CN1355697A - Il－8受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了治疗趋化因子介导的疾病的方法,其中趋化因子是与IL－8α或β受体结合的,该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。趋化因子尤其是IL－8。

Description

IL-8受体拮抗剂
                      发明领域
本发明涉及新的苯基脲化合物，其制备方法，其在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2介导的疾病中的用途以及用于该治疗的药物组合物。
                       发明背景
白介素-8(IL-8)有很多不同的名字，例如中性白细胞诱引剂/活化蛋白-1(NAP-1)、单核细胞衍化的中性白细胞趋化因子(MDNCF)、中性白细胞活化因子(NAF)和T-细胞淋巴细胞趋化因子。白介素-8是中性白细胞、嗜碱细胞和T-细胞子集的化学引诱物。它由多数成核细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞、内皮和表皮细胞与TNF、IL-1α、IL-1β或LPS接触产生，并且由嗜中性白细胞自身与LPS或趋化因子例如FMLP接触产生。M.Baggiolini等，J.Clin.Invest.84，1045(1989)；J.Schroder等，J.Immunol.139，3474(1987)和J.Immunol.144，2223(1990)；Strieter等，Science 243，1467(1989)和J.Biol.Chem.264，10621(1989)；Cassatella等，J.Immunol.148，3216(1992)。
GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也属于趋化因子α-族。和IL-8一样，这些趋化因子也有不同的名称。例如GROα、β、γ分别被称作MGSAα、β和γ(黑素瘤生长刺激活性)，参见Ricbmond等，J.CellPhysiology 129，375(1986)和Chang等，J.Immunol 148，451(1992)。所有具有直接先于CXC基元的ELR基元的α-族趋化因子均与IL-8B受体结合。
IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2刺激许多体外功能。它们对于嗜中性白细胞均具有化学引诱剂的性质，而IL-8和GROα已经证实具有T-淋巴细胞和嗜碱细胞趋化活性。另外，IL-8可以诱导嗜碱细胞从正常和特应性个体中释放组胺，并且GRO-α和IL-8还可以诱导溶菌酶释放和中性白细胞的呼吸爆发。IL-8还显示增加Mac-1(CD11b/CD18)在中性白细胞上的表面表达、而不使蛋白合成重新开始。这有助于增加中性白细胞与血管内皮细胞的粘着。许多已知的疾病是以大量中性白细胞浸润为特征的。与IL-8一样，GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促进中性白细胞的蓄积和活化，这些趋化因子与许多急性和慢性炎性疾病有关，所述疾病包括牛皮癣和类风湿性关节炎，Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Rev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。另外，ELR趋化因子(含有恰好先于CXC基元的氨基酸ELR基元的那些趋化因子)还与血管扩张有关。Strieter等，Science 258，1798(1992)。
在体外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通过与7种转膜(G-蛋白连结的一族)受体结合并使其活化，特别是通过与IL-8受体、尤其是B-受体结合，导致中性白细胞形态发生变化、趋化性、颗粒释放和呼吸爆发。Thomas等，J.Biol.Chem.266，14839(1991)；和Holmes等，Science 253，1278(1991)。对于该族受体的非肽小分子拮抗剂的开发已有先例。参阅R.Freidinger，Progress in DrugResearch，Vol.40，pp.33-98，Birkhauser Verlag，Basel 1993。因此IL-8受体代表了新抗炎剂开发的有希望的目标。
已经描绘出两种高亲和性人IL-8受体(77％同源性)的特性：IL-8Rα仅仅与IL-8高度亲和地结合，而IL-8Rβ则对IL-8以及GROα、GROβ、GROγ和NAP-2均具有高亲和性。参见Holmes等，见上文；Murphy等，Science 253，1280(1991)；Lee等，J.Biol.Chem.267，16283(1992)；LaRosa等，J.Biol.Chem.267，25402(1992)；和Gayle等，J.Biol.Chem.268，7283(1993)。
在该领域中，对于治疗应用，始终对能够与IL-8α或β受体结合的化合物存有需求。因此，与IL-8产生增加有关的疾病将会受益于作为IL-8受体结合抑制剂的化合物，IL-8的产生造成中性白细胞和T-细胞子集趋于炎性部位。
                      发明概述
本发明提供了治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子是与IL-8α或β受体结合的趋化因子，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。趋化因子尤其是IL-8。
本发明还涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-8与其受体结合的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物。
适用于本发明的式(I)化合物由下列结构表示：
Figure A0080904500081
其中
X是氧或硫；
R是任何具有可电离氢的和pKa值为10或小于10的功能基部分；
R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个R1部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
t是0、或1或2的整数；
s是1-3的整数；
R4和R5独立地为氢、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环C1-4烷基，或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成可以任选包括其他选自O/N/S的杂原子的5-7元环；
Y独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个Y部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢、C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、任选被取代的杂环、或任选被取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢、C1-10烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基；
或其可药用的盐。
本发明的另一方面是治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子是与IL-8α或β受体结合的，该方法包括施用有效量的本文所定义的式(II)化合物或其可药用盐。
本发明还涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-8与其受体结合的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的本文所定义的式(II)化合物。
本发明还涉及本文所定义的新的式(II)化合物或其可药用盐。
本发明的另一方面是治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子是与IL-8α或β受体结合的，该方法包括施用有效量的本文所定义的式(III)化合物或其可药用盐。
本发明还涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-8与其受体结合的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的本文所定义的式(III)化合物。
本发明还涉及本文所定义的新的式(III)化合物或其可药用盐。
                       发明详述
式(I)化合物除了用于人之外，还可用于需要抑制与IL-8α和β受体结合的IL-8或其他趋化因子的哺乳动物的兽医治疗。对于治疗性或预防性治疗，趋化因子介导的动物疾病包括例如在治疗方法一节中所述的疾病。
在式(I)化合物中，R适宜地是任何提供具有pKa值为10或小于10、优选约3-9、更优选约3-7的可电离氢的功能基部分。这种功能基包括但不限于羟基、羧酸、巯基、-SR2-OR2、-NH-C(O)Ra、-C(O)NR6R7、式-NHS(O)2Rb、-S(O)2NHRc、NHC(X2)NHRb的取代的磺酰胺、或四唑基；其中X2是氧或硫，优选氧。优选地，该功能基既不是直接相连的磺酸，也不是在芳基、杂芳基或杂环部分上作为取代基的磺酸，例如在SR2或OR2中。更优选地，R是OH，SH或NHS(O)2Rb。适宜地，R2是取代的芳基，杂芳基或杂环部分，该环具有提供pKa值为10或小于10的可电离氢的功能基部分。
适宜地，R6和R7独立地为氢或C1-4烷基，或者R6和R7与和它们相连的氮原子一起形成可以任选包括其他杂原子的5-7元环，所述杂原子选自氧、氮或硫。该杂环可以如本文所定义任选被取代。
适宜地，Ra是烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，所有这些基团可以如下文所定义任选地被取代。
适宜地，Rb是NR6R7、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环、或杂环C1-4烷基、或杂环C2-4链烯基部分、樟脑，所有这些基团都可以任选地被下列基团独立地取代1-3次：卤素；硝基；卤代C1-4烷基，例如CF3；C1-4烷基，例如甲基；C1-4烷氧基，例如甲氧基；NR9C(O)Ra；C(O)NR6R7，S(O)3H或C(O)OC1-4烷基。Rb优选为任选被取代的苯基、苄基或苯乙烯基。当Rb是杂芳基时，优选为任选被取代的噻唑、任选被取代的噻吩基或任选被取代的喹啉基环。其中R9是氢或C1-4烷基，优选为氢，并且适宜地，当取代基是NR9C(O)Ra时，Ra优选为烷基，例如甲基。
适宜地，Rc是氢、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C1-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4链烯基、杂环、或杂环C1-4烷基，或杂环C1-4链烯基，所有这些基团都可以任选地被下列基团独立地取代1-3次：卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NR9C(O)Ra、C(O)NR6R7、S(O)3H或C(O)OC1-4烷基，其中R9是氢或C1-4烷基。优选地，Rc是任选被取代的苯基。
当R是OR2或SR2时，本领域专业人员应该理解芳基环必须含有所需的可电离氢。该芳基环还可以另外被1-3个可含有其他可电离基团的基团独立地取代，这些基团包括但不限于卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、SH、-C(O)NR6R7、-NH-C(O)Ra、-NHS(O)2Rb、S(O)2NR6R7、C(O)OR8或四唑基环。
在式(I)化合物中，适宜地，R1独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤代C1-10烷基，例如CF3；C1-10烷基，例如甲基、乙基、异丙基或正丙基；C2-10链烯基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；卤代C1-10烷氧基，例如三氟甲氧基；叠氮化物；S(O)tR4，其中t是0、1或2；羟基；羟基C1-4烷基，例如甲醇或乙醇；芳基，例如苯基或萘基；芳基C1-4烷基，例如苄基；芳氧基，例如苯氧基；芳基C1-4烷氧基，例如苄氧基；杂芳基；杂芳烷基；杂芳基C1-4烷氧基；芳基C2-10链烯基；杂芳基C2-10链烯基；NR4R5；C2-10链烯基-C(O)NR4R5；C(O)NR4R5；C(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；C1-10烷基C(O)R11；C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11；C(O)R11；C(O)OR12，例如羧基、甲基羧酸基(methylcarboxylate)或苯基苯甲酸基(phenylbenzoate)；OC(O)R11；NR4C(O)R11；叠氮基；或者两个R1部分可以一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；并且s是1-3的整数。芳基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂环、杂环烷基和杂环烯基均可以如下文所定义任选地被取代。优选地，R1不是叠氮基或S(O)3R8。
当R1形成二氧桥时，s优选为1。当R1形成另外的不饱和环时，其优选为形成萘环系的6元环。该萘环可以如上所定义被其他R1基团独立地取代1-3次。
适宜地，R4和R5独立地为氢、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环C1-4烷基，或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成可任选含有另外选自O/N/S的杂原子的5-7元环。
R10适宜为C1-10烷基C(O)2R8，例如CH2C(O)2H或CH2C(O)2CH3。
R11适宜地为氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环、或杂环C1-4烷基。
R12适宜地为氢、C1-10烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基。
优选地，R1是卤素、氰基、硝基、CF3、C(O)NR4R5、链烯基C(O)NR4R5、C(O)R4R10、链烯基C(O)OR12、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、或S(O)NR4R5，并且优选的是R4和R5均为氢或者其中之一是苯基。对于R1来说，优选的环取代是在苯基环的4-位。
当R是OH、SH或NSO2Rb时，R1优选在3-位、4-位取代或者在3，4-位二取代。取代基适宜为吸电子基团。优选的是，当R是OH、SH或NSO2Rb时，R1是硝基、卤素、氰基、三氟甲基、C(O)NR4R5。
当R是羧酸时，R1优选为氢，或者R1优选在4-位取代，更优选被三氟甲基或氯取代。
在式(I)化合物中，适宜地，Y独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤代C1-10烷基；C1-10烷基；C2-10链烯基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；叠氮化物；S(O)tR4；羟基；羟基C1-4烷基；芳基；芳基C1-4烷基；芳氧基；芳基C1-4烷氧基；芳基C2-10链烯基；杂芳基；杂芳烷基；杂芳基C1-4烷氧基；杂芳基C2-10链烯基；杂环，杂环C1-4烷基；杂环C2-10链烯基；NR4R5；C2-10链烯基C(O)NR4R5；C(O)NR4R5；C(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；C1-10烷基C(O)R11；C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11；C(O)R11；C(O)OR12；OC(O)R11；NR4C(O)R11；叠氮基；或者两个Y部分可以一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环。当Y形成二氧桥时，s优选为1。当Y形成另外的不饱和环时，其优选为形成萘环系的6元环。该萘环可以如上所定义被其他Y基团独立地取代1-3次。上述芳基、杂芳基和杂环部分均可以如本文所定义任选地被取代。优选地，R1不是叠氮基或S(O)3R8。
Y优选为卤素、C1-4烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳氧基或芳烷氧基、亚甲基二氧基、NR4R5、C1-4烷硫基(thio C1-4alkyl)、芳硫基(thioaryl)、卤代烷氧基、任选被取代的C1-4烷基或羟基烷基。Y更优选为一取代的卤素、二取代的卤素、一取代的烷氧基、二取代的烷氧基、亚甲基二氧基、芳基或烷基，更优选的是这些基团是在2′-位一取代的，或者是在2′，3′-位二取代的。
尽管Y可以在5个环位置上的任何一个上被取代，但是优选当R是OH，SH或NSO2Rb时，Y优选为在2′-或3′-位一取代，而4′-位优选是未取代的。如果该环是二取代的，那么当R是OH，SH或NSO2Rb时，取代基优选在单环的2′-或3′-位。尽管R1和Y均可以是氢，但是优选至少一个环是被取代的，优选两个环均被取代。
在式(I)化合物中，X适宜地为氧或硫，优选氧。
尽管没有为式(I)、(Ia-c)、(II)或(III)明确地覆盖，但是本发明另一方面是对每一结构来说所包括的二对称化合物(symmetrical biscompounds)。
二对称类似结构的化合物实例包括如下：N-(二(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(联茴香胺)二脲；和4-亚甲基二(N-(2-氯苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲。
式(I)化合物的实例包括：N-[2-羟基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯基脲；N-[5-硝基-2-羟基苯基]-N′-苯基脲；3-羟基-4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺；N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-苯基脲；2-{[(苯基氨基)羰基]氨基}噻吩N-(2-羧基-4-羟基苯基)-N′-苯基脲；N-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯基脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基-硫脲；N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯基脲；N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(1-萘基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-硝基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氟苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，6-二氟苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯-6-甲基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-磺酰氧甲基苯基)脲；N-(4-三氟甲基-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(4-甲酯基-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(4-三氟甲基-2-羟基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(4-甲酯基-2-羟基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，4-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，4-二溴苯基)脲；N-(2-羟基-1-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，3-亚甲基二氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-氯-2-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲基苯基)脲；N-[4-(苄基氨基)羰基-2-羟基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(3，4-二氟-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-苯基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基氨基苯基)脲；N-(2-羟基-3-羧基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-巯基-4-溴苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲；N-[(2-苯基磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-(氨基磺酰氨基苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-(氨基磺酰基苯乙烯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；2-[(3，4-二甲氧基苯基磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-[(4-乙酰氨基苯基磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-(氨基磺酰基(2-噻吩)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-(氨基磺酰基(3-甲苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-(氨基磺酰基(8-喹啉基))苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-(氨基磺酰基苄基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲；N-[2-羟基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-甘氨酸甲基酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-甘氨酸羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3，5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-硝基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；SN-[2-羟基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-苯基氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-4-羰(carbo)苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-羰(carbo)苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[3-苄氧基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；(E)-N-[4-[2-甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；(E)-N-[3-[2-甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲；(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲；(E)-N-[4-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-4-苯甲酰胺苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[4-氨基羰基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-(2-羟基-3，5，6-三氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-氟-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-碘苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N′-[2-二甲基氨基磺酰氨基]苯基]脲；N-[2-(苯乙基磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[反式-3-苯乙烯基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[4-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4二氯苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-[(2，3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[(3，5-二-三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[(2-苄基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[2-(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[2-(4-苯氧基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[[2-(1S)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[[2-(1R)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲；N-(2-羟基-3-叠氮基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲；N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3-苯基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲；N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-5-乙基磺酰基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-(2-氨基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-(氨基磺酰基苯基)-3-氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2，4-二甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-5-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-4-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲；1，1′-(4-甲基-2-亚苯基)二[2-硫代-3-3-甲苯基脲]；N-(2-羧基苯基)-N′-苯基脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基脲；1-(2-羧基苯基)-3-(4-氯苯基)脲；2-(3，4-二氯苯基羰基二亚氨基)-5-三氟甲基苯甲酸；2-(4-氯苯基羰基二亚氨基)-5-三氟甲基苯甲酸；1-(对甲氧苯基)-3-(2-羧基苯基)脲；1-(2-羧基苯基)-3-(3-氟苯基)脲；1-(2-羧基苯基)-3-(3-氯苯基)脲；1-(间甲氧苯基)-3-(2-羧基苯基)脲；1-(邻甲氧苯基)-3-(2-羧基苯基)脲；1-(2-羧基苯基)-3-(3，4-二氯苯基)脲；1-(2-羧基苯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲；N-(5-氯-2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基脲；和N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-硝基苯基)脲。
优选的式(I)化合物包括：N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，3-亚甲基二氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲；N-(3-氯-2-羟基苯基)-N′-(溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-甘氨酸甲基酯羰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(3-硝基-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3，4-二氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(3-氰基-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲基苯基)脲；N-(2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲；N-(3-三氟甲基-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(3-苯基氨基羰基-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲；N-(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基-N′-(2-溴苯基)脲；(E)-N-[3-[(2-氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3，4-二氯苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-3，4-二氯苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-3，4-二氯苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；和N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲。
除非另外指明，本文所用术语″任选被取代的″是指下述基团：例如卤素如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基；S(O)m，C1-10烷基，其中m′是0、1或2，例如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；氨基，一-和二-取代的氨基，例如NR4R5基团；NHC(O)R4；C(O)NR4R5；C(O)OH；S(O)2NR4R5；NHS(O)2R13，C1-10烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；卤代C1-10烷基如CF3；任选被取代的芳基，例如苯基或任选被取代的芳烷基如苄基或苯乙基，任选被取代的杂环，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂芳烷基，其中芳基、杂芳基或杂环部分可以被下列基团取代1-2次：卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m′C1-10烷基；氨基、一-和二-取代的氨基例如NR4R5基团；C1-10烷基，或卤代C1-10烷基如CF3。
适宜地，R13是C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基。
本发明另一方面是下述新的式(II)化合物或其可药用盐，它们也适用于在需要的哺乳动物中抑制IL-8与受体结合。本发明还涉及含有式(II)化合物与可药用稀释剂或载体的药物组合物。式(II)化合物也适用于治疗趋化因子介导的疾病，其中趋化因子是与IL-8α或β受体结合的，该方法包括施用有效量的式(II)化合物或其可药用盐。式(II)化合物由下列结构表示：
Figure A0080904500201
其中
X是氧或硫；
