CN1334726A - 作为il－8受体拮抗剂的羟基二苯基脲磺酰胺 - Google Patents

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M·R·帕洛维奇
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Abstract

本发明涉及新的羟基二苯基脲磺酰胺、组合物及其中间体。羟基二苯基脲磺酰胺用于治疗由趋化因子白介素－8介导的疾病。

Description

作为IL-8受体拮抗剂的羟基二苯基脲磺酰胺
本发明领域
本发明涉及新的磺酰胺取代的二苯基脲化合物、药用组合物、制备它们的方法及其在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78介导的疾病中的用途。
本发明背景
白介素-8(IL-8)有许多不同的名称，例如中性白细胞引诱剂/活化的蛋白-1(NAP-1)、单核细胞衍生的中性白细胞趋化因子(MDNCF)、中性白细胞活化因子(NAF)和T-细胞淋巴细胞趋化因子。白介素-8为中性白细胞、嗜碱性粒细胞和T-细胞亚群的化学引诱剂。它是由大多数有核细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞暴露于TNF、IL-1α、IL-1β或LPS而产生的，以及由中性白细胞本身暴露于LPS或趋化因子如FMLP时而产生的[M.Baggiolini等，J.C1in.Invest.84，1045(1989)；J.Schroder等，J.Immunol.139，3474(1987)和J.Immunol.144，2223(1990)；Strieter等，Science 243，1467(1989)和J.Biol.Chem.264，10621(1989)；Cassatella等，J.Immunol.148，3216(1992)]。
GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也属于趋化因子家族。类似于IL-8，这些趋化因子也涉及不同的名称。例如，GROα、β、γ分别称作MGSAα、β和γ(Melanoma Growth Stimulating Activity)，参见Richmond等，J.Cell Physiology 129，375(1986)和Chang等，J.Immunol.148，451(1992)。具有直接在CXC基序前的ELR基序的α-家族的所有趋化因子可结合在IL-8B受体上(CXCR2)。
IL-8、GROα、GROβ、GROy、NAP-2和ENA-78在体外激发许多功能。它们均显示对中性白细胞的化学引诱剂特性，同时IL-8和GROα还显示T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞趋化活性。此外，IL-8能诱导来自正常的和特应性个体的嗜碱性粒细胞释放组胺，另外，GRO-α和IL-8能引起溶酶体(lysozomal)酶的释放和来自中性白细胞的突发性呼吸(respiratory burst)。也表明IL-8可增加Mac-l(CD11b/CD18)在中性白细胞上的表面表达而无蛋白的从头合成。这可能有助于增加中性白细胞对血管内皮细胞的粘附。许多已知疾病以大量的中性白细胞浸润为特征。因为IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促使中性白细胞的聚集和激活，这些趋化因子与广泛的急性和慢性炎症性疾病包括牛皮癣和类风湿性关节炎有关[Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Rev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet341，643(1993)]。此外，ELR趋化因子(正在CXC基序前含有氨基酸ELR基序的趋化因子)还与angiostasis有关[Strieter等，Science258，1798(1992)]。
在体外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通过与七跨膜受体结合和激活七跨膜受体，G-蛋白偶联家族，特别是与IL-8受体(尤其IL-8β受体(CXCR2))结合可诱导中性白细胞形状的改变、趋化性、颗粒释放和突发性呼吸[Thomas等，J.Biol.Chem.266，14839(1991)；及Holmes等，Science 253，1278(1991)]。对于该受体家族成员的非肽小分子拮抗剂的开发已有先例。可参看R.Freidinger在“药物研究进展”，40卷，33-98页(Birkhauser Verlag，Basel 1993)中的综述。因此，IL-8受体代表新的抗炎药物开发的最有前景的目标。
两种高亲和力的人IL-8受体(77％同源性)已被鉴定：IL-8Rα，仅与IL-8高亲和地结合和IL-8Rβ，对IL-8以及对GROα、GROβ、GROγ和NAP-2具有高亲和力[见Holmes等，同上；Murphy等，Science 253，1280(1991)；Lee等，J.Biol.Chem.267，16283(1992)；LaRosa等，J.Biol.Chem.267，25402(1992)及Gayle等，J.Biol.Chem.268，7283(1993)]。
在该领域仍有使用能与IL-8α或β受体结合的化合物进行治疗的需求。因此，使用为IL-8受体结合抑制剂的化合物有利于治疗与IL-8产生增加(这种增加引起中性白细胞和T-细胞亚群的趋化性而进入炎症部位)有关的病症。
本发明概述
本发明提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子是一种与IL-8a或b受体结合的因子，该方法包括给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。尤其所述趋化因子为IL-8。
本发明也涉及在需要此治疗的哺乳动物中抑制IL-8与其受体结合的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物。
本发明也提供新的式(I)化合物以及含有式(I)化合物及药用载体或稀释剂的药用组合物。
用于本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐由下面的结构式表示：其中Rb独立为氢、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、环烷基、环烷基C1-5烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基或杂环基C2-4链烯基部分，所有这些部分可独立由卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、一或二-C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羟基、NR9C(O)Ra、S(O)m’Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)tNR6R7、NHS(O)tRa任选取代1-3次。或者，两个Rb取代基连接在一起形成任选取代的3-10元环，所述环除含有任选取代的C1-4烷基外，还独立含有1-3个NRa、O、S、SO或SO2部分，其可以任选是不饱和的；Ra为烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、COORa’或杂环基C1-4烷基部分，所有这些部分可任选被取代；Ra’为烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，所有这些部分可任选被取代；m是1-3的整数；m’是0，或1或2的整数；n是1-3的整数；q是0或1-10的整数；t是0，或1或2的整数；s是1-3的整数；R1独立选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、S(O)tR4、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基取代的C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C2-10链烯基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C1-4烷氧基、杂环基C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)tR13、(CR8R8)qS(O)tNR4R5，或两个R1部分一起可形成O-(CH2)sO或5至6元饱和或不饱和环；其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基部分均可任选被取代；R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自O、N和S的另外的杂原子；R6和R7独立为氢或C1-4烷基，杂芳基、芳基、烷基芳基、烷基C1-4杂烷基，它们均可任选被取代，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子，且该环可任选被取代；Y为氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tRa、(CR8R8)qORa、羟基、羟基取代的C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂芳基C2-10链烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)tR13、(CR8R8)qS(O)tNR4R5、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或两个Y部分一起可形成O-(CH2)s-O或5-6元饱和或不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基基团可以任选被取代；R8为氢或C1-4烷基；R9为氢或C1-4烷基；R10为C1-10烷基C(O)2R8；R11为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-4烷基；R13合适为C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基。
本发明详述
除人类外，式(I)化合物也可用于兽医中，以治疗IL-8或其它能与IL-8α和β受体结合的趋化因子需要抑制的哺乳动物。在动物中治疗(治疗或预防)趋化因子介导的疾病，包括如本文的治疗方法部分所提到的那些病症。
Rb适合独立为氢、NR6R7、OH、ORa、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基或杂环基C2-4链烯基部分，所有这些部分可独立由卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、一或二-C1-4烷基取代的胺、环烷基、环烷基C1-5烷基、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、芳氧基、芳基C1-4氧基、羟基、C1-4烷氧基、NR9C(O)Ra、S(O)m’Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)tNR6R7、NHS(O)tRa任选取代1-3次。或者，两个Rb取代基连接在一起形成任选取代的3-10元环，所述环除含有碳外，还独立含有1-3个NR9、O、S、SO或SO2部分，其可以被任选取代。
Ra适合为烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，所有这些部分可任选被取代。
R1适合独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基(如CF3)、C1-10烷基(如甲基、乙基、异丙基或正丙基)、C2-10链烯基、C1-10烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤代C1-10烷氧基(如三氟甲氧基)、叠氮基、(CR8R8)q S(O)tR4(其中t是0、1或2)、羟基、羟基C1-4烷基(如甲醇或乙醇)、芳基(如苯基或萘基)、芳基C1-4烷基(如苄基)、芳氧基(如苯氧基)、芳基C1-4烷氧基(如苄氧基)、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环基C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)tR13、(CR8R8)qS(O)tNR4R5。所有含有芳基、杂芳基和杂环基的部分可如下定义的那样被任选取代。
对在此使用的术语“含有芳基、杂芳基和杂环基的部分”，指环和烷基两部分，或烯基环(如果包括的话)，如芳基、芳烷基和芳烯基环。术语“部分”和“环”在全文中交换使用。
R4和R5适合独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自O、N和S的另外的杂原子。
R8适合独立为氢或C1-4烷基。
R9适合为氢或C1-4烷基。
q适合为0或1-10的整数。
R10适合为C1-10烷基C(O)2R8，如CH2C(O)2H或CH2C(O)2CH3。
R11适合为氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基。
R12适合为氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
R13适合为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，其中所有含有芳基、杂芳基和杂环基的部分均可任选被取代。
Y适合独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tRa、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环基C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)tR13或(CR8R8)qS(O)tNR4R5，或两个Y部分一起可形成O-(CH2)s-O或5-6元饱和或不饱和环。如上所述的含有芳基、杂芳基和杂环基的部分均可如本文所定义的那样任选被取代。
s适合为1-3的整数。
当Y形成二oxido时，s优选为1。当Y形成另外一个不饱和环时，优选其为6元的萘环系。这些环系可以由如上定义的其它Y部分取代1-3次。
Ra适合为烷基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，所有这些部分均可任选被取代。
Y优选为卤素、C1-4烷氧基，任选取代的芳基、任选取代的芳氧基或芳基烷氧基、亚甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、卤代烷氧基、任选取代的C1-4烷基或羟基烷基。更优选Y为一取代的卤素、二取代的卤素、一取代的烷氧基、二取代的烷氧基、亚甲二氧基、芳基或烷基，更优选这些基团是在2’-位或2’，3’-位上一取代或二取代。
尽管Y可在环上的任何位置取代，n优选为1。当R1和Y都可以为氢时，优选至少在一个环上被取代，优选该两个环均被取代。
如本文所使用的“任选被取代”(除非特别指明)应指这类基团，例如卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基、羟基取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基、S(O)m’C1-10烷基(其中m’是0、1或2)(如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基)、氨基、一和二取代的氨基如NR4R5基团、NHC(O)R4、C(O)NR4R5、COOR4、S(O)tNR4R5、NHS(O)tR20、C1-10烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔-丁基)、卤代C1-10烷基如CF3、任选取代的芳基如苯基或任选取代的芳基烷基如苄基或苯乙基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基，其中这些芳基、杂芳基或杂环基部分可由下列基团取代1-2次：卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m’C1-10烷基、氨基、一和二取代的烷基氨基如NR4R5基团、C1-10烷基或卤代C1-10烷基如CF3。
R20适合为C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基。
适合的药学上可接受的盐为本领域技术人员所熟知，其包括无机酸和有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸的碱性盐。此外，式(I)化合物的药学上可接受的盐也可以与药学上可接受的阳离子来形成。适合的药学上可接受的阳离子为本领域技术人员所熟知，其包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。
本文使用的下列术语：
·“卤代”指所有的卤素，即氯代、氟代、溴代和碘代。
·“C1-10烷基”或“烷基”指1-10个碳原子的直链和支链基(除非链长另有限制)，包括(但不限于)甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基等。
·本文所用的术语“环烷基”指环基，优选3-8个碳原子，包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基等。
·本文所用的术语“链烯基”在所有情况下指2-10个碳原子的直链或支链基(除非链长另有限制)，包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·“芳基”指苯基和萘基。
·“杂芳基”(指其本身或任何组合，如“杂芳氧基”或“杂芳基烷基”)指5-10元芳环体系，其中一个或多个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，例如(但不限于)吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、四唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
·“杂环基”(指其本身或任何组合，如“杂环基烷基”)指饱和或部分不饱和的4-10元环系，其中一个或多个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，例如(但不限于)吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、硫代吗啉或咪唑烷。而且，硫可以任选被氧化为砜或亚砜。
·本文所用的术语“芳烷基”或“杂芳烷基”或“杂环基烷基”指如上定义的C1-10烷基连接在也如本文定义的芳基、杂芳基或杂环部分上，除非另有所指。
·“亚磺酰基”指相应硫化物的氧化物S(O)，术语“硫代”指硫化物，而术语“磺酰基”指完全氧化的S(O)2部分。
·本文所用的术语“其中两个R1部分(或两个Y部分)可以一起形成5或6元饱和或不饱和环”指形成芳环体系如萘或连接一个6元部分饱和或不饱和环例如C6环烯基即环己烯，或C5环烯基部分如环戊烯的苯基部分。
示例性的式(I)化合物包括：N-(2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-3-N”-苄基氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-N”-苄基氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”，N”-二甲基)-氨基磺酰基-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-3-N”，N”-二甲基氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-N”-甲基氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-N”-甲基氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-[N-(甲氧基羰基甲基)氨基磺酰基]-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-(2-甲氧基羰基)-甲基)-氨基磺酰基-4-氯代苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-[(N”-2-羧甲基)-氨基磺酰基]-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-2-羧甲基)-氨基磺酰基-4-氯代苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯代苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯代苯基]-N’-苯基脲；N-(2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2-苯氧基苯基)脲；N-(2-羟基-3-[N”-(3-羧乙基)-氨基磺酰基]-4-氯代苯基)-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-(异丙基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-(异丙基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[2-羟基-3-(异丙基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲；N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-亚甲基二氧基苯基)脲；N-(2-苄氧基苯基)-N’-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)脲；N-[3-(N”-烯丙基氨基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-三氟乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2，3-二氯苯基)-N’-[2-羟基-4-甲氧基-3-N”-(苯基氨基磺酰基)苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[2-羟基-4-甲氧基-3-N’-(苯基氨基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[3-[N”-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲；N-[3-[N”-(3-氨基丙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲三氟乙酸盐；N-[3-[N”-(3-氨基丙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲盐酸盐；N-[3-[N”-(3-氨基丙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲；N-[3-[N”-(2-氨基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲；N-[3-[[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(1-哌嗪基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]脲三氟乙酸盐；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(3-甲硫基丙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(3-甲硫基丙基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲钾盐；N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲钠盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲；N-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[N”-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲盐酸盐；N-[4-氯代-3-[N”-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(吗啉基)乙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(吗啉基)乙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲盐酸盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(4-吗啉基)乙基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-羟乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲；N-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-羟乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲；N-[3-[N”-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[(哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[(哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲盐酸盐；N-[3-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[3-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[3-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲钾盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲钠盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”-环丙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲；N-[4-氯代-3-(N”-环丙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[4-氯代-3-(N”-环丙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-丙基氨基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-丙基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-丙基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”-乙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲；N-[4-氯代-3-(N”-乙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[4-氯代-3-(N”-乙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲；N-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-羟乙基)氨基磺酰基]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-羟乙基)氨基磺酰基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[[(2-溴苯基氨基)羧基]乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基)脲；N-[3-[N”-(2-苄氧基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴代苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-环丙基甲基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-环丙基甲基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-环丙基甲基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-甲氧基-N”-甲基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-甲氧基-N”-甲基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-甲氧基-N”-甲基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-吡咯烷基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-吡咯烷基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-吡咯烷基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[[[2-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[[[2-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2R)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2R)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2S)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2S)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-环戊基氨基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-环戊基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-(2-氯代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-环戊基氨基磺酰基)苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-氯代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-四氢异噁嗪基(isoxazyl)氨基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-氯代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-N”-(四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-异丙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-异丙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-异丙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-乙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-乙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-乙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-羧基)-氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(4-吗啉基)丙基]氨基磺酰基]苯基]脲盐酸盐；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(4-吗啉基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐和N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(4-吗啉基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲盐酸盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-羟甲基)-吡咯烷-1-基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-羟甲基)-吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2-氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(2-甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(2-羧基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-(叔丁基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲；N-[3-[N”-(叔丁基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[3-[N”-(叔丁基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲；N-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲；N-[3-[N”-(5-氨基-5-羧基戊基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲盐酸盐；N-[3-[N”-(5-氨基-5-羧基戊基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐；N-[3-[N”-(5-氨基-5-羧基戊基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲盐酸盐；N-[4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟苯基]脲；N-[4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲；N-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[3-[N”-(2-氨基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐；N-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲；N-[3-[N”-(2-氨基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲三氟乙酸盐；N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-溴代-3-氟苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯代-3-氟苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲盐酸盐；N-[4-氯代-3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐；N-[4-氯代-3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲盐酸盐；或其药学上可接受的盐。
制备方法
式(I)-(VII)化合物可运用合成方法获得，其中一些方法在下文的流程中被说明。这些流程所提供的合成方法可用于制备具有不同的R、R1和Z基团的式(I)-(VII)化合物，利用适当被保护的任选的取代基可使所述化合物的反应与本文概括的反应相符。在那些情况下，接着去保护，以获得性质已普遍公开的化合物。一旦建立脲核，采用本领域已知的官能基团互变的标准技术可制备这些结构式的其它化合物。                       流程1a)i)NCS，AcOH，H2O，iiNR’R″H，pyr b)H2SO4，HNO3c)NaOAc，18-冠醚-6_d)H2SO4，MeOHe)Pd/C，H2f)RCNO，DMF
采用流程1中详细描述的方法，可以从市售获得的2，6-二氯代苯硫酚合成所需的4-氯代-N-(3-亚磺酰氨基-2-羟苯基)-N”-苯基脲。在质子溶剂如水、乙酸或醇，或它们的混合物存在下，用卤化剂如NCS、NBS、氯气或溴气可将硫醇氧化为相应的磺酰卤。如果反应混合物中包括缓冲剂如乙酸钠或乙酸钾，则收率可能增加，且反应可在室温或低于室温下进行。然后可在碱如吡啶、三乙胺、碳酸钾或氢化钠存在下，使相应的磺酰卤与胺缩合，形成流程1-2的类似的磺酰胺。采用强硝化条件如在硫酸中的硝酸可将流程1-2的二氯代磺酰胺硝化而形成流程1-3的芳族硝基化合物。在冠醚如18-冠醚-6的存在下，用乙酸盐如乙酸钠选择性地将硝基邻位的氯水解而形成流程1-4的乙酸酯。在酸性条件下，在醇溶剂如甲醇或乙醇中，用催化量的酸水解乙酸酯基团，形成流程1-5的苯酚。通过本领域熟知的条件如氢和披钯碳、甲醇中的氯化锡、乙酸或硫醇中的锌，可还原硝基，形成相应的流程1-5的苯胺。然后使该苯胺与市售获得的异氰酸酯或硫代异氰酸酯偶合形成所需的脲或硫脲。或者，在碱(如碳酸钾)的存在下，通过使该胺与三光气缩合，或通过使该羧酸与二苯基膦叠氮化物(diphenylphosphorazide)在碱(如三乙胺)存在下反应，可以制备所需的异氰酸酯。
