SK15722003A3 - Deriváty kyseliny sulfónovej a ich použitie - Google Patents

Deriváty kyseliny sulfónovej a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK15722003A3
SK15722003A3 SK1572-2003A SK15722003A SK15722003A3 SK 15722003 A3 SK15722003 A3 SK 15722003A3 SK 15722003 A SK15722003 A SK 15722003A SK 15722003 A3 SK15722003 A3 SK 15722003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
phenyl
fluorobenzyl
chloro
Prior art date
Application number
SK1572-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Merrill Hayward
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK15722003A3 publication Critical patent/SK15722003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

DERIVÁTY KYSELINY SULFÓNOVEJ A ICH POUŽITIE
Oblasť vynálezu
Vynález sa týka nových derivátov kyseliny sulfónovej, spôsobov ich použitia a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto deriváty.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa vynálezu predstavujú účinné a selektívne inhibítory väzby MIP-1a (CCL3) na jeho receptor CCR1, ktorý sa vyskytuje na bunkách zápalovej reakcie a imunomodulačných bunkách (čo sú výhodne leukocyty a lymfocyty). Tento CCR1 receptor je tiež niekedy označovaný ako CC-CKR1 receptor. Uvedené zlúčeniny tiež inhibujú chemotaxiu buniek THP-1 a humánnych leukocytov indukovanú MIP-1a (a príbuznými chemokínmi navzájom reagujúcimi s CCR1 (napr. RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 (CCL14) a HCC-2 (CCL15)), a sú potenciálne užitočné pri liečbe alebo prevencii autoimúnnych chorôb (ako je napr. reumatoidná artritída, diabetes typu I (skorý začiatok), lupus, zápalové črevné ochorenia, zápal optického nervu, psoriáza, sclerosis multiplex, polymyalgia rheumatica, uveitída a vaskulitída), akútne a chronické zápalové stavy (ako napríklad osteoartritída, syndróm dychovej tiesne dospelých, syndróm dychovej tiesne u detí, ischemické reperfúzne poškodenie a glomerulonefritída), alergické chorobné stavy (ako napr. astma a atopická dermatitída), infekcie spojené so zápalom (ako napr. vírusový zápal (vrátane chrípky a hepatitídy) a Guillainov-Barrého syndróm), chronická bronchitída, xenotransplantácia, rejekcia tkaniva po transplantácii (chronická a akútna), rejekcia orgánu (chronické a akútne), ateroskleróza, restenóza (vrátane, ale bez obmedzenia, restenózy po inzercii balónikového katétra a/alebo stentu), HIV infekcie (použitie ko-receptora) a
240'B granulomatózne choroby (vrátane sarkoidózy, lepry a tuberkulózy) a následky spájané s určitými karcinómami, ako je napríklad mnohonásobný myelóm. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež užitočné pri prevencii metastáz karcinómov. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež limitovať produkciu cytokínov v miestach zápalu, vrátane ale bez obmedzenia, TNF a IL-1, ako dôsledok znižujúcej sa bunkovej infiltrácie, poskytujúce prospech chorobám spojeným s TNF a IL-1, ktoré zahŕňajú kongestívne srdcové zlyhanie, pľúcny emfyzém alebo dýchavičnosť s ním spojenú, emfyzém, HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovírus (CMV), adenovírusy, herpetické vírusy (Herpes zostera Herpes simplex). Môžu tiež byť užitočné u následkov spájaných s infekciami, kde takéto infekcie indukujú produkciu škodlivých zápalových cytokínov ako je TNF, napríklad mykotická meningitída, poškodenie tkanív kĺbu. hyperplázia, tvorba pánu a resorpcia kosti, psoriatická artritída, zlyhanie pečene, bakteriálna meningitída, Kawasakiho syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, Lymská borelióza, septický šok, karcinómy, traumy a malária, a pod.
ΜΙΡ-1σ. a RANTES sú rozpustené chemotaktické peptidy (chemokíny), ktoré sú tvorené bunkami zápalovej reakcie, konkrétne CD8+ lymfocyty, polymorfonukleárnymi leukocytmi (PMN) a makrofágmi (J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675, 1995). Tieto chemokíny účinkujú tak, že indukujú migráciu a aktiváciu kľúčových buniek zápalovej reakcie a imunomodulačných buniek. Zvýšené hladiny chemokínov boli zistené v synoviálnej tekutine pacientov a s reumatoidnou artritídou, v tkanive pacientov po transplantácii s chronickou rejekciou tkaniva a v nazálnom sekréte pacientov s alergickou rinitídou po expozícii alergénu (Teran, a kol., J. Immunol., 1806-1812, 1996, a Kuna a kol., J. Allergy Clin. Immunol. 321, 1994). Protilátky, ktoré narušujú interakciu chemokín/receptor tým, že neutralizujú MIP-1a alebo rušia gén (expresiu), poskytujú priamy dôkaz pre úlohu MIP-1a a RANTES pri ochorení tým, že obmedzujú nábor monocytov a CD8+ lymfocytov (Smith a kol., J. Immunol, 153, 4704, 1994. a Cook a kol., Science, 269, 1583, 1995). Tieto dáta spoločne ukazujú na to, že antagonisty receptora CCR1 by mohli byť účinnými liečivami rôznych imunitné založených chorôb. Zlúčeniny opísané v opise tohto vynálezu
240/B sú silnými a selektívnymi antagonistami receptora CCR1.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I:
so3h
(I) alebo farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín a prekurzorov liečiv týchto zlúčenín, v ktorom:
a je 0 až 5, b je 0 až 2, c je 0 až 2, d je 0 až 4,
X je skupina -0-, -S-, -CH2-, alebo skupina -NR6-,
Y znamená arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alebo heteroarylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka,
R1 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, skupinu HO-, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až tromi fluórovými atómami, alkyl-O- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8
240/B atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným až troma atómami fluóru, skupinu HO-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu NC-, H2N-, H2N-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H0-(0=0)-, skupinu alkyl-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)- a skupinu H2N(C=O)-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka,
R2 a R3 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, oxoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až troma atómami fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, skupinu aryl-alkyl- obsahujúcu v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu HO-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Oalkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2Nalkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-NH-alkylobsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu (alkyl)2Nalkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu heterocyklyl-alkyl- obsahujúcu v heterocyklylovej časti 2 až 9 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-NH-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-O-(C=O)-NH-alkyl obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)NH-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu heteroaryl-alkyl- obsahujúcu v heteroarylovej časti 2 až 9 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu H2N-(C=O)-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka,
R4 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, skupinu HO-, halogény, skupinu NC-, skupinu HO(C=O), skupinu H2N-, skupinu alkyl-NH- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu (alkyl)2N- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov
240/B uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až troma atómami fluóru, skupinu alkyl-O- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným až troma atómami fluóru, skupinu HO-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-O-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-NH-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu (alkyl)2N-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, heteroarylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, aryloxy-skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, skupinu -SO2NH2, skupinu NHSO2-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N(C=O)-, skupinu H2N-(C=O)-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-NH-(C=O)-aikyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu (alkyl)2N-(C=O)- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu (alkyl)2-N-(C=O)-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu NC-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-NH- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-NH-, a skupinu H2N-(C=O)-NH-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, a
R5 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka.
Do rozsahu predmetného vynálezu tiež patria farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I. Kyselinami, ktoré sú použité pri príprave farmaceutický prijateľných adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín podľa predmetného vynálezu, sú také kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli s kyselinami, to znamená soli
240/B obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny, ako sú napríklad hydrochloridové soli, hydrobromidové soli, hydrojodidové soli, dusičnanové soli, síranové soli, hydrogensíranové soli, fosforečnanové soli, hydrogenfosforečnanové soli, acetátové soli, laktátové soli, citrátové soli, kyslé citrátové solí, vínanové soli, hydrogenvínanové soli, sukcinátové soli, maleátové soli, fumarátové soli, glukonátové soli, sacharátové soli, benzoátové soli, metánsulfonátové soli, etánsulfonátové soli, benzénsulfonátové soli, p-toluénsulfonátové soli a pamoátové soli (to znamená 1 ,ľ-metylén-bis(2-hydroxy-3-naftoát)ové soli pričom týmto výpočtom nie je rozsah predmetného nijako obmedzený.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patria bázické adičné soli zlúčenín vyššie definovaného všeobecného vzorca I. Týmito bázickými látkami, ktoré je možné použiť ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijateľných bázických solí zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, ktoré sú povahou acidické, sú také bázické látky, ktoré tvoria netoxické bázické soli s týmito zlúčeninami. Medzi tieto netoxické bázické soli je možné zahrnúť také látky, ktoré sú odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov, ako sú napríklad katióny alkalických kovov (napríklad draselné alebo sodné soli), a katióny kovov alkalických zemín (ako sú napríklad vápenaté a horečnaté soli), ďalej amónne alebo vo vode rozpustné amínové adičné soli, ako je napríklad Nmetylglukamín-(meglumín) a ďalej nižšie alkanolamónne a ďalšie bázické soli farmaceutický prijateľných organických amínov, pričom však týmto výpočtom nie je rozsah predmetného vynálezu nijako obmedzený.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu obsahovať dvojitú väzbu typu olefinickej väzby. V prípade, že sú tieto väzby prítomné, môžu potom zlúčeniny podľa predmetného vynálezu existovať v cis a trans konfigurácii a ako zmesi týchto foriem.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patria zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých ľubovoľný z prítomných atómov vodíka môže byť prípadne nahradený deutériom.
240/B
Pokiaľ nebude výslovne uvedené inak, potom sa alkylovými skupinami uvádzanými v tomto opise mieni lineárna alebo rozvetvená skupina, pričom však tieto skupiny môžu byť rovnako cyklické (ako napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina) alebo bicyklické (ako je napríklad norbornanylová, bicyklo[3.2.1]oktánová skupina) alebo môžu obsahovať cyklické skupiny. Tieto skupiny môžu rovnako obsahovať až dve úrovne nenasýtenia a ďalej môžu byť prípadne substituované jedným až troma substituentami navzájom od seba nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogény, skupiny HO-, NC-, H2N-, HO-(C=O)-, čím však nie je rozsah prípadných substituentov nijako obmedzený.
Pokiaľ nebude výslovne uvedené inak, potom termín halogén zahrňuje fluór, chlór, bróm a jód.
Termín heterocyklylová skupina obsahujúca 2 až 9 atómov uhlíka, použitý v opise predmetného vynálezu, znamená bez akéhokoľvek obmedzovania iba na tieto skupiny furylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 1,3,5-oxadiazolylovú skupinu,
1.2.4- oxadiazolylovú skupinu, 1,2,3-oxadiazolyovú skupinu, 1,3,5-tiadiazolylovú skupinu, 1,2,3-tiadiazolylovú skupinu, 1,2,4-tiadiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu,
1.2.4- triazinylovú skupinu, 1,2,3-triazinylovú skupinu, 1,3,5-triazinylovú skupinu, pyrazolo[3,4-b]pyridinylovú skupinu, cinolinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, 6,7-dihydro-5H-(1)pyridinylovú, benzo[b]tiofenylovú skupinu, 5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-yl-ovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzizotiazolylovú skupinu, benzizoxazolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, tianaftenylovú skupinu, izotianaftenylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indazolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu a benzoxazinylovú skupinu,
240/B pričom tieto skupiny môžu byť prípadne substituované jedným až tromi substituentami navzájom od seba nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Η-, HO-, halogén-, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až tromi atómami fluóru, skupinu alkyl-Ο-, v ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 8 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi atómami fluóru, ďalej skupinu HO-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu NC-, skupinu H2N-, skupinu H2N-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu H2N-(C=O)alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2NSO2-, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, pričom však týmto nie je obsah možných substituentov nijako obmedzený.
