DE69915888T2 - Sulfonamidverbindungen des hydroxydiphenylharnstoffs als il-8 rezeptorantagonisten - Google Patents

Sulfonamidverbindungen des hydroxydiphenylharnstoffs als il-8 rezeptorantagonisten Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Sulfonamid-substituierte Diphenylharnstoff-Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Behandlung von IL-8-, GROα-, GROβ-, GROγ-, NAP-2- und ENA-78-vermittelten Erkrankungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Viele unterschiedliche Bezeichnungen wurden für Interleukin-8 (IL-8) verwendet, wie neutrophiles Attraktans/Aktivierungsprotein-1 (NAP-1), aus Monozyten stammender chemotaktischer neutrophiler Faktor (MDNCF), neutrophiler aktivierender Faktor (NAF) und chemotaktischer T-Zell-Lymphozytenfaktor. Interleukin-8 ist ein chemisches Attraktans für Neutrophile, Basophile und eine Untergruppe von T-Zellen. Es wird durch eine Mehrzahl zellkernhaltiger Zellen, einschließlich Makrophagen, Fibroblasten, Entothel- und Epithelzellen, die TNF, IL-1α, IL-1β oder LPS ausgesetzt werden, und durch Neutrophile selbst erzeugt, wenn sie LPS oder chemotaktischen Faktoren wie FMLP ausgesetzt werden. M. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al., J. Immunol. 139, 3474 (1987) und J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter et al., Science 243, 1467 (1989) und J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al., J. Immunol. 148, 3216 (1992).
  • GROα, GROβ, GROγ und NAP-2 gehören ebenfalls zur Chemokinfamilie. Wie IL-8 wurden diese Chemokine mit unterschiedlichen Bezeichnungen benannt. Z. B. wurden GROα, β und γ als MGSAα, β bzw. γ bezeichnet (Melanomwachstumsstimulierende Aktivität), siehe Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) und Chang et al., J. Immunol. 148, 451 (1992). Alle Chemokine der α-Familie, die das ELR-Motiv besitzen, das direkt dem CXC-Motiv vorangeht, binden an den IL-8 B-Rezeptor (CXCR2).
  • IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 und ENA-78 stimulieren eine Anzahl von Funktionen in vitro. Von allen wurde gezeigt, daß sie Chemoattraktans-Eigenschaften für Neutrophile besitzen, während für IL-8 und GROα gezeigt wurde, daß sie chemotaktische T-Lymphozyten- und Basophil-Aktivität besitzen. Zusätzlich kann IL-8 die Histaminfreisetzung aus Basophilen aus sowohl normalen als auch atopischen Individuen induzieren. GROα und IL-8 können zusätzlich die lysozomale Enzymfreisetzung und den plötzlichen starken O2-Verbrauch ("respiratory burst") aus Neutrophilen induzieren. Ebenfalls wurde gezeigt, daß IL-8 die Oberflächenexpression von Mac-1 (CD11b/CD18) auf Neutrophilen ohne de-novo-Proteinsynthese erhöht. Dies kann zu erhöhter Adhäsion der Neutrophile an vaskuläre Endothelzellen beitragen. Viele bekannte Erkrankungen sind durch eine massive Neutrophil-Infiltration gekennzeichnet. Da IL-8, GROα, GROβ, GROγ und NAP-2 die Akkumulierung und Aktivierung von Neutrophilen fördern, wurden diese Chemokine mit einer großen Anzahl akuter und chronischer entzündlicher Störungen in Verbindung gebracht, einschließlich Psoriasis und rheumatoide Arthritis, Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993). Zusätzlich wurden die ELR-Chemokine (diejenigen, die das Aminosäure-ELR-Motiv gerade vor dem CXC-Motiv enthalten) mit Angiostase in Verbindung gebracht, Strieter et al., Science 258, 1798 (1992).
  • In vitro induzieren IL-8, GROα, GROβ, GROγ und NAP-2 eine Neutrophil-Formveränderung, Chemotaxis, Granulafreisetzung und "respiratory burst", indem sie an Rezeptoren der Sieben-Transmembran-, G-Protein-gebundenen Familie binden und sie aktivieren, insbesondere durch Bindung an IL-8-Rezeptoren, am meisten hervorstechend an den IL-8β-Rezeptor (CXCR2). Thomas et al., J. Biol. Chem., 266, 14839 (1991); und Holmes et al., Science 253, 1278 (1991). Die Entwicklung von kleinen Nicht-Peptidmolekül-Antagonisten für Elemente dieser Rezeptorfamilie ist vorangegangen. Für einen Übersichtsartikel siehe R. Freidinger in: Progress in Drug Reserarch, Bd. 40, S. 33–98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Daher stellt der IL-8-Rezeptor ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung neuer entzündungshemmender Mittel dar.
  • Zwei hochaffine humane IL-8-Rezeptoren (77% Homologie) wurden charakterisiert: IL-8Rα, das nur IL-8 mit hoher Affinität bindet, und IL-8Rβ, das eine hohe Affinität für IL-8 sowie für GROα, GROβ, GROγ und NAP-2 besitzt. Siehe Holmes et al., supra; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); und Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).
  • Die Patentanmeldungen WO 97/49286 und WO 97/49400 offenbaren beide Phenylharnstoff-Verbindungen, die nützlich in der Behandlung von Krankheitszuständen sein sollen, die durch Interleukin-8 (IL-8) vermittelt werden. Die Patentanmeldung WO 98/52558 offenbart Arylharnstoff-Verbindungen mit p38-Kinaseaktivität.
  • Es bleibt ein Behandlungsbedarf auf diesem Gebiet für Verbindungen bestehen, die an den IL-8α- oder -β-Rezeptor binden können. Daher würden Zustände, die mit einer Zunahme der IL-8-Erzeugung verbunden sind (die für die Chemotaxis von Neutrophil- und T-Zell-Unterpopulationen in die Entzündungsstelle verantwortlich ist), von Verbindungen profitieren, die Inhibitoren der IL-8-Rezeptorbindung sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung sieht die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer Chemokin-vermittelten Erkrankung vor. Insbesondere ist das Chemokin IL-8.
  • Die vorliegende Erfindung sieht ebenfalls neue Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutischen Träger oder ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel umfassen, vor.
  • Verbindungen der Formel (I), die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, werden durch die folgende Struktur dargestellt:
    Figure 00030001
    worin
    Rb unabhängig Wasserstoff, NR6R7, OH, ORa, C1-5-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl-C2-4-alkenyl; Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-5-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl-C2-4-alkenyl, Heterocyclus, Heterocyclus-C1-4-alkyl oder eine Heterocyclus-C2-4-alkenyl-Einheit ist, wobei alle Einheiten gegebenenfalls ein- bis dreimal unabhängig substituiert sein können mit Halogen; Nitro; halogensubstituiertem C1-4-Alkyl; C1-4-Alkyl; Amino, Mono- oder Di-C1-4-alkyl-substituiertem Amin; ORa; C(O)Ra; NRaC(O)Ra; OC(O)NR6R7; Hydroxy; NR9C(O)Ra; S(O)m'Ra; C(O)NR6R7; C(O)OH; C(O)ORa; S(O)tNR6R7; oder NHS(O)tRa. Alternativ können sich die zwei Rb-Substituenten verbinden, um einen 3- bis 10-gliedrigen Ring zu bilden, der gegebenenfalls substituiert ist und zusätzlich zu gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl unabhängig 1 bis 3 NRa-, O-, S- SO- oder SO2-Einheiten enthält, die gegebenenfalls ungesättigt sein können;
    Ra eine Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclus-, COORa'- oder Heterocyclus-C1-4-alkyl-Einheit ist, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    Ra' eine Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclus- oder Heterocyclus-C1-4-alkyl-Einheit ist, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist;
    m' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
    n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist;
    q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    t 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
    s eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-10-Alkyl, halogensubstituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, halogensubstituiertem C1-10-Alkoxy, Azid, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, Hydroxy, Hydroxy-substituiertem C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl-C2-10-alkenyl, Aryloxy, Aryl-C1-4-alkyloxy, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroaryl-C2-10-alkenyl, Heteroaryl-C1-4-alkyloxy, Heterocyclus, Heterocyclus-C1-4-alkyl, Heterocyclus-C1-4-alkyloxy, Heterocyclus-C2-10-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-10-Alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10-Alkenyl-C(O)R11, C2-10-Alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)tR13 und (CR8R8)qS(O)tNR4R5 oder zwei R1-Einheiten zusammen O-(CH2)sO oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, und worin die Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- und Heterocyclus-Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    R4 und R5 unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus-C1-4-alkyl sind oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches, aus O, N und S ausgewähltes Heteroatom umfassen kann;
    R6 und R7 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, Heteroaryl, Aryl, Alkylaryl oder Alkyl-C1-4-heteroaryl sind, die alle gegebenenfalls substituiert sein können, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, das aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt ist, und wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann;
    Y Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, halogensubstituiertes C1-10-Alkoxy, Azid, (CR8R8)qS(O)tRa, (CR8R8)qORa, Hydroxy, hydroxysubstituiertes C1-4-Alkyl, Aryl; Aryl-C1-4-alkyl, Aryloxy, Aryl-C1-4-alkyloxy, Aryl-C2-10-alkenyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroaryl-C1-4-alkyloxy, Heteroaryl-C2-10-alkenyl, Heterocyclus, Heterocyclus-C1-4-alkyl, Heterocyclus-C2-10-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, C2-10-Alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10-Alkenyl-C(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, C2-10-Alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)tR13, (CR8R8)qS(O)tNR4R5, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5 oder (CR8R8)qNR4C(NR5)R11 ist oder zwei Y-Einheiten zusammen O-(CH2)s-O oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, und worin die Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocyclus- und Heterocyclusalkyl-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können;
    R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist;
    R9 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist;
    R10 C1-10-Alkyl-C(O)2R8 ist;
    R11 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituierter Heterocyclus oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclus-C1-4-alkyl ist;
    R13 geeigneterweise C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus-C1-4-alkyl ist;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in Verbindung mit der veterinärmedizinischen Behandlung von anderen Säugetieren als Menschen verwendet werden, die der Inhibierung von IL-8 oder anderer Chemokine, die an die IL-8α- und -β-Rezeptoren binden, bedürfen. Chemokin-vermittelte Erkrankungen zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung in Tieren schließen Krankheitszustände wie diejenigen ein, die hier im Abschnitt Behandlungsverfahren angegeben sind.
  • In geeigneter Weise ist Rb unabhängig Wasserstoff, NR6R7, OH, ORa, C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl-C2-4-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl-C2-4-alkenyl, Heterocyclus, Heterocyclus-C1-4-alkyl oder eine Heterocyclus-C2-4-alkenyl-Einheit, wobei alle Einheiten gegebenenfalls ein- bis dreimal unabhängig substituiert sein können mit Halogen, Nitro, halogensubstituiertem C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, Amino, Mono- oder Di-C1-4-alkyl-substituiertem Amin, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-5-alkyl, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, Aryloxy, Aryl-C1-4-oxy, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, NR9C(O)Ra, S(O)m'Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)tNR6R7 oder NHS(O)tRa. Alternativ können sich die zwei Rb-Substituenten verbinden, um einen 3- bis 10-gliedrigen Ring zu bilden, der gegebenenfalls substituiert ist und zusätzlich zu Kohlenstoff unabhängig 1 bis 3 NR9-, O-, S-, SO- oder SO2-Einheiten enthält, die gegebenenfalls substituiert sein können.
  • In geeigneter Weise ist Ra eine Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-alkyl-, Heterocyclus- oder Heterocyclus-C1-4-alkyl-Einheit, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können.
  • In geeigneter Weise ist R1 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff; Halogen; Nitro; Cyano; halogensubstituiertem C1-10-Alkyl, wie CF3, C1-10-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl oder n-Propyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy wie Methoxy oder Ethoxy; halogensubstituiertem C1-10-Alkoxy wie Trifluormethoxy, Azid, (CR8R8)qS(O)tR4, worin t 0, 1 oder 2 ist, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl wie Methanol oder Ethanol, Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl, Aryl-C1-4-alkyl, wie Benzyl, Aryloxy wie Phenoxy, Aryl-C1-4-alkyloxy wie Benzyloxy; Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroaryl-C1-4-alkyloxy; Aryl-C2-10-alkenyl, Heteroaryl-C2-10-alkenyl, Heterocyclus-C2-10-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, C2-10-Alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10-Alkenyl-C(O)R11, C2-10-Alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)tR13 und (CR8R8)qS(O)tNR4R5. Alle Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclus-haltigen Einheiten können gegebenenfalls wie hier nachfolgend definiert substituiert sein.
  • Zur Verwendung bezeichnet hier der Begriff "die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclus-haltigen Einheiten" sowohl den Ring als auch die Alkyl- oder, falls eingeschlossen, die Alkenyl-Ringe, wie Aryl-, Arylalkyl- und Arylalkenyl-Ringe. Die Begriffe "Einheiten" und "Ringe" können durchgehend austauschbar verwendet werden.
  • In geeigneter Weise sind R4 und R5 unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus-C1-4-alkyl, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom umfassen kann, das aus O, N und S ausgewählt ist.
  • In geeigneter Weise ist R8 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl.
  • In geeigneter Weise ist R9 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl.
  • In geeigneter Weise ist q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10.
  • In geeigneter Weise ist R10 C1-10-Alkyl-C(O)2R8, wie z. B. CH2C(O)2H oder CH2C(O)2CH3.
  • In geeigneter Weise ist R11 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus-C1-4-alkyl.
  • In geeigneter Weise ist R12 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl.
  • In geeigneter Weise ist R13 C1-4-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus-C1-4-alkyl, worin alle der Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclus-enthaltenden Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können.
  • In geeigneter Weise ist Y unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff; Halogen; Nitro; Cyano; halogensubstituiertem C1-10-Alkyl; C1-10-Alkyl; C2-10-Alkenyl; C1-10-Alkoxy; halogensubstituiertem C1-10-Alkoxy; Azid; (CR8R8)qS(O)tRa, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl; Aryloxy; Aryl-C1-4-alkyloxy, Heteroaryl; Heteroarylalkyl; Heteroaryl-C1-4-alkyloxy; Heterocyclus; Heterocyclus-C1-4-alkyl; Aryl-C2-10-alkenyl; Heteroaryl-C2-10-alkenyl; Heterocyclus-C2-10-alkenyl; (CR8R8)qNR4R5, C2-10-Alkenyl-C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10-Alkenyl-C(O)R11; C2-10-Alkenyl-C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)tR13 oder (CR8R8)qS(O)tNR4R5; oder zwei Y-Einheiten können zusammen O-(CH2)s-O oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden. Die oben angegebenen Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclus-enthaltenden Einheiten können alle gegebenenfalls wie hier definiert substituiert sein.
  • In geeigneter Weise ist s eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
  • Wenn Y eine Dioxybrücke bildet, ist s bevorzugt 1. Wenn Y einen zusätzlichen ungesättigten Ring bildet, ist es bevorzugt 6-gliedrig, was zu einem Naphthylen-Ringsystem führt. Diese Ringsysteme können 1- bis 3-mal mit anderen Y-Einheiten wie oben definiert substituiert sein.
  • In geeigneter Weise ist Ra Alkyl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alykl, Heterocyclus oder Heterocyclus-C1-4-alkyl, worin alle diese Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Y ist bevorzugt Halogen, C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder Arylalkoxy, Methylendioxy, NR4R5, Thio-C1-4-Alkyl, Thioaryl, halogensubstituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl oder Hydroxyalkyl. Y ist besonders bevorzugt monosubstituiertes Halogen, disubstituiertes Halogen, monosubstituiertes Alkoxy, disubstituiertes Alkoxy, Methylendioxy, Aryl oder Alkyl, besonders bevorzugt sind diese Gruppen in der 2'-Position oder 2'-, 3'-Position mono- oder disubstituiert.
  • Obwohl Y in jeder der Ringpositionen substituiert sein kann, ist n bevorzugt 1. Obwohl sowohl R1 als auch Y beide Wasserstoff sein können, ist es bevorzugt, daß wenigstens einer der Ringe substituiert ist, bevorzugt sind beide Ringe substituiert.
  • Wie hier verwendet, soll "gegebenenfalls substituiert", wenn nicht anders spezifisch definiert, solche Gruppen meinen wie Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy; hydroxysubstituiertes C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy; S(O)m'-C1-10-Alkyl, worin m' 0, 1 oder 2 ist, wie Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl; Amino, mono- und disubstituiertes Amino, wie in der NR4R5-Gruppe, NHC(O)R4, C(O)NR4R5, COOR4, S(O)tNR4R5, NHS(O)tR20, C1-10-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder t-Butyl, halogensubstituiertes C1-10-Alkyl wie CF3, gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, oder gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wie Benzyl oder Phenethyl, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl, worin diese Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclus-Einheiten ein- bis zweimal substituiert sein können mit Halogen; hydroxysubstituiertem Alkyl, C1-10-Alkoxy; S(O)m'-C1-10-alkyl; Amino, mono- und disubstituiertem Alkylamino, wie in der NR4R5-Gruppe; C1-10-Alkyl oder halogensubstituiertem C1-10-Alkyl, wie CF3.
  • R20 ist in geeigneter Weise C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus-C1-4-alkyl.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze sind den Fachleuten allgemein bekannt und schließen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren ein, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure. Zusätzlich können pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel (I) ebenfalls mit einem pharmazeutisch akzeptablen Kation gebildet werden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Kationen sind den Fachleuten allgemein bekannt und schließen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und quaternäre Ammoniumkationen ein.
  • Die folgenden Begriffe, wie hier verwendet, bezeichnen:
    • – "Halogen" – alle Halogene, d. h. Chlor, Fluor, Brom und Iod.
    • – "C1-10-Alkyl" oder "Alkyl" – sowohl lineare als auch verzweigtkettige Einheiten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wenn die Kettenlänge nicht anders beschränkt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl.
    • – "Cycloalkyl" wird hier verwendet, um eine cyclische Einheit zu bezeichnen, vorzugsweise mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
    • – "Alkenyl" wird hier bei jedem Auftreten verwendet, um eine lineare oder verzweigtkettige Einheit mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, wenn die Kettenlänge nicht darauf beschränkt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl und 2-Butenyl.
    • – "Aryl" – Phenyl und Naphthyl;
    • – "Heteroaryl" (als solches oder in jeder Kombination, wie "Heteroaryloxy" oder "Heteroarylalkyl") – ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O und S besteht, wie z. B., aber nicht beschränkt auf Pyrrol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinazolinyl, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Tetrazol, Thiazol, Thiadiazol, Triazol, Imidazol oder Benzimidazol.
    • – "Heterocyclus" (als solcher oder in jeder Kombination, wie z. B. "Heterocyclusalkyl") – ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4- bis 10-gliedriges Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O und S besteht; wie z. B., aber nicht beschränkt auf Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, Thiomorpholin oder Imidazolidin. Außerdem kann Schwefel gegebenenfalls zum Sulfon oder Sulfoxid oxidiert sein.
    • – "Arylalkyl" oder "Heteroarylalkyl" oder "Heterocyclusalkyl" wird hier verwendet, um C1-10-Alkyl wie oben definiert zu bezeichnen, das an eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclus-Einheit wie ebenfalls hier definiert gebunden ist, wenn nicht anders angegeben.
    • – "Sulfinyl" – das Oxid S(O) des entsprechenden Sulfids, der Begriff "Thio" bezeichnet das Sulfid, und der Begriff "Sulfonyl" bezeichnet die vollständig oxidierte S(O)2-Einheit.
    • – "worin zwei R1-Einheiten (oder zwei Y-Einheiten) zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können" wird hier verwendet, um die Bildung eines aromatischen Ringsystems wie Naphthalin zu bezeichnen, oder ist eine Phenyl-Einheit mit einem angebundenen 6-gliedrigen, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring, wie C6-Cycloalkenyl, d. h. Hexen, oder eine C5-Cycloalkenyl-Einheit wie Cyclopenten.
