ES2219104T3 - Compuestos y procedimientos. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto seleccionado entre: N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]- 2¿-etil-1, 1¿-bifenil-4-carboxamida; N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]- 2¿-metoxi-1, 1¿-bifenil-4-carboxamida; N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]- 2¿, 6¿-dimetil-1, 1¿-bifenil-4-carboxamida; N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]- 3¿-etoxicarbonil-1, 1¿-bifenil-4-carboxamida; N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]- 2¿, 6¿-dicloro-1, 1¿-bifenil-4-carboxamida; N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]- 2¿-cloro-1, 1¿-bifenil-4-carboxamida; N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]- 2¿, 4¿-dicloro-1, 1¿-bifenil-4-carboxamida; Trifluoroacetato de N-[3-[2-[bis(1- metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3¿-acetil-1, 1¿- bifenil-4-carboxamida; N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]- 3¿-metiltio-1, 1¿-bifenil-4-carboxamida; N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]- 3¿, 5¿-dicloro-1, 1¿-bifenil-4-carboxamida; N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]- 3¿-isopropoxicarbonil-1, 1¿-bifenil-4-carboxamida; y N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]- 3¿, 5¿-bis(metoxicarbonil)-1, 1¿-bifenil-4-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por CCR5 en mamíferos, en el que la enfermedad se selecciona entre COPD, trastornos asmáticos y atópicos, artritis reumatoide, sarcoidosis y otras enfermedades fibróticas, aterosclerosis, soriasis, enfermedades autoinmunitarias tales como la esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria e infección por VIH.
Description
Compuestos y procedimientos.
Esta invención se refiere a benzanilidas
sustituidas que son moduladores, agonistas o antagonistas, del
receptor CC-CKR5 de quimioquina CC, ahora denominado
CCR5 (Nature Medicine 1996,2, 1174-8). Además, esta
invención se refiere al uso de benzanilidas sustituidas para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de
los estados de enfermedad mediados por CCR5.
Los linfocitos T no son sólo reguladores clave de
la respuesta inmunitaria frente a los agentes infecciosos sino que
se cree que son críticos para el inicio y el mantenimiento de la
reacción inflamatoria en una diversidad de enfermedades crónicas. Se
han mostrado un número aumentado o un estado de activación aumentado
de linfocitos T, especialmente linfocitos T CD4+, en el sinovia de
los individuos con artritis reumatoide (M.J. Elliott y R.N. Maini,
Int. Arch. Allergy Immunol. 104: 112-1125, 1994),
en la mucosa bronquial de los asmáticos (C.J. Corrigan y A.B. Kay,
Immunol. Today 13: 501-506, 1992), en las lesiones
de la esclerosis múltiple (R. Martin y H.F. McFarland, Crit. Rev.
Clin. Lab. Sci. 32: 121-182, 1995), en las lesiones
de la soriasis (J.L. Jones, J. Berth-Jone, A.
Fletcher y P.E. Hutchinson, J. Pathol. 174: 77-82,
1994) y en las estrías grasas de la aterosclerosis (R. Ross, Annu.
Rev. Physiol. 57: 791-804, 1995).
Los linfocitos T, así como otras células
inflamatorias, migrarán hacia los tejidos en respuesta a la
producción de una diversidad de factores quimiotácticos. Entre
estos factores está una superfamilia de proteínas de
8-12 kDa conocidas como quimioquinas. Estas
proteínas comparten características estructurales tales como la
presencia de 3-4 restos conservados de cisteína.
RANTES, que es la abreviatura en inglés de "regulada tras la
activación y expresada y secretada por linfocitos T normales",
es un miembro proteínico de 8 kDa de la rama CC de la familia de
quimioquinas. Estas proteínas reclutan y activan células
inmunitarias e inflamatorias a través de una interacción con
receptores acoplados a proteína G. La rama CC se define por la
ausencia de un resto de aminoácido interpuesto entre los dos
primeros restos de cisteína y los miembros de esta familia
provocan, predominantemente, la migración de células mononucleares,
eosinófilos y basófilos (M. Baggiolini, B. Dewald y B. Moser, Adv.
Immunol. 55: 97-179, 1994; y J.J. Oppenheim, C.O.C.
Zachariae, N. Mukaida, y K. Matsushima, Annu. Rev. Immunol. 9:
617-648, 1991).
RANTES produce de una manera potente quimiotaxia
de los linfocitos T, basófilos, eosinófilos, monocitos y mastocitos.
RANTES fue identificada originalmente como el producto génico
inducido tardíamente después de la activación por antígeno de los
linfocitos T (T.J. Schall, J. Jongstra, B.J. Dyer, J. Jorgensen y
col., J. Immunol. 141: 1018-1025, 1988), sin
embargo, se ha mostrado que RANTES se sintetiza y secreta por un
grupo diverso de células que incluye las células epiteliales y
endoteliales (C. Stellato, L.A. Beck, G.A. Gorgone, D. Proud y
col., J. Immunol. 155: 410-418, 1995; y A.
Marfaing-Koka, O. Devergne, G. Gorgona, A Portier y
col., J. Immunol. 154: 1870-1878, 1994), los
fibroblastos sinoviales (P. Rathanaswami, M. Hachicha, M. Sadick,
T.J. Schall y col., J. Biol. Chem 268:
5834-5839,1993) y fibroblastos dérmicos (M.
