EA006447B1 - Новые производные сульфоновых кислот - Google Patents

Новые производные сульфоновых кислот Download PDF

Info

Publication number
EA006447B1
EA006447B1 EA200301276A EA200301276A EA006447B1 EA 006447 B1 EA006447 B1 EA 006447B1 EA 200301276 A EA200301276 A EA 200301276A EA 200301276 A EA200301276 A EA 200301276A EA 006447 B1 EA006447 B1 EA 006447B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxoethoxy
fluorobenzyl
compound
chloro
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA200301276A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200301276A1 (ru
Inventor
Мэттью Меррилл Хэйворд
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200301276A1 publication Critical patent/EA200301276A1/ru
Publication of EA006447B1 publication Critical patent/EA006447B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где X, Y, а, b, с, d, R, R, Rи Rимеют указанные выше значения, пригодного для лечения воспаления и других иммунных нарушений.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным сульфоновых кислот, способам использования и содержащим их фармацевтическим композициям.
Соединения изобретения являются сильнодействующими и селективными ингибиторами связывания М1Р-1 а (ССЬЗ) с его ССР1 -рецептором, обнаруженным на воспалительных и иммуномодуляторных клетках (предпочтительно лейкоцитах и лимфоцитах). ССР1-рецептор иногда называют также СССКР1-рецептором. Эти соединения ингибируют также М1Р-1а (и относящиеся к нему хемокины. которые, как обнаружено, взаимодействуют с ССР1 (например, ΚΑΝΤΕ3 (ССЬ5), МСР-2 (ССЬ8), МСР-3 (ССЬ7), НСС-1 (ССЬ14) и НСС-2 (ССЬ15)), индуцированным хемотаксисом ТНР-1-клеток и лейкоцитов человека, и потенциально являются полезными для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, диабет типа I (недавно начавшийся), волчанка, воспалительное заболевание кишечника, ретробульбарный неврит, псориаз, рассеянный склероз, полимиалгия ревматическая, увеит и васкулит), острых и хронических воспалительных состояний (таких как остеоартрит, респираторный дистресс-синдром взрослых, респираторный дистресс-синдром младенцев, реперфузионное ишемическое повреждение, гломерулонефрит), аллергических состояний (таких как астма и атопический дерматит), связанное с инфекцией воспаление (такое как вирусное воспаление (включая инфекционный грипп и гепатит) и синдром Гийена-Барре), хронического бронхита, ксенотрансплантации, отторжения при тканевой трансплантации (хронического и острого), отторжения трансплантированного органа (хронического и острого), атеросклероза, рестеноза (включая, но не ограничиваясь перечисленным, рестеноз после введения баллона и/или стента), ВИЧ-инфекции (корецепторное применение) и гранулематозных заболеваний (в том числе саркоидоза, проказы и туберкулеза) и последствий, связанных с некоторыми видами раковых заболеваний, таких как множественная миелома. Соединения в данном ряду могут также иметь применение для профилактики раковых метастазов. Соединения в данном ряду могут также ограничить продуцирование цитокинов у мест воспаления, включая, но не ограничиваясь перечисленным, ΤΝΡ и 1Ь-1, как последствие уменьшения инфильтрации клеток, принося тем самым пользу при заболеваниях, связанных с ΤΝΡ и 1Ь-1, включая застойную сердечную недостаточность, легочную эмфизему или связанную с ней одышку, эмфизему; инфекции ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3, цитомегаловируса (СМУ), аденовирусов, вирусов герпеса (опоясывающий лишай и простой герпес). Они могут также приносить пользу при последствиях, связанных с инфекцией, если такая инфекция вызывает продуцирование пагубных для здоровья воспалительных цитокинов, таких как ΤΝΡ, например грибкового менингита, повреждения соединительной ткани, гиперплазии, образования паннуса и резорбции костей, псориатического артрита, печеночной недостаточности, бактериального менингита, синдрома Кавасаки, инфаркта миокарда, острой печеночной недостаточности, болезни Лайма, септического шока, рака, травмы и малярии и т. д.
М1Р-1а и ΚΑΝΤΕ3 являются растворимыми хемотаксическими пептидами (хемокинами), которые продуцируются воспалительными клетками, в частности СО8+-лимфоцитами, полиморфонуклеарными лейкоцитами (РМ№) и макрофагами. 1. ΒίοΙ. СЬет., 270 (30) 29671-29675 (1995). Указанные хемокины действуют, индуцируя миграцию и активацию ключевых воспалительных ииммуномодуляторных клеток. Повышенные уровни хемокинов были обнаружены в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом, у пациентов с хроническим и острым отторжением трансплантированной ткани и в назальных выделениях пациентов с аллергических ринитом после воздействия аллергена (Гегап, е! а1., 1. 1ттипо1., 1806-1812 (1996), апб Кипа е! а1., I. А11ещу С1ш. 1ттипо1. 321 (1994)). Антитела, которые препятствуют взаимодействию хемокин/рецептор нейтрализацией М1Р-1а или разрушением гена, дали прямое доказательство роли М1Р-1а и ΚΑΝΤΕ3 в заболевании путем ограничения рекрумента (пополнения) моноцитов и СЭ8+-лимфоцитов. (ЗтЬЬ е! а1., I. 1ттипо1., 153. 4704 (1994) апб Соок е! а1., Заепсе. 269. 1583 (1995)). Вместе указанные данные демонстрируют, что антагонисты ССР1-рецептора могут быть эффективными при лечении нескольких заболеваний, связанных с иммунитетом. Описанные соединения являются сильнодействующими и селективными антагонистами ССР. 1-рецептора.
Краткое изложение сущности изобретения
Предложено соединение формулы
или его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где а = 0-5,
Ь = 0-2, с = 0-2, б = 0-4,
- 1 006447
X представляет -О-, -8-, -СН2-, -ΝΚ6-.
Υ представляет (С6-Сю)арил или (С2-С9)гетероарил, каждый Κ1 независимо выбран из группы, включающей Н-, НО-, галоген, (С1-С8)алкил-, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, (С1-С8)алкил-О-, в котором алкильная группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора, НО-(С1-С8)алкил-, ΝΟ. Η2Ν-. Н^ДС^СДалкил-, НО-(С=О)-, (С1-С8)алкил(С=О)-, (С1-С8)алкил-(С=О)-(С1-С8)алкил-, Η2Ν-(Ό=Θ)-, Н2№(С=О)-(С1-С8)алкил-;
каждый из Κ2 и Κ3 независимо выбран из группы, включающей Н-, оксо, (С1-С8)алкил-, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, (С1-С8)алкил-, (С6-С10)арил, (С6-С10)арил-(С1-С8)алкил-, НО-(С1С8)алкил-, (С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, Н^-Щ-СДалкил-, (С1-С8)алкил-ХН-(С1-С8)алкил-, [(С1С8)алкил]2И-(С1 -С8)алкил-, (С2-С9)гетероциклил-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-(С=О)-ИН-(С1 -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-О-(С=О)-№-(С1 -С8)алкил-, Η2Ν-(0=Ο)-ΝΗ-(0ι -С8)алкил-, (С1 -С8)алкил-8О2-ЫН-(С1 -С8)алкил-, (С2-С9)гетероарил-(С1-С8)алкил-, Η2Ν-(0=Ο)-, Н^-(С=О)-(С1-С8)алкил-;
каждый Κ4 независимо выбран из группы, включающей Н-, НО-, галогена, ΝΟ-, НО-(С=О)-, Η2Ν-. (С^СДалкил-ΝΗ-. [(С1-Св)алкил]2№, (С1-С8)алкил-, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, (С1С8)алкил-О-, в котором алкильная группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора, НО-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-О-(С1-С8)алкил-, Н^-Щ-СДалкил-, (С^СДалкил-ХН-Щ-СДалкил-, [(С1-С8)алкил]^-(С1С8)алкил-, (С1-С8)алкил-(С=О)-, (С1-С8)алкил-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С6-С10)арил-, (С2-С9)гетероарил-, (С6С10)арилокси-, -БО^Щ. -ХΗ8Ο2-(С1-С8)алкил-, Н2Ы-(С=О)-, Н2Ы-(С=О)-(С1-С8)алкил-, (С^СДалкил-ΝΗ(С=О)-. (С^СДалкил-ХИДС^НАСДалкил-, [(С1-С8)алкил]2Ы-(С=О)-. [(С1-С8)алкил]2Ы-(С=О)-(С1-С8) алкил-, (С3-С8)циклоалкил-, (С1-С8)алкил-8О2-. NС-(С1-С8)алкил-, (С1-С8)алкил-(С=Ο)-ХΗ-. Н2Ы-(С=О)ΝΗ-. Η2N-(С=Ο)-ХΗ-(С1-С8)алкил-;
Κ5 представляет (С1-С8)алкил-.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям соединений формулы I. Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей вышеуказанных соединений-оснований данного изобретения, являются кислотами, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, включающие (но не ограничивающиеся перечисленным) гидрохлоридные. гидробромидные. гидроиодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, ацетатные, лактатные, цитратные, кислые цитратные, тартратные. битартратные. сукцинатные. малеатные. фумаратные. глюконатные. сахаратные. бензоатные. метансульфонатные. этансульфонатные. бензолсульфонатные. п-толуолсульфонатные и памоатные (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли.