  • Veranschaulichende Verbindungen der Formel (I) schließen ein:
    N-(2-Hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-(2-Hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Hydroxy-3-N''-benzylaminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-(2-Hydroxy-3-N''-benzylaminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(N'',N''-dimethyl)-aminosulfonyl-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Hydroxy-3-N'',N''-dimethylaminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-(2-Hydroxy-3-N''-methylaminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-(2-Hydroxy-3-N''-methylaminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-[N-(methoxycarbonylmethyl)aminosulfonyl]-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(N''-(2-methoxylcarbonyl)methyl)-aminosulfonyl-4-chlorphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-[(N''-2-carboxymethyl)-aminosulfonyl]-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(N''-2-carboxymethyl)-aminosulfonyl-4-chlorphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorphenyl]-N'-phenylharnstoff;
    N-(2-Hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2-phenoxyphenyl)harnstoff;
    N-(2-Hydroxy-3-[N''-(3-carboxyethyl)-aminosulfonyl)-4-chlorphenyl)-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff;
    N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-methylendioxyphenyl)harnstoff;
    N-(2-Benzyloxyphenyl)-N'-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)harnstoff;
    N-[3-(N''-Allylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-trifluorethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2,3-dichlorphenyl)-N'-[2-hydroxy-4-methoxy-3-N''-(phenylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[2-hydroxy-4-methoxy-3-N''-(phenylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[3-[N''-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[3-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff;
    N-[3-[N''-(3-Aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff-trifluoracetat;
    N-[3-[N''-(3-Aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff-hydrochlorid;
    N-[3-[N''-(3-Aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff;
    N-[3-[N''-(2-Aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[[4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff;
    N-[3-[[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-piperazinylsulfonyl)phenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]harnstoff-trifluoracetat;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff;
    N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-Kaliumsalz;
    N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-Natriumsalz;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[N'',N''-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-3-[N'',N''-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[N''-[2-(dimethylamino)ethyl]aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff-hydrochlorid;
    N-[4-Chlor-3-[N''-[2-(dimethylamino)ethyl]aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfonyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfonyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(morpholinyl)ethyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid;
    N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(morpholinyl)ethyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-(4-morpholinyl)ethyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorpholinylsulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorpholinylsulfonyl)phenyl]harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[N'',N''-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-3-[N'',N''-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-(methylsulfinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff;
    N-[3-[N''-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff-hydrochlorid;
    N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff-Kaliumsalz;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff-Natriumsalz;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N''-cyclopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-3-(N''-cyclopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-3-(N''-cyclopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-propylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxyl-3-(N''-propylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxyl-3-(N''-propylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N''-ethylaminosulfonyl])-2-hydroxyphenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-3-(N''-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-(4-Chlor-3-(N''-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[5-(tert-butoxycarbonylamino)-5-carboxylpentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff;
    N-[3-[N''-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxylpentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[3-[N''-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxylpentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]harnstoff;
    N-(2,3-Dichlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[[(2-bromphenylamino)carboxyl]ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff;
    N-[3-[N''-(2-Benzyloxyethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(N''-cyclopropylmethylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(N''-cyclopropylmethylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(N''-cyclopropylmethylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(N''-methoxy-N''-methylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(N''-methoxy-N''-methylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(N''-methoxy-N''-methylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(N''-pyrrolidinylsulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(N''-pyrrolidinylsulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff;
    N-[2-Hydroxy-3-(N''-pyrrolidinylsulfonyl)-4-chlorphenyl)-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylaminosulfonyl]phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylaminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff; und
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-Dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-cyclopentylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-cyclopentylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-cyclopentylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-isoxazolidinylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-isoxazolidinylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-isoxazolidinylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-N''-(tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-carboxy)azetidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(4-morpholinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff-hydrochlorid;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(4-morpholinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(4-morpholinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylsulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-carboxy)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-(tert-butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff;
    N-[3-[N''-(tert-Butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[3-[N''-(tert-Butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-[3-[N''-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-[3-[N''-(5-Amino-5-carboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid;
    N-[3-[N''-(5-Amino-5-carboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid;
    N-[3-[N''-(5-Amino-5-carboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff-hydrochlorid;
    N-[4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff;
    N-[4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-[3-[N''-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff;
    N-[3-[N''-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat;
    N-[3-[N''-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-[3-[N''-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-brom-3-fluorphenyl)harnstoff;
    N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlor-3-fluorphenyl)harnstoff;
    N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff-hydrochlorid;
    N-[4-Chlor-3-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid und
    N-[4-Chlor-3-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Herstellungsverfahren
  • Die Verbindungen der Formeln (I) bis (VII) können durch Einsatz synthetischer Verfahren erhalten werden, von denen einige in den nachfolgenden Schemata erläutert werden. Die in diesen Schemata vorgesehene Synthese ist für die Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) bis (VII) mit einer Vielzahl unterschiedlicher R-, R1- und Z-Gruppen anwendbar, die unter Einsatz optionaler Substituenten, die geeignet geschützt sind, umgesetzt werden, um Kompatibilität mit den hier umrissenen Reaktionen zu erreichen. Anschließendes Entschützen in diesen Fällen liefert dann Verbindungen der allgemein offenbarten Natur. Sobald der Harnstoffkern eingerichtet ist, können weitere Verbindungen dieser Formeln durch Einsatz von Standardtechniken für die gegenseitige Umwandlung funktioneller Gruppen, die allgemein fachbekannt sind, hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00190001
  • a) i) NCS, AcOH, H2O, ii) NR'R''H, Pyr b) H2SO4, HNO3 c) NaOAc, 18-Krone-6 d) H2SO4, MeOH e) Pd/C, H2 f) RCNO, DMF
  • Der gewünschte 4-Chlor-N-(3-sulfonamido-2-hydroxyphenyl)-N''-phenylharnstoff kann aus dem handelsüblichen 2,6-Dichlorthiophenol unter Verwendung des in Schema 1 ausgearbeiteten Verfahrens synthetisiert werden. Das Thiol kann zum entsprechenden Sulfonylhalogenid unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, wie NCS, NBS, Cl2 oder Br2, in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, Essigsäure oder ein Alkohol oder eine Kombination daraus, oxidiert werden. Die Ausbeute kann erhöht werden, falls ein Puffermittel, wie Natrium- oder Kaliumacetat, in der Reaktionsmischung eingeschlossen wird, und die Reaktion wird bei oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt. Das entsprechende Sulfonylhalogenid kann dann mit einem Amin in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, zur Bildung des analogen Sulfonamids 2-Schema 1 kondensiert werden. Das Dichlorsulfonamid 2-Schema 1 kann unter Verwendung stark nitrierender Bedingungen, wie Salpetersäure in Schwefelsäure, zur Bildung der aromatischen Nitroverbindung 3-Schema 1 nitriert werden. Das zur Nitro-Gruppe ortho stehende Chloratom kann selektiv unter Verwendung von Acetatsalz, wie Natriumacetat, in Gegenwart eines Kronenethers, wie 18-Krone-6, zur Bildung des Acetats 4-Schema 1 hydrolysiert werden. Die Acetat-Gruppe kann unter sauren Bedingungen in einem Alkohol-Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, mit einer katalytischen Menge Säure zur Bildung des Phenols 5-Schema 1 hydrolysiert werden. Das Nitro kann durch allgemein fachbekannte Bedingungen, wie Wasserstoff und Palladium auf Kohlenstoff, Zinnchlorid in Methanol, Zink in Essigsäure oder Thiol, zur Bildung des entsprechenden Anilins 5-Schema 1 reduziert werden. Das Anilin kann dann mit einem handelsüblichen Isocyanat oder Thioisocyanat zur Bildung des gewünschten Harnstoffs oder Thioharnstoffs gekuppelt werden. Alternativ können die gewünschten Isocyanate durch Kondensieren des Amins mit Triphosgen in Gegenwart von Base (wie Kaliumcarbonat) oder durch Umsetzen der Carbonsäure mit Diphenylphosphorazid in der Gegenwart einer Base (wie Triethylamin) hergestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 00200001
  • a) NaH, R'X b) NaH, R''X
  • Falls das Sulfonamid 1-Schema 2 (3-Schema 1) nicht funktionalisiert ist, R' = R'' = H, dann kann es hier nach Bedarf durch Alkylierung funktionalisiert werden. Das Sulfonamid wird unter Verwendung einer Base wie Natriumhydrid deprotoniert und dann unter Verwendung eines Alkylhalogenids wie Benzylbromid oder Methyliodid zur Bildung von 2-Schema 2 alkyliert. Das Sulfonamid kann dann ein zweites Mal unter Verwendung von Natriumhydrid und eines anderen Alkylhalogenids zur Bildung von 3-Schema 2 alkyliert werden. Diese Verbindung kann dann zum gewünschten Harnstoff unter Verwendung des in Schema 1 ausgearbeiteten Verfahrens umgewandelt werden.
  • Schema 3
    Figure 00210001
  • a) i) NCS, AcOH, H2O ii) NaOH MeOH b) H2SO4, HNO3 c) NaOH MeOH d) PCl5, POCl3, e) NHR'R'', Et3N
  • Ein alternativer Weg zu 5-Schema 3 (3-Schema 1) ist oben in Schema 3 umrissen, worin das handelsübliche 2,6-Dichlorthiol zum Sulfonylhalogenid unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie NCS, NBS, Chlor oder Brom in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Alkohol, Essigsäure oder Wasser oxidiert werden kann. Das Sulfonylhalogenid kann unter Verwendung eines Metallhydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid zur Bildung des entsprechenden Sulfonsäuresalzes hydrolysiert werden. Das Sulfonsäuresalz kann dann unter Nitrierungsbedingungen, wie Salpetersäure in einem Lösungsmittel aus starker Säure wie Schwefelsäure, zur Bildung der Nitrophenylsulfonsäure 3-Schema 3 nitriert werden. Die Sulfonsäure 3-Schema 3 kann zum Sulfonamid 5-Schema 3 unter Verwendung eines dreistufigen Verfahrens umgewandelt werden, das die Bildung des Metallsalzes unter Verwendung einer Base wie Natriumhydroxid, Natriumhydrid oder Natriumcarbonat zur Bildung von 4-Schema 3 beinhaltet. Das Sulfonsäuresalz wird dann zum Sulfonylchlorid unter Verwendung von PCl5 mit POCl3 als Lösungsmittel umgewandelt. Das Sulfonylchlorid kann dann zum entsprechenden Sulfonamid unter Verwendung des gewünschten Amins HNR'R'' in Triethylamin bei Temperaturen im Bereich von –78°C bis 60°C zur Bildung des entsprechenden Sulfonamids 5-Schema 3 (3-Schema 1) umgewandelt werden. Das Sulfonamid 5-Schema-3 kann weiter durch die in Schema 1 enthaltenen Verfahren ausgearbeitet werden. Dieses Verfahren ist nicht auf das 2,6-Dichlorphenylthiol beschränkt, sondern kann auch auf das 2,6-Difluorphenylthiol, 2,6-Dibromphenylthiol und 2,6-Diiodphenylthiol angewendet werden. Die Halogene in diesen Verbindungen können zu den entsprechenden Cyano-, Amino-, Thiol- oder Alkoxy-Verbindungen durch nukleophile Verdrängungsreaktionen unter Verwendung von Nukleophilen wie Alkylthiolaten, Alkoxiden, Aminen und Cyaniden umgewandelt werden. Die Halogene können ebenfalls weiter durch allgemein fachbekannte Palladiumkupplungs- und Carbonylierungsreaktionen zur Bildung der entsprechenden Amido-, Carbonyl-, Alkenyl-, Alkyl-, Phenyl- und Heterocyclus-substituierten Produkte wie von Formel (I) bis (VII) erfordert funktionalisiert werden.
  • Neue Zwischenstufen der vorliegenden Erfindung beinhalten Verbindungen der Formel (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII):
    Figure 00220001
    worin R1 nicht Wasserstoff ist.
  • Neue, durch die vorliegende Erfindung offenbarte Syntheseschritte schließen die Umwandlung einer Chlor-Verbindung der Formel (VII) zum Phenol der Formel (III) unter Verwendung von Natriumacetat und 18-Krone-6 gefolgt von Hydrolyse mit Schwefelsäure und Methanol und die gleiche Umwandlung ein, die in einem Schritt unter Verwendung von Natriumhydrid und Wasser in THF erreicht wird.
  • Figure 00220002
  • Ein zweiter neuer Syntheseschritt beinhaltet die Nitrierung der Sulfonsäure oder des Natriumsalzes der Formel (VIII) zur Nitroverbindung der Formel (IX) unter Verwendung von Salpetersäure in Schwefelsäure.
    R = H oder Na
  • Synthesebeispiele
  • Die Erfindung wird jetzt durch Verweis auf die folgenden Beispiele beschrieben, die bloß erläuternd sind und nicht als Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung aufgefaßt werden sollen. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben, alle Lösungsmittel sind von der höchsten verfügbaren Reinheit, und alle Reaktionen werden unter wasserfreien Bedingungen in einer Argonatmosphäre durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben wird.
  • In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius (°C). Massenspektren wurden an einem VG Zab-Massenspektrometer unter Verwendung von Fast Atom Bombardment durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben wird. 1H-NMR-Spektren (nachfolgend "NMR") wurden bei 250 MHz unter Verwendung eines Bruker AM 250 oder AM 400-Spektrometers aufgezeichnet. Die angegebenen Multiplizitäten sind: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, und br zeigt ein breites Signal an. Ges. zeigt eine gesättigte Lösung an, Äq. zeigt den Anteil eines molaren Äquivalents von Reagens relativ zum Hauptreaktanden an. Die Reinigung, Ausbeuten und spektralen Charakteristika für jede individuelle Verbindung sind nachfolgend aufgeführt.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-Natriumsalz und N-(2-Bromphenyl)-N'-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)harnstoff
  • 2,6-Dichlorbenzolsulfonylchlorid
  • In eine Mischung aus 200 Milliliter (nachfolgend "ml") aus Essigsäure, Wasser und Dichlormethan (3/1/4, V/V/V) wurden 2,6-Dichlorbenzolthiol (10,0 Gramm (nachfolgend "g"), 55,8 Millimol (nachfolgend "mmol"), N-Chlorsuccinimid (37,28 g, 279 mmol) und Kaliumacetat (2,29 g, 27,9 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde dann mit 200 ml Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen (100 ml × 3). Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und zum Erhalt des gewünschten Produkts (11 g, 80%) auf konzentriert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,57 (d, 2H), 7,47 (t, 1H).
  • 2,6-Dichlorbenzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus 2,6-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (10,50 g, 42,77 mmol) in 100 ml Pyridin wurde zu 100 ml Pyridin getropft, während wasserfreies Ammoniakgas durch die Lösung geblasen wurde. Nach 4 Stunden bei 0°C wurde die Mischung mit 6 N wäßrigem HCl auf pH > 1 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde dann getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt des gewünschten Produkts (8,69 g, 90%) auf konzentriert.
    EI-MS (m/z) 225,0, 227,1 (M–).
  • 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • In eine Lösung aus 2,6-Dichlorbenzolsulfonamid (7,8 g, 34,5 mmol) in 30 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0° wurde Salpetersäure (1,74 ml, 41,4 mmol) getropft. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei 0°C gerührt, und dann wurden 200 ml Wasser zur Erzeugung einer Ausfällung hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde filtriert. Der weiße Feststoff wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt (7,17 g, 76%) zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,25 (s, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,92 (d, 1H).
  • 2-Acetyl-6-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (2,04 g, 7,5 mmol), Kaliumacetat (2,21 g, 22,5 mmol) und 18-Krone-6 (5,95 g, 22,5 mmol) in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde für 7 Tage auf 45°C erwärmt. Die Mischung wurde mit 1 N wäßrigem HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde unter Erhalt des rohen Materials aufkonzentriert. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (50/49/1, V/V/V) ergab das gewünschte Produkt (1,67 g, 76%).
    EI-MS (m/z) 293,1, 295,1 (M–).
  • 6-Chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus 2-Acetyl-6-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,72 g, 5,83 mmol), Chlortrimethylsilan (2 ml) und rauchender Schwefelsäure (0,5 ml) in Methanol wurde für 20 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt des gewünschten Produkts aufkonzentriert (1,0 g, 68%).
    EI-MS (m/z) 251,1, 253,2 (M–).
  • 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus 6-Chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (1,1 g, 4,36 mmol) in Ethylacetat wurde 10% Pd/C (500 mg) gegeben. Die Mischung wurde mit Argon gespült und dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Ballondruck für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Celite wurde mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des gewünschten Produkts (0,9 g, 93%) verdampft.
    EI-MS (m/z) 221,1, 223,1 (M–).
  • N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung aus 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,88 g, 3,9 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,62 ml, 4,6 mmol) in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, um das rohe Material zu ergeben. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (30/70 bis 50/50 V/V) gefolgt von Umkristallisation aus Dichlormethan und Hexan ergab das gewünschte Produkt (1,18 g, 74%). Smp. 241–242°C.
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung aus 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (65 mg, 0,29 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (45 μl, 0,36 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser unter Erhalt des rohen Materials gewaschen. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (30/70 bis 40/60, V/V) ergab das gewünschte Produkt (50 mg, 41%).
    EI-MS (m/z) 418,2, 420,2, 422,2 (M–).
  • N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-Natriumsalz
  • Zu einer Lösung aus N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (1,47 g, 59 mmol) in 150 ml Aceton wurden 2,46 ml wäßrige NaOH-Lösung (1,45 M) gegeben. Die Mischung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Aceton und Dichlormethan unter Erhalt des gewünschten Produkts (1,41 g, 91%) umkristallisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (s, 2H), 8,01 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,05 (d, 1H).
  • Beispiele 2 und 3
  • Herstellung von N-[3-(N''-Benzylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[3-(N''-Benzylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff
  • N-Benzyl-2-acetyl-6-chlor-3-nitro-benzolsulfonamid
  • Eine Mischung aus 2-Acetyl-6-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid (500 mg, 1,69 mmol), Kaliumcarbonat (469 mg, 3,39 mmol) und Benzylbromid (0,24 ml, 2,0 mmol) in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde für 24 Stunden auf 75°C erwärmt. Die Mischung wurde mit 1 N wäßrigem HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des rohen Materials aufkonzentriert. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (50/49/1, V/V/V) ergab das gewünschte Produkt (274 mg, 42%).
    EI-MS (m/z) 383,3, 385,3 (M–).
  • N-Benzyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus N-Benzyl-2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid (225 mg, 0,59 mmol), 0,1 ml Chlortrimethylsilan und 2 Tropfen rauchende Schwefelsäure in Ethanol wurde für 20 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt des gewünschten Produkts (189 mg, 94%) aufkonzentriert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,92 (d, 1H), 7,18 (m, 5H), 6,93 (d, 1H), 4,15 (s, 2H).
  • N-Benzyl-2-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus N-Benzyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (180 mg, 0,52 mmol) in Ethylacetat wurde 10% Pd/C (70 mg) gegeben. Die Mischung wurde mit Argon gespült und dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Ballondruck für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Celite wurde mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um das gewünschte Produkt zu ergeben (140 mg, 85%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,73 (t, 1H), 7,24 (m, 5H), 6,78 (d, 1H), 4,09 (d, 2H).
  • N-[3-(N''-Benzylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung aus N-Benzyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (54 mg, 0,17 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (34 μl, 0,26 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, um das rohe Material zu ergeben. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (60/40, V/V) ergab das gewünschte Produkt (10 mg, 12%).
    EI-MS (m/z) 498,2, 500,1, 502,1 (M–).
  • N-[3-(N''-Benzylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung aus N-Benzyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (80 mg, 0,26 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (47 μl, 0,38 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, um das rohe Material zu ergeben. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (30/70 bis 70/30, V/V) ergab das gewünschte Produkt (80 mg, 61%).
    EI-MS (m/z) 508,1, 510,2, 512,2 (M–).
  • Beispiele 4 und 5
  • Herstellung von N-[4-Chlor-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • N,N-Dimethyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Zu einer Mischung aus 2-Acetyl-6-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid (300 mg, 1,02 mmol) und Natriumhydrid (122 mg, 3,06 mmol) in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde Iodmethan (0,64 ml, 10,2 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit 1 N wäßrigem HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des rohen Materials auf konzentriert. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (50/49/1, V/V/V) ergab das gewünschte Produkt (140 mg, 49%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,05 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • N,N-Dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus N,N-Dimethyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (140 mg, 0,50 mmol) in Ethylacetat wurde 10% Pd/C (50 mg) gegeben. Die Mischung wurde mit Wasserstoff gespült und dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Ballondruck für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Celite wurde mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des gewünschten Produkts verdampft (100 mg, 80%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 6,87 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,82 (s, 6H).
  • N-[4-Chlor-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung aus N,N-Dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (80 mg, 0,32 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (50 μl, 0,38 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser unter Erhalt des rohen Materials gewaschen. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (20/80, V/V), gefolgt von Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan ergab das gewünschte Produkt (63 mg, 45%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,51 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 2,87 (s, 6H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Eine Lösung aus N,N-Dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (80 mg, 0,32 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (47 μl, 0,38 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser unter Erhalt des rohen Materials gewaschen. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (20/80, V/V) gefolgt von Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan ergab das gewünschte Produkt (88 mg, 62%).
    EI-MS (m/z) 446,2, 448,3, 450,3 (M–).
  • Beispiele 6 und 7
  • Herstellung von N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-methylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-methylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • N-Methyl-2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Zu einer Mischung aus 2-Acetyl-6-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid (300 mg, 1,02 mmol) und Natriumhydrid (53 mg, 1,32 mmol) in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde Iodmethan (70 μl, 1,12 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 66 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N wäßrigem HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des rohen Materials aufkonzentriert. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (50/49/1, V/V/V) ergab das gewünschte Produkt (185 mg, 59%).
    EI-MS (m/z) 307,3 309,3 (M–).
  • N-Methyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus N-Methyl-2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid (170 mg, 0,55 mmol), 0,5 ml Chlortrimethylsilan und 3 Tropfen rauchende Schwefelsäure in Ethanol wurde für 20 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt des gewünschten Produkts aufkonzentriert (160 mg, > 100%).
    EI-MS (m/z) 265,2, 267,2 (M–).
  • N-Methyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus N-Methyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (140 mg, 0,53 mmol) in Ethylacetat wurde 10% Pd/C (60 mg) gegeben. Die Mischung wurde mit Argon gespült und dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Ballondruck für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Celite wurde mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des gewünschten Produkts verdampft (160 mg, > 100%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,95 (bs, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 2,48 (d, 3H).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-methylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung aus N-Methyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (70 mg, 0,29 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (57 μl, 0,44 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 66 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, um das rohe Material zu ergeben. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (30/70, V/V) ergab das gewünschte Produkt (60 mg, 49%, drei Schritte).
    EI-MS (m/z) 422,3, 424,3, 426,3 (M–).
  • N'-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-methylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Eine Lösung aus N-Methyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (70 mg, 0,29 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (55 μl, 0,44 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 66 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser unter Erhalt des rohen Materials gewaschen. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (30/70, V/V) ergab das gewünschte Produkt (85 mg, 67%, drei Schritte).
    EI-MS (m/z) 432,2, 434,2, 436,3 (M–).
  • Beispiele 8, 9, 10 und 11
  • Herstellung von N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(methoxycarbonyl)methyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff, N-[3-[N''-(2-Carboxymethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff, N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(methoxycarbonyl)methyl]-aminosulfonyl]phenyl]harnstoff und N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-(2-carboxymethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • N-[2-(Methoxycarbonyl)methyl]-2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Zu einer Mischung aus 2-Acetyl-6-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid (300 mg, 1,02 mmol) und Natriumhydrid (81 mg, 2,02 mmol) in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde Methylbromacetat (106 μl, 1,12 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 20 Stunden auf 80°C erwärmt, gefolgt von weiterer Zugabe von Natriumhydrid (81 mg, 2,02 mmol) und Rühren bei Raumtemperatur für 66 Stunden. Die resultierende Mischung wurde mit 1 N wäßrigem HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des rohen Materials auf konzentriert. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (60/39/1, V/V/V) ergab das gewünschte Produkt (350 mg, 95%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,76 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
  • N-[2-(Methoxycarbonyl)methyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus N-[2-(Methoxycarbonyl)methyl]-2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid (350 mg, 0,95 mmol), 0,5 ml Chlortrimethylsilan und 3 Tropfen rauchende Schwefelsäure in Methanol wurde für 20 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt des gewünschten Produkts aufkonzentriert (182 mg, 59%).
