CN1152675C - Il-8受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物、药用组合物及其在治疗由趋化因子白介素-8(IL-8)介导的疾病状态中的用途。

Description

IL-8受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及新的含胍的化合物、药用组合物、制备它们的方法及其在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78和NAP-2介导的疾病中的用途。
背景技术
白介素-8(IL-8)有许多不同的名称，例如中性白细胞诱引剂/活化的蛋白-1(NAP-1)、单核细胞衍生的中性白细胞趋化因子(MDNCF)、中性白细胞活化因子(NAF)和T-细胞淋巴细胞趋化因子。白介素-8为中性白细胞、嗜碱性粒细胞和T-细胞亚群的化学诱引剂。它是由大多数有核细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞暴露于TNF、IL-1α、IL-1β或LPS而产生的，以及由中性白细胞本身暴露于LPS或趋化因子如FMLP时而产生[M.Baggiolini等，J.Clin.Invest.84，1045(1989)；J.Schroder等，J.Immunol.139，3474(1987)和J.Immunol.144，2223(1990)；Strieter等，Science 243，1467(1989)和J.Biol.Chem.264，10621(1989)；Cassatella等，J.Immunol.148，3216(1992)]。
Groα、GROβ、GROγ和NAP-2也属于趋化因子α家族。类似于IL-8，这些趋化因子也涉及不同的名称。例如，GROα、β、γ分别称作MGSAα、β和γ(Melanoma Growth Stimulating Activity)，参见Richmond等，J.Cell.Physiology 129，375(1986)和Chang等J.Immunol.148，451(1992)。具有直接在CXC基序前的ELR基序的α-家族的所有趋化因子可结合在IL-8B受体上。
IL-8、Groα、GROβ、GROγ和NAP-2在体外激发许多功能。它们均显示对中性白细胞的化学诱引剂特性，同时IL-8和GROα还显示T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞趋化活性。此外，IL-8能诱导来自正常的和特应性个体的嗜碱性粒细胞释放组胺，另外，GRO-α和IL-8能引起溶酶体(lysozomal)酶的释放和来自中性白细胞的突发性呼吸。也表明IL-8可增加Mac-1(CD11b/CD18)在中性白细胞上的表面表达而无蛋白的从头合成。这可能有助于增加中性白细胞对血管内皮细胞的粘附。许多已知疾病以大量的中性白细胞浸润为特征。因为IL-8、Groα、GROβ、GROγ和NAP-2促使中性白细胞的聚集和激活，这些趋化因子与广泛的急性和慢性炎症性疾病包括牛皮癣和类风湿性关节炎有关[Baggiolini等，FEBS Lett 307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Rev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)]。此外，ELR趋化因子(正在CXC基序前含有氨基酸ELR基序的趋化因子)还与angiostasis有关[Strieter等，Science 258，1798(1992)]。
在体外，IL-8、Groα、GROβ、GROγ和NAP-2通过与七跨膜受体结合和激活七跨膜受体，G-蛋白偶联家族，特别是与IL-8受体(尤其B-受体)结合可诱导中性白细胞形状的改变、趋化性、颗粒释放和突发性呼吸[Thomas等，J.Biol.Chem.266，14839(1991)；及Holmes等，Science 253，1278(1991)]。对于该受体家族成员的非肽小分子拮抗剂的开发已有先例。可参看R.Freidinger在“药物研究进展”，Vol.40，pp.33-98(Birkhauser Verlag，Basel 1993)中的综述。因此，IL-8受体代表新的抗炎药物开发的最有前景的目标。
两种高亲和力的人IL-8受体(77％同源性)已被鉴定：IL-8Rα仅与IL-8高亲和地结合和IL-8Rβ对IL-8以及对GROα、GROβ、GROγ和NAP-2具有高亲和力[见Holmes等，同上；Murphy等，Science 253，1280(1991)；Lee等，J.Biol.Chem.267，16283(1992)；LaRosa等，J.Biol.Chem.267，25402(1992)及Gayle等，J.Biol.Chem.268，7283(1993)]。
在该领域仍有使用能与IL-8α或β受体结合的化合物进行治疗的需求。因此，使用为IL-8受体结合抑制剂的化合物有利于治疗与IL-8产生增加(这种增加引起中性白细胞和T-细胞亚群的趋化性而进入炎症部位)有关的病症。
发明内容
本发明提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子是一种与IL-8α或β受体结合的因子，该方法包括给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。尤其所述趋化因子为IL-8。
本发明也涉及在需要此治疗的哺乳动物中抑制IL-8与其受体结合的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物。
用于本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐由下面的结构式表示：
其中
Z为氰基、OR11、C(O)NR15R16、R18、C(O)R11、C(O)OR11或S(O)2R17；
R为具有可电离的氢和不大于10的pKa的任何官能部分；
R1独立选自：氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R19、(CR8R8)qS(O)2N4R5或两个R1部分一起可形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环；
q是0或1-10的整数；
t是0或1或2的整数；
s是1-3的整数；
v是0或1-4的整数；
R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子；
Y独立选自：氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)q S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)q NR4C(O)R11、(CR8R8)q NHS(O)2Rd、(CR8R8)qS(O)2N4R5或两个Y部分一起可形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R6和R7独立为氢或C1-4烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子；
R8独立选自氢或C1-4烷基；
R10为C1-10烷基C(O)2R8；
R11为氢、C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环C1-4烷基；
R12为氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；
R13和R14独立为氢、任选取代的C1-4烷基或R13和R14中的一个为任选取代的芳基；
R15和R16独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环C1-4烷基，或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子；
R17为C1-4烷基、NR15R16、OR11、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环C1-4烷基；
R18为任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环C1-4烷基；
R19为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所有这些部分均可任选被取代；
Rd为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环C1-4烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基环均可任选被取代；
W为 或
含有E’的环任选自下列基团：
Figure C9719860300111
或
星号*表示该环的连接点；
W1为
Figure C9719860300113
或
Figure C9719860300114
含有E的环任选自下列基团：
或 星号*表示该环的连接点。
除人类外，式(I)化合物也可用于兽医中，以治疗IL-8或其它能与IL-8α和β受体结合的趋化因子需要抑制的哺乳动物。在动物中治疗(治疗或预防)趋化因子介导的疾病状态，包括如本文的治疗方法部分所提到的那些疾病状态。
在式(I)化合物中，W适合为
或
Figure C9719860300119
通过星号(*)连接点表示的含E’的环可以任选存在。如果它不存在，则该环为可由所示的R1基团取代的苯环部分。E环可以被任何环(饱和或不饱和)上的R1部分取代，并且如本发明所示，只能在不饱和环被取代。
R适合为可提供具有pKa不大于10(优选约3-9，更优选约3-7)的可电离氢的任何官能部分。这些官能基团包括(但不限于)羟基、羧基、硫羟、-SR2、-OR2、-NH-C(O)Ra、-C(O)NR6’R7’，式-NHS(O)2Rb、式-S(O)2NHRc的取代的磺酰胺，NHC(X2)NHRb或四唑基，其中X2为氧或硫，优选氧。优选所述官能基团不为磺酸，所述官能基团可直接或作为取代基连在所述芳基、杂芳基或杂环部分的环上，如在-SR2或-OR2上。更优选R为OH、SH或NHS(O)2Rb。
R2适合为取代的芳基、杂芳基或杂环部分，所述环具有前提是所述可电离的氢具有不大于10的pKa的官能部分。
R6’和R7’适合为氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂环C2-4链烯基部分，所有这些基团可以任选被下列基团独立取代1-3次：卤素、硝基、卤取代的C1-4烷基如CF3、C1-4烷基如甲基、C1-4烷氧基如甲氧基、NR9C(O)Ra、C(O)NR6R7、S(O)3H或C(O)OC1-4烷基，前提是R6’和R7’中只能一个为氢，不能两者都为氢。
R6和R7适合独立为氢或C1-4烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子。该杂环可如本文定义任选被取代。
Ra适合为芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基部分，所有这些基团和部分可如下文所定义任选被取代。