Termín arylová skupina použitý v opise predmetného vynálezu znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované jedným až tromi substituentami navzájom od seba nezávisle zvolených zo skupiny zahrňujúcej Η-, HO-, halogén, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až tromi atómami fluóru, skupinu alkyl-O- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi atómami fluóru, skupinu HO-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu NC-, skupinu H2N-, skupinu H2N-alkylobsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl(C=O)-alkyl obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu H2N-(C=O)-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2NSO2-, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, čím však týmto nie je rozsah možných substituentov nijako obmedzený.
240/B
Do rozsahu zlúčenín podľa predmetného vynálezu patria všetky konformačné izoméry (to znamená cis a trans izoméry) a všetky optické izoméry zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I (to znamená enantioméry a diastereoméry) a rovnako tak racemické, diastereomérne a ďalšie iné zmesi týchto izomérov.
Ako konkrétny príklad výhodných zlúčenín podľa predmetného vynálezu vyššie uvedeného všeobecného vzorca I je možné uviesť nasledujúce zlúčeniny:
(5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1 -yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina,
2-(5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (4-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazin-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (3-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3yljmetánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3yljmetánsulfónová kyselina,
240/B (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-d ifluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1 -yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazin-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2~[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina,
2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3 yl)etánsulfónová kyselina, (4-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (3-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (2-chlór-6-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-5S-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina,
2-(5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina,
240/B
2-(5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
2-(5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
2-(5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina,
2- (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3yl)etánsulfónová kyselina,
3- (5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1 -sulfónová kyselina,
3-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1-sulfónová kyselina,
3-(5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1-sulfónová kyselina, (2-bróm-6-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl) metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[2E-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-5S-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina,
3-(5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)propán-1 -sulfónová kyselina,
2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
240'B
3-(5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1 -yl]-2-oxoetoxy}fenyl)-propán-1-sulfónová kyselina,
2- (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
3- (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)propán-1 -sulfónová kyselina,
3-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazin-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)propán-1 -sulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina,
3-(5-chlór-2-{2-[4-(4~chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1-sulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín 3-yl)-etánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-5S-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
3-(5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1-sulfónová kyselina,
3-(5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1 -sulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)-etánsulfónová kyselina,
3-(5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1-sulfónová kyselina, (2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-5-metylfenyl)metánsulfónová kyselina,
2-(5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
240/B
3-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)propán-1 -sulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyi)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-d ifluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1 -yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín
3-yl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazin-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín
3-yl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yi]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3yl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3yl)metánsulfónová kyselina,
2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)etánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)etánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyrídín-3-yl)etánsulfónová kyselina, (5-cľilór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)etánsulfónová kyselina,
240/B (5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1 -yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)etánsulfónová kyselina,
3-(5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy} fenyl)propán-1 -sulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3yl)etánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín 3-yl)etánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3yl)etánsulfónová kyselina,
3-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridíη-3-yI)propán-1 -sulfónová kyselina,
2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-2-sulfónová kyselina,
2-(5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-2-sulfónová kyselina,
2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)-2-metylpropán-1 -sulfónová kyselina,
2-(5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)-2-metylpropán-1 -sulfónová kyselina,
1-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)-2-metylpropán-2-sulfónová kyselina, (2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-5trifluórmetylfenyl)metánsulfónová kyselina, (2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-5trifluórmetylfenyl)metánsulfónová kyselina,
2^0/B (2-{2-[4-(4-fluórbenzy!)-2R,5S-dimetylpiperazín-1 -yl]-2-oxo-etoxy}-5metylfenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-5S-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-5S-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-5S-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-piperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-piperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-piperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-piperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
1- (5-bróm-2-{2-[-4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)-2-metylpropán-2-sulfónová kyselina,
2- (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetylamino}fenyl)etánsulfónová kyselina, a (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetylamino}fenyl)metánsulfónová kyselina.
Predmetný vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu chorôb alebo stavov vybraných zo skupiny, ktorú tvoria autoimúnne choroby, reumatoidná artritída, diabetes typu I so skorým začiatkom, lupus, zápalové črevné ochorenia, zápal optického nervu, psoriáza, sclerosis multiplex, polymyalgia rheumatica, uveitída, vaskulitída, akútne a chronické zápalové stavy, osteoartritída, syndróm dychovej tiesne dospelých, syndróm dychovej tiesne u detí, ischemické reperfúzne poškodenie,
240/B glomerulonefritída, alergické chorobné stavy, astma, atopická dermatitída, infekcie spojené so zápalom, vírusový zápal, chrípka, hepatitída, GuillainovBarrého syndróm, chronická bronchitída, xenotransplantácie, chronická a akútna rejekcia tkaniva po transplantácii, chronická a akútna rejekcia orgánu po transplantácii, ateroskleróza, restenóza (vrátane, ale bez obmedzenia, restenózy po inzercii balónikového katétra a/alebo stentu), HIV infekcie (použitie ko-receptora) a granulomatózne choroby (vrátane sarkoidózy, lepry a tuberkulózy) a následky spájané s určitými karcinómami, ako je napríklad mnohonásobný myelóm. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež užitočné pri prevencii metastáz karcinómov. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež obmedzovať produkciu cytokínov v mieste zápalu, napríklad TNF a IL-1 (bez toho, aby bol tento výpočet obmedzujúci), ako dôsledok zníženej infiltrácie buniek, čo by bolo prospešné u chorôb spojených s TNF a IL-1, kam patrí napríklad kongestívne srdcové zlyhanie, pľúcny emfyzém alebo dýchavičnosť s ním spojená, emfyzém, infekcia HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovírusová (CMV), adenovírusová infekcia a infekcia herpetickými vírusmi (Herpes zostera Herpes símplex). Môžu byť tiež užitočné pre následky spájané s infekciami, kde takáto infekcia indukuje tvorbu škodlivého zápalového cytokínu ako je napríklad TNF, napríklad mykotická meningitída, poškodenie tkanív kĺbu, hyperplázia, tvorba pánu a resorpcia kostí, psoriatická artritída, zlyhanie pečene, bakteriálna meningitída, Kawasakiho syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, Lymská borelióza, septický šok, karcinómy, traumy a malária. Farmaceutický prostriedok podľa predmetného vynálezu na liečenie cicavcov, výhodne človeka, obsahuje podiel zlúčeniny všeobecného vzorca I, definovanej vyššie, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej pri liečení alebo prevencii vyššie uvedených ochorení alebo stavov a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
Predkladaný vynález sa rovnako týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu ochorení alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo je možné im predísť inhibíciou väzby chemokínu k receptoru CCR1 u cicavcov, výhodne človeka, pričom tento prostriedok obsahuje podiel zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorá je účinná pri liečení alebo prevencii vyššie uvedených ochorení alebo stavov,
240 B a farmaceutický prijateľnú nosičovu látku. Príklady takýchto ochorení a chorobných stavov boli vymenované v predchádzajúcom odseku.
Predmetný vynález sa tiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie choroby alebo stavu vybraného zo skupiny, ktorú tvoria autoimúnne choroby, reumatoidná artritída, diabetes typu I so skorým začiatkom, lupus, zápalové črevné ochorenia, zápal optického nervu, psoriáza, sclerosis multiplex, polymyalgia rheumatica, uveitída, vaskulitída, akútne a chronické zápalové stavy, osteoartritída, syndróm dychovej tiesne dospelých, syndróm dychovej tiesne u detí, ischemické reperfúzne poškodenie, glomerulonefritída, alergické chorobné stavy, astma, atopická dermatitída, infekcie spojené so zápalom, vírusový zápal, chrípka, hepatitída, Guillainov-Barrého syndróm, chronická bronchitída, xenotransplantácia, chronická a akútna rejekcia tkaniva po transplantácii, chronická a akútna rejekcia orgánu po transplantácii, ateroskleróza, restenóza (vrátane, ale bez obmedzenia, restenózy po inzercii balónikového katétra a/alebo stentu), HIV infekcie (použitie ko-receptora) a granulomatózne choroby (vrátane sarkoidózy, lepry a tuberkulózy) a následky spájané s určitými karcinómami, ako je napríklad mnohonásobný myelóm. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež užitočné pri prevencii metastáz karcinómov. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež obmedzovať produkciu cytokínov v miestach zápalu, vrátane, ale bez obmedzenia, TNF a IL-1, ako dôsledok znižujúcej sa bunkovej infiltrácie, poskytujúce prospech chorobám spojeným s TNF a IL-1, ktoré zahrňujú kongestívne srdcové zlyhanie, pľúcny emfyzém alebo dýchavičnosť s ním spojená, emfyzém, infekcia HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovírus (CMV), adenovírusy, herpetické vírusy {Herpes zostera Herpes simplex). Môžu byť tiež užitočné pre následky spájané s infekciami, kde takéto infekcie indukujú tvorbu škodlivých zápalových cytokínov ako je napríklad TNF, napríklad mykotická meningitída, poškodenie tkanív kĺbu, hyperplázia, tvorba pánu a resorpcia kostí, psoriatická artritída, zlyhanie pečene, bakteriálna meningitída, Kawasakiho syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, Lymská borelióza, septický šok, karcinómy, traumy a malária u cicavcov, výhodne človeka, pričom spôsob zahrňuje podávanie cicavcovi, ktorý takúto liečbu alebo prevenciu potrebuje, podielu zlúčeniny
240/B všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý je účinný pri liečení alebo prevencii takejto choroby alebo stavu.
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie ochorení alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo sa im dá predchádzať tým, že sa antagonizuje receptor CCR1 u cicavca, výhodne človeka, zahrňujúci podávanie cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu alebo prevenciu, množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii takýchto chorôb alebo stavov.
Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu ochorenia alebo stavu vybraného zo skupiny, ktorú tvoria autoimúnne choroby, reumatoidná artritída, diabetes typu I so skorým začiatkom, lupus, zápalové črevné ochorenia, zápal optického nervu, psoriáza, sclerosis multiplex, polymyalgia rheumatica, uveitída, vaskulitída, akútne a chronické zápalové stavy, osteoartritída, syndróm dychovej tiesne dospelých, syndróm dychovej tiesne u detí, ischemické reperfúzne poškodenie, glomerulonefritída, alergické chorobné stavy, astma, atopická dermatitída, infekcie spojené so zápalom, vírusový zápal, chrípka, hepatitída, GuillainovBarrého syndróm, chronická bronchitída, xenotransplantácia, chronická a akútna rejekcia tkaniva po transplantácii, chronická a akútna rejekcia orgánu po transplantácii, ateroskleróza, restenóza (vrátane, ale bez obmedzenia, restenózy po inzercii balónikového katétra a/alebo stentu), HIV infekcie (použitie ko-receptora) a granulomatózne choroby (vrátane sarkoidózy, lepry a tuberkulózy) a následky spájané s určitými karcinómami, ako je napríklad mnohonásobný myelóm. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež užitočné pri prevencii metastáz karcinómov. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež limitovať produkciu cytokínov v miestach zápalu, vrátane, ale bez obmedzenia, TNF a IL1, ako dôsledok znižujúcej sa bunkovej infiltrácie, poskytujúce prospech chorobám spojeným s TNF a IL-1, ktoré zahrňujú kongestívne srdcové zlyhanie, pľúcny emfyzém alebo dýchavičnosť s ním spojená, emfyzém, HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovírus (CMV), adenovírusy, herpetické vírusy (Herpes zoster a Herpes simplex). Môžu byť tiež užitočné pre následky spájané
240/B s infekciami, kde takáto infekcia indukuje produkciu škodlivého zápalového cytokínu ako je napríklad TNF, napríklad mykotická meningitída, poškodenie tkanív kĺbu, hyperplázia, tvorba pánu a resorpcia kostí, psoriatická artritída, zlyhanie pečene, bakteriálna meningitída, Kawasakiho syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, Lymská borelióza, septický šok, karcinómy, traumy a malária u cicavcov, výhodne človeka, obsahujúce CCR1 receptor antagonizujúci účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu ochorení alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo je možné im predísť tým, že sa antagonizuje receptor CCR1 u cicavca, výhodne človeka, ktorý obsahuje podiel zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý je účinný pri antagonizácii CCR1 receptora.
