SK13652002A3 - Deriváty piperazínu - Google Patents

Deriváty piperazínu Download PDF

Info

Publication number
SK13652002A3
SK13652002A3 SK1365-2002A SK13652002A SK13652002A3 SK 13652002 A3 SK13652002 A3 SK 13652002A3 SK 13652002 A SK13652002 A SK 13652002A SK 13652002 A3 SK13652002 A3 SK 13652002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
amino
alkylamino
alkylsulfonylamino
aryl
Prior art date
Application number
SK1365-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Laura Cook Blumberg
Matthew Frank Brown
Molly Ann Mcglynn
Christopher Stanley Poss
Ronald Paul Gladue
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK13652002A3 publication Critical patent/SK13652002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings

Description

JHeriváty piperazínu
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov piperazínu, ich použitia a farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto deriváty.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa vynálezu sú velmi účinné a selektívne inhibítory väzby chemokínu na jeho receptor CCR1, ktorý sa nachádza na zápalových a imunomodulačných bunkách (výhodne leukocytoch a lymfocytoch) . CCR1 Receptor je niekedy tiež označovaný ako CC-CKR1 receptor. Uvedené zlúčeniny ďalej inhibujú MIP-Ioí (a príbuzné chemokíny, v ktorých sa ukázalo, že vzájomne reagujú s CCR1 (napríklad RANTES a MCP-3)) indukovanou chemotaxiou THP-1 buniek a ľudských leukocytov a že sú potenciálne použiteľné pri liečbe alebo prevencii autoimunitných ochorení (akými sú napríklad kĺbny reumatizmus, diabetes typu I, peptický vred, zápalové ochorenie čriev, zápal zrakového nervu, lupienka, roztrúsená skleróza, polymyalgia reumatika, zápal uveálneho traktu, a zápal ciev), akútnych a chronických zápalových stavov (akými sú napríklad osteoartritída, akútna respiračná insuficiencia dospelých ARDS, akútna respiračná insuficiencia infantov, ischemické reperfúzne poranenie, a glomerulonefritída), alergických stavov (akými sú napríklad astma a atopická dermatitída), infekcia súvisiaca so zápalom (akou je napríklad vírusový zápal (vrátane chrípky a žltačky) a Guillian-Barre), chronickej bronchitídy, xeno-transplantácie, odlúčenia granúl ornát óznych tuberkulózy) a transplantovaného tkaniva (chronické a akútne), odhojenie transplantovaného orgánu (chronické a akútne), aterosklerózy, restenózy, HIV nákazlivosti (použitie koreceptora), a ochorení (vrátane sarkoidózy, lepry a následkov súvisiacich s určitými typmi rakoviny, akým je napríklad mnohopočetný myelom. Zlúčeniny tejto skupiny môžu tiež obmedziť produkciu cytokínov v miestach zápalu, napríklad vrátane TNF a IL-1, v dôsledku obmedzenia bunkovej infiltrácie, čo je prínosom v prípade chorôb, akými sú ochorenia spojené s TNF a IL-1, vrátane kongestívneho srdečného zlyhania, rozdutia pľúc alebo s tým súvisiacej dusnosti, rozdutia; HIV-1,
HIV-2, HIV-3; cytomegalovírusu (CMV), adenovírusu, Herpes vírusu (Herpes zoster a Herpes simplex). Tiež môžu byť prínosom pre následky infekcií v prípadoch, keď taká infekcia indukuje produkciu škodlivých zápalových cytokínov, akými sú napríklad TNF, plesňová meningitída, poškodenie spojivového tkaniva, hyperplazia, tvorba pánu psoriatická artritída, zlyhanie meningitída, Kawasakiho syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, Lymská choroba, septický šok, rakovina, trauma a malária.
a resorpcia kostí, pečene, bakteriálna
ΜΙΡ-Ια a RANTES sú rozpustné chemotaktické peptidy (chemokíny), ktoré sú produkované zápalovými bunkami, najmä CD8+ lymfocytmi, polymorfonukleárnymi leukocytmi (PMNs) a makrofágmi, J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995). Tieto chemokíny pôsobia tak, že indukujú migráciu a aktiváciu klúčových zápalových a imunomodulačných buniek. Zvýšené hladiny chemokínov sa nachádzajú v synoviálnej tekutine pacientov trpiacich kĺbnym reumatizmom, pacientov trpiacich chronickým a akútnym odhojením transplantovaného tkaniva a v nazálnych sekrétoch pacientov trpiacich alergickou rinitídou potom, čo sú títo vystavení pôsobeniu alergénu (Teran, a kol.,
J. Immunol. , 1806-1812 (1996), a Kuna a kol., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Antibiotiká interferujúce s interakciou chemokín/receptor tak, že neutralizujú ΜΙΡ-Ια alebo génové rozrušenie, poskytujú priamy dôkaz úlohy MIP-la a RANTES v prípade zmieňovaných ochorení, pretože obmedzujú doplnenie monocytov a CD8+ lymfocytov (Smith a kol., J. Immunol, 153, 4704 (1994) a Cook a kol., Science, 269, 1583 (1995)). Tieto údaje spoločne demonštrujú účinnosť antagonistov CCR1 receptor pri liečbe ochorení rôznych imunitných ochorení. Tu opísané zlúčeniny sú účinnými a selektívnymi antagonistami CCR1 receptor.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli; kde
znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5;
znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4;
znamená 0 alebo 1;
znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5;
znamená 0 alebo 1;
znamená 1, 2, 3, alebo 4;
znamená C{0) , C(S) alebo CH2;
Y znamená CH2, alebo pokial e znamená 0, potom Y znamená CHR8, kde R8 znamená atóm vodíka, (C6-C10) arylovú skupinu alebo NR9R10;
Z znamená atóm kyslíka, NR9 alebo CR11R12;
každý R1 sa nezávisle zvolí z atómu vodíka, hydroxyskupiny, hydroxysulfonylovej skupiny, atómu halogénu, (Οχ-Cg) alkylové j skupiny, merkaptoskupiny, merkapto(Ci-C6) alkylovej skupiny, (0χ-06) alkyltioskupiny, (Οχ-Cg) alkylsulfinylovej skupiny, (Οχ-Cg)alkylsufonylovej skupiny, (Ci-C6) alkyltio (Ci-C6) alkylové j skupiny, (Cx-Cg)alkylsulf inyl (Ci-C6) alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkylsulf onyl (C1-C6)alkylovej skupiny, (Οχ-Ο6) alkoxyskupiny, (Ο6-Ο10) aryloxyskupiny, halogén (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, trif luórmetylovej skupiny, formylovej skupiny, formyl(Οχ-C6)alkylovej skupiny, nitroskupiny, nitrososkupiny, kyanoskupiny, (Ο6-Ο10) aryl-(ΟχCg) alkoxyskupiny, halogén (Οχ-Cg) alkoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, (C3-C7) cykloalkylovej skupiny, (C3-C7) cykloalkyl (Cx-CG) alkylovej skupiny, hydroxy (C3-C7) cykloa lky 1(Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (C3-C7) cykloalkylamínoskupiny, (C3-C7) cykloalkylamíno (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, ( (C3-C7) cykloalkyl) ( (Οχ-Cg) alkyl) aminoskupiny, ( (C3-C7) cykloalkyl (Οχ-Cg) alkyl) amino (Οχ-C6) alkylovej skupiny, kyano (Οχ-C6) alkylovej skupiny, (C2-C7) alkenylovej skupiny, (C2-C7) alkynylovej skupiny, (Ο6-Ο10) arylové j skupiny, (Cg-C10) aryl (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Ο6-Ο10) aryl (C2-Cg) alkenylovej skupiny, hydroxy(Οχ-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy (Ο6-Ο10) aryl (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy (Οχ-Cg) alkyltio (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy (C2-C6) alkenylovej skupiny, hydroxy (C2-C6) alkynylovej skupiny, (Οχ-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg)alkoxy(Cg-Οχο) aryl (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Ο6-Οχ0) aryloxy (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Ο6-Ο10) aryl (Οχ-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) alkylové j skupiny, amínoskupiny, (Ci-C6) alkylamínoskupiny, ((Cx-C6)alkyl) 2amínoskupiny, (C6-Ci0) arylamínoskupiny, (C6-C10) aryl- (CxCg) alkylamínoskupiny, amino (Cx-Ce) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amíno (Ci-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy (Cx-Cg) alkylamíno(Ci-Cg) alkylovej skupiny, (C6-C10) acylamíno (Ci-C6) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Ci~C6) alkylamino (Ci-C6) alkylovej skupiny, (Ci-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkylkarbo-nyl) ( (CxC6) alkyl) amínoskupiny, (Ci-C6) alkylkarbonylamíno- (CxC6) alkylovej skupiny, ((Cx-C6)alkylkarbonyl)((Cx-C6)alkyl) amino (Ci-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl amínoskupiny, (Cx-C6)alkoxykarbonyl) (Cx-C6) alkylamínoskupiny, (Ci-C6) alkoxykarbonylamíno (Cx-Ce) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl ovej skupiny, (C6-C10) aryl(Cx-Ce) alkoxykarbonylovej skupiny, (Ci-C6) alkylkarbonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cg-Cio) arylkarbonylovej skupiny, (Ce-C10) arylkarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkylkarbonylovej skupiny, (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkykarbonyl (Ci-C6) alkylovej skupiny, karboxy (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkoxykarbonyl (Ci-Cg) alkylovej skupiny, (C6-C10) aryl (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxy (Cx-C6) alkylkarbonyloxy (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínokarbonylovej skupiny, (ΟχCg) alkylamínokarbonylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amí nokarbonylovej skupiny, (Cg-C10)arylamínokarbonylovej skupiny, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl amínokarbonyl (CxCg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amidínoskupiny, guanidínoskupiny, ureidoskupiny, (Cx~C6) alkylureidoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2ureidoskupiny, ureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylureido (Ci-C6) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2ureido(Ci-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylove j skupiny, (C2-C9) heteroarylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl(Cx-Cg) alkylovej skupiny a (C2-C9) heteroaryl (Ci-Ce) alkylové j skupiny;
každý R2 a R3 sa nezávisle zvoli z oxoskupiny, atómu halogénu, (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C3-C8) cykloalkylovej skupiny, (C3-C8) cykloalkyl (Cx-Cs) alkylovej skupiny, (C3-C8) cykloalkylamino (Ci-C6) alkylovej skupiny, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkylamino (Ci-C6) alkylovej skupiny, halogén(Ci-C6) alkylovej skupiny, (C2-C6) alkenylovej skupiny, (C2-C6) alkynylovej skupiny, (C6-C10) arylovej skupiny, (C6-C10) aryl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C6-C10) aryl (C2-C6) alkenylovej skupiny, H-C (O)-, H-C (0) - (Cx-C6) alkylovej skupiny, hydroxy(CxC6)alkylovej skupiny, hydroxy(C2-C6)alkenylovej skupiny, hydroxy (C2-C6) alkynylovej skupiny, hydroxy(C6-C10) aryl (Ci-C6) alkylovej skupiny, hydroxy (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkylovej skupiny, tio (Ci-C6) alkylové j skupiny, kyano (Cx-C6) alkylovej skupiny, halogén (Cx-C6) alkylkarbonylamino (Ci-C6) alkylové j skupiny, (Cx-C6) alkoxy (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxy (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C6-C10) aryloxy (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Ce-Cx0)-aryl (CxCg) alkoxy (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkyltio- (CxC6) alkylovej skupiny, (Cx-Ce) alkylsulf inyl (Cx-CG) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylsulfonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, hydroxy (Cx-C6) alkyltio (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amino (Cx-Cg)alkylovej skupiny, (Cx-Cs) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) arylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C6-C10) aryl (Cx-Cg) alkylamíno(Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) 6 alkylovej skupiny, azido (Ci-C6) alkylovej skupiny, aminokarbonylamino (Ci-Cs) alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ((C1-C6)alkyl)2amínokarbonylamíno (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonyl(Ci-C6) alkylamínokarbonylamíno (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino (Cx-CG) alkylovej skupiny, hydroxy(Ci-C6) alkylamino (Ci-C6) alkylovej skupiny, (Cg-C10)aryloxy(Οχ-Cg) alkylkarbonyloxy (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxy (Cx-Cs) alkylkarbonyloxy (Ci-C6) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Ci-Cs) alkoxy (Cx-C6) alkylkarbonyloxy (Cx-Cs) -alkylovej skupiny, (Cx~C6)alkylkarbonylovej skupiny, (Ci-Cg) alkylkarbo-nyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, karboxy-skupiny, (Cx-Cg) alkoxy-karbonylovej skupiny, (C6-Ci0) aryl(Ci-Cg) alkoxykarbonylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Ci-Cg) alkylkarbonylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny, (Ci-C6) alkylaminokarbonylovej skupiny, ( (Cx-Ce) alkyl) 2amínokarbonylovej skupiny, (Cg-Ci0) arylamínokarbonylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Cx-C6) alkylaminokarbonylovej skupiny, karboxy(Ci-Cg) alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkoxykarbonyl (Ci-C6) alkylovej skupiny, (C6-Ci0) aryl (Cx-C6) alkoxykarbonyl (Ci-C6) alkylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ((Cx-C6)alkyl)2amínokarbonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C6-Ci0) arylaminokarbonyl- (CiCg) alkylovej skupiny, (C6-Ci0) aryl (Cx-Cg) alkylamínokarbo-nyl (CxCg-) alkylovej skupiny, (C6-C10) arylsulfonylovej skupiny, (C2C9)heterocykloalkylovej skupiny, (C2-C9) hetero-arylove j skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C2C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkylovej skupiny alebo R14R15N(CxCs) alkylovej skupiny, kde R14 a R15 znamenajú každý nezávisle (Ci-Cg) alkylovú skupinu alebo (Cx-C6) alkyl karbonylovú skupinu;
R4 znamená (R5) f (Re) g (C6-Ci0) arylovú skupinu, (R5) f (R6) g (C3Cio) cykloalkylovú skupinu, (R5) f (R7) h (C2-C9) -heteroarylovú skupinu alebo (R5) f (R7) h (C2-C9) heterocykloalkylová skupinu, kde f znamená 1, 2, 3 alebo 4;
g a h znamenajú každý nezávisle 0, 1, 2 alebo 3;
R5 znamená jednu až tri skupiny nezávisle zvolené z (C2C9)heterocykloalkylkarbonylovej skupiny, (C2-C9)heteroarylkarbonylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkylaminokarbonylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkylaminokarbonylovej skupiny, (Ci-C6) alkylsulfonylamino (Cx-Cg) alkylaminokarbonylovej skupiny, ureido (Ci-C6) alkylaminokarbonylovej skupiny, (Ci-C5) alkylureido (Ci-C6) alkylaminokarbonylovej skupiny, ((C!-C6) alkyl) 2ureido (Ci-C6) alkylaminokarbonylovej skupiny, halogén (Cx-Cg) alkylaminokarbonylovej skupiny, aminosulfonyl (Ci-Cs) alkylaminokarbonylovej skupiny, (Ci-C6) alkylamínosulfonyl (Ci-C6) alkylaminokarbonylovej skupiny, (Ci-Cs) alkylsulfonylamino (Ci-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, kyanoguanidino (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, (CiC6) alkylkyanoguanidino (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (CxC6) alkyl) 2kyanoguanidino (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, aminokarbonyl (Ch-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Ci~C6) alkylkarbonylaminoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, aminosulfonyl (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, hydroxy(Ci-C6) alkylureidoskupiny, amino (Ci-C6) alkylureidoskupiny, (CiC6) alkylamino (Οχ-Cg) alkylureidoskupiny, ( (Ch-Cg) alkyl) 2amino (Ci-C6) alkylureidoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl(Ci-Cg) alkylureidoskupiny, (C2-C9) -heteroaryl (Ci-C6) alkylureidoskupiny, aminosulfonyl (Cj_-C6) alkylureidoskupiny, aminokarbonyl (Ci-C6) alkylureidoskupiny, (Cx-C6) alkylaminokarbonyl (Cj-Cg) alkylureidoskupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2amínokarbonyl (Ci-Cs) alkylureidoskupiny, acetylamíno (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, (acetyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amino (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, halogén (Cx-C6) alkylsulfonylaminoskupiny, amino (Οχ-Cg) alkylsulf onylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Ce) alkylsulf onylaminoskupiny, ( (CxC6) alkyl) 2amíno (Cx-Ce) alkylsulfonylaminoskupiny, acetylamíno (Cx-Cg) alkylsulf onylaminoskupiny, (acetyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amino (Οχ-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, ureido (Cx Cg) alkylsulf onylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkylureido- (CxCg) alkylsulfonylaminoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2ureido(Cx-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkylsulfonylamíno(Cx-Cg) alkylsulf onylaminoskupiny, kyanoguanidí no (Cx-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Cx-C6)alkylkyanoguanidíno(Cx-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2kyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylsulf onylaminoskupiny, amínokarbonyl- (CxCg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonyl-amino (CxCg) alkylsulf onylaminoskupiny, amínosulfonylaminoskupiny, (CxCg) alkylamínosulfonylamínoskupiny, ((Cx-Cg) alkyl) 2amínosulfonylaminoskupiny, amínokarbonyl (Cx-Ce) alkylamino (Cx-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamíno(CxCg) alkylsulf onylaminoskupiny, kyanoguanidínoskupiny, (CxCg) alkylkyanoguanidíno-skupiny, ((CxC6) alkyl) 2kyanoguanidínoskupiny, (C2-C9)heterocykloalkylkyanoguanidínoskupiny, (C2-C9)heteroarylkyanoguanidínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, amino (Cx-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, (Cx Cg) alkylamino (Cx-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2araíno (Cx-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylkyanoguanidínoskupiny, (Cx-C6) alkyl9 amínokarbonyl (Cx-Cs)alkylkyanoguanidínoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylkyanoguanidínoskupiny, amínokarbonyl (Cx-Cs) alkylamínoskupiny, (Cx-Cs) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamíno (Οχ-Cg) alkylamínoskupiny, amínosulfonyl(Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (CxCg) alkylamínoskupiny, acetylamíno (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (acetyl)( (Cx-C6) alkyl) amino (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, kyano(Cx-Cg) alkylamínoalkylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, acetylamíno (Cx-C6) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (acetyl) ( (Cx-C6) alkyl)-amino (CxCg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg)akyl amino (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylamíno(Cx-Cg) alkylové j skupiny, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamíno(Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, kyanoguanidíno(Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg)alkylkyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylové j skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2kyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) -alkylovej skupiny, ureido (Cx-C6) alkylamino (Ci-C6) alkylovej skupiny, (CxCg) alkylureido (Cx-Ce) alkylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, ((CxCg) alkyl) 2ureido (Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) alkylo-vé skupiny, amínokarbonyl oxy (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alky-lovej skupiny, (Cx-C6) alkylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylové j skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínokarbonyl- (Cx C6) alkylkarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, amínosulfonyl (Cx-Cg) alkylkarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyloxykarbonylamíno10 (Cx-Cg) alkylovej skupiny, kyanoguanidino(Cx-Cs)alkylkarbonylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, kyano (Cx-Cg) alkylkarbonylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amino(Cx-Cg)alkylamínokarbonylamino (Ci-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamino(Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, ( (Οχ-Cg) alkyl) 2amino (Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy (Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino(Cx-Cg) alkylovej skupiny, aminokarbonyl (Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylkarbonylamino (Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamino (Cx-C6) alkylaminokarbonylamíno(Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg)alkoxykarbonylamino(Cx-Cg)alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino (Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylové j skupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamino (Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9)heteroaryl(Cx-C6)alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylové j skupiny, ureido (Cx-Cg) alkylureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylureido (Cx-Cg) alkylureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ((Cx-C6)alkyl)2ureido(Cx-Cg) alkylureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, kyanoguanidino-(Cx Cg) alkylureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, halogén(Cx-Ce) alkylsulfonylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amino (Cx-C6) alkylsul f onylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylsulfonylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino (Cx-C6) alkylsulfonylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, acetylamíno (Cx-C6) alkylsulfonylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, (acetyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amino (Cx-Cg) alkylsulfonylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ureido (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylureido (Cx-Cg) alkylsulf onylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2ureido11 (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylové j skupiny, (Cx-C6) alkylsulfonylamíno (Ci-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Οχ-C6) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2(kyanoguanidíno) (Cx-Ce) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl oxykarbony lamí no (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamíno(Cx-C6)alkyl sulf onylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, amínosulfonylamíno (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Οχ-Cg) alkylamínosulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ((Οχ-Cg) alkyl) 2amínosul f onylamíno (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, kyanoguanidíno (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Οχ-Cg) alkyl (kyanoguanidíno) (Οχ-Cg) alkylové j skupiny, ( (Οχ-Cg) alkyl) 2 (kyanoguanidíno) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2C9)heterocykloalkyl(kyanoguanidíno) (Cx-Cg)-alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Οχ-Cg) alkyl (kyano-guanidíno) (CxCg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (kyanoguanidíno)aminoskupiny, (C2-C9)heteroaryl(kyanoguanidíno) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9)heteroaryl(Cx-Cg) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-C6) alkylovej skupiny, amino (CxC6) alkyl (kyanoguanidíno) (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (CxCe) alkylamino (Οχ-Cg) alkyl (kyanoguanidíno) (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, ( (Οχ-Cg) alkyl) 2amíno (Cx-Cg) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Οχ-Cg)alkylamínokarbonyl (Οχ-Cg) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-Cg) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-Cg)alkylovej skupiny, amínosulfonylovej skupiny, (Οχ-Cg)alkylamínosulfonylove j skupiny, ( (Οχ-Cg) alkyl) 2amínosulfony12 lovej skupiny, (C2-C9)heterocykloalkylsulfonylovej skupiny, amino (Cx-C6) alkylamínosulfonylovej skupiny, (Cx-Cg)alkylamíno (Cx-Ce) alkylamínosulfonylovej skupiny, ((C1-C6)alkyl)2amíno (Cx-C6) alkylamínosulfonylovej skupiny, (C2-C9) heteroarylamínosulfonylovej skupiny, hydroxy(Cx-C6)alkylamínosulfonylovej skupiny, (Ci~C6) alkoxy (Ci-C6) alkylamínosulfonylovej skupiny, ureido (Ci-C6) alkylamínosulfonylovej skupiny, (Cj-Cg) alkylureido (Ci-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, ((CxC6) alkyl) 2ureido (Ci-C6) alkylamínosulfonylovej skupiny, (CxC6) alkylsulf onylamíno (Ci-C6) alkylaminosulfonylovej skupiny, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamíno (Ci-C6) alkylamínosulfonylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno(CxC6) alkylamínosulfonylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylamínosulfonylovej skupiny, aminokarbonyl (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, kyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, (C2-C9)heteroaryl (Ci-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylamínosulfonylovej skupiny,
