SK13282002A3 - IL-8 receptor antagonists - Google Patents
IL-8 receptor antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK13282002A3 SK13282002A3 SK1328-2002A SK13282002A SK13282002A3 SK 13282002 A3 SK13282002 A3 SK 13282002A3 SK 13282002 A SK13282002 A SK 13282002A SK 13282002 A3 SK13282002 A3 SK 13282002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- chloro
- aryl
- hydroxy
- heteroaryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/47—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
II
Vynález sa týka nových sulfónamidových substituovaných difenylmočovinových zlúčenín, farmaceutických prostriedkov ktoré uvedené zlúčeniny obsahujú, spôsobov ich prípravy a ich použitia na liečenie chorôb sprostredkovaných IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 a ENA-78.The present invention relates to novel sulfonamide substituted diphenylurea compounds, to pharmaceutical compositions comprising said compounds, to processes for their preparation and to their use in the treatment of diseases mediated by IL-8, GRO-α, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 and ENA-78.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Na označenie interleukínu 8 (IL-8) sa používa veľa rôznych názvov ako je neutrofilný atraktantný/aktivačný proteín-1 (NAP-1), z monocytov odvodený neutrofilný chemotaxný faktor (MDNCF), neutrofilný aktivačný faktor (NAF) a T-bunkový lymfocytový chemotaxný faktor, lnterleukín-8 je chemoatraktant pre neutroľily, bazofily a podskupinu T-buniek. Je produkovaný väčšinou jadrových buniek vrátane makrofágov, fibroblastov, endoteliálnych a epitelových buniek vystavených TBF, IL-1a, IL-1 β alebo LPS a samotnými neutrofilmi ak sú vystavené vplyvu LPS alebo chemotaxným faktorom ako je FMLP. (M. Baggiolini a ďalší, J. Clin. Invest. 84. 1045 (1989); J. Schroder a ďalší, J. Immunol. 139, 3474 (1987) a J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter a ďalší, Science 243, 1467(1989) a J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella a ďalší, J. Immunol. 148, 3216 (1992)).Many different names have been used to refer to interleukin 8 (IL-8) such as neutrophil attractant / activating protein-1 (NAP-1), monocyte-derived neutrophil chemotaxis factor (MDNCF), neutrophil activating factor (NAF), and T-cell lymphocyte The chemotaxis factor, Interleukin-8, is a chemoattractant for neutrophils, basophils and a subset of T cells. It is produced by most nuclear cells, including macrophages, fibroblasts, endothelial and epithelial cells exposed to TBF, IL-1α, IL-1β or LPS, and neutrophils themselves when exposed to LPS or chemotaxis factors such as FMLP. (M. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84: 1045 (1989); J. Schroder et al., J. Immunol. 139, 3474 (1987) and J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter et al. et al., Science 243, 1467 (1989) and J. Biol. Chem., 264, 10621 (1989); Cassatella et al., J. Immunol. 148, 3216 (1992)).
GRP-a, GRO-β, GRO-γ a NAP-2 patria tiež do rodiny chemokínov. Podobne ako IL-8 sa aj tieto chemokíny označujú rôznymi názvami. Napríklad GRO-α,-β, -γ sa označujú ako MGSAa, β. a γ (Melanoma Growth Stimulating Activity, MGSA), pozri Richmond a ďalší, J. Celí. Physiology 129, 375 (1986) a Chang a ďalší, J. Immunol. 148, 451 (1992). Všetky chemokíny skupiny a ktoré obsahujú motív RLR priamo predchádzajúci motívu CXC sa viažu na IL-8 B receptor (CXCR2).GRP-α, GRO-β, GRO-γ, and NAP-2 also belong to the chemokine family. Like IL-8, these chemokines are referred to by different names. For example, GRO-α, -β, -γ are referred to as MGSAa, β. and γ (Melanoma Growth Stimulating Activity (MGSA)), see Richmond et al., J. Cell. Physiology 129, 375 (1986) and Chang et al., J. Immunol. 148: 451 (1992). All chemokines of the group and which contain the RLR motif directly preceding the CXC motif bind to the IL-8 B receptor (CXCR2).
IL-8, GRP-a, GRO-β, GRO-γ, NAP-2 a ENA-78 stimulujú mnohé funkcie in vitro. Ukázalo sa, že všetky majú chemoatraktantné vlastnosti voči neutrofilom,IL-8, GRP-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2 and ENA-78 stimulate many functions in vitro. All of them have been shown to have chemoattractant properties towards neutrophils,
-2pričom IL-8 a GRPa majú T-lymfocytovú a bazofilovú chemotaxnú aktivitu. IL-8 môže naviac vyvolať uvoľňovanie histamínu z bazofilov u normálnych a atopických jednotlivcov. GROa a IL-8 môžu ďalej vyvolávať uvoľňovanie lyzozomálneho enzýmu a respiračné vzplanutie z neutrofilov. Ukázalo sa tiež, že IL-8 zvyšuje povrchovú expresiu Mac-1 (CD11b/CD18) na neutrofiloch bez syntézy proteinov de novo. Môže to prispievať k zvýšeniu adhézie neutrofilov k cievnym endoteliálnym bunkám. Mnohé známe choroby sa vyznačujú hromadnou infiltráciou neutrofilov. Keďže IL-8, GRPa, GROp, GROy a NAP-2 stimulujú akumuláciu a aktiváciu neutrofilov, zúčastňujú sa mnohých akútnych a chronických zápalových porúch vrátane psoriázy a reumatoidnej artritídy (Baggiolini a ďalší, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller a ďalší, Crit. Rev. Immunol. 12,17 (1992; Oppenheim a ďalší, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz a ďalší, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller a ďalší, Am. Rev. respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely a ďalší, Lancet, 341, 643 (1993)). Naviac ELR chemokíny (tie, ktoré obsahujú aminokyselinové ELR zoskupenie práve pred CXC zoskupením) sa tiež zúčastňujú v angiostáze (Strieter a ďalší, Science 258,1798 (1992)).Whereas IL-8 and GRPa have T-cell and basophil chemotaxis activity. In addition, IL-8 may induce histamine release from basophils in normal and atopic individuals. GROα and IL-8 can further induce lysosomal enzyme release and respiratory burst from neutrophils. IL-8 has also been shown to increase surface expression of Mac-1 (CD11b / CD18) on neutrophils without de novo protein synthesis. This may contribute to increased neutrophil adhesion to vascular endothelial cells. Many known diseases are characterized by mass infiltration of neutrophils. Since IL-8, GRPα, GROβ, GROγ and NAP-2 stimulate neutrophil accumulation and activation, they are involved in many acute and chronic inflammatory disorders including psoriasis and rheumatoid arthritis (Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al. et al., Crit Rev. Immunol., 12,17 (1992; Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin Invest. 87, 463 (1991); Miller et al. Donnely et al., Lancet, 341, 643 (1993) In addition, ELR chemokines (those that contain the amino acid ELR cluster just prior to the CXC cluster) are also involved. in angiostasis (Strieter et al., Science 258, 1798 (1992)).
IL-8, GRP-a, GRO-β, GRO-γ a NAP-2 in vitro vyvolávajú zmenu tvaru neutrofilov, chemotaxiu, uvoľnenie granúl, respiračné vzplanutie cez väzbu k receptorom siedmej-transmembrány a ich aktiváciu skupiny viazanej G-proteínom, najmä väzbou k IL-8 receptorom a najviac k IL-δβ receptoru (CXCR2) (Thomas a ďalší, J. Biol. Chem. 266,14839 (1991); Holmes a ďalší, Science 253, 1278 (1991)). Príkladom pre členov tejto receptorovej skupiny môže byť vývoj nepeptidových nízkomolekulových antagonistov. Prehľadnú prácu pozri v: Friedinger R., Progress in Drug Research, Vol. 40, strany 33 až 98, Birkhauser Verlag, Basel 1993.IL-8, GRP-α, GRO-β, GRO-γ and NAP-2 in vitro induce neutrophil shape change, chemotaxis, granule release, respiratory burst through binding to seventh-transmembrane receptors and their activation by a G-protein-binding moiety, in particular binding to IL-8 receptors and most preferably to the IL-δβ receptor (CXCR2) (Thomas et al., J. Biol. Chem. 266,14839 (1991); Holmes et al., Science 253, 1278 (1991)). An example for members of this receptor family is the development of non-peptide low molecular weight antagonists. For a review, see: Friedinger R., Progress in Drug Research, Vol. 40, pages 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993.
IL-8 receptor predstavuje preto sľubný terč pre vývoj nových protizápalových látok.The IL-8 receptor is therefore a promising target for the development of novel anti-inflammatory agents.
Sú opísané dva vysoko afinitné ľudské IL-8 receptory (77%-ná homológia): receptor IL-8Ra, ktorý viaže iba IL-8 s vysokou afinitou, a druhý Ιί-8Ρβ, ktorý má vysokú afinitu pre IL-8 ale aj pre GRP-a, GRO-β, GRO-γ a NAP-2. (Pozri Holmes a ďalší, ako hore; Murphy a ďalší, Science 253, 1280 (1991); Lee a ďalší, J. Biol.Two high affinity human IL-8 receptors (77% homology) are described: the IL-8Rα receptor, which binds only IL-8 with high affinity, and the second Ιί-8Ρβ, which has a high affinity for IL-8 but also for IL-8. GRP-α, GRO-β, GRO-γ, and NAP-2. (See Holmes et al., Supra; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol.
-3Chem., 267, 16283 (1992); La Rosa a ďalší, J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); a Gayle a ďalší, J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993)).-3 Chem., 267, 16283 (1992); La Rosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); and Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993)).
V tejto oblasti liečby pretrváva záujem o zlúčeniny, ktoré sú schopné viazať sa na IL-8 a alebo β receptor. Preto pre stavy spojené so zvýšenou produkciou IL-8 (ktorá je zodpovedná za chemotaxiu neutrofilných a T-bunkových podskupín do miesta zápalu) by boli prospešné zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi IL-8 receptorovej väzby.In this field of treatment, there remains interest in compounds that are capable of binding to the IL-8 and / or β receptor. Therefore, compounds associated with IL-8 receptor binding inhibitors would be beneficial for conditions associated with increased IL-8 production (which is responsible for chemotaxis of neutrophil and T cell subgroups to the site of inflammation).
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Vynález sa týka spôsobu liečby chemokínom sprostredkovanej choroby, pričom uvedený chemokín je taký chemokín, ktorý sa viaže k IL-8 a alebo b receptoru a uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmaceutický prípustnej soli. Bližšie, uvedený chemokín je IL-8.The invention relates to a method of treating a chemokine-mediated disease, wherein said chemokine is a chemokine that binds to the IL-8 α or β receptor and said method comprises administering an effective amount of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In particular, said chemokine is IL-8.
Vynález sa týka tiež spôsobu inhibície väzby IL-8 k jeho receptorom u cicavcov, ktorí takú inhibíciu potrebujú; spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I cicavcovi, ktorý takú liečbu potrebuje.The invention also relates to a method of inhibiting the binding of IL-8 to its receptors in a mammal in need thereof; the method comprising administering to the mammal in need of such treatment an effective amount of a compound of Formula I.
Vynález sa týka sulfónamidových substituovaných difenylmočovinových zlúčenín všeobecného vzorca I a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický nosič alebo riedidlo.The invention relates to sulfonamide substituted diphenylurea compounds of formula I and to pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I and a pharmaceutical carrier or diluent.
Podstatou vynálezu sú sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny všeobecného vzorca IThe present invention provides sulfonamide substituted diphenylurea compounds of formula I
kdewhere
Rb je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, NR6R7, OH, ORa, C1-C5alkyl, aryl, aryl-Ci-C4-alkyl, aryl-C2-C4-alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl-CpCs-alkyl,R b is independently selected from the group consisting of hydrogen, NR 6 R 7 , OH, OR a , C 1 -C 5 alkyl, aryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl, aryl-C 2 -C 4 -alkenyl, cycloalkyl, cycloalkyl- CPCS-alkyl,
-4heteroaryl, heteroaryl-CrC4-alkyl, heteroaryl-C2-C4-alkenyl, heterokruh, heterokruhCrCzt-alkyl a heterokruh-C2-C4-alkenyl; každá z uvedených skupín môže byť voliteľne raz až tri razy vzájomne nezávisle substituovaná substituentom, vybraným zo skupiny ktorá zahŕňa halogén, nitro, halogénom substituovaný Ci-C4-alkyl, C-i-C4-alkyl, amino, mono- alebo di-Ci-C4-alkylom substituovaný amín, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, hydroxy, NR9C(O)Ra, S(O)m.Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7, NHS(O)2Ra, alebo uvedené dva substituenty Rb spoločne vytvárajú 3 až 10 členný kruh, voliteľne substituovaný a obsahujúci popri uhlíku, nezávisle, 1 až 3 skupiny vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa NRa, O, S, SO alebo SO2; a kde substituent voliteľne môže byť nenasýtený;-4heteroaryl, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl, heteroaryl-C 2 -C 4 -alkenyl, hetero ring, hetero ring C 1 -C 4 -alkyl and heter ring C 2 -C 4 -alkenyl; each of said groups may optionally be one to three times independently substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, nitro, halogen substituted C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, amino, mono- or di-C 1 -C 4 -alkyl substituted amine, OR a , C (O) R a , NR and C (O) OR a , OC (O) NR 6 R 7 , hydroxy, NR 9 C (O) R a , S (O) m R a , C (O) NR 6 R 7 , C (O) OH, C (O) OR a , S (O) 2 NR 6 R 7 , NHS (O) 2 R a , or the two R b substituents taken together form 3 to 10 a membered ring, optionally substituted and containing, in addition to carbon, independently, 1 to 3 groups selected from the group consisting of NR a , O, S, SO or SO 2; and wherein the substituent optionally may be unsaturated;
Ra je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alkyl, aryl, aryl-Ci-C4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C1-C4-alkyl, heterokruh, COOR13 a skupinu heterokruh-Ci-C4-alkyl; každá z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná;R a is selected from the group consisting of alkyl, aryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl, hetero ring, COOR 13, and hetero ring C 1 -C 4 -alkyl; each of said groups may be optionally substituted;
m je celé číslo 1 až 3;m is an integer of 1 to 3;
m' je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;m 'is 0 or an integer of 1 or 2;
n je celé číslo 1 až 3;n is an integer from 1 to 3;
q je 0 alebo celé číslo 1 až 10;q is 0 or an integer from 1 to 10;
t je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;t is 0 or an integer of 1 or 2;
s je celé číslo 1 až 3;s is an integer of 1 to 3;
R1 je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén, nitro, kyano, CrCio-alkyl, halogénom substituovaný CrCio-alkyl, C2-C10-alkenyl, CrCio-alkoxy, halogénom substituovaný CrCio-alkoxy, azid, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, hydroxy, skupinou hydroxy substituovaný Ci-C4-alkyl, aryl, aryl-CrC4-alkyl, aryl-C2-Ci0alkenyl, aryloxy, aryl-Ci-C4-alkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl-C2-Ci0alkenyl, heteroaryl-C1-C4-alkyloxy, heterokruh, heterokruh-C-i-C4-alkyl, heterokruhCrC^alkyloxy, heterokruh-C2-Ci0-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-Ci0-alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11,R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, nitro, cyano, C 1 -C 10 -alkyl, halogen substituted C 1 -C 10 -alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 1 -C 10 -alkoxy, halogen substituted C 1 -C 10 -alkoxy, azide, S (O) t R 4, (CR 8 R 8) q S (O) t R 4, hydroxy, hydroxy substituted C 4 alkyl, aryl, aryl-C4-alkyl, aryl-C2-Ci0alkenyl, aryloxy, aryl-Ci-C4- alkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl-C 2 -C 10 alkenyl, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyloxy, hetero ring, hetero ring C 1 -C 4 -alkyl, hetero ring C 1 -C 4 alkyloxy, hetero ring C 2 -C 10 -alkenyl, (CR 8 R 8 ) q NR 4 R 5 , (CR 8 R 8 ) q C (O) NR 4 R 5 , C 2 -C 10 -alkenyl-C (O) NR 4 R 5 , (CR 8 R 8 ) q C (O) NR 4 R 10 , S (O) 3R 8 , (CR 8 R 8 ) q C (O) R 11 ,
C2-Cio-alkenyl-C(0)R11, C2-Ci0-alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13 a (CR8R8)qS(O)2NR4R5; alebo dve skupiny R1 spolu môžu vytvárať O-(CH2)SO- alebo päť- až šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, aC 2 -C 10 -alkenyl-C (O) R 11 , C 2 -C 10 -alkenyl-C (O) OR 11 , (CR 8 R 8 ) q C (O) OR 11 , (CR 8 R 8 ) qOC (O) R 11 , (CR 8 R 8 ) q NR 4 C (O) R 11 , (CR 8 R 8 ) q C (NR 4 ) NR 4 R 5 , (CR 8 R 8 ) q NR 4 C (NR 5 ) R 11 , (CR 8 R 8) q NHS (O) 2 R 13 and (CR 8 R 8) q S (O) 2 NR 4 R 5; or two R 1 groups together may form O- (CH 2 ) S O- or a 5- to 6-membered saturated or unsaturated ring, and
-5pričom uvedené alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heterocyklické skupiny môžu byť voliteľne substituované;The above-mentioned alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyclic groups may be optionally substituted;
R4 a R5 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, voliteľne substituovaný Ci-C4-alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný arylCi-C4-alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylCi-C4-alkyl, heterocyklický kruh a heterocyklický kruh-Ci-C4-alkyl; alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané tvoria päť- až sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny O, N a S;R 4 and R 5 are independently from each other selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylC 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylC 1 -C 4 -alkyl , heterocyclic ring and heterocyclic ring-C 1 -C 4 -alkyl; or R 4 and R 5 together with the nitrogen to which they are attached form a five to seven membered ring, which may optionally contain another heteroatom selected from O, N and S;
R6 a R7 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, Ci-C4-alkyl, heteroaryl, aryl, alkyl-aryl a alkyl-Ci-C4-heteroalkyl; alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané tvoria päť- až sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z O, N a S; pričom uvedený kruh môže byť voliteľne substituovaný;R 6 and R 7 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, heteroaryl, aryl, alkyl-aryl and alkyl-C 1 -C 4 -heteroalkyl; or R 6 and R 7 together with the nitrogen to which they are attached form a 5- to 7-membered ring, which may optionally contain another heteroatom selected from O, N and S; wherein said ring may be optionally substituted;
Y je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CR14R15, NR14, O, CO a S(O)t;Y is selected from the group consisting of CR 14 R 15 , NR 14 , O, CO and S (O) t ;
R8je vodík alebo Ci-C4-alkyl;R 8 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl;
R9 je Ci-C4-alkyl;R 9 is C 1 -C 4 -alkyl;
R10je Ci-Cio-alkyl-C(0)2R8;R 10 is C 1 -C 10 -alkyl-C (O) 2 R 8 ;
R11 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, voliteľne substituovaný Ci-C4-alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aryl-CrC4-alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroaryl-C-|-C4-alkyl, heterocyklický kruh a voliteľne substituovaný heterocyklický-C-i-C4-alkyl; aR 11 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl-C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl, heterocyclic ring and optionally substituted heterocyclic-C 1 -C 4 -alkyl; and
R12 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ci-C4-alkyl, aryl, aryl-CrC4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C4-alkyl, heterocyklický kruh a heterocyklický kruh-C-i-C4-alkyl;R 12 is selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, aryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl, a heterocyclic ring and a heterocyclic ring-C 1 -C 4 -alkyl;
R13je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CrC4-alkyl, aryl, aryl-CrC4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-CrC4-alkyl, heterocyklický kruh a heterocyklický kruh-Ci-C4-alkyl;R 13 is selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, aryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl, a heterocyclic ring and a heterocyclic ring-C 1 -C 4 -alkyl;
R14 a R15 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, voliteľne substituovanú C-i-C4-alkylovú skupinu, ORa a NR4R5; alebo R14 a R15 spolu s atómom (atómami), ku ktorému sú viazané môžu vytvárať štyri až sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh môže byť voliteľne substituovaný;R 14 and R 15 are independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, OR a and NR 4 R 5 ; or R 14 and R 15 together with the atom (s) to which they are attached may form a four to seven membered ring which may optionally contain another heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; wherein said ring may be optionally substituted;
-6alebo ich farmaceutický prípustné soli.-6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno tiež použiť v spojení s veterinárnou liečbou cicavcov, iných ako človeka, v prípadoch, kedy sa vyžaduje inhibícia IL-8 alebo iných chemokínov, ktoré sa viažu na IL-8 a a β receptory. Liečba chemokínmi sprostredkovaných ochorení, terapeutická alebo profylaktická, u zvierat zahŕňa chorobné stavy, uvádzané v časti Spôsoby liečby.The compounds of Formula I may also be used in conjunction with veterinary treatment of non-human mammals in cases where inhibition of IL-8 or other chemokines that bind to IL-8 α and β receptors is required. Treatment of chemokine-mediated diseases, therapeutic or prophylactic, in animals includes the disease states listed in the Methods of Treatment section.