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie ochorení alebo stavov vybraných zo skupiny, ktorú tvoria autoimúnne choroby, reumatoidná artritída, diabetes typu I so skorým začiatkom, lupus, zápalové črevné ochorenia, zápal optického nervu, psoriáza, sclerosis multiplex, polymyalgia rheumatica, uveitída, vaskulitída, akútne a chronické zápalové stavy, osteoartritída, syndróm dychovej tiesne dospelých, syndróm dychovej tiesne u detí, ischemické reperfúzne poškodenie, glomerulonefritída, alergické chorobné stavy, astma, atopická dermatitída, infekcie spojené so zápalom, vírusový zápal, chrípka, hepatitída, Guillainov-Barrého syndróm, chronická bronchitída, xenotransplantácia, chronická a akútna rejekcia tkaniva po transplantácii, chronická a akútna rejekcia orgánu po transplantácii, ateroskleróza, restenóza (vrátane, ale bez obmedzenia, restenózy po inzercii balónikového katétra a/alebo stentu), HIV infekcie (použitie ko-receptora) a granulomatózne choroby (vrátane sarkoidózy, lepry a tuberkulózy) a následky spájané s určitými karcinómami, ako je napríklad mnohonásobný myelóm. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež užitočné pri prevencii metastáz karcinómov. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež limitovať produkciu cytokínov v miestach zápalu, vrátane, ale bez obmedzenia, TNF a IL-1, ako dôsledok znižujúcej sa
240/B bunkovej infiltrácie, poskytujúce prospech chorobám spojeným s TNF a IL-1, ktoré zahrňujú kongestívne srdcové zlyhanie, pľúcny emfyzém alebo dýchavičnosť s ním spojená, emfyzém, HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovírus (CMV), adenovírusy, herpetické vírusy (Herpes zoster a Herpes simplex). Môžu byť tiež užitočné pre následky spájané s infekciami, kde takáto infekcia indukuje produkciu škodlivých zápalových cytokínov ako je TNF, napríklad mykotická meningitída, poškodenie tkanív kĺbu, hyperplázia, tvorba pánu a resorpcia kostí, psoriatická artritída, zlyhanie pečene, bakteriálna meningitída, Kawasakiho syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, Lymská borelióza, septický šok, karcinómy, traumy a malária u cicavcov, výhodne človeka, zahrňujúceho podávanie cicavcovi, ktorý potrebuje túto liečbu alebo prevenciu, množstva zlúčenín všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri antagonizácii CCR1 receptora.
V nasledujúcich reakčných schémach je ilustrovaný postup prípravy zlúčenín podľa predmetného vynálezu. Pokiaľ nebude výslovne uvedené inak, potom a, b, c, d a R1 až R5 majú rovnaký význam ako bolo definované hore, rovnako ako štruktúrny vzorec I a rovnaké významy platia pre nasledujúcu diskusiu.
Reakcie uvedené v nasledujúcich Prípravách a Schémach sú opísané v súčasne podaných prechodných prihláškach Spojených štátov amerických č. 60/193789, podaná 31. marca 2000, č. 60/241084, podaná 19. októbra 2000 a č. 09/821322, podaná 29. marca 2001, ktorých obsah je tu uvedený ako odkazový materiál.
240/B
Príprava A (f?2)b h2n co2ch3
II
'CO2CH3
III
240/B
Príprava B
XIV, XV, XVI _ (Bič >2 240. B
M'CH0 XVIII
Q
Schéma 1
240/B
Schéma 2
(R4)d /
240'B
Schéma 3 nh2 vii o;
(rV XXIII
-T (R1)a
240,'B
Pri uskutočňovaní reakcie 1 podľa Prípravy A sa zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorej b je 0, 1 alebo 2 prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca III reakciou s benzaldehydovou zlúčeninou všeobecného tvaru:
H
V prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad trietylamín, a s redukčným činidlom, ako je napríklad triacetoxybórhydrid sodný, v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad 1,2-dichlóretán. Reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote miestnosti v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 4 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 2 hodín.
Pri uskutočňovaní reakcie 2 podľa Prípravy A sa zlúčenina všeobecného vzorca III prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IV tak, že sa najskôr uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca:
240,'B v ktorom c je 0, 1 alebo 2, so 4-metylmorfolínom a izobutylchlórmravčanom v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad tetrahydrofurán, pričom potom nasleduje reakcia takto získaného medziproduktu so zlúčeninou všeobecného vzorca III. Takto vytvorená reakčná zmes sa potom premiešava cez noc pri teplote okolia.
Pri uskutočňovaní reakcie 3 podlá Prípravy A sa zlúčenina všeobecného vzorca IV prevedie na zodpovedajúcu piperazín-2,5-dionóvú zlúčeninu všeobecného vzorca V spracovávaním zlúčeniny všeobecného vzorca IV kyselinou trifluóroctovou v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad metylénchlorid. Takto získaná reakčná zmes sa premiešava pri teplote miestnosti po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 4 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 2 hodín.
Pri uskutočňovaní reakcie 4 podľa Prípravy A sa zlúčenina všeobecného vzorca V prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VI redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca V redukčným činidlom, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -10 °C do asi 10 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi 0 °C, a táto reakcia sa uskutočňuje po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 10 minút do asi 90 minút, vo výhodnom uskutočnení počas asi 40 minút.
Pri uskutočňovaní reakcie 5 podľa Prípravy A sa zlúčenina všeobecného vzorca VI prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI s chlóracetylchloridom v prítomnosti bázickej zlúčeniny, ako je napríklad trietylamín, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid, pri teplote okolia a táto reakcia prebieha po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od 15 minút do 3 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 30 minút.
Pri uskutočňovaní reakcie 6 podľa Prípravy A sa zlúčenina všeobecného vzorca VI prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VIII
240/B reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI s acetoxyacetylchloridom v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad trietylamín, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid, pri teplote okolia a po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od 15 minút do 4 hodín, vo výhodnom uskutočnení sa táto reakcia uskutočňuje počas asi 1 hodiny. Takto získaný výsledný alkohol s chránenou acetylovou skupinou sa potom uvedie do reakcie s hydrátom hydroxidu lítneho, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej vodu, tetrahydrofurán a metanol pri teplote okolia a po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od 1 hodiny do 8 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 2 hodín.
Pri uskutočňovaní reakcie 1 podľa Prípravy B sa zlúčenina všeobecného vzorca IX prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca X spracovaním tejto zlúčeniny všeobecného vzorca IX redukčným činidlom, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid, v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán. Takto získaná reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od 1 hodiny do 6 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas približne 2 hodín.
Pri uskutočňovaní reakcie 2 podľa Prípravy B sa zlúčenina všeobecného vzorca X prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XI tak, že najskôr sa prevedie hydroxylová skupina na chlórovú skupinu reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X s tionychloridom, čo sa uskutočňuje v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad metylénchlorid. Takto získaná reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 10 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas približne 3 hodín. Takto získaný výsledný alkylchlorid sa potom spracuje látkou predstavujúcou zdroj kyanidovej skupiny, ako je napríklad kyanid draselný, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad acetonitril a korunový éter, ako je napríklad 18-koruna-6. Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešava pri teplote okolia po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 10 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas
240/B približne 3 hodín.
Pri uskutočňovaní reakcie 3 podľa Prípravy B sa zlúčenina všeobecného vzorca XI prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XII tak, že sa najskôr táto zlúčenina všeobecného vzorca XI spracuje zdrojom hydroxylovej skupiny, ako je napríklad hydroxid draselný, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v zmesi obsahujúcej etanol a vodu. Reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 10 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 8 hodín.
Pri uskutočňovaní reakcie 4 podľa Prípravy B sa zlúčenina všeobecného vzorca XII prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca XII spracovaním etanolu v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, pričom táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote okolia a po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 8 hodín do asi 16 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 12 hodín.
Pri uskutočňovaní reakcie 5 podľa Prípravy B sa zlúčenina všeobecného vzorca XIII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XIV tak, že sa najskôr spracuje zlúčenina všeobecného vzorca XIII redukčným činidlom, podobne ako tomu bolo v prípade reakcie 1 podľa Prípravy B. Takto získaný výsledný alkohol sa potom prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca XIV za pomoci oxidačného činidla, ako je napríklad Dess-Martinov periodinan, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote okolia a po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 16 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 4 hodín.
Pri uskutočňovaní reakcie 6 podľa Prípravy B sa zlúčenina všeobecného vzorca X prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XV tak, že sa najskôr spracuje táto zlúčenina všeobecného vzorca X oxidačným činidlom, ako je napríklad Dess-Martinov periodinan, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote okolia po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 16 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 4 hodín.
240/B
Pri uskutočňovaní reakcie 7 podľa Prípravy B sa zlúčenina všeobecného vzorca XV prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XVI, v ktorom môže nadobúdať hodnoty od 2 do 7. tak, že sa najskôr spracuje táto zlúčenina všeobecného vzorca XV fosfoniumylidovým derivátom odvodeným od fosfóniovej soli vzorca:
v ktorom f môže znamenať alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina bola už definovaná vyššie, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán. Uvedená reakcia sa uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od -78 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom, vo výhodnom uskutočnení sa táto teplota zvolí podľa toho, aký fosfoniumylid sa použije, pričom táto reakcia sa uskutočňuje po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 4 hodín do asi 16 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 10 hodín (podobné transformácie sú opísané napríklad v publikácii: J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 217). Takto získaný výsledný ester sa potom hydrogenuje pretrepávaním za pretlaku vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad oxid platičitý, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad etylacetát. Takto získaný ester sa potom redukuje, načo sa opäť uskutoční oxidácia, pričom sa postupuje rovnakým spôsobom ako je opísané hore v súvislosti s reakciou 5 podľa Prípravy B, a týmto spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XVI.
Pri uskutočňovaní reakcie 8 podľa Prípravy C sa zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, XV alebo XVI prevedú na zlúčeninu všeobecného vzorca XVIII, v ktorej g je 2 až 7, čo sa vykoná demetyláciou metyléteru pomocou kyseliny, ako
240-B je napríklad 47 % vodný roztok bromovodíka. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 10 hodín do asi 30 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 24 hodín.
Pri uskutočňovaní reakcie 1 podľa reakčnej schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca VII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XVIII, v ktorom g je 0 až 7, pričom sa táto zlúčenina všeobecného vzorca VII uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII v prítomnosti uhličitanu draselného, jodidu draselného a aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad dimetylformamid. Reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 4 hodín do asi 8 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 6 hodín.
Pri uskutočňovaní reakcie 2 podľa reakčnej schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XIX, v ktorom g je 0 až 7, tak, že sa do reakcie uvedie táto zlúčenina všeobecného vzorca XVIII s redukčným činidlom, ako je napríklad bórhydrid sodný, pričom táto reakcia sa uskutoční v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -10 °C do teploty okolia, vo výhodnom uskutočnení sa táto reakcia uskutoční pri teplote okolia po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od 15 minút do 90 minút, vo výhodnom uskutočnení počas 60 minút.