Rb适合为NR6R7、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂环C2-4链烯基部分或樟脑，所有这些基团和部分可任选独立由下述取代基取代1-3次：卤素、硝基、卤代C1-4烷基如CF3、C1-4烷基如甲基、C1-4烷氧基如甲氧基、NR9C(O)Ra、C(O)N6R7、S(O)3H或C(O)OC1-4烷基。Rb优选为任选取代的苯基、苄基或苯乙烯基。当Rb为杂芳基时，优选为任选取代的噻唑、任选取代的噻吩基或任选取代的喹啉环。
R9适合为氢或C1-4烷基，优选R9为氢。优选，当取代基为NR9C(O)Ra时，则Ra优选为烷基如甲基。
Rc适合为氢、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C1-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基，杂芳基C1-4链烯基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂环C1-4链烯基部分，所有这些基团和部分可独立由下述取代基任选取代1-3次：卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NR9C(O)Ra、C(O)N6R7、S(O)3H或C(O)OC1-4烷基，其中R9为氢或C1-4烷基。优选Rc为任选取代的苯基。
当R为OR2或SR2部分时，本领域技术人员应认识到所述芳环必须含有所需的可电离的氢。该芳环也可以独立由另外的1-3个基团取代，所述基团也可含有其它的可电离的基团，这些基团包括(但不限于)卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、SH、-C(O)NR6R7、-NH-C(O)Ra、-NHS(O)2Rb、S(O)2NR6R7、C(O)OR8或四唑环。
在式(I)化合物中，R1适合独立选自：氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基如CF3、C1-10烷基(如甲基、乙基、异丙基或正-丙基)、C2-10链烯基、C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基、卤代C1-10烷氧基如三氟甲氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4(其中t是0、1或2)、羟基、羟基C1-4烷基如甲醇或乙醇、芳基如苯基或萘基、芳基C1-4烷基如苄基、芳氧基如苯氧基、芳基C1-4烷氧基如苄氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R19、(CR8R8)qS(O)2NR4R5或两个R1部分一起可形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环；及S为1-3的整数。所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可如下文所定义被任选取代。
q适合为0或1-10的整数。
当R1形成二氧桥时，s优选为1。当R1形成另外的饱和或不饱和5-6元环时，优选形成不饱和6元的亚萘基环系。这些环可独立由如上定义的其它R1部分取代1-3次。
适宜地，R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环的C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自O/N/S的另外的杂原子。
R8适合独立选自氢或C1-4烷基。
R10适合为C1-10烷基C(O)2R8如CH2C(O)2H或CH2C(O)2CH3。
R11适合为氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基。
R12适合为氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基。
R19为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所有这些部分均可任选被取代。
优选R1为卤素、氰基、硝基、CF3、C(O)NR4R5、链烯基C(O)NR4R5、C(O)R4R10、链烯基C(O)OR12、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基或S(O)NR4R5，优选R4和R5两者为氢或其中一个为苯基。对于R1来说，优选的环取代在所述苯环的4-位上。
当R为OH、SH或NSO2Rb时，则R1优选在3-位、4-位被取代或在3，4-位被双取代。所述取代基适合为吸电子部分。优选当R为OH、SH或NSO2Rb时，则R1为硝基、卤素、氰基、三氟甲基、C(O)NR4R5。
当R为羧酸时，则R1优选为氢或R1优选在4-位被取代，更优选被三氟甲基或氯取代。
在式(I)化合物中，R13和R14适合独立为氢、如本文所定义的任选取代的直链或支链C1-4烷基，或者R13和R14中的一个为任选取代的芳基；v是0或1-4的整数。
当R13或R14为任选取代的烷基时，则所述烷基部分可以独立被选自下列的基团取代1-3次：卤素、卤代C1-4烷基如三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基、卤代C1-10烷氧基、S(O)tR4、芳基、NR4R5、NHC(O)R4、C(O)N4R5或C(O)OR8。
在式(I)化合物中，W适合为
Figure C9719860300151
或
Figure C9719860300152
通过星号(*)连接点表示的含E的环可以任选存在。如果它不存在，则该环为可由所示的Y基团取代的苯环部分。E环可以被任何环(饱和或不饱和)上的Y部分取代，并且如本发明所示，只能在不饱和环被取代。
适宜地，Y独立选自：氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)q NHS(O)2Rd、(CR8R8)qS(O)2NR4R5或两个Y部分一起可形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可如本文所定义被任选取代。
当Y形成二氧桥时，s优选为1。当Y形成另外的饱和或饱和环时，优选形成6元的亚萘基环系统。该亚萘基环可由如上定义的其它Y部分取代1-3次。上述芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环基、杂环烷基和杂环基链烯基部分均可如本文定义任选被取代。
Rd适合为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂环C2-4链烯基部分，其中上述芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环基、杂环烷基和杂环烯基部分均可如本文定义任选被取代。
Y优选为卤素、C1-4烷氧基，任选取代的芳基、任选取代的芳氧基或芳基烷氧基、亚甲二氧基、N4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、卤代烷氧基、任选取代的C1-4烷基或羟基烷基。更优选Y为一取代的卤素、二取代的卤素、一取代的烷氧基、二取代的烷氧基、亚甲二氧基、芳基或烷基，更优选这些基团是在2’-位或2’，3’-位上一取代或二取代。
尽管Y可在环上的五个位置任意被取代，优选Y在2’-位或3-’位被一取代，优选4’-位未被取代，更优选R为OH、SH或NSO2Rb。如果该环被二取代，优选当R为OH、SH或NSO2Rb时，则取代基优选在单环的2’或3’位。当R1和Y都可以为氢时，优选至少在一个环上被取代，优选该两个环均被取代。
优选当Z是氰基，W是苯基，R是OH，v是0和W1是苯基时，则(Y)n(其中n是1或2)不能由下列基团在所述苯环的3’位上单取代或在3’-5’位上双取代：卤素、三氟甲基、OCF3、C(O)2H、C(O)2烷基、C(O)2芳基、C(O)氨基、CN、烷基、烷氧基、羟基、硝基、羟甲基、氨磺酰基、氨基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基或芳基羰基氧基。
而且，优选当Z是氰基，v是0，W是苯基，R是OH，W1是苯基时，则(Y)n(其中n是1)不是2-取代的芳基烷基或芳基链烯基部分(任选由烷基取代)。
在式(I)化合物中，Z适合为氰基、OR11、C(O)NR15R16、R18、C(O)R11、C(O)OR11或S(O)2R17。
R15和R16适合独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环C1-4烷基或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子；
适合地，R17为C1-4烷基、NR15R16、OR11、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环C1-4烷基；
R18为任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环C1-4烷基。
如本文所使用的“任选被取代”(除非特别指明)应指这类基团，例如卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基、羟基取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基、S(O)m’C1-10烷基(其中m’是0、1或2)(如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基)、氨基、一和二取代的氨基如NR4R5基团、NHC(O)R4、C(O)NR4R5、C(O)OH、S(O)2NR4R5、NHS(O)2R21、C1-10烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔-丁基)、卤代C1-10烷基如CF3、任选取代的芳基如苯基或任选取代的芳基烷基如苄基或苯乙基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基，其中这些芳基、杂芳基或杂环部分可由下列基团取代1-2次：卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m’C1-10烷基、氨基、一和二取代的氨基如NR4R5基团、C1-10烷基或卤代C1-10烷基如CF3。
R21适合为C1-4烷基，芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基。
适合的药学上可接受的盐为本领域技术人员所熟知，其包括无机酸和有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸的碱性盐。此外，式(I)化合物的药学上可接受的盐也可以用药学上可接受的阳离子(例如，如果取代基含有羧基部分)来形成。适合的药学上可接受的阳离子为本领域技术人员所熟知，其包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。
本文使用的下列术语指：
“卤素”指所有的卤素，即氯、氟、溴和碘。
“C1-10烷基”或“烷基”指1-10个碳原子的直链和支链基(除非链长另有限制)，包括(但不限于)甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基等。
本文所用的术语“环烷基”指环基，优选3-8个碳原子，包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基等。