R6 znamená jednu až tri skupiny nezávisle zvolené z atómu vodíka, hydroxyskupiny, hydroxysulfonylovej skupiny, atómu halogénu, (Cx-Cg) alkylovej skupiny, merkaptoskupiny, merkapto (Ci-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkyltioskupiny, (CxCg) alkylsulf inylovej skupiny, (Ci-C6)alkylsulfonylovej skupiny, (Cg-C10) arylsulfonylovej skupiny, (Cx-C6) alkyltio-(CxC6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylsulf inyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkylsulf onyl (Ci-Cg) alkylovej skupiny, (Ci-Cs) alkoxyskupiny, hydroxy (Cx-Cs) alkoxyskupiny, (C6-C10) aryloxyskupiny, halogén(Cx-C6)alkylovej skupiny, trifluór(Cx-Cg) alkylovej skupiny, formylovej skupiny, formyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, nitroskupiny, nitrososkupiny, kyanoskupiny, (Cg-Cxo) aryl (Cx-C6) alkoxyskupiny, halogén(Cx-Cg) alkoxyskupiny, trif luór (Cx-C6) alkoxyskupiny, amino (Cx13
C6) alkoxyskupiny, (C3-Ci0) cykloalkylovej skupiny, (C3Cio) cykloalkyl (Ci-C6) alkylovej skupiny, hydroxy(C3-C10)cykloalkyl (Ci-C6) alkylovej skupiny, (C3Cio) cykloalkylaminoskupiny, (C3-Ci0) cykloalkylamino (C2C6) alkylovej skupiny, kyano (Ci-C6) alkylovej skupiny, (C2C6) alkenylovej skupiny, (C2-C6)alkynylovej skupiny, (C6Cio) arylovej skupiny, (C6-Ci0) -aryl (Ci-C6) alkylovej skupiny, (C6-Cio) aryl (C2-C6) alkenylovej skupiny, hydroxy (Ci-Ce) alkylovej skupiny, (hydroxy) (C6-Ci0) -aryl (Ci-C6) alkylové j skupiny, ( (C3C6) alkylamino) (C6-Ci0) -aryl (Ci-C6) alkylovej skupiny, hydroxy(Cr C6) alkyltio (Ci-C6)-alkylovej skupiny, hydroxy (C2-C6) alkenylovej skupiny, hydroxy (C2-C6) alkenylovej skupiny, hydroxy(C2C6) alkynylovej skupiny, (Ci-C6) alkoxy (Ci-C6) alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkoxy-(C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkylovej skupiny, aryloxy (CiC6) alkylovej skupiny, (C5-Ci0) aryl (Ci-C6) alkoxy (Ci-C6) alkylové j skupiny, aminoskupiny, (Ci-Cs)alkylaminoskupiny, ( (C3C6) alkyl) 2-aminoskupiny, (C6-Ci0) arylaminoskupiny, (C6Cio) aryl (Ci-C6) -alkylaminoskupiny, amino(CiC6) alkylaminoskupiny, (C2-C9) -heterocykloalkylaminoskupiny, (C2-C9) heteroarylaminoskupiny, (C3-Ci0) cykloalkyl (CiC6)alkyl)aminoskupiny, (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, (C!-C6) alkoxykarbonylaminoskupiny, (C2-C6) alkenylkarbonylamino, (C3-Ci0) cykloalkylkarbonylaminoskupiny, (C6-Ci0) arylkarbonylaminoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkylkarbonylaminoskupiny, halogén (Ci~C6) alkylkarbonylaminoskupiny, (Ci-C6) alkoxy (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, (Ci-C6) alkoxykarbonyl (Ci~C6) alkylkarbonylaminoskupiny, ((Ci-C6) alkylkarbonyl) ( (Ci-C6) alkyl) aminoskupiny ( (Ci-C6) alkoxykarbonyl) ( (Ci-C6) alkyl) aminoskupiny, (CiC6)alkylsulfonylaminoskupiny, amino (C!-C6) alkylové j skupiny, (C!-C6) alkylamino (Ci-C6) alkylovej skupiny, ((Ci-C6)alkyl) 2amino (Ci-Cs) alkylovej skupiny, hydroxy (Ci-C6) alkyl 14 amíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C6-C10) arylamino (Ci-C6) alkylové j skupiny, (C6-C10) aryl (Cx-Cg) alkylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkylkarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (CgCxo) arylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ((Ci-C6)alkylkarbonyl) ( (Ci-C6) alkyl) amíno (Ci-C5) alkylové j skupiny, C3C10) cykloalkyl (Cx-Cg) alkyl) amíno (Cx-Cg) alkylové j skupiny, (CxCg) alkoxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonyl (Cx~C6) alkylkarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkoxykarbonyl) ( (Cx-Cg) alky- 1) amíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-Ce) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkylsulf onyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) arylsulfonylamíno (Ci-C6) alkylovej skupiny, ( (Cg-Cio) arylsulfonyl) ( (Cx-C6) alkyl) amíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9) heteroarylamíno (Cx-Cg) alkylové j skupiny, (ΟχC6) alkoxykarbonylové j skupiny, (Cg-C10) aryl (Οχ-Cg) alkoxykarbonylovej skupiny, (Cx-C6)alkylkarbonylovej skupiny, (C6-Cxo) arylkarbonylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Οχ-Cg) alkylkarbonylove j skupiny, hydroxy(Cx-Cs)alkoxykarbonylovéj skupiny, (Cx-Cg)alkoxykarbonyl(C- χ-Cg) alkylové j skupiny, (C6C10) aryl (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-C6) alkylové j skupiny, (CxC6) alkoxy (Οχ-Cg) alkylkarbonyloxy (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, ((CxCg) alkyl) 2amínokarbonyloxy (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Ce) alkylkarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C6-C10) arylkarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Cx-Cg) alkyl karbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínokarbonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínokarbonylovej skupiny, (C6-Cx0)arylamínokarbonylovej skupiny, (Cg-Cxo) aryl (Cx-C6) alkylamínokarbonylovej skupiny, (amínokarbonyl (Cx-C6) alkylamínokarbonylove j skupiny, ( (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (Cx-C6) alkylamínokarbonylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, (amino (Cx-Cg) alkyl) amínokarbonylovej skupiny, (hydroxy (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl(Cx-Cg) alkylové j skupiny, ( (Ci-C6) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C6-C10) arylamínokarbonyl (Ci-C6) alkylové j skupiny, (Cg-C10) aryl (Ci-C6) alkylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amidínoskupiny, hydroxyamidínoskupiny, guanidínoskupiny, ureidoskupiny, (Cx-C6) alkylureidoskupiny, (Cs-C10) arylureidoskupiny, ( (C6-Cx0) aryl) 2ureidoskupiny, (C5 ~Cio) aryl (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, halogén (Cx~C6) alkylureidoskupiny, ((Cx-Cg) alkyl) ( (C6-Cio) aryl) ureidoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2ureidoskupiny, halogén (Cx-Cg) alkylkarbonylureidoskupiny, ureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylureido(Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2ureido (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cg-C10) arylureido (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C6-C10)aryl) 2ureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Cx-C6) alkylureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, halogén (Cx-C6) alkylureido (Cx-C6) alkylovej skupiny, (halogén (Cx-C6) alkyl) ((Cx-C6)alkyl) ureido (ϋχ-Cg) alkylovej skupiny, ((Cx-C6) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkyl) ureido (Cx-Cg) alkylové j skupiny, glycínamidoskupiny, (Cx-Cg) alkylglycínamidoskupiny, amínokarbonylglycínamidoskupiny, (Cx-C6) alkoxy (Cx~C6) alkylkarbonylglycínamidoskupiny, (amínokarbonyl) ( (Cx-C6)alkyl)glycínamidoskupiny, ( (Cx-Cs) alkoxykarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonyl) ( (Cx-C6)alkyl) glycínamidoskupiny, ( (Cx-Cg) alkoxykarbonyl amino (Cx~C6) alkylkarbonyl) glycínamidoskupiny, (Cg-C10) arylkarbonylglycínamidoskupiny, ( (Cg-C10) arylkarbonyl) ( (Cx-Cs) alkyl) glycínamidoskupiny, ( (Cg-C10) aryl (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl) glycínamidoskupiny, (Cg-C10) aryl (Cx-C6) alkylamínokarbonyl) - ( (CxCg) alkyl)glycínamidoskupiny, (C6-Cx0)arylamínokarbonylglycínamidoskupiny, ( (C6-Cx0) arylamínokarbonyl) ( (Cx-C6) alkyl) glycínamidoskupiny, glycínamido (Cx-C6) alkylové j skupiny, alanínamidoskupiny, (Ci-C6)alkylalanínamidoskupiny, alanínamido (Ci-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9) heteroarylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkylovej skupiny a (C2-Cg) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkylovej skupiny;
R7 znamená jednu až tri skupiny nezávisle zvolené z atómu vodíka, hydroxyskupiny, atómu halogénu, (Ci~C6)alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkylsulfonylovej skupiny, (C6-C10) arylsulfonylovej skupiny, (Ci-C6) alkoxyskupiny, hydroxy (Cx-C6) alkoxyskupiny, halogén (C^-Ce) alkylovej skupiny, formylovej skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogén (Cx~C6) alkoxyskupiny, (C2-Ce) alkenylovej skupiny, (C2-C6) alkynylovej skupiny, (C6-Ci0) arylovej skupiny, (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkylovej skupiny, amínoskupiny, (Ci-C6) alkylamínoskupiny, ( (Ci-Cs)alkyl) 2amínoskupiny, (C6-C10) arylamínoskupiny, (C6-C10) aryl - (CxC6) alkylamínoskupiny, (Ci-C6)alkylkarbonylamínoskupiny, (CiC6)alkoxykarbonylamínoskupiny, (C2-C6)alkenylkarbonylamínoskupiny, cykloalkylkarbonylamínoskupiny, (C6-Ci0)arylkarbonylamínoskupiny, halogén(Ci-Cg)alkylkarbonylamínoskupiny, (Ci-C6) alkoxy (Ci-Ce) alkylkarbonylamínoskupiny, (Ci-C6) alkoxykarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, ( (Cx-C6) alkylkarbonyl) ((Cx-C6) alkyl) amínoskupiny, ( (Cx-C6) alkoxykarbonyl) ( (Cx-C6) alkyl) amínoskupiny, (Cx-C6) alkylsulf onyl amínoskupiny, amino (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6)alkylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, ((Cx-C6)alkyl)2amíno(Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylkarbonylamíno (Cx~C6) alkylovej skupiny, (C6-C10) arylkarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkylkarbonyl) ( (Cx~Cs) alkyl) amino (Cx-C6)alkylovej skupiny, (Cx~C6) alkoxykarbonylamíno (Cx~C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonylovej skupiny, (C6-Cx0) aryl(Cx-C6) alkoxykarbonylovej skupiny, (Cx-C6) alkylkarbonylovej skupiny, (C6-Cx0) arylkarbonylove j skupiny, (C6-Cx0) aryl 17 (Ci-C6) alkylkarbonylovej skupiny, amínokarbonylovej skupiny, (Cx-G6) alkylamínokarbonylovej skupiny, ( (Ci-C6) alkyl) 2amínokarbonylovej skupiny, (C6-C10)arylamínokarbonylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylamínokarbonyl (Ci-C6) alkylové j skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C6-Cio) aryl amínokarbonyl- (CxC6)alkylovej skupiny, guanidínoskupiny, ureidoskupiny, (C2C6) alkylureidoskupiny, ureido (Cx-C6) alkylové j skupiny, (CxC6) alkylureido (Ci-C6) alkylovej skupiny, a glycínamido-skupiny;
R9 a R10 sa každý nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka, (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cg-C10) arylovej skupiny, (C6-C10) aryl (Ci-Ce) alkylové j skupiny, (Ci~C6) alkylkarbonylovej skupiny, (Ci-C6) alkylkarbonyl (Ci-C6) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Ci-C6) alkylkarbonylovej skupiny, (Cg-Cxo) aryl (Cx-C6) alkylkarbonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, amínokarbonylovej skupiny, (Ci-C6)alkylamínokarbonylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínokarbonylovej skupiny a (Cx-C6) alkoxykarbonylovej skupiny; a
R11 a R12 sa každý nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka, (Cx-C6)alkylovej skupiny, (Cg-Cxo) arylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Ci-C6) alkylovej skupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C6) alkoxyskupiny, hydroxy (Cx-C6) alkylové j skupiny, (Ci-C6) alkoxy (Cx-C6) alkylovej skupiny, amínoskupiny, (Ci-C6) alkylamínoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínoskupiny, (Ci~C6) alkylkarbonylamínoskupiny, (C3-C8) cykloalkylkarbonylamínoskupiny, (C3-C8)cykloalkyl(CxC6)alkylkarbonylamínoskupiny, (Ci~
C6) alkoxykarbonylamínoskupiny, (Cx-C6) alkylsulfonylamínoskupiny, (C6-Ci0)arylkarbonylamínoskupiny, (Ci-C6) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cs-Cio) aryl (Ci-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, ( (Cg-Cxo) aryl- (Cx18
C6) alkylkarbonyl) ( (Cx-C5) alkyl) amínoskupiny, (Cx-Cg)alkylkarbonylamíno (Cx~C6) alkylovej skupiny, (C3-C8)cykloalkylkarbonylamí no (Ci-Cg) alkylové j skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylové j skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylkarbonylamíno (Ci~C6) alkylovej skupiny, (C6-Cx0) aryl(Ci-C6) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heteroarylkarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C6-C10) arylsulf onylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, amínokarbonylamínoskupiny, (Cj-Cg)alkylamínokarbonylamínoskupiny, halogén (Cx-C6) alkylaminokarbonylamínoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) amínokarbonylamínoskupiny, amínokarbonylamíno (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Cx~C6) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, halogén(Cx-Cg)alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amíno(Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylamíno (Ci-C6) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amíno (Cx-Cs) alkylovej skupiny, karboxy (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl(Cx-C6) alkylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny a (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, (Cx~C6)alkylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo (Cx-C6)alkylkarbonyloxyskupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde sa R2 a R3 každý nezávisle zvolí z (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C3-C8) cykloalkyl ove j skupiny, amino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amino (C3-C8) cykloalkylove j skupiny, (Cx-Cg) alkylamíno (Cx-Cg) alkylové j skupiny, (Cx-C6)alkylamíno (C3-C8) cykloalkylove j skupiny, hydroxy (Cx-Cg) alky19 lovej skupiny, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino (Ci-C6) alkylové j skupiny, ureido (Ci-C6) alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkyureido- (CiC6) alkylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkylovej skupiny alebo (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde c znamená 1; X znamená C(O) , d znamená 1; Y znamená CH2; e znamená 1; a Z znamená atóm kyslíka.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde c znamená 1; X znamená C(O); d znamená 2; Y znamená etylénovú skupinu; a e znamená 0.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde c znamená 1; X znamená C(0); d znamená 1; Y znamená CH2; e znamená 1; a Z znamená NR9, kde R9 znamená atóm vodíka alebo (Cx-C6) alkylovú skupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde c znamená 1; X znamená CH2; d znamená 1; Y znamená CH2; e znamená 1; a Z znamená atóm kyslíka.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde c znamená 1; X znamená CH2; d znamená 2; Y znamená etylénovú skupinu; a e znamená 0.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde c znamená 1; X znamená CH2; d znamená 1; Y znamená CH2; e znamená 1, a Z znamená NR9 kde R9 znamená atóm vodíka alebo (Ci-C6) alkylovú skupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde c znamená 1; X znamená C(O); d znamená 1; Y znamená CHRS, kde R8 znamená NR9R10; R9 a R10 znamenajú každý nezávisle atóm vodíka, (Ci-C6)alkylovú skupinu alebo (Ci-C6) alkylkarbonylovú skupinu; e znamená 1; a Z znamená atóm kyslíka.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde c znamená 1; X znamená C(0); d znamená 1; Y znamená CHR8, kde R8 znamená NR9R10; R9 a R10 znamenajú každý nezávisle atóm vodíka, (C!-C6)alkylovú skupinu alebo (Ci-C6) alkylkarbonylovú skupinu; e znamená 1; a Z znamená CR11R12, kde R11 a R12 znamenajú atóm vodíka.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde c znamená 1; X znamená C(0); d znamená 1; Y znamená CHR8, kde R8 znamená NR9R10; R9 a R10 znamenajú každý nezávisle atóm vodíka, (Ci-C6)alkylovú skupinu alebo (Ci-C6)alkylkarbonylovú skupinu; e znamená 1; a Z znamená NR9, kde R9 znamená atóm vodíka alebo (Ci-C6) alkylovú skupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde c znamená 1; X znamená CH2; d znamená 1; Y znamená CHR8, kde R8 znamená NR9R10; R9 a R10 znamenajú každý nezávisle atóm vodíka, (Ci.-C6) alkylovú skupinu alebo (Ci-C6) alkylkarbonyl; e znamená 1,- a Z znamená atóm kyslíka.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde c znamená 1; X znamená CH2; d znamená 1; Y znamená CHR8, kde R8 znamená NR9R10; R9 a R10 znamenajú každý nezávisle atóm vodíka, (Ci-C6)alkylovú skupinu alebo (Cx-C6) alkylkarbonylovú skupinu; e znamená 1; a Z znamená CR11R12, kde R11 a R12 znamenajú atóm vodíka.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde c znamená 1; X znamená CH2; d znamená 1; Y znamená CHR8, kde R8 znamená NR9R10; R9 a R10 znamenajú každý nezávisle atóm vodíka, (Ci-C6)alkylovú skupinu alebo (Ci-C6) alkylkarbonylovú skupinu; e znamená 1; a Z znamená NR9, kde R9 znamená atóm vodíka alebo (Ci-C6) alkyl.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R4 znamená (R5) f (R6) g (C6-C10) aryl alebo (R5) f (R7) h (C2-C9) heteroarylovú skupinu, kde f, g a h znamenajú nezávisle 1 alebo 2.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R5 znamená (C2-C9)heterocykloalkylkarbonylovú skupinu, (C2-C9)heteroarylkarbonylovú skupinu, (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkylamínokarbonylovú skupinu, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkylamínokarbonylovú skupinu, (Ci-C6) alkylsulfonylamíno (Ci-C6) alkylamínokarbonylovú skupinu, ureido (Ci-C6) alkylamínokarbonylovú skupinu, (CxC6) alkylureido (Ci-C6) alkylamínokarbonylovú skupinu, ( (CiC6) alkyl) 2ureido (Ci-Ce) alkylamínokarbonylovú skupinu, amínosulfonyl (Ci-C6) alkylamínokarbonylovú skupinu alebo (Ci-Cg) alkylamínosulfonyl (Ci-C6) alkylamínokarbonylovú skupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R5 znamená (Ci-C6) alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupinu, kyanoguanidíno (Ci-C6) alkylkarbonylamínoskupinu, (Ci-C6) alkylkyanoguanidíno (C!-C6) alkylkarbonylamínoskupinu, ( (Ci-C6) alkyl) 2kyanoguanidíno (C!-C6) alkylkarbonylamínoskupinu, aminokarbonyl (Ci-C6) alkylkarbonylamínoskupinu, (C2-C9) heteroaryl (C!-C6) alkylkarbonylamínoskupinu, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkylkarbonylamínoskupinu, alebo amínosulfonyl (Ch-Ce) alkylkarbonylamínoskupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R5 znamená amino (Ci-C6) alkylureidoskupinu, (Ci-C6) alkylamíno (Ci-C6) alkylureidoskupinu, ( (C!-C6) alkyl) 2amíno (Ci-C6) alkylureidoskupinu, (C2-Cg) heterocykloalkyl22 (Cx-Cg) alkylureidoskupinu, (C2-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkyl ureidoskupinu, amínosulfonyl (Cx-C6) alkylureidoskupinu aminokarbonyl (Cx-Cs) alkylureidoskupinu, (Cx-C6) alkylamino karbonyl (Cx-C6) alkylureidoskupinu, ((Cx-Cg) alkyl) 2amíno karbonyl (Cx-C6) alkylureidoskupinu, acetylamíno (Cx-Cs) alkyl ureidoskupinu, (acetyl) ( (Cx-C6) alkyl) amino (Cx-C6) alkylurei doskupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R5 znamená amino (Cx-C6) alkylsulf onylamínoskupinu, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Ce) alkylsulf onylamínoskupinu, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amíno (Cx-C6) alkylsulf onylamínoskupinu, acetylamíno (Cx-C6) alkylsulfonylamínoskupinu, (acetyl) ( (Cx-C6)alkyl) amino (Cx-C6) alkylsulfonylamínoskupinu, ureido (Cx~C6) alkylsulfonylamínoskupinu, (Cx-Ce) alkylureido (Cx-Ce) alkylsulf onylamínoskupinu, ( (Cx-C6) alkyl) 2ureido (Οχ-Cg) alkylsulf onylamínoskupinu, (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylsulf onylamínoskupinu, kyanoguanidíno(Cx-Cg) alkylsulf onylamínoskupinu, (Cx-Cg) alkylkyanoguanidíno (Cx-C6) alkylsulf onylamínoskupinu, ( (Cx-Cg) alkyl) 2kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylsulf onylamínoskupinu, aminokarbonyl (Cx~C6) alkylsulf onylamínoskupinu, (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylsulfonylaminoskupinu, amínosul f onylamínoskupinu, (Cx-C6) alkylamínosulf onylamínoskupinu, ((Cx-C6) alkyl) 2amínosul f onylamínoskupinu, aminokarbonyl (Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) alkylsulf onylamínoskupinu, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonyl amino (Cx-Cg) alkylsulfonylamínoskupinu alebo (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylsulfonylamínoskupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňaj tie zlúčeniny, kde R5 znamená kyanoguanidínoskupinu, (Cx-C6) alkylkyanoguanidínoskupinu, ( (Cx-C6) alkyl) 2kyanoguanidíno skupinu, (C2-C9) heterocykloalkylkyanoguanidínoskupinu (C2-C9)heteroarylkyanoguanidínoskupinu, (C2-C9)heterocykloalkyl (Cx-C6) alkylkyanoguanidínoskupinu, (C2-C9) heteroaryl- (CiC6) alkylkyanoguanidínoskupinu, amino (Cx-C6) alkylkyanoguanidínoskupinu, (Cx-C6) alkylamino (Ci-C6) alkylkyanoguanidínoskupinu, ( (Ci-C6) alkyl) 2amíno (Cx-Ce) alkylkyanoguanidínoskupinu, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylkyanoguanidínoskupinu, (CxCg) alkyl amínokarbonyl (Cx~C6) alkylkyanoguanidínoskupinu alebo ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylkyanoguanidíno .
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R5 znamená amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylamino skupinu, (Οχ-Cg) alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylamínoskupinu, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamínoskupinu, amínosulfonyl (Cx~C6) alkylamínoskupinu, (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylamínoskupinu, acetylamíno (Cx-Cg) alkylamínoskupinu alebo (acetyl) ( (Cx-C6) alkyl) amino (Cx-C6) alkylamínoskupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R5 znamená kyano (Cx-C6) a lky lamí noa lky lovú skupinu alebo amínokarbonyl (Cx-Ce) alkylamino (Cx-Cg) alkylovú skupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R5 znamená acetylamíno (Cx-C6) alkylamino (CxCg) alkylovú skupinu, (acetyl)((Cx-C6)alkyl)amíno(Cx-Cg)alkylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu, (Cx-C6) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamino (Cx~C6) alkylovú skupinu, (C2-C9)heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) alkylovú skupinu, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno (Cx-C6) alkyl amíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu, kyanoguanidíno(Cx-C6)alkylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu, (Cx-C6) alkylkyanoguanidíno-(CxCg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovú skupinu, ((Cx-C6)alkyl)2kyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovú skupinu, (CxCg) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylamino (Cx-Cg) alkylovú skupinu, ureido (Ci-C6) alkylamino (Ci-C6) alkylovú skupinu,
Cg) alkylureido (Cx-Cg) alkylamino (Ci-C6) alkylovú skupinu,
Cs) alkyl) 2ureido (Ci-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkyl aminokarbonyloxy (Ci-C6) alkylamino (Cx-C- 6) alkyl.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R5 znamená acetylamíno (Cx-C6) alkylkarbonylamíno (Cx-C6) alkylovú skupinu, (acetyl) ( (Ci-C6) alkyl) amino-(CiC6) alkylkarbonylamíno (Cx-Cs) alkylovú skupinu, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu, (CxC6) alkylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkylkarbonylamíno (Ci-C6) -alkylovú skupinu, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínokarbonyl (Ci-C6) alkylkarbonylamíno (Ci-Cg) alkylovú skupinu, amínosulfonyl(Cx-Cg)alkylkarbonylamino (Ci-Cg) alkylovú skupinu, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Ci-Cg) alkylovú skupinu, kyanoguanidíno (Ci-Cg) alkylkarbonylamíno (Ci-Cg) alkylovú skupinu alebo kyano (Ci-C6) alkylkarbonylamíno (Ci-Cs) alkylovú skupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R5 znamená amino (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl amino (Ci-Cg) alkylovú skupinu, ( (Cx-Cs) alkyl) 2. amino (Ci-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Cx-C6) alkylovú skupinu, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Ci-C6) alkylovú skupinu, (Ci-Cg) alkylkarbonylamíno (Cx-C6) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu, (Ci-C6) alkylsulfonyl-amino (CxCg) alkylamínokarbonylamíno (Cx-C6) alkylovú skupinu, (CxC6) alkoxykarbonylamíno (Ci-C6) alkylamínokarbonylamíno(Ci-Cg) alkylovú skupinu, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Ci-C6) alkylamínokarbonylamíno (Ci~Cg) alkylovú skupinu, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Ci-Cg) alkylovú skupinu, (C2-C9)heterocykloalkyl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Ci-Cg) alkylovú skupinu, (cx— ((cxalebo (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu, ureido (Cx-C6) alkylureido (Cx-C6) alkylovú skupinu, (CxCg) alkylureido (Cx-Cs) alkylureido (Cx-C6) alkylovú skupinu, ( (CxCg) alkyl) 2ureido (Cx-C6) alkylureido (Cx-C6) alkylovú skupinu alebo kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylureido (Cx-Cg) alkylovú skupinu .
tie zlúčeniny, kde R5 znamená amino (Cx-Cg) alkylsulf onyl amino (Cx-Cg) alkylovú skupinu, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkyl sulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu, ( (Cx-C6) alkyl) 2amíno- (C3 i (Cx-Cg) alkylovú skupinu, acetylamíno (C] skupinu, (acetyl)((C
C6) alkylsulf onylamíno
C6) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylovú or.uťinu,
Cg) alkyl) amino (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) -alkylovú skupinu, ureido (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) -alkylovú skupinu, (Cx-Cg) alkylureido (Cx-Cg) alkylsulfonyl-amíno (CxCg) alkylovú skupinu, ( (Cx-Cg) alkyl) 2ureido (Cx-Cg)alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu, (Cx-Cg) alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-Ce) alkylovú skupinu, kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylovú skupinu, (Cx-Cg) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-C6) alkylsulf onyl-amíno (CxCg) alkylovú skupinu, ( (Cx-Cg) alkyl) 2 (kyanoguanidíno) (CxCg) alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu, (CxCg) alkoxykarbonyl amino (Cx-C6) alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) -alkylovú skupinu, (C2-C9)heterocykloalkyloxykarbonylamíno-(CxCg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu, (C2-Č9) heteroaryloxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu, amínosulfonylamíno(Cx-Cg)alkylovú skupinu, (Cx-Cg) alkylamínosulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu alebo ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínosulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovú skupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R5 znamená kyanoguanidíno (Cx~C6) alkylovú skupinu, (Cx — Cg) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-C6) alkylovú skupinu, ( (Cx-C6) alkyl) 2 (kyanoskupinyguanidíno) (Cx-C6) alkylovú skupinu, (C2-C9) heterocykloalkyl (kyanoguanidíno) (Cx-Ce) alkylovú skupinu, (C2-C9) heteroaryl (kyanoguanidíno) (Cx~C6) alkylovú skupinu, (C2C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-Cg) alkylovú skupinu, (C2-C9) heteroaryl (Ch-Cg) -alkyl (kyanoguanidíno) (CxCg) alkylovú skupinu, amino (Cx-Cg) alkyl (kyanoguanidíno) (CxCg) alkylovú skupinu, (Cx-Cg)-alkylamino (CxCg) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-Cg) alkylovú skupinu, ((CxCg) alkyl) 2amíno (Cx-C6) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-Cg) alkylovú skupinu, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkyl (kyanoguanidíno) (CxCg) alkylovú skupinu, (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (CxCg) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-Cg) alkylovú skupinu alebo ((CxCg) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-Cg) alkyl (kyanoguanidíno) (CxCg) alkylovú skupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R5 znamená (C2-C9) heterocykloalkylsulfonylovú skupinu, amino (Cx-C6) alkylamínosulf ony lovú skupinu, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylamínosulf onylovú skupinu, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amíno (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovú skupinu, (C2C9)heteroarylamínosulfonylovú skupinu, ureido(Cx-Cg) alkylamínosulf onylovú skupinu, (Cx~C6) alkylureido(Cx-Cg) alkylamínosulf onylovú skupinu, ( (Cx-Cg) alkyl) 2-ureido (CxCg) alkylamínosulfonylovú skupinu, (Cx-Cg)alkylsulf onylamíno (Cx-Ce) alkylamínosulf onylovú skupinu, (Cx-Cs) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamínosulf onylovú skupinu, (C2C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamínosulf onylovú skupinu, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamíno(Cx-Cg) alkylamínosulf onylovú skupinu, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylamínosulf onylovú skupinu, kyanoguanidíno (Cj-Cg) alkylamínosulf onylovú skupinu, (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkyl27 amínosulfonylovú skupinu, sulfonylovú skupinu.
(C2-C9) heterocykloalkylamínoĎalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R5 znamená halogén(Ci-C6)alkylamínokarbonylovú skupinu, hydroxy (Ch-Cg) alkylureidoskupinu, halogén(Ci-C6) alkylsulf onyl aminoskupinu, (Ci-C6) alkylamíno (Ci-C5) alkylovú (C3.-C6) alkoxykarbonylskupinu, hydroxy (Ch-C6)alkylamínokarbonylamíno (Ch-Ch) alkylovú skupinu, halogén-(CiC6) alkylsulf onylamíno (Ch-Cg) alkylovú skupinu, amínosulf onylovú skupinu, (Ci~C6) alkylamínosulfonylovú C6) alkyl) 2amínosulfonylovú skupinu, alkylamínosulfonylovú skupinu a skupinu, ((Cihydroxy (Ch-Ce) (Ci-C6) alkoxy (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovú skupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R6 a R7 znamenajú každý nezávisle atóm halogénu, halogén (Ch-Cg) alkylovú skupinu, (Ch-Ce) alkylovú skupinu, (Cj-Cg) alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trif luórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu, amínokarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, ureidoskupinu, (Ci-C6) alkylsulfonylamínoskupinu, (Ch-Cg) alkoxykarbonylamínoskupinu alebo glycínamínoskupinu.
Vynález sa tiež týka farmaceutický prijateľných adičných solí kyselín zlúčeniny všeobecného vzorca I. Kyselinami, ktoré sa používajú na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí kyselín vyššie zmienených bázických zlúčenín podľa vynálezu, sú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli kyselín, to je soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny, akými sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogensíran, fosfát, hydrogenfosfát, octan, laktát, citrát, kyslý citrát, vínan, kyslý vínan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etansulfonát, benzénsulfonát, ptoluén-sulfonát a pamoát [tj. 1,11-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoát)].
Vynález sa tiež týka adičných solí báz všeobecného vzorca I. Chemickými bázami, ktoré je možné použiť ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijatelných bázických solí tých zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, sú bázy, ktoré s takými zlúčeninami tvoria netoxické bázické soli. Takéto netoxické bázické soli zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom soli odvodené od farmakologicky prijatelných katiónov, akými sú napríklad katióny alkalického kovu (napríklad draslíka a sodíka) a katióny kovu alkalických zemín (napríklad vápnika a horčíka), amóniových alebo vo vode rozpustných amínových adičných solí, akými sú napríklad Nmetylglukamín(meglumín), a nižšie alkanolamóniové a ďalšie bázické soli farmaceutický prijatelných organických amínov.
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu obsahovať olefínové dvojné väzby. Pokial sú tieto väzby prítomné, potom zlúčeniny podlá vynálezu existujú v cis a trans konfiguráciách a vo forme ich zmesí.
Vynález sa tiež týka zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom môže byť lubovolný vodík prípadne nahradený deutériom.
Keď nie je stanovené inak, môžu byť tu uvedené výrazy alkyl alebo alkylová skupina, alkenyl alebo alkenylová skupina a alkynyl alebo alkynylová skupina, či už samostatné alebo v kombinácii s inými skupinami (napríklad alkoxy), lineárne alebo vetvené a rovnako tak cyklické (napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina) alebo môžu byť lineárne alebo vetvené a môžu obsahovať cyklické časti.
Keď nie je stanovené inak, zahŕňa atóm halogénu atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
Výraz „ (C3-Ci0) Cykloalkylová skupina, pokiaľ je tu použitý, označuje cykloalkylová skupiny obsahujúce 0 až úrovne nenasýtenosti, pričom týmito skupinami sú napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová cyklohexenylová skupina, cykloheptylová skupina, skupina, cyklohexylová skupina,
1,3-cyklo-hexadienová skupina, cykloheptenylová skupina, bicyklo [3.2.1]octanová skupina, norbornanylová skupina atď.
Výraz „ (C2-C9) Heterocykloalkylová skupina, pokiaľ je tu použitý, označuje pyrrolidinylovú skupinu, t e t rahydro f urány1ovú tetrahydropyrany1ovú pyranylovú skupinu, skupinu, dihydrofuranylovú skupinu, skupinu, pyranylovú skupinu, tioaziridinylovú skupinu, oxiranylovú
1,3-tiazolidin-3-ylovú -ylovú skupinu, skupinu, metyléndioxylovú skupinu, chromenylovú skupinu, barbiturylovú skupinu, izoxazolidinylovú skupinu,
1,3-oxazolidin-3-ylovú skupinu, izotiazolidinylovú skupinu, skupinu, 1,2-pyrazolidin-21,3-pyrazolidin-1-ylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu,
1,2-tetrahydrotiazin-2-ylovú skupinu, 1,3-tetrahydrotiazin-3ylovú skupinu, tetrahydrotiadiazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, 1,2-tetrahydrodiazin-2-ylovú skupinu, 1,3tetrahydrodiazin-1-ylovú skupinu, tetrahydroazepinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, chromanylovú skupinu, atď.
Výraz „ (C2-C9) Heteroarylová skupina, pokial je tu použitý, označuje furylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, pyrrolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, izotiazolylovú izoxazolylovú skupinu, skupinu, tetrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 1,3,5-oxadiazolylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovú skupinu, 1,2,3oxadiazolylovú skupinu, 1,3,5-tiadiazolylovú skupinu, 1,2,3tiadiazolylovú skupinu, 1,2,4-tiadiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, 1,2,4 -triazinylovú skupinu,
1,2,3-triazinylovú skupinu, 1,3,5-triazinylovú skupinu, pyrazolo[3,4-b]pyridinylovú skupinu, cinnolinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, 6,7-dihydro-5H[1] pyrindinylovú skupinu, benzo [Jb] tiof enylovú skupinu, 5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-3-ylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzizotiazolylovú skupinu, benzizoxazolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, t i ana f t enylovú benzofuranylovú skupinu, izotianaftenylovú skupinu, skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indazolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, phtalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, benzoxazinyl; atď.
Výraz „Arylová skupina, pokial je tu použitý, označuje fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu.
Výraz „ureidoskupina, ako je tu použitý, označuje „amí no-karbony1-amínos kup inu.
Výraz „acetylová skupina, ako je tu použitý, označuje „alkyl-karbonylovú skupinu, kde alkyl zodpovedá vyššie uvedenej definícii.
Výraz „kyanoguanidíno, ako je tu použitý, označuje funkčnú skupinu majúcu nasledujúci všeobecný vzorec /X x
N'
ΌΝ
NC •M alebo
Výraz „ (C2-C9) heterocykloalkyl (C=N-CN) aminoskupina , ako je tu použitý, označuje funkčnú skupinu majúcu nasledujúci všeobecný vzorec
CN
NC
N alebo xíí
HET
HET kde „HET označuje (C2-C9) heterocyloalkylovú skupinu alebo (C2C9)heteroarylovú skupinu, ktorá je naviazaná cez atóm dusíka, ktorý obsahuje.
Výraz „merkaptoskupina, ako je tu použitý, označuje „HSskupinu.
Zlúčeniny podlá vynálezu tiež zahŕňajú všetky konformačné izoméry (napríklad cis a trans izoméry) a všetky optické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I (napríklad enantioméry a diastereoméry), a rovnako tak racemické, diastereomérne a ďalšie zmesi týchto izomérov.
Vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície na liečbu alebo prevenciu choroby alebo stavu zvolených z autoimunitných ochorení, kĺbneho reumatizmu, diabetu typu I, peptického vredu, zápalového ochorenia čriev, zápalu zrakového nervu, lupienky, roztrúsenej sklerózy, polymyalgia rheumatica, zápalu uveálneho traktu, zápalu ciev, akútnych a chronických zápalových stavov, osteoartritídy, akútnej respiračnej
ARDS, insuficiencie dospelých ARDS, akútnej respiračnej insuficiencie infantov, ischemického reperfúzneho poranenia, glomerulonefritídy, alergických stavov, astmy, dermatitídy, infekcie súvisiacej so zápalom, zápalu, chrípky, hepatitídy, Guillian-Barre, bronchitídy, xeno-transplantácie, chronického odhojenia transplantovaného tkaniva, chronického a akútneho odhojenia transplantovaného orgánu, aterosklerózy, restenózy, HIV nákazlivosti, granulo-mátožných ochorení, sarkoidózy, lepry a tuberkulózy a následkov súvisiacich s určitými typmi rakoviny, akým je napríklad mnohopočetný myelom. Zlúčeniny tohto radu môžu tiež obmedzovať produkciu cytokínov v miestach zápalu, zahŕňajúcich neobmedzujúcim spôsobom TNF a IL-1, v dôsledku obmedzenia bunkovej infiltrácie, čo je prínosom v prípade chorôb, akými sú ochorenia spojené s TNF a IL-1, vrátane kongestívneho srdečného zlyhania, rozdutia plúc alebo s tým súvisiacej dusnosti, rozdutia; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovírusu (CMV), adenovírusu, Herpes vírusu (Herpes zoster a Herpes simplex). Tiež môžu byť prínosom pre následky infekcií v prípadoch, keď taká infekcia indukuje produkciu škodlivých zápalových cytokínov, akými sú napríklad TNF, plesňová meningitída, poškodenie spojivového tkaniva, hyperplazia, tvorba pánu a resorpcia kostí, psoriatická artritída, zlyhanie pečene, bakteriálna meningitída, Kawasakiho syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, Lymské choroby, septický šok, rakovina, trauma a malária cicavcov, výhodne ludí, pričom táto farmaceutická kompozícia obsahuje množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe alebo prevencii takejto choroby alebo stavu, a farmaceutický prijatelný nosič.
atopickej vírusového chronickej akútneho
Vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície na liečbu alebo prevenciu choroby alebo stavu, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať inhibíciou naviazania chemokínu na receptor CCR1 v tele cicavca, výhodne človeka, pričom táto farmaceutická kompozícia obsahuje množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe alebo prevencii takejto choroby alebo stavu a farmaceutický prijatelný nosič. Príklady týchto chorôb a stavov sú menované v bezprostredne predchádzajúcom odstavci.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečby alebo prevencie choroby alebo stavu zvolených z autoimunitných ochorení, kĺbneho reumatizmu, diabetu typu I, peptického vredu, zápalového ochorenia čriev, zápalu zrakového nervu, lupienky, roztrúsenej sklerózy, polymyalgia rheumatica, zápalu uveálneho traktu, zápalu ciev, akútnych a chronických zápalových stavov, osteoartritídy, akútnej respiračnej insuficiencie dospelých ARDS, akútnej respiračnej insuficiencie infantov, ischemického reperfúzneho poranenia, glomerulo-nefritídy, alergických stavov, astmy, atopickej dermatitídy, infekcie súvisiacej so zápalom, vírusového zápalu, chrípky, hepatitídy, GuillianBarre, chronickej bronchitídy, xeno-transplantácie, akútneho odhojenia transplantovaného tkaniva, akútneho odhojenia transplantovaného orgánu, aterosklerózy, restenózy, HIV nákazlivosti, granulomatóznych ochorení, sarkoidózy, lepry a tuberkulózy a následkov súvisiacich s určitými typmi rakoviny, akým je napríklad mnohopočetný myelom. Zlúčeniny tohto radu môžu tiež obmedzovať produkciu cytokínov v miestach zápalu, zahŕňajúcich neobmedzujúcim spôsobom TNF a IL-1, v dôsledku obmedzenia bunkovej infiltrácie, čo je prínosom v prípade chorôb, akými sú ochorenia spojené s TNF a IL-1, vrátane kongestívneho chronického a chronického a srdečného zlyhania, rozdutia pľúc alebo s tým súvisiacej dusnosti, rozdutia; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovírusu (CMV), adenovírusu, Herpes vírusu (Herpes zoster a Herpes simplex). Tiež môžu byť prínosom pre následky infekcií v prípadoch, keď taká infekcia indukuje produkciu škodlivých zápalových cytokínov, akými sú napríklad TNF, plesňová meningitída, poškodenie spojivového tkaniva, hyperplazie, tvorba pánu a resorpcia kostí, psoriatická artritída, zlyhanie pečene, bakteriálna meningitída, Kawasakiho syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, Lymské choroby, septický šok, rakovina, trauma a malária cicavcov, výhodne ľudí, pričom tento spôsob zahŕňa podanie množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe alebo prevencii takejto choroby alebo stavu, cicavcovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečby alebo prevencie choroby alebo stavu, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať antagonizáciou CCR1 receptora u cicavca, výhodne u človeka, pričom tento spôsob zahŕňa podanie množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe alebo prevencii takejto choroby alebo stavu, cicavcovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje.
Vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície na liečbu alebo prevenciu choroby alebo stavu zvolených z autoimunitných ochorení, kĺbneho reumatizmu, diabetu typu I, peptického vredu, zápalového ochorenia čriev, zápalu zrakového nervu, lupienky, roztrúsenej sklerózy, polymyalgia rheumatica, zápalu uveálneho traktu, zápalu ciev, akútnych a chronických zápalových stavov, osteoartritídy, akútnej respiračnej insuficiencie dospelých ARDS, akútnej respiračnej insuficiencie infantov, ischemického reperfúzneho poranenia, glomerulonefritídy, alergických stavov, astmy, atopickej dermatitídy, infekcie súvisiacej so zápalom, vírusového zápalu, chrípky, hepatitídy, Guillian-Barre, chronickej bronchitídy, xeno-transplantácie, chronického a akútneho odhojenia transplantovaného tkaniva, chronického a akútneho odhojenia transplantovaného orgánu, aterosklerózy, restenózy, HIV nákazlivosti, granulo-mátožných ochorení, sarkoidózy, lepry a tuberkulózy a následkov súvisiacich s určitými typmi rakoviny, akým je napríklad mnohopočetný myelom. Zlúčeniny tohto radu môžu tiež obmedzovať produkciu cytokínov v miestach zápalu, zahŕňajúcich neobmedzujúcim spôsobom TNF a IL-1, v dôsledku obmedzenia bunkovej infiltrácie, čo je prínosom v prípade chorôb, akými sú ochorenia spojené s TNF a IL-1, vrátane kongestívneho srdečného zlyhania, rozdutia plúc alebo s tým súvisiacej dusnosti, rozdutia; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovírusu (CMV), adenovírusu, Herpes vírusu (Herpes zoster a Herpes simplex). Tiež môžu byť prínosom pre následky infekcií v prípadoch, keď taká infekcia indukuje produkciu škodlivých zápalových cytokínov, akými sú napríklad TNF, plesňová meningitída, poškodenie spojivového tkaniva, hyperplazie, tvorba pánu a resorpcia kostí, psoriatická artritída, zlyhanie pečene, bakteriálna meningitída, Kawasakiho syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, Lymské choroby, septický šok, rakovina, trauma a malária cicavcov, výhodne ludí, pričom táto farmaceutická kompozícia obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli na antagonizáciu receptora CCR1 a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície na liečbu alebo prevenciu choroby alebo stavu, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať antagonizáciou CCR1 receptora u cicavca, výhodne u človeka, pričom táto farmaceutická kompozícia obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na antagonizáciu receptora CCR1 a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečby alebo prevencie choroby alebo stavu zvolených z autoimunitných ochorení, kĺbneho reumatizmu, diabetu typu I, peptického vredu, zápalového ochorenia čriev, zápalu zrakového nervu, lupienky, roztrúsenej sklerózy, polymyalgia rheumatica, zápalu uveálneho traktu, zápalu ciev, akútnych a chronických zápalových stavov, osteoartritídy, akútnej respiračnej insuficiencie dospelých ARDS, akútnej respiračnej insuficiencie infantov, ischemického reperfúzneho poranenia, glomerulo-nefritídy, alergických stavov, astmy, atopickej dermatitídy, infekcie súvisiacej so zápalom, vírusového zápalu, chrípky, hepatitídy, GuillianBarre, chronickej bronchitídy, xeno-transplantácie, chronického a akútneho odhojenia transplantovaného tkaniva, chronického a akútneho odhojenia transplantovaného orgánu, aterosklerózy, restenózy, HIV nákazlivosti, granulomatóznych ochorení, sarkoidózy, lepry a tuberkulózy a následkov súvisiacich s určitými typmi rakoviny, akým je napríklad mnohopočetný myelom. Zlúčeniny tohto radu môžu tiež obmedzovať produkciu cytokínov v miestach zápalu, zahŕňajúcich neobmedzujúcim spôsobom TNF a IL-1, v dôsledku obmedzenia bunkovej infiltrácie, čo je prínosom v prípade chorôb, akými sú ochorenia spojené s TNF a IL-1, vrátane kongestívneho srdečného zlyhania, rozdutia plúc alebo s tým súvisiacej dušnosti, rozdutia; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovírusu (CMV) , adenovírusu. Herpes vírusu (Herpes zoster a Herpes simplex). Tiež môžu byť prínosom pre následky infekcií v prípadoch, keď taká infekcia indukuje produkciu škodlivých zápalových cytokínov, akými sú napríklad TNF, plesňová meningitída, poškodenie spojivového tkaniva, hyperplazie, tvorba pánu a resorpcia kostí, psoriatická artritída, zlyhanie pečene, bakteriálna meningitída, Kawasakiho syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, Lymské choroby, septický šok, rakovina, trauma a malária cicavcov, výhodne ľudí, pričom tieto spôsoby zahŕňajú podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na antagonizáciu receptora CCR1 cicavcovi, ktorý túto liečbu alebo prevenciu potrebuje.
Nasledujúce reakčné schémy ilustrujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Keď nie je stanovené inak, majú b, c, d, e, j, R1, R2, R3 a R4 v reakčných schémach a v diskuzii, ktorá nasleduje, vyššie definované významy.