Pri uskutočňovaní reakcie 3 podľa reakčnej schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XX, v ktorom g je 0 až 7, pričom sa postupuje rovnakým spôsobom ako bolo uvedené v súvislosti s reakciou 2 podľa Prípravy B.
Pri uskutočňovaní reakcie 4 podľa reakčnej schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca XX prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I tak, že sa do reakcie uvedie táto zlúčenina všeobecného vzorca XX so siričitanom sodným vo vode, pričom sa táto reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od 70 °C do 100 °C a počas 1 hodiny až 5 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas približne 1 hodiny. Pri uskutočňovaní tejto reakcie je vhodný
240/B prídavok jodidu sodného ako katalyzátora.
Pri uskutočňovaní reakcie 1 podľa reakčnej schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca Vili prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXI reakciou tejto zlúčeniny všeobecného vzorca VIII so zlúčeninou všeobecného vzorca:
CI-Y[(R4)d]-(CH2)h-CHO v ktorom:
Y znamená heteroarylová skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, v ktorom atóm chlóru je pripojený na uhlíkový atóm, ktorý susedí s heteroatómom (napríklad 2-pyridylová skupina), a
H je 0 až 7.
Tieto reakčné zložky sa premiešavajú v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril, a v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad trietylamín, pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom v rozmedzí od asi 4 hodín do asi 24 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 12 hodín.
Pri uskutočňovaní reakcie 2 podľa reakčnej schémy 2 je možné zlúčeninu všeobecného vzorca XXI, v ktorom Y znamená heteroarylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca I s použitím rovnakej metódy ako bolo opísané v súvislosti s reakčnou schémou
1.
Pri uskutočňovaní reakcie 1 podľa reakčnej schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca Vil prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXII, v ktorom Y znamená heteroarylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, reakciou tejto zlúčeniny všeobecného vzorca Vil s tercbutoxykarbonyl-aminooctovou kyselinou, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid, a s karbodiimidom, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid, v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad trietylamín, pri teplote miestnosti po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 24 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 3 hodín.
240/B
Túto zlúčeninu všeobecného vzorca XXII je možné v nasledujúcej fáze potom oddeliť z tohto karbamátu reakciou s kyselinou trifluóroctovou pri teplote miestnosti, pričom sa tento postup uskutočňuje po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 12 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 4 hodín.
Pri uskutočňovaní reakcie 2 podľa reakčnej schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXIII, v ktorom Y znamená heteroarylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka tak, že sa použije rovnaká metóda aká bola uvedená v súvislosti s reakciou 1 podľa reakčnej schémy 2.
Pri uskutočňovaní reakcie 3 podľa reakčnej schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXIV, v ktorom Y znamená heteroarylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka tak, že sa najskôr redukuje esterová časť na zodpovedajúci alkohol s použitím redukčného činidla, ako je napríklad bórhydrid sodný, pričom sa táto reakcia uskutoční v terc-butanole a metanole pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 20 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom, vo výhodnom uskutočnení pri teplote varu pod spätným chladičom, v rozmedzí od asi 1 hodiny do 6 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas 1 hodiny. Výsledný alkohol sa potom prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca XXIV spracovaním s oxidačným činidlom, ako je napríklad Dess-Martinov periodinan, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote okolia po dobu pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 16 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 4 hodín.
Pri uskutočňovaní reakcie 4 podľa reakčnej schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIV, v ktorom Y znamená heteroarylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I, pričom sa použije rovnaká metóda ako v prípade vyššie uvedenej reakčnej schémy 1.
240/B
Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, potom tlak v prípade všetkých uvedených opísaných reakcii nepredstavuje kritický parameter. Všeobecne je možné uviesť, že sa tieto reakcie uskutočňujú pri tlaku pohybujúcom sa od približne jednej atmosféry (približne 0,1 MPa) do asi troch atmosfér (približne 0,3 MPa), vo výhodnom uskutočnení sa tieto reakcie uskutočňujú pri tlaku okolia (asi jedna atmosféra).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu sú svojou povahou bázické a preto sú schopné vytvárať rad rôznych solí s najrôznejšími anorganickými alebo organickými kyselinami. Vzhľadom na to, že tieto soli musia byť farmaceutický prijateľné pre podávanie zvieratám, je veľakrát z praktického hľadiska vhodné najskôr izolovať z reakčnej zmesi zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá predstavuje farmaceutický neprijateľnú soľ, a potom jednoducho previesť túto zlúčeninu späť na voľnú bázickú zlúčeninu spracovaním s alkalickým reakčným činidlom a v nasledujúcej fáze previesť túto voľnú bázickú zlúčeninu na farmaceutický prijateľnú adičnú sol s kyselinou. Táto adičná soľ s kyselinou odvodená od bázickej zlúčeniny sa ľahko pripraví spracovaním tejto bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol. Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa získa soľ v pevnej forme.
Medzi kyseliny, ktoré sa používajú na prípravu týchto farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami odvodenými od bázických zlúčenín podľa predmetného vynálezu, patria také kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to znamená soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny, ako sú napríklad hydrochloridové soli, hydrobromidové soli, hydrojodidové soli, dusičnanové soli, síranové soli alebo hydrogensíranové soli, ďalej fosforečnanové soli alebo hydrogenfosforečnanové soli, acetátové soli, laktátové soli, citrátové soli alebo hydrogéncitrátové soli, vínanové soli alebo hydrogenvínanové soli, sukcinátové soli, maleátové soli, fumarátové soli, glukonátové soli, sacharátové soli, benzoátové soli, metánsulfonátové soli a pamoátové soli (to znamená 1 ,ľ-metylén-bis(2-hydroxy-3-naftoát)).
240/B
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu, ktoré sú svojou povahou rovnako acidické, sú schopné tvoriť soli s bázickými látkami obsahujúcimi rôzne farmakologicky prijateľné katióny. Ako príklad týchto solí možno uviesť soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín a hlavne sodné soli a draselné soli. Všetky tieto soli je možné pripraviť metódami bežne známymi a komerčne používanými z doterajšieho stavu techniky. Týmito chemickými bázickými látkami, ktoré sa používajú ako reakčné činidlá na prípravu uvedených farmaceutický prijateľných solí s bázami zlúčenín podľa predmetného vynálezu, sú také látky, ktoré tvoria netoxické bázické soli s týmito vyššie opísanými acidickými zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu. Medzi tieto netoxické bázické soli patria také látky, ktoré sú odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov, ako je napríklad sodík, draslík, vápnik a horčík, atď. Tieto soli je možno ľahko pripraviť spracovaním zodpovedajúcich acidických zlúčenín vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky prijateľné katióny, pričom nasleduje odparenie výsledného roztoku do sucha, vo výhodnom uskutočnení za zníženého tlaku. V alternatívnom uskutočnení je možné tieto zlúčeniny rovnako pripraviť spoločným miešaním roztokov týchto acidických zlúčenín v nižšom alkanole a požadovaného alkoxidu alkalického kovu a potom odparením výsledného roztoku do sucha, čo je možné uskutočniť rovnakým spôsobom ako bolo uvedené hore. V každom prípade je výhodné použiť stechiometrické množstvá použitých reakčných látok, aby sa zaistilo úplné uskutočnenie reakcie a maximálny výťažok produktu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli (ďalej v tomto texte nazývané súhrnne účinné zlúčeniny”) sú silnými antagonistami receptora CCR1. Tieto účinné zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri liečení alebo prevencii chorôb vybraných zo skupiny, ktorú tvoria autoimúnne choroby (ako napríklad reumatoidná artritída, typ I diabetes (skorý začiatok), lupus, zápalové črevné ochorenia, zápal optického nervu, psoriáza, sclerosis multiplex, polymyalgia rheumatica, uveitída a vaskulitída), akútne a chronické zápalové stavy (ako napríklad osteoartritída, syndróm dychovej tiesne dospelých, syndróm dychovej tiesne u detí,
240/B ischemické reperfúzne poškodenie, glomerulonefritída a chronická obštrukčná choroba pľúc (COPD)), alergické chorobné stavy (ako napríklad astma a atopická dermatitída), zápal spojený s infekciou (ako napríklad vírusový zápal (vrátane chrípky, hepatitídy a Guillainov-Barrého syndrómu), chronická bronchitída, chronická a akútna rejekcia tkaniva, buniek a celých orgánov po transplantácii (vrátane xenotransplantácie), ateroskleróza, restenóza, HIV infekcie (použitie ko-receptora) a granuíomatózne choroby (vrátane sarkoidózy, lepry a tuberkulózy) a následky spájané s určitými karcinómami, ako je napríklad viacnásobný myelóm. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež použiteľné pri prevencii metastáz karcinómov a tiež restenózy po inzercii balónikového katétra a/alebo stentu. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež limitovať produkciu cytokínov v miestach zápalu, vrátane, ale bez obmedzenia, TNF a IL-1, ako dôsledok znižujúcej sa bunkovej infiltrácie, poskytujúce prospech chorobám spojeným s TNF a IL-1, ktoré zahrňujú kongestívne srdcové zlyhanie, pľúcny emfyzém alebo dýchavičnosť s ním spojenú, emfyzém, HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovírus (CMV), adenovírusy, herpetické vírusy (Herpes zoster a Herpes simplex). Môžu tiež byť užitočné u následkov spájaných s infekciami, keď takéto infekcie indukujú produkciu škodlivých zápalových cytokínov ako je TNF, napr. mykotická meningitída, poškodenie tkanív kĺbu, hyperplázia, tvorba pánu a resorpcia kostí, psoriatická artritída, zlyhanie pečene, bakteriálna meningitída, Kawasakiho syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, Lymská borelióza, septický šok, karcinómy, traumy a malária, a pod.
Účinnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu môže byť vyhodnotená postupmi, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tomto odbore z doterajšieho stavu techniky známe. Príklady uznávaných metód na určenie CCR1 indukovanej migrácie môžu byť nájdené napríklad v publikácii: J. E., Kruisbeek, A. M., Margulies, D. H., Shevach, E. M., Strober, W. editors: Current Protocols In Immunology 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991). Jeden zo špecifických príkladov toho, ako určovať účinnosť zlúčeniny na inhibíciu migrácie je opísaný podrobne nižšie.
240/B
Chemotaktický test
Schopnosť zlúčeniny inhibovať chemotaxiu k rôznym chemokínom môže byť vyhodnocovaná s použitím štandardnej 48- alebo 96-jamkovej Boydenovej komory s 5pm polykarbonátovým filtrom. Všetky činidlá a bunky môžu byť pripravené v štandardnom RPMI (BioWhitikker Inc.) tkanivovom kultivačnom médiu s prídavkom 1 mg/ml bovinného sérového albumínu. Krátko zhrnuté, MIP-1a (Peprotech, Inc., P. O. Box 275, Rocky Hill NJ) alebo ďalšie testované agonisty, sa nanesú do spodnej komory Boydenovej komory. Potom sa položí polykarbonátový filter a upevní sa horná komora. Množstvo agonistu je zvolené tak, aby vyvolalo v danom systéme maximálnu chemotaxiu (napr. 1 nM pre MIP-1a by mal byť adekvátny).
THP-1 bunky (ATCC TIB-202), primárne humánne monocyty alebo primárne lymfocyty, ktoré boli izolované štandardnými postupmi, môžu potom byť pridané do horných komôrok v troch opakovaniach spoločne s rôznymi koncentráciami testovanej zlúčeniny. Riedenia zlúčeniny môžu byť pripravené štandardnými sérologickými technikami a sú potom miešané s bunkami pred pridaním do komory.
