SK13282002A3 - Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK13282002A3
SK13282002A3 SK1328-2002A SK13282002A SK13282002A3 SK 13282002 A3 SK13282002 A3 SK 13282002A3 SK 13282002 A SK13282002 A SK 13282002A SK 13282002 A3 SK13282002 A3 SK 13282002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
chloro
aryl
hydroxy
heteroaryl
Prior art date
Application number
SK1328-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Katherine Lousia Widdowson
Qi Jin
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of SK13282002A3 publication Critical patent/SK13282002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Oblasť techniky
I
Vynález sa týka nových sulfónamidových substituovaných difenylmočovinových zlúčenín, farmaceutických prostriedkov ktoré uvedené zlúčeniny obsahujú, spôsobov ich prípravy a ich použitia na liečenie chorôb sprostredkovaných IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 a ENA-78.
Doterajší stav techniky
Na označenie interleukínu 8 (IL-8) sa používa veľa rôznych názvov ako je neutrofilný atraktantný/aktivačný proteín-1 (NAP-1), z monocytov odvodený neutrofilný chemotaxný faktor (MDNCF), neutrofilný aktivačný faktor (NAF) a T-bunkový lymfocytový chemotaxný faktor, lnterleukín-8 je chemoatraktant pre neutroľily, bazofily a podskupinu T-buniek. Je produkovaný väčšinou jadrových buniek vrátane makrofágov, fibroblastov, endoteliálnych a epitelových buniek vystavených TBF, IL-1a, IL-1 β alebo LPS a samotnými neutrofilmi ak sú vystavené vplyvu LPS alebo chemotaxným faktorom ako je FMLP. (M. Baggiolini a ďalší, J. Clin. Invest. 84. 1045 (1989); J. Schroder a ďalší, J. Immunol. 139, 3474 (1987) a J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter a ďalší, Science 243, 1467(1989) a J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella a ďalší, J. Immunol. 148, 3216 (1992)).
GRP-a, GRO-β, GRO-γ a NAP-2 patria tiež do rodiny chemokínov. Podobne ako IL-8 sa aj tieto chemokíny označujú rôznymi názvami. Napríklad GRO-α,-β, -γ sa označujú ako MGSAa, β. a γ (Melanoma Growth Stimulating Activity, MGSA), pozri Richmond a ďalší, J. Celí. Physiology 129, 375 (1986) a Chang a ďalší, J. Immunol. 148, 451 (1992). Všetky chemokíny skupiny a ktoré obsahujú motív RLR priamo predchádzajúci motívu CXC sa viažu na IL-8 B receptor (CXCR2).
IL-8, GRP-a, GRO-β, GRO-γ, NAP-2 a ENA-78 stimulujú mnohé funkcie in vitro. Ukázalo sa, že všetky majú chemoatraktantné vlastnosti voči neutrofilom,
-2pričom IL-8 a GRPa majú T-lymfocytovú a bazofilovú chemotaxnú aktivitu. IL-8 môže naviac vyvolať uvoľňovanie histamínu z bazofilov u normálnych a atopických jednotlivcov. GROa a IL-8 môžu ďalej vyvolávať uvoľňovanie lyzozomálneho enzýmu a respiračné vzplanutie z neutrofilov. Ukázalo sa tiež, že IL-8 zvyšuje povrchovú expresiu Mac-1 (CD11b/CD18) na neutrofiloch bez syntézy proteinov de novo. Môže to prispievať k zvýšeniu adhézie neutrofilov k cievnym endoteliálnym bunkám. Mnohé známe choroby sa vyznačujú hromadnou infiltráciou neutrofilov. Keďže IL-8, GRPa, GROp, GROy a NAP-2 stimulujú akumuláciu a aktiváciu neutrofilov, zúčastňujú sa mnohých akútnych a chronických zápalových porúch vrátane psoriázy a reumatoidnej artritídy (Baggiolini a ďalší, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller a ďalší, Crit. Rev. Immunol. 12,17 (1992; Oppenheim a ďalší, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz a ďalší, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller a ďalší, Am. Rev. respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely a ďalší, Lancet, 341, 643 (1993)). Naviac ELR chemokíny (tie, ktoré obsahujú aminokyselinové ELR zoskupenie práve pred CXC zoskupením) sa tiež zúčastňujú v angiostáze (Strieter a ďalší, Science 258,1798 (1992)).
IL-8, GRP-a, GRO-β, GRO-γ a NAP-2 in vitro vyvolávajú zmenu tvaru neutrofilov, chemotaxiu, uvoľnenie granúl, respiračné vzplanutie cez väzbu k receptorom siedmej-transmembrány a ich aktiváciu skupiny viazanej G-proteínom, najmä väzbou k IL-8 receptorom a najviac k IL-δβ receptoru (CXCR2) (Thomas a ďalší, J. Biol. Chem. 266,14839 (1991); Holmes a ďalší, Science 253, 1278 (1991)). Príkladom pre členov tejto receptorovej skupiny môže byť vývoj nepeptidových nízkomolekulových antagonistov. Prehľadnú prácu pozri v: Friedinger R., Progress in Drug Research, Vol. 40, strany 33 až 98, Birkhauser Verlag, Basel 1993.
IL-8 receptor predstavuje preto sľubný terč pre vývoj nových protizápalových látok.
Sú opísané dva vysoko afinitné ľudské IL-8 receptory (77%-ná homológia): receptor IL-8Ra, ktorý viaže iba IL-8 s vysokou afinitou, a druhý Ιί-8Ρβ, ktorý má vysokú afinitu pre IL-8 ale aj pre GRP-a, GRO-β, GRO-γ a NAP-2. (Pozri Holmes a ďalší, ako hore; Murphy a ďalší, Science 253, 1280 (1991); Lee a ďalší, J. Biol.
-3Chem., 267, 16283 (1992); La Rosa a ďalší, J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); a Gayle a ďalší, J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993)).
V tejto oblasti liečby pretrváva záujem o zlúčeniny, ktoré sú schopné viazať sa na IL-8 a alebo β receptor. Preto pre stavy spojené so zvýšenou produkciou IL-8 (ktorá je zodpovedná za chemotaxiu neutrofilných a T-bunkových podskupín do miesta zápalu) by boli prospešné zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi IL-8 receptorovej väzby.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu liečby chemokínom sprostredkovanej choroby, pričom uvedený chemokín je taký chemokín, ktorý sa viaže k IL-8 a alebo b receptoru a uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prípustnej soli. Bližšie, uvedený chemokín je IL-8.
Vynález sa týka tiež spôsobu inhibície väzby IL-8 k jeho receptorom u cicavcov, ktorí takú inhibíciu potrebujú; spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I cicavcovi, ktorý takú liečbu potrebuje.
Vynález sa týka sulfónamidových substituovaných difenylmočovinových zlúčenín všeobecného vzorca I a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický nosič alebo riedidlo.
Podstatou vynálezu sú sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
Rb je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, NR6R7, OH, ORa, C1-C5alkyl, aryl, aryl-Ci-C4-alkyl, aryl-C2-C4-alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl-CpCs-alkyl,
-4heteroaryl, heteroaryl-CrC4-alkyl, heteroaryl-C2-C4-alkenyl, heterokruh, heterokruhCrCzt-alkyl a heterokruh-C2-C4-alkenyl; každá z uvedených skupín môže byť voliteľne raz až tri razy vzájomne nezávisle substituovaná substituentom, vybraným zo skupiny ktorá zahŕňa halogén, nitro, halogénom substituovaný Ci-C4-alkyl, C-i-C4-alkyl, amino, mono- alebo di-Ci-C4-alkylom substituovaný amín, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, hydroxy, NR9C(O)Ra, S(O)m.Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7, NHS(O)2Ra, alebo uvedené dva substituenty Rb spoločne vytvárajú 3 až 10 členný kruh, voliteľne substituovaný a obsahujúci popri uhlíku, nezávisle, 1 až 3 skupiny vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa NRa, O, S, SO alebo SO2; a kde substituent voliteľne môže byť nenasýtený;
Ra je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alkyl, aryl, aryl-Ci-C4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C1-C4-alkyl, heterokruh, COOR13 a skupinu heterokruh-Ci-C4-alkyl; každá z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná;
m je celé číslo 1 až 3;
m' je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;
n je celé číslo 1 až 3;
q je 0 alebo celé číslo 1 až 10;
t je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;
s je celé číslo 1 až 3;
R1 je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén, nitro, kyano, CrCio-alkyl, halogénom substituovaný CrCio-alkyl, C2-C10-alkenyl, CrCio-alkoxy, halogénom substituovaný CrCio-alkoxy, azid, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, hydroxy, skupinou hydroxy substituovaný Ci-C4-alkyl, aryl, aryl-CrC4-alkyl, aryl-C2-Ci0alkenyl, aryloxy, aryl-Ci-C4-alkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl-C2-Ci0alkenyl, heteroaryl-C1-C4-alkyloxy, heterokruh, heterokruh-C-i-C4-alkyl, heterokruhCrC^alkyloxy, heterokruh-C2-Ci0-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-Ci0-alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11,
C2-Cio-alkenyl-C(0)R11, C2-Ci0-alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13 a (CR8R8)qS(O)2NR4R5; alebo dve skupiny R1 spolu môžu vytvárať O-(CH2)SO- alebo päť- až šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, a
-5pričom uvedené alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heterocyklické skupiny môžu byť voliteľne substituované;
R4 a R5 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, voliteľne substituovaný Ci-C4-alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylCi-C4-alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylCi-C4-alkyl, heterocyklický kruh a heterocyklický kruh-Ci-C4-alkyl; alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané tvoria päť- až sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny O, N a S;
R6 a R7 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, Ci-C4-alkyl, heteroaryl, aryl, alkyl-aryl a alkyl-Ci-C4-heteroalkyl; alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané tvoria päť- až sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z O, N a S; pričom uvedený kruh môže byť voliteľne substituovaný;
Y je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CR14R15, NR14, O, CO a S(O)t;
R8je vodík alebo Ci-C4-alkyl;
R9 je Ci-C4-alkyl;
R10je Ci-Cio-alkyl-C(0)2R8;
R11 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, voliteľne substituovaný Ci-C4-alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aryl-CrC4-alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroaryl-C-|-C4-alkyl, heterocyklický kruh a voliteľne substituovaný heterocyklický-C-i-C4-alkyl; a
R12 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ci-C4-alkyl, aryl, aryl-CrC4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C4-alkyl, heterocyklický kruh a heterocyklický kruh-C-i-C4-alkyl;
R13je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CrC4-alkyl, aryl, aryl-CrC4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-CrC4-alkyl, heterocyklický kruh a heterocyklický kruh-Ci-C4-alkyl;
R14 a R15 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, voliteľne substituovanú C-i-C4-alkylovú skupinu, ORa a NR4R5; alebo R14 a R15 spolu s atómom (atómami), ku ktorému sú viazané môžu vytvárať štyri až sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh môže byť voliteľne substituovaný;
-6alebo ich farmaceutický prípustné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno tiež použiť v spojení s veterinárnou liečbou cicavcov, iných ako človeka, v prípadoch, kedy sa vyžaduje inhibícia IL-8 alebo iných chemokínov, ktoré sa viažu na IL-8 a a β receptory. Liečba chemokínmi sprostredkovaných ochorení, terapeutická alebo profylaktická, u zvierat zahŕňa chorobné stavy, uvádzané v časti Spôsoby liečby.
Výhodne Rb je nezávisle vodík, skupina NR6R7, OH, ORa, CrC4-alkyl, aryl, aryl-Ci-C4-alkyl, aryl-C2-C4-alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-C-i-C4-alkyl, heteroarylC2-C4-alkenyl, heterokruh, heterokruh-Ci-C4-alkyl alebo heterokruh-C2-C4-alkenyl; každá z uvedených skupín môže byť voliteľne raz až tri razy vzájomne nezávisle substituovaná halogénom, skupinou nitro, halogénom substituovanou skupinou Ci-C4-alkyl, CrC4-alkyl, amino, mono- alebo di-Ci-C4-alkylom substituovaným amínom, skupinou cykloalkyl, cykloalkyl-CrC5-alkyl, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, aryloxy, aryl-Ci-C4-alkyloxy, hydroxy, C-i-C4-alkoxy, NR9C(O)Ra, S(O)m-Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7, NHS(O)2Ra.
