JP3829136B2 - 新規なスルホン酸誘導体 - Google Patents
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Description
J. Immunol., 1806-1812 (1996)およびクナ(Kuna)等, J. Allergy Clin. Immunol.
321 (1994))。MIP1αを無効にすることによりケモカイン/受容体相互作用を妨げる抗体、または遺伝子破壊は、単球およびCD8+リンパ球の補給を制限することにより疾患におけるMIP−1αおよびRANTESの役割についての直接的証拠を提供している(スミス(Smith)等,
J. Immunol. 153, 4704 (1994)およびクック(Cook)等, Science, 269,
1583 (1995)。共に、このデータは、CCR1受容体アンタゴニストが、いくつかの免役に基づく疾患の効果的な治療薬になるだろうということを示している。この中で述べられた化合物は、CCR1受容体の効力ある選択的アンタゴニストである。
J.Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995) テラン(Teran)等, J. Immunol., 1806-1812 (1996) クナ(Kuna)等, J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994) スミス(Smith)等, J. Immunol. 153, 4704 (1994) クック(Cook)等, Science, 269, 1583 (1995)
a=0−5であり、
b=0−2であり、
c=0−2であり、
d=0−4であり、
Xは、−O−、−S−、−CH2−、−NR6−であり、
Yは、(C6−C10)アリールまたは(C2−C9)ヘテロアリールであり、
各R1は、独立に、H−、HO−、ハロ−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−、アルキル基が1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−、HO−(C1−C8)アルキル−、NC−、H2N−、H2N−(C1−C8)アルキル−、HO−(C=O)−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−、H2N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−から成る群から選ばれ;
各R2およびR3は、独立に、H−、オキソ、1−3個のフッ素原子で置換された(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−、(C 3 −C 8 )シクロアルキル−、(C 3 −C 8 )シクロアルキル−(C 1 −C 8 )アルキル−、(C6−C10)アリール−、(C6−C10)アリール−(C1−C8)アルキル−、HO−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−O−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−NH−(C1−C8)アルキル−、[(C1−C8)アルキル]2N−(C1−C8)アルキル−、(C2−C9)ヘテロシクリル−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−O−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−SO2−NH−(C1−C8)アルキル−、(C2−C9)ヘテロアリール−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−、H2N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−から成る群から選ばれ;
各R4は、独立に、H−、HO−、ハロ−、NC−、HO−(C=O)−、H2N−、(C1−C8)アルキル−NH−、[(C1−C8)アルキル]2N−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−、アルキル基が1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−、HO−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−O−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−NH−(C1−C8)アルキル−、[(C1−C8)アルキル]2N−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、(C6−C10)アリール−、(C2−C9)ヘテロアリール−、(C6−C10)アリールオキシ−、−SO2NH2、−NHSO2−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−、H2N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−NH−(C=O)−、(C1−C8)アルキル−NH−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、[(C1−C8)アルキル]2N−(C=O)−、[(C1−C8)アルキル]2−N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、(C3−C8)シクロアルキル−、(C1−C8)アルキル−SO2−、NC−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−NH−、H2N−(C=O)−NH−、H2N−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−から成る群から選ばれ;
R5は、(C1−C8)アルキル−、R 6 は、H−である]。
れる。
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(4−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(3−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(4−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(3−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(2−クロロ−6−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5S−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
3−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
3−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
(2−ブロモ−6−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5S−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
3−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−スルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5S−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
3−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
3−(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
(2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−5−メチル−フェニル)−メタンスルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
3−(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−スルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−2−スルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−2−スルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−スルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−スルホン酸;
1−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−2−メチル−プロパン−2−スルホン酸;