Sticherling, M. Kupper, F. Koltrowitz, E. Bornscheuer y col., J.
Invest. Dermatol. 105:585-591, 1995), las células
mesangiales (G. Wolf, S. Aberle, F. Thaiss y col., Kidney Int. 44:
795-804, 1994) y plaquetas (Y. Koameyoshi, A.
Dorschner, A.I. Mallet, E. Christophers y col., J. Exp. Med. 176:
587-592, 1992). En estas células, el ARNm de RANTES
es regulado al alza rápidamente en respuesta a IL-1
o TNFa. Aunque el ARNm de RANTES no se detecta normalmente en
tejidos normales (J.M. Pattison, P.J. Nelson y A.M. Krensky, Clin.
Immunother. 4:1-8, 1985), se han encontrado
cantidades aumentadas del ARNm y la proteína en enfermedades
caracterizadas por una infiltración mononuclear. Por ejemplo, el
ARNm de RANTES se pone de manifiesto usando hibridación in
situ en alotransplantes renales que sufren rechazo (J.M.
Pattison, P.J. Nelson, y A.M. Krensky, Clin. Immunother.
4:1-8, 1995; y K.C. Nadeau, H. Azuma y N.I. Tilney,
Proc. Natl. Acad. USA 92: 8729-8733, 1995), en la
piel de pacientes con dermatitis atópica después de la exposición al
antígeno (S. Ying, L. Taborda-Barata, Q. Meng, M.
Humbert, y col., J. Exp. Med. 181: 2153-2159, 1995),
y en las células endoteliales de las arterias coronarias que sufren
aterosclerosis acelerada después del trasplante cardíaco (J.M.
Pattison, P.J. Nelson, y A.M. Krensky, Clin. Immunother.
4:1-8, 1995). Además, se ha detectado un aumento de
proteína inmunoreactiva para RANTES en el fluido del lavado
broncoalveolar (R. Alam, J. York, M. Boyers y col., Am. J. Resp.
Crit. Care Med. 149:A951, 1994) y en el esputo de los individuos
asmáticos (C.M. Gelder, P.S. Thomas, D.H. Yates, I.M. Adcock y col.,
Thorax 50: 1033-1037, 1995).
Se han identificado diversos receptores que se
unen a RANTES. En particular, CCR5, cuando se expresa en células HEK
293 o bien en células CHO, se une a RANTES. Este receptor se expresa
en linfocitos T y en monocitos y macrófagos, células inmunitarias e
inflamatorias que son importantes en el mantenimiento de una
reacción inflamatoria crónica. La caracterización farmacológica de
CCR5 muestra similitud con el sitio de unión a RANTES observado en
los linfocitos T aislados. Por tanto, el antagonismo de la acción
de RANTES sobre CCR5, así como el antagonismo de otros moduladores
naturales de CCR5, debe inhibir el reclutamiento de linfocitos T y
macrófagos hacia las lesiones inflamatorias y proporcionar un
enfoque terapéutico novedoso para el tratamiento de los trastornos
atópicos y autoinmunitarios.
Puesto que los linfocitos T expresan CCR5, es
probable que los moduladores selectivos del receptor CCR5,
particularmente los antagonistas, proporcionen efectos beneficiosos
en enfermedades tales como los trastornos asmáticos y atópicos (por
ejemplo, la dermatitis atópica y las alergias), artritis
reumatoide, sarcoidosis y otras enfermedades fibróticas,
aterosclerosis, soriasis, enfermedades autoinmunitarias tales como
la esclerosis múltiple, y la enfermedad intestinal inflamatoria,
todas ellas en mamíferos, preferentemente, seres humanos.
Adicionalmente, puesto que se ha implicado a los linfocitos T CD8+
en los trastornos pulmonares obstructivos crónicos (COPD), CCR5
puede jugar un papel en su reclutamiento y, por tanto, los
antagonistas de CCR5 pueden proporcionar una terapia potencial en el
tratamiento de COPD. Además, como CCR5 es un correceptor en la
entrada del VIH en las células, los moduladores selectivos del
receptor pueden ser útiles en el tratamiento de la infección por
VIH.