R是任何具有可电离氢的和pKa值为10或小于10的功能基部分；
R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个R1部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
t是0、或1或2的整数；
s是1-3的整数；
R4和R5独立地为氢、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环C1-4烷基，或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成可以任选包括其他选自O/N/S的杂原子的5-7元环；
Y独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个Y部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢、C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、任选被取代的杂环、或任选被取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢、C1-10烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基；
E任选地选自
Figure A0080904500211
星号*是指环的连接点，存在至少一个E；或其可药用盐。
适宜地，式(II)中的变量，例如X、R、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Y、Ra、Rb、Rc、n、m和s等如上面式(I)中所定义。通过星号(*)所示连接点表示的E环可以任选地存在。如果不存在E环，则该环是被所示R和R1取代的苯基部分。至少一个E环是必需的。E环可以在任何环上被R1部分取代，是饱和或不饱和的，并且对于本发明的目的仅仅示出了在不饱和环上被取代。
式(III)化合物的实例是：N-[2-羟基-5-二氢茚酮]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[1-羟基芴]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[3-羟基-9，10-蒽醌-2-基]-N′-[2-溴苯基]脲。
本发明另一方面是下述新的式(III)化合物或其可药用盐，它们也适用于在需要的哺乳动物中抑制IL-8与受体结合。本发明还涉及含有式(III)化合物与可药用稀释剂或载体的药物组合物。式(III)化合物也适用于治疗趋化因子介导的疾病，其中趋化因子是与IL-8α或β受体结合的，该方法包括施用有效量的式(III)化合物或其可药用盐。式(III)化合物由下列结构表示：其中
X是氧或硫；
R是任何具有可电离氢的和pKa值为10或小于10的功能基部分；
R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个R1部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
t是0、或1或2的整数；
s是1-3的整数；
R4和R5独立地为氢、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环C1-4烷基，或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成可以任选包括其他杂原子的5-7元环，所述杂原子选自O/N/S；
Y独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个Y部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢、C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、任选被取代的杂环、或任选被取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢、C1-10烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基；
或其可药用盐。
适宜地，式(II)中的变量等与上面式(I)中的定义相同，例如R变量。
式(III)化合物的实例是N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲；和N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N ′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲。
本发明另一方面是本文所定义的新的式(Ia)化合物，它们是式(I)化合物中的一小类，也适用于治疗趋化因子介导的疾病。本发明还涉及含有式(Ia)化合物与可药用稀释剂或载体的药物组合物。式(Ia)化合物由下列结构表示：其中
X是氧或硫；
Ra是烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，所有这些基团均可以任选地被取代；
Rb是NR6R7、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环或杂环C1-4烷基、或杂环C2-4烯基、樟脑，所有这些基团任选地被下列基团取代1-3次：卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NR9C(O)Ra、C(O)NR6R7、S(O)3H或C(O)OC1-4烷基；
R6和R7独立地为氢或C1-4烷基，或者R6和R7与和它们相连的氮原子一起形成可任选含有其他杂原子的5-7元环，所述杂原子选自氧、氮或硫，该环可以是任选被取代的；
R9是氢或C1-4烷基，优选氢；
R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个R1部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
t是0、或1或2的整数；
s是1-3的整数；
R4和R5独立地为氢、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环C1-4烷基，或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成可以任选包括其他杂原子的5-7元环，所述杂原子选自O/N/S；
Y独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个Y部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢、C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、任选被取代的杂环、或任选被取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢、C1-10烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基；
或其可药用盐。
对于R1来说，优选的环取代是在3-或4-位一取代，或者是在3，4-位二取代。取代基适宜地为吸电子基团。优选R1是硝基、卤素、氰基、三氟甲基或C(O)NR4R5。
尽管Y可以在5个环位置上的任何一个上被取代，但是优选具有Y部分的环是在2-或3-位一取代，而4-位优选是未取代的。如果该环是二取代的，则取代基优选在单环的2′-、3′-位。尽管R1和Y均可以是氢，但是优选至少一个环是被取代的，优选两个环均被至少一取代，即n和m均等于1或大于1。
Y更优选为一取代的卤素、二取代的卤素、一取代的烷氧基、二取代的烷氧基、亚甲基二氧基、芳基或烷基，优选这些基团是在2′-位或2′-、3′-位取代。
式(Ia)化合物的实例是：N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯基脲；N-[(2-苯基磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-(氨基磺酰氨基苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-(氨基磺酰基苯乙烯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；2-[(3，4-二-甲氧基苯基磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-[(4-乙酰氨基苯基磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-(氨基磺酰基(2-噻吩)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-(氨基磺酰基(3-甲苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-(氨基磺酰基(8-喹啉基))苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-(氨基磺酰基苄基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-溴苯基)-N′-[2-二甲基氨基磺酰氨基]苯基]脲；N-[2-(苯乙基磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[(2，3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[(3，5-二-三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[(2-苄基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[2-(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[2-(4-苯氧基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[[2-(1S)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[[2-(1R)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-(2-氨基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-(氨基磺酰基苯基)-3-氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲。
本发明另一方面是本文所定义的新的式(Ib)化合物，它们是式(I)化合物中的一小类，适用于治疗趋化因子介导的疾病。本发明还涉及含有式(Ib)化合物与可药用稀释剂或载体的药物组合物。式(Ib)化合物由下列结构表示：
Figure A0080904500271
其中
X是氧或硫；
X1是氧或硫；
R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个R1部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
t是0、或1或2的整数；
s是1-3的整数；
R2是取代的芳基、杂芳基或杂环，该杂环具有提供pKa值为10或小于10的可电离氢的功能基；
R4和R5独立地为氢、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环C1-4烷基，或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成可以任选包括其他杂原子的5-7元环，所述杂原子选自O/N/S；
Y独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、 C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个Y部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢、C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、任选被取代的杂环、或任选被取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢、C1-10烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基；
或其可药用盐。
适宜地，式(Ib)中的变量等与上面式(I)中的定义相同，例如R2基团上的功能基部分具有pKa值为10或小于10的可电离氢。适宜地，该功能基包括、但不限于羟基、羧酸、巯基、-NH-C(O)Ra、C(O)NR6R7、式-NHS(O)2Rb、-S(O)2NHRc、NHC(X2)NHRb的取代磺酰胺、或四唑基(如式(I)中所定义)。
适宜地，对于式(Ib)化合物来说，对于R1，优选的环取代是在3-或4-位一取代，或者是在3，4-位二取代。取代基适宜地为吸电子基团。优选R1是硝基、卤素、氰基、三氟甲基或C(O)NR4R5。
尽管Y可以在5个环位置上的任何一个上被取代，但是优选具有Y部分的环是在2-或3-位一取代，而4-位优选是未取代的。如果该环是二取代的，则取代基优选在单环的2′-或3′-位。尽管R1和Y均可以是氢，但是优选至少一个环是被取代的，优选两个环均被至少一取代，即n和m均等于1或大于1。
适宜地，对于式(Ib)化合物来说，Y更优选为二取代的卤素、一取代的卤素、二取代的烷氧基、一取代的烷氧基、亚甲基二氧基、芳基或烷基，优选这些基团是在2′-位或2′-、3′-位取代。
本发明另一方面是本文所定义的新的式(Ic)化合物，它们是式(I)化合物中的一小类，适用于治疗趋化因子介导的疾病。本发明还涉及含有式(Ic)化合物与可药用稀释剂或载体的药物组合物。式(Ic)化合物由下列结构表示：
Figure A0080904500291
其中
X是氧或硫；
X1是氧或硫；
R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个R1部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
t是0、或1或2的整数；
s是1-3的整数；
R4和R5独立地为氢、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环C1-4烷基，或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成可以任选包括其他杂原子的5-7元环，所述杂原子选自O/N/S；
Y独立地选自卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个Y部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢、C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、任选被取代的杂环、或任选被取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢、C1-10烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基；
条件是
当n＝1时，Y在2-或3-位被取代；
当n＝2时，Y在2′-3′-位、2′-5′-位、2′-6′-位、3′-5′-位或3′-6′-位被二取代；
当b＝3时，Y在2′-3′-5′-或2′-3′-6′-位被三取代；
进一步的条件是
当X1是0，m＝2，R1是2-叔丁基、4-甲基，并且n＝3时，Y不是2′-OH、3′-叔丁基、5′-甲基；
当X1是0，m＝1，R1是4-甲基，并且n＝2时，Y不是2′-OH、5′-甲基；
当X1是0，m＝1，R1是氢，并且n＝2时，Y不是2′-6′-二乙基；
当X1是0，m＝1，R1是6-OH，并且n＝2时，Y不是2′-5′-甲基；
当X1是S，m＝1，R1是4-乙基，并且n＝1时，Y不是2-甲氧基；
或其可药用盐。
除非另外指明，适宜地，式(Ic)中的变量等与上面式(I)中的定义相同。
适宜地，对于式(Ic)化合物来说，对于R1，优选的环取代是在3-或4-位一取代，或者是在3，4-位二取代。R1优选不是氢。取代基适宜地为吸电子基团。优选R1是硝基、卤素、氰基、三氟甲基或C(O)NR4R5。
尽管Y可以在5个环位置上的任何一个上被取代，但是优选具有Y部分的环是在2-或3-位一取代，而4-位优选是未取代的。如果该环是二取代的，则取代基优选在单环的2′-或3′-位。尽管R1和Y均可以是氢，但是优选至少一个环是被取代的，优选两个环均被至少一取代，即n和m均等于1或大于1。
适宜地，对于式(Ic)化合物来说，Y更优选为一取代的卤素、二取代的卤素、一取代的烷氧基、二取代的烷氧基、亚甲基二氧基、芳基或烷基，优选这些基团是在2′-位或2，3-位取代。
式(Ic)化合物的实例是：N-[2-羟基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯基脲；N-[2-羟基-5-硝基-苯基]-N′-苯基脲；N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-苯基脲；N-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯基脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基-硫脲；N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N ′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-硝基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氟苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，6-二氟苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基-苯基)-N′-(2-氯-6-甲基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基-苯基)-N′-(2-磺酰氧基甲基苯基)脲；N-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-4-甲酯基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，4-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，4-二溴苯基)脲；N-(2-羟基-1-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，3-亚甲基二氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-氯-2-甲氧基苯基)脲；N-[2-羟基-4-(苄基氨基)羰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3，4-二氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-苯基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基氨基苯基)脲；N-(2-羟基-3-羧基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-巯基-4-溴苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲；N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲；N-[2-羟基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-甘氨酸甲基酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-甘氨酸羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3，5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-硝基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-苯基氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-4-羰(carbo)苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-羰(carbo)苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-苄氧基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲；(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲；(E)-N-[4-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-4-苯甲酰胺苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-4-氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-(2-羟基-3，5，6-三氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-氟-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-碘苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[反式-3-苯乙烯基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[4-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-4-叠氮基苯基]-N′-[2-碘苯基]脲；N-[2-羟基-3-叠氮基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲；N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3-苯基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲；N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-5-乙基磺酰基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2，4-二甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[苄基]脲；N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲；N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲；N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[苄基]脲；N-[2-羟基-3-(苯基氨基羰基)苯基]-N′-[苯甲酰基]脲；N-[2-羟基-3-三氟甲基苯基]-N′-[苯甲酰基]脲；N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[苯甲酰基]脲；N-[2-羟基-5-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[2-羟基-4-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲；N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-1-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲；和N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(1-萘基)脲。
合适的可药用盐是本领域专业人员公知的，包括无机和有机酸的碱盐，所述酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸。此外，式(I)化合物的可药用盐还可以是与可药用阳离子形成的盐，例如，在取代基包括羧基部分的情况下。合适的可药用阳离子是本领域专业人员公知的，包括碱、碱土、铵和季铵阳离子。
下面定义了本文所用的一些术语：
·″卤素″-是指所有的卤素，即氯、氟、溴和碘。
·″C1-10烷基″或″烷基″-除非另外限制链长度，均是指1-10个碳原子的直链和支链基团，它们包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
·本文所述术语″环烷基″是指环基，优选3-8个碳原子的环基，包括、但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
·除非限制链长度，本文所用术语″链烯基″在所有情况下均是指2-10个碳原子的直链或支链基团，它们包括、但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·″芳基″-是指苯基和萘基；
·″杂芳基″(其本身或任何结合形式，例如″杂芳氧基″或″杂芳烷基″)-是指5-10元芳环系，其中一个或多个环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，例如、但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、或苯并咪唑。
·″杂环″(其本身或任何结合形式，例如″杂环烷基″)-是指饱和或部分不饱和的4-10元环系，其中一个或多个环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子；例如、但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、或咪唑烷。
·除非另外指明，本文所用术语″芳烷基″或″杂芳烷基″或″杂环烷基″是指如上定义的与同样是如上定义的芳基、杂芳基或杂环部分连接的C1-10烷基。
·″亚磺酰基″-是指相应硫化物的氧化物S(O)，术语″硫代″是指硫化物，术语″磺酰基″是指完全氧化的S(O)2部分。
·本文所用术语″其中两个R1部分(或者两个Y部分)可以结合在一起形成5或6元不饱和环″是指形成萘环系，或者是连接有6元部分饱和或不饱和环如C6环烯基即己烯或C5环烯基部分即环戊烯的苯基部分。
可以通过合成方法获得式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)和(III)化合物，在下列反应方案中举例说明其中一些合成方法。在这些反应方案中提供的合成方法适用于制备具有各种不同可反应R、R1和Ar基团的式(I)、(Ia)、(II)和(III)化合物，该合成使用适于进行保护以达到与所述反应相容的任选取代基。在那种情况下，之后脱保护，得到通常公开的原形态化合物。一旦构建了脲核，这些通式的其它化合物还可以采用本领域公知的官能团相互转换的标准技术进行制备。尽管只以式(I)化合物说明了反应方案，但这仅仅是说明性的。
                      反应方案1
Figure A0080904500361
可以采用标准条件制备反应方案1中2所示的邻位取代的苯基脲，包括在非质子传递溶剂(DMF、甲苯)中使市售邻位取代的苯胺(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wi)与市售的任选取代的芳基异氰酸酯(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wi)缩合。如果1-(RSO2NH)2-(NH2)Ph不是市售的，则可以在碱例如三乙胺或NaH存在下、在非质子传递溶剂(如二氯甲烷或DMF)中，用相应的2-亚苯基二胺处理市售RSO2Cl进行制备。
                     反应方案2
Figure A0080904500371
如果所需的2-取代苯胺5-反应方案2不是市售的，则可以在23℃，在标准硝化条件下(使用HNO3或BF4NO3)，由3-反应方案2制备相应的硝基化合物。然后用在乙醇中用SnCl2(或H2/Pd或LiAlH4)使该硝基化合物还原成相应的苯胺。
                      反应方案3
Figure A0080904500372
如果所需的2-氨基苯硫醇8-反应方案3不是市售的，则可以如下进行合成：在氧化剂(例如溴)存在下，将苯基苯胺与硫氰酸阴离子反应以生成2-氨基苯并噻唑7-反应方案3。然后在质子溶剂(即EtOH)存在下，用强碱如氢氧化钠使该噻唑水解，得到所需的2-氨基苯硫醇8-反应方案3。
                       反应方案4
Figure A0080904500381
如果异硫氰酸酯或异氰酸苯酯不是市售的，则可以由市售的邻位取代的苯胺制备硫脲或脲11-反应方案4。该化合物首先采用本领域公知的条件用保护基(叔丁基二甲基甲硅烷基或苄基)进行保护(参见Greene，T Protecting Groups in Organic Synthesis，Wiley & Sons，New York，1981)。然后在碱(如三乙胺或碳酸氢钠)存在下，将保护的苯胺与硫光气或在非质子传递溶剂(即DMF、甲苯)中的光气溶液反应，然后与苯胺反应，分别得到保护的硫脲或脲。然后采用本领域的标准条件使相应的脲或硫脲脱保护，形成所需的硫脲或脲11-反应方案4。
                      反应方案5
或者，可以采用Curtius重排，由相应的芳族或噻吩甲酸12-反应方案5形成脲。使羧酸置于标准的Curtius条件下((PhO)2PON3，Et3N或C1COCOC1，然后是NaN3)，并用适当取代的苯胺俘获中间体异氰酸酯。
式(I)化合物的可药用盐可以按照已知方法获得，例如在合适的溶剂存在下，用适当量的酸或碱处理。
本发明另一方面是新的合成氰基硝基酚中间体。多数用氰化铜(I)将芳基卤向芳基氰基衍生物的转化是已经公开的。然而，从未提及有羟基存在的芳基环的实例。已经公开的几种获得氰基酚的尝试均告失败。采用已知的高温条件，大于170℃，例如180-210℃，不能将卤素置换为氰基。使用标准的碱，例如DMF和吡啶更是不能产生希望的产物。尝试以中间体例如2-氨基-5-氟酚、2-硝基-5-氟酚、2-硝基-5-甲基-6-溴酚改变卤素，由氟到氯到溴，并且尝试使用氰化铜(I)。使用溴衍生物例如2-硝基-5-甲基-6-溴酚与二甲基甲酰胺，并且使用三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶和氰化铜(I)，在降低的温度、即＜100℃、优选60至约80℃下，进行比标准方法时间短，即＜18小时、优选约4-6小时的反应，得到所需的产物。
因此，本发明的一个方面是制备下式的氰基酚的方法：
Figure A0080904500391
其中R1如上面对式(I)所定义，该方法包括将下式化合物与氰化酮(I)、二甲基甲酰胺、三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶反应：
Figure A0080904500392
其中X是卤素。优选地，该方法在约60℃至约80℃的降低的温度下进行。优选X是溴。
在实施例中，所有温度均为摄氏度(℃)。除非另外指明，质谱是在VG Zab质谱仪上、采用快原子轰击法进行。1H-NMR(在下文中以″NMR″表示)谱用Bruker AM 250或Am 400光谱仪在250MHz或400MHz记录。峰的多重态是：s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰，并且br表示宽峰。Sat.表示饱和溶液，eq表示试剂相对于主反应物的摩尔当量比。
闪式色谱是用Merck硅胶60(230-400目)进行的。
                    合成实施例
下面将参照下列实施例对本发明进行描述，这些实施例仅仅是说明性的，而非对本发明范围的限制。除非另外指明，所有的温度均为摄氏度，所有的溶剂均是最高可利用的纯度，并且所有的反应均是在氩气氛下在无水条件下进行。
一般方法A：合成N，N′-苯基脲。向取代的异氰酸苯酯(1.0当量)在甲苯(5毫升(在下文中以″mL″表示))中的溶液中加入相应的苯胺(1.0当量)。在约80℃搅拌反应混合物直至反应完全(24-48小时(在下文中以″hrs″或″h″表示))，然后冷却至室温。每一具体化合物的纯化、产率和光谱特征如下所述。
一般方法B：合成N，N′-苯基脲。向异氰酸苯基酯(1.0当量)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入相应的苯胺(1.0当量)。在约80℃搅拌反应混合物直至反应完全(24-48小时)，然后真空除去溶剂。每一具体化合物的纯化、产率和光谱特征如下所述。
一般方法C：合成磺酰胺。使邻位取代的苯胺(1当量)、三乙胺(1当量)和所需的磺酰氯(1当量)在二氯甲烷中混合，并在约23℃搅拌直至反应完全(12-36小时)。使反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。每一化合物的纯化如下所述。
                           实施例1制备N-2-羟基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯基脲