Po vhodnej inkubačnej dobe pri teplote 37 °C (napríklad 3,5 hodiny pre THP-1 buky, 90 minút pre primárne monocyty) je komora demontovaná, bunky v hornej komôrke odsaté a horná časť filtra zotretá, pričom počet migrujúcich buniek môže byť určený nasledujúcim spôsobom.
Pre THP-1 bunky, sa komora (druh s 95 jamkami vyrábaný firmou Neuroprobe) zapustí do odstredivky tak, aby sa bunky vytlačili mimo dolnú komoru, pričom sa počet buniek kvantifikuje pomocou kalibračnej krivky na základe zmeny farby diacetátu fluórosceínu.
Pre primárne humánne monocyty alebo lymfocyty môže byť filter zafarbený farbivom Dif Quik® (American Scientific Products) a počet migrujúcich buniek môže byť určený mikroskopicky.
240/B
Počet buniek migrujúcich v prítomnosti zlúčeniny je vydelený počtom buniek migrujúcich v kontrolných jamkách (bez zlúčeniny). Výsledkom je % inhibície pre zlúčeninu, ktoré potom môže byť vynesené do grafu s použitím štandardnej grafickej techniky proti koncentrácii použitej zlúčeniny. Bod 50 % inhibície je potom určený s použitím lineárnej regresnej analýzy pre všetky testované koncentrácie. Aby bol test považovaný za platný, korelačný koeficient (R na druhú) pre všetky dátové body musí byť > 90 %.
Všetky zlúčeniny podľa vynálezu znázornené v nasledujúcich príkladoch mali v chemotaktickom teste hodnoty IC5o menšie ako 10 μ.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť formulované obvyklými spôsobmi s použitím jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičov. Takže účinné zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť formulované na perorálne, bukálne, intranazálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo rektálne podávanie alebo vo forme vhodnej na podávanie inhaláciou alebo insufiáciou. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formulované do foriem s predĺženým (modifikovaným) uvoľňovaním liečiva.
Na perorálne podávanie môžu byť farmaceutické prostriedky formulované napríklad ako tablety alebo tobolky pripravené obvyklým spôsobom v kombinácii s farmaceutický prijateľnými excipientami, ako sú napríklad spojivá (napríklad vopred želatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza), plnivá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý), lubrikanty (napríklad stearát horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý), dezintegračné činidlá (rozvolňovadlá) (napríklad zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu) alebo zmáčadlá (napríklad laurylsulfát sodný). Tablety môžu byť potiahnuté (obalené) metódami bežne známymi a používanými v tomto odbore. Tekuté preparáty na perorálne podávanie môžu mať formu, ako je napríklad roztok, sirup alebo suspenzia, alebo môžu byť prezentované ako suchý produkt na rekonštitúciu vodou alebo dálším vhodným vehikulom bezprostredne pred použitím. Tekuté preparáty môžu byť pripravené obvyklými spôsobmi s
240/B farmaceutický prijateľnými aditívami ako sú napríklad suspendačné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogénované jedlé tuky), emulgačné činidlá (lecitín alebo arabská guma), nevodné vehikulá (napríklad mandlový olej, olejové estery alebo etylalkohol) a konzervačné činidlá (metylalebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová).
Na bukálne podávanie môže mať prípravok formu (bukálnych) tabliet alebo pastiliek pripravených obvyklým spôsobom.
Účinné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu byť formulované na parenterálne podávanie injekcii, vrátane obvyklých kateterizačných techník alebo infúzie. Formulácie pre injekciu môžu byť prezentované v jednotkovej liekovej forme, napríklad v ampulkách alebo vo viacdávkových nádobkách, s prídavkom konzervačného činidla. Prípravky môžu byť v takej forme ako je suspenzia, roztoky alebo emulzia v olejovom alebo vodnom vehikule, a môžu obsahovať pomocné činidlá ako napríklad suspendačné činidlá, stabilizátory a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže byť účinná zložka vo forme prášku na rekonštitúciu vhodným vehikulom, napríklad sterilnou apyrogénnou vodou bezprostredne pred použitím.
Účinné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu byť formulované ako rektálne prípravky, napríklad čapíky alebo retenčná enema (klystír), obsahujúci obvyklé čapíkové bázy ako je napríklad kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Na intranazálne podávanie alebo podávanie inhaláciou sú účinné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu príhodné podávané vo forme roztoku alebo suspenzie z nádobky s pumpičkovým sprejom, ktorá je stláčaná pacientom, alebo vo forme aerosólu z tlakovej nádobky alebo nebulizéru, s použitím vhodného propelentu (hnacieho plynu) ako je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade tlakovej aerosólovej nádobky môže byť jednotková lieková dávka určená pomocou dávkovacieho ventilu, ktorý poskytuje odmerané množstvo. Tlaková nádobka alebo nebulizér môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Tobolky a puzdrá (vytvorené napríklad zo želatíny)
240 B na použitie v inhalátore alebo insufiátore môžu byť formulované tak, že obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodné práškové bázy, ako je napríklad laktóza alebo škrob.
Navrhovaná dávka účinnej zlúčeniny podľa predmetného vynálezu na perorálne, parenterálne alebo bukálne podávanie priemernému dospelému človeku na liečenie chorôb uvedených vyššie (napríklad reumatoidnej artritídy) sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg účinnej zložky na jednotkovú liekovú formu (dávku), ktorá môže byť podávaná napríklad 1 až 4 krát za deň.
Aerosólové formulácie na liečenie chorôb uvedených vyššie (napríklad reumatoidnej artritídy) u priemerného dospelého človeka sú výhodne formulované tak, že každá odmeraná dávka alebo vdych” aerosólu obsahuje 20 pg až 1000 až 1000 pg zlúčeniny podľa vynálezu. Celková denná dávka pri použití aerosólu sa pohybuje v rozsahu od 0,1 miligramu do 1000 miligramov. Podávanie môže byť uskutočnené niekoľkokrát denne, napríklad 2x, 3x, 4x alebo 8x, napríklad vždy 1, 2 alebo 3 dávky.
Účinné prípravky môžu byť formulované pre predĺžené (modifikované) uvoľňovanie spôsobmi, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danom odbore z doterajšieho stavu techniky bežne známe. Príklady takýchto formulácii môžu byť nájdené napríklad v patentoch Spojených štátov č. 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742 a 3 492 397.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť rovnako použité v kombinačnej liečbe s imunosupresívnymi činidlami, ako je napríklad (bez toho, aby bol tento výpočet limitujúci) rapamycín, cyklosporín A, FK-506, Cellcepť\ azatioprin a protilátky inhibujúce IL-2R, alebo s klasickými protizápalovými činidlami (napríklad inhibítory cyklooxygenázy/lipoxygenázy), ako je napríklad (bez toho, aby bol tento výpočet limitujúci), aspirín, acetaminofén, naproxén a piroxicam, alebo s agens inhibujúcimi cytokíny, ako je napríklad ENBREL (bez toho, aby bol tento výpočet limitujúci).
24C/B
Príklady uskutočnenia vynálezu
Postup prípravy zlúčenín podľa predmetného vynálezu je bližšie ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré sú však iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu. Bežné komerčne dostupné činidlá boli použité bez ďalšieho čistenia. Termín chromatografický postup znamená, že bol tento postup uskutočnení v chromatografickej kolóne s použitím silikagélu s rozmerom častíc v rozmedzí 32 milimetrov až 63 milimetrov pod tlakom dusíka (okamžitá chromatografia). Hmotnostné spektrum (Particle Beam Mass Spetrum”) bolo zaznamenávané buď na prístroji Hewlett Packard 5989£ s použitím chemickej ionizácie (amoniak) alebo chemickej ionizácie za atmosférického tlaku Fisons (alebo MicroMass) Atmopheric Pressure Chemical lonization (APCI), pričom bola použitá zmes acetonitril/voda v pomere 50/50. Teplotou miestnosti alebo teplotou okolia sa mieni teplota v rozmedzí od 20 do 25 °C. Všetky reakcie uskutočňované v nevodnom prostredí boli uskutočňované pod atmosférou dusíka z dôvodu výhodnosti a dosiahnutia maximálneho výťažku. Skoncentrovaním vo vákuu sa mieni to, že bola použitá rotačná odparka. Názov zlúčenín podľa predmetného vynálezu bol vytvorený podľa Autonom 2.0 PC-batch version, Bellstein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4).
Príklad 1 (5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazín-1 -yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina
240/B
Metylester kyseliny (S)-2-(4-fluórbenzylamino)propiónovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci hydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-2-aminopropiónovej (v množstve 25 g, 179 mmol) a 4fluórbenzaldehyd (23 ml, 215 mmol) v 1,2-dichlóretáne (200 ml), pričom sa do tohto roztoku pridal trietylamín (25 ml, 179 mmol). Takto získaná výsledná reakčná zmes sa potom premiešavala počas 2 hodín pri teplote okolia, načo nasledoval prídavok triacetoxybórhydridu sodného (57 g, 268 mmol) vo forme štyroch podielov. Výsledná reakčná zmes sa potom premiešavala počas noci pri teplote okolia. Reakčná zmes sa následne neutralizovala zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa usušila pomocou síranu horečnatého, načo sa tento podiel prefiltroval a skoncentroval vo vákuu. Spracovaním chromatografickou metódou na silikagéli sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok; 34,4 g.
Metylester kyseliny (2S)-2-[(2R)-(2-terc-butoxykarbonylamino-propionyl)-(4fluórbenzyl)amino]propiónovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci (R)-2-tercbutoxykarbonylaminopropiónovú kyselinu (37 g, 195 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (250 ml) s teplotou 0 °C, do ktorého sa pridal 4-metylmorfolín (21,5 ml, 195 mmol), načo potom nasledoval prídavok izobutylchlórmravčanu (25,3 ml, 195 mmol). Táto reakčná zmes sa potom nechala ohriať na teplotu okolia a potom sa premiešavala počas dvoch hodín. Následné sa pridal metylester kyseliny (S)-2-(4-fluórbenzylamino)propiónovej kyseliny (34,4 g, 162 mmol). Výsledná reakčná zmes sa potom premiešavala počas noci pri teplote okolia. Takto získaná reakčná zmes sa potom prefiltrovala cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyl etylacetátom. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu, potom sa tento podiel zriedil etylacetátom a premyl vodou a soľankou. Organická vrstva sa usušila síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu.
240/B
Spracovaním chromatografickou metódou na silikagéli sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 43,2 g.
(3R,6S)-1-(4-Fluórbenzyl)-3,6-dimetylpiperazín-2,5-dión
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci metylester kyseliny (2S)-2-[(2R)-(2-terc-butoxykarbonylaminopropionyl)-(4-fluórbenzyl)amino]propiónovej (43 g, 382 mmol) v dichlórmetáne (120 ml) s teplotou 0 °C, do ktorého sa pridala kyselina trifluóroctová (60 ml). Reakčná zmes sa potom nechala ohriať na teplotu okolia, načo sa premiešavala počas 2 hodín. Získaná reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu 0 °C a pomaly sa spracovávala pridávaním 3 N roztoku hydroxidu sodného až do zásaditého stavu. Výsledná reakčná zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa usušila síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 22 g.
(2R,5S)-1-(4-Fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazín
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci (3R,6S)-1-(4fluórbenzyl)-3,6-dimetylpiperazín-2,5-dión (22 g, 87,9 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (160 ml) s teplotou 0 °C, do ktorého sa pridal roztok lítiumalumíniumhydridu (1 M roztok v tetrahydrofuráne, 373 ml, 373 mmol), pričom tento prídavok sa uskutočnil po kvapkách v priebehu intervalu 40 minút. Takto získaná reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 hodín, načo sa ochladila na teplotu okolia a potom sa pomaly spracovala vodou. Výsledná reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyl etylacetátom. Získaný filtrát sa skoncentroval, zriedil etylacetátom a premyl nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa potom oddelila, usušila síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, čím sa získala požadovaná titulná
240/B zlúčenina.