本文所用的术语“链烯基”在所有情况下指2-10个碳原子的直链或支链基(除非链长另有限制)，包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
“芳基”指苯基和萘基。
“杂芳基”(指其本身或任何组合，如“杂芳氧基”或“杂芳基烷基”)指5-10元芳环体系，其中一个或多个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，例如(但不限于)吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
“杂环基”(指其本身或任何组合，如“杂环烷基”)指饱和或部分不饱和的4-10元环系，其中一个或多个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，例如(但不限于)吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或咪唑烷。
本文所用的术语“芳烷基”或“杂芳烷基”或“杂环烷基”指如上定义的C1-10烷基连接在也如本文定义的芳基、杂芳基或杂环部分上，除非另有所指。
“亚磺酰基”指相应硫化物的氧化物S(O)，术语“硫代”指硫化物，而术语“磺酰基”指完全氧化的S(O)2部分。
本文所用的术语“其中两个R1部分(或两个Y部分)可以一起形成5或6元饱和或不饱和环”指形成亚萘环系或连接一个6元部分不饱和环例如C6环烯基如环己烯，或C5环烯基部分如环戊烯的苯基部分。
式(I)的示例性化合物包括：
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N’-(2-氯代苯基)-N”-氰基胍
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N’-(2-溴代苯基)-N”-氰基胍
N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N’-(苯基)-N”-氰基胍
N-(2-溴代苯基)N’-(4-氰基-2-羟基苯基)-N”-氰基胍
N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N’-(2，3-二氯代苯基)-N”-氰基胍
N-(2-溴代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-丙基苯基)-N”-氰基胍
N-(2-溴代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-异丁基苯基)-N”-氰基胍
N-(2-溴代苯基)-N’-(3-溴代-4-氰基-2-羟基苯基)-N”-氰基胍
N-(4-氰基-2-羟基-3-丙基苯基)-N’-(2，3-二氯代苯基)-N”-氰基胍
N-(3-溴代-4-氰基-2-羟基苯基)-N’-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-N”-氰基胍
N-(2-氯代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-丙基苯基)-N”-氰基胍
N-(2-溴代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-甲氧基羰基苯基)-N”-氰基胍。
应认识到本发明化合物可以作为立体异构体、区域异构体(regioisomers)或非对映异构体存在。这些化合物可以含有一个或多个不对称碳原子并可以以外消旋和旋光形式存在。所有这些化合物都包括在本发明范围内。
式(I)化合物可运用合成方法获得，其中一些方法在下文的流程中有说明。这些流程所提供的合成方法可用于制备具有不同R、R1和芳基的式(I)化合物，利用适当被保护的任选的取代基可使所述基团进行的反应与本文概括的反应相符。在那些情况下，接着去保护，以获得性质已普遍公开的化合物。一旦建立脲核，采用本领域已知的官能基团互变的标准技术可制备这些结构式的其它化合物。尽管该流程只用式(I)化合物来表示，这仅仅是为了说明的目的。
制备方法
从硫脲鎓(thiouronium)盐(2，流程1)可以合成标题化合物。R’代表如式(I)化合物所定义的-(R13R14)v-W1键。为了说明本发明，所述流程中的W基团由取代的苯基表示。
                       流程1
a)Na，EtOH，氨基氰b)EDC·HCl
通过使氰氨基钠与市售获得的异硫氰酸酯1(如果该异硫氰酸酯不能由市售获得，则可在碱如碳酸氢钠存在下，使所需的胺与硫光气反应而合成)反应可以合成硫脲鎓盐(2，流程1)。然后在偶合剂如EDC·HCl存在下，使硫脲鎓盐(2)与适当的取代苯胺缩合或酸化形成氰基硫脲，然后使之反应。
另外，通过使市售(Aldrich Chem.Co)获得的氰基碳亚胺酸二苯酯(diphenyl cyanocarboimidate)(5，流程2)与来自中间体邻-苯基异脲6的胺反应，然后在三甲基铝存在下，通过Arwal(Arwal，K.S.，TetrahedronLett，35，8085(1994))的方法，使其再与适当取代的苯胺反应可以合成4。通过与适当取代的烷基胺一起加热(但无催化剂存在)可以制备其中R’为烷基的化合物。
                       流程2
a)乙腈，加热b)三甲基铝
另外，使用保护的邻-取代的苯胺(8，流程3，见美国临时申请USSN 60/020655，1996年6月27日递交，代理人档案号：P50467P；WO96/25157，1996年8月22日递交，Widdowson等(代理人档案号：P50324-1)；及USSN 08/701299，1996年8月21日递交(代理人档案号：P50324-2)中所述合成方法，这些公开的内容全部结合在此作为参考)可以合成标题化合物。通过在适当的碱(如碳酸铯、碳酸钾或咪唑)存在下，使邻-取代的苯胺在非质子传递溶剂中与适当的烷基卤或甲硅烷基卤反应首先保护邻-取代苯胺(7，流程3)(即叔-丁基二甲基硅烷基、烯丙基、苄基、mom或其它适当的保护基团)。也可以在本领域众所周知的条件下，通过使邻-取代的硝基苯与保护基团反应(见Greene，TProtecting Groups in Organic Synthesis，Wiley&Sons，New York，1981)，然后使用在EtOH中的SnCl2或H2/Pd或在非质子传递溶剂中的氢化铝锂使该保护的邻-取代的硝基化合物还原为相应的苯胺，由邻-取代的硝基苯(9)合成保护的邻-取代的苯胺。
                       流程3
a)烷基或甲硅烷基卤，碱b)还原剂
然后使用硫光气可将该保护的邻-取代的苯胺(8)转化为异硫氰酸酯，接着再与阴离子ZNH-(由ZNH2与碱如氢化钠反应而形成)反应。Z如式(I)化合物中所定义。然后使用烷基化剂如甲基碘使生成的硫代阴离子烷基化形成如10(流程4)的硫代亚胺酸酯(thioimidate)。
                       流程4
Figure C9719860300222
通过与胺R’NH2反应使硫代亚胺酸酯(10，流程5)转化成标题化合物4。通过加入对硫具有高亲和力的金属盐如氧化汞或醋酸银或通过用二甲基环氧乙烷氧化该硫而形成更好的离去基团可加速该反应。最后通过标准方法除去酚保护形成标题化合物4。
                      流程5
a)R′NH2b)去保护
此外，在存在大大过量的亲核试剂并通过仔细监测反应的完成使反应时间尽可能缩短，然后去保护的条件下，使保护的碳二亚胺(11，流程6)与阴离子NH-Z(使NH2Z与碱如氢化钠反应而形成)或中性物质NH2Z(Z＝CN)和叔胺碱如Hunig氏碱(二异丙基乙胺)、三乙胺、三异丙基乙胺、N，N-二甲基苄胺或N，N-二甲基异丙胺反应可以合成标题化合物。用于此处的其它适合的碱包括仲胺如吡啶及氨基取代的吡啶衍生物。当Z是氰基时，用于此处的适合的溶剂包括各种非质子传递溶剂如乙腈、卤代溶剂如氯仿和二氯甲烷、乙二醇-二甲基醚(单GLYME)、二噁烷、DMF、DMSO或它们的混合物，优选乙腈。技术人员应该认识到，此处使用的溶剂的限制特征为所述氰基衍生物的溶解度。对于其中Z不是氰基的化合物来说，尽管优选非质子传递溶剂，技术人员应认识到，可以使用其它适合的溶剂如质子溶剂像醇类。
优选反应(当Z是氰基时)温度在约-10℃-约100℃，较优选约10℃-约50℃，更优选在大致室温下，即20℃-30℃。
采用已知的技术可以使保护的R”的部分适当地去保护。当保护基团为烯丙基衍生物时，优选所述去保护为经钯(O)催化的去烯丙基化。
                        流程6
Figure C9719860300241
a)    ZNH     -      (ZNH2+NaH)   对    于
Z＝OR，COOEt，CHO，RNHSO2，ArNHSO2；
b)ZNH2.HCl对于Z＝OH c)ZNH2和NR3对于Z＝CN d)去保护
通过用光气和叔胺碱处理由硫脲(12a，流程7)或通过与三苯膦、四氯化碳和三乙胺反应由硫脲(12a)或脲(12b)制备碳二亚胺11。
通过使硫脲(12b)与过量(如不少于2当量)的甲磺酰氯和叔胺碱如Hmig氏碱(二异丙基乙胺)、三乙胺、三异丙基乙胺、N，N-二甲基苄基胺或N，N-二甲基异丙胺(优选三乙胺)反应也可以制备该碳二亚胺。所述反应可以使用任何卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯乙烯等，适宜的反应温度在约-30℃-约80℃，优选约-10℃-约50℃，更优选约0℃至约室温下。见Fell和Coppola(Fell，J.B.，Coppola，J.B.，SynCommumcations 25，43，(1995))。
                      流程7
a)光气，Et3N，b)Ph3P，CCl4，Et3N；c)MsCl，Et3N
按照美国临时申请USSN 60/020655，1996年6月27日递交，代理人档案号：P50467P和代理人档案号：P50324-2(其公开的内容结合在此作为参考)所述合成所述硫脲或脲。通过使所述保护的邻取代的苯胺和两当量适合的碱如氢化钠、氢化钾、氢化钙反应，并使该阴离子与市售获得的异硫氰酸酯(W1-NCS，其中W1如式(I)化合物所定义)反应也可以制备该硫脲(12a，流程8)。该反应可在任何适合的非质子传递溶剂或卤代溶剂(优选二甲基甲酰胺)中发生。该反应的适宜反应温度为约-10℃-50℃。
如果所需的异硫氰酸酯不能由市售获得，可以通过由相应的苯胺与硫光气和适当的碱如碳酸氢钠反应来制备。
                       流程8
Figure C9719860300251
a)碱b)R’NCS
本发明的另一个方面为新的式(II)化合物
W1-N＝C＝N-W  (II)
其中W和W1如式(I)所定义，且W含有保护的或未保护的如式(I)化合物所定义的R基团(R”)。
本发明的另一个方面为新的式(III)化合物
             W1-NH-C(S)-NH-W         (III)
其中W和W1如式(I)所定义，且W含有保护的或未保护的如式(I)化合物所定义的R基团(R”)。
式(I)化合物的保护(R”)变量也被认为在本发明范围内。
应该认识到，所述胍官能度可以具有许多不同的互变异构体，例如W1-N-C(＝NZ)-NW、ZN＝C(NW1)-NW、W1-N-C(＝NW)-NZ，所有这些互变异构体均在本发明范围内。
在适当的溶剂存在下，用已知方法如通过适当量的酸或碱处理式(I)化合物可以获得其药学上可接受的盐。