Výhodne Rb je nezávisle vodík, skupina NR6R7, OH, ORa, CrC4-alkyl, aryl, aryl-Ci-C4-alkyl, aryl-C2-C4-alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-C-i-C4-alkyl, heteroarylC2-C4-alkenyl, heterokruh, heterokruh-Ci-C4-alkyl alebo heterokruh-C2-C4-alkenyl; každá z uvedených skupín môže byť voliteľne raz až tri razy vzájomne nezávisle substituovaná halogénom, skupinou nitro, halogénom substituovanou skupinou Ci-C4-alkyl, CrC4-alkyl, amino, mono- alebo di-Ci-C4-alkylom substituovaným amínom, skupinou cykloalkyl, cykloalkyl-CrC5-alkyl, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, aryloxy, aryl-Ci-C4-alkyloxy, hydroxy, C-i-C4-alkoxy, NR9C(O)Ra, S(O)m-Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7, NHS(O)2Ra.Preferably R b is independently hydrogen, NR 6 R 7 , OH, OR a , C 1 -C 4 -alkyl, aryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl, aryl-C 2 -C 4 -alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl, heteroarylC2-C4-alkenyl, heterocycle, heterocycle-C1-C4-alkyl or heterocycle-C2-C4-alkenyl; each of said groups may optionally be one to three times independently substituted with halogen, nitro, halogen substituted with C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, amino, mono- or di-C 1 -C 4 -alkyl substituted with amine, cycloalkyl, cycloalkyl-C 1 -C 5 -alkyl, OR a , C (O) R a , NR a C (O) OR a , OC (O) NR 6 R 7 , aryloxy, aryl-C 1 -C 4 -alkyloxy, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy , NR 9 C (O) R a , S (O) m R a , C (O) NR 6 R 7 , C (O) OH, C (O) OR a , S (O) 2NR 6 R 7 , NHS ( O) 2 R a .
Alternatívne dva uvedené substituenty Rb môžu spoločne vytvárať 3 až 10 členný kruh, voliteľne substituovaný a obsahujúci popri uhlíku, nezávisle 1 až 3 skupiny NR9, O, S, SO alebo SO2, ktoré môžu byť voliteľne substituované.Alternatively, the two mentioned R b substituents may together form a 3 to 10 membered ring, optionally substituted and containing in addition to carbon, independently 1 to 3 NR 9 , O, S, SO or SO 2 groups, which may be optionally substituted.
Výhodne Ra je skupina alkyl, aryl, aryl-Ci-C4-alkyl, heteroaryl, heteroarylCrC4-alkyl, heterokruh alebo skupina heterokruh-C-i-C4-alkyl; každá z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná.Preferably R a is an alkyl, aryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl, heteroaryl, heteroarylC 1 -C 4 -alkyl, hetero ring or a heterocycle-C 1 -C 4 -alkyl group; each of said groups may be optionally substituted.
Výhodne R1 je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén, nitro, kyano, halogénom substituovaný Ci-Cio-alkyl, ako je napríklad CF3, C1-C10alkyl, ako je napríklad metyl, etyl, izopropyl alebo n-propyl, C2-Cio-alkenyl, CrC10alkoxy, ako je napríklad metoxy alebo etoxy, halogénom substituovaný C1-C10alkoxy, ako je napríklad trifluórmetoxy, azid, (CR8R8)qS(O)tR4 kde t je 0, 1 alebo 2, hydroxy, hydroxy-Ci-C4-alkyl, ako je napríklad metanol alebo etanol, aryl, ako je napríklad fenyl alebo naftyl, aryl-C-i-C4-alkyl, ako je napríklad benzyl, aryloxy, ako je napríklad fenoxy, aryl-CrC4-alkoxy, ako je napríklad benzyloxy; heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl-Ci-C4-alkyloxy, aryl-C2-Cw-alkenyl, heteroaryl-C2-C10alkenyl, heterokruh-C2-Ci0-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, C2-C10-alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11,Preferably R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, nitro, cyano, halogen substituted C 1 -C 10 -alkyl such as CF 3, C 1 -C 10 alkyl such as methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, C2 -C 10 -alkenyl, C 1 -C 10 alkoxy, such as methoxy or ethoxy, halogen substituted C 1 -C 10 alkoxy, such as trifluoromethoxy, azide, (CR 8 R 8 ) q S (O) t R 4 where t is 0, 1 or 2, hydroxy hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl such as methanol or ethanol, aryl such as phenyl or naphthyl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl such as benzyl, aryloxy such as phenoxy, aryl-C 1 -C 4 -alkoxy such as benzyloxy; heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl-C, -C4-alkyloxy, aryl-C2-Cw alkenyl, heteroaryl C2-C10 alkenyl, heterocyclic C2-Ci0 alkenyl, (CR 8 R 8) q NR 4 R 5, C 2 -C 10 alkenyl -C (O) NR 4 R 5 , (CR 8 R 8 ) q C (O) NR 4 R 5 , (CR 8 R 8 ) q C (O) NR 4 R 10 , S (O) 3 H, S (O) 3 R 8 , (CR 8 R 8 ) q C (O) R 11 ,
-7C2-Cio-alkenyl-C(0)R11, C2-Ci0-alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13 a (CR8R8)qS(O)2NR4R5. Všetky skupiny, obsahujúce aryl, heteroaryl a heterocyklické skupiny môžu byť voliteľne substituované ako sa uvádza ďalej. 1 -7C 2 -C 10 -alkenyl-C (O) R 11 , C 2 -C 10 -alkenyl-C (O) OR 11 , (CR 8 R 8 ) q C (O) R 11 , (CR 8 R 8 ) q C ( O) OR 11 , (CR 8 R 8 ) qOC (O) R 11 , (CR 8 R 8 ) q NR 4 C (O) R 11 , (CR 8 R 8 ) q C (NR 4 ) NR 4 R 5 , (CR 8 R 8 ) q NR 4 C (NR 5 ) R 11 , (CR 8 R 8 ) q NHS (O) 2 R 13 and (CR 8 R 8 ) q S (O) 2 NR 4 R 5 . All groups containing aryl, heteroaryl and heterocyclic groups may be optionally substituted as follows. 1
Výraz skupiny obsahujúce aryl, heteroaryl a heterocyklické skupiny sa tu vzťahujú na alkylové, a ak sú zahrnuté tak aj na alkenylové kruhy, ako sú napríklad arylové, arylalkylové a arylalkenylové kruhy. Výraz skupiny a kruhy sa tu môžu používať zameniteľné.The term aryl, heteroaryl and heterocyclic groups refers herein to alkyl and, when included, alkenyl rings such as aryl, arylalkyl and arylalkenyl rings. The term groups and circles may be used interchangeably herein.
Výhodne R4 a R5 sú vzájomne nezávisle vodík, voliteľne substituovaný C1-C4alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný aryl-C-i-Cralkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroaryl-Ci-C4-alkyl, heterocyklický kruh: a heterocyklický kruh-Ci-C4-alkyl; alebo R4 a R5 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané tvoria päť- až sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny O, N a S;Preferably R 4 and R 5 are independently from each other hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl-C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl, heterocyclic ring : and heterocyclic ring- C, -C4-alkyl; or R 4 and R 5 together with the nitrogen to which they are attached form a five to seven membered ring, which may optionally contain another heteroatom selected from O, N and S;
Výhodne R6 a R7 sú vzájomne nezávisle vodík, CrC4-alkyl, heteroaryl a alkylCi-C4-heteroalkyl; alebo R6 a R7 spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané tvoria päťaž sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh môže byť voliteľne substituovaný;Preferably R 6 and R 7 are each independently hydrogen, C r C 4 -alkyl, and heteroaryl -alkyl--C4 heteroalkyl; or R 6 and R 7 together with the nitrogen to which they are attached form a five to seven-membered ring, which may optionally contain another heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur; wherein said ring may be optionally substituted;
Výhodne R8je nezávisle vodík alebo Ci-C4-alkyl;Preferably R 8 is independently hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl;
Výhodne R9 je vodík alebo CrC4-alkyl;Preferably R 9 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl;
Výhodne q je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10.Preferably q is 0 or an integer having a value of 1 to 10.
Výhodne R10 je CrC^-alkyl-CÍO^R8 ako je CH2C(O)2H alebo CH2C(O2)CH3;Preferably, R 10 is -C-alkyl-Cio ^ R 8 as CH2 C (O) 2 H or CH2 C (O 2) CH 3;
Výhodne R11 je vodík, C1-C4-alkyl, aryl, aryl-Ci-C4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C4-alkyl, heterocyklický kruh a heterocyklický kruh-Ci-C4-alkyl.Preferably R 11 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, aryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl, a heterocyclic ring and a heterocyclic ring-C 1 -C 4 -alkyl.
Výhodne R12je vodík, Ci-C-io-alkyl, aryl, arylalkyl.Preferably R 12 is hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, aryl, arylalkyl.
Výhodne R13 je Ci-C4-alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C4-alkyl, heterocyklický kruh a heterocyklický kruh-Ci-C4-alkyl, pričom všetky skupiny, ktoré obsahujú skupiny aryl, heteroaryl a heterokruh môžu byť voliteľne substituované.Preferably R 13 is C 1 -C 4 -alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl, a heterocyclic ring and a heterocyclic ring-C 1 -C 4 -alkyl, wherein all groups containing aryl, heteroaryl and the hetero ring may be optionally substituted.
Výhodne R14 a R15 sú vodík, voliteľne substituovaná CrC4-alkylová skupina, ORa a NR4R5; alebo R14 a R15 spolu s atómom (atómami), ku ktorému sú viazanéPreferably R 14 and R 15 are hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, OR a and NR 4 R 5 ; or R 14 and R 15 together with the atom (s) to which they are attached
-8môžu vytvárať štyri- až sedemčlenný kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať ďalší heteroatóm, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh môže byť voliteľne substituovaný.-8 may form a four to seven membered ring, which may optionally contain an additional heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; wherein said ring may be optionally substituted.
Výhodne Y je CR14R15, NR14 O.Preferably Y is CR 14 R 15 , NR 14 O.
Výhodne Ra je alkyl, aryl-Ci-C4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C4-alkyi, heterokruh alebo heterokruh-Ci-C4-alkyl, pričom každá z uvedených skupín môže byť substituovaná.Preferably R a is alkyl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl, a heterocycle or a heterocycle-C 1 -C 4 -alkyl, each of which may be substituted.
Pokiaľ sa neuvádza jednotlivo inak, výraz voliteľne substituovaná tu znamená také skupiny ako halogén, napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód, hydroxy; hydroxy-substituovaný CrCio-alkyl, CrCio-alkoxy, ako je metoxy alebo etoxy, S(0)m'Ci-Cio-alkyl, kde m'je 0, 1 alebo 2, ako je metyltio, metylsulfinyl alebo metylsulfonyl; amino, mono- a di-substituovaná skupina amino ako v skupine NR8R12, NHC(O)R13, C(O)NR8R12, C(O)OH, S(O)2NR8R12, NHS(O)2R13, Ci-Cio-alkyl, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl alebo ŕerc-butyl, halogénom substituovaný Ci-Ci0-alkyl, napríklad CF3, voliteľne substituovaný aryl, ako je napríklad fenyl, alebo voliteľne substituovaný arylalkyl, ako je napríklad benzyl alebo fenetyl, voliteľne substituovaný heterocyklický kruh, voliteľne substituovaný heterocyklický alkyl, voliteľne substituovaný heteroaryl, voliteľne substituovaný heteroarylalkyl, pričom tieto arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny môžu byť raz až dva razy substituované halogénom; hydroxy; hydroxysubstituovaný alkyl, C-i-Cio-alkoxy; S(0)mCi-Cio-alkyl; amino, mono- a di-substituovaná alkylaminoskupina ako je v NR6R7; C-i-C-io-alkyl alebo halogénom substituovaný Ci-C10-alkyl, napríklad CF3.Unless otherwise indicated, the term optionally substituted herein means groups such as halogen, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, hydroxy; hydroxy substituted C r Cio-alkyl, C r Cio-alkoxy, such as methoxy or ethoxy, S (0) m'Ci-Cio-alkyl, wherein m 'is 0, 1, or 2, such as methyl thio, methylsulfinyl or methyl sulfonyl ; amino, mono- and di-substituted amino as in NR 8 R 12 , NHC (O) R 13 , C (O) NR 8 R 12 , C (O) OH, S (O) 2NR 8 R 12 , NHS (O) 2 R 13 , C 1 -C 10 -alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl or tert-butyl, halogen-substituted C 1 -C 10 -alkyl, for example CF 3, optionally substituted aryl such as phenyl, or optionally substituted arylalkyl such as benzyl or phenethyl, an optionally substituted heterocyclic ring, an optionally substituted heterocyclic alkyl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted heteroarylalkyl, wherein the aryl, heteroaryl and heterocyclic groups may be halogen substituted one to two times; hydroxy; hydroxy-substituted alkyl, C 1 -C 10 -alkoxy; S (0) Ci-Cio-alkyl; amino, mono- and di-substituted alkylamino as in NR 6 R 7 ; C 1 -C 10 -alkyl or halogen substituted C 1 -C 10 -alkyl, for example CF 3 .
Vhodné farmaceutický prípustné soli sú známe odborníkom v danej oblasti techniky a zahŕňajú zásadité soli anorganických a organických kyselín ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina octová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina šťavelová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina hydroxyfenyloctová. Farmaceutický prípustné soli zlúčenín vzorca I možno naviac vytvoriť s farmaceutický prípustným katiónom. Vhodné farmaceutický prípustné katióny sú vSuitable pharmaceutically acceptable salts are known to those skilled in the art and include basic salts of inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid. , lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid and hydroxyphenylacetic acid. In addition, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formula I may be formed with a pharmaceutically acceptable cation. Suitable pharmaceutically acceptable cations are those in U.S. Pat
-9odbore dobre známe a zahŕňajú katióny alkalických kovov, katióny kovov žieravých zemín, amónne a kvartérne amónne katióny.The art is well known in the art and includes alkali metal cations, caustic earth metal cations, ammonium and quaternary ammonium cations.
V texte sa používajú výrazy, ktoré označujú:The text uses terms that indicate:
- halogén - označuje všetky halogény, to znamená chlór, fluór, bróm a jód; ,- halogen - refers to all halogens, i.e. chlorine, fluorine, bromine and iodine; .
- Ci-C10-alkyľ alebo alkyl - označujú nerozvetvené alebo rozvétvené reťazové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, pokiaľ nie je dĺžka reťazca inak obmedzená, vrátane ale nie iba skupiny metyl, etyl, n-propyl, /zo-propyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, ŕerc-butyl, n-pentyl a podobné;- C 1 -C 10 -alkyl or alkyl - denote unbranched or branched chain groups having 1 to 10 carbon atoms, unless the chain length is otherwise limited, including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, iso -propyl, n butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and the like;
- cykloalkyľ sa tu používa vo význame kruhovej skupiny, výhodne s 3 až 8 uhlíkovými atómami, vrátane, ale nie iba, skupiny cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobné;cycloalkyl is used herein as a ring group, preferably having 3 to 8 carbon atoms, including but not limited to cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like;
- alkenyl sa tu vo všetkých prípadoch používa vo význame nerozvetvenej alebo rozvetvenej reťazcovej skupiny s 2 až 12 uhlíkovými atómami, pokiaľ nie je dĺžka reťazca obmedzená inak, vrátane, ale nie iba, skupiny etenyl, 1-propenyl, 2-metyl-1 -propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl a podobné;- alkenyl is in all cases used herein as a straight or branched chain group having 2 to 12 carbon atoms, unless the chain length is otherwise limited, including but not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl , 1-butenyl, 2-butenyl and the like;
- aryl - znamená fenyl, naftyl;- aryl - represents phenyl, naphthyl;
- heteroaryl (samostatne alebo v kombinácii ako je napríklad heteroaryloxy alebo heteroarylalkyl) označuje 5 až 10 členný aromatický kruhový systém v ktorom jeden alebo viac kruhov obsahuje jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru, ako je napríklad (ale nie iba) pyrol, pyrazol, furán, tiofén, chinolín, izochinolín, chinazolinyl, pyridín, pyrimidín, oxazol, tetrazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol alebo benzimidazol;heteroaryl (alone or in combination such as heteroaryloxy or heteroarylalkyl) refers to a 5 to 10 membered aromatic ring system in which one or more rings contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, such as (but not limited to) not only) pyrrole, pyrazole, furan, thiophene, quinoline, isoquinoline, quinazolinyl, pyridine, pyrimidine, oxazole, tetrazole, thiazole, thiadiazole, triazole, imidazole or benzimidazole;
- heterocyklický” alebo heterôkruh (samostane alebo v kombinácii ako je napríklad heterocyklický alkyl) znamená nasýtený alebo čiastočne nenasýtený štyri až desať členný kruhový systém, v ktorom jeden alebo viac kruhov obsahuje jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru; napríklad (ale nie iba) pyrolidín, piperidín, piperazín, morfolín, tetrahydropyrán, tiomorfolín alebo imidazolidín. Ďalej, síra môže byť voliteľne oxidovaná na sulfón alebo sulfoxid;- heterocyclic ”or heterocycle (alone or in combination, such as heterocyclic alkyl) means a saturated or partially unsaturated four to ten membered ring system in which one or more rings contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur ; for example (but not limited to) pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydropyran, thiomorpholine or imidazolidine. Further, the sulfur may optionally be oxidized to a sulfone or sulfoxide;
- výrazy arylalkyľ alebo heteroarylalkyl alebo heterocyklický alkyl sa tu používajú že znamenajú C-i-C-io-alkyl ako je určený hore, pripojený k arylovej,the terms arylalkyl or heteroarylalkyl or heterocyclic alkyl are used herein to mean C 1 -C 10 -alkyl as defined above, attached to the aryl group,
- 10heteroarylovej alebo heterocyklickej alkylovej skupine ako sú určené hore, pokiaľ nie je jednotlivo uvedené inak;A 10-heteroaryl or heterocyclic alkyl group as defined above, unless otherwise indicated individually;
- sulfinyľ - oxid S(O) príslušného sulfidu, výraz tio sa týka sulfidu a výraz sulfonyľ znamená celkom oxidovanú skupinu S(O)2; sulfinyl-S (O) oxide of the respective sulfide, thio refers to sulfide, and sulfonyl refers to the totally oxidized S (O) 2 group ;
- slovné spojenie pričom dve skupiny R1 môžu spolu tvoriť päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh sa tu používa tak, že znamená vznik aromatického kruhového systému ako je naftalén, alebo je to fenylová skupina viazaná s čiastočne nasýteným alebo nenasýteným kruhom ako je C6-cykloalkenyl, napríklad cyklohexénom alebo Cs-cykloalkenylovou skupinou ako je cyklopentén.a phrase wherein two R 1 groups together may form a five- or six-membered saturated or unsaturated ring is used herein to mean an aromatic ring system such as naphthalene, or is a phenyl group attached to a partially saturated or unsaturated ring such as C6- cycloalkenyl, for example by cyclohexene or C 5 -cycloalkenyl such as cyclopentene.