Se ha informado de que un subconjunto de
compuestos incluidos en la fórmula (I) tienen actividad del receptor
5-HT (publicación de solicitud internacional número
WO 95/15954, publicada el 15 de junio de 1995, publicación de
solicitud internacional número WO 95/17398, publicada el 29 de junio
de 1995, publicación de solicitud internacional número WO 95/26328,
publicada el 5 de octubre de 1995, publicación de solicitud
internacional número WO 96/06079, publicada el 29 de febrero de
1996, documento GB 2276161, publicado el 21 de septiembre de 1994, y
documento GB 2276165, publicado el 21 de septiembre de 1994;
publicación de solicitud internacional número WO 95/30675, publicada
el 16 de noviembre de 1995, publicación de solicitud internacional
número WO 95/17401, publicada el 29 de junio de 1995; publicación de
solicitud internacional número WO 96/31508, publicada el 10 de
octubre de 1996; publicación de solicitud internacional número WO
97/10824, publicada el 27 de marzo de 1997; publicación de solicitud
internacional número WO 96/11934, publicada el 25 de abril de 1996;
publicación de solicitud internacional número WO 96/19477, publicada
el 27 de junio de 1996; publicación de solicitud internacional
número WO 97/17350, publicada el 15 de mayo de 1997; publicación de
solicitud internacional número WO 97/34900, publicada el 25 de
septiembre de 1997; publicación de solicitud internacional número WO
97/34901, publicada el 25 de septiembre de 1997; publicación de
solicitud internacional número WO 97/35862, publicada el 2 de
octubre de 1997; publicación de solicitud internacional número WO
97/19070, publicada el 29 de mayo de 1997; publicación de solicitud
internacional número WO 95/32967, publicada el 7 de diciembre de
1995; publicación de solicitud internacional número WO 97/07120,
publicada el 27 de febrero de 1997; patente de Estados Unidos
3.931.195, expedida el 6 de enero de 1976; y patente de Estados
Unidos 4.000.143, expedida el 28 de diciembre de 1976). Además, el
documento WO 99/01127, publicado el 14 de enero de 1999, describe
benzanilidas sustituidas útiles para modular las enfermedades
mediadas por CCR5.
De un modo sorprendente, ahora se ha descubierto
que esta clase de compuestos no peptídicos, en particular, las
benzanilidas sustituidas de fórmula (I), funcionan como moduladores
del receptor CCR5 y, por tanto, tienen utilidad en el tratamiento y
la prevención de estados de enfermedad mediados por los mecanismos
del receptor CCR5.
La presente invención es para compuestos de
fórmula (I) y su uso como moduladores CCR5 para el tratamiento de
determinados estados de enfermedad como COPD, los trastornos
asmáticos y atópicos (por ejemplo, dermatitis atópica y alergias),
artritis reumatoide, sarcoidosis y otras enfermedades fibróticas,
aterosclerosis, soriasis, enfermedades autoinmunitarias tales como
la esclerosis múltiple, la enfermedad intestinal inflamatoria, y la
infección por VIH, todas ellas en mamíferos, preferentemente, seres
humanos. Los compuestos de fórmula (I) se han descrito en la
solicitud de patente en tramitación junto con la presente con
número de expediente del agente P50680, y con número de serie
provisional de solicitud 60/051632, presentada el 3 de julio de
1997, y publicada como solicitud internacional WO 99/01127 el 14 de
enero de 1999. Los compuestos preferidos para uso como moduladores
CCR5 en el presente documento son los compuestos de fórmula (I) como
se ha indicado.
Ahora se ha descubierto que las benzanilidas
sustituidas de fórmula (I) son moduladores particularmente potentes
del receptor CCR5. La inhibición selectiva de los mecanismos del
receptor CCR5 mediante tratamiento con los moduladores de fórmula
(I) del receptor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
representan un enfoque terapéutico y preventivo eficaz para el
tratamiento de una diversidad de estados de enfermedad, incluyendo
los trastornos asmáticos y atópicos (por ejemplo, dermatitis atópica
y alergias), artritis reumatoide, sarcoidosis y otras enfermedades
fibróticas, aterosclerosis, soriasis, enfermedades autoinmunitarias
tales como la esclerosis múltiple, y la enfermedad intestinal
inflamatoria, todas ellas en mamíferos, preferentemente, seres
humanos. Adicionalmente, puesto que los linfocitos T CD8+ han sido
implicados en los COPD, el CCR5 puede jugar un papel en su
reclutamiento y, por tanto, los antagonistas del CCR5 podrían
proporcionar una terapia potencial en el tratamiento de los COPD.
Además, puesto que CCR5 es un correceptor para la entrada en las
células los moduladores selectivos del receptor pueden ser útiles en
el tratamiento de la infección por VIH.