本发明的又一个方面涉及含有权利要求10-18中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
本发明另一个方面涉及制备式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)使下式化合物
                W1-N＝C＝N-W  (II)
其中W和W1如式(I)所定义，且W含有保护的如式(I)化合物所定义的R基团(R”)，与ZNH2或其阴离子或盐反应，Z如式(I)化合物所定义，与碱反应得到式(I)化合物，如果需要可以对其进行保护。
以上制备(I)化合物的方法，其中所述碱为叔胺碱。
以上制备(I)化合物的方法，其中所述碱为Humig氏碱或三乙胺。
以上制备(I)化合物的方法，其中所述溶剂为非质子传递溶剂。
以上制备(I)化合物的方法，其中所述溶剂为乙腈。
以上制备(I)化合物的方法，其中所述反应温度为约-10℃-约50℃。
以上制备(I)化合物的方法，其中Z为氰基，所述碱为在乙腈中的二异丙基乙胺且所述氨基腈大大过量。
以上制备(I)化合物的方法，其中所述R基团通过钯(O)催化的去烯丙基化去保护。
在以上制备(I)化合物过程中的式(II)化合物的制备方法，
                  W1-N＝C＝N-W  (II)
其中W和W1如式(I)所定义，且W含有保护的如式(I)化合物所定义的R基团(R”)，该方法包括使下式化合物
              W1-NH-C(S)-NH-W  (III)
其中W和W1如式(I)化合物所定义，且W含有保护的如式(I)化合物所定义的R基团(R”)，在叔胺碱存在下与过量的甲磺酰氯反应。
以上制备(II)化合物的方法，其中所述碱为三乙胺。
以上制备(II)化合物的方法，其中所述溶剂为二氯甲烷。
以上制备(II)化合物的方法，其中所述反应温度为约-10℃-约50℃。
本发明还涉及制备下式化合物的方法：
               W1-NH-C(S)-NH-W    (IIII)
其中R’、W和W1如式(I)所定义，且W含有保护的如式(I)化合物所定义的R基团(R”)，该方法包括使式(IV)化合物
               W-NH2  (IV)
其中W如式(I)所定义，在适当的异硫氰酸酯(W1-NCS)存在下，在非质子传递溶剂或卤代溶剂中与不少于2当量的碱反应。
以上制备(IIII)化合物的方法，其中所述碱为氢化钠、氢化钾或氢化钙。
以上制备(IIII)化合物的方法，其中所述溶剂为非质子传递溶剂。
以上制备(IIII)化合物的方法，其中所述非质子传递溶剂为二甲基甲酰胺、二噁烷或甲苯。
以上制备(IIII)化合物的方法，其中所述反应温度为约-10℃-约50℃。
具体实施方式
在所述实施例中，所有的温度均采用摄氏度(℃)。除非另有说明，质谱使用快速原子轰击在VG Zab质谱仪上进行。1H-NMR(此后称为“NMR”)谱分别用Bruker AM 250或Am 400分光仪于250MHz或400MHz处记录。峰裂数表示为：s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰以及br表示宽的信号。Sat表示饱和溶液，equiv.表示试剂的摩尔量相对于主要反应物的比例。
快速层析在Merck Silica gel 60(230-400目)上进行。
合成实施例
通过参考下列实施例将描述本发明，这些实施例仅仅为了说明，并不构成对本发明范围的限制。所有的温度均采用摄氏度，在此所用的全部溶剂均具有可获得的最高纯度且所有的反应均在氩气下在无水条件下进行，除非另有说明。
实施例1
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N’-(2-氯代苯基)-N”-氰基胍的制备
a)N-(2-氯代苯基)-N”-氰基硫脲的钠盐
将钠(1.64g，71.3mmol)溶于乙醇中直至所有的气体释放停止。然后加入氨基氰(1.685g，40mmol)。搅拌反应混合物15分钟，加入2-氯代苯基异硫氰酸酯(7.21g，42.66)并使该混合物保持在回流下6小时。冷却该反应物，用二氯甲烷稀释。过滤白色的固体沉淀并干燥得到N-(2-氯代苯基)-N”-氰基硫脲的钠盐(8.26g，87.5％)。MS(ES+)m/e 210，212(M+H)+
b)N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N’-(2-氯代苯基)-N”-氰基胍
在氩气下，向N-(2-氯代苯基)-N”-氰基硫脲的钠盐(234mg，1mmol)和2-羟基-3-硝基苯胺(156mg，1mmol)在2ml干燥DMF中的搅拌溶液中加入EDC盐酸盐(384mg，2mmol)，于室温下搅拌该反应物4天。在乙酸乙酯和1N盐酸间分配反应混合物，用水和盐水洗涤有机提取物。干燥(硫酸钠)后，减压下蒸发溶剂，分离到红色油状物。层析(硅胶，3％丙酮/CHCl3)提供亮黄色固体(30mg，9％)，经从叔-丁基甲基醚中重结晶得到标题化合物。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ10.93(s，1H)，8.53(s，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，2H)，7.38-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，7.08(t，1H)；IR(KBr)2181cm-1；MS(ES-)m/e 330(M-H)-；
mp.163-164℃。
实施例2
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N’-(2-溴代苯基)-N”-氰基胍的制备
a)1-烯丙氧基-5-氰基-2-硝基苯
于室温和氩气下，搅拌5-氰基-2-硝基-苯酚(3.0g，18.9mmol)、烯丙基溴(1.82ml，21.0mmol)和碳酸铯(7.39g，22.7mmol)在DMF(20ml)中的混合物18小时。使反应混合物在叔-丁基甲醚和水间分配。分离各层并进一步提取(x3)水层。用水，然后用盐水洗涤合并的有机提取物两次，经硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂提供标题化合物(3.89g，100％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.4Hz J＝1.2Hz 1H)，7.35(d，J＝1.5Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.52(d，1H)，5.43(d，1H)，4.73(dd，J＝3.6Hz J＝1.2Hz 2H)。
b)2-烯丙氧基-4-氰基苯胺
于室温下搅拌1-烯丙氧基-5-氰基-2-硝基苯(3.6g，17.46mmol)和氯化锡(II)(19.7g，87.3mmol)在乙醇(100ml)中的混合液过夜。减压除去溶剂。在5％碳酸氢钠和乙酸乙酯间分配反应混合物。过滤该混合物以除去锡盐，用乙酸乙酯(x4)进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到棕色固体(2.82g)，经从叔-丁基甲基醚/己烷中重结晶得到标题化合物，为淡棕色固体(2.63g，93％)。MS(ES+)m/e 175(M+H)+；MS(ES-)m/e 173(M-H)-；
c)N-(2-烯丙氧基-4-氰基苯基)-N’-(2-溴代苯基)-硫脲
于0℃将在DMF(1.5ml)中的2-烯丙氧基-4-氰基苯胺(522mg，3mmol)加入预先用己烷洗过的氢化钠(60％油分散体，240mg，6.0mmol)的DMF(10ml)溶液中。于0℃和氩气下搅拌15分钟后，于0℃滴加2-溴代苯基异硫氰酸酯，于室温下搅拌该反应物1小时。加入0.5M磷酸二氢钠使该反应骤冷。用乙酸乙酯提取该混合物，用水洗涤，经硫酸钠干燥。从甲醇中重结晶粗制固体得到标题化合物，为白色固体(911mg，78％)MS(ES+)m/e 388，390(M+H)+。
d)N-(2-烯丙氧基-4-氰基苯基)-N’-(2-溴代苯基)-碳二亚胺
于0℃和氩气下，将甲磺酰氯(360μl，4.64mmol)加入N-(2-烯丙氧基-4-氰基苯基)-N’-(2-溴代苯基)-硫脲(900mg，2.32mmol)和三乙胺(1ml，6.95mmol)的二氯甲烷的搅拌溶液中。于0℃搅拌该反应物15分钟，tlc表明没有原料存在。硅胶层析纯化该反应混合物，用二氯甲烷洗脱提供标题化合物，为黄色固体(1.2g，＞100％)。该物质可不经进一步纯化而用于下一步反应。
e)N-(2-烯丙氧基-4-氰基苯基)-N’-(2-溴代苯基)-N”-氰基胍
将N-(2-烯丙氧基-4-氰基苯基)-N’-(2-溴代苯基)-碳二亚胺(600mg，1.69mmol)的乙腈(30ml)溶液滴加到氨基氰(560mg，13.33mmol)和Huinig氏碱(2.6ml)在乙腈中的搅拌混合物中。于室温下搅拌该反应物15分钟，然后减压除去溶剂，用0.5M磷酸二氢钠水解残留物。用0.5M磷酸二氢钠和盐水洗涤含水混合物的乙酸乙酯提取物。干燥(硫酸镁)后，过滤并减压蒸发得到粗制褐色固体(500mg)。经硅胶(50/50乙酸乙酯/己烷)层析得到标题化合物(455mg，95％)。MS(ES-)m/e 394，396(M-H)-。
f)N-(4-氰基-2-羟基苯基)N’-(2-溴代苯基)-N”-氰基胍
于室温下，向N-(2-烯丙氧基-4-氰基苯基)-N’-(2-溴代苯基)-N”-氰基胍(100mg，0.25mmol)和硼氢化钠(20mg，0.52mmol)的THF(3ml)的混合物中加入四(三苯膦)合钯[O](21mg，7％(摩尔))。于室温下搅拌该反应物直至tlc表明没有原料存在为止。在乙酸乙酯和0.5M磷酸二酸氢钠间分配该混合物。经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发得到粗制褐色固体(100mg)。经硅胶柱层析，用5％甲醇/氯仿洗脱得到标题化合物，为淡黄色固体(64mg)，该物质从氯仿中重结晶(42mg，47％)。1H NMR(400MHz DMSO)：δ 10.93(s，1H)，9.57(s，1H)，8.74(s，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.17(s，1H)，7.08(t，1H)；IR(KBr)2224，2193cm-1；MS(ES-)m/e354，356(M-H)-；MS(ES+)m/e 356，358(M+H)+；mp.175-176℃。
实施例3
N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N’-(苯基)-N”-氰基胍的制备
a)5-氰基-1-甲氧基甲氧基-2-硝基苯
于室温下，将在THF(10ml)中的5-氰基-2-硝基苯酚(978mg，5.96mmol)滴加到预先用己烷洗过的氢化钠(60％油分散体，260mg，6.5mmol)的THF(5ml)溶液中。该溶液转变为鲜艳的橙色并形成大量沉淀。于室温下搅拌15分钟后，向该搅拌的淤浆中滴加溴代甲基甲基醚，于室温下搅拌该反应物18小时。然后使黄色混合物在叔-丁基-O-甲基醚间水中分配，提取(x3)含水部分并用5％碳酸氢钠溶液(X4)和盐水洗涤，经干燥(硫酸钠)，过滤并减压蒸发得到标题化合物，为淡黄色固体(1.05g，85％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝1.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.4Hz J＝1.5Hz，1H)，5.34(s，2H)，3.55(s，3H)。