    EI-MS (m/z) 323,0, 325,0 (M–).
  • N-[2-(Methoxycarbonyl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus N-[2-(Methoxycarbonyl)methyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (170 mg, 0,52 mmol) in Ethylacetat wurde 10% Pd/C (80 mg) gegeben. Die Mischung wurde mit Wasserstoff gespült und dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Ballondruck für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Celite wurde mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt einer Mischung aus dem gewünschten Produkt und Verunreinigung verdampft. Die Mischung wurde für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,68 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(methoxycarbonyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung aus N-[2-(Methoxycarbonyl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,26 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (41 μl, 0,31 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser unter Erhalt des rohen Materials gewaschen. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (40/60, V/V) ergab das gewünschte Produkt (35 mg, 28% für zwei Schritte).
    EI-MS (m/z) 479,9, 482,0, 483,9 (M–).
  • N-[3-[N''-(2-Carboxymethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Mischung aus N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(methoxycarbonyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (20 mg, 0,041 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (40 mg, 0,95 mmol) in 5 ml Methanol (95%) wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N wäßrigem HCl angesäuert, um einen weißen Niederschlag zu erzeugen. Die resultierende Mischung wurde dann filtriert, der weiße Feststoff wurde aufgefangen und im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts getrocknet (15 mg, 78%).
    EI-MS (m/z) 465,9, 467,9, 469,9 (M–).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(methoxycarbonyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • Eine Lösung aus N-[2-(Methoxycarbonyl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,26 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (38 μl, 0,31 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser unter Erhalt des rohen Materials gewaschen. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (30/70, V/V) ergab das gewünschte Produkt (40 mg, 31% für zwei Schritte).
    EI-MS (m/z) 489,9, 491,9, 493,9 (M–).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-(2-carboxymethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Eine Mischung aus N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(methoxycarbonyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff (15 mg, 0,03 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (20 mg, 0,48 mmol) in 5 ml Methanol (95%) wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N wäßrigem HCl angesäuert, um einen weißen Niederschlag zu erzeugen. Die resultierende Mischung wurde dann filtriert, der weiße Feststoff wurde aufgefangen und im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts getrocknet (10 mg, 70%). 476,1, 478,1, 490,1 (M–).
  • Unter Verwendung von Verfahren, die analog zu den oben angegebenen sind, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 12: N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung aus 2-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (40 mg, 0,18 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (33 mg, 0,22 mmol) in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, um das rohe Material zu ergeben. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (30/70, V/V), gefolgt von Umkristallisation aus Aceton und Hexan ergab das gewünschte Produkt (30 mg, 44%).
    EI-MS (m/z) 374,3, 376,1 (M–).
  • Beispiel 13: Herstellung von N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-phenylharnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 12 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (40 mg, 0,18 mmol) und Phenylisocyanat (32 mg, 0,27 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (25 mg, 41%).
    EI-MS (m/z) 340,3, 342,3 (M–).
  • Beispiel 14: N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2-phenoxyphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 12 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (40 mg, 0,18 mmol) und 2-Phenoxyphenylisocyanat (46 mg, 0,22 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (41 mg, 52%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,69 (s, 1H), 9,25 (2, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,18 (m, 4H), 7,41 (m, 2H), 7,04 (m, 8H), 6,84 (d, 1H).
  • Beispiele 15 und 16: Herstellung von N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-Natriumsalz und N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • Es folgt das allgemeine Verfahren zur Sulfonamid-Bildung
  • N-(2-Methoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (600 mg, 2,06 mmol) in 15 ml Dichlormethan bei –78°C wurde eine Lösung aus 2-Methoxyethylamin (155 mg, 2,06 mmol) und Triethylamin (770 μl, 5,15 mmol) in 10 ml Dichlormethan getropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N wäßrigem HCl auf pH > 1 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde dann unter Erhalt des rohen Materials aufkonzentriert. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (30/70, V/V) ergab das gewünschte Produkt (640 mg, 94%).
    EI-MS (m/z) 327,1, 329,1 (M–).
  • Es folgt das allgemeine Verfahren zur Hydrolyse von Dichlorsulfonamid zu Phenol
  • N-(2-Methoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Eine Mischung aus N-(2-Methoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (490 mg, 1,49 mmol), 60% Natriumhydroxid (179 mg, 4,47 mmol) und Wasser (27 μl, 1,49 mmol) wurde auf 35°C erwärmt, während sie für 3 Tage unter einer Argonatmosphäre gehalten wurde. Die Reaktion wurde durch 1H-NMR überwacht. 0,1 Äquivalente Wasser wurden zur Mischung gegeben, als die Reaktion noch nicht beendet war. Das Lösungsmittel wurde verdampft, als die Reaktion beinahe beendet war, angezeigt durch 1H-NMR. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N wäßrigem HCl gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des rohen Materials aufkonzentriert. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (40/58/2, V/V/V) ergab das gewünschte Produkt (270 mg, 58%).
    EI-MS (m/z) 309,1, 311,1 (M–).
  • Es folgt das allgemeine Verfahren zur Hydrierung von Nitro-Verbindung zu Anilin
  • N-(2-Methoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus N-(2-Methoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (260 mg, 0,84 mmol) in Ethylacetat wurde 10% Pd/C (100 mg) gegeben. Die Mischung wurde mit Argon gespült und dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Ballondruck für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Celite wurde mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des gewünschten Produkts verdampft (210 mg, 89%).
    EI-MS (m/z) 281,1, 283,1 (M–).
  • Es folgt das allgemeine Verfahren zur Harnstoffbildung
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung aus N-(2-Methoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (772 mg, 2,75 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (560 mg, 3,03 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, um das rohe Material zu ergeben. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (30170, V/V), gefolgt von Umkristallisation aus Aceton und Hexan, ergab das gewünschte Produkt (720 mg, 56%).
    Elementaranalyse
    Theoretisch: C 41,00%, H 3,44%, N 8,96%
    Gefunden: C 40,77%, H 3,28%, N 8,83%.
  • Es folgt das allgemeine Verfahren zur Natriumsalzbildung
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-Natriumsalz
  • Zu einer Lösung aus N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (307 mg, 0,66 mmol) in 30 ml Aceton wurden 1,20 ml wäßrige NaOH-Lösung (0,54 M) gegeben. Die Mischung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um das gewünschte Produkt zu ergeben (288 mg, 89%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,05 (d, 1H), 3,36 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,80 (m, 2H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-(2-Methoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (140 mg, 0,50 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (119 mg, 0,60 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (174 mg, 72%).
    EI-MS (m/z) 476,0, 478,0, 479,9 (M–).
  • Beispiel 17: Herstellung von N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(3-carboxyethylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • a) N-(3-Ethoxycarbonylethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamid-Bildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,5 g, 5,17 mmol), β-Alaninethylester (0,95 ml, 6,2 mmol) und Triethylamin (1,8 ml, 12,9 mmol) umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu bilden (1,8 g, 94%).
    EI-MS (m/z) 370 (M – H)–.
  • b) N-(3-Carboxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-(3-Ethoxycarbonylethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,82 g, 4,9 mmol), NaH (60%, 588 mg, 14,7 mmol) und Wasser (106 mg, 5,88 mmol) umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu bilden (1,0 g, 63%).
    EI-MS (m/z) 323,5 (M – H)–.
  • c) N-(3-Carboxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-(3-Carboxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (100 mg, 0,3 mmol) mit Wasserstoff und Pd/C (100 mg) reduziert, um das gewünschte Produkt zu bilden (62 mg, 68%).
    EI-MS (m/z) 293,5 (M – H)–.
  • d) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(3-carboxyethylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-(3-Carboxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (62 mg, 0,21 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (42 mg, 0,21 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (35 mg, 34%).
    EI-MS (m/z) 491,7 (M – H)–.
  • Beispiele 18, 19 und 20: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff, N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • a) N-Isopropyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamid-Bildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,5 g, 5,17 mmol), Isopropylamin (0,44 ml, 5,17 mmol) und Triethylamin (1,08 ml, 7,76 mmol) umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu bilden (1,3 g, 81%).
    EI-MS (m/z) 3,12 (M – H)–.
  • b) N-Isopropyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-Isopropyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,3 g, 4,15 mmol), NaH (60%, 500 mg, 12,45 mmol) und Wasser (89 mg, 4,98 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (0,7 g, 57%).
    EI-MS (m/z) 293,5 (M – H)–.
  • c) N-Isopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-Isopropyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (0,7 g, 2,38 mmol) mit Wasserstoff und Pd/C (0,7 g) reduziert, um das gewünschte Produkt zu bilden (0,62 g, 98%).
    EI-MS (m/z) 263,5 (M – H)–.
  • d) N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-Isopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (220 mg, 0,88 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (174 mg, 0,88 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (110 mg, 29%).
    EI-MS (m/z) 461,7 (M – H)–.
  • e) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-Isopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (188 mg, 0,75 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (141 mg, 0,75 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (104 mg, 32%).
    EI-MS (m/z) 451,7 (M – H)–.
  • f) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-Isopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (220 mg, 0,88 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (135 mg, 0,88 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (110 mg, 32%).
    EI-MS (m/z) 417,1 (M – H)–.
  • Beispiel 21: N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 12 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (40 mg, 0,18 mmol) und 2-Methoxyphenylisocyanat (33 mg, 0,22 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (23 mg, 34%).
    EI-MS (m/z) 370,3, 372,1 (M–).
  • Beispiel 22: N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-methylendioxyphenyl)harnstoff
  • 2,3-(Methylendioxy)benzoesäure
  • Eine Lösung aus 2,3-(Methylendioxy)benzaldehyd (160 mg, 1,06 mmol), Kaliumcarbonat (960 mg, 6,9 mmol) und 2,4 ml Wasserstoffperoxid (30–32 Gew.-%ige Lösung in Wasser) in 10 ml Methanol wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 N wäßrigem HCl auf pH > 1 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und dann unter Erhalt des gewünschten Produkts aufkonzentriert (170 mg, 96%).
    EI-MS (m/z) 164,8 (M–).
  • N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-methylendioxyphenyl)harnstoff
  • Eine Mischung aus 2,3-(Methylendioxy)benzoesäure (170 mg, 1,02 mmol), Diphenylphosphorylazid (338 mg, 1,23 mmol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,23 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert. Zum Rückstand in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurde 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (40 mg, 0,18 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (50/50, V/V) ergab das gewünschte Produkt (40 mg, 10%).
    EI-MS (m/z) 386,2, 388,2 (M–).
  • Beispiel 23: N-(2-Benzyloxyphenyl)-N'-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 12 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (52 mg, 0,23 mmol) und 2-Benzyloxyphenylisocyanat (40 mg, 0,17 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (20 mg, 26%).
    EI-MS (m/z) 446,2, 448,3, 450,2 (M–).
  • Beispiel 24: N-[3-(N''-Allylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • N-Allyl-2-acetyl-6-chlor-3-nitro-benzolsulfonamid
  • Eine Mischung aus 2-Acetyl-6-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid (150 mg, 0,51 mmol), Kaliumcarbonat (84 mg, 0,61 mmol) und Allylbromid (0,18 ml, 2,0 mmol) in 3 ml N,N-Dimethylformamid wurde für 4 Tage auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde mit 1 N wäßrigem HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des rohen Materials auf konzentriert. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (50/49/1, V/V/V) ergab das gewünschte Produkt (40 mg, 12%).
    EI-MS (m/z) 333,3, 335,2 (M–).
  • N-Allyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus N-Allyl-2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid (30 mg, 0,09 mmol), 0,1 ml Chlortrimethylsilan und 2 Tropfen rauchende Schwefelsäure in Ethanol wurde für 20 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt des gewünschten Produkts auf konzentriert (26 mg, 100%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,01 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,62 (m, 2H).
  • N-Allyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus N-Allyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (25 mg, 0,09 mmol) und Zinn(II)-chloriddihydrat (101 mg, 0,44 mmol) in 5 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert, der Rückstand wurde mit Ethylacetat und 10%igem wäßrigem NaHCO3 verdünnt. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, um das Rohprodukt (20 mg) zu ergeben, das im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wurde.
    EI-MS (m/z) 263,1, 265,2 (M–).
  • N-[3-(N''-Allylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung aus rohem N-Allyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (20 mg) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (12 μl, 0,09 mmol) in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, um das Rohmaterial zu ergeben. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (30/70, V/V) ergab das gewünschte Produkt (10 mg, 29% für zwei Schritte).
    EI-MS (m/z) 450,2, 452,2, 454,1 (M–).
  • Beispiel 25: Herstellung von N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-trifluorethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonsäure
  • Lithiumhydroxidhydrat (12,64 g, 0,301 mol) wurde zu einer Lösung aus 2,6-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (35,53 g, 0,146 mol) in MeOH (600 ml) gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung suspendierter Feststoffe filtriert und dann aufkonzentriert. Der resultierende Feststoff wurde im Vakuum über Nacht getrocknet, um etwaiges verbleibendes MeOH zu entfernen. Der Feststoff wurde dann in H2SO4 (300 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung aus H2SO4 (35 ml) und HNO3 (13,2 ml) wurde langsam zur obigen Reaktion während 90 min hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen gelassen und dann langsam in Eiswasser (1200 ml) gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt von 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonsäure (44,35 g, 99%) als Dihydrat aufkonzentriert.
    EI-MS (m/z) 270 (M – H)–.
  • 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid
  • Kaliumhydroxid (12,07 g, 0,215 mol) wurde zu einer Lösung aus 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonsäuredihydrat (44,35 g, 0,144 mol) in MeOH (850 ml) gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 14 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert, und der resultierende Feststoff wurde im Vakuum über Nacht getrocknet. Dazu wurde PCl5 (30,00 g, 0,144 mol) gefolgt von POCl3 (475 ml) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht refluxiert. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und aufkonzentriert. Die resultierende Mischung wurde in EtOAc aufgenommen und in einem Eisbad gekühlt. Eisstückchen wurden langsam zur Reaktionsmischung hinzugegeben, um etwaiges verbleibendes PCl5 zu zerstören. Nach Beendigung der Bläschenbildung wurde Wasser hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert, um 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid zu ergeben (40,42 g, 97%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,88 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
  • N-(2-Trifluorethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (560 mg, 1,93 mmol), 2-Trifluorethylaminhydrochlorid (261 mg, 1,93 mmol) und Triethylamin (0,89 ml, 5,79 mmol} umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu bilden (490 mg, 72%).
    EI-MS (m/z) 351,1, 353,1 (M–).
  • N-(2-Trifluorethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus N-(2-Trifluorethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (130 mg, 0,36 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurden 60%iges NaH (43 mg, 1,08 mmol) und Methanol (15 μl, 0,36 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (49/50/1, V/V/V) ergab das gewünschte Produkt (44 mg, 33%).
    EI-MS (m/z) 333,1, 335,1 (M–).
  • N-(2-Trifluorethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-(2-Trifluorethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (40 mg, 0,12 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (20 mg) reduziert, um das gewünschte Produkt zu bilden (36 mg, 100%).
    EI-MS (m/z) 303,1, 305,1 (M–).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-trifluorethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-(2-Trifluorethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (36 mg, 0,12 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (27 mg, 0,14 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (23 mg, 38%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,28 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,79 (m, 2H).
  • Beispiele 26 und 27: Herstellung von N-(2,3-Dichlorphenyl)-N'-[2-hydroxy-4-methoxy-3-(N''-phenylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff und N-(2-Bromphenyl)-N'-[2-hydroxy-4-methoxy-3-(N''-phenylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • N-Phenyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (540 mg, 1,85 mmol), Anilin (173 mg, 1,85 mmol) und Triethylamin (0,61 ml, 5,55 mmol) umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu bilden (130 mg, 20%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 7,65 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,15 (m, 3H).
  • N-Phenyl-2-hydroxy-6-methoxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 25 umrissenen Hydrolyseverfahrens wurden N-Phenyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (130 mg, 0,37 mmol), 60%iges NaH (44 mg, 1,11 mmol) und Methanol (15 μl, 0,37 mmol) umgesetzt. Die Rohmischung (70 mg) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
  • N-Phenyl-3-amino-2-hydroxy-6-methoxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde rohes N-Phenyl-2-hydroxy-6-methoxy-3-nitrobenzolsulfonamid (70 mg) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (35 mg) reduziert. Die Rohmischung wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
  • N-(2,3-Dichlorphenyl)-N'-[2-hydroxy-4-methoxy-3-(N''-phenylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-Phenyl-3-amino-2-hydroxy-6-methoxybenzolsulfonamid und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (43 mg, 0,23 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (3,5 mg, 4% für 3 Stufen).
    EI-MS (m/z) 480,2, 482,1 (M–).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[2-hydroxy-4-methoxy-3-(N''-phenylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-Phenyl-3-amino-2-hydroxy-6-methoxybenzolsulfonamid und 2-Bromphenylisocyanat (46 mg, 0,23 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (5,0 mg, 5,6%).
    EI-MS (m/z) 490,1, 492,1 (M–).
  • Beispiele 30 und 31: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • 2,6-Dichlor-1-(4-morpholinylsulfonyl)-3-nitrobenzol
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (500 mg, 1,72 mmol), Morpholin (150 mg, 1,72 mmol) und Triethylamin (479 μl, 3,44 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (430 mg, 73%).
    LC-MS (m/z) 341,0 (M–).
  • 6-Chlor-2-hydroxy-1-(4-morpholinylsulfonyl)-3-nitrobenzol
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden 2,6-Dichlor-1-(4-morpholinylsulfonyl)-3-nitrobenzol (410 mg, 1,20 mmol), 60%iges NaH (144 mg, 3,6 mmol) und Wasser (26 μl, 1,44 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (220 mg, 57%).
    EI-MS (m/z) 321,1, 323,1 (M–).
  • 4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)anilin
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde 6-Chlor-2-hydroxy-1-(4-morpholinylsulfonyl)-3-nitrobenzol (210 mg, 0,65 mmol) mit Wasserstoff und Pd/C (100 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (180 mg, 95%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,28 (m, 2H), 3,68 (t, 4H), 3,30 (t, 4H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)anilin (90 mg, 0,31 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (46 μl, 0,37 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (81 mg, 53%).
    EI-MS (m/z) 487,76, 489,75, 491,74 (M–).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)anilin (90 mg, 0,31 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (70 μl, 0,37 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (77 mg, 52%).
    EI-MS (m/z) 477,68, 479,72, 481,63 (M–).
  • Beispiele 32 und 36: Herstellung von N-[3-[N''-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[3-[N''-(3-Aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • N-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,0 g, 3,44 mmol), t-Butyl-N-(3-aminopropyl)carbamat (0,60 mg, 3,44 mmol) und Triethylamin (960 μl, 6,88 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,44 g, 98%).
    EI-MS (m/z) 426,1, 428,1, 430,1 (M – H)–.
  • N-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (450 mg, 1,05 mmol), 60%iges NaH (168 mg, 4,2 mmol) und Wasser (21 μl, 1,15 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (250 mg, 58%).
    EI-MS (m/z) 408,1, 410,1 (M – H)–.
  • N-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzol-sulfonamid (250 mg, 0,61 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (100 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (220 mg, 95%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,82 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
  • N-[3-[N''-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (110 mg, 0,29 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (65 mg, 0,35 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (90 mg, 55%).
    EI-MS (m/z) 565,64, 567,74, 569,60 (M–).
  • Es folgt das allgemeine Verfahren zum Boc-Entschützen.
  • N-[3-[N''-(3-Aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • Eine Lösung aus N-[3-[N''-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (33 mg, 0,058 mmol) in 1 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol verdünnt und dann aufkonzentriert. Das Verfahren wurde zweimal zum Erhalt von Rohmaterial wiederholt. Umkristallisation aus Methanol und Wasser erzeugte das gewünschte Produkt (23 mg, 68%).
    EI-MS (m/z) 466,7, 468,8, 470,8 (M–).
  • Beispiele 33, 34 und 35: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[3-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff, N-[3-[N''-(3-Aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff-trifluoracetat und N-[3-[N''-(3-Aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[3-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (110 mg, 0,29 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (69 mg, 0,35 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (140 mg, 84%.
    EI-MS (m/z) 575,53, 577,61, 579,62 (M–).
  • N-[3-[N''-(3-Aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • Unter Befolgen des in Beispiel 36 umrissenen allgemeinen Verfahrens zum Boc-Entschützen wurde N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[3-(t-butoxycarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff (21 mg, 0,036 mmol) in 1 ml Trifluoressigsäure zur Bildung des gewünschten Produkts gerührt (16 mg, 75%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,28 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,05 (m, 4H), 1,87 (m, 2H).
  • N-[3-[N''-(3-Aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • Eine Lösung aus N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[3-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff (59 mg, 0,102 mmol) in 1 ml 4,0 M HCl in 1,4-Dioxan wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde aufkonzentriert. Umkristallisation aus Aceton und Hexan erzeugte das gewünschte Produkt (45 mg, 85%).
    LC-MS 477,0 (M+).
  • Beispiele 37 und 38: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff und N-[3-[N''-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff
  • t-Butyl-N-(2-aminoethyl)carbamat
  • Eine Lösung aus Ethylendiamin (3,0 g, 49,9 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (3,63 g, 16,6 mmol) und Triethylamin (6,95 ml, 49,9 mmol) in 100 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zur Entfernung des während der Reaktion erzeugten Feststoffs filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, auf konzentriert und im Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt zu ergeben (1,79 g, 67%).
    LC-MS 160,97 (M+).
  • N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,0 g, 3,44 mmol), t-Butyl-N-(2-aminoethyl)carbamat (0,5 g, 3,44 mmol) und Triethylamin (0,72 ml, 5,16 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,29 g, 90%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 7,93 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 3,12 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
  • N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,63 g, 3,94 mmol), 60%iges NaH (630 mg, 15,8 mmol) und Wasser (71 μl, 3,94 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (200 mg, 13%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,10 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 3,15 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 1,41 (s, 9H).
  • N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (200 mg, 0,51 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (100 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (170 mg, 92%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,84 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 1,42 (s, 9H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (170 mg, 0,47 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (92 mg, 0,47 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (120 mg, 49%).
    LC-MS 565,0 (M+).