(2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタンスルホン酸;
(2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタンスルホン酸;
(2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−5−メチル−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5S−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5S−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5S−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
1−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−2−メチル−プロパン−2−スルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−フェニル)−エタンスルホン酸および
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−フェニル)−メタンスルホン酸。
調製例A
調製例B
模式図1
模式図2
模式図3
のベンズアルデヒド化合物との反応により一般式IIIの相当する化合物に変換される。反応混合物は、室温で約1時間から約4時間の間、好ましくは約2時間攪拌される。
の化合物と4−メチルモルホリンおよびクロル蟻酸イソブチルとの反応、続いてこのように形成した中間体と一般式IIIの化合物との反応により一般式IVの相当する化合物に変換される。このように形成した反応混合物は、室温で一晩攪拌される。
(ここで、fは、(C1−6)−アルキルであってもよく、ここで、アルキルは、上記の通りに定義される)のホスホニウムから誘導されるホスホニウムイリドでXVを処理することにより一般式XVI(ここで、eは、2−7に等しくても良い)の相当する化合物に変換される。反応は、約4時間から約16時間の間、好ましくは約10時間、−78℃から還流の間の温度で行われ、好ましい温度は、いずれのホスホニウムイリドを用いるかに依存する(類似の変換は、J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 217参照)。その結果できたオレフィン酸エステルは、次いで、酢酸エチルのような非プロトン性溶媒の存在下、二酸化白金のような触媒の存在下で水素の正圧下で振とうすることにより水素化される。エステルは、次いで、調製例Bの反応5で述べた手法により還元および再酸化されて一般式XVIの化合物が得られる。
Cl−Y[(R4)d]−(CH2)h−CHO
{ここで、Yは、(C2−C9)ヘテロアリールであり、ここで、塩素は、ヘテロ原子に隣接する炭素原子(例えば、2−ピリジル)に結合しており、そして、ここで、hは、0−7に等しい}の化合物の反応により一般式XXIの相当する化合物に変換される。リアクタントは、還流温度で約4時間から24時間の間、好ましくは約12時間、トリエチルアミンのような塩基の存在下でアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中で攪拌される。
D. H.),シェバッチE.M.(Shevach, E. M.),ストロバーW.(Strober, W.)編: Current Protocols In
Immunology, 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991)に見い出すことができる。移動を阻害する化合物の活性を測定する方法の一つの特定の例を、下記に詳細に説明する。
種々のケモカインに対し走化性を阻害する化合物の能力は、5ミクロンのポリカーボネートフィルターを有する標準48または96ウェルのボイデンチャンバー(Boyden Chamber)を用いて評価することができる。全ての試薬および細胞は、1mg/mLのウシ血清アルブミンを追加した標準RPMI(バイオホワイティカー社(BioWhitikker
Inc.))組織培養培地中で調製することができる。簡単に説明すると、MIP−1α(ペプロテク社(Peprotech, Inc.)、P.O.ボックス(Box)275、ロッキーヒル(Rocky
Hill)NJ)または他の試験アゴニストを、ボイデンチャンバーの下層のチャンバーに入れる。ポリカーボネートフィルターを、次いで、取り付け、上層のチャンバーを固定する。選択したアゴニストの量は、このシステムにおける最大量の走化性を付与するように決定されたものである(例えば、MIP−1αには1nMが適切であるはずである)。
Products)で染色することができ、移動細胞数を、顕微鏡により測定することができる。
インフォメーションズシステム(Beilstein Informationssysteme)GmbH(ISBN 3−89536−976−4)のオートノーム(Autonom)2.0PC−バッチ
バージョンにより創出した。
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−(2R,5S)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸
(S)−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル
1,2−ジクロロエタン(200mL)中の(S)−2−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(25g、179ミリモル)および4−フルオロベンズアルデヒド(23mL、215ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(25mL、179ミリモル)を加えた。その結果できた混合物を、室温で2時間攪拌し、続いて水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム(57g、268ミリモル)を4回に分けて加えた。その結果できた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応液を、水酸化ナトリウム希釈水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標記化合物(34.4g)を得た。
0℃で乾燥テトラヒドロフラン(250mL)中の(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(37g、195ミリモル)の溶液に、4−メチルモルホリン(21.5mL、195ミリモル)、続いてクロル蟻酸イソブチル(25.3mL、195ミリモル)を加えた。反応物を、室温に温め、2時間攪拌した。この後、(S)−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(34.4g、162ミリモル)を加えた。その結果できた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標記化合物(43.2g)を得た。
0℃でジクロロメタン(120mL)中の(2S)−2−[(2R)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−(4−フルオロ−ベンジル)アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(43g、382ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(60mL)を加えた。反応物を室温に温め、2時間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、塩基性になるまで3Nの水酸化ナトリウムを加えることにより徐々にクエンチした。その結果できた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮して標記化合物(22g)を得た。
0℃で乾燥テトラヒドロフラン(160mL)中の(3R,6S)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−3,6−ジメチル−ピペラジン−2,5−ジオン(22g、87.9ミリモル)の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液(テトラヒドロフラン中の1M、373mL、373ミリモル)を40分にわたって滴下した。反応混合物を、次いで、4時間還流し、室温に冷まし、水で徐々にクエンチした。その結果できた混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を、次いで、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮して標記化合物(17.7g)を得た。
0℃で乾燥ジクロロメタン(11mL)中の(2R,5S)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−2,5−ジメチル−ピペラジン(2.5g、11.2ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(1.57mL、11.2ミリモル)、続いて塩化クロルアセチル(0.86mL、11.2ミリモル)を加えた。その結果できた反応混合物を、30分間攪拌した。反応物を、次いで、セライトのパッドを介して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、その結果できた濾液を濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標記化合物(2.84g)を得た。
ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−(2R,5S)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−エタノン(2.87g、9.6ミリモル)の溶液に、5−クロロサリチルアルデヒド(1.65g、10.5ミリモル)、炭酸カリウム(2.64g、19.2ミリモル)および沃化カリウム(1.59g、9.6ミリモル)を加えた。その結果できた混合物を、12時間100℃に加熱した。反応液を冷却し、飽和水性食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗製生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーを経る生成により、標記化合物(3.40g)を得た。
乾燥メタノール(25mL)中の5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−(2R,5S)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ベンズアルデヒド(0.99g、2.36ミリモル)の溶液に、水素化硼素ナトリウム(0.19g、4.92ミリモル)を加えた。1時間後、反応物を、1Nの塩酸の添加によりpH2に酸性にした。5分後、反応物を1Nの水酸化ナトリウムで中和し、メタノールを蒸発により除去した。その結果できた水性懸濁液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて標記化合物(0.98g)を得た。
塩化メチレン(6ml)中の2−(4−クロロ−2−ヒドロキシメチル−フェノキシ)−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−(2R,5S)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−エタノン(0.55g、1.3ミリモル)に、塩化チオニル(0.26ml、3.58ミリモル)を加えた。反応物を、2時間加熱還流した。冷却後、水の添加により反応をクエンチした。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムに続いて飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。次いで、有機層を濃縮して標記化合物を黄色油状物質(0.52g)として得た。
1:1のエタノール:水(6mL)中の2−(4−クロロ−2−クロロメチル−フェノキシ)−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−エタノン(0.52g、1.2ミリモル)に、亜硫酸ナトリウム(0.75g、5.97ミリモル)を加えた。反応物を、12時間加熱還流した。冷却後、反応物を濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(0.39g)をナトリウム塩として得た。
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸
(3R)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−ピペラジン
エタノール(80mL)中の(2R)−2−メチル−ピペラジン(4.5g、45ミルモル)の溶液に、塩化4−フルオロベンジル(5.38mL、45.0ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(11.3g、135ミリモル)を加えた。反応物を、一晩還流し、冷却し、そして濃縮した。残っている残分を、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して透明な油状物質を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより,標記化合物(5.0g)を得た。
ジクロロメタン(40mL)中の(3R)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−ピペラジン(3g、14.4ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(2.0mL、14.4ミリモル)を加えた。反応物を0℃に冷却し、塩化クロルアセチルを加えた(1.1mL、14.4ミリモル)。反応物を室温に温め、2時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標記化合物(3.9g)を得た。
ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−エタノン(0.1g、0.352ミリモル)の溶液に、5−クロロサリチルアルデヒド(60mg、0.387ミリモル)、炭酸カリウム(97mg、0.704ミリモル)および沃化カリウム(58mg、0.352ミリモル)を加えた。その結果できた混合物を、2時間65℃に加熱した。反応液を冷却し、ジメチルホルムアミドを真空で除去した。粗製反応物を、酢酸エチルで希釈し、飽和水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空で濃縮して標記化合物(140mg)を得、次の工程に直接用いた。
テトラヒドロフラン(2mL)中の5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ベンズアルデヒド(90mg、0.223ミリモル)の溶液に、水素化硼素ナトリウム(25mg、0.667ミリモル)を加えた。1時間後、反応物を、酢酸エチルで希釈し、水に続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して相当するアルコールを得、次の工程に用いた。
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸
(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−メタノール
0℃でTHF(100mL)中の5−クロロ−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル(20g、9.97ミリモル)の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液(210mL、210ミリモル、THF中の1M溶液)を滴下した。溶液を、次いで、2時間温めて還流した。反応液を0℃に冷却し、冷水の添加により慎重にクエンチした。混合物を、セライトを通じて濾過し、濾過ケーキを、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空での濃縮により、標記化合物(17.2g)を得た。
塩化メチレン(100mL)中の(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−メタノール(17.1g、99.1ミリモル)の溶液に、塩化チオニル(14.5mL、198ミリモル)を加えた。反応液を3時間還流で攪拌し、室温に冷まし、そして真空で濃縮した。粗製生成物を、塩化メチレンに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空での濃縮により、4−クロロ−2−クロロメチル−1−メトキシ−ベンゼン(18.4g)を得た。アセトニトリル(100mL)中の4−クロロ−2−クロロメチル−1−メトキシ−ベンゼン(18.4g、96.4ミリモル)の溶液に、シアン化カリウム(12.5g、193ミリモル)および18−クラウン−6(2.54g、9.64ミリモル)を加えた。反応物を、室温で12時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルのパッドを通過させ塩化メチレンで溶出することにより精製して標記化合物(17.2g)を得た。
エタノール(200mL)および水(20mL)中の(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アセトニトリル(17.2g、96.3ミリモル)の溶液に、水酸化カリウム(27g、481ミリモル)を加えた。反応物を、12時間加熱還流し、冷まし、真空で濃縮することによりエタノールを除去した。残った溶液を、水性塩酸(3M)で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮して標記化合物(15.6g)を得た。