                          流程2a)NaH，R’Xb)NaH R″X
如果流程2-1的磺酰胺(流程1-3)未官能化(R’＝R”＝H)，则它可如在此所需的那样，经烷基化作用进行官能化。用碱如氢化钠使磺酰胺脱质子化，然后用烷基卤如苄基溴或甲基碘使之烷基化形成流程2-2。然后用氢化钠和另一种烷基卤使磺酰胺经第二次烷基化，形成流程2-3。接着采用流程1中详细描述的方法，可使该化合物转化为所需的脲。
                       流程3
Figure A9981612500401
a)i)NCS，AcOH，H2Oii)NaOH MeOH b)H2SO4，HNO3c)NaOH MeOH d)PCl5，POCl3e)NHR’R″，Et3N
在上面流程3中概括了生成流程3-5(流程1-3)的替代路线，其中市售获得的2，6-二氯代硫醇可在质子溶剂如醇、乙酸或水存在下，通过使用卤化剂，如NCS、NBS、氯或溴而被氧化为磺酰卤。通过用金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾可以将磺酰卤水解形成相应的磺酸盐。然后，在硝化条件如在强酸如硫酸作为溶剂的硝酸条件下，可将磺酸盐硝化而形成流程3-3的硝基苯基磺酸。采用三步程序包括形成金属盐(即用碱如氢氧化钠、氢化钠或碳酸钠形成流程3-4)，可将流程3-3的磺酸转化为流程3-5的磺酰胺。然后用POCl3作为溶剂，用五氯化磷使磺酸盐转化为磺酰氯。再在-78℃至60℃范围的温度下，在三乙胺中使用所需的胺HNR’R”可使磺酰氯转化为相应的磺酰胺，形成流程3-5的相应的磺酰胺(流程1-3)。通过流程1中包括的方法，可以进一步处理流程3-5的磺酰胺。该方法并不限于2，6-二氯代苯基硫醇，它也可应用于2，6-二氟代苯基硫醇、2，6-二溴代苯基硫醇和2，6-二碘代苯基硫醇。通过用亲核试剂如烷基硫醇盐、醇盐、胺和氰化物进行亲核置换反应，可将这些化合物中的卤素转化为相应的氰基、氨基、硫羟基或烷氧基化合物。所述卤素也可通过本领域熟知的钯偶合和羰基化反应被进一步官能化而形成相应的酰胺基、羰基、链烯基、烷基、苯基和杂环取代的所需式(I)-(VII)的产物。
本发明的新中间体包括式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物：
Figure A9981612500411
其中R1不是氢。
本发明公开的新的合成步骤包括使用乙酸钠和18-C-6，接着用硫酸和甲醇水解，可使式(VII)的氯代化合物转化为式(III)的苯酚，使用在THF中的氢化钠和水一步可获得同样的转化。
Figure A9981612500412
第二个新的合成步骤包括使用在硫酸中的硝酸将式(VIII)的磺酸或钠盐硝化为式(IX)的硝基化合物。
                    R＝H或Na
合成实施例
通过参考下列实施例将描述本发明，这些实施例仅仅为了说明，并不构成对本发明范围的限制。除非另有说明，所有的温度均采用摄氏度，全部溶剂均具有可获得的最高纯度且所有的反应均在氩气氛下、在无水条件下进行。
在所述实施例中，所有的温度均采用摄氏度(℃)。除非另有说明，质谱使用快速原子轰击在VG Zab质谱仪上进行。1H-NMR(此后称为“NMR”)谱用BrukerAM250或Am400分光仪于250MHz处记录。峰裂数表示为：s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，m＝多峰以及br表示宽的信号。Sat表示饱和溶液，eq表示试剂的摩尔量相对于主要反应物的比例。每种单独的化合物的纯化、收率和光谱特征列出如下。
实施例1N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲钠盐和N-(2-溴苯基)-N’-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)脲的制备2，6-二氯代苯磺酰氯
将2，6-二氯代苯硫醇(10.0克(此后为“g”)、55.8毫摩尔(此后为“mmol”)、N-氯代琥珀酰亚胺(37.28g，279mmol)和乙酸钾(2.29g，27.9mmol)加入到200毫升(此后为“ml”)乙酸、水和二氯甲烷(3/1/4，v/v/v)的混合液中。于0℃搅拌得到的混合物，然后温热至室温过夜。用200ml二氯甲烷稀释该混合物，用水(100ml×3)洗涤。干燥(硫酸钠)有机层并浓缩得到所需产物(11g，80％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.57(d，2H)，7.47(t，1H)。2，6-二氯代苯磺酰胺
将2，6-二氯代苯磺酰氯(10.50g，42.77mmol)在100ml吡啶中的溶液滴加到100ml吡啶中，同时将无水氨气鼓泡通入该溶液中。于0℃4小时后，用6N HCl水溶液将该混合物酸化至pH＞1，然后用乙酸乙酯提取。然后干燥(硫酸钠)合并的有机层并浓缩得到所需产物(8.69g，90％)。EI-MS(m/z)225.0，227.1(M-)。2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
于0℃，将硝酸(1.74ml，41.4mmol)滴加到2，6-二氯代苯磺酰胺(7.8g，34.5mmol)在30ml浓硫酸中的溶液中。于0℃搅拌混合物2小时，然后加入200ml水以产生沉淀。过滤得到的混合物。收集白色固体，用水洗涤，真空干燥得到所需产物(7.17g，76％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.25(s，2H)，8.20(d，1H)，7.92(d，1H)。2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺
将2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(2.04g，7.5mmol)、乙酸钾(2.21g，22.5mmol)和18-冠醚-6(5.95g，22.5mmol)在50ml二甲亚砜中的溶液加热至45℃7天。用1N HCl水溶液将该混合物酸化，用乙酸乙酯提取。浓缩有机层，得到粗品物质。经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(50/49/1，v/v/v)洗脱，得到所需产物(1.67g，76％)。EI-MS(m/z)293.1，295.1(M-)。6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
将2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.72g，5.83mmol)、氯代三甲基硅烷(2ml)和发烟硫酸(0.5ml)的甲醇溶液加热至回流20小时。蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残留物并用水洗涤。然后干燥(硫酸钠)有机层并浓缩得到所需产物(1.0g，68％)。EI-MS(m/z)251.1，253.2(M-)。3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
向6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(1.1g，4.36mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(500mg)。用氩气吹洗该混合物，然后于室温下，在气囊压力的氢气氛下搅拌4小时。通过硅藻土过滤该混合物并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发溶剂得到所需产物(0.9g，93％)。EI-MS(m/z)221.1，223.1(M-)。N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲
于室温下，将3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.88g，3.9mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(0.62ml，4.6mmol)在5ml N，N-二甲基-甲酰胺中的溶液搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤，得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70-50/50，v/v)洗脱，接着从二氯甲烷和己烷中重结晶，得到所需产物(1.18g，74％)。mp 241-242℃。N-(2-溴代苯基)-N’-(4-氯-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)脲
于室温下，将3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(65mg，0.29mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(45μl，0.36mmol)在2ml N，N-二甲基-甲酰胺中的溶液搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释该混合物并用水洗涤，得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70-40/60，v/v)洗脱，得到所需产物(50mg，41％)。EI-MS(m/z)418.2，420.2，422.2(M-)。N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲钠盐
向N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲(1.47g，59mmol)在150ml丙酮溶液中加入2.46ml氢氧化钠水溶液(1.45M)。于室温下搅拌该混合物16小时，蒸发溶剂。使残留物从丙酮和二氯甲烷中重结晶，得到所需产物(1.41g，91％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.27(s，2H)，8.01(m，3H)，7.77(d，1H)，7.26(m，2H)，6.05(d，1H)。
实施例2和3N-[3-(N”-苄基氨基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[3-(N”-苄基氨基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲的制备N-苄基-2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺
将2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺(500mg，1.69mmol)、碳酸钾(469mg，3.39mmol)和苄基溴(0.24ml，2.0mmol)在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加热至75℃24小时。用1N HCl水溶液将该混合物酸化，然后用乙酸乙酯提取。浓缩溶剂得到粗品物质。经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(50/49/1，v/v/v)洗脱，得到所需产物(274mg，42％)。EI-MS(m/z)383.3，385.3(M-)。N-苄基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
将N-苄基-2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺(225mg，0.59mmol)、0.1ml氯代三甲基硅烷和2滴发烟硫酸的乙醇溶液加热至回流20小时。蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残留物并用水洗涤。然后干燥（硫酸钠)有机层并浓缩得到所需产物(189mg，94％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.92(d，1H)，7.18(m，5H)，6.93(d，1H)，4.15(s，2H)。N-苄基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
向N-苄基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(180mg，0.52mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(70mg)。用氩气吹洗该混合物，然后于室温下，在气囊压力的氢气氛下搅拌1小时。通过硅藻土过滤该混合物并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发溶剂得到所需产物(140mg，85％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.73(t，1H)，7.24(m，5H)，6.78(d，1H)，4.09(d，2H)。N-[3-(N”-苄基氨基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
于室温下，将N-苄基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(54mg，0.17mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(34μl，0.26mmol)在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤，得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(60/40，v/v)洗脱，得到所需产物(10mg，12％)。EI-MS(m/z)498.2，500.1，502.1(M-)。N-[3-(N”-苄基氨基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲
于室温下，将N-苄基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(80mg，0.26mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(47μl，0.38mmol)在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释该混合物并用水洗涤，得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70-70/30，v/v)洗脱，得到所需产物(80mg，61％)。EI-MS(m/z)508.1，510.2，512.2(M-)。
实施例4和5N-[4-氯代-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-(2-溴代苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲的制备N，N-二甲基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
向2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺(300mg，1.02mmol)和氢化钠(122mg，3.06mmol)在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中加入碘代甲烷(0.64ml，10.2mmol)。于室温下搅拌该混合物20小时。用1N HCl水溶液酸化得到的混合物，然后用乙酸乙酯提取。浓缩溶剂得到粗品物质。经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(50/49/1，v/v/v)洗脱，得到所需产物(140mg，49％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.05(d，1H)，7.03(d，1H)，2.87(s，6H)。N，N-二甲基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
向N，N-二甲基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(140mg，0.50mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(50mg)。用氢气吹洗该混合物，然后于室温下，在气囊压力的氢气氛下搅拌1.5小时。通过硅藻土过滤该混合物并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发溶剂得到所需产物(100mg，80％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.87(d，1H)，6.80(d，1H)，2.82(s，6H)。N-[4-氯代-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
于室温下，将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(80mg，0.32mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(50μl，0.38mmol)在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤，得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(20/80，v/v)洗脱，接着从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到所需产物(63mg，45％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ10.51(s，1H)，9.34(s，1H)，9.27(s，1H)，8.29(d，1H)，7.32(m，2H)，7.16(d，1H)，2.87(s，6H)。N-(2-溴代苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲
于室温下，将N，N-二甲基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(80mg，0.32mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(47μl，0.38mmol)在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释该混合物并用水洗涤，得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(20/80，v/v)洗脱，然后经从乙酸乙酯和己烷中重结晶得到所需产物(88mg，62％)。EI-MS(m/z)446.2，448.3，450.3(M-)。
实施例6和7N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-甲基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-(2-溴代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-甲基氨基磺酰基)苯基]脲的制备N-甲基-2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺
向2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺(300mg，1.02mmol)和氢化钠(53mg，1.32mmol)在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中加入碘代甲烷(70μl，1.12mmol)。于室温下搅拌该混合物66小时。用1N HCl水溶液酸化该混合物，然后用乙酸乙酯提取。浓缩溶剂得到粗品物质。经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(50/49/1，v/v/v)洗脱，得到所需产物(185mg，59％)。EI-MS(m/z)307.3，309.3(M-)。N-甲基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
将N-甲基-2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺(170mg，0.55mmol)、0.5ml氯代三甲基硅烷和3滴发烟硫酸的乙醇溶液加热至回流20小时。蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残留物并用水洗涤。然后干燥(硫酸钠)有机层并浓缩得到所需产物(160mg，＞100％)。EI-MS(m/z)265.2，267.2(M-)。N-甲基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
向N-甲基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(140mg，0.53mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(60mg)。用氩气吹洗该混合物，然后于室温下，在气囊压力的氢气氛下搅拌1.5小时。通过硅藻土过滤该混合物并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发溶剂得到所需产物(160mg，＞100％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.95(bs，1H)，6.85(d，1H)，6.79(d，1H)，2.48(d，3H)。N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-甲基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
于室温下，将N-甲基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(70mg，0.29mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(57μl，0.44mmol)在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌66小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤，得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脱，得到所需产物(60mg，49％，三步)。EI-MS(m/z)422.3，424.3，426.3(M-)。N’-(2-溴代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-甲基氨基磺酰基)苯基]脲
于室温下，将N-甲基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(70mg，0.29mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(55μl，0.44mmol)在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌66小时。用乙酸乙酯稀释该混合物并用水洗涤，得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脱，得到所需产物(85mg，67％，三步)。EI-MS(m/z)432.2，434.2，436.3(M-)。
实施例8、9、10和11N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(甲氧基羰基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲、N-[3-[N”-(2-羧甲基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲、N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(甲氧基羰基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲和N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-(2-羧甲基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲的制备N-[2-(甲氧基羰基)甲基]-2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺
向2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺(300mg，1.02mmol)和氢化钠(81mg，2.02mmol)在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中加入溴代乙酸甲酯(106μl，1.12mmol)。于80℃加热该混合物20小时，接着加入更多的氢化钠(81mg，2.02mmol)，于室温下搅拌66小时。用1N HCl水溶液酸化得到的混合物，然后用乙酸乙酯提取。浓缩溶剂得到粗品物质。经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(60/39/1，v/v/v)洗脱，得到所需产物(350mg，95％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.76(d，1H)，6.12(d，1H)，4.57(s，2H)，3.66(s，3H)，2.22(s，3H)。N-[2-(甲氧基羰基)甲基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
将N-[2-(甲氧基羰基)甲基]-2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺(350mg，0.95mmol)、0.5ml氯代三甲基硅烷和3滴发烟硫酸的甲醇溶液加热至回流20小时。蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残留物并用水洗涤。然后干燥(硫酸钠)有机层并浓缩得到所需产物(182mg，59％)。EI-MS(m/z)323.0，325.0(M-)。N-[2-(甲氧基羰基)甲基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
向N-[2-(甲氧基羰基)甲基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(170mg，0.52mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(80mg)。用氢气吹洗该混合物，然后于室温下，在气囊压力的氢气氛下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该混合物并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发溶剂得到所需产物和不纯物的混合物。该混合物可无需进一步纯化而用于下一步骤。1HNMR(DMSO-d6)：δ8.68(m，1H)，6.85(d，1H)，6.79(d，1H)，3.83(s，2H)，3.53(s，3H)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(甲氧基羰基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N，-(2，3-二氯苯基)脲
于室温下，将N-[2-(甲氧基羰基)甲基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.26mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(41μl，0.31mmol)在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤，得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(40/60，v/v)洗脱，得到所需产物(35mg，28％，两步)。EI-MS(m/z)479.9，482.0，483.9(M-)。N-[3-[N”-(2-羧甲基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
于室温下，将N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(甲氧基羰基)甲基]-氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲(20mg，0.041mmol)和氢氧化锂一水合物(40mg，0.95mmol)在5ml甲醇(95％)中的混合溶液搅拌20小时。用1N HCl水溶液酸化混合物，产生白色沉淀。然后过滤得到的混合物，收集白色固体并真空干燥，得到所需产物(15mg，78％)。EI-MS(m/z)465.9，467.9，469.9(M-)，N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(甲氧基羰基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲
于室温下，将N-[2-(甲氧基羰基)甲基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.26mmol)和2-溴代苯基异氰酸酯(38μl，0.31mmol)在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤，得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脱，得到所需产物(40mg，31％，两步)。EI-MS(m/z)489.9，491.9，493.9(M-)。N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-(2-羧甲基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲
于室温下，将N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(甲氧基羰基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲(15mg，0.03mmol)和氢氧化锂一水合物(20mg，0.48mmol)在5ml甲醇(95％)中的混合溶液搅拌20小时。用1NHCl水溶液酸化混合物，产生白色沉淀。然后过滤得到的混合物，收集白色固体并真空干燥，得到所需产物(10mg，70％)。476.1，478.1，490.1(M-)。
用与上述方法类似的方法制备以下的其它化合物：实施例12：N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2-氯苯基)脲
于室温下，将3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(40mg，0.18mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(33mg，0.22mmol)在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤，得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脱，接着从丙酮和己烷中重结晶，得到所需产物(30mg，44％)。EI-MS(m/z)374.3，376.1(M-)。实施例13：N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-苯基脲的制备
按照实施例12中概述的脲形成的通用方法，使3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(40mg，0.18mmol)和异氰酸苯酯(32mg，0.27mmol)偶合形成所需的脲(25mg，41％)。EI-MS(m/z)340.3，342.3(M-)。实施例14：N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2-苯氧基苯基)脲
按照实施例12中概述的脲形成的通用方法，使3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(40mg，0.18mmol)和2-苯氧基苯基异氰酸酯(46mg，0.22mmol)偶合形成所需的脲(41mg，52％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.69(s，1H)，9.25(2，1H)，9.11(s，1H)，8.18(m，4H)，7.41(m，2H)，7.04(m，8H)，6.84(d，1H)。实施例15和实施例16：N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲钠盐和N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]脲的制备
以下是形成磺酰胺的通用方法N-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺
于-78℃，向2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(600mg，2.06mmol)在15ml二氯甲烷中的溶液中滴加入2-甲氧基乙胺(155mg，2.06mmol)和三乙胺(770μl，5.15mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液。温热该混合物至室温并搅拌16小时。用1N HCl水溶液将该混合物酸化至pH＞1，然后用乙酸乙酯提取。浓缩合并的有机层得到粗品物质。经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脱，得到所需产物(640mg，94％)。EI-MS(m/z)327.1，329.1(M-)。
下面是将二氯代磺酰胺水解为苯酚的通用方法N-(2-甲氧基乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
将N-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(490mg，1.49mmol)、60％氢化钠(179mg，4.47mmol)和水(27μl，1.49mmol)的混合物加热至35℃，同时在氩气氛下维持3天。经1H NMR监测该反应，当反应未完成时，将0.1当量水加入到该混合物中。当1H NMR指示反应几乎完成时蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残留物并用1N HCl水溶液洗涤。浓缩溶剂得到粗品物质。经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(40/58/2，v/v/v)洗脱，得到所需产物(270mg，58％)。EI-MS(m/z)309.1，311.1(M-)。
下面是将硝基化合物氢化为苯胺的通用方法N-(2-甲氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
向N-(2-甲氧基乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(260mg，0.84mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(100mg)。用氩气吹洗该混合物，然后于室温下，在气囊压力的氢气氛下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该混合物并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发溶剂得到所需产物(210mg，89％)。EI-MS(m/z)281.1，283.1(M-)。
下面是形成脲的通用方法N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
于室温下，将N-(2-甲氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(772mg，2.75mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(560mg，3.03mmol)在2mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤，得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脱，接着从丙酮和己烷中重结晶，得到所需产物(720mg，56％)。元素分析理论值：C41.00％，H3.44％，N8.96％，实测值：C40.77％，H3.28％，N8.83％。
下面是形成钠盐的通用方法N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲钠盐