按照上述一般方法A，由4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(200mg，1.19mmol)和异氰酸苯酯(1.19mmol)制备N-[2-羟基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯基脲。产物从甲苯中沉淀进行纯化，过滤，得到标题化合物(309mg，90％)。mp：188.4-188.8℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ8.15(d，1H，J＝8.25Hz)，7.70(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.25Hz)，7.43(d，2H，J＝8.25Hz)，7.30(t，2H，J＝8.25Hz)，7.01(t，1H，J＝8.25Hz)，3.87(s，3H)；EI-MS m/z 286(M+H)+；分析(C15H14N2O4)C，H，N。
                       实施例2制备N-[5-硝基-2-羟基苯基]-N′-苯基脲
按照一般方法A，由5-硝基-2-羟基苯胺和异氰酸苯酯制备N-[5-硝基-2-羟基苯基]-N′-苯基脲。产物从甲苯中沉淀进行纯化，过滤，得到标题化合物(100mg，30％)。，1H NMR(CD3OD)δ9.48(s，1H，NH)，9.07(d，J＝1.56Hz，NH)，8.55(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝6.25Hz和J＝1.56Hz)，7.50(d，2H，J＝6.25Hz)，7.30(t，2H，J＝6.25Hz)，7.01(m，2H)。EI-MS m/z 273(M+H)+。
                     实施例3制备3-羟基-4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺a)制备0.67摩尔浓度(在下文中以″M″表示)氨基铝试剂储液
在约0℃，向适当的盐酸盐(0.02mole(在下文中以″mol″表示))在无水甲苯(20mL)中的悬浮液中缓缓加入三甲基铝在甲苯中的溶液(2M，10mL)。添加完成后，使反应混合物温热至室温，并搅拌约1-2小时，直至气体发生停止。b)制备3-羟基-4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺
向N-[2-羟基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯基脲(60毫克(在下文中以″mg″表示)，0.2mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入氨基铝试剂(0.9mL，0.67M)。使反应混合物搅拌回流约12小时。使反应混合物冷却至室温，并用5％HCl小心地终止反应。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得固体经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)，得到所需的酰胺(28mg，49％)。mp：106.8-107.1℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝8.25Hz)，7.35(d，2H，J＝8.25Hz)，7.30(d，2H，J＝8.25Hz)，7.17(t，2H，J＝8.25Hz)，6.91(t，1H，J＝8.25Hz)；EI-MS m/z 271(M+H)+；分析(C14H13N3O3)C，H，N。
                          实施例4制备N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-苯基脲a)制备2-氨基-5-氟酚
将5-氟-2-硝基酚(500mg，3.18mmol)和氯化锡(II)(1.76g，9.2mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在80℃、于氩气氛下加热。30分钟后，原料消失，使溶液冷却下来，并倒入冰中。通过加入5％碳酸氢钠水溶液使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到标题化合物(335mg，83％)。1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ6.6(m，1H)，6.38(dd，1H，J＝8.3Hz和J＝2.8Hz)，6.29(m，1H)。b)制备N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-苯基脲
按照一般方法A，由2-氨基-5-氟酚(200mg，1.57mmol)和异氰酸苯酯制备N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-苯基脲。产物从甲苯中沉淀进行纯化，过滤，得到标题化合物(352mg，91％)。mp：195.5-195.7℃。1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ7.70(m，1H)，7.3(d，2H，J＝8.25Hz)，7.15(t，2H，J＝8.25Hz)，6.89(t，1H，J＝8.25Hz)，6.50-6.38(m，2H)；EI-MS m/z 246(M+H)+；分析(C13H11N2O2F)C，H，N。
                        实施例5制备2-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯硫酚
按照一般方法A，由2-氨基苯硫酚(200mg，1.6mmol)和异氰酸苯酯制备2-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯硫酚。产物从甲苯中沉淀进行纯化，过滤，得到标题化合物(330mg，85％)。mp：194.5℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ7.48-7.26(m，4H)，7.25-7.10(m，3H)，7.04-6.79(m，2H)；EI-MS m/z 244(M+H)+；分析(C13H12N2OS)C，H，N。
                        实施例6制备N-(2-羧基-4-羟基苯基)-N′-苯基脲
按照一般方法B，由2-氨基-5羟基苯甲酸(1g，6.53mmol)制备N-(2-羧基-4-羟基苯基)-N′-苯基脲。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1至100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.5g，84％)。1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ8.36(d，1H，J＝8.25Hz)，7.63(m，4H)，7.48(t，2H，J＝8.25Hz)，7.20(m，1H)；EI-MS m/z 272(M+H)+；分析(C14H12N2O4)C，H，N。
                      实施例7制备N-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯基脲a)制备2-硝基-5-三氟甲基酚
在室温，通过向α，α，α-三氟间甲酚(5g，30.8mmol)中滴加浓硝酸(6mL)，制备2-硝基-5-三氟甲基酚。添加完成后，用饱和乙酸铵终止反应，并用EtOAc萃取。分离有机物，用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩溶液，得到油，该油经柱色谱纯化(100％己烷至50％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到油状标题化合物(1.7g，27％)。1H NMR(CDCl3)：10.6(s，1H，OH)，8.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45(s，1H，芳族)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)。b)制备2-氨基-5-三氟甲基酚
在23℃，通过用SnCl2(3.5g，mmol)在EtOH中的溶液处理2-硝基-5-三氟甲基酚(500mg，2.41mmol)12小时，制备2-氨基-5-三氟甲基酚。将混合物浓缩至50mL，并用饱和碳酸氢钠调节至pH7。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离水层并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得无色油(370mg，87％)无需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)：7.6(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz)，7.08(d，1H，J＝8.5Hz)。c)制备N-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯基脲
按照一般方法A，由2-氨基-5-三氟甲基酚(150mg，1.09mmol)和异氰酸苯酯(1.09mmol)制备N-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯基脲。产物从二氯甲烷中沉淀进行纯化，并过滤，得到标题化合物(230mg，87％)。mp：℃；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.45(s，1H，NH)，8.50(s，1H，NH)，8.31(d，1H，J＝10.0Hz)，7.45(d，2H，J＝10.0Hz)，7.29(t，2H，J＝6.67Hz)，7.10(m，2H)，6.99(t，1H，J＝6.67Hz)。EI-MS m/z296(M+)。分析(C14H11N2O2F3)C，H，N。
                        实施例8制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲a)制备2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯胺
向2-氨基-5-硝基酚(1g，6.49mmol)和咪唑(0.88g，12.3mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(11.2mL，64.9mmol)。在23℃搅拌所得混合物48小时。反应混合物在0.1％HCl和乙酸乙酯之间分配。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，所得油经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯；5∶1)，得到标题化合物(1.7g，98％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.78(dd，1H，J＝6.7Hz和J＝2.7Hz)，7.61(d，1H，J＝2.7Hz)，6.7(d，1H，J＝8.8Hz)，1.0(s，9H)，0.28(s，6H)。b)制备N-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯基]-N′-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯基)脲
向2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯胺(200mg，0.75mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.13mL，1.64mmol)和三光气(88.4mg，0.3mmol)。在70℃搅拌反应混合物2小时，然后冷却至室温。加入更多2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯胺(200mg，0.75mmol)。在70℃搅拌所得混合物48小时，然后冷却至室温。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，所得油经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，10∶1)，得到标题化合物(130mg，31％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.36(d，2H，J＝8.3Hz)，7.90(dd，2H，J＝8.3Hz和J＝2.8Hz)，7.71(d，2H，J＝2.8Hz)，7.22(s，2H)，1.02(s，18H)，0.35(s，12H)。c)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
在0℃，向N-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯基]-N′-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯基]脲(50mg，0.089mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入氟化四丁铵(1M，0.09mL，0.089mmol)。在23℃搅拌反应混合物。1小时后，原料消失。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。合并的有机相用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，所得油经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯；1∶1至100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(24mg，81％)。1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ8.32(d，2H，J＝8.25Hz)，7.80(dd，2H，J＝8.25Hz和J＝2.06Hz)，7.7(d，2H，J＝2.06Hz)。EI-MS m/z 334(M+H)+。分析(C13H10N4O7)C，H，N。
                           实施例9制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基-硫脲a)制备N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯基)-N′-苯基-硫脲
在0℃，通过用硫光气处理2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯胺(80mg，0.308mmol)和NaHCO3在CHCl3∶H2O(2.5∶1，7mL)中的二相溶液，制备N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯基)-N′-苯基-硫脲。使该溶液温热至23℃并继续过夜。分离CHCl3层，用硫酸钠干燥。真空浓缩该溶液，并将残余物溶解在甲苯中，在23℃用苯胺(100uL)处理12小时。浓缩反应混合物，残余物经闪式色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为黄色固体(120.8mg，98％)mp：144-145℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ8.65(d，1H，J＝10.0Hz)，7.58(d，1H，J＝10.0Hz)，7.47(d，1H，J＝1.25Hz)，7.26(m，4H)，7.10(m，1H)。b)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基-硫脲
在23℃，通过用在乙腈中的Et3N·HF(100uL，0.62mmol)处理N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯基)-N′-苯基-硫脲(100mg，0.248mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液10分钟，制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基-2-硫脲。浓缩溶液，并经硅胶塞用EtOAc冲洗，得到所需化合物，为橙色固体(55mg，77％)。Mp：144-145℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ8.65(d，1H，J＝10.0Hz)，7.58(d，1H，J＝10.0Hz)，7.47(d，1H，J＝1.25Hz)，7.26(m，4H)，7.10(m，1H)。
                          实施例10制备N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯基脲a)制备4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯胺
在23℃，用在DMF中的苯磺酰氯(1.76g，10.0mmol)和三乙胺(1.01g)处理4-硝基-1，2-亚苯基二胺(1.53g，10.0mmol)在DMF中的溶液12小时。反应混合物在饱和氯化铵和二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得固体从乙醇中重结晶，得到所需产物(0.275g，9％)。1H NMR(DMSO)9.5(s，1H，br)，7.83(dd，1H，J＝10Hz，2Hz)，7.74(d，2H，J＝8Hz)，7.76(t，1H，J＝8Hz)，7.56(t，2H，J＝8Hz)，7.55(d，1H，J＝2Hz)，6.79(d，1H，J＝8Hz)，6.5(s，2H，br)。b)制备N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯基脲
按照方法A，由4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯胺(82mg)和异氰酸苯酯(33mg)，制备N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯基脲。使反应物冷却，然后在饱和氯化铵与9∶1的二氯甲烷和甲醇之间分配。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(30.8mg，26％)。EI-MS m/z 413(M+H)+。
                          实施例11制备N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲a)制备3-甲氧基-2-噻吩基甲酸
在-78℃，向3-甲氧基噻吩(4.81g，42.1mmol)在乙醚(20mL)中的溶液中加入丁基锂(17mL，47.6mmol)。在-78℃搅拌反应混合物1小时，然后温热至0℃，保持3小时。再冷却至-78℃后，将反应混合物倒入装有碎干冰(14.5g)的烧杯中，并放置到过量的干冰完全升华。然后将反应混合物倒入加有浓盐酸(24mL)的冰(10g)混合物中。产物从乙醚中沉淀进行纯化，并过滤(6.42g，96％)。EI-MS m/z 159(M+H)+。b)制备N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲
向3-甲氧基-2-噻吩甲酸(200mg，1.27mmol)在苯中的溶液中加入(PhO)2PON3(0.33mL)、2-氨基-4-硝基酚(195.7mg，1.27mmol)和三乙胺(1.1当量，0.25mL)。使反应混合物搅拌回流过夜。反应混合物在5％柠檬酸与乙酸乙酯之间分配。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得固体经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯；1∶1)，得到固体产物(160mg，41％)。mp：172.6-173.0℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ8.96(d，1H，J＝2.5Hz)，7.74(dd，1H，J＝5.0Hz和J＝1.25Hz)，6.82(d，1H，J＝7.5Hz)，6.76(s，2H)，3.80(s，3H)；EI-MS m/z 309(M+H)+；分析(C12H11N3O5S)C，H，N。
                          实施例12制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲
向3-甲氧基-2-噻吩甲酸(实施例11a，200mg，1.27mmol)在甲苯中的溶液中加入(PhO)2PON3(0.33mL)和三乙胺(1.1当量，0.25mL)。在70℃搅拌反应混合物2小时，并冷却至室温，然后加入2-氨基-5-硝基酚。在70℃搅拌反应混合物过夜。反应混合物在5％柠檬酸与乙酸乙酯之间分配。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得固体经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯；1∶1)，得到产物(190mg，48％)。1H NMR(CD3OD/CDCl3)：δ8.38(d，1H，J＝5.0Hz)，7.85(dd，1H，J＝5.0Hz和J＝1.25Hz)，7.76(d，1H，J＝2.5Hz)，6.9(s，2H)，3.95(s，3H)；EI-MS m/z 309(M+H)+；分析(C12H11N3O5S)C，H，N.
                           实施例13制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-硝基苯胺(154mg，1.0mmol)和异氰酸3-甲氧基苯基酯(1.0mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(140mg，46％)。EI-MS m/z 302(M-H)-。
                          实施例14制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(154mg，1.0mmol)和异氰酸2-甲氧基苯基酯(1mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(82mg，27％)。EI-MS m/z 302(M-H)-。
                          实施例15制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(154mg，1.0mmol)和异氰酸3-三氟甲基苯基酯(1mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(180mg，52％)。EI-MS m/z 342(M+H)+。
                          实施例16制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(154mg，1.0mmol)和异氰酸2-三氟甲基苯基酯(1.0mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(180mg，52％)。EI-MS m/z 342(M+H)+。
                          实施例17制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(154mg，1.0mmol)和异氰酸4-三氟甲基苯基酯(1.0mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(111mg，32％)。EI-MS m/z 340(M-H)-。
                          实施例18制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg，3.24mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(3.24mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(530mg，47％)。EI-MS m/z 350(M-H)-。
                          实施例19制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-溴苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg，3.24mmol)和异氰酸3-溴苯基酯(3.24mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-溴苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.96g，87％)。EI-MS m/z 350(M-H)-。
                          实施例20制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-溴苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg，3.24mmol)和异氰酸4-溴苯基酯(3.24mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-溴苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.41g，37％)。EI-MS m/z 352(M+H)+。
                          实施例21制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg，3.24mmol)和异氰酸2-苯基苯基酯(3.24mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.22g，19％)。EI-MS m/z 350(M+H)+。
                          实施例22制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(1-萘基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg，3.24mmol)和异氰酸1-萘基酯(3.24mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(1-萘基)脲。产物从二氯甲烷中沉淀并过滤。所得固体用1∶3三乙胺∶二氯甲烷研制。真空浓缩滤液。所得残余物溶解在二氯甲烷中，并用1N HCl水溶液处理。所需产物从溶液中沉淀，并过滤收集(0.11g，10％)。EI-MS m/z 324(M+H)+。
                          实施例23制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-硝基苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg，3.24mmol)和异氰酸2-硝基苯基酯(3.24mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-硝基苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.44g，44％)。EI-MS m/z 319(M+H)+。
                          实施例24制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氟苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg，3.24mmol)和异氰酸2-氟苯基酯(3.24mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氟苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.59g，31％)。EI-MS m/z 292(M+H)+。
                          实施例25制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，6-二氟苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg，3.24mmol)和异氰酸2，6-二氟苯基酯(3.24mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，6-二氟苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.91g，91％)。EI-MS m/z 308(M-H)-。
                          实施例26制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧基苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg，3.24mmol)和异氰酸2-乙氧基苯酯(3.24mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧基苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.84g，81％)。EI-MS m/z 318(M+H)+。
                          实施例27制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙基苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg，3.24mmol)和异氰酸2-乙基苯酯(3.24mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙基苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.44g，43％)。EI-MS m/z 302(M+H)+。
                          实施例28制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg，3.24mmol)和异氰酸2-三氟甲氧基苯基酯(3.24mmol)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.69g，60％)。EI-MS m/z358(M+H)+。
                          实施例29合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg，3.24mmol)和异氰酸2-甲硫基苯酯(3.24mmol)制备所述脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.63g，61％)。EI-MS m/z320(M+H)+。
                          实施例30合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯-6-甲基苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg，3.24mmol)和异氰酸2-氯-6-甲基苯基酯制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到所需化合物(0.31g，29％)。EI-MS m/z 322(M+H)+。
                          实施例31合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲基磺酰氧基(sulfoxy)苯基)脲
在23℃，通过用在t-button/水中的sodium perorate(100mg)处理N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲(实施例28，100mg)，合成该脲。产物从反应混合物中沉淀出来(30mg，29％)。EI-MSm/z 336(M+H)+。
                        实施例32合成N-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-三氟甲基苯胺(实施例7a，0.171g，1mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(1mmol)制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到所需化合物(0.25g，54％)。EI-MS m/z 375(M+H)+。
                        实施例33合成N-(2-羟基-4-甲酯基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-甲酯基苯胺(0.167g，1mmol)和2-溴苯基异氰酸酯(1mmol)制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到所需化合物(0.12g，33％)。EI-MS m/z 363(M-H)-。