R16 a R17 sa spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, zvolia z množiny pozostávajúcej z aminoskupiny, amino (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-C6) alkylamino (CiCG) alkylkarbonylamino ((Cx-C6) alkyl) 2amíno (Ci-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, acetylamíno(Cx-Cg)alkylkarbonylamínoskupiny, (acetyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amino (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, (ΟχCg) alkylkyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, ( (CxCg) alkyl) 2kyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, amínokarbonyl amino (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-C6) alkylamínokarbonylamíno (Cx-C6) alkylkarbonylamino ( (Cx-Ce) alkyl) 2amínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (C2C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, amínosulfonyl (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, hydroxy38 (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, {amino (Ci-C6) alkylure i do skupiny, (Ci-C6) alkylamino (Ci-C6) alkylureidoskupiny, ( (Ci-C6) alkyl) 2amíno (Ci-C6) alkylureidoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkylureidoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkylureidoskupiny, amínosulfonyl(Ci-C6)alkylureidoskupiny, aminokarbonyl (Cx-C6) alkylureidoskupiny, (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-C6) alkylureidoskupiny, acetylamíno (Cx-C6) alkylureidoskupiny, (acetyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amino (Cx-C6) alkylureidoskupiny, karboxy (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, halogén(Cx-Cg) alkylsulf onylamínoskupiny, amino (Cx-C6) alkylsulfonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylamino (Cx~C6) alkylsulfonylamínoskupíny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amíno (Cx-C6) alkylsulf onylamínoskupiny, acetylamíno (Cx-Cg) alkylsulf onylamínoskupiny, (acetyl) ( (Cx-C6) alkyl) amino (Cx-C6) alkylsulf onylamínoskupiny, ureido (Cx-Cg) alkylsulf onylamínoskupiny, (Cx~Cs) alkylureido- (Cx C6) alkylsulfonylamínoskupiny, ((Cx-C6) alkyl) 2ureido(Cx-Cg) alkylsulfonylamínoskupiny, (Cx-C6) alkylsulfonylamíno(Cx-Cg) alkylsulf onylamínoskupiny, kyanoguanidíno (Cx-C5) alkyl sulf onyl ami no (Cx-C6) alkylkyanoguanidíno (Cx-C6) alkylsulfonylamínoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylsulfonylamínoskupiny, aminokarbonyl (Cx-C6)alkylsulfonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylsulf onylamínoskupiny, amínosulfonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylamínosulfonylamínoskupiny, ((Cx-C6) alkyl) 2amínosulfonylamínoskupiny, aminokarbonyl (Cx-Cg) alkylamino (Cx~C6) alkylsulfonylamínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamí no (Cx-Cg) alkyl sulf onylamí no (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno (Cx-Cg)alkylsulfonylamínoskupiny, kyanoguanidínoskupiny, (Cx-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, ( (Cx~C6) alkyl)2kyanoguanidínoskupiny, (C2-C9)heterocykloalkylkyanoguanidínoskupiny, (C2-C9) heteroarylkyanoguanidínoskupiny, (C2
C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, (C2C9) heteroaryl (Cx-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, amíno (CxCg) alkylkyanoguanidínoskupiny, (Cx-C6)alkylamino-(CxCs) alkylkyanoguanidínoskupiny, ( (Cx~C6) alkyl) 2amíno(Cx-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, amínokarbonyl (Cx-Cs) alkylkyanoguanidínoskupiny, (Cx-C6) alkylamínokarbonyl(Cx-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, ( (Cx~C6) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylkyanoguanidínoskupiny, hydroxy (Cx-Cs) alkylamínoskupiny, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylamínoskupiny, karboxy (Cx-C6) alkylamínoskupiny, (Cx-C6) alkylsulf onyl-amíno (Cx C6) alkylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamíno- (CxCg) alkylamínoskupiny, amínosulfonyl (Cx-C6) alkylamínoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, acetylamíno (CxCg) alkylamínoskupiny, (acetyl) ( (Cx-Cg)alkyl)-amíno(CxCg) alkylamínoskupiny, (Cx-Cg)alkylamínoskupiny, ((CxCg) alkyl) 2amínoskupiny, (Cg-Cxo) arylamínoskupiny, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, amíno (CxCg) alkylamínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkylamínoskupiny, (C2 C9) hetero-arylamínoskupiny, (C3-C10) cykloalkyl (CxCg) alkyl) aminoskupiny, (Cx-Cg)alkylkarbonylamínoskupiny, (CxCg) alkoxy-karbonylamínoskupiny, (C2C6)alkenylkarbonylamínoskupiny, (C3C10) cykloalkylkarbonylamínoskupiny, (C6-Cx0) arylkarbonylamínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkylkarbonylamínoskupiny, halogén (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-C6) alkoxy(Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl(Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkylkarbonyl) - ( (CxCg) alkyl) aminoskupiny, ( (Cx~C6) alkoxykarbonyl) ( (Cx-CG) alkyl) aminoskupiny, (Cx-C6) alkylsulfonylamínoskupiny, (C3-C10) cykloalkylamínoskupiny, ureidoskupiny, (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, (C6-Cx0) arylureidoskupiny, ( (C6-C10) aryl) 2ureidoskupiny, (C6-Cx0) aryl (Cx-C6) alkylureidoskupiny, halogén (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, ( (Ch-Cg) alkyl) ( (C6-C10) aryl) ureidoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2ureidoskupiny, halogén(CxC6)alkylkarbonylureidoskupiny, glycínamidoskupiny, (CxCg) alkylglycínamidoskupiny, aminokarbonyl-glycínamidoskupiny, (Cx-Cg) alkoxy (Cx-Cg) alkylkarbonylglycín-amidoskupiny, (aminokarbonyl) ( (Cx-Cg) alkyl) glycínamidoskupiny, ((CxCg) alkoxykarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonyl) ( (Cx-Cg) alkyl) glycínamidoskupiny, ( (Cx-C6) alkoxykarbonylamino (Cx~C6) alkylkarbonyl) glycínamidoskupiny, (C6-C10) arylkarbonylglycínamidoskupiny, ( (Cg-C10) arylkarbonyl) ( (Cx-Cs) alkyl) glycínamidoskupiny, ( (Cg-C10) aryl (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl) glycínamidoskupiny, (C6-C10) aryl (Cx-C6) alkylamínokarbonyl) ( (Cx-Cg) alkyl) glycínamidoskupiny, (Cg-Cxo) arylamínokarbonylglycínamido a ((Cg-C10)arylaminokarbonyl)( (Cx-Cg) alkyl) glycínamido.
R18 a R19 se, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, zvolia z množiny pozostávajúcej z (C2C9) heteroaryl- (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (C2C9) heterocykloalkyl (Cx-C6) -alkylamínoskupiny, (CxCg) alkylsulfonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylsulfonylamino (Cx-Ce) alkylamínoskupiny, ureido (CxCg) alkylamínoskupiny, (Cx~C6) alkylureido (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2ureido (CxCg) alkylamínoskupiny, halogén (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, amínosulfonyl (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (CxCg) alkylamínosulfonyl(Cx-C6)-alkylamínoskupiny, karboxy(CxCg) alkylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-C6) alkylamínoskupiny, kyano (Cx-C6) alkylamínoskupiny, aminokarbonyl (Cx-C6) alkylamínoskupiny, acetylamíno (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (acetyl) ( (Cx-Cg) alkyl)amino (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonyl amino- (CxCg) alkylamínoskupiny, (C2-C9)heterocykloalkyloxy41 karbonylamino (Cx-Cs) alkylamínoskupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylamínoskupiny, kyanoguanidíno(Ci-C6) alkylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylkyanoguanidíno (Cx-C6) alkylamínoskupiny, ( (Cx-Ce) alkyl) 2kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylamínoskupiny, (Cx~C6) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylamínoskupiny, ureido (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (Cx-C6) alkylureido (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2ureido (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, aminokarbonyloxy (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, acetylamíno (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (acetyl) ((CxCg) alkyl) amino (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, aminokarbonyl (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, ureido (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-C6) alkylureido- (C Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2ureido(Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, amínosulfonyl (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, hydroxy (Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-C6) alkoxy (Cx-C6) alkylamino- (Cx C6)alkylkarbonylamínoskupiny, (C2-C9)heterocykloalkyloxykarbonylamínoskupiny, (C2-C9) heteroarylkarbonylamíno(Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkylkarbonylamino (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, kyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, kyano (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-C6) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamínoskupiny, amino (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamínoskupiny, (Cx~C6) alkylamino (Cx-C6) alkylamínokarbonylamínoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amíno (Cx-C6) alkylamínokarbonylamínoskupiny, karboxy (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamínoskupiny, aminokarbonyl (Οχ-Cg) alkylamínokarbonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkyl42 amínokarbonylamínoskupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonylamíno(Ci-C6) alkylamínokarbonylamínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonyl amino (Ci~C6) alkylamínokarbonylamínoskupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno (Ci-C6) alkylamínokarbonylamínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamínoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkylamínokarbonylamínoskupiny, ureido (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, (Cx-Cg) alkylureido (Cx- C6) alkylureidoskupiny, ( (Cx-C6)alkyl) 2ureido(Cx-Cg) - alkylureidoskupiny, kyanoguanidíno(Cx-Cg) alkylureidoskupiny, amino (CxCg) alkylsulfonylamínoskupiny, (Cx-Cg)alkylamino(CxCg) alkylsulfonylamínoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amíno (CxCg) alkylsulfonylamínoskupiny, acetylamíno(CxCg) alkylsulf onylamínoskupiny, (acetyl)( (Cx-Cg) alkyl) amino (Cx-Ce) alkylsulf onylamínoskupiny, ureido (Cx Cg) alkylsulf onylamínoskupiny, (Cx-C6) alkylureido- (CxCg) alkylsulf onylamínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2ureido(Cx-Cg) alkylsulf onylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno(Cx-Cg) alkylsulfonylamínoskupiny, kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylsulfonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkyl(kyanoguanidíno)(Cx-Cg) alkylsulfonylamínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2 (kyanoguanidíno) (Cx-Cg)alkylsulfonylamínoskupiny, amínokarbonyl-(Cx C6) alkylsulfonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl-amino (CxCg) alkylsulfonylamínoskupiny, (C2-C9)heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylsulfonylamínoskupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno (CxCg) alkylsulfonylamínoskupiny, amínosulfonylamíno(CxCg) alkylovej skupiny, (Cx-Ce)-alkylamínosulfonylamínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amíno-sulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, kyanoguanidíno-skupiny, (Cx-C6)alkyl(kyanoguanidíno)skupiny, ((Ωχ-Cg)-alkyl)2(kyanoguanidíno)skupiny, (C2C9)heterocykloalkyl-(kyanoguanidíno)skupiny, (C243
C9) heterocykloalkyl (kyano-guanidíno) skupiny, (C2C9) heteroaryl (kyanoguanidíno) -skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkyl (kyano-guanidíno) skupiny, (C2C9) heteroaryl (Cx-C6) alkyl (kyano-guanidíno) skupiny, amino (CxCg) alkyl(kyanoguanidíno)-skupiny, (Cx-C6)alkylamíno(CxCg) alkyl (kyanoguanidíno) -skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amíno (CxCg) alkyl(kyanoguanidíno)-skupiny, amínokarbonyl(CxCg) alkyl(kyanoguanidíno)skupiny, (Cx-C6)alkylamínokarbonyl(CxCg) alkyl(kyanoguanidíno)-skupiny, ((CxCg) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-Cg) alkyl (kyano-guanidíno) skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylovej skupiny, amino (CxCg) alkylamínoskupiny, (Cx-C6) alkylamíno (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amíno (Cx-C6) alkylamínoskupiny, (C2 C9) heteroarylamínoskupiny, ureido (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (Cx C6) alkylureido (Cx-C6) alkylamínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2ureido (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylamínoskupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, kyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, halogén (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamínoskupiny, ureidoskupiny, (CxCg) alkylureidoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2ureidoskupiny, amínoskupiny, (Cx.-C6) alkylamínoskupiny, (C3-C10) cykloalkyl amínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínoskupiny, hydroxy (Cx - C6)alkylamínoskupiny, (Cg-C10) arylamínoskupiny, (C6-C10) aryl (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cg-Cxo) arylkarbonylamínoskupiny, ( (Cx-C6) alkylkarbonyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amínoskupiny, (C3-C10) cykloalkyl (Cx-Cg) alkyl) 44 amínoskupiny, (Cx-Cs)alkoxykarbonylamínoskupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonyl (Cx-C6)alkylkarbonylamínoskupiny, ( (Cx-C6) alkoxykarbonyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amínoskupiny, (Cx-C6) alkylsulf onylamínoskupiny, ( (Cx-C6) alkylsulf onyl) ( (Cx-Cg) alkyl)amínoskupiny, (C6-C10) arylsulfonylamínoskupiny, ( (Cg-C10)arylsulfonyl) ( (Cx~C6) alkyl) amínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkylamínoskupiny, (C2-C9)heteroarylamínoskupiny, halogén-(Cx C6) alkylamínoskupiny, (Cg-Cxo) arylamínoskupiny, (C6-Cx0)aryl (Cx-C6) alkylamínoskupiny, (amínokarbonyl (Cx-C6) alkylamínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (CxCg) alkylamínoskupiny, (karboxy (Cx-Cg) alkyl) amínoskupiny, ( (Cx Ce) alkoxykarbonyl (Cx-C6) alkylamínoskupiny, (amino (CxCg) alkyl)amínoskupiny, (hydroxy(Cx-C6)alkylamínoskupiny, ureidoskupiny, (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, ((CxCg) alkyl) 2ureidoskupiny, (C6-Cxo) arylureidoskupiny, (Cg-C10) aryl) 2ureidoskupiny, (Cg-Cxo) aryl (Cx~C6) alkylureidoskupiny, halogén (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, (halogén (Cx-Cg) alkyl) ( (Cx-Cg) alkyl) ureidoskupiny, ( (Cx-Cs) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkyl) ureidoskupiny, a glycínamidoskupiny.
Príprava A
XXXV
XXXIV
Príprava B h2n co2ch3
XXII
XIX
Príprava B (pokračovanie)
O.
(R2)ŕ
XIX
XVIII
Príprava C h3co-r4-so2-ci
XXV
XXVIII
XXIV
HO-R4-SO?—N 2 H
NR18R19 ho-r4-so2-nr18r19
XXXVII
XXIII
Reakčná schéma 1
Reakčná schéma 2
XXX (X)c-(Y)d-(Z)e-R4
Reakčná schéma 3
X
Reakčná schéma 4
(X)c-(Y)d-(Z)e-F^
XIV
1¼
Reakčná schéma 5
(X)c-(Y)d-(Z)s-R'
VII
Reakčná schéma 6
X
XXXIX
xxxx
Reakčná schéma 7
XXXVI
VIII
XXXII
XXXI
Pri reakcii 1 prípravy A sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXV, kde b znamená 0, 1 alebo 2, prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXXIV reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXV s etyldiamínovou zlúčeninou všeobecného vzorca, (R3) j-etyldiamín, za prítomnosti vhodného aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad dietyléter. Reakčná zmes sa približne 1 h až 12 h varí pod spätným chladičom.
Pri reakcii 2 prípravy sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXIV prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXXIII redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIV redukčným činidlom, akými sú napríklad bórohydrid sodný, v refluxujúcom protickom rozpúšťadle, akým je napríklad etanol.
Pri reakcii 3 prípravy sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXIII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXX reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIII s benzaldehydovou zlúčeninou všeobecného vzorca
v prítomnosti bázy, akou je napríklad trietylamín, a redukčného činidla, akým je napríklad triacetoxybórohydrid sodný, v aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad 1,2-dichlóretan. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas medzi 1 h až približne 4 h, výhodne približne 2 h.
Pri reakcii 1 prípravy B sa zlúčenina všeobecného vzorca XXII, kde b znamená 0, 1 alebo 2, prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXI reakciou vzorca XXIII zlúčeniny všeobecného zlúčeninou všeobecného vzorca s benzaldehydovou
O (R1)
H v prítomnosti bázy, akou je napríklad trietylamín, redukčného činidla, akým je napríklad bórohydrid sodný, a aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad 1,2-di-chlóretan. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas približne 1 h až približne 4 h, výhodne približne 2 h.
Pri reakcii 2 prípravy B sa zlúčenina všeobecného vzorca XXI prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XX najprv reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca
H (H3C)3C-Ox.N
OH
O (R3)j kde j znamená 0, 1 alebo 2, s 4-metylmorfolínom a izobutylchlórformátom za prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad tetrahydrofuran a následnou reakciou takto vytvoreného medziproduktu so zlúčeninou všeobecného vzorca XXI. Takto získaná reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti.
Pri reakcii 3 prípravy B sa zlúčenina všeobecného vzorca XX prevedie na zodpovedajúcu piperizín-2,5-diónovú zlúčeninu všeobecného vzorca XIX pôsobením kyselinou trifluóroctovou na zlúčeninu všeobecného vzorca XX za prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad metylénchlorid. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas približne 1 h až približne 4 h, výhodne približne 2 h.
Pri reakcii 4 prípravy B sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XVIII redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIX redukčným činidlom, akým je napríklad hydrid hlinito-litný. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote približne -100 °C až približne 10 °C, výhodne približne 0 °C, počas približne 10 min až približne 90 min, výhodne približne 40 min.
Pri reakcii 1 prípravy C sa zlúčenina všeobecného vzorca XXV prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXIV reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXV s amínom všeobecného vzorca, NHR18R19, kde sa R18 a R19 každý nezávisle zvolí z atómu vodíka, (C2-C9) heterocykloalkylovej alebo (C2C9) heteroarylove j skupiny obsahujúcej dusík, alebo (Cx-C6) alkylovej skupiny prípadne substituovanej hydroxyskupinou, amínokarbonylovou skupinou, (Ci-Ce)alkylamínokarbonylovou skupinou, ( (Cx-Cg)alkyl)2karbonylovou skupinou, karboxyskupinou, (Cx-Cg) alkylsulfonylamínoskupinou, (Cx-C6) alkoxy karbonylamínoskupinou, amínosulfonylovou skupinou, (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovou skupinou, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínosulfonylovou skupinou, (Cg-C10) alkoxyskupinou, (C2-C9) heteroarylovou skupinou, (C2-C9)heterocykloalkylovou skupinou, (CxC6) alkylkarbonylamínoskupinou ( (Cx-Cg) alkylkarbonyl) - ( (CxCg) alkyl) amí noskup inou, kyanoskúpinou, ureidoskupinou, (CxCe) alkylureidoskupinou, ((Cx-C6) alkyl) 2ureidoskupinou, kyanoguanidínoskupinou, (Cx-C6)alkylkyanoguanidínoskupinou a ( (Cx-Cg) alkyl) 2kyanoguanidínoskupinou, alebo R18 a R19 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria (C259
Cg)heteroarylovú skupinu alebo (C2-C9) heterocyklo-alkylovú skupinu, za prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad metylénchlorid. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas približne 1 h až približne 24 h, výhodne približne 12 h.
Pri reakcii 2 prípravy C sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIV prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXIII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV s tiofenolom za prítomnosti bázy, akou je napríklad hydrid sodný, a polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad dimetylformamid. Reakčná zmes sa varila pod spätným chladičom počas približne 1 h až približne 10 h, výhodne približne 4 h.
Pri reakcii 3 prípravy C sa zlúčenina všeobecného vzorca XXV prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXXVIII reakciou XXV s kyanátom sodným za prítomnosti pyridínu a polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad acetonitril. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas približne 2 h až približne 18 h, výhodne približne 10 h. Nasledovne sa pridá amín všeobecného vzorca, H2N-C (O) -NR18R19, a získaná reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas približne 2 h až približne 24 h, výhodne približne 8 h.
Pri reakcii 4 prípravy C sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXVIII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXXVII spôsobom už opísaným v reakcii 2 prípravy C.
Pri reakcii 1 reakčnej schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXX prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca X reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXX so zlúčeninou všeobecného vzorca, - (X) c-(Y) d~A, kde A znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, za prítomnosti bázy, akou je napríklad trietylamín, a polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad metylénchlorid. Reakčná zmes sa mieša pri teplote približne -10 °C až približne 10 °C, počas približne 15 min až približne 90 min, výhodne približne 30 min.
Pri reakcii 2 reakčnej schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca X prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I reakciou X so zlúčeninou všeobecného vzorca, H-(Z)eR4, kde e znamená 1 a Z znamená atóm kyslíka, za prítomnosti uhličitanu draselného, jodidu draselného a aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad butanón. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas približne 4 h až približne 8 h, výhodne približne 6 h.
Pri reakcii 1 reakčnej schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXX prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXX so zlúčeninou všeobecného vzorca, A- (X) c- (Y) d- (Z) e-R4, kde A znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, za prítomnosti bázy, akou je napríklad trietylamín, a polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad metylénchlorid. Reakčná zmes sa mieša pri teplote približne -10 °C až približne 10 °C počas približne 15 min až približne 90 min, výhodne približne 30 min.
Pri reakcii 1 reakčnej schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca X prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XII spôsobom už opísaným v reakcii 2 reakčnej schémy 1.
Pri reakcii 2 reakčnej schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XI reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII s monohydrátom hydroxidu litného za prítomnosti metanolu, tetrahydrofuránu a vody. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti.
Pri reakcii 3 reakčnej schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XI prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca II reakciou XI s amínom, za prítomnosti 4-dimetylamínopyridínu, 1-(3-dimetylamínopropyl)-3-etylkarbodiimínu a polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad metylénchlorid. Výsledná reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti.
Pri reakcii 1 reakčnej schémy 4 sa zlúčenina všeobecného vzorca X prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XV spôsobom už opísaným v reakcii 2 reakčnej schémy 1.
Pri reakcii 2 reakčnej schémy 4 sa zlúčenina všeobecného vzorca XV prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XIV hydrogenáciou XV za prítomnosti katalyzátora, akými sú napríklad platina na uhlíku, a polárneho protického rozpúšťadla, akým je napríklad etanol. Reakcia sa uskutočňuje za zníženého tlaku, to je približne 0,21 MPa až približne 0,27 MPa, výhodne približne 0,24 MPa, počas približne 15 min až približne 1 h, výhodne 30 min.
Pri reakcii 3 reakčnej schémy 4 sa močovina vytvorí tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca V najprv reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV s 4-nitrofenylchlórformiátom za prítomnosti bázy, akou je napríklad pyridín, a polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad metylénchlorid a nasledovne reakciou takto získaného medziproduktu s amínom. Takto získaná reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Sulfonamid sa pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV uvedie do reakcie so sulfonylchloridovou zlúčeninou všeobecného vzorca, R16-C1, za prítomnosti bázy, akou je napríklad trietylamín, a polárneho aprotického rozpúšťadla, Reakčná zmes sa mieša akým je napríklad metylénchlorid. cez noc pri teplote miestnosti. Kyanoguanidín sa pripraví tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca XIV najprv pôsobí hydridom sodným v aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán a nasledovne reakciou takto získaného medziproduktu s dimetyl-Nkyanoditioimínokarbonátom. Takto získaná reakčná zmes sa varí cez noc pod spätným chladičom. N-kyano-S-metylizotiomočovinový medziprodukt sa nasledovne uvedie do reakcie s aminom za prítomnosti polárneho protického rozpúšťadla, akým je napríklad metanol. Amid sa pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV uvedie do reakcie s kyselinou, akou je napríklad kyselina 3-terc. -butoxykarbonylamínopropiónová za prítomnosti N-metylmorfolínu, O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',Ν1tetrametyluroniumhexafluórfosfátu a polárneho aprotického rozpúšťadla, akým j e napríklad metylénchlorid.
Pri reakcii 1 reakčnej schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca X prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XVI, kde k znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, spôsobom už opísaným v reakcii 2 reakčnej schémy 1.
Pri reakcii 2 reakčnej schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VII reakciou XVI s aminom všeobecného vzorca, R16R17N, kde R16 a R17 znamenajú každý nezávisle atóm vodíka, (C2Cg)heterocykloalkylovú alebo (C2-C9)heteroarylovú skupinu obsahujúcu dusík, alebo (Cx-C6) alkylovú skupinu substituovanú hydroxyskúpinou, amínokarbonylovou (Cx-C6) alkylamínokarbonylovou alkyl) 2karbonylovou skupinou, prípadne skupinou, ((Cx-C6)(Cx-C6) skupinou, karboxyskupinou, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamínoskuskupinou, (Ci-C6) alkylamíno( (Cx-Cg) alkyl) 2amínosulfonylovou (C2-C9) heteroarylovou skupinou, (Cx-Cg) alkylsulfonylamínoskupinou, pinou, amínosulfonylovou sulfonylovou skupinou, skupinou, (C6-Cio) alkoxyskupinou, skupinou, (C2-C9)heterocykloalkylovou alkylkarbonylamínoskupinou, ( (Ci-C6) alkylkarbonyl) ( (Cx-C6)alkyl)aminoskúpinou, kyanoskupinou, ureidoskupinou, (Cx~Cg) alkylureidoskupinou, ( (Cx-Cg) alkyl) 2ureidoskupinou, kyanoguanidínoskupinou, (Cx-C6)alkylkyanoguanidínoskupinou a ( (Cx-Cg) alkyl) 2kyanoguanidínoskupinou, za prítomnosti 10:1 roztoku dichlóretánu a kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas približne 30 min až približne 2 h, výhodne približne 1 h. Potom sa do zmesi pridá redukčné činidlo, akým je napríklad kyanobórohydrid sodný, a reakčná zmes sa nechá cez noc miešať pri teplote miestnosti. Pokiaľ a/alebo R znamená atóm vodíka, potom je možné zlúčeninu všeobecného vzorca VII ďalej uviesť do reakcií už opísaných v reakcii 3 reakčnej schémy 4, a tak získať močoviny, sulfonamidy, kyanoguanidíny alebo amidy.
Pri reakcii 1 reakčnej schémy 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca X prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXXIX spôsobom už opísaným v reakcii 2 reakčnej schémy 1.
Pri reakcii 2 reakčnej schémy 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca X prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXXX spôsobom už opísaným v reakcii 2 reakčnej schémy 1.
Pri reakcii 1 reakčnej schémy 7 sa kyselinová zlúčenina všeobecného vzorca XXXVI prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXXII uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVI do reakcie s bezvodým tionylchloridom alebo v aprotickom rozpúšťadle pri teplote miestnosti, pričom doba reakcie je približne 1 h až približne 24 h, výhodne 1 h. Takto získaný chlorid kyseliny sa rozpustí v polárnom aprotickom rozpúšťadle so zlúčeninou všeobecného vzorca, (H3CO) (HaONH’HCl, za prítomnosti amínovej bázy, akou je napríklad trietylamín. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas približne 1 h až približne 48 h, výhodne približne 12 h.
Pri reakcii 2 reakčnej schémy 7 sa amidová zlúčenina všeobecného vzorca XXXII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXXI reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXII s (C2-C9)heteroaryllitným reakčným činidlom za prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla pri teplote približne -100 °C až teplote miestnosti, výhodne približne -78 °C a výsledná reakčná zmes sa mieša počas približne 1 h až približne 24 h, výhodne približne 12 h, pri teplote približne -78 °C až približne 50 °C, výhodne približne 20 °C.
Keď nie je stanovené inak, nie je tlak vyššie uvedených reakcií kritický. Spravidla sa reakcie uskutočňujú za tlaku približne jedna až tri atmosféry, výhodne pri okolitom tlaku (približne jedna atmosféra).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť široké spektrum rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Aj keď musia byť tieto soli farmaceutický prijatelné na podanie živočíchom, je v praxi často žiadúce najprv izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca I z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijateľnej soli, nasledovne ju jednoduchým spôsobom previesť späť na voľnú bázickú zlúčeninu pôsobením alkalického reakčného činidla, a len potom previesť túto voľnú bázu na farmaceutický prijateľnú adičnú sol kyseliny. Adičné soli kyseliny bázickej zlúčeniny podľa vynálezu sa jednoducho pripravia ošetrením bázickej zlúčeniny v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad metanol alebo etanol. Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa získa požadovaná sol vo forme pevnej látky.
Kyseliny, ktoré sa používajú na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí kyselín bázických zlúčenín podlá vynálezu, sa zvolia z tých kyselín, ktoré tvoria netoxické adičné soli kyselín, to je soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny, akými sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran alebo hydrogénsíran, fosfát alebo hydrogénfosfát, octan, laktát, citrát alebo kyslý citrát, vínan alebo kyslý vínan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metansulfonát a pamoát [to je 1,1'-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoát) ] .
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú tiež kyslú povahu, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Príklady takých solí zahŕňajú soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalických zemín a najmä, sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa pripravujú konvenčnými technikami. Ako chemické bázy, ktoré sa použijú ako reagenčné látky na prípravu farmaceutický prijateľných bázických solí podľa vynálezu, sa zvolia tie, ktoré tvoria netoxické bázické soli s tu opísanými kyselinovými zlúčeninami všeobecného vzorca I. Tieto netoxické bázické soli zahŕňajú soli odvodené z farmakologicky prijateľných katiónov, akými sú napríklad katióny sodíka, draslíka, vápnika, horčíka atď. Tieto soli je možné jednoducho pripraviť ošetrením zodpovedajúcej kyselinovej zlúčeniny vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky prijateľné katióny a následným odparením výsledného roztoku do sucha, výhodne za zníženého tlaku. Alternatívne je ich možné tiež pripraviť zmiešaním roztoku kyselinovej zlúčeniny v nižších alkoholoch s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a následným odparením výsledného roztoku do sucha rovnakým spôsobom ako v predchádzajúcom prípade. V obidvoch prípadoch sa na zaistenie úplnosti reakcie a maximálneho výťažku produktov výhodne použijú stechiometrické množstvá reakčných činidiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli (ďalej spoločne označované ako „účinné zlúčeniny) sú vysoko účinnými antagonistami CCR1 receptorov. Účinné zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe alebo prevencii autoimunitných ochorení (akými sú napríklad ochorenia kĺbneho reumatizmu, diabetu typu I, zápalového ochorenia čriev, zápalu zrakového nervu, lupienky, roztrúsenej sklerózy, polymyalgia rheumatica, zápalu uveáIného traktu, a zápalu ciev), akútnych a chronických zápalových stavov (akými sú napríklad ochorenia osteoartritídy, akútnej respiračnej insuficiencie dospelých ARDS, akútnej respiračnej insuficiencie infantov, ischemického reperfúzneho poranenia, a glomerulonefritídy), alergických stavov (akými sú napríklad astma a atopická dermatitída), infekcie súvisiacej so zápalom (akými sú napríklad vírusový zápal (vrátane chrípky a žltačky) a Guillian-Barre) , chronickej bronchitídy, xeno-transplantácie, odhojenia transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, HIV nákazlivosti (použitie koreceptora) a granulomatóznych ochorení (vrátane sarkoidózy, lepry a tuberkulózy) .
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu je možné hodnotiť na základe analytických postupov, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe. Príklady určovacích metód na určenie CCR1 indukovanej migrácie je možné nájsť v Coligan, J. E., Kruisbeek, A. M., Margulies, D. H., Shevach, E. M.z Strober, W. editors: Current Protocols In Imrnunology, 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991). Jeden konkrétny príklad metódy použiteľnej na určenie účinnosti zlúčeniny, pokial ide o inhibíciu migrácie, je podrobne opísaný nižšie.
Test Chemotaxie
Schopnosť zlúčenín inhibovať chemotaxiu rôznych chemokínov je možné hodnotiť za použitia štandardných 48 jamkových alebo 96 jamkových Boydeneho komôrok s 5μτη polykarbonátovým filtrom. Všetky reakčné činidlá a bunky je možné pripraviť v štandardnom RPMI (BioWhitikker Inc.) médii na kultiváciu tkanív, ktoré je obohatené 1 mg/ml albumínu bovinného séra. Jednoducho povedané, ΜΙΡ-Ια (Peprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill N.J.) alebo ďalší testovaní agonisti sa umiestnili do spodných komôrok Boydeneho komory. Nasledovne sa aplikoval polykarbonátový filter a horná komora sa uzavrela. Zvoleným množstvom agonistu je množstvo, ktoré poskytne maximálnu mieru chemotaxie v tomto systéme (napríklad pre ΜΙΡ-Ια by mal byť adekvátny 1 nM) .
THP-1 Bunky (ATCC TIB-202), primárne ľudské monocyty, alebo primárne lymfocyty, izolované štandardnými technikami, je možné nasledovne strojene pridať do horných komôrok spoločne s rôznymi koncentráciami testovanej zlúčeniny. Nariedenie zlúčeniny, ktorú je možné pripraviť za použitia štandardných serologických techník, sa pred pridaním do komory zmieša s bunkami.
Po skončení (napríklad 3,5 h vhodnej inkubačnej periódy pri 37 °C pre THP-1 bunky, 90 min pre primárne monocyty), sa komora vyberie, bunky v hornej komore sa odsajú, horná časť filtra sa zotrie a podlá nasledujúceho postupu sa stanoví počet migrujúcich buniek.
V prípade THP-1 buniek je možné komoru (96jamkový variant, ktorú vyrába spoločnosť Neuroprobe) odstrediť s cielom vytlačiť bunky zo spodnej komory a počet buniek je možné kvantifikovať proti štandardnej krivke farebnej zmeny fluórceín diacetátového farbiva.
V prípade primárnych ludských monocytov, alebo lymfocytov je možné filter zafarbiť farbivom Dif Chik (American Scientific Products) a počet migrujúcich buniek je možné určiť mikroskopicky.
Počet migrujúcich buniek za prítomnosti zlúčeniny sa vydelí počtom migrujúcich buniek v kontrolných jamkách (bez zlúčeniny) . Výsledkom je % inhibície pre zlúčeninu, ktorú je možné nasledovne vyniesť do grafu za použitia štandardných grafických techník proti koncentrácii použitej zlúčeniny. Pre všetky testované zlúčeniny bod 50% inhibície sa nasledovne stanoví za použitia analýzy preloženia priamky. Aby bol test považovaný za platný, musí mať preložená priamka pre všetky dátové body koeficient korelácie (R2) >90 %.
Všetky zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré sa testovali, mali pri teste chemotaxie IC50 nižšie ako 25 μΜ.
Kompozície podía vynálezu je možné formulovať konvenčným spôsobom za použitia jedného alebo viacero farmaceutický prijatelných nosičov. Účinné zlúčeniny podlá vynálezu je možné teda formulovať na orálne, bukálne, intranazálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo rektálne podanie alebo vo forme vhodnej na podanie inhalácií alebo insuflácií. Účinné zlúčeniny podlá vynálezu je možné tiež formulovať na dlhodobú dodávku.
Farmaceutické kompozície na orálne podanie môžu mať napríklad formu tabliet alebo kapsulí pripravených bežnými prostriedkami s farmaceutický prijateľnými excipientmi, akými sú napríklad väzbové činidlá (napríklad Predželatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); mazivá (napríklad stearát horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý); dezintegračné činidlá (napríklad zemiakový škrob alebo sodík škrobový glykolát sodný); alebo zmáčacie činidlá (napríklad laurylsulfát sodný). Tablety môžu byť potiahnuté v danom odbore známou metódou. Kvapalné prípravky na orálne podanie môžu mať napríklad formu roztokov, sirupov alebo suspenzií alebo môžu byť prezentované vo forme suchého produktu, ktorý sa pred použitím nariedi vodou alebo ďalšími vhodnými vehikulmi. Tieto kvapalné prípravky je možné pripraviť konvenčnými prostriedkami s farmaceutický prijateľnými aditívami, akými sú napríklad suspendačné činidlá (napríklad sorbitol sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky); emulgačnými činidlami (napríklad lecitínom alebo živicou); bezvodými vehikulmi (napríklad mandľovým olejom, olejovými estermi alebo etylalkoholom); a konzervačnými činidlami (napríklad metyl-p-hydroxybenzoátmi alebo propyl-phydroxybenzoátmi alebo kyselinou sorbovou).
Kompozícia na bukálne podanie môže mať formu bežným spôsobom formulovaných tabliet alebo pastiliek.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné formulovať na parenterálne podanie injekciou, čo zahŕňa použitie konvenčnej katetrizačnej techniky alebo infúzie. Formulácie pre injekciu môžu byť prezentované v jednotkových dávkových formách, napríklad v ampulkách alebo vo viacdávkových zásobníkoch, s prídavkom konzervačnej látky. Kompozície môžu mať formy suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných vehikuloch, a môžu obsahovať formulačné činidlá, akými sú napríklad suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže mať účinná zložka formu prášku, ktorý sa pred použitím nariedi vhodným vehikulom, napríklad sterilnou pyrogénu-zbavenou vodou.
Účinná zlúčenina podía vynálezu môže byť tiež formulovaná ako rektálna kompozícia, akou sú napríklad čapíky alebo retenčné masti, napríklad obsahujúce konvenčné čapíkové bázy, akými sú napríklad kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Na účely intranazálneho podania alebo podania inhaláciou sa účinné zlúčeniny podlá vynálezu bežne dodávajú vo forme roztoku alebo suspenzie v rozprašovacom zásobníku, ktorý je vybavený čerpadlom a ktorý pacient pri aplikácii účinnej látky stlačuje alebo pumpuje alebo vo forme aerosolového spreja v natlakovanom zásobníku alebo nebulizéri, za použitia vhodnej hnacej látky, napríklad dichlórdifluórmetanu, trichlórfluórmetanu, dichlórtetrafluóretanu, oxidu uhličitého alebo ďalšieho vhodného plynu. V prípade natlakovaného aerosólu je možné dávkovú jednotku nastaviť opatrením zásobníka ventilom na dopravu odmeraného množstva. Natlakovaný zásobník alebo nebulizér môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Kapsule a nábojnice (vyrobené napríklad zo želatíny) na použitie v inhalátore alebo insuflátore je možné formulovať tak, že obsahujú práškovú zmes zlúčenín podľa vynálezu a vhodnú práškovou bázu, akou sú napríklad laktóza alebo škrob.
Navrhnutá dávka účinných zlúčenín podlá vynálezu na orálne, parenterálne alebo bukálne podanie priemernej dospelej osobe pri liečbe stavov zmieňovaných vyššie (napríklad kĺbneho reumatizmu) je 0,1 mg až 1000 mg účinnej zložky na jednotkovú dávku, ktorá by mohla byť podávaná napríklad lkrát až 4krát/deň.
Aerosólové formulácie určené na liečbu stavov zmieňovaných vyššie (napríklad kĺbneho reumatizmu) sa pre priemerného dospelého človeka výhodne upravia tak, aby každá odmeraná dávka alebo tiež „vdych aerosólu obsahoval 20 pg až 1000 pg zlúčeniny podľa vynálezu. Celková denná dávka aplikovaná vo forme aerosólu sa bude pohybovať v rozmedzí od 0,1 mg do 1000 mg. Podanie je možné opakovať niekoľkokrát denne, napríklad 2krát, 3krát, 4krát alebo 8krát, pričom vždy sa aplikujú napríklad 1, 2 alebo 3 dávky.
Účinné činidlá je možné formulovať na dlhodobú dodávku odborníkom v danom odbore známym spôsobom. Príklady týchto formulácií je možné nájsť v patente US 3 538 214, US 4 060 598, US 4 173 626, US 3 119 742 a US 3 492 397.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež používať pri kombinovanej terapii neobmedzujúcim spôsobom s ďalšími terapeutickými činidlami, akými sú napríklad T-bunkové imunosupresanty, činidlá akými sú napríklad rapamycín cyklosporín a FK-506, so steroidmi šetriacimi činidlami, akým je napríklad Cellcept, alebo s klasickými protizápalovými činidlami (napríklad inhibítormi cyklooxygenázy/lipoxygenázy), akými sú napríklad tenidap, aspirín, acetamínofén, naproxén a piroxicam.
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu. NMR dáta sú zaznamenané v dieloch na milión (δ) a sú vztiahnuté na maximálny signál deutéria zo vzorky rozpúšťadla (deuteriochlóroform ak nie je stanovené inak). Komerčné reakčné činidlá sa použili bez ďalšej purifikácie. THF označuje tetrahydrofurán. DMF označuje N, N- dimetylformamid. Chromatografia označuje stĺpcovú chromatografiu uskutočňovanú za použitia 32 mm - 63 mm silikagélu a za zvýšeného tlaku dusíka (mžiková chromatografia) . Hmotové spektrum s nízkou rozlišnosťou (LRMS) sa zaznamenalo buď na prístroji Hewlett Packard 5989 za použitia chemickej ionizácie (amónium), alebo Fisons (alebo Micro Mass) chemickej ionizačnej (APCI) platformy pracujúcej za atmosférického tlaku, ktorá používa ako ionizačné činidlo zmes 50/50 acetonitrilu a vody s 0,1 % kyseliny mravenčej. Teplota miestnosti alebo tiež teplota okolia označuje 20 °C až 25 °C. Všetky bezvodé reakcie sa v snahe dosiahnuť čo možno najvyššie výťažky a z dôvodu jednoduchosti, uskutočňujú pod dusíkovou atmosférou. Názvy pre zlúčeniny podlá vynálezu boli vytvorené pomocou Autonom 2.0 PC-batch version od Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4) .
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
(2R,5 S)-2-[4-Chlór-2-(piperazin-1-karbonyl)fenoxy]-1-[4-(4fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl] etanón
Metylester kyseliny (R)-2-(4-fluórbenzylamíno)propiónovej
Do roztoku hydrochloridu kyseliny (R)-2-amíno-propiónovej (25 g, 179 mmol) a 4-fluórbenzaldehydu (23 ml, 215 mmol)v 1,2dichlóretane (200 ml) sa pridal trietylamín (25 ml, 179 mmol). Výsledná zmes sa miešala dve hodiny pri teplote okolia, hneď potom nasledovalo pridanie acetoxybórohydridu sodného (57 g, 268 mmol) v štyroch častiach. Výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa neutralizovala riedeným vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahovala dichlórmetanom (2krát). Organické vrstvy sa zlúčili, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua. Chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (34,4 g, 91% výťažok).
Metylester kyseliny (2R,5S)-2-[(2-terc.butoxykarbonylamínopropionyl) -(4-fluórbenzyl)amino]propiónovej
Do roztoku propiónovej (37 g, (250 ml)
195 mmol) 195 mmol). miestnosti metylesteru sa kyseliny (R)-2-terc.butoxykarbonylamíno195 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne pri 0 °C pridal 4-metylmorfolín (21,5 ml, a nasledovne izobutylchlórformiát (25,3 ml, Reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu a 2 h miešala. Potom nasledovalo pridanie kyseliny (S)-2-(4-fluórbenzylamíno)propiónovej (34,4 g, 162 mmol) . Výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtračný koláč sa prepláchol etylacetátom. Filtrát sa zahustil za vákua, nariedil etylacetátom a prepláchol vodou a solankou. Organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua. Chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (43.2 g, 70% výťažok).
(2R,5S)-1-(4-Fluórbenzyl)-3,6-dimetylpiperazín-2,5-dión
Do roztoku metylesteru kyseliny (2R, 5S) -2-[(2-terc.butoxykarbonylamínopropionyl)(4-fluórbenzyl)-amino]propiónovej (43 g, 382 mmol) v dichlórmetane (120 ml) sa pri 0 °C pridala kyselina trifluóroctová (60 ml). Reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti a miešala 2 h. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a pozvolna zhášala pridaním 3N vodného roztoku hydroxidu sodného až do dosiahnutia bázického charakteru. Výsledná zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2krát). Zlúčené organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua za vzniku titulnej zlúčeniny (22 g, 78% výťažok).
(2R,5S)-1-(4-Fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazín
Do roztoku (2R, 5S)-1-(4-fluórbenzyl)-3,6-dimetylpiperazín-2,5-diónu (22 g, 87,9 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (160 ml) sa pri 0 °C po kvapkách v priebehu 40 min pridal roztok hydridu hlinitolitného (IM v tetrahydrofurane, 3 73 ml, 373 mmol) . Reakčná zmes sa nasledovne varila 4 h pod spätným chladičom, ochladila na teplotu okolia a pozvoľna zhášala vodou. Výsledná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtračný koláč sa prepláchol etylacetátom. Filtrát sa nasledovne zahustil, nariedil etylacetátom a prepláchol nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa separovala, vysušila nad bezvodým prefiltrovala a zahustila za vákua, zlúčeninu (17,7 g, 91% výťažok).
síranom horečnatým, čím poskytla titulnú (2R, 5S) -2-Chlór-l-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-lyl letanón
Do roztoku (2R, 5S)-1-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazínu (2,5 g, 11,25 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (11 ml) sa pri 0 °C pridal trietylamín (1,57 ml, 11,2 mmol) a nasledovne chloracetylchlorid (0,858 ml, 11,2 mmol). Výsledná reakčná zmes sa miešala 30min. Reakčná zmes sa nasledovne prefiltrovala cez celit, prepláchla dichlórmetánom a výsledný filtrát po zahustení poskytol žltý olej, ktorého chromatografia na oxide kremičitom poskytla titulnú zlúčeninu (2,84 g, 86% výťažok).
Metylester kyseliny (2R,5S)-5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluór-benzyl)2,5-dimetylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}benzoovej
Do roztoku (2R,5S)-2-chlór-l-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5dimetylpiperazin-l-yl]etanónu (2,75 g, 9,2 mmol) v butanóne (50 ml) sa pridal metyl 5-chlór-2-hydroxybenzoát (1,55 g, 9,2 mmol), uhličitan draselný (2,54 g, 18,4 mmol) a jodid draselný (1,52 g, 9,2 mmol) . Výsledná zmes sa miešala 6 h pri refluxe. Reakčná zmes sa nasledovne ochladila, nariedila etylacetátom a prepláchla solankou. Organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a po zahustení za vákua poskytli oranžový olej. Chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (4,1 g, 100% výťažok).
Kyselina (2R,5S)-5-Chlór-2-{2- [4-(4-fluórbenzyl)-2,5dimetylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}benzoová
Do roztoku metylesteru kyseliny (2R,5S)-5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl] -2-oxoetoxy}benzoovej (4,12 g, 9,18 mmol) v tetrahydrofurane (10 ml) , metanolu (10 ml) a vode (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu litného (1,93 g, 45,9 mmol). Výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa nasledovne zahustila, nariedila IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala dichlórmetánom (2krát). Organické vrstvy sa zlúčili, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a po zahustení poskytli bielu penu. Triturácia v dichlórmetáne a dietyléteru poskytla titulnú zlúčeninu (1,38 g, 35% výťažok).
terc.Butylester kyseliny (2R, 5S)-4-(5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}benzoyl)piperazín-1-karboxylovéj
Do roztoku kyseliny (2R,5S)-5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl) -2,5-dimetylpiperazin-l-yl] -2-oxoetoxy}benzoovej (0,10 g, 0,212 mmol) v dichlórmetane (4 ml) sa pridal 4-dimetylamínopyridín (0,039 g, 0,318 mmol), l-(3-dimetylamínopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (0,061 g, 0,318 mmol) a terc.butyl-1-piperazinkarboxylát (0,041 g 0 222 mmol) . Výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Nasledovne nariedila dichlórmetánom a prepláchla solankou. Organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a po zahustení poskytli číry olej. Chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (0,110 g, 85% výťažok).
(2R,5S)-2-[4-Chlór-2- (piperazín-1-karbonyl)fenoxy]-1- [4- (4fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl]etanón
Do roztoku terc.butylestéru kyseliny (2R, 5S)-4-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl] -2oxoetoxyjbenzoyl)piperazín-1-karboxylovej (0,110 g,
0,182 mmol) v dichlóretane (10 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (5 ml). Reakčná zmes sa miešala 2 h pri teplote okolia. Reakčná zmes sa nasledovne nariedila dichlórmetánom a prepláchla IN vodným roztokom hydroxidu sodného. Organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a po zahustení poskytli titulnú zlúčeninu (0,080 g, 87% výťažok).
Titulné zlúčeniny príkladov 2 až 12 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 1.
Príklad ŕ20 ; R“
2 , $—N N-Me Me
3 *~O Me
4 ^-HN^p H
5 kHN—cf3 H
6 H
7 hCô H
8 hTÔ H
9 kjpo H
10 . -NHSOzMe Me
11 -NH-(CH2)2-NHSO2CH3 ch3
12 -NH-(CH2)2-NHC(O)NH2 ch3
Príklad 13
(2R)-3-Amino-N-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2-metylpiperazin-l-yl] 2-oxoetoxy}fenyl)propiónamid terc.Butylester kyseliny [2-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluór-benzyl)2- metylpiperazin-1-yl]-2-oxoetoxy}fenylkarbamoyl)etyl]karbamovej
Do roztoku 2- (2-amíno-4-chlórfenoxy)-1-[4-(4-fluórbenzyl)-2-metylpiperazin-l-yl]etanónu (0,066 g, 0,17 mmol) v metylénchloride (2 ml) sa pri teplote okolia pridal Nmetylmorfolín (0,025 ml, 0,23 mmol), kyselina
3- terc.butoxykarbonylamínopropiónová (0,044 g, 0,23 mmol) a Obenzotriazol-l-yl-N, N, Ν', N' - tetrametyluroniumhexaf luórf osf á t (0,076 g, 0,20 mmol). Výsledný roztok sa miešal 60 h pri teplote okolia a potom sa zahustil. Radiálna chromatografia (2 mm doska) poskytla titulnú zlúčeninu (0,114 g) .
(2R) -3-Amíno-N- (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2-metylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)propiónamid
Do roztoku terc.butylester kyseliny [2-(5-chlór-2-{2- [4- (4-fluórbenzyl)-2-metylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}fenylkarbamoyl)etyl]karbamovej (0,110 g, 0,2 mmol) v metylénchloride (3 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (0,50 ml). Reakčná zmes sa miešala 2 h pri teplote okolia, hneď potom sa nariedila nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala metylénchloridom a zlúčené organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a po zahustení za vákua poskytli titulnú zlúčeninu (0,069 g).
Titulné zlúčeniny príkladov 14 až 19 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 13.
Príklad R2b R2
14 O A^^^'NHAc H
15 O H
16 0 H
17 J? V H
18 0 uA___^,ΝΗζ O H
19 0 N<ŕ>xii AX H
Príklad 20
(2R, 5 S) -1-{2-Amínoetyl)-3-(5-chlór-2-(2-[4-(4-fluór-benzyl)2,5-dimetylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)-močovina (2R,5 S)-2-(4-Chlór-2-nitrofenoxy)-1-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl]etanón
Do roztoku metylesteru kyseliny (2R,5S)-5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetyl-piperazin-1-yl] -2-oxoetoxy}benzoovej (1,0 g, 3,35 mmol) v butanóne (35 ml) sa pridal 2-nitro-4-chlórfenol (0,639 g, 3,69 mmol), uhličitan draselný (0,925 g, 6,7 mmol) a jodid draselný (0,556 g, 3,35 mmol). Reakčná zmes sa varila cez noc pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa nasledovne ochladila, nariedila vodou a extrahovala etylaeetátom. Zlúčené organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a po zahustení poskytli oranžový olej. Chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (1,35 g, 93% výťažok).
(2R,5 S)-2-(2-Amíno-4-chlór-fenoxy)-1-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5dimetylpiperazin-l-yl]etanón
Do roztoku (2R, 55)-2-(4-chlór-2-nitroskupiny-fenoxy)-ΙΙΑ-(4-f luórobenzyl)-2 , 5-dimetylpiperazin-l-yl] etanónu (2,2 g, 5,05 mmol) v etanole (50 ml) vo flaši parr sa pridala 5% platina na uhlíku (2,2 g). Reakčná zmes sa na 30 min vystavila pôsobeniu plynného vodíka. Reakčná zmes prefiltrovala cez celit a prepláchla etanolom. Filtrát po zahustení poskytol bronzovú penu. Chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (1,42 g, 70% výťažok).
4-Nitrofenylester kyseliny (2R, 55) - (5-Chlór-2 - {2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl] -2-oxoetoxy}fenyl)karbamovej
Do roztoku (2R, 5S) -2- (2-amíno-4-chlórfenoxy) -1-(4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl] etanónu (0,150 g, 0,37 mmol) v dichlórmetáne (7 ml) sa pridal pyridín (0,066 ml, 0,82 mmol) a nasledovne 4-nitrofenylchlórformiát (0,075 g, 0,41 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia 3 a 1/2 h. Reakčná zmes sa zahustila a nasledovne chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (0,153 g, 74% výťažok).
(2R,5S)-1-(2-Amino-etyl)-3 -(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluór-benzyl)2,5-dimetylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)-močovina
Do roztoku 4-nitrofenylesteru kyseliny (2R, 55)-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl]-2oxoetoxy}fenyl)karbamovej (0,206 g, 0,37 mmol) v bezvodom metanole (6 ml) sa pridal etyldiamín (0,05 ml, 0,814 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc. Reakčná zmes sa zahustila a chromatagrafia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (0,115 g, 63% výťažok).
Titulné zlúčeniny z príkladov 21 až 27 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 20.
Príklad R20 FV
21 _r H 0 Me
22 jíYNs-^'oh 0 H
23 0 Me
24 /γΟΟ H
25 /yVO H
26 H
27 Λ^ΝΗ8Ο2Μθ 0 Me
Príklad 28
(5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-piperazin-l-yl] -2-oxoetoxy}fenyl)amid kyseliny (2R)-2-amínoetansulfónovej (5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2-metylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)amid kyseliny 2- (1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)etánsulfónovej
Do roztoku 2-(2-amíno-4-chlórfenoxy)-1-[4-(4-fluórbenzyl) -2-metylpiperazin-l-yl] etanónu (0,050 g, 0,13 mmol) v metylénchloride (1 ml) sa pri teplote okolia pridal trietylamín (0,027 ml, 0,19 mmol) a 2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl)etansulfonylchlorid (0,045 g,
0,17 mmol) . Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Pridal sa ďalší trietylamín ((0,027 ml, 0,19 mmol) a 2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)etansulfonylchlorid (0,045 g, 0,17 mmol), reakčná zmes sa miešala Íha potom sa pridal ďalší trietylamín (0,055 ml, 0,34 mmol). Reakčná zmes sa miešala ďalšiu jednu hodinu, hneď potom sa pridal ďalší 2(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)etansulfonyl-chlorid (0,090 g, 0,34 mmol). Po miešaní ďalšiu 1 h, sa reakčná zmes ošetrila nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala metylénchloridom (3krát). Zlúčené organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua. Purifikácia radiálovou chromatografiou (2mm doska) poskytla titulnú zlúčeninu (0,030 g).
(5-Chlór-2-{2 - [4- (4-fluórbenzyl)-2-metylpiperazin-l-yl] -2 -oxoetoxy}fenyl)amid kyseliny (2R)-2-amínoetansulfónovej
Do roztoku (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2-metylpiperazin-1-yl]-2-oxoetoxy}fenyl) amidu 2-(1,3-dioxo-l,3dihydroizoindol-2-yl)etansulfónovej (0,030 g, 0,048 mmol) v EtOH (1 ml) sa pri teplote okolia pridal hydrát hydrazínu (0,025 ml) . Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia, hneď potom sa nariedila vodou a extrahovala metylénchloridom (2krát). Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli nasýteným vodným roztokom solanky a vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a zahustili za vákua. Purifikácia radiálovou chromatografiou (2mm doska) poskytla titulnú zlúčeninu (0,014 g).
Titulné zlúčeniny z príkladov 29 až 34 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 28.
Príklad Rzu R<
29 -SO2CF3 Me
30 O > ζ-^ν^νη2 H z H
31 N'CN $-so2 X > ζ^·Ν·^ΝΗ2 H H
32 H
33 H
34 -SO2N(Me)2 Me
Príklad 35
(2R) -N-(5-Chlór-2-{2 - [4- (4-fluórbenzyl)-2-metylpiperazin-1 yl]-2-oxoetoxy}fenyl)kyanoguanidín
1- (5-Chlór-2-{2- [4-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-piperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)-N-kyanoskupiny-S-metylizotio-močovina
Do roztoku 2- (2-amíno-4-chlór-fenoxy) -1-[4-(4-fluórbenzyl)-2-metylpiperazin-l-yl]etanónu (0,30 g, 0,77 mmol) v tetrahydrofurane (5 ml) sa pri teplote okolia pridal hydrid sodný (0,029 g, 1,22 mmol) a reakčná zmes sa 30 min miešala. Do tejto reakčnej zmesi sa pridal S,S-1-dimetyl-N-kyanoditioimínokarbonát (0,168, 1,15 mmol) a zmes sa varila cez noc pod spätným chladičom. Reakčná zmes ochladila a zhasila nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes sa extrahovala EtOAc a zlúčené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili za vákua. Chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (0,350 g).
(2R)-N-(5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2-metylpiperazin-lyl] -2-oxoetoxy}fenyl)kyanoguanidín
Do roztoku 1-(5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2-metylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)-N-kyanoskupiny-Smetylizotiomočoviny (0,045 g, 0,092 mmol) v EtOH (1 ml) sa pridal hydroxid amónny (0,100 ml) a výsledný roztok sa cez noc pretrepával pri 60 °C. Surová reakčná zmes sa purifikovala priamo pomocou radiálovej chromatografie (2mm doska)poskytla titulnú zlúčeninu (0,027 g).
Titulné zlúčeniny z príkladov 36 až 38 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 35.
Príklad R20 R“
36 „CN N H
37 N'CN 'ΛΟ„ H
38 N-0N H 0 H
Príklad 39
(2R, 5S) -2-{4-Chlór-2- [ (2-dietylamínoetylamíno) metyl] -fenoxy}1-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl] -etanón (2R,5Sj-5-Chlór-2-{2- [4- (4-fluórbenzyl)-2,5-dimetyl-piperazin1-yl]-2-oxoetoxy}benzaldehyd
Do roztoku 2-chlór-l-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl] etanónu (2,87 g, 9,6 mmol) v DMF (20 ml) sa pridal 5-chlórsalicylaldehyd (1,65 g, 10,5 mmol), uhličitan draselný (2,64 g, 19,2 mmol) a jodid draselný (1,59 g,
9,6 mmol) . Výsledná zmes sa zahriala na 100 °C a pri tejto teplote sa udržovala 12 h. Reakčná zmes sa ochladila, nariedila nasýteným vodným roztokom solanky a extrahovala etylacetátom (3krát). Zlúčené organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a prefiltrovali. Filtrát sa zahustil za vákua a poskytol surový produkt. Purifikácia pomocou chromatografie na silikagéli (15% EtOAc/Hexany) poskytla titulnú zlúčeninu (3,40 g, 85% výťažok).
(2R, 5 S) -2-{4-Chlór-2- [ (2-dietylamínoetylamíno)metyl]-fenoxy}1-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl]-etanón (2,2 ml) 0,625 mmol)
Do roztoku (2R,5S)-5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5dimetylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}benzaldehydu (0,100 g,
0,25 mmol) v zmesi 10:1 dichlóretanu a kyseliny octovej sa pridal (dietylamino)etylamín (0,088 ml, a výsledný roztok sa 1 h miešal pri teplote okolia. Do roztoku sa nasledovne pridal kyanoboro-hydrid sodný (0,0094 g, 0,15 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Po skončení sa pridala voda a zmes sa alkalizovala pevným hydrogénuhličitanom sodným (pH>10). Produkt sa extrahoval dichlórmetánom (2krát) a dietyléterom (2krát). Zlúčené organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua. Chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (0,039 g, x 30% výťažok) .
Titulné zlúčeniny z príkladov 40 až 62 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 39.
Cl
Príklad R Ŕ2
40 O Me
41 r-ijH —i Me
42 Me
43 V‘-(A Me
44 Me
45 Me
46 Me
47 N Me
48 l^/\xC02H Me
49 ^Z^CN Me
50 /\xCN Me
51 /'^ΛΝΗ2 Me
Príklad - R“
52 O ‘t/'YlHa Me
53 nh2 Me
54 Me
55 Me
56 ' 1 OMe h H Me
57 /\/\^NHSP2Me Me
58 Me
59 r X y— n^nh2 H 2 Me
60 Me
61 •rr'x^OSO3H Me
62 0 A 1 nh2 Me
Príklad 63
N-(5-Chlór-2-{2-[4- (4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l -yl]-2-oxoetoxy}benzyl)-2-dietylamínoacetamid (2R,5S)-2-(2-Amínometyl-4-chlórfenoxy)-1-[4-(4-fluór-benzyl) 2,5-dimetylpiperazin-l-yl]etanón
Do roztoku (2R,5S)-5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5dimetylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}benzaldehydu (1,86 g,
4,44 mmol) v MeOH (20 ml) sa pridal octan amónny (3,42 g, 44 mmol) a kyanobórohydrid sodný (0,195 g, 3,1 mmol). Výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zhasila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil vo vode a alkalizoval 3N roztokom NaOH (pH>10). Produkt sa extrahoval dichlormetánom (2krát) a etylacetátom (2krát). Zlúčené organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua. Chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (1,29 g, 69% výťažok).
N-(5-Chlór-2-(2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy)benzyl)-2-dietylamínoacetamid
Do roztoku N, N-dimetylglycínu (0,014 g, 0,13 mmol) a (2R,5S)-2-(2-aminometyl-4-chlórfenoxy)-1-[4-(4-fluór-benzyl)2,5-dimetylpiperazin-l-yl]etanónu (0,063 g, 0,15 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) etylkarbodiimid 1-hydroxyb enzotriazol (0,036 ml, 0,36 mmol) sa pridal 1-(3-dimetyl-amínopropyl)-3(0,034 g, 0,18 mmol), (0,021g, 0,15 mmol), a trietylamín
Potom, čo sa reakčná zmes 48 h miešala, sa roztok nariedil nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala dichlormetánom (3krát). Zlúčené organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua. Chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (0,063 g, 80%) .
Titulné zlúčeniny z príkladov 64 až 85 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 63 .
Cl
Príklad R20 R2
64 O ^XzNHAc Me
65 Me
66 O Y^^nh2 Me
Príklad R Rz
67 O O Me
68 0 0 Me
'69 O —^COzMe Me
70 0 ^XxNHAc Me
71 0 O V^-^N^OMe h H Me
72 0 . 0 Y^x/xjqANHz Me
73 o O ^xNH(n-Bu) Me
74 0 H O Me
75 JLíJyO O Me
76 0 ^A/OEt Me
77 Me
78 • Ϊ Xnh2 H
79 A> H
80 Me
Príklad R4U Ŕ2
81 Aô Me
82 .AS Me
83 A? Me
84 0 ŕ°\ H
85 o r°K vW H
Príklad 86
(2R,5S)-(N-{2-[3-(5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-di- . metylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxyjbenzyl)ureido]etyl}-acetamid
Do roztoku (2R,5S)-5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5dimetylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}benzylamínu (0,200 g, 0,477 mmol) v inetylénchloride (10 ml) sa pridal pyridín (0,077 ml, 0,954 mmol) a 4-nitrofenylchlórformiát (0,097 g, 0,525 mmol). Výsledná zmes sa miešala 1 h pri teplote okolia a nasledovne zahustila vo vákuu. Zvyšok (0,055 g, 0,094 mmol) sa rozpustil v metanole (1 ml) . Pridal sa N-acetyletyléndiamín (0,019 ml, 0,188 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc za teploty miestnoti. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (0,019 g, 27%).
Titulné zlúčeniny z príkladov 87 až 90 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 86.
Cl
Príklad p20 R2
87 0 0 Me
88 Me
89 s H Me
90 o s H Me ·
Príklad 91
5-Chlór-2-{2 -[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-1-yl]-2 oxoetoxyjbenzylamid kyseliny (2R,5S)-2-amínoetan-sulfónovej
5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-1-yl]-2 oxoetoxyjbenzylamid kyseliny (2R,5S)-2-(1,3-dioxo-l,3dihydroizoindol-2-yl)etansulfónovej
Do roztoku (2R,5S)-5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5dimetylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}benzylamínu (0,060 g,
0,143 mmol) v metylénchloride (3 ml) sa pridal 2-(1,3-dioxo1,3-dihydroizoindol-2-yl)etansulfonylchlorid (0,043 g,
0,150 mmol) a trietylamín (0,060 ml, 0,43 mmol) a roztok sa miešal 1 h pri teplote okolia. Reakčná zmes sa nariedila nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala metylénchloridom. Zlúčené organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua. Chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (0,073 g, 77%).
5-Chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-1-yl]-2oxoetoxy}benzylamid kyseliny (2R,5S)-2-amínoetan-sulfónovej
Do roztoku 5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl]-2-oxoetoxy}benzylamidu kyseliny (2R,5S)2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)etansulfónovej (0,073 g, 0,111 mmol) v EtOH (1 ml) sa pridal hydrazín (35% vodný roztok, 0,25 ml, 2,73 mmol) a roztok sa miešal cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez sklenenú fritu a prepláchla EtOH. Filtrát sa zahustil za vákua a poskytol titulnú zlúčeninu (0,056 g, 96%).
Titulné zlúčeniny z príkladov 92 až 93 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 91.
100
Príklad Rzu Ŕ2
92 ^-SO2^--NH2 H
93 -5Ο2ΝΜΘ2 Me
Príklad 94
(2R) -N-(2-Amínoetyl)-N' - (5-chlór-2-{2-[4-(4-fluórbenzyl)-2metylpiperazin-1 -yl] -2-oxoetoxy}benzyl) kyanoguanidín
Roztok 2-(2-aminometyl-4-chlórfenoxy)-1-[4-(4-fluórbenzyl) -2-metylpiperazin-l-yl] etanónu (0,025 g, 0,062 mmol) a difenylkyanokarbonimidát (0,016 g, 0,068 mmol) v etanole (1 ml) zahrieval na pretrepávačke na 60 °C. Po 22 h sa pridal etylénediamín (0,008 ml, 0,123 mmol) a výsledný roztok zahrieval na pretrepávačke na 60 °C počas ďalších 21 h. Roztok sa ochladil na teplotu okolia, zahustil a purifikoval za použitia radiálovej chromatografie, ktorá poskytla titulnú zlúčeninu (0,021 g, 67%).
101
Titulné zlúčeniny z príkladov 95 až 96 sa pripravili spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 94.
Príklad R*u R4
95 N'CN Λ \^nh2 H
96 N'°N H H
Príklad 97
(2R,5S)-5-Chlór-2-{2- [4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazinl-yl] -2-oxoetoxy}-N-metyl-benzénsulfónamid
5-Chlór-2-metoxy-W-metyl-benzénsulfonamid
102
Roztok 5-Chlór-2-metoxybenzénsulfonylchloridu (1,0 g, 4,15 mmol) v tetrahydrofuráne (8 ml) sa nechal až do nasýtenia prebublávať metylamínom. Reakčná zmes sa uzavrela pomocou priehradky a miešala cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa nasledovne zahustila, triturovala v dichlórmetane a éteru, prefiltrovala a po vysušení poskytla titulnú zlúčeninu 1,05 g (>100%) vo forme bielej pevnej látky,
-Chlór-2 -hydroxy-N-metylbenzénsulfonamid
Do roztoku hydridu sodného (60% v minerálnom oleji, 90,24 mg, 2,25 mmol) v bezvodom dimetylformamide sa po kvapkách pridal tiofenol (0,225 ml, 2,25 mmol) . Do toho sa nasledovne pridal 5-chlór-2-metoxy-N-metylbenzénsulfonamid (531 mg, 2,25 mmol) a všetko sa potom varilo 4 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila, nariedila etylacetátom a prepláchla IN roztokom kyseliny sírovej. Organická vrstva sa separovala, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila za vákua. Chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (320 mg, 53% výťažok).
(2R,5 S)-5-Chlór-2-{2- [4- (4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin1-yl]-2-oxoetoxy} -N-metyl-benzénsulfonamid
Do roztoku (2R,55)-2-Chlór-l-[4-(4-fluórbenzyl)-2,5-dimetylpiperazin-l-yl]etanónu (375 mg, 1,26 mmol) v butanóne (12 ml) sa pridal 5-chlór-2-hydroxy-N-metyl-benzénsulfonamid (280 mg, 1,26 mmol), uhličitan draselný (348 mg, 2,52 mmol) a jodid draselný (209 mg, 1,26 mmol). Výsledná reakčná zmes sa varila 4 h pod spätným chladičom, potom nechala ochladiť, nariedila etylacetátom a prepláchla solankou. Organická vrstva
103 sa separovala, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila za vákua. Chromatografia na silikagéli poskytla titulnú zlúčeninu (320 mg, 53% výťažok).
Titulné zlúčeniny z príkladov 98 až 100 sa pripravili analogickým spôsobom sa spôsobom opísaným v príklade 97.
Príklad R2U R2
98 -nh2 Me
99 i-θΗ Me .
100 < ' r~\ Me
104

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    RR Ι566~2εο,
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca kde a znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5;
    b znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4,c znamená 0 alebo 1,d znamená 1, 2, 3, 4 alebo 5;
    e znamená 0 alebo 1;
    j znamená 1, 2, 3, alebo 4;
    X znamená C(O), C(S) alebo CH2;
    Y znamená CH2, alebo pokiaľ e znamená 0, potom Y znamená CHR8, kde R8 znamená atóm vodíka, (Cs-C10) aryl ovú skupinu alebo NR9R10 ;
    Z znamená atóm kyslíka, NR9 alebo CR1:1R12;
    každý R1 sa nezávisle zvolí z atómu vodíka, hydroxyskupiny, hydroxysulfonylovej skupiny, atómu halogénu, (Cx-C6)alkylovej skupiny, merkaptoskupiny, merkapto105 (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkyltioskupiny, (Cx-C6) alkylsulfinylovej skupiny, (Cx-C6)alkylsufonylovej skupiny, (Cx-Ce) alkyltio (Ci-C6) alkylovej skupiny, (Cx~C6) alkylsulf inyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx~C6) alkylsulfonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxyskupiny, (Cg-C10) aryloxyskupiny, halogén (Cx-Cg) alkylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, formylovej skupiny, formyl (Cx-Ce) alkylové j skupiny, nitroskupiny, nitrososkupiny, kyanoskupiny, (C6-C10)aryl-(CxCe) alkoxyskupiny, halogén (Cx-Cg) alkoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, (C3-C7) cykloalkylovej skupiny, (C3-C7) cykloalkyl (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy (C3-C7) cykl oa lky 1(Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C3-C7) cykloalkylamínoskupiny, (C3-C7) cykloalkylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ((C3-C7) cykloalkyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amínoskupiny, ( (C3-C7) cykloalkyl (Cx-Cg) alkyl) amino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, kyano (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C7) alkenylovej skupiny, (C2-C7) alkynylovej skupiny, (Cg-C10) arylovej skupiny, (Cs-Cx0) aryl (Cx-C6) alkylové j skupiny, (C5-Cx0) aryl (C2-C6) alkenylovej skupiny, hydroxy(Cx-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy (Cg-C10) aryl (Cx-C6) alkylovej skupiny, hydroxy (Cx-C6) alkyltio (Cx~C6) alkylovej skupiny, hydroxy (C2-Cg) alkenylovej skupiny, hydroxy (C2-C6) alkynylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxy (Cx-C6) alkylové j skupiny, (Cx-Cg)alkoxy(Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryloxy (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C6-C10) aryl (Cx-Cg) alkoxy (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínoskupiny, (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínoskupiny, (Cg-C10) arylamínoskupiny, (Cg-Cxo) aryl- (Cx C6) alkylamínoskupiny, amino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylové j skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy (Cx-Cg) alkyl amino(Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C6-C10) acylamíno (Cx-C6) alkylové j skupiny, (C6-Cxp) aryl (Cx-Cg) alkylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkylkarbo-nyl) ( (Cx106
    C6) alkyl) aminoskupiny, (Cx~C6) alkylkarbonylamíno- (CxC6) alkylovej skupiny, ((Cx-C6)alkylkarbonyl)((Cx-Cg)alkyl) amino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonylamínoskupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonyl) (Cx-Cs) alkylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl) ( (Cx-C6) alkyl) amino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl ovej skupiny, (C6-C10) aryl(Cx-Cg) alkoxykarbonylovej skupiny, (Cx-C6) alkylkarbonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonyl (Cx-C6) alkylové j skupiny, (Cg-Cx0) arylkarbonylovej skupiny, (C6-C10) arylkarbonyl(Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Cx-C6) alkylkarbonylove j skupiny, (C6-C10) aryl (Cx-Cg) alkykarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, karboxy (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylové j skupiny, (Cx-Cg) alkoxy (Cx-Cg) alkylkarbonyloxy (Cx-C6) alkylovej skupiny, amínokarbonylovej skupiny, (C C6) alkylamínokarbonylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínokarbonylovej skupiny, (C6-C10)arylamínokarbonylovej skupiny, (Cg-Cxo) aryl (Cx-C6) alkylamínokarbonylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl amínokarbonyl (Cx C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkyl amínokarbonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, amidínoskupiny, guanidínoskupiny, ureidoskupiny, (Cx-C6) alkylureidoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2ureidoskupiny, ureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg)alkylureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2ureido(Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylove j skupiny, (C2-C9) heteroarylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl(Cx-Cg) alkylovej skupiny a (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylové j skupiny;
    107 každý R2 a R3 sa nezávisle zvolí z oxoskupiny, atómu halogénu, (Cx-Ce) alkylovej skupiny, (C3-C8) cykloalkylovej skupiny, (C3-C8) cykloalkyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C3-C8) cykloalkylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C3-C8) cykloalkyl (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, halogén(Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-Cg) alkenylovej skupiny, (C2-C6) alkynylove j skupiny, (Cg-C10) arylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Ci-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (C2-C6) alkenylovej skupiny, H-C(O)-, H-C (0) - (Cx-C6) alkylovej skupiny, hydroxy(CiC6) alkylovej skupiny, hydroxy (C2-C6) alkenylovej skupiny, hydroxy (C2-C6) alkynylove j skupiny, hydroxy(Cg-Cio) aryl (Ci-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy (C3-C8) cykloalkyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, tio (Cx-C6) alkylovej skupiny, kyano (Ci-Cg) alkylovej skupiny, halogén (Cx-Cg) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxy (C6-Ci0) aryl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxy (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cg-Cxo) aryloxy (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) -aryl (CxCg) alkoxy (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkyltio-(CxCg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylsulf inyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy (Cx-Cg) alkyltio (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amino (Cx-C6)alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, ((Cx-Cg) alkyl) 2amíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10)arylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Cx-C6) alkylamíno(Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, azido(Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylamínokarbonylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínokarbonylamíno (Cx-Ce) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy(Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C6-C10) aryloxy108 (Οχ-Cg) alkylkarbonyloxy (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Οχ-Cg)alkoxy (Οχ-Cg) alkylkarbonyloxy (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Cx-C6) alkoxy (Cx-Ce) alkylkarbonyloxy (Οχ-C5) -alkylovej skupiny, (Οχ-Cg)alkylkarbonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylkarbo-nyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, karboxy-skupiny, (Οχ-Cg) alkoxy-karbonylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Οχ-Cg) alkoxykarbonylovej skupiny, (C6-C10) aryl (0χ-06) alkylkarbonylovej skupiny, amínokarbonylovej skupiny, (Οχ-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, ( (0χ-06) alkyl) 2amínokarbonylovej skupiny, (Ο6-Οχ0)arylamínokarbonylovej skupiny, (Cg-Οχο) aryl (Οχ-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, karboxy(Οχ-Cg) alkylové j skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonyl (0χ-06) alkylovej skupiny, (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkoxykarbonyl (Ci-C6) alkylovej skupiny, amínokarbonyl (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkyl amínokarbonyl (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, ((Cx-C6) alkyl) 2amí nokarbonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C6-Ci0) aryl amínokarbonyl- (ΟχC6) alkylovej skupiny, (C6-Cxo)aryl (0χ-06) alkylamínokarbo-nyl (ΟχCg-) alkylovej skupiny, (Cg-C10) arylsulfonylovej skupiny, (C2C9)heterocykloalkylovej skupiny, (C2~C9) hetero-arylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2C9) heteroaryl (Οχ-Cg) alkylovej skupiny alebo R14R15N (ΟχCg) alkylovej skupiny, kde R14 a R15 znamenajú každý nezávisle (Cx-Cg) alkylovú skupinu alebo (0χ-0δ) alkylkarbonylovú skupinu;
    R4 znamená (R5) f (R6) g (Cg-Οχο) arylovú skupinu, (R5) f (R6) g (C3C10) cykloalkylovú skupinu, (R5) f (R7) h(C2-C9) -heteroarylovú skupinu alebo (R5) f (R7) h(C2-C9) heterocykloalkylovú skupinu, kde f znamená 1, 2, 3 alebo 4;
    g a h znamenajú každý nezávisle 0, 1, 2 alebo 3,R5 znamená jednu až tri skupiny nezávisle zvolené z (C2C9)heterocykloalkylkarbonylovej skupiny, (C2-C9)hetero109 arylkarbonylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx~C6) alkylamínokarbonylovej skupiny, (Cx-Cg)alkylsulfonylamíno(Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, ureido (Cx-Cs) alkylamínokarbonylovej skupiny, (Cx-C6) alkylureido (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, ( (Cx~C6) alkyl) 2ureido (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, halogén(Cx-Cg)alkylamínokarbonylovej skupiny, amínosulfonyl(Cx-Cg)alkylamínokarbonylovej skupiny, (Cx-Cg)alkylamínosulfonyl(Cx-Cg)alkylamínokarbonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, kyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (CxCg) alkylkyanoguanidí no (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, ((CxCg) alkyl) 2kyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, amínosulfonyl (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, hydroxy(Cx-Cg) alkylureidoskupiny, amino (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, (CxCg) alkylamino (Cx-C6) alkylureidoskupiny, ( (Cx-C5) alkyl) 2amíno (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl(Cx-Cg) alkylureidoskupiny, (C2-C9) -heteroaryl (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, amínosulfonyl (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-C6) alkylureidoskupiny, acetylamíno (Cx-Cs) alkylureidoskupiny, (acetyl) ((Cx~C6) alkyl) amino (Cx-C6) alkylureidoskupiny, halogén (Cx-Cg) alkylsulfonylamínoskupiny, amino(Ωχ-Cg)alkylsulfonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylsulfonylamínoskupiny, ( (CxCg) alkyl) 2amíno (Cx-C6) alkylsulfonylamínoskupiny, acetylamíno (Cx-C5) alkylsulfonylamínoskupiny, (acetyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amino (Cx-Cg) alkylsulfonylamínoskupiny, ureido (Cx110
    Lsulfonylamínoskupiny, (Cy-Cg)alkylureido-(CTisulfonylamínoskupiny, ( (Cy-Cg) alkyl) 2ureidolkylsulfonylamínoskupiny, (Cy-C6) alkylsulfonylamínoalkylsulfonylamínoskupiny, kyanoguanidíno(Cy-C6)’.l f ony lamí noskup iny, (Cy-Ce) alkylkyanoguanidínolkylsulfonylamínoskupiny, ( (Cy-C6) alkyl) 2kyanono (Cy-C6) alkylsulfonylamínoskupiny, aminokarbonyl- (Cy/lsulf onylamínoskupiny, (Cy-C6) alkoxykarbonyl-amino (Cyzlsulf onylamínoskupiny, amínosulf onylamínoskupiny, (Cylamínosulfonylamínoskupiny, ( (Cy-C6) 2amínosulfonylamínoskupiny, aminokarbonyl(Ch-Cg)míno (Ch-Cg) alkylsulfonylamínoskupiny, (C2-C9) hetero-lkyloxykarbonylamíno (Cy-C6) alkylsulfonylamínoskupiny, heteroaryloxykarbonylamíno(Cy/-lsulfonylamínoskupiny, kyanoguanidínoskupiny, (Cyylkyanoguanidíno-skupiny, ((Cy<.yl) 2kyanoguanidínoskupiny, (C2-C9) ocykloalkylkyanoguanidínoskupiny, (C2-C9) heteroarylyuanidínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ch-Cg) alkyljuanidínoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cy-C6) alkylkyanolínoskupiny, amino (Cy-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, (Cyzylamíno (Cy-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, ( (Ci-C6) ) 2amíno (Ch-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, amínonyl (Ch-Cg) alkylkyanoguanidínoskupiny, (Ch-Cg) alkylkarbonyl (Cy-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, ( (Cy-C6) .) 2amínokarbonyl (Ch-C6) alkylkyanoguanidínoskupiny, íkarbonyl (Ci-C6) alkylamínoskupiny, (Ch-C6) alkylonylamíno (Ch-C6) alkylamínoskupiny, (Οχ-Cg) alkoxyonylamíno (Ci-C6) alkylamínoskupiny, amínosulfonylCg) alkylamínoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx.alkylamínoskupiny, acetylamíno (Cx-C6) alkylamínoskupiny, -otyl)111 ( (Cx-Cg) alkyl) amíno (Cx-C6) alkylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, kyano(Cx-Cg) alkylamínoalkylovej skupiny, amínokarbonyl(Cx-C6)alkylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, acetylamíno (Cx-Cg) alkylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (acetyl) ( (Cx-Cg) alkyl)-amíno (CxCg) alkylamino (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg) akylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamíno(Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno(Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylové j skupiny, kyanoguanidíno(Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylkyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cs)alkyl) 2kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylamino (Cx-C6) -alkylovej skupiny, ureido (Cx~C6) alkylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, (CxCg) alkylureido (Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, ((CxCg) alkyl) 2ureido (Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) alkylo-vé skupiny, amínokarbonyloxy (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonylamíno (Cx-C6) alky-lovej skupiny, (Cx~C6) alkylamínokarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínokarbonyl- (Cx C6) alkylkarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, amínosulfonyl (Cx-Cg) alkylkarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9)heterocykloal ky 1 oxyka rbony1amí no(Cx-Cg) alkylovej skupiny, kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, kyano (Cx-Cg) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amíno (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylamíno(Cx-Cg) alky lamí nokarbonylamí no (Cx-C6) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amíno (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, hydroxy (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno(Cx-Cg) alkylové j skupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylamíno112 karbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Ci-C6) alkylamínokarbonylamíno(Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkoxykarbonylamíno (Ci-C6) alkylamínokarbonylamíno (Ci-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylamínokarbonylamíno (Ci-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkylamínokarbonylamíno (Ci-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Ci-Cg) alkylovej skupiny, ureido (Cx-Cg) alkyl ureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg)alkylureido(Cx-Cg)alkylureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ((Cx-C6)alkyl)2ureido(Cx-Cg) alkylureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, kyanoguanidíno-(CxCe) alkylureido (Cx-C6) alkylovej skupiny, halogén(Cx-Cg)alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amino (Cx-C6)alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amíno (Cx-Cg) alkylsulfonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, acetylamíno (Cx-Cg) alkylsulfonylamíno (Cx~C6) alkylovej skupiny, (acetyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amino (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ureido (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Ce) alkylureido (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ((Cx-Cg)alkyl)2ureido(Cx-C6) alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg)alkylsulfonylamíno (Cx-C6) alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Ce) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2(kyanoguanidíno) (Cx-C6) alkylsulfonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylsulfonylamíno (Cx-C6j alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonylamíno (Cx-C6) alkyl113 sulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Ci-C6) alkylsulfonylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamíno(Cx-C6)alkylsulf onylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, amínosulfonylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamínosulfonylamino (Ci-Cg) alkylovej skupiny, ((Cx-C6) alkyl) 2amínosulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, kyanoguanidino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkyl (kyanoguanidino) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2 (kyanoguanidino) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2C9) heterocykloalkyl (kyanoguanidino) (Cx-C6)-alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx-C6) alkyl (kyano-guanidíno) (CxCg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl(kyanoguanidino) aminoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (kyanoguanidíno) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9)heteroaryl(Cx-Cg) alkyl (kyanoguanidino) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amino (Cx Cg) alkyl (kyanoguanidino) (Cx-Cg) alkylové j skupiny, (CxCg) alkylamíno (Cx-Cg) alkyl (kyanoguanidino) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amíno (Cx-Cg) alkyl (kyanoguanidino) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, aminokarbonyl (Cx-C6) alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkyl (kyanoguanidino) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-C6) alkyl (kyanoguanidino) (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínosulfonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínosul f onylovej skupiny, (C2-C9)heterocykloalkylsulfonylovej skupiny, amino (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamíno (Cx-Cg) alkylamínosulfonyl ove j skupiny, ((Cx~C6) alkyl) 2amíno (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, (C2-C9) heteroarylamínosul f onylovej skupiny, hydroxy (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, (Cx~C6) alkoxy (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, ureido (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylureido (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, ( (Cx114
    Cg) alkyl) 2ureido (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, (CxCg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylamínosulf onylove j skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamínosulf onylove j skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno(CxCg) alkylamínosulf ony love j skupiny, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylamínosulf onylove j skupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylamínosulf onyl ove j skupiny, kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylamínosulf onyl ove j skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylamínosulf onylove j skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylamínosulfonylovej skupiny,
    Rs znamená jednu až tri skupiny nezávisle zvolené z atómu vodíka, hydroxyskupiny, hydroxysulfonylovej skupiny, atómu halogénu, (Cx-Cg)alkylovej skupiny, merkaptoskupiny, merkapto (Ci-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkyltioskupiny, (CxCg) alkylsulf inylove j skupiny, (Cx-C6) alkylsulf onylovej skupiny, (C6-Cxo) arylsulfonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkyltio-(CxCg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylsulf inyl (Cj-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylsulf onyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxyskupiny, hydroxy (Cx-Cg) alkoxyskupiny, (Cg-C10) aryloxyskupiny, halogén (Cx-CG) alkylovej skupiny, trifluór(Cx-Cg) alkylovej skupiny, formylovej skupiny, f ormyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, nitroskupiny, nitrososkupiny, kyanoskupiny, (C6-Cxo) aryl (Cx~C6) alkoxyskupiny, halogén(Cx-C6) alkoxyskupiny, trif luór (Cx-C6) alkoxyskupiny, amino (CxCg) alkoxyskupiny, (C3-C10) cykloalkylovej skupiny, (C3C10) cykloalkyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy (C3-C10) cykloalkyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C3C10) cykloalkylamínoskupiny, (C3-C10) cykloalkyl amino (CxCg) alkylovej skupiny, kyano(Cx-Cg)alkylovej skupiny, (C2C6) alkenylovej skupiny, (C2-C6) alkynylovej skupiny, (CgCxo) arylovej skupiny, (Cg-C10)-aryl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cg-Cxo) aryl (C2-C6) alkenylovej skupiny, hydroxy (Cx-Ce) alkylové j
    115 skupiny, (hydroxy) (Cg-C10) -aryl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (CxC6) alkylamino) (Cg-C10) -aryl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy (CxCg) alkyltio (Cx-C6)-alkylovej skupiny, hydroxy (C2-C6) alkenyl ovej skupiny, hydroxy (C2-C6) alkeny love j skupiny, hydroxy(C2C6) alkynylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxy (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkoxy-(C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkylovej skupiny, aryloxy(CxC6) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Ci-C6) alkoxy (Cx~C6) alkylové j skupiny, aminoskupiny, (Ci-Cs) alkyl aminoskupiny, ( (CxCg) alkyl) 2-amínoskupiny, (Cg-Cxo) arylamínoskupiny, (C6C10) aryl (Cx-Cg) -alkylamínoskupiny, amino (CxCg) alkylamínoskupiny, (C2-C9) -heterocykloalkylamínoskupiny, (C2-C9) heteroarylamínoskupiny, (C3-C10) cykloalkyl (CxCg) alkyl)aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylaminoskupiny, (C2-C6) alkenylkarbonylamíno, (C3-C10) cykloalkylkarbonylamínoskupiny, (C6-C10) arylkarbonylamínoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkylkarbonylamínoskupiny, halogén (Cx-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkoxy (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonyl (Cx~C6) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (Cx-Cg) alkylkarbonyl) ( (Cx-C6) alkyl) aminoskupiny, ( (Cx-Cg) alkoxykarbonyl) ( (Cx-Cg) alkyl) aminoskupiny, (CxCg) alkylsulf onylamínoskupiny, amino (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ((Cx-C6)alkyl) 2amíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, hydroxy (Cx-C6) alkylamino (Cx-Ce) alkylovej skupiny, (C6-Cx0) arylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Cx~C6) alkylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C6Cxo) arylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ((Cx-C6) alkylkarbonyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, C3Cxo) cykloalkyl (Cj-Cg) alkyl) amino (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (CxCg) alkoxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg)alkoxykarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej
    116 skupiny, ( (Cx-Cg) alkoxykarbonyl) ( (Cx-Cg) alky- 1) amino (Ci-C6)alkylovej skupiny, (Ci-C6) alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkylsulf onyl) ( (Cx-C6) alkyl) amino (Cx~C6) alkylovej skupiny, (C6-C10) arylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (C6-Cx0) arylsulfonyl) ( (Cx-C6) alkyl) amino (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylamíno (Cx~C6) alkylovej skupiny, (C2-C9) heteroarylamí no (Cx-C6) alkylové j skupiny, (CxCg) alkoxykarbonylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Cx-Cg) alkoxykarbonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylovej skupiny, (C6-Cxo) arylkarbonylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Cx-C6) alkylkarbonylovej skupiny, hydroxy(Cx-Cg)alkoxykarbonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (C- χ-Cg) alkylovej skupiny, (CgCxo) aryl (Cx-Ce) alkoxykarbonyl (Cx-C5) alkylové j skupiny, (CxCg) alkoxy (Cx-Cg) alkylkarbonyloxy (Cx-C6) alkylovej skupiny, ((CxCe) alkyl) 2amínokarbonyloxy (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cg-Cx0) arylkarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Cx~C6) alkylkarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínokarbonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínokarbonylovej skupiny, (C6-C10)arylamínokarbonylovej skupiny, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, (amínokarbonyl (Οχ-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (Cx-C6) alkylamínokarbonylovej skupiny, ( (Cx-Ce) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, (amino (Cx~C6) alkyl) amínokarbonyl ovej skupiny, (hydroxy (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylamínokarbonyl(Cx-C6) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-C6)alkylovej skupiny, (Cg-C10) arylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cs-C10) aryl (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amidínoskupiny, hydroxyamidínoskupiny, guanidínoskupiny, ureidoskupiny, (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, (Cg-C10) 117 arylureidoskupiny, ( (C6-C10) aryl) 2ureidoskupiny, (C6-C10) aryl (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, halogén (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) ( (Cg-Cxo) aryl) ureidoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2ureidoskupiny, halogén (Cx-Cg) alkylkarbonylureidoskupiny, ureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylureido(Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2ureido (Cx-Cg) alkylové j skupiny, (C6-C10) arylureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-C10) aryl) 2ureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg)alkylureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, halogén (Cx-C6) alkylureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (halogén (Cx-C6) alkyl) ((Cx-Cg)alkyl) ureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkyl) ureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, glycínamidoskupiny, (Cx-Cg) alkylglycínamidoskupiny, amínokarbonylglycínamidoskupiny, (Cx-C6) alkoxy (Cx-C6) alkylkarbonylglycínamidoskupiny, (amínokarbonyl) ((Cx-C6) alkyl) glycínamidoskupiny, ( (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylkarbonyl) ( (Cx~C6) alkyl) glycínamidoskupiny, ( (Cx-Cg) alkoxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylkarbonyl) glycínamidoskupiny, (Cg-Cxo) arylkarbonylglycínamidoskupiny, ( (Cg-C10) arylkarbonyl) ( (Cx-C6) alkyl) glycínamidoskupiny, ( (Cg-C10) aryl (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl) glycínamidoskupiny, (Cg-C10) aryl (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl) - ( (CxCg) alkyl) glycínamidoskupiny, (C6-C10) arylamínokarbonylglycínamidoskupiny, ( (C6-C10) arylamínokarbonyl) ( (Cx-C6) alkyl) glycínamidoskupiny, glycínamido (Cx-C6) alkylovej skupiny, alanínamidoskupiny, (Cx-C6)alkylalanínamidoskupiny, alanínamido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heteroarylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylovej skupiny a (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny;
    R7 znamená jednu až tri skupiny nezávisle zvolené z atómu vodíka, hydroxyskupiny, atómu halogénu, (Cx-Cg)alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylsulf onylove j skupiny, (C6-Clo) aryl118 sulfonylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxyskupiny, hydroxy (Cx-Cg)alkoxyskupiny, halogén (Cx-C6) alkylovej skupiny, formylovej skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogén (Cx-C6) alkoxyskupiny, (C2-C6) alkenylovej skupiny, (C2-Ce) alkynylovej skupiny, (C6-Cx0) arylovej skupiny, (C6-Cx0) aryl (Cx~C6) alkylové j skupiny, aminoskupiny, (Cx-C6) alkylamínoskupiny, ((Cx-C6)alkyl) 2amínoskupiny, (C6-C10) arylamínoskupiny, (C6-Cxo) aryl - (CxCg) alkylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (CxCg) alkoxykarbonylamínoskupiny, (C2-C6)alkenylkarbonylamínoskupiny, cykloalkylkarbonylamínoskupiny, (C6-Cx0) aryl karbonylaminoskupiny, halogén(Cx-Cg)alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-C6) alkoxy (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, ( (Cx-Cg) alkylkarbonyl) ( (Cx-C6) alkyl) aminoskupiny, ( (Cx-C6) alkoxykarbonyl) ( (Cx-C6) alkyl) aminoskupiny, (Cx-C6) alkylsulf onylamínoskupiny, amino (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6)alkylamino (Cx-Cô) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amí no (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylamí no (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C6-Ci0) arylkarbonylamíno (Cx-C6) alkylové j skupiny, ( (Cx-C6) alkylkarbonyl) ( (Cx-C6) alkyl) amino (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Ce) alkoxykarbonyl ovej skupiny, (C6-Cxo) aryl(Cx-Cg) alkoxykarbonylovej skupiny, (Cx-C6) alkylkarbonylovej skupiny, (C6-Cx0) arylkarbonylovej skupiny, (Cg-C10) aryl(Cx-Cg)alkylkarbonylovej skupiny, amínokarbonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínokarbonylovej skupiny, (Cg-C10)arylamínokarbonylovej skupiny, aminokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx~C6) alkylaminokarbonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C6-C10) arylamínokarbonyl - (Cx C6)alkylovej skupiny, guanidínoskupiny, ureidoskupiny, (Cx119
    C6)alkylureidoskupiny, ureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (CxCg) alkylureido (Cx-Cg) alkylovej skupiny, a glycínamido-skupiny;
    Rs a R10 sa každý nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka, (Cx-Cs) alkylovej skupiny, (Cg-C10) arylovej skupiny, (Cg-C10) aryl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylovej skupiny, (Cx-C6) alkylkarbonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkylkarbonylovej skupiny, (C6-C10) aryl (Cx-C6) alkylkarbonyl (Cx-C6) alkylovej skupiny, amínokarbonylovej skupiny, (Cx-Cg)alkylamínokarbonylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amínokarbonylovej skupiny a (Cx-Cg) alkoxykarbonylovej skupiny; a
    R11 a R12 sa každý nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka, (Cx-Cg)alkylovej skupiny, (C6-C10) arylovej skupiny, (Cs-C10) aryl (Cx-C6) alkylovej skupiny, hydroxyskupiny, (Cx-Cg) alkoxy skupiny, hydroxy (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxy (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínoskupiny, (Cx-Cg) alkylamínoskupiny, ((Cx-C6) alkyl) 2amínoskupiny, (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, (C3-C8) cykloalkylkarbonylamínoskupiny, (C3-C8) cykloalkyl (CxCg) alkylkarbonylamínoskupiny, (CxCg) alkoxykarbonylamínoskupiny, (Cx-CG)alkylsulfonylamínoskupiny, (C6-C10)arylkarbonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, ( (Cs-C10) aryl- (CxCg) alkylkarbonyl) ( (Cx-Cg) alkyl) amínoskupiny, (Cx-Ce)alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C3-C8) cykloalkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylové j skupiny, (C6-C10)aryl(Cx-Cg) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9)heteroarylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C6-Cx0)120 arylsulfonylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, amínokarbonylamínoskupiny, (Cx-C6)alkylamínokarbonylamínoskupiny, halogén (Cx-C6) alkylamínokarbonylamínoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínokarbonylamínoskupiny, amínokarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cs) alkylamínokarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínokarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, halogén (Cx-C6)alkylamínokarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, amíno(Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) alkylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amíno (Cx~C6) alkylovej skupiny, karboxy (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonyl(Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny a (Cx-Cg) alkylamínokarbonyl (Cx-Cg) alkylovej skupiny.
  2. 2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R1 znamená atóm vodíka, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupiny, (Cx-C6)-alkylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo (Cx-C6)alkylkarbo-nyloxyskupinu.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde sa R2 a R3 každý nezávisle zvolí z (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C3-C8) cykloalkylovej skupiny, amino(Cx-C8)alkylovej skupiny, amíno(C3-C8) cykloalkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylamino (Cx-Cs) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylamino (C3-C8) cykloalkylovej skupiny, hydroxy (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonylamíno(Cx-Cg) alkylovej skupiny, ureido (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkyureido (Cx-C6) alkylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryl(Cx-Cg) alkylovej skupiny alebo (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx-Cg)alkylovej skupiny.
    121
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde c znamená 1; X znamená C(O) alebo CH2; d znamená 2; Y znamená etylénovú skupinu; a e znamená 0.
  5. 5. Zlúčenina podlá nároku 1, kde c znamená 1; X znamená C (0) alebo CH2; d znamená 1 alebo 2; Y znamená CH2 alebo etylénovú skupinu; e znamená 1; a Z znamená atóm kyslíka alebo NR9 kde R9 znamená atóm vodíka alebo (Cx-Cg) -alkylovú skupinu.
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 1, kde c znamená 1; X znamená C (0) alebo CH2; d znamená 1; Y znamená CHR8, kde R8 znamená NR9R10; R9 a R10 znamenajú každý nezávisle atóm vodíka, (CxCg) alkylovú skupinu alebo (Cx-C6)alkylkarbonylovú skupinu; e znamená 1; a Z sa zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu kyslíka, CR11R12 kde R11 a R12 znamená atóm vodíka, a NR9 kde R9 znamená atóm vodíka alebo (Cx-Cg)alkyl.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R4 znamená (R5) f (R6) 3 (C6C10)aryl alebo (R5) f (R7) h (C2-C9) heteroaryl kde f, g a h znamená nezávisle 1 alebo 2.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde sa R5 zvolí z množiny pozostávajúcej z (C2-C9)heterocykloalkylkarbonylovej skupiny, (C2-C9) heteroarylkarbonyl (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyl(Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onyl amino (Cx-Cg) alkylamínokarbonylovej skupiny, ureido (Cx-C6) alkylamínokarbonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylureido (Cx~C6) 122 alkylaminokarbonylovej skupiny ( (Cx-Cg) alkyl) 2ureido (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamínosulfonyl (Cx-C6) alkylaminokarbonylovej skupiny, (Cx-Ce) alkylamínosulfonyl (Cx-Cs) alkylamínokarbonylovej skupiny, (Cx-Ce) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylkarbony1 aminoskupiny, kyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylkarbonylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkylkyanoguanidíno (Cx-C6) alkylkarbonyl-aminoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylkar-bonylamínoskupiny, amínokarbonyl (Cx-Ce) alkylkarbonylamíno- (C2-C9) heteroaryl (CxCg) alkylkarbonylamíno (C2-C9) heterocyklo-alkyl (CxCg) alkylkarbonylamínoskupiny, amínosulfonyl(Cx-C6) alkylkarbonylamínoskupiny, amino (Cx-Cg) alky lur e i doskup iny, (CxCg) alkylamino (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, ((Cx-Cs) alkyl) 2amíno (Cx-C6) alkylureidoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl(Cx-Cg) alkylureidoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, amínosulfonyl (Cx-Cs) alkylureidoskupiny, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylureidoskupiny, (Cx-C6) alkylamínokarbonyl (Cx-C6) alkylureido ( (Cx~C6) alkyl) 2amínokarbonyl(Cx-C6) alkylureidoskupiny, acetylamíno (Cx~Cs) alkylureidoskupiny, (acetyl) ( (Cx-Cs) alkyl) amino (Cx-Cg) alkylureido-skupiny, amino (Cx-C6) alkylsulf onylamínoskupiny, (Cx-Cs) -alkylamino (CxCg) alkylsulf onyl amino skúp iny, ( (Cx-C6) -alkyl) 2amíno (CxCg) alkylsulfonylamínoskupiny, acetyl-amíno(CxCg) alkylsulf onylamíno, (acetyl) ( (Cx-C6) alkyl)-amino (CxCg) alkylsulf onylamíno, ureido (Cx-C6) alkylsulfonyl-amínoskupiny, (Cx-Cg) alkylureido (Cx-Cg) alkylsulf onylamínoskupiny, ( (CxCg) alkyl) 2ureido (Cx-Cg) alkylsulf onylamínoskupiny, (CxCe) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylsulf onylamínoskupiny, kyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylsulf onylamínoskupiny, (CxCg) alkylkyanoguanidíno (Cx-C6) alkylsulf onylamínoskupiny, ( (CxCg) alkyl) 2kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylsulf onylamínoskupiny, amínokarbonyl (Cx-Ce) alkylsulf onylamínoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino (Cx-Cg) alkylsulf onylamínoskupiny,
    123 amínosulfonylamínoskupiny, (CxCg) alkylamínosulfonylamínoskupiny, ( (CxCg) alkyl) 2amínosulfonylamínoskupiny, amino-karbony 1 (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylsulf onylamínoskupiny, (C2C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylsulfonylamínoskupiny, amino(Cx-Cg)alkylamínokarbonylamino (Cx-C- 6) alkylovej skupiny, (Οχ-Cg) alkylamino-(Cx-C6)alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ((Οχ-Cg) alkyl) 2amíno (Οχ-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylkarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Cx-Cs) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx-Cg) alkylamínokarbonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkylamínokarbonylamíno(Cx-Cg) alkylovej skupiny, ureido (Cx~C6) alkylureido (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkylureido (Cx-Cg) alkylureido(Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2ureido (Cx-Cg) alkylureido (Cx-Cg) alkylové j skupiny, kyanoguanidíno (Cx-Cg) alkylureido (Cx-Cg) -alkylové j skupiny, amino (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-C6) alkyl sulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amíno- (Cx C6)alkylsulfonylamíno(Cx-Cg) alkylovej skupiny, acetyl-amino(Cx C6) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (acetyl) ((CxCg) -alkyl) amino (Cx-C6) alkylsulfonylamíno (Cx-Ce) -alkylovej skupiny, ureido (Cx-C6) alkylsulfonylamíno (Οχ-Cg) -alkylovej
    124 skupiny, (Ci-C6) alkylureido (Ci-C6) alkylsulfonyl-amino (CxCg) alkylovej skupiny, ((C1-C6)alkyl)2ureido(Ci-C6)alkyl sul f onylamíno (Ci~C6) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylsulfonylamíno (Cx-C6) alkylovej skupiny, kyanoguanidíno (Cx-C6) alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) -alkylovej skupiny, (Cx-C6) -alkyl (kyanoguanidíno) (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg)-alkylovej skupiny, ( (Cx-C6)alkyl) 2 (kyanoguanidíno) (Cx-Cg) alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylsulfonylamíno(Cx-C6) alkylovej skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamíno (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, amínosulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamínosulfonyl amíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, ((Cx-C6) alkyl) 2amínosulfonylamíno (Cx-Cg) alkylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylsulfonylovej skupiny, amino (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, (Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) alkylamínosulfonylovej skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amíno (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, (C2-C9) heteroarylamínosulfonylovej skupiny, ureido(Cx Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkyl-ureido (CxCg) alkylamínosulfonylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2-ureido (CxCg) alkylamínosulfonylovej skupiny, (Cx-C6)alkylsulfonylamíno (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, (Cx-C6)alkoxykarbonylamíno (Cx-C6) alkylamínosulfonylovej skupiny, (C2C9)heterocykloalkyloxykarbonylamíno(Cx-C6)alkylamínosulfonylovej skupiny, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamíno(Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, amínokarbonyl (Cx-C6) alkylamínosulfonylovej skupiny, kyanoguanidíno(Cx-Cg)alkylamínosulfonylovej skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkylamínosulfonylovej skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylamíno125 sulfonylovej skupiny, halogén(Cx-C6)alkylaminokarbonylovej skupiny, hydroxy (Cx~C5) alkylureidoskupiny, halogén (Cx~C6) alkylsulfonylamíno, (CľCj alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylamino- (CxCe) alkylovej skupiny, hydroxy(Cx-C6)alkylamínokarbonylamíno (Οχ-Cg) alkylovej skupiny, halogén (Cx-Cg) alkylsulf onylamíno (Cx-Cg)alkylovej skupiny, amínosulfonylovej skupiny, (Cx-Cg) alkylamínosulfonylovej skupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amínosulfonylovej skupiny, hydroxy(Cx-Cg)alkylamínosulfonylovej skupiny a (Cx-Cg) alkoxy (Cx-C6) alkylamínosulfonylove j skupiny.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R6 a R7 znamenajú každý nezávisle atómu halogénu, halogén(Cx-C6)alkylovú skupinu, (CxCe) alkylovú skupinu, (Cx-Cg) alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trif luórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu, amínokarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, ureidoskupinu, (CxCg) alkylsulf onylamínoskupinu, (Cx~C6) alkoxykarbonylamínoskupinu alebo glycínamínoskupinu.
    súvisiaceho hepatitídy
  10. 10. Farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu choroby alebo stavu zvolených z autoimunitných ochorení, kĺbneho reumatizmu, diabetu typu I, peptického vredu, zápalového ochorenia čriev, zápalu zrakového nervu, lupienky, roztrúsenej sklerózy, polymyalgia rheumatica, zápalu uveálneho traktu a zápalu ciev, akútnych a chronických zápalových stavov, osteoartritídy, akútnej respiračnej insuficiencie dospelých ARDS, akútnej respiračnej insuficiencie infantov, ischemického reperfúzneho poranenia, glomerulonefritídy, a chronického obštrukčného pulmonálneho ochorenia (COPD) alergických stavov, astmy a atopickej dermatitídy, zápalu s infekciou, vírusového zápalu, chrípky, a Guillian-Barre, chronickej bronchitídy, chronického alebo akútneho odhojenia tkanivového, bunkového a
    126 solidného transplantovaného orgánu, xeno-transplantácie, aterosklerózy, restenózy, HIV nákazlivosti (použitie koreceptora), a granulomatóznych ochorení, sarkoidózy, lepry a tuberkulózy, a následkov súvisiacich s určitými typmi rakoviny, akým je napríklad mnohopočetný myelom; na obmedzenie produkcie cytokínov v miestach zápalu v dôsledku obmedzenia bunkovej infiltrácie, na liečbu chorôb a/alebo kongestívneho zlyhania srdca spojených s TNF a IL-1 a na liečbu rozdutia plúc alebo s tým súvisiacej dusnosti, rozdutia; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovírusu (CMV), adenovírusu, Herpes vírusu {Herpes zoster a Herpes simplex); na liečbu následkov infekcií v prípadoch, keď taká infekcia indukuje produkciu škodlivých zápalových cytokínov a/alebo TNF, plesňovej meningitídy, poškodenia spojivového tkaniva, hyperplazie, tvorby pánu a resorpcie kostí, psoriatickej artritídy, zlyhania pečene, bakteriálnej meningitídy, Kawasakiho syndrómu, infarktu myokardu, akútneho zlyhania pečene, Lymskej choroby, septického šoku, rakoviny, traumy a malárie cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo preliečiva, ktoré je účinné pri liečbe alebo prevencii takejto choroby alebo stavu a farmaceutický prijatelný nosič.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu choroby alebo stavu, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať inhibíciou naviazania chemokínu na receptor CCR1 u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe alebo prevencii takejto choroby alebo stavu a farmaceutický prijatelný nosič.
    127
  12. 12. Spôsob liečby alebo prevencie choroby alebo stavu zvolených z autoimunitných ochorení, kĺbneho reumatizmu, diabetu typu I, petického vredu, zápalového ochorenia čriev, zápalu zrakového nervu, lupienky, roztrúsenej sklerózy, polymyalgia rheumatica, zápalu uveálneho traktu, a zápalu ciev, akútnych a chronických zápalových stavov osteoartritídy, akútnej respiračnej insuficiencie dospelých ARDS, akútnej respiračnej insuficiencie infantov, ischemického reperfúzneho poranenia, glomerulo-nefritídy, a chronického obštrukčného pulmonálneho ochorenia (COPD) alergických stavov, astmy a atopickej dermatitídy, zápalu súvisiaceho s infekciou, vírusového zápalu, chrípky, hepatitídy a Guillian-Barre, chronickej bronchitídy, chronického alebo akútneho odhojenia tkanivového, bunkového a solidného transplantovaného orgánu, xeno-transplantácie, aterosklerózy, restenózy, HIV nákazlivosti (použitie koreceptora) , a granulomatóznych ochorení, sarkoidózy, lepry a tuberkulózy, a následkov súvisiacich s určitými typmi rakoviny, akým je napríklad mnohopočetný myelom; na obmedzenie produkcie cytokínov v miestach zápalu v dôsledku obmedzenia bunkovej infiltrácie, na liečbu chorôb a/alebo kongestívneho srdečného zlyhania spojených s TNF a IL-1 a na liečbu rozdutia plúc alebo s tým súvisiacej dusnosti, rozdutia;. HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovírusu (CMV), adenovírusu, Herpes vírusu (Herpes zoster a Herpes simplex); na liečbu následkov infekcií v prípadoch, keď taká infekcia indukuje produkciu škodlivých zápalových cytokínov a/alebo TNF, plesňovej meningitídy, poškodenia spojivového tkaniva, hyperplazie, tvorby pánu a resorpcie kostí, psoriatickej artritídy, zlyhania pečene, bakteriálnej meningitídy, Kawasakiho syndrómu, infarktu myokardu, akútneho zlyhania pečene, Lymskej septického šoku, rakoviny, traumy a malárie u choroby, cicavca,
    128 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie množstva zlúčeniny podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo preliečiva, ktoré je účinné pri liečbe alebo prevencii takejto choroby alebo stavu, cicavcovi, ktorý túto liečbu alebo prevenciu potrebuje.
  13. 13. Spôsob liečby alebo prevencie choroby alebo stavu, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať antagonizáciou CCR1 receptora u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie množstva zlúčeniny podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe alebo prevencii takejto choroby alebo stavu, cicavcovi, ktorý túto liečbu alebo prevenciu potrebuje.
SK1365-2002A 2000-03-31 2001-03-14 Deriváty piperazínu SK13652002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19378900P 2000-03-31 2000-03-31
PCT/IB2001/000375 WO2001072728A2 (en) 2000-03-31 2001-03-14 Novel piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13652002A3 true SK13652002A3 (sk) 2004-01-08

Family

ID=22715010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1365-2002A SK13652002A3 (sk) 2000-03-31 2001-03-14 Deriváty piperazínu

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6649611B2 (sk)
EP (1) EP1268455A2 (sk)
JP (1) JP2003528867A (sk)
KR (1) KR20020084273A (sk)
CN (1) CN1450999A (sk)
AP (1) AP2002002637A0 (sk)
AR (1) AR033813A1 (sk)
AU (1) AU2001239469A1 (sk)
BG (1) BG107091A (sk)
BR (1) BR0109703A (sk)
CA (1) CA2404626A1 (sk)
CZ (1) CZ20023154A3 (sk)
DZ (1) DZ3306A1 (sk)
EA (1) EA006079B1 (sk)
EE (1) EE200200567A (sk)
HR (1) HRP20020785A2 (sk)
HU (1) HUP0300567A3 (sk)
IL (1) IL151923A0 (sk)
IS (1) IS6546A (sk)
MA (1) MA26887A1 (sk)
MX (1) MXPA02009645A (sk)
NO (1) NO20024649L (sk)
NZ (1) NZ521290A (sk)
OA (1) OA12239A (sk)
PA (1) PA8514401A1 (sk)
PE (1) PE20011309A1 (sk)
PL (1) PL358618A1 (sk)
SK (1) SK13652002A3 (sk)
SV (1) SV2002000356A (sk)
TN (1) TNSN01047A1 (sk)
UA (1) UA73553C2 (sk)
WO (1) WO2001072728A2 (sk)
YU (1) YU69902A (sk)
ZA (1) ZA200207827B (sk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6562821B2 (en) 2001-02-27 2003-05-13 Mitokor Aryl-N-cyanoguanidines and methods related thereto
CZ20033455A3 (en) * 2001-06-20 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Novel sulfonic acid derivatives
US6812230B2 (en) * 2001-08-07 2004-11-02 Schering Aktiengesellschaft Non-peptide CCR1 receptor antagonists for the treatment of progressive renal fibrosis
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
CA2462200A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
CZ2004519A3 (cs) * 2001-10-22 2004-12-15 Pfizer Products Inc. Deriváty piperazinu s účinky antagonisty receptoru CCR1
BR0306811A (pt) * 2002-01-11 2004-10-26 Sankyo Co Composto, éster farmacologicamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e métodos para prevenção ou tratamento de doenças autoimunes, da artrite reumatóide e da rejeição causada pelo transplante de vários órgãos em um mamìfero
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
AU2003236500B9 (en) * 2002-06-12 2009-07-02 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as CCR1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20040092529A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-13 Pfizer Inc Methods of using piperazine derivatives
US20040087571A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pfizer Inc Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
US20040116441A1 (en) * 2002-10-30 2004-06-17 Pfizer Inc Methods of using sulfonic acid derivatives
EP1572704A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Phosphorus-containing piperazine derivatives as ccr1 antagonists
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
SI21507A (sl) 2003-05-16 2004-12-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem
KR20060037442A (ko) * 2003-08-14 2006-05-03 화이자 인코포레이티드 Ｈｉｖ 감염 치료용 피페라진 유도체
FR2864080B1 (fr) * 2003-12-23 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
US20050192282A1 (en) * 2004-02-06 2005-09-01 Schering Aktiengesellschaft Chemokine inhibiting piperazine derivatives and their use to treat multiple myeloma
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
SE0400441D0 (sv) 2004-02-25 2004-02-25 Active Biotech Ab Novel Benzofurans and Indols
FR2866888B1 (fr) 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4845873B2 (ja) * 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7829589B2 (en) * 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
CA2611493A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
MX2008014450A (es) * 2006-05-18 2009-03-09 Mannkind Corp Inhibidores de cinasa intracelular.
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
WO2008036285A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Energex Systems, Inc. Method of treating viral infections with ultraviolet light
WO2011083413A1 (en) * 2010-01-05 2011-07-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperazines as antimalarial agents
US9439884B2 (en) * 2011-05-26 2016-09-13 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for the treatment of immune disorders
US9730941B2 (en) 2012-06-07 2017-08-15 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the inhibition of Pin1
US10351914B2 (en) 2014-07-17 2019-07-16 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Biomarkers for Pin1-associated disorders
US10548864B2 (en) 2015-03-12 2020-02-04 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Enhanced ATRA-related compounds for the treatment of proliferative diseases, autoimmune diseases, and addiction conditions
US11166912B2 (en) 2016-03-03 2021-11-09 Ctt Pharma Inc. Orally administrable composition
EP3668840A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
EP3849979A1 (en) 2018-09-12 2021-07-21 Novartis AG Antiviral pyridopyrazinedione compounds
AR120045A1 (es) 2019-09-26 2022-01-26 Novartis Ag Compuestos antivirales de pirazolopiridinona
CN113754566B (zh) * 2021-10-14 2023-03-21 山东新华制药股份有限公司 Oab-14合成工艺

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (sk) * 1962-12-19
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4060596A (en) * 1972-09-30 1977-11-29 Sony Corporation Method of making goethite powder
US4173626A (en) * 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JP2651043B2 (ja) * 1990-07-10 1997-09-10 麒麟麦酒株式会社 ジフェニルメチルピペラジン誘導体
FR2724656B1 (fr) * 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020084273A (ko) 2002-11-04
NZ521290A (en) 2004-10-29
AU2001239469A1 (en) 2001-10-08
HUP0300567A3 (en) 2003-11-28
US20040058932A1 (en) 2004-03-25
EP1268455A2 (en) 2003-01-02
MA26887A1 (fr) 2004-12-20
JP2003528867A (ja) 2003-09-30
IS6546A (is) 2002-09-10
PA8514401A1 (es) 2002-02-21
SV2002000356A (es) 2002-06-07
PL358618A1 (en) 2004-08-09
BR0109703A (pt) 2003-02-04
WO2001072728B1 (en) 2003-01-09
IL151923A0 (en) 2003-04-10
AP2002002637A0 (en) 2002-09-30
CZ20023154A3 (cs) 2003-11-12
PE20011309A1 (es) 2001-12-29
US20020107255A1 (en) 2002-08-08
US6649611B2 (en) 2003-11-18
NO20024649D0 (no) 2002-09-27
NO20024649L (no) 2002-09-27
UA73553C2 (en) 2005-08-15
OA12239A (en) 2003-12-08
EA200200873A1 (ru) 2003-04-24
WO2001072728A3 (en) 2002-07-18
YU69902A (sh) 2005-07-19
ZA200207827B (en) 2003-09-30
EA006079B1 (ru) 2005-08-25
AR033813A1 (es) 2004-01-07
EE200200567A (et) 2004-06-15
CN1450999A (zh) 2003-10-22
HUP0300567A2 (hu) 2003-09-29
TNSN01047A1 (fr) 2005-11-10
DZ3306A1 (fr) 2001-10-04
MXPA02009645A (es) 2003-03-10
CA2404626A1 (en) 2001-10-04
WO2001072728A9 (en) 2002-10-10
WO2001072728A2 (en) 2001-10-04
HRP20020785A2 (en) 2004-12-31
BG107091A (bg) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13652002A3 (sk) Deriváty piperazínu
RU2272024C2 (ru) Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US7098212B2 (en) Piperazine derivatives
US20080255126A1 (en) Inhibitors of post-proline cleaving proteases
KR20030040548A (ko) 브리지된 피페라진 유도체
JP2005537279A (ja) ピペリジン誘導体と、受容体ＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１αの選択的阻害剤としてのその使用
SK15722003A3 (sk) Deriváty kyseliny sulfónovej a ich použitie
MXPA05004650A (es) Procedimientos de uso de derivados de piperazina.
KR20050028036A (ko) Ｃｃｒ1 케모카인 수용체의 길항제로서 비시클릭 피페리딘유도체
SK13282002A3 (sk) Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
DE3902615A1 (de) Aminomethyl-peptide, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
WO2002062748A1 (de) Carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE19548797A1 (de) Substituierte 2-Amino-imidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application