Los compuestos para el uso en el presente
documento como moduladores del CCR5 incluyen los ligandos del
5-HT como se describe en la publicación de solicitud
internacional número WO 95/15954, publicada el 15 de junio de 1995
(USSN 08/652.581, presentada el 7 de junio de 1996); publicación de
solicitud internacional número WO 95/17398, publicada el 29 de junio
de 1995 (USSN 08/663.291, presentada el 21 de junio de 1996);
publicación de solicitud internacional número WO 95/26328, publicada
el 5 de octubre de 1995 (USSN 08/718.481, presentada el 26 de
septiembre de 1996); publicación de solicitud internacional número
WO 96/06079, publicada el 29 de febrero de 1996 (USSN 08/793.428,
presentada el 21 de febrero de 1997); documento GB 2276161,
publicado el 21 de septiembre de 1994, y documento GB 2276165,
publicado el 21 de septiembre de 1994; publicación de solicitud
internacional número WO 95/30675, publicada el 16 de noviembre de
1995 (USSN 08/737.147); publicación de solicitud internacional
número WO 95/17401, publicada el 29 de junio de 1995 (USSN
08/663.290, presentada el 21 de junio de 1996); publicación de
solicitud internacional número WO 96/31508, publicada el 10 de
octubre de 1996 (USSN 08/930.848, presentada el 7 de octubre de
1997); publicación de solicitud internacional número WO 97/10824,
publicada el 27 de marzo de 1997 (USSN 09/043.346); publicación de
solicitud internacional número WO 96/11934, publicada el 25 de abril
de 1996 (USSN 08/817.619); publicación de solicitud internacional
número WO 96/19477, publicada el 27 de junio de 1996 (USSN
08/849.932); publicación de solicitud internacional número WO
97/17350, publicada el 15 de mayo de 1997 (USSN 09/068.382,
presentada el 8 de mayo de 1998); publicación de solicitud
internacional número WO 97/34900, publicada el 25 de septiembre de
1997; publicación de solicitud internacional número WO 97/34901,
publicada el 25 de septiembre de 1997; publicación de solicitud
internacional número WO 97/35862, publicada el 2 de octubre de 1997;
publicación de solicitud internacional número WO 97/19070, publicada
el 29 de mayo de 1997 (USSN 09/077.263); publicación de solicitud
internacional número WO 95/32967, publicada el 7 de diciembre de
1995 (USSN 08/737.660); publicación de solicitud internacional
número WO 97/07120, publicada el 27 de febrero de 1997 (USSN
09/011.338, presentada el 11 de febrero de 1998); patente de Estados
Unidos 3.931.195, expedida el 6 de enero de 1976; y patente de
Estados Unidos 4.000.143, expedida el 28 de diciembre de 1976.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas
hidratadas. En general, las formas solvatadas, con disolventes
farmacéuticamente aceptables tales como el agua, etanol y similares,
son equivalentes a las formas no solvatadas para el fin de esta
invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en
formas racémicas y ópticamente activas. Los centros de
estereoisomería pueden estar en cualquier combinación de las
configuraciones R y S, por ejemplo, (R, R), (R, S), (S, S) o (S,
R). Todos estos compuestos están dentro del alcance de la presente
invención.
Entre los compuestos preferidos de la invención
están los siguientes compuestos:
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2'-etil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',6'-dimetil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-etoxicarbonil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',6'-dicloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2'-cloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
Trifluoroacetato de
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-acetil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-metiltio-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-isopropoxicarbonil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3',5'-bis(metoxicarbonil)-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
Trifluoroacetato de
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-propionil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-propoxi-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
Trifluoroacetato de
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-metoxicarbonil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
Trifluoroacetato de
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
y
Trifluoroacetato de
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',3'-dimetil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
Entre los compuestos más preferidos de la
invención están los siguientes compuestos:
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-etoxicarbonil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-propoxi-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
Trifluoroacetato de
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
y
Trifluoroacetato de
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',3'-dimetil-1,1'-bifenil-4-carboxamida.
Los compuestos farmacéuticamente eficaces de esta
invención (y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos)
se administran en formas farmacéuticas ordinarias preparadas
combinando un compuesto de fórmula (I) ("ingrediente activo")
en una cantidad suficiente para tratar los COPD, trastornos
asmáticos y atópicos (por ejemplo, dermatitis atópica y alergias),
artritis reumatoide, sarcoidosis y otras enfermedades fibróticas,
aterosclerosis, soriasis, enfermedades autoinmunitarias tales como
la esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria e
infección por VIH ("estados de enfermedad mediados por CCR5")
con vehículos o diluyentes farmacéuticos estándar de acuerdo con los
procedimientos ordinarios bien conocidos en la técnica. Estos
procedimientos pueden implicar el mezclamiento, la granulación y la
compresión o disolución de ingredientes según sea lo apropiado para
la preparación deseada.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, un sólido o bien un líquido. Los vehículos sólidos de
ejemplo son lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar,
pectina, goma arábiga, estearato magnésico, ácido esteárico y
similares. Los vehículos líquidos de ejemplo son jarabe, aceite de
cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De un modo similar, el
vehículo o diluyente puede incluir material de retraso bien conocido
en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo, solo o con una cera.
Puede emplearse una amplia diversidad de formas
farmacéuticas. De este modo, si se usa un vehículo sólido, la
preparación puede ser comprimida, colocada en una cápsula de
gelatina dura en forma de polvo o pellas o estar en la forma de
pastillas. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente pero,
preferentemente, será de, aproximadamente, 25 mg a, aproximadamente,
1000 mg. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en
la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido
estéril inyectable tal como una ampolla o suspensión líquida no
acuosa.
El ingrediente activo también puede administrarse
tópicamente a un mamífero en necesidad de tratamiento o profilaxis
de los estados de enfermedad mediados por CCR5. La cantidad de
ingrediente activo requerida para el efecto terapéutico en la
administración tópica variará, por supuesto, con el compuesto
elegido, con la naturaleza y gravedad del estado de la enfermedad a
ser tratado y con el mamífero que sufre el tratamiento y,
finalmente, depende del criterio del médico. Una dosis adecuada de
un ingrediente activo es 1,5 mg a 500 mg para la administración
tópica, siendo la dosis más preferida 1 mg a 100 mg, por ejemplo, 5
a 25 mg administrados dos o tres veces al día.
Por administración tópica se entiende la
administración no sistémica e incluye la aplicación del ingrediente
activo externamente en la epidermis, en la cavidad bucal y la
instilación de tal compuesto en el oído, ojo y nariz y donde el
compuesto no entre significativamente al torrente sanguíneo. Por
administración sistémica se entiende la administración oral,
intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Aunque es posible suministrar un ingrediente
activo solo como materia prima, es preferible presentarlo en forma
de una formulación farmacéutica. El ingrediente activo puede
comprender, para la administración tópica, del 0,001% al 10% peso /
peso, por ejemplo, del 1% al 2% en peso de la formulación aunque
puede comprender tanto como el 10% peso / peso pero,
preferentemente, no excede del 5% peso / peso y, más
preferentemente, del 0,1% al 1% peso / peso de la formulación.