向N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N，-(2，3-二氯苯基)脲(307mg，0.66mmol)在30ml丙酮的溶液中加入1.20ml氢氧化钠水溶液(0.54M)。于室温下搅拌该混合物16小时，蒸发溶剂。使残留物从乙腈中重结晶，得到所需产物(288mg，89％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，9.27(s，1H)，8.00(d，1H)，7.78(d，1H)，7.26(m，2H)，6.05(d，1H)，3.36(t，2H)，3.20(s，3H)，2.80(m，2H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-(2-甲氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(140mg，0.50mmol)和2-溴代苯基异氰酸酯(119mg，0.60mmol)偶合形成所需的脲(174mg，72％)。EI-MS(m/z)476.0，478.0，479.9(M-)。实施例17：N-[4-氯代-2-羟基-3-(3-羧乙基氨基磺酰基)苯基]-N，-(2-氯苯基)脲的制备a)N-(3-乙氧基羰基乙基)-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.5g，5.17mmol)、β-丙氨酸乙酯(0.95ml，6.2mmol)和三乙胺(1.8ml，12.9mmol)反应形成所需产物(1.8g，94％)。EI-MS(m/z)370(M-H)-。b)N-(3-羧乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-(3-乙氧基羰基乙基)-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(1.82g，4.9mmol)、氢化钠(60％，588mg，14.7mmol)和水(106mg，5.88mmol)反应形成所需产物(1.0g，63％)。EI-MS(m/z)323.5(M-H)-。c)N-(3-羧乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和Pd/C(100mg)还原N-(3-羧乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(100mg，0.3mmol)形成所需产物(62mg，68％)。EI-MS(m/z)293.5(M-H)-。d)N-[4-氯代-2-羟基-3-(3-羧乙基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-溴苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-(3-羧乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(62mg，0.21mmol)和2-溴代苯基异氰酸酯(42mg，0.21mmol)偶合形成所需的脲(35mg，34％)。EI-MS(m/z)491.7(M-H)-。实施例18、19和20：N-(2-溴代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(异丙基氨基磺酰基)苯基]脲、N-[4-氯代-2-羟基-3-(异丙基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯苯基)脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-(异丙基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲的制备a)N-异丙基-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.5g，5.17mmol)、异丙基胺(0.44m，5.17mmol)和三乙胺(1.08ml，7.76mmol)反应形成所需产物(1.3g，81％)。EI-MS(m/z)312(M-H)-。b)N-异丙基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-异丙基-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(1.3g，4.15mmol)、氢化钠(60％，500mg，12.45mmol)和水(89mg，4.98mmol)反应形成所需产物(0.7g，57％)。EI-MS(m/z)293.5(M-H)-。c)N-异丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和Pd/C(0.7g)还原N-异丙基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(0.7g，2.38mmol)形成所需产物(0.62g，98％)。EI-MS(m/z)263.5(M-H)-。d)N-(2-溴代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(异丙基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-异丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(220mg，0.88mmol)和2-溴代苯基异氰酸酯(174mg，0.88mmol)偶合形成所需的脲(110mg，29％)。EI-MS(m/z)461.7(M-H)-。e)N-[4-氯代-2-羟基-3-(异丙基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-异丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(188mg，0.75mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(141mg，0.75mmol)偶合形成所需的脲(104mg，32％)。EI-MS(m/z)451.7(M-H)-。f)N-[4-氯代-2-羟基-3-(异丙基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-异丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(220mg，0.88mmol)和2-氯代苯基异氰酸酯(135mg，0.88mmol)偶合形成所需的脲(110mg，32％)。EI-MS(m/z)417.1(M-H)-。实施例21：N-[4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲
按照实施例12中概述的脲形成的通用方法，使3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(40mg，0.18mmol)和2-甲氧基苯基异氰酸酯(33mg，0.22mmol)偶合形成所需的脲(23mg，34％)。EI-MS(m/z)370.3，372.1(M-)。实施例22：N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-亚甲二氧基苯基)脲2，3-(亚甲二氧基)苯甲酸
于室温下，将2，3-(亚甲二氧基)苯甲醛(160mg，1.06mmol)、碳酸钾(960mg，6.9mmol)和2.4ml过氧化氢(30-32％(重量)的水溶液)在10ml甲醇中的溶液搅拌16小时。用乙醚洗涤该混合物。用1N HCl水溶液将水层酸化至pH＞1，然后用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机层，然后浓缩，得到所需产物(170mg，96％)。EI-MS(m/z)164.8(M-)。N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-亚甲二氧基苯基)脲
于室温下将2，3-(亚甲二氧基)苯甲酸(170mg，1.02mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(338mg，1.23mmol)和三乙胺(0.17ml，1.23mmol)搅拌3天。浓缩该混合物。向在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的残留物中加入3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(40mg，0.18mmol)。于室温下搅拌得到的混合物16小时。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(50/50，v/v)洗脱，得到所需产物(40mg，10％)。EI-MS(m/z)386.2，388.2(M-)。实施例23：N-(2-苄氧基苯基)-N’-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)脲
按照实施例12中概述的脲形成的通用方法，使3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(52mg，0.23mmol)和2-苄氧基苯基异氰酸酯(40mg，0.17mmol)偶合形成所需的脲(20mg，26％)。EI-MS(m/z)446.2，448.3，450.2(M-)。实施例24：N-[3-(N”-烯丙基氨基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲N-烯丙基-2-乙酰基-6-氯代-3-硝基-苯磺酰胺
将2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺(150mg，0.51mmol)、碳酸钾(84mg，0.61mmol)和烯丙基溴(0.18ml，2.0mmol)在3ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加热至60℃4天。用1N HCl水溶液酸化混合物，然后用乙酸乙酯提取。浓缩溶剂得到粗品物质。经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(50/49/1，v/v/v)洗脱，得到所需产物(40mg，12％)。EI-MS(m/z)333.3，335.2(M-)。N-烯丙基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
将N-烯丙基-2-乙酰基-6-氯代-3-硝基苯磺酰胺(30mg，0.09mmol)、0.1ml氯代三甲基硅烷和2滴发烟硫酸的乙醇溶液加热至回流20小时。蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残留物并用水洗涤。然后干燥(硫酸钠)有机层并浓缩得到所需产物(26mg，100％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ8.01(d，1H)，7.20(d，1H)，5.70(m，1H)，5.16(m，1H)，5.05(m，1H)，3.62(m，2H)。N-烯丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
于室温下，搅拌N-烯丙基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(25mg，0.09mmol)和氯化锡(II)二水合物(101mg，0.44mmol)的5ml乙醇溶液。浓缩该混合物，用乙酸乙酯和10％碳酸氢钠水溶液稀释残留物。经硫酸钠干燥有机层并浓缩得到粗产物(20mg)，其可无需纯化而用于下一步骤。EI-MS(m/z)263.1，265.2(M-)。N-[3-(N”-烯丙基氨基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
于室温下，将粗品N-烯丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(20mg)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(12μl，0.09mmol)在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释该混合物并用水洗涤，得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脱，得到所需产物(10mg，29％，两步)。EI-MS(m/z)450.2，452.2，454.1(M-)。实施例25：N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-三氟乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲的制备2，6-二氯-3-硝基苯磺酸
将氢氧化锂水合物(12.64g，0.301mol)加入到2，6-二氯苯磺酰氯(35.53g，0.146mol)的甲醇(600ml)溶液中，于室温下搅拌反应物3小时。过滤该反应混合物以除去悬浮的固体，然后浓缩。真空干燥得到的固体过夜，以除去任何残留的甲醇。然后将该固体溶于硫酸(300ml)中，在冰浴中冷却。用90分钟，将硫酸(35ml)和硝酸(13.2ml)的溶液缓慢加入到上面的反应物中。将该反应物温热至室温过夜，然后缓慢倾入冰水(1200ml)中，用乙酸乙酯提取。干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩得到2，6-二氯-3-硝基苯磺酸(44.35g，99％)，为二水合物。EI-MS(m/z)270(M-H)-。2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯
将氢氧化钾(12.07g，0.215mol)加入到2，6-二氯-3-硝基苯磺酸二水合物(44.35g，0.144mol)的甲醇(850ml)溶液中，于室温下搅拌反应物14小时。浓缩该反应混合物，真空干燥得到的固体过夜。向其中加入五氯化磷(30.00g，0.144mol)，接着加入POCl3(475ml)，将该混合物回流过夜。然后将该反应物冷却至室温并浓缩。将得到的混合物溶于乙酸乙酯中，并在冰浴中冷却。将冰块缓慢加入反应混合物中，以猝灭剩余的五氯化磷。当发泡停止时，加入水，用乙酸乙酯提取反应混合物。干燥(硫酸镁)有机层并浓缩得到2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(40.42g，97％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.88(d，lH)，7.75(d，1H)。N-(2-三氟乙基)-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(560mg，1.93mmol)、2-三氟乙胺盐酸盐(26lmg，1.93mmol)和三乙胺(0.89ml，5.79mmol)反应形成所需产物(490mg，72％)。EI-MS(m/z)351.1，353.1(M-)。N-(2-三氟乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
向N-(2-三氟乙基)-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(130mg，0.36mmol)的5ml四氢呋喃溶液中加入60％氢化钠(43mg，1.08mmol)和甲醇(15μl，0.36mmol)。于室温下搅拌该混合物16小时。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(49/50/1，v/v/v)洗脱，得到所需产物(44mg，33％)。EI-MS(m/z)333.1，335.1(M-)。N-(2-三氟乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(20mg)还原N-(2-三氟乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(40mg，0.12mmol)形成所需产物(36mg，100％)。EI-MS(m/z)303.1，305.1(M-)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-三氟乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，将N-(2-三氟乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(36mg，0.12mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(27mg，0.14mmol)偶合形成所需的脲(23mg，38％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ8.28(d，1H)，8.05(m，1H)，7.24(m，2H)，7.05(d，1H)，3.79(m，2H)。实施例26和27：N-(2，3-二氯苯基)-N’-[2-羟基-4-甲氧基-3-(N”-苯基氨基磺酰基)苯基]脲和N-(2-溴苯基)-N’-[2-羟基-4-甲氧基-3-(N”-苯基氨基磺酰基)苯基]脲的制备N-苯基-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(540mg，1.85mmol)、苯胺(173mg，1.85mmol)和三乙胺(0.61ml，5.55mmol)反应形成所需产物(130mg，20％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ7.65(d，1H)，7.58(d，1H)，7.40(t，2H)，7.15(m，3H)。N-苯基-2-羟基-6-甲氧基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例25中概述的水解方法，使N-苯基-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(130mg，0.37mmol)、60％氢化钠(44mg，1.11mmol)和甲醇(15μl，0.37mmol)反应。粗品混合物(70mg)可无需纯化而用于下一步骤。N-苯基-3-氨基-2-羟基-6-甲氧基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(35mg)还原粗品N-苯基-2-羟基-6-甲氧基-3-硝基苯磺酰胺(70mg)。粗品混合物可无需纯化而用于下一步骤。N-(2，3-二氯苯基)-N’-[2-羟基-4-甲氧基-3-(N”-苯基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-苯基-3-氨基-2-羟基-6-甲氧基苯磺酰胺和2，3-二氯苯基异氰酸酯(43mg，0.23mmol)偶合形成所需的脲(3.5mg，4％，三步)。EI-MS(m/z)480.2，482.1(M-)。N-(2-溴苯基)-N’-[2-羟基-4-甲氧基-3-(N”-苯基氨基磺酰基)-苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-苯基-3-氨基-2-羟基-6-甲氧基苯磺酰胺和2-溴苯基异氰酸酯(46mg，0.23mmol)偶合形成所需的脲(5.0mg，5.6％)。EI-MS(m/z)490.1，492.1(M-)。实施例30和31：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲的制备2，6-二氯-1-(4-吗啉基磺酰基)-3-硝基苯
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(500mg，1.72mmol)、吗啉(150mg，1.72mmol)和三乙胺(479μl，3.44mmol)反应形成所需产物(430mg，73％)。LC-MS(m/z)341.0(M-)。6-氯代-2-羟基-1-(4-吗啉基磺酰基)-3-硝基苯
按照实施例15中概述的通用水解方法，使2，6-二氯-1-(4-吗啉基磺酰基)-3-硝基苯(410mg，1.20mmol)、60％氢化钠(144mg，3.6mmol)和水(26μl，1.44mmol)反应形成所需产物(220mg，57％)。EI-MS(m/z)321.1，323.1(M-)。4-氯代-2-羟基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和Pd/C(100mg)还原6-氯代-2-羟基-1-(4-吗啉基磺酰基)-3-硝基苯(210mg，0.65mmol)形成所需产物(180mg，95％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.28(m，2H)，3.68(t，4H)，3.30(t，4H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使4-氯代-2-羟基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯胺(90mg，0.31mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(46μL，0.37mmol)偶合形成所需的脲(81mg，53％)。EI-MS(m/z)487.76，489.75，491.74(M-)。N-[4-氯代-2-羟基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使4-氯代-2-羟基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯胺(90mg，0.31mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(70μl，0.37mmol)偶合形成所需的脲(77mg，52％)。EI-MS(m/z)477.68，479.72，481.63(M-)。实施例32和36：N-[3-[N”-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[3-[N”-(3-氨基丙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐的制备N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.0g，3.44mmol)、N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.60mg，3.44mmol)和三乙胺(960μl，6.88mmol)反应形成所需产物(1.44g，98％)。EI-MS(m/z)426.1，428.1，430.1(M-H)-。N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(450mg，1.05mmol)、60％氢化钠(168mg，4.2mmol)和水(21μl，1.15mmol)反应形成所需产物(250mg，58％)。EI-MS(m/z)408.1，410.1(M-H)-。N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(100mg)还原N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(250mg，0.61mmol)形成所需产物(220mg，95％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.82(m，2H)，3.06(t，2H)，2.92(t，2H)，1.60(m，2H)，1.41(s，9H)。N-[3-[N”-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(110mg，0.29mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(65mg，0.35mmol)偶合形成所需的脲(90mg，55％)。EI-MS(m/z)565.64，567.74，569.60(M-)。
下面是Boc去保护的通用方法N-[3-[N”-(3-氨基丙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐
于室温下，将N-[3-[N”-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲(33mg，0.058mmol)在1ml三氟乙酸中的溶液搅拌30分钟。浓缩溶剂。用甲醇稀释残留物，然后浓缩。重复该过程两次，得到粗品物质。从甲醇和水中重结晶产生所需产物(23mg，68％)。EI-MS(m/z)466.7，468.8，470.8(M-)。实施例33、34和35：N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲、N-[3-[N”-(3-氨基丙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲三氟乙酸盐和N-[3-[N”-(3-氨基丙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲盐酸盐的制备N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(110mg，0.29mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(69mg，0.35mmol)偶合形成所需的脲(140mg，84％)。EI-MS(m/z)575.53，577.61，579.62(M-)。N-[3-[N”-(3-氨基丙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲三氟乙酸盐
按照实施例36中概述的Boc去保护的通用方法，在1ml三氟乙酸中搅拌N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲(21mg，0.036mmol)，形成所需产物(16mg，75％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ8.28(d，1H)，7.80(d，1H)，7.59(d，1H)，7.33(t，1H)，7.07(d，1H)，7.02(d，1H)，3.05(m，4H)，1.87(m，2H)。N-[3-[N”-(3-氨基丙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲盐酸盐
于室温下，将N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲(59mg，0.102mmol)在1ml 4.0M HCl的1，4-二氧六环溶液中的溶液搅拌10分钟。浓缩溶剂。从丙酮和己烷中重结晶产生所需产物(45mg，85％)。LC-MS477.09(M+)。实施例37和38：N-(2-溴代苯基)-N’-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲和N-[3-[N”-(2-氨基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲的制备N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯
于室温下，将乙二胺(3.0g，49.9mmol)、二碳酸二叔丁酯(3.63g，16.6mmol)和三乙胺(6.95ml，49.9mmol)在100ml二氯甲烷中的溶液搅拌16小时。过滤该混合物以除去反应时产生的固体。用水洗涤滤液，经硫酸镁干燥，浓缩并真空干燥，得到所需产物(1.79g，67％)。LC-MS160.97(M+)。N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.0g，3.44mmol)、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，3.44mmol)和三乙胺(0.72ml，5.16mmol)反应形成所需产物(1.29g，90％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ 7.93(d，1H)，7.78(d，1H)，3.12(m，4H)，1.41(s，9H)。N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(1.63g，3.94mmol)、60％氢化钠(630mg，15.8mmol)和水(71μl，3.94mmol)反应形成所需产物(200mg，13％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ8.10(d，1H)，7.21(d，1H)，3.15(t，2H)，3.08(t，2H)，1.41(s，9H)。N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(100mg)还原N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(200mg，0.51mmol)形成所需产物(170mg，92％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.84(m，2H)，3.15(t，2H)，2.95(t，2H)，1.42(s，9H)。N-(2-溴代苯基)-N’-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(170mg，0.47mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(92mg，0.47mmol)偶合形成所需的脲(120mg，49％)。LC-MS 565.0(M+)。N-[3-[N”-(2-氨基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲三氟乙酸盐
按照实施例36中概述的Boc去保护的通用方法，在三氟乙酸中搅拌N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲(80mg，0.14mmol)，形成所需产物(22mg，34％)。LC-MS 465.0(M+)。实施例39和42：N-(2-溴苯基)-N’-[3-[[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲和N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(哌嗪-1-基)磺酰基苯基]脲三氟乙酸盐的制备1-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基-2，6-二氯代-3-硝基苯
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(500mg，1.72mmol)、1-哌嗪羧酸叔丁酯(320mg，1.72mmol)和三乙胺(479μl，3.44mmol)反应形成所需产物(650mg，84％)。LC-MS(m/z)440.2(M+)。1-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯
按照实施例15中概述的通用水解方法，使1-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基-2，6-二氯代-3-硝基苯(200mg，0.45mmol)、60％氢化钠(54mg，1.35mmol)和水(8μl，0.45mmol)反应形成所需产物(60mg，32％)。EI-MS(m/z)420.1，422.1(M+)。3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基-4-氯代-2-羟基苯胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(120mg)还原1-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯(256mg，0.61mmol)形成所需产物(220mg，93％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.84(m，2H)，3.45(m，4H)，3.27(m，4H)，1.43(s，9H)。N-(2-溴苯基)-N’-[3-[[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基-4-氯代-2-羟基苯胺(110mg，0.28mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(67mg，0.34mmol)偶合形成所需的脲(60mg，36％)。元素分析理论值：C44.80％，H4.44％，N9.50％，实测值：C44.65％，H4.15％，N9.20％。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(哌嗪-1-基)磺酰基苯基]脲三氟乙酸盐
按照实施例36中概述的Boc去保护的通用方法，在三氟乙酸中搅拌N-(2-溴苯基)-N’-[3-[[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲(10mg，0.019mmol)，形成所需产物(5mg，49％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ8.28(d，1H)，7.91(d，1H)，7.60(d，1H)，7.33(t，1H)，7.14(d，1H)，7.02(d，1H)，3.64(t，4H)，3.33(m，4H)。实施例40和41：N-[3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-(哌嗪-1-基)磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐的制备N-[3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基-4-氯代-2-羟基苯胺(110mg，0.28mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(64mg，0.34mmol)偶合形成所需的脲(34mg，25％)。EI-MS(m/z)576.65，578.65，580.67(M-)。N-[4-氯代-2-羟基-3-(哌嗪-1-基)磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐
按照实施例36中概述的Boc去保护的通用方法，在三氟乙酸中搅拌N-[3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲(20mg，0.034mmol)，形成所需产物(13.5mg，66％)。EI-MS(m/z)481.7，483.7，485.7(M+)。实施例43、51和60：N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(3-甲硫基丙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲、N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲的制备N-(3-甲硫基丙基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(2g，6.88mmol)、3-(甲硫基)丙胺(0.72g，6.88mmol)和三乙胺(1.92ml，13.76mmol)反应形成所需产物(2.07g，82％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ7.93(d，1H)，7.79(d，1H)，3.16(t，2H)，2.47(t，2H)，2.00(s，3H)，1.76(m，2H)。N-(3-甲硫基丙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-(3-甲硫基丙基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.0g，2.78mmol)、60％氢化钠(330mg，8.13mmol)和水(59μl，3.25mmol)反应形成所需产物(650mg，69％)。EI-MS(m/z)339.86，341.84(M-)。N-(3-甲硫基丙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(150mg)还原N-(3-甲硫基丙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(300mg，0.88mmol)形成所需产物(250mg，91％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.84(d，1H)，6.77(d，1H)，2.93(t，2H)，2.40(t，2H)，1.89(s，3H)，1.63(m，2H)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(3-甲硫基丙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-(3-甲硫基丙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(250mg，0.80mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(182mg，0.97mmol)偶合形成所需的脲(278mg，70％)。1HNMR(MeOD-d4)：δ8.29(d，1H)，8.06(d，1H)，7.24(m，2H)，7.05(d，1H)，3.07(t，2H)，2.48(t，2H)，1.98(s，3H)，1.74(m，2H)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
于室温下，将N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(3-甲硫基丙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲(50mg，0.10mmol)和oxone(93mg，0.15mmol)在乙腈(13ml)和水(7ml)中的溶液搅拌3天。用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤得到粗品物质。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(49/50/1，v/v/v)洗脱，经从丙酮和己烷中重结晶得到所需产物(46mg，87％)。EI-MS(m/z)527.53，529.57，531.55(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