b)4-氰基-2-甲氧基甲氧基苯胺
于室温和1大气压氢气下，将5-氰基-1-甲氧基甲氧基-2-硝基苯(0.5g，2.4mmol)和10％钯炭(05g)的乙酸乙酯(50nl)中的混合物搅拌72小时。使该混合物通过硅藻土过滤除去钯，残留物经硅胶(用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)层析获得标题化合物(250mg，58％)。MS(ES+)m/e 179(M+H)+
c)N-(4-氰基-2-甲氧基甲氧基苯基)-N’-(2-苯基)-N”-氰基胍
根据实施例1(c)-1(e)的方法，但用苯基异硫氰酸酯代替2-溴代苯基异硫氰酸酯及用2-甲氧基甲氧基-4-氰基苯胺代替2-烯丙氧基-4-氰基苯胺制备标题化合物(24％总收率)。IR(KBr)2226，2198cm-1；MS(ES-)m/z 320[M-H]-。
d)N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N’-(苯基)-N”-氰基胍
将实施例2(b)化合物(47mg，0.146mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)中，用6N盐酸(10ml)处理并于室温下搅拌3小时。然后加入6N盐酸(5ml)并继续搅拌2小时以上。用乙酸乙酯和盐水稀释该混合物，再用乙酸乙酯(x5)提取含水部分。用硫酸钠干燥合并的有机部分，真空蒸发得到标题化合物(64mg)，经从叔-丁基-O-甲基醚中重结晶得到标题化合物，为白色固体(2mg，5％)。1H NMR(400MHz DMSO d6)：δ9.70(s，1H)，9.12(s，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝1.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.2Hz，J＝8.1Hz，1H)，7.36(m，4H)，7.18(m，1H)；IR(KBr)2233，2192cm-1；MS(ES+)m/e 278(M+H)+；MS(ES-)m/e 276(M-H)-；mp 270-271℃。
实施例4
N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N’-(2，3-二氯代苯基)-N”-氰基胍的制备
根据实施例1(a)-1(e)的方法，但用2，3-二氯苯基异硫氰酸酯代替2-溴代苯基异硫氰酸酯制备标题化合物(17％总收率)。IR(KBr)2231，2197cm-1；MS(ES+)m/e 346，348，350[M+H]+；MS(ES-)m/z 344，346，347，348(M-H)-；mp 155-156℃。
实施例5
N-(2-溴代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-丙基苯基)-N”-氰基胍的制备
a)2-氨基-5-氰基-6-丙-1-烯-3-基-苯酚
在氩气下，用N，N-二甲基苯胺(20ml)处理实施例2(b)制备的化合物(1.88g，1.29mmol)并保持于175℃(油浴温度)下3.5小时。真空蒸发溶剂，残留物经从含有各10-20％的二氯甲烷和己烷的甲基-叔-丁基醚中重结晶获得标题化合物，为纯的固体(1.67g，89％)。MS(ES+)m/e 175[M+H]+；MS(ES-)m/z 173[M-H]-
b)2-氨基-5-氰基-6-丙基苯酚
于室温和1大气压氢气下，将2-氨基-5-氰基-6-丙-1-烯-3-基-苯酚(0.5g，2.4mmol)和10％钯炭(05g)的乙酸乙酯(50ml)中的混合物搅拌2小时。使该混合物通过硅藻土过滤除去钯，减压浓缩滤液获得标题化合物，为粉白色固体(1.2g，78％)。MS(ES+)m/e 177(M+H)+；MS(ES-)m/z175[M-H]-。
c)N-(2-溴代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-丙基苯基)-N”-氰基胍
根据实施例2(a)-1(e)的方法，但用2-氨基-5-氰基-6-丙基苯酚代替5-氰基-2-硝基-苯酚制备标题化合物(37％总收率)。1H NMR(400MHzDMSO d6)：δ9.72(s，1H)，9.45(s，1H)，8.66(s，1H)，7.71(d，J＝7.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(t，1H)，2.76(t，J＝7.5，2H)1.55(六峰，J＝7.6，2H)，0.93(t，J＝7.3，3H)；IR(KBr)2224，2184cm-1；MS(ES+)m/e 398，400[M+H]+；MS(ES-)m/e396，398[M-H]-。
实施例6
N-(4-氰基-2-羟基-3-丙基苯基)-N’-(2，3-二氯代苯基)-N”-氰基胍的制备
根据实施例1(b)-1(e)的方法，但用2，3-二氯苯基异硫氰酸酯代替2-溴代苯基异硫氰酸酯及用2-烯丙氧基-4-氰基-3-丙基苯胺代替2-烯丙氧基-4-氰基苯胺制备标题化合物(7％总收率)。IR(KBr)2236，2182cm-1；MS(ES+)m/e 388，390，391[M+H]+；MS(ES-)m/e 386，388，390[M-H]-，mp 143-147℃。
实施例7
N-(2-氯代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-丙基苯基)-N”-氰基胍的制备
根据实施例1(b)-1(e)的方法，但用2-氯代苯基异硫氰酸酯代替2-溴代苯基异硫氰酸酯及用2-烯丙氧基-4-氰基-3-丙基苯胺代替2-烯丙氧基-4-氰基苯胺制备标题化合物(26％总收率)。IR(KBr)2225，2187cm-1；MS(ES+)m/e 354，356[M+H]+；MS(ES-)m/e 352，354[M-H]-；mp159-160℃。
实施例8
N-(2-溴代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-异丁基苯基)-N”-氰基胍的制备
根据实施例4(a)-1(c)的方法，但用3-溴代-2-甲基-1-丙烯代替烯丙基溴制备标题化合物(16％总收率)。IR(KBr)2231，2189cm-1；MS(ES+)m/e 412，414[M+H]+；MS(ES-)m/e 410，412[M-H]-。
实施例9
N-(2-溴代苯基)-N’-(3-溴代-4-氰基-2-羟基苯基)-N”-氰基胍的制备
a)2-溴代-3-羟基-4-硝基苄腈
将含有三溴化氢(hydrogen tribromide)的六亚甲基四胺(1∶1)(9.91g，26.0mmol)化合物加入3-羟基-4-硝基苄腈(3.03g，18.4mmol)的二氯甲烷(660ml)溶液中。使生成的溶液于室温下搅拌1周。用1N盐酸酸化该反应混合物，然后用EtOAc/己烷1/1的混合物提取。合并有机层，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，使生成的固体经硅胶(50/50：己烷/EtOAc)层析得到所需产物(1.47g，35.0％)。MS(ES-)m/e 241，243[M-H]-。
b)N-(2-溴代苯基)-N’-(3-溴代-4-氰基-2-羟基苯基)-N”-氰基胍
根据实施例2(a)-1(e)的方法，但用2-溴代-3-羟基-4-硝基苄腈代替5-氰基-2-硝基-苯酚，制备标题化合物，为灰白色固体(经层析总收率为44％，重结晶后为15％)。1H NMR(400MHz，DMSO d6)：δ10.66(s，1H)，9.56(s，1H)，8.92(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.26(t，1H)；IR(KBr)2228，2186cm-1；MS(ES+)m/e434，436，438[M+H]+；MS(ES-)m/e 432，434，436[M-H]-.142℃。
实施例10
N-(3-溴代-4-氰基-2-羟基苯基)-N’-(2，3-亚甲二氧基苯基)-N”-氰基胍的制备
根据实施例8(a)-1(b)的方法，但用亚甲二氧基苯基异硫氰酸酯代替2-溴代苯基异硫氰酸酯制备标题化合物(14％总收率)。IR(KBr)2230，2196cm-1；MS(ES+)m/e 400，402[M+H]+；MS(ES-)m/e 398，400[M-H]-；mp 164-165℃。
实施例11
N-(2-溴代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-甲氧基羰基苯基)-N”-氰基胍的制备
a)2，6-二羟基苯甲酸甲酯
在氩气下，将80％氢化钠(10.00g，333.3mmol)的DMF(45ml)溶液冷却至0℃。用45分钟缓慢将2，6-二羟基苯甲酸(48.88g，317.1nmol)的DMF(50ml)溶液加入到该混合物中。搅拌该溶液45分钟，然后用20分钟加入MeI(21.0ml，337mmol)。于室温下搅拌生成的溶液70小时。用二氯甲烷稀释该混合物，通过硅胶垫过滤，用二氯甲烷作为洗脱剂。蒸发溶剂得到所需产物(35.22g，66.1％)。1H NMR(250MHz，DMSO d6)：δ9.91(s，2H)，7.09(t，J＝1.2Hz，J＝2.5Hz，1H)，6.37(d，J＝1.1Hz，2H)，3.78(s，3H)。
b)2-苄氧基-6-羟基苯甲酸甲酯
在氩气下，向2，6-二羟基苯甲酸甲酯(20.00g，118.9mmol)的DMF(100ml)的混合物中加入80％氢化钠(3.9144g，130.5mmol)，接着加入苄基溴(25.5ml，214.5mmol)。于70℃加热该溶液20小时。冷却该混合物，再加入饱和的碳酸氢钠，用EtOAc提取，硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂并使生成的固体经硅胶层析(95/5：己烷/EtOAc)得到所需产物(16.71g，54.4％)。MS(ES-)m/e 257[M-H]-。
c)2-苄氧基-6-腈基苯甲酸甲酯
在0℃和氩气下，用N-苯基三氟甲磺酰亚胺(4.5424g，12.7mmol)和三乙胺(1.62ml，11.6mmol)处理2-苄氧基-6-氰基苯甲酸甲酯(2.730g，10.6mmol)的二氯甲烷(28.5ml)溶液。使反应混合物温热至室温并搅拌14小时。用乙醚稀释该溶液，用水、5％氢氧化钠及盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发得到粗品三氟甲磺酸酯(4.476g，108％)。1HNMR(250MHz，CDCl3)：δ7.35(m，6H)，6.95(m，2H)，5.16(s，2H)，3.94(s，3H)。使该粗品三氟甲磺酸酯溶于DMF(23ml)中并用四(三苯膦)合钯[0](0.3036g，0.260mmol)和Zn(CN)2(1.1027g，9.39mmol)处理。于80℃加热该混合物10小时。冷却该反应混合物至室温并倾入饱和碳酸氢钠溶液中。用EtOAc提取该混合物，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂并使生成的固体经硅胶层析(80/20：己烷/EtOAc)得到所需产物(2.20g，两步骤78％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ 7.5-7.2(m，8H)，5.19(s，2H)，4.00(s，3H)
