 호산구를 끌어들이고, 이 후 이들 세포에서 활성화시키는데 중추적인 역할을 한다. CCR-3를 위한 케모킨 리간드는 세포내 칼슘 농도의 빠른 증가, 세포 부착 분자의 증가된 발현, 세포의 탈과립화 및 호산구 이동의 촉진을 유도한다. 또한, 케모킨 수용체를 조절하는 제제는 HIV에 의한 CCR-3 발현 세포의 감염을 차단하거나 바이러스, 예를 들면, 사이토메갈로바이러스에 의한 면역 세포 반응의 조작을 방지함으로써 감염 질환에서 유용할 수 있다.
- 미국 특허 제5,521,197호에는 5-HT1F 효능제로서 피페리딘-치환된 인돌이 기재되어 있다.
- 국제특허공개공보 제WO 98006402호에는 감기 또는 또는 알레르기 비염을 치료하기 위한 이들 화합물의 용도가 기재되어 있다.
- WO 제98011895호에는 편두통의 치료를 위한 이들 화합물이 공지되어 있다.
- 5-HT 조절자로서 사용되는 유사한 화합물이 WO 제2001043740호에 공지되어 있다.
- WO 제2002008223호에는 D4 조절자로서 펩타이드 치환된 아릴 환에 연결되어 있을 뿐만 아니라, 5-HT2A 또는 5-HT2C 수용체에 부분적으로 영향을 주는 피페리딘-치환된 인돌이 공지되어 있다.
- WO 제99037304호에는 인자 XA의 억제를 위한 치환된 피페리딘- 및 피페라진-유도체가 기재되어 있다.
- WO 제2000075130호에는 기관지 천식의 치료를 포함하는, 항히스타민 및 항알레르기 제제로서 인돌릴피페리딘 유도체가 공지되어 있다.
본 발명의 근본적인 문제는 신규한 CCR-3 조절자의 제공이었다. 놀랍게도, 특정한 피페리딘-치환된 인돌이 CCR-3 조절자로서 매우 적합함을 밝혀졌다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 화학식 1의 신규한 피페리딘-치환된 인돌 또는 이의 헤테로유도체이다:
Figure 112006042341453-PCT00001
위의 화학식 1에서,
R1, R5, R6, A, B, D-E, X-W-V, Y, i, j 및 m은 하기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 목적은 CCR-3의 효능제 또는 길항제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 보다 특히, 약제학적으로 허용되는 담체 및 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 이들 및 다른 목적은 하기 상세한 설명에서 명확해질 것이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112006042341453-PCT00002
위의 화학식 1에서,
R1은 아릴, het 또는 이의 애널화된(annelated) 종이고, 여기서 het는 헤테로사이클릭 환이고, 애널화된 종은 아릴-het-, het-아릴- 또는 het-het 애널화를 포함하고, 상기 아릴 또는 het는 각각 1, 2 또는 3개의 R2로 치환될 수 있고;
R2는 각각 독립적으로 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-아르알킬, 할로겐, CN, COOR3, COR3, CONR3R4, NR3R4, NR3SO2R4, OR3, NO2, SR3, SOR3, SO2R3 또는 SO2NR3R4이고;
R3은 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬 또는 (C3-8-사이클로알킬)-C1-6-알킬이고,
R4는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬 또는 (C3-8-사이클로알킬)-C1-6-알킬이거나,
R3 및 R4는 사이에 있는 질소 원자 또는 N-SO2- 그룹과 함께 임의로 치환된 질소를 함유하는 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R5는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-아실옥시, C1-6-아르알킬, C3-6-사이클로알킬, (C3-6-사이클로알킬)-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-티오알킬, 할로겐, NO2 또는 CN이고;
R6은 각각 독립적으로 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-아실옥시, C1-6-아르알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-티오알킬, 할로겐, OR3, SR3, CN, NO2, COOR3, COR3, CONR3R4, NR3R4, NR3COR4, NR3SO2R4, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, 아릴 또는 het이고;
A는 (C3-6 사이클로알킬)-C2-8-알킬렌, 직쇄 또는 측쇄 C2-8-알킬렌이고, 할로겐 또는 OH로 임의로 치환되고;
B는 아릴 또는 het이고;
D-E는 CH-CH2- 또는 C=CH-이고;
X-W-V는 N-C=CR7 또는 C=C-NR7이고;
R7은 H 또는 C1-6-알킬이고;
Y는 CF2, NR4, O 또는 S(O)n이고;
i 및 j는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본원에 기재된 화합물을 비대칭 중심을 갖을 수 있다. 비대칭으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법, 예를 들면, 라세미 형태의 분할 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성이 당해 분야에 공지되어 있다. 올레핀 등의 다양한 기하학적 이성체가 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성체는 본 발명에 포함된다. 본 발명의 시스 및 트랜스 기하학적 이성체가 기재되고, 이성체의 혼합물로서 분리되거나 이성체 형태로 분리될 수 있다. 달리 특정한 입체화학 또는 이성체 형태가 특정하게 지시되지 않는 한, 모든 키랄, 디아스테레오머, 라세미 형태 및 구조의 모든 기하학적 이성체 형태가 의도된다.
사용된 용어 및 정의
본원에서 특별하게 정의되지 않은 용어는 공지 및 내용의 관점에서 당해 분야의 숙련가에 의해 주어지는 의미를 갖는다. 그러나, 본원에서 대조적으로 특별히 기재되지 않고 사용되는 경우, 하기 용어는 지시된 의미를 갖고 하기 관례가 첨부된다. 하기 정의되는 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소수는 종종 그룹의 앞에 정의되는데, 예를 들면, C1-6 알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 하위그룹을 포함하는 그룹에 있어서, 마지막으로 명명되는 그룹은 라디칼 부착점인데, 예를 들면, "티오알킬"은 화학식 HS-Alk-의 1가 라디칼을 의미한다. 하기에서 달리 기재되지 않는 한, 용어 조절의 통상적인 정의 및 통상적으로 안정한 원자가가 모든 화학식 및 그룹에서 추정되고 달성된다.
일반적으로, 특정한 입체화학 또는 이성체 형태가 특별히 화합물 명칭 또는 구조에서 지칭되지 않는 경우, 화학 구조 또는 화합물의 개별적인 기하학적 이성체 또는 광학 이성체 또는 이성체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물일 수 있는 모든 토오토머 형태 및 이성체 형태 혼합물이 의도된다.
본원에 사용되는 용어 "치환된"은 명명된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고 치환이 안정한 화합물 야기하는, 명명된 원자 상의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 교체됨을 의미한다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는"은 의학 판단 관점에서, 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여량 형태를 의미한다.