  • N-[3-[N''-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • Unter Befolgen des in Beispiel 36 umrissenen allgemeinen Verfahrens zum Boc-Entschützen wurde N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff (80 mg, 0,14 mmol) in Trifluoressigsäure zur Bildung des gewünschten Produkts gerührt (22 mg, 34%).
    LC-MS 465,0 (M+).
  • Beispiele 39 und 42: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[[4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff und N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperazin-1-yl)sulfonylphenyl]harnstoff-trifluoracetat
  • 1-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzol
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamid-Bildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (500 mg, 1,72 mmol), tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (320 mg, 1,72 mmol) und Triethylamin (479 μl, 3,44 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (650 mg, 84%).
    LC-MS (m/z) 440,2 (M+).
  • 1-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzol
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolysesverfahrens wurden 1-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzol (200 mg, 0,45 mmol), 60%iges NaH (54 mg, 1,35 mmol) und Wasser (8 μl, 0,45 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (60 mg, 32%).
    EI-MS (m/z) 420,1, 422,1 (M+).
  • 3-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyanilin
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde 1-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzol (256 mg, 0,61 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (120 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (220 mg, 93%.
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,84 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[[4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 3-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyanilin (110 mg, 0,28 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (67 mg, 0,34 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (60 mg, 36%).
    Elementaranalyse Berechnet: C 44,80%, H 4,44%, N 9,50%
    Gefunden: C 44,65%, H 4,15%, N 9,20%.
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperazin-1-yl)sulfonylphenyl]harnstoff-trifluoracetat
  • Unter Befolgen des in Beispiel 36 umrissenen allgemeinen Verfahrens zum Boc-Entschützen wurde N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[[4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff (10 mg, 0,019 mmol) in Trifluoressigsäure zur Bildung des gewünschten Produkts gerührt (5 mg, 49%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,28 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,64 (t, 4H), 3,33 (m, 4H).
  • Beispiele 40 und 41: Herstellung von N-[3-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(piperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • N-[3-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 3-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyanilin (110 mg, 0,28 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (64 mg, 0,34 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (34 mg, 25%).
    EI-MS (m/z) 576,65, 578,65, 580,67 (M–).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(piperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • Unter Befolgen des in Beispiel 36 umrissenen allgemeinen Verfahrens zum Boc-Entschützen wurde N-[3-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (20 mg, 0,034 mmol) in Trifluoressigsäure zur Bildung des gewünschten Produkts gerührt (13,5 mg, 66%).
    EI-MS (m/z) 481,7, 483,7, 485,7 (M+).
  • Beispiele 43, 51 und 60: Herstellung von N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff, N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfonyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • N-(3-Methylthiopropyl)-2,6-dichlor-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (2 g, 6,88 mmol), 3-(Methylthio)propylamin (0,72 g, 6,88 mmol) und Triethylamin (1,92 ml, 13,76 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (2,07 g, 82%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 7,93 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 3,16 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
  • N-(3-Methylthiopropyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-(3-Methylthiopropyl)-2,6-dichlor-nitrobenzolsulfonamid (1,0 g, 2,78 mmol), 60%iges NaH (330 mg, 8,13 mmol) und Wasser (59 μl, 3,25 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (650 mg, 69%).
    EI-MS (m/z) 339,86, 341,84 (M–).
  • N-(3-Methylthiopropyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-(3-Methylthiopropyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (300 mg, 0,88 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (150 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (250 mg, 91%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,63 (m, 2H).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-(3-Methylthiopropyl)-3-amino-6-chlor-2- hydroxybenzolsulfonamid (250 mg, 0,80 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (182 mg, 0,97 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (278 mg, 70%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,29 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,07 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (m, 2H).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-methylsulfonyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung aus N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (50 mg, 0,10 mmol) und Oxon (93 mg, 0,15 mmol) in Acetonitril (13 ml) und Wasser (7 ml) wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, um das Rohmaterial zu ergeben. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (49/50/1, V/V/V) gefolgt Umkristallisation aus Aceton und Hexan ergab das gewünschte Produkt (46 mg, 87%).
    EI-MS (m/z) 527,53, 529,57, 531,55 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung aus N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (50 mg, 0,10 mmol) und Natriumperiodat (26 mg, 0,12 mmol) in Acetonitril (6 ml) und Wasser (2 ml) wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, um das Rohmaterial zu ergeben. Umkristallisation aus Aceton und Hexan ergab das gewünschte Produkt (42 mg, 81%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,32 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,79 (m, 2H).
  • Beispiele 44, 52 und 61: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff, N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfonyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff und N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfinyl]propyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-(3-Methylthiopropyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (250 mg, 0,80 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (191 mg, 0,97 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (300 mg, 74%.
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,28 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 3,08 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (m, 2H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfonyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 51 umrissenen Oxidationsverfahrens wurden N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff (50 mg, 0,10 mmol) und Oxon (91 mg, 0,15 mmol) umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (41 mg, 77%).
    Elementaranalyse Gefunden: C 37,58%, H 3,37%, N 7,59%
    Berechnet: C 37,75%, H 3,54%, N 7,77%.
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfinyl]propyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 61 umrissenen Oxidationsverfahrens wurden N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff (50 mg, 0,10 mmol) und Natriumperiodat (25 mg, 0,12 mmol) umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (8 mg, 16%).
    LC-MS 526,0 (M+).
  • Beispiele 47, 58, 48 und 59: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[N'',N''-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff, N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[N'',N''-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff, N-[4-Chlor-3-[N'',N''-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-3-[N'',N''-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • N,N-Di-(2-methoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,82 g, 6,26 mmol), Bis(2-methoxyethyl)amin (830 mg, 6,26 mmol) und Triethylamin (1,7 ml, 12,52 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (2,16 g, 89%).
    LC-MS (m/z) 387,2 (M+).
  • N,N-Di-(2-methoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N,N-Di-(2-methoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzol sulfonamid (800 mg, 2,07 mmol), 60%iges NaH (248 mg, 6,21 mmol) und Wasser (45 μl, 2,48 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (420 mg, 55%).
    EI-MS (m/z) 366,89, 368,81 (M–).
  • N,N-Di-(2-methoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N,N-Di(2-methoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (100 mg, 0,27 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (50 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (80 mg, 87%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,85 (m, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,47 (t, 4H), 3,21 (s, 6H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[N'',N''-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N,N-Di-(2-methoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (40 mg, 0,12 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (23 mg, 0,12 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (39 mg, 61%).
    EI-MS (m/z) 534,6, 536,6 (M–).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[N'',N''-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Eine Lösung aus N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[N'',N''-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff (9,9 mg, 0,018 mmol) und Aluminiumbromid (4,2 mg, 0,018 mmol) in 2 ml Ethanthio wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, dann mit 1 N wäßrigem HCl gewaschen, die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Umkristallisation aus Aceton und Methanol ergab das gewünschte Produkt (4 mg, 44%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,30 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 3,68 (t, 4H), 3,51 (m, 4H).
  • N-[4-Chlor-3-[N'',N''-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N,N-Di-(2-methoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (40 mg, 0,12 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (22 mg, 0,12 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (55 mg, 87%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,27 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,23 (s, 6H).
  • N-[4-Chlor-3-[N'',N''-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 58 umrissenen Entschützungsverfahrens wurden N-[4-Chlor-3-[N'',N''-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (15 mg, 0,028 mmol) und Aluminiumbromid (18,7 mg, 0,07 mmol) zum Erhalt des gewünschten Produkts umgesetzt (2 mg, 14%).
    LC-MS 500,0 (M+).
  • Beispiele 49 und 50: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[N''-[2-(dimethylamino)ethyl]aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff-hydrochlorid und N-[4-Chlor-3-[N''-[2-(dimethylamino)ethyl]aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (400 mg, 1,38 mmol), N,N-Dimethylethylendiamin (121 mg, 1,38 mmol) und Triethylamin (0,39 ml, 2,76 mmol) zur Bildung des Rohprodukts umgesetzt (480 mg), das in die Hydrolyse ohne Reinigung überführt wurde.
    EI-MS (m/z) 341,88 (M–).
  • N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden rohes N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (480 mg), 60%iges NaH (168 mg, 4,2 mmol) und Wasser (25 μl, 1,4 mmol) umgesetzt. Das Rohprodukt (80 mg) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
    EI-MS (m/z) 321,98, 323,96 (M–).
  • N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde rohes N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (80 mg) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (40 mg) zur Bildung des Rohprodukts (70 mg) reduziert, das in die Bildung des Harnstoff ohne Reinigung überführt wurde.
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[N''-(2-(dimethylamino)ethyl]aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff-hydrochlorid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-(2-(Dimethylamino)ethyl]-3-amino-6- chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (35 mg) und 2-Bromphenylisocyanat (28 mg, 0,14 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (12 mg, 20% für vier Schritte).
    EI-MS (m/z) 490,7, 492,7, 494,7 (M+).
  • N-(4-Chlor-3-[N''-[2-(dimethylamino)ethyl]aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (35 mg) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (26 mg, 0,14 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (5,8 mg, 10% für vier Schritte).
    EI-MS (m/z) 482,80, 484,78 (M+).
  • Beispiele 53, 54 und 55: Herstellung von N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(morpholinyl)ethyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid, N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(morpholinyl)ethyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid und N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(4-morpholinyl)ethyl]aminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • N-[2-(Morpholinyl)ethyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (600 mg, 2,07 mmol), 4-(2-Aminoethyl)morpholin (269 mg, 2,07 mmol) und Triethylamin (0,58 ml, 4,13 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (593 mg, 75%).
    LC-MS (m/z) 384,0 (M+).
  • N-[2-(Morpholinyl)ethyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-[2-Morpholinyl)ethyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (400 mg, 1,04 mmol), 60%iges NaH (125 mg, 3,12 mmol) und Wasser (23 μl, 1,25 mmol) zur Bildung des Rohprodukts umgesetzt (600 mg), das in die Hydrierung ohne Reinigung überführt wurde.
    EI-MS (m/z) 363,95, 365,94 (M–).
  • N-[2-(Morpholinyl)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde rohes N-[2-(Morpholinyl)ethyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (300 mg) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (80 mg) zur Bildung des Rohprodukts (300 mg) reduziert, das in den Harnstoffschritt ohne Reinigung überführt wurde.
    EI-MS (m/z) 338,93, 340,98 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(morpholinyl)ethyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-(2-Morpholinyl)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (150 mg) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (49 mg, 0,26 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (23 mg, 15% für 3 Schritte).
    EI-MS (m/z) 522,72, 524,65, 526,70 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(morpholinyl)ethyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-[2-(Morpholinyl)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (183 mg) und 2-Chlorphenylisocyanat (40 mg, 0,26 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (50 mg, 39% für 3 Schritte).
    LC-MS 489,2 (M+).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(4-morpholinyl)ethyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-[2-(Morpholinyl)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (150 mg) und 2-Bromphenylisocyanat (51 mg, 0,26 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (10 mg, 7% für 3 Schritte).
    EI-MS (m/z) 535,64, 537,56, 539,61 (M+).
  • Beispiele 56 und 57: Herstellung von N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorpholinylsulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorpholinylsulfonyl)phenyl]harnstoff
  • 2,6-Dichlor-3-nitro-1-(4-thiomorpholinylsulfonyl)benzol
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (2,0 g, 6,88 mmol), Thiomorpholin (710 mg, 6,88 mmol) und Triethylamin (1,92 ml, 13,76 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (2,30 g, 94%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 7,95 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 3,68 (t, 4H), 2,69 (t, 4H).
  • 6-Chlor-2-hydroxy-3-nitro-1-(4-thiomorpholinylsulfonyl)benzol
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden 2,6-Dichlor-3-nitro-1-(4-thiomorpholinylsulfonyl)benzol (1,04 g, 2,91 mmol), 60%iges NaH (349 mg, 8,73 mmol) und Wasser (63 μl, 3,50 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkt umgesetzt (330 mg, 33%).
    EI-MS (m/z) 336,89, 338,93 (M–).
  • 4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorpholinylsulfonyl)anilin
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde 6-Chlor-2-hydroxy-3-nitro-1-(4-thiomorpholinylsulfonyl)benzol (330 mg, 0,97 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (150 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (240 mg, 80%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 7,08 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,59 t, 4H), 2,68 (t, 4H).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorpholinylsulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorpholinylsulfonyl)anilin (120 mg, 0,36 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (68 mg, 0,36 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (50 mg, 28%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,31 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 2,69 (m, 4H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorpholinylsulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorpholinylsulfonyl)anilin (120 mg, 0,26 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (72 mg, 0,36 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (110 mg, 60%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,25 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 3,54 (t, 4H), 2,67 (t, 4H).
  • Beispiel 45: N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-Kaliumsalz
  • Das in Beispiel 15 umrissene allgemeine Verfahren wurde befolgt, um N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-Kaliumsalz zu ergeben;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (s, 2H), 8,01 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,15 (m, 1H).
  • Beispiel 46: N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-Natriumsalz
  • Das in Beispiel 15 umrissene allgemeine Verfahren wurde befolgt, um N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-Natriumsalz zu ergeben;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (s, 2H), 8,01 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,05 (d, 1H).
  • Beispiele 62, 67, 63 und 66: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff, N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff-hydrochlorid, N-[3-[N''-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • N-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,2 g, 4,13 mmol), N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-aminomethylpiperidin (0,88 g, 4,13 mmol) und Triethylamin (0,86 ml, 6,20 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,52 g, 79%).
    LC-MS (m/z) 468,2 (M+).
  • N-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (800 mg, 1,89 mmol), 60%iges NaH (227 mg, 5,67 mmol) und Wasser (41 μl, 2,27 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (495 mg, 58%).
    EI-MS (m/z) 447,92, 449,84 (M–).
  • N-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (480 mg, 1,07 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (240 mg) reduziert. Das Rohprodukt (460 mg) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,86 (m, 2H), 4,00 (d, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,00 (m, 2H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (230 mg) und 2-Bromphenylisocyanat (129 mg, 0,65 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (110 mg, 30% für zwei Schritte).
    LC-MS (m/z) 619,0 (M+).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff-hydrochlorid
  • Eine Lösung aus N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff (27 mg, 0,044 mmol) in 1,0 ml 4,0 N HCl in 1,4-Dioxan wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert. Umkristallisation aus Aceton und Hexan ergab das gewünschte Produkt (16 mg, 65%).
    LC-MS (m/z) 519,2 (M+).
  • N-[3-[N''-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (230 mg) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (122 mg, 0,65 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (100 mg, 29% für zwei Schritte).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,29 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 4,35 (d, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,00 (m, 2H).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • Unter Befolgen des in Beispiel 36 umrissenen allgemeinen Verfahrens zum Boc-Entschützen wurde N-[3-[N''-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (20 mg, 0,033 mmol) in Trifluoressigsäure zur Bildung des gewünschten Produkts gerührt (9 mg, 44%).
    LC-MS (m/z) 509,0 (M+).
  • Beispiele 64, 140, 65 und 141: Herstellung von N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff, N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-Natriumsalz, N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)phenyl]harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • 6-Chlor-2-hydroxy-3-nitro-1-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)benzol
  • Eine Lösung aus 6-Chlor-2-hydroxy-3-nitro-1-(4-thiomorpholinylsulfonyl)benzol (100 mg, 0,30 mmol) und Natriumperiodat (95 mg, 0,44 mmol) in Acetonitril (10 ml) und Wasser (2 ml) wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zum Erhalt des gewünschten Produkts auf konzentriert (106,4 mg, 100%).
    EI-MS (m/z) 352,89, 354,87 (M–).
  • 4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)anilin
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde 6-Chlor-2-hydroxy-3-nitro-1-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)benzol (103 mg, 0,29 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (59 mg) zur Bildung des gewünschten Produktes reduziert (89 mg, 95%).
    LC-MS (m/z) 325,0 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)anilin (117 mg, 0,35 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (72 mg, 0,38 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (79 mg, 44%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,34 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,89 (m, 4H).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)phenyl]-N'-[2,3-dichlorphenyl)harnstoff-Natriumsalz
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Salzbildung wurden N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (275 mg, 0,53 mmol) und 0,50 N wäßriges NaOH (1,06 ml, 0,53 mmol) zum Erhalt des gewünschten Natriumsalzes umgesetzt (250 mg, 87%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,30 (s, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,89 (d, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,75 (t, 3H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)anilin (88 mg, 0,27 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (65 mg, 0,33 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (65 mg, 46%).
    LC-MS (m/z) 524,2 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)anilin (117 mg, 0,35 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (58 mg, 0,28 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (58 mg, 35%).
    LC-MS (m/z) 478,0 (M+).
  • Beispiele 68, 69 und 70: Herstellung von N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff, N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff und N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • 1-(Azetidin-1-yl)sulfonyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzol
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,0 g, 3,44 mmol), Azetidinhydrochlorid (320 mg, 3,44 mmol) und Triethylamin (1,44 ml, 10,32 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (510 mg, 48%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 4,16 (t, 4H), 2,29 (m, 2H).
  • 1-(Azetidin-1-yl)sulfonyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzol
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden 1-(Azetidin-1-yl)sulfonyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzol (510 mg, 1,64 mmol), 60%iges NaH (197 mg, 4,92 mmol) und Wasser (35 μl, 1,97 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (240 mg, 50%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,09 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,15 (t, 4H), 2,29 (m, 2H).
  • 3-(Azetidin-1-yl)sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyanilin
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde 1-(Azetidin-1-yl)sulfonyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzol (240 mg, 0,82 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (110 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (215 mg, 100%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,91 (m, 2H), 4,01 (t, 4H), 2,23 (m, 2H).
  • N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 3-(Azetidin-1-yl)sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyanilin (215 mg, 0,82 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (195 mg, 0,98 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (69 mg, 18%).
    LC-MS 462,0 (M+).
  • N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 3-(Azetidin-1-yl)sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyanilin (235 mg, 0,9 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (134 mg, 0,9 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (200 mg, 54%).
    LC-MS 416,0 (M+).
  • N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 3-(Azetidin-1-yl)sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyanilin (235 mg, 0,9 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (169 mg, 0,9 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (160 mg, 40%).
    LC-MS 450,0 (M+).
  • Beispiel 71: N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff-Kaliumsalz
  • Das in Beispiel 15 umrissene allgemeine Verfahren wurde befolgt, um N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff-Kaliumsalz zu ergeben;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,20 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,93 (d, 1H), 2,83 (s, 6H).
  • Beispiel 72: N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff-Natriumsalz
  • Das in Beispiel 15 umrissene allgemeine Verfahren wurde befolgt, um N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff-Natriumsalz zu ergeben;
    Elementaranalyse Berechnet: (1,25 Äq. Wasser):
    C 36,53%, H 3,37%, N 8,52%, Na 4,66%
    Gefunden: C 36,32%, H 3,34%, N 8,38%, Na 4,69%.
  • Beispiele 73, 74 und 75: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N''-cyclopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff, N-[4-Chlor-3-(N''-cyclopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-3-(N''-cyclopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • N-Cyclopropyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgung des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,39 g, 4,78 mmol), Cyclopropylamin (273 mg, 4,78 mmol) und Triethylamin (1,0 ml, 7,17 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,15 g, 77%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 7,72 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 2,34 (m, 1H), 0,75 (m, 4H).
  • N-Cyclopropyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-Cyclopropyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,15 g, 3,70 mmol), 60%iges NaH (444 mg, 11,1 mmol) und Wasser (67 μl, 3,70 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (740 mg, 68%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,06 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 2,29 (m, 1H), 0,60 (m, 4H).
  • N-Cyclopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-Cyclopropyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (740 mg, 2,53 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (350 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (660 mg, 99%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,83 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 0,56 (m, 4H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N''-cyclopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-Cyclopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (220 mg, 0,84 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (199 mg, 1,01 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (135 mg, 35%).
    LC-MS (m/z) 462,0 (M+).
  • N-[4-Chlor-3-(N''-cyclopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-Cyclopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxy benzolsulfonamid (220 mg, 0,84 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (155 mg, 1,01 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (150 mg, 43%).
    LC-MS (m/z) 416,2 (M+).
  • N-[4-Chlor-3-(N''-cyclopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-Cyclopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (220 mg, 0,84 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (190 mg, 1,01 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (176 mg, 46%).
    LC-MS (m/z) 452,0 (M+).
  • Beispiele 76, 77 und 78: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-propylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff, N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-propylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxyl-3-(N''-propylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • N-Propyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,3 g, 4,48 mmol), Propylamin (264 mg, 4,48 mmol) und Triethylamin (0,94 ml, 6,72 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,0 g, 71%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 7,92 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 3,00 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
  • N-Propyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-Propyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,0 g, 3,19 mmol) 60%iges NaH (393 mg, 3,19 mmol) und Wasser (58 μl, 3,19 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (650 mg, 69%).
    LC-MS (m/z) 295,0 (M+).
  • N-Propyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-Propyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (650 mg, 2,2 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (320 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (560 mg, 96%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,83 (m, 1H), 2,86 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-propylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-Propyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (186 mg, 0,71 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (140 mg, 0,71 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (149 mg, 46%).
    LC-MS (m/z) 464,0 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-propylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-Propyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (186 mg, 0,71 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (133 mg, 0,71 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (259 mg, 81%).
    LC-MS (m/z) 452,0 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxyl-3-(N''-propylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-Chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-Propyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (186 mg, 0,71 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (108 mg, 0,71 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (148 mg, 50%).
    LC-MS (m/z) 418,2 (M+).
  • Beispiele 79, 80 und 81: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N''-ethylaminosulfonyl])-2-hydroxyphenyl]harnstoff, N-[4-Chlor-3-(N''-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-3-(N''-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • N-Ethyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (800 mg, 2,75 mmol), Ethylamin (4,13 ml, 8,26 mmol) und Triethylamin (1,15 ml, 8,36 mmol) zur Bildung des gewünschten Produktes umgesetzt (610 mg, 74%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 7,92 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 3,08 (q, 2H), 1,11 (t, 3H).
  • N-Ethyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-Ethyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,16 g, 3,88 mmol), 60%iges NaH (466 mg, 11,64 mmol) und Wasser (70 μl, 3,88 mmol) umgesetzt. Das Rohprodukt (1,34 g) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,07 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,05 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).