                        实施例34合成N-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-三氟甲基苯胺(实施例7a，0.171g，1mmol)和异氰酸2-苯基苯基酯制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到所需化合物(0.24g，64％)。EI-MS m/z373(M+H)+。
                        实施例35合成N-(2-羟基-4-甲酯基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-甲酯基苯胺(0.167g，1mmol)和异氰酸2-苯基苯基酯(1mmol)制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到所需化合物(0.185g，50％)。EI-MS m/z 363(M-H)-。
                          实施例36合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-硝基苯胺(308mg，2mmol)和异氰酸2，3-二氯苯基酯(2mmol)制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.5g，73％)。EI-MS m/z 342(M+H)+。
                          实施例37合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，4-二氯苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-硝基苯胺(308mg，2mmol)和异氰酸2，4-二氯苯基酯(2mmol)制备脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.26g，38％)。EI-MS m/z 342(M+H)+。
                          实施例38合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲
按照一般方法B，由4-硝基-2-羟基苯胺(308mg，2mmol)和异氰酸2-氯苯基酯(2mmol)制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.29g，47％)。EI-MS m/z 308(M+H)+。
                          实施例39合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，4-二溴苯基)脲
按照一般方法B，由4-硝基-2-羟基苯胺(308mg，2mmol)和异氰酸2，4-二溴苯基酯(2mmol)制备脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.34g，39％)。EI-MS m/z 430(M+H)+。
                         实施例40合成N-(2-羟基萘基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由1-氨基-2-羟基萘(195mg，1mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(1mmol)制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.030g，8％)。EI-MS m/z 357(M+H)+。
                          实施例41合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，3-亚甲基二氧基苯基)脲a)制备2，3-亚甲基二氧基苯基甲酸
在-10℃，通过滴加在己烷中的2.5M正丁基锂(15mL，35mmol)，处理1，3-苯并间二氧杂环戊烯(3.09g，32mmol)在无水乙醚(50mL)中的溶液。添加完成时，将该混合物搅拌回流1小时。冷却至室温后，将其加至碎的固体二氧化碳中，24小时后，残余物用10％碳酸氢钠水溶液和乙醚处理。分离碱层，用乙醚洗涤，然后用冷的浓盐酸酸化，并用氯仿萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩(1.1g，20％)。EI-MS m/z 167(M+H)+。b)制备N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，3-亚乙基二氧基苯基)脲
向2，3-亚甲基二氧基苯基甲酸在甲苯中的溶液中加入三乙胺(0.27mL，1.95mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(0.32mL，1.5mmol)。在60℃搅拌反应混合物2小时，然后加入2-氨基-5-硝基酚(250mg，1.5mmol)。在100℃搅拌反应混合物18小时。反应混合物冷却至室温后，使其在5％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得固体经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯；5∶1)，得到产物(200mg，42％)。EI-MS m/z 318(M+H)+。
                          实施例42合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-硝基苯胺(308mg，2mmol)和异氰酸2-氯3-甲氧基苯基酯(2mmol)制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.48g，63％)。EI-MS m/z338(M+H)+。
                          实施例43合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲基苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-硝基苯胺(308mg，2mmol)和异氰酸2-甲基苯基酯(2mmol)制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.38g，53％)。EI-MS m/z 288(M+H)+。
                        实施例44合成N-二(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(联茴香胺)双脲
按照一般方法B(不同的是用2当量4-硝基-2-羟基苯胺代替1当量4-硝基-2-羟基苯胺)，由2-羟基-4-硝基苯胺(616mg，4mmol)和联茴香胺(dianidisdine)二异氰酸盐(2mmol)制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.08g，6％)。EI-MS m/z 605(M+H)+。
                        实施例45合成4-亚甲基二(N-(2-氯苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲)
按照一般方法B(不同的是用2当量代替1当量4-硝基-2-羟基苯胺)，由2-羟基-4-硝基苯胺(616mg，4mmol)和4-亚甲基二(N-(2-氯苯基)二异氰酸酯(2mmol)制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.10g，8％)。EI-MS m/z 627(M+H)+。
                        实施例46合成N-[2-羟基-4-(苄基氨基)羰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲a)合成N-(2-羟基-4-羧酸基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由3-羟基-4-氨基苯甲酸(3.69g，24mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(24mmol)制备该脲。产物用含二氯甲烷的DMF溶液稀释并从己烷中沉淀进行纯化(4.0g，48％)。EI-MS m/z 351(M+H)+。b)制备N-[4-(苄基氨基)羰基-2-羟基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
向N-(2-羟基-4-羧酸基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲(200mg，0.58mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入EDC(121.9mg，0.58mmol)、HOBT(156.6mg，11.6mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。然后加入苄胺(123mg，11.6mmol)。反应混合物在同样的温度下搅拌24小时。然后将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得固体经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯；1∶1)，得到苄氨基产物(500mg，65％)。EI-MS m/z 441(M+H)+。
                          实施例47合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲
如下合成该脲：在80℃用在DMF中的二苯基磷酰叠氮化物(0.475mL)和三乙胺(.14mL)处理2-苯氧基苯基羧酸(2mmol)，24小时后加入2-氨基-5-硝基酚(1当量)。在80℃加热反应物24小时。反应产物在己烷中成油状形成。将残余物溶解在甲醇中，固体用水沉淀出来。(180mg，24％)。EI-MS m/z 364(M-H)-。
                          实施例48合成N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲a)合成2-羟基-4-氟苯胺
在23℃用10％Pd/C(1g)处理3-氟-6-硝基酚(2g，11mmol)。反应混合物用氢气冲洗，并搅拌反应物12小时，然后经硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物(1.4g，77％)。EI-MS m/z 169(M+H)+。b)合成N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-氟苯胺(254mg，2mmol)和异氰酸2-溴苯基酯制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。(173mg，26％)。EI-MS m/z 325(M+H)+。
                         实施例49合成N-(2-羟基-3，4-二氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲a)合成2-羟基-3，4-二氟苯胺
在23℃用10％Pd/C(1g)处理2，3-二氟-6-硝基酚(2g，11mmol)。反应混合物用氢气冲洗，并搅拌反应物12小时，然后经硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物(1.6g，97％)。EI-MS m/z 146(M+H)+。b)合成N-(2-羟基-3，4-二氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-3，4-二氟苯胺(0.290g，2mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(0.4g)制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。(0.254g，37％)。EI-MS m/z 343(M+H)+。
                          实施例50合成N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由3-氨基-2-羟基萘(0.320g，2mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(.40g)制备该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化(0.339，47％)。EI-MS m/z 357(M+H)+。
                          实施例51合成N-(2-羟基-4-苯基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲a)合成2-硝基-5-苯基酚
通过滴加浓硝酸对在乙酸中的3-苯基酚(2g，11mmol)溶液进行处理，直至所有的原料消耗完。该溶液在水和二氯甲烷之间分配。分离有机相，水相再用二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(1.2g，50％)。1H NMR(CDCl3)：δ10.65(s，1H)，8.18(d，1H，J＝10.0Hz)，7.65(d，2H，J＝6.0Hz)，7.49(m，3H)，7.34(s，1H)，7.10(d，1H，J＝10.0Hz)。b)合成2-氨基-5-苯基酚
用10％Pd/C(1.2g)处理2-硝基-5-苯基酚(1.2g，5.5mmol)在甲醇中的溶液。反应混合物用氢气冲洗，并搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤，真空浓缩滤液，得到所需产物(1.01g，98％)。EI-MS m/z 186(M+H)+。c)合成N-(2-羟基-4-苯基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-苯基苯胺(0.185g，1mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(0.198g)制备该脲。产物用含二氯甲烷的DMF溶液稀释并从己烷中沉淀进行纯化(215mg，56％)。EI-MS m/z 383(M+H)+。
                          实施例52合成N-(2-羟基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-4-甲基苯胺(.274g，2mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(0.40g，2mmol)制备该脲。产物用含二氯甲烷的DMF溶液稀释并从己烷中沉淀进行纯化(249mg，39％)。EI-MS m/z 319(M-H)-。
                          实施例53合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基氨基苯基)脲
如下合成该脲：在40℃，用在THF中的2-苯氨基苯胺(0.184g，1当量)处理2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基4-硝基苯基异氰酸酯(实施例9a，0.419g，1.5当量)。所需产物从反应混合物中沉淀出来(30mg，8％)。EI-MS m/z 365(M+H)+。
                        实施例54合成N-(2-羟基-3-羧酸基(carboxylate)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-羟基-3-氨基苯甲酸(300mg，2mmol)和异氰酸2-溴苯基酯制备该脲。产物用含二氯甲烷的DMF溶液稀释并从己烷中沉淀进行纯化(.287g，41％)。EI-MS m/z 351(M+H)+。
                          实施例55合成N(2-巯基-4-溴苯基)-N′-(2-溴苯基)脲a)合成2-氨基-6-溴噻唑
将4-溴苯胺(4.3g，25mmol，1当量)和硫氰酸铵(5.7g，3当量)溶解在乙酸中，并在室温用溴(4g，1当量)处理。原料完全消失后，将反应混合物倒入水中，并收集固体。该固体无需任何纯化即用于下一步反应(3.6g，46％)。EI-MS m/z 229(M+H)+。b)合成二(3-溴-6-氨基苯基)二硫化物
将在水(5mL)中的2-氨基-6-溴噻唑氢溴酸盐(500mg，1.6mmol)用KOH(2.5g)处理，并加热回流8小时。反应混合物用乙酸酸化至pH4，并用二氯甲烷萃取。真空浓缩二氯甲烷混合物。将残余物溶解在DMSO中，并用碘处理。在室温搅拌过夜后，反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配。二氯甲烷层用硫酸镁干燥并真空浓缩。所得固体经闪式色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(230mg，34％)。EI-MS m/z 405(M+H)+。c)合成N-(2-巯基-4-溴苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
在80℃，用异氰酸2-溴苯基酯(1mmol)处理(3-溴-6-氨基苯基)二硫化物(201mg，.5mmol)在DMF中的溶液过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，固体从己烷中沉淀出来。该溶液溶解在甲醇中，并用NaBH4处理。气体停止发生后，反应混合物用1N盐酸小心地酸化，并将所得固体过滤(52mg，13％)。EI-MS m/z 399(M-H)-。
                          实施例56合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲
如下合成该脲：在80℃，用在DMF中的二苯基磷酰叠氮化物(1当量)和三乙胺(l当量)处理2-碘苯甲酸(5g，20mmol)，气体停止发生后，加入5-硝基-2-氨基酚(3g，1当量)。反应物在80℃加热过夜。反应混合物经硅胶塞过滤纯化，用二氯甲烷洗涤。所需产物从己烷中沉淀出来。过滤得到所需化合物(1.08g，13％)。EI-MS m/z 389(M-H)-。
                          实施例57合成N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲
如下合成该硫脲：在88℃，用在甲苯中的2-溴苯胺处理异氰酸2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯基酯(见实施例9a，3.73mmol)36小时。将该溶液浓缩，残余物经闪式色谱纯化(EtOAc/己烷)。rf略低于原料的馏分含有所需化合物。将该馏分浓缩，然后在23℃用在乙腈中的三乙胺氢氟酸盐处理15分钟。然后真空浓缩反应混合物，残余物经闪式色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲(52mg，4％)。EI-MS m/z 369(M+H)+。
                        实施例58合成N-(2-苯基磺酰氨基)-4-氰基苯基-N′-(2-溴苯基)脲a)合成3-(苯基磺酰氨基)苄腈
按照方法C，由3-氰基苯胺(23.9g，.2mol)合成3-(苯基磺酰氨基)苄腈。产物从乙醇中重结晶进行纯化(15.8g，31％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.84(d，2H，J＝8.0Hz)，7.59(t，1H，J＝8.0Hz)，7.45(m，2H)，7.35(m，4H)。b)合成3-(苯基磺酰氨基)-4-硝基苄腈
将3-(苯基磺酰氨基)苄腈(10g，39mmol)溶解在乙酸酐中，并在室温滴加浓硝酸进行处理，直至所有原料消耗完。然后将反应混合物小心地倒入碳酸氢钠中以终止反应，并放置到气体发生平息为止。然后将其在二氯甲烷和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩反应混合物，吸附到硅胶上，并经柱色谱纯化(二氯甲烷/己烷)，得到标题化合物(1.7g，15％)。EI-MS m/z 302(M+H)+。c)合成3-(苯基磺酰氨基)-4-氨基苄腈
在80℃，用在乙醇中的氯化锡二水合物处理3-(苯基磺酰氨基)-4-硝基苄腈(1.5g，4.9mmol)12小时。然后将其浓缩，并通过硅胶塞用5％甲醇/二氯甲烷冲洗。滤液吸附到硅胶中，经闪式色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.9g，60％)。EI-MS m/z 274(M+H)+。d)合成N-(2-苯基磺酰氨基)-4-氰基苯基-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法C，由2-(苯基磺酰氨基)-4-氨基苄腈(77mg，0.28mmol)和异氰酸2-溴苯基酯合成该脲。经柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(30mg，22％)。EI-MS m/z 469(M-H)-。
                        实施例59合成N-(2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲a)合成2-(苯磺酰氨基)苯胺
按照一般方法C，由苯磺酰氯(0.01mmol)和邻-亚苯基二胺(1.08g，0.01mmol)合成磺酰胺。产物从乙醇中重结晶进行纯化(1.0g，40％)。EI-MS m/z 249(M+H)+。b)合成N-(2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-(苯磺酰氨基)苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯基酯合成脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到所需化合物(0.234g，52％)。EI-MS m/z 446(M+H)+。
                        实施例60合成N-(2-(苯乙烯基磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲a)合成2-(苯乙烯基磺酰氨基)苯胺
按照一般方法C，由苯乙烯基磺酰氯(0.01mol)和邻亚苯基二胺(0.01mol)合成磺酰胺。产物从乙醇中重结晶进行纯化(1.2g，60％)。EI-MS m/z 199(M+H)+。b)合成N-(2-(苯乙烯基磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-(苯乙烯基磺酰氨基)苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(1mmol)合成脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到所需化合物(0.309g，65％)。EI-MS m/z 472(M+H)+。
                         实施例61合成2-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲a)合成2-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基氨基]苯基苯胺
按照一般方法C，由3，4-二甲氧基苯基磺酰氯(0.01mol)和邻亚苯基二胺合成磺酰胺。产物从乙醇中重结晶进行纯化(0.65g，21％)。EI-MS m/z 309(M+H)+。b)合成2-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基氨基]苯基苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯基酯合成脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到所需化合物(0.062g，12％)。EI-MS m/z 504(M-H)-。
                        实施例62合成N-(2-[(4-乙酰氨基苯基)磺酰氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲a)合成2-[(4-乙酰氨基苯基)磺酰氨基]苯基苯胺
按照一般方法C，由4-乙酰氨基苯基磺酰氯(0.01mol)和邻亚苯基二胺(0.01mol)合成磺酰胺。产物从乙醇中重结晶进行纯化(1.27g，40％)。EI-MS m/z 304(M-H)-。b)合成N-(2-[(4-乙酰氨基苯基磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-[(4-乙酰氨基苯基)磺酰氨基]苯基苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(1mmol)合成脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到所需化合物(0.12g，24％)。EI-MSm/z 501(M-H)-。
                        实施例63合成N-(2-(2-噻吩磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲a)合成2-(2-噻吩磺酰氨基)苯胺
按照一般方法C，由2-噻吩磺酰氯(0.01mol)和邻亚苯基二胺(0.01mol)合成磺酰胺。产物从乙醇中重结晶进行纯化(0.77g，30％)。EI-MS m/z 255(M+H)+。b)合成N-(2-(2-噻吩磺酰基氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-(2-噻吩磺酰基氨基)苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(1mmol)合成该脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到所需化合物(0.29g，64％)。EI-MS m/z 450(M-H)-。
                        实施例64合成N-(2-(3-甲苯基磺酰基氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲a)合成2-(3-甲苯基磺酰基氨基)苯胺
按照一般方法C，由3-甲苯基磺酰氯(0.01mol)和邻亚苯基二胺(0.01mol)合成磺酰胺。产物从乙醇中重结晶进行纯化(0.73g，28％)。EI-MS m/z 263(M+H)+。b)合成N-(2-(3-甲苯基磺酰基氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-(3-甲苯基磺酰基氨基)苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(1mmol)合成脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。产物两次从乙醇中重结晶(25mg，5％)。EI-MS m/z 458(M-H)-。
                        实施例65合成N-(2-(8-喹啉基磺酰基氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲a)合成2-(8-喹啉基磺酰基氨基)苯胺
按照一般方法C，由8-喹啉基磺酰氯(0.01mol)和邻亚苯基二胺(0.01mol)合成磺酰胺。产物从乙醇中重结晶进行纯化(0.82g，27％)。EI-MS m/z 300(M+H)。b)合成N-(2-((8-喹啉基)磺酰基氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-((8-喹啉基)磺酰基氨基)苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(1mmol)合成脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到所需化合物(0.23g，46％)。EI-MS m/z 495(M-H)。
                        实施例66合成N-(2-(苄基磺酰基氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲a)合成2-(苄基磺酰基氨基)苯胺
按照一般方法C，由苄基磺酰氯(0.01mol)和邻亚苯基二胺(0.01mol)合成磺酰胺。产物从乙醇中重结晶进行纯化(0.87g，33％)。EI-MS m/z 263(M+H)+。b)合成N-(2-(苄基磺酰基氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由2-(苄基磺酰基氨基)苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(1mmol)合成脲。产物用二氯甲烷稀释并从己烷中沉淀进行纯化。过滤得到所需化合物(0.11g，23％)。EI-MS m/z 460(M+H)+。
                        实施例67合成N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲a)合成N-(2-羟基-4-氨基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
向N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲(1.0g，实施例15)在甲醇中的溶液中加入钯(载于活性炭上，10％)(100mg)。然后在氢气球提供的氢气氛下使反应混合物氢化18小时。经硅藻土滤出固体，并用甲醇洗涤3次。减压浓缩滤液，得到胺化合物(0.8g，89％)。EI-MS m/z 274(M+H)+。b)合成N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
将N-(2-羟基-4-氨基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲(300mg，1.17mmol)加入HCl/H2O(1.17mL/2.34mL)中，冷却至0℃。向反应混合物中加入亚硝酸钠(80.7mg，1.17mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟。向反应混合物中加入叠氮化钠(76mg，1.17mmol)，并使其温热至室温。在室温搅拌反应混合物18小时。然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，所得固体经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯；5∶1)，得到产物(125mg，38％)。EI-MS m/z300(M+H)+。
                          实施例68制备N-[2-羟基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-氨基-4-氰基酚
向2-硝基-4-氰基酚(10g，61mmol)在甲醇(250mL)中的溶液中加入10％Pd/C(1g)。向该混合物中通入氩气，然后向该溶液中鼓泡通入氢气10分钟，并以球压保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗涤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(8.0g，97％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.96(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.77(d，1H)。b)制备N-[2-羟基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B，由2-氨基-4-氰基酚(268mg，2.00mmol)制备N-[2-羟基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化(540mg，81％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.10(d，1H)，7.87(d，1H)，7.43(d，1H)，7.20(t，1H)，7.09(d，1H)，6.86(t，1H)，6.77(d，1H)。
                          实施例69制备N-[2-羟基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-氨基-3-氟酚