본원에서 사용되는, "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질되는 공지된 화합물의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔기의 알칼리 염 또는 유기 염, 예를 들면, 카복실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 비독성 염, 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 본 발명의 화합물의 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 통상적인 비독성 염은 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것들, 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산의 화학량과 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 전구약물이 포유동물 대상체에 투여되는 경우 생체 내에서 본 발명의 활성 모약물을 방출하는 적합한 염의 목록은 문헌[참조: Remingto]에서 찾을 수 있다. 본 발명의 전구 약물은 모 화합물에 대해서 반복적인 조작 또는 생체 내에서 개질화를 절단하는 방법으로 화합물에 존재하는 관능기를 개질화함으로써 제조한다. 전구약물은 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹이 임의의 그룹에 결합되고, 본 발명의 전구약물이 포유동물 대상체에 투여되는 경우, 절단되어 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 설프하이드릴 그룹을 각각 형성하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 본 발명의 화합물의 알코올 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 단독으로 또는 또 다른 치환체와의 배합물로서 탄소 원자를 포함하는 단일환 시스템 또는 방향족 모노사이클릭 시스템 또는 방향족 멀티사이클릭 시스템을 의미한다. 예를 들면, 아릴은 페닐 또는 나프틸 환 시스템을 의미하고, 여기서 아릴은 일반적으로 방향족 시스템, 예를 들면 페닐을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "het"은 단독으로 또는 또 다른 치환체와의 배합물로서 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 환 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 불포화(방향족 포함) 헤테로사이클에서 수소를 제거함으로써 유도된 1가 치환체를 의미한다. 적합한 헤테로사이클의 예는 테트라하이드로푸란, 티오펜, 디아제핀, 이속사졸, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 피페라진 또는
Figure 112006042341453-PCT00003
을 포함한다.
일반적으로 용어 "het"로 다루어짐에도 불구하고, 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 정확하게는 이중 결합이 방향족 시스템을 형성하는 불포화 헤테로사이클을 정의한다. 헤테로방향족 시스템의 적합한 예는 피리딘, 피리미딘,
Figure 112006042341453-PCT00004
을 포함한다.
애널화된 종이 아릴-het(a), het-아릴(b) 또는 het-het(c)로서 존재하는, 본원에서 사용되는 용어 "아릴 또는 het의 애널화된 종"은 단독으로 또는 또 다른 치환체와의 배합물로서
a) 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 환 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 불포화(방향족 포함) 헤테로사이클로 애널화되는, 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 시스템 또는 방향족 멀티사이클릭 시스템;
b) 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 시스템 또는 방향족 멀티사이클릭 시스템으로 애널화되는, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 환 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 불포화(방향족 포함) 헤테로사이클 또는
c) 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 환 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 불포화(방향족 포함) 헤테로사이클로 애널화되는, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 환 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 불포화(방향족 포함) 헤테로사이클로부터 하나의 수소를 제거함으로써 유도되는 1가 치환체를 의미한다.
아릴 또는 het의 애널화된 종의 적합한 예는 퀴놀리닐, 1-인돌릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다질 또는 푸리닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되는 할로겐 치환체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "-C1-6-알킬"은 단독으로 또는 또 다른 치환체와의 배합물로서 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 비환식, 직쇄 또는 측쇄 알킬 치환체를 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "-C3-8-사이클로알킬"은 단독으로 또는 또 다른 치환체와의 배합물로서 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 치환체를 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "-C1-6-할로알킬"은 단독으로 또는 또 다른 치환체와의 배합물로서 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도로부터 선택되는 할로겐으로 치환된 하나 이상의 수소를 갖는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 비환식, 직쇄 또는 측쇄 알킬 치환체를 의미한다. 따라서, "-C2-6-할로알킬"는 쇄가 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것만 제외하고 동일한 의미를 갖는다. 바람직하게는 용어 C1-6-할로알킬은 C1-6-플루오로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 퍼플루오로에틸이다.
본원에서 사용되는 용어 "-C1-6-알콕시"는 단독으로 또는 또 다른 치환체와의 배합물로서 치환체 C1-6-알킬-O-이고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같이 6개 이하의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시 또는 1,1-디메틸에톡시를 포함한다. 후자의 치환체는 일반적으로 t-부톡시로 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "-C1-6-아실옥시"는 단독으로 또는 또 다른 치환체와의 배합물로서 치환체 C1-6-알킬-(CO)O-를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같이 6개 이하의 탄소 원자를 함유한다. 아실옥시는 MeCOO-, EtCOO-, nPrCOO-, iPrCOO-, nBuCOO-, 2급BuCOO- 또는 3급BuCOO-를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "-C1-6-아르알킬"은 단독으로 또는 또 다른 치환체와의 배합물로서 치환체 -아릴-C1-6-알킬-을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같이 6개 이하의 탄소 원자를 함유한다. 아르알킬은 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 1-페닐-1-메틸에틸, 페닐부틸 또는 1-페닐-1,1-디메틸에톡시을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "-C1-6-티오알킬"은 단독으로 또는 또 다른 치환체와의 배합물로서 6개 이하의 탄소 원자 및 치환체로서 티올(HS) 그룹을 함유하는 비환식, 직쇄 또는 측쇄 알킬 치환체를 의미한다. 티오알킬 그룹의 예는 티오프로필, 예를 들면, HS-CH2CH2CH2-를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "-C2-8-알킬렌"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소의 각각의 말단으로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 2가의 알킬 치환체를 의미하고, 예를 들면, CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-를 포함한다. 따라서, "-C1-3-알킬렌"은 쇄가 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 것만 제외하고 동일한 의미를 갖는다.
바람직한 양태
Y가 S 또는 S=O이고, R1, R5, R6, A, B, D-E, X-W-V, i, j 및 m이 상기 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물이 바람직하다. 화학식 1a 또는 1b의 화합물이 특히 바람직하다.
Figure 112006042341453-PCT00005
Figure 112006042341453-PCT00006
위의 화학식 1a 또는 1b에서,
R1, R5, R6, A, B, D-E, X-W-V 및 m은 상기와 같이 정의된다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 아릴 또는 het이고,
B가 페닐인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
B가 페닐인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
B가 페닐이고,
D-E가 CH-CH2-인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
B가 페닐이고,
D-E가 CH-CH2-인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
B가 페닐이고,
D-E가 CH-CH2-이고,
A가 CH2-CH2-CH2-인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
B가 페닐이고,
D-E가 CH-CH2-이고,
A가 C(CH3)2-CH2-CH2-인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
B가 페닐이고,
D-E가 CH-CH2-이고,
A가
Figure 112006042341453-PCT00007
인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
B가 페닐이고,
D-E가 CH-CH2-이고,
A가
Figure 112006042341453-PCT00008
이고,
R7이 H인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
B가 페닐이고,
D-E가 CH-CH2-이고,
A가
Figure 112006042341453-PCT00009
이고,
R7이 Me인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
B가 페닐이고,
D-E가 C=CH-인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
B가 페닐이고,
D-E가 C=CH-이고,
A가 CH2-CH2-CH2-인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
B가 페닐이고,
D-E가 C=CH-이고,
A가 C(CH3)2-CH2-CH2-인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
B가 페닐이고,
D-E가 C=CH-이고,
A가
Figure 112006042341453-PCT00010
인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
B가 페닐이고,
D-E가 C=CH-이고,
A가
Figure 112006042341453-PCT00011
이고,
R7이 H인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
B가 페닐이고,
D-E가 C=CH-이고,
A가
Figure 112006042341453-PCT00012
이고,
R7이 Me인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
R2가 각각 독립적으로 COOR3, COR3, CONR3R4, NR3SO2R4, SOR3, SO2R3 또는 SO2NR3R4, 특히 COOR3 또는 SO2R3;
R3이 H 또는 C1-6-알킬, 특히 H 또는 메틸이고;
R4가 H 또는 C1-6-알킬, 특히 H 또는 메틸인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 하나의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고,
R2가 COOR3 또는 SO2R3이고;
R3이 H 또는 메틸이고;
R4가 H 또는 메틸인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
R5가 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 C2-6-할로알킬이거나;
R2가 CF3 또는 할로겐, 특히 플루오르이거나;
R6이 바람직하게는 할로겐, 특히 플루오르인 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물이 바람직하다.
또한, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 화학식 1 또는 1a의 화합물의 제조방법이 바람직하다.