  • N-Ethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde rohes N-Ethyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (1,34 g) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (400 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (800 mg, 82% für zwei Schritt).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,85 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 2,85 (q, 2H), 0,95 (t, 3H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N''-ethylaminosulfonyl])-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-Ethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (266 mg, 1,06 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (211 mg, 1,06 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (211 mg, 44%).
    LC-MS (m/z) 450,0 (M+).
  • N-[4-Chlor-3-(N''-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-Ethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (266 mg, 1,06 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (163 mg, 1,06 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (142 mg, 33%).
    LC-MS (m/z) 04,0 (M+).
  • N-[4-Chlor-3-(N''-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-Ethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (266 mg, 1,06 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (200 mg, 1,06 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (193 mg, 41%).
    LC-MS (m/z) 440,0 (M+).
  • Beispiele 82 und 136: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff und N-[3-[N''-(5-Amino-5-carboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • N-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-methoxycarbonylpentyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (2,0 g, 6,88 mmol), Boc-Lys-OMe-Acetat (2,206 g, 6,88 mmol) und Triethylamin (2,4 ml, 17,2 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,25 g, 35%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 7,93 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
  • N-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-methoxycarbonylpentyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,2 g, 2,33 mmol), 60%iges NaH (379 mg, 9,32 mmol) und Wasser (84 μl, 4,66 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (850 mg, 76%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,05 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,50–1,65 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
  • N-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurden N-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (204 mg, 0,42 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (100 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (189 mg, 100%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,92 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[5-(tert-butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (189 mg, 0,42 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (84 mg, 0,42 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (20 mg, 7%).
    LC-MS (m/z) 651,2 (M+).
  • N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens zum Boc-Entschützen in Beispiel 36 wurde N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[5-(tert-butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff (108 mg, 0,17 mmol) in 1 ml Trifluoressigsäure zur Bildung des gewünschten Produkts gerührt (75 mg, 66%).
    LC-MS (m/z) 551,2 (M+).
  • Beispiele 83 und 137: Herstellung von N-[3-[N''-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • N-[3-[N''-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (233 mg, 0,518 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (98 mg, 0,518 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (100 mg, 30%).
    LC-MS (m/z) 641,2 (M+).
  • N-[3-[N''-(5-Amino-5-carboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens zum Boc-Entschützen in Beispiel 36 wurde N-[3-[N''-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (100 mg, 0,16 mmol) in 1 ml Trifluoressigsäure zur Bildung des gewünschten Produkts gerührt (78 mg, 74%).
    LC-MS (m/z) 541,0 (M+).
  • Beispiele 84 und 85: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]harnstoff und N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[[(2-bromphenylamino)carboxy]ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • 2-Benzyloxyethylamin
  • Zu einer Lösung aus Ethanolamin (5 g, 81,8 mmol) in 100 ml getrocknetem THF wurde 60%iges NaH (3,27 g, 81,8 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde für 30 min zum Rückfluß erhitzt, dann wurde Benzylchlorid (9,32 g, 73,6 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 3 Stunden refluxiert. Die Mischung wurde auf konzentriert, der Rückstand wurde mit 1 N wäßrigem HCl verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 10%igem wäßrigem NaOH auf pH > 14 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und zum Erhalt des gewünschten Produkts aufkonzentriert (10,11 g, 82%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,34 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,93 (t, 2H).
  • N-(2-Benzyloxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (2,0 g, 6,88 mmol), 2-Benzyloxyethylamin (1,04 g, 6,88 mmol) und Triethylamin (1,92 ml, 13,76 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (2,31 g, 83%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 7,69 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,36 (t, 2H).
  • N-(2-Benzyloxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-(2-Benzyloxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (2,31 g, 5,71 mmol), 60%iges NaOH (683 mg, 17,1 mmol) und Wasser (103 μl, 5,72 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,70 g, 77%).
    LC-MS (m/z) 387,5 (M+).
  • N-(2-Hydroxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-(2-Benzyloxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (366 mg, 0,95 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (170 mg) reduziert. Das Rohprodukt (265 mg) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]harnstoff und N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[[(2-bromphenylamino)carboxy]ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-(2-Hydroxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (265 mg) und 2-Bromphenylisocyanat (187 mg, 0,95 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs 84 (54 mg, 12% für zwei Schritte); LC-MS (m/z) 466,0 (M+); und des Harnstoffs 85 gekuppelt (10 mg, 1,6% für zwei Schritte); LC-MS (m/z) 663,0 (M+).
  • Beispiele 86 und 149: Herstellung von N-[3-[N''-(2-Benzyloxyethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[3-[N''-(2-Hydroxyethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • N-(2-Benzyloxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Eine Mischung aus N-(2-Benzyloxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (157 mg, 0,41 mmol) in THF (15 ml) und 5%igem wäßrigem NaHCO3 (10 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, und Natriumdithionit (1,5 g) wurde in 0,2 g-Portionen hinzugegeben. Die Mischung wurde mit 1 N wäßrigem HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und zum Erhalt des gewünschten Produkts aufkonzentriert (120 mg, 82%).
    LC-MS (m/z) 357,0 (M+).
  • N-[3-[N''-(2-Benzyloxyethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-(2-Benzyloxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (119 mg, 0,33 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (44 mg, 0,23 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (94 mg, 75%).
    LC-MS (m/z) 546,0 (M+).
  • N-[3-[N''-(2-Hydroxyethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Zu einer Lösung aus N-[3-[N''-(2-Benzyloxyethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (46 mg, 0,08 mmol) in 3 ml Dichlormethan wurde Iodtrimethylsilan (38 mg, 0,19 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (60/40, V/V) ergab das gewünschte Produkt (14 mg, 37%).
    LC-MS (m/z) 455,8 (M+).
  • Beispiele 87, 88 und 89: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N''-cyclopropylmethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff, N-[4-Chlor-3-(N''-cyclopropylmethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-3-(N''-cyclopropylmethylaminosulfonyl)-2-hydroxy]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • N-Cyclopropylmethyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamid-Bildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,5 g, 5,2 mmol), Aminmethylcyclopropanhydrochlorid (0,56 g, 5,2 mmol) und Triethylamin (1,8 ml, 12,9 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,28 g, 84%).
    LC-MS m/z 325 (M+).
  • 6-Chlor-N-cyclopropylmethyl-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-Cyclopropylmethyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid {0,85 g, 2,6 mmol), 80%iges NaH (0,23 g, 9,8 mmol) und Wasser (56 μl, 3,1 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (0,58 g, 72%).
    LC-MS m/z 307 (M+).
  • 3-Amino-6-chlor-N-cyclopropylmethyl-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Bevolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde 6-Chlor-N-cyclopropylmethyl-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (0,1 g, 3,2 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (0,1 g) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (0,08 g, 89%).
    LC-MS m/z 277 (M+).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N''-cyclopropylmethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 3-Amino-6-chlor-N-cyclopropylmethyl-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,23 g, 0,77 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (100 μl, 0,81 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,19 g, 52%).
    LC-MS m/z 474 (M+).
  • N-[4-Chlor-3-(N''-cyclopropylmethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 3-Amino-6-chlor-N-cyclopropylmethyl-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,23 g, 0,77 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (100 μl, 0,76 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,19 g, 53%).
    LC-MS m/z 464 (M+).
  • N-[4-Chlor-3-(N''-cyclopropylmethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 3-Amino-6-chlor-N-cyclopropylmethyl-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,23 g, 0,77 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (95 μl, 0,79 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,07 g, 21%).
    LC-MS m/z 430 (M+).
  • Beispiele 90, 91 und 92: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-methoxy-N''-methylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff, N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-methoxy-N''-methylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-methoxy-N''-methylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • (N-Methoxy-N-methyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,5 g, 5,2 mmol), N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,52 g, 5,3 mmol) und Triethylamin (2,0 ml, 14,3 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,04 g, 63%).
    LC-MS m/z 315 (M+).
  • (N-Methoxy-N-methyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden (N-Methoxy-N-methyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,0 g, 3,2 mmol), 80%iges NaH (0,30 g, 9,6 mmol) und Wasser (58 μl, 3,2 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (0,66 g, 69%).
    LC-MS m/z 297 (M+).
  • (N-Methoxy-N-methyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde (N''-Methoxy-N''-methyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (0,66 g, 2,2 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (0,66 g) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (0,50 g, 85%).
    LC-MS m/z 266,8 (M+).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-methoxy-N''-methylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N''-Methoxy-N''-methyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,15 g, 0,56 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (69 μl, 0,56 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,12 g, 45%).
    LC-MS m/z 464 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-methoxy-N''-methylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N''-Methoxy-N''-methyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,15 g, 0,56 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (74 μl, 0,56 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,086 g, 34%).
    LC-MS m/z 454 (M+).
  • N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-methoxy-N''-methylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N''-Methoxy-N''-methyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,15 g, 0,56 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (68 μl, 0,56 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,077 g, 33%).
    LC-MS m/z 420 (M+),
  • Beispiele 93, 94 und 95: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-pyrrolidinylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff, N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-pyrrolidinylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-pyrrolidinylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • (N-Pyrrolidinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,51 g, 5,2 mmol), Pyrrolidin (435 μl, 5,2 mmol) und Triethylamin (1,1 ml, 7,8 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,16 g, 68%).
    LC-MS m/z 325 (M+).
  • (N-Pyrrolidinyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden (N-Pyrrolidinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,12 g, 3,4 mmol), 80%iges NaH (0,31 g, 10,3 mmol) und Wasser (74 μl, 4,1 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (0,94 g, 69%).
    LC-MS m/z 307 (M+).
  • (N-Pyrrolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde (N-Pyrrolidinyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (0,73 g, 2,4 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (0,73 g) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (0,69 g, roh).
    MS m/z (M + H) 276,9, 278,89, 279,88.
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-(4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-pyrrolidinylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N-Pyrrolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxy benzolsulfonamid (0,23 g, 0,83 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (102 μl, 0,83 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,1 g, 26%).
    LC-MS m/z 476 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-pyrrolidinylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N-Pyrrolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,23 g, 0,83 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (110 μl, 0,83 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,10 g, 26%).
    LC-MS m/z 464 (M+).
  • N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-pyrrolidinylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N-Pyrrolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,23 g, 0,83 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (100 μl, 0,83 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,1 g, 28%).
    LC-MS m/z 420 (M+).
  • Beispiele 96 und 97: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylaminosulfonyl]phenyl]harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylaminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • N-(4-Pyridinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (500 mg, 1,72 mmol), 4-Aminopyridin (165 mg, 1,75 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,58 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (446 mg, 76%).
    EI-MS (m/z) 346 (M – H)–.
  • N-(4-Pyridinyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-(4-Pyridinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (540 mg, 1,55 mmol), 80%iges NaH (217 mg, 7,25 mmol) und Wasser (0,045 ml, 2,46 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (170 mg, 33%).
    EI-MS (m/z) 328 (M – H)–.
  • N-(4-Pyridinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-(4-Pyridinyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (22,0 mg, 0,066 mmol) mit Wasserstoff und Pd/C (10,3 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (18,0 mg, 90%).
    EI-MS (m/z) 298 (M – H)–.
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylaminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-(4-Pyridinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (52,6 mg, 0,17 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (0,0216 ml, 0,17 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (66,5 mg, 76%).
    EI-MS (m/z) 496 (M – H)–.
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylaminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-(4-Pyridinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (52,6 mg, 0,017 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,023 ml, 0,17 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (62,8 mg, 73%).
    EI-MS (m/z) 485 (M – H)–.
  • Beispiele 98 und 99: N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • N-(2-Tetrahydrofurfuryl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (997 mg, 3,43 mmol), 2-Tetrahydrofurfurylamin (0,37 ml, 3,58 mmol) und Triethylamin (0,72 ml, 5,16 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,04 g, 86%.
    EI-MS (m/z) 353 (M – H)–.
  • N-(2-Tetrahdrofurfuryl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-(2-Tetrahydrofurfuryl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (660 mg, 1,86 mmol), 80%iges NaH (169 mg, 5,63 mmol) und Wasser (0,035 ml, 1,95 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (380 mg, 61%).
    EI-MS (m/z) 335 (M – H)–.
  • N-(2-Tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-(2-Tetrahdrofurfuryl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (349 mg, 1,01 mmol) mit Wasserstoff und Pd/C (158 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (304 mg, 98%).
    EI-MS (m/z) 305 (M – H)–.
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-(2-Tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (152 mg, 0,49 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (0,061 ml, 0,49 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (98 mg, 40%).
    EI-MS (m/z) 504 (M – H)–.
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-(2-Tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (152 mg, 0,49 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,065 ml, 0,49 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (184 mg, 76%).
    EI-MS (m/z) 492 (M – H)–.
  • Beispiele 100 und 101: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • N-((2R)-Tetrahydrofurfuryl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (993 mg, 3,41 mmol), (2R)-Tetrahydrofurfurylamin (0,36 ml, 3,49 mmol) und Triethylamin (0,72 ml, 5,17 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,17 g, 97%).
    EI-MS (m/z) 353 (M – H)–.
  • N-((2R)-Tetrahydrofurfuryl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-((2R)-Tetrahydrofurfuryl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,17 g, 3,29 mmol), 80%iges NaH (303 mg, 10,1 mmol) und Wasser (0,063 ml, 3,49 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (690 mg, 63%).
    EI-MS (m/z) 335 (M – H)–.
  • N-((2R)-Tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-((2R)-Tetrahydrofurfuryl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (660 mg, 1,96 mmol) mit Wasserstoff und Pd/C (303 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (563 mg, 94%).
    EI-MS (m/z) 305 (M – H)–.
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-((2R)-Tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (260 mg, 0,85 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (0,11 ml, 0,85 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (127 mg, 30%).
    EI-MS (m/z) 504 (M – H)–.
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-((2R)-Tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (260 mg, 0,85 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,11 ml, 0,85 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (306 mg, 75%).
    EI-MS (m/z) 492 (M – H)–.
  • Beispiele 102 und 103: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • N-((2S)-Tetrahydrofurfuryl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,00 g, 3,44 mmol), (2S)-Tetrahydrofurfurylamin (0,33 ml, 3,20 mmol) und Triethylamin (0,72 ml, 5,17 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,12 g, 99%).
    EI-MS (m/z) 353 (M – H)–.
  • N-((2S)-Tetrahydrofurfuryl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-((2S)-Tetrahydrofurfuryl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,12 g, 3,15 mmol), 80%iges NaH (284 mg, 9,47 mmol) und Wasser (0,057 ml, 3,16 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (280 mg, 26%).
    EI-MS (m/z) 335 (M – H)–.
  • N-((2S)-Tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N-((2S)-Tetrahydrofurfuryl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (270 mg, 0,80 mmol) mit Wasserstoff und Pd/C (140 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (226 mg, 94%).
    EI-MS (m/z) 305 (M – H)–.
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-((2S)-Tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (113 mg, 0,37 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (0,045 ml, 0,37 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (143 mg, 77%).
    EI-MS (m/z) 504 (M – H)–.
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-((2S)-Tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (113 mg, 0,37 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,049 ml, 0,37 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (52,5 mg, 29%).
    EI-MS (m/z) 492 (M – H)–.
  • Beispiele 104, 105 und 106: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-cyclopentylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff, N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-cyclopentylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-cyclopentylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • (N-Cyclopentyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,6 g, 5,5 mmol), Cyclopentylamin (0,54 ml, 5,5 mmol) und Triethylamin (1,1 ml, 7,8 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,1 g, 59%).
    LC-MS m/z 339 (M+).
  • (N-Cyclopentyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden (N-Cyclopentyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (0,76 g, 2,2 mmol), 80%iges NaH (0,22 g, 7,3 mmol) und Wasser (45 μl, 2,5 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (0,49 g, 68%).
    LC-MS m/z 321 (M+).
  • (N-Cyclopentyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde (N-Cyclopentyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (0,54 g, 1,7 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (0,54 g) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (0,45 g, roh).
    LC-MS m/z 291 (M+).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-cyclopentylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N-Cyclopentyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,15 g, 0,52 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (64 μl, 0,52 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,1 g, 39%).
    LC-MS m/z 488 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-cyclopentylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N-Cyclopentyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,15 g, 0,52 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (68 μl, 0,52 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,10 g, 40%).
    LC-MS m/z 478 (M+).
  • N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-cyclopentylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N-Cyclopentyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,15 g, 0,52 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (62 μl, 0,52 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,1 g, 43%).
    LC-MS m/z 444 (M+).
  • Beispiele 107, 108 und 109: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-isoxazolidinylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff, N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-isoxazolidinylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-isoxazolidinylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • N-(Ethoxycarbonyl)isoxazolidin
  • Zu einer Lösung aus KOH (6,4 g, 0,11 mol) und Hydroxyurethan (12 g, 0,11 mol) in Ethanol (50 ml) wurde 1,3-Dibrompropan (5,8 ml, 0,057 mol) gegeben. Die resultierende Suspension wurde für 1 Stunde zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurde eine zusätzliche Portion KOH (3,2 g, 0,055 mol) und Dibrompropan (2,9 ml, 0,028 mol) hinzugegeben. Die Mischung wurde dann für 1 Stunde refluxiert, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in siedendem Ether dreimal suspendiert und filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden über Natriumchlorid getrocknet, filtriert und eingedampft. Eine Portion von 3 g des Rohprodukts wurde durch Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan, Gradientenelution) unter Erhalt von 1,18 g N-(Ethoxycarbonyl)isoxazolidin gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,15 (t, 3H), 2,15 (q, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,1 (q, 2H).
  • Isoxazolidinhydrochlorid
  • N-(Ethoxycarbonyl)isoxazolidin (1,18 g, 9,1 mmol) wurde in wäßrigem HCl (6 N, 7 ml) gelöst und für 2 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde diese Lösung mit Ether gewaschen (3 ×) und dann eingedampft, um rohes Isoxazolidinhydrochlorid zu ergeben, das aus Ethanol/Ether unter Erhalt von 0,79 g (80%) Isoxazolidinhydrochlorid umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (CDCl3; CH3OD): δ 2,5 (q, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,2 (t, 2H).
  • (N-Isoxazolidinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,5 g, 5,2 mmol), Isoxazolidinhydrochlorid (0,56 g, 5,2 mmol) und Triethylamin (2,2 ml, 15,5 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,2 g, 71%).
    LC-MS m/z 327 (M+).
  • (N-Isoxazolidinyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden (N-Isoxazolidinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,08 g, 3,3 mmol), 80%iges NaH (0,3 g, 10,0 mmol) und Wasser (72 μl, 4 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (0,79 g, 77%).
    LC-MS m/z 309 (M+).
  • (N-Isoxazolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde (N-Isoxazolidinyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (0,84 g, 2,7 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (0,84 g) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (0,75 g, roh).
    LC-MS m/z 279 (M+).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-isoxazolidinylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N-Isoxazolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,25 g, 0,90 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (110 μl, 0,90 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,1 g, 23%).
    LC-MS m/z 476 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-isoxazolidinylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N-Isoxazolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,25 g, 0,90 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (120 μl, 0,91 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,10 g, 24%).
    LC-MS m/z 466 (M+).
  • N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-isoxazolidinylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N-Isoxazolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,25 g, 0,90 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (110 μl, 0,91 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,1 g, 23%).
    LC-MS m/z 432 (M+).
  • Beispiele 110, 111 und 112: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff, N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • N-(Ethoxycarbonyl)tetrahydroisoxazin
  • Zu einer Lösung aus KOH (3,34 g, 59,6 mmol) und Hydroxyurethan (6,1 g, 58,5 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde 1,4-Dibrombutan (3,5 ml, 29,3 mmol) gegeben. Die resultierende Suspension wurde für 1 Stunde zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurde eine zusätzliche Portion KOH (1,65 g, 29,4 mmol) und Dibrompropan (1,8 ml, 15 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde dann für 1 Stunde refluxiert, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in siedendem Ether dreimal suspendiert und filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden über Natriumchlorid getrocknet, filtriert und eingedampft. Eine Portion von 4 g des Rohprodukts wurde durch Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan, Gradientenelution) unter Erhalt von 1,85 g N-(Ethoxycarbonyl)tetrahydroisoxazin gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,05 (q, 3H), 1,45 (dd, 2H), 1,55 (dd, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (q, 2H).
  • Tetrahydroisoxazinhydrochlorid
  • N-(Ethoxycarbonyl)tetrahydroisoxazin (1,85 g, 11,6 mmol) wurde in wäßrigem HCl (6 N, 7,8 ml) gelöst und für 7 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde diese Lösung mit Ether gewaschen (3 ×) und dann unter Erhalt von rohem Tetraisoxazinhydrochlorid eingedampft, das aus Ethanol/Ether unter Erhalt von 0,74 g (52%) Tetrahydroisoxazinhydrochlorid umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (CH3OD): δ 1,85 (dd, 2H), 1,95 (dd, 2H), 3,4 (t, 2H), 4,25 (t, 2H).
  • (N-Tetrahydroisoxazyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,75 g, 6,0 mmol), Tetrahydroisoxazinhydrochlorid (0,63 g, 5,1 mmol) und Triethylamin (2,2 ml, 15,5 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,32 g, 75%).
    LC-MS m/z 341 (M+).
  • (N-Tetrahydroisoxazyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden (N-Tetrahydroisoxazyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (0,1 g, 0,29 mmol), 80%iges NaH (26 mg, 0,88 mmol) und Wasser (6,3 μl, 0,35 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (50 mg, 53%).
    LC-MS m/z 323 (M+).
  • (N-Tetrahydroisoxazyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde (N-Tetrahydroisoxazyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (0,76 g, 2,35 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (0,76) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (0,89 g, roh).
    LC-MS m/z 293 (M+).
  • Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N-Tetrahydroisoxazyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,3 g, 1,0 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (126 μl, 1,0 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,1 g, 20%).
    LC-MS m/z 490 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N-Tetrahydroisoxazyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,3 g, 1,0 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (135 μl, 1,0 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,10 g, 20%).
    LC-MS m/z 480 (M+).
  • N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden (N-Tetrahydroisoxazyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (0,3 g, 1,0 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (124 μl, 1,0 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (0,1 g, 22%).
    LC-MS m/z 446 (M+).
