EA006079B1 - Новые пиперазиновые производные - Google Patents

Новые пиперазиновые производные Download PDF

Info

Publication number
EA006079B1
EA006079B1 EA200200873A EA200200873A EA006079B1 EA 006079 B1 EA006079 B1 EA 006079B1 EA 200200873 A EA200200873 A EA 200200873A EA 200200873 A EA200200873 A EA 200200873A EA 006079 B1 EA006079 B1 EA 006079B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
mmol
treating
formula
Prior art date
Application number
EA200200873A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200873A1 (ru
Inventor
Лора Кук Бламберг
Мэттью Франк Браун
Молли Энн Макглинн
Кристофер Стэнли Посс
Роналд Пол Глэйдью
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200200873A1 publication Critical patent/EA200200873A1/ru
Publication of EA006079B1 publication Critical patent/EA006079B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где а, b, с, d, e, j, X, Y, Z, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании и формуле изобретения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к способам лечения воспаления и других иммунных расстройств с использованием их.

Description

Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к новым пиперазиновым производным, к способам их применения и фармацевтическим композициям, содержащим их.
Соединения по изобретению являются сильнодействующими и избирательными ингибиторами связывания хемокина с его рецептором ССЯ1, обнаруженным на воспалительных и имму но модуляторных клетках (предпочтительно лейкоцитах и лимфоцитах). Рецептор ССР I также иногда называют СС-СКК1 рецептором. Эти соединения также ингибируют индуцированный ΜΙΡ-1α (и родственными хемокинами, которые, как показано, взаимодействуют с ССР I (например ΚΑΝΤΕ8 и МСР-3)) хемотаксис ТНР-1 клеток и человеческих лейкоцитов, и они потенциально являются полезными для лечения или предупреждения аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, юношеский диабет I типа, волчанка, воспалительное заболевание кишечника, ретробульбарный неврит, псориаз, рассеянный склероз, ревматическая полимиалгия, увеит и васкулит), острых и хронических воспалительных состояний (таких как остеоартрит, респираторный дистресс синдром взрослых, респираторный дистресс синдром детей, ишемическое реперфузионное повреждение и гломерулонефрит), аллергических состояний (таких как астма и атопический дерматит), инфекции, связанной с воспалением (такой как вирусное воспаление (включая грипп и гепатит) и синдром Гийена-Барре (острый первичный идиопатический полирадикулоневрит)), хронического бронхита, ксенотрансплантации, отторжения ткани при трансплантации (хронического и острого), отторжения трансплантата органа (хронического и острого), атеросклероза, рестеноза, ВИЧ инфективности (использование корецептора) и гранулематозных заболеваний (включая саркоидоз, проказу и туберкулез) и осложнений, связанных с некоторыми раками, такими как множественная миелома. Соединения этой серии могут также ограничивать продуцирование цитокинов в воспалительных сайтах, включая, но не ограничиваясь ими, ФИО (фактор некроза опухоли) и ИЛ-1 (интерлейкин-1), как следствие уменьшения клеточной инфильтрации, принося пользу при заболеваниях, связанных с ФИО и ИЛ-1, включая застойную сердечную недостаточность, эмфизему легких или одышку, связанную с ней, эмфизему; Н1У-1 (ВИЧ-1), Н1У-2 (ВИЧ-2), Н1У-3 (ВИЧ-3); цитомегалогеновирус (СМУ), аденовирусы, вирусы герпеса (Негрек ζοκΐετ (вирус опоясывающего лишая) и Негрек 81шр1ех (вирус простого герпеса)). Они могут также приносить пользу при осложнениях, связанных с инфекцией, где такая инфекция индуцирует продуцирование вредных воспалительных цитокинов, таких как ФИО, например, при грибковом менингите, повреждении суставной ткани, гиперплазии, образовании паннуса и костной резорбции, псориатическом артрите, печеночной недостаточности, бактериальном менингите, синдроме Кавасаки, инфаркте миокарда, острой печеночной недостаточности, болезни Лайма, септическом шоке, раке, травме и малярии.
ΜΙΡ-Ια и ΚΑΝΤΕ8 представляют собой растворимые хемотактические пептиды (хемокины), которые продуцируются воспалительными клетками, в частности СО8+ лимфоцитами, полиморфноядерными нейтрофилами (ПМН) и макрофагами, 1. ΒίοΙ. Скет.. 270 (30) 29671-29675 (1995). Эти хемокины действуют посредством индукции миграции и активации ключевых воспалительных и иммуномодуляторных клеток. Повышенные уровни хемокинов обнаружены в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом, пациентов с хроническим и острым отторжением ткани от трансплантата и в носовых секретах пациентов с аллергическим ринитом после воздействия аллергена (Тегаи, с1 а1.. 1. 1ттшю!., 1806-1812 (1996) и Кипа с1 а1., 1. АПегду С1т. 1ттипо1. 321 (1994)). Антитела, которые препятст вуют взаимодействию хемокин/рецептор посредством нейтрализации ΜΙΡ-Ια или прерывания гена, обеспечили прямое доказательство роли ΜΙΡ-1α и ΚΑΝΤΕ8 в заболевании посредством ограничения рекрутмента моноцитов и СО8+ лимфоцитов (δπύίΐι с1 а1., 1. 1иш1ипо1. 153, 4704 (1994) и Соок с1 а1., δοίепсе, 269, 1583 (1995)). Вместе эти данные демонстрируют, что антагонисты ССК1 рецептора были бы эффективны для лечения некоторых заболеваний, основанных на иммунитете. Эти соединения, описанные здесь, являются сильно действующими и избирательными антагонистами ССР I рецептора.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, где а равно 1;
Ь равно 1;
с равно 1;
ά равно 1;
е равно 1;
ί равно 1;
X представляет собой С(О);
Υ представляет собой СН2;
- 1 006079
Ζ представляет собой кислород;
К1 представляет собой Е;
Я2 представляет собой -СН3;
Я3 представляет собой Н или -СН3;
Я4 представляет собой
/~\
N Ν-Ме \___/ /~\ — N О
Я5 представляет собой -С(О)Я20, -ЛНЯ20, -СН2ИНЯ20 или -§О2Я20; и Я20 представляет собой ι ί— Ν Ν-Η 5 <_/
ΓΝΗ—СР3 1 Η·φ ΕίΤ'φ ИХ0
-ΝΗ§Ο2Με, -ИН-(СН2)2-ИН§О2СН3 или -ΝΗ-(ΕΉ2)2-ΝΗΕ'(0)ΝΗ2. когда Я3 представляет собой -С(О)Я20; О
Л. ННАс
-2006079
ΝΗ3Ο2Μβ
ΝΗ2
ИЛИ ο
когда К5 представляет собой
-ΝΗΗ20;
Ν
Ί Η когда К5 представляет собой -ΟΗ2ΝΗΚ20; ί ГЛ , ГЛ
Ν ΝΗ [—N о
-ΝΗΟΗ3, -ΝΗ2, 4— или 4—' когда К5 представляет собой -§О2К20.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений формулы I. Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеупомянутых основных соединений по данному изобретению, представляют собой те, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат [т.е. 1,Г-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)].
Данное изобретение также относится к солям присоединения основания соединений формулы I. Химические основания, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей основания тех соединений формулы I, которые являются кислыми по своей природе, представляют собой те, которые образуют нетоксичные соли основания с такими соединениями. Такие нетоксичные соли основания включают в себя, но не ограничены ими, соли, полученные от таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например кальция и магния), соли аммония или соли присоединения водорастворимого амина, такого как Х-метилглюкамин-(меглумин), и низшего алканоламмония и другие соли основания фармацевтически приемлемых органических аминов.
Соединения по данному изобретению могут содержать олефиноподобные двойные связи. Когда присутствуют такие связи, соединения по изобретению существуют в виде цис- и транс-конфигураций и в виде их смесей.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I, в которых любой из атомов водорода может быть возможно заменен дейтерием.
Соединения по изобретению включают в себя все конформационные изомеры (например цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединений формулы (I) (например, энантиомеры и диастереомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, юношеского диабета I типа, волчанки, воспалительного заболевания кишечника, ретробульбарного неврита, псориаза, рассеянного склероза, ревматической полимиалгии, увеита и васкулита, острых и хронических воспалительных состояний, остеоартрита, респираторного дистресс-синдрома взрослых,
-4006079 респираторного дистресс-синдрома детей, ишемического реперфузионного повреждения, гломерулонефрита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), аллергических состояний, астмы и атопического дерматита, воспаления, связанного с инфекцией, вирусного воспаления, гриппа, гепатита и синдрома Гийена-Барре (острый первичный идиопатический полирадикулоневрит), хронического бронхита, хронического или острого отторжения трансплантата ткани, клетки и твердого органа, ксенотрансплантации, атеросклероза, рестеноза, ВИЧ инфективности (использование корецептора) и гранулематозных заболеваний, саркоидоза, проказы и туберкулеза, и осложнений, связанных с раками, множественной миеломой; ограничения продукции цитокинов и/или ФНО в воспалительных сайтах как следствие уменьшения клеточной инфильтрации; для лечения заболеваний и/или застойной сердечной недостаточности, связанных с ФНО и ИЛ-1, и для лечения эмфиземы легких или одышки, связанной с ней, эмфиземы; ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3; цитомегаловируса (СМУ), аденовирусов, вирусов герпеса (Негрек хок1ег (вирус опоясывающего лишая) и Негрек к1тр1ех (вирус простого герпеса)), для лечения осложнений, связанных с инфекцией, когда такая инфекция индуцирует продукцию вредных воспалительных цитокинов и/или ФНО, грибкового менингита, повреждения суставной ткани, гиперплазии, образования паннуса и костной резорбции, псориатического артрита, печеночной недостаточности, бактериального менингита, синдрома Кавасаки, инфаркта миокарда, острой печеночной недостаточности, болезни Лайма, септического шока, рака, травмы и малярии, у млекопитающего, содержащая количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, эффективное при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать посредством ингибирования связывания хемокина с рецептором ССК1 у млекопитающего, содержащая количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. Примерами таких расстройств и состояний являются те, которые перечислены в предыдущем параграфе.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, юношеского диабета I типа, волчанки, воспалительного заболевания кишечника, ретробульбарного неврита, псориаза, рассеянного склероза, ревматической полимиалгии, увеита и васкулита, острых и хронических воспалительных состояний, остеоартрита, респираторного дистресс синдрома взрослых, респираторного дистресс синдрома детей, ишемического реперфузионного повреждения, гломерулонефрита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), аллергических состояний, астмы и атопического дерматита, воспаления, связанного с инфекцией, вирусного воспаления, гриппа, гепатита и синдрома Гийена-Барре (острый первичный идиопатический полирадикулоневрит), хронического бронхита, хронического или острого отторжения трансплантата ткани, клетки и твердого органа, ксенотрансплантации, атеросклероза, рестеноза, ВИЧ инфективности (использование корецептора) и гранулематозных заболеваний, саркоидоза, проказы и туберкулеза, и осложнений, связанных с раками, множественной миеломой; ограничения продукции цитокинов и/или ФНО в воспалительных сайтах как следствие уменьшения клеточной инфильтрации; лечения заболеваний и/или застойной сердечной недостаточности, связанных с ФНО и ИЛ-1, и лечения эмфиземы легких или одышки, связанной с ней, эмфиземы; ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3; цитомегаловируса (СМУ), аденовирусов, вирусов герпеса (Негрек хоЧег (вирус опоясывающего лишая) и Негрек чтр1ех (вирус простого герпеса)), лечения осложнений, связанных с инфекцией, когда такая инфекция индуцирует продукцию вредных воспалительных цитокинов и/или ФНО, грибкового менингита, повреждения суставной ткани, гиперплазии, образования паннуса и костной резорбции, псориатического артрита, печеночной недостаточности, бактериального менингита, синдрома Кавасаки, инфаркта миокарда, острой печеночной недостаточности, болезни Лайма, септического шока, рака, травмы и малярии, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, которое является эффективным при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать посредством действия в качестве антагониста рецептора ССК1 у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния.