Las formulaciones tópicas de la presente
invención, tanto para uso veterinario como para uso médico,
comprenden un ingrediente activo junto con uno o más vehículos
aceptables para el mismo y, opcionalmente, cualquier otro u otros
ingredientes terapéuticos. El vehículo o vehículos deben ser
"aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros
ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el
receptor de los mismos.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas
adecuadas para la penetración a través de la piel en el sitio de la
inflamación tales como linimentos, lociones, cremas, pomadas o
pastas y gotas adecuadas para la administración en el ojo, oído o
nariz.
Las gotas de acuerdo con la presente invención
pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas
estériles y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en
una solución acuosa o alcohólica adecuada de un agente bactericida
y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado y,
preferentemente, incluyendo un agente tensioactivo. Seguidamente, la
solución resultante puede aclararse mediante filtración y
transferirse a un recipiente adecuado que, seguidamente, se sella y
esteriliza mediante autoclave o manteniéndolo a 98/100ºC durante
media hora. De un modo alternativo, la solución puede esterilizarse
mediante filtración y transferirse a un recipiente mediante una
técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas
adecuados para la inclusión en las gotas son nitrato o acetato de
fenilmercurio (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de
clorhexidina (0,01%). Los disolventes adecuados para la preparación
de una solución aceitosa incluyen glicerol, alcohol diluido y
propilenglicol.
Las lociones de acuerdo con la presente invención
incluyen las adecuadas para la aplicación en la piel o el ojo. Una
loción para ojos puede comprender una solución acuosa estéril que,
opcionalmente, contiene un bactericida y puede prepararse mediante
métodos similares a los de la preparación de las gotas. Las lociones
o linimentos para la aplicación en la piel también pueden incluir un
agente para acelerar el secado y para enfriar la piel, tal como un
alcohol o acetona, y/o un agente hidratante tal como glicerol o un
aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con la
presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente
activo para la aplicación externa. Pueden hacerse mezclando el
ingrediente activo en una forma finamente dividida o en polvo, solo
o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la
ayuda de la maquinaria adecuada, con una base lipídica o no
lipídica. Las bases pueden comprender hidrocarburos tales como
parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón
metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite
de almendra, de maíz, de cacahuete, de ricino o de oliva; lanolina
o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico
junto con un alcohol tal como propilenglicol. La formulación puede
incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un
tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como ésteres o
derivados polioxietilenados de los mismos. Los agentes de suspensión
tales como las gomas naturales, los derivados de la celulosa o los
materiales inorgánicos tales como las arenas silíceas, y otros
ingredientes tales como la lanolina, también pueden ser
incluidos.
El ingrediente activo también puede administrarse
mediante inhalación. Por "inhalación" se entiende la
administración intranasal y la inhalación oral. Las formas
farmacéuticas apropiadas para tal administración, tales como una
formulación en aerosol o un inhalador de dosis medidas, pueden
prepararse mediante técnicas ordinarias. La cantidad de dosis diaria
del ingrediente activo administrado por inhalación es de,
aproximadamente, 0,1 mg a, aproximadamente, 100 mg por día,
preferentemente, aproximadamente, 1 mg a, aproximadamente, 10 mg por
día.
En un aspecto, esta invención se refiere a un
método para tratar los COPD, los trastornos asmáticos y atópicos
(por ejemplo, dermatitis atópica y alergias), artritis reumatoide,
sarcoidosis y otras enfermedades fibróticas, aterosclerosis,
soriasis, enfermedades autoinmunitarias tales como la esclerosis
múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria e infección por VIH,
todas ellas en mamíferos, preferentemente, seres humanos, que
comprende administrar a tal mamífero una cantidad eficaz de un
modulador del receptor CCR5.
Por el término "tratamiento" se entiende la
terapia profiláctica o bien la terapéutica. Tal compuesto puede
administrarse a tal mamífero en una forma farmacéutica ordinaria
preparada combinando el compuesto con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable ordinario de acuerdo con técnicas
conocidas. Los expertos en la técnica reconocerán que la forma y
carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable están
dictados por la cantidad de ingrediente activo con el que debe
combinarse, por la vía de administración y por otras variables bien
conocidas. El compuesto se administrará a un mamífero en necesidad
de tratamiento de los trastornos asmáticos y atópicos (por ejemplo,
dermatitis atópica y alergias), artritis reumatoide, aterosclerosis,
soriasis, enfermedades autoinmunitarias tales como la esclerosis
múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria e infección por VIH, en
una cantidad suficiente para disminuir los síntomas asociados con
estos estados de enfermedad. La vía de administración puede ser oral
o parenteral.