Alternatívne dva uvedené substituenty Rb môžu spoločne vytvárať 3 až 10 členný kruh, voliteľne substituovaný a obsahujúci popri uhlíku, nezávisle 1 až 3 skupiny NR9, O, S, SO alebo SO2, ktoré môžu byť voliteľne substituované.
Výhodne Ra je skupina alkyl, aryl, aryl-Ci-C4-alkyl, heteroaryl, heteroarylCrC4-alkyl, heterokruh alebo skupina heterokruh-C-i-C4-alkyl; každá z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná.
Výhodne R1 je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén, nitro, kyano, halogénom substituovaný Ci-Cio-alkyl, ako je napríklad CF3, C1-C10alkyl, ako je napríklad metyl, etyl, izopropyl alebo n-propyl, C2-Cio-alkenyl, CrC10alkoxy, ako je napríklad metoxy alebo etoxy, halogénom substituovaný C1-C10alkoxy, ako je napríklad trifluórmetoxy, azid, (CR8R8)qS(O)tR4 kde t je 0, 1 alebo 2, hydroxy, hydroxy-Ci-C4-alkyl, ako je napríklad metanol alebo etanol, aryl, ako je napríklad fenyl alebo naftyl, aryl-C-i-C4-alkyl, ako je napríklad benzyl, aryloxy, ako je napríklad fenoxy, aryl-CrC4-alkoxy, ako je napríklad benzyloxy; heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl-Ci-C4-alkyloxy, aryl-C2-Cw-alkenyl, heteroaryl-C2-C10alkenyl, heterokruh-C2-Ci0-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, C2-C10-alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11,
-7C2-Cio-alkenyl-C(0)R11, C2-Ci0-alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13 a (CR8R8)qS(O)2NR4R5. Všetky skupiny, obsahujúce aryl, heteroaryl a heterocyklické skupiny môžu byť voliteľne substituované ako sa uvádza ďalej. 1
Výraz skupiny obsahujúce aryl, heteroaryl a heterocyklické skupiny sa tu vzťahujú na alkylové, a ak sú zahrnuté tak aj na alkenylové kruhy, ako sú napríklad arylové, arylalkylové a arylalkenylové kruhy. Výraz skupiny a kruhy sa tu môžu používať zameniteľné.
Výhodne R4 a R5 sú vzájomne nezávisle vodík, voliteľne substituovaný C1-C4alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aryl-C-i-Cralkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroaryl-Ci-C4-alkyl, heterocyklický kruh: a heterocyklický kruh-Ci-C4-alkyl; alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané tvoria päť- až sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny O, N a S;
Výhodne R6 a R7 sú vzájomne nezávisle vodík, CrC4-alkyl, heteroaryl a alkylCi-C4-heteroalkyl; alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané tvoria päťaž sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh môže byť voliteľne substituovaný;
Výhodne R8je nezávisle vodík alebo Ci-C4-alkyl;
Výhodne R9 je vodík alebo CrC4-alkyl;
Výhodne q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10.
Výhodne R10 je CrC^-alkyl-CÍO^R8 ako je CH2C(O)2H alebo CH2C(O2)CH3;
Výhodne R11 je vodík, C1-C4-alkyl, aryl, aryl-Ci-C4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C4-alkyl, heterocyklický kruh a heterocyklický kruh-Ci-C4-alkyl.
Výhodne R12je vodík, Ci-C-io-alkyl, aryl, arylalkyl.
Výhodne R13 je Ci-C4-alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C4-alkyl, heterocyklický kruh a heterocyklický kruh-Ci-C4-alkyl, pričom všetky skupiny, ktoré obsahujú skupiny aryl, heteroaryl a heterokruh môžu byť voliteľne substituované.
Výhodne R14 a R15 sú vodík, voliteľne substituovaná CrC4-alkylová skupina, ORa a NR4R5; alebo R14 a R15 spolu s atómom (atómami), ku ktorému sú viazané
-8môžu vytvárať štyri- až sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh môže byť voliteľne substituovaný.
Výhodne Y je CR14R15, NR14 O.
Výhodne Ra je alkyl, aryl-Ci-C4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C4-alkyi, heterokruh alebo heterokruh-Ci-C4-alkyl, pričom každá z uvedených skupín môže byť substituovaná.
Pokiaľ sa neuvádza jednotlivo inak, výraz voliteľne substituovaná tu znamená také skupiny ako halogén, napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód, hydroxy; hydroxy-substituovaný CrCio-alkyl, CrCio-alkoxy, ako je metoxy alebo etoxy, S(0)m'Ci-Cio-alkyl, kde m'je 0, 1 alebo 2, ako je metyltio, metylsulfinyl alebo metylsulfonyl; amino, mono- a di-substituovaná skupina amino ako v skupine NR8R12, NHC(O)R13, C(O)NR8R12, C(O)OH, S(O)2NR8R12, NHS(O)2R13, Ci-Cio-alkyl, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl alebo ŕerc-butyl, halogénom substituovaný Ci-Ci0-alkyl, napríklad CF3, voliteľne substituovaný aryl, ako je napríklad fenyl, alebo voliteľne substituovaný arylalkyl, ako je napríklad benzyl alebo fenetyl, voliteľne substituovaný heterocyklický kruh, voliteľne substituovaný heterocyklický alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylalkyl, pričom tieto arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny môžu byť raz až dva razy substituované halogénom; hydroxy; hydroxysubstituovaný alkyl, C-i-Cio-alkoxy; S(0)mCi-Cio-alkyl; amino, mono- a di-substituovaná alkylaminoskupina ako je v NR6R7; C-i-C-io-alkyl alebo halogénom substituovaný Ci-C10-alkyl, napríklad CF3.
Vhodné farmaceutický prípustné soli sú známe odborníkom v danej oblasti techniky a zahŕňajú zásadité soli anorganických a organických kyselín ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina octová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina šťavelová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina hydroxyfenyloctová. Farmaceutický prípustné soli zlúčenín vzorca I možno naviac vytvoriť s farmaceutický prípustným katiónom. Vhodné farmaceutický prípustné katióny sú v
-9odbore dobre známe a zahŕňajú katióny alkalických kovov, katióny kovov žieravých zemín, amónne a kvartérne amónne katióny.
V texte sa používajú výrazy, ktoré označujú:
- halogén - označuje všetky halogény, to znamená chlór, fluór, bróm a jód; ,
- Ci-C10-alkyľ alebo alkyl - označujú nerozvetvené alebo rozvétvené reťazové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, pokiaľ nie je dĺžka reťazca inak obmedzená, vrátane ale nie iba skupiny metyl, etyl, n-propyl, /zo-propyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, ŕerc-butyl, n-pentyl a podobné;
- cykloalkyľ sa tu používa vo význame kruhovej skupiny, výhodne s 3 až 8 uhlíkovými atómami, vrátane, ale nie iba, skupiny cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobné;
- alkenyl sa tu vo všetkých prípadoch používa vo význame nerozvetvenej alebo rozvetvenej reťazcovej skupiny s 2 až 12 uhlíkovými atómami, pokiaľ nie je dĺžka reťazca obmedzená inak, vrátane, ale nie iba, skupiny etenyl, 1-propenyl, 2-metyl-1 -propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl a podobné;
- aryl - znamená fenyl, naftyl;
- heteroaryl (samostatne alebo v kombinácii ako je napríklad heteroaryloxy alebo heteroarylalkyl) označuje 5 až 10 členný aromatický kruhový systém v ktorom jeden alebo viac kruhov obsahuje jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru, ako je napríklad (ale nie iba) pyrol, pyrazol, furán, tiofén, chinolín, izochinolín, chinazolinyl, pyridín, pyrimidín, oxazol, tetrazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol alebo benzimidazol;
- heterocyklický” alebo heterôkruh (samostane alebo v kombinácii ako je napríklad heterocyklický alkyl) znamená nasýtený alebo čiastočne nenasýtený štyri až desať členný kruhový systém, v ktorom jeden alebo viac kruhov obsahuje jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru; napríklad (ale nie iba) pyrolidín, piperidín, piperazín, morfolín, tetrahydropyrán, tiomorfolín alebo imidazolidín. Ďalej, síra môže byť voliteľne oxidovaná na sulfón alebo sulfoxid;
- výrazy arylalkyľ alebo heteroarylalkyl alebo heterocyklický alkyl sa tu používajú že znamenajú C-i-C-io-alkyl ako je určený hore, pripojený k arylovej,
- 10heteroarylovej alebo heterocyklickej alkylovej skupine ako sú určené hore, pokiaľ nie je jednotlivo uvedené inak;
- sulfinyľ - oxid S(O) príslušného sulfidu, výraz tio sa týka sulfidu a výraz sulfonyľ znamená celkom oxidovanú skupinu S(O)2;
- slovné spojenie pričom dve skupiny R1 môžu spolu tvoriť päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh sa tu používa tak, že znamená vznik aromatického kruhového systému ako je naftalén, alebo je to fenylová skupina viazaná s čiastočne nasýteným alebo nenasýteným kruhom ako je C6-cykloalkenyl, napríklad cyklohexénom alebo Cs-cykloalkenylovou skupinou ako je cyklopentén.
Predstaviteľmi zlúčenín všeobecného vzorca I napríklad sú:
(1) /V-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-cyklohexylmočovina;
(2) A/-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-A/’-(1-adamantyl)močovina;
(3) A/-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-(tetrahydro-2-pyranyl)močovina;
(4) /\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/\/’-(3-tetrahydrofuryl)močovina;
(5) 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2-metyl-cyklopropyl)-ureido]-benzénsulfónamid;
(6) /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/V-cyklohexylmočovina;
(7) 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl)ureido]benzénsulfónamid;
(8) 6-chlór-2-hydroxy-3-(3-piperidín-4-yl-ureido)-benzénsulfónamid;
(9) A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/V-(4-metyl-cyklohexyl)močovina;
(10) 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(3-metoxy-cyklohexyl)-ureido]-benzénsulfónamid;
(11) N-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-AT-cyklopentylmočovina;
(12) /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/V-cyklobutylmočovina;
(13) A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/V-cyklopropylmočovina;
(14) ŕerc-butylester kyseliny 4-[6-chlór-3-(3-cyklopentyl-ureido)-2-hydroxy-benzénsulfonyl]-piperazín-1-karboxylovej;
(15) 1-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperazín-1-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-močovina;
(16) ferc-butylester kyseliny 4-[6-chlór-3-(3-cyklobutyl-ureido)-2-hydroxy-benzénsulfonylj-piperazín-1-karboxylovej;
(17) 3-[3-(( 1 S,2S)-2-benzyloxycyklohexylureido]-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid; a (18) 6-chlór-3-(3-cyklobutyl-ureido)-2-hydroxy-A/,/\T-dimetyl-benzénsulfónamid.
-11 Spôsoby prípravy
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno získať použitím syntéznych postupov, z ktorých niektoré sú znázornené v ďalej uvedených schémach. Znázornené schémy sú použiteľné na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú rôzne skupiny R, Rb a Y, ktoré vznikajú reakciou s použitím voliteľných substituentov, ktoré sú vhodne chránené tak, aby sa dosiahla kompatibilita s reakciami naznačenými v schéme. Nasledujúce odstránenie ochranných skupín potom všeobecne poskytuje zlúčeniny v podstate podľa tohto vynálezu. Po vytvorení močovinového jadra možno použitím bežných syntéznych techník na vzájomnú premenu funkčných skupín pripraviť ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I; uvedené techniky sú v danej oblasti techniky známe.
Schéma 1
a) i) NCS, AcOH, H2O; ii) NR'RH, pyr; b) H2SO4, HNO3; c) NaOAc, 18-korunový-6éter; d) H2SO4, MeOH; e) Pd/C, H2; f) RCNO, DMF.