Подробное описание изобретения
Следующие реакционные схемы иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Если не указано иначе, а, Ь, с, 6. е, _), Я1, В2, Я3 и Я4 в реакционных схемах и в последующем обсуждении определены, как выше.
К16 и К17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, выбраны из группы, состоящей из амино, амино(С1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилкарбониламино, ((С1-С6) алкил)2амино(С1-С6)алкилкарбониламино, ацетиламино(С1-С6)алкилкарбониламино, (ацетил)((С1-С6) алкил)амино(С1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкилкарбониламино,
- 5 006079 цианогуанидино(С1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилцианогуанидино(С1-С6)алкилкарбониламино, ((С1 -С6)алкил)2цианогуанидино(С1 -С6)алкилкарбониламино, аминокарбонил(С1 -С6)алкилкарбониламино, аминокарбониламино(С1 -С6)алкилкарбониламино, (С1 -С6)алкиламинокарбониламино(С1 -С6)алкилкарбониламино, ((С1-С6)алкил)2аминокарбониламино(С1-С6)алкилкарбониламино, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкилкарбониламино, (С2-С9)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкилкарбониламино, аминосульфонил(С1 -С6)алкилкарбониламино, гидрокси(С1-С6)алкилуреидо, амино(С1-С6)алкилуреидо, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилуреидо, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилуреидо, (С2-С9)гетероциклоалкил(С1-С6)алкилуреидо, (С2С9)гетероарил(С1 -С6)алкилуреидо, аминосульфонил(С1 -С6)алкилуреидо, аминокарбонил(С1 -С6)алкилуреидо, (С1 -С6)алкиламинокарбонил(С1 -С6)алкилуреидо, ((С1 -С6)алкил)2аминокарбонил(С1 -С6)алкилуреидо, ацетиламино(С1-С6)алкилуреидо, (ацетил)((С1-С6)алкил)амино(С1-С6)алкилуреидо, карбокси(С1С6)алкилуреидо, галогено(С1-С6)алкилсульфониламино, амино(С1-С6)алкилсульфониламино, (С1С6)алкиламино(С1-С6)алкилсульфониламино, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилсульфониламино, ацетиламино(С1-С6)алкилсульфониламино, (ацетил)((С1-С6)алкил)амино(С1-С6)алкилсульфониламино, уреидо(С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилуреидо(С1-С6)алкилсульфониламино, ((С1-С6)алкил)2уреидо(С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкилсульфониламино, цианогуанидино(С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилцианогуанидино(С1-С6)алкилсульфониламино, ((С1С6)алкил)2цианогуанидино(С1-С6)алкилсульфониламино, аминокарбонил(С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкилсульфониламино, аминосульфониламино, (С1-С6)алкиламиносульфониламино, ((С1-С6)алкил)2аминосульфониламино, аминокарбонил(С1-С6)алкиламино(С1С6)алкилсульфониламино, (С2-С9)гетероциклоалкилоксикарбониламино(С1-С6)алкилсульфониламино, (С2-С9)гетероарилоксикарбониламино(С1-С6)алкилсульфониламино, цианогуанидино, (С1-С6)алкилцианогуанидино, ((С1-С6)алкил)2цианогуанидино, (С2-С9)гетероциклоалкилцианогуанидино, (С2-С9)гетероарилцианогуанидино, (С2-С9)гетероциклоалкил(С1-С6)алкилцианогуанидино, (С2-С9)гетероарил(С1С6)алкилцианогуанидино, амино(С1-С6)алкилцианогуанидино, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилцианогуанидино, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилцианогуанидино, аминокарбонил(С1-С6)алкилцианогуанидино, (С1-С6)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкилцианогуанидино, ((С1-С6)алкил)2аминокарбонил(С1-С6) алкилцианогуанидино, гидрокси(С1-С6)алкиламино, аминокарбонил(С1-С6)алкиламино, карбокси(С1С6)алкиламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино(С1С6)алкиламино, аминосульфонил(С1-С6)алкиламино, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкиламино, ацетиламино(С1-С6)алкиламино, (ацетил)((С1-С6)алкил)амино(С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкиламино, ((С1С6)алкил)2амино, (С6-С10)ариламино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкиламино, амино(С1-С6)алкиламино, (С2С9)гетероциклоалкиламино, (С2-С9)гетероариламино, (С3-С10)циклоалкил(С1-С6)алкил)амино, (С1С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С2-С6)алкенилкарбониламино, (С3-С10)циклоалкилкарбониламино, (С6-С10)арилкарбониламино, (С2-С9)гетероциклоалкилкарбониламино, галогено(С1С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6) алкилкарбониламино, ((С1-С6)алкилкарбонил)((С1-С6)алкил)амино, ((С1-С6)алкоксикарбонил)((С1-С6) алкил)амино, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С3-С10)циклоалкиламино, уреидо, (С1-С6)алкилуреидо, (С6С10)арилуреидо, ((С6-С10)арил)2уреидо, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилуреидо, галогено(С1-С6)алкилуреидо, ((С1-С6)алкил)((С6-С10)арил)уреидо, ((С1-С6)алкил)2уреидо, галогено(С1-С6)алкилкарбонилуреидо, глицинамидо, (С1-С6)алкилглицинамидо, аминокарбонилглицинамидо, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкилкарбонилглицинамидо, (аминокарбонил)((С1-С6)алкил)глицинамидо, ((С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкилкарбонил)((С1-С6)алкил)глицинамидо, ((С1-С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкилкарбонил)глицинамидо, (С6-С10)арилкарбонилглицинамидо, ((С6-С10)арилкарбонил)((С1-С6)алкил)глицинамидо, ((С6-С10) арил(С1-С6)алкиламинокарбонил)глицинамидо, (С6-С10)арил(С1-С6)алкиламинокарбонил)((С1-С6)алкил) глицинамидо, (С6-С10)ариламинокарбонилглицинамидо и ((С6-С10)ариламинокарбонил)((С1-С6)алкил) глицинамидо.
В18 и В19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, выбраны из группы, состоящей из (С2-С9)гетероарил(С1 -С6)алкиламино, (С2-С9)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламино, (С1 -С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкиламино, уреидо(С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкилуреидо(С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2уреидо(С1-С6)алкиламино, галогено(С1-С6)алкиламино, аминосульфонил(С1 -С6)алкиламино, (С1 -С6)алкиламиносульфонил(С1 -С6)алкиламино, карбокси(С1 -С6)алкиламино, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкиламино, циано(С1-С6)алкиламино, аминокарбонил(С1С6)алкиламино, ацетиламино(С1-С6)алкиламино, (ацетил)((С1-С6)алкил)амино(С1-С6)алкиламино, (С1С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкиламино, (С2-С9)гетероциклоалкилоксикарбониламино(С1-С6)алкиламино, (С2-С9)гетероарилоксикарбониламино(С1-С6)алкиламино, цианогуанидино(С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкилцианогуанидино(С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2цианогуанидино(С1-С6)алкиламино, (С1С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкиламино, уреидо(С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкилуреидо(С1-С6) алкиламино, ((С1-С6)алкил)2уреидо(С1-С6)алкиламино, аминокарбонилокси(С1-С6)алкиламино, ацетиламино(С1-С6)алкилкарбониламино, (ацетил)((С1-С6)алкил)амино(С1-С6)алкилкарбониламино, аминокарбонил(С1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкилкарбониламино, ((С1-С6) алкил)2аминокарбонил(С1-С6)алкилкарбониламино, уреидо(С1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилуреидо(С1-С6)алкилкарбониламино, ((С1-С6)алкил)2уреидо(С1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкок- 6 006079 сикарбониламино(С1 -С6)алкилкарбониламино, аминосульфонил(С1 -С6)алкилкарбониламино, гидрокси(С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкилкарбониламино, (С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкилкарбониламино, (С1 -С9)гетероциклоалкилоксикарбониламино, (С2-С9)гетероарилкарбониламино(С1 -С6) алкилкарбониламино, (С2-С9)гетероциклоалкилкарбониламино(С1 -С6)алкилкарбониламино, цианогуанидино(С1 -С6)алкилкарбониламино, циано(С1 -С6)алкилкарбониламино, (С1 -С6)алкилкарбониламино(С1 С6)алкиламинокарбониламино, амино(С1 -С6)алкиламинокарбониламино, (С1 -С6)алкиламино(С1 -С6) алкиламинокарбониламино, ((С1 -С6)алкил)2амино(С1 -С6)алкиламинокарбониламино, карбокси(С1 -С6) алкиламинокарбониламино, аминокарбонил(С1 -С6)алкиламинокарбониламино, (С1 -С6)алкилкарбониламино(С1 -С6)алкиламинокарбониламино, (С1 -С6)алкилсульфониламино(С1 -С6)алкиламинокарбониламино, (С1 -С6)алкоксикарбониламино(С1 -С6)алкиламинокарбониламино, (С1 -С9)гетероциклоалкилоксикарбониламино(С1 -С6)алкиламинокарбониламино, (С2-С9)гетероарилоксикарбониламино(С1 -С6)алкиламинокарбониламино, (С2-С9)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламинокарбониламино, (С2-С9)гетероарил(С1 С6)алкиламинокарбониламино, уреидо(С1-С6)алкилуреидо, (С1-С6)алкилуреидо(С1-С6)алкилуреидо, ((С1С6)алкил)2уреидо(С1 -С6)алкилуреидо, цианогуанидино(С1 -С6)алкилуреидо, амино(С1 -С6)алкилсульфониламино, (С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкилсульфониламино, ((С1 -С6)алкил)2амино(С1 -С6)алкилсульфониламино, ацетиламино(С1 -С6)алкилсульфониламино, (ацетил)((С1 -С6)алкил)амино(С1 -С6)алкилсульфониламино, уреидо(С1 -С6)алкилсульфониламино, (С1 -С6)алкилуреидо(С1 -С6)алкилсульфониламино, ((С1 -С6)алкил)2уреидо(С1 -С6)алкилсульфониламино, (С1 -С6)алкилсульфониламино(С1 -С6)алкилсульфониламино, цианогуанидино(С1 -С6)алкилсульфониламино, (С1 -С6)алкил(цианогуанидино)(С1 С6)алкилсульфониламино, ((С1 -С6)алкил)2(цианогуанидино)(С1 -С6)алкилсульфониламино, аминокарбонил(С1 -С6)алкилсульфониламино, (С1 -С6)алкоксикарбониламино(С1 -С6)алкилсульфониламино, (С2-С9) гетероциклоалкилоксикарбониламино(С1-С6)алкилсульфониламино, (С2-С9)гетероарилоксикарбониламино(С1 -С6)алкилсульфониламино, аминосульфониламино(С1 -С6)алкила, (С1 -С6)алкиламиносульфониламино, ((С1-С6)алкил)2аминосульфониламино(С1-С6)алкила, цианогуанидино, (С1-С6)алкил (цианогуанидино), ((С1-С6)алкил)2цианогуанидино, (С2-С9)гетероциклоалкил(цианогуанидино), (С2С9)гетероциклоалкил(цианогуанидино), (С2-С9)гетероарил(цианогуанидино), (С2-С9)гетероциклоалкил (С1-С6)алкил(цианогуанидино), (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкил(цианогуанидино), амино(С1-С6)алкил (цианогуанидино), (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил(цианогуанидино), ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкил (цианогуанидино), аминокарбонил(С1-С6)алкил(цианогуанидино), (С1-С6)алкиламинокарбонил(С1С6)алкил(цианогуанидино), ((С1-С6)алкил)2аминокарбонил(С1-С6)алкил(цианогуанидино), (С2-С9) гетероциклоалкила, амино(С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2 амино(С1-С6)алкиламино, (С2-С9)гетероариламино, уреидо(С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкилуреидо(С1С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2уреидо(С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкиламино, (С2-С9)гетероциклоалкилоксикарбониламино(С1-С6)алкиламино, (С2-С9)гетероарилоксикарбониламино(С1-С6)алкиламино, аминокарбонил(С1С6)алкиламино, цианогуанидино(С1-С6)алкиламино, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкиламино, (С2С9)гетероциклоалкиламино, (С1-С6)алкилкарбониламино, галогено(С1-С6)алкилкарбониламино, (С1С6)алкоксикарбониламино, уреидо, (С1-С6)алкилуреидо, ((С1-С6)алкил)2уреидо, амино, (С1-С6)алкиламино, (С3-С10)циклоалкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, гидрокси(С1-С6)алкиламино, (С6-С10)ариламино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкилкарбониламино, (С6-С10)арилкарбониламино, ((С1-С6) алкилкарбонил)((С1-С6)алкил)амино, (С3-С10)циклоалкил(С1-С6)алкил)амино, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкилкарбониламино, ((С1-С6)алкоксикарбонил)((С1-С6)алкил)амино, (С1-С6)алкилсульфониламино, ((С1-С6)алкилсульфонил)((С1-С6)алкил)амино, (С6-С10) арилсульфониламино, ((С6-С10)арилсульфонил)((С1-С6)алкил)амино, (С2-С9)гетероциклоалкиламино, (С2С9)гетероариламино, галогено(С1-С6)алкиламино, (С6-С10)ариламино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкиламино, аминокарбонил(С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкиламино, (карбокси(С1-С6) алкил)амино, ((С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкиламино, (амино(С1-С6)алкил)амино, (гидрокси(С1-С6) алкиламино, уреидо, (С1-С6)алкилуреидо, ((С1-С6)алкил)2уреидо, (С6-С10)арилуреидо, ((С6-С10) арил)2уреидо, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилуреидо, гелогено(С1-С6)алкилуреидо, (галогено(С1-С6)алкил)((С1С6)алкил)уреидо, ((С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкил)уреидо и глицинамидо.
Если не указано иначе, алкильная и алкенильная группы, на которые ссылаются здесь, а также алкильные группировки других групп, на которые ссылаются здесь, (например алкокси), могут быть нормальными или разветвленными, и они могут также быть циклическими (например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил), или быть нормальными или разветвленными и содержать циклические группировки. Если не указано иначе, галоген включает в себя фтор, хлор, бром и йод.
(С3-С10)Циклоалкил, когда его используют здесь, относится к циклоалкильным группам, содержащим от нуля до двух уровней ненасыщения, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиен, циклогептил, циклогептенил, бицикло[3.2.1]октан, норборнанил и так далее.
(С2-С9)Гетероциклоалкил, когда его используют здесь, относится к пирролидинилу, тетрагидрофуранилу, дигидрофуранилу, тетрагидропиранилу, пиранилу, тиопиранилу, азиридинилу, оксиранилу, ме- 7 006079 тилендиоксилу, хроменилу, барбитурилу. изоксазолидинилу, 1,3-оксазолидин-3-илу, изотиазолидинилу, 1,3-тиазолидин-3-илу, 1,2-пиразолидин-2-илу, 1,3-пиразо лидин-1-илу, пиперидинилу, тиоморфолинилу, 1,2-те1рагидротиазин-2-илу, 1,3-тетрагидротиазин-3-илу, тетрагидротиадиазинилу, морфолинилу, 1,2тетрагидродиазин-2-илу, 1,3-тетрагидродиазин-1-илу, тетрагидроазепинилу, пиперазинилу, хроманилу и так далее.
(С2-С9)Гетероарил, когда его используют здесь, относится к фурилу, тиенилу, тиазолилу, пиразолилу, изотиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, пирролилу, триазолилу, тетразолилу, имидазолилу, 1,3,5оксадиазолилу, 1,2,4-оксадиазолилу, 1,2,3-оксадиазолилу, 1,3,5-тиадиазо лилу, 1,2,3-тиадиазолилу, 1,2,4тиадиазолилу, пиридилу, пиримидилу, пиразинилу, пиридазинилу, 1,2,4-триазинилу, 1,2,3-триазинилу, 1,3,5-триазинилу, пиразоло[3,4-б]пиридинилу, циннолинилу, птеридинилу, пуринилу, 6,7-дигидро-5Н[1]-пиридинилу, бензо[Ь]тиофенилу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-З-илу, бензоксазолилу, бензотиазолилу, бензизотиазолилу, бензизоксазолилу, бензимидазолилу, тианафтенилу, изотианафтенилу, бензофуранилу, изобензофуранилу, изоиндолилу, индолилу, индолизинилу, индазолилу, изохинолилу, хинолилу, фталазинилу, хиноксалинилу, хиназолинилу, бензоксазинилу и так далее.
Арил, когда его используют здесь, относится к фенилу или нафтилу.
Термин «уреидо», как его используют здесь, относится к «амино-карбонил-амино» группировке.
Термин «ацетил», как его используют здесь, относится к «алкил-карбонил» группировке, в которой алкил определен, как выше.
Термин «цианогуанидино», как его используют здесь, относится к функциональной группе, имеющей следующую формулу:
или
XXXV
-8006079
Получение Б
Η2Ν
СО2СН3
XXII
XIX
-9006079
Получение В
Н3СО-К4-5О2-С1
о
Д
Н,СО-К4-5О4— Ν ΝΚΤ 3 2 Н
XXVIII
Η3οο·Ρ4-εο2-ΝΡιβκ19
XXIV о
НО-ЕС-80—Ν νΚ18Κ19
Η
XXXVII
ΗΟ-Η4-3Ο2-ΝγΛ119
XXIII
Схема 1
Η
(Χ)ο-(Υ)α-Α
-10006079
(Χ)ο-(Υ)ΗΖ)β-κ4
I СО2Н (к2)ь—£ ·4(Ρ^
Ίη
(χ)^α-(ζ)βγ
I СОИК18Р19
- и 006079
Схема 4
X
(Х)С-(У№*4 ι I
Схема 5 х
χνι
- 12006079
Схема 6
Схема 7
XXXVI
VIII
(Х)с-(УМ2)е(*2)ь-+ 4(^), °
Не1
XXXI
В реакции 1 получения А соединение формулы XXXV, где Ь составляет 0, 1 или 2, превращают в соответствующее соединение формулы XXXIV взаимодействием XXXV с этилдиаминовым соединением формулы (К3^-этилдиамин в присутствии апротонного растворителя, такого как диэтиловый эфир. Реакционную смесь нагревают до флегмообразования в течение периода времени между примерно 1 ч и при- 13 006079 мерно 12 ч.
В реакции 2 получения А соединение формулы XXXIV превращают в соответствующее соединение формулы XXXIII восстановлением XXXIV восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия, в кипящем с обратным холодильником протонном растворителе, таком как этанол.
В реакции 3 получения А соединение формулы XXXIII превращают в соответствующее соединение формулы XXX взаимодействием XXXIII с бензальдегидным соединением формулы
в присутствии основания, такого как триэтиламин, и восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между примерно 1 ч и примерно 4 ч, предпочтительно примерно 2 ч.
В реакции 1 получения Б соединение формулы XXII, где Ь составляет 0, 1 или 2, превращают в соответствующее соединение формулы XXI взаимодействием XXIII с бензальдегидным соединением формулы
в присутствии основания, такого как триэтиламин, восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, и апротонного растворителя, такого как 1,2-дихлорэтан. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между примерно 1 ч и примерно 4 ч, предпочтительно примерно 2 ч.
В реакции 2 получения Б соединение формулы XXI превращают в соответствующее соединение формулы XX сначала взаимодействием соединения формулы (Н3С)3С-О
где ί равно 0, 1 или 2, с 4-метилморфолином и изобутилхлорформиатом в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидро фуран, с последующим взаимодействием образованного таким образом промежуточного соединения с соединением формулы XXI. Реакционную смесь, образованную таким образом, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
В реакции 3 получения Б соединение формулы XX превращают в соответствующее пиперизин-2,5дионовое соединение формулы XIX обработкой XX трифторуксусной кислотой в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между примерно 1 ч и примерно 4 ч, предпочтительно примерно 2 ч.
В реакции 4 получения Б соединение формулы XIX превращают в соответствующее соединение формулы XVIII восстановлением XIX восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития. Эту реакцию проводят при температуре между примерно -10 и примерно 10°С, предпочтительно примерно 0°С, в течение периода времени между примерно 10 мин и примерно 90 мин, предпочтительно примерно 40 мин.