Изобретение относится также к основно-аддитивным солям формулы I. Химическими основаниями, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей с основаниями тех соединений формулы I, которые являются кислотными по природе, являются основания, которые образуют нетоксичные соли оснований с такими соединениями. Такие нетоксичные соли с основаниями включают (но не ограничиваются перечисленным) соли, образованные из таких фармакологически приемлемых катионов, как, например, катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), аммония или водорастворимые аминно-аддитивные соли, такие как соли Ν-метилглюкамина (меглумина) и (низший алканол)аммония и другие соли с основаниями фармацевтически приемлемых органических аминов.
Соединения данного изобретения могут содержать подобные олефинам двойные связи. Когда такие связи присутствуют, соединения изобретения существуют в виде цис- и транс-конфигураций и в виде их смесей.
Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы I, у которых любой из водородов может быть, необязательно, заменен дейтерием.
Если не оговорено особо, алкильные группы, указываемые здесь, могут быть неразветвленными или разветвленными и могут быть также циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил) или бициклическими (например, норборнанил, бицикло [3.2.1] октан) или содержат циклические группы. Они могут также не содержать ненасыщенную связь или могут содержать до двух ненасыщенных связей и могут быть, необязательно, замещены заместителями от 1 до 3, независимо выбранными из группы, включающей, но не ограничивающейся перечисленным, галоген, НО-, ΝΟ-. Η2Ν-, НО-(С=О)-.
Если не оговорено особо, галоген включает фтор, хлор, бром и иод.
Используемый здесь термин (С2-С9)гетероциклил включает (но не ограничивается перечисленным) пирролидинил. тетрагидрофуранил. дигидрофуранил. тетрагидропиранил. пиранил. тиопиранил. азиридинил. оксиранил. метилендиоксил. хроменил. барбитурил. изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил. тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил. морфолинил. 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, тетрагидроазепинил. пиперазинил и хроманил. Указанное кольцо (С2-С9)гетероциклила присоединено через атом углерода или азота.
Термин (С2-С9)гетероарил, используемый здесь, включает (но не ограничивается перечисленным)
- 2 006447 фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2, 3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, циннолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дигидро5Н-[1]пиридинил, бензо[Ь]тиофенил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и бензоксазинил и может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей но не ограничивающейся перечисленным, Н-, НО-, галоген-, (С1-С8)алкил-, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, (С1-С8)алкил-О-, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора, НО-(С1-С8)алкил-, ЫС-, Η2Ν-, Н2Ы-(С1-С8)алкил-, НО(С=О)-, (С1-С8)алкил-(С=О)-, (С1-С8)алкил-С(=О)-(С1-С8)алкил-, Н2А(С=О)-, Н2№(С=О)-(С1-С8)алкил-, Η2Ν8Ο2-, (С1-С8)алкил-8О2-ИН-.
Арил при использовании здесь относится к фенилу или нафтилу, который может быть, необязательно, замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей, но не ограничивающейся перечисленным, Н-, НО-, галоген-, (С1-С8)алкил-, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, (С1-С8)алкил-О-, где алкильная группа, необязательно, замещена 1-3 атомами фтора, НО-(С1-С8) алкил-, ΝΟ-, Η2Ν-, Н^-А-СДалкил-, НО-(С=О)-, (С1-С8)алкил-(С=О)-, (С1-С8)алкил-С(=О)-(С1-С8)алкил-, Н2^(С=О)-, Н2А(С=О)-(С1-С8)алкил-, 1ΙΛ8Ο-. (С·-С8)алкил-8О;-\Н-.
Соединения данного изобретения включают все конформационные изомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединений формулы I (например, энантиомеры и диастереомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров.
Примерами конкретных предпочтительных соединения формулы I являются следующие соединения:
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
2-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
(4-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(3-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)метансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)метансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)этансульфоновая кислота;
(4-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(3-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
- 3 006447 (2-хлор-6-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[2К-зтил-4-(4-фторбензил)-58-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
2-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
2-(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
2-(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
2- (5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)этансульфоновая кислота;
3- (5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропан-1сульфоновая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропан-1-сульфоновая кислота;
3-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропан-1-сульфоновая кислота;
(2-бром-6-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[2К-этил-4-(4-фторбензил)-58-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропан-1сульфоновая кислота;
2- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
3- (5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропан-1сульфоновая кислота;
2- (5-бром-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
3- (5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропан-
-сульфоновая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) пропан-1 -сульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) метансульфоновая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропан-1сульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)этансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[2К-этил-4-(4-фторбензил)-58-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) этансульфоновая кислота;
3-(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропан-1сульфоновая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпиперазин-1 -ил] -2-оксоэтокси}фенил)пропан-1 сульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) этансульфоновая кислота;
3-(5-бром-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропан-1сульфоновая кислота;
(2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)метансульфоновая кислота;
- 4 006447
2- (5-бром-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
3- (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропан-1сульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) метансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)метансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) метансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) метансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) метансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) метансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2Н-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) метансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) метансульфоновая кислота;
2- (5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)этансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)этансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)этансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)этансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3ил)этансульфоновая кислота;
3- (5-бром-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропан-
-сульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)этансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)этансульфоновая кислота;
(5-бром-2-{2-[4-(3,4-дифторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) метансульфоновая кислота;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-хлорбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)этансульфоновая кислота;
3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил) пропан-1 -сульфоновая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропан-2сульфоновая кислота;
2-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)пропан-2сульфоновая кислота;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2метилпропан-1 -сульфоновая кислота;
2-(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2-метилпропан-1 -сульфоновая кислота;
1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2-метилпропан-2-сульфоновая кислота;
(2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-трифторметилфенил) метансульфоновая кислота;
(2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-трифторметилфенил) метансульфоновая кислота;
(2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-5-метилфенил)метансульфоновая кислота;
(5-хлор-(2-{2-[2К-3-этил-4-(4-фторбензил)-58-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
- 5 006447 (5-бром-(2-{2-[2Я-этил-4-(4-фторбензил)-58-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-хлор-(2-{2-[2В-этил-4-(4-фторбензил)-58-метилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
(5-хлор-(2-{2-[2В-этил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-бром-(2-{2-[2В-этил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота;
(5-хлор-(2-{2-[2В-этил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
(5-бром-(2-{2-[2Я-этил-4-(4-фторбензил)иииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота;
1- (5-бром-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-2В,58-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-2-метилироиан-2-сульфоновая кислота;
2- (5-хлор-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-2В,58-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтиламино}фенил)этансульфоновая кислота и (5-хлор-(2-{2-[4-(4-фторбензил)-2В,58-диметилиииеразин-1-ил]-2-оксоэтиламино}фенил)метансульфоновая кислота.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической комиозиции для лечения или ирофилактики нарушения или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, недавно начавшегося диабета тииа I, волчанки, восиалительного заболевания кишечника, ретробульбарного неврита, исориаза, рассеянного склероза, иолимиалгии ревматической, увеита, васкулита, острых и хронических восиалительных состояний, остеоартрита, ресиираторного дистресс-синдрома взрослых, ресиираторного дистресс-синдрома младенцев, реиерфузионных ишемических иовреждений, гломерулонефрита, аллергических состояний, астмы, атоиического дерматита, связанного с инфекцией восиаления, вирусного восиаления, инфекционного гриииа, геиатита, синдрома Гийена-Барре, хронического бронхита, ксенотрансилантации, хронического и острого отторжения ири тканевой трансилантации, хронического и острого отторжения трансилантированного органа, атеросклероза, рестеноза (включая, но не ограничиваясь иеречисленным, рестеноз иосле введения баллоного катетора и/или стента), ВИЧ-инфекции (корецеиторное ирименение) и гранулематозных заболеваний (включая саркоидоз, ироказу и туберкулез) и иоследствий, связанных с некоторыми видами раковых заболеваний, таких как множественная миелома. Соединения в данном ряду могут также иметь исиользование для ирофилактики раковых метастазов. Соединения в данном ряду могут также ограничить иродуцирование цитокинов у мест восиаления (включая, но не ограничиваясь иеречисленным, ΤΝΡ и ГС-1) как следствие ионижения инфильтрации клеток, иомогая тем самым ири заболеваниях, связанных с ΤΝΡ и 1Ь-1, включая застойную сердечную недостаточность, легочную эмфизему или связанную с ней одышку, эмфизему; инфекции ВИЧ-1 , ВИЧ-2, ВИЧ-3, цитомегаловируса (СМУ), аденовирусов, вирусов гериеса (оиоясывающий лишай и иростой гериес). Они могут также обесиечить иомощь для иоследствий, связанных с инфекцией, где такая инфекция вызывает иродуцирование иагубных для здоровья восиалительных цитокинов, таких как ΤΝΡ, наиример грибкового менингита, иовреждения соединительной ткани, гииерилазии, образования ианнуса и резорбции костей, исориатического артрита, иеченочной недостаточности, бактериального менингита, синдрома Кавасаки, инфаркта миокарда, острой иеченочной недостаточности, болезни Лайма, сеитического шока, рака, травмы и малярии у млекоиитающего, иредиочтительно человека. Такая комиозиция включает количество соединения формулы I или его фармацевтически ириемлемой соли, эффективное ири лечении или ирофилактике такого нарушения или состояния, и фармацевтически ириемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической комиозиции для лечения или ирофилактики нарушения или состояния, которое можно лечить или иредотвратить ингибированием связывания хемокина с рецеитором ССК.1 у млекоиитающего, иредиочтительно человека, включающей количество соединения формулы I или его фармацевтически ириемлемой соли, эффективное ири лечении или ирофилактике такого нарушения или состояния, и фармацевтически ириемлемый носитель. Примерами таких нарушений и состояний являются нарушения и состояния, иеречисленные в иредыдущем абзаце.