于室温下，将N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(3-甲硫基丙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲(50mg，0.10mmol)和高碘酸钠(26mg，0.12mmol)在乙腈(6ml)和水(2ml)中的溶液搅拌3天。用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤得到粗品物质。经从丙酮和己烷中重结晶得到所需产物(42mg，81％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.32(s，1H)，9.27(s，1H)，8.59(s，1H)，8.29(d，1H)，8.07(m，1H)，7.33(m，2H)，7.13(d，1H)，3.00(m，2H)，2.75(m，1H)，2.65(m，1H)，2.47(s，3H)，1.79(m，2H)。实施例44、52和61：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(3-甲硫基丙基)氨基磺酰基]苯基]脲、N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]脲和N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]脲的制备N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(3-甲硫基丙基)氨基磺酰基]苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-(3-甲硫基丙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(250mg，0.80mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(191mg，0.97mmol)偶合形成所需的脲(300mg，74％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ8.28(d，1H)，7.91(d，1H)，7.58(d，1H)，7.32(t，1H)，7.05(d，1H)，7.00(t，1H)，3.08(t，2H)，2.48(t，2H)，1.98(s，3H)，1.74(m，2H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]脲
按照实施例51中概述的氧化方法，使N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(3-甲硫基丙基)氨基磺酰基]苯基]脲(50mg，0.10mmol)和oxone(91mg，0.15mmol)反应，得到所需产物(41mg，77％)。元素分析实测值：C37.58％，H3.37％，N7.59％，理论值：C37.75％，H3.54％，N7.77％。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]脲
按照实施例61中概述的氧化方法，使N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(3-甲硫基丙基)-氨基磺酰基]苯基]脲(50mg，0.10mmol)和高碘酸钠(25mg，0.12mmol)反应，得到所需产物(8mg，16％)。LC-MS526.0(M+)。实施例47、58、48和59：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲、N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-羟乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲、N-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-羟乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲的制备N，N-二-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.82g，6.26mmol)、双(2-甲氧基乙基)胺(830mg，6.26mmol)和三乙胺(1.7ml，12.52mmol)反应形成所需产物(2.16g，89％)。LC-MS(m/z)387.2(M+)。N，N-二-(2-甲氧基乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N，N-二-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(800mg，2.07mmol)、60％氢化钠(248mg，6.21mmol)和水(45μl，2.48mmol)反应形成所需产物(420mg，55％)。EI-MS(m/z)366.89，368.81(M-)。N，N-二-(2-甲氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(50mg)还原N，N-二-(2-甲氧基乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(100mg，0.27mmol)形成所需产物(80mg，87％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.85(m，2H)，3.58(t，4H)，3.47(t，4H)，3.21(s，6H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N，N-二-(2-甲氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(40mg，0.12mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(23mg，0.12mmol)偶合形成所需的脲(39mg，61％)。EI-MS(m/z)534.6，536.6(M-)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-羟乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲
于室温下，将N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲(9.9mg，0.018mmol)和溴化铝(4.2mg，0.018mmol)在2ml ethanethio中的溶液搅拌16小时。浓缩该混合物。用乙酸乙酯稀释残留物，然后用1N HCl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥有机层并浓缩。经从丙酮和甲醇中重结晶得到所需产物(4mg，44％)。1HNMR(MeOD-d4)：δ8.30(d，1H)，7.92(d，1H)，7.59(d，1H)，7.33(t，1H)，7.07(d，1H)，7.01(t，1H)，3.68(t，4H)，3.51(m，4H)。N-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N，N-二-(2-甲氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(40mg，0.12mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(22mg，0.12mmol)偶合形成所需的脲(55mg，87％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ8.27(m，1H)，8.03(m，1H)，7.23(m，2H)，7.03(m，1H)，3.61(m，4H)，3.45(m，4H)，3.23(s，6H)。N-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-羟乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例58中概述的去保护的方法，使N-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲(15mg，0.028mmol)和溴化铝(18.7mg，0.07mmol)反应，得到所需产物(2mg，14％)。LC-MS 500.0(M+)。实施例49和50：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[N”-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲盐酸盐和N-[4-氯代-3-[N”-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐的制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(400mg，1.38mmol)、N，N-二甲基乙二胺(121mg，1.38mmol)和三乙胺(0.39ml，2.76mmol)反应形成粗品产物(480mg)，其可无需纯化而经受水解。EI-MS(m/z)341.88(M-)。N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使粗品N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(480mg)、60％氢化钠(168mg，4.2mmol)和水(25μl，1.4mmol)反应。粗产物(80mg)无需纯化而用于下一步骤。EI-MS(m/z)321.98，323.96(M-)。N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(40mg)还原粗品N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(80mg)形成粗产物(70mg)，其可无需纯化而继续进行产生脲。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[N”-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲盐酸盐
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(35mg)和2-溴苯基异氰酸酯(28mg，0.14mmol)偶合形成所需的脲(12mg，20％，四步)。EI-MS(m/z)490.7，492.7，494.7(M+)。N-[4-氯代-3-[N”-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(35mg)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(26mg，0.14mmol)偶合形成所需的脲(5.8mg，10％，四步)。EI-MS(m/z)482.80，484.78(M+)。实施例53、54和55：N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(吗啉基)乙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐、N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(吗啉基)乙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲盐酸盐和N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(4-吗啉基)乙基]氨基磺酰基]苯基]脲的制备N-[2-(吗啉基)乙基]-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(600mg，2.07mmol)、4-(2-氨基乙基)吗啉(269mg，2.07mmol)和三乙胺(0.58ml，4.13mmol)反应形成所需产物(593mg，75％)。LC-MS(m/z)384.0(M+)。N-[2-(吗啉基)乙基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-[2-(吗啉基)乙基]-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(400mg，1.04mmol)、60％氢化钠(125mg，3.12mmol)和水(23μl，1.25mmol)反应形成粗产物(600mg)，其可无需纯化而经历氢化。EI-MS(m/z)363.95，365.94(M-)。N-[2-(吗啉基)乙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(80mg)还原粗品N-[2-(吗啉基)乙基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(300mg)形成粗产物(300mg)，其可无需纯化而经历形成脲的步骤。EI-MS(m/z)338.93，340.98(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(吗啉基)乙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-[2-(吗啉基)乙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(150mg)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(49mg，0.26mmol)偶合形成所需的脲(23mg，15％，三步)。EI-MS(m/z)522.72，524.65，526.70(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(吗啉基)乙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲盐酸盐
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-[2-(吗啉基)乙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(183mg)和2-氯苯基异氰酸酯(40mg，0.26mmol)偶合形成所需的脲(50mg，39％，三步)。LC-MS 489.2(M+)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(4-吗啉基)乙基]氨基磺酰基]苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-[2-(吗啉基)乙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(150mg)和2-溴苯基异氰酸酯(51mg，0.26mmol)偶合形成所需的脲(10mg，7％，三步)。EI-MS(m/z)535.64，537.56，539.61(M+)。实施例56和57：N-[4-氯代-2-羟基-3-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯基]脲的制备2，6-二氯代-3-硝基-1-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(2.0g，6.88mmol)、硫代吗啉(710mg，6.88mmol)和三乙胺(1.92ml，13.76mmol)反应形成所需产物(2.30g，94％)：1H NMR(MeOD-d4)：δ7.95(d，1H)，7.85(d，1H)，3.68(t，4H)，2.69(t，4H)。6-氯代-2-羟基-3-硝基-1-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯
按照实施例15中概述的通用水解方法，使2，6-二氯代-3-硝基-1-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯(1.04g，2.91mmol)、60％氢化钠(349mg，8.73mmol)和水(63μl，3.50mmol)反应形成所需产物(330mg，33％)。EI-MS(m/z)336.89，338.93(M-)。4-氯代-2-羟基-3-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(150mg)还原6-氯代-2-羟基-3-硝基-1-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯(330mg，0.97mmol)形成所需产物(240mg，80％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ7.08(d，1H)，6.98(d，1H)，3.59(t，4H)，2.68(t，4H)。N-[4-氯代-2-羟基-3-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使4-氯代-2-羟基-3-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯胺(120mg，0.36mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(68mg，0.36mmol)偶合形成所需的脲(50mg，28％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ8.31(m，1H)，8.05(m，1H)，7.26(m，2H)，7.08(m，1H)，3.61(m，4H)，2.69(m，4H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使4-氯代-2-羟基-3-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯胺(120mg，0.26mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(72mg，0.36mmol)偶合形成所需的脲(110mg，60％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)，8.98(s，1H)，8.34(d，1H)，7.92(d，1H)，7.65(d，1H)，7.35(t，1H)，7.19(d，1H)，7.01(t，1H)，3.54(t，4H)，2.67(t，4H)。实施例45：N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲钾盐：按照实施例15中概述的通用方法，得到N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲钾盐；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.27(s，2H)，8.01(m，3H)，7.81(d，1H)，7.26(m，2H)，6.15(m，1H)。实施例46：N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲钠盐：按照实施例15中概述的通用方法，得到N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲钠盐；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.27(s，2H)，8.01(m，3H)，7.77(d，1H)，7.26(m，2H)，6.05(d，1H)。实施例62、67、63和66：N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲、N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[(哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲盐酸盐、N-[3-[N”-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-氯苯基)脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[(哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]苯基基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐的制备N-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.2g，4.13mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-4-氨基甲基哌啶(0.88g，4.13mmol)和三乙胺(0.86ml，6.20mmol)反应形成所需产物(1.52g，79％)：LC-MS(m/z)468.2(M+)。N-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(800mg，1.89mmol)、60％氢化钠(227mg，5.67mmol)和水(41μl，2.27mmol)反应形成所需产物(495mg，58％)。EI-MS(m/z)447.92，449.84(M-)。N-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(240mg)还原N-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(480mg，1.07mmol)。粗产物(460mg)无需纯化而用于下一步骤。1HNMR(MeOD-d4)：δ6.86(m，2H)，4.00(d，2H)，2.83(m，2H)，2.78(m，2H)，1.60(m，3H)，1.44(s，9H)，1.00(m，2H)。N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(230mg)和2-溴苯基异氰酸酯(129mg，0.65mmol)偶合形成所需的脲(110mg，30％，两步)。LC-MS(m/z)619.0(M+)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[(哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲盐酸盐
于室温下，将N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲(27mg，0.044mmol)在1.0ml 4.0N的HCl的1，4-二氧六环溶液中的溶液搅拌10分钟。浓缩该混合物。经从丙酮和己烷中重结晶得到所需产物(16mg，65％)。LC-MS(m/z)519.2(M+)。N-[3-[N”-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(230mg)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(122mg，0.65mmol)偶合形成所需的脲(100mg，29％，两步)。1H NMR(MeOD-d4)：δ8.29(d，1H)，8.05(m，1H)，7.25(m，2H)，7.06(d，1H)，4.35(d，2H)，2.83(m，2H)，2.49(m，2H)，1.69(m，3H)，1.43(s，9H)，1.00(m，2H)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[(哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐
按照实施例36中概述的Boc去保护的通用方法，在三氟乙酸中搅拌N-[3-[N”-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲(20mg，0.033mmol)，形成所需产物(9mg，44％)。LC-MS(m/z)509.0(M+)。实施例64、140、65和141：N-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲、N-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲钠盐、N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯基]脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯苯基)脲的制备6-氯代-2-羟基-3-硝基-1-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯
于室温下，将6-氯代-2-羟基-3-硝基-1-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯(100mg，0.30mmol)和高碘酸钠(95mg，0.44mmol)在乙腈(10ml)和水(2ml)中的溶液搅拌3天。用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩得到所需产物(106.4mg，100％)。EI-MS(m/z)352.89，354.87(M-)。4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(59mg)还原6-氯代-2-羟基-3-硝基-1-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯(103mg，0.29mmol)形成所需产物(89mg，95％)。LC-MS(m/z)325.0(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯胺(117mg，0.35mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(72mg，0.38mmol)偶合形成所需的脲(79mg，44％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，9.27(s，1H)，8.28(d，1H)，8.05(m，1H)，7.32(m，2H)，7.21(d，1H)，3.75(m，2H)，3.65(m，2H)，2.89(m，4H)。N-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲钠盐
按照实施例15中概述的盐形成的通用方法，使N-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲(275mg，0.53mmol)和0.5N氢氧化钠水溶液(1.06ml，0.53mmol)反应，得到所需钠盐(250mg，87％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.30(s，2H)，8.00(d，1H)，7.67(d，1H)，7.25(m，2H)，5.89(d，1H)，3.68(m，4H)，2.90(t，2H)，2.75(t，3H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯胺(88mg，0.27mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(65mg，0.33mmol)偶合形成所需的脲(65mg，46％)。LC-MS(m/z)524.2(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯胺(117mg，0.35mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(58mg，0.28mmol)偶合形成所需的脲(58mg，35％)。LC-MS(m/z)478.0(M+)。实施例68、69和70：N-[3-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲、N-[3-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲和N-[3-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲的制备1-(氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-2，6-二氯代-3-硝基苯
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.0g，3.44mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(320mg，3.44mmol)和三乙胺(1.44ml，10.32mmol)反应形成所需产物(510mg，48％)：1HNMR(MeOD-d4)：δ7.94(d，1H)，7.79(d，1H)，4.16(t，4H)，2.29(m，2H)。1-(氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯
按照实施例15中概述的通用水解方法，使1-(氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-2，6-二氯代-3-硝基苯(510mg，1.64mmol)、60％氢化钠(197mg，4.92mmol)和水(35μl，1.97mmol)反应形成所需产物(240mg，50％)。1HNMR(MeOD-d4)：δ8.09(d，1H)，7.25(d，1H)，4.15(t，4H)，2.29(m，2H)。3-(氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-4-氯代-2-羟基苯胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(110mg)还原1-(氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯(240mg，0.82mmol)，形成所需产物(215mg，100％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.91(m，2H)，4.01(t，4H)，2.23(m，2H)。N-[3-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使3-(氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-4-氯代-2-羟基苯胺(215mg，0.82mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(195mg，0.98mmol)偶合形成所需的脲(69mg，18％)。LC-MS 462.0(M+)。N-[3-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使3-(氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-4-氯代-2-羟基苯胺(235mg，0.9mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(134mg，0.9mmol)偶合形成所需的脲(200mg，54％)。LC-MS 416.0(M+)。N-[3-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使3-(氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-4-氯代-2-羟基苯胺(235mg，0.9mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(169mg，0.9mmol)偶合形成所需的脲(160mg，40％)。LC-MS 450.0(M+)。实施例71：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲钾盐：按照实施例15中概述的通用方法，得到N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲钾盐；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.99(s，1H)，7.82(d，1H)，7.66(d，1H)，7.57(d，1H)，7.29(t，1H)，6.95(t，1H)，5.93(d，1H)，2.83(s，6H)。实施例72：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲钠盐：按照实施例15中概述的通用方法，得到N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲钠盐；元素分析理论值(1.25eq.水)：C36.53％，H3.37％，N8.52％，Na4.66％，实测值：C36.32％，H3.34％，N8.38％，Na4.69％。实施例73、74和75：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”-环丙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲、N-[4-氯代-3-(N”-环丙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲和N-[4-氯代-3-(N”-环丙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲的制备N-环丙基-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.39g，4.78mmol)、环丙胺(273mg，4.78mmol)和三乙胺(1.0ml，7.17mmol)反应形成所需产物(1.15g，77％)：1H NMR(MeOD-d4)：δ7.72(d，1H)，7.65(d，1H)，2.34(m，1H)，0.75(m，4H)。N-环丙基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-环丙基-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.15g，3.70mmol)、60％氢化钠(444mg，11.1mmol)和水(67μl，3.70mmol)反应形成所需产物(740mg，68％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ8.06(d，1H)，7.24(d，1H)，2.29(m，1H)，0.60(m，4H)。N-环丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(350mg)还原N-环丙基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(740mg，2.53mmol)，形成所需产物(660mg，99％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.83(m，2H)，2.20(m，1H)，0.56(m，4H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”-环丙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-环丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(220mg，0.84mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(199mg，1.01mmol)偶合形成所需的脲(135mg，35％)。LC-MS(m/z)462.0(M+)。N-[4-氯代-3-(N”-环丙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-环丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(220mg，0.84mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(155mg，1.01mmol)偶合形成所需的脲(150mg，43％)。LC-MS(m/z)416.2(M+)。N-[4-氯代-3-(N”-环丙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-环丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(220mg，0.84mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(190mg，1.01mmol)偶合形成所需的脲(176mg，46％)。LC-MS(m/z)452.0(M+)。实施例76、77和78：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-丙基氨基磺酰基)苯基]脲、N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-丙基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-丙基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲的制备N-丙基-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.3g，4.48mmol)、丙胺(264mg，4.48mmol)和三乙胺(0.94ml，6.72mmol)反应形成所需产物(1.0g，71％)：1H NMR(MeOD-d4)：δ7.92(d，1H)，7.78(d，1H)，3.00(t，2H)，1.50(m，2H)，0.88(t，3H)。N-丙基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-丙基-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.0g，3.19mmol)、60％氢化钠(393mg，3.19mmol)和水(58μl，3.19mol)反应形成所需产物(650mg，69％)。