Figure 112006042341453-PCT00013
Figure 112006042341453-PCT00014
위의 화학식 2 또는 3에서,
R1, R5, R6, A, B, X-W-V, i, j 및 m은 상기와 같이 정의되고,
LG는 적합한 이탈 그룹, 특히 할로겐, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트 또는 브로실레이트이다.
화학식 1 또는 1a의 화합물은 하기 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변형이 수행되기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 분자에 존재하는 관능기가 제안된 변형에 적합해야함이 유기 합성 분야의 숙련가들에게 이해될 것이다. 때때로, 본 발명의 목적되는 화합물을 수득하기 위하여 합성 단계의 순서를 변경하거나 다른 것 말고 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하는 판단이 요구될 것이다. 또한, 이 기술분야의 임의의 합성 경로를 계획함에 있어서 또 다른 중요한 고려는 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호 그룹의 신중한 선택임이 인식될 것이다. 훈련된 개업자에게 많은 대안을 설명하는 권위있는 평가는 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991]이다.
본 발명의 화합물은 CCR-3-수용체의 활성이 포함된 질환의 예방용 및/또는 치료용 약제의 제조에 유용하다.
천식 및 알레르기 질환, 병원성 비생물에 의한 감염(정의에 의해, 바이러스 포함) 뿐만 아니라 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티즘 관절염 및 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 광범위하게 다양한 염증, 감염 및 면역조절 질환 및 질병의 예방용 및/또는 치료용 약제의 제조가 바람직하다.
예를 들면, 호흡기 알레르기 질환, 예를 들면, 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산성 소포염(예, 웰 증후군), 호산성 폐렴(예, 뢰플러 증후군, 만성 호산성 폐렴), 호산성 근막염(예, 슐만 증후군), 지연성 과민증, 세포간 폐질환(ILD)(예, 특발성 폐섬유증, 또는 류마티즘 관절염과 연관된 ILD, 전신성 루푸스 홍반증, 강직성 척추염, 전신적 경화증, 쇼그렌 증후군, 다발근육염 또는 피부근육염); 전신성 아나필락시스 또는 과민증 반응, (예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린에 대한) 약물 알레르기, 오염된 트립토판의 수집으로 인한 호산구-근통증 증후군, 벌레 물림 알레르기; 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티즘 관절염, 건성성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 루푸스 홍반증, 중증근 무력증, 연소성 발병 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트병; 동종이식 거부 또는 이식편대숙주 질환을 포함하는 (예를 들면, 장기 이식 중) 이식 거부; 염증 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양 대장염; 척추관절병증; 피부경화증; 건선(T 세포 매개된 건선 포함) 및 염증 피부병, 예를 들면, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염(예, 괴사, 피부 및 과민증 혈관염); 호산성 근육염, 호산성 근막염; 및 피부 또는 조직의 백혈구 침윤이 있는 암을 포함하는 염증 또는 알레르기 질환 및 상태의 예방용 및/또는 치료용 약제의 제조가 특히 바람직하다.
제조
오르토-위치에서 하나 이상의 아미노-관능기 및 수소로 치환된 환 B를 보호된 아자사이클러스의 케토 관능기로 환원성 축합시키고;
Figure 112006042341453-PCT00015
커플링 후, 수소 원자를 프리에델 크래프트 아실화를 통해 α-할로-아세틸 할로겐화물 또는 치환된 α-할로-아세토니트릴 화합물로 치환한 후, α-케토 화합물(여기서, Hal은 Cl 또는 Br이다)로 가수분해하고;
Figure 112006042341453-PCT00016
아실화 반응 후, 산의 존재하에 폐환을 촉진함으로써 화학식 2a의 질소 치환된 화합물을 제조한다.
Figure 112006042341453-PCT00017
2a
위의 화학식에서,
R5, R6, B, i, j 및 m은 상기와 같이 정의되고,
PG는 질소 보호 그룹, 바람직하게는 벤질 그룹이다.
부흐발트 조건하에 오르토-위치에서 하나 이상의 니트로-관능기 및 할로겐으로 치환된 환 B(여기서, Hal은 Cl 또는 Br이다)를 케토 관능기의 α-C-원자로 C-C 커플링 반응시키고;
Figure 112006042341453-PCT00018
커플링 반응 후, 환원성 조건하에 폐환을 촉진하고;
Figure 112006042341453-PCT00019
그 후, 새로 형성된 환의 축합을 아자사이클러스의 케토 관능기로 산의 존재하에 촉진하고,
Figure 112006042341453-PCT00020
2c
그 후, 화합물 2d의 경우, 아자사이클러스의 이중 결합을 수소화시킴으로써 화학식 2c 또는 2d의 탄소 치환된 화합물을 제조한다.
Figure 112006042341453-PCT00021
2d
위의 화학식에서,
R5, R6, B, D-E, i, j 및 m은 상기와 같이 정의된다.
화학식 2b 내지 2d의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 1b 내지 1d의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006042341453-PCT00022
위의 화학식에서,
R1, R5, R6, A, B, Y, i, j 및 m은 상기와 같이 정의되고;
LG는 적합한 이탈 그룹, 특히 할로겐, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트 또는 브로실레이트이다.
화학식 1e 또는 1f의 N-메틸화된 종을 화합물 1c 또는 1d를 메틸화함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006042341453-PCT00023
Figure 112006042341453-PCT00024
위의 화학식에서,
R1, R5, R6, A, B, Y, i, j 및 m은 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 다수의 개질 및 변형이 상기 기재된 관점에서 가능함이 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다. 따라서, 이는 첨부된 청구의 범위에 속하고, 본원에 특별히 기재되지 않는 경우, 본 발명은 실시될 수 있다.
실시예 1
1-(3-브로모-프로필설파닐)-4-플루오로-벤젠
Figure 112006042341453-PCT00025
아세토니트릴(250㎖) 중의 p-플루오로-티오페놀(20.8㎖) 및 1-3-디브로모프 로판(60㎖) 용액에 K2CO3(55.0g)를 소량으로 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 따라서 수득된 염 및 용매를 제거하고, 생성물을 증류시킨다. Bp.112-115℃/1mbar.
실시예 2
(1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-플루오로-페닐)-아민
Figure 112006042341453-PCT00026
1,2-디클로로에탄(1200㎖) 중의 4-플루오로아닐린(32.7g), N-벤질피페리디논(106.0g) 및 아세트산(106.0g) 용액을 15℃ 이하의 온도로 만든다. 교반된 용액에 천천히 아세트산(495.0g) 현탁액 및 수소화붕소나트륨(31.2g)을 가한다. 15℃에서 2시간 및 실온에서 추가 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거한다. 에틸 아세테이트(500㎖) 및 물(700㎖)을 교반하에 가하고, 수득된 혼합물을 탄산나트륨(약 250g)으로 중성화시킨다. 유기 상을 분리하고, 2M NaHCO3 용액(100㎖) 및 물(100㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하고 에테르/페트롤륨 에테르로부터 재결정화시킨 후, 53.8g의 생성물을 오렌지색 결정으로서 수득한다. Mp. 90-92℃.