-12Vyžadovanú 4-chlór-/V-(3-sulfónamido-2-hydroxy-fenyl)-/\/-cykloalkylmočovinu možno pripraviť z komerčne dostupného 2,6-dichlórtiofenolu postupom uvedeným v Schéme 1. Tiol možno oxidovať na príslušný sulfonylhalogenid použitím halogenačného činidla ako je NCS, NBS, Cl2 alebo Br2 v prítomnosti protického rozpúšťadla ako je voda, kyselina octová, alebo alkohol, alebo ich kombinácie. Výťažok možno zvýšiť ak sa v reakčnej zmesi použije tlmiaci prostriedok ako je octan sodný alebo draselný a reakcia sa vedie pri teplote miestnosti alebo pod teplotou miestnosti. Príslušný sulfonylhalogenid potom možno kondenzovať s amínom v prítomnosti zásady ako je pyridín, trietylamín, uhličitan draselný alebo hydrid sodný za vzniku analogického sulfonamidu 2 v Schéme 1. Uvedený sulfónamid 2 v Schéme 1 možno nitrovať v silných nitračných podmienkach ako je použitie kyseliny dusičnej v kyseline sírovej za vzniku aromatickej nitrozlúčeniny 3 v Schéme 1. Chlór v orto- polohe k nitroskupine možno selektívne hydrolyzovať použitím octanu ako je octan sodný v prítomnosti korunového éteru ako je 18korunový-6-éter, pričom vzniká acetát 4 v Schéme 1. Uvedenú octanovú skupinu možno hydrolyzovať v kyslých podmienkach v alkoholovom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol s katalytickým množstvom kyseliny pričom vzniká fenol 5 v Schéme 1. Skupinu nitro možno redukovať v podmienkach, ktoré sú v odbore dobre známe, napríklad vodíkom v prítomnosti paládia na uhlíku, chloridom cínatým v metanole, zinkom v prostredí kyseliny octovej alebo tiolom, pričom vzniká príslušný anilín 6 v Schéme 1. Anilín potom možno viazať s komerčne dostupným izokyanátom alebo tioizokyanátom čím vzniká vyžadovaná močovina alebo tiomočovina. Vyžadované izokyanáty možno alternatívne pripraviť kondenzáciou amínu s trifosgénom v prítomnosti zásady (ako je uhličitan draselný) alebo reakciou karboxylovej kyseliny s difenylfosforylazidom v prítomnosti zásady (ako je trietylamín).
Schéma 2
- 13a) NaH, R'X; b) NaH, RX
Ak je sulfónamid 1 v Schéme 2 (3 v Schéme 1) bez funkčných skupín R' = R = H, potom možno alkyláciou vytvoriť tu vyžadovaný derivát. Uvedený sulfónamid sa deprotónuje zásadou ako je hydrid sodný a potom alkyluje použitím alkylhalogenidu ako je benzylbromid alebo metyljodid a vznikne 2 v Schéme 2. Sulfónamid potom možno druhý raz alkylovať použitím hydridu sodného a ďalšieho alkylhalogenidu pričom vznikne 3 v Schéme 2. Táto zlúčenina sa potom môže premeniť na vyžadovanú močovinu spôsobom opísaným v Schéme 1.
Schéma 3
a) i) NCS, AcOH, H2O; ii) NaOH, MeOH; b) H2SO4, HNO3; c) NaOH, MeOH; d) PCI5, POCI3; e) NHR'R, Et3N.
Alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny 5 v Schéme 3 (3 v Schéme 1) je znázornený v Schéme 3, pričom sa komerčne dostupný 2,6-dichlórtiol oxiduje na sulfonylhalogenid použitím halogenačného činidla ako je NCS, NBS, chlór alebo bróm v prítomnosti protického rozpúšťadla ako je alkohol, kyselina octová alebo voda. Uvedený sulfonylhalogenid možno hydrolyzovať použitím hydroxidu kovu ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný a vzniká príslušná soľ sulfónovej kyseliny. Soľ sulfónovej kyseliny možno potom nitrovať použitím kyseliny dusičnej v rozpúšťadle (silná kyselina ako je kyselina sírová) a vzniká nitrofenylsulfónová
-14kyselina 3 v Schéme 3. Sulfónovú kyselinu 3 v Schéme 3 možno premeniť na sulfónamid 5 v Schéme 3 použitím trojstupňového postupu, ktorý zahŕňa vznik kovovej soli so zásadou ako je hydroxid sodný, hydrid sodný alebo uhličitan sodný a vzniká 4 v Schéme 3. Uvedená soľ sulfónovej kyseliny sa potom premení pomocou PCI5 s POCI3 ako rozpúšťadlom na sulfonylchlorid. Sulfonylchlorid sa potom môžé premeniť na príslušný sulfónamid 5 v Schéme 3 (3 v Schéme 1) použitím príslušného amínu HNR'R v trietylamíne pri teplote v rozmedzí od -78 do 60 °C. Sulfónamid 5 v Schéme 3 možno cľalej spracovať spôsobmi opísanými v Schéme 1. Tento spôsob nie je obmedzený na 2,6-dichlórtiol; môže sa použiť tiež 2,6-difluórtiol, 2,6-dibrómtiol a 2,6-dijódtiol. Halogény v týchto zlúčeninách možno premeniť na príslušné zlúčeniny kyano, amino, tiol alebo alkoxy nukleofilnou výmennou reakciou použitím nukleofilov ako sú alkyltioláty, alkoxidy, amíny a kyanidy. Uvedené halogény možno ďalej nahradiť kopuláciou a karbonyláciou s použitím paládia, čo je v danej oblasti techniky dobre známe, za vzniku príslušných amido, karbonyl, alkenyl, alkyl, fenyl a heterocyklických substituovaných produktov, vyhovujúcich všeobecnému vzorcu I.
Spôsoby liečby
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo ich farmaceutický prípustné soli možno použiť na prípravu liekov na profylaktickú alebo terapeutickú liečbu človeka alebo iného cicavca, ktorý sa nachádza v akomkoľvek chorobnom stave spôsobenom alebo exacerbovanom nadmernou alebo neregulovanou produkciou IL-8 cytokínov bunkami cicavca, ako sú (ale nie iba) monocyty a/alebo makrofágy, alebo iných chemokínov, ktoré sa viažu na IL-8 a alebo β receptory, označované tiež ako receptory I. alebo II. typu.
Podľa uvedeného sa tento vynález týka spôsobu liečby chemokínom sprostredkovaného ochorenia, pričom chemokín je niektorý z tých, ktoré sa viažu na IL-8 a alebo β receptor; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnej soli. Bližšie, uvedené chemokíny sú IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 a ENA-78.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podávajú v množstve postačujúcom na inhibíciu cytokínovej funkcie, najmä funkcie IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2
- 15alebo ENA-78 tak, aby sa biologickou reguláciou vrátili na normálne hladiny ich fyziologických funkcií, alebo, v niektorých prípadoch, na subnormálne hladiny a tak zlepšili stav ochorenia. Abnormálnymi hladinami IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 sa v súvislostiach tohto vynálezu rozumejú: (a) hladiny voľného IL-8 vyššie alebo rovné 1 pikogramu v 1 ml; (b) s akýmikoľvek bunkami združené IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 nad normálne fyziologické hladiny; alebo (c) prítomnosť IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 nad bazálnu hladinu v bunkách alebo tkanivách, v ktorých sú produkované IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78.
Ukázalo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I vo všeobecnosti v porovnaní so zlúčeninami zverejnenými v WO 96/25 157 a WO 97/29 743 majú lepšiu orálnu biologickú využiteľnosť a dlhší tv2; uvedené patentové spisy sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Je známych veľa chorobných stavov, v ktorých nadmerná alebo neregulovaná produkcia IL-8 vplýva na exacerbáciu a/alebo vznik choroby. Chemokínmi sprostredkované choroby zahŕňajú: psoriázu, atopickú dermatitídu, osteoartritídu, reumatoidnú artrózu, astmu, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie, syndróm dychovej nedostatočnosti dospelých, zápalové črevné ochorenia, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, porážku, septický šok, roztrúsenú sklerózu, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, srdcové a obličkové reperfúzne poškodenie, glomerulonefritídu, trombózu, reakciu hostiteľa versus štep, Alzheimerovu chorobu, odmietanie alloštepu, maláriu, restenózu, angiogenézu, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitídu a nežiaduce uvoľňovanie hematopoéznych kmeňových buniek a choroby spôsobené vírusmi dýchacích ciest, vírusmi herpes a vírusmi hepatitídy, meningitídu, cystickú fibrózu, predčasný začiatok pôrodu, kašeľ, svrbenie, viacorgánovú dysfunkciu, úraz, napätia, vytknutie, pomliaždeniny, psoriatickú artritídu, herpes, encefalitídu, CNS vaskulitídu, traumatické poškodenie mozgu, CNS nádory, subarachnoidálne krvácanie, pooperačnú traumu, intersticiálny zápal pľúc, precitlivelosť, kryštálmi vyvolanú artritídu, akútnu a chronickú pankreatídu, akútnu alkoholovú hepatitídu, nekrotizujúcu enterokolitídu, chronickú sinusitídu, uveitídu, polymyozitídu,
-16vaskulitídu, akné, žalúdočné a dvanástnikové vredy, celiakiu, ezofagitídu, glositídu, obštrukciu dýchacích ciest, dýchacie hyperreakcie, bronchiolitidický obliteračný zápal pľúc, bronchiektázu, bronchiolitídu, obliterujúcu bronchiolitídu, chronickú bronchitídu, pľúcne srdce, dýchavičnosť, emfyzém, hyperkapniu, hyperinfláciu, hypoxémiu, hyperoxiou vyvolané zápaly, hypoxiu, chirurgickú redukciu pľúc, pľúcnu fibrózu, pľúcnu hypertenziu, ventrikulárnu hypertropiu, sarcoidózu, ochorenie malých dýchacích ciest, ventilačne-perfúzne poruchy, sipenie, nádchy a lupus.
Tieto choroby sa primárne vyznačujú masívnou infiltráciou neutrofilov, infiltráciou T-buniek alebo neovaskulárnym rastom a sú spojené so zvýšenou produkciou IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78, ktorá je zodpovedná za chemotaxiu neutrofilov do miesta zápalu alebo za usmernený rast endoteliálnych buniek. Na rozdiel od iných zápalových cytokínov (IL-1, TNF a IL-6), cytokíny IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 majú osobitnú vlastnosť podporovať neutrofilnú chemotaxiu, uvoľňovanie enzýmu vrátane, ale nie iba, uvoľňovania elastázy ako aj produkciu a aktiváciu superoxidu. Chemokíny a, ale najmä chemokíny GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 môžu cez ich účinok na receptory IL-8 typu I alebo II podporovať neovaskularizáciu nádorov tým, že podporujú usmernený rast endoteliálnych buniek. Inhibícia s IL-8 vyvolanej chemotaxie alebo aktivácie preto môže viesť priamo k zníženiu infiltrácie neutrofilov.
Nedávny dôkaz potvrdzuje účasť a úlohu chemokínov aj v liečbe infekcií HIV; Littleman a ďalší, Náture 381, 661 (1996) a Koup a ďalší, Náture 381, 667 (1996).
V súčasnosti sa poukazuje tiež na použitie IL-8 inhibítorov v liečbe aterosklerózy. Prvý odkaz (Boisvert a ďalší, J. Clin. Invest. 101. 353 až 363 (1998)) ukazuje, že pri transplantácii kostnej drene myši, deficitnej na LDL receptory, neprítomnosť IL-8 rceptorov na kmeňových bunkách (a preto aj na monocytoch/makrofágoch) vedie k znižovaniu vývoja aterosklerotických plakov. Ďalšie podporujúce odkazy sú: Apostopoulus a ďalší, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 16, 1007 až 1012 (1996); Liu a ďalší, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17, 317 až 323 (1997); Rus a ďalší, Atherosclerosis 127, 263 až 271 (1996); Wang a ďalší, J. Biol. Chem. 271, 6637 až 8842 (1996); Yue a ďalší, Eur. J. Pharmacol. 240, 81 až 84 (1993); Koch a ďalší, Am. J. Pathol. 142, 1423 až 1431 (1993); Lee a ďalší,
-17Immunol. Lett. 53, 109 až 113 (1996); a Terkeltaud a ďalší, Arterioscler. Thromb. 14, 47 až 53(1994)).
Vynález sa dalej týka aj spôsobu liečby, v akútnych stavoch ako aj v prevencii, subjektov, ktoré sú považované za náchylné poškodeniam CNS; uvedený spôsob je založený na použití zlúčenín vzorca I, ktoré sú antagonistami chemokínových receptorov.
CNS poškodenia sú tu určené tak, že zahŕňajú aj otvorené alebo penetrujúce traumy hlavy ako sú pri chirurgii hlavy, alebo uzavreté poškodenia hlavy ako sú pri úrazoch v oblasti hlavy. V rozsahu CNS poškodení sú aj ischemické porážky, najmä v oblasti mozgu.