El término parenteral, tal como se usa en el
presente documento, incluye la administración intravenosa,
intramuscular, subcutánea, intrarrectal, intravaginal o
intraperitoneal. Las formas subcutáneas e intramusculares de la
administración parenteral son las preferidas de un modo general. El
régimen de dosificación parenteral diario será, preferentemente, de,
aproximadamente, 30 mg a, aproximadamente, 300 mg por día de
ingrediente activo. El régimen de dosificación oral diario será,
preferentemente, de, aproximadamente, 100 mg a, aproximadamente,
2000 mg por día de ingrediente activo.
Un experto en la técnica reconocerá que la
cantidad y espaciamiento óptimos de las dosis individuales del
compuesto vendrán determinados por la naturaleza y extensión de la
dolencia a ser tratada, la forma, vía y sitio de administración, y
el mamífero particular a ser tratado, y los óptimos pueden
determinarse mediante técnicas ordinarias. También, un experto en la
técnica apreciará que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el
número de dosis del compuesto dadas por día durante un número
definido de días, puede ser averiguado por los expertos en la
técnica usando ensayos de determinación ordinarios del curso del
tratamiento.
Los compuestos pueden prepararse mediante
procedimientos reconocidos en la técnica a partir de sustancias de
partida conocidas o disponibles comercialmente. Si las sustancias de
partida no están disponibles en una fuente comercial, su síntesis se
describe en el presente documento, o pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se
describe en el documento WO 95/17401.
A continuación se describirá la invención en
referencia a los siguientes ejemplos que son meramente ilustrativos.
En los ejemplos, los espectros de masas se realizaron en un
espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo atómico rápido, a no
ser que se indique de otro modo.
\newpage
Preparación
1
Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas
una mezcla de cloruro de 4-yodobenzoilo, preparada a
partir de ácido 4-yodobenzoico (5,5 g, 22 mmoles) y
cloruro de tionilo (20 ml) a 70ºC durante 30 minutos seguido de
eliminación del cloruro de tionilo al vacío,
3-(2-diisopropilamino)etoxi-4-metoxianilina
(documento WO 95 /15954) (5 g, 19 mmoles) y diisopropiletilamina
(4,9 g, 38 mmoles) en diclorometano (50 ml). Se diluyó la mezcla con
diclorometano, se lavó con carbonato sódico 5% y con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El sólido resultante se trató
con acetonitrilo, se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó
para proporcionar el compuesto del título (8,15 g).
Preparación
2
Se calentó a reflujo durante 16 horas una mezcla
de
2,6-dicloro-1-yodobenceno
(0,5 g, 1,8 mmoles), ácido 4-carboxibencenborónico
(0,3 g, 1,8 mmoles), tetrakis
(trifenilfosfina)-paladio (0) (40 mg) y carbonato
sódico (0,68 g, 6,4 mmoles) en una mezcla 1:1 de
1,2-dimetoxietano y agua (26 ml). La mezcla se
enfrió y se extrajo con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido
clorhídrico 3M, se permitió que reposara durante 16 horas y se
filtró. La torta de masa filtrante se lavó con agua y se secó para
proporcionar el compuesto del título.
Preparaciones
3-11
Siguiendo el procedimiento de la preparación 2
excepto en que se sustituyó el
2,6-dicloro-1-yodobenceno
por
2-cloro-1-yodobenceno,
2,4-dicloro-1-yodobenceno,
3-metiltio-1-bromobenceno,
3,5-dicloro-1-yodobenceno,
3-isopropoxicarbonil-1-yodobenceno,
3-propionil-1-bromobenceno,
3-propoxi-1-bromobenceno,
3-metil-1-bromobenceno
o
2,3-dimetil-1-bromobenceno,
se proporcionaron los compuestos del título:
ácido
2'-cloro-4-bifenilcarboxílico:
punto de fusión: 282-285ºC;
ácido
2',4'-dicloro-4-bifenilcarboxílico;
ácido
3'-metiltio-4-bifenilcarboxílico;
ácido
3',5'-dicloro-4-bifenilcarboxílico;
ácido
3'-isopropoxicarbonil-4-bifenilcarboxílico;
ácido
3'-propionil-4-bifenilcarboxílico;
ácido
3'-propoxi-4-bifenilcarboxílico;
ácido
3'-metil-4-bifenilcarboxílico;
y
ácido
2',3'-dimetil-4-bifenilcarboxílico.
Se añadió una solución de yoduro de
3-(etoxicarbonil)fenilcinc en tetrahidrofurano (0,5 M, 10 ml,
5 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 1 (1 g, 2
mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina paladio (0) (0,2 g) en
tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla se trató con cloruro de amonio acuoso
saturado, se extrajo con éter y la fase orgánica combinada se lavó
con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo
se sometió a cromatografía (gel de sílice, metanol 5% /
diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (0,14 g):
MS (ES) m/e 518,8 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
2-4
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, excepto
en que se sustituyó el yoduro de 3-(etoxicarbonil)fenilcinc
por yoduro de 2-etilfenilcinc, yoduro de
2-metoxifenilcinc o yoduro de
2,6-dimetilfenilcinc, se proporcionaron los
compuestos del título:
N-[3-[2-[bis (1-metiletil)
amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2'-etil-1,1'-bifenil-4-carboxamida:
MS(ES) m/e 474,9
[M+H]^{+};
[M+H]^{+};
N-[3-[2-[bis (1-metiletil)
amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxamida:
MS(ES) m/e 476,9 [M+H]^{+}; y
N-[3-[2-[bis (1-metiletil)
amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',6'-dimetil-1,1'-bifenil-4-carboxamida:
MS(ES) m/e
474,8 [M+H]^{+}.