Výťažok: 17,7 g.
2-Chlór-1 -[4-(4-fluórbenzyl)-(2 R, 5S)-2,5-dimetylpiperazín-1 -yljetanón
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci (2R,5S)-1-(4fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazín (2,5 g, 11,2 mmol) v suchom dichlórmetáne (11 ml) s teplotou 0 °C, do ktorého sa pridal trietylamín (1,57 ml, 11,2 mmol), načo potom nasledoval prídavok chlóracetylchloridu (0,86 ml, 11,2 mmol). Výsledná reakčná zmes sa potom premiešavala počas 30 minút. Táto zmes sa d'alej prefiltrovala cez vrstvu celitu, premyla dichlórmetánom a výsledný filtrát sa skoncentroval. Chromatografickým spracovaním na silikagéli sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 2,84 g.
5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}benzaldehyd
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci 2-chlór-1 ~[4-(4fluórbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazín-1-yl]etanón (2,87 g, 9,6 mmol) v dimetylformamide (20 ml), do ktorého sa pridal 5-chlórsalicylaldehyd (1,65 g, 10,5 mmol), uhličitan draselný (2,64 g, 19,2 mmol) a jodid draselný (1,59 g, 9,6 mmol). Výsledná reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila, zriedila nasýteným vodným roztokom soľanky a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa usušila pomocou síranu horečnatého a prefiltrovala. Získaný filtrát sa skoncentroval vo vákuu, čím sa získal surový produkt. Prečistením tohto produktu chromatografickou metódou na silikagéli sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 3.40 g.
240/B
2-(4-Chlór-2-hydroxymetylfenoxy)-1-[4-(4-fluórbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimetylpiperazín-1 -yljetanón
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci 5-chlór-2-{2-[4-(4fluórbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}benzaldehyd (0,99 g, 2,36 mmol) v suchom metanole (25 ml), pričom sa do tohto roztoku pridal bórhydrid sodný (0,19 g, 4,92 mmol). Po jednej hodine sa reakčná zmes okyslila na hodnotu pH 2 prídavkom 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po 5 minútach sa takto získaná reakčná zmes neutralizovala 1 N roztokom hydroxidu sodného, pričom použitý metanol sa odstránil odparením. Výsledná vodná suspenzia sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla soľankou, načo bol tento podiel usušený pomocou síranu horečnatého, prefiltrovaný a odparený, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 0,98 g.
2-(4-Chlór-2-chlórmetylfenoxy)-1-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazín-1yljetanón
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci 2-(4-chlór-2hydroxymetylfenoxy)-1-[4-(4-fluórbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazín-1yljetanón (v množstve 0,55 g, 1,3 mmol) v metylénchloride (6 ml), pričom sa do tohto roztoku pridal tionylchlorid (0,26 ml, 3,58 mmol). Takto získaná reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po ochladení sa táto reakčná zmes spracovala prídavkom vody. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, načo nasledovalo premytie nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa potom skoncentrovala, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého oleja.
Výťažok: 0,52 g.
240/B
5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazin-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina
Podlá tohto postupu sa použil roztok obsahujúci 2-(4-ch lór-2chlórmetylfenoxy)-1-[4-(4-fluórbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazín-1-yl]etanón (0,52 g, 1,2 mmol) v zmesi etanolu a vody v pomere 1:1 (6 ml), pričom sa do tohto roztoku pridal siričitan sodný (0,75 g, 5,97 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu po spätným chladičom počas 12 hodín. Po ochladení sa táto reakčná zmes skoncentrovala a prečistila chromatografickou metódou na silikagéli, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme sodnej soli. Výtäžok: 0,39 g.
Príklad 2 (5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina
F (3R)-1 -(4-Fluórbenzyl)-3-metylpiperazín
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci (2R)-2-metylpiperazín (4,5 g, 45 mmol) v etanole (80 ml), do ktorého sa pridal 4-fluórbenzylchlorid (5,38 ml, 45,0 mmol) a hydrogénuhličitan sodný (11,3 g, 135 mmol). Takto pripravená reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu použitého rozpúštädla pod spätným chladičom počas noci, načo sa ochladila a skoncentrovala.
2-<0 B
Zostávajúci zvyšok sa potom zriedil dichlórmetánom a premyl vodou. Organická vrstva sa potom oddelila a skoncentrovala, čím sa získal číry olej. Chromatografickým spracovaním tohto produktu na silikagéli sa pripravila titulná zlúčenina.
Výťažok: 5,0 g.
2-Chlór-1 -[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1 -yi]etanón
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci (3R)-1 -(4-fluórbenzyl)-3metylpiperazín (3 g, 14,4 mmol) v dichlórmetáne (40 ml), pričom sa do tohto roztoku pridal trietylamín (2,0 ml, 14,4 mmol). Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu 0 °C a potom sa pridal chlóracetylchlorid (1,1 ml, 14,4 mmol). Táto zmes sa potom nechala ohriať na teplotu okolia a následne sa premiešavala počas 2 hodín. Takto pripravená reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom a potom sa premyla 10 % roztokom kyseliny citrónovej. Organická vrstva sa oddelila, usušila síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 3,9 g.
5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-(2R,5S)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}benzaldehyd
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci 2-chlór-1-[4-(4fluórbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazín-1-yl]etanón (0,1 g, 0,352 mmol) v dimetylformamide (5 ml), pričom sa do tohto roztoku pridal 5chlórsalicylaldehyd (60 mg, 0,387 mmol), uhličitan draselný (97 mg, 0,704 mmol) a jodid draselný (58 mg, 0,352 mmol). Takto získaná výsledná reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 65 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila a použitý dimetylformamid sa odstránil vo vákuu. Surová reakčná zmes sa ďalej zriedila etylacetátom, premyla nasýteným vodným roztokom a organická vrstva sa usušila síranom horečnatým a prefiltrovala. Získaný filtrát
240/B sa skoncentroval vo vákuu a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina, ktorá sa bezprostredne použila v ďalšom stupni.
Výťažok: 140 mg.
(5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci 5-chlór-2-{2-[4-(4fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}benzaldehyd (90 mg, 0,223 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml), pričom sa do tohto roztoku pridal bórhydrid sodný (25 mg, 0,667 mmol). Po jednej hodine sa táto reakčná zmes zriedila etylacetátom a premyla vodou a potom soľankou. Organická vrstva sa usušila síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa získal zodpovedajúci alkohol, ktorý sa použil v ďalšom stupni.
K 2-(4-chlór-2-hydroxymetylfenoxy)-1-[4-(4-fluórbenzyl)-(2R,5S)-2Rmetylpiperazín-1-yl]etanónu (0,223 mmol) v metylénchloride (3 ml) sa pridal tionyichlorid (0,04 ml, 0,558 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Po ochladení sa táto reakčná zmes zriedila ďalším prídavkom metylénchloridu, načo sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom soľankou. Organická vrstva sa usušila pomocou síranu horečnatého a skoncentrovala vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa získal zodpovedajúci chlorid vo forme žltého oleja, ktorý sa použil v ďalšom stupni.
K 2-(4-chlór-2-chlórmetylfenoxy)-1-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín1-yljetanónu (0,223 mmol) v zmesi etanolu a vody v pomere 1:1 (2 ml) sa pridal siričitan sodný (0,75 g, 5,97 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom počas 12 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu a prečistila chromatografickou metódou na silikagéli, pričom sa týmto spôsobom pripravila požadovaná titulná zlúčenina (príklad 2) vo forme sodnej soli.
Výťažok: 10 mg.
240/B
Príklad 3
2-(5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina
(5-Chlór-2-metoxyfenyl)metanol
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci metylester kyseliny 5chlór-2-metoxybenzoovej (20 g, 9,97 mmol) v THF (100 ml) s teplotou 0 °C, pričom sa do roztoku po kvapkách pridával roztok lítiumalumíniumhydridu (210 ml, 210 mmol, 1 M roztok v THF). Takto získaný roztok sa zahrieval pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom počas 2 hodín. Získaná reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a potom sa opatrným spôsobom spracovávala pridávaním chladnej vody. Takto získaná reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtračný koláč sa premyl dietyléterom. Získaný filtrát sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom sa usušil pomocou síranu horečnatého. Skoncentrovaním vo vákuu sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 17,2 g.
(5-Chlór-2-metoxyfenyl)acetonitril
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci (5-chlór-2metoxyfenyl)metanol (17,1 g, 99,1 mmol) v metylénchloride (100 ml), pričom sa do tohto roztoku pridal tionylchlorid (14,5 ml, 198 mmol). Reakčná zmes sa
240/B zahrievala pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom počas 3 hodín, načo sa ochladila na teplotu miestnosti a skoncentrovala vo vákuu. Takto získaný surový produkt sa rozpustil v metylénchloride a potom sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, načo sa usušil pomocou síranu sodného. Skoncentrovaním vo vákuu sa získal 4-chlór-2chlórmetyl-1-metoxybenzén (výťažok 18,4 g). Do tohto roztoku 4-chlór-2chlórmetyl-1-metoxybenzénu (18,4 g, 96,4 mmol) v acetonitrile (100 mi) sa pridal kyanid draselný (12,5 g, 193 mmol) a 18-koruna-6 (2,54 g, 9,64 mmol). Reakčná zmes sa potom premiešavala počas 12 hodín pri teplote okolia, načo sa zriedila etylacetátom a premyla vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa usušila síranom horečnatým a skoncentrovala vo vákuu. Takto získaný surový produkt sa prečistil vedením cez vrstvu silikagélu, pričom ako elučné činidlo sa použil metylénchlorid, a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 17,2 g.
(5-Chlór-2-metoxyfenyl)octová kyselina
Podlá tohto postupu sa použil roztok obsahujúci (5-chlór-2metoxyfenyl)acetonitril (17,2 g, 96,3 mmol) v etanole (200 ml) a vode (20 ml), pričom sa do roztoku pridal hydroxid draselný (27 g, 481 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom počas 12 hodín, načo bola ochladená a použitý etanol sa odstránil skoncentrovaním vo vákuu. Zostávajúci roztok sa okyslil vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (3 M roztok) a extrahoval dietyléterom. Organická vrstva sa usušila pomocou síranu horečnatého a skoncentrovala vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 15,6 g.
Etylester kyseliny (5-chlór-2-hydroxyfenyl)octovej
240/B
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci kyselinu (5-chlór-2metoxyfenyl)octovú (15,5 g, 77,5 mmol) v 48 % vodnom roztoku bromovodíka, pričom sa roztok zahrieval pri teplote varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Získaný roztok sa ochladil, zriedil vodou a extrahoval dietyléterom. Organická vrstva sa usušila síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Získaný surový produkt sa potom prečistil trituráciou v zmesi metylénchlorid/hexány v pomere 2:1, pričom sa týmto spôsobom získala kyselina (5-chlór-2-hydroxyfenyl)octová (12,8 g). Tento produkt sa ďalej rozpustil v roztoku etanolu nasýtenom kyselinou chlorovodíkovou a potom sa roztok premiešaval počas 12 hodín. Získaná reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, načo sa získaný surový produkt rozpustil v dietyléteri a premyl nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa usušila pomocou síranu horečnatého, prefiltrovala sa a skoncentrovala vo vákuu, pričom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 12,7 g.