48%水性臭化水素中の(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−酢酸(15.5g、77.5ミリモル)の溶液を、20時間加熱還流した。溶液を冷まし、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。粗製生成物を、2:1の塩化メチレン:ヘキサン類中でこねることにより精製して(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸(12.8g)を得た。これを、塩酸で飽和したエタノールの溶液に溶解し、12時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで、粗製生成物をジエチルエーテルに溶解し、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して標記化合物(12.7g)を得た。
2−ブタノン(100mL)中の2−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−(2R,5S)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−エタノン(3.3g、11.0ミリモル)の溶液に、(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸エチルエステル(2.3g、11.0ミリモル)、炭酸カリウム(3.05g、22.1ミリモル)および沃化カリウム(1.83g、11.0ミリモル)を加えた。反応物を、48時間加熱還流した。溶液を冷まし、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのパッドを通過させることにより精製した。真空での濃縮により、標記化合物(5.13g)を得た。
tert−ブタノール(1ml)中の(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−酢酸エチルエステル(0.05g、0.1ミリモル)の溶液に、水素化硼素リチウム(0.01g、0.26ミリモル)を加えた。反応物を加熱還流し、メタノール(0.2ml)を1時間にわたって加えた。1時間後、反応物を、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(0.04g)を得た。
塩化メチレン(2ml)中の2−[4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−エタノン(0.072g、0.166ミリモル)に、塩化チオニル(0.1ml、0.83ミリモル)を加えた。反応液を室温で14時間攪拌し、更に3時間加熱還流した。冷却後、水の添加により反応をクエンチし、更なる塩化メチレンで希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムに続いて飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を、次いで、濃縮して相当する塩化物を褐色油状物質(0.075g)として得た。
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸
酢酸2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチルエステル
0℃で塩化メチレン(45ml)中の1−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン(2g、9ミリモル)に、トリエチルアミン(1.36ml、9.9ミリモル)に続いて酢酸クロロカルボニルメチルエステル(1.06ml、9.9ミリモル)を加えた。3時間後、反応液を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(2.6g)を得た。
テトラヒドロフラン/メタノール/水(2:2:1、40ml)中の酢酸2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチルエステル(2.6g、8ミリモル)に、水酸化リチウム水和物(0.5g、12ミリモル)を加えた。2時間後、反応液を濃縮乾固し、酢酸エチルに溶解した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物(2.12g)を得た。
0℃でテトラヒドロフラン(1ml)中の1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−エタノン(0.05g、0.178ミリモル)に、水素化ナトリウム(11mg、0.275ミリモル)に続いて18−クラウン−6(26mg、0.10ミリモル)を加えた。15分後、反応物を室温に温め、テトラヒドロフラン(0.25ml)中の2,5−ジクロロ−ニコチン酸メチルエステル(55mg、0.267ミリモル)(J. Med. Chem., 1997,
40, 2674の改変により)を徐々に加えた。2時間後、飽和水性重炭酸ナトリウムで反応をクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合せた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標記化合物(25mg)を得た。
還流でtert−ブタノール(1ml)中の5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ニコチン酸メチルエステル(24mg、0.053ミリモル)および水素化硼素ナトリウム(5mg、0.132ミリモル)に、メタノール(0.04ml、1.06ミリモル)を加えた。90分後、反応物を室温に冷まし、溶媒を真空で除去した。反応物を水に溶解し、塩化メチレンで3回抽出した。合せた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標記化合物(22mg)を得た。
塩化メチレン(1.5ml)中の2−(5−クロロ−3−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−エタノン(0.067g、0.159ミリモル)に、塩化チオニル(0.04ml、0.49ミリモル)を加えた。反応液を、室温で1時間攪拌した。水の添加により反応をクエンチし、更なる塩化メチレンで希釈した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで、有機層を濃縮して相当する塩化物を褐色油状物質(0.07g)として得た。
Claims (18)
- 下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩
a=0−5であり、
b=0−2であり、
c=0−2であり、
d=0−4であり、
Xは、−O−、−S−、−CH2−、−NR6−であり、
Yは、(C6−C10)アリールまたは(C2−C9)ヘテロアリールであり、
各R1は、独立に、H−、HO−、ハロ−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−、アルキル基が1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−、HO−(C1−C8)アルキル−、NC−、H2N−、H2N−(C1−C8)アルキル−、HO−(C=O)−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−、H2N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−から成る群から選ばれ;
各R2およびR3は、独立に、H−、オキソ、1−3個のフッ素原子で置換された(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−、(C3−C8)シクロアルキル−、(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル−、(C6−C10)アリール−、(C6−C10)アリール−(C1−C8)アルキル−、HO−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−O−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−NH−(C1−C8)アルキル−、[(C1−C8)アルキル]2N−(C1−C8)アルキル−、(C2−C9)ヘテロシクリル−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−O−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−SO2−NH−(C1−C8)アルキル−、(C2−C9)ヘテロアリール−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−、H2N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−から成る群から選ばれ;