d)6-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
在氩气下，将10％钯炭(4.72g)加入2-苄氧基-6-氰基苯甲酸甲酯(10.0g，37.4mmol)的EtOAc(330ml)的溶液中。用氢气冲洗该反应容器，在氢气囊压力下，于室温搅拌该反应混合物。3小时后，用氩气冲洗该反应物，通过硅藻土过滤该溶液。蒸发溶剂产生所需产物(6.12g，92.2％)。C9H7NO3的分析计算值：C，61.02；H，3.98；N，7.91。实测值C，60.74；H，3.99；N，7.65。
e)6-氰基-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
于0℃，用浓硝酸(0.41ml，6.44mmol)滴加处理6-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(1.1428g，6.45mmol)在乙酸酐(21ml)中的悬浮液。在所有原料溶解期间，使该混合物温热至室温。搅拌该溶液36小时，然后倾入水中并用EtOAc提取。用硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。蒸发溶剂并使生成的固体经硅胶层析(70/30/1：己烷/EtOAc/HOAc)得到所需产物(0.50g，35.7％)。MS(ES-)m/e 221[M-H]-。
f)3-氨基-6-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯
在氩气下，将10％钯炭(0.23g)加入6-氰基-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(402mg，1.81mmol)的EtOAc(40ml)的溶液中。用氢气冲洗该反应容器，在氢气囊压力下，于室温搅拌该反应混合物。2小时后，用氩气冲洗该反应物，通过硅藻土过滤该溶液。蒸发溶剂产生所需产物(334mg，96.0％)。MS(ES-)m/e 192[M-H]-。
g)N-(2-溴代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-甲氧基羰基苯基)-N”-氰基胍
根据实施例2(a)-1(e)的方法，但用3-氨基-6-氰基-2-羟基硝基苯甲酸甲酯代替5-氰基-2-硝基-苯酚制备标题化合物(19％总收率)。1H NMR(400 MHz，DMSO d6)：δ 11.08(s，1H)，9.69(s，1H)，8.89(s，1H)，7.99(d，J＝8.40Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.28(t，1H)；IR(KBr)2228，2186cm-1 IR(KBr)2225，2177cm-1；MS(ES-)m/e 412，414[M-H]-；mp 210-211℃。
治疗方法
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于生产预防或治疗人类或其它哺乳动物因IL-8细胞因子生长过度或失调引起或加重的任何疾病状态的药物，IL-8细胞因子的生长是由这些可与IL-8α或β受体(也称作I型或II型受体)结合的哺乳动物细胞例如(但不限于)单核细胞和/或巨噬细胞，或其它趋化因子引起的。
因此，本发明提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子是一种与IL-8α或β受体结合的因子，该方法包括给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。所述趋化因子尤其为IL-8、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78和NAP-2。
给予足以抑制细胞因子功能(尤其IL-8、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78或NAP-2功能)的量的式(I)化合物，以使这些因子在生物学方面下行调节至正常的生理功能水平，或在某些情况下调至正常水平以下，以改善疾病状况。例如在本发明中所涉及的异常水平的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78或NAP-2包括：(i)游离IL-8的水平不低于每毫升1皮克；(ii)正常生理水平以上的与IL-8、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78或NAP-2有关的任何细胞；或(iii)在与IL-8、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78或NAP-2有关的细胞或组织中分别产生基础水平以上的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78或NAP-2。
有许多疾病状态，其发病和/或加重与IL-8产生过度或失调有关。趋化因子介导的疾病包括牛皮癣、特应性皮炎、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、中风、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、心和肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、移植对宿主反应、alzheimers病、同种异体移植排斥反应、疟疾、restinosis、血管生成或不需要的造血干细胞的释放。
这些疾病主要以大量的中性白细胞浸润，T-细胞浸润或新血管生长为特征，并与IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2产生增加有关，这种增加引起中性白细胞的趋化性进入炎症部位或内皮细胞的定向生长。与其它炎症细胞因子(IL-1、TNF和IL-6)相比，IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2具有促进中性白细胞的趋化性、酶的释放，包括(但不限于)弹性蛋白酶的释放以及超氧化物的产生和活化的特性。能通过IL-8I型或II型受体起作用的α-趋化因子(尤其GROα、GROβ、GROγ或NAP-2)可通过促进内皮细胞的定向生长而促进肿瘤的新血管生成。因此，抑制IL-8诱导的趋化性或活化作用将导致中性白细胞浸润的直接减少。
最近的证据也提示趋化因子在治疗HIV感染中的作用，Littleman等，Nature 381，pp661(1996)和Koup等，Nature 381，pp.667(1996)。
本发明也提供用趋化因子受体拮抗剂式(I)化合物治疗CNS损伤(急性发作时(acute setting))以及预防(似乎容易受损的个体)CNS损伤的方法。
本文定义的CNS损伤包括开放性或穿透性头部损伤如手术，或闭合性头部损伤如对头部区域造成的损害。缺血性中风，尤其是脑部，也包括在本定义范围内。
缺血性中风可定义为由特定脑区域供血不足所致病灶性神经紊乱，通常为栓子、血栓或血管局部动脉粥样化闭塞的后果。在该区域显示出炎性细胞因子的作用，本发明提供有效治疗这些损伤的方法。对于目前已有的这些急性损伤，几乎没有有效的治疗方法。
TNF-α为具有促炎作用，包括内皮白细胞粘附分子表达的细胞因子。白细胞浸润到缺血性脑损伤部位，因而，可抑制或降低TNF水平的化合物将用于治疗缺血性脑损伤。见Liu等，Stoke，Vol.25，No.7，pp.1481-88(1994)，该公开的内容结合在此作为参考。
闭合性头部损伤的模型和使用混合的5-LO/CO药物进行的治疗在Shohami等的J of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology，Vol.3 No.2 pp.99-107(1992)中进行讨论，该公开的内容结合在此作为参考。已发现减轻水肿形成的治疗可改善接受治疗动物的功能结果。
给予足量的式(I)化合物以抑制IL-8(可与IL-8α或β受体结合)与IL-8α或β受体结合，这点可通过降低中性白细胞的趋化性和激活程度予以证实。式(I)化合物为IL-8结合的抑制剂这一发现是以本文所述的体外受体结合分析中式(I)化合物的作用为基础的。已表明式(I)化合物在某些情况下为重组体的I型和II型IL-8受体的双重抑制剂。优选该化合物仅为一种受体的抑制剂，更优选为II型受体的抑制剂。
本文所用的术语“IL-8介导的疾病或疾病状态”指其中IL-8、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78或NAP-2起作用的任何和所有疾病状态，这种作用或者起于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78或NAP-2本身的产生，或者通过IL-8、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78或NAP-2引起其它单核因子如(但不限于)IL-1、IL-6或TNF的释放所致。在一种疾病状态中，例如，IL-1是一种主要成分，其产生或作用作为对IL-8的反应而加重或分泌，则该疾病状态将认为是IL-8介导的疾病状态。
本文所用的术语“趋化因子介导的疾病或疾病状态”指其中可与IL-8α或β受体结合的趋化因子起作用的任何和所有疾病状态，所述趋化因子包括(但不限于)IL-8、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78或NAP-2。这包括其中IL-8起作用的疾病状态，这种作用或者起于IL-8本身的产生，或者通过IL-8引起其它单核因子如(但不限于)IL-1、IL-6或TNF的释放所致。在一种疾病状态中，例如，IL-1是一种主要成分，其产生或作用作为对IL-8的反应而加重或分泌，则该疾病状态将被认为是IL-8介导的疾病状态。
本文所用的术语“细胞因子”指影响细胞功能的任何分泌的多肽，其为调节细胞之间在免疫、炎症或造血应答方面的相互作用的分子。细胞因子包括(但不限于)单核因子和淋巴因子，而不管它们是由哪种细胞产生的。例如，单核因子一般是指由单核的细胞如巨噬细胞和/或单核细胞产生和分泌的。然而许多其它细胞也产生单核因子，如天然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性粒细胞、中性白细胞、内皮细胞、脑星形胶质细胞、骨髓基质细胞、上皮角质细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子通常由淋巴细胞产生的。细胞因子的实例包括(但不限于)白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。
本文所用的术语“趋化因子”指影响细胞功能的任何分泌的多肽，其为调节细胞之间在免疫、炎症或造血应答方面的相互作用的分子，类似于上述术语“细胞因子”。趋化因子主要是通过细胞跨膜分泌的，并引起特异的白细胞、中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、T-细胞、B-细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的趋化性和激活。趋化因子的实例包括(但不限于)IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、ENA-78、NAP-2、IP-10、MIP-1α、MIP-1β、PF4和MCP1、2和3。