474,8 [M+H]^{+}.
Se disolvieron el compuesto de la preparación 2
(0,25 g, 0,9 mmoles),
3-(2-diisopropilamino)etoxi-4-metoxianilina
(documento WO 95/15954) (0,26 g, 1 mmoles) y hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(0,44 g, 1 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) y se trató con
trietilamina (0,2 g, 2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas, se trató con salmuera y se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se lavó con carbonato sódico 5% y
con agua, se secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y se purificó
mediante HPLC (ODS-A, 20 \times 50 mm, A:
acetonitrilo B: agua-ácido trifluoroacético 0,1%,
10-90% durante 10 minutos, detección UV a 254 nm)
para proporcionar el compuesto del título: MS(ES) m/e 514,7;
516,8 [M+H]^{+}.
Ejemplos
6-15
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, excepto
en que se sustituyó el compuesto de la preparación 2 por el
compuesto de las preparaciones 3 y 4, ácido
3'-acetil-4-bifenilcarboxílico
(documento WO 97/43262) o por los compuestos de las preparaciones
5-11, se proporcionaron los compuestos del
título:
N-[3-[2-[bis (1-metiletil)
amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2'-cloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida:
MS(ES) m/e 481,0
[M+H]^{+};
[M+H]^{+};
N-[3-[2-[bis (1-metiletil)
amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida:
MS(ES) m/e
515,1 [M+H]^{+};
515,1 [M+H]^{+};
trifluoroacetato de N-[3-[2-[bis
(1-metiletil)
amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-acetil-1,1'-bifenil-4-carboxamida:
MS(ES) m/e 489,3 [M+H]^{+};
N-[3-[2-[bis (1-metiletil)
amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-metiltio-1,1'-bifenil-4-carboxamida:
MS(ES) m/e 493,3 [M+H]^{+};
N-[3-[2-[bis (1-metiletil)
amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida:
MS(ES) m/e
515,0 [M+H]^{+};
515,0 [M+H]^{+};
N-[3-[2-[bis (1-metiletil)
amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-isopropoxicarbonil-1,1'-bifenil-4-carboxamida:
MS(ES) m/e 533,2 [M+H]^{+};
trifluoroacetato de N-[3-[2-[bis
(1-metiletil)
amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-propionil-1,1'-bifenil-4-carboxamida:
MS(ES) m/e 503,1 [M+H]^{+};
N-[3-[2-[bis (1-metiletil)
amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-propoxi-1,1'-bifenil-4-carboxamida:
MS(ES) m/e 504,4 [M+H]^{+};
trifluoroacetato de N-[3-[2-[bis
(1-metiletil)
amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxamida:
MS(ES) m/e 461,2 [M+H]^{+}; y
trifluoroacetato de N-[3-[2-[bis
(1-metiletil)
amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',3'-dimetil-1,1'-bifenil-4-carboxamida:
MS(ES) m/e 475,2 [M+H]^{+}.
Se agitó una suspensión del compuesto de la
preparación 1 (0,5 g, 1 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) que
contenía diclorobis(trifenilfosfina)-paladio
(II) (34 mg, 0,05 mmoles) y éster dimetílico del ácido
5-(tributilestanil)-1,3-bencendicarboxílico
[Cielen y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1998),
1573-1580] (0,48 g, 1 mmoles) y se calentó a reflujo
durante 40 horas. Se añadió tetrahidrofurano adicional y la mezcla
se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió, se diluyó con éter
y se filtró a través de Celite^{TM}. El filtrado se diluyó con
acetato de etilo y se decantó para eliminar el material insoluble.
El material insoluble se purificó mediante HPLC
(ODS-A, 20 \times 50 mm, A: acetonitrilo B:
agua-ácido trifluoroacético 0,1%, 10-90% durante 10
minutos, detección UV a 254 nm) para proporcionar el compuesto del
título: MS(ES) m/e 563,1 [M+H]^{+}.
Se agitó a 65ºC durante 10 minutos una solución
del compuesto del ejemplo 1 (0,13 g, 0,25 mmoles) y metóxido sódico
(0,01 g) en metanol (5 ml), se enfrió y se concentró al vacío. El
residuo se disolvió en acetato de etilo, se filtró y el filtrado se
secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y el residuo se purificó
mediante HPLC (ODS-A, 20 \times 50 mm, A:
acetonitrilo B: agua-ácido trifluoroacético 0,1%,
10-90% durante 10 minutos, detección UV a 254 nm)
para proporcionar el compuesto del título: MS(ES) m/e 505,0
[M+H]^{+}.
Se incubaron las membranas de las células CHO
(equivalentes a 0,25 \times 10^{6} células), que derivaban a
partir de células CHO transfectadas establemente con CCR5, con 0,3
^{125}I-RANTES en una placa de 96 pocillos durante
45 minutos atemperatura ambiente (volumen final de reacción: 200
\mul). la reacción se concluyó mediante filtración y los filtros
(GF/C) se lavaron doce veces con una solución de solución salina
tamponada con fosfato que contenía seroalbúmina bovina 0,1% y
NaN_{3} 0,05%. Se midió la radioactividad unida a los filtros
mediante espectrometría de centelleo líquido. La unión no específica
se determinó en presencia de RANTES no marcado (10 ó 30 nM) y supuso
el 30-50% de la unión total.