向2-硝基-3-氟酚(1g，6.4mmol)在甲醇(250mL)中的溶液中加入10％Pd/C(1g)。向该混合物中通入氩气，然后向该溶液中鼓泡通入氢气10分钟，并以球压保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗涤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(650mg，80.2％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.41-6.17(m，3H)。b)制备N-[2-羟基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B，由2-氨基-3-氟酚(254mg，2.00mmol)制备N-[2-羟基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化(500mg，77％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.05(d，1H)，7.50(d，1H)，7.26(t，1H)，7.18(d，1H)，6.92(t，1H)，6.86-6.68(m，2H)。
                          实施例70制备N-2-[1-羟基芴]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-氨基-1-羟基芴
向1-羟基-2-硝基芴(250mg，1.23mmol)在甲醇(250mL)中的溶液中加入10％Pd/C(1g)。向该混合物中通入氩气，然后向该溶液中鼓泡通入氢气10分钟，并以球压保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗涤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(171mg，81.2％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.60(d，1H)，7.47(d，1H)，7.28(t，1H)，7.18(m，2H)，6.82(d，1H)，3.76(s，2H)。b)制备N-2-[1-羟基芴]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B，由2-氨基-1-羟基芴(170mg，0.86mmol)制备N-2-[1-羟基芴]-N′-[2-溴苯基]脲。通过将所得固体在硅胶上进行色谱使产物纯化(30％EtOAc/己烷)，得到所需产物(300mg，84.5％)。1H NMR(CD3Cl)：δ8.04(d，1H)，7.66(d，1H)，7.49(t，2H)，7.35-7.20(m，4H)，7.09(d，1H)，6.90(t，1H)。
                          实施例71制备N-3-[2-羟基-9，10-蒽醌基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B，由2-羟基-3-氨基蒽醌(480mg，2.00mmol)制备N-3-[2-羟基-9，10-蒽醌基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化(610mg，70％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.93(s，1H)，8.12(m，2H)，8.02(d，1H)，7.77(m，2H)，7.61(d，1H)，7.52(s，1H)，7.38(t，1H)，7.05(t，1H)。
                         实施例72制备N-[2-羟基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-氨基-6-氟-4-溴酚
在氩气氛下，将4-溴-2-氟-6-硝基酚(1g，4.2mmol)和氯化锡(II)(4.78g，21.2mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(710mg，82％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.51-6.40(m，2H)。b)制备N-[2-羟基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-6-氟-4-溴酚(254mg，2.00mmol)制备N-[2-羟基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(500mg，77％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.98(s，1H)，7.91(d，1H)，7.60(d，1H)，7.33(t，1H)，7.00(t，1H)，6.94(d，1H)。
                           实施例73制备N-[2-羟基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-氨基-3-氯酚
在氩气氛下，将3-氯-2-硝基酚(250mg，1.4mmol)和氯化锡(II)(1.2g，5.3mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(143mg，69％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.75(t，1H)，6.70(d，1H)，6.65(d，1H)。b)制备N-[2-羟基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B，由2-氨基-3-氯酚(143mg，1.00mmol)制备N-[2-羟基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。通过将所得固体在硅胶上进行色谱，使产物纯化(30％EtOAc/己烷)，得到所需产物(195mg，57％)。1HNMR(CD3OD)：δ7.81(d，1H)，7.68(d，1H)，7.47(d，1H)，7.20(t，1H)，6.90(m，2H)，6.70(t，1H)。
                        实施例74制备N-[2-羟基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-硝基-6-三氟甲基酚
将2-三氟甲基酚(3.00g，18.5mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，然后加入硝酸钠(1.73g，20.4mmol)。之后加入硫酸(23mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.84g，47％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.35(d，1H)，7.95(d，1H)，7.13(t，1H)。b)制备2-氨基-6-三氟甲基酚
在氩气氛下，将6-三氟甲基-2-硝基酚(1.84g，8.67mmol)和氯化锡(II)(6.0g，26.2mmol)在乙醇(150mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.35g，88％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.93(d，1H)，6.82(t，1H)，6.78(d，1H)。c)制备N-[2-羟基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-6-三氟甲基酚(280mg，1.60mmol)制备N-[2-羟基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(390mg，65％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.99(d，1H)，7.60(d，1H)，7.58(d，1H)，7.34(t，1H)，7.30(d，1H)，7.00(t，1H)，6.96(d，1H)。
                          实施例75制备N-[3，4-二苯基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B，由2-氨基-5，6-二苯基酚(50mg，0.19mmol)制备N-[3，4-二苯基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化(61mg，69％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.97(d，1H)，7.66(d，1H)，7.58(d，1H)，7.31(t，1H)，7.25-7.00(m，11H)，6.91(d，1H)。
                       实施例76制备N-[2-羟基-3-甘氨酸甲基酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B，由购自University of New Hampshire的6-甘氨酸甲基酯羰基-2-氨基酚(50mg，0.22mmol)制备N-[2-羟基-3-甘氨酸甲基酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化(65mg，69％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.14(d，1H)，7.96(d，1H)，7.49(d，1H)，7.24(t，2H)，6.89(dd，1H)，6.81(t，1H)，4.10(s，2H)，3.74(s，3H)。
                       实施例77制备N-[2-羟基-3-甘氨酸羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
通过在3/1的甲醇/水(10mL)中搅拌，由N-[2-羟基-3-甘氨酸甲基酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲(50mg，0.12mmol)制备N-[2-羟基-3-甘氨酸羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。加入1当量氢氧化锂，并继续搅拌直至原料消失。(45mg，92％)。通过将所得固体在硅胶上进行色谱，使产物纯化(9/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/AcOH)，得到所需产物(195mg，57％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.14(d，1H)，7.92(d，1H)，7.60(d，1H)，7.46(d，1H)，7.34(t，1H)，7.04(t，1H)，6.82(t，1H)，3.96(2H)。
                          实施例78制备N-[2-羟基-3，5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-氨基-4，6-二氯酚
在氩气氛下，将4，6-二氯-2-硝基酚(1g，4.8mmol)和氯化锡(II)(3.2g，14.4mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(685mg，80％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.75(s，1H)，6.61(s，1H)。b)制备N-[2-羟基-3，5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B，由2-氨基-4，6-二氯酚(143mg，1.00mmol)制备N-[2-羟基-3，5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(660mg，88％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.96(s，1H)，7.89(d，1H)，7.60(d，1H)，7.35(t，1H)，7.00(t，1H)，6.95(dd，1H)。
                          实施例79制备N-[2-羟基-3-硝基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-羟基-3-硝基苯胺(1.25g，8.1mmol)制备N-[2-羟基-3-硝基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(2.4g，84％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.45(d，1H)，7.94(d，1H)，7.78(d，1H)，7.60(d，1H)，7.35(t，1H)，7.01(m，2H)。
                           实施例80制备N-[2-羟基-4-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，并加入1mL三乙胺，由1-氨基-2-羟基-4-萘磺酸(0.48g，2.0mmol)制备N-[2-羟基-4-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(690mg，79％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.14(s，1H)，8.04(d，1H)，7.98(m，2H)，7.61-7.55(m，3H)，7.43(t，1H)，6.98(t，1H)。
                           实施例81制备N-[2-羟基-5-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，并加入1mL三乙胺，由2-氨基-3-羟基-6-萘磺酸(0.48g，2.0mmol)制备N-3-[2-羟基-5-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(715mg，82％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.09(s，1H)，7.96(d，1H)，7.65-7.48(m，3H)，7.36(t，1H)，7.25(s，1H)，7.04(m，2H)。
                          实施例82制备N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-硝基-5，6-二氯酚
将2，3-二氯酚(3.26g，20mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(1.88g，22mmol)。之后加入硫酸(20mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.8g，44％)。1HNMR(CD3COCD3)：δ8.04(d，1H)，7.15(d，1H)。b)制备2-氨基-5，6-二氯酚
在氩气氛下，将5，6-二氯-2-硝基酚(1.8g，8.7mmol)和氯化锡(II)(5.8g，26.1mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.4mg，90％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.71(d，1H)，6.45(d，1H)。c)制备N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5，6-二氯酚(350mg，2.00mmol)制备N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(670mg，89％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.90(d，1H)，7.85(d，1H)，7.59(d，1H)，7.31(t，1H)，6.99(t，1H)，6.96(d，(1H)。
                          实施例83制备N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-硝基-6-氰基酚
将2-氰基酚(2.38g，20mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(1.88g，22mmol)。之后加入硫酸(20mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.4g，42％)。1HNMR(CD3COCD3)：δ8.47(d，1H)，8.15(d，1H)，7.30(t，1H)。b)制备2-氨基-6-氰基酚
在氩气氛下，将6-氰基-2-硝基酚(600mg，1.0mmol)和氯化锡(II)(3.2g，14.4mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(365mg，75％)。1HNMR(CD3OD)：δ6.92(d，1H)，6.85-6.69(m，2H)。c)制备N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-6-氰基酚(134mg，1.00mmol)制备N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(260mg，78％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.98(d，1H)，7.74(d，1H)，7.57(d，1H)，7.30(t，1H)，7.22(d，1H)，6.98(t，1H)，6.94(t，(1H)。
                          实施例84制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-硝基-5-氰基酚
将3-氰基酚(2.38g，20mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(1.88g，22mmol)。之后加入硫酸(20mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(910mg，28％)。1HNMR(CD3COCD3)：δ8.30(d，1H)，7.67(s，1H)，7.49(d，1H)。b)制备2-氨基-5-氰基酚
在氩气氛下，将5-氰基-2-硝基酚(250mg，1.5mmol)和氯化锡(II)(3.2g，14.4mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(175mg，86％)。1HNMR(CD3OD)：δ7.00(d，1H)，6.88(s，1H)，6.69(d，1H)。c)制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-氰基酚(170mg，1.27mmol)制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(310mg，74％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.25(d，1H)，7.91(d，1H)，7.59(d，1H)，7.33(t，1H)，7.17(d，1H)，7.07(s，1H)，7.01(t，(1H)。
                          实施例85制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-甲氧基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-氰基酚(60mg，0.45mmol)制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-甲氧基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(110mg，86％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.23(d，1H)，7.61-7.51(m，2H)，7.32(d，1H)，7.20(d，1H)，7.15(d，1H)，7.03(s，1H)。
                          实施例86制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-氰基酚(170mg，1.27mmol)制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(150mg，85％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.20(d，1H)，7.73(d，1H)，7.51-7.20(m，8H)，7.13(d，1H)，7.01(s，(1H)。
                          实施例87制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-氰基酚(60mg，0.45mmol)制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(90mg，75％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.25(d，1H)，7.59(d，1H)，7.26-7.00(m，5H)，2.30(s，3H)。
                          实施例88制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-三氟甲基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-氰基酚(60mg，0.45mmol)制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-三氟甲基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(110mg，76％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.25(d，1H)，7.81(d，1H)，7.68(d，1H)，7.61(t，1H)，7.32(t，1H)，7.15(dd，1H)，7.09(s，1H)。
                          实施例89制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-氰基酚(60mg，0.45mmol)制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(114mg，79％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.30(d，1H)，7.92(s，1H)，7.60(d，1H)，7.47(t，1H)，7.29(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.06(s，1H)。
                           实施例90制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-三氟甲基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-氰基酚(60mg，0.45mmol)制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-三氟甲基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(108mg，75％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.31(d，1H)，7.68(d，2H)，7.59(d，2H)，7.20(dd，1H)，7.07(s，1H)。
                        实施例91制备N-[2-羟基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-硝基-6-正丙基酚
将2-正丙基酚(5.00g，36.8mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(3.43g，40.5mmol)。之后加入硫酸(45mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(3.2mg，48％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ7.99(d，1H)，7.46 dd，1H)，6.90(t，1H)，2.70(t，2H)，1.70(m，2H)，1.00(t，3H)。b)制备2-氨基-6-正丙基酚
向2-硝基-6-正丙基酚(2g，11.0mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入10％Pd/C(200mg)。向该混合物中通入氩气，然后向该溶液中鼓泡通入氢气10分钟，并以球压保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗涤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.50g，80.2％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.65(m，2H)，6.55(t，1H)，2.58(t，2H)，1.61(m，2H)，0.96(t，3H)。c)制备N-[2-羟基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-6-正丙基酚(302mg，2.00mmol)制备N-[2-羟基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(640mg，92％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.00(d，1H)，7.58(d，1H)，7.32(t，1H)，7.26(t，1H)，6.96(dd，1H)，6.89(t，1H)，6.78(d，1H)。
                          实施例92制备N-[2-羟基-4-乙基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲a)制备2-硝基-5-乙基酚
将3-乙基酚(5.00g，41mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(3.83g，45mmol)。之后加入硫酸(50mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.7g，25％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.02(d，1H)，6.99(s，1H)，6.85(d，1H)，2.69(q，2H)，1.30(t，3H)。b)制备2-氨基-5-乙基酚
向2-硝基-5-乙基酚(1g，6.4mmol)在甲醇(250mL)中的溶液中加入10％Pd/C(100mg)。向该混合物中通入氩气，然后向该溶液中鼓泡通入氢气10分钟，并以球压保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗涤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(750mg，91％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.41-6.17(m，3H)。c)制备N-[2-羟基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-乙基酚(274mg，2.00mmol)制备N-[2-羟基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(520mg，77％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.96(d，1H)，7.62(s，1H)，7.56(d，1H)，7.30(t，1H)，6.96(t，1H)，6.82(d，1H)，6.76(d，1H)。
                        实施例93制备N-[2-羟基-3-苯基氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-硝基-6-苯基氨基羰基酚
将2-苯基氨基羰基酚(5.00g，23mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(2.20g，25.5mmol)。之后加入硫酸(30mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(2.50g，42％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.15(d，1H)，8.09(d，1H)，7.51(d，1H)，7.30(d，1H)，7.10(t，1H)，7.01(t，1H)。b)制备2-氨基-6-苯基氨基羰基酚
向2-硝基-6-苯基氨基羰基酚(1g，4.0mmol)在甲醇(250mL)中的溶液中加入10％Pd/C(100mg)。向该混合物中通入氩气，然后向该溶液中鼓泡通入氢气10分钟，并以球压保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗涤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(800mg，91％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.73-7.57(m，2H)，7.43-7.27(m，3H)，7.25-7.10(m，1H)，6.94(t，1H)，6.74(t，1H)。c)制备N-[2-羟基-3-苯基氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-6-苯基氨基羰基酚(456mg，2.00mmol)制备N-[2-羟基-3-苯基氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(800mg，94％)。1H NMR(CD3OD)：δ25(d，1H)，7.94(d，1H)，7.75-7.57(m，4H)，7.48-7.30(m，3H)，7.21(t，1H)，7.02(dd，1H)，6.92(t，1H)。
                        实施例94制备N-(2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基)-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-硝基-5-甲基-6-溴酚
在-20℃，用溴(1.67mL，5.2g，1当量)处理叔丁基胺(6.88mL，4.79g，2当量)在二氯甲烷中的溶液。然后使烧瓶冷却至-78℃，用注射器滴加2-硝基-5-甲基-6-溴酚(5g，1当量，二氯甲烷溶液)。反应混合物缓缓温热至-30℃，保持1小时，然后温热至-10℃，保持2小时。然后将反应混合物在二氯甲烷和5％乙酸水溶液之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。反应混合物经闪式色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，以除去二溴化物。然后使2-硝基-4-溴-5-甲基酚选择性地从二氯甲烷中结晶出来。最后经硅胶柱纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到所需的异构体，纯度为90％。(1.05g，14％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.95(d，1H，J＝10.0Hz)，6.91(d，1H，J＝10.0Hz)，2.52(s，3H)。b)制备2-硝基-5-甲基-6-氰基酚
将2-硝基-5-甲基-6-溴酚(100mg，0.433mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2mL)中，然后加入三乙胺(0.175g，1.73mmol)。加入催化量的二甲基氨基吡啶，再加入氰化铜(I)(155mg，1.73mmol)。在80℃搅拌该混合物4小时。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(70mg，91％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.30(d，1H)，7.15(d，1H)，2.61(s，3H)。c)制备2-氨基-5-甲基-6-氰基酚
在氩气氛下，将5-氰基-2-硝基酚(70mg，0.39mmol)和氯化锡(II)(265mg，1.18mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(175mg，86％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.87(d，1H)，6.75(d，1H)，6.32(s，3H)。d)制备N-[2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-甲基-6-氰基酚(50mg，0.34mmol)制备N-[2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(70mg，60％)。1HNMR(CD3OD)：δ7.92(d，1H)，7.68(d，1H)，7.59(d，1H)，7.31(t，1H)，7.00(t，1H)，6.62(t，1H)，2.49(s，(3H)。