  • Beispiele 113, 114 und 115: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff, N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • N-(2-Isopropropoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,50 g, 5,16 mmol), 2-Aminoethylisopropylether (0,533 g, 5,16 mmol) und Triethylamin (1,42 ml, 10,32 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,63 g, 8%).
    LC-MS m/z 357,0 (M+).
  • N-(2-Isopropropoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-(2-Isopropropoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,635 g, 4,58 mmol), 60%iges NaH (0,41 g, 13,74 mmol) und Wasser (0,099 ml, 5,50 mmol) umgesetzt. Das Rohprodukt (1,676 g) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
    LC-MS (m/z) 340 (M – H)+.
  • N-(2-Isopropropoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde rohes N-(2-Isopropropoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (1,17 g) mit Wasserstoff und Pd/C (350 mg) reduziert. Das Rohprodukt (1,086 g) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,92 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 1,05 (d, 6H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-(2-Isopropropoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (362 mg) und 2-Bromphenylisocyanat (0,132 ml, 1,07 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (155 mg, 29% für drei Schritte).
    LC-MS (m/z) 508 (M – H)+.
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-(2-Isopropropoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (362 mg) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,141 ml, 1,07 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (264 mg, 50% für drei Schritte).
    LC-MS (m/z) 498 (M – H)+.
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-(2-Isopropropoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (362 mg) und 2-Chlorphenylisocyanat (0,129 ml, 1,07 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (170 mg, 34% für 3 Schritte).
    LC-MS (m/z) 462 (M – H)+.
  • Beispiele 116, 117 und 118: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff, N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • N-(2-Ethoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (1,50 g, 5,16 mmol), 2-Aminoethylethylether (0,46 g, 5,16 mmol) und Triethylamin (1,42 ml, 10,32 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,78 g, 100%).
    LC-MS (m/z) 345,0 (M+).
  • N-(2-Ethoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-(2-Ethoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,78 g, 5,16 mmol), 80%iges NaH (0,46 g, 15,48 mmol) und Wasser (111 μl, 6,20 mmol) umgesetzt. Das Rohprodukt (1,63 g) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
    LC-MS (m/z) 325,0 (M+).
  • N-(2-Ethoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde rohes N-(2-Ethoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (0,98 g) mit Wasserstoff und Pd/C (250 mg) reduziert. Das Rohprodukt (1,01 g) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,88 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 1,08 (t, 3H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-(2-Ethoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (333 mg) und 2-Bromphenylisocyanat (204 mg, 1,03 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (130 mg, 26% für drei Schritte).
    LC-MS (m/z) 494,0 (M – H)+.
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-(2-Ethoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (333 mg) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (194 mg, 1,03 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (185 mg, 37% für 3 Schritte).
    LC-MS (m/z) 484,0 (M – H)+.
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-(2-Ethoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (333 mg) und 2-Chlorphenylisocyanat (158 mg, 1,03 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (138 mg, 30% für 3 Schritte).
    LC-MS (m/z) 448,2 (M – H)+.
  • Beispiele 119, 120 und 121: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff, N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-carboxy)azetidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • 2-Acetoxy-L-azetidin
  • Eine Lösung aus L-Azetidin-carbonsäure (700 mg, 6,92 mmol) und 1 ml Chlortrimethylsilan in 10 ml Methanol wurde über Nacht zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde aufkonzentriert, um das gewünschte Produkt quantitativ zu ergeben (796 mg), keine Reinigung.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,49 (s, 1H), 5,20 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,71 (m, 1H).
  • 2,6-Dichlor-1-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzol
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (2,01 g, 6,92 mmol), 2-Acetoxy-L-azetidin (796 mg, 6,92 mmol) und Triethylamin (1,75 ml, 17,3 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,84 g, 72%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,68 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 5,09 (t, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,49 (m, 1H).
  • 6-Chlor-2-hydroxy-1-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzol
  • Zu einer Lösung aus 2,6-Dichlor-1-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzol (1,94 g, mmol) bei Raumtemperatur wurde Kaliumsuperoxid (946 mg, 13,3 mmol) in 50 mg-Portionen gegeben. Die Mischung wurde für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N wäßrigem HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (40/58/2, V/V/V) ergab das gewünschte Produkt (767 mg, 42%).
    LC-MS (m/z) 351,0 (M+).
  • 6-Chlor-2-hydroxy-1-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonylanilin
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde 6-Chlor-2-hydroxy-1-[(2-methoxycarbanyl)azetidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzol (742 mg, 2,12 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (250 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (649 mg, 96%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,86 (m, 2H), 4,95 (t, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,45 (m, 2H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 6-Chlor-2-hydroxy-1-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonylanilin (325 mg, 1,01 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (201 mg, 1,01 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (390 mg, 74%).
    LC-MS (m/z) 520,0 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 6-Chlor-2-hydroxy-1-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonylanilin (325 mg, 1,01 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (190 mg, 1,01 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (479 mg, 93%).
    LC-MS (m/z) 510,0 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-carboxy)-azetidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung aus N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (359 mg, 0,71 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (296 mg) in Methanol (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand mit 1 N wäßriger HCl angesäuert. Die resultierende Mischung wurde filtriert, der weiße Feststoff aufgefangen und im Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt zu ergeben (332 mg, 95%).
    LC-MS (m/z) 496,0 (M+).
  • Beispiele 122, 123 und 124: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(4-morpholinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff-hydrochlorid, N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(4-morpholinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(4-morpholinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (2,0 g, 6,88 mmol), 4-(3-Aminopropyl)morpholin (993 mg, 6,88 mmol) und Triethylamin (1,92 ml, 13,76 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (2,04 g, 74%).
    LC-MS (m/z) 398,0 (M+).
  • N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,0 g, 2,51 mmol), 60%iges NaH (301 mg, 7,53 mmol) und Wasser (54 μl, 3,0 mmol) umgesetzt. Die Mischung wurde mit 4,0 N HCl in 1,4-Dioxan angesäuert und zum Erhalt des Rohprodukts aufkonzentriert (1,01 g), das in die nächsten Schritte ohne Reinigung überführt wurde.
    LC-MS 380,0 (M+).
  • N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde rohes N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (1,01 g) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (250 mg) reduziert. Das Rohprodukt (890 mg) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,86 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,15 (m, 6H), 2,98 (t, 2H), 1,92 (m, 2H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(4-morpholinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff-hydrochlorid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (297 mg) und 2-Bromphenylisocyanat (166 mg, 0,83 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (191 mg, 39% für 3 Schritte).
    LC-MS (m/z) 549,2 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(4-morpholinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (297 mg) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (157 mg, 0,83 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (134 mg, 28% für 3 Schritte).
    LC-MS (m/z) 539,2 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(4-morpholinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (297 mg) und 2-Chlorphenylisocyanat (127 mg, 0,83 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (133 mg, 29% für 3 Schritte).
    LC-MS (m/z) 503 (M+).
  • Beispiele 125 und 126: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff und N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff
  • 2,6-Dichlor-1-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzol
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (2,0 g, 6,88 mmol), S-(–)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidin (793 mg, 6,88 mmol) und Triethylamin (1,9 ml, 13,76 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (2,2 mg, 87%).
    LC-MS (m/z) 369,0 (M+).
  • 6-Chlor-2-hydroxy-1-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzol
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden 2,6-Dichlor-1-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzol (1,0 g, 2,71 mmol), 60%iges NaH (325 mg, 8,13 mmol) und Wasser (59 μl, 3,3 mmol) umgesetzt. Das Rohprodukt (1,0 g) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
    LC-MS (m/z) 351,0 (M+).
  • 4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylanilin
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde rohes 6-Chlor-2-hydroxy-1-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzol (1,0 g) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (320 mg) reduziert. Das Rohprodukt (0,92 g) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,91 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,83–1,97 (m, 6H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes 4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylanilin (306 mg) und 2-Bromphenylisocyanat (188 mg, 0,95 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (170,4 mg, 35% für 3 Schritte).
    LC-MS (m/z) 520,0 (M+).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff
  • Zu einer Lösung aus N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff (92 mg, 0,18 mmol) in Dichlormethan in einem Eisbad wurde 1,0 M Bortribromid (0,53 ml, 0,53 mmol) in Dichlormethan gegeben. Die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (50/50, V/V) ergab das gewünschte Produkt (65 mg, 73%).
    LC-MS (m/z) 506,0 (M+).
  • Beispiele 127 und 128: N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methaxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylsulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes 4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylanilin (306 mg) und 2,3-Dichlorphenyl isocyanat (179 mg, 0,95 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (218 mg, 45% für 3 Schritte).
    LC-MS (m/z) 510,2 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl]phenyl-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 126 umrissenen allgemeinen Entschützungsverfahrens wurden N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (80 mg, 0,16 mmol) und 1,0 M Bortribromid (0,78 ml, 0,78 mmol) zum gewünschten Produkt umgesetzt (50 mg, 64%).
    LC-MS (m/z) 494,0 (M+).
  • Beispiele 129 und 130: N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes 4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylanilin (306 mg) und 2-Chlorphenylisocyanat (146 mg, 0,96 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (129 mg, 29% für 3 Schritte).
    LC-MS (m/z) 474,2 (M+).
  • N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 126 umrissenen Entschützungsverfahrens wurden N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff (63 mg, 0,13 mmol) und 1,0 M Bortribromid (0,65 ml, 0,65 mmol) zum Erhalt des gewünschten Produkts umgesetzt (35 mg, 58%).
    LC-MS (m/z) 460,0 (M+).
  • Beispiele 131 und 132: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff und N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-carboxy)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff
  • 2,6-Dichlor-1-[S-(2-methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzol
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (4,79 g, 16,5 mmol), L-Prolinmethylesterhydrochlorid (2,73 g, 16,5 mmol) und Triethylamin (4,60 ml, 33 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (5,02 g, 79%).
    LC-MS (m/z) 383,0 (M+).
  • 6-Chlor-2-hydroxy-1-[S-(2-methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzol
  • Zu einer Lösung aus 2,6-Dichlor-1-[S-(2-methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzol (1,0 g, 2,6 mmol) bei Raumtemperatur wurde Kaliumsuperoxid (370 mg, 5,2 mmol) in 50 mg-Portionen gegeben. Die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N wäßrigem HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (50/48/2, V/V/V) ergab das gewünschte Produkt (384 mg, 40%).
    LC-MS (m/z) 365,2 (M–).
  • 4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylanilin
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde 6-Chlor-2-hydroxy-1-[S-(2-methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzol (380 mg, 1,04 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (110 mg) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (340 mg, 98%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,84 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylanilin (339 mg, 1,01 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (201 mg, 1,01 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (223 mg, 41%).
    LC-MS (m/z) 534,0 (M+).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(S-(2-carboxy)pyrrolidin-1-yl]sulfonyphenyl]harnstoff
  • Eine Lösung aus N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff (40 mg, 0,075 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (40 mg) in Methanol (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand mit 1 N wäßrigem HCl angesäuert. Die resultierende Mischung wurde filtriert, der weiße Feststoff aufgefangen und im Vakuum zum Erhalt des gewünschten Produkts getrocknet (39 mg, 100%).
    LC-MS (m/z) 520,0 (M+).
  • Beispiele 133, 134 und 135: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-(tert-butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff, N-[3-[N''-(tert-Butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[3-[N''-(tert-Butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • N-(tert-Butyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (2,0 g, 6,88 mmol), tert-Butylamin (503 mg, 6,88 mmol) und Triethylamin (1,43 ml, 10,32 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,67 g, 75%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 7,91 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 1,25 (s, 9H).
  • N-(tert-Butyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N-(tert-Butyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,67 g, 5,1 mmol), 60%iges NaH (612 mg, 15,3 mmol) und Wasser (92 μl, 5,1 mmol) zur Bildung des Rohprodukts umgesetzt (1,54 g), das in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt wurde.
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 8,00 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 1,24 (s, 9H).
  • N-(tert-Butyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde rohes N-(tert-Butyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (1,54 g) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (670 mg) reduziert. Das Rohprodukt (1,23 g) wurde in dem nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,82 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-(tert-butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-(tert-Butyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (410 mg) und 2-Bromphenylisocyanat (322 mg, 1,62 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (228 mg, 32% für 3 Schritte).
    LC-MS (m/z) 478,0 (M+).
  • N-[3-[N''-(tert-Butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-(tert-Butyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (410 mg) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (304 mg, 1,62 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (336,1 mg, 49% für 3 Schritte).
    LC-MS (m/z) 468,0 (M+).
  • N-[3-[N''-(tert-Butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-(tert-Butyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (410 mg) und 2-Chlorphenylisocyanat (249 mg, 1,62 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (243 mg, 38% für 3 Schritte).
    LC-MS (m/z) 432,0 (M+).
  • Beispiele 138 und 139: Herstellung von N-[3-[N''-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff und N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • N-[3-[N''-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (233 mg, 0,52 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (80 mg, 0,52 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (97 mg, 31%).
    LC-MS (m/z) 605,2 (M+).
  • N-[3-[N''-(5-Amino-5-carboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens zum Boc-Entschützen in Beispiel 36 wurde N-[3-[N''-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff (104 mg, 0,17 mmol) in 1 ml Trifluoressigsäure zur Bildung des gewünschten Produkts gerührt (64 mg, 61%).
    LC-MS (m/z) 505,0 (M+).
  • Beispiele 142, 143 und 144: Herstellung von N-[4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff, N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff und N-[4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • 6-Chlor-1-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxy-3-nitrobenzol
  • Eine Lösung aus 6-Chlor-2-hydroxy-3-nitro-1-(4-thiomorpholinylsulfonyl)benzol (563 mg, 1,67 mmol) und m-Chlorperbenzoesäure (1,73 g, 5,01 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser zum Erhalt des Rohprodukts gewaschen. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (49/50/1, V/V/V) ergab das gewünschte Produkt (230 mg, 37%).
    EI-MS (m/z) 368,92, 371,03 (M+).
  • 4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyanilin
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde 6-Chlor-1-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxy-3-nitrobenzol (220 mg, 0,60 mmol) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (100 mg) zum Erhalt des gewünschten Produkts reduziert (186 mg, 92%).
    1H-NMR (MeOD-d4): δ 6,88 (m, 2H), 3,85 (t, 4H), 3,22 (t, 4H).
  • N-[4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyanilin (62 mg, 0,18 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (41 mg, 0,22 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (32 mg, 34%).
    LC-MS (m/z) 528,0 (M+).
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyanilin (62 mg, 0,18 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (44 mg, 0,22 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (28 mg, 29%).
    LC-MS (m/z) 539,8 (M+).
  • N-[4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden 4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyanilin (62 mg, 0,018 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (34 mg, 0,22 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (29 mg, 32%).
    LC-MS (m/z) 496,0 (M+).
  • Beispiele 145 und 146: Herstellung von N-[3-[N''-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff und N-[3-[N''-(2-Aminomethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • N-[3-[N''-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (220 mg, 0,60 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (125 mg, 0,66 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (220 mg, 66%).
    LC-MS (m/z) 553,2 (M+).
  • N-[3-[N''-(2-Aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • Unter Befolgen des in Beispiel 36 umrissen allgemeinen Verfahrens zum Boc-Entschützen wurde N-[3-[N''-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (56 mg, 0,10 mmol) in Trifluoressigsäure zur Bildung des gewünschten Produkts gerührt (57 mg, 100%).
    LC-MS (m/z) 453,0 (M+).
  • Beispiele 147 und 148: Herstellung von N-[3-[N''-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff und N-[3-[N''-(2-Aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • N-[3-[N''-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (220 mg, 0,60 mmol) und 2-Bromphenylisocyanat (101 mg, 0,66 mmol) zum Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (169 mg, 54%).
    LC-MS (m/z) 519,2 (M+).
  • N-[3-[N''-(2-Aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat
  • Unter Befolgen des in Beispiel 36 umrissenen allgemeinen Verfahrens zum Boc-Entschützen wurde N-[3-[N''-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff (57 mg, 0,11 mmol) in Trifluoressigsäure zur Bildung des gewünschten Produkts gerührt (51 mg, 87%).
    LC-MS (m/z) 419,2 (M+).
  • Beispiel 150: Herstellung von N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • a) N-Dimethyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (2,0 g, 6,9 mmol), Dimethylamin (2,0 M in MeOH, 3,5 ml, 6,9 mmol) und Triethylamin (1,44 ml, 10,35 mmol) zur Bildung des gewünschten Produkts umgesetzt (1,45 g, 70,4%).
    EI-MS (m/z) 298 (M – H)–.
  • b) N'',N''-Dimethyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden N'',N''-Dimethyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (2,64 g, 8,83 mmol), NaH (60%ig, 1,06 g, 26,5 mmol) und Wasser (191 mg, 10,6 mmol) zur Bildung des gerührten Produkts umgesetzt (2,3 g, 93%).
    EI-MS (m/z) 279,5 (M – H)–.
  • c) N'',N''-Dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde N'',N''-Dimethyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (2,3 g, 8,2 mmol) mit Wasserstoff und Pd/C (2,3 g) zur Bildung des gewünschten Produkts reduziert (2,0 g, 97%).
    EI-MS (m/z) 249,5 (M – H)–.
  • d) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden N'',N''-Dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (200 mg, 0,8 mmol) und 2-Chlorphenylisocyanat (123 mg, 0,8 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (270 mg, 83%).
    EI-MS (m/z) 403,2 (M – H)–.
  • Beispiel 151: Herstellung von N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlor-3-fluorphenyl)harnstoff
  • a) 2-Chlor-3-fluornitrobenzol
  • Zu einer Lösung aus 3-Fluornitrobenzol (2 g, 14,2 mmol) in THF (30 ml) von –78°C wurde N-Chlorsuccinimid (5,69 g, 42,6 mmol) in THF (20 ml) gegeben, und NaHMDS (1 M in THF, 28,4 ml, 28,4 mmol) wurde dann hinzugetropft, wobei die interne Temperatur auf unter –75°C gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde für 30 min bei –78°C gerührt. Dann wurde sie zwischen 5% HCl und Ethylacetat aufgetrennt. Die vereinigte organische Schicht wird über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und Chromatographie des resultierenden Feststoffs an Kieselgel (20% Ethylacetat/Hexan) ergab das gewünschte Produkt (231 mg, 9,2%).
    EI-MS (m/z) 176,5 (M+).
  • b) 2-Chlor-3-fluoranilin
  • Zur Lösung aus 2-Chlor-3-fluornitrobenzol (231 mg, 1,32 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde Zinn(II)-chlorid (1,48 g, 6,6 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. NaHCO3 (aq) wurde auf pH = 7 hinzugegeben. Dann wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 ×). Die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck zum Erhalt des gewünschten Produkts aufkonzentriert (136 mg, 71%).
    EI-MS (m/z) 146,5 (M+).
  • c) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlor-3-fluorphenyl)harnstoff
  • Zu einer Lösung aus 2-Chlor-3-fluoranilin (136 mg, 0,94 mmol) in Toluol (10 ml) wurden Triphosgen (111 mg, 0,37 mmol) und Triethylamin (0,13 ml, 1,12 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 4 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und sie wurde zu 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (104 g, 0,47 mmol) in DMF (1 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Chromatographie der resultierenden Flüssigkeit an Kieselgel (30% Ethylacetat/Hexan) ergab das gewünschte Produkt (80 mg, 43%).
    EI-MS (m/z) 395,2 (M+).
  • Beispiel 152: Herstellung von N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)phenyl)-N'-(2-brom-3-fluorphenyl)harnstoff
  • a) 2-Chlor-3-fluornitrobenzol
  • Zu einer Lösung aus 3-Fluornitrobenzol (2 g, 14,2 mmol) in THF (30 ml) von –78°C wurde N-Bromsuccinimid (7,58 g, 42,6 mmol) in THF (20 ml) gegeben, und NaHMDS (1 M in THF, 28,4 ml, 28,4 mmol) wurde hinzugetropft, wobei die interne Temperatur auf unter –75°C gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde für 30 min bei –78°C gerührt. Dann wurde sie zwischen 5% HCl und Ethylacetat aufgetrennt. Die vereinigte organische Schicht wird über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und Chromatographie des resultierenden Feststoffs an Kieselgel (20% Ethylacetat/Hexan) ergab das gewünschte Produkt (300 mg, 9,6%).
    EI-MS (m/z) 221 (M+).
  • b) 2-Chlor-3-fluoranilin
  • Zur Lösung aus 2-Brom-3-fluornitrobenzol (100 mg, 0,46 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde Zinn(II)-chlorid (520 mg, 2,3 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. NaHCO3 (aq) wurde auf pH = 7 hinzugegeben. Dann wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 ×). Die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt des gewünschten Produkts aufkonzentriert (80 mg, 93%).
    EI-MS (m/z) 191 (M+).
  • c) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-brom-3-fluorphenyl)harnstoff
  • Zu einer Lösung aus 2-Brom-3-fluoranilin (42 mg, 0,22 mmol) in Toluol (5 ml) wurden Triphosgen (26 mg, 0,09 mmol) und Triethylamin (0,04 ml, 0,26 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und dann wurde sie zu 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (44 mg, 0,22 mmol) in DMF (1 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Chromatographie der resultierenden Flüssigkeit an Kieselgel (30% Ethylacetat/Hexan) ergab das gewünschte Produkt (7 mg, 7%).
    EI-MS (m/z) 439,6 (M+).
  • Beispiele 153, 154 und 155: Herstellung von N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff-hydrochlorid, N-[4-Chlor-3-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid und N-[4-Chlor-3-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • N-[(1-Ethyl-pyrrolidin-2-yl)methyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Sulfonamidbildung wurden 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (2,0 g, 6,88 mmol), 2-Aminomethyl-1-ethyl-pyrrolidin (882 mg, 6,88 mmol) und Triethylamin (1,92 ml, 13,76 mmol) umgesetzt. Das Rohprodukt (2,64 g) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
    LC-MS (m/z) 382,0 (M+).
  • N-[(1-Ethyl-pyrrolidin-2-yl)methyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrolyseverfahrens wurden rohes N-[(1-Ethyl-pyrrolidin-2-yl)methyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (1,50 g), 60%iges NaH (471 mg, 11,78 mmol) und Wasser (85 μl, 4,72 mmol) zur Bildung des Rohprodukts umgesetzt (1,98 g), das in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt wurde.