В реакции 1 получения В соединение формулы XXV превращают в соответствующее соединение формулы XXIV взаимодействием XXV с амином формулы ΝΗΒ18Β19, где В18 и В19, каждый независимо, выбран из водорода, азотсодержащей (Сг-СЭгетероциклоалкильной или (Сг-СЭгетероарильной группы, либо (С1-С6)алкила, возможно замещенного гидрокси, амино карбонилом, (С1-С6)алкиламино карбонилом, ((С1-С6)алкил)2карбонилом, карбокси, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино, аминосульфонилом, (С1-С6)алкиламиносульфонилом, ((С1-С6)алкил)2аминосульфонилом, (С6-Сю)алкокси, (С2-С9)гетероарилом, (Сг-СЭгетероциклоалкилом, (С1-С6)алкилкарбониламино, ((С1-С6)алкилкарбонил)((С1-С6)алкил)амино, циано, уреидо, (С1-С6)алкилуреидо, ((С1-С6)алкил)2уреидо, цианогуанидино, (С1-Сб)алкилцианогуанидино и ((С1-Сб)алкил)2цианогуанидино, либо В18 и В19 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием (С2-С9)гетероарильной или (С2САгетероциклоалкильной группы, в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между примерно 1 ч и примерно 24 ч, предпочтительно примерно 12 ч.
В реакции 2 получения В соединение формулы XXIV превращают в соответствующее соединение формулы XXIII взаимодействием XXIV с тиофенолом в присутствии основания, такого как гидрид на-14006079 трия, и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Реакционную смесь нагревают до флегмобразования в течение периода времени между примерно 1 ч и примерно 10 ч, предпочтительно примерно 4 ч.
В реакции 3 получения В соединение формулы XXV превращают в соответствующее соединение формулы XXXVIII взаимодействием XXV с цианатом натрия в присутствии пиридина и полярного апротонного растворителя, такого как ацетонитрил. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между примерно 2 ч и примерно 18 ч, предпочтительно примерно
ч. Затем добавляют амин формулы Η2Ν-Ο(Θ)-ΝΚ18Β19 и реакционную смесь, образованную таким образом, перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между примерно 2 ч и примерно 24 ч, предпочтительно примерно 8 ч.
В реакции 4 получения В соединение формулы XXXVIII превращают в соответствующее соединение формулы XXXVII в соответствии с методикой, описанной выше в реакции 2 получения В.
В реакции 1 схемы 1 соединение формулы XXX превращают в соответствующее соединение формулы X взаимодействием XXX с соединением формулы Α-^^^Υ^-Α, где А представляет собой хлоро или бромо, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при температуре между примерно -10°С и примерно 10°С в течение периода времени между примерно 15 мин и примерно 90 мин, предпочтительно примерно 30 мин.
В реакции 2 схемы 1 соединение формулы X превращают в соответствующее соединение формулы I взаимодействием X с соединением формулы Η-(Ζ)6-Β4, где е составляет 1, а Ζ представляет собой кислород, в присутствии карбоната калия, иодида калия и апротонного растворителя, такого как бутанон. Реакционную смесь нагревают до флегмообразования в течение периода времени между примерно 4 ч и примерно 8 ч, предпочтительно примерно 6 ч.
В реакции 1 схемы 2 соединение формулы XXX превращают в соответствующее соединение формулы I взаимодействием XXX с соединением формулы Α-(X)с-(Υ)<1-(Ζ)е-Κ4, где А представляет собой хлоро или бромо, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при температуре между примерно -10 и примерно 10°С в течение периода времени между примерно 15 мин и примерно 90 мин, предпочтительно примерно 30 мин.
В реакции 1 схемы 3 соединение формулы X превращают в соответствующее соединение формулы XII в соответствии с методикой, описанной выше в реакции 2 схемы 1.
В реакции 2 схемы 3 соединение формулы XII превращают в соответствующее соединение формулы XI взаимодействием XII с моногидратом гидроксида лития в присутствии метанола, тетрагидрофурана и воды. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
В реакции 3 схемы 3 соединение формулы XI превращают в соответствующее соединение формулы взаимодействием XI с амином в присутствии 4-диметиламинопиридина, 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимина и полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
В реакции 1 схемы 4 соединение формулы X превращают в соответствующее соединение формулы XV в соответствии с методикой, описанной выше в реакции 2 схемы 1.
В реакции 2 схемы 4 соединение формулы XV превращают в соответствующее соединение формулы XIV гидрогенизацией XV в присутствии катализатора, такого как платина на угле, и полярного протонного растворителя, такого как этанол. Реакцию проводят при давлении между примерно 206,84 кПа (30 фунт/кв.дюйм) и примерно 275,79 кПа (40 фунт/кв.дюйм), предпочтительно примерно 241,32 кПа (35 фунт/кв.дюйм), в течение периода времени между примерно 15 мин и примерно 1 ч, предпочтительно 30 мин.
В реакции 3 схемы 4 для образования мочевины соединение формулы XIV превращают в соответствующее соединение формулы V сначала взаимодействием XIV с 4-нитрофенилхлорформиатом в присутствии основания, такого как пиридин, и полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, с последующим взаимодействием образованного таким образом промежуточного соединения с амином. Реакционной смеси, образованной таким образом, дают перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Для образования сульфонамида соединение формулы XIV подвергают взаимодействию с сульфонилхлоридным соединением формулы К.16-С1 в присутствии основания, такого как триэтиламин, и полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Для образования цианогуанидина соединение формулы XIV сначала обрабатывают гидридом натрия в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим взаимодействием образованного таким образом промежуточного соединения с диметил-№цианодитиоиминокарбонатом. Реакционную смесь, образованную таким образом, нагревают до флегмообразования в течение ночи. Промежуточное соединение Ν-циано-З-метилизотиомочевину затем подвергают взаимодействию с амином в присутствии полярного протонного растворителя, такого как метанол. Для образования амида соединение формулы XIV подвергают взаимодействию с кислотой, такой как 3-трет-бутоксикарбониламинопропионовая кислота, в присутствии Ν- 15 006079 метилморфолина, О-бензотриазол-Х-ил-ДДДЫ-тетраметилурония гексафторфосфата и полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид.
В реакции 1 схемы 5 соединение формулы X превращают в соответствующее соединение формулы XVI, где к составляет 0, 1, 2, 3 или 4, в соответствии с методикой, описанной выше в реакции 2 схемы 1.
В реакции 2 схемы 5 соединение формулы XVI превращают в соответствующее соединение формулы VII взаимодействием XVI с амином формулы Β16Β17Ν, где В16 и В17, каждый независимо, представляет собой водород, азотсодержащую (С2-С9)гетероциклоалкильную или (С2-С9)гетероарильную группу, либо (С1-С6)алкил, возможно замещенный гидрокси, аминокарбонилом, (С1-С6)алкиламинокарбонилом, ((С1-С6)алкил)2карбонилом, карбокси, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино, аминосульфонилом, (С1-С6)алкиламиносульфонилом, ((С1-С6)алкил)2аминосульфонилом, (С6-С10)алкокси, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероциклоалкилом, (С1-С6)алкилкарбониламино, ((С1-С6)алкилкарбонил)((С1-С6)алкил)амино, циано, уреидо, (С1-С6)алкилуреидо, ((С1-С6)алкил)2уреидо, цианогуанидино, (С1-С6)алкилцианогуанидино и ((С1-С6)алкил)2цианогуанидино, в присутствии раствора дихлорэтана/уксусной кислоты в соотношении 10:1. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между примерно 30 мин и примерно 2 ч, предпочтительно примерно 1 ч. Затем к этой смеси добавляют восстанавливающий агент, такой как цианоборгидрид натрия, и реакционной смеси дают перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Когда В16 и/или В17 представляет(ют) собой водород, соединение формулы VII можно дополнительно подвергнуть взаимодействию в соответствии с методикой, описанной выше в реакции 3 схемы 4, с получением мочевин, сульфонамидов, цианогуанидино или амидов.
В реакции 1 схемы 6 соединение формулы X превращают в соответствующее соединение формулы
XXXIX в соответствии с методикой, описанной выше в реакции 2 схемы 1.
В реакции 2 схемы 6 соединение формулы X превращают в соответствующее соединение формулы
XXXX в соответствии с методикой, описанной выше в реакции 2 схемы 1.
В реакции 1 схемы 7 кислое соединение формулы XXXVI превращают в соответствующее соединение формулы XXXII обработкой XXXVI тионилхлоридом в чистом виде или в апротонном растворителе при комнатной температуре в течение периода времени между примерно 1 ч и примерно 24 ч, предпочтительно 1 ч. Хлорангидрид, образованный таким образом, растворяют в полярном апротонном растворителе с соединением формулы (Н3СО)(Н3С)ИН-НС1 в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между примерно 1 ч и примерно 48 ч, предпочтительно примерно 12 ч.
В реакции 2 схемы 7 амидное соединение формулы XXXII превращают в соответствующее соединение формулы XXXI взаимодействием XXXII с (С2-С9)гетероариллитиевым реагентом в присутствии полярного апротонного растворителя при температуре между примерно -100°С и комнатной температурой предпочтительно примерно -78°С. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают в течение периода времени между примерно 1 ч и примерно 24 ч, предпочтительно примерно 12 ч, при температуре между примерно -78°С и примерно 50°С, предпочтительно примерно 20°С.
Если не указано иначе, давление каждой из вышеуказанных реакций не является критическим. Обычно реакции следует проводить при давлении от примерно одной до примерно трех атмосфер, предпочтительно при давлении окружающей среды (примерно одна атмосфера).
Соединения формулы I, которые являются основными по своей природе, способны к образованию широкого разнообразия различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемы для введения животным, часто желательно на практике сначала выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнюю обратно в соединение в форме свободного основания обработкой щелочным реагентом, и последовательно превратить это свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений по данному изобретению легко получают обработкой основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При осторожном выпаривании растворителя получают желаемую твердую соль.
Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты основных соединений по данному изобретению, представляют собой те кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат и памоат (то есть 1,1'-метилен-бис-(2гидрокси-3-нафтоат)).