LC-MS(m/z)295.0(M+)。N-丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(320mg)还原N-丙基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(650mg，2.2mmol)，形成所需产物(560mg，96％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.83(m，1H)，2.86(t，2H)，1.50(m，2H)，0.87(t，3H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-丙基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(186mg，0.71mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(140mg，0.71mmol)偶合形成所需的脲(149mg，46％)。LC-MS(m/z)464.0(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-丙基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(186mg，0.71mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(133mg，0.71mmol)偶合形成所需的脲(259mg，81％)。LC-MS(m/z)452.0(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-丙基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-丙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(186mg，0.71mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(108mg，0.71mmol)偶合形成所需的脲(148mg，50％)。LC-MS(m/z)418.2(M+)。实施例79、80和81：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”-乙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲、N-[4-氯代-3-(N”-乙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲和N-[4-氯代-3-(N”-乙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲的制备N-乙基-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(800mg，2.75mmol)、乙胺(4.13ml，8.26mmol)和三乙胺(1.15ml，8.36mmol)反应形成所需产物(610mg，74％)：1H NMR(MeOD-d4)：δ7.92(d，1H)，7.78(d，1H)，3.08(q，2H)，1.11(t，3H)。N-乙基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-乙基-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.16g，3.88mmol)、60％氢化钠(466mg，11.64mmol)和水(70μl，3.88mmol)反应。粗产物(1.34g)可无需纯化而用于下一步骤。1HNMR(MeOD-d4)：δ8.07(d，1H)，7.25(d，1H)，3.05(q，2H)，1.12(t，3H)。N-乙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(400mg)还原粗品N-乙基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(1.34g)，形成所需产物(800mg，82％，两步)。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.85(d，1H)，6.78(d，1H)，2.85(q，2H)，0.95(t，3H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”-乙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-乙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(266mg，1.06mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(211mg，1.06mmol)偶合形成所需的脲(211mg，44％)。LC-MS(m/z)450.0(M+)。N-[4-氯代-3-(N”-乙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-乙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(266mg，1.06mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(163mg，1.06mmol)偶合形成所需的脲(142mg，33％)。LC-MS(m/z)04.0(M+)。N-[4-氯代-3-(N”-乙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-乙基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(266mg，1.06mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(200mg，1.06mmol)偶合形成所需的脲(193mg，41％)。LC-MS(m/z)440.0(M+)。实施例82和136：N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲和N-[3-[N”-(5-氨基-5-羧基戊基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲三氟乙酸盐的制备N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基羰基戊基]-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(2.0g，6.88mmol)、Boc-Lys-OMe乙酸酯(2.206g，6.88mmol)和三乙胺(2.4ml，17.2mmol)反应形成所需产物(1.25g，35％)：1H NMR(MeOD-d4)：δ7.93(d，1H)，7.78(d，1H)，4.02(m，1H)，3.70(s，3H)，3.04(t，2H)，1.69(m，2H)，1.50(m，4H)，1.43(s，9H)。N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基羰基戊基]-2，6-氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.2g，2.33mmol)、60％氢化钠(379mg，9.32mmol)和水(84μl，4.66mmol)反应，形成所需产物(850mg，76％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ8.05(d，1H)，7.22(d，1H)，4.00(m，1H)，3.01(t，2H)，1.72(m，2H)，1.50-1.65(m，4H)，1.44(s，9H)。N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(100mg)还原N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(204mg，0.42mmol)，形成所需产物(189mg，100％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.84(m，1H)，4.08(m，1H)，2.92(t，2H)，1.75(m，2H)，1.55(m，4H)，1.44(s，9H)。N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(189mg，0.42mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(84mg，0.42mmol)偶合形成所需的脲(20mg，7％)。LC-MS(m/z)651.2(M+)。N-[3-[N”-(5-氨基-5-羧基戊基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲三氟乙酸盐
按照实施例36中的Boc去保护的通用方法，在1ml三氟乙酸中搅拌N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]-氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲(108mg，0.17mmol)，形成所需产物(75mg，66％)。LC-MS(m/z)551.2(M+)。实施例83和137：N-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[3-[N”-(5-氨基-5-羧基戊基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐的制备N-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(233mg，0.518mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(98mg，0.518mmol)偶合形成所需的脲(100mg，30％)。LC-MS(m/z)641.2(M+)。N-[3-[N”-(5-氨基-5-羧基戊基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐
按照实施例36中的Boc去保护的通用方法，在1ml三氟乙酸中搅拌N-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲(100mg，0.16mmol)，形成所需产物(78mg，74％)。LC-MS(m/z)541.0(M+)。实施例84和85：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-羟乙基)氨基磺酰基]脲和N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[[(2-溴苯基氨基)羧基]乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲2-苄氧基乙胺
于室温下，向乙醇胺(5g，81.8mmol)在100ml无水THF中的溶液中加入60％氢化钠(3.27g，81.8mmol)。将该混合物加热至回流30分钟，然后加入苄基氯(9.32g，73.6mmol)。将得到的混合物回流3小时。浓缩该混合物，用1N HCl水溶液稀释残留物，用二氯甲烷提取。用10％氢氧化钠水溶液将水层调至pH＞14，用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥有机物，浓缩得到所需产物(10.11g，82％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.34(m，5H)，4.54(s，2H)，3.54(t，2H)，2.93(t，2H)。N-(2-苄氧基乙基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(2.0g，6.88mmol)、2-苄氧基乙胺(1.04g，6.88mmol)和三乙胺(1.92ml，13.76mmol)反应形成所需产物(2.31g，83％)：1H NMR(MeOD-d4)：δ7.69(d，1H)，7.53(d，1H)，7.25(m，3H)，7.14(d，2H)，4.26(s，2H)，3.45(t，2H)，3.36(t，2H)。N-(2-苄氧基乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-(2-苄氧基乙基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(2.31g，5.71mmol)、60％氢化钠(683mg，17.1mmol)和水(103μl，5.72mmol)反应形成所需产物(1.70g，77％)。LC-MS(m/z)387.5(M+)。N-(2-羟基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(170mg)还原N-(2-苄氧基乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(366mg，0.95mmol)。粗产物(265mg)可无需纯化而用于下一步骤。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-羟乙基)氨基磺酰基]脲和N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[[(2-溴苯基氨基)羧基]乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-(2-羟基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(265mg)和2-溴苯基异氰酸酯(187mg，0.95mmol)偶合形成所需的脲84(54mg，12％，两步)。LC-MS(m/z)466.0(M+)；和脲85(10mg，1.6％，两步)。LC-MS(m/z)663.0(M+)。实施例86和149：N-[3-[N”-(2-苄氧基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[3-[N”-(2-羟基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲的制备N-(2-苄氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
于室温下，搅拌N-(2-苄氧基乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(157mg，0.41mmol)在THF(15ml)和5％碳酸氢钠水溶液(10ml)中的混合物，加入0.2g份的连二硫酸钠(1.5g)。用1N HCl水溶液酸化该混合物，用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机层，浓缩得到所需产物(120mg，82％)。LC-MS(m/z)357.0(M+)。N-[3-[N”-(2-苄氧基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-(2-苄氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(119mg，0.33mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(44mg，0.23mmol)偶合形成所需的脲(94mg，75％)。LC-MS(m/z)546.0(M+)。N-[3-[N”-(2-羟基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
向N-[3-[N”-(2-苄氧基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲(46mg，0.08mmol)在3ml二氯甲烷中的溶液中加入碘代三甲基硅烷(38mg，0.19mmol)。于室温下搅拌该混合物16小时。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(60/40，v/v)洗脱，得到所需产物(14mg，37％)。LC-MS(m/z)455.8(M+)。实施例87、88和89：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”-环丙基甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲、N-[4-氯代-3-(N”-环丙基甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[4-氯代-3-(N”-环丙基甲基氨基磺酰基)-2-羟基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲的制备N-环丙基甲基-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.5g，5.2mmol)、氨基甲基环丙烷盐酸盐(0.56g，5.2mmol)和三乙胺(1.8ml，12.9mmol)反应形成所需产物(1.28g，84％)。LC-MSm/z325(M+)。6-氯代-N-环丙基甲基-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-环丙基甲基-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(0.85g，2.6mmol)、80％氢化钠(0.23g，9.8mmol)和水(56μl，3.1mmol)反应形成所需产物(0.58g，72％)。LC-MS m/z 307(M+)。3-氨基-6-氯代-N-环丙基甲基-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(0.1g)还原6-氯代-N-环丙基甲基-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(0.1g，3.2mmol)，形成所需产物(0.08g，89％)。LC-MS m/z 277(M+)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”-环丙基甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使3-氨基-6-氯代-N-环丙基甲基-2-羟基苯磺酰胺(0.23g，0.77mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(100μl，0.81mmol)偶合形成所需的脲(0.19g，52％)。LC-MS m/z 474(M+)。N-[4-氯代-3-(N”-环丙基甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯代苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使3-氨基-6-氯代-N-环丙基甲基-2-羟基苯磺酰胺(0.23g，0.77mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(100μl，0.76mmol)偶合形成所需的脲(0.19g，53％)。LC-MS m/z 464(M+)。N-[4-氯代-3-(N”-环丙基甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使3-氨基-6-氯代-N-环丙基甲基-2-羟基苯磺酰胺(0.23g，0.77mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(95μl，0.79mmol)偶合形成所需的脲(0.07g，21％)。LC-MS m/z 430(M+)。实施例90、91和92：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-甲氧基-N”-甲基氨基磺酰基)苯基]脲、N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-甲氧基-N”-甲基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-(2-氯苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-甲氧基-N”-甲基氨基磺酰基)苯基]脲的制备(N-甲氧基-N-甲基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.5g，5.2mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.52g，5.3mmol)和三乙胺(2.0ml，14.3mmol)反应形成所需产物(1.04g，63％)。LC-MSm/z 315(M+)。(N-甲氧基-N-甲基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使(N-甲氧基，N-甲基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.0g，3.2mmol)、80％氢化钠(0.30g，9.6mmol)和水(58μl，3.2mmol)反应形成所需产物(0.66g，69％)。LC-MSm/z297(M+)。(N-甲氧基-N-甲基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(0.66g)还原(N”-甲氧基-N”-甲基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(0.66g，2.2mmol)，形成所需产物(0.50g，85％)。LC-MS m/z 266.8(M+)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-甲氧基-N”-甲基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N”-甲氧基-N”-甲基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.15g，0.56mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(69μl，0.56mmol)偶合形成所需的脲(0.12g，45％)。LC-MS m/z 464(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-甲氧基-N”-甲基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N”-甲氧基-N”-甲基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.15g，0.56mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(74μl，0.56mmol)偶合形成所需的脲(0.086g，34％)。LC-MS m/z454(M+)。N-(2-氯苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-甲氧基-N”-甲基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N”-甲氧基-N”-甲基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.15g，0.56mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(68μl，0.56mmol)偶合形成所需的脲(0.077g，33％)。LC-MS m/z 420(M+)。实施例93、94和95：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-吡咯烷基氨基磺酰基)苯基]脲、N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-吡咯烷基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-(2-氯苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-吡咯烷基氨基磺酰基)苯基]脲的制备(N-吡咯烷基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.51g，5.2mmol)、吡咯烷(435μl，5.2mmol)和三乙胺(1.1ml，7.8mmol)反应形成所需产物(1.16g，68％)。LC-MS m/z 325(M+)。(N-吡咯烷基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使(N-吡咯烷基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.12g，3.4mmol)、80％氢化钠(0.31g，10.3mmol)和水(74μl，4.1mmol)反应形成所需产物(0.94g，69％)。LC-MS m/z 307(M+)。(N-吡咯烷基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(0.73g)还原(N-吡咯烷基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(0.73g，2.4mmol)，形成所需产物(0.69g，粗品)。MS m/z(M＋H)276.9，278.89，279.88。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-吡咯烷基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N-吡咯烷基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.23g，0.83mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(102μl，0.83mmol)偶合形成所需的脲(0.1g，26％)。LC-MS m/z 476(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-吡咯烷基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N-吡咯烷基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.23g，0.83mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(110μl，0.83mmol)偶合形成所需的脲(0.10g，26％)。LC-MS m/z 464(M+)。N-(2-氯苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-吡咯烷基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N-吡咯烷基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.23g，0.83mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(100μl，0.83mmol)偶合形成所需的脲(0.1g，28％)。LC-MS m/z 420(M+)。实施例96和97：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-[(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲的制备N-(4-吡啶基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(500mg，1.72mmol)、4-氨基吡啶(165mg，1.75mmol)和三乙胺(0.36ml，2.58mmol)反应形成所需产物(446mg，76％)。EI-MS m/z346(M-H)-。N-(4-吡啶基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-(4-吡啶基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(540mg，1.55mmol)、80％氢化钠(217mg，7.25mmol)和水(0.045ml，2.46mmol)反应形成所需产物(170mg，33％)。EI-MS m/z328(M-H)-。N-(4-吡啶基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和Pd/C(10.3mg)还原N-(4-吡啶基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(22.0mg，0.066mmol)，形成所需产物(18.0mg，90％)。EI-MS m/z 298(M-H)-。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-(4-吡啶基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(52.6mg，0.17mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(0.0216ml，0.17mmol)偶合形成所需的脲(66.5mg，76％)。EI-MS m/z496(M-H)-。N-[4-氯代-2-羟基-3-[(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-(4-吡啶基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(52.6mg，0.017mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(0.023ml，0.17mmol)偶合形成所需的脲(62.8mg，73％)。EI-MS m/z485(M-H)-。实施例98和99：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[[[2-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-[[[2-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲N-(2-四氢呋喃甲基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(997mg，3.43mmol)、2-四氢呋喃甲基胺(0.37ml，3.58mmol)和三乙胺(0.72ml，5.16mmol)反应形成所需产物(1.04g，86％)：EI-MS m/z 353(M-H)-。N-(2-四氢呋喃甲基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-(2-四氢呋喃甲基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(660mg，1.86mmol)、80％氢化钠(169mg，5.63mmol)和水(0.035ml，1.95mmol)反应形成所需产物(380mg，61％)。EI-MS m/z 335(M-H)-。N-(2-四氢呋喃甲基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和Pd/C(158mg)还原N-(2-四氢呋喃甲基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(340mg，1.01mmol)，形成所需产物(304mg，98％)。EI-MS m/z 305(M-H)-。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[[[2-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-(2-四氢呋喃甲基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(1 52mg，0.49mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(0.061ml，0.49mmol)偶合形成所需的脲(98mg，40％)。EI-MS m/z504(M-H)-。N-[4-氯代-2-羟基-3-[[[2-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-(2-四氢呋喃甲基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(152mg，0.49mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(0.065ml，0.49mmol)偶合形成所需的脲(184mg，76％)。EI-MSm/z 492(M-H)-。实施例100和101：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2R)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2R)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲的制备N-((2R)-四氢呋喃甲基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(993mg，3.41mmol)、(2R)-四氢呋喃甲基胺(0.36ml，3.49mmol)和三乙胺(0.72ml，5.17mmol)反应形成所需产物(1.17g，97％)：EI-MS m/z 353(M-H)-。N-((2R)-四氢呋喃甲基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-(2R)-四氢呋喃甲基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.17g，3.29mmol)、80％氢化钠(303mg，10.1mmol)和水(0.063ml，3.49mmol)反应形成所需产物(690mg，63％)。EI-MS m/z 335(M-H)-。N-((2R)-四氢呋喃甲基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和Pd/C(303mg)还原N-((2R)-四氢呋喃甲基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(660mg，1.96mmol)，形成所需产物(563mg，94％)。EI-MS m/z 305(M-H)-。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2R)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-((2R)-四氢呋喃甲基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(260mg，0.85mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(0.11ml，0.85mmol)偶合形成所需的脲(127mg，30％)。EI-MSm/z 504(M-H)-。N-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2R)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-((2R)-四氢呋喃甲基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(260mg，0.85mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(0.11ml，0.85mmol)偶合形成所需的脲(306mg，75％)。EI-MS m/z 492(M-H)-。实施例102和103：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2S)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2S)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲的制备N-((2S)-四氢呋喃甲基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.00g，3.44mmol)、(2S)-四氢呋喃甲基胺(0.33ml，3.20mmol)和三乙胺(0.72ml，5.17mmol)反应形成所需产物(1.12g，99％)。EI-MS m/z 353(M-H)-。N-((2S)-四氢呋喃甲基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-((2S)-四氢呋喃甲基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.12g，3.15mmol)、80％氢化钠(284mg，9.47mmol)和水(0.057ml，3.16mmol)反应形成所需产物(280mg，26％)。EI-MS m/z 335(M-H)-。N-((2S)-四氢呋喃甲基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和Pd/C(140mg)还原N-((2S)-四氢呋喃甲基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(270mg，0.80mmol)，形成所需产物(226mg，94％)。EI-MS m/z 305(M-H)-。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2S)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-((2S)-四氢呋喃甲基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(113mg，0.37mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(0.045ml，0.37mmol)偶合形成所需的脲(143mg，77％)。EI-MSm/z 504(M-H)-。N-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2S)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-((2S)-四氢呋喃甲基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(113mg，0.37mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(0.049ml，0.37mmol)偶合形成所需的脲(52.5mg，29％)。EI-MS m/z 492(M-H)-。实施例104、105和106：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-环戊基氨基磺酰基)苯基]脲、N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-环戊基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-(2-氯代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-环戊基氨基磺酰基)苯基]脲的制备(N-环戊基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.6g，5.5mmol)、环戊基胺(0.54ml，5.5mmol)和三乙胺(1.1ml，7.8mmol)反应形成所需产物(1.1g，59％)：LC-MS m/z 339(M+)。(N-环戊基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使(N-环戊基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(0.76g，2.2mmol)、80％氢化钠(0.22g，7.3mmol)和水(45μl，2.5mmol)反应形成所需产物(0.49g，68％)。LC-MS m/z 321(M+)。(N-环戊基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(0.54g)还原(N-环戊基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(0.54g，1.7mmol)，形成所需产物(0.45g，粗品)。LC-MS m/z 291(M+)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-环戊基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N-环戊基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.15g，0.52mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(64μl，0.52mmol)偶合形成所需的脲(0.1g，39％)。LC-MS m/z 488(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-环戊基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N-环戊基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.15g，0.52mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(68μl，0.52mmol)偶合形成所需的脲(0.10g，40％)。LC-MS m/z 478(M+)。N-(2-氯代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-环戊基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N-环戊基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.15g，0.52mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(62μl，0.52mmol)偶合形成所需的脲(0.1g，43％)。LC-MS m/z 444(M+)。实施例107、108和109：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]脲、N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-(2-氯代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]脲的制备N-(乙氧基羰基)异噁唑烷