    LC-MS (m/z) 364,2 (M+).
  • N-[(1-Ethyl-pyrrolidin-2-yl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Hydrierungsverfahrens wurde rohes N-[(1-Ethyl-pyrrolidin-2-yl)methyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (2,18 g) mit Wasserstoff und 10% Pd/C (300 mg) reduziert. Das Rohprodukt (1,85 g) wurde in den nächsten Schritt ohne Reinigung überführt.
  • N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff-hydrochlorid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-[(1-Ethyl-pyrrolidin-2-yl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (616 mg) und 2-Bromphenylisocyanat (176 mg, 0,89 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (14 mg, 3% für 4 Schritte).
    LC-MS (m/z) 533,0 (M+).
  • N-[4-Chlor-3-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-[(1-Ethyl-pyrrolidin-2-yl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (616 mg) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (167 mg, 89 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (13 mg, 2,3% für 4 Schritte).
    LC-MS (m/z) 523,2 (M+).
  • N-[4-Chlor-3-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid
  • Unter Befolgen des in Beispiel 15 umrissenen allgemeinen Verfahrens zur Harnstoffbildung wurden rohes N-[(1-Ethyl-pyrrolidin-2-yl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (410 mg) und 2-Chlorphenylisocyanat (249 mg, 1,62 mmol) zur Bildung des gewünschten Harnstoffs gekuppelt (560 mg, 9,6% für 4 Schritte).
    LC-MS (m/z) 487,2 (M+).
  • Behandlungsverfahren
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon können in der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Erkrankungszustands in einem Menschen oder anderen Säugetier verwendet werden, der durch übermäßige oder ungesteuerte IL-8-Cytokinproduktion durch die Zellen eines solchen Säugetiers, wie z. B. Monozyten und/oder Makrophagen, aber nicht darauf beschränkt, oder andere Chemokine, die an den IL-8 α- oder -β-Rezeptor binden, ebenfalls als Typ I- oder Typ II-Rezeptor bezeichnet, verschlimmert oder verursacht wird.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Chemokin-vermittelten Erkrankung bereit, worin das Chemokin ein solches ist, das an einen IL-8 α- oder -β-Rezeptor bindet, und wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon umfaßt. Insbesondere sind die Chemokine IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer Menge verabreicht, die ausreichend ist, um die Cytokinfunktion zu hemmen, insbesondere IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78, so daß sie biologisch auf normale Grade der physiologischen Funktion oder in manchen Fällen auf subnormale Grade abreguliert werden, um den Erkrankungszustand zu lindern. Abnormale Spiegel von IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 z. B. im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung stellen folgende dar: (i) Spiegel von freiem IL-8 von gleich oder mehr als 1 Pikogramm pro ml; (ii) jedes zellgebundene IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 oberhalb normaler physiologischer Spiegel; oder (iii) die Gegenwart von IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 oberhalb von Basisspiegeln in Zellen oder Geweben, in denen IL-8; GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 bzw. ENA-78 erzeugt wird.
  • Es wurde allgemein gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) einen längeren t1/2-Wert und verbesserte orale Bioverfügbarkeit gegenüber den Verbindungen haben, die in Wo 96/25157 und WO 97/29743 offenbart werden.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände, in denen die übermäßige oder ungesteuerte IL-8-Produktion an der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Erkrankung beteiligt ist. Chemokin-vermittelte Erkrankungen schließen ein: Psoriasis, atopische Dermatitis, Osteoarthritis, rheumathoide Arthritis, Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, akute respiratorische Insuffizienz (ARDS), entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Schlaganfall, septischer Schock, multiple Sklerose, endotoxischer Schock, gramnegative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Glomerulonephritis, Thrombose, Transplantat-Wirt-Reaktion, Alzheimer-Krankheit, Allotransplantatabstoßungen, Malaria, Restinose, Angiogenese, Atherosklerose, Osteoporose, Gingivitis und unerwünschte hämatopoetische Stammzellfreisetzung und Krankheiten, die durch respiratorische Viren, Herpesviren und Hepatitisviren verursacht werden, Meningitis, Herpes-Enzephalitis, ZNS-Vaskulitis, traumatische Hirnverletzung, ZNS-Tumore, Subarachnoidalblutung, postchirurgisches Trauma, interstitielle Pneumonitis, Hypersensibilität, kristallinduzierte Arthritis, akute und chronische Pankreatitis, akute alkoholische Hepatitis, nekrotisierende Enterokolitis, chronische Sinusitis, Uveitis, Polymyositis, Vaskulitis, Akne, Magen- und Duodenalgeschwüre, Zöliakie, Ösophagitis, Glossitis, Atemwegsobstruktion, Atemwegsüberempfindlichkeit, Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie, Bronchiektasie, Bronchiolitis, Bronchiolitis obliterans, chronische Bronchitis, Cor pulmonale, Atemnot, Emphysem, Hyperkapnie, Hyperinflation, Hypoxämie, Hypoxie, chirurgische Lungenvolumenreduzierung, Lungenfibrose, Lungenhochdruck, Rechtsherzhypertrophie, Sarkoidose, Obstruktion der kleinen Atemwege, Ventilations-Perfusions-Verteilungsstörung, Keuchen und Lupus.
  • Diese Erkrankungen sind hauptsächlich durch eine massive Neutrophil-Infiltration, T-Zell-Infiltration oder neovaskuläres Wachstum gekennzeichnet und sind mit einer erhöhten IL-8-, GROα-, GROβ-, GROγ-, NAP-2- oder ENA-78-Produktion verbunden, die für die Chemotaxis der Neutrophile in den Entzündungsort oder das gerichtete Wachstum von Endothelzellen verantwortlich ist. Im Gegensatz zu anderen inflammatonischen Cytokinen (IL-1, TNF und IL-6) besitzen IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 die spezielle Eigenschaft der Förderung der Neutrophilchemotaxis, Enzymfreisetzung, die die Elastasefreisetzung einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist, sowie die Superoxidproduktion und -Aktivierung. Die α-Chemokine, aber insbesondere GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78, die über den IL-8-Rezeptor vom Typ I oder II arbeiten, können die Neovaskularisation von Tumoren durch Förderung des gerichteten Wachstums von Endothelzellen fördern. Deshalb würde die Inhibierung von IL-8-induzierter Chemotaxis oder -Aktivierung zu einer direkten Reduzierung der Neutrophilinfiltration führen.
  • Kürzliche Hinweise implizieren ebenfalls die Rolle von Chemokinen in der Behandlung von HIV-Infektionen, Littleman et al., Nature 381, S. 661 (1996) und Koup et al., Nature 381, S. 667 (1996).
  • Die vorliegenden Hinweise indizieren ebenfalls die Verwendung von IL-8-Inhibitoren in der Behandlung von Atherosklerose. Die erste Literaturstelle, Boisvert et al., J. Clin. Invest. 1998, 101: 353–363, zeigt durch Knochenmarktransplantation, daß die Abwesenheit von IL-8-Rezeptoren auf Stammzellen (und daher auf Monozyten/Makrophagen) zu einer Reduktion der Entwicklung atherosklerotischer Plaques in LDL-Rezeptormangelmäusen führt. Zusätzliche unterstützende Literaturstellen sind: Apostolopoulos et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16: 1007–1012; Liu et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17: 317–323; Rus et al., Atherosclerosis, 1996, 127: 263–271; Wang et al., J. Biol. Chem. 1996, 271: 8837–8842; Yue et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240: 81–84; Koch et al., Am. J. Pathol., 1993, 142: 1423–1431; Lee et al., Immunol. Lett., 1996, 53, 109–113; und Terkeltaub et al., Arterioscler. Thromb., 1994, 14: 47–53.
  • Die vorliegende Erfindung sieht ebenfalls ein Mittel zur Behandlung in einer akuten Situation sowie zur Vorbeugung bei denjenigen Individuen, die als anfällig erachtet werden, für ZNS-Verletzungen durch die Chemokinrezeptor-Antagonistenverbindungen der Formel (I) vor.
  • ZNS-Verletzungen wie hier definiert schließen sowohl offenes oder penetrierendes Schädeltrauma, wie z. B. durch Chirurgie, oder eine stumpfe Schädeltraumaverletzung ein, wie z. B. durch eine Verletzung in der Kopfregion. Ebenfalls eingeschlossen innerhalb dieser Definition ist ischämischer Schlaganfall, insbesondere für das Hirngebiet.
  • Ischämischer Schlaganfall kann als eine fokale neurologische Störung definiert werden, die aus einer unzureichenden Blutzufuhr zu einem besonderen Hirngebiet resultiert, gewöhnlich als Folge eines Embolus, von Thrombi oder eines lokalen atheromatösen Verschlusses des Blutgefäßes. Die Rolle von Entzündungscytokinen auf diesem Gebiet ist aufgetaucht, und die vorliegende Erfindung stellt ein Mittel zur potentiellen Behandlung dieser Verletzungen bereit. Relativ wenig Behandlung für eine akute Verletzung wie diese ist derzeit verfügbar.
  • TNF-α ist ein Cytokin mit entzündungsfördernden Wirkungen, einschließlich endothelialer Leukozytenadhäsionsmolekülexpresseion. Die Leukozyten infiltrieren in ischämische Hirnschädigungen, und daher würden Verbindungen, die die TNF-Spiegel hemmen oder verringern, nützlich zur Behandlung von ischämischer Hirnverletzung sein. Siehe Liu et al., Stroke, Bd. 25, Nr. 7, S. 1481–88 (1994), deren Offenbarung hier durch Verweis eingeführt wird.
  • Modelle der stumpfen Schädelverletzungen und Behandlung mit gemischten 5-LO/CO-Mitteln werden erörtert in Shohami et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Bd. 3, Nr. 2, S. 99–107 (1992), deren Offenbarung hier durch Verweis eingeführt wird. Es wurde gefunden, daß eine Behandlung, die die Ödembildung reduziert, das funktionelle Ergebnis in den behandelten Tieren verbessert.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer Menge verabreicht, die ausreichend ist, um IL-8, das an die IL-8-alpha- oder -beta-Rezeptoren bindet, von der Bindung an diese Rezeptoren zu hemmen, wie es durch eine Reduzierung der Neutrophilchemotaxis und -aktivierung nachgewiesen wird. Der Befund, daß die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren der IL-8-Bindung sind, beruht auf den Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) in den in-vitro-Rezeptorbindungstests, die hier beschrieben werden. Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren von Typ II IL-8-Rezeptoren sind.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "IL-8-vermittelte Erkrankung oder Krankheitszustand" jeden und alle Krankheitszustände, in denen IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 eine Rolle spielen, entweder durch Erzeugung von IL-8, GROα, GROβ, GROα, NAP-2 oder ENA-78 selbst oder indem IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 zur Freisetzung eines anderen Monokins veranlaßt werden, wie z. B. IL-1, IL-6 oder TNF, aber nicht darauf beschränkt. Ein Krankheitszustand, in dem z. B. IL-1 eine Hauptkomponente ist, und dessen Erzeugung oder Wirkung als Reaktion auf IL-8 verschlimmert oder sekretiert wird, würde daher als ein durch IL-8 vermittelter Krankheitszustand betrachtet werden.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Chemokin-vermittelte Erkrankung oder Krankheitszustand" jeden und alle Krankheitszustände, in denen ein Chemokin, das an einen IL-8-α- oder -β-Rezeptor bindet, eine Rolle spielt, wie z. B. IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78, aber nicht darauf beschränkt. Dies würde einen Krankheitszustand einschließen, in dem IL-8 eine Rolle spielt, entweder durch Erzeugung von IL-8 selbst, oder indem IL-8 die Freisetzung eines anderen Monokins veranlaßt, wie z. B. IL-1, IL-6 oder TNF, aber nicht darauf beschränkt. Ein Krankheitszustand, in dem z. B. IL-1 eine Hauptkomponente ist, und dessen Erzeugung oder Wirkung als Reaktion auf IL-8 verschlimmert oder abgesondert wird, würde deshalb als ein durch IL-8-vermittelter Krankheitszustand betrachtet werden.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cytokin" jedes sezernierte Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinflußt und ein Molekül ist, das Wechselwirkungen zwischen Zellen in der Immun-, Enzündungs- oder hämatopoetischen Reaktion moduliert. Ein Cytokin schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf Monokine und Lymphokine, unabhängig von den Zellen, die sie erzeugen. Z. B. wird ein Monokin allgemein als durch eine mononukleäre Zelle erzeugt und sezerniert bezeichnet, wie z. B. durch einen Makrophagen oder Monozyt. Viele andere Zellen erzeugen jedoch auch Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Hirnastrocyten, Knochenmarksstromazellen, epiderale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Lymphokine werden allgemein als durch Lymphozytenzellen erzeugt bezeichnet. Beispiele für Cytokine schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β).
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Chemokin" jedes sezernierte Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinflußt und ein Molekül ist, das Wechselwirkungen zwischen Zellen in der Immun-, Entzündungs- oder hämatopoetischen Reaktion moduliert, ähnlich dem obigen Begriff "Cytokin". Ein Chemokin wird primär durch Zelltransmembranen sezerniert und verursacht Chemotaxis und Aktivierung von spezifischen weißen Blutkörperchen und Leukozyten, Neutrophilen, Monozyten und Makrophagen, T-Zellen, B-Zellen, Endothelzellen und glatten Muskelzellen. Beispiele für Chemokine schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1α, MIP-β, PF4 und MCP-1, -2 und -3.
  • Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Therapie wird sie (es) normalerweise zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standardpraxis formuliert werden. Diese Erfindung betrifft daher ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame, nicht-toxische Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
  • Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch akzeptable Salze davon und solche beinhaltende pharmazeutische Zusammensetzungen können zweckmäßig auf jedem der Wege verabreicht werden, die herkömmlich zur Wirkstoffverabreichung verwendet werden, z. B. oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlichen Arzneiformen verabreicht werden, die durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in herkömmlichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten, zweiten therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können das Vermischen, Granulieren und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile nach Bedarf für die gewünschte Zubereitung beinhalten. Man wird einsehen, daß die Form und Eigenschaft des pharmazeutisch akzeptablen Trägers oder Verdünnungsmittels durch die Menge des Wirkstoffs, mit der er/es kombiniert wird, durch den Verabreichungsweg und durch andere allgemein bekannte Variablen diktiert wird. Der (die) Träger muß (müssen) "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und nicht nachteilig für den Empfänger ist (sind).
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann z. B. entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Exemplarisch für feste Träger sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dgl. Exemplarisch für flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Wasser und dgl. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Zeitverzögerungsmaterial einschließen, das allgemein fachbekannt ist, wie z. B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs.
  • Eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen kann eingesetzt werden. Falls somit ein fester Träger verwendet wird, kann die Zubereitung tablettiert werden, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform gegeben werden oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette sein. Die Menge des festen Trägers wird weithin variieren, aber wird vorzugsweise von ca. 25 mg bis ca. 1 g sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer Ampulle oder einer nicht-wäßrigen flüssigen Suspension, sein.
  • Verbindungen der Formel (I) können topisch verabreicht werden, d. h. durch nicht-systemische Verabreichung. Dies schließt die externe Anwendung einer Verbindung der Formel (I) auf die Epidermis oder die Mundhöhle und die Einflößung einer solchen Verbindung in das Ohr, das Auge oder die Nase ein, so daß die Verbindung nicht signifikant in den Blutstrom eintritt. Im Gegensatz bezeichnet die systemische Verabreichung die orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
  • Zur topischen Verabreichung geeignete Formulierungen schließen flüssige der halbflüssige Zubereitungen ein, die zur Durchdringung der Haut zum Entzündungsort geeignet sind, wie z. B. Einreibemittel, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten, und Tropfen, die zur Verabreichung an das Auge, das Ohr oder die Nase geeignet sind. Der Wirkstoff kann zur topischen Verabreichung 0,001 bis 10% G/G umfassen, z. B. 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung. Er kann jedoch bis zu 10% G/G umfassen, aber wird vorzugsweise weniger als 5% G/G umfassen, besonders bevorzugt 0,1 bis 1% G/G der Formulierung.
  • Erfindungsgemäße Lotionen schließen diejenigen ein, die zur Anwendung auf die Haut oder das Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wäßrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält, und kann durch Verfahren hergestellt werden, die ähnlich denjenigen für die Zubereitung von Tropfen sind. Lotionen oder Einreibemittel zur Anwendung auf die Haut können ebenfalls ein Mittel zur Beschleunigung des Trocknens und zur Kühlung der Haut einschließen, wie z. B. einen Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchtigkeitsmittel, wie Glycerin, oder ein Öl, wie Rizinusöl oder Erdnußöl.
  • Erfindungsgemäße Cremes, Salben oder Pasten sind halbfeste Formulierungen des Wirkstoffs zur äußeren Anwendung. Sie können durch Mischen des Wirkstoffs in feinverteilter oder gepulverter Form, allein oder in Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit, mit Hilfe geeigneter Ausrüstung mit einer fettigen oder nicht-fettigen Basis hergestellt werden. Die Basis kann Kohlenwasserstoffe umfassen, wie hartes, weiches oder flüssiges Paraffin, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; einen Schleim; ein Öl natürlichen Ursprungs, wie Mandel-, Mais-, Erdnuß-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollfett oder seine Derivate oder eine Fettsäure wie Stearin- oder Oleinsäure zusammen mit einem Alkohol wie Propylenglykol oder einem Makrogel. Die Formulierung kann jedes geeignete Tensid beinhalten, wie ein anionisches, kationisches oder nicht-ionisches Tensid, wie einen Sorbitanester oder ein Polyoxyethylen-Derivat davon. Suspendiermittel, wie natürliche Gummen, Cellulose-Derivate oder anorganische Stoffe, wie silicathaltige Kieselerden, und andere Bestandteile wie Lanolin können ebenfalls eingeschlossen werden.
  • Erfindungsgemäße Tropfen umfassen sterile wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen und können durch Auflösen des Wirkstoffs in einer geeigneten wäßrigen Lösung eines bakteriziden und/oder fungiziden Mittels und/oder jedes anderen geeigneten Konservierungsmittels hergestellt werden und schließen vorzugsweise ein Tensid ein. Die resultierende Lösung kann dann durch Filtration geklärt, in einen geeigneten Behälter überführt, der dann versiegelt wird, und durch Autoklavieren oder Halten auf 98–100°C für eine halbe Stunde sterilisiert werden. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in den Behälter durch eine aseptische Technik überführt werden. Beispiele für bakterizide und fungizide Mittel, die zum Einschluß in den Tropfen geeignet sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer öligen Lösung schließen Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglykol ein.
  • Verbindungen der Formel (I) können parenteral verabreicht werden, d. h. durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung. Die subkutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung sind allgemein bevorzugt. Geeignete Arzneiformen für eine solche Verabreichung können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Inhalation verabreicht werden, d. h. durch intranasale und orale Inhalationsverabreichung. Geeignete Arzneiformen für eine solche Verabreichung, wie z. B. eine Aerosolformulierung oder ein Dosierinhalator, können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden.
  • Für alle hier offenbarten Verfahren der Verwendung für die Verbindungen der Formel (I) wird das tägliche orale Dosierungsschema vorzugsweise von 0,01 bis 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Das tägliche parenterale Dosierungsschema 0,001 bis 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Das tägliche topische Dosierungsschema wird vorzugsweise 0,1 bis 150 mg sein, verabreicht 1- bis 4-mal, vorzugsweise 2- oder 3-mal täglich. Das tägliche Inhalationsdosierungsschema wird vorzugsweise 0,01 bis ca. 1 mg/kg pro Tag sein. Ein Fachmann wird ebenfalls erkennen, daß die optimale Menge und der optimale Abstand der individuellen Dosierungen in einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon durch die Natur und das Ausmaß des behandelten Zustands, die Form, den Weg und den Ort der Verabreichung und den behandelten Patienten bestimmt werden, und daß solche Optima durch herkömmliche Techniken bestimmt werden können. Ein Fachmann wird ebenfalls anerkennen, daß der optimale Behandlungsverlauf, d. h. die Anzahl von Dosen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, die pro Tag für eine definierte Anzahl von Tagen gegeben werden, durch die Fachleute unter Verwendung herkömmlicher Bestimmungstests für den Behandlungsverlauf sichergestellt werden kann.
  • Die Erfindung wird jetzt unter Verweis auf die folgenden biologischen Beispiele beschrieben, die allein zur Erläuterung und nicht als eine Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung aufzufassen sind.
  • Biologische Beispiele
  • Die IL-8- und GROα-Chemokin-inhibitorischen Wirkungen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch den folgenden in-vitro-Test bestimmt:
  • Rezeptorbindungstests
  • [125I]-IL-8 (human, rekombinant) wird von Amersham Corp., Arlington Heights, IL, mit einer spezifischen Aktivität von 2000 Ci/mmol erhalten. GROα wird von NEN – New England Nuclear erhalten. Alle anderen Chemikalien sind von Analysenqualität. Hohe Mengen rekombinanter humaner IL-8 Typ α- und β-Rezeptoren wurden individuell in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters wie zuvor beschrieben exprimiert (Holmes et al., Science, 1991, 253, 1278). Die Ovarialmembranen des Chinesischen Hamsters wurden gemäß einem zuvor beschriebenen Protokoll homogenisiert (Haour et al., J. Biol. Chem., 249, S. 2195–2205 (1974)), außer daß der Homogenisierungspuffer zu 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), 1 mM PMSF (α-Toluolsulfonylfluorid), 0,5 mg/l Leupeptin, pH 7,5 verändert wird. Die Membranproteinkonzentration wird unter Verwendung des Pierce Co. Micro-Assay-Kits unter Verwendung von Rinderserumalbumin als Standard bestimmt. Alle Tests werden in einem Format mit einer Mikroplatte mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Jede Reaktionsmischung enthält 125I-IL-8 (0,25 nM) oder 125I-GROα und 0,5 μg/ml IL-8Rα- oder 1,0 μg/ml IL-8Rβ-Membranen in 20 mM Bis-Trispropan und 0,4 mM Tris-HCl-Puffer, pH 8,0, enthaltend 1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM Na und 0,03% CHAPS. Zusätzlich wird Wirkstoff oder interessierende Verbindung hinzugegeben, der/die zuvor in DMSO gelöst wurde, um eine Endkonzentration zwischen 0,01 nM und 100 μM zu erreichen. Der Test wird durch Zugabe von 125I-IL-8 gestartet. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Platte unter Verwendung eines Tomtec-Harvester mit 96 Vertiefungen auf eine Glasfaserfiltermatte abgeerntet, die mit 1% Polyethylenimin/0,5% BSA blockiert und 3-mal mit 25 mM NaCl, 10 mM Tric-HCl, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 0,03% CHAPS, pH 7,4 gewaschen wird. Der Filter wird dann getrocknet und an einem Betaplate-Flüssigszintillationszählers gezählt. Der rekombinante IL-8-Rα- oder Typ-I- Rezeptor wird hier ebenfalls als der nicht-permissive Rezeptor bezeichnet, und der rekombinante IL-8-Rβ- oder Typ II-Rezeptor wird als der permissive Rezeptor bezeichnet.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel (I), Beispiele 1 bis 106, wiesen eine positive inhibitorische Aktivität in diesem Test mit IC50-Werten von < 30 μM auf.