Predstaviteľmi zlúčenín všeobecného vzorca I napríklad sú:Representative compounds of formula I are, for example:
(1) /V-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-cyklohexylmočovina;(1) N- (3-aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) -N-cyclohexylurea;
(2) A/-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-A/’-(1-adamantyl)močovina;(2) N- (3-aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) -N '- (1-adamantyl) urea;
(3) A/-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-(tetrahydro-2-pyranyl)močovina;(3) N- (3-aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) -N- (tetrahydro-2-pyranyl) urea;
(4) /\/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/\/’-(3-tetrahydrofuryl)močovina;(4) N- [4-chloro-2-hydroxy-3-sulfamylphenyl] - (3-tetrahydrofuryl) urea;
(5) 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2-metyl-cyklopropyl)-ureido]-benzénsulfónamid;(5) 6-chloro-2-hydroxy-3- [3- (2-methyl-cyclopropyl) -ureido] -benzenesulfonamide;
(6) /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/V-cyklohexylmočovina;(6) N - [4-chloro-2-hydroxy-3-sulfamylphenyl] - N -cyclohexylurea;
(7) 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl)ureido]benzénsulfónamid;(7) 6-chloro-2-hydroxy-3- [3- (2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl) ureido] benzenesulfonamide;
(8) 6-chlór-2-hydroxy-3-(3-piperidín-4-yl-ureido)-benzénsulfónamid;(8) 6-chloro-2-hydroxy-3- (3-piperidin-4-yl-ureido) -benzenesulfonamide;
(9) A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/V-(4-metyl-cyklohexyl)močovina;(9) N- [4-chloro-2-hydroxy-3-sulfamylphenyl] -N- (4-methylcyclohexyl) urea;
(10) 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(3-metoxy-cyklohexyl)-ureido]-benzénsulfónamid;(10) 6-chloro-2-hydroxy-3- [3- (3-methoxy-cyclohexyl) -ureido] -benzenesulfonamide;
(11) N-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-AT-cyklopentylmočovina;(11) N- [4-chloro-2-hydroxy-3-sulfamylphenyl] -AT-cyclopentylurea;
(12) /V-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/V-cyklobutylmočovina;(12) N- [4-chloro-2-hydroxy-3-sulfamylphenyl] -N-cyclobutylurea;
(13) A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-/V-cyklopropylmočovina;(13) N- [4-chloro-2-hydroxy-3-sulfamylphenyl] -N-cyclopropylurea;
(14) ŕerc-butylester kyseliny 4-[6-chlór-3-(3-cyklopentyl-ureido)-2-hydroxy-benzénsulfonyl]-piperazín-1-karboxylovej;(14) 4- [6-chloro-3- (3-cyclopentyl-ureido) -2-hydroxy-benzenesulfonyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester;
(15) 1-[4-chlór-2-hydroxy-3-(piperazín-1-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-močovina;(15) 1- [4-chloro-2-hydroxy-3- (piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -3-cyclopentyl-urea;
(16) ferc-butylester kyseliny 4-[6-chlór-3-(3-cyklobutyl-ureido)-2-hydroxy-benzénsulfonylj-piperazín-1-karboxylovej;(16) 4- [6-chloro-3- (3-cyclobutyl-ureido) -2-hydroxy-benzenesulfonyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester;
(17) 3-[3-(( 1 S,2S)-2-benzyloxycyklohexylureido]-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid; a (18) 6-chlór-3-(3-cyklobutyl-ureido)-2-hydroxy-A/,/\T-dimetyl-benzénsulfónamid.(17) 3- [3 - ((1S, 2S) -2-benzyloxycyclohexylureido] -6-chloro-2-hydroxybenzenesulfonamide; and (18) 6-chloro-3- (3-cyclobutyl-ureido) -2-hydroxy N /, / \ T-dimethyl-benzenesulfonamide.
-11 Spôsoby prípravy-11 Preparation Methods
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno získať použitím syntéznych postupov, z ktorých niektoré sú znázornené v ďalej uvedených schémach. Znázornené schémy sú použiteľné na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú rôzne skupiny R, Rb a Y, ktoré vznikajú reakciou s použitím voliteľných substituentov, ktoré sú vhodne chránené tak, aby sa dosiahla kompatibilita s reakciami naznačenými v schéme. Nasledujúce odstránenie ochranných skupín potom všeobecne poskytuje zlúčeniny v podstate podľa tohto vynálezu. Po vytvorení močovinového jadra možno použitím bežných syntéznych techník na vzájomnú premenu funkčných skupín pripraviť ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I; uvedené techniky sú v danej oblasti techniky známe.Compounds of formula I can be obtained using synthetic procedures, some of which are illustrated in the schemes below. The illustrated scheme is useful for preparation of compounds of formula I having different groups R, Rb and Y, which are formed by reaction of the optional substituents which are suitably protected to achieve compatibility with the reactions outlined herein. Subsequent deprotection then generally provides the compounds of the present invention. Once the urea nucleus has been formed, other compounds of Formula I may be prepared by conventional functional group synthesis techniques; these techniques are known in the art.
Schéma 1Scheme 1
a) i) NCS, AcOH, H2O; ii) NR'RH, pyr; b) H2SO4, HNO3; c) NaOAc, 18-korunový-6éter; d) H2SO4, MeOH; e) Pd/C, H2; f) RCNO, DMF.a) i) NCS, AcOH, H 2 O; ii) NR'RH, pyr; b) H 2 SO 4 , HNO 3 ; c) NaOAc, 18-crown-6-ether; d) H 2 SO 4 , MeOH; e) Pd / C, H 2 ; f) RCNO, DMF.
-12Vyžadovanú 4-chlór-/V-(3-sulfónamido-2-hydroxy-fenyl)-/\/-cykloalkylmočovinu možno pripraviť z komerčne dostupného 2,6-dichlórtiofenolu postupom uvedeným v Schéme 1. Tiol možno oxidovať na príslušný sulfonylhalogenid použitím halogenačného činidla ako je NCS, NBS, Cl2 alebo Br2 v prítomnosti protického rozpúšťadla ako je voda, kyselina octová, alebo alkohol, alebo ich kombinácie. Výťažok možno zvýšiť ak sa v reakčnej zmesi použije tlmiaci prostriedok ako je octan sodný alebo draselný a reakcia sa vedie pri teplote miestnosti alebo pod teplotou miestnosti. Príslušný sulfonylhalogenid potom možno kondenzovať s amínom v prítomnosti zásady ako je pyridín, trietylamín, uhličitan draselný alebo hydrid sodný za vzniku analogického sulfonamidu 2 v Schéme 1. Uvedený sulfónamid 2 v Schéme 1 možno nitrovať v silných nitračných podmienkach ako je použitie kyseliny dusičnej v kyseline sírovej za vzniku aromatickej nitrozlúčeniny 3 v Schéme 1. Chlór v orto- polohe k nitroskupine možno selektívne hydrolyzovať použitím octanu ako je octan sodný v prítomnosti korunového éteru ako je 18korunový-6-éter, pričom vzniká acetát 4 v Schéme 1. Uvedenú octanovú skupinu možno hydrolyzovať v kyslých podmienkach v alkoholovom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol s katalytickým množstvom kyseliny pričom vzniká fenol 5 v Schéme 1. Skupinu nitro možno redukovať v podmienkach, ktoré sú v odbore dobre známe, napríklad vodíkom v prítomnosti paládia na uhlíku, chloridom cínatým v metanole, zinkom v prostredí kyseliny octovej alebo tiolom, pričom vzniká príslušný anilín 6 v Schéme 1. Anilín potom možno viazať s komerčne dostupným izokyanátom alebo tioizokyanátom čím vzniká vyžadovaná močovina alebo tiomočovina. Vyžadované izokyanáty možno alternatívne pripraviť kondenzáciou amínu s trifosgénom v prítomnosti zásady (ako je uhličitan draselný) alebo reakciou karboxylovej kyseliny s difenylfosforylazidom v prítomnosti zásady (ako je trietylamín).The desired 4-chloro- N - (3-sulfonamido-2-hydroxyphenyl) - N -cycloalkylurea can be prepared from commercially available 2,6-dichlorothiophenol by the procedure outlined in Scheme 1. The thiol can be oxidized to the corresponding sulfonyl halide using a halogenating agent. agents such as NCS, NBS, Cl 2 or Br 2 in the presence of a protic solvent such as water, acetic acid, or an alcohol, or combinations thereof. The yield can be increased if a quencher such as sodium or potassium acetate is used in the reaction mixture and the reaction is conducted at or below room temperature. The corresponding sulfonyl halide can then be condensed with an amine in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, potassium carbonate or sodium hydride to provide the analogous sulfonamide 2 in Scheme 1. Said sulfonamide 2 in Scheme 1 can be nitrated under strong nitration conditions such as nitric acid in sulfuric acid. to form the aromatic nitro compound 3 in Scheme 1. The chlorine ortho-position to the nitro group can be selectively hydrolyzed using acetate such as sodium acetate in the presence of a crown ether such as 18 crown-6-ether to give acetate 4 in Scheme 1. Said acetate group can be hydrolyzed under acidic conditions in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol with a catalytic amount of acid to give phenol 5 in Scheme 1. The nitro group can be reduced under conditions well known in the art, for example, hydrogen in the presence of palladium on carbon, stannous chloride in methanol, zinc vp Aniline can then be coupled with a commercially available isocyanate or thioisocyanate to give the desired urea or thiourea. Alternatively, the desired isocyanates may be prepared by condensing an amine with triphosgene in the presence of a base (such as potassium carbonate) or by reacting a carboxylic acid with diphenylphosphoryl azide in the presence of a base (such as triethylamine).
Schéma 2Scheme 2
- 13a) NaH, R'X; b) NaH, RX13a) NaH, R'X; b) NaH, RX
Ak je sulfónamid 1 v Schéme 2 (3 v Schéme 1) bez funkčných skupín R' = R = H, potom možno alkyláciou vytvoriť tu vyžadovaný derivát. Uvedený sulfónamid sa deprotónuje zásadou ako je hydrid sodný a potom alkyluje použitím alkylhalogenidu ako je benzylbromid alebo metyljodid a vznikne 2 v Schéme 2. Sulfónamid potom možno druhý raz alkylovať použitím hydridu sodného a ďalšieho alkylhalogenidu pričom vznikne 3 v Schéme 2. Táto zlúčenina sa potom môže premeniť na vyžadovanú močovinu spôsobom opísaným v Schéme 1.If the sulfonamide 1 in Scheme 2 (3 in Scheme 1) is free of the functional groups R 1 = R = H, then the alkylation may be used to form the derivative required herein. Said sulfonamide is deprotonated with a base such as sodium hydride and then alkylated using an alkyl halide such as benzyl bromide or methyl iodide to form 2 in Scheme 2. The sulfonamide can then be alkylated a second time using sodium hydride and another alkyl halide to form 3 in Scheme 2. convert to the desired urea as described in Scheme 1.
Schéma 3Scheme 3
a) i) NCS, AcOH, H2O; ii) NaOH, MeOH; b) H2SO4, HNO3; c) NaOH, MeOH; d) PCI5, POCI3; e) NHR'R, Et3N.a) i) NCS, AcOH, H 2 O; ii) NaOH, MeOH; b) H 2 SO 4 , HNO 3 ; c) NaOH, MeOH; d) PCI 5 , POCl 3 ; e) NHR'R, Et 3 N.
Alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny 5 v Schéme 3 (3 v Schéme 1) je znázornený v Schéme 3, pričom sa komerčne dostupný 2,6-dichlórtiol oxiduje na sulfonylhalogenid použitím halogenačného činidla ako je NCS, NBS, chlór alebo bróm v prítomnosti protického rozpúšťadla ako je alkohol, kyselina octová alebo voda. Uvedený sulfonylhalogenid možno hydrolyzovať použitím hydroxidu kovu ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný a vzniká príslušná soľ sulfónovej kyseliny. Soľ sulfónovej kyseliny možno potom nitrovať použitím kyseliny dusičnej v rozpúšťadle (silná kyselina ako je kyselina sírová) a vzniká nitrofenylsulfónováAn alternative method of preparing compound 5 in Scheme 3 (3 in Scheme 1) is shown in Scheme 3 wherein the commercially available 2,6-dichlorothiol is oxidized to a sulfonyl halide using a halogenating agent such as NCS, NBS, chlorine or bromine in the presence of a protic solvent such as alcohol, acetic acid or water. Said sulfonyl halide may be hydrolyzed using a metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide to give the corresponding sulfonic acid salt. The sulfonic acid salt can then be nitrated using nitric acid in a solvent (a strong acid such as sulfuric acid) to form nitrophenylsulfonic acid.
-14kyselina 3 v Schéme 3. Sulfónovú kyselinu 3 v Schéme 3 možno premeniť na sulfónamid 5 v Schéme 3 použitím trojstupňového postupu, ktorý zahŕňa vznik kovovej soli so zásadou ako je hydroxid sodný, hydrid sodný alebo uhličitan sodný a vzniká 4 v Schéme 3. Uvedená soľ sulfónovej kyseliny sa potom premení pomocou PCI5 s POCI3 ako rozpúšťadlom na sulfonylchlorid. Sulfonylchlorid sa potom môžé premeniť na príslušný sulfónamid 5 v Schéme 3 (3 v Schéme 1) použitím príslušného amínu HNR'R v trietylamíne pri teplote v rozmedzí od -78 do 60 °C. Sulfónamid 5 v Schéme 3 možno cľalej spracovať spôsobmi opísanými v Schéme 1. Tento spôsob nie je obmedzený na 2,6-dichlórtiol; môže sa použiť tiež 2,6-difluórtiol, 2,6-dibrómtiol a 2,6-dijódtiol. Halogény v týchto zlúčeninách možno premeniť na príslušné zlúčeniny kyano, amino, tiol alebo alkoxy nukleofilnou výmennou reakciou použitím nukleofilov ako sú alkyltioláty, alkoxidy, amíny a kyanidy. Uvedené halogény možno ďalej nahradiť kopuláciou a karbonyláciou s použitím paládia, čo je v danej oblasti techniky dobre známe, za vzniku príslušných amido, karbonyl, alkenyl, alkyl, fenyl a heterocyklických substituovaných produktov, vyhovujúcich všeobecnému vzorcu I.The sulfonic acid 3 in Scheme 3 can be converted to the sulfonamide 5 in Scheme 3 using a three-step process that involves the formation of a metal salt with a base such as sodium hydroxide, sodium hydride, or sodium carbonate to form 4 in Scheme 3. the sulfonic acid salt is then converted to sulfonyl chloride using PCl5 with POCl 3 as solvent. The sulfonyl chloride can then be converted to the corresponding sulfonamide 5 in Scheme 3 (3 in Scheme 1) using the appropriate amine HNR'R in triethylamine at a temperature ranging from -78 to 60 ° C. The sulfonamide 5 in Scheme 3 can be further processed by the methods described in Scheme 1. This method is not limited to 2,6-dichlorothiol; 2,6-difluorothiol, 2,6-dibromothiol and 2,6-diiodothiol can also be used. The halogens in these compounds can be converted to the corresponding cyano, amino, thiol or alkoxy compounds by a nucleophilic exchange reaction using nucleophiles such as alkylthiolates, alkoxides, amines, and cyanides. Said halogens may be further replaced by palladium coupling and carbonylation, as is well known in the art, to provide the corresponding amido, carbonyl, alkenyl, alkyl, phenyl, and heterocyclic substituted products of formula (I).
Spôsoby liečbyMethods of treatment
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo ich farmaceutický prípustné soli možno použiť na prípravu liekov na profylaktickú alebo terapeutickú liečbu človeka alebo iného cicavca, ktorý sa nachádza v akomkoľvek chorobnom stave spôsobenom alebo exacerbovanom nadmernou alebo neregulovanou produkciou IL-8 cytokínov bunkami cicavca, ako sú (ale nie iba) monocyty a/alebo makrofágy, alebo iných chemokínov, ktoré sa viažu na IL-8 a alebo β receptory, označované tiež ako receptory I. alebo II. typu.The compounds of formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, may be used for the preparation of medicaments for the prophylactic or therapeutic treatment of a human or other mammal which is in any disease state caused or exacerbated by excessive or unregulated production of IL-8 cytokines by mammalian cells such as not only) monocytes and / or macrophages, or other chemokines that bind to IL-8 and / or β receptors, also referred to as I. or II receptors. type.
Podľa uvedeného sa tento vynález týka spôsobu liečby chemokínom sprostredkovaného ochorenia, pričom chemokín je niektorý z tých, ktoré sa viažu na IL-8 a alebo β receptor; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnej soli. Bližšie, uvedené chemokíny sú IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 a ENA-78.Accordingly, the invention relates to a method of treating a chemokine-mediated disease, wherein the chemokine is one that binds to IL-8 and / or the β receptor; said method comprising administering an effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In particular, said chemokines are IL-8, GRO-α, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 and ENA-78.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podávajú v množstve postačujúcom na inhibíciu cytokínovej funkcie, najmä funkcie IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2The compounds of formula I are administered in an amount sufficient to inhibit cytokine function, particularly IL-8, GRO-α, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 function.
- 15alebo ENA-78 tak, aby sa biologickou reguláciou vrátili na normálne hladiny ich fyziologických funkcií, alebo, v niektorých prípadoch, na subnormálne hladiny a tak zlepšili stav ochorenia. Abnormálnymi hladinami IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 sa v súvislostiach tohto vynálezu rozumejú: (a) hladiny voľného IL-8 vyššie alebo rovné 1 pikogramu v 1 ml; (b) s akýmikoľvek bunkami združené IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 nad normálne fyziologické hladiny; alebo (c) prítomnosť IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 nad bazálnu hladinu v bunkách alebo tkanivách, v ktorých sú produkované IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78.- 15 or ENA-78 to return to normal levels of their physiological functions or, in some cases, to subnormal levels, by bio-regulation to improve the disease state. Abnormal levels of IL-8, GRO-α, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 or ENA-78, in the context of the present invention, mean: (a) levels of free IL-8 greater than or equal to 1 picogram in 1 ml; (b) any cells associated with IL-8, GRO-α, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 or ENA-78 above normal physiological levels; or (c) the presence of IL-8, GRO-α, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 or ENA-78 above basal levels in cells or tissues in which IL-8, GRO-α, GRO- β, GTO-γ, NAP-2, or ENA-78.
Ukázalo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I vo všeobecnosti v porovnaní so zlúčeninami zverejnenými v WO 96/25 157 a WO 97/29 743 majú lepšiu orálnu biologickú využiteľnosť a dlhší tv2; uvedené patentové spisy sa tu zahŕňajú týmto odkazom.Compounds of formula I have generally been shown to have improved oral bioavailability and longer tv 2 compared to those disclosed in WO 96/25 157 and WO 97/29 743; said patents are incorporated herein by reference.