실시예 3
1-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-2-클로로-부탄-1-온
Figure 112006042341453-PCT00027
(1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-플루오로-페닐)-아민(51.2g)을 벤젠 180㎖에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시킨다. 보론트리클로라이드(180㎖, 1M 헥산 용액)를 30분에 걸쳐 적가한다. 2-클로르부티로니트릴(18.6g) 및 삼염화알루미늄(24.0g)을 가하고, 수득된 혼합물을 환류하에 15시간 동안 가열한다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 2N HCl 180㎖를 가하고, 혼합물을 추가로 환류시킨다. 물 200㎖ 및 CH2Cl2 200㎖를 가하고, 수득된 혼합물을 탄산나트륨 일부를 가해 pH 5로 조절한다. 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 수득된 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피(96:4 CH2Cl2:MeOH )로 정제한다. 무색 오일 20.7g을 수득하였다.
¹H NMR(300MHz, CDCl3): 1.10(3H, t), 1.62-1.79(3H, m), 2.01-2.36(6H, m), 2.80-2.92(2H, m), 3.43-3.57(1H, m), 3.59(2H, s), 5.03(1H, dd), 6.75(1H, dd), 7.16-7.22(1H, m), 7.23-7.42(4H, m), 7.43(1H, dd), 8.92(1H, br d).
실시예 4
1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-에틸-5-플루오로-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00028
1-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-2-클로로-부탄-1-온(20.7g)을 디옥산 250㎖, 물 27㎖ 및 수소화붕소나트륨 2.3g과 혼합하고, 120℃로 가열한다. 환류하에 12시간 후, 추가의 수소화붕소나트륨 3.3g을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 용매 제거 후, 물 200㎖를 가하고, 혼합물을 CH2Cl2 150㎖로 추출한 후, 황산나트륨으로 전조시키고, 진공하에 농축시킨다. 수득된 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피(96:4 CH2Cl2:MeOH)로 정제한다. 담황색 오일 11.9g을 수득하였다.
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.25(3H, t), 1.72(2H, br d), 2.19(2H, br t), 2.39-2.48(2H, m), 2.79(2H, q), 2.98(2H, br d), 3.59(2H, s), 4.12-4.25(1H, m), 6.19(1H, s), 6.88(1H, td), 7.19(1H, dd), 7.21-7.31(1H, m), 7.31-7.39(4H, m), 7.49-7.52(1H, m).
실시예 5
1-(피페리딘-4-일)-2-에틸-5-플루오로-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00029
메탄올(250㎖) 중의 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-에틸-5-플루오로-1H-인돌(11.9g) 및 아세트산(4.1㎖) 용액을 8시간 동안 수소화시킨다(50℃/1013mbar). 그 후, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시킨다. CH2Cl2(250㎖), NaHCO3(100㎖) 및 물(300㎖)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한다. 유기 층을 CHCl3로 추출하고, 이를 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시킨다. 에테르/페트롤륨 에테르로부터 재결정화시켜 순수한 생성물 6.4g을 무색 결정으로서 수득하였다.
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.25(3H, t), 1.65(2H, br d), 1.83(1H, s), 2.22-2.37(2H, m), 2.62(2H, td), 2.79(2H, q), 3.10(2H, br d), 4.20-4.31(1H, m), 6.18(1H, s), 6.83(1H, td), 7.19(1H, dd), 7.59-7.14(1H, m).
실시예 6
2-에틸-5-플루오로-1-{1-[3-(4-플루오로-페닐설파닐)-프로필]-피페리딘-4-일}-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00030
1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-에틸-5-플루오로-1H-인돌(2.4g), 1-(3-브로모-프로필설파닐)-4-플루오로-벤젠(2.4g), 아세토니트릴 및 탄산칼륨 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고, 수득된 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:페트롤 에테르)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획의 용매를 제거하고, 에탄올로부터 결정화된 오일을 수득한다. 무색 결정 1.2g(30%)을 수득하였다.
Mp: 82-84℃; ¹H NMR(300MHz, CDCl3): 1.33(3H, t, J 7.5), 1.77-1.87(4H, m), 2.10(2H, td, J 12.5, J 2.5), 2.48-2.66(4H, m), 2.75(2H, q, J 7.5), 2.94-3.08(4H, m), 4.02-4.15(1H, m), 6.20(1H, s), 6.83(1H, td, J 9.5, J 2.5), 6.98-7.04(2H, m), 7.16(1H, dd, J 9.5, J 2.5), 7.36-7.40(2H, m), 7.47(1H, dd, J 9.0, J 4.0). 13C NMR(75MHz, CDCl3): 13.23, 21.12, 26.95, 30.62, 33.10, 53.88, 54.11, 57.10, 98.85, 104.70, 105.00, 108.12, 108.46, 112.07, 115.98, 116.27, 129.30, 132.22, 132.33, 144.20, 156.05, 159.15, 160.21, 163.48.
실시예 7
1-(2-니트로-4-플루오로-페닐)-부탄-2-온
Figure 112006042341453-PCT00031
톨루엔(60㎖) 중의 1-브로모-2-니트로-4-플루오로-페닐(6.2g), Pd2dba3(260mg), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐(455mg), K3PO4(13.7g) 및 4-메톡시페놀(700mg) 용액에 2-부탄온(5.6㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 60℃로 24시간 동안 아르곤하에 가열한다. 그 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트(1:1)로 추출하고, 2M NaOH 용액 및 물로 세척한다. 용매를 제거하고, 잔여 생성물을 플래시 크로마토그래피(9:1 사이클로헥센:에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 생성물 2.6g(44%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
¹H NMR(400MHz, DMSO): 0.98(3H, t), 2.56(2H, q), 4.22(2H, s), 7.51(1H, dd), 7.63(1H, td), 7.98(1H, dd).
실시예 8
2-에틸-6-플루오로-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00032
에탄올(25㎖) 중의 1-(2-니트로-3-플루오로-페닐)-부탄-2-온(2.5g) 용액을 70℃로 가열한다. 물(30㎖) 중의 Na2S2O4(10.7g)을 가하고, 수득된 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한다. 에탄올을 증류로 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 유기 층을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔여 생성물을 플래시 크로마토그래피(9:1 사이클로헥산: 에틸 아세테이트)로 불순물로을 제거한다. 순수한 생성물 1.3g(67%)을 백색 결정 고체로서 수득한다 .
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.26(3H, t), 2.72(2H, q), 6.12(1H, s), 6.73-6.80(1H, m), 7.02(1H, br d), 7.37(1H, dd),10.98(1H, br s).
실시예 9
2-에틸-6-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00033
90℃에서 아세트산(21㎖) 중의 2-에틸-5-플루오로-1H-인돌(1.2g) 현탁액에 4-피페리돈(3.4g) 및 2N 인산(7㎖)의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반한 후, 물(50㎖)을 가하고, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 농축 NaOH 용액을 사용하여 pH 11로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 이를 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 생성물을 세척하고(에테르), 흡입 여과로 건조시켜 백색 결정 고체로서 생성물 1.5g(84%)을 수득하였다. Mp.194-6℃.
실시예 10
2-에틸-6-플루오로-3-[1-(4-플루오로-페닐-설파닐-프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일]-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00034
DMF(10㎖) 중의 2-에틸-6-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-1H-인돌(1.5g), 1-(3-브로모-프로필설파닐)-4-플루오로-벤젠(1.7g), 요오드화칼륨(20mg) 및 탄산칼륨(1.1g) 용액을 95℃에서 1시간 동안 가열한다. 그 후, 에틸 아세테이트(80㎖) 및 물(35㎖)을 가하고, 유기 상을 에틸 아세테이트로 추가로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고(100:2 CH2Cl2:MeOH), 이의 염산 염을 아세톤을 적절한 양의 에테르상 HCl과 반응시킴으로써 제조하여, 순수한 생성물(55%) 1.7g을 백색 결정으로서 수득하였다. Mp.135℃.