Настоящее изобретение относится также к сиособу лечения или ирофилактики нарушения или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, недавно начавшегося диабета тииа I, волчанки, восиалительного заболевания кишечника, ретробульбарного неврита, исориаза, рассеянного склероза, иолимиалгии ревматической, увеита, васкулита, острых и хронических восиалительных состояний, остеоартрита, ресиираторного дистресс-синдрома взрослых, ресиираторного дистресс-синдрома младенцев, реиерфузионные ишемические иовреждения, гломерулонефрита, аллергических состояний, астмы, атоиического дерматита, связанного с инфекцией восиаления, вирусного восиаления, инфекционного гриииа, геиатита, синдрома Гийена-Барре, хронического бронхита, ксенотрансилантации, хронического и острого отторжения ири тканевой трансилантации, хронического и острого отторжения трансилантированного органа, атеросклероза, рестеноза (включая, но не ограничиваясь иеречисленным, рестеноз иосле введения баллонного катетора и/или стента), ВИЧ-инфекции (корецеитор
- 6 006447 ное использование) и гранулематозных заболеваний (включая саркоидоз, проказу и туберкулез) и последствий, связанных с некоторыми видами раковых заболеваний, таких как множественная миелома. Соединения в данном ряду могут также иметь применение для профилактики раковых метастаз. Соединения в данном ряду могут также ограничить продуцирование цитокинов у мест воспаления (включая, но не ограничиваясь перечисленным ΤΝΡ и 1Ь-1) как следствие понижения инфильтрации клеток, обеспечивая тем самым помощь при заболеваниях, связанных с ΤΝΡ и 1Ь-1, включая застойную сердечную недостаточность, легочную эмфизему или связанную с ней одышку, эмфизему; инфекции ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3, цитомегаловируса (СМУ), аденовирусов, вирусов герпеса (опоясывающий лишай и простой герпес). Они могут также обеспечить помощь для последствий, связанных с инфекцией, где такая инфекция вызывает продуцирование пагубных для здоровья воспалительных цитокинов, таких как ΤΝΒ, например, грибкового менингита, повреждения соединительной ткани, гиперплазии, образования паннуса и резорбции костей, псориатического артрита, печеночной недостаточности, бактериального менингита, синдрома Кавасаки, инфаркта миокарда, острой печеночной недостаточности, болезни Лайма, септического шока, рака, травмы и малярии у млекопитающего, предпочтительно, человека. Способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении или профилактике такого нарушения или состояния.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения или профилактики нарушения или состояния, которое можно лечить или предупредить противодействием (созданием антагонизма) ССВ1рецептору у млекопитающего, предпочтительно человека, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении или профилактике такого нарушения или состояния.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики нарушения или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, недавно начавшегося диабета типа I, волчанки, воспалительного заболевания кишечника, ретробульбарного неврита, псориаза, рассеянного склероза, полимиалгии ревматической, увеита, васкулита, острых и хронических воспалительных состояний, остеоартрита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, респираторного дистресс-синдрома младенцев, повреждения вследствие реперфузии при ишемии, гломерулонефрита, аллергических состояний, астмы, атопического дерматита, связанного с инфекцией воспаления, вирусного воспаления, инфекционного гриппа, гепатита, синдрома Гийена-Барре, хронического бронхита, ксенотрансплантации, хронического и острого отторжения при тканевой трансплантации, хронического и острого отторжения трансплантированного органа, атеросклероза, рестеноза (включая, но не ограничиваясь перечисленным, рестеноз после введения баллонного катетора и/или стента), ВИЧинфекции (корецепторное применение) и гранулематозных заболеваний (включая саркоидоз, проказу и туберкулез) и последствий, связанных с некоторыми видами раковых заболеваний, таких как множественная миелома. Соединения в данном ряду могут также иметь применение для профилактики раковых метастазов. Соединения в данном ряду могут также ограничить продуцирование цитокинов у мест воспаления (включая, но не ограничиваясь перечисленным, ΤΝΡ и 1Ь-1) как следствие понижения инфильтрации клеток, обеспечивая тем самым помощь при заболеваниях, связанных с ΤΝΡ и 1Ь-1, включая застойную сердечную недостаточность, легочную эмфизему или связанную с ней одышку, эмфизему; инфекции ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3 цитомегаловируса (СМУ), аденовирусов, вирусов герпеса (опоясывающий лишай и простой герпес). Они могут также обеспечить помощь при последствиях, связанных с инфекцией, где такая инфекция вызывает продуцирование пагубных для здоровья воспалительных цитокинов, таких как ΤΝΡ, например грибкового менингита, повреждения соединительной ткани, гиперплазии, образования паннуса и резорбции костей, псориатического артрита, печеночной недостаточности, бактериального менингита, синдрома Кавасаки, инфаркта миокарда, острой печеночной недостаточности, болезни Лайма, септического шока, рака, травмы и малярии у млекопитающего, предпочтительно человека. Такая композиция включает количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для противодействия (создания антагонизма) ССК1-рецептору, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики нарушения или состояния, которое можно лечить или предупредить противодействием (созданием антагонизма) ССЯ1-рецептору у млекопитающего, предпочтительно человека, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении или профилактике такого нарушения или состояния.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения или профилактики нарушения или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, недавно начавшегося диабета типа I, волчанки, воспалительного заболевания кишечника, ретробульбарного неврита, псориаза, рассеянного склероза, полимиалгии ревматической, увеита, васкулита, острых и хронических воспалительных состояний, остеоартрита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, респираторного дист
- 7 006447 ресс-синдрома младенцев, реперфузионного ишемического повреждения, гломерулонефрита, аллергических состояний, астмы, атопического дерматита, связанного с инфекцией воспаления, вирусного воспаления, инфекционного гриппа, гепатита, синдрома Гийена-Барре, хронического бронхита, ксенотрансплантации, хронического и острого отторжения тканевой трансплантации, хронического и острого отторжения трансплантированного органа, атеросклероза, рестеноза (включая, но не ограничиваясь перечисленным, рестеноз после введения баллонного катетера и/или стента), ВИЧ-инфекции (корецепторное применение) и гранулематозных заболеваний (включая саркоидоз, проказу и туберкулез) и последствий, связанных с некоторыми видами раковых заболеваний, таких как множественная миелома. Соединения в данном ряду могут также иметь применение для профилактики раковых метастазов. Соединения в данном ряду могут также ограничить продуцирование цитокинов у мест воспаления, включая, но не ограничиваясь перечисленным, ΤΝΡ и 1Ь-1, как следствие понижения инфильтрации клеток, обеспечивая таким образом помощь при заболеваниях, связанных с ΤΝΡ и 1Ь-1, включая застойную сердечную недостаточность, легочную эмфизему или связанную с ней одышку, эмфизему; инфекции ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3 цитомегаловируса (СМУ), аденовирусов, вирусов герпеса (опоясывающий лишай и простой герпес). Они могут также обеспечить помощь при последствиях, связанных с инфекцией, где такая инфекция вызывает продуцирование пагубных для здоровья воспалительных цитокинов, таких как ΤΝΡ, например, грибкового менингита, повреждения соединительной ткани, гиперплазии, образования паннуса и резорбции костей, псориатического артрита, печеночной недостаточности, бактериального менингита, синдрома Кавасаки, инфаркта миокарда, острой печеночной недостаточности, болезни Лайма, септического шока, рака, травмы и малярии у млекопитающего, предпочтительно человека. Способ предусматривает введение млекопитающему, нуждающемуся в такой лечении или профилактике, количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для противодействия (создания антагонизма) ССВ1-рецептору.
Подробное описание изобретения
Следующие схемы реакций иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения. Если не оговорено особо, символы а, Ь, с, ά и радикалы от В1 до В8 и структурная формула I в схемах реакций и обсуждение, которое приводится ниже, определены, как указано выше.