                        实施例95制备N-[2-羟基-4-羧基苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备4-硝基-3-羟基二苯酮
将3-羟基二苯酮(3.00g，15.1mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(1.42g，16.7mmol)。之后加入硫酸(25mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.10g，30％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.25(d，1H)，7.86(d，1H)，7.71(m，1H)，7.59(d，1H)，7.48(s，1H)，7.39(dd，1H)。b)制备4-氨基-3-羟基二苯酮
在氩气氛下，将4-硝基-3-羟基二苯酮(900mg，3.7mmol)和氯化锡(II)(2.5g，11.1mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(685mg，87％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.65(d，2H)，7.55(d，1H)，7.49(t，2H)，7.26(s，1H)，7.16(dd，1H)，6.68(d，1H)。c)制备N-[4-羧基苯基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由4-氨基-3-羟基二苯酮(330mg，1.5mmol)制备N-[4-羧基苯基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(490mg，79％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.40(d，1H)，8.09(d，1H)，7.83(d，2H)，7.65-7.60(m，4H)，7.48(s，1H)，7.43(d，1H)，7.35(d，(1H)，7.10(t，1H)。
                        实施例96制备N-[2-羟基-3-羧基苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备3-硝基-2-羟基二苯酮
将2-羟基二苯酮(3.00g，15.1mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(1.42g，16.7mmol)。之后加入硫酸(25mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.60g，44％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.30(d，1H)，7.86(m，3H)，7.71(m，1H)，7.78(d，1H)，7.56(dd 2H)，7.24(t，1H)。b)制备3-氨基-2-羟基二苯酮
在氩气氛下，将3-硝基-2-羟基二苯酮(600mg，2.5mmol)和氯化锡(II)(1.7g，7.5mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(490mg，92％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.65-7.40(m，5H)，6.98(d，1H)，6.86(d，1H)，6.67(t，1H)。c)制备N-[2-羟基-3-羧基苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由3-氨基-2-羟基二苯酮(250mg，1.20mmol)制备N-[2-羟基-3-羧基苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(200mg，78％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.35(d，1H)，7.96(d，1H)，7.72(d，2H)，7.65-7.50(m，4H)，7.35(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(dd，(1H)，6.92(t，1H)。
                           实施例97制备N-[2-羟基-3-苄氧基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-硝基-6-苄氧基酚
将2-苄氧基酚(5.00g，25.0mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(2.30g，27.5mmol)。之后加入硫酸(31mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(2.6g，43％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ7.70(d，1H)，7.50-7.28(m，5H)，7.14(d，1H)，6.92(t，1H)，5.21(s，2H)。b)制备2-氨基-6-苄氧基酚
在氩气氛下，将2-硝基-6-苄氧基酚(1.00g，4.10mmol)和氯化锡(II)(2.75g，12.2mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.35g，88％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.46(d，2H)，7.40-7.35(m，5H)，6.55(d，1H)，6.40(d，1H)，5.10(s，2H)。c)制备N-[2-羟基-3-苄氧基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-硝基-6-苄氧基酚(430mg，2.00mmol)制备N-[3-苄氧基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(630mg，76％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.93(d，1H)，7.58(d，1H)，7.54-7.42(m，3H)，7.40-7.25(m，4H)，7.00(t，1H)，6.69(d，2H)，5.16(s，2H)。
                         实施例98制备N-3-[2-羟基-5-二氢茚酮]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-羟基-3-硝基-5-二氢茚酮
将2-羟基-5-二氢茚酮(3.00g，20.0mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(1.95g，21.0mmol)。之后加入硫酸(25mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.5g，39％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ7.70(d，1H)，7.04(d，1H)，3.04(d，2H)，2.74(d，2H)。b)制备3-氨基-2-羟基-5-二氢茚酮
在氩气氛下，将2-羟基-3-硝基-5-二氢茚酮(1.50g，7.80mmol)和氯化锡(II)(5.25g，23.3mmol)在乙醇(150mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.00g，79％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.85(d，1H)，6.45(d，1H)，2.95(d，2H)，2.60(d，2H)。c)制备N-3-[2-羟基-5-二氢茚酮]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由3-氨基-2-羟基-5-二氢茚酮(326mg，2.00mmol)制备N-[2-羟基-5-二氢茚酮]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(610mg，85％)。1HNMR(CD3OD)：δ7.92(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(m，4H)，7.09(t，1H)，7.00(d，1H)，2.90(d，2H)，2.66(d，2H)。
                        实施例99制备(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备4-硝基-3-羟基肉桂酸
将3-羟基肉桂酸(3.00g，18.3mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(1.70g，26.1mmol)。之后加入硫酸(25mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.0g，26％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.07(d，1H)，7.69(d，1H)，7.51(s，1H)，7.46(d，2H)，6.75(d，1H)。b)制备4-硝基-3-羟基肉桂酸甲酯
4-硝基-3-羟基肉桂酸在过量甲醇中与催化量的硫酸一起搅拌。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.0g，94％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.17(d，1H)，7.69(d，1H)，7.52(s，1H)，7.45(d，2H)，6.75(d，1H)，3.80(s，3H)。c)制备4-氨基-3-羟基肉桂酸甲酯
在氩气氛下，将4-硝基-3-羟基肉桂酸甲酯(1.0g，4.50mmol)和氯化锡(II)(3.0g，13.4mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(650mg，75％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.50(d，1H)，6.94(s，1H)，6.89(d，1H)，6.68(d，1H)，6.18(d，1H)，3.74(s，3H)。d)制备(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由4-氨基-3-羟基肉桂酸甲酯(250mg，1.3mmol)制备(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(300mg，59％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.24(d，1H)，8.05(d，1H)，7.69(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42(t，1H)，7.21(s，1H)，7.19(d，1H)，7.10(t，1H)6,45(d，1H)3.81(s，3H)。
                         实施例100制备(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N′-[2-溴苯基]脲a)制备3-硝基-2-羟基肉桂酸
将2-羟基肉桂酸(3.00g，18.3mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(2.21g，26.1mmol)。之后加入硫酸(30mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(2.0g，52％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.21(d，1H)，8.16(d，1H)，8.05(d，1H)，7.19(t，1H)，6.72(d，1H)。b)制备3-硝基-2-羟基肉桂酸甲酯
3-硝基-2-羟基肉桂酸在过量甲醇中与催化量的硫酸一起搅拌。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.0g，94％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.25(d，1H)，7.8.15(d，1H)，8.06(s，1H)，7.20(t，2H)，6.76(d，1H)，3.80(s，3H)。c)制备3-氨基-2-羟基肉桂酸甲酯
在氩气氛下，将3-硝基-2-羟基肉桂酸甲酯(1.0g，4.50mmol)和氯化锡(II)(3.0g，13.4mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(700mg，81％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.04(d，1H)，6.93(d，1H)，6.79(d，1H)，6.71(t，1H)，6.43(d，1H)，3.72(s，3H)。d)制备(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由3-氨基-2-羟基肉桂酸甲酯(100mg，0.52mmol)制备(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(150mg，74％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.10(d，1H)，8.00(d，1H)，7.69(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42(t，1H)，7.38(t，1H)，7.32(d，1H)，7.05(t，1H)6.55(d，1H)3.81(s，3H)。
                         实施例101制备(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-羟基肉桂酰胺
将2-羟基肉桂酸(2.00g，12.3mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，然后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻(5.4g，12.3mmol)和三乙胺(1.7mL，12.3mmol)。向反应混合物中鼓泡通入氨气30分钟。搅拌该混合物24小时，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)得到所需产物(1.5g，75％)。b)制备3-硝基-2-羟基肉桂酰胺
将2-羟基肉桂酰胺(750mg，4.6mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(430mg，5.1mmol)。之后加入硫酸(7mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(350mg，36％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.19(d，1H)，8.02(d，1H)，7.88(d，1H)，7.15(t，1H)，6.84(d，1H)。c)制备3-氨基-2-羟基肉桂酰胺
在氩气氛下，将3-硝基-2-羟基肉桂酸甲酯(350mg，1.7mmol)和氯化锡(II)(3.0g，13.4mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(244mg，80％)。d)制备(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由3-氨基-2-羟基肉桂酰胺(100mg，0.56mmol)制备(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(110mg，52％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.00(d，1H)，7.90(d，1H)，7.63(d，1H)，7.55(d，1H)，7.35(m，2H)，7.05(t，1H)，6.95(t，1H)，6.70(d，1H)。
                         实施例102制备(E)-N-[4-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N′-[2-溴苯基]脲a)制备3-羟基肉桂酰胺
将3-羟基肉桂酸(2.00g，12.3mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，然后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻(5.4g，12.3mmol)和三乙胺(1.7mL，12.3mmol)。向反应混合物中鼓泡通入氨气30分钟。搅拌该混合物24小时，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)得到所需产物(1.3g，65％)。b)制备4-硝基-3-羟基肉桂酰胺
将3-羟基肉桂酰胺(750mg，4.6mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(430mg，5.1mmol)。之后加入硫酸(7mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(240mg，25％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.09(d，1H)，7.49(d，1H)，7.26(s，1H)，7.16(d，1H)，6.71(d，1H)。c)制备4-氨基-2-羟基肉桂酰胺
在氩气氛下，将4-硝基-3-羟基肉桂酸甲酯(300mg，1.40mmol)和氯化锡(II)(980mg，4.30mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(200mg，74％)。d)制备(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由4-氨基-2-羟基肉桂酰胺(100mg，0.56mmol)制备(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(125mg，54％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.05(d，1H)，7.92(d，1H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)，7.35(t，1H)，7.05(m，2H)，6.50(d，1H)。
                        实施例103制备N-[2-羟基-4-(苯基氨基羧基)苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由5-(苯基氨基羧基)-2-氨基酚(0.50mmol)制备N-[2-羟基-4-(苯基氨基羧基)苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(150mg，70％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.25(d，1H)，8.00(d，1H)，7.75(d，2H)，7.64(d，1H)，7.50(d，2H)，7.41(m，3H)，7.16(t，1H)，7.05(t，1H)。
                       实施例104制备N-[4-氨基羰基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由5-氨基羰基-2-氨基酚(304mg，0.50mmol)制备N-[4-氨基羰基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(440mg，62％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.09(d，1H)，7.91(d，1H)，7.60(d，1H)，7.45(m，3H)，7.00(d，1H)。
                          实施例105制备N-(2-羟基-3，5，6-三氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由3，5，6-三氟-2-羟基苯胺(83mg，0.51mmol)和异氰酸2-(溴苯基)酯(100mg，0.53mmol)制备N-(2-羟基-3，5，6-三氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲。产物经制备薄层色谱纯化。EI-MSm/z 359(M-H)-。
                        实施例106制备N-(2-羟基-3-氟-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由4-三氟甲基-3-氟-2-羟基苯胺(239mg，1.2mmol)和异氰酸2-(溴苯基)酯(243mg，1.2mmol)制备N-(2-羟基-3-氟-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲。减压除去溶剂，所得固体在硅胶上进行色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(20mg，4％)。EI-MS m/z 391(M-H)-。
                           实施例107制备N-(2-羟基-3-碘苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由3-碘-2-羟基苯胺(200mg，0.85mmol)和异氰酸2-(溴苯基)酯(169mg，0.85mmol)制备N-(2-羟基-3-碘苯基)-N′-(2-溴苯基)脲。减压除去溶剂，所得固体在硅胶上进行色谱纯化(己烷∶乙醚)，得到标题化合物(40mg，11％)。1H NMR(DMSO)：δ9.45(s，1H)，9.15(s，1H)，8.8(s，1H)，7.95(d，1H)，7.8(d，1H)，7.65(d，1H)，7.4(d，1H)，7.3(t，1H)，7.0(t，1H)，6.65(t，1H)。
                         实施例108制备N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲a)制备[2-[2-(三氟甲基)苯基](磺酰氨基)苯胺]
按照一般方法C，使用2-(三氟甲基)苯磺酰氯(1当量)制备标题化合物。产物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇)(1.04g，33％)。EI-MS m/z317(M+H)+。b)制备N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，使用[2-[2-(三氟甲基)苯基](磺酰氨基)苯胺(1.04g，3.2mmol)和异氰酸2-(溴苯基)酯(652mg，3.2mmol)制备标题化合物。蒸发溶剂得到所需的脲(1.03g，61％)。EI-MS m/z 514(M+H)+。
                        实施例109制备N-(2-溴苯基)-N′-[2-二甲基氨基磺酰氨基]苯基]脲a)制备[2-[1，1-(二甲基氨基)]磺酰氨基苯胺]
按照一般方法B，使用二甲基氨磺酰氯(1当量)制备标题化合物。产物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇)。ES-MS m/z 216(M+H)+。b)制备N-(2-溴苯基)-N′-[2-(二甲基氨基磺酰氨基]苯基]脲
按照一般方法B，由[2-[1，1-(二甲基氨基)磺酰氨基]苯胺](137mg，0.6mmol)和异氰酸2-(溴苯基)酯(126mg，0.6mmol)制备标题化合物。蒸发溶剂，经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷)，得到所需的脲。EI-MS m/z 413(M+H)+。
                       实施例110制备N-[2-(苯乙基磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
在氩气流下，将[2-(苯乙基磺酰氨基)苯胺](实施例60，300mg，1.09mmol)置于含有钯(180mg)的Parr摇瓶中。加入甲醇(150mL)，并将容器置于Parr振荡器上(55psi)数小时。反应混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，得到所需的苯胺(269mg，90％)。EI-MS m/z 277(M+H)+。b)制备N-[2-(苯乙基磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由[2-(苯乙基磺酰氨基)苯胺](269mg，0.97mmol)和异氰酸2-(溴苯基)酯(193mg，0.97mmol)制备标题化合物。所需脲从甲苯/己烷中沉淀出来(384mg，78％)。EI-MS m/z 472(M-H)-。
                        实施例111制备N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲a)制备[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑)磺酰氨基]苯胺]
按照一般方法C，使用2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(1当量)制备标题化合物。从反应混合物中沉淀出固体，过滤，得到所需苯胺(1.68g，52％)。ES-MS m/z 327(M+H)+。b)制备N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑)磺酰氨基]苯胺](1.68g，5.14mmol)和异氰酸2-(溴苯基)酯(1.02g，5.14mmol)制备标题化合物。产物从乙酸乙酯/己烷中沉淀出来(220mg，8％)。EI-MSm/z 524(M+H)+。
                          实施例112制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-氰基酚(60mg，0.45mmol)制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(135mg，75％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.33(d，1H)，7.71-7.29(m，9H)，7.25(d，1H)，7.12(s，1H)。
                         实施例113制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-氰基酚(60mg，0.45mmol)制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(125mg，86％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.27(d，1H)，8.15(m，1H)，7.39-7.20(m，2H)，7.16(d，1H)，7.06(s，1H)。
                         实施例114制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-氰基酚(60mg，0.45mmol)制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化(105mg，83％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.26(d，1H)，8.02(d，1H)，7.14(d，1H)，7.05(s，1H)，7.00-6.83(m，3H)，3,84(s，3H)。
                         实施例115制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-甲氧基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-氰基酚(60mg，0.45mmol)制备N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-甲氧基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(102mg，80％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.25(d，1H)，7.25-7.08(m，3H)，7.04(s，1H)，6.90(t，1H)，6.58(d，1H)。
                          实施例116制备N-[2-羟基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-氨基-4-氟酚
在氩气氛下，将4-氟-2-硝基酚(1g，4.64mmol)和氯化锡(II)(5.4g，24.2mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(622mg，85％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.51(dd，1H)，6.32(dd，1H)，6.17(ddd，1H)。b)制备N-[2-羟基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-6-氟酚(254mg，2.00mmol)制备N-[2-羟基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(520mg，80％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.88(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.31(t，1H)，7.00(t，1H)，6.76(dd，1H)，6.57(ddd，1H)。
                        实施例117制备N-[2-羟基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备2-氨基-4-三氟甲基酚
在氩气氛下，将4-三氟甲基-2-硝基酚(1.0g，4.8mmol)和氯化锡(II)(5.4g，24.2mmol)在乙醇(150mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(708mg，83％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.87(s，1H)，6.80(d，1H)，6.69(d，1H)。b)制备N-[2-羟基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-4-三氟甲基酚(354mg，2.00mmol)制备N-[2-羟基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(490mg，65％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.40(s，1H)，7.94(d，1H)，7.60(d，1H)，7.35(t，1H)，7.18(d，1H)，7.03(t，1H)，6.95(d，1H)。
                         实施例118制备N-[2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基酚(141mg，1.30mmol)制备N-[2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(300mg，75％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.05(d，1H)，7.49(d，1H)，7.25(t，2H)，6.96(t，1H)，6.90(t，2H)，6.68(t，1H)。
                        实施例119制备N-[反式-3-苯乙烯基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲a)制备反式-6-苯乙烯基-2-硝基酚
将反式-2-苯乙烯基酚(500mg，2.55mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(240mg，2.81mmol)。之后加入硫酸(3mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物，24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(200mg，36％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.05(d，1H)，7.90(d，2H)，7.65-7.20(m，7H)，7.00(t，1H)。b)制备反式-6-苯乙烯基-2-氨基酚