  • Chemotaxistest
  • Die in-vitro-inhibitorischen Eigenschaften dieser Verbindungen werden im Neutrophil-Chemotaxistest bestimmt, wie beschrieben in Current Protocols in Immunology, Bd. I, Suppl. 1, Unit 6.12.3, dessen Offenbarung hier durch Verweis in seiner Gesamtheit eingeführt wird. Neutrophile wurden aus Humanblut isoliert, beschrieben in Current Protocols in Immunology, Bd. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1, dessen Offenbarung hier durch Verweis in seiner Gesamtheit eingeführt wird. Die Chemoattraktantien IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ und NAP-2 werden in die untere Kammer einer Kammer mit 48 Vertiefungen (Neuro Probe, Cabin John, MD) mit einer Konzentration zwischen 0,1 und 100 nM gegeben. Die zwei Kammern werden durch einen 5 μm-Polycarbonatfilter getrennt. Wenn Verbindungen dieser Erfindung getestet werden, werden sie mit den Zellen (0,001–1000 nM) gerade vor der Zugabe der Zellen zur oberen Kammer vermischt. Die Inkubation läßt man für ca. 45 bis 90 min bei ca. 37°C in einem angefeuchteten Inkubator mit 5% CO2 fortschreiten. Am Ende des Inkubationszeitraums wird die Polycarbonatmembran entfernt und die Oberseite gewaschen und die Membran dann unter Verwendung des Diff Quick-Anfärbeprotokolls angefärbt (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Zellen, die sich auf die Chemokine hin bewegt haben, werden visuell unter Verwendung eines Mikroskops gezählt. Allgemein werden vier Felder für jede Probe gezählt, und diese Zahlen werden gemittelt, um die Durchschnittszahl von Zellen zu ergeben, die gewandert sind. Jede Probe wird dreifach getestet und jede Verbindung wenigstens 4-mal wiederholt. Zu bestimmten Zellen (Zellen der Positivkontrolle) wird keine Verbindung gegeben, und diese Zellen stellen die maximale chemotaktische Reaktion der Zellen dar. Für den Fall, daß eine Negativkontrolle (unstimuliert) erwünscht ist, wird kein Chemokin zur unteren Kammer gegeben. Der Unterschied zwischen der Positivkontrolle und der Negativkontrolle stellt die chemotaktische Aktivität der Zellen dar.
  • Elastasefreisetzungstest
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden auf ihre Fähigkeit zur Verhinderung der Elastasefreisetzung aus humanen Neutrophilen untersucht. Neutrophile werden aus Humanblut isoliert, wie beschrieben in Current Protocols in Immunology Bd. 2, Suppl. 1, Unit 7.23.1. 0,88 × 106 PMNs-Zellen, die in Ringer-Lösung suspendiert sind (NaCl 118, KCl 4,56, NaHCO3 25, KH2PO4 1,03, Glucose 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4), werden in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen mit einem Volumen von 50 μl gegeben. Zu dieser Platte wird die Testverbindung (0,001–1000 nM) in einem Volumen von 50 μl, Cytochalasin B in einem Volumen von 50 μl (20 μg/ml) und Ringer-Puffer in einem Volumen von 50 μl gegeben. Diese Zellen werden für 5 min erwärmen gelassen (37°C, 5% CO2, 95% rel. Feuchtigkeit), bevor IL-8, GROα, GROβ, GROγ oder NAP-2 mit einer Endkonzentration von 0,01–1000 nM hinzugegeben werden. Man läßt die Reaktion für 45 min fortschreiten, bevor die Platte mit 96 Vertiefungen zentrifugiert (800 × g 5 min) und 100 μl des Überstands entfernt werden. Dieser Überstand wird zu einer zweiten Platte mit 96 Vertiefungen gegeben, gefolgt von einem künstlichen Elastasesubstrat (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) auf eine Endkonzentration von 6 μg/ml, gelöst in phosphatgepufferter Kochsalzlösung. Die Platte wird unmittelbar in ein Fluoreszenzlesegerät für Platten mit 96 Vertiefungen gegeben (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) und die Daten in Intervallen von 3 min gemäß dem Verfahren von Nakajima et al. gesammelt, J. Biol. Chem. 254 4027 (1979). Die aus den PMNs freigesetzte Elastasemenge wird durch Messung der Geschwindigkeit des MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC-Abbaus berechnet.
  • TNF-α im traumatischen Hirnverletzungstest
  • Der vorliegende Test sieht die Untersuchung der Expression von Tumornekrosefaktor-mRNA in spezifischen Hirnregionen vor, die einer experimentell induzierten lateralen traumatischen Fluidperkussions-Hirnverletzung ("traumatic brain injury", TBI) von Ratten folgt. Ausgewachsene Sprague-Dawley-Ratten (n = 42) wurden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg, i. p.) anästhesiert und einer lateralen Fluidperkussions-Hirnverletzung moderater Schwere (2,4 atm) unterworfen, zentriert über dem linken temporaparietalen Cortex (n = 18), oder einer "Schein"-Behandlung (Anästhesie und Operation ohne Verletzung, n = 18) unterworfen. Die Tiere wurden durch Köpfen zum Zeitpunkt 1, 6 und 24 h nach der Verletzung getötet, die Hirne entfernt, und Gewebeproben des linken (verletzten) parietalen Cortex (LC), des entsprechenden Gebietes im kontralateralen rechten Cortex (RC), des zum verletzten parietalen Cortex benachbarten Cortex (LA), des entsprechenden benachbarten Gebietes im rechten Cortex (RA), des linken Hippocampus (LH) und des rechten Hippocampus (RH) werden hergestellt. Gesamt-RNAs werden isoliert, und eine Northern-Blot-Hybridisierung wird durchgeführt und relativ zu einer TNF-α-Positivkontroll-RNA (Makrophage = 100%) quantifiziert. Eine deutliche Zunahme der TNF-α-mRNA-Expression wird im LH (104 ± 17% der Positivkontrolle, p < 0,05 verglichen mit Schein), LC (105 ± 21%, p < 0,05) und LA (69 ± 8%, p < 0,01) in der traumatisierten Gehirnhälfte 1 h nach der Verletzung beobachtet. Eine erhöhte TNF-α-mRNA-Expression wird ebenfalls im LH (46 ± 8%, p < 0,05), LC (30 ± 3%, p < 0,01) und LA (32 ± 3%, p < 0,01) nach 6 h beobachtet, die sich 24 h nach der Verletzung auflöst. In der kontralateralen Gehirnhälfte ist die Expression von TNF-α-mRNA im RH (46 ± 2%, p < 0,01), RC (4 ± 3%) und RA (22 ± 8%) nach 1 h und im RH (28 ± 11%), RC (7 ± 5%) und RA (26 ± 6%, p < 0,05) nach 6 h erhöht, aber nicht nach 24 h nach der Verletzung. In Schein- (Operation ohne Verletzung) oder natürlichen Tieren werden keine übereinstimmenden Veränderungen der Expression von TNF-α-mRNA in irgendeinem der 6 Hirngebiete in jeder Gehirnhälfte zu jedem Zeitpunkt beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, daß die temporale Expression von TNF-α-mRNA im Anschluß an eine parasagittale Fluidperkussions-Hirnverletzung in spezifischen Hirnregionen verändert ist, einschließlich derjenigen der nicht-traumatisierten Gehirnhälfte. Da TNF-α den Nervenwachstumsfaktor (NGF) induzieren und die Freisetzung anderer Cytokine aus aktivierten Astrozyten stimulieren kann, spielt diese posttraumatische Veränderung der Genexpression von TNF-α eine wichtige Rolle sowohl in der akuten als auch regenerativen Reaktion auf ZNS-Trauma.
  • ZNS-Verletzungsmodell für IL-1β-mRNA
  • Dieser Test charakterisiert die regionale Expression von Interleukin-1β-(IL-1β)-mRNA in spezifischen Hirnregionen im Anschluß an eine experimentelle laterale traumatische Fluidperkussions-Hirnverletzung (TBI) in Ratten. Ausgewachsene Sprague-Dawley-Ratten (n = 42) werden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg, i. p.) anästhesiert und einer lateralen Fluidperkussions-Hirnverletzung moderater Schwere (2,4 atm), zentriert über dem linken temporaparietalen Cortex (n = 18), oder einer "Schein"-Behandlung (Anästhesie und Operation ohne Verletzung) unterworfen. Die Tiere werden 1, 6 und 24 h nach der Verletzung getötet, die Gehirne werden entfernt, und Gewebeproben des linken (verletzten) parietalen Cortex (LC), des entsprechenden Gebietes im kontralateralen rechten Cortex (RC), des dem verletzten parietalen Cortex benachbarten Cortex (LA), des entsprechenden benachbarten Gebietes im rechten Cortex (RA), des linken Hippocampus (LH) und des rechten Hippocampus (RH) werden präpariert. Gesamt-RNA wird isoliert und eine Northern-Blot-Hybridisierung durchgeführt, und die Menge von IL-1β-mRNA in Hirngewebe wird als prozentuale relative Radioaktivität in der IL-1β-positiven Makrophagen-RNA dargestellt, die auf das gleiche Gel aufgetragen wurde. 1 h nach der Hirnverletzung wird eine deutliche und signifikante Zunahme der Expression von IL-1β-mRNA im LC (20,0 ± 0,7% der Positivkontrolle n = 6, p < 0,05, verglichen mit dem Scheintier), LH (24,5 ± 0,9%, p < 0,05) und LA (21,5 ± 3,1%, p < 0,05) in der verletzten Gehirnhälfte beobachtet, die bis zu 6 h nach der Verletzung im LC (4,0 ± 0,4%, n = 6, p < 0,05) und LH (5,0 ± 1,3%, p < 0,05) erhöht blieb. In Schein- oder natürlichen Tieren wird keine Expression von IL-1β-mRNA in jedem der entsprechenden Hirngebiete beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, daß die temporale Expression von IL-1β-mRNA im Anschluß an TBI regional in den spezifischen Hirnregionen stimuliert wird. Diese regionalen Veränderungen der Cytokine, wie z. B. IL-1β, spielen eine Rolle in der posttraumatischen Reaktion.

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 01120001
    worin Rb unabhängig Wasserstoff, NR6R7, OH, ORa, C1-5-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl-C2-4-alkenyl; Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-5-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl-C2-4-alkenyl, Heterocyclus, Heterocyclus-C1-4-alkyl oder eine Heterocyclus-C2-4-alkenyl-Einheit ist, wobei alle Einheiten gegebenenfalls ein- bis dreimal unabhängig substituiert sein können mit Halogen; Nitro; halogensubstituiertem C1-4-Alkyl; C1-4-Alkyl; Amino, Mono- oder Di-C1-4-alkyl-substituiertem Amin; ORa; C(O)Ra; NRaC(O)Ra; OC(O)NR6R7; Hydroxy; NR9C(O)Ra; S(O)m'Ra; C(O)NR6R7; C(O)OH; C(O)ORa; S(O)tNR6R7; oder NHS(O)tRa; oder sich die zwei Rb-Substituenten verbinden, um einen 3- bis 10-gliedrigen Ring zu bilden, der gegebenenfalls substituiert ist und zusätzlich zu gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl unabhängig 1 bis 3 NRa-, O-, S- SO- oder SO2-Einheiten enthält, die gegebenenfalls ungesättigt sein können; Ra eine C1-5-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclus-, COORa'- oder Heterocyclus-C1-4-alkyl-Einheit ist, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können; Ra' eine C1-5-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclus- oder Heterocyclus-C1-4-alkyl-Einheit ist, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können; m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; m' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist; t 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; s eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; R1 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-10-Alkyl, halogensubstituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, halogensubstituiertem C1-10-Alkoxy, Azid, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, Hydroxy, Hydroxy-substituiertem C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl-C2-10-alkenyl, Aryloxy, Aryl-C1-4-alkyloxy, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl-C2-10-alkenyl, Heteroaryl-C1-4-alkyloxy, Heterocyclus, Heterocyclus-C1-4-alkyl, Heterocyclus-C1-4-alkyloxy, Heterocyclus-C2-10-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-10-Alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10-Alkenyl-C(O)R11, C2-10-Alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)tR13 und (CR8R8)qS(O)tNR4R5 oder zwei R1-Einheiten zusammen O-(CH2)sO oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, und worin die Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- und Heterocyclus-Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R4 und R5 unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus-C1-4-alkyl sind oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches, aus O, N und S ausgewähltes Heteroatom umfassen kann; R6 und R7 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, Heteroaryl, Aryl, C1-4-Alkylaryl oder Alkyl-C1-4-heteroaryl sind, die alle gegebenenfalls substituiert sein können, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, das aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt ist, und wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann; Y Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, halogensubstituiertes C1-10-Alkoxy, Azid, (CR8R8)qS(O)tRa, (CR8R8)qORa, Hydroxy, hydroxysubstituiertes C1-4-Alkyl, Aryl; Aryl-C1-4-alkyl, Aryloxy, Aryl-C1-4-alkyloxy, Aryl-C2-10-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl-C1-4-alkyloxy, Heteroaryl-C2-10-alkenyl, Heterocyclus, Heterocyclus-C1-4-alkyl, Heterocyclus-C2-10-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, C2-10-Alkenyl- C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10-Alkenyl-C(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, C2-10-Alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)tR13, (CR8R8)qS(O)tNR4R5, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5 oder (CR8R8)qNR4C(NR5)R11 ist oder zwei Y-Einheiten zusammen O-(CH2)s-O oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, und worin die Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocyclus- und Heterocyclusalkyl-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; R9 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; R10 C1-10-Alkyl-C(O)2R8 ist; R11 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituierter Heterocyclus oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclus-C1-4-alkyl ist; R13 C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus-C1-4-alkyl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 in der 4-Position mit einer elektronenziehenden Einheit substituiert ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R1 Halogen, Cyano oder Nitro ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R1 Halogen ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R1 unabhängig Fluor, Chlor oder Brom ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y in der 2'-Position oder 3'-Position monosubstituiert ist oder in der 2'- oder 3'-Position eines monocyclischen Rings disubstituiert ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin Y Halogen ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin Y unabhängig Fluor, Chlor oder Brom ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Rb Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder mit C(O)OH oder C(O)ORa substituiertes C1-4-Alkyl ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y Halogen ist, n 1 oder 2 ist, R1 Halogen ist, m 1 oder 2 ist und Rb unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder mit C(O)OH oder C(O)ORa substituiertes C1-4-Alkyl ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden Elementen besteht: N-(2-Hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-(2-Hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Hydroxy-3-N''-benzylaminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-(2-Hydroxy-3-N''-benzylaminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(N'',N''-dimethyl)-aminosulfonyl-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Hydroxy-3-N'',N''-dimethylaminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-(2-Hydroxy-3-N''-methylaminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-(2-Hydroxy-3-N''-methylaminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-[N-(methoxycarbonylmethyl)aminosulfonyl]-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(N''-(2-methoxylcarbonyl)methyl)-aminosulfonyl-4-chlorphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-[(N''-2-carboxymethyl)-aminosulfonyl]-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(N''-2-carboxymethyl)-aminosulfonyl-4-chlorphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorphenyl]-N'-phenylharnstoff; N-(2-Hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorphenyl)-N'-(2-phenoxyphenyl)harnstoff; N-(2-Hydroxy-3-[N''-(3-carboxyethyl)-aminosulfonyl]-4-chlorphenyl)-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff; N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-methylendioxyphenyl)harnstoff; N-(2-Benzyloxyphenyl)-N'-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)harnstoff; N-[3-(N''-Allylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-trifluorethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2,3-dichlorphenyl)-N'-[2-hydroxy-4-methoxy-3-N''-(phenylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[2-hydroxy-4-methoxy-3-N''-(phenylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[3-[N''-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[3-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff; N-[3-[N''-(3-Aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff-trifluoracetat; N-[3-[N''-(3-Aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff-hydrochlorid; N-[3-[N''-(3-Aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat; N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff; N-[3-[N''-(2-Aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[[4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff; N-[3-[[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]harnstoff-trifluoracetat; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[N'',N''-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-3-[N'',N''-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[N''-[2-(dimethylamino)ethyl]aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff-hydrochlorid; N-[4-Chlor-3-[N''-[2-(dimethylamino)ethyl]aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfonyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfonyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(morpholinyl)ethyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(morpholinyl)ethyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[2-(4-morpholinyl)ethyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorpholinylsulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorpholinylsulfonyl)phenyl]harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[N'',N''-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-3-[N'',N''-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(methylsulfinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff; N-[3-[N''-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorpholinosulfonyl)phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff-hydrochlorid; N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff-Kaliumsalz; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff-Natriumsalz; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N''-cyclopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-3-(N''-cyclopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-3-(N''-cyclopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-propylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxyl-3-(N''-propylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxyl-3-(N''-propylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(N''-ethylaminosulfonyl])-2-hydroxyphenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-3-(N''-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-3-(N''-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[5-(tert-butoxycarbonylamino)-5-carboxylpentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff; N-[3-[N''-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxylpentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[3-[N''-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxylpentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]harnstoff; N-(2,3-Dichlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-[[(2-bromphenylamino)carboxyl]ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff; N-[3-[N''-(2-Benzyloxyethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(N''-cyclopropylmethylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(N''-cyclopropylmethylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(N''-cyclopropylmethylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(N''-methoxy-N''-methylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(N''-methoxy-N''-methylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(N''-methoxy-N''-methylaminosulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(N''-pyrrolidinylsulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(N''-pyrrolidinylsulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff; N-[2-Hydroxy-3-(N''-pyrrolidinylsulfonyl)-4-chlorphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylaminosulfonyl]phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylaminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff; und N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-Dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-cyclopentylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-cyclopentylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-cyclopentylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-isoxazolidinylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-isoxazolidinylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-isoxazolidinylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N''-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Chlorphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-N''-(tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)phenyl]harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxycarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-carboxy)azetidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(4-morpholinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]harnstoff-hydrochlorid; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(4-morpholinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N''-[3-(4-morpholinyl)propyl]aminosulfonyl]phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylsulfonyl]phenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(–)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-carboxy)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[3-[N''-(tert-butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]harnstoff; N-[3-[N''-(tert-Butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[3-[N''-(tert-Butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-[3-[N''-[5-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-[3-[N''-(5-Amino-5-carboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid; N-[3-[N''-(5-Amino-5-carboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid; N-[3-[N''-(5-Amino-5-carboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-bromphenyl)harnstoff-hydrochlorid; N-[4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]harnstoff; N-[4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorpholinosulfonyl)-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-[3-[N''-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-[3-[N''-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat; N-[3-[N''-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-[3-[N''-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-trifluoracetat; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N'',N''-dimethylaminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-brom-3-fluorphenyl)harnstoff; N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)phenyl]-N'-(2-chlor-3-fluorphenyl)harnstoff; N-(2-Bromphenyl)-N'-[4-chlor-3-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff-hydrochlorid; N-[4-Chlor-3-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid und N-[4-Chlor-3-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyphenyl]-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff-hydrochlorid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, die N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylphenyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  13. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Verbindung in ihrer Natriumsalzform ist.
  14. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Verbindung in ihrer Kaliumsalzform ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
  16. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Chemokin-vermittelten Erkrankung, die aus den folgenden ausgewählt ist: atopische Dermatitis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, akute respiratorische Insuffizienz (ARDS), entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Schlaganfall, septischer Schock, multiple Sklerose, endotoxischer Schock, Psoriasis, gramnegative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Glomerulonephritis, Thrombose, Transplantat-Wirt-Reaktion, Alzheimer-Krankheit, Allotransplantatabstoßungen, Malaria, Restinose, Angiogenese, Atherosklerose, Osteoporose, Gingivitis und unerwünschte hämatopoetische Stammzellfreisetzung, Krankheiten, die durch respiratorische Viren, Herpesvieren und Hepatitisviren verursacht werden, Meningitis, Herpes-Enzephalitis, ZNS-Vaskulitis, traumatische Hirnverletzung, ZNS-Tumore, Subarachnoidalblutung, postchirurgisches Trauma, Mukoviszidose, vorzeitige Wehen, Husten, Pruritus, interstitielle Pneumonitis, Hypersensibilität, kristallinduzierte Arthritis, Lyme-Arthritis, Fibrodysplasia ossificans progressiva, akute und chronische Pankreatitis, akute alkoholische Hepatitis, nekrotisierende Enterokolitis, chronische Sinusitis, Uveitis, Polymyositis, Vaskulitis, Akne, Magen- und Duodenalgeschwüre, Zöliakie, Ösophagitis, Glossitis, Atemwegsobstruktion, Atemwegsüberempfindlichkeit, Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie, Bronchiektasie, Bronchiolitis, Bronchiolitis obliterans, chronische Bronchitis, Cor pulmonale, Atemnot, Emphysem, Hyperkapnie, Hyperinflation, Hypoxämie, Hypoxie, chirurgische Lungenvolumenreduzierung, Lungenfibrose, Lungenhochdruck, Rechtsherzhypertrophie, Sarkoidose, Obstruktion der kleinen Atemwege, Ventilations-Perfusions-Verteilungsstörung, Keuchen und Lupus.
  17. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) besteht:
    Figure 01240001
    worin R1 nicht Wasserstoff ist und Rb wie in Anspruch 1 definiert ist.
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