Реакции в получениях и схемах описаны в одновременно рассматриваемых предварительных заявках с порядковым № 60/193789, зарегистрированным 31 марта 2000 г., порядковым № 60/241084, зарегистрированным 19 октября 2000 г., и порядковым № 09/821322, зарегистрированным 29 марта 2001 г., описание которых включено здесь в качестве ссылки на них.
ПОЛУЧЕНИЕ А
- 8 006447
- 9 006447
Схема 1
ι·
- 10 006447
- 11 006447
В реакции 1 получения А соединение формулы II, где Ь равно 0, 1 или 2, превращают в соответствующее соединение формулы III взаимодействием II с производным бензальдегида формулы
в присутствии основания, такого как триэтиламин, и восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборогидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 1 и 4 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч.
В реакции 2 получения А соединение формулы III превращают в соответствующее соединение формулы IV сначала взаимодействием соединения формулы где с равно 0, 1 или 2, с 4-метилморфолином и изобутилхлорформиатом в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран, с последующим взаимодействием таким образом образованного промежуточного продукта с соединением формулы III. Таким образом полученную реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при температуре окружающей среды.
В реакции 3 получения А соединение формулы IV превращают в соответствующее производное пиперидин-2,5-диона формулы V обработкой IV трифторуксусной кислотой в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 1 и 4 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч.
В реакции 4 получения А соединение формулы V превращают в соответствующее соединение формулы VI восстановлением V восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид. Взаимодействие проводят при температуре между приблизительно -10 и 10°С, предпочтительно приблизительно 0°С, в течение периода времени между приблизительно 10 и 90 мин, предпочтительно приблизительно 40 мин.
В реакции 5 получения А соединение формулы VI превращают в соответствующее соединение формулы VII взаимодействием VI с хлорацетилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре окружающей среды в течение периода времени между 15 мин и 3 ч, предпочтительно приблизительно 30 мин.
В реакции 6 получения А соединение формулы VI превращают в соответствующее соединение формулы VIII взаимодействием VI с ацетоксиацетилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре окружающей среды в течение периода времени между 15 мин и 4 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч. Образовавшийся ацетилзащищенный спирт подвергают взаимодействию с гидратом гидроксида лития в смеси растворителей, включающей воду, тетрагидрофуран и метанол, при температуре окружающей среды в течение периода времени между 1 и 8 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч.
В реакции 1 получения В соединение формулы IX превращают в соответствующее соединение формулы X обработкой IX восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение периода времени между 1 и 6 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч.
В реакции 2 получения В соединение формулы X превращают в соответствующее соединение формулы XI сначала превращением гидроксильной группы в группу хлора взаимодействием X с тионилхлоридом в присутствии апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение периода времени между приблизительно 1 и 1 0 ч, предпочтительно приблизительно 3 ч. Образовавшийся алкилхлорид затем обрабатывают источником цианида, таким как цианид калия, в присутствии апротонного растворителя, такого как ацетонитрил и краун-эфир, такой как 18-краун-6. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение периода времени между приблизительно 1 и 1 0 ч, предпочтительно приблизительно 3 ч.
В реакции 3 получения В соединение формулы XI превращают в соединение формулы XII сначала обработкой XI источником гидроксида, таким как гидрохлорид калия, в смеси этанола и воды. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение периода времени между приблизительно 1 и 10 ч, предпочтительно приблизительно 8 ч.
В реакции 4 получения В соединение формулы XII превращают в соединение формулы XIII обработкой этанолом в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, при температуре окружающей среды в течение периода времени между приблизительно 8 и 1 6 ч, предпочтительно приблизительно 1 2 ч.
- 12 006447
В реакции 5 получения В соединение формулы XIII превращают в соответствующее соединение формулы XVI сначала обработкой XIII восстанавливающим агентом, как указано выше в реакции 1 получения В. Образовавшийся спирт можно превратить в XIV окисляющим агентом, таким как периодинан Ос55-МагНп. в присутствии апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды в течение периода времени между приблизительно 1 и 16 ч, предпочтительно приблизительно 4 ч.
В реакции 6 получения В соединение формулы X превращают в соответствующее соединение формулы XV сначала обработкой X окисляющим агентом, таким как периодинан Эс^-МагОп. в присутствии апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды в течение периода времени между приблизительно 1 и 1 6 ч, предпочтительно приблизительно 4 ч.
В реакции 7 получения В соединение формулы XV превращают в соответствующее соединение формулы XVI. в которой е может быть равно 2-7, сначала обработкой XV фосфонийилидом, полученным из фосфониевой соли формулы
СГ где £ может быть (С1-8)алкилом, где алкил имеет указанные выше значения, в присутствии апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Взаимодействие проводят при температуре между -78°С и температурой флегмы, предпочтительная температура зависит от того, какой фосфонийилид используют, в течение периода времени между приблизительно 4 и 16 ч, предпочтительно приблизительно 10 ч. (Для аналогичных превращений см. I. Ат. С’йст. 8ое. 1985, 107, 217). Образовавшийся олефиновый сложный эфир затем гидрируют встряхиванием под избыточным давлением водорода в присутствии катализатора, такого как диоксид платины, в присутствии апротонного растворителя, такого как этилацетат. Эфир затем восстанавливают и снова окисляют по методике, описанной в реакции 5 получения В, получая при этом соединение формулы XVI.
В реакции 8 получения С соединения формулы XIV. XV или XVI превращают в соответствующее соединение формулы XVIII. где д равно 0-7, деметилированием метилового простого эфира кислотой, такой как 47%-ный водный бромид водорода. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение периода времени между приблизительно 10 и 30 ч, предпочтительно приблизительно 24 ч.
В реакции 1 схемы 1 соединение формулы VII превращают в соответствующее соединение формулы XVIII. где д равно 0-7, взаимодействием VII с соединением формулы XVII в присутствии карбоната калия, иодида калия и апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение периода времени между приблизительно 4 и 8 ч, предпочтительно приблизительно 6 ч.
В реакции 2 схемы 1 соединение формулы XVIII превращают в соответствующее соединение формулы XIX. где д равно 0-7, взаимодействием XVIII с восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между приблизительно -10°С и температурой окружающей среды, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение периода времени между 15 и 90 мин, предпочтительно приблизительно 60 мин.
В реакции 3 схемы 1 соединение формулы XIX превращают в соответствующее соединение формулы XX. где д равно 0-7, как описано в реакции 2 получения В.
В реакции 4 схемы 1 соединение формулы XX превращают в соответствующее соединение формулы I взаимодействием XX с сульфитом натрия в воде при температуре между 70 и 100°С, предпочтительно 100°С, в течение периода времени между 1 и 5 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч. Добавление каталитического иодида натрия может быть благоприятным.
В реакции 1 схемы 2 соединение формулы VIII превращают в соответствующее соединение формулы XXI взаимодействием VIII с соединением формулы
С1-¥[ (В4)а]-(СН2)ь-СНО.
где Υ представляет (С2-С9)гетероарил, у которого хлор присоединен к атому углерода, соседнему с гетероатомом (например, 2-пиридил), и где 11 равно 0-7. Реагенты перемешивают в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре флегмы в течение периода времени между приблизительно 4 ч и 24 ч, предпочтительно приблизительно 1 2 ч.
В реакции 2 схемы 2 соединение формулы XXI. где Υ представляет (С2-С9)гетероарил, можно превратить в I с использованием методологий, описанных выше в схеме 1.
В реакции 1 схемы 3 соединение формулы VII можно превратить в соответствующее соединение формулы XXII. где Υ представляет (С2-С9)гетероарил, взаимодействием VII с трет-бутоксикарбониламиноуксусной кислотой в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, с карбодиимидом, таким как дициклогексилкарбодиимид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 1 и 24 ч, предпочтительно при
- 13 006447 близительно 3 ч. Соединение формулы XXII можно затем получить из данного карбамата воздействием трифторуксусной кислотой при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 1 и 12 ч, предпочтительно приблизительно 4 ч.
В реакции 2 схемы 3 соединение формулы XXII можно превратить в соответствующее соединение формулы XXIII, где Υ представляет (С2-С9)гетероарил, в соответствии со схемой 2, приведенной в реакции 1 .
В реакции 3 схемы 3 соединение формулы XXIII можно превратить в соответствующее соединение формулы XXIV, где Υ представляет (С2-С9)гетероарил, сначала восстановлением сложного эфира в соответствующий спирт восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия, в трет-бутаноле и метаноле при температуре между приблизительно 20°С и температурой флегмы, предпочтительно при температуре флегмы, в течение периода времени между 1 и 6 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч. Образовавшийся спирт можно превратить в соединение формулы XXIV обработкой окисляющим агентом, таким как периодинан Ос55-МагЦп. в присутствии апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды в течение времени между приблизительно 1 и 16 ч, предпочтительно приблизительно 4 ч.
В реакции 4 схемы 3 соединение формулы XXIV, где Υ представляет (С2-С9)гетероарил, можно превратить в I с использованием методик, описанных выше в схеме 1.
Если не указано особо, давление в каждой из вышеуказанных реакций не является критическим. Обычно реакцию проводят при давлении приблизительно от 1 до 3 атм, предпочтительно при давлении окружающей среды (приблизительно 1 атм).
Соединения формулы I, которые являются основными по природе, способны образовывать большое число разных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто на практике нужно сначала выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, затем просто превратить последнюю обратно в соединение в виде свободного основания обработкой щелочным реагентом и затем превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений данного изобретения легко получить обработкой основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После острожного выпаривания растворителя получают твердую соль.
Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей основных соединений данного изобретения, являются кислотами, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлоридные, гидробромидные, гидроиодидные, нитратные, сульфатные или бисульфатные, фосфатные или кислые фосфатные, ацетатные, лактатные, цитратные или кислые цитратные, тартратные или битартратные, сукцинатные, малеатные, фумаратные, глюконатные, сахаратные, бензоатные, метансульфонатные и памоатные (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли.
Те соединения формулы I, которые являются также кислотными по природе, способны образовывать соли оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных или щелочно-земельных металлов и, особенно, соли натрия и калия. Все эти соли получают общепринятыми способами. Химические основания, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей с основаниями данного изобретения, являются основаниями, которые образуют нетоксичные соли с основаниями описанных здесь кислотных соединений формулы I. Эти нетоксичные соли с основаниями включают соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы натрия, калия, кальция и магния и т.д. Эти соли можно легко получить обработкой соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим нужные фармакологически приемлемые катионы, и затем упариванием образовавшегося раствора досуха предпочтительно при пониженном давлении. В альтернативном случае их можно также получить смешиванием растворов в низших спиртах кислотных соединений и алкоксида нужного щелочного металла и затем упариванием образовавшегося раствора досуха таким же образом, как описано выше. В любом случае предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов, чтобы обеспечить полноту реакции и максимальные выходы продукта.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (далее называемые также все вместе «активными соединениями») являются сильнодействующими антагонистами ССК.1 -рецептора. Активные соединения являются полезными при лечении или профилактике аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, диабет типа I (недавно начавшийся), волчанка, воспалительное заболевание кишечника, ретробульбарный неврит, псориаз, рассеянный склероз, полимиалгия ревматическая, увеит и васкулит), острых и хронических воспалительных состояний (таких как остеоартрит, респираторный дистресс-синдром взрослых, респираторный дистресс-синдром младенцев, реперфузионное ишемическое повреждение, гломерулонефрит и хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРЭ)), аллергических состояний (таких как астма и атопический дерматит), связанного с инфекцией воспаления (такого как вирусное воспаление (включая инфекционный грипп и гепатит) и синдром Гийе
- 14 006447 на-Барре), хронического бронхита, хронического и острого отторжения трансплантированной ткани, клеток и твердого органа (включая ксенотрансплантацию), атеросклероза, рестеноза, ВИЧ-инфекции (корецепторное применение) и гранулематозных заболеваний (в том числе саркоидоз, проказа и туберкулез) и последствий, связанных с некоторыми видами раковых заболеваний, таких как множественная миелома. Соединения в данном ряду могут также иметь применение для профилактики раковых метастазов, а также рестеноза после введения баллона и/или стента. Соединения в данном ряду могут также ограничить продуцирование цитокинов у мест воспаления (включая, но не ограничиваясь перечисленным, ΤΝΡ и 1Ь1) как следствие уменьшения инфильтрации клеток, принося таким образом пользу при заболеваниях, связанных с ΤΝΡ и 1Ь-1, включая застойную сердечную недостаточность, легочную эмфизему или связанную с ней одышку, эмфизему; инфекции ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3 цитомегаловируса (СМУ), аденовирусов, вирусов герпеса (опоясывающий лишай и простой герпес. Они могут также принести пользу при последствиях, связанных с инфекцией, где такая инфекция вызывает продуцирование пагубных для здоровья воспалительных цитокинов, таких как ΤΝΡ, например грибкового менингита, повреждения соединительной ткани, гиперплазии, образования паннуса и резорбции костей, псориатического артрита, печеночной недостаточности, бактериального менингита, синдрома Кавасаки, инфаркта миокарда, острой печеночной недостаточности, болезни Лайма, септического шока, рака, травмы и малярии и т.д.
Активность соединений изобретения можно оценить по методикам, известным среднему специалисту в данной области. Примеры признанных способов определения ССВ1-индуцированной миграции можно найти в Сойдап, 1.Е., КгикЬеек, А.М., Магдийек, Ό.Η., δΐιοναοΐι. Е.М., 8йоЬег, V. Ебйогк: Сиггеп! РгоЮсой 1п 1ттипо1оду. 6.12.1-6.12.3. (1о1т ^беу апб 8оп5, ΝΥ, 1991). Один конкретный пример того, как определить активность соединения в отношении ингибирования миграции, описан подробно ниже.
Анализ хемотаксиса.
Способность соединений ингибировать хемотаксис для различных хемокинов можно оценить с использованием стандартных 48- или 96-луночных камер Бойдена с поликарбонатным фильтром 5 мкм. Все реагенты и клетки получают в стандартной среде для культивирования тканей КРМ1 (Вю\У1ибккег 1пс.), дополненной 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина. Кратко, М1Р-1а (Рерго1есй, 1пс., Р.О. Вох 275, Воску Η111 N1) или другие испытуемые агонисты помещают в нижние отделения камеры Бойдена. Затем накладывают поликарбонатный фильтр и прикрепляют нижний компартмент. Количество выбранного агониста является количеством, определенным для получения максимального уровня хемотаксиса в этой системе (например, 1 нМ для М1Р-1а должен быть адекватным).
ТНР-1-клетки (АТСС ΤΙΒ-202), первичные моноциты человека или первичные лимфоциты, выделенные стандартными способами, можно затем добавить к верхним отделениям (компартментам) в трех повторностях вместе с различными концентрациями испытуемого соединения. Разведение соединений можно провести с использованием стандартных серологических способов, разведенные соединения смешивают с клетками перед добавлением в камеру.
После подходящего периода инкубации при 37°С (например, 3,5 ч для ТНР-1-клеток, 90 мин для первичных моноцитов) камеру убирают, клетки в верхнем компартменте аспирируют, верхнюю часть фильтра вытирают и число мигрирующих клеток определяют следующим способом.
Для ТНР-1-клеток камеру (96-луночный вариант, изготовленный №игоргоЬе) можно поместить в центрифугу для проталкивания клеток в нижний компартмент и число клеток можно количественно определить по сравнению со стандартной кривой по изменению цвета красителя флуоросцеиндиацетата.
Для первичных моноцитов человека или лимфоцитов фильтр можно окрасить красителем Όίί фшк® (Атепсап 8с1еп(1Пс Ргобисй) и число мигрирующих клеток можно определить микроскопически.
Число клеток, мигрирующих в присутствии соединения, делят на число клеток, мигрирующих в контрольных лунках (без соединения). Полученные числа являются % ингибирования для соединения, эти числа можно затем нанести на диаграмму с использованием стандартных способов построения графиков в зависимости от концентрации используемого соединения. Точку 50% ингибирования затем определяют с использованием анализа подгонки прямой для всех испытуемых концентраций. Подгонка прямых для всех точек данных должна иметь коэффициент корреляции (В в квадрате) >90%, чтобы анализ считался достоверным.
Все соединения изобретения, показанные в следующих примерах, имели 1С50 меньше, чем 10 мкМ, в анализе хемотаксиса.
Композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены общепринятым способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей. Так, активные соединения изобретения могут быть изготовлены для перорального, трансбуккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или могут быть в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией. Активные соединения изобретения можно также изготовить в виде системы для непрерывной доставки.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут быть в форме, например, таблеток или капсул, полученных общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие агенты (например, предварительно клейстеризованный кукурузный крахмал,
- 15 006447 поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегрирующие агенты (например, кукурузный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала) или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки можно покрыть оболочкой способами, известными в данной области. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, растворов, сиропов или суспензий или препараты могут быть представлены в виде сухого продукта для создания жидкого препарата с водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут быть получены общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийская камедь); неводные наполнители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-пгидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Для трансбуккального введения композиция может быть в форме таблеток или лепешек, изготовленных общепринятым способом.
Активные соединения изобретения можно изготовить для парентерального введения инъекцией, включающей использование общепринятых способов катетеризации или инфузии. Готовые препаративные формы для инъекции могут быть представлены в стандартной дозированной лекарственной форме, например в ампулах или мультидозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать формулирующие агенты композиций, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В альтернативном случае, активный ингредиент может быть в форме порошка для восстановления с походящим наполнителем, например стерильной водой без пирогенов, перед использованием.
Активные соединения изобретения могут быть также изготовлены в форме ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие общепринятые основы суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды.
Для интраназального введения или введения ингаляцией активные соединения изобретения обычно доставляют в форме раствора или суспензии из контейнера с насосом для распыления, который сжимает или накачивает воздухом пациент, или в виде аэрозольного спрея, доставляемого из находящегося под давлением контейнера или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля стандартную дозу можно определить посредством клапана для доставки отмеренного количества. Находящийся под давлением контейнер или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. Для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина), содержащие порошкообразную смесь соединения изобретения и подходящего порошка в качестве основы, такого как лактоза или крахмал.
Предполагаемая доза активных соединений изобретения для перорального, парентерального или трансбуккального введения среднему взрослому человеку для лечения состояний, указанных выше (например, ревматоидного артрита), составляет от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которая может быть введена, например, от 1 до 4 раз в день.
Аэрозольные готовые препаративные формы для лечения вышеуказанных состояний (например, ревматоидного артрита) среднего взрослого человека предпочтительно изготовляют так, чтобы каждая отмеренная доза или «пшик» аэрозоля содержал от 20 до 1000 мкг соединения изобретения. Общая суточная доза, доставляемая аэрозолем, будет в диапазоне от 0,1 до 1000 мг. Введение можно проводить несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, при подаче, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз.
Активные агенты можно изготовить для непрерывной доставки способами, хорошо известными среднему специалисту в данной области. Примеры таких готовых препаративных форм можно найти в патентах Соединенных Штатов №№ 3538214, 4060598, 4173626 3119742 и 3492397.
Соединения изобретения можно также использовать в комбинированной терапии с иммунодепрессантными агентами, включающими, но не ограничивающимися перечисленным, рапамицин, циклоспорин А, ЕК-506, целлцепт®, азатиоприн и ингибирующие антитела 1Ь-2В, или с классическими противовоспалительными агентами (например, ингибиторами циклооксигеназы/липоксигеназы), включающими, но не ограничивающимися перечисленным, аспирин, ацетаминофен, напроксен и пироксикам, или с ингибирующими агентами цитокинов, включающими, но не ограничивающимися перечисленным, ΕΝΒΒΕΕ.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения. Коммерческие реагенты использовали без дополнительной очистки. Хроматография относится к колоночной хроматографии, проводимой с использованием силикагеля 32-63 мм и выполняемой в условиях давления азота (флэш-хроматография). Масс-спектры с пучком частиц регистрировали на Нс\\'1с11 Раскагб 5989® с использованием химической ионизации (аммиак) или платформы Е18ОИ8 (или шюготакк) для химической
- 16 006447 ионизации при атмосферном давлении (АРС1), в которой используют смесь 50/50 ацетонитрил/вода. Комнатная температура или температура окружающей среды относится к 20-25°С. Все безводные реакции для удобства и обеспечения максимума выходов проводили в атмосфере азота. Концентрирование в вакууме означает, что использовали роторный испаритель. Названия для соединений изобретения давали по версии !Ье Аи!опот 2.0 РС-Ьа!сЬ Вебйет тГогта1юп55У51ете СтЬН (Ι3ΒΝ 3-89536-976-4).
Пример 1.
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота.
Метиловый эфир (3)-2-(4-фторбензиламино)пропионовой кислоты.
К раствору гидрохлорида метилового эфира (3)-2-аминопропионовой кислоты (25 г, 17 9 ммоль) и 4-фторбензальдегида (23 мл, 215 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (200 мл) добавляют триэтиламин (25 мл, 179 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (57 г, 268 ммоль) в виде четырех порций. Образовавшуюся смесь перемешивают на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нейтрализуют разбавленным водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (34,4 г).
Метиловый эфир (23)-2-[(2К)-(2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)-(4-фторбензил)амино] пропионовой кислоты.
К раствору (Р)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (37 г, 195 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (250 мл) при 0°С добавляют 4-метилморфолин (21,5 мл, 195 ммоль) с последующим добавлением изобутилхлорформиата (25,3 мл, 195 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 2 ч. После перемешивания добавляют метиловый эфир (3)-2-(4-фторбензиламино)пропионовой кислоты (34,4 г, 162 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтруют через подушку целита и фильтровальный осадок промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (43,2 г).
(3К,63)1-(4 -Фторбензил)-3,6-диметилпиперазин-2,5 -дион.
К раствору метилового эфира (23)-2-[(2К)-(2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)-(4-фторбензил)амино] пропионовой кислоты (43 г, 382 ммоль) в дихлорметане (120 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (60 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуре окружающей среды и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и медленно гасят добавлением 3н. гидроксида натрия до получения основной смеси. Образовавшуюся смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (22 г).
(2К,53)-1-(4 -Фторбензил)-2,5-диметилпиперазин.
К раствору (3К,63)-1-(4-фторбензил)-3,6-диметилпиперазин-2,5-диона (22 г, 87,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (160 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор литийалюминийгидрида (1М в тетрагидрофуране, 373 мл, 37 3 ммоль) на протяжении 40 мин. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и медленно гасят водой. Образовавшуюся смесь фильтруют через подушку целита и фильтровальный осадок промывают этилацетатом. Фильтрат затем концентрируют, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (17,7 г).
2-Хлор-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанон.
К раствору (2К,53)-1-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазина (2,5 г, 11,2 ммоль) в сухом дихлорметане (11 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (1,57 мл, 11,2 ммоль) с последующим добавлением хлорацетилхлорида (0,86 мл, 11,2 ммоль). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь затем фильтруют через подушку целита, промывают дихлорметаном и образовавшийся фильтрат концентрируют. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (2,84 г).
5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензальдегид.
К раствору 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанона (2,87 г, 9,6 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляют 5-хлорсалициловый альдегид (1,65 г, 10,5 ммоль), кар
- 17 006447 бонат калия (2,64 г, 19,2 ммоль) и иодид калия (1,59 г, 9,6 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревают до 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют насыщенным водным раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом сырой продукт. Очистка посредством хроматографии на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (3,40 г).
2-(4-Хлор-2-гидроксиметилфенокси)-1 -[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил] этанон.
К раствору 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензальдегида (0,99 г, 2,36 ммоль) в сухом метаноле (25 мл) добавляют борогидрид натрия (0,19 г, 4,92 ммоль). Спустя 1 ч реакционную смесь подкисляют до рН 2 добавлением 1н. хлористо-водородной кислоты. Спустя 5 мин реакционную смесь нейтрализуют 1н. гидроксидом натрия и метанол удаляют выпариванием. Образовавшуюся водную суспензию экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,98 г).
2-(4-Хлор-2-хлорметилфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанон.
К 2-(4-хлор-2-гидроксиметилфенокси)-1 -[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил] этанону (0,55 г, 1,3 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) добавляют тионилхлорид (0,26 мл, 3,58 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь гасят добавлением воды. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия, затем насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой затем концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,52 г).
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота.
К 2-(4-хлор-2-хлорметилфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]этанону (0,52 г, 1,2 ммоль) в смеси 1:1 этанол:вода (6 мл) добавляют сульфит натрия (0,75 г, 5,97 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,39 г) в виде натриевой соли.
Пример 2.
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота.
(3К)-1-(4-Фторбензил)-3-метилпиперазин.
К раствору (2К)-2-метилпиперазина (4,5 г, 45 ммоль) в этаноле (80 мл) добавляют 4-фторбензилхлорид (5,38 мл, 45,0 ммоль) и гидрокарбонат натрия (11,3 г, 135 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником на протяжении ночи, охлаждают и концентрируют. Оставшийся остаток разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют и концентрируют, получая при этом прозрачное масло. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (5,0 г).
2-Хлор-1-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]этанон.
К раствору (3К)-1-(4-фторбензил)-3-метилпиперазина (3 г, 14,4 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют триэтиламин (2,0 мл, 14,4 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют хлорацетилхлорид (1,1 мл, 14,4 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 10% лимонной кислотой. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (3,9 г).
5-Хлор-2-{2-[4[(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензальдегид.
К раствору 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазинил-1-ил]этанона (0,1 г, 0,352 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляют 5-хлорсалициловый альдегид (60 мг, 0,387 ммоль), карбонат калия (97 мг, 0,704 ммоль) и иодид калия (58 мг, 0,352 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревают до 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и диметилформамид удаляют в вакууме. Сырую реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором и органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (1 40 мг), которое используют непосредственно в следующей стадии.
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота.
К раствору 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензальдегида
- 18 006447 (90 мг, 0,223 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют борогидрид натрия (25 мг, 0,667 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом соответствующий спирт, который используют в следующей стадии.
К 2-(4-хлор-2-гидроксиметилфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]этанону (0,223 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляют тионилхлорид (0,04 мл, 0,558 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют дополнительным метиленхлоридом, промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия с последующим промыванием насыщенным раствором соли. Органический слой затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая при этом соответствующий хлорид в виде желтого масла, который используют в следующей стадии.
К 2-(4-хлор-2-хлорметилфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2К-метилпиперазин-1-ил]этанону (0,223 ммоль) в смеси 1:1 этанол:вода (2 мл) добавляют сульфит натрия (0,75 г, 5,97 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (пример 2) в виде натриевой соли (1 0 мг).
Пример 3.
2-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота.
(5-Хлор-2-метоксифенил)метанол.
К раствору метилового эфира 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты (20 г, 9,97 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор литийалюминийгидрида (210 мл, 210 ммоль, 1 М раствор в ТГФ). Раствор затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и осторожно гасят добавлением холодной воды. Смесь фильтруют через целит и фильтровальный осадок промывают диэтиловым эфиром. Фильтрат промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, затем сушат над сульфатом магния. Концентрирование в вакууме дает указанное в заголовке соединение (17,2 г).
(5-Хлор-2-метоксифенил)ацетонитрил.
К раствору (5-хлор-2-метоксифенил)метанола (17,1 г, 99,1 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) добавляют тионилхлорид (14,5 мл, 198 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в метиленхлориде и промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и затем сушат над сульфатом магния. Концентрирование в вакууме дает 4-хлор-2-хлорметил-1метоксибензол (18,4 г). К раствору 4-хлор-2-хлорметил-1-метоксибензола (18,4 г, 96,4 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляют цианид калия (12,5 г, 193 ммоль) и 18-краун-6 (2,54 г, 9,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 2 ч при температуре окружающей среды, разбавляют этилацетатом и промывают водным гидрокарбонатом натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают пропусканием его через подушку силикагеля с элюированием метиленхлоридом, получая при этом указанное в заголовке соединение (17,2 г).
(5-Хлор-2-метоксифенил)уксусная кислота.
К раствору (5-хлор-2-метоксифенил)ацетонитрила (17,2 г, 96,3 ммоль) в этаноле (200 мл) и воде (20 мл) добавляют гидроксид натрия (27 г, 481 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 2 ч, охлаждают и этанол удаляют концентрированием в вакууме. Оставшийся раствор подкисляют водной хлористо-водородной кислотой (3 М) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (15,6 г). Этиловый эфир (5-хлор-2-гидроксифенил)уксусной кислоты Раствор (5-хлор-2-метоксифенил)уксусной кислоты (15,5 г, 77,5 ммоль) в 48% водном бромиде водорода нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. Раствор охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают растиранием в смеси 2:1 метиленхлорид/гексаны, получая при этом (5-хлор-2-гидроксифенил)уксусную кислоту (12,8 г). Кислоту растворяют в растворе этанола, насыщенного хлористо-водородной кислотой, и перемешивают 12 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем сырой продукт растворяют в диэтиловом эфире и промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия.
Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (12,7 г).
Этиловый эфир (5-хлор-2-{2-{4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил}-2-оксоэтокси}фенил)
- 19 006447 уксусной кислоты.
К раствору 2-хлор-1-{4-(4-фторбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил}этанона (3,3 г, 11,0 ммоль) в 2-бутаноне (100 мл) добавляют этиловый эфир (5-хлор-2-гидроксифенил)уксусной кислоты (2,3 г, 11,0 ммоль), карбонат калия (3,05 г, 22,1 ммоль) и иодид калия (1,83 г, 11,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 48 ч. Раствор охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают растворением в дихлорметане и пропусканием через подушку силикагеля. Концентрирование в вакууме дает указанное в заголовке соединение (5,13 г).
2-[4-Хлор-2-(2-гидроксиэтил)фенокси]-1-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]этанон.
К раствору этилового эфира (5-хлор-2-{2-{4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил}-2оксоэтокси}фенил)уксусной кислоты (0,05 г, 0,1 ммоль) в трет-бутаноле (1 мл) добавляют борогидрид лития (0,01 г, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником и на протяжении 1 ч добавляют метанол (0,2 мл). Спустя 1 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,04 г).
2-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновая кислота.
К 2-[4-хлор-2-(2-гидроксиэтил)фенокси]-1-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]этанону (0,072 г, 0,166 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют тионилхлорид (0,1 мл, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 4 ч и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение дополнительных 3 ч. После охлаждения реакционную смесь гасят добавлением воды и разбавляют дополнительным метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия с последующим промыванием насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой затем концентрируют, получая при этом соответствующий хлорид в виде коричневого масла (0,075 г).
К 2-[4-хлор-2-(2-хлорэтил)фенокси]-1-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]этанону (0,075 г, 0,166 ммоль) в смеси 1:1 этанол:вода (5 мл) добавляют сульфит натрия (0,1 г, 0,7 9 ммоль) и иодид натрия (0,024 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,0 мг) в виде натриевой соли.
Пример 4.
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)метансульфоновая кислота.
2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир уксусной кислоты.
К 1-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазину (2 г, 9 ммоль) в метиленхлориде (45 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (1,36 мл, 9,9 ммоль), затем хлоркарбонилметиловый эфир уксусной кислоты (1,06 г, 9,9 ммоль). Спустя 3 ч реакционную смесь промывают насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,6 г).
1-[4-(4-Хлорбензил)-(2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанон.
К 2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловому эфиру уксусной кислоты (2,6 г, 8 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (2:2:1, 40 мл) добавляют гидрат гидроксида лития (0,5 г, 12 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь концентрируют досуха и растворяют в этилацетате. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,12 г).
Метиловый эфир 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} никотиновой кислоты.
К 1-[4-(4-фторбензил)-2К,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанону (0,05 г, 0,178 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (11 мг, 0,275 ммоль), затем 18-краун-6 (26 мг, 0,10 ммоль). Спустя 15 мин реакционной смеси дают возможность нагреться до температуре окружающей среды и медленно добавляют метиловый эфир 2,5-дихлорникотиновой кислоты (55 мг, 0,267 ммоль) (из модификации 1. Меб. Сйеш., 1997, 40, 2674) в тетрагидрофуране (0,25 мл). Спустя 2 ч реакционную смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния,
- 20 006447 фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (25 мг).
2-(5-Хлор-3-гидроксиметилпиридин-2-илокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2Я,58-диметилпиперазин-1-ил] этанон.
К метиловому эфиру 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2Я,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} никотиновой кислоты (24 мг, 0,053 ммоль) и борогидриду натрия (5 мг, 0,132 ммоль) в трет-бутаноле (1 мл) при кипении с обратным холодильником добавляют метанол (0,04 мл, 1 ,06 ммоль). Спустя 90 мин реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и растворитель удаляют в вакууме. Реакционную смесь растворяют в воде и экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (22 мг).
(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2Я,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)метансульфоновая кислота.
К 2-(5-хлор-3-гидроксиметилпиридин-2-илокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2Я,58-диметилпиперазин-1ил]этанону (0,067 г, 0,159 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл) добавляют тионилхлорид (0,04 мл, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят добавлением воды и разбавляют дополнительным метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным хлоридом натрия и сушат над сульфатом магния. Органический слой затем концентрируют, получая при этом соответствующий хлорид в виде коричневого масла (0,07 г).
К 2-(5-хлор-3-хлорметилпиридин-2-илокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2Я,58-диметилпиперазин-1-ил]этанону (0,05 г, 0,161 ммоль) в смеси 1:1 этанол:вода (1 мл) добавляют сульфит натрия (0,07 г, 0,58 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (4 6 мг) в виде натриевой соли.
Примеры 1-5.
Соединения из табл. 1 получают по способам, описанным выше.
# примера ΙϋΡΑΚ ЬКМЗ
1 (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,53- диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота 485,3
2 (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2Кметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота 469,1
3 2-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,53диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси)фенил)этансульфоновая кислота 499,4
4 (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,53диметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси)пиридин-3-ил)метансульфоновая кислота 486,4
5 (5-Бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2К,53диметилпиперазин-1-ил)-2- оксоэтокси)фенил)метансульфоновая кислота 5 29,1
6 (5-Бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2Кметилпиперазин-1-ил]-2- оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота 513,2
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (16)

1. Соединение формулы » <р.
или его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где а = 0-5,
Ь = 0-2, с = 0-2, а = 0-4,
X представляет -О-,
Υ представляет (С6-С10)арил или (С2-С9)гетероарил, каждый Я1 независимо выбран из группы, включающей Н-, галоген;
каждый из Я2 и Я3 независимо выбран из группы, включающей Н-, (С1-С8)алкил-; каждый Я4 независимо выбран из группы, включающей Н-, галоген;
Я5 представляет (С1-С8)алкил-.
- 21 006447
2. Соединение по п.1, где Я1 выбран из группы, состоящей из Н- и галогена.
3. Соединение по п.1 или 2, где Я2 и Я3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н-, (С1-С8)алкила.
4. Соединение по п.1 или 2, где X представляет -О- и Υ представляет (С6-Сю)арил или (С2-С9)гетероарил.
5. Соединение по пп.1, 2 или 4, где Я4 выбран из группы, состоящей из Н- и галогена.