为了在治疗中使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐，通常根据常规制药实践配制成药用组合物。因此，本发明也涉及含有有效、非毒性量的式(I)化合物和其药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
式(I)化合物、其药学上可接受的盐和包含它们的药用组合物可以以任何常规使用的给药途径例如口服、局部、胃肠外或吸入方便地给予。式(I)化合物可以以常规剂型给予，这些剂型可根据常规方法将式(I)化合物与标准药用载体混合来制备。式(I)化合物也可以以常规剂型与另一种已知的治疗性的活性化合物联合给药。这些方法可包括混合、制粒和压片，或适当地使活性成分溶于所需制剂中。应该理解，药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特性应根据活性成分的量、与之混合的成分、给药途径和其它公知的变量而决定。载体必须是“可接收的”，其意指与制剂中的其它成分相容并对其接受者无害。
使用的药用载体可以是，例如固体或液体。固体载体的示范性实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的示范性实例为糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，所述载体或稀释剂可以包括本领域已知的时间延迟物质，如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它们可单独或与蜡一起使用。
可以采用各种药用剂型。因此，如果使用固体载体，制剂可以制成片剂，以粉末或丸粒形式装于硬明胶胶囊中或以锭剂或糖锭形式。固体载体的量可以在较宽的范围内变化，但优选为约25mg-约1g。当使用液体载体时，所述制剂应为糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液如安瓿或不含水的液体悬浮液。
式(I)化合物可以局部给予，即通过非全身性给予。这包括将式(I)化合物施用于表皮或口腔，以及将该化合物滴注于耳、眼和鼻内，以使该混合物不大量进入血流。作为对照，全身给药指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适于局部给药的制剂包括适于透过皮肤进入炎症部位的液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、霜剂、软膏剂或糊剂，以及适用于眼、耳或鼻内给药的滴剂。对于局部给药而言，活性成分可以为制剂重量的0.001％-10％(w/w)，例如1％-2％(w/w)。然而，活性成分也可以为制剂重量的高达10％(w/w)，但优选低于5％(w/w)，更优选0.1％-1％(w/w)。
根据本发明的洗剂包括适合用于皮肤或眼睛的洗剂。眼用洗剂可以包括任选含有杀细菌剂的无菌水溶液，并可通过与制备滴剂相似的方法制备。适用于皮肤的洗剂或搽剂也可以包括促进干燥和冷却皮肤的物质，例如乙醇或丙酮，和/或增湿剂如甘油或油像蓖麻油或花生油。
根据本发明的霜剂、软膏剂或糊剂为供外用的活性成分的半固体制剂。它们可以通过将粉碎的即粉末形式的活性成分单独或在溶液或在含水或非含水液体的悬浮液中，借助于适用的机器，与润滑脂或非润滑脂的基质混合来制备。所述基质可包括烃如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂、粘质，天然来源的油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油，羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如steric acid或油酸以及醇如丙二醇或大粒凝胶。所述制剂还可掺入任何适合的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂如脱水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包括悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机物质如二氧化硅(silicaceous silicas)和其它成分如羊毛脂。
根据本发明的滴剂可以包括无菌含水的或含油的溶液或悬浮液并可通过将活性成分溶于杀细菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它适当的防腐剂的适当的水溶液中来制备，并优选包括表面活性剂。然后使生成的溶液经过滤澄清后，转移到适当的容器中，然后密封并经高压釜处理或维持于98-100℃半小时灭菌。另外，所述溶液也可通过过滤灭菌并通过无菌技术转移至容器中。适合用于滴剂中的杀细菌剂和杀真菌剂的实例为硝酸苯基汞或乙酸苯基汞(0.002％)、洁尔灭(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。制备油性溶液的适合的溶剂包括甘油、稀释的乙醇和丙二醇。
可以胃肠外给予式(I)化合物，即通过静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。胃肠外给药通常优选皮下和肌内形式。用于此种给药的适宜的剂型可以通过常规技术制备。式(I)化合物也可以通过吸入给药，即通过鼻内和口吸入给药。此种给药的适宜的剂型如气溶胶制剂或计量剂量吸入剂可用常规技术制备。
对于本文公开的式(I)化合物的所有使用方法而言，优选口服日剂量给药方案为约0.01-约80mg/kg体重。胃肠外的日剂量给药方案为约0.001-约80mg/kg体重。局部的日剂量给药方案优选为0.1mg-150mg，每日给药1-4次，优选2-3次。吸入的日剂量给药方案优选为每日约0.01mg/kg-约1mg/kg。本领域技术人员也应认识到，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的各单次剂量的最佳量和给药间隔应根据接受治疗的疾病性质和严重程度、给药的剂型、途径和部位、接受治疗的具体病人而确定，最佳方案可通过常规技术来确定。本领域技术人员也应认识到最佳疗程，即在确定的天数内每日给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量次数可由本领域技术人员采用常规的疗程决定试验予以确定。
通过参考以下生物学实施例来描述本发明，这些实施例仅为说明性的，并不构成对本发明范围的一种限制。
生物学实施例
通过下列体外测定确定本发明化合物的IL-8和Gro-α趋化因子的抑制作用：
受体结合测定：
由Amersham Corp.，Arlington Heights，IL，获得具有2000 Ci/mmol特异活性的[125I]IL-8(人重组体)。由NEN-New England Nuclear获得Gro-α。所有的其它化学品均为分析级的。高水平的重组人IL-8α和β型受体按前述方法(Holmes等，Science，1991，253，1278)单独表达在中国仓鼠卵巢细胞中。根据前述的方案(Haour等，J.Biol.Chem.，249 pp2195-2205(1974))将中国仓鼠卵巢膜匀化。除了匀化外，匀化缓冲液换成10mM Tris-HCl、1mM硫酸镁、0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mMPMSF(α-甲苯磺酰氟)、0.5mg/L亮抑蛋白酶肽，pH 7.5。膜蛋白浓度使用微量测定试剂盒(Pierce Co.)测定，牛血清清蛋白用作标准品。所有测定均在96孔微量滴定格式板(micro plate format)上进行。每种反应混合物含有在20mM Bis-Trispropane和0.4mM Tris HCl缓冲液(pH 8.0，含有1.2mM硫酸镁、0.1mM EDTA、25mM氯化钠和0.03％CHAPS)中的125I IL-8(0.25nM)或125I Groα和0.5μg/ml的IL-8Rα或1.0μg/ml的m-8Rβ膜。此外，加入预先溶于DMSO中的所研究药物或化合物以达到0.01nM-100μM的终浓度。加入125I-IL-8开始测定。于室温下1小时后，用Tomtec 96-孔收获器将所述板收集到用1％聚乙烯亚胺/0.5％BSA阻断并用25mM氯化钠、10mM TrisHCl、1mM硫酸镁、0.5mMEDTA、0.03％CHAPS，pH7.4洗涤3次的玻璃纤维滤膜(filtermat)中。然后干燥滤膜并在Betaplate液体闪烁计数器上计数。重组IL-8Rα(I型)受体在此也称作非许可受体(non-permissive receptor)，而重组IL-8Rβ(II型)受体在此也称作许可受体(permissive receptor)。
本文合成化学部分实施例1-11中所述的示范性式(I)化合物在许可模型(IL-8b)中均显示IL-8受体抑制的IC50在约5-约100nM。已发现一种在2-位无可电离的质子的化合物，N-(2-烯丙氧基-4-氰基苯基)-N’-(2-溴代苯基)-N”-氰基胍在该测定中没有活性。
趋化性测定：
这些化合物的体外抑制特性按照Current Protocols in Immunology，Vol I，Suppl 1，Unit 6.12.3.中所述在中性白细胞趋化性测定中确定，其公开的内容全部结合在此作为参考。如Current Protocols in Immunology，Vol I，Suppl 1，Unit 7.23.1.中所述从人血中分离中性白细胞，其公开的内容全部结合在此作为参考。将化学诱引剂IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2以0.1-100nM的浓度置于48多孔室(multiwell chamber)(NeuroProbe，Cabin John，MD)的下室中。两室用一5um聚碳酸酯滤膜隔开。测试本发明化合物时，先将它们与所述细胞(0.001-1000nM)混合，再将所述细胞加入到上室中。允许在润湿的孵化箱(5％二氧化碳)中于约37℃孵化约45-90分钟。孵化期结束后，除去聚碳酸酯膜并洗涤顶部，然后采用Diff Quick染色规定的方法(Baxter Products，McGaw Park IL，USA)对膜染色。对趋化因子趋化的细胞用显微镜目测计数。一般对每个样品计数4个视野，将这些数平均以得出迁移的细胞平均数。每个样品按一式三份进行测试，每种化合物至少重复4次。某些细胞(阳性对照细胞)没有加入化合物，这些细胞代表该细胞最大的趋化应答。在需要阴性对照(未刺激)的情况下，不向下室加入趋化因子。阳性对照和阴性对照的差别代表所述细胞的趋化活性。
弹性蛋白酶释放测定：
对本发明化合物测定其阻止弹性蛋白酶从人中性白细胞内释放的能力。如Current Protocols in Immunology，Vol I，Suppl 1，Unit 7.23.1.中所述从人血中分离中性白细胞。使PMNs 0.88×106细胞悬浮于Ringer氏溶液(氯化钠118，氯化钾4.56，碳酸氢钠25，磷酸二氢钾1.03，葡萄糖11.1，HEPES 5mM，pH 7.4)中并以50μl体积置于96孔板的每一孔中。向该板加入50μl体积的试验化合物(0.001-1000nM)，50μl体积的细胞松弛素B(20μg/ml)和50μl体积Ringers缓冲液。使这些细胞温热(37℃，5％二氧化碳，95％RH)5分钟，再按终浓度0.01-1000nM加入IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2。允许反应进行45分钟，然后离心(800xg 5分钟)96孔板并移出100μl上清液。将该上清液加入第二块96孔板中，接着将终浓度为6μg/ml的人工弹性蛋白酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Nova Biochem，La Jolla，CA)溶于磷酸缓冲盐水中。立即将该板置于荧光96孔板读出器(Cytofluor 2350，Millipore，Bedford，MA)中，根据Nakajima等，J.Biol Chem 254 4027(1979)的方法每隔3分钟收集数据。通过测定MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC降解的速率计算弹性蛋白酶由PMNs释放的量。
外伤性脑损伤的THF-α测定
本测定提供在大鼠中经试验诱导的侧液体叩击(fluid-percussion)外伤性脑损伤(TBI)后检查特定脑部位肿瘤坏死因子mRNA的表达。用戊巴比妥钠(60mg/kg，i.p.)麻醉Sprague-Dawley成鼠(n＝42)，并集中在左颞顶皮质(n＝18)使之经受中等程度(2.4大气压.)的侧液体叩击脑损伤，或进行“假(sham)”治疗(麻醉和无损伤的手术，n＝18)。在损伤1、6和24小时后用断头术处死动物，取出脑，制备左壁(受损)皮质(LC)、对侧右壁皮质(RC)对应的区域、受损壁皮质邻近的皮质(LA)、右侧皮质对应的邻近区域(RA)、左海马(LH)和右海马(RH)的组织样品。分离总RNA，进行Northern印迹杂交并相对于TNF-α阳性对照RNA(巨噬细胞＝100％)进行定量。在受损1小时后，在受伤半球的LH(阳性对照的104±17％，与假手术组比较p＜0.05)、LC(105±21％，p＜0.05)和LA(69±8％，p＜0.01)均观察到TNF-αmRNA表达的明显增加。在受损6小时后，在受伤半球的LH(46±8％，p＜0.05)、LC(30±3％，p＜0.01)和LA(32±3％，p＜0.01)也观察到TNF-αmRNA表达的增加，但在受损24小时，这种增加出现消退。在对侧半球，在受损1小时后，在RH(46±2％，p＜0.01)、RC(4±3％)和RA(22±8％)以及在受损6小时后，在RH(28±11％)、RC(7±5％)和RA(26±6％，p＜0.05)有TNF-αmRNA表达的增加，但在受损24小时后未观察到这种增加。在假手术(无损伤的手术)或幼稚动物中，在任何时候，在两半球的6个脑部区域中的任何一个均未观测到TNF-αmRNA表达的一致的改变。这些结果表明下列parasagittal液体叩击脑损伤中，TNF-αmRNA的短暂表达在特定的脑区域有改变，包括非外伤的半球的那些变化。因为TNF-α能诱导神经生长因子(NGF)并刺激其它的细胞因子从激活的星形胶质细胞中释放。这种外伤后TNF-α的基因表达的改变在对CNS创伤的急性和再生应答中起重要作用。
对于IL-β mRNA的CNS损伤模型
本测定对大鼠经试验性侧壁液体叩击外伤性脑损伤(TBI)后的特定脑部区域的白介素-1β(IL-1β)mRNA的局部表达进行了鉴定。用戊巴比妥钠(60mg/kg，i.p.)麻醉Sprague-Dawley成鼠(n＝42)，并集中在左颞顶皮质(n＝18)使之经受中等程度(2.4大气压.)的侧液体叩击脑损伤，或进行“假”治疗(麻醉和无损伤的手术)。在损伤1、6和24小时后处死动物，取出脑，制备左壁(受损)皮质(LC)、对侧右壁皮质(RC)对应的区域、受损壁皮质邻近的皮质(LA)、右侧皮质对应的邻近区域(RA)、左海马(LH)和右海马(RH)的组织样品。分离总RNA，进行Northern印迹杂交，脑组织IL-1β mRNA的量用IL-1β阳性巨噬细胞RNA(装载于相同的凝胶上)的相对放射活性(％)来表示。在脑受损1小时后，在受伤半球的LC(阳性对照的20.0±0.7％，n＝6，与假手术动物比较，p＜0.05)、LH(24.5±0.9％，p＜0.05)和LA(21.5±3.1％，p＜0.05)均观察到IL-1βmRNA表达的明显增加。在受损6小时后，在LC(4.0±0.4％，n＝6，p＜0.05)，和LH(5.0±1.3％，p＜0.05)也维持IL-1βmRNA表达的升高。在假手术或幼稚动物中，在任何脑部单独区域均未观测到IL-1βmRNA的表达。这些结果表明下列TBI中，即在特定的脑部区域内，IL-1βmRNA的短暂表达被局部激发。细胞因子如IL-1β的这些局部改变在创伤后起作用。
以上描述全面公开了本发明，包括其优选的实施方案。对在此特别公开的实施方案的修改和改进都在下面的权利要求书的范围内。无需过多考虑，相信本领域技术人员使用上面的描述可充分利用本发明。因此，本文的实施例仅仅作为一种说明，并不以任何方式构成对本发明范围的一种限制。本发明的实施方案定义如下，其中如下所述对独占性或特权已提出权利要求。

Claims (24)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物趋化因子介导的疾病状态的药物中的用途，其中所述趋化因子结合在哺乳动物的IL-8α或β受体上：
其中
Z为氰基；
W为
Figure C9719860300022
R为羟基；
R1独立选自：氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷基和甲氧羰基；
W1为
Y独立选自：氢卤素或者两个Y部分一起可形成-O-(CH2)s-O-，s为1-3；
n是1-2的整数；
m是1-2的整数；
v为0。
2.权利要求1的用途，其中R1在3-位、4-位被吸电子基团取代或在3，4-位被吸电子基团双取代。
3.权利要求1-2中任一项的用途，其中所述哺乳动物患有选自下列的趋化因子介导的疾病：牛皮癣或特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、关节炎、炎性肠病、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、中风、心和肾再灌注损伤、肾小球性肾炎或血栓形成、alzheimers病、移植对宿主反应或同种移植排斥反应。
4.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C9719860300031
其中
Z为氰基；
W为
R为羟基；
R1独立选自：氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷基和甲氧羰基；
W1为
Figure C9719860300033
Y独立选自：氢、卤素或者两个Y部分一起可形成-O-(CH2)sO-，s为1-3；
n是1-2的整数；
m是1-2的整数；
v为0。
5.权利要求4的化合物，其中R1在3-位、4-位被吸电子基团取代或在3，4-位被吸电子基团双取代。
6.权利要求4的化合物，为：
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N’-(2-氯代苯基)-N”-氰基胍
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N’-(2-溴代苯基)-N”-氰基胍
N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N’-(苯基)-N”-氰基胍
N-(2-溴代苯基)N’-(4-氰基-2-羟基苯基)-N”-氰基胍
N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N”-(2，3-二氯代苯基)-N”-氰基胍
N-(2-溴代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-丙基苯基)-N”-氰基胍
N-(2-溴代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-异丁基苯基)-N”-氰基胍
N-(2-溴代苯基)-N’-(3-溴代-4-氰基-2-羟基苯基)-N”-氰基胍
N-(4-氰基-2-羟基-3-丙基苯基)-N’-(2，3-二氯代苯基)-N”-氰基胍
N-(3-溴代-4-氰基-2-羟基苯基)-N’-(2，3-亚甲二氧基苯基)-N”-氰基胍
N-(2-氯代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-丙基苯基)-N”-氰基胍
N-(2-溴代苯基)-N’-(4-氰基-2-羟基-3-甲氧基羰基苯基)-N”-氰基胍或其药学上可接受的盐。
7.含有权利要求4-6中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
8.制备根据权利要求4的式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)使下式化合物
               W1-N＝C＝N-W      (II)
其中W和W1如式(I)所定义，且W含有保护的如式(I)化合物所定义的R基团，与ZNH2或其阴离子或盐反应，Z如式(I)化合物所定义，与碱反应得到式(I)化合物，如果需要可以对其进行保护。
9.权利要求8的方法，其中所述碱为叔胺碱。
10.权利要求9的方法，其中所述碱为Humig氏碱或三乙胺。
11.权利要求8的方法，其中所述溶剂为非质子传递溶剂。
12.权利要求11的方法，其中所述溶剂为乙腈。
13.权利要求8的方法，其中所述反应温度为约-10℃-约50℃。
14.权利要求8的方法，其中Z为氰基，所述碱为在乙腈中的二异丙基乙胺且所述氨基腈大大过量。
15.权利要求8的方法，其中所述R基团通过钯(O)催化的去烯丙基化去保护。
16.权利要求8的方法，其中式(II)化合物
             W1-N＝C＝N-W       (II)
其中W和W1如式(I)所定义，且W含有保护的如式(I)化合物所定义的R基团，如下制备：使下式化合物
             W1-NH-C(S)-NH-W   (III)
其中W和W1如式(I)化合物所定义，且W含有保护的如式(I)化合物所定义的R基团，在叔胺碱存在下与过量的甲磺酰氯反应。
17.权利要求16的方法，其中所述碱为三乙胺。
18.权利要求16的方法，其中所述溶剂为二氯甲烷。
19.权利要求16的方法，其中所述反应温度为约-10℃-约50℃。
20.权利要求16的方法，其中式(III)化合物：
             W1-NH-C(S)-NH-W   (III)
其中R’、W和W1如式(I)所定义，且W含有保护的如式(I)化合物所定义的R基团，如下制备：使式(IV)化合物
             W-NH2             (IV)其中W如式(I)所定义，在适当的异硫氰酸酯(W1-NCS)存在下，在非质子传递溶剂或卤代溶剂中与不少于2当量的碱反应。
21.权利要求20的方法，其中所述碱为氢化钠、氢化钾或氢化钙。
22.权利要求20的方法，其中所述溶剂为非质子传递溶剂。
23.权利要求22的方法，其中所述非质子传递溶剂为二甲基甲酰胺、二噁烷或甲苯。
24.权利要求20的方法，其中所述反应温度为约-10℃-约50℃。
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