Ischemická mŕtvica môže byť chápaná ako fokálna neurologická porucha, ktorej dôsledkom je nedostatočné prekrvenie určitej časti mozgu, zvyčajne ako dôsledok embolu, trombu alebo miestneho ateromatózneho uzatvorenia krvných ciev. Úloha zápalových chemokínov v tejto oblasti nadobudla na dôležitosti a tento vynález poskytuje prostriedok na potenciálnu liečbu uvedených porúch. Na liečbu akútneho poškodenia ako takého je teraz dostupná pomerne nenáročná liečba.
TNF-α je cytokín s prozápalovými účinkami, vrátane expresie endoteliálnych leukocytových adhéznych molekúl. Leukocyty infiltrujú do ischemických mozgových lézií a preto zlúčeniny, ktoré inhibujú alebo znižujú hladiny TNF môžu byť užitočné na liečbu ischemického poškodenia mozgu. Pozri: Liu a ďalší, Stroke 25(7), 1481 až 1488 (1994); toto zverejnenie sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Modely uzavretých poškodení hlavy a liečba so zmiešanými 5-LO/CO látkami sa diskutujú v práci: Shohami a ďalší, J. of Vaisc. & Clinical Physiology and Pharmacology 3(2), 99 až 107 (1992); toto zverejnenie sa tu zahŕňa týmto odkazom. Ukázalo sa u zvierat, že liečba, ktorá znižuje vznik edému zlepšuje výsledok liečby.
Zlúčeniny vzorca I sa podávajú v množstve postačujúcom na inhibíciu IL-8, na potláčanie väzby k IL-8 α alebo β receptorom, čo je preukázané zníženou neutrofilovou chemotaxiu a aktiváciou. Objav, že zlúčeniny vzorca i sú inhibítormi IL-8 väzby je založený na účinkoch uvedených zlúčenín vzorca I, zisťovaných pri štúdiách in vitro receptorovej väzby, ktoré sa tu uvádzajú. Preukázalo sa, že zlúčeniny vzorca I sú inhibítormi IL-8 typu II receptorov.
-18Výraz, ktorý sa tu používa ako IL-8 sprostredkované ochorenie alebo chorobný stav sa týka ktoréhokoľvek zo všetkých chorobných stavov, v ktorých sa IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 zúčastňujú, či už produkciou IL8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 samotných, alebo keď IL-8, GROa, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 spôsobujú uvoľňovanie iných monokínov ako sú (ale nie iba) IL-1, IL-6 a TNF. Napríklad chorobný stav, v ktorom je IL-1 hlavnou zložkou a ktorého produkcia alebo účinok je exacerbovaný alebo sekretovaný v odpovedi na IL-8 sa preto považuje za chorobný stav sprostredkovaný IL-8.
Výraz chemokínom sprostredkované ochorenie alebo chorobný stav sa týka ktoréhokoľvek chorobného stavu, v ktorom sa na väzbe k IL-8 a alebo β receptoru zúčastňuje chemokín, ako je IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78. Uvedené ochorenia zahŕňajú stavy v ktorých sa IL-8 zúčastňuje alebo produkciou samotného IL-8, alebo IL-8 spôsobuje uvoľňovanie iného chemokínu ako je (ale nie iba) IL-1, IL-6 alebo TNF. Chorobný stav v ktorom napríklad je hlavnou zložkou IL-1 a ktorého produkcia alebo účinok je exacerbovaný alebo sekretovaný v odozve na IL-8 sa preto považuje za chorobný stav sprostredkovaný IL-8.
Výraz cytokín sa tu vzťahuje na akýkoľvek polypeptid, ktorý ovplyvňuje funkcie buniek a je to molekula, ktorá moduluje interakcie medzi bunkami v imunitnej, zápalovej alebo hematopoéznej odozve. Cytokín zahŕňa (ale nie iba) monokíny a lymfokíny, bez ohľadu aké bunky ich produkujú. Napríklad sa všeobecne uznáva, že monokín je produkovaný a sekretovaný jednojadrovou bunkou ako je makrofág a/alebo monocyt. Monokíny produkujú tiež mnohé ďalšie bunky ako sú prírodné smrtiace bunky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endoteliálne bunky, mozgové astrocyty, stromálne bunky kostnej drene, epidermálne keratínocyty a B-lymfocyty. Všeobecne sa uvádza, že lymfokíny sú produkované lymfocytovými bunkami. Príklady cytokínov zahŕňajú (ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené) interleukín—1 (IL-1), interleukín-6, (IL-6), interleukín-8 (IL-8), nádorový nekrotický faktor alfa (TNF-α) a nádorový nekrotický faktor beta (TNF-β).
Výraz chemokín sa tu vzťahuje na akýkoľvek polypeptid, ktorý ovplyvňuje funkcie buniek a je to molekula, ktorá moduluje interakcie medzi bunkami v
- 19imunitnej, zápalovej alebo hematopoéznej odozve, podobne ako výraz cytokín uvedený hore. Chemokín je primárne sekretovaný cez bunkové transmembrány a spôsobuje chemotaxiu a aktiváciu špecifických bielych krviniek a leukocytov, neutrofilov, monocytov, makrofágov, T-buniek, B-buniek, endoteliálnych buniek a buniek hladkého svalstva. Príklady chemokínov zahŕňajú (ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené) je IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP1a, ΜΙΡ-β, PF4 a MCP1, 2 a 3.
Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prípustná soľ sa na použitie v terapii normálne formuluje v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou do formy farmaceutického prostriedku. Vynález sa preto týka tiež farmaceutického prostriedku obsahujúceho účinné, netoxické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prípustného nosiča alebo riedidla.
Zlúčeniny vzorca I alebo ich farmaceutický prípustné soli a farmaceutické prostriedky ktoré uvedené zlúčeniny alebo ich soli obsahujú možno pohodlne podávať ktorýmkoľvek spôsobom, bežne používaným na podávanie liečiv, napríklad perorálne, topikálne, parenterálne alebo inhaláciou. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno podávať v bežných dávkových formách, pripravených bežnými spôsobmi spojením zlúčeniny vzorca I so štandardnými farmaceutickými nosičmi. Zlúčeniny vzorca I možno podávať tiež v bežnom dávkovaní v kombinácii so známou, druhou terapeuticky účinnou zlúčeninou. Spôsoby prípravy zahŕňajú zmiešavanie, granuláciu a lisovanie, alebo rozpúšťanie vhodných zložiek na vyžadovaný prostriedok. Je zrejmé, že forma a charakter farmaceutický prípustného nosiča alebo riedidla je určená množstvom účinnej zložky s ktorou sa má spojiť, spôsobom podávania a ďalšími premennými, ktoré sú v odbore známe. Nosič(e) musí byť prípustný v zmysle kompatibility s ďalším zložkami formulácie a nesmie mať škodlivé účinky na príjemcu.
Použitý farmaceutický nosič môže byť napríklad tuhý alebo tekutý. Príkladmi tuhých nosičov sú laktóza, biela hlinka, sacharóza, mastenec, želatína, agar, pektín, akácia, stearan horečnatý, kyselina steárová a podobné látky. Príkladmi tekutých nosičov sú sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobné. Nosič alebo riedidlo môže zahŕňať látku, spôsobujúcu oneskorené alebo riadené
-20uvoľňovanie účinnej látky; uvedené látky sú v odbore známe ako napríklad gylcerylmonostearát, distearát, samotné alebo s voskom.
Možno použiť najrôznejšie farmaceutické formy prípravkov. Ak sa použije tuhý nosič, prípravok možno tabletovať, vložiť vo forme prášku alebo peliet do kapsúl z tvrdej želatíny, alebo vo forme práškov alebo pastiliek. Množstvo tuhého nosiča bude v širokom rozmedzí, ale výhodne je to od približne 25 mg do približne 1 gramu. Ak sa použije tekutý nosič, prípravok bude vo forme sirupu, emulzie, mäkkej želatínovej kapsuly, sterilného injekčného roztoku v ampulke alebo vo forme nevodnej tekutej suspenzie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno podávať topikálne, to znamená nesystémovým podávaním. Toto zahŕňa použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I externe na pokožku alebo do bukálnych dutín a kvapkaním zlúčeniny všeobecného vzorca I do ucha, oka alebo nosa, pričom uvedená zlúčenina významne neprechádza do krvného obehu. Na druhej strane systémové podávanie sa týka perorálneho, intravenózneho, intraperitoneálneho a intramuskulárneho podávania.
Farmaceutické prostriedky vhodné na topikálne podávanie zahŕňajú polotekuté prípravky vhodné na penetráciou pokožkou do miesta zápalu ako sú masti, vody, krémy pasty; ďalej kvapky na podávanie do oka, ucha a nosa. Účinná zložka môže byť prítomná v prípravku na topikálne podávanie v množstve od 0,001 % do 10 % hmotnostných, napríklad od 1 % do 2 % hmotnostných z celkovej hmotnosti farmaceutického prostriedku. Farmaceutický prostriedok môže obsahovať aj 10 % hmotnostných, ale výhodne obsahuje menej ako 5 % hmotnostných, výhodnejšie od 0,1 % do 1 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutického prostriedku.
Vody podľa tohto vynálezu zahŕňajú tie vody, ktoré sú vhodné na použitie na kožu alebo do oka. Očné vody môžu pozostávať zo sterilného vodného roztoku, voliteľne obsahujúceho baktericídnu látku a možno ich pripraviť podobnými spôsobmi ako kvapky. Vody alebo masti na použitie na pokožku môžu zahŕňať zložku urýchľujúcu vysychanie a spôsobujúcu ochladenie pokožky, napríklad alkohol alebo acetón a/alebo zvlhčujúcu zložku, napríklad glycerol alebo olej ako je ricínový olej alebo arašidový olej.
-21 Krémy, masti alebo pasty podľa tohto vynálezu sú polotuhé formulácie účinnej zložky na vonkajšie použitie. Možno ich pripraviť zmiešaním aktívnej zložky v jemnej forme alebo prášku ako takej, alebo v roztoku alebo suspenzii vo vodnej alebo nie vodnej kvapaline, pomocou vhodného zariadenia s masťovým alebo nie mastným základom. Základ môže pozostávať z uhľovodíkov ako je tvrdý, mäkký alebo tekutý parafín, glycerol, včelí vosk, kovové mydlo; sliz; prírodný olej ako je mandľový olej, kukuričný olej, arašidový olej, ricínový olej alebo olivový olej; lanolín alebo jeho deriváty, alebo mastná kyselina ako je kyselina steárová alebo kyselina olejová spolu s alkoholom, ako je propylénglykol alebo makrogél. Farmaceutický prostriedok môže vhodne obsahovať akúkoľvek vhodnú povrchovo aktívnu látku ako je aniónový, katiónový alebo neiónový tenzid, napríklad sorbitanový ester, alebo jeho polyoxyetylénový derivát. Farmaceutický prostriedok ďalej môže obsahovať látky podporujúce vznik a stálosť disperzií a suspenzií, ako sú prírodné gumy, deriváty ceulózy, alebo anorganické materiály ako kremičité siliky a ďalšie prísady, napríklad lanolín.
Kvapky podľa tohto vynálezu môžu pozostávať zo sterilných vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií a možno ich pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vhodnom vodnom roztoku baktericídnej látky a/alebo fungicídnej .látky a/alebo iného vhodného konzervačného činidla a výhodne zahŕňajú povrchovo aktívnu látku. Výsledný roztok možno potom číriť filtráciou, preniesť do vhodného obalu, ktorý sa uzatvorí a sterilizuje autoklavovaním alebo polhodinovým udržiavaním pri 98 až 100 °C. Roztok možno alternatívne sterilizovať filtráciou a preniesť do obalu v aseptických podmienkach. Príklady baktericídnych a fungicídnych látok, vhodných do kvapiek zahŕňajú dusičnan alebo octan fenylortuťnatý (0,002 %), benzalkóniumchlorid (0,01 %) a octan chlórhexidínu (0,01 %). Vhodné rozpúšťadlá na prípravu roztokov v oleji zahŕňajú glycerol, zriedený alkohol a propylénglykol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno podávať parenterálne, to znamená intravenózne, intramuskulárne, subkutánne, intranazálne, intrarektálne, intravaginálne alebo intraperitoneálne. Vo všeobecnosti výhodné formy parenterálneho podávania sú subkutánne a intramuskulárne podávanie. Vhodné dávkové formy na také podávanie možno pripraviť bežnou technikou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I
-22možno podávať tiež inhaláciou, čo je intranazálne a perorálne inhalačné podávanie. Vhodné dávkové formy na tieto podávania ako je aerosólový prípravok alebo odmeriavané inhalačné dávky možno pripraviť známou a bežnou technikou.