Je známych veľa chorobných stavov, v ktorých nadmerná alebo neregulovaná produkcia IL-8 vplýva na exacerbáciu a/alebo vznik choroby. Chemokínmi sprostredkované choroby zahŕňajú: psoriázu, atopickú dermatitídu, osteoartritídu, reumatoidnú artrózu, astmu, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie, syndróm dychovej nedostatočnosti dospelých, zápalové črevné ochorenia, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, porážku, septický šok, roztrúsenú sklerózu, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, srdcové a obličkové reperfúzne poškodenie, glomerulonefritídu, trombózu, reakciu hostiteľa versus štep, Alzheimerovu chorobu, odmietanie alloštepu, maláriu, restenózu, angiogenézu, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitídu a nežiaduce uvoľňovanie hematopoéznych kmeňových buniek a choroby spôsobené vírusmi dýchacích ciest, vírusmi herpes a vírusmi hepatitídy, meningitídu, cystickú fibrózu, predčasný začiatok pôrodu, kašeľ, svrbenie, viacorgánovú dysfunkciu, úraz, napätia, vytknutie, pomliaždeniny, psoriatickú artritídu, herpes, encefalitídu, CNS vaskulitídu, traumatické poškodenie mozgu, CNS nádory, subarachnoidálne krvácanie, pooperačnú traumu, intersticiálny zápal pľúc, precitlivelosť, kryštálmi vyvolanú artritídu, akútnu a chronickú pankreatídu, akútnu alkoholovú hepatitídu, nekrotizujúcu enterokolitídu, chronickú sinusitídu, uveitídu, polymyozitídu,Many disease states are known in which excessive or unregulated IL-8 production affects exacerbation and / or disease development. Chemokine-mediated diseases include: psoriasis, atopic dermatitis, osteoarthritis, rheumatoid arthrosis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory distress syndrome, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, septum, scar, stroke , toxic shock syndrome, cardiac and renal reperfusion injury, glomerulonephritis, thrombosis, host versus graft reaction, Alzheimer's disease, allograft rejection, malaria, restenosis, angiogenesis, atherosclerosis, osteoporosis and non-gastrointestinal disease, gingivitis, gingivitis herpes viruses and hepatitis viruses, meningitis, cystic fibrosis, premature labor, cough, itching, multi-organ dysfunction, trauma, tension, repulsion, bruising, psoriatic arthritis, herpes, encephalitis itide, CNS vasculitis, traumatic brain injury, CNS tumors, subarachnoid haemorrhage, postoperative trauma, interstitial pneumonia, hypersensitivity, crystal-induced arthritis, acute and chronic pancreatitis, acute alcohol hepatitis, necrosis, necrotis, necrotis, necrotis, necrotis, necrotis, necrotis
-16vaskulitídu, akné, žalúdočné a dvanástnikové vredy, celiakiu, ezofagitídu, glositídu, obštrukciu dýchacích ciest, dýchacie hyperreakcie, bronchiolitidický obliteračný zápal pľúc, bronchiektázu, bronchiolitídu, obliterujúcu bronchiolitídu, chronickú bronchitídu, pľúcne srdce, dýchavičnosť, emfyzém, hyperkapniu, hyperinfláciu, hypoxémiu, hyperoxiou vyvolané zápaly, hypoxiu, chirurgickú redukciu pľúc, pľúcnu fibrózu, pľúcnu hypertenziu, ventrikulárnu hypertropiu, sarcoidózu, ochorenie malých dýchacích ciest, ventilačne-perfúzne poruchy, sipenie, nádchy a lupus.-16vasculitis, acne, gastric and duodenal ulcers, celiac disease, oesophagitis, glositis, airway obstruction, respiratory hyperreaction, bronchiolitis, inflammatory pulmonary inflammation, bronchiectasis, bronchiolitis, bronchiolitis, hypernitus, bronchiolchitis, respiratory hyperchiolchitis, emphysema, respiratory palsy, emphysema, heart disease , hyperoxia-induced inflammation, hypoxia, lung surgery, pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, ventricular hypertropy, sarcoidosis, small airway disease, ventilation-perfusion disorders, wheezing, rhinitis and lupus.
Tieto choroby sa primárne vyznačujú masívnou infiltráciou neutrofilov, infiltráciou T-buniek alebo neovaskulárnym rastom a sú spojené so zvýšenou produkciou IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78, ktorá je zodpovedná za chemotaxiu neutrofilov do miesta zápalu alebo za usmernený rast endoteliálnych buniek. Na rozdiel od iných zápalových cytokínov (IL-1, TNF a IL-6), cytokíny IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 majú osobitnú vlastnosť podporovať neutrofilnú chemotaxiu, uvoľňovanie enzýmu vrátane, ale nie iba, uvoľňovania elastázy ako aj produkciu a aktiváciu superoxidu. Chemokíny a, ale najmä chemokíny GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 môžu cez ich účinok na receptory IL-8 typu I alebo II podporovať neovaskularizáciu nádorov tým, že podporujú usmernený rast endoteliálnych buniek. Inhibícia s IL-8 vyvolanej chemotaxie alebo aktivácie preto môže viesť priamo k zníženiu infiltrácie neutrofilov.These diseases are primarily characterized by massive neutrophil infiltration, T-cell infiltration or neovascular growth and are associated with increased production of IL-8, GRO-α, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 or ENA-78, which is responsible for neutrophil chemotaxis to the site of inflammation or directed endothelial cell growth. Unlike other inflammatory cytokines (IL-1, TNF and IL-6), the cytokines IL-8, GRO-α, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 or ENA-78 have a particular property of promoting neutrophil chemotaxis, release enzyme including, but not limited to, elastase release as well as production and activation of superoxide. The chemokines α, but especially the chemokines GRO-α, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 or ENA-78 may, despite their effect on IL-8 receptors type I or II, promote neovascularization of tumors by promoting directed growth of endothelial cells. Thus, inhibition of IL-8 induced chemotaxis or activation may directly lead to a reduction in neutrophil infiltration.
Nedávny dôkaz potvrdzuje účasť a úlohu chemokínov aj v liečbe infekcií HIV; Littleman a ďalší, Náture 381, 661 (1996) a Koup a ďalší, Náture 381, 667 (1996).Recent evidence confirms the involvement and role of chemokines in the treatment of HIV infections; Littleman et al., Nature 381, 661 (1996) and Koup et al., Nature 381, 667 (1996).
V súčasnosti sa poukazuje tiež na použitie IL-8 inhibítorov v liečbe aterosklerózy. Prvý odkaz (Boisvert a ďalší, J. Clin. Invest. 101. 353 až 363 (1998)) ukazuje, že pri transplantácii kostnej drene myši, deficitnej na LDL receptory, neprítomnosť IL-8 rceptorov na kmeňových bunkách (a preto aj na monocytoch/makrofágoch) vedie k znižovaniu vývoja aterosklerotických plakov. Ďalšie podporujúce odkazy sú: Apostopoulus a ďalší, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 16, 1007 až 1012 (1996); Liu a ďalší, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17, 317 až 323 (1997); Rus a ďalší, Atherosclerosis 127, 263 až 271 (1996); Wang a ďalší, J. Biol. Chem. 271, 6637 až 8842 (1996); Yue a ďalší, Eur. J. Pharmacol. 240, 81 až 84 (1993); Koch a ďalší, Am. J. Pathol. 142, 1423 až 1431 (1993); Lee a ďalší,Recently, reference has also been made to the use of IL-8 inhibitors in the treatment of atherosclerosis. The first reference (Boisvert et al., J. Clin. Invest. 101: 353-363 (1998)) shows that in the bone marrow transplantation of a mouse deficient in LDL receptors, the absence of IL-8 receptors on stem cells (and therefore on monocytes). (macrophages) results in decreased development of atherosclerotic plaques. Other supporting links are: Apostopoulus et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 16, 1007-1012 (1996); Liu et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17: 317-323 (1997); Rus et al., Atherosclerosis 127: 263-271 (1996); Wang et al., J. Biol. Chem. 271: 6637-8842 (1996); Yue et al., Eur. J. Pharmacol. 240, 81-84 (1993); Koch et al., Am. J. Pathol. 142: 1423-1431 (1993); Lee et al.
-17Immunol. Lett. 53, 109 až 113 (1996); a Terkeltaud a ďalší, Arterioscler. Thromb. 14, 47 až 53(1994)).-17Immunol. Lett. 53, 109-113 (1996); and Terkeltaud et al., Arterioscler. Thromb. 14, 47-53 (1994)).
Vynález sa dalej týka aj spôsobu liečby, v akútnych stavoch ako aj v prevencii, subjektov, ktoré sú považované za náchylné poškodeniam CNS; uvedený spôsob je založený na použití zlúčenín vzorca I, ktoré sú antagonistami chemokínových receptorov.The invention further relates to a method of treatment, in acute conditions as well as in prevention, of subjects deemed susceptible to CNS damage; said method is based on the use of compounds of formula I which are chemokine receptor antagonists.
CNS poškodenia sú tu určené tak, že zahŕňajú aj otvorené alebo penetrujúce traumy hlavy ako sú pri chirurgii hlavy, alebo uzavreté poškodenia hlavy ako sú pri úrazoch v oblasti hlavy. V rozsahu CNS poškodení sú aj ischemické porážky, najmä v oblasti mozgu.CNS lesions are intended to include open or penetrating head trauma, such as in head surgery, or closed head lesions, such as head trauma. Ischemic defeats are also within the scope of CNS damage, particularly in the brain.
Ischemická mŕtvica môže byť chápaná ako fokálna neurologická porucha, ktorej dôsledkom je nedostatočné prekrvenie určitej časti mozgu, zvyčajne ako dôsledok embolu, trombu alebo miestneho ateromatózneho uzatvorenia krvných ciev. Úloha zápalových chemokínov v tejto oblasti nadobudla na dôležitosti a tento vynález poskytuje prostriedok na potenciálnu liečbu uvedených porúch. Na liečbu akútneho poškodenia ako takého je teraz dostupná pomerne nenáročná liečba.Ischemic stroke can be understood as a focal neurological disorder that results in insufficient blood flow to a certain part of the brain, usually as a result of embolism, thrombus or local atheromatous occlusion of blood vessels. The role of inflammatory chemokines in this field has become increasingly important, and the present invention provides a means for the potential treatment of said disorders. A relatively inexpensive treatment is now available for the treatment of acute injury per se.
TNF-α je cytokín s prozápalovými účinkami, vrátane expresie endoteliálnych leukocytových adhéznych molekúl. Leukocyty infiltrujú do ischemických mozgových lézií a preto zlúčeniny, ktoré inhibujú alebo znižujú hladiny TNF môžu byť užitočné na liečbu ischemického poškodenia mozgu. Pozri: Liu a ďalší, Stroke 25(7), 1481 až 1488 (1994); toto zverejnenie sa tu zahŕňa týmto odkazom.TNF-α is a pro-inflammatory cytokine, including expression of endothelial leukocyte adhesion molecules. Leukocytes infiltrate ischemic brain lesions and therefore compounds that inhibit or decrease TNF levels may be useful in the treatment of ischemic brain injury. See: Liu et al., Stroke 25 (7), 1481-1488 (1994); this disclosure is incorporated herein by reference.
Modely uzavretých poškodení hlavy a liečba so zmiešanými 5-LO/CO látkami sa diskutujú v práci: Shohami a ďalší, J. of Vaisc. & Clinical Physiology and Pharmacology 3(2), 99 až 107 (1992); toto zverejnenie sa tu zahŕňa týmto odkazom. Ukázalo sa u zvierat, že liečba, ktorá znižuje vznik edému zlepšuje výsledok liečby.Closed head injury models and treatment with mixed 5-LO / CO agents are discussed in Shohami et al., J. of Vaisc. Clinical Physiology and Pharmacology 3 (2): 99-107 (1992); this disclosure is incorporated herein by reference. In animals, it has been shown that treatment that reduces edema improves treatment outcome.
Zlúčeniny vzorca I sa podávajú v množstve postačujúcom na inhibíciu IL-8, na potláčanie väzby k IL-8 α alebo β receptorom, čo je preukázané zníženou neutrofilovou chemotaxiu a aktiváciou. Objav, že zlúčeniny vzorca i sú inhibítormi IL-8 väzby je založený na účinkoch uvedených zlúčenín vzorca I, zisťovaných pri štúdiách in vitro receptorovej väzby, ktoré sa tu uvádzajú. Preukázalo sa, že zlúčeniny vzorca I sú inhibítormi IL-8 typu II receptorov.The compounds of formula I are administered in an amount sufficient to inhibit IL-8, to inhibit binding to IL-8 α or β receptors, as evidenced by decreased neutrophil chemotaxis and activation. The discovery that the compounds of formula i are inhibitors of IL-8 binding is based on the effects of said compounds of formula I as determined in the in vitro receptor binding studies reported herein. The compounds of formula I have been shown to be inhibitors of IL-8 type II receptors.
-18Výraz, ktorý sa tu používa ako IL-8 sprostredkované ochorenie alebo chorobný stav sa týka ktoréhokoľvek zo všetkých chorobných stavov, v ktorých sa IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 zúčastňujú, či už produkciou IL8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 samotných, alebo keď IL-8, GROa, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78 spôsobujú uvoľňovanie iných monokínov ako sú (ale nie iba) IL-1, IL-6 a TNF. Napríklad chorobný stav, v ktorom je IL-1 hlavnou zložkou a ktorého produkcia alebo účinok je exacerbovaný alebo sekretovaný v odpovedi na IL-8 sa preto považuje za chorobný stav sprostredkovaný IL-8.The term as used herein as an IL-8 mediated disease or condition refers to any of the disease states in which IL-8, GRO-α, GRO-β, GTO-γ, NAP-2, or ENA-78 either by producing IL8, GRO-α, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 or ENA-78 alone, or when IL-8, GROα, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 or ENA- 78 causes the release of monokines other than but not limited to IL-1, IL-6 and TNF. For example, a disease state in which IL-1 is a major component and whose production or effect is exacerbated or secreted in response to IL-8 is therefore considered to be an IL-8 mediated disease state.
Výraz chemokínom sprostredkované ochorenie alebo chorobný stav sa týka ktoréhokoľvek chorobného stavu, v ktorom sa na väzbe k IL-8 a alebo β receptoru zúčastňuje chemokín, ako je IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 alebo ENA-78. Uvedené ochorenia zahŕňajú stavy v ktorých sa IL-8 zúčastňuje alebo produkciou samotného IL-8, alebo IL-8 spôsobuje uvoľňovanie iného chemokínu ako je (ale nie iba) IL-1, IL-6 alebo TNF. Chorobný stav v ktorom napríklad je hlavnou zložkou IL-1 a ktorého produkcia alebo účinok je exacerbovaný alebo sekretovaný v odozve na IL-8 sa preto považuje za chorobný stav sprostredkovaný IL-8.The term chemokine-mediated disease or condition refers to any disease state in which a chemokine, such as IL-8, GRO-α, GRO-β, GTO-γ, NAP-2 is involved in binding to IL-8 and / or the β receptor. or ENA-78. Said diseases include conditions in which IL-8 is involved or by the production of IL-8 alone, or IL-8 causes the release of a chemokine other than (but not limited to) IL-1, IL-6 or TNF. A disease state in which, for example, it is a major component of IL-1 and whose production or effect is exacerbated or secreted in response to IL-8 is therefore considered a disease state mediated by IL-8.
Výraz cytokín sa tu vzťahuje na akýkoľvek polypeptid, ktorý ovplyvňuje funkcie buniek a je to molekula, ktorá moduluje interakcie medzi bunkami v imunitnej, zápalovej alebo hematopoéznej odozve. Cytokín zahŕňa (ale nie iba) monokíny a lymfokíny, bez ohľadu aké bunky ich produkujú. Napríklad sa všeobecne uznáva, že monokín je produkovaný a sekretovaný jednojadrovou bunkou ako je makrofág a/alebo monocyt. Monokíny produkujú tiež mnohé ďalšie bunky ako sú prírodné smrtiace bunky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endoteliálne bunky, mozgové astrocyty, stromálne bunky kostnej drene, epidermálne keratínocyty a B-lymfocyty. Všeobecne sa uvádza, že lymfokíny sú produkované lymfocytovými bunkami. Príklady cytokínov zahŕňajú (ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené) interleukín—1 (IL-1), interleukín-6, (IL-6), interleukín-8 (IL-8), nádorový nekrotický faktor alfa (TNF-α) a nádorový nekrotický faktor beta (TNF-β).The term cytokine herein refers to any polypeptide that affects cell functions and is a molecule that modulates interactions between cells in the immune, inflammatory, or hematopoietic response. Cytokine includes, but is not limited to, monokines and lymphokines, regardless of what cells produce them. For example, it is generally recognized that monokine is produced and secreted by a mononuclear cell such as a macrophage and / or monocyte. Monokines also produce many other cells such as natural killer cells, fibroblasts, basophils, neutrophils, endothelial cells, brain astrocytes, bone marrow stromal cells, epidermal keratinocytes and B-lymphocytes. It is generally reported that lymphokines are produced by lymphocyte cells. Examples of cytokines include, but are not limited to, interleukin-1 (IL-1), interleukin-6, (IL-6), interleukin-8 (IL-8), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), and tumor necrosis factor beta (TNF-β).
Výraz chemokín sa tu vzťahuje na akýkoľvek polypeptid, ktorý ovplyvňuje funkcie buniek a je to molekula, ktorá moduluje interakcie medzi bunkami vThe term chemokine refers herein to any polypeptide that affects cell functions and is a molecule that modulates interactions between cells in the cell.
- 19imunitnej, zápalovej alebo hematopoéznej odozve, podobne ako výraz cytokín uvedený hore. Chemokín je primárne sekretovaný cez bunkové transmembrány a spôsobuje chemotaxiu a aktiváciu špecifických bielych krviniek a leukocytov, neutrofilov, monocytov, makrofágov, T-buniek, B-buniek, endoteliálnych buniek a buniek hladkého svalstva. Príklady chemokínov zahŕňajú (ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené) je IL-8, GRO-a, GRO-β, GTO-γ, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP1a, ΜΙΡ-β, PF4 a MCP1, 2 a 3.- an immune, inflammatory, or hematopoietic response, similar to the term cytokine mentioned above. Chemokine is primarily secreted through cell transmembranes and causes chemotaxis and activation of specific white blood cells and leukocytes, neutrophils, monocytes, macrophages, T cells, B cells, endothelial cells and smooth muscle cells. Examples of chemokines include, but are not limited to, IL-8, GRO-α, GRO-β, GTO-γ, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP1α, β-β, PF4, and MCP1. , 2 and 3.
Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prípustná soľ sa na použitie v terapii normálne formuluje v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou do formy farmaceutického prostriedku. Vynález sa preto týka tiež farmaceutického prostriedku obsahujúceho účinné, netoxické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prípustného nosiča alebo riedidla.The compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is normally formulated into a pharmaceutical composition for use in therapy in accordance with standard pharmaceutical practice. The invention therefore also relates to a pharmaceutical composition comprising an effective, non-toxic amount of a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
Zlúčeniny vzorca I alebo ich farmaceutický prípustné soli a farmaceutické prostriedky ktoré uvedené zlúčeniny alebo ich soli obsahujú možno pohodlne podávať ktorýmkoľvek spôsobom, bežne používaným na podávanie liečiv, napríklad perorálne, topikálne, parenterálne alebo inhaláciou. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno podávať v bežných dávkových formách, pripravených bežnými spôsobmi spojením zlúčeniny vzorca I so štandardnými farmaceutickými nosičmi. Zlúčeniny vzorca I možno podávať tiež v bežnom dávkovaní v kombinácii so známou, druhou terapeuticky účinnou zlúčeninou. Spôsoby prípravy zahŕňajú zmiešavanie, granuláciu a lisovanie, alebo rozpúšťanie vhodných zložiek na vyžadovaný prostriedok. Je zrejmé, že forma a charakter farmaceutický prípustného nosiča alebo riedidla je určená množstvom účinnej zložky s ktorou sa má spojiť, spôsobom podávania a ďalšími premennými, ktoré sú v odbore známe. Nosič(e) musí byť prípustný v zmysle kompatibility s ďalším zložkami formulácie a nesmie mať škodlivé účinky na príjemcu.The compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof and the pharmaceutical compositions containing said compounds or salts thereof may conveniently be administered by any of the methods commonly used for drug administration, for example, orally, topically, parenterally or by inhalation. Said compounds of formula (I) may be administered in conventional dosage forms prepared by conventional means by combining a compound of formula (I) with standard pharmaceutical carriers. The compounds of formula I may also be administered in conventional dosages in combination with a known, second therapeutically active compound. Methods of preparation include mixing, granulating and compressing, or dissolving suitable ingredients into the desired composition. It will be appreciated that the form and nature of the pharmaceutically acceptable carrier or diluent is determined by the amount of active ingredient with which it is to be coupled, the route of administration, and other variables known in the art. The carrier (s) must be acceptable in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.
Použitý farmaceutický nosič môže byť napríklad tuhý alebo tekutý. Príkladmi tuhých nosičov sú laktóza, biela hlinka, sacharóza, mastenec, želatína, agar, pektín, akácia, stearan horečnatý, kyselina steárová a podobné látky. Príkladmi tekutých nosičov sú sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobné. Nosič alebo riedidlo môže zahŕňať látku, spôsobujúcu oneskorené alebo riadenéThe pharmaceutical carrier used may be, for example, a solid or a liquid. Examples of solid carriers are lactose, white clay, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, stearic acid and the like. Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil, water and the like. The carrier or diluent may include a delayed or controlled agent
-20uvoľňovanie účinnej látky; uvedené látky sú v odbore známe ako napríklad gylcerylmonostearát, distearát, samotné alebo s voskom.-20 release of the active substance; said substances are known in the art as, for example, gylceryl monostearate, distearate, alone or with a wax.
Možno použiť najrôznejšie farmaceutické formy prípravkov. Ak sa použije tuhý nosič, prípravok možno tabletovať, vložiť vo forme prášku alebo peliet do kapsúl z tvrdej želatíny, alebo vo forme práškov alebo pastiliek. Množstvo tuhého nosiča bude v širokom rozmedzí, ale výhodne je to od približne 25 mg do približne 1 gramu. Ak sa použije tekutý nosič, prípravok bude vo forme sirupu, emulzie, mäkkej želatínovej kapsuly, sterilného injekčného roztoku v ampulke alebo vo forme nevodnej tekutej suspenzie.A wide variety of pharmaceutical formulations can be used. When a solid carrier is used, the preparation may be tabletted, placed in powder or pellet form in hard gelatin capsules, or in the form of powders or lozenges. The amount of solid carrier will be in a wide range, but is preferably from about 25 mg to about 1 gram. When a liquid carrier is used, the preparation will be in the form of a syrup, an emulsion, a soft gelatin capsule, a sterile injectable solution in an ampoule, or a non-aqueous liquid suspension.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno podávať topikálne, to znamená nesystémovým podávaním. Toto zahŕňa použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I externe na pokožku alebo do bukálnych dutín a kvapkaním zlúčeniny všeobecného vzorca I do ucha, oka alebo nosa, pričom uvedená zlúčenina významne neprechádza do krvného obehu. Na druhej strane systémové podávanie sa týka perorálneho, intravenózneho, intraperitoneálneho a intramuskulárneho podávania.The compounds of formula (I) may be administered topically, i.e. by non-systemic administration. This includes the use of a compound of formula I externally on the skin or buccal cavities and by dripping a compound of formula I into the ear, eye or nose, wherein said compound does not significantly pass into the bloodstream. On the other hand, systemic administration refers to oral, intravenous, intraperitoneal and intramuscular administration.
Farmaceutické prostriedky vhodné na topikálne podávanie zahŕňajú polotekuté prípravky vhodné na penetráciou pokožkou do miesta zápalu ako sú masti, vody, krémy pasty; ďalej kvapky na podávanie do oka, ucha a nosa. Účinná zložka môže byť prítomná v prípravku na topikálne podávanie v množstve od 0,001 % do 10 % hmotnostných, napríklad od 1 % do 2 % hmotnostných z celkovej hmotnosti farmaceutického prostriedku. Farmaceutický prostriedok môže obsahovať aj 10 % hmotnostných, ale výhodne obsahuje menej ako 5 % hmotnostných, výhodnejšie od 0,1 % do 1 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutického prostriedku.Pharmaceutical compositions suitable for topical administration include semi-liquid preparations suitable for penetration through the skin to the site of inflammation such as ointments, lotions, paste creams; and drops for administration to the eye, ear and nose. The active ingredient may be present in the topical preparation in an amount of from 0.001% to 10% by weight, for example from 1% to 2% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition may also contain 10% by weight, but preferably contains less than 5% by weight, more preferably from 0.1% to 1% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
Vody podľa tohto vynálezu zahŕňajú tie vody, ktoré sú vhodné na použitie na kožu alebo do oka. Očné vody môžu pozostávať zo sterilného vodného roztoku, voliteľne obsahujúceho baktericídnu látku a možno ich pripraviť podobnými spôsobmi ako kvapky. Vody alebo masti na použitie na pokožku môžu zahŕňať zložku urýchľujúcu vysychanie a spôsobujúcu ochladenie pokožky, napríklad alkohol alebo acetón a/alebo zvlhčujúcu zložku, napríklad glycerol alebo olej ako je ricínový olej alebo arašidový olej.The waters of the present invention include those waters suitable for use in the skin or eye. The ophthalmic waters may consist of a sterile aqueous solution, optionally containing a bactericidal substance, and may be prepared by methods similar to drops. Waters or ointments for use on the skin may include a drying-accelerating component and causing the skin to cool, for example alcohol or acetone, and / or a moisturizer, for example glycerol or an oil such as castor oil or peanut oil.
-21 Krémy, masti alebo pasty podľa tohto vynálezu sú polotuhé formulácie účinnej zložky na vonkajšie použitie. Možno ich pripraviť zmiešaním aktívnej zložky v jemnej forme alebo prášku ako takej, alebo v roztoku alebo suspenzii vo vodnej alebo nie vodnej kvapaline, pomocou vhodného zariadenia s masťovým alebo nie mastným základom. Základ môže pozostávať z uhľovodíkov ako je tvrdý, mäkký alebo tekutý parafín, glycerol, včelí vosk, kovové mydlo; sliz; prírodný olej ako je mandľový olej, kukuričný olej, arašidový olej, ricínový olej alebo olivový olej; lanolín alebo jeho deriváty, alebo mastná kyselina ako je kyselina steárová alebo kyselina olejová spolu s alkoholom, ako je propylénglykol alebo makrogél. Farmaceutický prostriedok môže vhodne obsahovať akúkoľvek vhodnú povrchovo aktívnu látku ako je aniónový, katiónový alebo neiónový tenzid, napríklad sorbitanový ester, alebo jeho polyoxyetylénový derivát. Farmaceutický prostriedok ďalej môže obsahovať látky podporujúce vznik a stálosť disperzií a suspenzií, ako sú prírodné gumy, deriváty ceulózy, alebo anorganické materiály ako kremičité siliky a ďalšie prísady, napríklad lanolín.The creams, ointments or pastes of the present invention are semi-solid formulations of the active ingredient for external use. They may be prepared by mixing the active ingredient in finely divided form or powder or as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, using a suitable device with an ointment or non-oily base. The base may consist of hydrocarbons such as hard, soft or liquid paraffin, glycerol, beeswax, metal soap; slime; a natural oil such as almond oil, corn oil, peanut oil, castor oil or olive oil; lanolin or derivatives thereof, or a fatty acid such as stearic acid or oleic acid together with an alcohol such as propylene glycol or macrogel. The pharmaceutical composition may suitably contain any suitable surfactant such as an anionic, cationic or nonionic surfactant, for example a sorbitan ester, or a polyoxyethylene derivative thereof. The pharmaceutical composition may further comprise substances which promote the formation and stability of dispersions and suspensions, such as natural gums, cellulose derivatives, or inorganic materials such as silicas and other additives, for example lanolin.
Kvapky podľa tohto vynálezu môžu pozostávať zo sterilných vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií a možno ich pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vhodnom vodnom roztoku baktericídnej látky a/alebo fungicídnej .látky a/alebo iného vhodného konzervačného činidla a výhodne zahŕňajú povrchovo aktívnu látku. Výsledný roztok možno potom číriť filtráciou, preniesť do vhodného obalu, ktorý sa uzatvorí a sterilizuje autoklavovaním alebo polhodinovým udržiavaním pri 98 až 100 °C. Roztok možno alternatívne sterilizovať filtráciou a preniesť do obalu v aseptických podmienkach. Príklady baktericídnych a fungicídnych látok, vhodných do kvapiek zahŕňajú dusičnan alebo octan fenylortuťnatý (0,002 %), benzalkóniumchlorid (0,01 %) a octan chlórhexidínu (0,01 %). Vhodné rozpúšťadlá na prípravu roztokov v oleji zahŕňajú glycerol, zriedený alkohol a propylénglykol.The drops of the invention may consist of sterile aqueous or oily solutions or suspensions and may be prepared by dissolving the active ingredient in a suitable aqueous solution of a bactericidal substance and / or a fungicidal substance and / or other suitable preservative and preferably comprise a surfactant. The resulting solution can then be clarified by filtration, transferred to a suitable container, which is sealed and sterilized by autoclaving or holding at 98-100 ° C for half an hour. Alternatively, the solution may be sterilized by filtration and transferred to the container under aseptic conditions. Examples of droplet bactericidal and fungicidal agents include phenylmercuric nitrate or acetate (0.002%), benzalkonium chloride (0.01%) and chlorhexidine acetate (0.01%). Suitable solvents for preparing solutions in oil include glycerol, dilute alcohol and propylene glycol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno podávať parenterálne, to znamená intravenózne, intramuskulárne, subkutánne, intranazálne, intrarektálne, intravaginálne alebo intraperitoneálne. Vo všeobecnosti výhodné formy parenterálneho podávania sú subkutánne a intramuskulárne podávanie. Vhodné dávkové formy na také podávanie možno pripraviť bežnou technikou. Zlúčeniny všeobecného vzorca IThe compounds of formula I may be administered parenterally, i.e., intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intranasally, intrarectally, intravaginally, or intraperitoneally. Generally preferred forms of parenteral administration are subcutaneous and intramuscular administration. Suitable dosage forms for such administration may be prepared by conventional techniques. Compounds of formula I
-22možno podávať tiež inhaláciou, čo je intranazálne a perorálne inhalačné podávanie. Vhodné dávkové formy na tieto podávania ako je aerosólový prípravok alebo odmeriavané inhalačné dávky možno pripraviť známou a bežnou technikou.It can also be administered by inhalation, which is intranasal and oral inhalation. Suitable dosage forms for such administrations, such as aerosol formulations or metered inhalation doses, may be prepared by known and conventional techniques.
Vo všetkých opísaných spôsoboch použitia zlúčenín všeobecného vzorca I bude denný režim perorálneho dávkovania výhodne od približne 0,01 mg do približne 80 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Denný dávkový parenterálny režim bude od približne 0,001 mg do približne 80 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Denný topikálny dávkový režim bude výhodne od 0,1 mg do 150 mg, podávané raz až štyri razy, výhodne dva alebo tri razy denne. Denný inhalačný dávkový režim bude výhodne od približne 0,01 mg do približne 1 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne. Odborníkovi v danej oblasti je zrejmé, že optimálne množstvo a rozvrh podávania jednotlivých dávok zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnej soli sa bude určovať podľa povahy a rozsahu liečeného stavu pacienta, formy, spôsobu a miesta podávania a že také optimum možno stanoviť bežnou technikou. Odborníkovi je tiež zrejmé, že optimálny postup liečby, to je počet dávok zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnej soli podávaných za deň možno určiť skúseným odborníkom v danej oblasti skúškami bežným pre stanovovanie režimu liečby.In all described uses of the compounds of Formula I, the daily oral dosage regimen will preferably be from about 0.01 mg to about 80 mg per kilogram of body weight. The daily parenteral dosage regimen will be from about 0.001 mg to about 80 mg per kilogram of body weight. The daily topical dosage regimen will preferably be from 0.1 mg to 150 mg, administered one to four times, preferably two or three times daily. The daily inhalation dosage regimen will preferably be from about 0.01 mg to about 1 mg per kilogram of body weight per day. One of ordinary skill in the art will recognize that the optimum amount and schedule of administration of single doses of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof will be determined by the nature and extent of the patient's condition, form, mode and site of administration and such optimum can be determined by conventional techniques. One of ordinary skill in the art will also appreciate that the optimum treatment, i.e., the number of doses of compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered per day, can be determined by those of ordinary skill in the art by routine testing of the regimen.
Vynález sa v ďalšom opisuje pomocou nasledujúcich príkladov a biologických príkladov, ktoré majú bližšie ozrejmiť vynález a v žiadnom prípade neznamenajú obmedzenie rozsahu vynálezu.The invention is further described by means of the following examples and biological examples, which are intended to illustrate the invention in more detail and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Všetky teplotné údaje sa uvádzajú v °C, všetky rozpúšťadlá majú najvyššiu dostupnú čistotu a všetky reakcie sa uskutočnia v bezvodých podmienkach v ochrannej atmosfére argónu pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak.All temperature data are reported in ° C, all solvents are of the highest purity available, and all reactions are carried out under anhydrous conditions under argon shielding unless otherwise noted.
V Príkladoch sú všetky teploty v stupňoch Celzia. Hmotnostné spektrá sa získali VG Zab hmotnostným spektrometrom s bombardovaním rýchlymi atómami, pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak. 1H NMR (v ďalšom NMR) spektrá sa zaznamenali 250 MHz pektrometrom Bruker AM 250 alebo AM 400. Označovanie násobných signálov: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = viacnásobnýIn the Examples, all temperatures are in degrees Celsius. Mass spectra were obtained with a fast atom bombardment VG Zab mass spectrometer, unless otherwise indicated. 1 H NMR (in further NMR) spectra were recorded on a 250 MHz Bruker AM 250 or AM 400 spectrometer. Multiple signal labeling: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiple
-23signál a br = široký signál. Sat znamená nasýtený roztok, ekv. znamená podiel molového ekvivalentu reaktantu v pomere k hlavnému reaktantu.-23 signal and br = wide signal. Sat means saturated solution, eq. means the molar equivalent ratio of the reactant relative to the main reactant.
Všeobecný postup syntézy 2-hydroxy-3-amino-6-chlórbenzénsulfónamiduGeneral procedure for the synthesis of 2-hydroxy-3-amino-6-chlorobenzenesulfonamide
a) 2,6-Dichlórbenzénsulfonylchlorida) 2,6-Dichlorobenzenesulfonyl chloride
Do zmesi 200 mililitrov (v ďalšom ml) kyseliny octovej, vody a dichlórmetánu (3/1/4, objemovo) sa pridali 2,6-dichlórbenzéntiol (10,0 gramov (v ďalšom g), 55,8 milimolov (v ďalšom mmol)), /V-chlórsukcínimid (37,28 g, 279 mmolov) a octan draselný (2,29 g, 27,9 mmolov). Výsledná zmes sa miešala pri 0 °C, potom sa zohriala na teplotu miestnosti a miešala cez noc. Zmes sa potom zriedila 200 ml dichlórmetánu, premyla vodou (3 x 100 ml). Organická vrstva sa sušila (bezvodým Na2SO4) a skoncentrovala, čím sa získal vyžadovaný produkt (11 g, 80 % teoretického výťažku). 1H NMR (CDCL): δ 7,57 (d, 2H), 7,47 (t, 1H)..To a mixture of 200 mL (in another mL) of acetic acid, water, and dichloromethane (3/1/4, v / v) was added 2,6-dichlorobenzenethiol (10.0 grams (in another g), 55.8 millimoles (in another mmol). N-chlorosuccinimide (37.28 g, 279 mmol) and potassium acetate (2.29 g, 27.9 mmol). The resulting mixture was stirred at 0 ° C, then warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was then diluted with 200 mL of dichloromethane, washed with water (3 x 100 mL). The organic layer was dried (anhydrous Na 2 SO 4 ) and concentrated to give the desired product (11 g, 80%). 1 H NMR (CDCl 3): δ 7.57 (d, 2H), 7.47 (t, 1H).
b) 2,6-Dichlórbenzénsulfónamidb) 2,6-Dichlorobenzenesulfonamide
Roztok 2,6-dichlórbenzénsulfonyichloridu (10,50 g, 42,77 mmolov) v 100 ml pyridínu sa po kvapkách pri 0 °C pridal do 100 ml pyridínu pričom sa roztokom nechal súčasne prechádzať bezvodý plynný amoniak (4 hodiny, 0 °C). Zmes sa potom okyslila na pH >1 roztokom HCI (cHci = 6 mol.dm'3), extrahovala octanom etylnätým. Spojené organické vrstvy sa potom sušili (bezvodý síran sodný) a skoncentrovali, čím sa získal vyžadovaný produkt (8,69 g, 90 % teoretického výťažku). EI-MS (m/z) 225,0, 227,1 (M’).A solution of 2,6-dichlorobenzenesulfonyl chloride (10.50 g, 42.77 mmol) in 100 mL of pyridine was added dropwise at 0 ° C to 100 mL of pyridine while anhydrous ammonia gas was passed through the solution simultaneously (4 hours, 0 ° C). . The mixture was acidified to pH> 1 with a solution of HCl (c = H, C 6 mol.dm '3), extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were then dried (anhydrous sodium sulfate) and concentrated to give the desired product (8.69 g, 90%). EI-MS (m / z) 225.0, 227.1 (M < - >).
c) 2,6-Dichlór-3-nitrobenzénsuIfónamidc) 2,6-Dichloro-3-nitrobenzenesulfonamide
Do roztoku 2,6-dichlórbenzénsulfónamidu (7,8 g, 34,5 mmolov) v 30 ml koncentrovanej kyseliny sírovej pri 0 °C sa po kvapkách pridala kyselina dusičná (1,74 ml, 41,4 mmolov). Zmes sa pri 0 °C miešala dve hodiny, potom sa pridalo 200 ml vody čím sa vytvorila zrazenina. Zmes sa filtrovala. Oddelený biely tuhý podiel sa premyl vodou a sušil vo vákuu, čím sa získal vyžadovaný produkt (7,17 g, 76 % teoretického výťažku). 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,25 (s, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,92 (d, 1H).To a solution of 2,6-dichlorobenzenesulfonamide (7.8 g, 34.5 mmol) in 30 mL of concentrated sulfuric acid at 0 ° C was added dropwise nitric acid (1.74 mL, 41.4 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C for two hours, then 200 mL of water was added to form a precipitate. The mixture was filtered. The collected white solid was washed with water and dried in vacuo to give the desired product (7.17 g, 76%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.25 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.92 (d, 1H).
-24d) 2-Acetoxy-3-nitro-6-chlórbenzénsulfónamid24d) 2-Acetoxy-3-nitro-6-chlorobenzenesulfonamide
Roztok 2,6-dichlór-3-nitrobenzénsulfónamidu (2,04 g, 7,5 mmolov), octanu draselného (2,21 g, 22,5 mmolov) a 18-korunového-6 éteru (5,95 g, 22,5 mmolov) v 50 ml dimetylsulfoxidu sa 7 dní zahrieval na 45 °C. Zmes sa okyslila zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (chci = 1 mol.dm'3) a extrahovala octanom etylnatým. Organická vrstva sa skoncentrovala a získal sa tak surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím octanu etylnatého/hexánu/kyseliny octovej (50/49/1, objemovo) ako elučného činidla; získal sa vyžadovaný produkt (1,67 g, 76% teoretického výťažku). EI-MS (m/z) 293,1, 295,1 (M’).A solution of 2,6-dichloro-3-nitrobenzenesulfonamide (2.04 g, 7.5 mmol), potassium acetate (2.21 g, 22.5 mmol) and 18-crown-6 ether (5.95 g, 22, 5 mmol) in 50 ml of dimethylsulfoxide was heated at 45 ° C for 7 days. The mixture was acidified with dilute hydrochloric acid (i = 1 mol.dm 3 ) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated to give the crude product. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane / acetic acid (50/49/1, v / v) as eluent; the desired product was obtained (1.67 g, 76%). EI-MS (m / z) 293.1, 295.1 (M < - >).
e) 2-Hydroxy-3-nitro-6-chlórbenzénsulfónamide) 2-Hydroxy-3-nitro-6-chlorobenzenesulfonamide
Roztok 2-acetoxy-3-nitro-6-chlórbenzénsulfónamidu (1,72 g, 5,83 mmolov), chlórtrimetylsilánu (2 ml) a dymavej kyseliny sírovej (0,5 ml) v metanole sa 20 hodín zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa zriedil octanom etylnatým a premyl vodou. Organická vrstva sa potom sušila (bezvodý síran sodný) a skoncentrovala, čím sa získal vyžadovaný produkt (1,0 g, 68 % teoretického výťažku). El MS (m/z) 251,1, 253,2 (M').A solution of 2-acetoxy-3-nitro-6-chlorobenzenesulfonamide (1.72 g, 5.83 mmol), chlorotrimethylsilane (2 mL) and fuming sulfuric acid (0.5 mL) in methanol was refluxed for 20 h. condenser. Then the solvent was evaporated. The residue was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was then dried (anhydrous sodium sulfate) and concentrated to give the desired product (1.0 g, 68%). EI MS (m / z) 251.1, 253.2 (M +).
f) 2-Hydroxy-3-amino-6-chlórbenzénsulfónamidf) 2-Hydroxy-3-amino-6-chlorobenzenesulfonamide
Do roztoku 2-hydroxy-3-nitro-6-chlórbenzénsulfónamidu (1,1 g, 4,36 mmolov) v octane etylnatom sa pridalo Pd/C (10%-né, 500 mg). Zmes sa prebublávala vodíkom a potom sa 4 hodiny pri teplote miestnosti miešala v atmosfére vodíka pod tlakom zásobníka plynu. Zmes sa potom filtrovala celitom a celit sa premyl metanolom. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal vyžadovaný produkt (91 % teoretického výťažku). El MS (m/z) 221,1, 223,1 (M').To a solution of 2-hydroxy-3-nitro-6-chlorobenzenesulfonamide (1.1 g, 4.36 mmol) in ethyl acetate was added Pd / C (10%, 500 mg). The mixture was bubbled with hydrogen and then stirred at room temperature under a hydrogen gas pressure at room temperature for 4 hours. The mixture was then filtered through celite and the celite was washed with methanol. The solvent was evaporated to give the desired product (91% of theory). EI MS (m / z) 221.1, 223.1 (M +).
Príklad 1Example 1
Štandardný postup kondenzácie anilínu s izokyanátomStandard procedure for condensation of aniline with isocyanate
Príprava /V-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/\/'-cyklohexylmočovinyPreparation of N- (3-Aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) - N -cyclohexylurea
-25Roztok 3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamidu (150 mg, 0,67 mmolu) a cyklohexylizokyanátu (95 μΙ, 0,74 mmolu) v 1 ml /V,/V-dimetylformamidu sa 20 hodín miešal pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedila octanom etylnatým a premyla vodou čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím octanu etylnatého/hexánu (50/50, objemovo) ako elučného činidla. Následnou rekryštalizáciou z prostredia acetónu a hexánu sa získal vyžadovaný produkt (121 mg, 52 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 348,0 (M+).A solution of 3-amino-6-chloro-2-hydroxybenzenesulfonamide (150 mg, 0.67 mmol) and cyclohexyl isocyanate (95 μΙ, 0.74 mmol) in 1 mL of N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 20 h. . The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water to give the crude product. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane (50/50, v / v) as eluent. Subsequent recrystallization from acetone / hexane gave the desired product (121 mg, 52%). LC-MS (m / z) 348.0 (M < + > ).
Príklad 2Example 2
Príprava A/-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-(1-adamantyl)močovinyPreparation of N- (3-aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) -N- (1-adamantyl) urea
Roztok 3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamidu (120 mg, 0,54 mmolu) a 1-adamantylizokyanátu (115 mg, 0,64 mmolu) v 1 ml /V,A/-dimetylformamidu sa 20 hodín miešal pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zriedila octanom etylnatým a premyla vodou, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím octanu etylnatého/hexánu (50/50, objemovo) ako elučného činidla. Získal sa tak vyžadovaný produkt (122 mg, 56 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 400,0 (M+).A solution of 3-amino-6-chloro-2-hydroxybenzenesulfonamide (120 mg, 0.54 mmol) and 1-adamantyl isocyanate (115 mg, 0.64 mmol) in 1 mL of N, N-dimethylformamide was stirred at RT for 20 h rooms. The mixture was then diluted with ethyl acetate and washed with water to give the crude product. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane (50/50, v / v) as eluent. Thus, the desired product was obtained (122 mg, 56%). LC-MS (m / z) 400.0 (M < + > ).
Príklad 3Example 3
Príprava A/-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/\f-(tetrahydro-2-pyranyl)-močovinyPreparation of N- (3-aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) - N - (tetrahydro-2-pyranyl) -urea
Roztok 3-amino-6-chlóŕ-2-hydroxybenz.énsulfónamidu (17Ó mg, 0,76 mmolu) a tetrahydro-2-pyranylizokyanátu (117 mg, 0,92 mmolu) v 1,5 ml Λ/,/V-dimetylformamidu sa 20 hodín miešal pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zriedila octanom etylnatým a premyla vodou, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím octanu etylnatého/hexánu (60/40, objemovo) ako elučného činidla. Nasledovalo delenie Gilsonovou HPLC, čím sa získal vyžadovaný produkt (28 mg, 10 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 350,2 (M+).A solution of 3-amino-6-chloro-2-hydroxybenzenesulfonamide (17 mg, 0.76 mmol) and tetrahydro-2-pyranyl isocyanate (117 mg, 0.92 mmol) in 1.5 ml of N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was then diluted with ethyl acetate and washed with water to give the crude product. The crude product was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane (60/40, v / v) as eluent. This was followed by separation by Gilson HPLC to give the desired product (28 mg, 10%). LC-MS (m / z) 350.2 (M < + > ).
-26Príklad 4-26Example 4
Štandardný postup syntézy močovín väzbou karboxylových kyselín s anilínomStandard procedure for the synthesis of ureas by coupling of carboxylic acids with aniline
Syntéza A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-A/'-(3-tetrahydrofuryl)močovinySynthesis of N- [4-chloro-2-hydroxy-3-sulfamylphenyl] -N '- (3-tetrahydrofuryl) urea
Do roztoku kyseliny tetrahydro-furán-3-karboxyíovej (0,093 ml, 1,0 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridala DPPA (0,25 ml, 1,2 mmolu) a TEA (0,25 ml, 1,8 mmolu) a reakčná zmes sa zahriala na 70 °C. Po 18 hodinách sa pridal 3-amino-6-chlór-2hydroxy-benzénsulfónamid (1,0 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala ďalších 18 hodín na 70 °C. Potom sa ochladila a zriedila vodou, extrahovala octanom etylnatým. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa čistil pomocou HPLC, čím sa získalo 18 mg (5 % teoretického výťažku) /\Z-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-A/'(3-tetrahydrofuryl)močoviny. LC-MS (m/z) 336 (M+).To a solution of tetrahydrofuran-3-carboxylic acid (0.093 mL, 1.0 mmol) in DMF (0.5 mL) was added DPPA (0.25 mL, 1.2 mmol) and TEA (0.25 mL, 1 mL). , 8 mmol) and the reaction mixture was heated to 70 ° C. After 18 hours, 3-amino-6-chloro-2-hydroxybenzenesulfonamide (1.0 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 70 ° C for an additional 18 hours. It was then cooled and diluted with water, extracted with ethyl acetate. The organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by HPLC to give 18 mg (5% of th.) Of N- [4-chloro-2-hydroxy-3-sulfamylphenyl] -N '(3-tetrahydrofuryl) urea. LC-MS (m / z) 336 (M < + > ).
Príklad 5Example 5
Syntéza 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2-metyl-cyklopropyl)-ureido]-benzénsulfónamiduSynthesis of 6-chloro-2-hydroxy-3- [3- (2-methyl-cyclopropyl) -ureido] -benzenesulfonamide
Do roztoku kyseliny 2-metyl-cyklopropánkarboxylovej (0,097 ml, 1,0 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridala DPPA (0,25 ml, 1,2 mmolu) a TEA (0,25 ml, 1,8 mmolu) a reakčná zmes sa zahrievala 18 hodín na 90 °C. Po 18 hodinách sa pridal 3-amino6-chlór-2-hydroxy-benzénsulfónamid (1,0 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala ďalších 18 hodín na 90 °C. Potom sa ochladila a zriedila vodou, extrahovala octanom etylnatým. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa čistil pomocou HPLC, čím sa získalo 29 mg (11 % teoretického výťažku) 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2-metylcyklopropyl)-ureido]-benzénsulfónamidu. LC-MS (m/z) 320 (M+).To a solution of 2-methyl-cyclopropanecarboxylic acid (0.097 mL, 1.0 mmol) in DMF (0.5 mL) was added DPPA (0.25 mL, 1.2 mmol) and TEA (0.25 mL, 1.8 mL). mmol) and the reaction mixture was heated at 90 ° C for 18 hours. After 18 hours, 3-amino-6-chloro-2-hydroxy-benzenesulfonamide (1.0 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 90 ° C for an additional 18 hours. It was then cooled and diluted with water, extracted with ethyl acetate. The organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by HPLC to give 29 mg (11% of theory) of 6-chloro-2-hydroxy-3- [3- (2-methylcyclopropyl) -ureido] -benzenesulfonamide. LC-MS (m / z) 320 (M < + > ).
Príklad 6Example 6
Syntéza 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropyl)ureido]benzénsulfónamiduSynthesis of 6-chloro-2-hydroxy-3- [3- (2,2,3,3-tetramethyl-cyclopropyl) ureido] benzenesulfonamide
-27Do roztoku kyseliny 2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropánkarboxylovej (0,142 ml, 1,0 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridala DPPA (0,25 ml, 1,2 mmolu) a TEA (0,25 ml, 1,8 mmolu) a reakčná zmes sa zahrievala 18 hodín na 80 °C. Po 18 hodinách sa pridal 3-amino-6-chlór-2-hydroxy-benzénsulfónamid (1,0 mmol) a reakčná zmes sa iTo a solution of 2,2,3,3-tetramethyl-cyclopropanecarboxylic acid (0.142 mL, 1.0 mmol) in DMF (0.5 mL) was added DPPA (0.25 mL, 1.2 mmol) and TEA (0). (25 mL, 1.8 mmol) and the reaction mixture was heated at 80 ° C for 18 h. After 18 hours, 3-amino-6-chloro-2-hydroxy-benzenesulfonamide (1.0 mmol) was added and the reaction was
zahrievala ďalších 18 hodín na 80 °C. Potom sa ochladila a zriedila vodou, extrahovala octanom etylnatým. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa čistil pomocou HPLC, čím sa získalo 96 mg 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropyl)ureidoj-benzénsulfónamidu. LC-MS (m/z) 347 (M+).was heated at 80 ° C for an additional 18 hours. It was then cooled and diluted with water, extracted with ethyl acetate. The organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by HPLC to give 96 mg of 6-chloro-2-hydroxy-3- [3- (2,2,3,3-tetramethyl-cyclopropyl) ureido] benzenesulfonamide. LC-MS (m / z) 347 (M < + > ).
Príklad 7Example 7
Syntéza 6-chlór-2-hydroxy-3-(3-piperidín-4-yl-ureido)-benzénsulfónamiduSynthesis of 6-chloro-2-hydroxy-3- (3-piperidin-4-yl-ureido) -benzenesulfonamide
Do roztoku íerc-butylesteru kyseliny piperidín-1,4-dikarboxylovej (0,23 g, 1,0 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridala DPPA (0,215 ml, 1,0 mmolu) a TEA (0,139 ml, 1,0 mmolu) a reakčná zmes sa 18 hodín zahrievala na 80 °C. Po 18 hodinách sa pridal 3-amino-6-chlór-2-hydroxy-benzénsulfónamid (1,0 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala ďalších 18 hodín na 80 °C. Potom sa ochladila a zriedila vodou, extrahovala octanom etylnatým. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa čistil pomocou HPLC, čím sa získalo 12 mg 6-chlór-2-hydroxy-3-(3-piperidín-4-yl-ureido)-benzénsulfónamidu. LC-MS (m/z) 349 (M+).To a solution of piperidine-1,4-dicarboxylic acid tert-butyl ester (0.23 g, 1.0 mmol) in DMF (0.5 mL) was added DPPA (0.215 mL, 1.0 mmol) and TEA (0.139 mL, 1.0 mmol) and the reaction mixture was heated at 80 ° C for 18 h. After 18 hours, 3-amino-6-chloro-2-hydroxy-benzenesulfonamide (1.0 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 80 ° C for an additional 18 hours. It was then cooled and diluted with water, extracted with ethyl acetate. The organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by HPLC to give 12 mg of 6-chloro-2-hydroxy-3- (3-piperidin-4-yl-ureido) -benzenesulfonamide. LC-MS (m / z) 349 (M < + > ).
Príklad 8Example 8
Syntéza /\/-.[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenýl]-/\/’-(4-metylcyklohexyl)močovinySynthesis of /\/-.[4-chloro-2-hydroxy-3-sulfamylphenyll]-/\/’-(4-methylcyclohexyl)urea
Do roztoku kyseliny 4-metyl-cyklohexánkarboxylovej (0,141 ml) v DMF (0,5 ml) sa pridala DPPA (0,215 ml) a TEA (0,139 ml) a reakčná zmes sa zahriala na 80 °C. Po 18 hodinách sa pridal 3-amino-6-chlór-2-hydroxy-benzénsulfónamid (0,150To a solution of 4-methyl-cyclohexanecarboxylic acid (0.141 mL) in DMF (0.5 mL) was added DPPA (0.215 mL) and TEA (0.139 mL) and the reaction mixture was heated to 80 ° C. After 18 hours, 3-amino-6-chloro-2-hydroxy-benzenesulfonamide (0.150) was added.
g) a reakčná zmes sa zahrievala ďalších 18 hodín na 80 °C. Potom sa ochladila a zriedila vodou, extrahovala octanom etylnatým. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový zvyšokg) and the reaction mixture was heated at 80 ° C for an additional 18 hours. It was then cooled and diluted with water, extracted with ethyl acetate. The organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Crude residue
-28sa čistil pomocou HPLC, čím sa získalo 15 mg A/-[4-chlór-2-hydroxy-3-sulfamylfenyl]-W-(4-metyl-cyklohexyl)močoviny. LC-MS (m/z) 347 (M+).It was purified by HPLC to give 15 mg of N- [4-chloro-2-hydroxy-3-sulfamylphenyl] -N- (4-methylcyclohexyl) urea. LC-MS (m / z) 347 (M < + > ).
Príklad 9Example 9
Syntéza 6-chlór-2-hydroxy-3-[3-(3-metoxy-cyklohexyl)-ureido]-benzénsulfónamiduSynthesis of 6-chloro-2-hydroxy-3- [3- (3-methoxy-cyclohexyl) -ureido] -benzenesulfonamide
Do roztoku kyseliny 3-metoxy-cyklohexánkarboxylovej (0,143 ml) v DMF (0,5 ml) sa pridala DPPA (0,25 ml) a TEA (0,25 ml) a reakčná zmes sa zahrievala na 70 °C. Po 18 hodinách sa pridal 3-amino-6-chlór-2-hydroxy-benzénsulfónamid (0,222 g) a reakčná zmes sa zahrievala ďalších 18 hodín na 70 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila a zriedila vodou a extrahovala octanom etylnatým. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa čistil pomocou HPLC, čím sa získali 3 mg 6-chlór-2-hydroxy-3-[3(3-metoxy-cyklohexyl)-ureido]-benzénsulfónamidu. LC-MS (m/z) 378 (M+).To a solution of 3-methoxy-cyclohexanecarboxylic acid (0.143 mL) in DMF (0.5 mL) was added DPPA (0.25 mL) and TEA (0.25 mL) and the reaction mixture was heated to 70 ° C. After 18 hours, 3-amino-6-chloro-2-hydroxy-benzenesulfonamide (0.222 g) was added and the reaction mixture was heated at 70 ° C for an additional 18 hours. The reaction mixture was then cooled and diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by HPLC to give 3 mg of 6-chloro-2-hydroxy-3- [3- (3-methoxy-cyclohexyl) -ureido] -benzenesulfonamide. LC-MS (m / z) 378 (M < + > ).
Príklad 10Example 10
A/-(3-Aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-A/'-cyklopentylmočovinaA / - (3-aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) -N / '- cyclopentylurea
Roztok 3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamidu (200 mg, 0,90 mmólu) a cyklopentylizokyanát (100 mg, 0,90 mmólu) v 1,5 ml Λ/,/V-dimetylformamidu sa 20 hodín miešal pri teplote miestnosti. Čistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím octanu etylnatého/hexánu (20/80, objemovo) ako elučným činidlom a následnou rekryštalizáciou z prostredia dietyléteru a hexánu sa získal vyžadovaný produkt (130 mg, 43 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 334,2 (M+).A solution of 3-amino-6-chloro-2-hydroxybenzenesulfonamide (200 mg, 0.90 mmol) and cyclopentyl isocyanate (100 mg, 0.90 mmol) in 1.5 mL of N, N-dimethylformamide was stirred at RT for 20 h. rooms. Purification by column chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane (20/80, v / v) as eluent followed by recrystallization from diethyl ether / hexane gave the desired product (130 mg, 43%). LC-MS (m / z) 334.2 (M < + > ).
Príklad 11 /V-(3-Aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-cyklobutylmočovinaExample 11 N- (3-Aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) - N -cyclobutylurea
Zmes kyseliny cyklobutánkarboxylovej (250 mg, 2,50 mmólu), difenylfosforylazidu (756 mg, 2,74 mmólu) a trietylaminu (0,38 ml, 2,74 mmólu) v 3 ml N,Ndimetylformamidu sa v ochrannej atmosfére argónu zahrievala 2 hodiny na 80 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa 3-amino-6-chlór-292-hydroxybenzénsulfónamid (556 mg, 2,50 mmolu). Reakčná zmes sa 20 hodín miešala pri teplote miestnosti. Čistením Gilsonovou HPLC s použitím acetonitrilu/vody ako elučného činidla (10/90 až 90/10, objemovo, v priebehu 10 minút) sa získal vyžadovaný produkt (137 mg, 17 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 320,0 (M+).A mixture of cyclobutanecarboxylic acid (250 mg, 2.50 mmol), diphenylphosphoryl azide (756 mg, 2.74 mmol) and triethylamine (0.38 mL, 2.74 mmol) in 3 mL of N, N-dimethylformamide was heated under argon for 2 hours at 80 ° C. The reaction mixture was then cooled to room temperature and 3-amino-6-chloro-292-hydroxybenzenesulfonamide (556 mg, 2.50 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Purification by Gilson HPLC using acetonitrile / water as eluent (10/90 to 90/10, v / v, over 10 minutes) gave the desired product (137 mg, 17%). LC-MS (m / z) 320.0 (M < + > ).
Príklad 12 /V-(3-Aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-cyklopropanylmočovinaExample 12 N- (3-Aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) -N-cyclopropanylurea
Zmes kyseliny cyklopropánkarboxylovej (500 mg, 5,81 mmolu) difenylfosforylazidu (1,58 g, 5,81 mmolu) a trietylamínu (0,81 ml, 5,81 mmolu) v 3 ml Λ/,ΛΖ-dimetylformamidu sa v ochrannej atmosfére argónu zahrievala 3 hodiny na 80 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa 3-amino-6-chlór-2hydroxybenzénsulfónamid (200 mg, 0,89 mmolu). Reakčná zmes sa 20 hodín miešala pri teplote miestnosti. Čistením Gilsonovou HPLC s použitím acetonitrilu/vody ako elučného činidla (10/90 až 90/10, objemovo, v priebehu 10 minút) sa získal vyžadovaný produkt (74 mg, 27 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 306,2 (M+).A mixture of cyclopropanecarboxylic acid (500 mg, 5.81 mmol) of diphenylphosphoryl azide (1.58 g, 5.81 mmol) and triethylamine (0.81 mL, 5.81 mmol) in 3 mL of N, N-dimethylformamide under a protective atmosphere of argon was heated at 80 ° C for 3 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and 3-amino-6-chloro-2-hydroxybenzenesulfonamide (200 mg, 0.89 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Purification by Gilson HPLC using acetonitrile / water as eluent (10/90 to 90/10, v / v, over 10 minutes) gave the desired product (74 mg, 27%). LC-MS (m / z) 306.2 (M < + > ).