실시예 11
2-에틸-6-플루오로-3-피페리딘-4-일-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00035
3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-2-에틸-6-플루오로-1H-인돌(1.4g)을 10% Pd/C 촉매(0.3g) 및 메탄올(25㎖)의 존재하에 1시간 동안 수소화시킨다(실온/1013mbar). 촉매를 여과로 제거하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 소량의 에테르로 세척한다. 순수한 생성물 1.2g(85%)을 수득한다.
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.20(3H, t), 1.52(2H, br d), 1.90-2.04(2H, m), 2.59-2.71(4H, m), 2.71-2.83(1H, m), 3.07(2H, br d), 6.74(1H, t), 6.99(1H, d), 7.52-7.60(1H, m), 10.72(1H, br s).
실시예 12
2-에틸-6-플루오로-3-{1-[3-(4-플루오로-페닐설파닐)-프로필]-피페리딘-4-일}-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00036
DMF(10㎖) 중의 2-에틸-6-플루오로-3-피페리딘-4-일}-1H-인돌(0.9g), 1-(3-브로모-프로필설파닐)-4-플루오로-벤젠(1.0g), 요오드화칼륨(20mg) 및 탄산칼 륨(0.7g) 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 밤새 실온으로 냉각되도록 둔다. 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(25㎖)을 가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고(95:5 CH2Cl2:MeOH), 이의 염산 염을 아세톤과 적절한 양의 에테르상 HCl의 반응으로 제조한 후, 에테르로부터 재결정화시켜, 순수한 생성물(70%) 1.1g을 백색 결정으로써 수득하였다.
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.19(3H, t), 1.75(2H, br d), 1.92-2.02(2H, m), 2.35(2H, br q), 2.59(2H, q), 2.92-3.09(5H, m), 3.10-3.20(2H, m), 3.47(2H, br d), 6.71-6.79(1H, m), 7.01(1H, dd), 7.22(2H, br t), 7.44-7.49(2H, m), 7.58-7.62(1H, m), 10.87(1H, br s).
실시예 13
2-에틸-6-플루오로-3-{1-[3-(4-플루오로-페닐설파닐)-프로필]-피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00037
5℃에서 DMF(5㎖) 중의 2-에틸-6-플루오로-3-{1-[3-(4-플루오로-페닐설파닐)-프로필]-피페리딘-4-일}-1H-인돌(0.4g) 용액에 수산화나트륨(0.1g)을 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 그 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, MeI(0.1㎖)을 혼합물에 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)을 가하고, 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 염산 염을 아세톤을 적절한 양의 에테르상 HCl과 반응시킴으로써 제조한 후, 에테르로부터의 재결정화시켜, 순수한 생성물(46%) 0.2g을 백색 결정으로서 수득하였다.
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.12(3H, t), 1.74(2H, br d), 1.92-2.01(2H, m), 2.29-2.42(2H, m), 2.78(2H, q), 2.92-3.08(5H, m), 3.10-3.17(2H, m), 3.46(2H, br d), 3.62(3H, s), 6.79(1H, br t), 7.18-7.27(3H, m), 7.47(2H, dd), 7.66(1H, dd).
실시예 14 내지 17
2-에틸-6-플루오로-3-{1-[3-(4-플루오로페닐설파닐)-프로필]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00038
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.19(3H, t), 1.19-2.10(2H, m), 2.50-2.62(1H, m), 2.75-2.90(3H, m), 3.05(2H, t), 3.31-3.39(3H, m), 3.56-3.63(1H, m), 3.68(3H, s), 3.70-3.81(1H, m), 3.93-4.02(1H, m), 5.62(1H, br s), 6.86(1H, br t), 7.22(2H, t), 7.29(1H, dd), 7.45-7.50(3H, m).
2-에틸-5-플루오로-1-1-(3-p-트리플루오르메틸-페닐-설파닐-프로필)-피페리딘-4-일]-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00039
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.25(3H, t), 1.90(2H, br d), 2.00-2.12(2H, m), 2.66-2.83(4H, m), 2.99-3.23(6H, m), 3.51(2H, br d), 4.47-4.60(1H, m), 6.20(1H, s), 6.83(1H, td), 7.21(1H, dd), 7.54(2H, dd), 7.62-7.70(3H, m).
2-에틸-5-플루오로-1-{1-[3-(4-플루오로-페닐설파닐)-3-메틸-부틸]-피페리딘-4-일}-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00040
2-에틸-5-플루오로-1-(1-{2-[1-(4-플루오로-페닐설파닐)-사이클로프로필]-에 틸}-피페리딘-4-일)-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00041
실시예 18 내지 20
2-에틸-6-플루오로-3-[1-(3-p-트리플루오르메틸-페닐-설파닐-프로필)-피페리딘-4-일]-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00042
2-에틸-6-플루오로-3-{1-[3-(4-플루오로-페닐설파닐)-3-메틸-부틸]-피페리딘-4-일}-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00043
2-에틸-6-플루오로-3-(1-{2-[1-(4-플루오로-페닐설파닐)-사이클로프로필]-에 틸}-피페리딘-4-일)-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00044
실시예 21 내지 23
2-에틸-6-플루오로-1-메틸-3-[1-(3-p-트리플루오르메틸-페닐-설파닐-프로필)-피페리딘-4-일]-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00045
2-에틸-6-플루오로-3-{1-[3-(4-플루오로-페닐설파닐)-3-메틸-부틸]-피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00046
2-에틸-6-플루오로-3-(1-{2-[1-(4-플루오로-페닐설파닐)-사이클로프로필]-에 틸}-피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00047
실시예 24 내지 26
2-에틸-6-플루오로-3-[1-(3-p-트리플루오르메틸-페닐-설파닐-프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일]-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00048
2-에틸-6-플루오로-3-{1-[3-(4-플루오로-페닐설파닐)-3-메틸-부틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일}-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00049
2-에틸-6-플루오로-3-(1-{2-[1-(4-플루오로-페닐설파닐)-사이클로프로필]-에 틸}-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00050
실시예 27 내지 29
2-에틸-6-플루오로-1-메틸-3-[1-(3-p-트리플루오르메틸-페닐-설파닐-프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일]-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00051
2-에틸-6-플루오로-3-{1-[3-(4-플루오로-페닐설파닐)-3-메틸-부틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00052
2-에틸-6-플루오로-3-(1-{2-[1-(4-플루오로-페닐설파닐)-사이클로프로필]-에틸}-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00053
실시예 30 내지 37
3-{3-[4-(2-에틸-5-플루오로-인돌-1-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-프로필설파닐}-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피리딘
Figure 112006042341453-PCT00054
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.22(3H, t), 1.63(2H, br d), 1.73-1.83(2H, m), 1.98-2.11(2H, m), 2.19-2.34(2H, m), 2.43(2H, t), 2.73(2H, q), 2.83(2H, br d), 3.15(1H, t), 3.25-3.31(1H, m), 4.08-4.19(1H, m), 6.18(1H, s), 6.86(1H, td), 7.12(1H, t), 7.17(1H, dd), 7.37(1H, dd), 7.42(1H, dd), 7.82(1H, d), 8.48(1H, d).