向氢氧化钾(6.4g，0.11mol)和羟基尿烷(12g，0.11mol)的乙醇(50ml)溶液中加入1，3-二溴丙烷(5.8ml，0.057mol)。将得到的悬浮液回流加热1小时。在混合物冷却至室温后，加入另一份氢氧化钾(3.2g，0.055mol)和二溴丙烷(2.9ml，0.028mol)。然后将该混合物回流1小时，冷却至室温，蒸发溶剂。使残留物悬浮于沸腾的乙醚中3次并过滤。经硫酸钠干燥合并的滤液，过滤并蒸发。经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化一份3g的粗产物，得到1.18gN-(乙氧基羰基)异噁唑烷。1H NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，2.15(q，2H)，3.55(t，2H)，3.8(t，2H)，4.1(q，2H)。异噁唑烷盐酸盐
使N-(乙氧基羰基)异噁唑烷(1.18g，9.1mmol)溶于HCl水溶液(6N，7ml)中并回流加热2小时。冷却至室温后，用乙醚(3×)洗涤该溶液，然后蒸发提供粗异噁唑烷盐酸盐，将其从乙醇/乙醚中重结晶，得到0.79g(80％)异噁唑烷盐酸盐。1H NMR(CDCl3；CH3OD)：δ2.5(q，2H)，3.55(t，2H)，4.2(t，2H)。(N-异噁唑烷基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.5g，5.2mmol)、异噁唑烷盐酸盐(0.56g，5.2mmol)和三乙胺(2.2ml，15.5mmol)反应形成所需产物(1.2g，71％)：LC-MS m/z 327(M+)。(N-异噁唑烷基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使(N-异噁唑烷基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.08g，3.3mmol)、80％氢化钠(0.3g，10.0mmol)和水(72μl，4mmol)反应形成所需产物(0.79g，77％)。LC-MS m/z 309(M+)。(N-异噁唑烷基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(0.84g)还原(N-异噁唑烷基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(0.84g，2.7mmol)，形成所需产物(0.75g，粗品)。LC-MS m/z 279(M+)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N-异噁唑烷基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.25g，0.90mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(110μl，0.90mmol)偶合形成所需的脲(0.1g，23％)。LC-MS m/z 476(M+)。N-(4-氯代-2-羟基-3-(N”-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N-异噁唑烷基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.25g，0.90mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(120μl，0.91mmol)偶合形成所需的脲(0.10g，24％)。LC-MS m/z466(M+)。N-(2-氯代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N-异噁唑烷基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.25g，0.90mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(110μl，0.91mmol)偶合形成所需的脲(0.1g，23％)。LC-MS m/z 432(M+)。实施例110、111和112：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]脲、N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-(2-氯代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]脲的制备N-(乙氧基羰基)四氢异噁嗪
向氢氧化钾(3.34g，59.6mmol)和羟基尿烷(6.1g，58.5mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入1，4-二溴丁烷(3.5ml，29.3mmol)。将得到的悬浮液回流加热1小时。在混合物冷却至室温后，加入另一份氢氧化钾(1.65g，29.4mmol)和二溴丙烷(1.8ml，15mmol)。然后将该混合物回流1小时，冷却至室温，蒸发溶剂。使残留物悬浮于沸腾乙醚中3次并过滤。经硫酸钠干燥合并的滤液，过滤并蒸发。经快速柱层析(乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化一份4g的粗产物，得到1.85g N-(乙氧基羰基)四氢异噁嗪。1H NMR(CDCl3)：δ1.05(q，3H)，1.45(dd，2H)，1.55(dd，2H)，3.4(t，2H)，3.7(t，2H)，3.95(q，2H)。四氢异噁嗪盐酸盐
使N-(乙氧基羰基)四氢异噁嗪(1.85g，11.6mmol)溶于HCl水溶液(6N，7.8ml)中并回流加热7小时。冷却至室温后，用乙醚(3×)洗涤该溶液，然后蒸发提供粗品四氢异噁嗪盐酸盐，将其从乙醇/乙醚中重结晶，得到0.74g(52％)四氢异噁嗪盐酸盐。1H NMR(CH30D)：δ1.85(dd，2H)，1.95(dd，2H)，3.4(t，2H)，4.25(t，2H)。(N-四氢异噁嗪基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.75g，6.0mmol)、四氢异噁嗪盐酸盐(0.63g，5.1mmol)和三乙胺(2.2ml，15.5mmol)反应形成所需产物(1.32g，75％)：LC-MS m/z341(M+)。(N-四氢异噁嗪基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使(N-四氢异噁嗪基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(0.1g，0.29mmol)、80％氢化钠(26mg，0.88mmol)和水(6.3μl，0.35mmol)反应形成所需产物(50mg，53％)。LC-MS m/z 323(M+)。(N-四氢异噁嗪基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(0.76)还原(N-四氢异噁嗪基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(0.76g，2.35mmol)，形成所需产物(0.89g，粗品)。LC-MS m/z 293(M+)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N-四氢异噁嗪基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.3g，1.0mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(126μl，1.0mmol)偶合形成所需的脲(0.1g，20％)。LC-MS m/z 490(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N-四氢异噁嗪基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.3g，1.0mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(135μl，1.0mmol)偶合形成所需的脲(0.10g，20％)。LC-MS m/z 480(M+)。N-(2-氯代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使(N-四氢异噁嗪基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(0.3g，1.0mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(124μl，1.0mmol)偶合形成所需的脲(0.1g，22％)。LC-MS m/z 446(M+)。实施例113、114和115：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-异丙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]脲、N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-异丙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-异丙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲的制备N-(2-异丙氧基乙基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.50g，5.16mmol)、2-氨基乙基异丙基醚(0.533g，5.16mmol)和三乙胺(1.42ml，10.32mmol)反应形成所需产物(1.63g，89％)。LC-MS(m/z)357.0(M+)。N-(2-异丙氧基乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-(2-异丙氧基乙基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.635g，4.58mmol)、60％氢化钠(0.41g，13.74mmol)和水(0.099ml，5.50mmol)反应。粗产物(1.676g)可无需纯化而用于下一步骤。LC-MS(m/z)340(M-H)+。N-(2-异丙氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和Pd/C(350mg)还原粗品N-(2-异丙氧基乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(1.17g)。粗产物(1.086g)可无需纯化而用于下一步骤。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.92(d，1H)，6.85(d，1H)，3.45(m，1H)，3.39(t，2H)，3.10(t，2H)，1.05(d，6H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-异丙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-(2-异丙氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(362mg)和2-溴苯基异氰酸酯(0.132ml，1.07mmol)偶合形成所需的脲(155mg，29％，三步)。LC-MS(m/z)508(M-H)+。N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-异丙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-(2-异丙氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(362mg)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(0.141ml，1.07mmol)偶合形成所需的脲(264mg，50％，三步)。LC-MS(m/z)498(M-H)+。N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-异丙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-(2-异丙氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(362mg)和2-氯苯基异氰酸酯(0.129ml，1.07mmol)偶合形成所需的脲(170mg，34％，三步)。LC-MS(m/z)462(M-H)+。实施例116、117和118：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-乙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]脲、N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-乙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-乙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲的制备N-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(1.50g，5.16mmol)、2-氨基乙基乙醚(0.46g，5.16mmol)和三乙胺(1.42ml，10.32mmol)反应，形成所需产物(1.78g，100％)：LC-MS(m/z)345.0(M+)。N-(2-乙氧基乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-(2-乙氧基乙基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.78g，5.16mmol)、80％氢化钠(0.46g，15.48mmol)和水(111μl，6.20mmol)反应。粗产物(1.63g)可无需纯化而用于下一步骤。LC-MS(m/z)325.0(M+)。N-(2-乙氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和Pd/C(250mg)还原粗品N-(2-乙氧基乙基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(0.98g)。粗产物(1.01g)可无需纯化而用于下一步骤。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.88(m，2H)，3.40(t，2H)，3.36(m，2H)，3.13(t，2H)，1.08(t，3H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-乙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-(2-乙氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(333mg)和2-溴苯基异氰酸酯(204mg，1.03mmol)偶合形成所需的脲(130mg，26％，三步)。LC-MS(m/z)494.0(M-H)+。N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-乙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-(2-乙氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(333mg)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(194mg，1.03mmol)偶合形成所需的脲(185mg，37％，三步)。LC-MS(m/z)484.0(M-H)+。N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-异丙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-(2-乙氧基乙基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(333mg)和2-氯苯基异氰酸酯(158mg，1.03mmol)偶合形成所需的脲(138mg，30％，三步)。LC-MS(m/z)448.2(M-H)+。实施例119、120和121：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]脲、N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-羧基)-氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲的制备2-乙酰氧基-L-氮杂环丁烷
将L-氮杂环丁烷-羧酸(700mg，6.92mmol)和1ml氯代三甲基硅烷在10ml甲醇中的溶液加热至回流过夜。浓缩该混合物，定量得到所需产物(796mg)，未纯化。1H NMR(CDCl3)：δ9.49(s，1H)，5.20(m，2H)，4.27(m，1H)，4.14(m，1H)，3.82(s，3H)，2.81(m，1H)，2.71(m，1H)。2，6-二氯代-1-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基-3-硝基苯
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(2.01g，6.92mmol)、2-乙酰氧基-L-氮杂环丁烷(796mg，6.92mmol)和三乙胺(1.75ml，17.3mmol)反应形成所需产物(1.84g，72％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.68(d，1H)，7.61(d，1H)，5.09(t，1H)，4.46(m，1H)，4.06(m，1H)，3.59(s，3H)，2.55(m，1H)，2.49(m，1H)。6-氯代-2-羟基-1-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基-3-硝基苯
于室温下，向2，6-二氯代-1-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基-3-硝基苯(1.94g，mmol)的溶液中以50mg份加入过氧化钾(946mg，13.3mmol)。搅拌该混合物20小时。用1N HCl水溶液酸化该混合物，用乙酸乙酯提取。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(40/58/2，v/v/v)洗脱，得到所需产物(767mg，42％)。LC-MS(m/z)351.0(M+)。6-氯代-2-羟基-1-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(250mg)还原6-氯代-2-羟基-1-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基-3-硝基苯(742mg，2.12mmol)形成所需产物(649mg，96％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.86(m，2H)，4.95(t，1H)，4.17(m，1H)，3.94(m，1H)，3.56(s，3H)，2.45(m，2H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使6-氯代-2-羟基-1-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯胺(325mg，1.01mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(201mg，1.01mmol)偶合形成所需的脲(390mg，74％)。LC-MS(m/z)520.0(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使6-氯代-2-羟基-1-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰胺(325mg，1.01mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(190mg，1.01mmol)偶合形成所需的脲(479mg，93％)。LC-MS(m/z)510.0(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-羧基)-氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
于室温下，将N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲(359mg，0.71mmol)和氢氧化锂一水合物(296mg)的甲醇(10ml)和水(1ml)的溶液搅拌16小时。浓缩该混合物，用1N HCl水溶液酸化残留物。过滤得到的混合物，收集白色固体，真空干燥得到所需产物(332mg，95％)。LC-MS(m/z)496.0(M+)。实施例122、123和124：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(4-吗啉基)丙基]氨基磺酰基]苯基]脲盐酸盐、N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(4-吗啉基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐和N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(4-吗啉基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲盐酸盐的制备N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(2.0g，6.88mmol)、4-(3-氨基丙基)吗啉(993mg，6.88mmol)和三乙胺(1.92ml，13.76mmol)反应形成所需产物(2.04g，74％)：LC-MS(m/z)398.0(M+)。N-[3-(4-吗啉基)丙基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.0g，2.51mmol)、60％氢化钠(301mg，7.53mmol)和水(54μl，3.0mmol)反应。用4.0N HCl的1，4-二氧六环溶液酸化该混合物，浓缩得到粗产物(1.01g)，其可无需纯化而用于下一步骤。LC-MS 380.0(M+)。N-[3-(4-吗啉基)丙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(250mg)还原粗品N-[3-(4-吗啉基)丙基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(1.01g)。粗产物(890mg)可无需纯化而用于下一步骤。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.86(m，2H)，3.87(m，4H)，3.15(m，6H)，2.98(t，2H)，1.92(m，2H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(4-吗啉基)丙基]氨基磺酰基]苯基]脲盐酸盐
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-[3-(4-吗啉基)丙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(297mg)和2-溴苯基异氰酸酯(166mg，0.83mmol)偶合形成所需的脲(191mg，39％，三步)。LC-MS(m/z)549.2(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(4-吗啉基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-[3-(4-吗啉基)丙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(297mg)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(157mg，0.83mmol)偶合形成所需的脲(134mg，28％，三步)。LC-MS(m/z)539.2(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(4-吗啉基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲盐酸盐
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-[3-(4-吗啉基)丙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(297mg)和2-氯苯基异氰酸酯(127mg，0.83mmol)偶合形成所需的脲(133mg，29％，三步)。LC-MS(m/z)503.2(M+)。实施例125和126：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲和N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲的制备2，6-二氯代-1-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基-3-硝基苯
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(2.0g，6.88mmol)、S-(-)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(793mg，6.88mmol)和三乙胺(1.9ml，13.76mmol)反应形成所需产物(2.2mg，87％)。LC-MS(m/z)369.0(M+)。6-氯代-2-羟基-1-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基-3-硝基苯
按照实施例15中概述的通用水解方法，使2，6-二氯代-1-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基-3-硝基苯(1.0g，2.71mmol)、60％氢化钠(325mg，8.13mmol)和水(59μl，3.3mmol)反应。粗产物(1.0g)可无需纯化而用于下一步骤。LC-MS(m/z)351.0(M+)。4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-l-基]磺酰基苯胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(320mg)还原粗品6-氯代-2-羟基-1-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基-3-硝基苯(1.0g)。粗产物(0.92g)可无需纯化而用于下一步骤。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.91(d，1H)，6.89(d，1H)，4.41(m，1H)，3.39(m，2H)，3.21(s，3H)，1.83-1.97(m，6H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯胺(306mg)和2-溴苯基异氰酸酯(188mg，0.95mmol)偶合形成所需的脲(170.4mg，35％，三步)。LC-MS(m/z)520.0(M+)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲
于冰浴下，向N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲(92mg，0.18mmol)的二氯甲烷溶液中加入1.0M三溴化硼(0.53ml，0.53mmol)的二氯甲烷溶液。搅拌该混合物16小时。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(50/50，v/v)洗脱，得到所需产物(65mg，73％)。LC-MS(m/z)506.0(M+)。实施例127和128：N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-羟甲基)-吡咯烷-1-基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯胺(306mg)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(179mg，0.95mmol)偶合形成所需的脲(218mg，45％，三步)。LC-MS(m/z)51 0.2(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-羟甲基)-吡咯烷-1-基]磺酰基]苯基-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例126中概述的去保护方法，使N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲(80mg，0.16mmol)和1.0M三溴化硼(0.78ml，0.78mmol)反应，得到所需产物(50mg，64％)。LC-MS(m/z)494.0(M+)。实施例129和130：N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲和N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-羟甲基)-吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2-氯苯基)脲N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯胺(306mg)和2-氯苯基异氰酸酯(146mg，0.96mmol)偶合形成所需的脲(129mg，29％，三步)。LC-MS(m/z)474.2(M+)。N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-羟甲基)-吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2-氯苯基)脲
按照实施例126中概述的去保护方法，使N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲(63mg，0.13mmol)和1.0M三溴化硼(0.65ml，0.65mmol)反应，得到所需产物(35mg，58％)。LC-MS(m/z)460.0(M+)。实施例131和132：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(2-甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲和N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(2-羧基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲的制备2，6-二氯代-1-[S-(2-甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]磺酰基-3-硝基苯
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(4.79g，16.5mmol)、L-脯氨酸甲酯盐酸盐(2.73g，16.5mmol)和三乙胺(4.60ml，33mmol)反应形成所需产物(5.02g，79％)。LC-MS(m/z)383.0(M+)。6-氯代-2-羟基-1-[S-(2-甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]磺酰基-3-硝基苯