在氩气氛下，将反式-6-苯乙烯基-2-硝基酚(200mg，0.83mmol)和氯化锡(II)(560mg，2.60mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃加热。2小时后，原料消失，使溶液冷却下来，然后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(50mg，29％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.51(m，3H)，7.29(m，3H)，7.11(t，1H)，7.00(m，2H)，6.69(m，2H)。c)制备N-[反式-3-苯乙烯基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由反式-6-苯乙烯基-2-氨基酚(35mg，0.17mmol)制备N-[反式-3-苯乙烯基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(36mg，53％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.97(d，1H)，7.62-7.48(m，4H)，7.45-7.26(m，5H)，7.25(t，1H)，7.15(d，1H)，7.01(t，1H)，6.88(t，2H)。
                         实施例120制备N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5，6-二氯酚(80mg，0.50mmol，实施例82b)制备N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀并过滤进行纯化。(125mg，77％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.02(d，1H)，7.79(d，1H)，7.05-6.86(m，4H)，3.92(s，3H)。
                         实施例121制备N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[4-甲氧基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5，6-二氯酚(80mg，0.50mmol，实施例82b)制备N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[4-甲氧基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(120mg，74％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.89(d，1H)，7.35(d，2H)，6.99(d，1H)，6.90(dd，2H)，3.80(s，3H)。
                         实施例122制备N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5，6-二氯酚(80mg，0.50mmol，实施例82b)制备N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(130mg，71％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.96(d，2H)，7.60(d，1H)，7.48(t，1H)，7.30(d，1H)，7.00(d，1H)。
                         实施例123制备N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5，6-二氯酚(80mg，0.50mmol，实施例82b)制备N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(110mg，59％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.77(d，1H)，7.73(d，1H)，7.53-7.14(m，8H)，6.95(d，1H)。
                         实施例124制备N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5，6-二氯酚(80mg，0.50mmol，实施例82b)制备N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(130mg，71％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.06(dd，1H)，7.91(d，1H)，7.25(m，2H)，7.00(d，1H)。
                        实施例125制备N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲a)制备2-硝基-5-异丙基酚
将3-异丙基酚(3.00g，22mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(2.06g，24mmol)。之后加入硫酸(25mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物，24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(1.09g，27％)。1HNMR(CD3COCD3)：δ7.95(d，1H)，7.62(d，1H)，7.11(d，1H)，2.95(m，1H)，1.24(d，6H)。b)制备2-氨基-5-异丙基酚
向2-硝基-5-异丙基酚(1g，6.4mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入10％Pd/C(100mg)。向该混合物中通入氩气，然后向该溶液中鼓泡通入氢气10分钟，并以球压保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗涤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(775mg，93％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.71-6.44(m，3H)，2.73(m，1H)，1.20(d，6H)。c)制备N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-异丙基酚(75mg，0.50mmol)制备N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(140mg，83％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.91(d，2H)，7.62(d，1H)，7.47(t，1H)，7.39(d，1H)，6.75(s，1H)，6.72(d，1H)，2.80(m，1H)，1.21(d，6H)。
                           实施例126制备N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由3-氨基-2-萘酚(160mg，1.00mmol)制备N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(285mg，82％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.48(s，1H)，8.10(d，1H)，7.68(d，1H)，7.57(d，1H)，7.40-7.23(m，4H)，7.18(d，1H)。
                          实施例127制备N-[2-[(2，3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲a)制备[2-[(2，3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基苯胺]
按照一般方法C，使用2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(1当量)制备标题化合物。产物经硅胶闪式色谱纯化(乙酸乙酯/己烷20/80-二氯甲烷∶甲醇90/10)(1.25g，39％)。EI-MS m/z 321(M-H)-。b)制备N-[2-[(2，3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由[2-[(2，3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基苯胺](1.25g，3.9mmol)和异氰酸2-(溴苯基)酯(768mg，3.9mmol)制备标题化合物。产物经硅胶闪式色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷30/70)(272mg，13％)。EI-MS m/z 520(M-H)-。
                         实施例128制备N-[2-[(3，5-二-三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲a)制备[2-(3，5-二-三氟甲基苯基)磺酰氨基苯胺]
按照一般方法C，使用3，5-(二-三氟甲基)苯基磺酰氯(1.28g，4.1mmol)和邻亚苯基二胺(441mg，4.1mmol)制备标题化合物。产物经硅胶闪式色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇95/5)(611mg，39％)。EI-MS m/z 383(M-H)-。b)制备N-[2-[(3，5-二-三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由[2-(3，5-二-三氟甲基苯基)磺酰氨基苯胺](591mg，1.5mmol)和异氰酸2-溴苯基酯(305mg，1.5mmol)制备标题化合物。产物经硅胶闪式色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷30/70)(10mg，1％)。EI-MS m/z 580(M-H)-。
                         实施例129制备N-[2-[(2-苄基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲a)制备[(4-苄基磺酰氨基)-(3-硝基)-三氟甲苯]
将4-氨基-3-硝基-三氟甲苯(1.0g，4.85mmol)与DMF混合，并使反应混合物冷却至0℃。向冷却的混合物中加入氢化钠(175mg，7.28mmol)，并搅拌该混合物10分钟(呈现深红色)。加入甲苯磺酰氯(925mg，4.85mmol)(反应物颜色变为黄色)，并在室温搅拌反应物16小时。用氯化铵终止反应，并用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)萃取。产物经硅胶闪式色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷30/70)(878mg，52％)。EI-MS m/z 359(M-H)-。b)制备[(4-苄基磺酰氨基)-(3-氨基)-三氟甲苯]
将[(4-苄基磺酰氨基)-(3-硝基)-三氟甲苯(230mg，0.64mmol)与甲醇混合，并倒入Parr瓶中。在氩气流下加入披钯碳(15mg)。将反应混合物置于Parr振荡器上(55psi，H2)数小时。反应混合物经硅藻土过滤，得到标题化合物。(210mg，99％)。EI-MS m/z 329(M-H)-。c)制备N-[2-[(2-苄基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由[(4-苄基磺酰氨基)-(3-氨基)-三氟甲苯(210mg，0.64mmol)和异氰酸2-溴苯酯(126mg，0.64mmol)制备标题化合物。产物经硅胶闪式色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷30/70)(70mg，21％)。EI-MS m/z 526(M-H)-。
                        实施例130制备N-[2-[2-(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲a)制备[2-((3-硝基苯基)磺酰氨基)苯胺]
按照一般方法C，使用3-硝基苯磺酰氯(1 eq)制备标题化合物。产物经硅胶闪式色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇96/4)。(1.07g，37％)。EI-MS m/z 294(M+H)+。b)制备N-[2-[(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由[2-(3-硝基苯基)磺酰氨基苯胺](590mg，2.0mmol)和异氰酸2-(溴苯基)酯(398mg，2.0mmol)制备标题化合物。产物经硅胶闪式色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷30/70)(400mg，40％)。EI-MS m/z 489(M-H)-。
                        实施例131制备N-[2-[2-(4-苯氧基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲a)制备[2-((4-苯氧基苯基)磺酰氨基)苯胺]
按照一般方法C，使用4-苯氧基苯基磺酰氯(969mg，3.6mmol)和邻亚苯基二胺(300mg，2.77mmol)制备标题化合物。反应混合物在水(200ml)和甲苯∶二氯甲烷(1∶3)之间分配。收集有机相，并蒸发二氯甲烷，剩下甲苯。加入己烷，产物从溶液中沉淀出来。(317mg，34％)。EI-MS m/z 341(M+H)+。b)制备N-[2-[(4-苯氧基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由[2-(4-苯氧基苯基)磺酰基氨基]苯胺(276mg，0.8mmol)和异氰酸2-(溴苯基)酯(161mg，0.8mmol)制备标题化合物。产物经硅胶闪式色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷30/70)(240mg，55％)。EI-MS m/z 536(M-H)-。
                        实施例132制备N-[[2-(1S)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲a)制备2-((1S)-10-樟脑磺酰氨基)苯胺
按照一般方法C，使用(1S)(+)-10-樟脑磺酰氯(1.16g，4.6mmol)和邻亚苯基二胺(500mg，4.6mmol)制备标题化合物。反应混合物在水(200ml)和甲苯∶二氯甲烷(1∶3)之间分配。分离有机相，蒸发二氯甲烷，剩下甲苯。加入己烷，固体从溶液中沉淀出来。(130mg，9％)。EI-MS m/z 323(M+H)+。b)制备N-[[2-(1S)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由[2-(1S)-10-樟脑磺酰氨基]苯胺(130mg，0.4mmol)和异氰酸2-(溴苯基)酯(80mg，0.4mmol)制备标题化合物。蒸发溶剂，产物从二氯甲烷∶己烷中沉淀(200mg，95％)。EI-MS m/z 518(M-H)-。
                       实施例133制备N-[[2-(1R)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N-(2-溴苯基)脲a)制备2-((1R)-10-樟脑磺酰氨基)苯胺
按照一般方法C，使用(1R)(-)-10-樟脑磺酰氯(1.16g，4.6mmol)和邻亚苯基二胺(500mg，4.6mmol)制备标题化合物。反应混合物在水(200ml)和甲苯∶二氯甲烷(1∶3)之间分配。分离有机相，蒸发二氯甲烷，剩下甲苯。加入己烷，固体从溶液中沉淀出来。(563mg，38％)。EI-MS m/z 323(M+H)+。b)制备N-[[2-(1R)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B中所述的方法，由[1-(1R)-10-樟脑磺酰氨基]苯胺(563mg，1.75mmol)和异氰酸2-(溴苯基)酯(346mg，1.75mmol)制备标题化合物。蒸发溶剂，产物经硅胶闪式色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷30/70)(263mg，29％)。EI-MS m/z 518(M-H)-。
                         实施例134制备N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲a)制备[2-[(2-硝基)-(4-三氟甲基)苯基]磺酰氨基]苯胺
按照一般方法C，使用2-硝基-4-(三氟甲基)苯磺酰氯(1 eq)制备标题化合物。产物经闪式色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇96/4)(875mg，25％)。EI-MS m/z 362(M+H)+。b)制备N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
按照一般方法B，由[2-[(2-硝基)-(4-三氟甲基)苯基]磺酰氨基]苯胺(740mg，2.1mmol)和异氰酸2-(溴苯基)酯(406mg，2.1mmol)制备标题化合物。产物经硅胶闪式色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷30/70)。产物再从乙酸乙酯∶己烷中重结晶进行纯化(320mg，28％)EI-MS m/z 557(M-H)。
                         实施例135制备N-(2-羟基-4-叠氮苯基)-N′-(2-碘苯基)脲a)制备N-(2-羟基-4-氨基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲
向N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲(220mg，0.55mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入氯化锡(522mg，2.75mmol)。使反应混合物搅拌回流16小时，然后冷却至室温。用碳酸氢钠水溶液使反应混合物碱化至pH8，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到产物(180mg，89％)。EI-MS m/z 370(M+H)+。b)制备N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲
将N-(2-羟基-4-氨基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲(77mg，0.21mmol)加入HCl/H2O(0.21mL/0.42mL)中，并冷却至0℃。向反应混合物中加入硝酸钠(14.5mg，0.21mmol)。反应混合物在0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入叠氮化钠(14mg，0.21mmol)，并使其温热至室温。在室温搅拌反应混合物18小时。然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，所得固体经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯；5∶1)，得到产物(20mg，24％)。EI-MS m/z 396(M+H)+。
                        实施例136制备N-(2-羟基-3-叠氮基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲a)制备N-(2-羟基-3-氨基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
向N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲(300mg，0.85mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入氯化锡(958mg，4.25mmol)。使反应混合物搅拌回流16小时，然后冷却至室温。用碳酸氢钠水溶液使反应混合物碱化至pH8，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到产物(274mg，99％)。EI-MS m/z 323(M+H)+。b)制备N-(2-羟基-3-叠氮基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
将N-(2-羟基-3-氨基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲(274mg，0.85mmol)加入HCl/H2O(0.85mL/1.7mL)中，冷却至0℃。向反应混合物中加入硝酸钠(58.6mg，0.85mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟。向反应混合物中加入叠氮化钠(55mg，0.85mmol)，并使其温热至室温。在室温搅拌反应混合物18小时，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，所得固体经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯；5∶1)，得到产物(210mg，71％)。EI-MS m/z 349(M+H)+。
                         实施例137制备N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-6-氰基酚(134mg，1.00mmol)制备N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(230mg，81％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.06(d，1H)，7.79(d，1H)，7.49-7.35(m，2H)，7.05-6.87(m，3H)，3.95(s，3H)。
                         实施例138制备N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-6-氰基酚(134mg，1.00mmol，实施例83a)制备N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(280mg，87％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.10(d，1H)，7.96(s，1H)，7.54(d，1H)，7.55-7.25(m，3H)，7.01(t，1H)。
                          实施例139制备N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-6-氰基酚(134mg，1.00mmol，实施例83a)制备N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(270mg，82％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.81(d，1H)，7.75(d，1H)，7.56-7.15(m，9H)，6.91(t，1H)。
                         实施例140制备N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-6-氰基酚(134mg，1.00mmol，实施例83a)制备N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(300mg，93％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.11(d，1H)，8.01(d，1H)，7.33-7.25(m，3H)，7.00(t，1H)。
                        实施例141制备N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-异丙基酚(150mg，1.00mmol，实施例128a)制备N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(285mg，84％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.05(d，2H)，7.77(s，1H)，7.26(m，2H)，6.88(m，2H)，2.82(m，1H)，1.25(d，6H)。
                        实施例142制备N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-5-异丙基酚(150mg，1.00mmol，实施例128a)制备N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(275mg，82％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.50(s，1H)，7.70(s，1H)，7.51(d，1H)，7.22(d，1H)，6.70(m，2H)，6.62(dd，1H)，2.76(m，(1H)，1.16(d，6H)。
                         实施例143制备N-[2-羟基-3-苯基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲a)制备2-硝基-6-苯基酚
将2-苯基酚(3.00g，17.6mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入硝酸钠(1.65g，19.4mmol)。之后加入硫酸(25mL/3M)，再加入催化量的亚硝酸钠。搅拌该混合物，24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(900mg，24％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.19(d，1H)，7.79(d，1H)，7.64(d，2H)，7.50(t，2H)，7.45(t，1H)，7.22(t，1H)。b)制备2-氨基-6-苯基酚
向2-硝基-6-苯基酚(900mg，4.2mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中加入10％Pd/C(100mg)。向该混合物中通入氩气，然后向该溶液中鼓泡通入氢气10分钟，并以球压保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗涤。蒸发溶剂，所得固体经硅胶色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(700mg，90％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.55-7.27(m，5H)，6.77-6.61(m，3H)。c)制备N-[2-羟基-3-苯基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-6-苯基酚(92.5mg，0.50mmol)制备N-[2-羟基-3-苯基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(150mg，81％)。1HNMR(CD3OD)：δ8.06(d，1H)，7.65(d，1H)，7.54(d，2H)，7.40(t，2H)，7.32(d，1H)7.22(m，2H)，7.04-6.88(m，2H)。
                         实施例144制备N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-4-硝基酚(154mg，1.00mmol)制备N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(270mg，89％)。1HNMR(CD3OD)：δ9.10(s，1H)，8.10(d，1H)，7.85(d，1H)，7.08-6.88(m，4H)，3.96(s，3H)。
                         实施例145制备N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-4-硝基酚(154mg，1.00mmol)制备N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(290mg，85％)。1H NMR(CD3OD)：δ9.12(s，1H)，7.89(d，1H)，7.68(d，1H)，7.55(m，2H)，7.45(d，1H)，7.00(d，1H)。
                         实施例146制备N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-4-硝基酚(154mg，1.00mmol)制备N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(285mg，81％)。1HNMR(CD3OD)：δ8.09(s，1H)，7.86(d，1H)，7.58-7.20(m，9H)，6.95(d，1H)。
                         实施例147制备N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-4-硝基酚(154mg，1.00mmol)制备N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(290mg，85％)。1HNMR(CD3OD)：δ9.11(s，1H)，8.17(d，1H)，7.89(d，1H)，7.34(m，2H)，6.95(d，1H)。
                       实施例148制备N-[2-羟基-5-乙基磺酰基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲
按照一般方法B中所述的方法，由2-氨基-4-(乙基磺酰基)酚(185mg，1.00mmol)制备N-[2-羟基-5-乙基磺酰基苯基]-N′-[2，3-二氯苯基]脲。产物从二氯甲烷/己烷(1当量/20当量)中沉淀并过滤进行纯化。(310mg，84％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.65(s，1H)，8.18(d，1H)，7.45(d，1H)，7.26(m，2H)，7.00(d，1H)，3.33(q，2H)，1.24(t，3H)。
可以按照上述实施例和反应方案制备下列式(I)化合物：
实施例149：N-[2-(2-氨基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲EI-MS m/z 527(M-H)-。
实施例150：N-[2-(氨基磺酰基苯基)-3-氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲EI-MS m/z 426(M+H)+。
下列式(I)化合物可以按照上述实施例和反应方案制备，或者可以从公知的来源购买到。例如购自Aldrich Chemical Company：N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基脲。
例如购自Alfred Bader Collection of Aldrich Chemical：1-(2-羧基苯基)-3-(3-氟苯基)脲1-(2-羧基苯基)-3-(3-氯苯基)脲
购自Gallard Schlesinger Company和/或Sigma Aldrich Libraryof Rare Compounds：1-(2-羧基苯基)-3-(4-氯苯基)脲1-(对甲氧苯基)-3-(2-羧基苯基)脲
购自Gallard Schlisinger Company：2-(3，4-二氯苯基羰基二亚氨基)-5-三氟甲基苯甲酸2-(4-氯苯基羰基二亚氨基)-5-三氟甲基苯甲酸N-苯基-N′-(2-羧基苯基)(2-羧基苯基)脲。
购自Maybridge Chemical Company，Cambridge England：1，1′-(4-甲基-2-亚苯基)二[3-甲苯基)]硫脲；和N-(5-氯-2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基脲。
下列式(I)化合物可以按照上述实施例和反应方案制备，或者按照其各自引用的化学文摘的方法制备：1-(间甲氧苯基)-3-(2-羧基苯基)脲；1-(邻甲氧苯基)-3-(2-羧基苯基)脲；1-(2-羧基苯基)-3-(3，4-二氯苯基)脲；和1-(2-羧基苯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲。
                            治疗方法