2-{3-[4-(2-에틸-5-플루오로-인돌-1-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-프 로필설파닐}-티아졸로[5,4-b]피리딘
Figure 112006042341453-PCT00055
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.25(3H, t), 1.75(2H, br d), 1.97-2.08(2H, m), 2.20-2.33(2H, m), 2.41-2.51(2H, m), 2.56-2.65(2H, m), 2.78(2H, q), 3.12(2H, br d), 3.49(2H, t), 4.18-4.30(1H, m), 6.20(1H, s), 6.87(1H, td), 7.19(1H, dd), 7.48-7.53(2H, m), 8.21(1H, dd), 8.50(1H, dd).
5-클로로-2-{3-[4-(2-에틸-5-플루오로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-프로필설파닐}-벤조티아졸
Figure 112006042341453-PCT00056
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.25(3H, t), 1.93(2H, br d), 2.30-2.42(2H, m), 2.81(2H, q), 2.99(2H, br q), 3.13-3.32(4H, m), 3.56(2H, t), 3.60-3.81(2H, m), 4.53-4.65(1H, m), 6.22(1H, m), 6.82(1H, br t), 7.21(1H, dd), 7.43(1H, dd), 7.91-8.02(2H, m), 8.08(1H, dd).
2-{3-[4-(2-에틸-5-플루오로-인돌-1-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-프로필설파닐}-벤조옥사졸
Figure 112006042341453-PCT00057
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.27(3H, t), 1.76(2H, br d), 1.99-2.09(2H, m), 2.19-2.27(2H, m), 2.40-2.53(2H, m), 2.59(2H, t), 2.77(2H, q), 3.11(2H, br d), 3.43(2H, t), 4.17-4.28(1H, m), 6.20(1H, s), 6.85(1H, td), 7.18-7.22(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 7.47-7.55(1H, m), 7.62-7.67(1H, m).
2-에틸-5-플루오로-1-{1-[3-(5-트리플루오르메틸-피리딘-2-일설파닐)-프로필]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일}-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00058
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.25(3H, t), 1.73(2H, br d), 1.73-1.82(2H, m), 2.12(2H, br t), 2.32-2.44(3H, m), 2.78(2H, q), 3.02(2H, br d), 3.24-3.32(3H, m), 4.13-4.23(1H, m), 6.20(1H, s), 6.85(1H, td), 7.20(1H, dd), 7.46-7.51(1H, m), 7.53(1H, m), 7.99(1H, dd), 8.81(1H, s).
2-에틸-6-플루오로-3-{1-[3-(4-플루오로페닐설파닐)-프로필]피페리딘-3-일}-1H-인돌
Figure 112006042341453-PCT00059
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.19(3H, t), 1.51-1.85(6H, m), 1.96(1H, br. t), 2.30-2.44(3H, m), 2.64-2.72(3H, m), 2.83-2.90(2H, m), 2.93(2H, t), 6.70-6.78(1H, m), 6.99(1H, dd), 7.13(2H, t), 7.35-7.41(2H, m), 7.49-7.54(1H, m), 10.77(1H, s).
3-{3-[4-(2-에틸-5-플루오로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]프로필설파닐}-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112006042341453-PCT00060
Mp. 179-181℃.
3-{3-[4-(2-에틸-5-플루오로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]프로필설파닐}-벤조산
Figure 112006042341453-PCT00061
¹H NMR(400MHz, DMSO): 1.25(3H, t), 1.90(2H, br. d), 1.98-2.10(2H, m), 2.72-2.88(4H, m), 3.02-3.21(7H, m), 3.44-3.60(2H, m), 4.53(1H, br. s), 6.21(1H, s), 6.88(1H, td), 7.22(1H, dd), 7.49(1H, t), 7.68(1H, br. d), 7.70-7.80(2H, m), 7.88(1H, s).
치료 방법
따라서, 본 발명은 천식 및 알레르기 질환, 병원성 비생물에 의한 감염(정의에 의해, 바이러스 포함) 뿐만 아니라 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티즘 관절염 및 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 광범위하게 다양한 염증, 감염 및 면역조절 질환 및 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
예를 들면, 포유동물의 케모킨 수용체(예, 사람의 케모킨 수용체)의 하나 이상의 기능을 억제하는 본 발명의 화합물은 투여되어 염증 또는 감염 질병을 억제할 수 있다(즉, 감소시키거나 예방할 수 있다). 결과적으로, 하나 이상의 염증 과정, 예를 들면, 백혈구 이동, 부착, 주화성, (예를 들면, 효소 또는 히스타민의) 엑소사이토시스 또는 염증 매개체 방출이 억제된다. 예를 들면, (예를 들면, 천식 또는 알레르기 비염에서) 염증 부위에 대한 호산성 침윤은 본 발명의 방법에 따라 억제될 수 있다. 특히, 하기 실시예의 화합물은 상기 언급된 분석에서 적절한 케모 킨을 사용하여 CCR-3 수용체를 발현하는 세포의 이동을 차단함으로써 활성을 갖는다.
유사하게, 포유동물의 케모킨 수용체(예, 사람의 케모킨)의 하나 이상의 기능을 촉진하는 본 발명의 화합물은 투여되어 면역 또는 염증 반응, 예를 들면, 백혈구 이동, 부착, 주화성, (예를 들면, 효소 또는 히스타민의) 엑소사이토시스 또는 염증 매개체 방출을 자극하여(유도하거나 증강시켜) 염증 과정의 유리한 자극을 야기한다. 예를 들면, 호산구를 모집하여 기생충 감염을 박멸할 수 있다. 또한, 상기 언급된 염증, 알레르기 및 자가면역 질환의 치료는, 케모킨 수용체 내면화의 유도를 통한 세포 상의 수용체 발현의 손실을 야기하기에 충분한 화합물의 전달 또는 세포의 이동의 잘못된 방향을 야기하는 방식으로의 화합물의 전달을 계획하는 경우, 포유동물 케모킨 수용체의 하나 이상의 기능을 촉진하는 본 발명의 화합물에 의해 수행된다.
영장목, 예를 들면, 사람 이외에, 다른 다양한 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 소(cow/bovine), 양(sheep/ovine), 염소, 말(horse/equine), 개(dog/canine), 고양이(cat/feline), 기니아 피그 또는 쥐(rat/rodent/murine) 종을 포함하는 포유동물이 치료될 수 있다. 그러나, 당해 방법은 또한 다른 종, 예를 들면, 조류에서 수행될 수 있다. 상기 방법으로 치료되는 대상체는 케모킨 수용체 활성의 조절이 목적되는 포유동물, 수컷 또는 암컷이다. 본원에서 "조절"은 길항작용, 효능작용, 부분적인 길항작용 및/또는 부분적인 효능작용을 포함함이 의도된다.