Etylester kyseliny 5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazín-1 -yl]-2oxo-etoxy}fenyl)octovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci 2-chlór-1 -[4-(4fluórbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazín-1-yl]etanón (3,3 g, 11,0 mmol) v 2butanóne (100 ml), pričom sa do tohto roztoku pridal etylester kyseliny (5-chlór2-hydroxyfenyl)octovej (2,3 g, 11,0 mmol), uhličitan draselný (3,05 g, 22,1 mmol) a jodid draselný (1,83 g, 11,0 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 48 hodín. Takto získaný roztok sa potom ochladil, zriedil etylacetátom a premyl soľankou. Organická vrstva sa usušila použitím síranu horečnatého, načo bol tento produkt prefiltrovaný a skoncentrovaný vo vákuu. Získaný surový produkt sa potom prečistil rozpúšťadlom v dichlórmetáne a vedením cez vrstvu silikagélu. Skoncentrovaním vo vákuu sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 5,13 g.
240/B
2-[4-Chlór-2-(2-hydroxyetyl)fenoxy]-1-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín1 -yljetanón
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci etylester kyseliny (5chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)octovej (0.05 g, 0,1 mmol) v terc-butanole (1 ml), do ktorého sa pridal bórhydrid lítny (0,01 g, 0,26 mmol). Reakčná zmes sa potom zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom, načo sa pridával metanol (0,2 ml) v intervale jednej hodiny. Po jednej hodine sa reakčná zmes zriedila etylacetátom. Organická vrstva sa premyla soľankou a potom usušila s použitím síranu horečnatého. Tento podiel sa prefiltroval a skoncentroval vo vákuu a potom sa získaný produkt prečistil gélovou chromatografickou metódou, čím sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 0,04 g.
2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R, 5S-dimetylpiperazín-1 -yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina
Podľa tohto postupu sa použil 2-[4-Chlór-2-(2-hydroxyetyl)fenoxy]-1-[4(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]etanón (0,072 g, 0,66 mmol) v metylénchloride (2 ml), do ktorého sa pridal tionylchlorid (0,1 ml, 0,83 mmol). Reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote miestnosti počas 14 hodín a potom sa zahrievala pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení sa takto získaná reakčná zmes spracovala prídavkom vody a zriedila sa ďalším podielom metylénchloridu. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa skoncentrovala, čím sa získal zodpovedajúci chlorid vo forme hnedého oleja. Výťažok: 0,075 g.
Ku 2-[4-Chlór-2-(2-chlóretyl)fenoxy]-1-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]etanónu (0,075 g, 0,166 mmol) v zmesi etanolu a vody v pomere
240/B
1:1 (5 ml) sa pridal siričitan sodný (0,1 g, 0,79 mmol) a jodid sodný (0,024 g, 0,16 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom počas 20 hodín. Po ochladení sa získaná reakčná zmes skoncentrovala a prečistila chromatografickou metódou na silikagéli a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme sodnej soli.
Výťažok: 6,0 g.
Príklad 4 (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina
2-[4-(4-Fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etylester kyseliny octovej
Podľa tohto postupu bol ku 1-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazínu (2 g, 9 mmol) v metylénchloride (45 ml) s teplotou 0 °C pridaný trietylamín (1,36 ml, 9,9 mmol), pričom potom nasledoval prídavok chlórkarbonylmetylesteru kyseliny octovej (1,06 ml, 9,9 mmol). Po troch hodinách sa takto získaná reakčná zmes premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa usušila pomocou síranu horečnatého, načo sa tento podiel prefiltroval, skoncentroval a vyčistil chromatografickou metódou na silikagéli, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
240/B
Výťažok: 2,6 g.
-[4-(4-Fluórbenzyl)-(2R,5S)-2,5-d imetylpiperazín-1 -y!]-2-hydroxyetanón
Podľa tohto postupu sa použil 2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5Sdimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etylester kyseliny octovej (2,6 g, 8 mmol) v zmesi tetrahydrofurán/metanol/voda (v pomere 2:2:1, 40 ml), pričom sa do tohto roztoku pridal hydrát hydroxidu lítneho (0,5 g, 12 mmol). Po dvoch hodinách sa takto získaná reakčná zmes skoncentrovala do sucha a potom sa vložila do etylacetátu. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, načo bol tento podiel usušený pomocou síranu horečnatého, prefiltrovaný a skoncentrovaný, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 2,12 g.
Metylester kyseliny 5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzy!)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-ylj2-oxo-etoxy}nikotínovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok 1-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5Sdimetylpiperazín-1-yl]-2-hydroxyetanónu (0,05 g, 0,178 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) s teplotou 0 °C, pričom sa do tohto roztoku pridal hydrid sodný (11 mg, 0,275 mmol), načo potom nasledoval prídavok 18-koruna-6 (26 mg, 0,10 mmol). Po 15 minútach sa táto reakčná zmes nechala ohriať na teplotu okolia, načo sa pomaly pridával roztok metylesteru 2,5dichlórnikotínovej kyseliny (55 mg, 0,267 mmol) (modifikovaný postup podľa J. Med. Chem. 1997, 40, 2674) v tetrahydrofuráne (0,25 ml). Po dvoch hodinách sa takto získaná reakčná zmes spracovala nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala trikrát etylacetátom. Jednotlivé organické vrstvy sa spojili a tento spojený podiel sa potom premyl soľankou, usušil síranom horečnatým, prefiltroval a skoncentroval vo vákuu. Chromatografickým prečistením na silikagéli sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
220/B
Výťažok: 25 mg.
2-(5-chlór-3-hydroxymetylpyridín-2-yloxy)-1-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5Sdimetylpiperazín-1-yl]etanón
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci metylester kyseliny 5chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}nikotínovej (24 mg, 0,053 mmol) a bórhydrid sodný (5 mg, 0,132 mmol) v tercbutanole (1 ml), pričom sa do tohto roztoku pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom pridal metanol (0,04 ml, 1,06 mmol). Po 90 minútach sa takto získaná reakčná zmes ochladila na teplotu okolia a použité rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Takto získaná reakčná zmes sa potom vložila do vody a extrahovala trikrát metylénchloridom. Jednotlivé organické vrstvy sa potom spojili a tento spojený podiel sa premyl soľankou, usušil síranom horečnatým, prefiltroval a skoncentroval vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 22 mg.
(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina
Podľa tohto postupu sa do roztoku obsahujúceho 2-(5-chlór-3hydroxymetylpyridín-2-yloxy)-1-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1yljetanón (0,067 g, 0,159 mmol) v metylénchloride (1,5 ml) pridal tionylchlorid (0,04 ml, 0,49 mmol). Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom spracovala prídavkom vody a potom sa zriedila ďalším podielom metylénchloridu. Organická vrstva sa potom premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a usušila síranom horečnatým. Organická vrstva sa následne skoncentrovala, čím sa získal zodpovedajúci chlorid vo forme hnedého oleja. Výťažok: 0,07 g.
240/B
Do roztoku obsahujúceho 2-(5-chlór-3-chlórmetylpyridín-2-yloxy)-1-[4-(4fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1 -yljetanón (0,05 g, 0,161 mmol) v zmesi etanobvoda (v pomere 1:1,1 ml) sa pridal siričitan sodný (0,07 g, 0,58 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Po ochladení sa získaná reakčná zmes skoncentrovala a prečistila chromatografickou metódou na silikagéli a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme sodnej soli.
Výťažok: 46 mg.
Príklady 1 až 5
Podľa týchto príkladov boli pripravené ďalšie zlúčeniny, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 1, pričom postup ich prípravy bol rovnaký ako bolo opísané hore.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a prekurzory liečiv týchto zlúčenín, v ktorom:
    a je 0 až 5, b je 0 až 2, c je 0 až 2, d je 0 až 4,
    X je skupina -0-, -S-, -CH2-, alebo skupina -NR5-,
    Y znamená arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alebo heteroarylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka,
    R1 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, skupinu HO-, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až tromi fluórovými atómami, alkyl-O- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným až troma atómami fluóru, skupinu HO-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu NC-, skupinu H2N-, skupinu H2N-alkyl- obsahujúcu v
    32 240,B alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O), skupinu alkyl-(C=O)obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-alkylobsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, a skupinu H2N-(C=O)-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka,
    R a R každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, oxoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až troma atómami fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, skupinu aryl-alkyl- obsahujúcu v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu HO-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Oalkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2Nalkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-NH-alkylobsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu (alkyl)2Nalkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu heterocyklyl-alkyl- obsahujúcu v heterocyklylovej časti 2 až 9 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-NH-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-O-(C=O)-NH-alkylobsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)NH-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu heteroaryl-alkyl- obsahujúcu v heteroarylovej časti 2 až 9 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu H2N-(C=O)-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka,
    R4 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, skupinu HO-, halogény, skupinu NC-, skupinu HO(C=O)-, skupinu H2N-, skupinu alkyl-NH- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu (alkyl)2N- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až troma atómami fluóru, skupinu alkyl-O- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina je prípadne
    32 240/5' substituovaná jedným až troma atómami fluóru, skupinu HO-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-O-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-NH-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu (alkyl)2N-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, heteroarylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, aryloxy-skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu H2N-(C=O)-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-NH-(C-O)- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-NH-(C=O)-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu (alkyl)2N-(C=O)- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu (alkyl)2N-(C=O)-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu NC-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-NH- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-NH-, a skupinu H2N-(C=O)-NH-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, a
    R5 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, skupinu HO-, halogény, skupinu NC-, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až troma atómami fluóru, a skupinu alkyl-O- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným až troma atómami fluóru.
    32 2<iO/B
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej R2 a R3 každý jednotlivo a navzájom od seba nezávisle sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu cykloalkyl-alkyl- obsahujúcu v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, skupinu aryl-alkylobsahujúcu v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu HO-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu heterocyklyl-alkyl- obsahujúcu v heterocyklylovej časti 2 až 9 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-O-(C=O)-NH-alkylobsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)NH-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2NH-alkyl- obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu heteroaryl-alkyl- obsahujúcu v heteroarylovej časti 2 až 9 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, a skupinu H2N(OO)-alkyl- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej X znamená -O- a Y znamená arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka alebo heteroarylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1,2 alebo 4, v ktorej R4 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, skupinu HO-, skupinu NC-, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-O- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka a halogény.