各R4は、独立に、H−、HO−、ハロ−、NC−、HO−(C=O)−、H2N−、(C1−C8)アルキル−NH−、[(C1−C8)アルキル]2N−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−、アルキル基が1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−、HO−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−O−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−NH−(C1−C8)アルキル−、[(C1−C8)アルキル]2N−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、(C6−C10)アリール−、(C2−C9)ヘテロアリール−、(C6−C10)アリールオキシ−、−SO2NH2、−NHSO2−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−、H2N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−NH−(C=O)−、(C1−C8)アルキル−NH−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、[(C1−C8)アルキル]2N−(C=O)−、[(C1−C8)アルキル]2−N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、(C3−C8)シクロアルキル−、(C1−C8)アルキル−SO2−、NC−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−NH−、H2N−(C=O)−NH−、H2N−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−から成る群から選ばれ;
R5は、(C1−C8)アルキル−、R6は、H−である]。 - R1が、H−、HO−、ハロ−、NC−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキルおよび、アルキル基が1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−から成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3が、それぞれ独立に、H−、(C1−C8)アルキル−、(C3−C8)シクロアルキル−、(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル−、(C6−C10)アリール−、(C6−C10)アリール−(C1−C8)アルキル−、HO−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C1−C8)アルキル−、(C2−C9)ヘテロシクリル−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−O−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−SO2−NH−(C1−C8)アルキル−、(C2−C9)ヘテロアリール−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−、H2N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−から成る群から選ばれる、請求項1または2に記載の化合物。
- Xが−O−であり、そしてYが、(C6−C10)アリールである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が、H−、HO−、NC−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−、(C 1 −C 8 )アルキル−(C=O)−、およびハロから成る群から選ばれる、請求項1,2または4に記載の化合物。
- Yが(C6−C10)アリールである場合、R4は、H−、HO−、NC−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−、アルキル基が1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−、およびハロから成る群から選ばれ、そして、Yが(C2−C9)ヘテロアリールである場合、R4は、H−、HO−、NC−、アルキル基が1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−、およびハロから成る群から選ばれる、請求項5に記載の化合物。
- Yが(C6−C10)アリールである場合、R5はC1からC3のアルキルであり、そして、Yが(C2−C9)ヘテロアリールである場合、R5はC1からC3のアルキルである、請求項6に記載の化合物。
- 当該化合物が、以下から成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物:
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−フェニル)−メタンスルホン酸。 - 下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩
a=0−5であり、
b=0−2であり、
c=0−2であり、
d=0−4であり、
Xは、−O−であり、
Yは、(C6−C10)アリールまたは(C2−C9)ヘテロアリールであり、
各R1は、独立に、H−、HO−、ハロ−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−、アルキル基が1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−、HO−(C1−C8)アルキル−、NC−、H2N−、H2N−(C1−C8)アルキル−、HO−(C=O)−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−、H2N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−から成る群から選ばれ;
各R2およびR3は、独立に、H−、オキソ、1−3個のフッ素原子で置換された(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−、(C3−C8)シクロアルキル−、(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル−、(C6−C10)アリール−、(C6−C10)アリール−(C1−C8)アルキル−、HO−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−O−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−NH−(C1−C8)アルキル−、[(C1−C8)アルキル]2N−(C1−C8)アルキル−、(C2−C9)ヘテロシクリル−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−O−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−SO2−NH−(C1−C8)アルキル−、(C2−C9)ヘテロアリール−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−、H2N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−から成る群から選ばれ;
各R4は、独立に、H−、HO−、ハロ−、NC−、HO−(C=O)−、H2N−、(C1−C8)アルキル−NH−、[(C1−C8)アルキル]2N−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−、アルキル基が1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−、HO−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−O−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−NH−(C1−C8)アルキル−、[(C1−C8)アルキル]2N−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、(C6−C10)アリール−、(C2−C9)ヘテロアリール−、(C6−C10)アリールオキシ−、−SO2NH2、−NHSO2−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−、H2N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−NH−(C=O)−、(C1−C8)アルキル−NH−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、[(C1−C8)アルキル]2N−(C=O)−、[(C1−C8)アルキル]2−N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−、(C3−C8)シクロアルキル−、(C1−C8)アルキル−SO2−、NC−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−NH−、H2N−(C=O)−NH−、H2N−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−から成る群から選ばれ;
R5は、(C1−C8)アルキル−である]。 - R1が、H−、HO−、ハロ−、NC−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキルおよび、アルキル基が1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−から成る群から選ばれる、請求項9に記載の化合物。
- R2およびR3が、それぞれ独立に、H−、(C1−C8)アルキル−、(C3−C8)シクロアルキル−、(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル−、(C6−C10)アリール−、(C6−C10)アリール−(C1−C8)アルキル−、HO−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C1−C8)アルキル−、(C2−C9)ヘテロシクリル−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−O−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−NH−(C1−C8)アルキル−、(C1−C8)アルキル−SO2−NH−(C1−C8)アルキル−、(C2−C9)ヘテロアリール−(C1−C8)アルキル−、H2N−(C=O)−、H2N−(C=O)−(C1−C8)アルキル−から成る群から選ばれる、請求項9または10に記載の化合物。
- R4が、H−、HO−、NC−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−、(C 1 −C 8 )アルキル−(C=O)−、およびハロから成る群から選ばれる、請求項9または10に記載の化合物。
- Yが(C6−C10)アリールである場合、R4は、H−、HO−、NC−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−、アルキル基が1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−、およびハロから成る群から選ばれ、そして、Yが(C2−C9)ヘテロアリールである場合、R4は、H−、HO−、NC−、アルキル基が1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−、1−3個のフッ素原子で任意に置換されてもよい(C1−C8)アルキル−O−、(C1−C8)アルキル−(C=O)−、またはハロから成る群から選ばれる、請求項12に記載の化合物。
- Yが(C6−C10)アリールである場合、R5はC1からC3のアルキルであり、そして、Yが(C2−C9)ヘテロアリールである場合、R5はC1からC3のアルキルである、請求項13に記載の化合物。
- 当該化合物が、以下から成る群から選ばれる、請求項9に記載の化合物:
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(4−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(3−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(4−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(3−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(2−クロロ−6−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5S−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
3−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
3−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
(2−ブロモ−6−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5S−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
3−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−スルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5S−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
3−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
3−(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
(2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−5−メチル−フェニル)−メタンスルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
3−(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−1−スルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−2R−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−エタンスルホン酸;
3−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−スルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−2−スルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−プロパン−2−スルホン酸;
2−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−スルホン酸;
2−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−スルホン酸;
1−(5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−2−メチル−プロパン−2−スルホン酸;
(2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタンスルホン酸;
(2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−5−メチル−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5S−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5S−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5S−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸;
(5−クロロ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
(5−ブロモ−2−{2−[2R−エチル−4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−エタンスルホン酸;
1−(5−ブロモ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−2−メチル−プロパン−2−スルホン酸。 - (5−クロロ−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−2R,5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−フェニル)−メタンスルホン酸またはその薬学的に許容される塩。
- 化合物がカリウムまたはカルシウムの薬学的に許容される塩である請求項8、15または16に記載の化合物。
- 化合物が有機アミンの薬学的に許容される塩である請求項8、15または16に記載の化合物。
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