Vo všetkých opísaných spôsoboch použitia zlúčenín všeobecného vzorca I bude denný režim perorálneho dávkovania výhodne od približne 0,01 mg do približne 80 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Denný dávkový parenterálny režim bude od približne 0,001 mg do približne 80 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Denný topikálny dávkový režim bude výhodne od 0,1 mg do 150 mg, podávané raz až štyri razy, výhodne dva alebo tri razy denne. Denný inhalačný dávkový režim bude výhodne od približne 0,01 mg do približne 1 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne. Odborníkovi v danej oblasti je zrejmé, že optimálne množstvo a rozvrh podávania jednotlivých dávok zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnej soli sa bude určovať podľa povahy a rozsahu liečeného stavu pacienta, formy, spôsobu a miesta podávania a že také optimum možno stanoviť bežnou technikou. Odborníkovi je tiež zrejmé, že optimálny postup liečby, to je počet dávok zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnej soli podávaných za deň možno určiť skúseným odborníkom v danej oblasti skúškami bežným pre stanovovanie režimu liečby.
Vynález sa v ďalšom opisuje pomocou nasledujúcich príkladov a biologických príkladov, ktoré majú bližšie ozrejmiť vynález a v žiadnom prípade neznamenajú obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všetky teplotné údaje sa uvádzajú v °C, všetky rozpúšťadlá majú najvyššiu dostupnú čistotu a všetky reakcie sa uskutočnia v bezvodých podmienkach v ochrannej atmosfére argónu pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak.
V Príkladoch sú všetky teploty v stupňoch Celzia. Hmotnostné spektrá sa získali VG Zab hmotnostným spektrometrom s bombardovaním rýchlymi atómami, pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak. 1H NMR (v ďalšom NMR) spektrá sa zaznamenali 250 MHz pektrometrom Bruker AM 250 alebo AM 400. Označovanie násobných signálov: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = viacnásobný
-23signál a br = široký signál. Sat znamená nasýtený roztok, ekv. znamená podiel molového ekvivalentu reaktantu v pomere k hlavnému reaktantu.
Všeobecný postup syntézy 2-hydroxy-3-amino-6-chlórbenzénsulfónamidu
a) 2,6-Dichlórbenzénsulfonylchlorid
Do zmesi 200 mililitrov (v ďalšom ml) kyseliny octovej, vody a dichlórmetánu (3/1/4, objemovo) sa pridali 2,6-dichlórbenzéntiol (10,0 gramov (v ďalšom g), 55,8 milimolov (v ďalšom mmol)), /V-chlórsukcínimid (37,28 g, 279 mmolov) a octan draselný (2,29 g, 27,9 mmolov). Výsledná zmes sa miešala pri 0 °C, potom sa zohriala na teplotu miestnosti a miešala cez noc. Zmes sa potom zriedila 200 ml dichlórmetánu, premyla vodou (3 x 100 ml). Organická vrstva sa sušila (bezvodým Na2SO4) a skoncentrovala, čím sa získal vyžadovaný produkt (11 g, 80 % teoretického výťažku). 1H NMR (CDCL): δ 7,57 (d, 2H), 7,47 (t, 1H)..
b) 2,6-Dichlórbenzénsulfónamid
Roztok 2,6-dichlórbenzénsulfonyichloridu (10,50 g, 42,77 mmolov) v 100 ml pyridínu sa po kvapkách pri 0 °C pridal do 100 ml pyridínu pričom sa roztokom nechal súčasne prechádzať bezvodý plynný amoniak (4 hodiny, 0 °C). Zmes sa potom okyslila na pH >1 roztokom HCI (cHci = 6 mol.dm'3), extrahovala octanom etylnätým. Spojené organické vrstvy sa potom sušili (bezvodý síran sodný) a skoncentrovali, čím sa získal vyžadovaný produkt (8,69 g, 90 % teoretického výťažku). EI-MS (m/z) 225,0, 227,1 (M’).
c) 2,6-Dichlór-3-nitrobenzénsuIfónamid
Do roztoku 2,6-dichlórbenzénsulfónamidu (7,8 g, 34,5 mmolov) v 30 ml koncentrovanej kyseliny sírovej pri 0 °C sa po kvapkách pridala kyselina dusičná (1,74 ml, 41,4 mmolov). Zmes sa pri 0 °C miešala dve hodiny, potom sa pridalo 200 ml vody čím sa vytvorila zrazenina. Zmes sa filtrovala. Oddelený biely tuhý podiel sa premyl vodou a sušil vo vákuu, čím sa získal vyžadovaný produkt (7,17 g, 76 % teoretického výťažku). 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,25 (s, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,92 (d, 1H).
-24d) 2-Acetoxy-3-nitro-6-chlórbenzénsulfónamid
Roztok 2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfónamidu (2,04 g, 7,5 mmolov), octanu draselného (2,21 g, 22,5 mmolov) a 18-korunového-6 éteru (5,95 g, 22,5 mmolov) v 50 ml dimetylsulfoxidu sa 7 dní zahrieval na 45 °C. Zmes sa okyslila zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (chci = 1 mol.dm'3) a extrahovala octanom etylnatým. Organická vrstva sa skoncentrovala a získal sa tak surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím octanu etylnatého/hexánu/kyseliny octovej (50/49/1, objemovo) ako elučného činidla; získal sa vyžadovaný produkt (1,67 g, 76% teoretického výťažku). EI-MS (m/z) 293,1, 295,1 (M’).
e) 2-Hydroxy-3-nitro-6-chlórbenzénsulfónamid
Roztok 2-acetoxy-3-nitro-6-chlórbenzénsulfónamidu (1,72 g, 5,83 mmolov), chlórtrimetylsilánu (2 ml) a dymavej kyseliny sírovej (0,5 ml) v metanole sa 20 hodín zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa zriedil octanom etylnatým a premyl vodou. Organická vrstva sa potom sušila (bezvodý síran sodný) a skoncentrovala, čím sa získal vyžadovaný produkt (1,0 g, 68 % teoretického výťažku). El MS (m/z) 251,1, 253,2 (M').
f) 2-Hydroxy-3-amino-6-chlórbenzénsulfónamid
Do roztoku 2-hydroxy-3-nitro-6-chlórbenzénsulfónamidu (1,1 g, 4,36 mmolov) v octane etylnatom sa pridalo Pd/C (10%-né, 500 mg). Zmes sa prebublávala vodíkom a potom sa 4 hodiny pri teplote miestnosti miešala v atmosfére vodíka pod tlakom zásobníka plynu. Zmes sa potom filtrovala celitom a celit sa premyl metanolom. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal vyžadovaný produkt (91 % teoretického výťažku). El MS (m/z) 221,1, 223,1 (M').
Príklad 1
Štandardný postup kondenzácie anilínu s izokyanátom
Príprava /V-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/\/'-cyklohexylmočoviny
-25Roztok 3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamidu (150 mg, 0,67 mmolu) a cyklohexylizokyanátu (95 μΙ, 0,74 mmolu) v 1 ml /V,/V-dimetylformamidu sa 20 hodín miešal pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedila octanom etylnatým a premyla vodou čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím octanu etylnatého/hexánu (50/50, objemovo) ako elučného činidla. Následnou rekryštalizáciou z prostredia acetónu a hexánu sa získal vyžadovaný produkt (121 mg, 52 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 348,0 (M+).
Príklad 2
Príprava A/-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-(1-adamantyl)močoviny
Roztok 3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamidu (120 mg, 0,54 mmolu) a 1-adamantylizokyanátu (115 mg, 0,64 mmolu) v 1 ml /V,A/-dimetylformamidu sa 20 hodín miešal pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zriedila octanom etylnatým a premyla vodou, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím octanu etylnatého/hexánu (50/50, objemovo) ako elučného činidla. Získal sa tak vyžadovaný produkt (122 mg, 56 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 400,0 (M+).
Príklad 3
Príprava A/-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/\f-(tetrahydro-2-pyranyl)-močoviny
Roztok 3-amino-6-chlóŕ-2-hydroxybenz.énsulfónamidu (17Ó mg, 0,76 mmolu) a tetrahydro-2-pyranylizokyanátu (117 mg, 0,92 mmolu) v 1,5 ml Λ/,/V-dimetylformamidu sa 20 hodín miešal pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zriedila octanom etylnatým a premyla vodou, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím octanu etylnatého/hexánu (60/40, objemovo) ako elučného činidla. Nasledovalo delenie Gilsonovou HPLC, čím sa získal vyžadovaný produkt (28 mg, 10 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 350,2 (M+).
-26Príklad 4
Štandardný postup syntézy močovín väzbou karboxylových kyselín s anilínom
Syntéza A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-A/'-(3-tetrahydrofuryl)močoviny
Do roztoku kyseliny tetrahydro-furán-3-karboxyíovej (0,093 ml, 1,0 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridala DPPA (0,25 ml, 1,2 mmolu) a TEA (0,25 ml, 1,8 mmolu) a reakčná zmes sa zahriala na 70 °C. Po 18 hodinách sa pridal 3-amino-6-chlór-2hydroxy-benzénsulfónamid (1,0 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala ďalších 18 hodín na 70 °C. Potom sa ochladila a zriedila vodou, extrahovala octanom etylnatým. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa čistil pomocou HPLC, čím sa získalo 18 mg (5 % teoretického výťažku) /\Z-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-A/'(3-tetrahydrofuryl)močoviny. LC-MS (m/z) 336 (M+).
Príklad 5
Syntéza 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2-metyl-cyklopropyl)-ureido]-benzénsulfónamidu
Do roztoku kyseliny 2-metyl-cyklopropánkarboxylovej (0,097 ml, 1,0 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridala DPPA (0,25 ml, 1,2 mmolu) a TEA (0,25 ml, 1,8 mmolu) a reakčná zmes sa zahrievala 18 hodín na 90 °C. Po 18 hodinách sa pridal 3-amino6-chlór-2-hydroxy-benzénsulfónamid (1,0 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala ďalších 18 hodín na 90 °C. Potom sa ochladila a zriedila vodou, extrahovala octanom etylnatým. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa čistil pomocou HPLC, čím sa získalo 29 mg (11 % teoretického výťažku) 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2-metylcyklopropyl)-ureido]-benzénsulfónamidu. LC-MS (m/z) 320 (M+).
Príklad 6
Syntéza 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropyl)ureido]benzénsulfónamidu
-27Do roztoku kyseliny 2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropánkarboxylovej (0,142 ml, 1,0 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridala DPPA (0,25 ml, 1,2 mmolu) a TEA (0,25 ml, 1,8 mmolu) a reakčná zmes sa zahrievala 18 hodín na 80 °C. Po 18 hodinách sa pridal 3-amino-6-chlór-2-hydroxy-benzénsulfónamid (1,0 mmol) a reakčná zmes sa i
zahrievala ďalších 18 hodín na 80 °C. Potom sa ochladila a zriedila vodou, extrahovala octanom etylnatým. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa čistil pomocou HPLC, čím sa získalo 96 mg 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropyl)ureidoj-benzénsulfónamidu. LC-MS (m/z) 347 (M+).
Príklad 7
Syntéza 6-chlór-2-hydroxy-3-(3-piperidín-4-yl-ureido)-benzénsulfónamidu
Do roztoku íerc-butylesteru kyseliny piperidín-1,4-dikarboxylovej (0,23 g, 1,0 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridala DPPA (0,215 ml, 1,0 mmolu) a TEA (0,139 ml, 1,0 mmolu) a reakčná zmes sa 18 hodín zahrievala na 80 °C. Po 18 hodinách sa pridal 3-amino-6-chlór-2-hydroxy-benzénsulfónamid (1,0 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala ďalších 18 hodín na 80 °C. Potom sa ochladila a zriedila vodou, extrahovala octanom etylnatým. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa čistil pomocou HPLC, čím sa získalo 12 mg 6-chlór-2-hydroxy-3-(3-piperidín-4-yl-ureido)-benzénsulfónamidu. LC-MS (m/z) 349 (M+).