Те соединения формулы I, которые являются также кислыми по своей природе, способны к образованию солей основания с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных или щелочно-земельных металлов, и, в частности, соли натрия и калия. Все эти соли получают с помощью общепринятых методик. Химические основания, которые ис- 16 006079 пользуют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований по данному изобретению, представляют собой те основания, которые образуют нетоксичные соли основания с описанными здесь кислыми соединениями формулы I. Эти нетоксичные соли основания включают в себя те соли, которые получены от таких фармакологически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций и магний и так далее. Эти соли можно легко получить обработкой соответствующих кислых соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, а затем выпариванием полученного в результате раствора до сухости, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно их также можно получить смешиванием растворов кислых соединений и желаемого алкоксида щелочного металла вместе в низших спиртах, а затем выпариванием полученного в результате раствора до сухости тем же способом, как ранее. В любом случае предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов, чтобы гарантировать завершение реакции и максимальные выходы продукта.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (которые здесь и далее также называют все вместе «активные соединения») являются сильнодействующими антагонистами рецепторов ССВ1. Эти активные соединения являются полезными при лечении или предупреждении аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, юношеский диабет I типа, воспалительное заболевание кишечника, ретробульбарный неврит, псориаз, рассеянный склероз, ревматическая полимиалгия, увеит и васкулит), острых и хронических воспалительных состояний (таких как остеоартрит, респираторный дистресс синдром взрослых, респираторный дистресс синдром детей, ишемическое реперфузионное повреждение и гломерулонефрит), аллергических состояний (таких как астма и атопический дерматит), инфекции, связанной с воспалением (таким как вирусное воспаление (включая грипп и гепатит) и синдром Гийена-Барре (острый первичный идиопатический полирадикулоневрит)), хронического бронхита, ксенотрансплантации, отторжения ткани при трансплантации, атеросклероза, рестеноза, ВИЧ инфективности (использование корецептора) и гранулематозных заболеваний (включая саркоидоз, проказу и туберкулез).
Активность соединений по изобретению можно оценить в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области техники. Примеры признанных способов определения ССВ1 индуцированной миграции можно найти в Со1фап. ТЕ., КгнЬЬсск. А.М., Матдийек, Ό.Η., Бйеуасй, Е.М., 81тоЬет, ебйотк: СиттепГ РгоЮсоК 1п 1ттипо1оду, 6.12.1-6.12.3. (1ойи \Убеу апб Бопк, ΝΥ, 1991). Один конкретный пример того, как определить активность соединения для ингибирования миграции, подробно описан ниже.
Анализ хемотаксиса
Способность соединений ингибировать хемотаксис к различным хемокинам можно оценить с использованием стандартных 48- или 96-луночных камер Бойдена с 5-микронным поликарбонатным фильтром. Все реагенты и клетки можно готовить в стандартной питательной среде для культуры тканей ВРМ1 (Вю\У1ибккег 1пс.), в которую добавлен 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина. Кратко, М1Р1α (Рерто1есй, 1пс., Р.О. Вох 275, Воску Η111 N1) или другие тестируемые агонисты помещают в нижние камеры камеры Бойдена. Затем накладывают поликарбонатный фильтр и верхнюю камеру закрывают. Таким образом определяют количество выбранного агониста, которое дает максимальное количество хемотаксиса в этой системе (например 1 нМ для М1Р-1а должно быть достаточно).
Затем в верхние камеры можно добавить ТНР-1 клетки (АТСС Т1В-202), первичные моноциты человека или первичные лимфоциты, выделенные с помощью стандартных методик, в трехкратной повторности вместе с различными концентрациями тестируемого соединения. Разбавления соединения можно получить, используя стандартные серологические методики, и их смешивают с клетками перед добавлением в камеру.
После соответствующего периода инкубации при 37°С (например 3,5 ч для ТНР-1 клеток, 90 мин для первичных моноцитов) камеру удаляют, клетки в верхней камере отсасывают, верхнюю часть фильтра осушают, и число мигрирующих клеток можно определить согласно следующему способу.
Для ТНР-1 клеток камеру (96-луночный вариант, производимый №иторгоЬе) можно центрифугировать, чтобы стряхнуть клетки с нижней камеры, и число клеток можно количественно подсчитать против стандартной кривой по изменению цвета красителя флуороцеина диацетата.
Для первичных моноцитов человека или лимфоцитов фильтр можно окрасить красителем ΌίΓ ОшкК (Атепсап БаепбПс Ртобиск), и число мигрирующих клеток можно определить микроскопически.
Число клеток, мигрирующих в присутствии соединения, делят на число клеток, мигрирующих в контрольных лунках (без соединения). Частное представляет собой % ингибирования для соединения, которое затем можно нанести на график, используя стандартные графические методики, против концентрации использованного соединения. Точку 50% ингибирования затем определяют, используя анализ линейного схождения для всех протестированных концентраций. Линейное схождение для всех точек данных должно иметь коэффициент корреляции (В квадрат) > 90%, чтобы считать анализ достоверным.
Все соединения по изобретению, которые были протестированы, имели ИК50 менее чем 25 мкМ в анализе хемотаксиса.
- 17 006079
Препараты композиций по настоящему изобретению можно изготовлять общепринятым способом, используя один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель. Таким образом, активные соединения по изобретению можно включать в препараты для перорального, трансбуккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения, либо в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции. Активные соединения по изобретению можно также включать в препараты для замедленной доставки.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, таблеток или капсул, полученных общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие агенты (например, стеарат магния, тальк или кремнезем); разрыхлители (например, картофельный крахмал или крахмальный гликолят натрия); либо увлажняющие агенты (например, лаурил сульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью способов, хорошо известных в данной области техники. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, либо они могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты можно изготовлять общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например лецитин или аравийская камедь); неводные растворители (например, миндальное масло, жирные эфиры или этиловый спирт); и консерванты (например, метил или пропилпарагидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Для трансбуккального введения композиция может принимать форму таблеток или лепешек, изготовленных общепринятым способом.
Активные соединения по изобретению можно включать в препараты для парентерального введения путем инъекции, включая использование общепринятых методик катетеризации или инфузии. Препараты для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях, и могут содержать такие агенты, используемые в технологии приготовления лекарства, как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для разведения подходящим растворителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
Активные соединения по изобретению можно также включать в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например содержащие общепринятые основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по изобретению удобно доставлять в форме раствора или суспензии из нагнетаемого контейнера с аэрозолем, который сжимается или нагнетается пациентом, либо в форме представления аэрозоля из герметичного контейнера или распылителя, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае герметичного аэрозоля стандартную дозу можно определить путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Герметичный контейнер или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. В капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе можно включать порошкообразную смесь соединения по изобретению и подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал.
Предполагаемая доза активных соединений по изобретению для перорального, парентерального или трансбуккального введения среднему взрослому человеку для лечения состояний, перечисленных выше (например ревматоидного артрита), составляет от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которую следует вводить, например, от 1 до 4 раз в сутки.
Аэрозольные препараты для лечения состояний, перечисленных выше (например, ревматоидного артрита), у среднего взрослого человека предпочтительно изготовляют таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или «толчок» аэрозоля содержала от 20 до 1000 мкг соединения по изобретению. Общая суточная доза при использовании аэрозоля должна находиться в диапазоне от 0,1 до 1000 мг. Введение можно осуществлять несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз.
Активные агенты можно включать в препараты для замедленной доставки в соответствии со способами, хорошо известными обычным специалистам в данной области техники. Примеры таких препаратов можно найти в патентах США 3538214, 4060598, 4173626, 3119742 и 3492397.
Соединения по изобретению можно также применять в комбинированной терапии с другими терапевтическими агентами, но не ограничиваясь ими, такими как иммуносупрессирующие агенты Т-клеток, такие как рапамицин, циклоспорин А и РК-506, с агентами, истощающими стероиды, такими как
- 18 006079
СсПссрГК или с классическими противовоспалительными агентами (например, ингибиторами циклооксигеназы/липоксигеназы), такими как тенидап, аспирин, ацетаминофен, напроксен и пироксикам.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Данные ЯМР представлены в частях на миллион (8) и относятся к сигналу синхронизации дейтерия из образца растворителя (дейтериохлороформ, если не указано иначе). Коммерческие реагенты использовали без дополнительной очистки. ТГФ относится к тетрагидро фурану.
ДМФ относится к Ν,Ν-диметилформамиду. Хроматография относится к колоночной хроматографии, осуществляемой с использованием 32-63 мм силикагеля и выполняемой в условиях давления азота (флэш-хроматография). Масс-спектры низкого разрешения (МСНР) записывали либо на Нс\\1с11 Раскатб 5989® с использованием химической ионизации (аммоний), либо Είκοηκ (или Μίοτο Макк) с использованием платформы химической ионизации атмосферного давления (АРС1), в которой используют смесь ацетонитрил/вода в соотношении 50:50 с 0,1% муравьиной кислотой в качестве ионизирующего агента. Комнатная температура или температура окружающей среды относится к 20-25°С. Все неводные реакции проводили в атмосфере азота для удобства и максимизации выходов. Названия соединений по изобретению даны с помощью версии Аи1оиош 2.0 РС-Ьа1с11 от Βείΐκΐείη 1пГоппа1юи88у81еше ОшЬН (Ι8ΒΝ 389536-976-4).
Пример 1.
(2Я. 5 8)-2-[4-Хлор-2-(пиперазин-1 -карбонил)фенокси] -1 -[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1 ил]этанон.
Метиловый эфир (К)-2-(4-фторбензиламино)пропионовой кислоты.
К раствору гидрохлорида метилового эфира (К)-2-аминопропионовой кислоты (25 г, 179 ммоль) и 4-фторбензальдегида (23 мл, 215 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (200 мл) добавляли триэтиламин (25 мл, 179 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды, после чего добавляли ацетоксиборгидрид натрия (57 г, 268 ммоль) четырьмя порциями. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Эту реакционную смесь нейтрализовали разбавленным водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (2х). Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное в заголовке (34,4 г, выход 91%).
Метиловый эфир (2К,58)-2-((2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)-(4-фторбензил)амино] пропионовой кислоты.
К раствору (К.)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (37 г, 195 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (250 мл) при 0°С добавляли 4-метилморфолин (21,5 мл, 195 ммоль), а затем изобутилхлорформиат (25,3 мл, 195 ммоль). Этой реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. После этого добавляли метиловый эфир (8)-2-(4-фторбензиламино)пропионовой кислоты (34,4 г, 162 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Эту реакционную смесь фильтровали через подложку из целита, и фильтрационную лепешку промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное в заголовке (43,2 г, выход 70%).
(2К,5 8)-1 -(4-Фторбензил)-3,6-диметилпиперазин-2,5-дион.
К раствору метилового эфира (2К,58)-2-[(2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)-(4-фторбензил)амино]пропионовой кислоты (43 г, 382 ммоль) в дихлорметане (120 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (60 мл). Этой реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили добавлением ЗН водного гидроксида натрия до щелочного рН. Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (22 г, выход 78%).
(2К,5 8)-1 -(4-Фторбензил)-2,5-диметилпиперазин.