6. Соединение по п.5, где, когда Υ представляет (С6-Сю)арил, Я4 выбран из группы, состоящей из Ни галогена, и когда Υ представляет (С2-С9)гетероарил, Я4 выбран из группы, состоящей из Н- и галогена.
7. Соединение по п.6, где Я5 представляет (С1-С8)алкил, когда Υ представляет (С6-Сю)арил, и где Я5 представляет (С1-С3)алкил, когда Υ представляет (С2-С9)гетероарил.
8. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2Я-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновой кислоты;
2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2Я,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)этансульфоновой кислоты;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2Я-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновой кислоты;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2Я,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновой кислоты;
(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2Я,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}пиридин-3-ил)метансульфоновой кислоты;
(5-бром-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2Я,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновой кислоты или их фармацевтически приемлемой соли.
9. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики нарушения или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний, волчанки, острых и хронических воспалительных состояний, аллергических состояний, инфекции, связанной с воспалением, вирусного, хронического бронхита, ксенотрансплантации, отторжения ткани при трансплантации, атеросклероза, рестеноза, ВИЧ-инфекции и гранулематоза у млекопитающего, включающая количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении или профилактике такого нарушения или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики нарушения или состояния, которое можно лечить или предотвратить ингибированием связывания М1Р-1а и/или ΡΑΝΤΕ8 с рецептором ССЯ1 у млекопитающего, включающая количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении или профилактике такого нарушения или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Способ лечения или профилактики нарушения или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний, волчанки, острых и хронических воспалительных состояний, аллергических состояний, инфекции, связанной с воспалением, вирусного, хронического бронхита, ксенотрансплантации, отторжения ткани при трансплантации, атеросклероза, рестеноза, ВИЧ-инфекции и гранулематоза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении или профилактике такого нарушения или состояния.
12. Способ лечения или профилактики нарушения или состояния, которое можно лечить или предотвратить противодействием (созданием антагонизма) рецептору ССЯ1 у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении или профилактике такого нарушения или состояния.
1 3. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики нарушения или состояния, которое можно лечить или предупредить противодействием (созданием антагонизма) ССЯ1-рецептору у млекопитающего, включающая количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для создания антагонизма ССЯ1-рецептору, и фармацевтически приемлемый носитель.
14. (5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2Я,58-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)метансульфоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
1 5. Соединение по п.8 или 1 4, где соединение представляет фармацевтически приемлемую соль калия или кальция.
1 6. Соединение по п.8 или 1 4, где соединение представляет фармацевтически приемлемую соль аргинина или этилендиамина.
EA200301276A 2001-06-20 2002-04-18 Новые производные сульфоновых кислот EA006447B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29946101P 2001-06-20 2001-06-20
PCT/IB2002/001403 WO2002102787A2 (en) 2001-06-20 2002-04-18 Novel sulfonic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200301276A1 EA200301276A1 (ru) 2004-04-29
EA006447B1 true EA006447B1 (ru) 2005-12-29

Family

ID=23154893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301276A EA006447B1 (ru) 2001-06-20 2002-04-18 Новые производные сульфоновых кислот

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6974817B2 (ru)
EP (1) EP1430041A2 (ru)
JP (2) JP3829136B2 (ru)
KR (1) KR20040012956A (ru)
CN (1) CN1529699A (ru)
AP (1) AP1564A (ru)
AR (1) AR036094A1 (ru)
BG (1) BG108426A (ru)
BR (1) BR0210531A (ru)
CA (1) CA2447865C (ru)
CZ (1) CZ20033455A3 (ru)
DO (1) DOP2002000399A (ru)
EA (1) EA006447B1 (ru)
EC (1) ECSP034917A (ru)
EE (1) EE200400023A (ru)
GT (1) GT200200095A (ru)
HR (1) HRP20030834A2 (ru)
HU (1) HUP0400369A2 (ru)
IL (1) IL158461A0 (ru)
IS (1) IS6987A (ru)
MA (1) MA27033A1 (ru)
MX (1) MXPA03011954A (ru)
NO (1) NO20035694D0 (ru)
OA (1) OA12623A (ru)
PA (1) PA8548501A1 (ru)
PE (1) PE20030127A1 (ru)
PL (1) PL366900A1 (ru)
SK (1) SK15722003A3 (ru)
SV (1) SV2003001099A (ru)
TN (1) TNSN03140A1 (ru)
UA (1) UA74266C2 (ru)
UY (1) UY27338A1 (ru)
WO (1) WO2002102787A2 (ru)
YU (1) YU94103A (ru)
ZA (1) ZA200307736B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU94103A (sh) * 2001-06-20 2006-03-03 Pfizer Products Inc. Novi derivati sulfonske kiseline
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
JP2005504043A (ja) * 2001-08-10 2005-02-10 パラチン テクノロジーズ インク． 生物学的に活性な金属ペプチド類のペプチド模倣体類
US20040116441A1 (en) * 2002-10-30 2004-06-17 Pfizer Inc Methods of using sulfonic acid derivatives
CA2517888C (en) 2003-03-14 2012-05-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US20050119275A1 (en) * 2003-06-24 2005-06-02 Pfizer Inc. Salt and crystal forms of (5-chloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-phenyl)-methanesulfonic acid
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
RU2416608C2 (ru) 2004-08-06 2011-04-20 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Ароматическое соединение
RU2409565C2 (ru) 2004-09-13 2011-01-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Азотистые гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента
DK1957073T3 (da) 2005-12-05 2014-05-12 Otsuka Pharma Co Ltd Lægemiddel
JPWO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2009-07-30 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
US8716235B2 (en) * 2012-04-18 2014-05-06 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method for inhibiting metastasis by using anti-CCL3 antibodies
FR3029112A1 (fr) * 2014-12-02 2016-06-03 Pf Medicament Dispersion solide a base de derives d'heteroarylsulfonamides a usage pharmaceutique

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (ru) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
EE200200567A (et) * 2000-03-31 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Uued piperasiini derivaadid
KR20030040548A (ko) 2000-10-19 2003-05-22 화이자 프로덕츠 인크. 브리지된 피페라진 유도체
YU94103A (sh) * 2001-06-20 2006-03-03 Pfizer Products Inc. Novi derivati sulfonske kiseline

Also Published As

Publication number Publication date
US20050250790A1 (en) 2005-11-10
JP2006232846A (ja) 2006-09-07
KR20040012956A (ko) 2004-02-11
GT200200095A (es) 2003-02-27
PE20030127A1 (es) 2003-02-22
JP3829136B2 (ja) 2006-10-04
CA2447865C (en) 2010-07-20
BG108426A (en) 2005-01-31
SK15722003A3 (sk) 2004-08-03
WO2002102787A2 (en) 2002-12-27
WO2002102787A3 (en) 2004-04-29
CN1529699A (zh) 2004-09-15
SV2003001099A (es) 2003-03-18
BR0210531A (pt) 2004-06-22
US6974817B2 (en) 2005-12-13
EA200301276A1 (ru) 2004-04-29
IL158461A0 (en) 2004-05-12
PL366900A1 (en) 2005-02-07
JP2005511486A (ja) 2005-04-28
NO20035694D0 (no) 2003-12-19
EE200400023A (et) 2004-06-15
ECSP034917A (es) 2004-02-26
MXPA03011954A (es) 2004-03-26
MA27033A1 (fr) 2004-12-20
US20030083335A1 (en) 2003-05-01
CZ20033455A3 (en) 2004-06-16
AP2002002560A0 (en) 2002-06-30
AP1564A (en) 2006-02-02
EP1430041A2 (en) 2004-06-23
YU94103A (sh) 2006-03-03
IS6987A (is) 2003-10-09
UA74266C2 (ru) 2005-11-15
OA12623A (en) 2006-06-12
DOP2002000399A (es) 2002-12-30
CA2447865A1 (en) 2002-12-27
ZA200307736B (en) 2004-10-04
HRP20030834A2 (en) 2004-08-31
TNSN03140A1 (fr) 2005-12-23
AR036094A1 (es) 2004-08-11
UY27338A1 (es) 2003-10-31
HUP0400369A2 (hu) 2004-12-28
PA8548501A1 (es) 2003-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006447B1 (ru) Новые производные сульфоновых кислот
EA006079B1 (ru) Новые пиперазиновые производные
JP2005507923A (ja) Ｃｃｒ１受容体アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
US20040063759A1 (en) Novel piperidine derivatives
JP2002522541A (ja) ホスホジエステラーゼ４阻害剤としての置換１，８−ナフチリジン−４（１ｈ）−オン
JP4219554B2 (ja) ベンゾフラン誘導体
US20040092529A1 (en) Methods of using piperazine derivatives
EP0266989A2 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
EP0104614A1 (en) Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
US20040116441A1 (en) Methods of using sulfonic acid derivatives
US20040127465A1 (en) Novel phosphorus-containing derivatives
AU2002253477A1 (en) Novel sulfonic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU