MXPA02009094A - Antagonistas de receptor de interleucina-8. - Google Patents

Antagonistas de receptor de interleucina-8.

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MXPA02009094A
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Katherine L Widdowson
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos novedosos de la formula (i) o (VII), y composiciones de los mismos, utiles en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la quimiocina, Interleucina-8 (IL-8).

Description

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE INTERLEUCINA-8 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de difenilurea sustituidos con sulfonamida novedosos, composiciones farmacéuticas, procedimientos para su preparación, y uso de los mismos para tratar enfermedades mediadas por IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 y ENA-78.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han aplicado muchos nombres diferentes a la interleucina-8 (IL-8), tales como proteína-1 de atracción/activación del neutrófilos (NAP-1), factor quimiotáctico de neutrófilos derivados de monocitos (MDNCF), factor de activación de neutrófilos (NAF), y factor quimiotáctico de células (linfocitos) T. La interieucina-8 es un quimioatrayente de neutrófilos, basófilos y una subpoblación de células T. Se produce por una gran parte de células nucleadas que incluyen macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a FNT, IL-1a, IL-1ß o LPS, y mediante los neutrófilos mismos cuando se exponen a LPS o factores quimiotácticos tales como F LP. M. Baggiolini et al, J. Clin. Invest. 84. 1045 (1989); J. Schroder et ai, J_. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, et al, Science 243, 1467 (1989) v J. Biol. Chem. 264. 10621 (1989); Cassatella et al, J. Immunol. 148, 3216 (1992). GROa, GROß, GRO?, NAP-2 también pertenecen a la familia a de quimiocinas. Como IL-8, estas quimiocinas también han sido referidas con diferentes nombres. Por ejemplo, GROa, ß, ? han sido referidas como MGSAa, ß, y ? respectivamente (Actividad Estimulante de Crecimiento de Melanoma), véase Richmond et al, J. Cell Phvsioloav 129. 375 (1986) y Chang et al, J. Immunol 148, 451 (1992). Todas las quimiocinas de la familia a que poseen el motivo ELR que precede directamente al motivo CXC se unen al receptor B de IL-8 (CXCR2). IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 y ENA-78 estimulan un número de funciones in vitro. Todas han mostrado tener propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, mientras que IL-8 y GROa han demostrado actividad quimiotáctica de linfocitos T y basófilos. Además, IL-8 puede inducir liberación de histamina a partir de basófilos tanto de individuos normales como atópicos. Además, GRO-a e IL-8 pueden inducir liberación de enzima lisozomal y estallamiento respiratorio a partir de neutrófilos. IL-8 también ha mostrado incrementar la expresión en superficie de Mac-1 (CD11b/CD18) en neutrófilos sin la síntesis de proteína d? novo. Esto puede contribuir a adhesión incrementada de los neutrófilos a células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por infiltración masiva de neutrófilos. Dado a que IL-8, GROa, GROß, GRO?, y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas han sido implicadas en un amplio intervalo de trastornos inflamatorios agudos y crónicos que incluyen psoriasis y artritis reumatoide, Baggiolini et al, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341. 643 (1993). Además, las quimiocinas ELR (aquéllas que contienen el motivo de aminoácidos ELR justo antes del motivo CXC) también han sido implicadas en angiostasis. Strieter et al, Science 258, 1798 (1992). tn vitro, IL-8 GROa, GROß, GRO?, y NAP-2 inducen cambio de forma de los neutrófilos, quimiotaxis, liberación de granulos y estallamiento respiratorio, al unirse y activar receptores de la familia asociada a proteína G con siete secciones transmembranales, en particular al unirse a receptores de IL-8ß, particularmente al receptor B, Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); y Holmes et al., Science 253, 1278 (1991). El desarrollo de antagonistas no peptídicos de molécula pequeña para miembros de esta familia de receptor tiene antecedentes. Para una revisión, véase R. Freidinger en: Proaress in Drug Research. Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Por lo tanto, el receptor de IL-8 representa un objetivo prometedor para el desarrollo de novedosos agentes antiinflamatorios. Se han caracterizado dos receptores de IL-8 humanos de alta afinidad (77% de homología): IL-8Ra, que se une solamente a IL-8 con alta afinidad, e IL-8Rß, que tiene alta afinidad para IL-8, así como para GROa, GROß, GRO?, y NAP-2. Véase Holmes et al., anteriormente mencionado; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993). En este campo, persiste la necesidad de tratamiento, para compuestos que sean capaces de unirse al receptor a o ß de IL-8. Por lo tanto, las condiciones asociadas con un incremento en producción de IL-8 (lo que es responsable de la quimiotaxis de las subpoblaciones de células T y neutrófilos en ei sitio de inflamación) se beneficiarían de compuestos que sean inhibidores de la unión al receptor de IL-8.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por quimiocina, en donde la quimiocina es aquélla que se une a un receptor IL-8 a o ß y dicho método consiste en administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, la quimiocina es IL-8. Esta invención también se refiere a un método para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero que necesita el mismo, que consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I). La presente invención también provee los compuestos novedosos de la fórmula (I), y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I) útiles en la presente invención están representados por la estructura: en donde: Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, NRßRz, OH, ORa, alquilo de C1-5, arilo, arilalquilo de C-1-4, arilalquenilo de C2-4; cicloalquilo, cicloalquilalquilo de C1.5, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-4, heteroarilalquenilo de C2- , heterocíclico, alquilo de C- heterocíclico, y un alquenilo de C2-4 heterocíclico, todas esas porciones pueden ser opcionalmente sustituidas una a tres veces independientemente por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo de C1-4 halógeno sustituido, alquilo de C1-4, amino, amina mono o di-aiquilo sustituida, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa; OC(O)NRßR7, hidroxi, NR9C(O)Ra, S(0)mRa, C(0)ORa, NHS(0)2Ra, o los dos sustituyentes Rb se juntan para formar un anillo de 3 a 10 miembros, opcionalmente sustituidos y que contienen, además de carbono, independientemente, de 1 a 3 porciones seleccionadas del grupo que consiste de NRg, O, S, SO, o SO2; y en donde el sustituyente puede ser opcionalmente insaturado; Ra se selecciona del grupo que consta de alquilo, arilo, arilalquilo de C1. , heteroarilo, heteroarilalquilo de OM, heterocíclico, COOR13, y una porción alquilo de C heterocíclica, todas estas porciones pueden ser opcionalmente sustituidas; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; t es 0, o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; s es un entero que tiene un valor de 1 a 3; R1 se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C-MO halógeno sustituido; alquilo de C1-10; alquenilo de C2-10; alcoxi de C1.10; azida; S(0)tR4; hidroxi, alquilo de C hidroxi sustituido, arilo, arilalquilo de CM, arilalquenllo de C2-10, ariloxi, arilalquiloxi de CM, heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquenilo de C2-10, heteroarilalquiloxi de CM, heterocíclico; alquilo de CM heterocíclico, alquiloxi de CM heterocíclico, alquenilo de C2-10 heterocíclico, (CRí.R8)q(0)NR4R5, alquenilo de C2-10 C(0)NR4R5, (CR8R8)qC(0)NR4R?o, S(0)3Rs, (CRßRsíqCÍOJRn; alquenilo de C2-?oC(0)Rn; alquenilo de C2.10 C(O)ORn, (CR8R8,qC(O)ORn, (CRßRßJqOCÍOJRn; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CRßRsJqNFUCÍNRsJRn, (CR8Rs)qNHS(O)2Ri3, Y (CR8R8)qS(0)2NR4R5; o dos porciones Ri juntas pueden formar O-(CH2)sO- o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros y en donde las porciones alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterocíclico pueden ser opcionalmente sustituidas; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de CM opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico y alquilo de CM heterocíclico; o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S; Rß y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de CM, heteroarilo, arilo, alquilarilo, y alquilo-heteroarilalquilo de CM, o Rß y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional, dicho heteroátomo siendo seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo puede ser opcionalmente sustituido; Y se selecciona del grupo que consta de CR14C15, NR14, O, CO, y S(O)t Rß es hidrógeno o alquilo de CM; R9 es alquilo de CM! R10 es alquilo de CM C(0)2R8.
Rn se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de CM opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de C opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido y alquilo de CM heterocíclico opcionalmente sustituido; y R?2 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico y alquilo de CM heterocíclico; R13 se selecciona del grupo que consta de alquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico y alquilo de CM heterocíclico; R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, un grupo alquilo de CM opcionalmente sustituido, ORa, NR4R5; o R14 y R15 junto con el átomo(s) al cual están unidos pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros que pueden contener opcionalmente un heteroátomo adicional, dicho heteroátomo se selecciona del grupo que consta de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el anillo puede ser opcionalmente sustituido; o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula (I) también se pueden utilizar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, diferentes a humanos, con necesidad de inhibición de IL-8 u otras quimiocinas que se unen a los receptores de IL-8 a y ß. Las enfermedades mediadas por quimiocina para tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales incluyen estados de enfermedad tales como aquellos mencionados en la presente en la sección de métodos de tratamiento. Adecuadamente, Rb es independientemente hidrógeno, NRßR , OH, ORa, alquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, arilalquenilo de C2-4; heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heteroarilalquenilo de C2_4, heterocíclico, alquilo de CM heterocíclico, o una porción alquenilo de Q2-4 heterocíclico, todas esas porciones pueden ser opcionalmente sustituidas una a tres veces independientemente por un halógeno, nitro, alquilo de CM halógeno sustituido, alquilo de CM, amino, amina mono o di-alquilo sustituida, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de C1.5, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa; OC(0)NRßR7, arilo, ariloxi de CM, hidroxi, alcoxi de CM, NR9C(0)Ra, S(O)p.Ra, C(O)NR6R7) C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NRßR7, NHS(O)2Ra. Alternativamente, los dos sustituyentes Rb se pueden juntar para formar un anillo de 3 a 10 miembros, opcionalmente sustituidos y que contienen, además de carbono, independientemente, de 1 a 3 porciones NRg, O, S, SO, o SO2 que pueden ser opcionalmente insaturadas; En forma adecuada, Ra es un alquilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico o una porción alquilo de CM heterocíclico, todas estas porciones pueden ser opcionalmente sustituidas. En forma adecuada, Ri se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C.-10 halógeno sustituido tal como CF3, alquilo de C-MO tal como metilo, etilo, isopropilo o n-propilo, alquenilo de C2-10; alcoxi de CMO tal como metoxi o etoxi; alcoxi de C-?_10 halógeno sustituido tal como trifluorometoxi, azida, (CR8R8)qS(O)tR4, en donde t es 0, 1 ó 2, hidroxi, hidroxialquilo de CM, tal como metanol o etanol, arilo, tal como fenilo o naftilo, arilalquilo de CM, tal como bencilo, ariloxi, tal como fenoxi, arilalquiloxi de CM, tal como benciloxi; heteroarilo, heteroarilalquilo; heteroarilalquiloxi de CM, arilalquenilo de C2-10, heteroarilalquenilo de C2-10, alquenilo de C2-10, nilo de C2-10 C(O)NR4R5, (CRsRsMOJNF Rs, S(O)3H, S(O)3R8, (CRsRsJqCÍOJRn; alquenilo de C2-10 C(O)Rn; alquenilo de C2-10 C(O)ORn, (CRßRßJqCCOJRn, (CRßRß)qC(0)OR??, (CRßRß)qOC(0)R??; (CR8Rs)qNR4C(O)Rn; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2Ri3, y Todas las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden ser opcionalmente sustituidas como se define aquí más adelante. Para usarse aquí, el término "las porciones que contienen arilo, heteroarüo y heterocíclico" se refiere tanto al anillo como al alquilo, o si se incluyen, los anillos de alquenilo, tales como los anillos de arilo, arilalquilo y arilalquenilo. El término "porciones" y "anillos" pueden ser usados de manera intercambiable en toda la descripción. En forma adecuada, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de CM opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico y alquilo de CM heterocíclico; o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S; En forma adecuada, Rß y R7 son hidrógeno, o un alquilo de CM, heteroarilo, alquilheteroalquilo de CM, o Rß y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, nitrógeno o azufre, y dicho anillo puede ser opcionalmente sustituido; En forma adecuada, Rß es independientemente hidrógeno o alquilo de CM; En forma adecuada, R9 es hidrógeno o un alquilo de CM; En forma adecuada, q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10. En forma adecuada, R10 es alquilo de CM C(O)2Rß, tal como CH2C(O)2H o CH2C(O)2CH3.
En forma adecuada, Rn es hidrógeno, alquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico y alquilo de CM heterocíclico. . En forma adecuada, R12 es hidrógeno, alquilo de CM, arilo o arilalquilo. En forma adecuada, R13 es alquilo de CM, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico o heterocíclico-alquilo de CM, en donde todas las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden ser opcionalmente sustituidas. R y R15 son adecuadamente hidrógeno, opcionalmente un grupo alquilo de CM, ORa, NR4R5 o R14 y R15 junto con el átomo (s) al cual se unen pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, nitrógeno o azufre; este anillo puede ser opcionalmente sustituido. En forma adecuada, Y es CR Ris, NR14, O En forma adecuada, Ra es un alquilo, arilalquilo de CM, heteroarilp, heteroaril-alquilo de CM, heterocíclico o un alquilo de CM heterocíclico, en donde todas estas porciones pueden ser opcionalmente sustituidas. Tal como se usa aquí "opcionalmente sustituidas" a menos que se defina específicamente significará grupos tales como halógeno, tales como flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi; alquilo de CMO sustituido con hidroxi, alcoxi de C-MO, tal como metoxi o etoxi, S(0)m' alquilo de C-MO, en donde m' es 0, 1 ó 2, tal como metiltio, metiisulfinilo, o metiisulfonilo; amino, amino mono sustituido o di-sustituido tal como en el grupo NRßR.2, NHC(O)R3 C(O)NRßR12, C(0)2NR8Ri2, NHS(0)2Ri3, alquilo de C1.10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo, alquilo de C?_10 halógeno sustituido, tal como CF3, un arilo opcionalmente sustituido tal como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente sustituido tal como bencilo fenetilo, heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en donde estas porciones arilo, heteroarilo o heterocíclico pueden ser sustituidas una o dos veces por halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi, alcoxi de C?.10; S(O)m alquilo de C- O; amino, alquilamino sustituido o di-sustituido, tal como en el grupo NRßRz; arilo de C-MO O alquilo de C1-10 halógeno sustituido tal como CF3. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etan sulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I) también se pueden formar con un catión farmacéuticamente aceptable. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalino térreos, de amonio y de amonio cuaternario. Los siguientes términos, como se usa aquí, se refieren a: • "halógeno" - todos los halógenos, es decir cloro, flúor, bromo y yodo. • "alquilo de C- O" o "alquilo" - ambas porciones de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena sea de otra manera limitada, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ¡so-butilo, ter-butilo, n-pentilo y similares. • "cicloalquilo" se usa aquí para dar a entender porciones cíclicas, preferiblemente de 3 a 8 carbonos, incluyendo pero sin limitarse a ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares. • "alquenilo" se usa aquí en todas las ocurrencias para dar a entender una porción de cadena recta o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena sea limitada a la misma incluyendo, pero sin limitarse a etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 2-metilo-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares. • "arilo" - fenilo y naftilo; • "heteroarilo" (como tal o en combinación, tal como "heteroariloxi'', o "heteroaril alquilo" - un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O o S, tal como, pero sin limitarse a pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, ¡soquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tetrazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol o bencimidazol. • "heterocíclico" (como tal o en combinación, tal como "alquilo heterocíclico") - un sistema de anillo de 4 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado en el cual uno o más anillos contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, o S; tal como, pero sin limitarse a, pirrolidina, piperidina, piperacina, morfolina, tetrahidropirano, tiomorfolina, o imidazolidina. Además, el azufre puede ser opcionalmente oxidado a la sulfona o al sulfóxido. • "arilalquilo" o "heteroarilalquilo" o "alquilo heterocíclico" se usa aquí para dar a entender alquilo de CMO, como se definió antes, unido a una porción arilo, heteroarilo o heterocíclica, como también se define aquí, a menos que se indique otra cosa. • "sulfinilo" - el óxido S (O) del sulfuro correspondiente, el término "tio" se refiere al sulfuro y "sulfonilo" se refiere a la porción S(O)2 completamente oxidada. • "én donde dos porciones Ri pueden formar juntas un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros" se usa aquí para dar a entender la formación de un sistema de anillo aromático, tal como naftaleno o su porción fenilo que tiene unido un anillo parcialmente saturado o insaturado de 6 miembros tal como cicloalquenilo de Cß, es decir hexeno o una porción de cicloalquenilo de C5, tal como ciclopenteno. Los compuestos ilustrativos de la fórmula (I) ¡ncluyen: N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-h¡droxifenil)-N'-ciclohexilurea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidrox¡fenil)-N'-(1-adamantil)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(tetrahidro-2-piranil)urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfamilfenil]-N'-(3-tetrahidrofuril)urea; 6-cloro-2-hidroxi-3-[3-(2-metil-ciclopropil)-ureido]-bencensulfonamida; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfamilfenil]-N'-ciclohexilurea; 6-cloro-2-hidroxi-3-[3-(2,2,3,3-tetrmetil-ciclopropil)-ureido]-bencensulfonamida; 6-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidin-4-il-ureido)-bencensulfonamida; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfamilfenil]-N*-(4-metil-c¡clohexil) urea; 6-cloro-2-hidroxi-3-[3-metoxi-ciclohexil)-ureido]-bencensulfonamida; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfam¡lfenil]-N'-ciclopentilurea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfamilfenil]-N'-ciclobutilurea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfamilfenil]-N'-ciclopropilurea; éster ter-butílico de ácido 4-[6-cloro-3-(3-ciclopentil-ureido)-2-hidroxi-bencensulfonil]-piperacin-1-carboxílico; 1 -[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperacin-1 -sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-urea; éster ter-butílico de ácido 4-[6-cloro-3-(3-ciclobutil-ureido)-2-hidroxi-bencensulfonil]-piperacin-1 -carboxílico; 3-[3-((1S,2S)-2-benxiloxi-ciclohexil)-ureido]-6-cloro-2-hidroxi- benzensulfonamida; y 6-cloro-3-(3-ciclobutil-ureido)-2-hidroxi-N',N'-dimetil- bencensulfonamida.
Métodos de preparación Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los siguientes "£J ~ esquemas. La síntesis provista en estos esquemas es aplicable para producir 10 compuestos de las fórmulas (I), que tienen una variedad de diferentes grupos R, Rb, y Y que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes opcionales que son adecuadamente protegidos, para lograr compatibilidad con las reacciones aquí delineadas. La desprotección subsecuente, en estos casos, da entonces compuestos de la naturaleza generalmente descrita. Una vez que se ha 15 establecido el núcleo de urea, compuestos adicionales de estas fórmulas se pueden preparar aplicando técnicas estándares para interconexión de grupo funcional, bien conocidas en la técnica.
ESQUEMA 1 a)i)NCS, AcOH, H20, ii NR'R?, pyr b)H2S04, HN03 c)NaOAd8crown-6 d)H2SO4, MeOH e) Pd/C, H2 f)RCNO, DMF La 4-cloro N-(3-sulfonamido-2-hidroxi fenil)-N"-cicloalquil urea deseada se puede sintetizar a partir del 2,6-diclorotiofenol comercialmente disponible usando el procedimiento elaborado anteriormente en el esquema 1. El tiol se puede oxidar al halogenuro de sulfonilo correspondiente usando un agente halogenante, tal como NCS, NBS, CI2 o Br2, en presencia de un solvente prótico, tal como agua, ácido acético o un alcohol o combinación. El rendimiento se puede incremantar si un agente regulador de pH, tal como acetato de sodio o potasio se incluye en la mezcla de reacción, y la reacción se conduce a temperatura ambiente o por abajo de ésta. El halogenuro de sulfonilo correspondiente se puede condensar con una amina en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, carbonato de potasio o hidruro de sodio para formar la sulfonamida análoga 2-esquema 1. La diclorosulfonamida 2-esquema 1 se puede nitrar usando condiciones de nitración fuertes tales como ácido nítrico en ácido sulfúrico para formar el compuesto 3 nitroaromático del esquema 1. El cloro orto para el grupo nitro se puede hidrolizar selectivamente usando sal de acetato tal como acetato de sodio en presencia de un éter de corona, tal como 18-corona-6, para formar el acetato 4-esquema 1. El grupo acetato se puede hidrolizar usando condiciones acidas en un solvente de alcohol tal como metanol o etanol con una cantidad catalítica de ácido para formar el fenol ,5-esquema 1. El nitro se puede reducir mediante condiciones bien conocidas en la técnica tales como hidrógeno y paladio sobre carbón, cloruro de estaño en metanol, zinc en ácido acético o tiol para formar la anilina 5-esquema 1 correspondiente. La anilina entonces se puede acoplar con un isocianato o tioisocianato comercialmente disponible para formar la urea o tio urea deseada. Alternativamente, los ¡socianatos se pueden hacer condensando la amina, con trifosgeno en presencia de una base (tales como carbonato de potasio) o haciendo reaccionar ácido carboxílico con difenil fosforil azida en presencia de una base (tal como trietilamina).
ESQUEMA 2 a)NaH, R "X b)NaH R "X Si la sulfonamida 1 -esquema 2 (3-esquema 1) es R'=R"=H no funcionalizada, entonces se puede funcionalizar como se requiere aquí, por alquilación. La sulfonamida es desprotonada usando una base tal como hidruro de sodio y después es alquilatada usando un halogenuro de alquilo tal como bromuro de bencilo o yoduro de metilo de 2-esquema 2. La sulfonamida puede entonces ser alquilatada una segunda vez usando hidruro de sodio y otro halogenuro de alquilo para formar 3-esquema 2. El compuesto entonces puede ser convertido a la urea deseada usando el procedimiento elaborado en el esquema 1.
ESQUEMA 3 a)i)NCS, AcOH, H2O ii)NaOH MeOH b)H2SO4, HNO3 c)NaOH MeOH d) PCI5, POCI3 eJNHR'r", EtsN Una vía alternativa a 5-esquema 3 (3-esquema 1) se delineó anteriormente en el esquema 3 en donde el 2,6-dicloro tiol comercialmente disponible puede ser oxidado al halogenuro de sulfonilo usando un agente halogenante tal como NCS, NBS, cloro o bromo en presencia de un solvente prótico tal como alcohol, ácido acético o agua. El halogenuro de sulfonilo puede ser hidrolizado usando un hidróxido de metal como hidróxido de sodio o potasio para formar la sal de ácido sulfónico correspondiente. La sal de ácido sulfónico después se puede nitrar bajo condiciones de nitración tales como ácido nítrico en un solvente de ácido fuerte tal como ácido sulfúrico para formar el ácido nitrofenil sulfónico 3-esquema 3. El ácido sulfónico 3-esquema 3 puede ser convertido a la sulfonamida 5-esquema 3 usando un procedimiento de tres pasos que implic la formación de la sal de metal usando una base tal como hidróxido de sodi hidruro de sodio o carbonato de sodio para formar 4-esquema 3. La sal d ácido sulfónico es después convertida al cloruro de sulfonilo usando PCI5 co POCI3 como solvente. El cloruro de sulfonilo después puede ser convertido EJEMPLOS DE SÍNTESIS La invención se describirá ahora por referencia a los siguientes ejemplos que son simplemente ilustrativos y no deben considerarse como limitaciones del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas serán de grados centígrados, todos los solventes son de la más alta pureza disponible y todas las reacciones se realizan bajo condiciones anhidras en una temperatura de argón a menos que se indique otra cosa. En los ejemplos, todas las temperaturas son en grados centígrados (°C). Los espectros de masa se realizaron bajo un espectómetro de masa VG Zab usando un bombardeo de átomo rápido, a menos que se indique otra cosa. Los espectros de 1 H-RMN (de aquí en adelante "RMN") se registraron a 250 MHz usando un espectómetro Bruker AM 250 o Am 400.
Las multiplicidades son: s=singulete, d=doblete, t=triplete, q=cuadriplete, m=multiplete y br indica una señal amplia. Sat indica una solución saturada, ' eq indica la proporción de un equivalente molar de reactivo en relación con el reactivo principal.
Síntesis general de 2-hidroxi-3-amino-6-clorobencensulfonamida a) cloruro de 2.6-diclorobencensulfonilo . En una mezcla de 200 mililitros (de aquí en adelante "mL") de ácido acético, agua y diclorometano (3/1/4, v/v/v), 2,6 diclorobencentiol (10.0 gramos (de aquí en adelante "g"), 55.8 milimoles (de aquí en adelante 'mmoles"), de N-clorosuccinimida (37.28 g, 279 mmoles) y acetato de potasio (2.29 g, 27.9 mmoles) se añadieron. La mezcla resultante se agitó a 0°C, después se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con 200 mL de diclorometano y se lavó con agua (100 mL x 3). La capa orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró para dar el producto deseado (11 g, 80%). 1H RMN (CDCI3): d 7.57 (d, 2H), 7.47 (t, 1 H). b) 2.6-diclorobencensulfonamida Una solución de cloruro de 2,5-diclorobencensulfonilo (10.50 g, 42.77 mmoles) en 100 mL de piridina se añadió a 100 mL de piridina gota a gota mientras se hizo pasar amoniaco anhidro gaseoso a través de la solución en forma simultánea durante 4 horas a 0°C. La mezcla se acidificó a pH>1 con HCl 6N ac, después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó después (Na2S?4) y se concentró para dar un producto deseado (8.69 g, 90%). EI-MS (m/z) 225.0,227.1 (M). c) 2.6-dicloro-3-nitrobencensulfonamida En una solución de 2,6-diclorobencensulfonamida (7.8 g, 34.5 mmoles) en 30 mL de ácido sulfúrico concentrado a 0°C, se añadió ácido nítrico (1.74 mL, 41.4 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, después se añadieron 200 mL de agua para producir un precipitado.
La mezcla resultante se filtró. El sólido blanco se recogió, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar el producto deseado (7J7 g, 76%). 1H RMN (DMSO-d6: d 8.25 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.92 (d, 1 H). d) 2-acetoxi-3-n¡tro-6-clorobencesulfonamida Una solución de 2,6-dicloro-3-nitrobencensulfonamida (2.04 g, 7.5 mmoles), acetato de potasio (2.21 g, 22.5 mmoles) y 18-corona-6 (5.95 g, 22.5 mmoles) en 50 ml de sulfóxido de dimetilo se calentó a 45°C durante 7 días. La mezcla se acidificó con HCl 1 N acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró para dar el producto crudo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, diluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (50/49/1 , v/v/v), dio el producto deseado (1.67 g, 76%). EI-EM (m/z) 293J ,295.1 (MJ. e) 2-hidroxi-3-nitro-6-clorobencesulfonamida Una solución de 2-acetoxi-3-nitro-6-clorobencesulfonamida (1.72 g, 5.83 mmoles), clorotrimetilsilano (2 ml) y ácido sulfúrico fumante (0.5 ml) en metanol se calentó a reflujo durante 20 horas. El solvente se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó después (Na2SO ) y se concentró para dar el producto deseado (1.0 g, 68%). EI-EM (m/z) 251.1 , 253.2 (M . fi 2-hidroxi-3-amino-6-clorobencensulfonamida A una solución de 2-hidroxi-3-nitro-6-clorobencensulfonamida (1.1 g, 4.36 mmoles) en acetato de etilo, se añadió 10% de Pd/C /500 mg). La mezcla se lavó a chorro con hidrógeno y después se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión de globo durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El solvente se evaporó para dar el producto deseado (91%). EI-EM (m/z) 221.1 , 223.2 (M").
EJEMPL0 1 Procedimiento estándar para la condensación de una anilina con una preparación de isocíanato de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)- N'-cicIohexil urea Una solución de 3-am¡no-6-cloro-2-hidroxibencensulfonamida (150 mg, 0.67 mmoles) e isocianato de ciciohexilo (95 µl, 0.74 mmoles) en 1 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua para dar el producto crudo. La purificación bajo cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (50/50, v/v), seguido por recristalización a partir de acetona y hexano, dio el producto deseado (121 mg, 52%). LC-EM (m/z) 348.0 (M+).
EJEMPLO 2 Preparación de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1- adamantil)urea Una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencensulfonamida (120 mg, 0.54 mmoles) e isocianato de 1-adamantilo (115 mg, 0.64 mmoles) en 1 ml de N,N-dimetilformamida se agitó y se layó con agua para dar el producto crudo. La purificación sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (50/50, v/v), dio el producto deseado (122 mg, 56%). LC-EM (m/z) 400.0 (M+).
EJEMPLO 3 Preparación de N-(3-am¡nosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(tetrahidro-2- piranil)urea Una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencensulfonamida (170 mg, 0.76 mmoles) e isocianato de tetrahidro-2-piranilo (117 mg, 0.92 mmoles) en 1.5 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua para dar el producto crudo. La purificación sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (60/40, v/v), seguida por separación con CLAR de Gilson, dio el producto deseado (28 mg, 10%).
LC-EM (m/z) 350.2 (M+).
EJEMPLO 4 Procedimiento estándar para la síntesis de ureas mediante acoplamiento de ácidos carboxílícos con una anilina. Síntesis de N-r4-cloro-2-hidroxi-3- sulfami¡fenil]-N'-(3-tetrahidrofuril)urea A una solución de ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico (0.093 ml, 1.0 mmoles) en DMF (0.5 ml) se añadió DPPA (0.25 ml, 1.2 mmoles) y TEA (0.25 ml, 1.8 mmoles) y la reacción se calentó a 70°C. Después de 18 horas, se añadió 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-bencensulfonamida (1.0 mmoles) y la reacción se calentó a 70°C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se calentaron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR para dar 18 mg (5%) de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfamilfenil]-N'-(3-tetrahidrofuril)urea. LC-EM (m/z) 336 (M+).
EJEMPLO 5 Síntesis de 6-cloro-2-hidroxi-3-[3-(2-meti¡-ciclopropil)-ureido]- bencensulfonamida A una solución de ácido 2-metil-ciclopropancarboxílico (0.097 ml, 1.0 mmoles) en DMF (0.5 ml) se añadió DPPA (0.25 ml, 1.2 mmoles) y TEA (0.25 ml, 1.8 mmoles) y la reacción se calentó a 90°C. Después de 18 horas, se añadió 3-amino-6-cloro-2-h¡droxi-bencensu.fonamida (1.0 mmoles) y la reacción se calentó a 90°C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR para dar 29 mg (11%) de 6-cloro-2-hidroxi-3-[3-(2-metil-ciclopropil)-ureido]-bencensulfonamida. LC-EM (m/z) 320 (M+).
EJEMPLO 6 Síntesis de 6-cloro-2-hidroxi-3-f3-(2.2.3.3-tetrametil)-ciclopropil)-ureidol- bencensulfonamida A una solución de ácido 2,2,3,3-tetramet¡l-ciclopronancart)?xílico (0.142 ml, 1.0 mmoles) en DMF (0.5 ml) se añadió DPPA (0.25 ml, 1.2 mmoles) y TEA (0.25 ml, 1.8 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C. Después de 18 horas, se añadió 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-bencensulfonamida (1.0 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR para dar 96 mg de 6-cloro-2-hidroxi-3-[3-(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropil)-ureido]-bencensulf-onamida. LC-EM (m/z) 347 (M+).
EJEMPLO 7 Síntesis de 6-cloro-2-hidroxi-3-(3-p¡perid¡n-4-ihureido)-bencen- sulfonamida A una solución de éster monoterbutílico de ácido piperidin-1 ,4-dicarboxílico (0.23 g, 1.0 mmoles) en DMF (0.5 ml) se añadió DPPA (0.215 ml, 10 mmoles) y TEA (0.139 ml, 1.0 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C. Después de 18 horas, se añadió 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-bencensulfonamida (1.0 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR para dar 12 mg de 6-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidin-4-il-ureido)-bencensulfonamida. LC-EM (m/z) 349 (M+).
EJEMPLO 8 Síntesis de N-f4-cioro-2-hidroxi-3-sulfamilfenil1-N'-(4-metil-ciclohexil)urea A una solución de ácido 4-metil-ciclohexancarboxílico (0.141 ml) en DMF (0.5 ml) se añadió DPPA (0.215 ml) y TEA (0.139 ml) y la reacción se calentó a 80°C. Después de 18 horas, se añadió 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-bencensulfonamida (0.150 g) y la reacción se calentó a 80°C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR para dar 15 mg de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfamilfenil]-N'-(4-metil-ciclohexil)urea. LC-EM (m/z) 347 (M+).
EJEMPLO 9 Síntesis de 6-cloro-2-hidroxi-3-f3-(3-metoxi-ciclohexil)-ureido]- bencensulfonamida A una solución de ácido 3-metoxi-ciclohexancarboxílico (0.143 ml) en DMF (0.5 ml) se añadió DPPA (0.25 ml) y TEA (0.25 ml) y la reacción se calentó a 70°C. Después de 18 horas, se añadió 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-bencensulfonamida (0.222 g) y la reacción se calentó a 70°C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR para dar 3 mg de 6-cloro-2-hidroxi-3-[3-(3-metoxi-ciclohexil)-ureido]-bencensulfonamida. LC-EM (m/z) 378 (M+).
EJEMPLO 10 N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-ciclopentil urea Una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencensulfonamida (200 mg, 0.90 mmoles) e isocianato de ciclopentilo (100 mg, 0.90 mmoles) en 1.5 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La purificación sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (20/80, v/v), seguida por recristalización a partir de éter dietílico y hexano, dio el producto deseado (130 mg, 43%). LC-EM (m/z) 334.2 (M+).
EJEMPLO 11 N-{3-aminosulfonil-4-cloro-2-rtidroxifenil)-N'-ciclobutil urea Bajo Ar, la mezcla de ácido ciclobutancarboxílico (250 mg, 2.50 mmoles), difenilfosforilazida (756 mg, 2.74 mmoles), y trietilamina (0.38 ml, 2.74 mmoles) en 3 ml de N,N-d¡met¡lfo?mam¡da se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencensulfonamida (556 mg, 2.50 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La purificación sobre CLAR de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, over 10 min), dio el producto deseado (137 mg, 17%). LC-EM (m/z) 320.0 (M+).
EJEMPLO 12 N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-ciclopropanil urea Bajo Ar, la mezcla de ácido ciclopropancarboxílico (500 mg, 5.81 mmoles), difenilfosforilazida (1.58 g, 5.81 mmoles), y trietilamina (0.81 ml, 5.81 mmoles) en 3 ml de N,N-dimetilformamida se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencensulfonamida (200 mg, 0.89 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La purificación sobre CLAR de Gilson, diluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, over 10 min), dio el producto deseado (74 mg, 27%). LC-EM (m/z) 306.2 (M+). 3 EJEMPLO 13 N-(3-(N'-Boc-piperazina)-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenii)-N"- ciclopentil urea Una solución de 3-N-(Boc-piperazina)amino-6-cloro-2-hidroxibencensulfonamida (200 mg; 0.51 mmoles) e isocianato de ciclopentilo (57 µl, 0.51 mmoles) en 2 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La purificación sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70, v/v), seguida por recristalización de diclorometano y hexano, dio el producto deseado (180 mg, 70%). LC-EM (m/z) 503.2 (M+).
EJEMPLO 14 Clorhidrato de N-(3-(N'-piperazina)-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)- N"-ciclopentil urea La solución de N-(3-(N'-Boc-piperazina)-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N"-ciclopentilurea (140 mg, 0.27 mmoles) en 2 ml de 4N HCl en 1,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró. La recristalización a partir de acetonitrilo dio el producto deseado (105 mg, 88%). LC-EM (m/z) 403.2 (M+).
EJEMPLO 15 N-(3-(N'-Boc-piperazina)-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N"- ciclobutil urea Bajo Ar, la mezcla de ácido ciclobutancarboxílico (500 mg, 4.99 mmoles), difenilfosforilazida (1.18 ml, 5.49 mmoles), y trietilamina (0.76 ml, 5.49 mmoles) en 3 ml de N.N-dimetilformamida se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió 3-N-(Boc-piperazina)amino-6-cloro-2-hidroxibencensulfonamida (1.95 g, 4.97 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La purificación sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70-50/50, v/v), dio el producto deseado (500 mg, 21%). LC-EM (m/z) 489.2 (M+).
EJEMPLO 16 Síntesis de N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-f(1S-2S)-(-)-2- benciloxiciclohexillurea Isocianato de (1S.2SH-.-2-benc¡loxiciclohex¡lo Bajo Ar, la solución de (1S-2S)-(-)-2-benciloxiciclohexilamina (100 mg, 0.49 mmoles) en 5 ml de diclorometano se añadió a una solución de dicarbonato de di-terbutilo (148 mg, 0.68 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (87 mg, 0.49 mmoles) en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, después se concentró para dar el material crudo. FT-IR: 2237.92 crt?1.
N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenih-N'-[(1S.2S -)-2-benciloxiciclohexinurea Una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencensulfonamida (109 mg, 0.49 mmoles) e isocianato de (1S,2S)-(-)-2-benciloxiciclohexilo crudo en 2 ml de N,N-dimetilformam¡da se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La purificación sobre CLAR de Gilson, eluyendo con acetonitrilo/agua (10/90, v/v a 90/10, v/v, over 10 min), dio el producto deseado (60 mg, 27%, dos pasos). LC-EM (m/z) 454.0 (M+).
EJEMPLO 17 Síntesis de clorhidrato de N-(3-(N'-dimetil)-aminosulfonii-4-cloro-2- h¡droxifenil.-N"-ciclobutil urea Bajo Ar, la mezcla de ciclobutilamina (14 µl, 0.16 mmoles), trimetilaluminio (80 µl, 0.16 mmoles) en 3 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución de 7-(N-dimetil)aminosulfonil-3-Boc-5-cloro-2-benzoxazolinona (60 mg, 0.16 mmoles) en 3 mi de diclorometano se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La purificación sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (20/80, v/v), dio el producto deseado (36 mg, 51 %). LC-EM (m/z) 448.2 (M+).
Clorhidrato de N-(3-(N'-dimetil.am¡nosulfonil-4-cloro-2-hidroxi-fenil-N"-ciclobutil urea La solución de N-(3-(N'-dimetil)-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N-Boc-N"-ciclobutilurea (36 mg, 0.08 mmoles) en 2 ml de 4N HCl en 1,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró. La recristalización a partir de acetona y hexano dio el producto deseado (20 mg, 65%). Análisis elemental (%), teoría: C 44.89, H 5.22, N 12.080, experimento: C44.85, H 5.00, N11.91.
Método de tratamiento Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad de un humano, u otro mamífero, el cual es exacerbado o causado por producción excesiva o no regulada de citocina de IL-8 por dichas células de mamíferos, tales como pero sin limitarse a monocitos y/o macrófagos, u otras quimiocinas que se unen al receptor a o ß de IL-8, también referido como el receptor tipo I o tipo II. Por consiguiente, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por quimiocina, en donde la quimiocina es aquella que se une a un receptor a o ß de IL-8 y dicho método consiste en administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, las quimiocinas son IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78. Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la función de citocina, en particular lL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, de modo que están biológicamente regulados descendentemente a niveles normales de función fisiológica, o en algún caso, a niveles subnormales, para aliviar el estado de enfermedad. Se producen niveles anormales de IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, por ejemplo en el contexto de la presente invención, y constituyen: (i) niveles de IL-8 libre mayores o iguales a 1 picogramo por mL; (ii) cualquier IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 asociada con la célula por arriba de los niveles fisiológicos normales; o (iii) la presencia de IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 por arriba de los niveles básales en células o tejidos en IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, respectivamente. Los compuestos de fórmula (I), en general se ha mostrado que tienen un t?/2 más largo y biodisponibilidad oral mejorada sobre los compuestos descritos en WO 96/25157 y WO 97/29743 cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia. Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en la exacerbación o causa de la enfermedad. Las enfermedades mediadas por quimiocina incluyen psoriasis, dermatitis atópica, ostreoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, accidente vascular cerebral, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, lesión de reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedero, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjerto, malaria, restinosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación no deseada de células madre hematopoyéticas y enfermedades causadas por virus del aparato respiratorio, virus de hefes y virus de hepatitis, y virus de hepatitis, meningitis, fibrosis quística, trabajo de parto de pretérmino, tos, prurito, disfunción de órganos múltiples, trauma, distenciones, esguinces, contusiones, artritis psoriática, hefes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores en el SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma postquirúrgica, pneumonitis intersticial, híperseneibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, uveitis, polimiostitis, vasculitis, acné, úlceras gástrica y duodenal, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiper-respuesta de vías aéreas, pneumonía organizante de bropquiolitis obliterans, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterans, bronquitis crónica, cor pulmonar, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción de volumen pulmonar quirúrgico, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia de ventrículo derecho, sarcoidosis, enfermedad de vías aéreas pequeñas, falta de coordinación entre ventilación y repercusión, silbido, resfriados, y lupus. Estas enfermedades se caracterizan principalmente por infiltración masiva de neutrófilos, infiltración de células T, o crecimiento neovascular, y están asociadas con producción incrementada de IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio o el crecimiento direccional de células endoteliales. A diferencia de otras citocinas inflamatorias (IL-1 , FNT, y IL-6), IL-8, GROa, GRÓß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, tiene la única propiedad de promover quimiotaxis de neutrófilos, liberación de enzimas que incluye pero no se limita a liberación de elastasa, así como producción y activación de superóxido. Las a-quimiocinas, pero particularmente, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, que funcionan a través del receptor tipo I o II de IL-8 pueden promover la neovascularización de tumores al promover el crecimiento direccional de células endoteliales. Por lo tanto, la inhibición de quimiotaxis o activación inducida por IL-8 conduciría a una reducción directa en la infiltración de neutrófilos.
La evidencia reciente también implica el papel de las quimiocinas en el tratamiento de infecciones por VIH. Littleman et al., Nature 381 , pp 661 (1996) y Koup et al., Nature 381 , pp 667 (1996). La presente evidencia también indica el uso de inhibidores de IL-8 en el tratamiento de aterosclerosis. La primera referencia, Boisvert et al., J.
Clin. Invest., 1998, 101 :353-363 muestra, a través de trasplante de médula ósea, que la ausencia de receptores de IL-8 en las células madre (y por lo tanto en monocitos/macrófagos) conduce a una reducción en el desarrollo de placas aterosclerótica en ratones con deficiencia de receptor de LDL. Referencias de soporte adicionales son: Apostolopoulos et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 1996, 16:1007-1012; Liu et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 1997, 17:317-323; Rus et al. Atherosclerosis. 1996, 127:263-271; Wang et al., J Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842; Yue et al., Eur J Pharmacol, 1993, 240:81-84; Koch et al., Am J Pathol, 1993, 142:1423-1431; Lee et al., Immunol. Lett, 1996, 53, 109-113; y Terkeltaub et al., Arterioscler Thromb, 1994, 14:47-53. " La presente invención también provee un medio para tratar, en un caso agudo, y evitar, en aquellos individuos considerados susceptibles a, lesiones del SNC por los compuestos antagonistas de receptor de quimiocina de la fórmula (I). Las lesiones del SNC como se define aquí incluyen trauma cefálico abierto o penetrante, tal como por cirugía, o una lesión traumática cefálica cerrada, tal como por una lesión a la región de la cabeza. También se incluye dentro de esta definición accidente vascular cerebral isquémico, particularmente al área cerebral. El accidente vascular cerebral isquémico se puede definir como un trastorno neurológico focal que resulta de suministro de sangre insuficiente a un área cerebral particular, por lo general como consecuencia de un émbolo, trombo o cierre ateromatoso local de un vaso sanguíneo. El papel de las quimiocinas inflamatorias en esta área ha sido emergente y la presente invención provee un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Relativamente poco tratamiento, para una lesión aguda tal como éstas, ha estado disponible. El FNT-a es una citocina con acciones proinflamatorias, incluyendo expresión de molécula de adhesión de leucocitos endotelial. El infiltrado de leucocitos en lesiones cerebrales isquémicas y por lo tanto en compuestos que inhiben o reducen los niveles de FNT sería útil para el tratamiento de lesión cerebral isquémica. Véase Liu et al., Stoke, Vol 25, No. 7, pp 1481-88 (1994) cuya descripción se incofora aquí por referencia. Los modelos de lesiones cefálicas cerradas y el tratamiento con agentes 5-LO/CO se describe en Shohami et al., J. of Vaisc & Cliniclal Physiology and Pharmacology, Vol. 3 No. 2, pp. 99-107 (1992) cuya descripción se incofora aquí por referencia. El tratamiento que reduce la formación de edema se encontró que mejora el rendimiento funcional en aquellos animales tratados.
Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir IL-8, unión a los receptores alfa o beta de IL-8, para que no formen puente con estos receptores, tal como se comprueba a través de una reducción en activación y quimiotaxis de neutrófilos. El descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de unión a IL-8, se basa en los efectos de los compuestos de fórmulas (I) en las pruebas in vitro de unión a receptor que se describen en la presente. Se ha mostrado que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores solamente de un receptor, de preferencia del tipo II. Tal como se utiliza en la presente, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediado por IL-8" se refiere a cualesquiera y todos los estados de enfermedad en el cual IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 juega un papel, ya sea mediante producción de los IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 mismos, o mediante IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 ocasionando la liberación de otra monocina, tal como pero sin limitarse a IL-1, IL-6 o FNT. Un estado de enfermedad en el cual por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta a IL-8, será considerado por lo tanto un estado de enfermedad mediado por IL-8. Tal como se utiliza en la presente, el término "enfermedad mediada por quimiocina o estado de enfermedad" se refiere a cualquier y todo estado de enfermedad en el cual una quimiocina que se une a un receptor a o ß de IL-8 juega un papel, tal como pero no limitado a IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78. Esto incluiría un estado de enfermedad en el cual IL-8 juega un papel, ya sea mediante producción de la IL-8 misma, o mediante IL-8 ocasionando la liberación de otra monocina, tal como pero sin limitarse a IL-1 , IL-6 o FNT. Un estado de enfermedad en el cual por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta a IL-8, será considerado por lo tanto un estado de enfermedad mediado por IL-8. Tal como se utiliza en la presente, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de las células y es una molécula que modula interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citocina incluye pero no se limita a monocinas y linfocinas, sin considerar las células que las producen. Por ejemplo, una monocina es generalmente referida como producida y secretada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monocinas, tales como células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófiios, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromáticas de médula ósea, queratinocitos epidemiales y linfocitos B. Las linfocinas son generalmente referidas como producidas por células linfocíticas. Ejemplos de citocinas incluyen pero no se limitan a lnterleucina-1 (IL-1), lnterleucina-6 (IL-6), lnterleucina-8 (IL-8), Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNT-a) y Factor de Necrosis Tumoral beta (FNT-ß).
Tal como se utiliza en la presente, el término "quimiocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta ias funciones de las células y es una molécula que modula interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética, similar al término anterior de "citocina". Una quimiocina es principalmente secretada a través de transmembranas celulares y ocasiona quimiotaxis y activación de células blancas sanguíneas específicas y leucocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, células T, células D, células endoteliales y células de músculo liso. Ejemplos de quimiocinas incluyen, pero no se limitan a IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1 a, MlP-ß, PF4, y MCP 1 , 2, y 3. -Con el fin de utilizar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo en terapia, éste normalmente se formulará en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Por lo tanto, esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva, no tóxica de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que los incoforan, pueden administrarse de manera conveniente a través de cualquiera de las vías convencionalmente utilizadas para administración de fármaco, por ejemplo, por vía oral, tópica, parenteral, o mediante inhalación. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en formas de dosificación convencionales preparadas al combinar un compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticos estándares de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto conocido terapéuticamente activo. Estos procedimientos pueden implicar la mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea adecuado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable está regulada por la cantidad de ingrediente activo con el cual será combinado, la vía de administración y otras variables conocidas. El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y que no sea nocivo para el receptor de la misma. El vehículo farmacéutico empleado puede ser por ejemplo, un sólido o líquido. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua y similares. Igualmente, el vehículo o diluyente puede incluir material de retraso de tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo solo o con una cera. Se puede emplear una amplia variedad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se utiliza un vehículo sólido, la preparación se puede formar en tabletas, colocar en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de pella o en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero de preferencia será de aproximadamente 25 mg. a aproximadamente 1 g. Cuando se utilice un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, líquido inyectable estéril tal como una ampolleta o suspensión líquida no acuosa. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar tópicamente, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de la fórmula (I) externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de modo que el compuesto no entre significativamente a la corriente sanguínea. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para penetración a través de la piel hacia el sitio de inflamación tal como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para administración a los ojos, oídos o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0.001% a 10% p/p, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender tanto como 10% p/p, pero de preferencia comprenderá menos de 5% p/p, preferiblemente de 0.1% a 1% p/p de la formulación.
Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen aquéllas adecuadas para aplicación a la piel o a los ojos. Una loción para los ojos puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y se puede preparar mediante métodos similares a aquéllos para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y para enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de araquis. Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semi-sólidas del ingrediente activo para aplicación extema. Se pueden hacer mezclando el ingrediente activo en forma de polvo o finamente dividida, sólo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasosa o no grasosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, suave o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como almendra, maíz, araquis, ricino u olivo; grasa de lana o sus derivados o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incoforar cualquier agente activo de superficie adecuado tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de sorbitán o un derivado de polioxietileno del mismo. También se pueden incluir agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silicáceas, y otros ingredientes tales como lanolina. Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender suspensiones aceitosas o acuosas estériles y se pueden preparar al disolver el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservador adecuado, y de preferencia incluyendo un agente activo de superficie. La solución resultante después se puede clarificar mediante filtración, transferir a un contenedor adecuado el cual luego es sellado y esterilizado mediante autoclave o mantenerlo a 98-100°C durante media hora. De manera alternativa, la solución se puede esterilizar mediante filtración y transferir al contenedor mediante una técnica aséptica. Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para incluirse en las gotas son acetato o nitrato fenilmercúrico (0.002%), cloruro de benzalconio (0.01%) y acetato de clorhexidina (0.01%). Los solventes adecuados para la preparación de una solución aceitosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar parenteralmente, es decir mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente, se prefieren las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral. Las formas de dosificación adecuadas para dicha administración se pueden preparar a través de técnicas convencionales. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden administrar mediante inhalación, es decir, mediante administración intranasal e inhalación oral. Las formas de dosis adecuadas para dicha administración, tal como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, se pueden preparar a través de técnicas convencionales. Para todos los métodos de uso descritos en la presente para los compuestos de fórmula (I), el régimen de dosificación oral diaria será preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 80 mg/kg de peso coforal total. El régimen de dosis parenteral diaria de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 80 mg/kg de peso coforal total. El régimen de dosis tópica diaria de preferencia será de 0J mg a 150 mg, administrada de una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al día. El régimen de dosificación de inhalación diaria de preferencia será de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. Un experto en la técnica también reconocerá que la cantidad óptima y espacio de dosis individuales de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estará determinada por la naturaleza y grado de la condición que es tratada, la forma, vía y sitio de administración, y el paciente particular que es tratado, y que dichos factores óptimos se pueden determinar a través de técnicas convencionales. El experto en la técnica también apreciará que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dado al día durante un número definido de días, lo pueden determinar los expertos en la técnica utilizando el curso convencional de pruebas de determinación de tratamiento. Ahora la invención se describirá con referencia a los siguientes ejemplos biológicos, los cuales son simplemente ilustrativos y no se deberán considerarse como una limitación del alcance de la presente invención.
Ejemplos biológicos Los efectos inhibidores de quimiocina de IL-8, y Gro-a de compuestos de la presente invención se determinaron mediante la siguiente prueba in vitro: Pruebas de unión al receptor [125|] IL-8 (recombinante humano) se obtuvo de Amersham Cof., Ariington Heights, IL, con actividad específica de 2000 Ci/mmoles. Gro-a se obtuvo de NEN-New England Nuclear: Todos los demás compuestos químicos son de grado analítico. Los altos niveles de receptores a y ß de tipo IL-8 humanos recombinantes se expresaron individualmente en células de ovario de hámster chino como se describió anteriormente (Holmes, et al., Science, 1991, 253, 1278). Las membranas de ovario de hámster chino se homogeneizaron de acuerdo a un protocolo previamente descrito (Haour, et al., J Biol Chem., 249 pp 2195-2205 (1974)). A excepción de que el regulador de pH de homogeneización se cambió a Tris-HCl 10mM, MgS04 1mM, EDTA 0.5mM (ácido etilendiamintetraacético), PMSF 1mM (fluoruro de a- toluensulfonilo), 0.5 mg/L de Leupeptina, pH 7.5. La concentración de proteína de membrana se determinó utilizando equipo de microanálisis de Pierce Co. utilizando albúmina de suero de bovino como un estándar. Todos los análisis se realizaron en un formato de microplaca de 96 pozos. Cada mezcla de reacción contenía membranas de 125l IL-8 (0.25 nM) o 125l Gro-a y 0.5 µg/mL de IL-8Ra ó 1.0 µg/mL de IL-8Rß en 20 mM de Bis-Trispropano y 0.4 mM de reguladores de pH de Tris HCl, pH 8.0, que contiene 1.2 mM de MgSO4, 0J mM de EDTA, 25 mM de NaCI y CHAPS al 0.03%. Además, se añadió el fármaco o compuesto de interés el cual había sido predisuelto en DMSO para alcanzar una concentración final de entre 0.01 nM y 100 µM. El análisis se inició con la adición de 125l-IL-8. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la placa se recolectó utilizando un recolectador Tomtec de 96 pozos sobre un molde de filtro de fibra de vidrio bloqueado con polietilenimina al 1%/BSA al 0.5% y lavado tres veces con 25 mM NaCI, 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 0.03% CHAPS, pH 7.4. El filtro luego se secó y se contó en la placa Beta del contador de centelleo líquido. El receptor recombinante de IL-8 Ra o de tipo I, también se refiere en la presente como el receptor no permisivo y el receptor recombinante de IL-8 Rß o de tipo II, es referido como el receptor permisivo. Los compuestos representativos de la fórmula (i), ejemplos 1 a 106 han mostrado actividad inhibidora positiva en esta prueba a los niveles de Cl50 <30 uM.
Prueba de quimiotaxis Las propiedades inhibidoras in vitro de estos compuestos son determinadas en la prueba de quimiotaxis de neutrófilos como se describe en Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1 , Unidad 6J2.3., cuya descripción se incofora a la presente como referencia en su totalidad. Los neutrófilos se aislaron de la sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1 , Unidad 7.23J , cuya descripción se incofora a la presente como referencia en su totalidad. Los quimioatrayentes IL-8, GRO-a, GRO-ß, GRO-? y NAP-2 se colocan en la cámara inferior de una cámara de 48 pozos múltiples (Neuro Probé, Cabin John, MD) a una concentración entre 0.1 y 100 nM. Las dos cámaras son separadas a través de un filtro de policarbonato de 5 um. Cuando se someten a prueba los compuestos de esta invención, se mezclan con las células (0.001 - 1000 nM) justo antes de la adición de las células a la cámara superior. Se deja proseguir la incubación durante aproximadamente 45 y 90 minutos a aproximadamente 37°C en una incubadora humidificada con 5% de CO2. Al final del período de incubación, la membrana de policarbonato es removida y se lava el lado superior, la membrana luego es teñida utilizando el protocolo de tinción Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, E.U.A.). Las células que se han sometido a quimiotaxis a la quimiocina se cuentan visualmente utilizando un microscopio. Generalmente, se cuentan cuatro campos para cada muestra, estos números se promedian para dar el número promedio de células que migraron. Cada muestra es sometida a prueba por triplicado y cada compuesto es repetido al menos cuatro veces, a ciertas células (células de control positivo) no se añade compuesto, estas células representan la respuesta quimiotáctica máxima de las células. En el caso en el que se desea un control negativo (no estimulado), no se añade quimiocina a la cámara inferior. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.
Análisis de liberación de elastasa Los compuestos de esta invención son sometidos a prueba para determinar su capacidad de evitar liberación de elastasa a partir de neutrófilos humanos. Los neutrófilos son aislados de sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1 , Unidad 7.23.L Las células PMN 0.88 x 1_06 suspendidas en solución de Ringer (NaCI 118, KCl 4.56, NaHCO325, KH2PO4 1.03, Glucosa 11.1 HEPES 5 mM, pH 7.4) se colocan en cada pozo de una placa de 96 pozos en un volumen de 50 ul. A esta placa se añade el compuesto de prueba (0.001 - 1000 nM) en un volumen de 50 ul, citocalasina B en un volumen de 50 ul (20 ug/ml) y regulador de pH de Ringer en un volumen de 50 ul. Estas células se dejan calentar (37°C, 5% de C02, 95% de RH) durante 5 minutos antes de añadir IL-8, GRO-a, GRO-ß, GRO-y y NAP-2 en una concentración final de 0.01 - 1000 nM. La reacción se deja proseguir durante 45 minutos antes de centrifugar la placa de 96 pozos (800 x g 5 min) y remover 100 ul del sobrenadante. Este sobrenadante se añade a una segunda placa de 96 pozos mediante un sustrato de elastasa artificial (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) a una concentración final de 6 ug/ml disuelta en solución salina regulada de fosfato. Inmediatamente, la placa es colocada en un lector de placa de 96 pozos fluorescente (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) y se recolectan datos en intervalos de 3 minutos de acuerdo con el método de Nakajima et al J. Biol Chem 254 4027 (1979). La cantidad de elastasa liberada de los PMN se calcula al medir la velocidad de degradación de MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
FNT-a en una prueba de lesión cerebral traumática Esta prueba provee la examinación de la expresión del ARNm de factor de necrosis tumoral en regiones específicas del cerebro, que siguen experimentalmente, a la lesión cerebral traumática por percusión de fluido lateral inducida (TBI) en ratas. Ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) fueron anestesiadas con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y son sometidas a lesión cerebral traumática por percusión de fluido de severidad moderada (2.4 atm) centrada sobre la corteza tempoparietal izquierda (n=18), o tratamiento de "simulación" (anestesia y cirugía sin lesión, n=18). Los animales se sacrifican por decapitación a 1 ,6 y 24 hr después de la lesión, los cerebros son removidos y se preparan muestras de tejido de la corteza parietal (con lesión) izquierda (LC), área correspondiente en la corteza derecha (RC) contralateral, corteza adyacente a la corteza parietal lesionada (LA), área adyacente correspondiente en la corteza derecha (RA), hipocampo izquierdo (LH) e hipocampo derecho (RH). Los ARN totales se aislan y se realiza hibridación por Northern blot y se cuantifica en relación con un ARN de control positivo a FNT-a (macrófago = 100%). Un incremento marcado de expresión de ARNm de FNT-a se observa en LH (104±17% de control positivo), p<0.01 ) p<0.05 en comparación con el de "simulación"), LC (105±21%, p<0.05) y LA (69±8%, p<0.01 ) en el hemisferio traumatizado 1 hr después de la lesión. También se observó una expresión de ARNm de FNT-a incrementada en LH (44±8%, p<0.05), LC (30+3%, p<0.01) y LA (32±3%, p<0.01) a las 6 hr que se resuelve por 24 hr después de la lesión. En el hemisferio contralateral, la expresión de ARNm de FNT-a se incrementa en RH (46±2%, p<0.01), RC (4+3%) y RA (22±8%) a 1 hr y en RH (28±11%), RC (77+5%) y RA (26±6%, p<0.05) a las 6 hr bero no a las 24 hr después de la lesión. En animales de simulación (cirugía sin lesión) o intactos, no se observan cambios consistentes en la expresión de ARNm de FNT-a en ninguna de las 6 áreas del cerebro en cualquiera de los hemisferios en todo el tiempo. Estos resultados indican que después de la lesión cerebral por percusión de fluido, la expresión temporal de ARNm de FNT-a es alterada en regiones específicas del cerebro, incluyendo las del hemisferio no traumatizado. Puesto que el FNT-a es capaz de inducir el factor de crecimiento de nervio (FCN) y estimular la liberación de otras citocinas de astrocitos activados, esta alteración post-traumática en expresión de genes de FNT-a juega un papel importante tanto en la respuesta aguda como regenerativa a trauma del SNC.
Modelo de lesión del SNC para ARNm de IL-ß Esta prueba caracteriza la expresión regional de ARNm de interleucina-lß (IL-1ß) en regiones específicas del cerebro después de la lesión cerebral traumática por percusión de fluido lateral experimental (TBI) en ratas. Ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) fueron anestesiadas con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y son sometidas a lesión cerebral traumática por percusión de fluido de severidad moderada (2.4 atm) centrada sobre la corteza tempoparietal izquierda (n=18), o tratamiento de "simulación" (anestesia y cirugía sin lesión, n=18). Los animales se sacrifican a 1 ,6 y 24 hr después de la lesión, los cerebros son removidos y se preparan muestras de tejido de la corteza parietal (con lesión) izquierda (LC), área correspondiente en la corteza derecha (RC) contralateral, corteza adyacente a la corteza parietal lesionada (LA), área adyacente correspondiente en la corteza derecha (RA), hipocampo izquierdo (LH) e hipocampo derecho (RH). Los ARN totales se aislan y se realiza hibridación por Northern blot y la cantidad de ARNm de IL-ß se presenta como por ciento relativo de radioactividad relativa de ARN de macrófagos positivo a IL-ß que se cargó sen el mismo gel. A 1 hr después de la lesión del cerebro, se observó un incremento marcado y significativo en la expresión de ARNm de IL-ß se observa en LC (20.0±0.7% de control positivo, n=6, p<0.05 en comparación con el animal de simulación), LH (24.4±0.9%, p<0.05) y LA (21.5±3.1%, p<0.05) en el hemisferio lesionado, que permaneció elevado hasta 6 hr después en el LC (4.0±4%, n=6, p<0.05) y LH (5.0+1.3%, p<0.05). En los animales de simulación o intactos, no se observó expresión de ARNm de IL-ß en ninguna de las áreas del cerebro respectivas. Estos resultados indican que después de la TBI, la expresión temporal de ARNm de IL-1ß es regionalmente estimulada en regiones específicas del cerebro. Estos cambios regionales en citocinas, tales como IL-1ß juegan un papel en las secuelas pos-traumáticas. Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a patentes y solicitudes de patente, citadas en la descripción se incorporan aquí por referencia como si cada publicación individual fuera específicamente e individualmente indicada para incoforarse por referencia aquí en su totalidad. La descripción anterior describe en forma completa la invención incluyendo modalidades preferidas de la misma. Modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente descritas aquí están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica, usando la descripción anterior, puede utilizar la presente invención a su grado más completo. Por lo tanto, los ejemplos que aquí se dan deben considerarse simplemente como ilustrativos y no como una limitación del alcance de la presente invención en ninguna forma. Las modalidades de la invención en las cuales se reclama propiedad o privilegio exclusivo se definen a continuación.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I): en donde: Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, NRßR7, OH,
ORg, alquilo de C1-5, arilo, arilalquilo de CM, arilalquenilo de C2-4; cicloalquilo, cicloalquilalquilo de C1.5, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heteroarilalquenilo de C2-4, heterocíclico, alquilo de CM heterocíclico, y un alquenilo de C2-4 heterocíclico, todas esas porciones pueden ser opcionalmente sustituidas una a tres veces independientemente por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo de CM halógeno sustituido, alquilo de CM, amino, amina mono o di-alquilo sustituida, ORa, C(0)Ra, NRaC(0)ORa; OC(0)NRßR7, hidroxi, NR9C(0)Ra, S(O)rr,Ra, C(O)ORa, S(O)2NR6R7, NHS(O)2Ra, o los dos sustituyentes R se juntan para formar un anillo de 3 a 10 miembros, opcionalmente sustituidos y que contienen, además de carbono, independientemente, de 1 a 3 porciones seleccionadas del grupo que consiste de NRa, O, S, SO, o S02; y en donde el sustituyente puede ser opcionalmente insaturado; Rg se selecciona del grupo que consta de alquilo, arilo, ariialquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico, COOR13, y una porción alquilo de CM heterocíclica, todas estas porciones pueden ser opcionalmente sustituidas; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m' es 0 o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; t es 0, o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; s es un entero que tiene un valor de 1 a 3; R1 se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C-MO halógeno sustituido; alquilo de C1-10; alquenilo de C2-10. alcoxi de CMO; azida; S(0)tR4; (CRßRßJqSíO R*. hidroxi, alquilo de C hidroxi sustituido, arilo, arilalquilo de CM, arilalquenilo de C2-10, ariloxi, arilalquiloxi de CM, heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquenilo de C2-10, heteroarilalquiloxi de CM, heterocíclico; alquilo de CM heterocíclico, alquiloxi de CM heterocíclico, alquenilo de C2-10 heterocíciico, (CRßR8)qNR4R5, (CR8Rß)q(O)NR4R5, alquenilo de C2.10 C(O)NR4Rs, (CR8R8)qC(O)NR4R?o, S(0)3Rß, (CRßR8)qC(0)Rn; alquenilo de C2-?oC(0)Rn; alquenilo de C2-10 C(O)ORn, (CR8R8)qC(0)ORn, (CR8R8)qOC(0)R?1; (CRßRß)qNR4C(0)R??; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, y (CRßR8)qS(O)2NR4R5; o dos porciones R1 juntas pueden formar O-(CH2)sO- o un anillo saturado o ¡nsaturado de 5 a 6 miembros y en donde las porciones alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterocíclico pueden ser opcionalmente sustituidas; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C.-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico y alquilo de CM heterocíclico; o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S; Rß y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de CM, heteroarilo, arilo, alquilarilo, y alquilo-heteroarilalquilo de CM, o Rß y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional, dicho heteroátomo siendo seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo puede ser opcionalmente sustituido; Y se selecciona del grupo que consta de CR14C15, NR14, O, CO, y S(O)t Rs es hidrógeno o alquilo de CM; R9 es alquilo de CM; R10 es alquilo de CM C(0)2Rß; R11 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de CM opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionaimente sustituido, heteroarilalquilo de C opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido y alquilo de CM heterocíclico opcionalmente sustituido; y R12 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico y alquilo de CM heterocíclico; R13 se selecciona del grupo que consta de alquilo de C , arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico y alquilo de CM heterocíclico; R y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, un grupo alquilo de CM opcionalmente sustituido, ORa, NR4R5; o R14 y R15 junto con el átomo(s) al cual están unidos pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros que pueden contener opcionalmente un heteroátomo adicional, dicho heteroátomo se selecciona del grupo que consta de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el anillo puede ser opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es sustituido en la posición 4 por una porción aceptora de electrones.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es hidrógeno, ciano o nitro.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es halógeno.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es independientemente flúor, cloro o bromo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rb es hidrógeno, alquilo de CM, o alquilo de - CM, sustituido con C(0)OH o C(0)ORa.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consta de: N-(3- am¡nosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-ciclohexilurea; N-(3-aminosulfonil-4- cloro-2-hidroxifenil)-N'-(1-adamantil)urea; N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2- hidroxifenil)-N'-(tetrah¡dro-2-piran¡l)urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfamilfenil]- N'-(3-tetrahidrofuril)urea; 6-cloro-2-h¡droxi-3-[3-(2-metil-ciclopropil)-ureido]-bencensulfonamida; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfamilfenil]-N'-ciclohexilurea; 6-cloro-2-hidroxi-3-[3-(2,2,3,3-tetrmetil-ciclopropil)-ureido]-bencensulfonamida; 6-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidin-4-il-ureido)-bencensulfonam¡da; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfamilfenil]-N'-(4-metil-ciclohexil) urea; 6-cloro-2-hidroxi-3-[3-metoxi-ciclohexil)-ureido]-bencensulfonamida; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfamilfenil]-N'-ciclopentilurea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfamilfenil]-N'-ciclobutilurea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-sulfam¡lfenil]-N'-ciclopropilurea; Ester terbutílico de ácido 4-[6-cloro-3-(3-ciclopentil-ureido)-2-h¡droxi-bencensulfonil]-piperacin-1 -carboxílico; 1 -[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperacin-1 -sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-urea; éster ter-butílico de ácido 4-[6-cloro-3-(3-ciclobutil-ureido)-2-hidroxi-bencensulfonil]-piperacin-1 -carboxílico; 3-[3-((1 S,2S)-2-benxiloxi-ciclohexil)-ureido]-6-cloro-2-hidroxi-benzensulfonamida; y 6-cloro-3-(3-ciclobutil-ureido)-2-hidrox¡-N',N'-dimetil-bencensulfonamida.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque es N-(3-aminosulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-ciclohexilurea.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el compuesto está en su forma de sal de sodio.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el compuesto está en su forma de sal de potasio.
11.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
12.- El uso de un compuesto de la fórmula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocina, en donde la quimiocina se une a un receptor a o b de IL-8 en un mamífero.
13.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el mamífero padece una enfermedad mediada por quimiocina, seleccionada del grupo que consta de psoriasis, dermatitis atópica, ostreoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, accidente vascular cerebral, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, lesión de reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedero, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjerto, malaria, restinosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación no deseada de células madre hematopoyéticas y enfermedades causadas por virus del aparato respiratorio, virus de hefes y virus de hepatitis, y virus de hepatitis, meningitis, fibrosis quística, trabajo de parto de pretérmino, tos, prurito, disfunción de órganos múltiples, trauma, distenciones, esguinces, contusiones, artritis psoriática, hefes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores en el SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma postquirúrgica, pneumonitis intersticial, hiperseneibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, uveitis, polimiostitis, vasculitis, acné, úlceras gástrica y duodenal, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiper-respuesta de vías aéreas, pneumonía organizante de bronquiolitis obliterans, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterans, bronquitis crónica, cor pulmonar, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción de volumen pulmonar quirúrgico, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia de ventrículo derecho, sarcoidosis, enfermedad de vías aéreas pequeñas, falta de coordinación entre ventilación y repercusión, silbido, resfriados, y lupus.
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