케모킨 수용체의 억제제로 치료할 수 있는 사람 또는 다른 종의 질환 또는 조건은, 이로써 제한되지는 않지만, 예를 들면, 호흡기 알레르기 질환, 예를 들면, 천식, 알레르기 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산성 소포염(예, 웰 증후군), 호산성 폐렴(예, 뢰플러 증후군, 만성 호산성 폐렴), 호산성 근막염(예, 슐만 증후군), 지연성 과민증, 세포간 폐질환(ILD)(예, 특발성 폐섬유증, 또는 류마티즘 관절염과 연관된 ILD, 전신성 루푸스 홍반증, 강직성 척추염, 전신적 경화증, 쇼그렌 증후군, 다발근육염 또는 피부근육염); 전신성 아나필락시스 또는 과민증 반응, (예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린에 대한) 약물 알레르기, 오염된 트립토판의 수집으로 인한 호산구-근통증 증후군, 벌레 물림 알레르기; 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티즘 관절염, 건성성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 루푸스 홍반증, 중증근 무력증, 연소성 발병 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트병; 동종이식 거부 또는 이식편대숙주 질환을 포함하는 (예를 들면, 장기 이식 중) 이식 거부; 염증 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양 대장염; 척추관절병증; 피부경화증; 건선(T 세포 매개된 건선 포함) 및 염증 피부병, 예를 들면, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염(예, 괴사, 피부 및 과민증 혈관염); 호산성 근육염, 호산성 근막염; 및 피부 또는 조직의 백혈구 침윤이 있는 암을 포함하는 염증 또는 알레르기 질환 및 조건을 포함한다. 이로써 제한되지는 않지만, 재관류 손상, 아테롬성 동맥경화증, 특정한 혈액 악성종양, 사이토킨-유도된 독성(예, 감염 쇼크, 균체내 독소 쇼크), 다발성근염, 피부근염을 포함하는, 목적하지 않는 염증 반응이 억제되는 다른 질환 또는 상태가 치료될 수 있다. 케모킨 수용체 기능의 억제제로 치료될 수 있는 사람 또는 다른 종의 감염 질환 또는 상태는, 이로써 제한되지는 않지만, HIV를 포함한다.
케모킨 수용체 기능의 촉진제로 치료될 수 있는 사람 또는 다른 종의 질환 또는 조건은, 이로써 제한되지는 않지만, 예를 들면, 면역결핍 증후군, 예를 들면, AIDS 또는 다른 바이러스성 감염을 갖는 개체, 면역억제를 유발하는 방사선 치료, 화학치료, 자가면역 질환을 위한 치료 또는 약물 치료(코르티코스테로이드 치료)를 받는 개체에서의 면역억제; 수용체 기능의 선천적인 결핍 또는 다른 원인으로 인한 면역억제; 및 감염 질환, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 연충 감염, 예를 들면, 선충류(Nematodes/round worms); (편충증, 요충증, 회충증, 구충, 부선충증, 선모충증, 필라리아병) ; 흡충류(trematodes/flukes)(주혈 흡충병, 간흡충증), 조충류(cestodes/tape worms)(포충증, 우촌층증, 유구낭미충증); 내장충, 내장 유충 이행증(예, 톡소카라(Toxocara)), 호산구성 위장관염(예, 아니사키(Anisaki) 종, 포카네마(Phocanema) 종), 피부 유충 이행증(브라질구충, 개구충)을 포함하는 기생충 질환을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 매우 다양한 염증, 감염 및 면역조절 질환 및 질병의 예방 및 치료에 유용하다. 또한, 상기 언급된 염증, 감염 및 자가면역 질환의 치료는 케모킨 수용체 내면화의 유도를 통한 세포 상의 수용체 발현의 손실을 야기하기에 충분한 화합물의 전달 또는 세포의 이동의 잘못된 방향을 야기하는 방식으로의 화합물의 전달을 계획하는 경우, 케모킨 수용체의 기능의 촉진제에 의해 수행될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 G 단백질 커플링된 수용체의 추정되는 특정한 효능제 또는 길항제를 평가하는데 사용할 수 있다. 본 발명은 케모킨 수용체의 활성을 조절하는 화합물의 스크리닝 분석의 제조 및 실행에서 이들 화합물의 사용에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 경쟁 억제 또는 활성을 알 수 없는 화합물에 대한 이의 공지된 활성과의 비교 분석에서의 참조로서, 케모킨 수용체에 대한 다른 화합물의 결합 부위를 평가하거나 측정하는데 유용하다. 신규한 분석 또는 프로토콜을 개발하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 이의 유효성을 시험하기 위해 사용될 수 있다.
특정하게, 이러한 화합물은 상기 언급된 질환을 포함하는 약제학적 조사에 유용할 수 있는 시판용 키트로 제공될 수 있다. 또한, 본 발명은 케모킨 수용체의 추정되는 특정한 조절자의 평가에 유용하다. 또한, 결합하지 않는 화합물의 예, 또는 상호작용의 특정한 부위를 정의하는데 도움이 될 수 있는 이들 수용체에 대한 화합물의 구조적 변형으로서 제공함으로써 본 발명의 화합물을 케모킨 수용체를 통하지 않는 G 단백질 커플링된 수용체의 특이성을 시험하는데 사용할 수 있다.
약제학적 형태
화학식 1의 화합물은 치료학적 유효량으로 포유동물에 투여된다. "치료학적 유효량"은 포유동물에 단독으로 투여되거나 추가의 치료제와 배합되어 투여되는 경우, CCR-3-수용체의 활성이 포함된 질환 또는 이 질병의 진행을 예방하거나 완화시키는데 유효한 화학식 1의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제(지효성 또는 지속성 방출 제형을 포함), 알약, 분말, 과립, 엘릭서제, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼으로서 경구 투여형 으로 투여될 수 있다. 또한, 이들은 정맥 내(볼루스 또는 주입), 복막 내, 피부 밑 또는 근육 내 형태로 투여될 수 있고, 모든 사용 투여형은 약제학 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행을 기준으로 선택된 약제학적 담체와 함께 투여될 것이다.
본 발명의 화합물의 투여 계획은 당연히 공지된 인자, 예를 들면, 특정한 제제의 약역학적 특정 및 이의 투여 방식 및 경로; 대상체의 종, 연령, 성별, 건강상태, 의학 조건 및 체중; 증상의 성질 및 확장; 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능 및 목적하는 효과에 따라 다양하게 좌우될 것이다. 의사 또는 수의사는 장애 진행의 예방, 측정 또는 저지에 필요한 약물의 유효량을 결정하고 처방할 수 있다.
일반적인 지침의 방식에 의해, 지시된 효과를 위해 사용하는 경우, 각각의 활성 성분의 일일 경구 투여량은 체중의 약 0.001 내지 1000mg/kg, 바람직하게는 1일당 체중의 약 0.01 내지 100mg/kg, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 20mg/kg/일의 범위일 것이다. 정맥 내로는, 가장 바람직한 투여량은 일정한 속도의 주입 동안 약 1 내지 약 10mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 일일 투여량으로 투여되거나, 1일당 2, 3 또는 4회로 분리되어 투여될 수 있는 총 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강 내 비히클을 사용한 국소적인 사용을 통해 또는 경피 패치를 사용한 경피 경로를 통해 비강 내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우, 투여량 투여는 당연히 투여 방법을 통한 간헐적 투여보다는 연속적일 것이다.
화학식 1의 화합물은 전형적으로 경구 정제, 캡슐제, 엘릭서제, 시럽 등인 의도된 투여 형태의 관점에서 적합하게 선택되고, 통상적인 약제학적 실행와 일치하는 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체(총괄하여 본원에서 약제학적 담체로 언급됨)와 혼합물로서 투여된다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태인 경구 투여를 위하여, 활성 약물 성분은 경구이고 비독성이며 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 락토오스, 전분, 슈크로오스, 포도당, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 배합될 수 있고; 액체 형태의 경구 투여를 위하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물, 등과 배합될 수 있다. 또한, 경우에 따라 필요로 하는 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 분해제 및 착색제를 혼합물에 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연당, 예를 들면, 포도당 또는 베타-락토오스, 콘 스위트너, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알지네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여형에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 분해제는, 이로써 제한되지는 않지만, 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토니트, 크산탄 검 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예를 들면, 소단층 비히클, 대단층 비히클 및 다층 비히클의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적 약물 담체로서 수용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파트아미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아실레이트 및 하이드로젤의 가교 결합되거나 양친매성인 블록 공중합체와 커플링될 수 있다 .