于室温下，向2，6-二氯代-1-[S-(2-甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]磺酰基-3-硝基苯(1.0g，2.6mmol)的溶液中以50mg份加入过氧化钾(370mg，5.2mmol)。搅拌该混合物16小时。用1N HCl水溶液酸化该混合物，用乙酸乙酯提取。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(50/48/2，v/v/v)洗脱，得到所需产物(384mg，40％)。LC-MS(m/z)365.2(M-)。4-氯代-2-羟基-3-[S-(2-甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(110mg)还原6-氯代-2-羟基-1-[S-(2-甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]磺酰基-3-硝基苯(380mg，1.04mmol)形成所需产物(340mg，98％)。1HNMR(Me0D-d4)：δ6.84(m，2H)，4.58(m，1H)，3.67(s，3H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.95(m，2H)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(2-甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使4-氯代-2-羟基-3-[S-(2-甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯胺(339mg，1.01mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(201mg，1.01mmol)偶合形成所需的脲(223mg，41％)。LC-MS(m/z)534.0(M+)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(2-羧基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲
于室温下，将N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(2-甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲(40mg，0.075mmol)和氢氧化锂一水合物(40mg)的甲醇(10ml)和水(1ml)的溶液搅拌16小时。浓缩该混合物，用1N HCl水溶液酸化残留物。过滤得到的混合物，收集白色固体，真空干燥得到所需产物(39mg，100％)。LC-MS(m/z)520.0(M+)。实施例133、134和135：N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-(叔丁基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲、N-[3-[N”-(叔丁基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[3-[N”-(叔丁基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲的制备N-(叔丁基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(2.0g，6.88mmol)、叔丁胺(503mg，6.88mmol)和三乙胺(1.43mml，10.32mmol)反应形成所需产物(1.67g，75％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ7.91(d，1H)，7.78(d，1H)，1.25(s，9H)。N-(叔丁基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N-(叔丁基)-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.67g，5.1mmol)、60％氢化钠(612mg，15.3mmol)和水(92μl，5.1mmol)反应形成粗产物(1.54g)，其可无需纯化而用于下一步骤。1H NMR(MeOD-d4)：δ8.00(d，1H)，7.08(d，1H)，1.24(s，9H)。N-(叔丁基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(670mg)还原粗品N-(叔丁基)-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(1.54g)。粗产物(1.23g)可无需纯化而用于下一步骤。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.82(m，2H)，1.22(s，9H)。N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-(叔丁基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-(叔丁基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(410mg)和2-溴苯基异氰酸酯(322mg，1.62mmol)偶合形成所需的脲(228mg，32％，三步)。LC-MS(m/z)478.0(M+)。N-[3-[N”-(叔丁基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-(叔丁基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(410mg)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(304mg，1.62mmol)偶合形成所需的脲(336.1mg，49％，三步)。LC-MS(m/z)468.0(M+)。N-[3-[N”-(叔丁基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-(叔丁基)-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(410mg)和2-氯苯基异氰酸酯(249mg，1.62mmol)偶合形成所需的脲(243mg，38％，三步)。LC-MS(m/z)432.0(M+)。实施例138和139：N-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟基苯基]-N’-(2-氯苯基)脲和N-[3-[N”-(5-氨基-5-羧基戊基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲盐酸盐的制备N-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟基苯基]-N’-(2-氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(233mg，0.52mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(80mg，0.52mmol)偶合形成所需的脲(97mg，31％)。LC-MS(m/z)605.2(M+)。N-[3-[N”-(5-氨基-5-羧基戊基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲盐酸盐
按照实施例36中的Boc去保护的通用方法，在1ml三氟乙酸中搅拌N-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟基苯基]-N’-(2-氯苯基)脲(104mg，0.17mmol)，形成所需产物(64mg，61％)。LC-MS(m/z)505.0(M+)。实施例142、143和144：N-[4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲、N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟苯基]脲和N-[4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲的制备6-氯代-1-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟基-3-硝基苯
于室温下，将6-氯代-2-羟基-3-硝基-1-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯(563mg，1.67mmol)和间-氯代过苯甲酸(1.73g，5.01mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液搅拌3天。用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，得到粗产物。经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(49/50/1，v/v/v)洗脱，得到所需产物(230mg，37％)。EI-MS(m/z)368.92，371.03(M+)。4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟基苯胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(100mg)还原6-氯代-1-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟基-3-硝基苯(220mg，0.60mmol)形成所需产物(186mg，92％)。1H NMR(MeOD-d4)：δ6.88(m，2H)，3.85(t，4H)，3.22(t，4H)。N-[4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟基苯胺(62mg，0.18mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(41mg，0.22mmol)偶合形成所需的脲(32mg，34％)。LC-MS(m/z)528.0(M+)。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟苯基]脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟基苯胺(62mg，0.18mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(44mg，0.22mmol)偶合形成所需的脲(28mg，29％)。LC-MS(m/z)539.8(M+)。N-[4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟基苯胺(62mg，0.018mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(34mg，0.22mmol)偶合形成所需的脲(29mg，32％)。LC-MS(m/z)496.0(M+)。实施例145和146：N-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲和N-[3-[N”-(2-氨基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐的制备N-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(220mg，0.60mmol)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(125mg，0.66mmol)偶合形成所需的脲(220mg，66％)。LC-MS(m/z)553.2(M+)。N-[3-[N”-(2-氨基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐
按照实施例36中概述的Boc去保护的通用方法，在三氟乙酸中搅拌N-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲(56mg，0.10mmol)，形成所需产物(57mg，100％)。LC-MS(m/z)453.0(M+)。实施例147和148：N-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲和N-[3-[N”-(2-氨基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲三氟乙酸盐的制备N-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(220mg，0.60mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(101mg，0.66mmol)偶合形成所需的脲(169mg，54％)。LC-MS(m/z)519.2(M+)。N-[3-[N”-(2-氨基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲三氟乙酸盐
按照实施例36中概述的Boc去保护的通用方法，在三氟乙酸中搅拌N-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲(57mg，0.11mmol)，形成所需产物(51mg，87％)。LC-MS(m/z)419.2(M+)。实施例150：N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯苯基)脲的制备a)N-二甲基-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(2.0g，6.9mmol)、二甲胺(2.0M在甲醇中，3.5ml，6.9mmol)和三乙胺(1.44ml，10.35mmol)反应形成所需产物(1.45g，70.4％)：EI-MSm/z 298(M-H)-。b)N”，N”-二甲基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使N”，N”-二甲基-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(2.64g，8.83mmol)、氢化钠(60％，1.06g，26.5mmol)和水(191mg，10.6mmol)反应，形成所需产物(2.3g，93％)。EI-MS m/z279.5(M-H)-。c)N”，N”-二甲基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和Pd/C(2.3g)还原N”，N”-二甲基-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(2.3g，8.2mmol)形成所需产物(2.0g，97％)。EI-MS m/z 249.5(M-H)-。d)N-[4-氯代-2-羟基-3-[(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使N”，N”-二甲基-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(200mg，0.8mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(123mg，0.8mmol)偶合形成所需的脲(270mg，83％)。EI-MS m/z 403.2(M-H)-。实施例151：N-[4-氯代-2-羟基-3-(氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯代-3-氟苯基)脲的制备a)2-氯代-3-氟硝基苯
向-78℃的3-氟硝基苯(2g，14.2mmol)的THF(30ml)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(5.69g，42.6mmol)的THF(20ml)溶液，然后滴加NaHMDS(1M在THF中，28.4ml，28.4mmol)，以维持内温低于-75℃。于-78℃搅拌得到的混合物30分钟。然后，将其在5％盐酸和乙酸乙酯之间分配。经硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(231mg，9.2％)：EI-MSm/z 176.5(M+)。b)2-氯代-3-氟代苯胺
向2-氯代-3-氟硝基苯(231mg，1.32mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氯化锡(II)(1.48g，6.6mmol)。于室温下搅拌该反应混合物16小时。加入碳酸氢钠水溶液，使pH＝7。然后用乙酸乙酯(3×)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到所需产物(136mg，71％)：EI-MS m/z 146.5(M+)。c)N-[4-氯代-2-羟基-3-(氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯代-3-氟苯基)脲
向2-氯代-3-氟代苯胺(136mg，0.94mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入三光气(111mg，0.37mmol)和三乙胺(0.13ml，1.12mmol)。于80℃搅拌该反应混合物4小时。然后减压浓缩该反应混合物，再将其加入到在DMF(1ml)中的3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(104mg，0.47mmol)中。于室温下搅拌该反应混合物16小时。得到的液体经硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(80mg，43％)：EI-MS m/z 395.2(M+)。实施例152：N-[4-氯代-2-羟基-3-(氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-溴代-3-氟苯基)脲的制备a)2-氯代-3-氟硝基苯
向-78℃的3-氟硝基苯(2g，14.2mmol)的THF(30ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.58g，42.6mmol)的THF(20ml)溶液，然后滴加NaHMDS(1M在THF中，28.4ml，28.4mmol)，以维持内温低于-75℃。于-78℃搅拌得到的混合物30分钟。然后，将其在5％盐酸和乙酸乙酯之间分配。经硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(300mg，9.6％)：EI-MSm/z 221(M+)。b) 2-氯代-3-氟代苯胺
向2-溴代-3-氟硝基苯(100mg，0.46mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入氯化锡(II)(520mg，2.3mmol)。于室温下搅拌该反应混合物16小时。加入碳酸氢钠水溶液，使pH＝7。然后用乙酸乙酯(3×)提取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到所需产物(80mg，93％)：EI-MS m/z 191(M+)。c)N-[4-氯代-2-羟基-3-(氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-溴代-3-氟苯基)脲
向2-溴代-3-氟代苯胺(42mg，0.022mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入三光气(26mg，0.09mmol)和三乙胺(0.04ml，0.26mmol)。于80℃搅拌该反应混合物4小时。然后减压浓缩该反应混合物，再将其加入到在DMF(1ml)中的3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(44mg，0.22mmol)中。于室温下搅拌该反应混合物16小时。得到的液体经硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(7mg，7％)：EI-MS m/z 439.6(M+)。实施例153、154和155：N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲盐酸盐、N-[4-氯代-3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐和N-[4-氯代-3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲盐酸盐的制备N-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基]-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的形成磺酰胺的通用方法，使2，6-二氯-3-硝基苯磺酰氯(2.0g，6.88mmol)、2-氨基甲基-1-乙基-吡咯烷(882mg，6.88mmol)和三乙胺(1.92ml，13.76mmol)反应。粗产物(2.64g)可无需纯化而用于下一步骤。LC-MS(m/z)382.0(M+)。N-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用水解方法，使粗品N-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基]-2，6-二氯代-3-硝基苯磺酰胺(1.50g)、60％氢化钠(471mg，11.78mmol)和水(85μl，4.72mmol)反应形成粗产物(1.98g)，其可无需纯化而用于下一步骤。LC-MS(m/z)364.2(M+)。N-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺
按照实施例15中概述的通用氢化方法，用氢和10％Pd/C(300mg)还原粗品N-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基]-6-氯代-2-羟基-3-硝基苯磺酰胺(2.18g)。粗产物(1.85g)可无需纯化而用于下一步骤。N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲盐酸盐
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(616mg)和2-溴苯基异氰酸酯(176mg，0.89mmol)偶合形成所需的脲(14mg，3％，4步)。LC-MS(m/z)533.0(M+)。N-[4-氯代-3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐
按照实施例15中概述的脲形成的通用方洗使粗品N-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(616mg)和2，3-二氯苯基异氰酸酯(167mg，0.89mmol)偶合形成所需的脲(13mg，2.3％，4步)。LC-MS(m/z)523.2(M+)。N-[4-氯代-3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲盐酸盐
按照实施例15中概述的脲形成的通用方法，使粗品N-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基]-3-氨基-6-氯代-2-羟基苯磺酰胺(410mg)和2-氯苯基异氰酸酯(249mg，l.62mmol)偶合形成所需的脲(50mg，9.6％，4步)。LC-MS(m/z)487.2(M+)。
治疗方法
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于生产预防或治疗人类或其它哺乳动物因其细胞产生IL-8细胞因子过度或失调加重或引起的任何病症的药物，所述人类或其它哺乳动物的细胞例如(但不限于)可与IL-8α或β受体(也称作I型或II型受体)结合的单核细胞和/或巨噬细胞，或其它趋化因子。
因此，本发明提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子是一种与IL-8α或β受体结合的因子，该方法包括给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。所述趋化因子尤其为IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
给予足以抑制细胞因子功能(尤其IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78功能)的量的式(I)化合物，以使这些因子在生物学方面下行调节至正常的生理功能水平，或在某些情况下调至正常水平以下，以改善疾病状况。例如在本发明中所涉及的异常水平的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78包括：(i)游离IL-8的水平不低于每毫升1皮克；(ii)正常生理水平以上的与IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78有关的任何细胞；或(iii)在分别产生IL-8、GROα、GROβ、GRCγ、NAP-2或ENA-78的细胞或组织中存在基础水平以上的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
从总体上来说，已证明与WO 96/25157和WO 97/29743公开的化合物比较，式(I)化合物具有更长的t1/2和改进的口服生物利用度，这两篇参考文献的公开内容通过引用结合到本文中。
有许多病症，其加重和/或发病与IL-8产生过度或失调有关。趋化因子介导的疾病包括牛皮癣、特应性皮炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠道疾病、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、中风、败血症性休克、多发性硬化症、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、心和肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、移植对宿主反应、阿尔茨海默氏病、同种移植排斥反应、疟疾、再狭窄、血管生成、动脉粥样硬化、骨质疏松、龈炎和不需要的造血干细胞释放，由呼吸道病毒、疱疹病毒和肝炎病毒引起的疾病、脑膜炎、疱疹性脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、术后创伤、间质性肺炎、过敏症、结晶诱导的关节炎、急性和慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、眼色素层炎、多肌炎、血管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气道阻塞、气管反应过强、闭塞性支气管炎组织性肺炎、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺原性心脏病、呼吸困难、肺气肿、血内碳酸过多、膨胀过度、低氧血症、低氧症、手术后肺活量减少、肺纤维化、肺性高血压、右心室肥大、肉样瘤病、细支气管病、人工呼吸-灌注失配(ventilation-perfusion mismatching)、喘鸣和狼疮。
这些疾病主要以大量的中性白细胞浸润、T-细胞浸润或新血管生长为特征，并与IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78产生增加有关，这种增加引起中性白细胞的趋化性进入炎症部位或内皮细胞的定向生长。与其它炎症细胞因子(IL-1、TNF和IL-6)相比，IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78具有促进中性白细胞的趋化性、酶的释放，包括(但不限于)弹性蛋白酶的释放以及超氧化物的产生和活化的特性。能通过IL-8 I型或II型受体起作用的α-趋化因子(尤其GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78)可通过促进内皮细胞的定向生长而促进肿瘤的新血管生成。因此，抑制IL-8诱导的趋化性或活化作用将导致中性白细胞浸润的直接减少。
最近的证据也提示趋化因子在治疗HIV感染中的作用，Littleman等，Nature381，661页(1996)和Koup等，Nature381，667页(1996)。
目前的证据也显示出IL-8抑制剂在治疗动脉粥样硬化中的用途。首要的参考文献(Boisvert等，J.Clin.Invest.1998，101：353-363)表明，通过骨髓移植，干细胞(因而还有单核细胞/巨噬细胞)上的IL-8受体的不存在，导致LDL受体缺乏小鼠的动脉粥样硬化斑产生的减少。其它的支持性参考文献有：Apostolopoulos等，Arterioscler.Thromb.Vasc，Biol.，1996，16：1007-1012；Liu等，Arterioscler.Thromb Vasc.Riol，1997，17：317-323；Rus等，Atherosclerosis.1996，127：263-271；Wang等，J.Biol.Chem.1996，271：8837-8842；Yue等，Eur.J.Pharmacol.1993，240：81-84；Koch等，Am.J.Pathol.，1993，142：1423-1431.；Lee等，Immunol.Lett，1996，53，109-113.；及Terkeltaub.，Arterioscler-Thromb.，1994，14：47-53。
本发明也提供用趋化因子受体拮抗剂式(I)化合物治疗CNS损伤(急性发作时(acute setting))以及预防(似乎易感个体)CNS损伤的方法。
本文定义的CNS损伤包括开放性或穿透性头部损伤如手术，或闭合性头部损伤如对头部区域造成的损害。缺血性中风，尤其是脑部，也包括在本定义范围内。
缺血性中风可定义为由特定脑区域供血不足所致病灶性神经紊乱，通常为栓子、血栓或血管局部动脉粥样化闭塞的后果。在该区域显示出炎性细胞因子的作用，本发明提供潜在性治疗这些损伤的方法。对于目前已有的这些急性损伤，几乎没有有效的治疗方法。
TNF-α为具有促炎作用，包括内皮白细胞粘附分子表达的细胞因子。白细胞浸润到缺血性脑损伤部位，因而，可抑制或降低TNF水平的化合物将用于治疗缺血性脑损伤。见Liu等，Stroke，25卷，7期，1481-88页(1994)，该公开的内容结合在此作为参考。
闭合性头部损伤的模型和使用混合的5-LO/CO药物进行的治疗在Shohami等的J.of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology，3卷，2期99-107页(1992)中进行讨论，该公开的内容结合在此作为参考。已发现减轻水肿形成的治疗可改善接受治疗动物的功能结果。
给予足量的式(I)化合物以抑制IL-8(可与IL-8α或β受体结合)与IL-8α或β受体结合，这点可通过降低中性白细胞的趋化性和激活程度予以证实。式(I)化合物为IL-8结合的抑制剂这一发现是以本文所述的体外受体结合分析中式(I)化合物的作用为基础的。已表明式(I)化合物为II型IL-8受体的抑制剂。
本文所用的术语“IL-8介导的疾病或病症”指其中IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78起作用的任何和所有病症，这种作用或者起于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78本身的产生，或者通过IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78引起其它单核因子如(但不限于)IL-1、IL-6或TNF的释放所致。在一种病症中，例如，其中IL-1是一种主要成分，其产生或作用作为对IL-8的反应而加重或分泌，则该病症将认为是IL-8介导的病症。
本文所用的术语“趋化因子介导的疾病或病症”指其中可与IL-8α或β受体结合的趋化因子起作用的任何和所有病症，所述趋化因子包括(但不限于)IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。这包括其中IL-8起作用的病症，这种作用或者起于IL-8本身的产生，或者通过IL-8引起其它单核因子如(但不限于)IL-1、IL-6或TNF的释放所致。在一种病症中，例如，其中IL-1是一种主要成分，其产生或作用作为对IL-8的反应而加重或分泌，则该病症将被认为是IL-8介导的病症。
本文所用的术语“细胞因子”指影响细胞功能的任何分泌的多肽，其为调节细胞之间在免疫、炎症或造血应答方面的相互作用的分子。细胞因子包括(但不限于)单核因子和淋巴因子，而不管它们是由哪种细胞产生的。例如，单核因子一般是指由单核的细胞如巨噬细胞和/或单核细胞产生和分泌的。然而许多其它细胞也产生单核因子，如天然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性粒细胞、中性白细胞、内皮细胞、脑星形胶质细胞、骨髓基质细胞、表皮角质细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子通常由淋巴细胞产生的。细胞因子的实例包括(但不限于)白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。
本文所用的术语“趋化因子”指影响细胞功能的任何分泌的多肽，其为调节细胞之间在免疫、炎症或造血应答方面的相互作用的分子，类似于上述术语“细胞因子”。趋化因子主要是通过细胞跨膜分泌的，并引起特异的白细胞、中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、T-细胞、B-细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的趋化性和激活。趋化因子的实例包括(但不限于)IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78、IP-10、MIP-1α、MIP-β、PF4和MCP1、2和3。
为了在治疗中使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐，通常根据标准制药实践将其配制成药用组合物。因此，本发明也涉及含有有效、非毒性量的式(I)化合物和其药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
式(I)化合物、其药学上可接受的盐和包含它们的药用组合物可以以任何常规使用的给药途径例如口服、局部、胃肠外或吸入方便地给予。式(I)化合物可以以常规剂型给予，这些剂型可根据常规方法将式(I)化合物与标准药用载体混合来制备。式(I)化合物也可以以常规剂型与另一种已知的治疗性的活性化合物联合给药。这些方法可包括混合、制粒和压片，或适当地使活性成分溶于所需制剂中。应该理解，药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特性应根据与之混合的活性成分的量、给药途径和其它公知的变量而决定。载体必须是“可接受的”，其意指与制剂中的其它成分相容并对其接受者无害。
使用的药用载体可以是，例如固体或液体。固体载体的实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，所述载体或稀释剂可以包括本领域已知的时间延迟物质，如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它们可单独或与蜡一起使用。
可以采用各种药用剂型。因此，如果使用固体载体，制剂可以制成片剂，以粉末或颗粒形式装于硬明胶胶囊中或以锭剂或糖锭形式使用。固体载体的量可以在较宽的范围内变化，但优选为约25mg-约1g。当使用液体载体时，所述制剂可为糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液如安瓿或不含水的液体悬浮液形式。
式(I)化合物可以局部给予，即通过非全身性给予。这包括将式(I)化合物施用于表皮或口腔，以及将该化合物滴注于耳、眼和鼻内，以使该化合物不大量进入血流。作为对照，全身给药指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适于局部给药的制剂包括适于透过皮肤进入炎症部位的液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、霜剂、软膏剂或糊剂，以及适用于眼、耳或鼻内给药的滴剂。对于局部给药而言，活性成分可以为制剂重量的0.001％-10％(w/w)，例如1％-2％(w/w)。然而，活性成分也可以为制剂重量的高达10％(w/w)，但优选低于5％(w/w)，更优选0.1％-1％(w/w)。
根据本发明的洗剂包括适合施用于皮肤或眼睛的洗剂。眼用洗剂可以包含任选含有杀细菌剂的无菌水溶液，并可通过与制备滴剂相似的方法制备。施用于皮肤的洗剂或搽剂也可以包含促进干燥和冷却皮肤的物质，例如乙醇或丙酮，和/或增湿剂如甘油或油像蓖麻油或花生油。
根据本发明的霜剂、软膏剂或糊剂为供外用的活性成分的半固体制剂。它们可以通过将粉碎的即粉末形式的活性成分单独或在含水或非含水液体的溶液或悬浮液中，借助于适当的机器，与油性或非油性基质混合来制备。所述基质可包括烃如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂，粘质，天然来源的油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油，羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如steric acid或油酸以及醇如丙二醇或大粒凝胶。所述制剂还可掺入任何适合的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂如脱水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包括悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机物质如silicaceous silicas和其它成分如羊毛脂。
根据本发明的滴剂可以包含无菌的含水或含油的溶液或悬浮液并可通过将活性成分溶于杀细菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它适当的防腐剂的适当的水溶液中来制备，并优选包含表面活性剂。然后使生成的溶液经过滤澄清后，转移到适当的容器中，然后密封并经高压釜处理或维持于98-100℃半小时灭菌。另外，所述溶液也可通过过滤灭菌并通过无菌技术转移至容器中。适合用于滴剂中的杀细菌剂和杀真菌剂的实例为硝酸苯基汞或乙酸苯基汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。制备油性溶液的适合的溶剂包括甘油、稀释的乙醇和丙二醇。
可以胃肠外给予式(I)化合物，即通过静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。胃肠外给药通常优选皮下和肌内形式。用于此种给药的适宜的剂型可以通过常规技术制备。式(I)化合物也可以通过吸入给药，即通过鼻内和口腔吸入给药。此种给药的适宜的剂型如气溶胶制剂或计量剂量吸入剂可用常规技术制备。