Príklad 13 /V-(3-/V-Boc-piperazin)-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/\/-cyklopentylmočovinaExample 13 N- (3- (N-Boc-piperazine) -aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) - N -cyclopentylurea
Roztok 3-/V-(Boc-piperazín)amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamidu (200 mg, 0,51 mmolu) a cyklopentylizokyanátu (57 μΙ, 0,5i mmolu) v 2 ml Ν,Νdimetylformamidu sa 20 hodín miešal pri teplote miestnosti. Chromatografickým čistením na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylnatého/hexánu (30/70, objemovo) ako elučného činidla a následnou rekryštalizáciou z prostredia dichlórmetánu a hexánu sa získal vyžadovaný produkt (180 mg, 70 % teoretického výťažku).A solution of 3- N - (Boc-piperazine) amino-6-chloro-2-hydroxybenzenesulfonamide (200 mg, 0.51 mmol) and cyclopentyl isocyanate (57 μΙ, 0.5 mmol) in 2 mL of Ν-dimethylformamide was stirred for 20 hours at room temperature. Chromatographic purification on a silica gel column using ethyl acetate / hexane (30/70, v / v) as eluent followed by recrystallization from dichloromethane / hexane gave the desired product (180 mg, 70%).
LC-MS (m/z) 503,2 (M+).LC-MS (m / z) 503.2 (M < + > ).
-30Príklad 14-30Example 14
Hydrochlorid /V-(3-(/V-Boc-piperazín)aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-A/-cyklopentylmočovinyN- (3- (N-Boc-piperazine) aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) -N-cyclopentylurea hydrochloride
Roztok A/-(3-/V-Boc-piperazín)-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/\/-cyklopentylmočoviny (140 mg, 0,27 mmolu) v 2 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (chci = 4 mol.dm'3 v 1,4-dioxáne) sa hodinu miešal pri teplote miestnosti. Zmes sa potom skoncentrovala. Rekryštalizáciou z prostredia acetonitrilu sa získal vyžadovaný produkt (105 mg, 88 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 403,2 (M+).A solution of N - (3- N -Boc-piperazine) -aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) - N -cyclopentylurea (140 mg, 0.27 mmol) in 2 mL of dilute hydrochloric acid (I want = 4 mol.dm '3 in 1,4-dioxane) was treated at room temperature. The mixture was then concentrated. Recrystallization from acetonitrile gave the desired product (105 mg, 88%). LC-MS (m / z) 403.2 (M < + > ).
Príklad 15Example 15
A/-(3-(A/'-Boc-piperazín)aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-A/-cyklobutylmočovinaA / - (3- (N / '- Boc-piperazine) aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) -N / -cyklobutylmočovina
Zmes kyseliny cyklobutánkarboxylovej (500 mg, 4,99 mmolu), difenylfosforylazidu (1,18 ml, 5,49 mmolu) a trietylamínu (0,76 ml, 5,49 mmolu) v 3 ml N,Ndimetylformamidu sa v ochrannej atmosfére argónu zahrievala 2 hodiny na 80 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa 3-A/-(Bocpiperazín)amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamid (1,95 g, 4,97 mmolu). Reakčná zmes sa 20 hodín miešala pri teplote miestnosti. Chromatografickým čistením na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylnatého/hexánu (30/70, objemovo) ako elučného činidla sa získal vyžadovaný produkt (500 mg, 21 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 489,2 (M+).A mixture of cyclobutanecarboxylic acid (500 mg, 4.99 mmol), diphenylphosphoryl azide (1.18 mL, 5.49 mmol) and triethylamine (0.76 mL, 5.49 mmol) in 3 mL of N, N-dimethylformamide was heated under argon under a protective atmosphere. 2 hours at 80 ° C. The reaction mixture was then cooled to room temperature and 3-N- (Bocpiperazine) amino-6-chloro-2-hydroxybenzenesulfonamide (1.95 g, 4.97 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Chromatographic purification on a silica gel column using ethyl acetate / hexane (30/70, v / v) as the eluent gave the desired product (500 mg, 21%). LC-MS (m / z) 489.2 (M < + > ).
Príklad 16Example 16
Syntéza A/-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-[(1S,2S)-(-)-2-benzyloxycyklohexyljmočovina (1 S,2S)-(-)-2-benzyloxycyklohexylizokyanátSynthesis of N- (3-aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) - N - [(1S, 2S) - (-) - 2-benzyloxycyclohexylurea (1S, 2S) - (-) - 2-benzyloxycyclohexylisocyanate
Do roztoku di-ŕerc-butyl-dikarbonátu (148 mg, 0,68 mmolu) a 4-dimetylaminopyridínu (87 mg, 0,49 mmolu) v 5 ml dichlórmetánu sa pridal roztok (1S.2S)(-)-2-benzyloxycyklohexylamínu (100 mg, 0,49 mmolu) v 5 ml dichlórmetánu. ZmesTo a solution of di-tert-butyl dicarbonate (148 mg, 0.68 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (87 mg, 0.49 mmol) in 5 mL of dichloromethane was added a solution of (1S, 2S) (-) - 2-benzyloxycyclohexylamine (100 mg, 0.49 mmol) in 5 mL of dichloromethane. mixture
-31 sa 15 minút miešala pri teplote miestnosti, potom sa skoncentrovala čím sa získal surový produkt. FT-IR: 2 237,92 cm'1.The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then concentrated to give the crude product. FT-IR: 2,237.92 cm -1 .
/V-(3-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-[(1S,2S)-(-)-2-benzyloxycyklohexyl]močovina/ N- (3-aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) - / V - [(1 S, 2 S) - (-) - 2-benzyloxy-cyclohexyl] -urea
Roztok 3-amino-6-chlór-2-hydroxybenzénsulfónamidu (109 mg, 0,49 mmolu) a surový (1S,2S)-(-)-2-benzyloxycyklohexylizokyanát v 2 ml Λ/,/V-dimetylformamidu sa 20 hodín miešal pri teplote miestnosti. Čistením Gilsonovou HPLC s použitím acetonitrilu/vody ako elučného činidla (10/90 až 90/10, objemovo, v priebehu 10 minút) sa získal vyžadovaný produkt (60 mg, 27 % teoretického výťažku v dvoch krokoch). LC-MS (m/z) 454,0 (M+).A solution of 3-amino-6-chloro-2-hydroxybenzenesulfonamide (109 mg, 0.49 mmol) and crude (1S, 2S) - (-) - 2-benzyloxycyclohexylisocyanate in 2 mL of N, N-dimethylformamide were stirred for 20 hours at room temperature. Purification by Gilson HPLC using acetonitrile / water as eluent (10/90 to 90/10, v / v, over 10 minutes) gave the desired product (60 mg, 27% of theory over two steps). LC-MS (m / z) 454.0 (M < + > ).
Príklad 17Example 17
Syntéza hydrochloridu /V-(3-(/V,-dimetyl)-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-Afcyklobutylmočoviny /V-(3-(/V-dimetyl)-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-Boc-/V-cyklobutylmočovinaSynthesis of N - (3- (N , -dimethyl) -aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) -Acyclobutylurea hydrochloride N - (3- (N-dimethyl) -aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) ) - / V-Boc / V-cyklobutylmočovina
Zmes cyklobutylamínu (14 μΙ, 0,16 mmolu), trimetylalumínia (80 μΙ, 0,16 mmolu) v 3 ml dichlórmetánu sa v ochrannej atmosfére argónu miešala 10 minút pri teplote miestnosti. Pridal sa roztok 7-(/V-dimetyl)aminosulfonyl-3-Boc-5-chlór-2benzoxazolinónu (60 mg, 0,16 mmolu) v 3 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 20 hodín miešala pri teplote miestnosti. Chromatografickým čistením na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylnatého/hexánu (20/80, objemovo) ako elučného činidla sa získal vyžadovaný produkt (36 mg, 51 % teoretického výťažku). LC-MS (m/z) 448,2 (M+).A mixture of cyclobutylamine (14 μΙ, 0.16 mmol), trimethylaluminium (80 μΙ, 0.16 mmol) in 3 mL of dichloromethane was stirred at room temperature for 10 minutes under argon. A solution of 7- (N-dimethyl) aminosulfonyl-3-Boc-5-chloro-2-benzoxazolinone (60 mg, 0.16 mmol) in 3 mL of dichloromethane was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Chromatographic purification on a silica gel column using ethyl acetate / hexane (20/80, v / v) as eluent gave the desired product (36 mg, 51%). LC-MS (m / z) 448.2 (M < + > ).
Hydrochlorid /V-(3-(/V-dimetyl)-aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-A/-cyklobutylmočovinyN - (3- (N-dimethyl) -aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) - N -cyclobutylurea hydrochloride
Roztok /V-(3-(/V-dimetyl)aminosulfonyl-4-chlór-2-hydroxyfenyl)-/V-Boc-/V-cyklobutylmočoviny (36 mg, 0,08 mmolu) v 2 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (cHci 4 mol.dm'3 v dioxáne) sa hodinu miešal pri teplote miestnosti. Zmes sa potomA solution of N - (3- (N-dimethyl) aminosulfonyl-4-chloro-2-hydroxyphenyl) - N -Boc- N -cyclobutylurea (36 mg, 0.08 mmol) in 2 mL of dilute hydrochloric acid (c H 2 (4 mol.dm 3 in dioxane) was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is then
-32skoncetrovala. Rekryštalizáciou z prostredia acetónu a hexánu sa získal vyžadovaný produkt (20 mg, 65% teoretického výťažku).-32skoncetrovala. Recrystallization from acetone / hexane gave the desired product (20 mg, 65%).
Prvková analýza:Elemental analysis:
teoreticky: 44,89 % C, 5,22 % H, 12,08 % N;theory: C 44.89, H 5.22, N 12.08;
experimentálne: 44,85 % C, 5,00 % H, 11,91 % N.experimental: 44.85% C, 5.00% H, 11.91% N.
Biologické príkladyBiological examples
Uvedené IL-8 a GRO-α chemokínové inhibičné účinky zlúčenín z tohto vynálezu sa určili nasledujúcimi pokusmi in vitro:Said IL-8 and GRO-α chemokine inhibitory effects of the compounds of this invention were determined by the following in vitro experiments:
Väzba na receptorReceptor Binding
Od spoločnosti Amersham Corp., Arlington Heights, IL, USA sa získal [125l] IL-8 (ľudský, rekombinantný), ktorý mal špecifickú aktivitu 2 000 Ci-mmoľ1. GRO-a sa získal od NEN (New England Nuclear). Všetky ďalšie použité chemikálie mali čistotu pro analýzu. Vysoké hladiny rekombinantných ľudských IL-8 typu a a β receptorov boli jednotlivo exprimované vo vaječníkových bunkách čínskym škrečkom ako to opisuje Holmes (Holmes a ďalší, Science 253, 1278 (1991)). Vaječníkové membrány čínskeho škrečka sa homogenizovali podľa už známeho protokolu (Haour a ďalší, J. Biol. Chem. 249, 2195 až 2205 (1974)) s výnimkou, že homogenizačný tlmivý roztok sa zamenil za 10 mM Tris-HCI, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA (etyléndiamíntetraoctová kyselina), 1 mM PMSF (a-toluénsulfonylfluorid), 0,5 mg na liter leupeptínu, pH 7,5. Koncentrácia membránového proteínu sa stanovovala pomocou súpravy Pierce Co. Micro-assay Kit s použitím albumínu bovinného séra ako štandardu. Všetky analýzy sa uskutočnili v 96-jamkovom formáte mikroplatne. Každá reakčná zmes obsahovala 125l IL-8 (0,25 nM) alebo 125l GRO-α a 0,5 pg.mľ1 IL-8Ra, alebo 1,0 pg.mľ1 IL-8Rp membrány v 20 nriM bistrispropáne a 0,4 mM Tris HCI tlmivých roztokoch, pH 8,0, obsahujúcich1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM Na a 0,03 % CHAPS. Naviac sa pridalo liečivo alebo skúšaná zlúčenina, ktorá sa vopred rozpustila v DMSO tak, aby sa dosiahla konečná koncentrácia medzi 0,01 nM a 100 μΜ. Analýza začína pridaním 125l-IL-8. Po hodine pri teplote miestnosti sa z platne odobral výťažok pomocou zariadenia[ 125 L] IL-8 (human, recombinant) having a specific activity of 2000 Ci-mol -1 was obtained from Amersham Corp., Arlington Heights, IL. GRO-α was obtained from NEN (New England Nuclear). All other chemicals used were of analytical purity. High levels of recombinant human IL-8 type α and β receptors were individually expressed in ovarian cells by the Chinese hamster as described by Holmes (Holmes et al., Science 253, 1278 (1991)). Chinese hamster ovary membranes were homogenized according to a known protocol (Haour et al., J. Biol. Chem. 249: 2195-2205 (1974)) except that the homogenization buffer was replaced with 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), 1 mM PMSF (α-toluenesulfonyl fluoride), 0.5 mg per liter leupeptin, pH 7.5. The membrane protein concentration was determined using the Pierce Co. kit. Micro-assay Kit using bovine serum albumin as standard. All analyzes were performed in a 96-well microplate format. Each reaction mixture contained 125 l of IL-8 (0.25 nM) or 125 l GRO-α and 0.5 pg.mľ 1 of IL-8Ra or 1.0 pg.mľ 1 of IL-8R membranes in 20 nriM bistrispropáne and 0.4 mM Tris HCl buffer, pH 8.0, containing 1.2 mM MgSO 4, 0.1 mM EDTA, 25 mM Na and 0.03% CHAPS. In addition, drug or test compound was added and previously dissolved in DMSO to achieve a final concentration between 0.01 nM and 100 μΜ. Analysis starts with the addition of 125 L-IL-8. After an hour at room temperature, the plate was harvested using the apparatus
-33Tomtec 96-well Harvester na filtračnú tkaninu zo sklených vláken, blokovanú 1%ným polyetylénimínom/0,5%-ným BSA, ktorá sa premývala tri razy s 25 mM NaCl, 10 mM TrisHCI, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 0,03 % CHAPS, pH 7,4. Filter sa potom vysušil a vyhodnocoval zariadením Betaplate Liquid Scintillation Counter. Uvedený rekombinantný IL-8R a, alebo typ I receptor sa tu označuje tiež ako netolerantný receptor a rekombinantný IL-8Rp, alebo typ II receptor sa označuje ako tolerantný receptor.-33Tomtec 96-well Harvester for glass fiber filter cloth, blocked with 1% polyethyleneimine / 0.5% BSA, which was washed three times with 25 mM NaCl, 10 mM TrisHCl, 1 mM MgSO 4 , 0.5 mM EDTA, 0.03% CHAPS, pH 7.4. The filter was then dried and evaluated with a Betaplate Liquid Scintillation Counter. Said recombinant IL-8Rα or type I receptor is also referred to herein as intolerant receptor and recombinant IL-8Rβ or type II receptor is referred to as a tolerant receptor.
Predstavitelia zlúčenín všeobecného vzorca I, Príklady 1 až 18, mali v tejto analýze pozitívne inhibičnú účinnosť na IC50 hladinách <30 μΜ.Representatives of the compounds of Formula I, Examples 1 to 18, had positive inhibitory potency at IC 50 levels <30 μΜ in this assay.
Chemotaxná analýzaChemotaxic analysis
Inhibičné vlastnosti in vitro týchto zlúčenín sa stanovovali analýzou neutrofilovej chemotaxy ako sa opisuje v: Current Protocol in Immunology, Vol. I, Suppl. I, Unit 6.12.3 ; táto literatúra sa tu v celosti zahŕňa týmto odkazom. Neutrofily sa izolovali z ľudskej krvi ako sa opisuje v Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. I, Unit 7.23.1 (táto literatúra sa tu v celosti zahŕňa týmto odkazom). Chemoatraktantné látky IL-8, GRO-a, GRO-β, GRO-γ a NAP-2 sa vložia do spodnej komory 48-multijamkovej komory (Neuro Próbe, Cabin John, MD, USA) v koncentrácii medzi 0,1 a 100 nM. Dve komory sú oddelené polykarbonátovým filtrom (5 pm). Ak sa analyzuje zlúčenina z tohto vynálezu, zmieša sa s bunkami (0,001 až 1 000 nM) až tesne pred pridaním buniek do hornej komory. Inkubácia prebieha v rozmedzí 45 a 90 minút pri 37 °C vo vlhčenom inkubátore s 5 % CO2. Na koniec inkubačnej doby sa polykarbonátová membrána odstráni a horná strana sa opláchne. Membrána sa potom farbí podľa Diff Quick farbiaceho protokolu (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Bunky ktoré javili chemotaxiu k chemokínom sa vizuálne počítali pod mikroskopom. Vo všeobecnosti, počítali sa štyri polia z každej vzorky, výsledky sa spriemerovali a obdržal sa tak priemer počtu buniek, ktoré migrovali. Každá vzorka sa analyzovala trojmo a každá zlúčenina sa opakovala najmenej štyri razy. K niektorým bunkám (pozitívne kontrolné bunky) sa nepridala nijaká zlúčenina, tieto bunky predstavovali maximálnu chemotaxnú odozvu buniek. V prípade negatívnej kontroly (nestimulovanej) sa do spodnej komory nepridaliIn vitro inhibitory properties of these compounds were determined by neutrophil chemotaxis analysis as described in: Current Protocol in Immunology, Vol. I, Suppl. I, Unit 6.12.2; this literature is incorporated herein by reference in its entirety. Neutrophils were isolated from human blood as described in Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. I, Unit 7.23.1 (the entire disclosure of which is incorporated herein by reference). IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, and NAP-2 chemoattractants were loaded into the lower chamber of a 48-well well (Neuro Probe, Cabin John, MD, USA) at concentrations between 0.1 and 100 nM . The two chambers are separated by a polycarbonate filter (5 µm). When the compound of the invention is analyzed, it is mixed with the cells (0.001 to 1000 nM) just before the cells are added to the upper chamber. Incubation takes place between 45 and 90 minutes at 37 ° C in a humidified 5% CO 2 incubator. At the end of the incubation period, the polycarbonate membrane is removed and the upper side rinsed. The membrane is then stained according to the Diff Quick staining protocol (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Cells that exhibited chemotaxis to chemokines were visually counted under a microscope. In general, four fields from each sample were counted, the results averaged to obtain the average number of cells that migrated. Each sample was analyzed in triplicate and each compound repeated at least four times. No compound was added to some cells (positive control cells), these cells represented the maximal chemotaxis response of the cells. In the case of a negative control (unstimulated) they were not added to the lower chamber
-34chemokíny. Rozdiel medzi pozitívnou kontrolou a negatívou kontrolou znamená chemotaxnú aktivitu buniek.-34chemokíny. The difference between the positive control and the negative control indicates the chemotaxis activity of the cells.