El ensayo funcional de las células usado para
valorar la actividad antagonista de los compuestos fue el de la
movilización de Ca^{2+} inducida por RANTES en células RBL 2H3
que expresaban establemente el receptor hCCR5 (RBL 2H3 hCCR5). La
actividad agonista se determinó mediante la movilización de
Ca^{2+} en las mismas células lo que podía inhibirse mediante un
antagonista selectivo del CCR5. Se dejaron crecer las células hasta
el 80-100% de confluencia en frascos
T-150 y se lavaron con solución salina tamponada con
fosfato. Se levantaron las células a partir de los frascos mediante
tratamiento con 3 ml de EDTA 1 mM durante 3 minutos a temperatura
ambiente y se diluyeron hasta 2 \times 10^{6} células / ml con
tampón de Krebs Ringer Henseleit (KRH; NaCl 118 mM, KCl 4,6 mM,
NaHCO_{3} 25 mM, KH_{2}PO_{4} 1 mM y glucosa 11 mM) que
contenía HEPES 5 mM (pH 7,4), CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM y BSA
0,1% y se centrifugaron a 200 x g durante 3 minutos. Las células se
resuspendieron a 2 \times 10^{6} células / ml en el mismo
tampón con Fura-2AM 2 \muM, y se incubaron durante
35 minutos a 37ºC. Las células se centrifugaron a 200 x g durante 3
minutos y se resuspendieron en el mismo tampón sin
Fura-2AM, seguidamente se incubaron durante 15
minutos a 37ºC para completar la hidrólisis del
Fura-2AM intracelular y, seguidamente, se
centrifugaron como anteriormente. Se resuspendieron las células
(10^{6} células / ml) en KRH frío con HEPES 5 mM (pH 7,4),
CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM y gelatina 0,1% y se mantuvieron en
hielo hasta el ensayo. Para los estudios de los antagonistas, se
calentaron previamente partes alícuotas (2 ml) de células a 37ºC
durante 5 minutos en cubetas de plástico de 3 ml y se midió la
fluorescencia en un fluorímetro (Johnson Foundation Biochemical
Group, Philadelphia, PA, EE.UU.) con agitación magnética y
temperatura mantenida a 37ºC. Se estableció la excitación a 340 nm y
la emisión a 510 nm. Se añadieron diversas concentraciones de
antagonistas o del vehículo y se controló la fluorescencia durante
\sim15 segundos para asegurarse de que no había ningún cambio en
la línea base de fluorescencia, seguido de la adición de RANTES 33
nM. El Ca^{2+} máximo obtenido después de la estimulación con
RANTES 33 nM se calculó como se describe en Grynkiewicz y col.,
(1985). Se determinó el porcentaje del Ca^{2+} máximo inducido por
RANTES para cada concentración de antagonista y la IC_{50},
definida como la concentración del compuesto de ensayo que inhibe al
50% el máximo de la respuesta de RANTES 33 nM, obtenidos a partir de
las curvas de concentración-respuesta
(concentraciones 5-7 de los antagonistas).
Los compuestos de esta invención muestran
actividad moduladora del receptor CCR5, teniendo valores IC_{50}
en el intervalo de 0,0001 a 100 \muM. La relación estructura /
actividad completa aún no ha sido establecida para los compuestos de
esta invención. Sin embargo, dada la descripción del presente
documento, un experto en la técnica puede utilizar los ensayos
presentes para determinar que compuestos de fórmula (I) son
moduladores del receptor CCR5 y cuáles se unen al mismo con un valor
IC_{50} en el intervalo de 0,0001 a 100 \muM.
La descripción anterior describe completamente la
invención incluyendo las realizaciones preferidas de la misma. Las
realizaciones de la invención en las que se reivindica una
propiedad o privilegio exclusivos se definen como sigue.
Claims (3)
1. El uso de un compuesto seleccionado entre:
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2'-etil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',6'-dimetil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-etoxicarbonil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',6'-dicloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2'-cloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
Trifluoroacetato de
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-acetil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-metiltio-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-isopropoxicarbonil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
y
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3',5'-bis(metoxicarbonil)-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos;
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un estado de enfermedad mediado por CCR5 en
mamíferos, en el que la enfermedad se selecciona entre COPD,
trastornos asmáticos y atópicos, artritis reumatoide, sarcoidosis y
otras enfermedades fibróticas, aterosclerosis, soriasis,
enfermedades autoinmunitarias tales como la esclerosis múltiple,
enfermedad intestinal inflamatoria e infección por VIH.
2. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2'-etil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',6'-dimetil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-etoxicarbonil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',6'-dicloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2'-cloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-2',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
Trifluoroacetato de
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-acetil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-metiltio-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3'-isopropoxicarbonil-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
y
N-[3-[2-[bis(1-metiletil)amino]etoxi]-4-metoxifenil]-3',5'-bis(metoxicarbonil)-1,1'-bifenil-4-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
3. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto según se define en la reivindicación 2 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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