式(I)、(Ia)、(II)和(III)化合物或其可药用盐可用于制备预防性或治疗性治疗人或其他哺乳动物的、由哺乳动物细胞(例如、但不限于单核细胞和/或巨噬细胞)过多或失控产生IL-8细胞因子或者由其他与IL-8α或β受体(也称作I型或II型受体)结合的趋化因子所引起或恶化的疾病状况。
因此，出于本发明的目的，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)和(III)化合物具有相同的剂量，并且给药制剂可以如式(I)那样互换使用。
因此，本发明提供了治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子是与IL-8α或β受体结合的，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。尤其是，趋化因子是IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2。
式(I)化合物以足以抑制细胞因子功能，特别是IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2的量给药，由此可以使其生物学下调至生理机能的正常水平，或者在某种情况下下调至低于正常的水平，从而改善疾病状况。在本发明中，异常的IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2水平例如是指：(i)游离的IL-8水平大于或等于1微微克/mL；(ii)任何细胞结合的IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2水平大于正常的生理水平；或(iii)IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2的含量高于分别产生IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2的细胞或组织中的基础水平。
许多其中IL-8过多或失控产生的疾病状况与这些疾病的恶化和/或引起有关。趋化因子介导的疾病包括牛皮癣、特应性皮炎、关节炎、气喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠疾病、节段性回肠炎、溃疡性结膜炎、中风、脓毒性休克、内毒素休克、格兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、心和肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、移植物对宿主的反应、阿耳茨海默氏病、同种移植物排斥、疟疾、再狭窄、血管生成或不希望的造血干细胞释放。
这些疾病的主要特征是大量中性白细胞浸润、T-细胞浸润或新血管生长，并且与IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2的产生增加有关，正是由于它们的产生增加造成中性白细胞向炎性部位或内皮细胞方向性生长的趋化性。与其他炎性细胞因子(IL-1、TNF和IL-6)相反，IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2具有独特的促进中性白细胞趋化性、酶释放(包括、但不限于弹性硬蛋白酶释放)和过氧化物产生与活化的性质。通过IL-8 I型或II型受体作用的α-趋化因子、尤其是GROα、GROβ、GROγ或NAP-2可以通过促进内皮细胞方向性生长促进肿瘤的新血管生成。因此抑制IL-8引起的趋化性或活化作用将会导致直接减少中性白细胞浸润。
式(I)化合物以足以抑制IL-8与IL-8α或β受体结合的量给药，从而抑制与这些受体的结合，例如以中性白细胞趋化性和活化的减少为证据。式(I)化合物是IL-8结合抑制剂的发现是以式(I)化合物在本文所述的体外受体结合实验中的作用为基础的。已经表明式(I)化合物是重组I型和II型IL-8受体的抑制剂。优选该化合物仅是一种受体、优选II型受体的抑制剂。
本文所有术语″IL-8介导的疾病或疾病状况″是指其中IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2起作用的任何和所有疾病状况，IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2或者通过它们自身的产生发挥作用，或者通过它们引起另一种单核因子释放、例如但不限于IL-1、IL-6或TNF发挥作用。因此，其中例如IL-1是主要成分、并且作为对IL-8的响应它的产生或作用加剧的疾病状况应该被认为是IL-8介导的疾病状况。
本发明化合物适用的疾病包括牛皮癣、特应性皮炎、关节炎、气喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠疾病、节段性回肠炎、溃疡性结膜炎、中风、脓毒性休克、内毒素休克、格兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、心和肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、移植物对宿主的反应、阿耳茨海默氏病、同种移植物排斥、疟疾、再狭窄、血管生成、动脉粥样硬化、骨质疏松、龈炎或不希望的造血干细胞释放。
本发明化合物还适用于治疗由呼吸病毒(包括、但不限于鼻病毒和流感病毒)、疱疹病毒(包括、但不限于I型和II型单纯性疱疹病毒)和肝炎病毒(包括、但不限于肝炎B和肝炎C病毒)引起的疾病。
本文所用术语″趋化因子介导的疾病或疾病状况″是指其中与IL-8α或β受体结合的趋化因子起作用的任何和所有疾病状况，例如、但不限于IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2。这包括其中IL-8起作用的的疾病状况，IL-8或者通过其自身的产生发挥作用，或者通过其引起另一种单核因子释放、例如但不限于IL-1、IL-6或TNF发挥作用。因此，其中例如IL-1是主要成分、并且作为对IL-8的响应它的产生或作用加剧的疾病状况应该被认为是IL-8介导的疾病状况。
本文所用术语″细胞因子″是指任何分泌的多肽，它们影响细胞的功能，并且是调节免疫、炎性或生血反应中细胞间相互作用的分子。细胞因子包括、但不限于单核因子和淋巴因子，而不管是由哪种细胞产生的。例如，单核因子通常是指单核细胞例如巨噬细胞和/或单核白细胞产生和分泌的因子。然而，许多其他细胞也产生单核因子，例如自然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱细胞、中性白细胞、内皮细胞、脑星形细胞、骨髓基质细胞、表皮角化细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子通常是指由淋巴细胞产生的因子。细胞因子的实例包括、但不限于白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子β(TNF-β)。
与上述术语″细胞因子″类似，本文所用术语″趋化因子″是指任何分泌的多肽，它们影响细胞的功能，并且是调节免疫、炎性或生血反应中细胞间相互作用的分子。趋化因子主要是通过细胞跨膜分泌的，并使得特定的白血细胞和白细胞、中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、T-细胞、B-细胞、内皮细胞和平滑肌细胞具有趋化性以及活化。趋化因子的实例包括、但不限于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2、IP-10、MIP-1α、MIP-β、PF4和MCP1、2和3。
为了将式(I)化合物或其可药用盐用于治疗，通常按照标准的药学实践将其配制成药物组合物。因此，本发明还涉及含有有效、无毒量式(I)化合物及可药用载体或稀释剂的药物组合物。
式(I)化合物、其可药用盐和含有它们的药物组合物可以方便地通过任何常规给药途径施用，例如口服、局部、非肠道或吸入给药。式(I)化合物可以以常规剂型给药，该常规剂型是通过将式(I)化合物与标准的药物载体按照常规方法结合制成的。式(I)化合物还可以与已知的第二种治疗活性化合物结合、以常规剂型给药。根据所需的制剂形式，这些方法包括将各分成混合、造粒和压片或者溶解。可以理解，可药用载体或稀释剂的形式和特性取决于与其结合的活性成分的含量、给药途径以及其他公知的可变因素。从与制剂中的其他成分相容的意义上讲，载体必须是″可接受的″，并且不能对接受其治疗者造成伤害。
所使用的可药用载体可以是例如固体或液体的。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域公知的延时物质，例如纯的甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或者与蜡的混合物。
可以使用多种药物形式。因此，如果使用固体载体，可以将制剂压片、以粉末或小丸的形式置于硬明胶胶囊中、或者制成糖锭或锭剂。固体载体的含量可以在很宽的范围内变化，但是优选约25mg至约1g。当使用液体载体时，该制剂是糖浆、乳液、软明胶胶囊、无菌注射液如安瓿或非水液体悬浮液。
式(I)化合物可以通过非系统给药的方式局部施用，包括将式(I)化合物施于表皮上或口腔中，以及将化合物滴注到耳、眼和鼻中，这样化合物就不会大量地进入血流中。相反，系统给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适于局部给药的制剂包括适于经皮肤渗透到炎性部位的液体或半固体制剂，例如搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适于对眼、耳或鼻给药的滴剂。对于局部给药，活性成分可以占制剂重量的0.001％-10％w/w，例如1％-2％w/w。当然，其含量也可以高达占制剂的10％w/w，但是优选少于5％w/w，更优选0.1％-1％w/w。
本发明的洗剂包括适用于皮肤或眼的那些。眼用洗剂可以含有无菌水溶液，其中任选的含有杀菌剂，并且可以按照与制备滴剂相似的方法进行制备。用于皮肤的洗剂或搽剂还可以含有使皮肤快干和冷却的试剂，例如醇或酮，和/或增湿剂例如甘油或油如蓖麻油或花生油。
本发明的乳膏、软膏或糊剂是外部使用的活性成分的半固体制剂。它们可以通过将细分散的或粉末状的活性成分本身或其在水或非水液体中的溶液或悬浮液借助合适的机器与多脂或非多脂的基质混合制成。基质可以包括烃如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；胶浆；天然来源的油如杏仁，玉米，花生，蓖麻或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如硬脂酸或油酸与醇例如丙二醇或大粒凝胶的混合物。制剂中可以掺入任何适宜的表面活性剂例如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，如脱水山梨醇酯或其聚氧化乙烯衍生物。还可以含有悬浮剂例如天然胶、纤维素衍生物或无机物如silicaceoussilicas，以及其他成分如羊毛脂。
本发明的滴剂可以包括无菌水或油溶液或悬浮液，并且可以通过将活性成分溶解在合适的杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂的水溶液中进行制备，并且优选其中含有表面活性剂。然后过滤使所得溶液澄清，转入合适的容器中，然后密封容器，并用高压灭菌法或在98-100℃保持半小时灭菌处理。或者，该溶液可以通过过滤灭菌，并采用无菌技术将其转入容器中。适于作为滴剂中包涵物的杀菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、氯化苄烷铵(0.01％)和醋酸洗必太(0.01％)。制备油溶液的合适的溶剂包括甘油、稀释的醇和丙二醇。
式(I)化合物可以经非肠道给药，即通过静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。通常优选的是皮下或肌内形式的非肠道给药。这种给药方式的合适的剂型可以通过常规技术制备。式(I)化合物还可以通过吸入给药，即通过鼻内和口腔吸入给药。这种给药方式的合适的剂型例如气雾剂或压力定量气雾剂可以通过常规技术制备。
对于本发明公开的式(I)化合物的所用应用方法，日口服剂量方案优选为约0.01至约80mg/kg总体重。日非肠道剂量方案优选为约0.001至约80mg/kg总体重。日局部剂量方案优选为0.1mg-150mg，每天给药1-4次，优选2-3次。日吸入剂量方案优选为约0.01mg/kg至约1mg/kg/天。本领域专业人员还应该认识到，式(I)化合物或其可药用盐的最佳用量和每次给药的时间间隔将取决于所治疗疾病的性质和程度，给药的剂型、途径和部位，以及所治疗的具体患者，并且最佳用量可以通通过常规技术确定。对于本领域专业人员同样显而易见的是，式(I)化合物或其可药用盐最佳的疗程，即在一定的天数中每天给予式(I)化合物或其可药用盐的次数，可以由本领域专业人员采用常规过程的治疗测定试验进行确定。
下面将参照下列生物学实施例对本发明进行说明，这些实施例仅仅是说明性的，而非意在限制本发明的范围。
                   生物学实施例
本发明化合物的IL-8和Gro-α趋化因子抑制作用通过下列体外实验进行测定：受体结合实验：
由Amersham Corp.，Arlington Heights，IL得到[125I]IL-8(人重组物)，其比活性为2000 Ci/mmol。由NEN-New England Nuclear得到Gro-α。所有其他化学试剂均是分析级的。如上所述，高水平的重组人IL-8α和β受体分别在中国仓鼠卵细胞中表达(Holmes，等，Science，1991，253，1278)。按照上述方案使中国仓鼠卵膜均化(Haour，等，J BiolChem.，249 pp 2195-2205(1974))。只是将均化缓冲物加入10mMTrisHCL、1mM MgSO4、0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mMPMSF(α-甲苯磺酰氟)、0.5mg/L白胃素(pH7.5)中。使用Pierce Co.的微量分析试剂盒，以牛血清白蛋白作为标准品，测定膜蛋白浓度。所有的分析均是在96-孔微滴板上进行。每一反应混合物在含1.2mM MgSO4、0.1mM EDTA、25mM NaCl和0.03％CHAPS的20mM Bis-Trispropane和0.4mM Tris HCl缓冲液(pH8.0)中含有125I IL8(0.25nM)或125I Gro-α和0.5μg/mL IL-8Rα或1.0μg/mL IL-8Rβ膜。此外，加入预先溶解在DMSO中的令人关注的药物或化合物，以达到0.01nM至100uM的终浓度。由加入125I-IL-8开始该实验。在室温1小时后，用Tomtec 96-孔收集器将该板收集到玻璃纤维滤器上，该滤器是用1％聚亚乙基亚胺/0.5％BSA阻断，并用25mM NaCl、10mMTris HCl、1mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.03％CHAPS(pH7.4)洗涤3次。然后将滤器干燥，并用Betaplate液体闪烁计数器计数。在本发明中，重组的IL-8 Rα或I型受体还可以称作非自由的(non-permissive)受体，并且重组IL-8 Rβ或II型受体还可以称作自由受体。
在本发明实施例1-150的合成化学一节中提及的所有式(I)至(III)化合物的实例和另外购买的化合物均证明在IL-8受体抑制的自由模型中IC50值为约45至约＜1μg/mL。还发现在大约同样的水平，所有这些化合物均是Gro-α结合的抑制剂。已发现化合物1-(2-羧基苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)脲的活性为约75μg/mL。
已发现，在上面列出的试验剂量水平内，通常以高达45μg/mL的浓度试验的下列化合物未显示IL-8受体拮抗作用水平。这些化合物是：1-(4-氯-α，α，α-三氟-3-甲苯基)-3-[2-(4-氯苯基)硫基]-5-氯苯基脲；1-(6-氯-α，α，α-三氟-3-甲苯基)-3-[2-(4-氯苯氧基)-5-氯苯基]脲；1-(2-巯基苯基)-3-苯基-2-硫脲；1-(2-羟基苯基)-3-苯基-2-硫脲；3，3′-(硫碳酰二亚氨基)二[4-羟基苯甲酸]；m，m′-(1，3-亚硫脲基)二(4-羟基苯甲酸)；1-(2-甲苯基)-3-(3-氯-6-羟基苯基)-2-硫脲；1-[(2-羟基-4-氨基苯基)]-(3-苯基)脲；N-(2-羧基-4-三氟甲基苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；N-(2-羧基苯基)-N′-(2，5-二氯苯基)脲；1-(2-羧基苯基)-3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲；2-[2-[3-(4-溴苯基)脲基]-4-三氟甲基苯氧基]苯甲酸；2-[2-[3-(4-氯苯基)脲基]苯氧基]苯甲酸；2-[2-[3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基]苯氧基]苯甲酸；N-(2-羟基苯基)-N′-苯基脲；N-[2-羟基-5-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯基脲；N-[4-羧基-2-羟基苯基]-N′-苯基脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-硝基苯基)脲；1-(2-羧基苯基)-3-(2，6-二甲苯基)脲；1-(6-羧基-2，4-二氯苯基)-3-(2，4，6-三氯苯基)脲；1-(2-羧基苯基)-3-(2，5-二甲氧基苯基)脲；1-(2-羧基苯基)-3-(2-甲基苯基)脲；1-[(2-羟基苯基)-3-(2-甲基)-5-硝基苯基]脲；1-(2，5-二氯苯基)-3-(2-羟基-4-硝基苯基)脲；1-(2-羧基苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)脲；N-(2-苯磺酰氨基苯基)-N′-苯基脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-乙氧羰基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧羰基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-乙氧羰基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-苯氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-丙基苯基)脲；N-(4-三氟甲基-2-(4-硝基苯磺酰基)氨基]-N′-苯基脲；N-(3-羧基苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲；N-(4-三氟甲基-2-(甲基磺酰基)氨基]-N′-苯基脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(异丙基)苯基]脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，6-二甲基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氟-5-硝基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基-4-硝基苯基)脲；N-(2-羟基-1-萘基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-5-乙基磺酰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3，4-二氯苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(4-苯基苯基)脲；N-[2-(2-羧基苯磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲；N-[2-[(2，5-二氯噻吩-3-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3，4-二氯苯基)-N′-(2，4-二甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-3，4-二氯苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2，4-二甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(2，4-二甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-异丙基苯基)-N′-(2，4-二甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(2，4-二甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(2，4-二甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(2，3-二甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-5-乙基磺酰基苯基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-5-乙基磺酰基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲；N-(2-羟基-5-乙基磺酰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-5-乙基磺酰基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-5-乙基磺酰基苯基)-N′-(2，4-二甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-5-乙基磺酰基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2，4-二甲氧基苯基]脲；N-[2-羟基-3，4-二氯苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲；和N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲。趋化性分析：
如在Immunology，vol.I，Suppl 1，Unit 6.12.3.中的通行方案(Current Protocols)所述，在中性白细胞趋化性分析中证明这些化合物的体外抑制性质，该文献公开的内容全部结合在本文中作为参考。如在Immunology Vol.I，Suppl 1 Unit 7.23.1中的通行方案所述，从人血中分离中性白细胞，该文献公开的内容全部结合在本文中作为参考。将浓度为0.1-100nM的化学引诱物IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2置于48多孔室(Neuro Probe，Cabin John，MD)的底部室中。两室之间以5um聚碳酸酯滤膜分隔。当对本发明化合物进行试验时，在恰好将细胞加入上部室中之前，将其与细胞混合(0.001-1000nM)。在约37℃和5％CO2存在下，在保湿培养器中培养约45-90分钟。培养结束时，除去聚碳酸酯膜，洗涤顶部，然后采用Diff Quick染色方案(Baxter Products，McGaw Park，IL，USA)将膜染色。用显微镜对已经对趋化因子产生趋化性的细胞计数。通常，对每一样品的四个区域进行计数，将这些数据平均得到迁移细胞的平均数。对每一样品重复进行三次试验，并且对每一化合物重复进行至少四次试验。某些细胞(阳性对照细胞)中不加化合物，这些细胞表现出最大的细胞趋化性应答。如果需要阴性对照(未刺激的)，则不向底部室中加入趋化因子。在阳性对照与阴性对照之间的差别表示了细胞的趋化活性。弹性蛋白酶释放分析：
对本发明化合物进行试验，以测定其防止从人中性白细胞中释放弹性蛋白酶的能力。如在Immunology Vol.I，Suppl 1 Unit 7.23.1中的通行方案所述，从人血中分离中性白细胞。将PMN 0.88×106细胞悬浮在林格氏溶液(NaCl118，KCl 4.56，NaHCO3 25，KH2PO4 1.03，葡萄糖11.1，HEPES 5mM，pH7.4)中，并向96孔板的每一孔中加入50ul。向该板中加入50ul实验化合物(0.001-1000nM)、50ul(20ug/ml)细胞松弛素B和50ul林格氏缓冲液。使这些细胞温热(37℃，5％CO2，95％RH)5分钟，然后加入最终浓度为0.01-1000nM的IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2。反应进行45分钟，然后将96孔板离心(800xg 5分钟)，并取出100ul上清液。向96孔板中加入该上清液，然后加入最终浓度达6ug/ml的溶解在磷酸盐缓冲的盐水中的人造弹性蛋白酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Nova Biochem，La Jolla，CA)。将该板立即置于荧光96孔板读数器(Cytofluor 2350，Millipore，Bedford，MA)下，并按照Nakajima等，J.Biol Chem 2544027(1979)的方法，以3分钟的间隔采集数据。通过测定MeOSucAla-Ala-Pro-Val-AMC降解的速度计算弹性蛋白酶从PMN中释放的量。
上面的描述充分公开了本发明、包括其优选的具体实施方案。对本文特别公开的具体实施方案的修改和改进包括在下列权利要求的范围内。无需进一步的加工，可以相信，本领域专业人员可以采用前面的说明，充分地利用本发明。因此，本文的实施例仅仅是说明性的，而不是以任何方式限制本发明的范围。要求了独占性或排他性的本发明的具体体现如下所定义。

Claims (12)

1.治疗哺乳动物趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子与哺乳动物中IL-8α或β受体结合，所述疾病选自疟疾、再狭窄、血管生成、动脉粥样硬化、骨质疏松、龈炎、不希望的造血干细胞释放和由呼吸病毒、疱疹病毒和肝炎病毒、包括但不限于肝炎B和肝炎C病毒引起的疾病，该方法包括所述给哺乳动物施用有效量的式(I)或其可药用盐：
Figure A0080904500021
其中
X是氧或硫；
R是任何具有可电离氢的和pKa值为10或小于10的功能基部分；
R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个R1部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
t是0、或1或2的整数；
s是1-3的整数；
R4和R5独立地为氢、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环C1-4烷基，或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成可以任选包括其他杂原子的5-7元环，所述杂原子选自O/N/S；
Y独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C1-10烷基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、C(O)OR12、OC(O)R11、NR4C(O)R11；或者两个Y部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO-或5-6元不饱和环；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢、C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、任选被取代的杂环、或任选被取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢、C1-10烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基。
2.权利要求1的方法，其中可电离氢的pKa值为3-10。
3.权利要求2的方法，其中R是羟基、羧酸、巯基、-SR2-OR2、-NH-C(O)Ra、-C(O)NR6R7、-NHS(O)2Rb、-S(O)2NHRc、NHC(X)NHRb或四唑基；
其中R2是取代的芳基，杂芳基或杂环，该杂环具有提供pKa值为10或小于10的可电离氢的功能基部分；
R6和R7独立地为氢或C1-4烷基，或者R6和R7与和它们相连的氮原子一起形成可以任选地含有其他杂原子的5-7元环，所述杂原子选自氧、氮或硫；
Ra是烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，所有这些基团可以任选地被取代；
Rb是NR6R7、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环、杂环C1-4烷基、杂环C2-4链烯基、樟脑，所有这些基团都可以任选地被下列基团独立地取代1-3次：卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NR9C(O)Ra、C(O)NR6R7、S(O)3H或C(O)OC1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基；
Rc是烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4烯基、杂环、杂环C1-4烷基或杂环C2-4烯基，所有这些基团都可以任选地被下列基团独立地取代1-3次：卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NR9C(O)Ra、C(O)NR6R7、S(O)3H或C(O)OC1-4烷基。
4.权利要求3的方法，其中R2任选地被下列基团取代1-3次：卤素、硝基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、SH、-C(O)NR6R7、-NH-C(O)Ra、-NHS(O)Rb、S(O)NR6R7、C(O)OR8或四唑基环。
5.权利要求3的方法，其中R是OH、-NHS(O)2Rb或C(O)OH。
6.权利要求1的方法，其中R1是卤素、氰基、硝基、CF3、C(O)NR4R5、链烯基C(O)NR4R5、C(O)R4R10、链烯基C(O)OR12、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基或S(O)NR4R5。
7.权利要求1的方法，其中Y是卤素、C1-4烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷氧基、亚甲基二氧基、NR4R5、C1-4烷硫基、芳硫基、卤代烷氧基、任选被取代的C1-4烷基、羟烷基。
8.权利要求1的方法，其中R是OH，SH或NHS(O)sRb并且R1被吸电子基团在3-位、4-位取代或在3，4-位二取代。
9.权利要求1或8的化合物，其中Y在2′-位或3′-位被一取代或在单环的2′-或3′-位被二取代。
10.权利要求1、8或9的化合物，其中n和m各自等于1或大于1。
11.权利要求1的方法，其中R是羧酸并且R1是氢，或者R1在4-位被取代。
12.权利要求1的方法，其中化合物或其可药用盐选自：N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2，3-亚甲基二氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲；N-(3-氯-2-羟基苯基)-N′-(溴苯基)脲；N-(2-羟基-3-甘氨酸甲基酯羰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(3-硝基-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3，4-二氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(3-氰基-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-4-氰基苯基-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲基苯基)脲；N-(2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲；N-(3-三氟甲基-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(3-苯基氨基羰基-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲；N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲；N-(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基-N′-(2-溴苯基)脲；(E)-N-[3-[(2-氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羟基-3，4-二氯苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲；N-(2-羟基-3，4-二氯苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲；N-(2-羟基-3，4-二氯苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；和N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；或其可药用盐。
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