    32 240/B
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, v ktorej v prípade, že Y znamená arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, je R4 vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, skupinu HO-, skupinu NC-. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným až troma atómami fluóru, skupinu alkyl-O- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným až troma atómami fluóru, skupinu alkyl-(C=O)obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka a halogény, a v prípade, že Y znamená heteroarylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, je R4 vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, skupinu HO-, skupinu NC-, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným až troma atómami fluóru, skupinu alkyl-Oobsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina je pripadne substituovaná jedným až troma atómami fluóru, skupinu alkyl(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka a halogény.
    c
  7. 7. Zlúčenia podľa nároku 6, v ktorej R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v prípade, že Y znamená arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, a ďalej R5 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v prípade, že Y znamená heteroarylovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo skupiny zahrňujúcej:
    (5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2~[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina,
    2-(5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
    32 240,'B
    2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (4-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (3-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-chIórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3 yl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3 yl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina,
    2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3 yl)etánsulfónová kyselina,
    32 240/B (4-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (3-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (2-chlór-6-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-5S-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina,
    2-(5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina,
    2-(5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
    2-(5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R15S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
    2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
    2-(5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina,
    2- (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3 yl)etánsulfónová kyselina,
    3- (5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1 -sulfónová kyselina,
    32 240/B
    3-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1 -yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1-sulfónová kyselina,
    3-(5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1-sulfónová kyselina, (2-bróm-6-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl) metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[2E-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-5S-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina,
    3-(5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)propán-1 -sulfónová kyselina,
    2- (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
    3- (5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)-propán-1 -sulfónová kyselina,
    2- (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
    3- (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyi)propán-1-sulfónová kyselina,
    3-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridíη-3-yI)propán-1 -sulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina,
    3-(5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1-sulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín 3-yl)-etánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-5S-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
    32 240/B
    3-(5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1 -yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1-sulfónová kyselina,
    3-(5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1 -sulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimety!piperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)-etánsulfónová kyselina,
    3-(5-bróm-2-{2-{4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-1 -sulfónová kyselina, (2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-5-metylfenyl)metánsulfónová kyselina,
    2- (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difíuórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
    3- (5-ch lór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1 -yl]-2-oxoetoxy}fenyl)propán-1 -sulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1 -yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridin 3-yl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín
    3-yl)metánsulfónová kyselina,
    32 240/B (5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1 -yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3yl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3yl)metánsulfónová kyselina,
    2- (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)etánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)etánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)etánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)etánsulfónová kyselina, (5-bľóm-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)etánsulfónová kyselina,
    3- (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy} fenyl)propán-1-sulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3yl)etánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín 3-yl)etánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[4-(3,4-difluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[4-(4-chlórbenzyl)-2R-metylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-pyridín-3yl)etánsulfónová kyselina,
    3-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}pyridín-3-yl)propán-1-sulfónová kyselina,
    2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}fenyl)propán-2-sulfónová kyselina,
    32 240/B
    2-(5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy} fenyl)propán-2-sulfónová kyselina,
    2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy} fenyl)-2-metylpropán-1 -sulfónové kyselina,
    2-(5-bróm-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy} fenyl)-2-metylpropán-1 -sulfónové kyselina,
    1-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy} fenyl)-2-metylpropán-2-sulfónová kyselina, (2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-5trifluórmetylfenyl)metánsulfónová kyselina, (2-{2-[4-(4-fluórbenzy!)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-5trifluórmetylfenyl)metánsulfónová kyselina, (2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxo-etoxy}-5metylfenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-5S-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-5S-metylpiperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}feny!)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-5S-metylpiperazín-1 -yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-piperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-piperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)metánsulfónová kyselina, (5-chlór-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-piperazín-'1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina, (5-bróm-2-{2-[2R-etyl-4-(4-fluórbenzyl)-piperazín-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)etánsulfónová kyselina,
    32 240/B
    1 -(5-bróm-2-{2-[-4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1 -yl]-2-oxoetoxy}fenyl)-2-metylpropán-2-sulfónová kyselina,
    2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetylamino}fenyl)etánsu!fónová kyselina, a (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2R,5S-dimetylpiperazín-1-yl]-2-oxoetylamino}fenyl)metánsulfónová kyselina.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok na liečenie poruchy alebo stavu vybraného zo skupiny zahrňujúcej autoimúnne choroby, lupus, akútne a chronické zápalové stavy, alergické stavy, infekcie spojené so zápalovými stavmi, vírusové ochorenia, chronickú bronchitídu, xenotransplantáciu, rejekcie tkaniva pri transplantácii, aterosklerózu, restenózu, HIV infekciu a granulomatózne choroby u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v množstve účinnom pri liečení alebo prevencii uvedených porúch alebo stavov, a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok na liečenie poruchy alebo stavu, ktoré je možno liečiť alebo im predchádzať inhibovaním MIP-1a a/alebo väzieb RANTES na receptor CCR1 u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v množstve účinnom pri liečení alebo prevencii uvedených porúch alebo stavov a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
  11. 11. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu vybraného zo skupiny zahrňujúcej autoimúnne choroby, lupus, akútne a chronické zápalové stavy, alergické stavy, infekcie spojené so zápalovými stavmi, vírusové ochorenia, chronickú bronchitídu, xenotransplantáciu, rejekcie tkaniva pri transplantácii, aterosklerózu, restenózu, HIV infekciu a granulomatózne choroby u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa tomuto cicavcovi potrebujúcemu toto liečenie alebo
    32 240/B prevenciu podáva množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii tejto poruchy stavu.
  12. 12. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu, ktoré je možné liečiť alebo im predchádzať antagonizovaním receptora CCR1 u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa tomuto cicavcovi potrebujúcemu toto liečenie alebo prevenciu podáva množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii tejto poruchy alebo stavu.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok na liečenie poruchy alebo stavu, ktoré je možné liečiť alebo im predchádzať antagonizovaním receptora CCR1 u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny na antagonizovanie CCR1 receptora a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
SK1572-2003A 2001-06-20 2002-04-18 Deriváty kyseliny sulfónovej a ich použitie SK15722003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29946101P 2001-06-20 2001-06-20
PCT/IB2002/001403 WO2002102787A2 (en) 2001-06-20 2002-04-18 Novel sulfonic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15722003A3 true SK15722003A3 (sk) 2004-08-03

Family

ID=23154893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1572-2003A SK15722003A3 (sk) 2001-06-20 2002-04-18 Deriváty kyseliny sulfónovej a ich použitie

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6974817B2 (sk)
EP (1) EP1430041A2 (sk)
JP (2) JP3829136B2 (sk)
KR (1) KR20040012956A (sk)
CN (1) CN1529699A (sk)
AP (1) AP1564A (sk)
AR (1) AR036094A1 (sk)
BG (1) BG108426A (sk)
BR (1) BR0210531A (sk)
CA (1) CA2447865C (sk)
CZ (1) CZ20033455A3 (sk)
DO (1) DOP2002000399A (sk)
EA (1) EA006447B1 (sk)
EC (1) ECSP034917A (sk)
EE (1) EE200400023A (sk)
GT (1) GT200200095A (sk)
HR (1) HRP20030834A2 (sk)
HU (1) HUP0400369A2 (sk)
IL (1) IL158461A0 (sk)
IS (1) IS6987A (sk)
MA (1) MA27033A1 (sk)
MX (1) MXPA03011954A (sk)
NO (1) NO20035694D0 (sk)
OA (1) OA12623A (sk)
PA (1) PA8548501A1 (sk)
PE (1) PE20030127A1 (sk)
PL (1) PL366900A1 (sk)
SK (1) SK15722003A3 (sk)
SV (1) SV2003001099A (sk)
TN (1) TNSN03140A1 (sk)
UA (1) UA74266C2 (sk)
UY (1) UY27338A1 (sk)
WO (1) WO2002102787A2 (sk)
YU (1) YU94103A (sk)
ZA (1) ZA200307736B (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3829136B2 (ja) * 2001-06-20 2006-10-04 ファイザー・プロダクツ・インク 新規なスルホン酸誘導体
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
EP1425029A4 (en) * 2001-08-10 2006-06-07 Palatin Technologies Inc PEPTIDOMIMETICS OF BIOLOGICALLY ACTIVE METALLOPEPTIDES
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US20040116441A1 (en) * 2002-10-30 2004-06-17 Pfizer Inc Methods of using sulfonic acid derivatives
JP4736043B2 (ja) 2003-03-14 2011-07-27 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US20050119275A1 (en) * 2003-06-24 2005-06-02 Pfizer Inc. Salt and crystal forms of (5-chloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-phenyl)-methanesulfonic acid
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
MX2007001215A (es) 2004-08-06 2007-04-17 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos aromaticos.
TWI400232B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
PL1957073T3 (pl) 2005-12-05 2014-09-30 Otsuka Pharma Co Ltd Substancja lecznicza
AU2007225836A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
US8716235B2 (en) * 2012-04-18 2014-05-06 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method for inhibiting metastasis by using anti-CCL3 antibodies
FR3029112A1 (fr) * 2014-12-02 2016-06-03 Pf Medicament Dispersion solide a base de derives d'heteroarylsulfonamides a usage pharmaceutique

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (sk) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
IL151923A0 (en) * 2000-03-31 2003-04-10 Pfizer Prod Inc Novel piperazine derivatives
HUP0301442A3 (en) 2000-10-19 2007-03-28 Pfizer Prod Inc Bridged piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3829136B2 (ja) * 2001-06-20 2006-10-04 ファイザー・プロダクツ・インク 新規なスルホン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
GT200200095A (es) 2003-02-27
UA74266C2 (uk) 2005-11-15
JP2005511486A (ja) 2005-04-28
TNSN03140A1 (fr) 2005-12-23
PL366900A1 (en) 2005-02-07
CA2447865C (en) 2010-07-20
EE200400023A (et) 2004-06-15
PA8548501A1 (es) 2003-05-14
US20030083335A1 (en) 2003-05-01
BG108426A (en) 2005-01-31
MA27033A1 (fr) 2004-12-20
IL158461A0 (en) 2004-05-12
PE20030127A1 (es) 2003-02-22
ECSP034917A (es) 2004-02-26
ZA200307736B (en) 2004-10-04
JP3829136B2 (ja) 2006-10-04
CZ20033455A3 (en) 2004-06-16
AP2002002560A0 (en) 2002-06-30
AP1564A (en) 2006-02-02
EP1430041A2 (en) 2004-06-23
SV2003001099A (es) 2003-03-18
DOP2002000399A (es) 2002-12-30
CA2447865A1 (en) 2002-12-27
HUP0400369A2 (hu) 2004-12-28
AR036094A1 (es) 2004-08-11
US20050250790A1 (en) 2005-11-10
UY27338A1 (es) 2003-10-31
EA006447B1 (ru) 2005-12-29
EA200301276A1 (ru) 2004-04-29
JP2006232846A (ja) 2006-09-07
CN1529699A (zh) 2004-09-15
YU94103A (sh) 2006-03-03
MXPA03011954A (es) 2004-03-26
IS6987A (is) 2003-10-09
WO2002102787A3 (en) 2004-04-29
NO20035694D0 (no) 2003-12-19
US6974817B2 (en) 2005-12-13
KR20040012956A (ko) 2004-02-11
BR0210531A (pt) 2004-06-22
HRP20030834A2 (en) 2004-08-31
WO2002102787A2 (en) 2002-12-27
OA12623A (en) 2006-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15722003A3 (sk) Deriváty kyseliny sulfónovej a ich použitie
DE60014361T2 (de) Zyklische aminderivate und ihre verwendung
EP1438298B1 (en) Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity
DE4341403A1 (de) N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
EA006079B1 (ru) Новые пиперазиновые производные
JP2005537279A (ja) ピペリジン誘導体と、受容体ＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１αの選択的阻害剤としてのその使用
DE19955794A1 (de) Pyrrolidin-Derivate-CCR-3-Rezeptor-Antagonisten
DE19955340A1 (de) CCR-3-Rezeptor-Antagonisten
US20040092529A1 (en) Methods of using piperazine derivatives
SK4642003A3 (en) Bridged piperazine derivatives
SA05260130B1 (ar) تركيب صيدلي مضاد للميكروبات البكتيرية antimycobacterial متضمن عقار ضد التدرن الرئوي (السل) antituvercular
KR20050028036A (ko) Ｃｃｒ1 케모카인 수용체의 길항제로서 비시클릭 피페리딘유도체
EP1992349B1 (de) CGRP-antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
KR101455484B1 (ko) 항말라리아제로서 피페라진
KR20010033842A (ko) 티엔에프 및 피디이-ⅳ 억제 활성을 갖는 헤테로시클릭화합물의 엔-옥사이드
JP2006506394A (ja) 線維症、アルツハイマー病および他の疾病の治療のためのｃｃｒ１拮抗剤としてのピペラジンスルフォン酸誘導体の使用
DE60130684T2 (de) Substituierte pyrrolidine als ccr-3-rezeptorantagonisten
US7192953B2 (en) Antibacterial agents
JP2006509815A (ja) 新規なリン含有誘導体
CA2521330A1 (en) Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
AU2002253477A1 (en) Novel sulfonic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application