Príklad 8
Syntéza /\/-.[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenýl]-/\/’-(4-metylcyklohexyl)močoviny
Do roztoku kyseliny 4-metyl-cyklohexánkarboxylovej (0,141 ml) v DMF (0,5 ml) sa pridala DPPA (0,215 ml) a TEA (0,139 ml) a reakčná zmes sa zahriala na 80 °C. Po 18 hodinách sa pridal 3-amino-6-chlór-2-hydroxy-benzénsulfónamid (0,150
g) a reakčná zmes sa zahrievala ďalších 18 hodín na 80 °C. Potom sa ochladila a zriedila vodou, extrahovala octanom etylnatým. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový zvyšok
-28sa čistil pomocou HPLC, čím sa získalo 15 mg A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-W-(4-metyl-cyklohexyl)močoviny. LC-MS (m/z) 347 (M+).
Príklad 9
Syntéza 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(3-metoxy-cyklohexyl)-ureido]-benzénsulfónamidu
Do roztoku kyseliny 3-metoxy-cyklohexánkarboxylovej (0,143 ml) v DMF (0,5 ml) sa pridala DPPA (0,25 ml) a TEA (0,25 ml) a reakčná zmes sa zahrievala na 70 °C. Po 18 hodinách sa pridal 3-amino-6-chlór-2-hydroxy-benzénsulfónamid (0,222 g) a reakčná zmes sa zahrievala ďalších 18 hodín na 70 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila a zriedila vodou a extrahovala octanom etylnatým. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa čistil pomocou HPLC, čím sa získali 3 mg 6-chlór-2-hydroxy-3-[3(3-metoxy-cyklohexyl)-ureido]-benzénsulfónamidu. LC-MS (m/z) 378 (M+).
Príklad 10
A/-(3-Aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-A/'-cyklopentylmočovina
Roztok 3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamidu (200 mg, 0,90 mmólu) a cyklopentylizokyanát (100 mg, 0,90 mmólu) v 1,5 ml Λ/,/V-dimetylformamidu sa 20 hodín miešal pri teplote miestnosti. Čistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím octanu etylnatého/hexánu (20/80, objemovo) ako elučným činidlom a následnou rekryštalizáciou z prostredia dietyléteru a hexánu sa získal vyžadovaný produkt (130 mg, 43 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 334,2 (M+).
Príklad 11 /V-(3-Aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-cyklobutylmočovina
Zmes kyseliny cyklobutánkarboxylovej (250 mg, 2,50 mmólu), difenylfosforylazidu (756 mg, 2,74 mmólu) a trietylaminu (0,38 ml, 2,74 mmólu) v 3 ml N,Ndimetylformamidu sa v ochrannej atmosfére argónu zahrievala 2 hodiny na 80 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa 3-amino-6-chlór-292-hydroxybenzénsulfónamid (556 mg, 2,50 mmolu). Reakčná zmes sa 20 hodín miešala pri teplote miestnosti. Čistením Gilsonovou HPLC s použitím acetonitrilu/vody ako elučného činidla (10/90 až 90/10, objemovo, v priebehu 10 minút) sa získal vyžadovaný produkt (137 mg, 17 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 320,0 (M+).
Príklad 12 /V-(3-Aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-cyklopropanylmočovina
Zmes kyseliny cyklopropánkarboxylovej (500 mg, 5,81 mmolu) difenylfosforylazidu (1,58 g, 5,81 mmolu) a trietylamínu (0,81 ml, 5,81 mmolu) v 3 ml Λ/,ΛΖ-dimetylformamidu sa v ochrannej atmosfére argónu zahrievala 3 hodiny na 80 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa 3-amino-6-chlór-2hydroxybenzénsulfónamid (200 mg, 0,89 mmolu). Reakčná zmes sa 20 hodín miešala pri teplote miestnosti. Čistením Gilsonovou HPLC s použitím acetonitrilu/vody ako elučného činidla (10/90 až 90/10, objemovo, v priebehu 10 minút) sa získal vyžadovaný produkt (74 mg, 27 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 306,2 (M+).
Príklad 13 /V-(3-/V-Boc-piperazin)-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/\/-cyklopentylmočovina
Roztok 3-/V-(Boc-piperazín)amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamidu (200 mg, 0,51 mmolu) a cyklopentylizokyanátu (57 μΙ, 0,5i mmolu) v 2 ml Ν,Νdimetylformamidu sa 20 hodín miešal pri teplote miestnosti. Chromatografickým čistením na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylnatého/hexánu (30/70, objemovo) ako elučného činidla a následnou rekryštalizáciou z prostredia dichlórmetánu a hexánu sa získal vyžadovaný produkt (180 mg, 70 % teoretického výťažku).
LC-MS (m/z) 503,2 (M+).
-30Príklad 14
Hydrochlorid /V-(3-(/V-Boc-piperazín)aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-A/-cyklopentylmočoviny
Roztok A/-(3-/V-Boc-piperazín)-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/\/-cyklopentylmočoviny (140 mg, 0,27 mmolu) v 2 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (chci = 4 mol.dm'3 v 1,4-dioxáne) sa hodinu miešal pri teplote miestnosti. Zmes sa potom skoncentrovala. Rekryštalizáciou z prostredia acetonitrilu sa získal vyžadovaný produkt (105 mg, 88 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 403,2 (M+).
Príklad 15
A/-(3-(A/'-Boc-piperazín)aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-A/-cyklobutylmočovina
Zmes kyseliny cyklobutánkarboxylovej (500 mg, 4,99 mmolu), difenylfosforylazidu (1,18 ml, 5,49 mmolu) a trietylamínu (0,76 ml, 5,49 mmolu) v 3 ml N,Ndimetylformamidu sa v ochrannej atmosfére argónu zahrievala 2 hodiny na 80 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa 3-A/-(Bocpiperazín)amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid (1,95 g, 4,97 mmolu). Reakčná zmes sa 20 hodín miešala pri teplote miestnosti. Chromatografickým čistením na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylnatého/hexánu (30/70, objemovo) ako elučného činidla sa získal vyžadovaný produkt (500 mg, 21 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 489,2 (M+).
Príklad 16
Syntéza A/-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-[(1S,2S)-(-)-2-benzyloxycyklohexyljmočovina (1 S,2S)-(-)-2-benzyloxycyklohexylizokyanát
Do roztoku di-ŕerc-butyl-dikarbonátu (148 mg, 0,68 mmolu) a 4-dimetylaminopyridínu (87 mg, 0,49 mmolu) v 5 ml dichlórmetánu sa pridal roztok (1S.2S)(-)-2-benzyloxycyklohexylamínu (100 mg, 0,49 mmolu) v 5 ml dichlórmetánu. Zmes
-31 sa 15 minút miešala pri teplote miestnosti, potom sa skoncentrovala čím sa získal surový produkt. FT-IR: 2 237,92 cm'1.
/V-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-[(1S,2S)-(-)-2-benzyloxycyklohexyl]močovina
Roztok 3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamidu (109 mg, 0,49 mmolu) a surový (1S,2S)-(-)-2-benzyloxycyklohexylizokyanát v 2 ml Λ/,/V-dimetylformamidu sa 20 hodín miešal pri teplote miestnosti. Čistením Gilsonovou HPLC s použitím acetonitrilu/vody ako elučného činidla (10/90 až 90/10, objemovo, v priebehu 10 minút) sa získal vyžadovaný produkt (60 mg, 27 % teoretického výťažku v dvoch krokoch). LC-MS (m/z) 454,0 (M+).
Príklad 17
Syntéza hydrochloridu /V-(3-(/V,-dimetyl)-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-Afcyklobutylmočoviny /V-(3-(/V-dimetyl)-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-Boc-/V-cyklobutylmočovina
Zmes cyklobutylamínu (14 μΙ, 0,16 mmolu), trimetylalumínia (80 μΙ, 0,16 mmolu) v 3 ml dichlórmetánu sa v ochrannej atmosfére argónu miešala 10 minút pri teplote miestnosti. Pridal sa roztok 7-(/V-dimetyl)aminosulfonyl-3-Boc-5-chlór-2benzoxazolinónu (60 mg, 0,16 mmolu) v 3 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 20 hodín miešala pri teplote miestnosti. Chromatografickým čistením na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylnatého/hexánu (20/80, objemovo) ako elučného činidla sa získal vyžadovaný produkt (36 mg, 51 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 448,2 (M+).
Hydrochlorid /V-(3-(/V-dimetyl)-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-A/-cyklobutylmočoviny
Roztok /V-(3-(/V-dimetyl)aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-Boc-/V-cyklobutylmočoviny (36 mg, 0,08 mmolu) v 2 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (cHci 4 mol.dm'3 v dioxáne) sa hodinu miešal pri teplote miestnosti. Zmes sa potom
-32skoncetrovala. Rekryštalizáciou z prostredia acetónu a hexánu sa získal vyžadovaný produkt (20 mg, 65% teoretického výťažku).
Prvková analýza:
teoreticky: 44,89 % C, 5,22 % H, 12,08 % N;
experimentálne: 44,85 % C, 5,00 % H, 11,91 % N.
Biologické príklady
Uvedené IL-8 a GRO-α chemokínové inhibičné účinky zlúčenín z tohto vynálezu sa určili nasledujúcimi pokusmi in vitro:
Väzba na receptor
Od spoločnosti Amersham Corp., Arlington Heights, IL, USA sa získal [125l] IL-8 (ľudský, rekombinantný), ktorý mal špecifickú aktivitu 2 000 Ci-mmoľ1. GRO-a sa získal od NEN (New England Nuclear). Všetky ďalšie použité chemikálie mali čistotu pro analýzu. Vysoké hladiny rekombinantných ľudských IL-8 typu a a β receptorov boli jednotlivo exprimované vo vaječníkových bunkách čínskym škrečkom ako to opisuje Holmes (Holmes a ďalší, Science 253, 1278 (1991)). Vaječníkové membrány čínskeho škrečka sa homogenizovali podľa už známeho protokolu (Haour a ďalší, J. Biol. Chem. 249, 2195 až 2205 (1974)) s výnimkou, že homogenizačný tlmivý roztok sa zamenil za 10 mM Tris-HCI, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA (etyléndiamíntetraoctová kyselina), 1 mM PMSF (a-toluénsulfonylfluorid), 0,5 mg na liter leupeptínu, pH 7,5. Koncentrácia membránového proteínu sa stanovovala pomocou súpravy Pierce Co. Micro-assay Kit s použitím albumínu bovinného séra ako štandardu. Všetky analýzy sa uskutočnili v 96-jamkovom formáte mikroplatne. Každá reakčná zmes obsahovala 125l IL-8 (0,25 nM) alebo 125l GRO-α a 0,5 pg.mľ1 IL-8Ra, alebo 1,0 pg.mľ1 IL-8Rp membrány v 20 nriM bistrispropáne a 0,4 mM Tris HCI tlmivých roztokoch, pH 8,0, obsahujúcich1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM Na a 0,03 % CHAPS. Naviac sa pridalo liečivo alebo skúšaná zlúčenina, ktorá sa vopred rozpustila v DMSO tak, aby sa dosiahla konečná koncentrácia medzi 0,01 nM a 100 μΜ. Analýza začína pridaním 125l-IL-8. Po hodine pri teplote miestnosti sa z platne odobral výťažok pomocou zariadenia
-33Tomtec 96-well Harvester na filtračnú tkaninu zo sklených vláken, blokovanú 1%ným polyetylénimínom/0,5%-ným BSA, ktorá sa premývala tri razy s 25 mM NaCl, 10 mM TrisHCI, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 0,03 % CHAPS, pH 7,4. Filter sa potom vysušil a vyhodnocoval zariadením Betaplate Liquid Scintillation Counter. Uvedený rekombinantný IL-8R a, alebo typ I receptor sa tu označuje tiež ako netolerantný receptor a rekombinantný IL-8Rp, alebo typ II receptor sa označuje ako tolerantný receptor.
Predstavitelia zlúčenín všeobecného vzorca I, Príklady 1 až 18, mali v tejto analýze pozitívne inhibičnú účinnosť na IC50 hladinách <30 μΜ.