Analýza uvoľňovania elastázyElastase release analysis
Zlúčeniny z tohto vynálezu sa skúšali na schopnosť zabraňovať uvoľňovaniu elastázy z ľudských neutrofilov. Neutrofily sa izolujú z ľudskej krvi ako sa opisuje v Current Protocols in Immunology , Vol. I, Suppl. I, Unit 7.23.1. Bunky PMNs 0,88.106 sa dispergovali v Ringerovom roztoku (NaCl 118, KCI 4,56, NaHCO3 25, KH2PO4 1,03, glukóza 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) a preniesli do každej jamky (po 50 μΙ) 96 jamkovej platne. Na platne sa pridali skúšané zlúčeniny (0,001 až 1 000 nM) v objeme 50 μΙ, 50 μΙ Cytochalsínu B (20 μg.mľ1) a Ringerov tlmivý roztok (50 μΙ). Bunky sa v priebehu nechali zohriať na 37 °C (5 % CO2, 95 % relatívna vlhkosť) 5 minút pred pridaním IL-8, GRO-a,GRO-β, GRO-γ alebo NAP-2 na konečné koncentrácie 0,01 až 1 000 nM. Reakcia sa nechala prebiehať 45 minút a potom sa 96 jamková platňa odstredila (800 x g, 5 minút) a odobralo sa 100 μΙ supematantu. Tento supernatant sa preniesol do druhej 96 jamkovej platne a následne sa pridal umelý elastázový substrát (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nová Biochem, La Jolla, CA) na konečnú koncentráciu 6 pg.mľ1, rozpustený v fosforečnanom tlmenom soľnom roztoku. Platňa sa ihneď vložila do fluorescenčného čítača 96 jamkových platní (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA, USA) a v 3 minútových intervaloch sa snímali údaje spôsobom, ktorý opísal Nakajima a ďalší, J. Biol. Chem. 254. 4027 (1979). Množstvo uvoľnenej elastázy z PMNs sa vypočíta z merania rýchlosti degradácie MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.The compounds of this invention were tested for their ability to prevent the release of elastase from human neutrophils. Neutrophils are isolated from human blood as described in Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. 7.23.1. PMNs 0.88.10 6 cells were dispersed in Ringer's solution (NaCl 118, KCl 4.56, NaHCO 3 25, KH 2 PO 4 1.03, glucose 11.1, HEPES 5 mM, pH 7.4) and transferred to each well. wells (50 μΙ each) of a 96 well plate. Test compounds (0.001 to 1000 nM) were added to the plates in a volume of 50 μΙ, 50 μΙ Cytochalsin B (20 μg.mľ 1 ) and Ringer's buffer (50 μΙ). Cells were allowed to warm to 37 ° C (5% CO 2, 95% relative humidity) over 5 minutes before addition of IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, or NAP-2 to final concentrations of 0.01 to 1,000 nM. The reaction was allowed to proceed for 45 minutes and then the 96 well plate was centrifuged (800 xg, 5 minutes) and 100 μΙ of supernatant was collected. The supernatant was transferred to a second 96 well plate followed by an artificial elastase substrate (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) to a final concentration of 6 pg.mľ 1, dissolved in phosphate-buffered saline solution. The plate was immediately placed in a fluorescence reader of 96 well plates (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA, USA) and data was read at 3 minute intervals as described by Nakajima et al., J. Biol. Chem. 254. 4027 (1979). The amount of elastase released from PMNs is calculated by measuring the rate of degradation of MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
Stanovenie TNF-α pri poškodení mozgu úrazomDetermination of TNF-α in brain injury by injury
Táto analýza slúži na vyšetrenie expresie mRNA nádorového nekrotického faktora v špecifických oblastiach mozgu; uvedená analýza sa uskutoční experimentálne laterálnou perkuziou vyvolaného traumatického poškodenia mozgu (traumatic brain injury, TBI) potkana. Použili sa dospelé Sprague-Dawleyho potkany (n = 42). Zvieratá sa anestetizovali pentobarbitalom sodným (60 mg.kg'1 i.p.) a podrobili sa laterálnemu perkúznemu poškodeniu mozgu kvapalinou strednejThis analysis serves to investigate the expression of tumor necrosis factor mRNA in specific regions of the brain; said analysis is performed experimentally by lateral percussion induced traumatic brain injury (TBI) of the rat. Adult Sprague-Dawley rats (n = 42) were used. The animals were anesthetized with sodium pentobarbital (60 mg.kg -1 ip) and were subjected to lateral percutaneous brain damage with medium fluid
-35úpornosti (0,24 MPa) sústredenému nad ľavý temporaparietálny kortex (n = 18), alebo sa po anestéze podrobili chirurgickému zákroku bez poškodenia (sham treatment), (n = 18). Zvieratá sa utratili dekapitáciou po 1, 6 a 24 hodinách po poškodení, odobral sa mozog a zo vzoriek sa pripravili preparáty z tkanív ľavého (poškodeného) parietálneho kortexu (LC), zo zodpovedajúcej oblasti v kontralaterálnom pravom kortexe (RC), z okolia poškodeného parietálneho kortexu (LA), z príslušnej priľahlej oblasti v pravom kortexe (RA), z ľavého hippokampusu (LH) a z pravého hippokampusu (RH). Izolovala sa celková RNA, uskutočnila sa Northern blot hybridizácia a kvantifikovala sa vzhľadom na TNF-α pozitívnu kontrolu RNA (makrofág = 100 %). Pozorovalo významné zvýšenie expresie TNF-α RNA v LH (104 ± 17 % pozitívnej kontroly, p <0,05 v porovnaní s sham), v LC (105 ± 21 %, p < 0,05) a v LA (69 ± 8 %, p <0,01) v traumatizovanej hemisfére hodinu po poškodení. Zvýšená expresia TNF-α RNA sa pozorovala tiež v LH (48 ± 8 , p < 0.05), LC (30 ± 3 %, p <0,01) a LA (32 ± 3 %, p <0,01) po 6 hodinách, čo pretrvávalo aj po 24 hodinách. V kontralaterálnéj hemisfére bola zvýšená expresia mRNA TNF-α v RH (46 ± 2 %, p <0,01), RC (4 ± 3 %) a RA (22 ± 8 %) hodinu po poškodení a v RH (28 ± 11 %), RC (7 ± 5 %) a RA (26 ± 6 %, p < 0.05) po 6 hodinách, ale nie po 24 hodinách od poškodenia. V skupine sham (chirurgický zákrok bez poškodenia) a v skupine neovplyvnených zvierat nepozorovali sa nijaké zmeny expresie mRNA TNF-α v žiadnej z 6 oblastí mozgu v oboch hemisférach a vo všetkých časoch. Tieto výsledky poukazujú na to, že po parasagitálnom perkúznom poškodení mozgu časová závislosť expresie TNF-α mRNA sa mení v špecifických oblastiach mozgu, vrátane oblastí v nepoškodenej hemisfére. Pretože TNF-α je schopný indukovať nervový rastový faktor (NGF) a stimulovať uvoľňovanie ďalších cytokínov z aktivovaných astrocytov, tieto post-traumatické zmeny génovej expresie TNF-α sú dôležité ako v akútnej tak aj v regeneratívnej odozve na CNS trauma.-35 resistance (0.24 MPa) centered over the left temporaparietal cortex (n = 18) or undergoing sham treatment after anesthesia (n = 18). Animals were sacrificed by decapitation at 1, 6 and 24 hours after injury, brain was taken and specimens were prepared from left (damaged) parietal cortex (LC) tissue, corresponding to the contralateral right cortex (RC) area, from the surrounding parietal damaged area. cortex (LA), the respective adjacent region in the right cortex (RA), the left hippocampus (LH), and the right hippocampus (RH). Total RNA was isolated, Northern blot hybridization was performed and quantified relative to TNF-α positive RNA control (macrophage = 100%). It observed a significant increase in TNF-α RNA expression in LH (104 ± 17% positive control, p <0.05 vs sham), LC (105 ± 21%, p <0.05) and LA (69 ± 8%). , p <0.01) in the traumatized hemisphere an hour after injury. TNF-α RNA overexpression was also observed in LH (48 ± 8, p <0.05), LC (30 ± 3%, p <0.01) and LA (32 ± 3%, p <0.01) for 6 hours, which persisted after 24 hours. In the contralateral hemisphere, TNF-α mRNA expression was increased in RH (46 ± 2%, p <0.01), RC (4 ± 3%) and RA (22 ± 8%) one hour after injury and in RH (28 ± 11%) ), RC (7 ± 5%) and RA (26 ± 6%, p <0.05) at 6 hours but not 24 hours after injury. No changes in TNF-α mRNA expression were observed in any of the 6 brain regions in both the hemispheres and at all times in the sham group and in the untreated group. These results suggest that, after parasagital brain injury, the time dependence of TNF-α mRNA expression varies in specific areas of the brain, including those in the intact hemisphere. Since TNF-α is able to induce nerve growth factor (NGF) and stimulate the release of other cytokines from activated astrocytes, these post-traumatic changes in TNF-α gene expression are important in both the acute and regenerative responses to CNS trauma.
Poškodenie CNS - model pre IL-1 β mRNACNS damage - model for IL-1 β mRNA
Táto skúška charakterizuje regionálnu expresiu interleukínu 1β (IL-1 β) mRNA v špecifických oblastiach mozgu po experimentálnom laterálnom tekutinovom perkúznom traumatickom poškodení mozgu (TBI) potkana. Použili sa dospeléThis assay characterizes regional expression of interleukin 1β (IL-1β) mRNA in specific areas of the brain following experimental lateral fluid percussive traumatic brain injury (TBI) of the rat. Adults were used
-36Sprague-Dawleyho potkany (n = 42). Zvieratá sa anestetizovali pentobarbitalom sodným (60 mg.kg'1 i. p.) a podrobili sa laterálnemu perkúznemu poškodeniu mozgu strednej úpornosti (0,24 MPa) sústredenému nad ľavý temporaparietálny kortex (n = 18), alebo sa po anestéze podrobili chirurgickému zákroku bez poškodenia (sham treatment) (n = 18). Zvieratá sa utratili dekapitáciou po 1, 6 a 24 hodinách po poškodení, odobral sa mozog a zo vzoriek sa pripravili preparáty z tkanív ľavého (poškodeného) parietálneho kortexu (LC), zo zodpovedajúcej oblasti v kontralaterálnom pravom kortexe (RC), z okolia poškodeného parietálneho kortexu (LA), z príslušnej priľahlej oblasti v pravom kortexe (RA), z ľavého hippokampusu (LH) a z pravého hippokampusu (RH). Izolovala sa celková RNA, uskutočnila sa Northern blot hybridizácia a množstvo IL-Ιβ mozgového tkaniva sa vyjadrilo ako percento pomernej rádioaktivity z IL-1 β pozitívnej RNA makrofága, ktorá sa spracovala na rovnakom géli. Hodinu po poškodení mozgu sa zaznamenal výrazný nárast expresie IL-1 β mRNA v LC (20,0 ± 0,7 % vzhľadom na pozitívnu kontrolu, n = 6, p <0.05 v porovnaní s sham zvieraťom), LH (24,5 ± 0,9 %, p <0.05) a LA (21,5 + 3,1 %, p <0,05) v poškodenej hemisfére a LH (5,0 ±1,3 %, p <0,05). V skupine zvierat sham a nepoškodených zvierat sa nepozorovala nijaká expresia v žiadnej zo sledovaných oblastí mozgu. Výsledky ukazujú, že po TBI časová závislosť expresie IL-Ιβ mRNA je regionálne stimulovaná v špecifických oblastiach mozgu. Uvedené regionálne zmeny cytokínov ako je IL-Ιβ sú v post-traumatickom režime dôležité.-36 Sprague-Dawley rats (n = 42). The animals were anesthetized with sodium pentobarbital (60 mg.kg -1 ip) and subjected to lateral, perusual brain injury of moderate severity (0.24 MPa) centered on the left temporaparietal cortex (n = 18), or undergo surgery without damage after anesthesia ( sham treatment) (n = 18). Animals were sacrificed by decapitation at 1, 6 and 24 hours after injury, brain was taken and specimens were prepared from left (damaged) parietal cortex (LC) tissue, corresponding to the contralateral right cortex (RC) area, from the surrounding parietal damaged area. cortex (LA), the respective adjacent region in the right cortex (RA), the left hippocampus (LH), and the right hippocampus (RH). Total RNA was isolated, Northern blot hybridization was performed, and the amount of IL-β beta brain tissue was expressed as a percentage of the relative radioactivity from the IL-1β positive RNA macrophage that was run on the same gel. One hour after brain injury, a significant increase in IL-1 β mRNA expression in LC (20.0 ± 0.7% relative to positive control, n = 6, p <0.05 compared to sham animal), LH (24.5 ± 0.9%, p <0.05) and LA (21.5 ± 3.1%, p <0.05) in the damaged hemisphere and LH (5.0 ± 1.3%, p <0.05). No expression was observed in any of the brain regions in the sham and intact animals group. The results show that after TBI the time dependence of IL-β mRNA expression is regionally stimulated in specific regions of the brain. These regional cytokine changes such as IL-β are important in the post-traumatic regimen.
Všetky v tomto opise citované publikácie, vrátane (ale nie iba) patentov a patentových prihlášok sa tu zahŕňajú týmto odkazom, pokiaľ už jednotlivé publikácie tak neboli špecificky zahrnuté skôr.All publications cited herein, including but not limited to patents and patent applications, are incorporated herein by reference, unless the individual publications have been specifically incorporated herein before.
Vyššie uvedený opis plne zverejňuje patent vrátane jeho výhodných uskutočnení. Úpravy a zlepšenia jednotlivo uvedených uskutočnení sú v rozsahu nasledujúcich nárokov. Predpokladá sa, že odborník v danej oblasti môže bez ďalšieho rozpracovania s využitím predchádzajúceho opisu použiť tento vynález v jeho plnom rozsahu. Preto Príklady treba chápať najmä ako ilustratívne na bližšie objasnenie vynálezu a v žiadnom prípade nie ako obmedzenie jeho rozsahu. Uskutočnenia vynálezu ktoré sa nárokujú ako vlastníctvo alebo patent sú určené v ďalej uvedených nárokoch.The above disclosure fully discloses a patent including preferred embodiments thereof. Modifications and improvements to the individual embodiments are within the scope of the following claims. It is believed that one skilled in the art can, without further elaboration using the foregoing description, utilize the present invention to its fullest extent. Therefore, the Examples are to be understood in particular as illustrative of the invention and in no way limit the scope thereof. Embodiments of the invention which are claimed as property or patent are set forth in the claims below.
7?7?
1. Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny všeobecného vzorca ISulfonamide substituted diphenylurea compounds of formula I
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18984800P | 2000-03-16 | 2000-03-16 | |
PCT/US2001/008672 WO2001068084A1 (en) | 2000-03-16 | 2001-03-16 | Il-8 receptor antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK13282002A3 true SK13282002A3 (en) | 2003-02-04 |
Family
ID=22699008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1328-2002A SK13282002A3 (en) | 2000-03-16 | 2001-03-16 | IL-8 receptor antagonists |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1263427A4 (en) |
JP (1) | JP2003526664A (en) |
KR (1) | KR20020091130A (en) |
CN (1) | CN1424910A (en) |
AP (1) | AP2002002606A0 (en) |
AR (1) | AR031098A1 (en) |
AU (1) | AU2001250873A1 (en) |
BG (1) | BG107013A (en) |
BR (1) | BR0108749A (en) |
CA (1) | CA2403062A1 (en) |
CO (1) | CO5280089A1 (en) |
CZ (1) | CZ20023075A3 (en) |
DZ (1) | DZ3317A1 (en) |
EA (1) | EA200200981A1 (en) |
HU (1) | HUP0300470A3 (en) |
MA (1) | MA25659A1 (en) |
MX (1) | MXPA02009094A (en) |
NO (1) | NO20024367L (en) |
OA (1) | OA12231A (en) |
PL (1) | PL366034A1 (en) |
SK (1) | SK13282002A3 (en) |
WO (1) | WO2001068084A1 (en) |
ZA (1) | ZA200207325B (en) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR030689A1 (en) * | 2000-03-14 | 2003-09-03 | Smithkline Beecham Corp | 3-AMINOSULFONIL-2-HYDROXIFENYL UREA COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT INCLUDE THEM, AND USE OF SUCH COMPOUNDS IN THE MANUFACTURE OF MEDICINES TO TREAT CHEMIOQUINE MEDIUM DISEASES |
KR20070011475A (en) | 2004-05-12 | 2007-01-24 | 쉐링 코포레이션 | Cxcr1 and cxcr2 chemokine antagonists |
DK2009992T3 (en) * | 2006-04-21 | 2012-08-13 | Glaxosmithkline Llc | IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS |
CA2650007A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
CR20160557A (en) * | 2014-05-29 | 2017-01-20 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | COMPOUNDS DERIVED FROM 1- (CICLOPENT-2-EN-1-IL) -3- (2-HIDROXI-3- (ARILSULFONIL) PHENYL) UREA AS CXCR2 INHIBITORS |
WO2016016178A1 (en) * | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Use of cxcr2 antagonists for the prevention and/or treatment of chemotherapy induced peripheral neuropathy (cipn) |
JP7223764B2 (en) * | 2018-01-11 | 2023-02-16 | シェンチェン オプティマム バイオロジカル テクノロジー カンパニー,リミティド | CXCR2 antagonist |
US20220340549A1 (en) * | 2019-07-11 | 2022-10-27 | Shenzhen Optimum Biological Technology Co., Ltd | Crystalline form of cxcr2 antagonist and application thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0809492A4 (en) * | 1995-02-17 | 2007-01-24 | Smithkline Beecham Corp | Il-8 receptor antagonists |
EP0912505A4 (en) * | 1996-06-27 | 2001-10-24 | Smithkline Beecham Corp | Il-8 receptor antagonists |
WO1998007418A1 (en) * | 1996-08-21 | 1998-02-26 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
US6214880B1 (en) * | 1998-09-23 | 2001-04-10 | Tularik Inc. | Arylsulfonanilide ureas |
UY25842A1 (en) * | 1998-12-16 | 2001-04-30 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS |
-
2001
- 2001-03-14 CO CO01020681A patent/CO5280089A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-14 AR ARP010101183A patent/AR031098A1/en unknown
- 2001-03-16 EA EA200200981A patent/EA200200981A1/en unknown
- 2001-03-16 MX MXPA02009094A patent/MXPA02009094A/en active IP Right Grant
- 2001-03-16 KR KR1020027012102A patent/KR20020091130A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 CZ CZ20023075A patent/CZ20023075A3/en unknown
- 2001-03-16 DZ DZ013317A patent/DZ3317A1/fr active
- 2001-03-16 AU AU2001250873A patent/AU2001250873A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-16 HU HU0300470A patent/HUP0300470A3/en unknown
- 2001-03-16 PL PL01366034A patent/PL366034A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 JP JP2001566648A patent/JP2003526664A/en not_active Withdrawn
- 2001-03-16 EP EP01924195A patent/EP1263427A4/en not_active Withdrawn
- 2001-03-16 CA CA002403062A patent/CA2403062A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-16 WO PCT/US2001/008672 patent/WO2001068084A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 OA OA1200200289A patent/OA12231A/en unknown
- 2001-03-16 CN CN01806605A patent/CN1424910A/en active Pending
- 2001-03-16 BR BR0108749-5A patent/BR0108749A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 SK SK1328-2002A patent/SK13282002A3/en unknown
- 2001-03-16 AP APAP/P/2002/002606A patent/AP2002002606A0/en unknown
-
2002
- 2002-08-20 BG BG107013A patent/BG107013A/en unknown
- 2002-09-12 NO NO20024367A patent/NO20024367L/en unknown
- 2002-09-12 MA MA26815A patent/MA25659A1/en unknown
- 2002-09-12 ZA ZA200207325A patent/ZA200207325B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0300470A3 (en) | 2005-05-30 |
AR031098A1 (en) | 2003-09-10 |
AP2002002606A0 (en) | 2002-09-30 |
BG107013A (en) | 2003-05-30 |
BR0108749A (en) | 2004-06-29 |
CN1424910A (en) | 2003-06-18 |
AU2001250873A1 (en) | 2001-09-24 |
NO20024367D0 (en) | 2002-09-12 |
PL366034A1 (en) | 2005-01-24 |
CZ20023075A3 (en) | 2003-05-14 |
CO5280089A1 (en) | 2003-05-30 |
MA25659A1 (en) | 2002-12-31 |
OA12231A (en) | 2003-11-07 |
CA2403062A1 (en) | 2001-09-20 |
ZA200207325B (en) | 2003-10-17 |
MXPA02009094A (en) | 2003-03-12 |
EP1263427A1 (en) | 2002-12-11 |
EA200200981A1 (en) | 2003-02-27 |
WO2001068084A1 (en) | 2001-09-20 |
KR20020091130A (en) | 2002-12-05 |
JP2003526664A (en) | 2003-09-09 |
NO20024367L (en) | 2002-10-22 |
EP1263427A4 (en) | 2005-08-24 |
HUP0300470A2 (en) | 2003-06-28 |
DZ3317A1 (en) | 2001-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69915888T2 (en) | SULPHONAMIDE COMPOUNDS OF THE HYDROXYDIPHENYL HARDANIDE AS IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS | |
US6271261B1 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
CZ20023007A3 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
US6680317B2 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
JP2003527360A (en) | IL-8 receptor antagonist | |
SK13282002A3 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
US6653310B2 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
US6767922B2 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
US6664259B2 (en) | Il-8 receptor antagonists | |
US20030050298A1 (en) | Il-8 receptor antagonists | |
EP1265603B1 (en) | Il-8 receptor antagonists | |
MXPA01006240A (en) | Hydroxy diphenyl urea sulfonamides as il-8 receptor antagonists |