对于本文公开的式(I)化合物的所有使用方法而言，优选口服日剂量给药方案为约0.01-约80mg/kg体重。胃肠外的日剂量给药方案为约0.001-约80mg/kg体重。局部的日剂量给药方案优选为0.1mg-150mg，每日给药1-4次，优选2-3次。吸入的日剂量给药方案优选为每日约0.01mg/kg-约1mg/kg。本领域技术人员也应认识到，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的各单次剂量的最佳量和给药间隔应根据接受治疗的疾病性质和严重程度、给药的剂型、途径和部位、接受治疗的具体病人而确定，最佳方案可通过常规技术来确定。本领域技术人员也应认识到最佳疗程，即在确定的天数内每日给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量次数可由本领域技术人员采用常规的疗程决定试验予以确定。
通过参考以下生物学实施例来描述本发明，这些实施例仅为说明性的，并不构成对本发明范围的一种限制。
生物学实施例
通过下列体外测定确定本发明化合物的IL-8和GRO-α趋化因子的抑制作用：受体结合测定：
由Amersham Corp.，Arlington Heights，IL，获得具有2000 Ci/mmol特异活性的[125I]IL-8(人重组体)。由NEN-New England Nuclear获得GRO-α。所有的其它化学品均为分析级的。高水平的重组人IL-8α和β型受体按前述方法(Holmes等，Science，1991，253，1278)单独表达在中国仓鼠卵巢细胞中。根据前述的方案(Haour等，J.Biol.Chem.，249，2195-2205页(1974))将中国仓鼠卵巢膜匀化。除了匀化外，匀化缓冲液换成10mM Tris-HCl、1mM硫酸镁、0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mM PMSF(α-甲苯磺酰氟)、0.5mg/L亮抑蛋白酶肽，pH7.5。膜蛋白浓度使用微量测定试剂盒(Pierce Co.)测定，牛血清清蛋白用作标准品。所有测定均在96孔微量滴定格式板(micro plate format)上进行。每种反应混合物含有在20mM Bis-Trispropane和0.4mMTrisHCl缓冲液(pH8.0，含有1.2mM硫酸镁、0.1mM EDTA、25mM Na和0.03％CHAPS)中的125I IL-8(0.25nM)或125I GROα和0.5μg/ml的IL-8Rα或1.0μg/ml的IL-8Rβ膜。此外，加入预先溶于DMSO中的所研究药物或化合物以达到0.01nM-100μM的终浓度。加入125I-IL-8开始测定。于室温下1小时后，用Tomtec 96-孔收获器将所述板收集到用1％聚乙烯亚胺/0.5％BSA封闭并用25mM氯化钠、10mMTrisHCl、1mM硫酸镁、0.5mM EDTA、0.03％CHAPS，pH7.4洗涤3次的玻璃纤维滤膜(filtermat)中。然后干燥滤膜并在Betaplate液体闪烁计数器上计数。重组IL-8Rα(或I型)受体在此也称作非许可受体(non-permissive receptor)，而重组IL-8Rβ(或II型)受体在此也称作许可受体(permissive receptor)。
本文实施例1-106的代表性式(I)化合物在该试验中显示IC50水平＜30μM的阳性抑制活性。趋化性测定：
这些化合物的体外抑制特性按照Current Protocols inImmunology，I卷，增补1，单元6.12.3.中所述在中性白细胞趋化性测定中确定，其公开的内容全部结合在此作为参考。如Current Protocolsin Immunology，I卷，增补1，单元7.23.1.中所述从人血中分离中性白细胞，其公开的内容全部结合在此作为参考。将化学引诱剂IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ和NAP-2以0.1-100nM的浓度置于48多孔室(multiwell chamber)(Neuro Probe，Cabin John，MD)的下室中。两室用一5uM聚碳酸酯滤膜隔开。测试本发明化合物时，先将它们与所述细胞(0.001-1000nM)混合，再将所述细胞加入到上室中。允许在润湿的温育箱(5％二氧化碳)中于约37℃温育约45-90分钟。温育期结束后，除去聚碳酸酯膜并洗涤顶部，然后采用Diff Quick染色规定的方法(Baxter Products，McGaw Park IL，USA)对膜染色。对趋化因子趋化的细胞用显微镜目测计数。一般对每个样品计数4个视野，将这些数平均以得出迁移的细胞平均数。每个样品按一式三份进行测试，每种化合物至少重复4次。某些细胞(阳性对照细胞)没有加入化合物，这些细胞代表该细胞最大的趋化应答。在需要阴性对照(未刺激)的情况下，不向下室加入趋化因子。阳性对照和阴性对照的差异代表所述细胞的趋化活性。弹性蛋白酶释放测定：
对本发明化合物测定其阻止弹性蛋白酶从人中性白细胞内释放的能力。如Current Protocols in Immunology，I卷，增补1，，单元7.23.1.中所述从人血中分离中性白细胞。将悬浮于Ringer氏溶液(氯化钠118，氯化钾4.56，碳酸氢钠25，磷酸二氢钾1.03，葡萄糖11.1，HEPES5mM，pH7.4)中的PMNs0.88×106细胞以50μl体积置于96孔板的每一孔中。向该板加入50μl体积的试验化合物(0.001-1000nM)、50μl体积的细胞松弛素B(20μg/ml)和50μl体积Ringers缓冲液。使这些细胞温热(37℃，5％二氧化碳，95％RH)5分钟，再按终浓度0.01-1000nM加入IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2。允许反应进行45分钟，然后离心(800×g 5分钟)96孔板并移出100μl上清液。将该上清液加入第二块96孔板中，接着将终浓度为6μg/ml的人工弹性蛋白酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Nova Biochem，La Jolla，CA)溶于磷酸缓冲盐水中。立即将该板置于荧光96孔板读出器(Cytofluor 2350，Millipore，Bedford，MA)中，根据Nakajima等，J.Biol Chem 254 4027(1979)的方法每隔3分钟收集数据。通过测定MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC降解的速率计算弹性蛋白酶由PMNs释放的量。外伤性脑损伤的THF-α测定
本测定提供在大鼠中经试验诱导的侧液体击(fluid-percussion)外伤性脑损伤(TBI)后检查特定脑部位肿瘤坏死因子mRNA的表达。用戊巴比妥钠(60mg/kg，i.p.)麻醉Sprague-Dawley成鼠(n＝42)，并集中在左颞顶皮质(n＝18)使之经受中等程度(2.4大气压)的侧液体叩击脑损伤，或进行“假(sham)”治疗(麻醉和无损伤的手术，n＝18)。在损伤1、6和24小时后用断头术处死动物，取出脑，制备左壁(受损)皮质(LC)、对侧右壁皮质(RC)对应的区域、受损壁皮质邻近的皮质(LA)、右侧皮质对应的邻近区域(RA)、左海马(LH)和右海马(RH)的组织样品。分离总RNA，进行Northern印迹杂交并相对于TNF-o阳性对照RNA(巨噬细胞＝100％)进行定量。在受损1小时后，在受伤半球的LH(阳性对照的104±17％，与假手术组比较p＜0.05)、LC(105±21％，p＜0.05)和LA(69±8％，p＜0.01)均观察到TNF-αmRNA表达的明显增加。在受损6小时后，在受伤半球的LH(46±8％，p＜0.05)、LC(30±3％，p＜0.01)和LA(32±3％，p＜0.01)也观察到TNT-αmRNA表达的增加，但在受损24小时，这种增加出现消退。在对侧半球，在受损1小时后，在RH(46±2％，p＜0.01)、RC(4±3％)和RA(22±8％)以及在受损6小时后，在RH(28±11％)、RC(7±5％)和RA(26±6％，p＜0.05)有TNF-αmRNA表达的增加，但在受损24小时后未观察到这种增加。在假手术(无损伤的手术)或幼稚动物中，在任何时候，在两半球的6个脑部区域中的任何一个均未观测到TNF-αmRNA表达的一致的改变。这些结果表明下列parasagittal液体叩击脑损伤中，TNF-αmRNA的短暂表达在特定的脑区域有改变，包括非外伤的半球的那些变化。因为TNF-α能诱导神经生长因子(NGF)并刺激其它的细胞因子从激活的星形细胞中释放，这种外伤后TNF-α的基因表达的改变在对CNS创伤的急性和再生应答中起重要作用。
对于IL-1βmRNA的CNS损伤模型
本测定对大鼠经试验性侧壁液体叩击外伤性脑损伤(TBI)后的特定脑部区域的白介素-1β(IL-1β)mRNA的局部表达进行了鉴定。用戊巴比妥钠(60mg/kg，i.p.)麻醉Sprague-Dawley成鼠(n＝42)，并集中在左颞顶皮质(n=18)使之经受中等程度(2.4大气压)的侧液体叩击脑损伤，或进行“假”治疗(麻醉和无损伤的手术)。在损伤1、6和24小时后处死动物，取出脑，制备左壁(受损)皮质(LC)、对侧右壁皮质(RC)对应的区域、受损壁皮质邻近的皮质(LA)、右侧皮质对应的邻近区域(RA)、左海马(LH)和右海马(RH)的组织样品。分离总RNA，进行Northern印迹杂交，脑组织IL-1βmRNA的量用IL-1β阳性巨噬细胞RNA(装载于相同的凝胶上)的相对放射活性(％)来表示。在脑受损1小时后，在受伤半球的LC(阳性对照的20.0±0.7％，n＝6，与假手术动物比较，p＜0.05)、LH(24.5±0.9％，p＜0.05)和LA(21.5±3.1％，p＜0.05)均观察到IL-1βmRNA表达的明显增加。在受损6小时后，在LC(4.0±0.4％，n=6，p＜0.05)，和LH(5.0±1.3％，p＜0.05)也维持IL-1βmRNA表达的升高。在假手术或幼稚动物中，在任何脑部单独区域均未观测到IL-1βmRNA的表达。这些结果表明下列TBI中，即在特定的脑部区域内，IL-1βmRNA的短暂表达被局部激发。细胞因子如IL-1β的这些局部改变在创伤后起作用。
本说明书中引用的所有出版物，包括(但不限于)专利和专利申请均通过引用结合于本文中，如同每一篇单独出版物的全部内容通过引用结合于本文中。
以上说明书全面公开了本发明，包括其优选的实施方案。对在此特别公开的实施方案的修改和改进都在下面的权利要求书的范围内。无需过多考虑，相信本领域技术人员使用上面的描述可充分利用本发明。因此，本文的实施例仅仅作为一种说明，并不以任何方式构成对本发明范围的一种限制。本发明的实施方案定义如下，其中对独占性或特权已提出权利要求。

Claims (21)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中Rb独立为氢、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、环烷基、环烷基C1-5烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基或杂环基C2-4链烯基部分，所有这些部分可独立由卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、一或二-C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羟基、NR9C(O)Ra、S(O)m’Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)tNR6R7、NHS(O)tRa任选取代1-3次；或两个Rb取代基连接在一起形成任选取代的3-10元环，所述环除含有任选取代的C1-4烷基外，还独立含有1-3个NRa、O、S、SO或SO2部分，其可以任选是不饱和的；Ra为烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、COORa’或杂环C1-4烷基部分，所有这些部分可任选被取代；Ra’为烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，所有这些部分可任选被取代；m是1-3的整数；m’是0，或1或2的整数；n是1-3的整数；q是0或1-10的整数；t是0，或1或2的整数；s是1-3的整数；R1独立选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、S(O)tR4、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基取代的C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C2-10链烯基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C1-4烷氧基、杂环基C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)tR13、(CR8R8)qS(O)tNR4R5，或两个R1部分一起可形成O-(CH2)sO或5至6元饱和或不饱和环；其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基部分均可任选被取代；R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自O、N和S的另外的杂原子；R6和R7独立为氢或C1-4烷基，杂芳基、芳基、烷基芳基、烷基C1-4杂烷基，它们均可任选被取代，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子，且该环可任选被取代；Y为氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tRa、(CR8R8)qORa、羟基、羟基取代的C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂芳基C2-10链烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)。OC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)tR13、(CR8R8)qS(O)tNR4R5、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或两个Y部分一起可形成O-(CH2)s-O或5-6元饱和或不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基基团可以任选被取代；R8为氢或C1-4烷基；R9为氢或C1-4烷基；R10为C1-10烷基C(O)2R8；R11为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-4烷基；R13合适为C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1在4-位上被吸电子基团取代。
3.权利要求2的化合物，其中R1为卤素、氰基或硝基。
4.权利要求3的化合物，其中R1为卤素。
5.权利要求4的化合物，其中R1独立为氟、氯或溴。
6.权利要求1的化合物，其中Y在单环的2’-位或3’-位被一-取代，或在2’-位或3’-位被二-取代。
7.权利要求6的化合物，其中Y为卤素。
8.权利要求4的化合物，其中Y独立为氟、氯或溴。
9.权利要求1的化合物，其中Rb为氢、C1-4烷基或由C(O)OH或C(O)ORa取代的C1-4烷基。
10.权利要求1的化合物，其中Y为卤素，n为1或2，R1为卤素，m为1或2，及Rb独立为氢、C1-4烷基、由C(O)OH或C(O)ORa取代的C1-4烷基。
11.权利要求1的化合物，其选自：N-(2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-3-N”-苄基氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-N”-苄基氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”，N”-二甲基)-氨基磺酰基-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-3-N”，N”-二甲基氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-N”-甲基氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-N”-甲基氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-[N-(甲氧基羰基甲基)氨基磺酰基]-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-(2-甲氧基羰基)-甲基)-氨基磺酰基-4-氯代苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-[(N”-2-羧甲基)-氨基磺酰基]-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-2-羧甲基)-氨基磺酰基-4-氯代苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯代苯基]-N’-苯基脲；N-(2-羟基-3-氨基磺酰基-4-氯代苯基)-N’-(2-苯氧基苯基)脲；N-(2-羟基-3-[N”-(3-羧乙基)-氨基磺酰基]-4-氯代苯基)-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-(异丙基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-(异丙基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[2-羟基-3-(异丙基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲；N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-亚甲基二氧基苯基)脲；N-(2-苄氧基苯基)-N’-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)脲；N-[3-(N”-烯丙基氨基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-三氟乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2，3-二氯苯基)-N’-[2-羟基-4-甲氧基-3-N”-(苯基氨基磺酰基)苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[2-羟基-4-甲氧基-3-N”-(苯基氨基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[3-[N”-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲；N-[3-[N”-(3-氨基丙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲三氟乙酸盐；N-[3-[N”-(3-氨基丙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲盐酸盐；N-[3-[N”-(3-氨基丙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲；N-[3-[N”-(2-氨基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲；N-[3-[[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(1-哌嗪基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]脲三氟乙酸盐；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(3-甲硫基丙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(3-甲硫基丙基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲钾盐；N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲钠盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲；N-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[N”-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲盐酸盐；N-[4-氯代-3-[N”-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(吗啉基)乙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(吗啉基)乙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲盐酸盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[2-(4-吗啉基)乙基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(4-硫代吗啉基磺酰基)苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-羟乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲；N-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-羟乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲；N-[3-[N”-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[(哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[(哌啶-4-基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲盐酸盐；N-[3-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[3-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[3-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲钾盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲钠盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”-环丙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲；N-[4-氯代-3-(N”-环丙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[4-氯代-3-(N”-环丙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-丙基氨基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-丙基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-丙基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(N”-乙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]脲；N-[4-氯代-3-(N”-乙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[4-氯代-3-(N”-乙基氨基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲；N-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[3-[N”-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-羟乙基)氨基磺酰基]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-(2-羟乙基)氨基磺酰基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-[[(2-溴苯基氨基)羧基]乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲；N-[3-[N”-(2-苄氧基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-溴代苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-环丙基甲基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-环丙基甲基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-环丙基甲基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-甲氧基-N”-甲基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-甲氧基-N”-甲基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-甲氧基-N”-甲基氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-吡咯烷基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-吡咯烷基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-(N”-吡咯烷基磺酰基)-4-氯代苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[[[2-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[[[2-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2R)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2R)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2S)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[[[(2S)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-环戊基氨基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-环戊基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-氯代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-环戊基氨基磺酰基)苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-氯代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-四氢异噁嗪基(isoxazyl)氨基磺酰基)苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-氯代苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-N”-(四氢异噁嗪基氨基磺酰基)苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-异丙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-异丙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-异丙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-乙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-乙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-乙氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[(2-羧基)-氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(4-吗啉基)丙基]氨基磺酰基]苯基]脲盐酸盐；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(4-吗啉基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐；N-[4-氯代-2-羟基-3-[N”-[3-(4-吗啉基)丙基]氨基磺酰基]苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲盐酸盐；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-羟甲基)-吡咯烷-1-基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-羟甲基)-吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2-氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(2-甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(2-羧基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]脲；N-(2-溴苯基)-N’-[3-[N”-(叔丁基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]脲；N-[3-[N”-(叔丁基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[3-[N”-(叔丁基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲；N-[3-[N”-(5-叔丁氧基羰基氨基)-5-羧基戊基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲；N-[3-[N”-(5-氨基-5-羧基戊基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲盐酸盐；N-[3-[N”-(5-氨基-5-羧基戊基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐；N-[3-[N”-(5-氨基-5-羧基戊基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基1-N’-(2-溴苯基)脲盐酸盐；N-[4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟苯基]脲；N-[4-氯代-3-(1，1-二oxido硫代吗啉基磺酰基)-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲；N-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[3-[N”-(2-氨基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲三氟乙酸盐；N-[3-[N”-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲；N-[3-[N”-(2-氨基乙基)氨基磺酰基]-4-氯代-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲三氟乙酸盐；N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”，N”-二甲基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-溴代-3-氟苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(氨基磺酰基)苯基]-N’-(2-氯代-3-氟苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N’-[4-氯代-3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基氨基磺酰基]-2-羟苯基]脲盐酸盐；N-[4-氯代-3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲盐酸盐；和N-[4-氯代-3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2-氯苯基)脲盐酸盐；或其药学上可接受的盐。
12.一种根据权利要求11的化合物，其选自：N-(4-氯代-2-羟基-3-氨基磺酰基苯基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-[S-(-)-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(N”-异噁唑烷基氨基磺酰基)苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯代-2-羟基-3-(1-oxido硫代吗啉基磺酰基]苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲；和N-[4-氯代-3-[N”，N”-二-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]-2-羟苯基]-N’-(2，3-二氯苯基)脲。
13.根据权利要求12的化合物，其中所述化合物为其钠盐形式。
14.根据权利要求13的化合物，其中所述化合物为其钾盐形式。
15.一种药用组合物，其包含根据权利要求1-14中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
16.一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子与哺乳动物中的IL-8a或b受体结合，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1-14中任一项的结构式的化合物。
17.根据权利要求16的方法，其中所述哺乳动物患有选自下列的趋化因子介导的疾病：特应性皮炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠道疾病、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、中风、败血症性休克、多发性硬化症、内毒素性休克、牛皮癣、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、心和肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、移植对宿主反应、阿尔茨海默氏病、同种移植排斥反应、疟疾、再狭窄、血管生成、动脉粥样硬化、骨质疏松、龈炎和不需要的造血干细胞释放，由呼吸道病毒、疱疹病毒和肝炎病毒引起的疾病、脑膜炎、疱疹性脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、术后创伤、囊性纤维化、早产、咳嗽、瘙瘁症、间质性肺炎、过敏症、结晶诱导的关节炎、lyme关节炎、进行性骨化性纤维发育不良、急性和慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、眼色素层炎、多肌炎、血管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气道阻塞、气管反应过强、闭塞性支气管炎组织性肺炎、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺原性心脏病、呼吸困难、肺气肿、血内碳酸过多、膨胀过度、低氧血症、低氧症、手术后肺活量减少、肺纤维化、肺性高血压、右心室肥大、肉样瘤病、细支气管病、人工呼吸-灌注失配(ventilation-perfusion mismatching)、喘鸣和狼疮。
18.选自下式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的一种化合物
      (V)             (VI)           (VII)其中R1不是氢。
19.将式(VII)的氯代化合物转化为式(III)的苯酚的一种方法，该方法是使式(VII)化合物与乙酸钠和18-C-6反应，接着用硫酸和甲醇水解，
Figure A9981612500161
其中R表示H或钠；和R1如同上面权利要求1的定义。
20.将式(VII)的氯代化合物转化为式(III)的苯酚的一种方法，该方法是使所述氯代化合物与氢化钠和水在THF中反应，其中R表示H或钠和R1如同上面权利要求1的定义。
21.将式(VIII)化合物转化为式(IX)的硝基化合物的一种方法，该方法是使所述磺酸化合物与硝酸在硫酸中反应，
                     R＝H或钠。
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