투여에 적합한 투여 형태(약제학적 조성물)는 투여량 단위 당 활성 성분을 약 1mg 내지 약 100mg으로 함유할 수 있다.
이들 약제학적 조성물에서, 일반적으로 활성 성분은 조성물 총 중량의 기준으로 하여, 약 0.5 내지 95%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐제는 활성 성분 및 분말 담체, 예를 들면, 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사하게, 희석제가 압축된 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 둘 다 수시간의 기간 동안 약제의 연속적인 방출을 제공하는 지속성 방출 제품으로서 제조 될 수 있다. 압축된 정제는 불쾌한 맛을 가리고 공기로부터 정제를 보호하기 위한 당 코팅되거나 막 코팅될 수 있고, 위장관에서의 선택적인 분해를 위한 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 환자의 허용을 수용을 증가시키기 위해 착색 또는 감미를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스(포도당), 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여를 위한 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제 및, 경우에 따라, 완충 물질을 함유한다. 항산화제, 예를 들면, 단독의 또는 배합된 이황산나트륨, 황산나트륨 또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이다. 또한, 시트르산 및 이의 염, 및 나트륨 EDTA가 사용된다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예를 들면, 염화벤즈알코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 약제학적 담체는 이 분야의 표준 참조 문헌인 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
2개 이상의 상기 제2 치료제가 화학식 1의 화합물과 함께 투여되는 경우, 일반적으로 전형적인 일일 투여량 및 전형적인 투여 형태에서의 각각의 성분의 양은 배합되는 투여되는 경우 치료제의 첨가 효과 및 시너지 효과의 관점에서, 단독으로 투여되는 경우 제제의 유용한 투여량에 비해 감소할 수 있다.
특히, 단일 투여량 단위로 제공되는 경우, 전위가 배합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용을 위해 존재한다. 이 때문에, 화학식 1의 화합물 및 제2의 치료제가 단일 투여량 단위에서 배합되는 경우, 활성 성분이 단일 투여량 단위에서 배합됨에도 불구하고, 활성 성분 사이의 물리적 접촉이 최소화되도록(즉, 감소되도록) 제형화된다. 예를 들면, 하나의 활성 성분이 장용성 코팅될 수 있다. 하나의 활성 성분의 장용성 코팅은 배합된 활성 성분 간의 접촉을 최소화시킬 뿐만 아니라 위장관 내에서 이들 성분 중 하나의 방출을 조절할 수 있고 따라서 이들 성분 중 하나가 위가 아니라 장에서 방출되도록 할 수 있다. 활성 성분 중 하나는 또한 위장관을 통해 지속적으로 방출되고, 또한 배합된 활성 성분 간의 물리적 접촉이 최소화되도록 제공되는 물질로 코팅될 수 있다.
또한, 지속적인 방출 성분은 추가로 이 성분의 방출이 오직 장에서만 발생하도록 장용성 코팅될 수 있다. 또 다른 방법은 활성 성분을 추가로 분리하기 위하여, 하나의 성분이 지속성 및/또는 장용성 방출 중합체로 코팅되고 다른 성분은 또한 중합체, 예를 들면 낮은 점도의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 당해 분야에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅되는 배합물 제품의 제형화를 포함한다. 중합체 코팅은 다른 성분 간의 상호 작용에 대한 추가의 장벽의 형성을 제공한다.
이들 뿐만 아니라, 단일 투여량 형태로 투여되거나 동시에 같은 방법으로 분리된 형태를 투여하는 본 발명의 배합물 제품의 성분 간 접촉을 최소화시키는 다른 방법은 일단 본 발명의 공지를 갖는 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다.

Claims (17)

  1. 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure 112006042341453-PCT00062
    위의 화학식 1에서,
    R1은 아릴, het 또는 이의 애널화된(annelated) 종이고, 여기서 het는 헤테로사이클릭 환이고, 애널화된 종은 아릴-het-, het-아릴- 또는 het-het 애널화를 포함하고, 상기 아릴 또는 het는 각각 1, 2 또는 3개의 R2로 치환될 수 있고;
    R2는 각각 독립적으로 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-아르알킬, 할로겐, CN, COOR3, COR3, CONR3R4, NR3R4, NR3SO2R4, OR3, NO2, SR3, SOR3, SO2R3 또는 SO2NR3R4이고;
    R3은 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬 또는 (C3-8-사이클로알킬)-C1-6-알킬이고,
    R4는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬 또는 (C3-8-사이클로알킬)-C1-6-알킬이거 나,
    R3 및 R4는 사이에 있는 질소 원자 또는 N-SO2- 그룹과 함께 임의로 치환된 질소를 함유하는 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R5는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-아실옥시, C1-6-아르알킬, C3-6-사이클로알킬, (C3-6-사이클로알킬)-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-티오알킬, 할로겐, NO2 또는 CN이고;
    R6은 각각 독립적으로 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-아실옥시, C1-6-아르알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-티오알킬, 할로겐, OR3, SR3, CN, NO2, COOR3, COR3, CONR3R4, NR3R4, NR3COR4, NR3SO2R4, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, 아릴 또는 het이고;
    A는 (C3-6 사이클로알킬)-C2-8-알킬렌, 직쇄 또는 측쇄 C2-8-알킬렌이고, 할로겐 또는 OH로 임의로 치환되고;
    B는 아릴 또는 het이고;
    D-E는 CH-CH2- 또는 C=CH-이고;
    X-W-V는 N-C=CR7 또는 C=C-NR7이고;
    R7은 H 또는 C1-6-알킬이고;
    Y는 CF2, NR4, O 또는 S(O)n이고;
    i 및 j는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 여기서 O≤i+j≤4이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 화학식 1a의 화합물.
    화학식 1a
    Figure 112006042341453-PCT00063
    위의 화학식 1a에서,
    R1, R5, R6, A, B, D-E, X-W-V, i, j 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 화학식 1b의 화합물.
    화학식 1b
    Figure 112006042341453-PCT00064
    위의 화학식 1b에서,
    R1, R5, R6, A, B, D-E, X-W-V, i, j 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 아릴 또는 het이고, B가 페닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, D-E가 CH-CH2-인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 CH2-CH2-CH2-인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 C(CH3)2-CH2-CH2-인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, A가
    Figure 112006042341453-PCT00065
    인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 C2-6-할로알킬인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, X-W-V가 N-C=CR7인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 1, 2 또는 3개의 R2로 임의로 치환되는 페닐이고, R2가 각각 독립적으로 COOR3, COR3, CONR3R4, NR3SO2R4, SOR3, SO2R3 또는 SO2NR3R4이고, R3이 H 또는 C1-6-알킬이고, R4가 H 또는 C1-6-알킬인 화합물.
  13. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물의 제조방법.
    화학식 2
    Figure 112006042341453-PCT00066
    화학식 3
    Figure 112006042341453-PCT00067
    위의 화학식 2 및 3에서,
    R1, R5, R6, A, B, D-E, X-W-V, i, j 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    LG는 할로겐, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트 또는 브로실레이트로부터 선택되는 적합한 이탈 그룹이다.
  14. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물을 하나 이상 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 약제로서의, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물.
  16. CCR3 활성 조절이 치료학적으로 유익한 질환의 예방용 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물의 용도.
  17. CCR3 활성 조절이 치료학적으로 유익한 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물 의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 투여함을 포함하는, CCR3 활성 조절이 치료학적으로 유익한 질환의 치료 또는 예방 방법.
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