К раствору (2К,58)-1-(4-фторбензил)-3,6-диметилпиперазин-2,5-диона (22 г, 87,9 ммоль) в сухом
-19006079 тетрагидрофуране (160 мл) при 0°С добавляли раствор алюмогидрида лития (1М в тетрагидрофуране, 373 мл, 373 ммоль) по каплям в течение 40 мин. Затем эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и медленно гасили водой. Полученную в результате смесь фильтровали через подложку из целита и фильтрационную лепешку промывали этилацетатом. Фильтрат затем концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным кислым карбонатом натрия. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (17,7 г, выход 91%).
(2К,5§)-2-Хлор-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанон.
К раствору (2К,5Б)-1-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазина (2,5 г, 11,25 ммоль) в сухом дихлорметане (11 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (1,57 мл, 11,2 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (0,858 мл, 11,2 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь затем перемешивали в течение 30 мин. Затем эту реакционную смесь фильтровали через подложку из целита, промывали дихлорметаном и полученный в результате фильтрат концентрировали с получением желтого масла. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное в заголовке (2,84 г, выход 86%).
Метиловый эфир (2К,58)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензойной кислоты.
К раствору (2К,58)-2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанона (2,75 г, 9,2 ммоль) в бутаноне (50 мл) добавляли метил-5-хлор-2-гидроксибензоат (1,55 г, 9,2 ммоль), карбонат калия (2,54 г, 18,4 ммоль) и иодид калия (1,52 г, 9,2 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем эту реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное в заголовке (4,1 г, выход 100%).
(2К,5Б)-5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензойная кислота.
К раствору метилового эфира (2К,5Б)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}бензойной кислоты (4,12 г, 9,18 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), метаноле (10 мл) и воде (4 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (1,93 г, 45,9 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем эту реакционную смесь концентрировали, разбавляли 1н. соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном (2х). Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением белой пены. Растиранием в дихлорметане и диэтиловом эфире получили соединение, указанное в заголовке (1,38 г, выход 35%).
трет-Бутиловый эфир (2К,5Б)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К раствору (2К,5§)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензойной кислоты (0,10 г, 0,212 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (0,039 г, 0,318 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,061 г, 0,318 ммоль) и трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат (0,041 г, 0,222 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем ее разбавляли дихлорметаном и промывали рассолом. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением прозрачного масла. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное в заголовке (0,110 г, выход 85%).
(2К,5Б)-2-[4-Хлор-2-(пиперазин-1-карбонил)фенокси] - 1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]этанон.
К раствору трет-бутилового эфира (2К,5Б)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,110 г, 0,182 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Затем эту реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. водным гидроксидом натрия. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0,080 г, выход 87%).
Соединения, указанные в заголовках примеров 2-12, получили способом, аналогичным описанному в примере 1.
- 20 006079
С1
Пример ЕГ
2 . гл N__Ν-Ме Ме
3 N_р Ме
4 $-нм^р Η
5 СГа Η
6 нсо Η
7 ъгб Η
8 НГО Η
9 про Η
10 -ΝΗδΟίΜβ Ме
11 -ΝΗ-(0Η2)2-ΝΗδΟ2ΟΗ3 СН3
12 -ΝΗ-(ΟΗ2)2-ΝΗΟ(0)ΟΗ3 СН3
Пример 13.
(2К)-3-Амино-М-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) пропионамид.
трст-Бутиловый эфир [2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} фенилкарбамоил)этил] карбаминовой кислоты.
К раствору 2-(2-амино-4-хлорфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]этанона (0,066 г, 0,17 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли Νметилморфолин (0,025 мл, 0,23 ммоль), 3-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (0,044 г, 0,23 ммоль) и О-бснзотриазол-1-ил-Н.Н.И.И-тстра\1Стилурония гексафторфосфат (0,076 г, 0,20 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 ч, затем концентрировали. Радиальной хроматографией (2 мм пластинка) получили соединение, указанное в заголовке (0,114 г).
(2К)-3-Амино-М-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил) пропионамид.
К раствору трет-бутилового эфира [2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты (0,110 г, 0,2 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,50 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды, затем разбавляли насыщенным водным кислым карбонатом натрия.
Эту смесь экстрагировали метиленхлоридом и объединенные органические фазы высушивали над суль-21 006079 фатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (0,069 г).
Соединения, указанные в заголовках примеров 14-19, получили способом, аналогичным описанному в примере 13.
С1
Пример 20.
Пример К
14 О Η
15 О ^Α^ΝΗ2 Η
16 о Η
17 Η
18 О Η
19 Η
(2К,58)-1-(2-Аминоэтил)-3-(5-хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси)фенил)мочевина.
(2К,58)-2-(4-Хлор-2-нитрофенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанон.
К раствору метилового эфира (2К,58)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}бензойной кислоты (1,0 г, 3,35 ммоль) в бутаноне (35 мл) добавляли 2-нитро-4-хлорфенол (0,639 г, 3,69 ммоль), карбонат калия (0,925 г, 6,7 ммоль) и иодид калия (0,556 г, 3,35 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем эту реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное в заголовке (1,35 г, выход 93%).
(2К,58)-2-(2-Амино-4-хлорфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2.5-диметилпиперазин-1-ил]этанон.
К раствору (2К,5 8)-2-(4-хлор-2-нитрофенокси)-1 -[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил] этанона (2,2 г, 5,05 ммоль) в этаноле (50 мл) в колбе Парра добавляли 5% платину на угле (2,2 г). Эту реакционную смесь обрабатывали газообразным водородом (241,32 кПа (35 фунт/кв.дюйм)) в течение 30 мин. Затем эту реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали с получением коричнево-рыжей пены. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное в заголовке (1,42 г, выход 70%).
4-Нитрофениловый эфир (2К,58)-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)карбаминовой кислоты.
-22006079
К раствору (2Я,58)-2-(2-амино-4-хлорфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил] этанона (0,150 г, 0,37 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли пиридин (0,066 мл, 0,82 ммоль), а затем 4нитрофенилхлорформиат (0,075 г, 0,41 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. Реакционную смесь концентрировали с последующей хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке (0,153 г, выход 74%).
(2Я, 58)-1-(2-Аминоэтил)-3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)мочевина.
К раствору 4-нитрофенилового эфира (2Я,58)-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)карбаминовой кислоты (0,206 г, 0,37 ммоль) в сухом метаноле (6 мл) добавляли этилдиамин (0,05 мл, 0,814 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Эту реакционную смесь концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке (0,115 г, выход 63%).
Соединения, указанные в заголовках примеров 21-27, получили способом, аналогичным описанному в примере 20.
Пример рхи ЕГ
21 г Н о Ме
22 'γ\'ν'^'οη . о Н
23 с М О Ме
24 /γΟΟ Н
25 /укхО Н
26 /уЭЗ Н
27 Λ^,ΝΗ8Ο2Με О Ме
Пример 28.
(2Я)-2-Аминоэтансульфоновой кислоты (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)амид.
2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфоновой кислоты (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)2-метилпиперазин-1 -ил] -2-оксоэтокси}фенил)амид.
К раствору 2-(2-амино-4-хлорфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]этанона (0,050 г, 0,13 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли триэтиламин
-23 006079 (0,027 мл, 0,19 ммоль) и 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфонилхлорид (0,045 г, 0,17 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество триэтиламина (0,027 мл, 0,19 ммоль) и 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфонилхлорида (0,045 г, 0,17 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли дополнительное количество триэтиламина (0,055 мл, 0,34 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли дополнительное количество 2-(1,3диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфонилхлорида (0,090 г, 0,34 ммоль). После перемешивания в течение 1 дополнительного ч, эту реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным кислым карбонатом натрия и экстрагировали метиленхлоридом (Зх). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой с помощью радиальной хроматографии (2 мм пластинка) получили соединение, указанное в заголовке (0,030 г).
(2Я)-2-Аминоэтансульфоновой кислоты (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2оксоэтокси}фенил)амид.
К раствору 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфоновой кислоты (5-хлор-2-{2-[4-(4фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)амида (0,030 г, 0,048 ммоль) в ЕЮН (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли гидрат гидразина (0,025 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, затем разбавляли водой и экстрагировали метиленхлоридом (2х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой с помощью радиальной хроматографии (2 мм пластинка) получили соединение, указанное в заголовке (0,014 г).
Соединения, указанные в заголовках примеров 29-34, получили способом, аналогичным описанному в примере 28.
Пример к4
29 -ЗОгСЕз Ме
30 н Н
31 Ы'СМ Η ζ н
32 АоГ'···' н
33 И Ζ'5ΟΓ^ ΝΥ°\2)° н
34 -8О2М(Ме)г Ме
-24006079
Пример 35.
(2К)-Х-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)цианогуанидин.
1-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилшшеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-1ХГ-циано-8-метилизотиомочевина.
К раствору 2-(2-амино-4-хлорфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]этанона (0,30 г, 0,77 ммоль) в тетрагидро фуране (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли гидрид натрия (0,029 г, 1,22 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. К этой смеси добавляли 8,81-диметил-М-цианодитиоиминокарбонат (0,168 г, 1,15 ммоль), и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Эту реакционную смесь охлаждали и гасили насыщенным водным хлоридом аммония. Эту смесь экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы высушивали над №28О |. фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное в заголовке (0,350 г).
(2К)-Х-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)цианогуанидин.
К раствору 1-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилшшеразин-1-ил]-2-оксоэтокси}фенил)-1ХГциано-8-метилизотиомочевины (0,045 г, 0,092 ммоль) в ЕЮН (1 мл) добавляли гидроксид аммония (0,100 мл), и полученный в результате раствор встряхивали при 60°С в течение ночи. Эту сырую реакционную смесь очищали непосредственно с помощью радиальной хроматографии (2 мм пластинка) с получением соединения, указанного в заголовке (0,027 г).
Соединения, указанные в заголовках примеров 36-38, получили способом, аналогичным описанному в примере 35.
С1
Пример К к2
36 н
37 хАа н
38 О н
-25 006079
Пример 39.
(2К,5§)-2-{4-Хлор-2-[(2-диэтиламиноэтиламино)метил]фенокси}-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил] этанон.
(2К,5§)-5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензальдегид.
К раствору 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанона (2,87 г, 9,6 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли 5-хлорсалицилальдегид (1,65 г, 10,5 ммоль), карбонат калия (2,64 г, 19,2 ммоль) и иодид калия (1,59 г, 9,6 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 100°С в течение 12 ч. Эту реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщенным водным рассолом и экстрагировали этилацетатом (Зх). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (15% ЕЮАс/гексаны) получили соединение, указанное в заголовке (3,40 г, выход 85%).