Chemotaxná analýza
Inhibičné vlastnosti in vitro týchto zlúčenín sa stanovovali analýzou neutrofilovej chemotaxy ako sa opisuje v: Current Protocol in Immunology, Vol. I, Suppl. I, Unit 6.12.3 ; táto literatúra sa tu v celosti zahŕňa týmto odkazom. Neutrofily sa izolovali z ľudskej krvi ako sa opisuje v Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. I, Unit 7.23.1 (táto literatúra sa tu v celosti zahŕňa týmto odkazom). Chemoatraktantné látky IL-8, GRO-a, GRO-β, GRO-γ a NAP-2 sa vložia do spodnej komory 48-multijamkovej komory (Neuro Próbe, Cabin John, MD, USA) v koncentrácii medzi 0,1 a 100 nM. Dve komory sú oddelené polykarbonátovým filtrom (5 pm). Ak sa analyzuje zlúčenina z tohto vynálezu, zmieša sa s bunkami (0,001 až 1 000 nM) až tesne pred pridaním buniek do hornej komory. Inkubácia prebieha v rozmedzí 45 a 90 minút pri 37 °C vo vlhčenom inkubátore s 5 % CO2. Na koniec inkubačnej doby sa polykarbonátová membrána odstráni a horná strana sa opláchne. Membrána sa potom farbí podľa Diff Quick farbiaceho protokolu (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Bunky ktoré javili chemotaxiu k chemokínom sa vizuálne počítali pod mikroskopom. Vo všeobecnosti, počítali sa štyri polia z každej vzorky, výsledky sa spriemerovali a obdržal sa tak priemer počtu buniek, ktoré migrovali. Každá vzorka sa analyzovala trojmo a každá zlúčenina sa opakovala najmenej štyri razy. K niektorým bunkám (pozitívne kontrolné bunky) sa nepridala nijaká zlúčenina, tieto bunky predstavovali maximálnu chemotaxnú odozvu buniek. V prípade negatívnej kontroly (nestimulovanej) sa do spodnej komory nepridali
-34chemokíny. Rozdiel medzi pozitívnou kontrolou a negatívou kontrolou znamená chemotaxnú aktivitu buniek.
Analýza uvoľňovania elastázy
Zlúčeniny z tohto vynálezu sa skúšali na schopnosť zabraňovať uvoľňovaniu elastázy z ľudských neutrofilov. Neutrofily sa izolujú z ľudskej krvi ako sa opisuje v Current Protocols in Immunology , Vol. I, Suppl. I, Unit 7.23.1. Bunky PMNs 0,88.106 sa dispergovali v Ringerovom roztoku (NaCl 118, KCI 4,56, NaHCO3 25, KH2PO4 1,03, glukóza 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) a preniesli do každej jamky (po 50 μΙ) 96 jamkovej platne. Na platne sa pridali skúšané zlúčeniny (0,001 až 1 000 nM) v objeme 50 μΙ, 50 μΙ Cytochalsínu B (20 μg.mľ1) a Ringerov tlmivý roztok (50 μΙ). Bunky sa v priebehu nechali zohriať na 37 °C (5 % CO2, 95 % relatívna vlhkosť) 5 minút pred pridaním IL-8, GRO-a,GRO-β, GRO-γ alebo NAP-2 na konečné koncentrácie 0,01 až 1 000 nM. Reakcia sa nechala prebiehať 45 minút a potom sa 96 jamková platňa odstredila (800 x g, 5 minút) a odobralo sa 100 μΙ supematantu. Tento supernatant sa preniesol do druhej 96 jamkovej platne a následne sa pridal umelý elastázový substrát (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nová Biochem, La Jolla, CA) na konečnú koncentráciu 6 pg.mľ1, rozpustený v fosforečnanom tlmenom soľnom roztoku. Platňa sa ihneď vložila do fluorescenčného čítača 96 jamkových platní (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA, USA) a v 3 minútových intervaloch sa snímali údaje spôsobom, ktorý opísal Nakajima a ďalší, J. Biol. Chem. 254. 4027 (1979). Množstvo uvoľnenej elastázy z PMNs sa vypočíta z merania rýchlosti degradácie MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
Stanovenie TNF-α pri poškodení mozgu úrazom
Táto analýza slúži na vyšetrenie expresie mRNA nádorového nekrotického faktora v špecifických oblastiach mozgu; uvedená analýza sa uskutoční experimentálne laterálnou perkuziou vyvolaného traumatického poškodenia mozgu (traumatic brain injury, TBI) potkana. Použili sa dospelé Sprague-Dawleyho potkany (n = 42). Zvieratá sa anestetizovali pentobarbitalom sodným (60 mg.kg'1 i.p.) a podrobili sa laterálnemu perkúznemu poškodeniu mozgu kvapalinou strednej
-35úpornosti (0,24 MPa) sústredenému nad ľavý temporaparietálny kortex (n = 18), alebo sa po anestéze podrobili chirurgickému zákroku bez poškodenia (sham treatment), (n = 18). Zvieratá sa utratili dekapitáciou po 1, 6 a 24 hodinách po poškodení, odobral sa mozog a zo vzoriek sa pripravili preparáty z tkanív ľavého (poškodeného) parietálneho kortexu (LC), zo zodpovedajúcej oblasti v kontralaterálnom pravom kortexe (RC), z okolia poškodeného parietálneho kortexu (LA), z príslušnej priľahlej oblasti v pravom kortexe (RA), z ľavého hippokampusu (LH) a z pravého hippokampusu (RH). Izolovala sa celková RNA, uskutočnila sa Northern blot hybridizácia a kvantifikovala sa vzhľadom na TNF-α pozitívnu kontrolu RNA (makrofág = 100 %). Pozorovalo významné zvýšenie expresie TNF-α RNA v LH (104 ± 17 % pozitívnej kontroly, p <0,05 v porovnaní s sham), v LC (105 ± 21 %, p < 0,05) a v LA (69 ± 8 %, p <0,01) v traumatizovanej hemisfére hodinu po poškodení. Zvýšená expresia TNF-α RNA sa pozorovala tiež v LH (48 ± 8 , p < 0.05), LC (30 ± 3 %, p <0,01) a LA (32 ± 3 %, p <0,01) po 6 hodinách, čo pretrvávalo aj po 24 hodinách. V kontralaterálnéj hemisfére bola zvýšená expresia mRNA TNF-α v RH (46 ± 2 %, p <0,01), RC (4 ± 3 %) a RA (22 ± 8 %) hodinu po poškodení a v RH (28 ± 11 %), RC (7 ± 5 %) a RA (26 ± 6 %, p < 0.05) po 6 hodinách, ale nie po 24 hodinách od poškodenia. V skupine sham (chirurgický zákrok bez poškodenia) a v skupine neovplyvnených zvierat nepozorovali sa nijaké zmeny expresie mRNA TNF-α v žiadnej z 6 oblastí mozgu v oboch hemisférach a vo všetkých časoch. Tieto výsledky poukazujú na to, že po parasagitálnom perkúznom poškodení mozgu časová závislosť expresie TNF-α mRNA sa mení v špecifických oblastiach mozgu, vrátane oblastí v nepoškodenej hemisfére. Pretože TNF-α je schopný indukovať nervový rastový faktor (NGF) a stimulovať uvoľňovanie ďalších cytokínov z aktivovaných astrocytov, tieto post-traumatické zmeny génovej expresie TNF-α sú dôležité ako v akútnej tak aj v regeneratívnej odozve na CNS trauma.
Poškodenie CNS - model pre IL-1 β mRNA
Táto skúška charakterizuje regionálnu expresiu interleukínu 1β (IL-1 β) mRNA v špecifických oblastiach mozgu po experimentálnom laterálnom tekutinovom perkúznom traumatickom poškodení mozgu (TBI) potkana. Použili sa dospelé
-36Sprague-Dawleyho potkany (n = 42). Zvieratá sa anestetizovali pentobarbitalom sodným (60 mg.kg'1 i. p.) a podrobili sa laterálnemu perkúznemu poškodeniu mozgu strednej úpornosti (0,24 MPa) sústredenému nad ľavý temporaparietálny kortex (n = 18), alebo sa po anestéze podrobili chirurgickému zákroku bez poškodenia (sham treatment) (n = 18). Zvieratá sa utratili dekapitáciou po 1, 6 a 24 hodinách po poškodení, odobral sa mozog a zo vzoriek sa pripravili preparáty z tkanív ľavého (poškodeného) parietálneho kortexu (LC), zo zodpovedajúcej oblasti v kontralaterálnom pravom kortexe (RC), z okolia poškodeného parietálneho kortexu (LA), z príslušnej priľahlej oblasti v pravom kortexe (RA), z ľavého hippokampusu (LH) a z pravého hippokampusu (RH). Izolovala sa celková RNA, uskutočnila sa Northern blot hybridizácia a množstvo IL-Ιβ mozgového tkaniva sa vyjadrilo ako percento pomernej rádioaktivity z IL-1 β pozitívnej RNA makrofága, ktorá sa spracovala na rovnakom géli. Hodinu po poškodení mozgu sa zaznamenal výrazný nárast expresie IL-1 β mRNA v LC (20,0 ± 0,7 % vzhľadom na pozitívnu kontrolu, n = 6, p <0.05 v porovnaní s sham zvieraťom), LH (24,5 ± 0,9 %, p <0.05) a LA (21,5 + 3,1 %, p <0,05) v poškodenej hemisfére a LH (5,0 ±1,3 %, p <0,05). V skupine zvierat sham a nepoškodených zvierat sa nepozorovala nijaká expresia v žiadnej zo sledovaných oblastí mozgu. Výsledky ukazujú, že po TBI časová závislosť expresie IL-Ιβ mRNA je regionálne stimulovaná v špecifických oblastiach mozgu. Uvedené regionálne zmeny cytokínov ako je IL-Ιβ sú v post-traumatickom režime dôležité.
Všetky v tomto opise citované publikácie, vrátane (ale nie iba) patentov a patentových prihlášok sa tu zahŕňajú týmto odkazom, pokiaľ už jednotlivé publikácie tak neboli špecificky zahrnuté skôr.
Vyššie uvedený opis plne zverejňuje patent vrátane jeho výhodných uskutočnení. Úpravy a zlepšenia jednotlivo uvedených uskutočnení sú v rozsahu nasledujúcich nárokov. Predpokladá sa, že odborník v danej oblasti môže bez ďalšieho rozpracovania s využitím predchádzajúceho opisu použiť tento vynález v jeho plnom rozsahu. Preto Príklady treba chápať najmä ako ilustratívne na bližšie objasnenie vynálezu a v žiadnom prípade nie ako obmedzenie jeho rozsahu. Uskutočnenia vynálezu ktoré sa nárokujú ako vlastníctvo alebo patent sú určené v ďalej uvedených nárokoch.
7?
1. Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny všeobecného vzorca I

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde
    Rb je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, NR6R7, OH, .ORa, C1-C5alkyl, aryl, aryl-CrC^alkyl, aryl-C2-C4-alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl-Ci-C5-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C4-alkyl, heteroaryl-C2-C4-alkenyl, heterokruh, heterokruhCrC4-alkyl a heterokruh-C2-C4-alkenyl; každá z uvedených skupín môže byť voliteľne raz až tri razy vzájomne nezávisle substituovaná substituentom, vybraným zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, nitro, halogénom substituovaný CrC4-alkyl, CrC4-alkyl, amino, mono- alebo di-Ci-C4-alkylom substituovaný amín, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, hydroxy, NR9C(O)Ra, S(O)mRa, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NŔ6R7, NHS(O)2Ra, alebo uvedené dva substituenty Rb spoločne vytvárajú 3 až 10 členný kruh, voliteľne substituovaný a obsahujúci popri uhlíku, nezávisle, 1 až 3 skupiny vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa NRa, O, S, SO alebo SO2; a kde substituent voliteľne môže byť nenasýtený;
    Ra je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alkyl, aryl, aryl-Ci-C4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C4-alkyl, heterokruh, COOR13 a skupinu heterokruh-CrC4-alkyl; každá z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná;
    m je celé číslo 1 až 3;
    m' je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;
    n je celé číslo 1 až 3;
    q je 0 alebo celé číslo 1 až 10;
    -38t je O alebo celé číslo 1 alebo 2;
    s je celé číslo 1 až 3;
    R1 je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén, nitro, kyano, Ci-Cw-alkyl, halogénom substituovaný CrCw-alkyl, C2-C10-alkenyl, C-|-C10-alkoxy, halogénom substituovaný CrCio-alkoxy, azid, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, hydroxy, skupinou hydroxy substituovaný Ci-C4-alkyl, aryl, aryl-Ci-C4-alkyl, aryl-C2-Ci0alkenyl, aryloxy, aryi-Ci-C4-alkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl-C2-C10alkenyl, heteroaryl-Ci-C4-alkyloxy, heterokruh, heterokruh-Ci-C4-alkyl, heterokruhCrC4-alkyloxy, heterokruh-C2-Ci0-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-C10-alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11,
    C2-C10-alkenyl-C(O)R11, C2-C10-alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13 a (CR8R8)qS(O)2NR4R5; alebo dve skupiny R1 spolu môžu vytvárať O-(CH2)SO- alebo päť- až šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, a pričom uvedené alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylová, heterocyklické skupiny môžu byť voliteľne substituované;
    R4 a R5 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, voliteľne substituovaný CrC4-alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylCrC4-alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylCrC4-alkyl, heterocyklický kruh a heterocyklický kruh-CrC4-alkyl; alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané tvoria päť- až sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny O, N a S;
    R6 a R7 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, CrC4-alkyl, heteroaryl, aryl, alkyl-aryl a alkyl-Ci-C4-heteroalkyl; alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané tvoria päť- až sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z O, N a S; pričom uvedený kruh môže byť voliteľne substituovaný;
    Y je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CR14R15, NR14, O, CO a S(O)t;
    R8 je vodík alebo C-i-C4-alkyl;
    R9 je CrC4-alkyl;
    R10 je Ci-Ci0-alkyl-C(O)2R8;
    -39R11 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, voliteľne substituovaný Ci-C4-alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aryl-Ci-C4-alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroaryl-Ci-C4-alkyl, heterocyklický kruh a voliteľne substituovaný heterocyklický-C-i-C4-alkyl; a
    R12 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CrC4-alkyI, aryl, aryl-C-i-C4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C4-alkyl, heterocyklický kruh a heterocyklický kruh-Ci-C4-alkyl;
    R13je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4-alkyl, aryl, aryl-Ci-C4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C1-C4-alkyl, heterocyklický kruh a heterocyklický kruh-Ci-C4-alkyl;
    R14 a R15 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, voliteľne substituovanú Ci-C4-alkylovú skupinu, ORa a NR4R5; alebo R14 a R15 spolu s atómom (atómami), ku ktorému sú viazané môžu vytvárať štyri až sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh môže byť voliteľne substituovaný;
    alebo ich farmaceutický prípustné soli.
  2. 2. Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 je substituované v polohe 4 skupinou odčerpávajúcou elektróny.
  3. 3. Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny podľa nárokú 2, kde R1 je halogén, kyanoskupina alebo nitroskupina.
  4. 4. Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny podľa nároku 3, kde R1 je halogén.
  5. 5. Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny podľa nároku 4, kde R1 je nezávisle fluór, chlór alebo bróm.
  6. 6. Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny podľa nároku 1, kde Rb je vodík, Ci-C4-alkyl alebo C-i-C4-alkyl substituovaný s C(O)OH alebo C(O)ORa.
    -407. Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje: /V-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-A/'-cyklohexylmočovinu; A/-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/\/’-(1-adamantyl)močovinu; A/-(3-aminosulfonyl-4-chiór-2-hydroxyfenyl)-/\/'-(tetrahydro-2-pyranyl)močovinu; /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/\/'-(3-tetrahydrofuryl)močovinu; 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2-metyl-cyklopropyl)-ureido]-benzénsulfónamid; A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/V-cyklohexylmočovinu; 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropyl)ureido]benzénsulfónamid; 6-chlór-2-hydroxy-3-(3-piperidín-4-yl-ureido)-benzénsulfónamid; A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-A/’-(4-metyl-cyklohexyl)močovinu; 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(3-metoxy-cyklohexyl)-ureido]benzénsulfónamid; A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/\/'-cyklopentylmočovinu; /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/V-cyklobutylmočovinu; A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/Y-cyklopropylmočovinu;
    ŕerc-butylester kyseliny 4-[6-chlór-3-(3-cyklopentylureido)-2-hydroxybenzénsulfonyl]piperazín-1 -karboxylovej;
    1-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperazín-1-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-močovinu; ŕerc-butylester kyseliny 4-[6-chlór-3-(3-cyklobutyl-ureido)-2-hydroxy-benzénsulfonyl]piperazín-1-karboxylovej;
    3-[3-((1S,2S)-2-benzyloxy-cyklohexyl-ureido]-6-chlór-2-hydroxy-benzénsulfónamid a 6-chlór-3-(3-cyklobutyl-ureido)-2-hydroxy-A/,A/'-dimetyl-benzénsulfónamid.
  7. 8. Sulfónamidové substituovaná difenylmočovinové zlúčenina podľa nároku 7, ktorou je /\/-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/\f-cyklohexylmočovina.
  8. 9. Sulfónamidové substituovaná difenylmočovinové zlúčenina podľa nároku 7, ktorou je zlúčenina vo forme jej sodnej soli.
  9. 10. Sulfónamidové substituovaná difenylmočovinové zlúčenina podľa nároku 7, ktorou je zlúčenina vo forme jej draselnej soli.
    -41
  10. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sulfónamidovú substituovanú difenylmočovinovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 a farmaceutický prípustný nosič alebo riedidlo.
  11. 12. Použitie sulfónamidových substituovaných difenylmočovinových zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na výrobu lieku na liečenie chemokínom sprostredkovaného ochorenia, pričom chemokín sa viaže na IL-8 a alebo β receptor cicavca.
  12. 13. Použitie podľa nároku 12, kde choroba sprostredkovaná chemokínom je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: psoriázu, atopickú dermatitídu, osteoartritídu, reumatoidnú artrózu, astmu, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie, syndróm dychovej nedostatočnosti dospelých, zápalové črevné ochorenia, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, porážku, septický šok, roztrúsenú sklerózu, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, srdcové a obličkové reperfúzne poškodenie, glomerulonefritídu, trombózu, reakciu hostiteľa versus štep, Alzheimerovu chorobu, odmietanie alloštepu, maláriu, restenózu, angiogenézu, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitídu a nežiaduce uvoľňovanie hematopoéznych kmeňových buniek a choroby spôsobené vírusmi dýchacích ciest, vírusmi herpes a vírusmi hepatitídy, meningitídu, cystickú fibrózu, predčasný začiatok pôrodu, kašeľ, svrbenie, viacorgánovú dysfunkciu, úraz, napätia, vytknutie, pomliaždeniny, psoriatickú artritídu, herpes, encefalitídu, CNS vaskulitídu, traumatické poškodenie mozgu, CNS nádory, subarachnoidálne krvácanie, pooperačnú traumu, intersticiálny zápal pľúc, precitlivelosť, kryštálmi vyvolanú artritídu, akútnu a chronickú pankreatídu, akútnu alkoholovú hepatitídu, nekrotizujúcu enterokolitídu, chronickú sinusitídu, uveitídu, polymyozitídu, vaskulitídu, akné, žalúdočné a dvanástnikové vredy, celiakiu, ezofagitídu, glositídu, obštrukciu dýchacích ciest, dýchacie hyperreakcie, bronchiolitidický obliteračný zápal pľúc, bronchiektázu, bronchiolitídu, obliterujúcu bronchiolitídu, chronickú bronchitídu, pľúcne srdce, dýchavičnosť, emfyzém, hyperkapniu, hyperinfláciu, hypoxémiu, hyperoxiou vyvolané zápaly, hypoxiu, chirurgickú redukciu pľúc, pľúcnu
    -42fibrózu, pľúcnu hypertenziu, ventrikulárnu hypertropiu, sarcoidózu, ochorenie malých dýchacích ciest, ventilačne-perfúzne poruchy, sipenie, nádchy a lupus.
SK1328-2002A 2000-03-16 2001-03-16 Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK13282002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18984800P 2000-03-16 2000-03-16
PCT/US2001/008672 WO2001068084A1 (en) 2000-03-16 2001-03-16 Il-8 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13282002A3 true SK13282002A3 (sk) 2003-02-04

Family

ID=22699008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1328-2002A SK13282002A3 (sk) 2000-03-16 2001-03-16 Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1263427A4 (sk)
JP (1) JP2003526664A (sk)
KR (1) KR20020091130A (sk)
CN (1) CN1424910A (sk)
AP (1) AP2002002606A0 (sk)
AR (1) AR031098A1 (sk)
AU (1) AU2001250873A1 (sk)
BG (1) BG107013A (sk)
BR (1) BR0108749A (sk)
CA (1) CA2403062A1 (sk)
CO (1) CO5280089A1 (sk)
CZ (1) CZ20023075A3 (sk)
DZ (1) DZ3317A1 (sk)
EA (1) EA200200981A1 (sk)
HU (1) HUP0300470A3 (sk)
MA (1) MA25659A1 (sk)
MX (1) MXPA02009094A (sk)
NO (1) NO20024367L (sk)
OA (1) OA12231A (sk)
PL (1) PL366034A1 (sk)
SK (1) SK13282002A3 (sk)
WO (1) WO2001068084A1 (sk)
ZA (1) ZA200207325B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030689A1 (es) * 2000-03-14 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3-aminosulfonil-2-hidroxifenil urea, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de dichos compuestos en la manufactura de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas
CA2565519A1 (en) 2004-05-12 2005-12-01 Schering Corporation Cxcr1 and cxcr2 chemokine antagonists
AU2007240364A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
UA98456C2 (en) * 2006-04-21 2012-05-25 Смитклайн Бичам Корпорейшн Il-8 receptor antagonists
CR20160557A (es) 2014-05-29 2017-01-20 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos derivados de 1-(ciclopent-2-en-1-il)-3-(2-hidroxi-3-(arilsulfonil)fenil)urea como inhibidores cxcr2
AU2015295507A1 (en) * 2014-07-31 2017-02-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Use of CXCR2 antagonists for the prevention and/or treatment of chemotherapy induced peripheral neuropathy (cipn)
CN111727184B (zh) 2018-01-11 2022-06-28 深圳嘉科生物科技有限公司 Cxcr2拮抗剂
WO2021004531A1 (zh) * 2019-07-11 2021-01-14 南京明德新药研发有限公司 一种cxcr2拮抗剂的晶型及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
US6133319A (en) * 1996-06-27 2000-10-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6214881B1 (en) * 1996-08-21 2001-04-10 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EA003924B1 (ru) * 1998-09-23 2003-10-30 Туларик, Инк. Арилсульфонанилидмочевины
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8

Also Published As

Publication number Publication date
BR0108749A (pt) 2004-06-29
NO20024367D0 (no) 2002-09-12
ZA200207325B (en) 2003-10-17
WO2001068084A1 (en) 2001-09-20
OA12231A (en) 2003-11-07
CZ20023075A3 (cs) 2003-05-14
MXPA02009094A (es) 2003-03-12
NO20024367L (no) 2002-10-22
AR031098A1 (es) 2003-09-10
MA25659A1 (fr) 2002-12-31
JP2003526664A (ja) 2003-09-09
EA200200981A1 (ru) 2003-02-27
EP1263427A1 (en) 2002-12-11
HUP0300470A2 (hu) 2003-06-28
HUP0300470A3 (en) 2005-05-30
PL366034A1 (en) 2005-01-24
DZ3317A1 (sk) 2001-09-20
EP1263427A4 (en) 2005-08-24
CA2403062A1 (en) 2001-09-20
CO5280089A1 (es) 2003-05-30
KR20020091130A (ko) 2002-12-05
AU2001250873A1 (en) 2001-09-24
BG107013A (bg) 2003-05-30
AP2002002606A0 (en) 2002-09-30
CN1424910A (zh) 2003-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69915888T2 (de) Sulfonamidverbindungen des hydroxydiphenylharnstoffs als il-8 rezeptorantagonisten
US6271261B1 (en) IL-8 receptor antagonists
CZ20023007A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
US6680317B2 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2003527360A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
SK13282002A3 (sk) Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6653310B2 (en) IL-8 receptor antagonists
US6767922B2 (en) IL-8 receptor antagonists
US6664259B2 (en) Il-8 receptor antagonists
US20030050298A1 (en) Il-8 receptor antagonists
EP1265603B1 (en) Il-8 receptor antagonists
MXPA01006240A (en) Hydroxy diphenyl urea sulfonamides as il-8 receptor antagonists