(2К,5§)-2-{4-Хлор-2-[(2-диэтиламиноэтиламино)метил]фенокси}-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил] этанон.
К раствору (2К,5§)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензальдегида (0,100 г, 0,25 ммоль) в смеси дихлорэтана и уксусной кислоты в соотношении 10:1 (2,2 мл) добавляли (диэтиламино)этиламин (0,088 мл, 0,625 ммоль), и полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. К этому раствору добавляли цианоборгидрид натрия (0,0094 г, 0,15 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. При завершении добавляли воду и эту смесь подщелачивали твердым бикарбонатом натрия (рН>10). Продукт экстрагировали дихлорметаном (2х) и диэтиловым эфиром (2х). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное в заголовке (0,039 г, х30% выход).
Соединения, указанные в заголовках примеров 40-62, получили способом, аналогичным описанному в примере 39.
Пример (V
40 О Ме
41 О Ме
42 СА4 Ме
43 Ме
44 АО Ме
-26006079
45 Ме
46 Ме
47 / н Ме
48 ^/х^со2н Ме
49 Ме
50 Α^,ον Ме
51 Ме
52 О Ме
53 νη2 Ме
54 Ме
55 /χ^,ΝΗΜβ Ме
56 X оме Ме
57 /\^-χ^ΝΗ8Ο2Μθ Ме
58 Ме
59 X -1 Ν ΝΗ, Η 2 Ме
60 Ме
61 γΓ'χχΛ'Ο5Ο3Η Ме
62 -Γ^-^'σ'^ΝΗ2 Ме
Пример 53
М-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)-2диметиламиноацетамид.
(2В,58)-2-(2-Аминометил-4-хлорфенокси)-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанон.
К раствору (2В,58)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензальдегида (1,86 г, 4,44 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли ацетат аммония (3,42 г, 44 ммоль) и циано-27006079 боргидрид натрия (0,195 г, 3,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Эту реакцию гасили концентрированной соляной кислотой и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и подщелачивали водным Зн. ΝηΟΗ (рН>10). Продукт экстрагировали дихлорметаном (2х) и этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное в заголовке (1,29 г, выход 69%).
1\1-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензил)-2-диметиламиноацетамид.
К раствору Ν,Ν-диметилглицина (0,014 г, 0,13 ммоль) и (2К,58)-2-(2-аминометил-4-хлорфенокси)1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанона (0,063 г, 0,15 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,034 г, 0,18 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,021 г, 0,15 ммоль) и триэтиламин (0,036 мл, 0,36 ммоль). После того, как эту реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч, раствор разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном (Зх). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное в заголовке (0,063 г, выход 80%).
Соединения, указанные в заголовках примеров 64-85, получили способом, аналогичным описанному в примере 63.
Пример Т20 ГТ
64 О Ме
65 о Ме
66 О Ме
-28006079
Пример К20 РГ
67 0 0 Ме
68 0 0 Ме
69 о \Ά-^·ςΟ;,Μβ Ме
70 О ^Λ^ΝΗΑσ Ме
71 О О 4 Н Ме
72 О о ϊΆ^'~νΉνη Т Н Ме
73 О 0 ‘τΧΉ^-Μ'^'Ν/ίίη-βϋ) Ме
74 о н 14¾ 0 Ме
75 О Ме
76 ^^,ΟΕί Ме
77 Ме
78 . ϋ \-9^νη2 Н
79 ν\2° Н
-29006079
Пример Я10 Я'
80 Ме
81 А? Ме
82 Ме
83 АО Ме
84 0 А > Н
85 0 гЛ чАр Н
Пример 86
(2К,58)-(Х-{2-[3-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензил)уреидо]этил})ацетамид.
К раствору (2К,58)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензиламина (0,200 г, 0,477 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли пиридин (0,077 мл, 0,954 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (0,097 г, 0,525 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, а затем концентрировали в вакууме. Остаток (0,055 г, 0,094 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл). Добавляли Ν-ацетилэтилендиамин (0,019 мл, 0,188 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме и хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное в заголовке (0,019 г, выход 27%).
Соединения, указанные в заголовках примеров 87-90, получали способом, аналогичным описанному в примере 86.
-30006079
Пример 91.
(2К,5 8)-2-Аминоэтансульфоновой кислоты 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1ил] -2-оксоэто кси }бензиламид.
(2К,58)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфоновой кислоты 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил] -2-оксоэто кси}бензиламид.
К раствору (2К,58)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензиламина (0,060 г, 0,143 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляли 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфонилхлорид (0,043 г, 0,150 ммоль) и триэтиламин (0,060 мл, 0,43 ммоль) и этот раствор перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Эту реакционную смесь разбавляли насыщенным водным кислым карбонатом натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное в заголовке (0,073 г, выход 77%).
(2К,58)-2-Аминоэтансульфоновой кислоты 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]-2-оксоэтокси}бензиламид.
К раствору (2К,58)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфоновой кислоты 5-хлор-2-{2[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}бензиламида (0,073 г, 0,111 ммоль) в Е1ОН (1 мл) добавляли гидразин (35% водн. 0,25 мл, 2,73 ммоль) и этот раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Эту реакционную смесь фильтровали через стеклянную фритту и промывали Е1ОН.
Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (0,056 г, выход 96%).
Соединения, указанные в заголовках примеров 92-93, получили способом, аналогичным описанному в примере 91.
-31 006079
Пример К К*
92 н
93 -ЗОгИМег Ме
Пример 94.
(2К.)-Ы-(2-Аминоэтил)-14'-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилшшеразин-1-ил]-2-оксоэтокси} бензил)цианогуанидин.
Раствор 2-(2-амино метил-4-хлорфенокси)-1 -[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1 -ил]этанона (0,025 г, 0,062 ммоль) и дифенилцианокарбонимидата (0,016 г, 0,068 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали на качающейся плите при 60°С. Через 22 ч добавляли этилендиамин (0,008 мл, 0,123 ммоль) и полученный в результате раствор нагревали на качающейся плите при 60°С в течение дополнительного 21 ч. Этот раствор охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали и очищали, используя радиальную хроматографию, с получением соединения, указанного в заголовке (0,021 г, 67%). Соединения, указанные в заголовках примеров 95-96, получили способом, аналогичным описанному в примере 94.
Пример В κ
95 ΧΝ N Λ ΝΗ2 Η
96 ΧΝ Ν λ Η Η
Пример 97.
(2К,5§)-5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Ы-метилбензолсульфонамид.
5-Хлор-2-метокси-Ы-метилбензолсульфонамид.
Через раствор 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (1,0 г, 4,15 ммоль) в тетрагидро фуране (8 мл) барботировали газ метиламина до насыщения. Эту реакционную смесь запечатывали мембраной и
-32006079 перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем эту реакционную смесь концентрировали, растирали в дихлорметане и эфире, фильтровали и высушивали с выходом соединения, указанного в заголовке, 1,05 г (>100%) в виде белого твердого вещества.
5-Хлор-2-гидрокси-Ы-метилбензолсульфонамид.
К раствору гидрида натрия (60% в минеральном масле, 90,24 мг, 2,25 ммоль) в сухом диметилформамиде добавляли тиофенол (0,225 мл, 2,25 ммоль) по каплям. Затем к этому раствору добавляли 5-хлор2-метокси-Х-метилбензолсульфонамид (531 мг, 2,25 ммоль), после чего его кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Эту реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. раствором серной кислоты. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное выше в заголовке (320 мг, выход 53%).
(2К,5§)-5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}-Х-метилбензолсульфонамид.
К раствору (2К,58)-2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]этанона (375 мг, 1,26 ммоль) в бутаноне (12 мл) добавляли 5-хлор-2-гидрокси-Х-метилбензолсульфонамид (280 мг, 1,26 ммоль), карбонат калия (348 мг, 2,52 ммоль) и иодид калия (209 мг, 1,26 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Ей давали охладиться, разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле получили соединение, указанное выше в заголовке (320 мг, выход 53%).
Соединения, указанные в заголовках примеров 98-100, получили способом, аналогичным описанному в примере 97.
Пример в2
98 -νη2 Ме
99 \н Ме
100 г / \ 5—Ν.__уэ Ме
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (5)

1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где а равно 1;
Ь равно 1;
с равно 1;
ά равно 1;
е равно 1;
) равно 1;
X представляет собой С(О);
Υ представляет собой СН2;
Ζ представляет собой кислород;
К1 представляет собой Е;
-33 006079
К2 представляет собой -СН3;
К3 представляет собой Н или -СН3;
Я4 представляет собой
К’
К5 представляет собой -С(О)Я20, -ΝΗΚ20, -ΟΗ2ΝΗΚ20 или -§О2Я20; и Я20 представляет собой —Ν Ν-Η с, !-гф НГО
11,1 1
-ΝΗ8Ο2Με, -ΝΗ-(ίΉ2)2-ΝΗ8Ο2ίΉ3 или -ΝΗ-(ίΉ2)2-ΝΗί’(Ο)ΝΗ2. когда Я5 представляет собой -С(О)Я20; о
Зк ,ННАс
I νη2 , -8О2СЕЗ, ?-ЗОг /х А ^Ν 'ΝΗ2
-δΟ2Ν(Μθ)2,
Ν
-34006079
ЫН5О2Ме
I >
когда К® представляет собой
-ΝΗΚ20;
-35 006079 когда Я5 представляет собой -§О2Я20.
2. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, юношеского диабета I типа, волчанки, воспалительного заболевания кишечника, ретробульбарного неврита, псориаза, рассеянного склероза, ревматической полимиалгии, увеита и васкулита, острых и хронических воспалительных состояний, остеоартрита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, респираторного дистресс-синдрома детей, ишемического реперфузионного повреждения, гломерулонефрита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), аллергических состояний, астмы и атопического дерматита, воспаления, связанного с инфекцией, вирусного воспаления, гриппа, гепатита и синдрома Гийена-Барре (острый первичный идиопатический полирадикулоневрит), хронического бронхита, хронического или острого отторжения трансплантата ткани, клетки и твердого органа, ксенотрансплантации, атеросклероза, рестеноза, ВИЧ инфективности (использование корецептора) и гранулематозных заболеваний, саркоидоза, проказы и туберкулеза, и осложнений, связанных с раками, множественной миеломой; ограничения продукции цитокинов и/или ФИО в воспалительных сайтах как следствие уменьшения клеточной инфильтрации; для лечения заболеваний и/или застойной сердечной недостаточности, связанных с ФНО и ИЛ-1, и для лечения эмфиземы легких или одышки, связанной с ней, эмфиземы; ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3; цитомегаловируса (СМУ), аденовирусов, вирусов герпеса (Негрек ζοκΐετ (вирус опоясывающего лишая) и Негрек 81шр1ех (вирус простого герпеса)), для лечения осложнений, связанных с инфекцией, когда такая инфекция индуцирует продукцию вредных воспалительных цитокинов и/или ФНО, грибкового менингита, повреждения суставной ткани, гиперплазии, образования паннуса и костной резорбции, псориатического артрита, печеночной недостаточности, бактериального менингита, синдрома Кавасаки, инфаркта миокарда, острой печеночной недостаточности, болезни Лайма, септического шока, рака, травмы и малярии, у млекопитающего, содержащая количество соединения по π. 1 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, эффективное при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать посредством ингибирования связывания хемокина с рецептором ССК.1 у млекопитающего, содержащая количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния, и
-36 006079 фармацевтически приемлемый носитель.
4. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, юношеского диабета I типа, волчанки, воспалительного заболевания кишечника, ретробульбарного неврита, псориаза, рассеянного склероза, ревматической полимиалгии, увеита и васкулита, острых и хронических воспалительных состояний, остеоартрита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, респираторного дистресс-синдрома детей, ишемического реперфузионного повреждения, гломерулонефрита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), аллергических состояний, астмы и атопического дерматита, воспаления, связанного с инфекцией, вирусного воспаления, гриппа, гепатита и синдрома Гийена-Барре (острый первичный идиопатический полирадикулоневрит), хронического бронхита, хронического или острого отторжения трансплантата ткани, клетки и твердого органа, ксенотрансплантации, атеросклероза, рестеноза, ВИЧ инфективности (использование корецептора) и гранулематозных заболеваний, саркоидоза, проказы и туберкулеза, и осложнений, связанных с раками, множественной миеломой; ограничения продукции цитокинов и/или ФНО в воспалительных сайтах как следствие уменьшения клеточной инфильтрации; лечения заболеваний и/или застойной сердечной недостаточности, связанных с ФНО и ИЛ-1, и лечения эмфиземы легких или одышки, связанной с ней, эмфиземы; ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3; цитомегаловируса (СМУ), аденовирусов, вирусов герпеса (Негрек /ок1ег (вирус опоясывающего лишая) и Негрек 81шр1ех (вирус простого герпеса)), лечения осложнений, связанных с инфекцией, когда такая инфекция индуцирует продукцию вредных воспалительных цитокинов и/или ФНО, грибкового менингита, повреждения суставной ткани, гиперплазии, образования паннуса и костной резорбции, псориатического артрита, печеночной недостаточности, бактериального менингита, синдрома Кавасаки, инфаркта миокарда, острой печеночной недостаточности, болезни Лайма, септического шока, рака, травмы и малярии, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, которое является эффективным при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния.
5. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать посредством действия в качестве антагониста рецептора ССК.1 у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния.
EA200200873A 2000-03-31 2001-03-14 Новые пиперазиновые производные EA006079B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19378900P 2000-03-31 2000-03-31
PCT/IB2001/000375 WO2001072728A2 (en) 2000-03-31 2001-03-14 Novel piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200873A1 EA200200873A1 (ru) 2003-04-24
EA006079B1 true EA006079B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=22715010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200873A EA006079B1 (ru) 2000-03-31 2001-03-14 Новые пиперазиновые производные

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6649611B2 (ru)
EP (1) EP1268455A2 (ru)
JP (1) JP2003528867A (ru)
KR (1) KR20020084273A (ru)
CN (1) CN1450999A (ru)
AP (1) AP2002002637A0 (ru)
AR (1) AR033813A1 (ru)
AU (1) AU2001239469A1 (ru)
BG (1) BG107091A (ru)
BR (1) BR0109703A (ru)
CA (1) CA2404626A1 (ru)
CZ (1) CZ20023154A3 (ru)
DZ (1) DZ3306A1 (ru)
EA (1) EA006079B1 (ru)
EE (1) EE200200567A (ru)
HR (1) HRP20020785A2 (ru)
HU (1) HUP0300567A3 (ru)
IL (1) IL151923A0 (ru)
IS (1) IS6546A (ru)
MA (1) MA26887A1 (ru)
MX (1) MXPA02009645A (ru)
NO (1) NO20024649L (ru)
NZ (1) NZ521290A (ru)
OA (1) OA12239A (ru)
PA (1) PA8514401A1 (ru)
PE (1) PE20011309A1 (ru)
PL (1) PL358618A1 (ru)
SK (1) SK13652002A3 (ru)
SV (1) SV2002000356A (ru)
TN (1) TNSN01047A1 (ru)
UA (1) UA73553C2 (ru)
WO (1) WO2001072728A2 (ru)
YU (1) YU69902A (ru)
ZA (1) ZA200207827B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2555706C2 (ru) * 2010-01-05 2015-07-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6562821B2 (en) 2001-02-27 2003-05-13 Mitokor Aryl-N-cyanoguanidines and methods related thereto
CZ20033455A3 (en) * 2001-06-20 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Novel sulfonic acid derivatives
US6812230B2 (en) * 2001-08-07 2004-11-02 Schering Aktiengesellschaft Non-peptide CCR1 receptor antagonists for the treatment of progressive renal fibrosis
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
CA2462200A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
CZ2004519A3 (cs) * 2001-10-22 2004-12-15 Pfizer Products Inc. Deriváty piperazinu s účinky antagonisty receptoru CCR1
BR0306811A (pt) * 2002-01-11 2004-10-26 Sankyo Co Composto, éster farmacologicamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e métodos para prevenção ou tratamento de doenças autoimunes, da artrite reumatóide e da rejeição causada pelo transplante de vários órgãos em um mamìfero
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
AU2003236500B9 (en) * 2002-06-12 2009-07-02 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as CCR1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20040092529A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-13 Pfizer Inc Methods of using piperazine derivatives
US20040087571A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pfizer Inc Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
US20040116441A1 (en) * 2002-10-30 2004-06-17 Pfizer Inc Methods of using sulfonic acid derivatives
EP1572704A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Phosphorus-containing piperazine derivatives as ccr1 antagonists
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
SI21507A (sl) 2003-05-16 2004-12-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem
KR20060037442A (ko) * 2003-08-14 2006-05-03 화이자 인코포레이티드 Ｈｉｖ 감염 치료용 피페라진 유도체
FR2864080B1 (fr) * 2003-12-23 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
US20050192282A1 (en) * 2004-02-06 2005-09-01 Schering Aktiengesellschaft Chemokine inhibiting piperazine derivatives and their use to treat multiple myeloma
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
SE0400441D0 (sv) 2004-02-25 2004-02-25 Active Biotech Ab Novel Benzofurans and Indols
FR2866888B1 (fr) 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4845873B2 (ja) * 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7829589B2 (en) * 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
CA2611493A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
MX2008014450A (es) * 2006-05-18 2009-03-09 Mannkind Corp Inhibidores de cinasa intracelular.
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
WO2008036285A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Energex Systems, Inc. Method of treating viral infections with ultraviolet light
US9439884B2 (en) * 2011-05-26 2016-09-13 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for the treatment of immune disorders
US9730941B2 (en) 2012-06-07 2017-08-15 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the inhibition of Pin1
US10351914B2 (en) 2014-07-17 2019-07-16 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Biomarkers for Pin1-associated disorders
US10548864B2 (en) 2015-03-12 2020-02-04 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Enhanced ATRA-related compounds for the treatment of proliferative diseases, autoimmune diseases, and addiction conditions
US11166912B2 (en) 2016-03-03 2021-11-09 Ctt Pharma Inc. Orally administrable composition
EP3668840A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
EP3849979A1 (en) 2018-09-12 2021-07-21 Novartis AG Antiviral pyridopyrazinedione compounds
AR120045A1 (es) 2019-09-26 2022-01-26 Novartis Ag Compuestos antivirales de pirazolopiridinona
CN113754566B (zh) * 2021-10-14 2023-03-21 山东新华制药股份有限公司 Oab-14合成工艺

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (ru) * 1962-12-19
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4060596A (en) * 1972-09-30 1977-11-29 Sony Corporation Method of making goethite powder
US4173626A (en) * 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JP2651043B2 (ja) * 1990-07-10 1997-09-10 麒麟麦酒株式会社 ジフェニルメチルピペラジン誘導体
FR2724656B1 (fr) * 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2555706C2 (ru) * 2010-01-05 2015-07-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020084273A (ko) 2002-11-04
NZ521290A (en) 2004-10-29
AU2001239469A1 (en) 2001-10-08
HUP0300567A3 (en) 2003-11-28
US20040058932A1 (en) 2004-03-25
EP1268455A2 (en) 2003-01-02
MA26887A1 (fr) 2004-12-20
JP2003528867A (ja) 2003-09-30
IS6546A (is) 2002-09-10
PA8514401A1 (es) 2002-02-21
SV2002000356A (es) 2002-06-07
PL358618A1 (en) 2004-08-09
BR0109703A (pt) 2003-02-04
WO2001072728B1 (en) 2003-01-09
IL151923A0 (en) 2003-04-10
AP2002002637A0 (en) 2002-09-30
CZ20023154A3 (cs) 2003-11-12
PE20011309A1 (es) 2001-12-29
US20020107255A1 (en) 2002-08-08
US6649611B2 (en) 2003-11-18
NO20024649D0 (no) 2002-09-27
NO20024649L (no) 2002-09-27
UA73553C2 (en) 2005-08-15
OA12239A (en) 2003-12-08
EA200200873A1 (ru) 2003-04-24
WO2001072728A3 (en) 2002-07-18
YU69902A (sh) 2005-07-19
ZA200207827B (en) 2003-09-30
AR033813A1 (es) 2004-01-07
EE200200567A (et) 2004-06-15
CN1450999A (zh) 2003-10-22
SK13652002A3 (sk) 2004-01-08
HUP0300567A2 (hu) 2003-09-29
TNSN01047A1 (fr) 2005-11-10
DZ3306A1 (fr) 2001-10-04
MXPA02009645A (es) 2003-03-10
CA2404626A1 (en) 2001-10-04
WO2001072728A9 (en) 2002-10-10
WO2001072728A2 (en) 2001-10-04
HRP20020785A2 (en) 2004-12-31
BG107091A (bg) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006079B1 (ru) Новые пиперазиновые производные
JP2006232846A (ja) 新規なスルホン酸誘導体
JP2005537279A (ja) ピペリジン誘導体と、受容体ＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１αの選択的阻害剤としてのその使用
US20020119961A1 (en) Bridged piperazine derivatives
KR20050028036A (ko) Ｃｃｒ1 케모카인 수용체의 길항제로서 비시클릭 피페리딘유도체
US20040116441A1 (en) Methods of using sulfonic acid derivatives
JP2006509815A (ja) 新規なリン含有誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU