CN1334801A - 作为整联蛋白拮抗剂的新的联苯基和类似联苯基的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及联苯基和联苯基－类似化合物,它们的制备以及它们作为药用组合物、作为整联蛋白拮抗剂的用途,特别是在制备用于治疗和预防下列疾病的药用组合物中的用途:癌症、动脉硬化、再狭窄、溶骨性疾病如骨质疏松和眼疾。根据本发明的化合物具有式(1),其中R1、R2、U、V、A、B、W、R3、C和R4具有如权利要求书中定义的意义。

Description

作为整联蛋白拮抗剂的新的联苯基和类似联苯基的化合物
发明领域
本发明涉及新的联苯基和类似联苯基的化合物，它们的制备以及它们作为药用组合物、作为整联蛋白拮抗剂的用途，特别是在制备用于治疗和预防下列疾病的药用组合物中的用途：癌症、动脉硬化、再狭窄、溶骨性疾病如骨质疏松、类风湿性关节炎和眼疾。
发明背景
整联蛋白为在细胞表面发现的异源二聚体跨膜蛋白质，它在细胞与胞外基质的附着方面起重要作用。它们识别胞外基质上的细胞外糖蛋白如纤连蛋白或玻连蛋白，这种识别是通过在这些蛋白中出现的RGD序列(RGD为氨基酸序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的单个字母代码)实现的。
一般来说，整联蛋白，例如，玻连蛋白受体(也称作αvβ3受体，或者称作αvβ5受体或GpIIb/IIIa受体)在诸如细胞迁移和细胞-基质附着的生物过程中起重要作用，因而在其中这些生物过程为关键步骤的疾病中起重要作用。举例来说，可以提及的有癌症、骨质疏松、动脉硬化、再狭窄(经皮经管腔血管成形术后狭窄的复发)和眼疾。
αvβ3受体大量出现于，例如生长中的内皮细胞上，并使它们与胞外基质的附着成为可能。因此，αvβ3受体在参与血管生成，即新血管的形成中起重要作用，而新血管的形成是肿瘤生长和癌的转移形成中的重要先决条件。而且，它也负责破骨细胞(即吸收矿化组织的细胞)和骨结构之间的相互作用。骨组织降解的第一步在于破骨细胞附着于骨上。这种细胞-基质的相互作用是通过αvβ3受体产生的，这是相应的整联蛋白在该过程中担负重要角色的原因。溶骨性疾病如骨质疏松是由骨形成和骨破坏之间的平衡失调，即由破骨细胞聚集引起的骨质吸收占优势所引起的。
能够证明阻断上述受体是治疗此类疾病的重要起点。如果生长中的内皮细胞对胞外基质的附着经阻断其合适的整联蛋白受体而被抑制时(例如通过环肽或单克隆抗体来抑制)，则所述内皮细胞凋亡。因而血管生成就不会发生，这导致肿瘤生长的停止甚或消退(参见如Brooks等，Cell，79卷，1157-1164，1994)。
而且，肿瘤细胞的侵袭特性及其转移形成的能力，在其αvβ3受体被抗体阻断时，会显著降低(Brooks等，J.Clin.Invest.，96卷，1815，1995)。
通过阻断破骨细胞的αvβ3受体可以抑制骨组织的降解，因为这使其不能聚集在骨上而吸收骨中的物质(WO 98/18461，P.1，1.24至P.2，1.13)。
通过用整联蛋白受体拮抗剂来阻断主动脉血管肌肉系统的平滑肌细胞上的αvβ3受体，可以抑制这些细胞迁移进入新血管内膜以及血管成形导致的动脉硬化和再狭窄(Brown等，Cardiovascular Res.，第28卷，1815，1994)。
因此，近年来，一直在寻找用作整联蛋白受体拮抗剂的化合物。例如，WO 98/00395公开对位-取代的苯基苯胺衍生物(I)，其在αvβ3受体测定中的IC50值显示为0.13nM，而在αvβ5受体测定中的IC50值为0.16nM：
Figure A9981612700251
上述化合物(I)具有胍单元，由于该化合物具有在消化道的相对快速清除率，因而口服有效性受到限制。因此，化合物(II)，例如，最好经胃肠外给药(参见，WO 98/00395，P.25，1.31-32)。
另外，WO 98/18461，例如公开了萘基化合物如(II)，其在SPA测定中具有抑制αvβ3受体的0.4-110nM的IC50值：
联苯基核存在于许多药物组成中。到目前为止，进行了许多旨在确立具有联苯基核的整联蛋白拮抗剂的实验，但只导致具有较差活性的化合物。因而，WO 94/12181除了包括通式的大量物质外，实际上描述了作为GpIIb/IIIa受体拮抗剂的联苯基化合物(III)。但未描述这些化合物作为αvβ3或αvβ5受体拮抗剂的用途：
Figure A9981612700262
R＝-CN，-CH2NH2，
Figure A9981612700263
R′＝H，Me
由B.R.Neustadt等制备的联苯基化合物如(IV)显示出作为αvβ3受体拮抗剂的活性，但其远低于已知的整联蛋白拮抗剂的活性，这就是它们不是根据该文献(Bioorg，Med.Chem.Lett.8，2395，1998，特别是第2398页，第二段)的合适的先导结构的原因：
本发明的目的是开发显示出高度活性的、作为整联蛋白拮抗剂，尤其是抑制αvβ3和/或αvβ5受体的化合物。
发明概述
本发明的目的是根据本发明，通过如下定义的取代的联苯基化合物来实现的。特别是，已显示出根据本发明的联苯基化合物具有作为整联蛋白拮抗剂，尤其是抑制αvβ3和/或αvβ5受体的极高活性。
本发明涉及通式(1)的化合物及其生理学上可接受的盐和立体异构体其中R1为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；R2为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基、-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2’、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2；R2’为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；R2”为取代的或未取代的烷基、链烯基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；U为直接的键，或取代的或未取代的亚烷基；V为取代的或未取代的亚烷基、-NR2’CO-或-NR2’SO2-；A和B彼此独立为1，3-或1，4-桥联亚苯基或2，4-或2，5-桥联亚噻吩基，其中的每一个可任选具有另外的取代基，W为直接的键，或取代的或未取代的亚烷基；C为直接的键或
Figure A9981612700281
或
Figure A9981612700282
R3为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R4、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R3连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R4为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R3、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R4连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；X为CHNO2、CHCN、O、N或S；Y为直接的键或任选取代的亚烷基或链炔基；R5不存在，或为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、-NO2、-CN、-COR5’、-COOR5’，或与R3、Y、R4或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的碳环或杂环系，其包括X且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R5’为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基，其可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R6为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基或芳基羰基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R3、R4、Y或R5(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R6连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；前提是，如果A是亚苯基且V是-NR2’CO-或-NR2’SO2-，则C不是直键的键和X不是N。
如果某些变化的取代基在通式中不止一次出现时(如在-NR2’COOR2’中的R2’)，则对于每个取代基的意义可独立选自各自定义给出的目录中的其它的意义。
根据优选的实施方案，本发明涉及通式(1)的化合物，其中R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基、-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2’、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2；R2’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R2”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、1，1，1-三氟丁基、烯丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、4-乙基苯基、-C6H2(CH3)3、2-氯-苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑(campher)-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基-磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基-苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-氯-2-三氟-苯基、2-三氟甲氧基-4-溴-苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、8-喹啉基或下式的基团U为直接的键，V为任选取代的C1-5亚烷基；A为1，3-或1，4-桥联亚苯基，其为未取代的或带有至少一个烷氧基或卤代残基；B为1，3-或1，4-桥联亚苯基，其为未取代的或带有至少一个烷基残基；W为直接的键或任选取代的C1-4亚烷基；C为直接的键或
Figure A9981612700311
或 R3为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、异戊基、新戊基、己基、C1-4-全氟烷基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、烯丙基、丙炔基、苯基、苄基、甲苯基、苯甲酰基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-全氟烷基-C1-4烷基、
Figure A9981612700321
Figure A9981612700331
其中Z为氢、CH3、-NO2或-NH2，或R3与R4、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R3连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R4为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、异戊基、新戊基、己基、C1-4-全氟烷基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、烯丙基、丙炔基、苯基、苄基、甲苯基、苯甲酰基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-全氟烷基-C1-4烷基、残基(a1)至(a51)中的一个，或与R3、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R4连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；X为CHNO2、CHCN、O、N或S；Y为直接的键，或取代的或未取代的亚甲基或次甲基；R5不存在，或为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、-NO2、-CN、-COR5’、-COOR5’，或与R3、Y、R4或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的碳环或杂环4-至6-元环系，其包括X且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R5’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；R6为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、己基、C1-4-全氟烷基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、烯丙基、丙炔基、苯基、苄基、甲苯基、苯甲酰基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-全氟烷基-C1-4烷基、残基(a1)至(a51)中的一个，或与R3、Y、R4或R5(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R6连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子。
根据这个实施方案的特别优选的通式(1)的化合物为这样的化合物，其中R2为-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2’、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2；R2’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R2”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、1，1，1-三氟丁基、烯丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、4-乙基苯基、-C6H2(CH3)3、2-氯-苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基-磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基-苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-氯-2-三氟-苯基、2-三氟甲氧基-4-溴-苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、8-喹啉基或下式的基团以及其它的取代基如上所定义。
在此情况下的特别优选的式(1)化合物为这样的化合物，其中R2为-NR2’SO2R2”或-NR2’COOR2’；R2’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R2”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、1，1，1-三氟丁基、烯丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、4-乙基苯基、-C6H2(CH3)3、2-氯-苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-氯-2-三氟苯基、2-三氟甲氧基-4-溴苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、8-喹啉基或下式的基团A为由一个甲氧基或多至2个氟代残基任选取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；B为任选由甲基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；C为直接的键或
Figure A9981612700382
或
Figure A9981612700383
R5不存在，为-NO2、-CN，或与R3、Y、R4或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的碳环或杂环4-至6-元环系，其包括X且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；以及其它的取代基如上所定义。
根据本实施方案的其它优选的通式(1)化合物为这样的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键；V为-CHR7-或-CHR7(CH2)1-4-；R7为-NR7’SO2R7”、-NR7’COOR7’、-NR7’COR7’、-NR7’CONR7’2或-NR7’CSNR7’2；R7’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R7”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基或8-喹啉基以及其它的取代基如上所定义。
在此情况下的特别优选的通式(1)化合物为这样的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键；V为-CHR7-；R7为-NR7’SO2R7”或-NR7’COOR7”；R7’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R7”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基或8-喹啉基；A为由一个甲氧基或多至2个氟代残基任选取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；B为任选由甲基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；C为直接的键或 W为直接的键或-CH2-基团；X为O或S，Y为直接的键，R5不存在，以及其它的取代基如上所定义。
根据本实施方案的其它优选的通式(1)化合物为这样的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键；V为由一个或多个残基R7任选取代的C1-5亚烷基，所述残基R7选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基、其取代的衍生物，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环类似物、任选取代的链烯基残基或任选取代的链炔基残基；以及其它的取代基如上所定义。
在此情况下的特别优选的通式(1)化合物为这样的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键；V为-CHR7-；R7为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基，或其取代的衍生物，任选取代的链烯基残基，任选取代的链炔基残基；A为由一个甲氧基或多至2个氟代残基任选取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；B为任选由甲基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；C为直接的键或
Figure A9981612700421
W为直接的键或-CH2-基团；X为O或S；Y为直接的键；R5不存在，以及其它的取代基如上所定义。
根据另一个优选的实施方案，本发明涉及通式(1)的化合物，其中R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基、苯乙基、其取代的衍生物，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环类似物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键或任选取代的C1-3亚烷基，V为-NR8CO-或-NR8SO2-；R8为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基、苯乙基、苯丙基、苯氧基乙基或其取代的衍生物；A为1，3-或1，4-桥联亚苯基，或2，4-或2，5-桥联亚噻吩基，它们可以是未取代的或具有至少一个烷氧基或卤代残基；B为1，3-或1，4-桥联亚苯基，其可以是未取代的或具有至少一个烷基残基；W为直接的键或任选取代的C1-3-亚烷基基团；C为
Figure A9981612700431
R3为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、异戊基、新戊基、己基、C1-4-全氟烷基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、烯丙基、丙炔基、苯基、苄基、甲苯基、苯甲酰基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-全氟烷基-C1-4烷基、残基(a1)至(a51)中的一个，或与R4、Y或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R3连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R4为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、异戊基、新戊基、己基、C1-4-全氟烷基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、烯丙基、丙炔基、苯基、苄基、甲苯基、苯甲酰基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-全氟烷基-C1-4烷基、残基(a1)至(a51)中的一个，或与R3、Y或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R4连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；X为CHNO2、CHCN、O或S；Y为直接的键，或取代的或未取代的亚甲基或次甲基；R5不存在；R6为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、己基、C1-4-全氟烷基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、烯丙基、丙炔基、苯基、苄基、甲苯基、苯甲酰基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-全氟烷基-C1-4烷基、残基(a1)至(a51)中的一个，或与R3、Y或R4(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R6连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子。
根据本实施方案的特别优选的通式(1)化合物为这样的化合物，其中U为直接的键或-CHR7-；R7为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基、或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基或吡啶基；A为由一个甲氧基或多至2个氟代残基任选取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；B为任选由甲基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；W为直接的键或-CH2-基团；C为 X为O或S；Y为直接的键；R5不存在，以及其它的取代基如上所定义。
根据本实施方案的另一组特别优选的通式(1)的化合物为这样的化合物，其中A为2，4-或2，5-桥联亚噻吩基，其可以是未取代的或具有至少一个烷氧基残基，以及其它的取代基如上所定义。
以下介绍本发明的其它实施方案。
本发明进一步涉及通式(1)的化合物及其生理上可接受的盐和立体异构体其中R1为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；R2为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基、-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2”、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2；R2’为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；R2”为取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；U为直接的键，或取代的或未取代的亚烷基；V为取代的或未取代的亚烷基、-NR2’CO-或-NR2’SO2-；A和B彼此独立为1，3-或1，4-桥联的、任选另外取代的亚苯基基团；W为直接的键，或取代的或未取代的亚烷基；C为直接的键或 R3为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R4、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R3连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R4为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R3、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R4连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；X为CHNO2、CHCN、O、N或S；Y为直接的键或任选取代的亚烷基或链炔基；R5不存在，或为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、-NO2、-CN、-COR5’、-COOR5’，或与R3、Y、R4或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的碳环或杂环系，其包括X且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R5’为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基，其可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R6为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R3、R4、Y或R5(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R6连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；前提是，如果V是-NR2’CO-或-NR2’SO2-，则C不是直接的键和X不是N。
根据优选的实施方案，本发明涉及通式(1)的化合物，其中R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基、-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2”、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2；R2’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R2”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基-磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基-苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基或8-喹啉基，U为直接的键，V为任选取代的C1-5亚烷基；A为1，3-或1，4-桥联亚苯基，其为未取代的或带有至少一个烷氧基残基；B为1，3-或1，4-桥联亚苯基，其为未取代的或带有至少一个烷基残基；W为直接的键或任选取代的C1-4亚烷基；C为直接的键或
Figure A9981612700481
R3为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、
Figure A9981612700491
Figure A9981612700501
或R3与R4、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R3连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R4为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、残基(a1)至(a29)中的一个，或与R3、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R4连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；X为CHNO2、CHCN、O、N或S；Y为直接的键，或取代的或未取代的亚甲基或次甲基；R5不存在，或为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、-NO2、-CN、-COR5’、-COOR5’，或与R3、Y、R4或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的碳环或杂环4-至6-元环系，其包括X且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R5’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；R6为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、残基(a1)至(a29)中的-个，或与R3、Y、R4或R5(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R6连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子。
根据这个实施方案的特别优选的通式(1)化合物为这样的化合物，其中R2为-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2”、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2；R2’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R2”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基或8-喹啉基，以及其它的取代基如上所定义。
在此情况下的特别优选的式(1)化合物为这样的化合物，其中R2为-NR2’SO2R2”或-NR2’COOR2”；R2’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R2”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基或8-喹啉基；A为任选甲氧基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；B为任选甲基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；C为 W为直接的键；X为O或S；Y为直接的键；R5不存在；以及其它的取代基如上所定义。
根据本实施方案的其它优选的通式(1)化合物为这样的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键；V为-CHR7-或-CHR7(CH2)1-4-；R7为-NR7’SO2R7”、-NR7’COOR7”、-NR7’COR7’、-NR7’CONR7’2或-NR7’CSNR7’2；R7’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R7”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基-磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基-苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基或8-喹啉基，以及其它的取代基如上所定义。
在此情况下的特别优选的通式(1)化合物为这样的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键，V为-CHR7-；R7为-NR7’SO2R7”或-NR7’COOR7”；R7’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R7”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基-磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基-苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基或8-喹啉基；A为任选甲氧基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；B为任选由甲基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；C为 W为直接的键；X为O或S；Y为直接的键；R5不存在；以及其它的取代基如上所定义。
根据本实施方案的其它优选的通式(1)化合物为这样的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键，V为由一个或多个残基R7任选取代的C1-5亚烷基，所述残基R7选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基、其取代的衍生物，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环类似物、任选取代的链烯基残基或任选取代的链炔基残基；以及其它的取代基如上所定义。
在此情况下的特别优选的通式(1)化合物为这样的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键，V为-CHR7-；R7为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基，或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；A为任选甲氧基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；B为任选甲基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；C为
Figure A9981612700561
W为直接的键；X为O或S；Y为直接的键；R5不存在；以及其它的取代基如上所定义。
根据另一个优选的实施方案，本发明涉及通式(1)的化合物，其中R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基、苯乙基、其取代的衍生物，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环类似物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键或任选取代的C1-3亚烷基；V为-NR8CO-或-NR8SO2-；R8为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基、苯乙基、苯丙基、苯氧基乙基或其取代的衍生物；A为1，3-或1，4-桥联亚苯基，其可以是未取代的或具有至少一个烷氧基残基；B为1，3-或1，4-桥联亚苯基，其可以是未取代的或具有至少一个烷基残基；W为直接的键或任选取代的C1-3-亚烷基基团；C为 R3为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、残基(a1)至(a29)中的一个，或与R4、Y或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R3连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R4为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、残基(a1)至(a29)中的一个，或与R3、Y或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R4连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；X为CHNO2、CHCN、O或S；Y为直接的键，或取代的或未取代的亚甲基或次甲基；R5不存在；R6为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、残基(a1)至(a29)中的一个，或与R3、Y或R4(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R6连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子。
根据本实施方案的特别优选的通式(1)化合物为这样的化合物，其中U为直接的键或-CHR7-；R7为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；A为任选甲氧基取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；B为任选甲基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；W为直接的键；Y为直接的键，以及其它的取代基如上所定义。
本发明进一步涉及制备上述具有通式(1)的化合物的方法，
Figure A9981612700591
其包括以下步骤a)使式(2)的羧酸衍生物
Figure A9981612700592
其中P为常规的保护基团，用于进行固相反应的固相或R1如权利要求1所定义；A为就V和L而言，被1，3-或1，4-取代的亚苯基基团，或被2，4-或2，5-取代的亚噻吩基并任选具有其它残基；L为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-SCN、-N2 +或有机金属残基以及如上定义的其它残基；与式(3)的苯基化合物反应
            M-B-W-D              (3)其中M为-H、-I、-N2 +、-COOCOBNO2或有机金属残基；B为就M和W-D而言，被1，3-或1，4-取代的亚苯基基团并任选具有其它残基；W如权利要求1所定义；D为-NO2、-NH2或-CHO；得到式(4)的联苯基或噻吩基-苯基化合物
Figure A9981612700601
其中残基如上所定义；b)如果D不是-NH2，则将残基D转化为相应的氨基基团；和c)如果合适，在制备过程中，对存在的氮原子进行优选次数的衍生化，和/或使获得的化合物转化为游离酸，和/或通过与无机碱或酸或有机碱或酸反应，使所得化合物转化为其生理学上可接受的盐。
在根据本发明的方法中，所有步骤均在式(2)的羧酸衍生物与固相结合当中进行。
此外，根据本发明的方法的优选的实施方案，使式(2)羧酸衍生物，其中L是-F、Cl、-Br或-I而其它的残基如上定义，与式(3)的苯基化合物在钯化合物和膦烷(phosphane)存在下反应，其中M为有机金属残基；而其它的残基如上定义。
在根据本发明的上述方法中，优选使用含有磺酰胺或氨基甲酸酯基团的式(2)的羧酸衍生物，该衍生物是通过式(2)羧酸衍生物的相应前体的氨基基团与磺酰卤或氨基甲酰卤反应形成的。
在根据本发明的上述方法中，更优选在其中D是式(4)化合物的-NO2的情况下，D转化为氨基基团的过程在锡(II)化合物存在下进行。
在根据本发明的上述方法中，更优选在其中D是式(4)化合物的-CHO的情况下，D转化为氨基基团的过程通过在还原条件下与胺反应来进行。
此外，优选其中D是氨基的式(4)化合物可通过该氨基基团与碳酸衍生物或硫代碳酸衍生物反应，随后使其与式NHR4R6的胺反应而转化为脲或硫脲单元，其中R4和R6如上所定义。
本发明进一步涉及药用组合物，其包含至少一种以上定义的化合物。
本发明还涉及以上所述的化合物在生产具有整联蛋白拮抗作用的药用组合物中的用途。
本发明还涉及通式(1)的化合物及其生理学上可接受的盐和立体异构体在生产用于抑制血管生成和/或用于治疗和预防癌症、溶骨性疾病如骨质疏松、动脉硬化、再狭窄、类风湿性关节炎和眼疾的药用组合物中的用途其中R1为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；R2为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基、-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2’、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2；R2’为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；R2”为取代的或未取代的烷基、链烯基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；U为直接的键，或取代的或未取代的亚烷基；V为取代的或未取代的亚烷基、-NR2’CO-或-NR2’SO2-；A和B彼此独立为1，3-或1，4-桥联亚苯基或2，4-或2，5-桥联亚噻吩基，其中的每一个可任选具有另外的取代基；W为直接的键，或取代的或未取代的亚烷基；C为直接的键或
Figure A9981612700621
或
Figure A9981612700622
R3为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R4、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R3连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R4为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R3、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R4连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；X为CHNO2、CHCN、O、N或S；Y为直接的键或任选取代的亚烷基或链炔基；R5不存在，或为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、-NO2、-CN、-COR5’、-COOR5’，或与R3、Y、R4或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的碳环或杂环系，其包括X且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R5’为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基，其可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R6为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基或芳基羰基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R3、R4、Y或R5(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R6连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子。
在此情况下，特别优选使用例如在所附权利要求1-11中任一项所定义的化合物生产药用组合物。
优选实施方案的详述
下面参照优选的实施方案更详细地说明本发明，然而它并不以任何方式对本发明进行限制。在以下的描述中，指出了二价取代基，以使其各自的左端与式(1)化合物的相应的取代基的指定基团的左端连接，而其各自的右端与式(1)化合物的相应的取代基的指定基团的右端连接。例如在式(1)化合物中，如果残基V是-NR8SO2-，则氮原子连接于残基U而硫原子连接于残基A。
根据本发明的化合物包括作为主要结构元素的联苯基核，该联苯基核将一具有末端羧基的残基与一包括至少一个在主链上的氮原子的残基桥接，所述含氮原子残基为氨基、酰胺基、脲基、硫代酰胺基、硫脲基、脒基、烯胺基或胍基的成分并任选可结合到环系中。在联苯基核中，位于邻近末端羧基的苯环A可由噻吩环任选置换。除了上述残基之一外，联苯基核还可带有其它的取代基。
末端羧基单元可作为游离羧酸或作为酯存在。在末端羧基单元被酯化的情况下，原则上，根据本发明，可以使用根据常规方法获得的且在人体内可代谢为游离羧酸的所有羧酸酯，例如相应的烷基酯、环戊基酯、芳基酯及其杂环类似物，其中优选烷基酯、环烷基酯和芳基酯，醇的残基可携带其它的取代基。特别优选C1-6烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、异戊酯、新戊酯、己酯、环丙酯、环丙甲酯、环丁酯、环戊酯、环己酯，或芳基酯如苯酯、苄酯或甲苯基酯。
上述酯可以用作抑制血管生成和/或治疗本文开始时提及的疾病的前药，这些疾病有例如癌症、骨质疏松、动脉硬化、再狭窄、类风湿性关节炎或眼疾，因为这些酯在动物和人体内容易转化为相应的羧酸。然而，为治疗上述疾病，根据本发明的通式(1)化合物优选以作为游离羧酸存在的末端羧基的形式使用。
就医学用途而言，根据本发明的通式(1)化合物也可以以其生理学上可接受的盐的形式使用。根据本发明，生理学上可接受的盐应被理解为意指非毒性的盐，它通常可通过使根据本发明的通式(1)化合物与常规用于该目的的无机碱或酸，或有机碱或酸反应而获得。根据本发明的通式(1)化合物的优选盐的实例有相应的碱金属盐例如锂、钾或钠盐，相应的碱土金属盐如镁或钙盐，季胺盐如三乙铵盐、乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐和戊酸盐，以及用于医学目的的其它盐。
末端羧基单元通过亚烷基链连接于联苯基核或噻吩-苯基-核上，该亚烷基链可任选携带其它的取代基。在某些限制下，有可能控制本发明的化合物拮抗整联蛋白受体，例如，特别是αvβ3或αvβ5受体的生物学活性，此种拮抗作用是通过末端羧基单元和位于连接在联苯基核或噻吩-苯基-核的苯环B上的残基主链中的氨基、酰胺基、脲基、硫代酰胺基、硫脲基、脒基、烯胺基或胍基的氮原子之间的距离决定的，其中在存在于各残基的主链中的氮原子超过一个的情况下，位于邻近该核的苯环B的氮原子是决定性的。除了联苯基核或噻吩-苯基-核外，位于这两个结构元素之间的主链的原子最好不超过6个。然而，更优选这样的化合物，其中除了联苯基核或噻吩-苯基-核外，位于末端羧基单元和位于连接在联苯基核或噻吩-苯基-核的苯环B上的残基主链上的氨基、酰胺基、脲基、硫代酰胺基、硫脲基、脒基、烯胺基或胍基的氮原子之间主链的其它原子少于6个。根据本发明，特别优选的化合物为这样的化合物，其中上述氨基、酰胺基、脲基、硫代酰胺基、硫脲基、脒基、烯胺基或胍基的氮原子直接连接于或通过-CH2-基团连接于联苯基核或噻吩-苯基-核的苯环B上，同时所述末端羧基单元和联苯基核或噻吩-苯基-核的苯环A被主链上的2-4个原子隔开。
或者，连接末端羧基单元和联苯基核或噻吩-苯基-核的苯环A的亚烷基链可在形成亚烷基链的任何碳原子上携带其它的取代基。这些取代基可选自：氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基、-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2’、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2，其中R2’可以为氢、取代的或未取代的烷基、链烯基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基和R2”可以为取代的或未取代的烷基、链烯基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基。所述烷基残基可优选为C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基。链烯基残基可优选为具有一个或两个双键的C2-C6链烯基，例如，乙烯基、烯丙基、丙-1-烯基、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-1，3-二烯基。环戊基残基可优选为C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基。芳基残基可优选为苯基、苄基或甲苯基。作为取代的芳基的一个例子，可以提及对-氟代苄基。杂环基残基可优选为吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、硫代噁唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉、嘧啶、咪唑、噻唑、吡唑、异噁唑和苯并噻二唑。链烯基残基可以是末端的或内部的E-或Z-烯烃单元。或者上述残基可带有一个或多个C1-6烷基残基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C3-7-环烷基残基如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，芳基残基如苯基、苄基、甲苯基、萘基，杂环基残基如吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、噁唑、噻唑、硫代噁唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉，或官能基如连接于杂原子(如氧、硫或氮)的双键、任选取代的氨基、硝基、卤代基团、三氟甲基、羟基、醚基、硫基、巯基、氰基、异腈基、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰胺基、亚砜基或砜基。此外，一个或多个饱和的或不饱和的另外的环可以与上述的环状残基稠合，形成例如萘基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基单元，或其部分或完全的氢化类似物。
在这些任选位于连接末端羧基单元和联苯基核或噻吩-苯基-核的苯环A的亚烷基链上的取代基中，优选的取代基为-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2’、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2，其中R2’可以为氢、取代的或未取代的烷基、链烯基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基，R2”可以为取代的或未取代的烷基、链烯基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基。R2’优选选自氢、C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基，而R2”优选选自：C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基，取代的C1-6烷基，例如，1，1，1-三氟-正丁-4-基，具有一个双键的C2-6链烯基，例如，烯丙基，C3-7环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，如对-氟代苄基、4-乙基苯基、-C6H2(CH3)3、2-氯-苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-氯-2-三氟-苯基、2-三氟甲氧基-4-溴苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、8-喹啉基或下式的基团
根据本发明，特别优选的通式(1)化合物为这样的化合物，其中磺酰胺或氨基甲酸酯基位于连接末端羧基单元和联苯基核或噻吩-苯基-核的苯环A的亚烷基链上。磺酰胺或氨基甲酸酯基优选位于相对于末端羧基的α-或β-位。然而，2个以上的碳原子也可位于末端羧基的羧基碳和磺酰胺或氨基甲酸酯单元的氮原子之间。根据本发明，磺酰胺基团(如果存在)，特别优选在硫原子上携带R2”残基，其选自：苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，如对-氟代苄基、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基-磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、8-喹啉基或下式的基团
如果存在，氨基甲酸酯基团特别优选携带作为醇成分的R2”残基，其选自：C1-6烷基残基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C3-7环烷基残基如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基，且其特别优选苄基残基。
根据另一个方面，本发明涉及通式(1)的化合物，其中末端羧基连接于联苯基核或噻吩基-苯基-核的苯基/噻吩基环A上，而这种连接是通过将亚烷基磺酰胺单元或亚烷基酰胺单元，即-NRSO2-或-NR-CO-基团插入亚烷基链和该核的苯基/噻吩基环A之间实现的，而该核的苯基/噻吩基环A连接于磺酰胺单元的硫原子或酰胺单元的羧基碳原子上。根据以上的详述，在此情况下，末端羧基和磺酰胺或酰胺单元之间的亚烷基链可任选携带其它的取代基，其中优选C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基，芳基如苯基、苄基、苯乙基或甲苯基，杂环残基如吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、硫代噁唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉或嘧啶，或末端的或内部的E-或Z-烯烃单元，或者，其可带有一个或多个C1-6烷基残基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C3-7-环烷基残基如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基，芳基残基如苯基、苄基、甲苯基、萘基，杂环残基如吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、硫代噁唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉或嘧啶，或官能基如连接于杂原子(如氧、硫或氮)的双键、任选取代的氨基、硝基、卤代、羟基、醚基、硫基、巯基、氰基、异腈基、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰胺基、亚砜基或砜基。此外，一个或多个饱和的或不饱和的另外的环可以与上述的环状残基稠合，形成例如萘基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基单元，或其部分或完全氢化的类似物。
根据本实施方案的特别优选的化合物为这样的化合物，其中连接末端羧基和桥联磺酰胺或酰胺单元的亚烷基链在末端羧基单元的α-或β-位具有苯基、氨基苯基、苄基或吡啶基残基。
在这一方面的化合物中，其中磺酰胺或酰胺单元插入相应的亚烷基链和该核的苯基/噻吩基环A之间，末端羧基和桥联磺酰胺或酰胺单元之间的亚烷基链在其主链上最好应包含不超过2个碳原子，以便(如上所述)除了联苯基核或噻吩-苯基-核外，在末端羧基和氨基、酰胺基、脲基、硫代酰胺基、硫脲基、脒基、烯胺基或胍基的氮原子之间存在的原子优选不超过6个，上述含氮基团离连接于联苯基核或噻吩基-苯基-核的苯环B的残基的主链上的B环最近。
桥联磺酰胺或酰胺单元的氮原子可任选携带残基，其选自氢、C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基，C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基，芳基，例如，苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，苯乙基、苯丙基或苯氧基乙基。
联苯基或噻吩基-苯基核为根据本发明的化合物的中心结构元素。该核将苯基/噻吩基环A的残基(包括末端羧基)与苯环B的残基桥接在一起，苯环B上的残基包括其主链上的氨基、酰胺基、脲基、硫代酰胺基、硫脲基、脒基、烯胺基或胍基的至少一个氮原子。但它最好不带有另外的取代基。然而，两个苯基/噻吩基环中的每一个可携带其它的取代基。优选苯基/噻吩基环A，即直接连接于残基(包括末端羧基)的环携带一个或多个另外的C1-6烷基残基，例如，甲基或乙基，卤代残基，例如，氟代、氯代、溴代、碘代，优选一个或两个氟代残基，烷氧基残基、优选C1-6烷氧基残基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基，特别优选一个或多个甲氧基残基，而苯环B，即在其主链上连接包括氨基、酰胺基、脲基、硫代酰胺基、硫脲基、脒基、烯胺基或胍基的至少一个氮原子的残基的环，可携带一个或多个烷基残基，优选C1-6烷基残基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基，C3-7-环烷基残基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别优选一个或多个甲基。在此情况下，A环和B环可彼此独立带有一个或多个上述的其它取代基。
两个苯环可以彼此在1，3或2，4位连接并可连接包括末端羧基的残基和其主链上包括氨基、酰胺基、脲基、硫代酰胺基、硫脲基、脒基、烯胺基或胍基的至少一个氮原子的残基，即包括末端羧基的残基和苯环B可在相对于苯环A的间-或对-位被取代，而同时苯环A和在其主链上包括氨基、酰胺基、脲基、硫代酰胺基、硫脲基、脒基、烯胺基或胍基的至少一个氮原子的残基可在相对于苯环B的间-或对-位被取代，上述取代形式的各种组合对根据本发明的化合物的联苯基核来说是有可能的。在A为噻吩环的情况下，它可相应地与B环和包括末端羧基的残基在2，5或2，4位连接。根据本发明，特别优选这样的化合物，其根据上述定义的联苯基核包括对位-取代的苯环A和对位-取代的苯环B，对位-取代的苯环A和间位-取代的苯环B，间位-取代的苯环A和对位-取代的苯环B，或间位-取代的苯环A和间位-取代的苯环B。根据本发明，特别优选这样的化合物，其根据上述定义的联苯基核包括对位-取代的苯环A和对位-取代的苯环B。根据另一个特别优选的实施方案，该核包括2，5-取代的噻吩环A和间位-取代的或对位-取代的苯环B。
除了联苯基或噻吩基-苯基-核和包括末端羧基的残基外，作为第三种结构元素，根据本发明的化合物具有在其主链上包括氨基、酰胺基、脲基、硫代酰胺基、硫脲基、脒基、烯胺基或胍基的至少一个氮原子的基团。该氮原子可直接连接或通过亚烷基链连接于联苯基或噻吩基-苯基-核的苯环B上。该亚烷基链最好在其主链上含有至多4个碳原子，其中基于上述考虑，除了末端羧基和离苯环B最近的氨基、酰胺基、脲基、硫代酰胺基、硫脲基、脒基、烯胺基或胍基的氮原子之间的联苯基核外，应该存在不超过6个其它原子。作为优选的例子，B环和氨基、酰胺基、脲基、硫代酰胺基、硫脲基、脒基、烯胺基或胍基的氮原子通过-CH2-基团或通过直接的键连接。或者，该亚烷基链可携带选自下列基团的其它取代基：氢、C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基，芳基，例如，苯基、苄基或甲苯基，杂环残基如吡咯、吡咯烷、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、硫代噁唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉或嘧啶，或末端的或内部的E-或Z-烯烃单元，或者可带有一个或多个C1-6烷基残基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，环烷基残基如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基，芳基残基如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基，杂环残基如吡咯、吡咯烷、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、硫代噁唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉或嘧啶，或官能基如连接于杂原子(如氧、硫或氮)的双键、任选取代的氨基、硝基、卤代、羟基、醚基、硫基、巯基、氰基、异腈基、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰胺基、亚砜基或砜基。此外，一个或多个饱和的或不饱和的另外的环可以与上述的环状残基稠合，形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基单元，或其部分或完全氢化的类似物。
位于连接于联苯基或噻吩基-苯基-核的苯环B的残基的主链上的氮原子(其离苯环B最近)可以为任选取代的氨基的成分，或者可以紧邻于-C＝O单元、-CONR2单元、-C＝S单元、-CSNR2单元、-C＝NR单元、-C＝CHNO2单元、-C＝CHCN单元或-CNRNR2单元，因而可以是酰胺基、脲基、硫代酰胺基、硫脲基、脒基、烯胺基或胍基的成分。
在其中位于连接于联苯基核的苯环B的残基主链上的氮原子(其离苯环B最近)为氨基的成分的情况下，其可以是未取代的或可以携带一个或两个取代基，即可以是伯氨基、仲氨基或叔氨基的成分。这些取代基可以是彼此独立的，或同时为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或可以彼此结合并因此与它们连接的氮原子一起形成杂环系。在此情况下，优选的取代基选自氢、C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、异戊基、新戊基或己基，C1-4-全氟烷基，例如CF3，C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，芳基，例如，苯基、苄基或甲苯基，芳基羰基，例如苯甲酰基，杂环残基如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、硫代噁唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶，腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或末端的或内部的E-或Z-烯烃单元，或者可带有一个或多个C1-6烷基残基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C1-4-全氟烷基，例如CF3，C3-7-环烷基残基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，芳基残基，例如，苯基、苄基、甲苯基，萘基、吲哚基，杂环基残基如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、硫代噁唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶，腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或官能基如连接于杂原子(如氧、硫或氮)的双键、任选取代的氨基、硝基、卤代、羟基、醚基、硫基、巯基、氰基、异腈基、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰胺基、亚砜基或砜基。此外，一个或多个饱和的或不饱和的另外的环可以与上述的环状残基稠合，形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基单元，或其部分或完全氢化的类似物。特别优选的取代基为例如氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、1-甲基丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、C1-4-全氟烷基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基、苯甲酰基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-全氟烷基-C1-4烷基、
Figure A9981612700741
Figure A9981612700751
Figure A9981612700761
其中Z为氢、CH3、-NO2或-NH2。
在其中离苯环B最近的氮原子上的两个取代基彼此连接从而形成具有氮原子的杂环系的情况下，所形成的杂环系可选自，例如下列的非排他性的表中：
Figure A9981612700762
其中所示的环系可携带一个或多个选自以下的残基：氢、C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基，芳基，例如，苯基、苄基或甲苯基，杂环残基如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、硫代噁唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶，腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或末端的或内部的E-或Z-烯烃单元，或者可带有一个或多个C1-6烷基残基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C3-7-环烷基残基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基，芳基残基，例如，苯基、苄基、甲苯基，萘基、吲哚基，杂环残基如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、硫代噁唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶，腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或官能基如连接于杂原子(如氧、硫或氮)的双键、任选取代的氨基、硝基、卤代、羟基、醚基，特别是C1-6烷氧基，例如，甲氧基，硫基、巯基、氰基、异腈基、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰胺基、亚砜基或砜基。此外，一个或多个饱和的或不饱和的另外的环可以与上述的环状残基稠合，形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基单元，或其部分或完全氢化的类似物。
上面所示的环系中，优选4-至6-元环系。
如上所述，连接于联苯基或噻吩基-苯基-核的苯环B的残基主链上的氮原子(其离苯环B最近)也可以为下面优选的官能单元之一的成分：
Figure A9981612700781
其中上表并非是所有可能的结构单元的最后的目录。
根据本发明，除了上述优选的结构单元外，也包括其类似物，其中一个或多个4-至6-元环系与所述杂环稠合，例如以上结构单元的相应的苯并稠合的类似物。
在上面所示结构单元中，R3、R4和R6可各自为氢、C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、异戊基、新戊基或己基，C1-4-全氟烷基，例如CF3，C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基或环庚基，芳基，例如，苯基、苄基或甲苯基，C6-10芳基羰基，例如苯甲酰基，杂环基残基如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、硫代噁唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶，腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或末端的或内部的E-或Z-烯烃单元，或者可带有一个或多个C1-6烷基残基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C1-4-全氟烷基，例如CF3，C3-7-环烷基残基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基，芳基残基，例如，苯基、苄基、甲苯基，萘基、吲哚基，杂环残基如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、硫代噁唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶，腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或官能基如连接于杂原子(如氧、硫或氮)的双键、任选取代的氨基、硝基、卤代、羟基、醚基，特别是C1-6烷氧基，例如，甲氧基，硫基、巯基、氰基、异腈基、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰胺基、亚砜基或砜基。特别优选的取代基为例如氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基，或上述残基(a1)至(a51)中的一个。
然而，在以上的结构单元中，R4和R6也可彼此结合并可与它们连接的氮原子一起形成杂环系。这些可以提及的杂环的实例有：
Figure A9981612700801
其中上面的目录为非最终确定的，由R4和R6连接形成的环系可携带一个或多个选自下列的残基：氢、C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基，芳基，例如，苯基、苄基或甲苯基，杂环残基如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、硫代噁唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶，腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或末端的或内部的E-或Z-烯烃单元，或者可带有一个或多个C1-6烷基残基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C3-7-环烷基残基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基，芳基残基，例如，苯基、苄基、甲苯基，萘基、吲哚基，杂环残基如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、硫代噁唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶，腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或官能基如连接于杂原子(如氧、硫或氮)的双键、任选取代的氨基、硝基、卤代、羟基、醚基、硫基、巯基、氰基、异腈基、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰胺基、亚砜基或砜基。此外，一个或多个饱和或不饱和的其它环可以与上述环状残基稠合，形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基单元，或其部分或完全氢化的类似物。在由R4和R6连接形成的环系中，优选优选4-至6-元环系。根据本发明，特别优选其
中残基R3、R4或R6中的至少一个为H的化合物。
另外，在上述结构单元中，R5可以是氢、C1-6烷基残基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C3-7-环烷基残基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基，-NO2、-CN、-COR5’或-COOR5’，其中R5’可以是取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基，其可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子，且优选为C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基，C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，芳基，例如，苯基、苄基、甲苯基，或其取代的衍生物。此外，R5也可与R3、Y、R4或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的碳环或杂环4-至6-元环系，其包括R5连接的X原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子。
而且，在上面的结构单元中，Y可以不存在或可以为在其主链上带有1-5个碳原子的亚烷基或炔烃基单元。根据本发明，优选Y(如果存在)具有包含一个碳原子的主链。此外，Y携带一个或多个选自下列的残基：氢、C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基，芳基，例如，苯基、苄基或甲苯基，杂环残基如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、硫代噁唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶，腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或末端的或内部的E-或Z-烯烃单元，或者可带有一个或多个C1-6烷基残基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，C3-7-环烷基残基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基，芳基残基，例如，苯基、苄基、甲苯基，萘基、吲哚基，杂环基残基如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、硫代噁唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶，腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或官能基如连接于杂原子(如氧、硫或氮)的双键、任选取代的氨基、硝基、卤代、羟基、醚基、硫基、巯基、氰基、异腈基、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰胺基、亚砜基或砜基。另外，一个或多个饱和或不饱和的其它环可以与上述环状残基稠合，形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基单元，或其部分或完全氢化的类似物。此外，Y也可与R3、R4、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的碳环或杂环4-至6-元环系，其可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子。
根据本发明，特别优选的通式(1)的化合物为这样的化合物，其中位于连接苯环B的残基主链中的氮原子(离苯环B最近)为脲或硫脲单元的成分。在此情况下，特别优选的通式(1)的化合物为这样的化合物，其中脲或硫脲单元直接与联苯基核的苯环B连接。
此外，特别优选的通式(1)化合物为这样的化合物，其中位于连接苯环B的残基主链中的氮原子(离苯环B最近)是通过亚甲基连接环B的氨基的成分。该氨基可优选由残基(a1)至(a51)中的一个取代。
本发明包括权利要求1定义的化合物的单一对映体或非对映体以及相应的外消旋体、非对映体混合物和盐。此外，根据本发明，也包括上述化合物的所有可能的互变异构形式。本发明进一步包括通式(1)化合物的纯E和Z异构体及其任何比率的E/Z混合物。非对映体混合物或E/Z混合物可通过层析方法分离为单一的异构体。外消旋体也可通过手性相层析方法或通过外消旋体的析解分离为各自的对映体。
上述化合物可以由市售获得的原料化合物制备。根据本发明的制备方法的基本步骤是，使羧酸(其羧基被保护且其具有至少一个芳基或噻吩基，供给易于进行芳基-芳基偶合反应的残基)与具有至少一个易于进行芳基-芳基偶合反应的残基的苯基化合物反应，其还具有为氨基基团的残基D或可以以简单的方式转化为氨基，如果它已不是氨基基团，则将残基D转化为相应的氨基基团。在制备过程中，对分子中存在的氮原子进行优选次数的衍生化，和/或使获得的化合物转化为游离酸，和/或通过与无机酸或有机酸，或无机碱或有机碱反应，使化合物转化为它的一种生理学上可接受的盐，也可作为进一步的加工步骤包括在内。
用作原料化合物的羧酸或者可经市售获得，或者容易通过标准化学方法，例如本领域技术人员已知的以及标准教科书，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart描述的方法容易地获得。
根据优选的实施方案，用于根据本发明的方法来制备通式(1)化合物的原料为下面的羧酸衍生物：
Figure A9981612700841
类似地，对于噻吩基-苯基化合物而言，使用相应的噻吩基-衍生物。
对于根据本发明的制备方法而言，可通过常规保护基团P对此情况下的羧基进行封闭。这一类型的保护基团是本领域技术人员已知的，没有必要在此一一提到。特别优选羧基被酯化，P为C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基，C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基，芳基，例如，苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物。根据本发明的用于制备通式(1)化合物的方法可在固相上进行，以便获得尽可能经济的实施方法。在此情况下，羧基残基可以与任何通常用于该型反应的固相结合。根据本发明，所用的固相特别优选聚苯乙烯树脂，尤其是市售获得的Wang聚苯乙烯树脂。根据本发明的优选实施方案，R2可以如上所述和V可以为任选取代的C1-5-亚烷基。因此，该优选的实施方案的原料化合物可以描述为丙酸、丁酸、戊酸、己酸或庚酸的衍生物。在羧基的α-位上，这些羧酸衍生物可具有取代基，例如，氢、C1-6-烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基，C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，芳基，例如，苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基、-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2”、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2。如果相应的衍生物不能由市售获得时，所述烷基和环戊基残基以及苄基残基可以通过原料化合物的酯与碱性介质中的合适的烷基、环烷基或苄基的卤化物反应而引入。链炔基残基可以，例如，通过使本发明的原料化合物的α-溴代酯与合适的炔化物的阴离子反应而引入。在苯基残基、链烯基残基和含氮取代基的情况下，所用的原料优选为相应的α-苯基-或α-氨基-羧酸衍生物并且(如果必要)相对于末端羧基的α-C原子上的其它取代基可通过合适的烷基卤引入。上述反应及其实施方法是本领域技术人员熟知的且在标准教科书，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中有详细描述。
为将取代基引入相对于羧基的β-位，有可能建议其本身自相应的α，β-不饱和的羧酸衍生物开始并使这些衍生物在Michael加成反应的意义上与各烷基或环烷基铜酸盐反应。β-取代的衍生物也可通过丙二酸衍生物与醛或酮的缩合而获得。此后，如果需要，另一个取代基可如上所述引入到相对于羧基的α-位。这些反应及其实施也是本领域技术人员熟知的且在标准教科书，例如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中有详细描述。
优选发现于相对于羧基的α-或β-位的残基-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2’、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2优选分别由α-或β-氨基酸制备。根据本发明所用的α-氨基酸是市售获得的，例如，由Novabiochem或Bachem获得。在某些情况下，β-氨基酸可同样由这些公司获得或可根据T.B.Johnson，Journal of the AmericanChemical Society，1936，58或V.A.Soloshonok，Tetrahedron Assymetry，1995，1601的方法制备。这些氨基酸可以，例如，通过保护氨基，随后保护羧酸单元及随后的氨基的去保护，转化为所需的羧基-保护的氨基酸衍生物。可用于此种情况的对于氨基的保护基团是为此目的的已知的所有基团。根据本发明，特别优选使用9-芴基甲氧基羰基(FMOC)作为氨基单元的保护基团。羧酸基团可如上所述被保护或衍生化。如此获得的羧基-保护的α-或β-氨基酸与合适的磺化、甲氨酰化或酰化剂反应，以获得相应的磺酰胺、氨基甲酸酯或酰胺衍生物。磺化剂优选式R2”-SO2Cl的磺酰氯或式R2’-OCOCl的氯代甲酸酯，其中R2’优选选自氢、C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基，C3-7-环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基，而R2”为C1-10烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或樟脑-10-基，芳基，例如，苯基、苄基、甲苯基、基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基或8-喹啉基，或上述环状残基的杂环类似物。特别优选R2”为基残基、苄基残基、2-氯苯基残基、4-氯苯基残基、2，5-二氯苯基残基、2，6-二氯苯基残基、4-三氟甲基苯基残基、樟脑-10-基残基或下式的基团
Figure A9981612700871
也可使用相应的氟化物、溴化物或碘化物，以代替上述磺酰氯或氨基甲酰氯。作为酰化剂，合适的酰卤或羧酸酐与氨基反应，根据本发明，优选合适的C1-6烷基-如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-、叔丁基-、戊基-、异戊基-、新戊基-、己基-，C3-7-环烷基-如环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-，芳基-如苯基、苄基-或甲苯基酰氯或其取代的衍生物。对于制备脲或硫脲残基来说，最好使氨基基团先与碳酸或硫代碳酸衍生物如氯代甲酸酯或硫代光气反应，然后与合适的胺NHR2’2反应。上述反应及其实施也是本领域技术人员熟知的且在标准教科书，例如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中有详细描述。
根据上面的优选实施方案，所用的原料化合物具有必须携带至少一个取代基L的末端苯基单元。该取代基L必须通过一种已知的芳基-芳基偶合方法，由另一个苯基基团取代。根据本发明，L可以为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-SCN、-N2 +或有机金属残基。可以提及的优选的有机金属残基有，例如，镁、铜、硼、锡、锂或铜酸锂残基。
除了残基V和L之外，末端苯基单元可具有一个或多个其它的取代基，优选一个或多个烷氧基残基，特别优选一个或多个甲氧基残基。
如果相应的原料化合物不能由商业获得，通过标准方法，例如，Friedel-Crafts烷基化反应、Friedel-Crafts酰化反应或通过有机金属合成方法，例如，钯-助偶合反应，可将末端苯基单元连接到适宜的羧酸衍生物上，此后，如果适合，可进行进一步的衍生化步骤，这些都是本领域技术人员熟知的且在标准教科书，例如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中有详细描述。
末端苯基单元可以对于残基V和L而言被1，3-或1，4-取代。这些异构体中的每一种，如果不能由市售获得，可以以本领域技术人员已知的方法获得。
根据另一个优选的实施方案，用于根据本发明的方法的制备通式(1)化合物的原料为下面的羧酸衍生物：
为制备噻吩基-苯基-化合物，使用相应的噻吩基-衍生物作为原料。
在此情况下，P和R2如上所述，并且可以以上面解释的方法引入，倘若市售原料化合物不是已经含有这些基团的话。U表示任选取代的亚烷基，并优选为任选取代的C1-3亚烷基。至于在U上的可能的取代基，可参考上面对根据本发明的化合物所作的解释。
例如，在其中U为任选取代的亚甲基的情况下，可使用其它的任选取代的3-氨基丙酸作为原料，用于制备如上所示的化合物，可以使其与芳基磺酰卤，优选芳基磺酰氯反应。所述芳基磺酰氯根据残基L和OAlK所要求存在和位置来选择，L具有与上述相同的意义，OAlK代表一个或多个烷氧基残基，优选一个或多个甲氧基残基。根据本发明的优选的芳基磺酰卤是市售获得的或可通过本领域技术人员熟悉的标准反应制备。上述反应及其实施也是本领域技术人员熟知的且在标准教科书，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中有详细描述。
在根据本发明的所有实施方案中，联苯基或噻吩基-苯基核可通过芳基-芳基偶合产生。一般在此情况下，作为原料化合物的羧酸衍生物的末端苯基/噻吩基上的L残基被下式的苯基化合物置换：
          M-B-W-D             (3)其中
M为-H、-I、-N2 +、-COOCOBNO2或有机金属残基；
B为亚苯基，其对于M和W-D而言被1，3-或1，4-取代且任选具有其它的残基；
W如权利要求1所定义；
D为-NO2、-NH2或-CHO。
可能的偶合反应有，例如，在氯化铝和酸存在下的两个取代的苯基(即L和M为氢)的反应(Scholl反应)，在铜存在下的两个苯基碘的偶合(Ullmann反应)，在碱性条件下的未取代的羧酸衍生物与苯基重氮化合物的反应(Gomberg-Bachmann反应)或加入有机金属试剂的偶合。在这方面值得一提的有：在溴化铊存在下的两个苯基Grignard化合物的偶合，在硝酸银和氢氧化钠存在下的两个有机硼化合物的偶合，在氧存在下的二苯基铜酸锂的反应和苯基卤与有机金属苯基化合物的钯-催化的偶合。这些反应的实施在标准教科书，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中有详细描述。偶合反应的选择取决于反应物中可能的干扰或敏感取代基的存在。然而，对于根据本发明的优选化合物来说，通过在钯化合物，例如，Pd(O)、Pd(II)或Pd(IV)化合物和膦烷如三苯基膦烷存在下，使苯基卤与有机金属苯基化合物偶合生成联苯基核，已证明是特别有利的。
根据与上述的方法类似的方式可以制备噻吩基-苯基化合物。
在此情况下的苯基/噻吩基卤可以是相应的苯基/噻吩基的氟化物、氯化物、溴化物或碘化物，相应的溴化物是特别优选的。所用的有机金属苯基化合物优选是其中金属元素，例如，锌、镁、硼、锂、铜、锡或常规用于此目的的另一种元素直接连接于芳环的物质。根据本发明，特别优选有机硼化合物。除了残基-W-D和金属元素，其它的取代基可连接于芳环。这些取代基优选是一个或多个烷基残基，优选C1-6烷基残基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、C3-7-环烷基残基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别优选一个或多个甲基。如果W存在，即残基D通过任选取代的亚烷基连接于苯环B，则该亚烷基主链的长度必须根据上述的理由进行选择，以使除了联苯基或噻吩基-苯基核外，存在于末端羧基单元和残基D之间生成的式(4)化合物的原子不超过6个。
根据本发明的特别优选的芳基试剂为3-硝基-苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸或3-氨基苯硼酸。
如此引入化合物中的残基D(如果并非已是氨基基团)被转化为氨基基团。在其中D为硝基的情况下，其通过常规的还原剂，例如，氯化锡被还原为相应的氨基基团。在其中D为醛基的情况下，转化为氨基的过程是通过在还原条件下，例如，在原酸酯和还原剂如金属氢化物(如氢化硼)存在下，与胺反应来进行的。如此形成的氨基基团可以随后，例如，通过与如烷基或环烷基卤反应被衍生化。关于可以以这种方式引入的氮原子上的优选的取代基，可参考以上介绍的根据本发明的化合物。
所述胺可转化为方形酸一酰胺，后者依次通过用胺处理而官能化为相应的方形酸的二酰胺。用合适的烷基化试剂，优选1，1-二硫代甲基-2-硝基乙烯处理胺，并随后用另一胺转化，可以进一步将所述胺转化为1，1-二氨基硝基乙烯。
通过用合适的烷基化试剂，优选3，4-双甲硫基-1，2，5噻二唑-1-氧化物处理胺，并随后用另一胺转化，可以进一步将所述胺转化为2，3-二氨基噻二唑。
最后，通过用合适的烷基化试剂，优选氰基亚氨二硫代碳酸二甲酯处理胺，并随后用另一胺转化，可以进一步将所述胺转化为二氨基氰基胍。
通过用脱硫剂如氧化汞使合适的硫脲环合，可将该硫脲转化为杂环如苯并咪唑。
通过用合适的烷基化试剂，优选1，2-二氯代乙基乙醚或2-氯代-1，1-双乙氧基乙烷烷基化，可以生成噻唑。通过用甲基碘烷基化，接着用1，1-二乙氧基-2-氨基乙烷处理，并随后进行酸介导的闭环，可以由硫脲获得咪唑。
根据本发明的优选实施方案，根据本发明的化合物的合成在固相如聚苯乙烯树脂，特别优选市售获得的Wang聚苯乙烯树脂上进行。在此情况下，先使树脂在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中溶胀。然后使作为原料化合物的羧酸通过标准方法结合到树脂上。例如，羧酸与树脂的结合可以在碱如吡啶和活化羧基单元的试剂如酰卤像二氯代苯甲酰氯存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中进行。然而，也可使用常规用于此目的的其它试剂。于室温及常压下搅拌该反应混合物至少2小时，优选12小时，特别优选约24小时，使用过量的羧酸，优选2-至3-倍过量，依据固相的载荷而定。
除去可能未反应的试剂后，如果需要，羧酸结合于树脂的衍生化可无需预先从树脂中分离而进行。根据本发明的优选实施方案，其氨基被保护的氨基酸可如上所述结合到固相上，并且在释放氨基后，再使取代基引入后者中。优选将该氨基磺酰化或氨基甲酰化。为此目的，在辅助的碱如二异丙基乙胺存在下，在溶剂如四氢呋喃(THF)中，用过量的合适的磺酰化或氨基甲酰化试剂的溶液，优选2-至4-倍过量，特别优选约3倍过量，处理结合到固相上的氨基酸，于室温及常压下搅拌该反应混合物至少2小时，优选12小时，特别优选约24小时。获得的磺酰胺或氨基甲酸酯不需要从树脂中分离，而是可在除去可能存在的未反应的反应物后立即进行进一步的反应。
根据本发明的芳基-芳基偶合优选通过，例如，在碱如碳酸钠和常规用于此目的的催化剂如钯(II)盐(优选双-(三苯基膦烷)-氯化钯(II)与三苯基膦烷一起)存在下，在含水媒介中，用合适的式(3)芳基偶合试剂处理结合到固相上的羧酸(其可任选被衍生化，例如如上所述磺酰化或氨基甲酰化)进行。优选在此情况下使用约3-至8-倍，优选约4-或6-倍过量的芳基偶合试剂(根据本发明其特别为3-硝基苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸或3-氨基苯硼酸)以及催化活性量的钯化合物，例如约低于羧酸量的1/10，于室温下简短搅拌，例如5-10分钟，将该反应混合物加热约2-24小时，优选6-24小时，特别优选12-24小时，使达到40-110℃的温度范围，优选50-100℃，特别优选60-90℃。获得的联苯基化合物在通过用酸性溶液(例如盐酸溶液)洗涤除去可能存在的未反应的反应物后不需要进一步纯化，而可立即进行其后的反应。
如果残基D为硝基基团，其转化为氨基的过程优选根据本发明通过将常规还原剂如氯化锡(II)加入到结合于固相并如上获得的中间体中进行，如果合适，在溶剂如N-甲基吡咯烷酮(NMP)存在下，经在室温及常压下搅拌该反应混合物至少2小时，优选12小时，特别优选约24小时。
如果残基D为醛基基团，其转化为氨基的过程通过还原胺化进行。为此目的，任选在二异丙基乙胺和约6-至10-倍过量的原酸酯存在下，用约3-至6-倍，优选约4-至5-倍过量的胺处理结合于固相并如上获得的中间体。于室温下搅拌数小时，优选1-3小时后，将约3-至6-倍，优选4-或5-倍过量的金属氢化物，例如硼氢化四丁基铵的乙酸溶液加入到反应混合物中，于室温下再搅拌数小时，优选12-24小时。
以上获得的产物可任选通过表示氨基的式(4)化合物的D残基的衍生化，或存在于分子中的氮原子上的其它取代基的引入或从树脂中直接除去而进一步反应。从树脂中的除去在酸性媒介中以常规方式进行。在除去可能存在的溶剂后，可通过已知的纯化方法如层析法纯化已从树脂中分离的产物。
表示氨基的式(4)化合物的D残基可以进一步转化为酰胺基、脲基、硫代酰胺基团、硫脲基团、脒基、烯胺基或胍基。这些结构单元可通过本领域技术人员熟悉的标准反应，例如在Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart描述的方法制备。
根据本发明，特别优选将表示氨基的式(4)化合物的D残基转化为脲或硫脲单元。为此目的，优选于室温下，在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)、二氯甲烷或上面两种溶剂的混合物(优选1∶1的混合物)中，同时搅拌约1小时，优选约45分钟，使上述结合于固相的羧酸的氨基首先与2-至5-倍，优选3-至4-倍过量的碳酸酯或硫代碳酸酯衍生物反应。所用的碳酸酯或硫代碳酸酯衍生物优选为光气、三光气、硫代光气或氯代甲酸酯，优选市售获得的氯代甲酸酯用于制备脲衍生物，而硫代光气用于制备硫脲衍生物。
以该方式形成的氨基甲酸酯或异硫氰酸酯通过与合适的胺反应转化为相应的脲和硫脲衍生物。可以使用的胺为式HNRR’的物质，其中R和R’彼此独立或同时为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或彼此连接并与氮原子一起形成任选取代的杂环系，其可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子。至于胺上的优选的残基，参考对根据本发明化合物的以上描述。根据本发明，于室温下，在辅助的碱如二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，同时搅拌约1-5小时，优选约2-3小时优选使结合于固相的氨基甲酸酯或异硫氰酸酯与显著过量的胺，优选3-至10-倍过量，特别优选5-至10-倍过量的胺反应。
根据本发明的另一个优选的实施方案，根据本发明的化合物的合成使用市售获得的氨基官能化的酯作为保护的羧酸原料化合物进行。优选该氨基被磺酰化或氨基甲酰化。为此目的，使氨基酯和合适的磺酰化或氨基甲酰化试剂溶于溶剂如二氯甲烷中，于0℃加入辅助的碱如吡啶或三乙胺。于0℃搅拌该混合物1小时，然后于室温下搅拌过夜。用含水酸，例如，1N HCl、盐水和水洗涤该反应混合物并干燥。使浓缩的有机溶液在溶剂如乙酸乙酯/石油醚中重结晶，或者如果需要，通过二氧化硅层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯作为溶剂。
根据本发明，芳基-芳基偶合优选通过，例如，在碱如碳酸钠水溶液存在下，在合适的溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中，用合适的式(3)芳基偶合试剂如3-氨基苯硼酸或3-甲酰基苯硼酸和常规用于此目的的催化剂如钯(II)盐(优选双-(三苯基膦烷)-氯化钯(II))处理所述酯(其可任选被衍生化，例如如上所述磺酰化或氨基甲酰化)进行。将该混合物加热至回流3小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释后，连续用5％磷酸二氢钠水溶液、水和盐水洗涤该混合物并干燥。除去溶剂后，粗产物经二氧化硅纯化，用环己烷/乙酸乙酯作为溶剂。
如果残基D为醛基基团，其转化为氨基的过程通过还原胺化进行。为此目的，在乙酸和甲醇存在下，用胺处理如上获得的中间体。于室温下搅拌5小时后，加入金属氢化物，例如氰基硼氢化钠。搅拌该混合物过夜，然后用2M盐酸-水溶液处理。在除去大部分溶剂后，用2M氢氧化钠水溶液中和残留物并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层并干燥。除去溶剂，粗产物经二氧化硅纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯作为溶剂。
根据本发明的另一个优选的实施方案，将表示氨基的式(4)化合物的D残基转化为方形酸一酰胺，后者依次通过用胺处理而官能化为相应的方形酸的二酰胺。用合适的烷基化试剂，优选1，1-二硫代甲基-2-硝基乙烯处理，并随后用另一胺转化，该氨基可以进一步转化为1，1-二氨基硝基乙烯。所述氨基通过用合适的烷基化剂，优选3、4-双甲硫基-1，2，5-噻二唑-1-氧化物处理并随后用另一胺转化可进一步转化为2，3-二氨基噻二唑。通过用合适的烷基化试剂，优选氰基亚氨二硫代碳酸二甲酯处理胺，并随后用另一胺转化，该氨基可以转化为二氨基氰基胍。通过用脱硫剂如氧化汞使合适的硫脲环合，该硫脲可转化为杂环如苯并咪唑。通过用合适的烷基化试剂，优选1，2-二氯代乙基乙醚或2-氯代-1，1-双乙氧基乙烷烷基化，可以生成噻唑。通过用甲基碘烷基化，接着用1，1-二乙氧基-2-氨基乙烷处理，并随后进行酸介导的闭环，可以由硫脲获得咪唑。
按照上述方法获得的化合物可通过在制备过程中存在于优选位置上的氮原子的继续取代而进一步衍生化和/或将所得化合物转化为游离酸和/或其生理学上可接受的盐。该步骤中的合适的烷基化剂为常规用于此目的的试剂，例如，使用这些试剂，可使取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基结合于合适的氮原子上。至于优选结合到各氮原子上的取代基，参考对根据本发明的化合物的以上描述。上述反应及其实施方法也是本领域技术人员熟知的且在标准教科书，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，GeorgThieme-Verlag，Stuttgart中有详细描述。
根据本发明的酯衍生物可以以常规方式，例如，用氢氧化钠水溶液或氢氧化锂在四氢呋喃(THF)或二甲氧基乙烷中碱水解，然后用乙酸或HCl水溶液酸化，转化为相应的游离羧酸。
如果需要，根据本发明的化合物可转化为其生理学上可接受的盐。这种转化可通过与有机碱或无机碱，例如，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化镁或氢氧化钙反应，藉此使末端羧基去质子化并形成相应的羧酸盐而实现，或者通过与有机酸或无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、扁桃酸、油酸、亚油酸或对-甲苯磺酸反应，藉此使存在的一个或多个氮原子质子化而实现。
根据本发明的上述制备方法的步骤可以在常压下，例如空气中进行，且无需使用绝对，即基本无水的溶剂。
根据本发明的化合物显示出极好的对整联蛋白受体，特别是αvβ3受体或αvβ5受体的拮抗作用。这使得它们适合用在尤其用于治疗和预防下列疾病的药用组合物中：动脉硬化、再狭窄、溶骨性疾病如骨质疏松、癌症和眼疾。此外，它们也适合用于减少和抑制血管生成，由此它们适合用于预防和治疗诸如癌症或类风湿性关节炎的病症和疾病。
根据本发明的化合物可以用作生产抗上述疾病的药用组合物的活性化合物成分。为此目的，可使用惰性的、无毒的、药学上适用的赋形剂或溶剂将它们配制成常用的制剂，例如，片剂、包衣片、气溶胶、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶液。在此情况下，根据本发明的化合物优选以占总混合物约0.5-约90％(重量)的浓度的量使用，所述浓度尤其取决于药用组合物的相应的适应症。
上述制剂可通过将活性化合物与溶剂和/或具有以上特性的赋形剂混合在一起制备，其中(如果适合)在水作为溶剂的情况下，必须加入乳化剂或分散剂，或者另外加入有机溶剂。
根据本发明的药用组合物可以以惯用的方式给予。
以下通过非限制性实施例和比较实施例介绍本发明。
实施例
在以下的实施例中，如果没有另外说明，所有的定量数据均指重量百分比。
所有的保留时间以分钟计算并通过高效液相色谱(HPLC)在RP柱(Eurospher 100，C18，ID 4mm)上通过UV吸收测定。按下列方法，使用0.1％浓度的乙腈/水的洗脱液混合物：0分钟＝10％乙腈，13分钟＝80％乙腈，15分钟＝80％乙腈，17分钟＝10％乙腈。
质量测定采用电子喷雾离子化(ESI)方法，通过高效液相色谱-质谱法(HPLC-MS)进行。实施例1：方法1的通用合成流程：
Figure A9981612700971
实施例1.1：(2R，S)-3-[3’-(3-丙基脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基]-丙酸
Figure A9981612700972
将1.2g Wang聚苯乙烯树脂(Rapp-Polymere，Tübingen；载荷1.08mmol/g)在二甲基甲酰胺(DMF)中溶胀。抽滤除去溶剂，加入1.088g(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基-羰基氨基)-丙酸(酸试剂)在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。于室温下振摇15分钟后，用345μl吡啶和543mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理该悬浮液。于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂。
用在二甲基甲酰胺(DMF)中的15ml 20％浓度的哌啶溶液处理该树脂，于室温下振摇10分钟。然后用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次，加入另一份在二甲基甲酰胺(DMF)中的15ml 20％浓度的哌啶溶液。振摇20分钟后，用二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)洗涤，用1.2ml二异丙基乙胺在10ml四氢呋喃(THF)中的溶液和1.53g 2，4，6-三甲基苯磺酰氯(磺酰化试剂)在10ml四氢呋喃(THF)中的溶液处理树脂。将其于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和四氢呋喃(THF)洗涤树脂。
将该树脂悬浮于7ml二甲苯中，用1.08g 3-硝基苯硼酸(硼酸试剂)和1.37g碳酸钠在6ml水中的溶液处理，于室温下振摇5分钟。然后加入227mg双(三苯基膦烷)-氯化钯(II)和170mg三苯基膦烷，于85℃搅拌该混合物过夜。然后用四氢呋喃(THF)/水1∶1、0.25M盐酸水溶液、水、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。用5.4g氯化锡(II)二水合物在12ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液处理树脂，于室温下振摇过夜。用N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤该树脂。
然后用564μl二异丙基乙胺在13ml四氢呋喃(THF)/二氯甲烷(1∶1)中的溶液和3.13g4-硝基苯基氯代甲酸酯在13ml四氢呋喃(THF)/二氯甲烷(1∶1)中的溶液处理树脂。将其于室温下振摇45分钟，用四氢呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)洗涤，加入1.07g丙胺(胺试剂)和3.16ml二异丙基乙胺在23ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。振摇2小时后，用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。为移出产物，将树脂与10ml三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷一起振摇1小时，过滤，真空浓缩滤液，经硅胶纯化，得到210mg标题化合物。质谱(ESI)：524。保留时间(HPLC)：Rt＝10.4。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.67(s，1H)，7.32-7.22(m，4H)，7.17(d，1H)，7.04(d，2H)，6.77(s，2H)，3.93(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝10.0Hz，H-2)，3.18(t，2H，J＝7.0Hz)，3.09(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝13.6Hz，H-3a)，2.79(dd，1H，J＝10.0Hz，J＝13.8Hz，H-3b)，2.44(s，6H)，2.03(s，3H)，1.57(tq，2H，J＝7.2Hz)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz)。实施例1.2：(2R，S)-3-[3’-(3-苄基脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基]-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-苄基脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用苄胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：572。保留时间(HPLC)：Rt＝11.0。实施例1.3：(2R，S)-3-[3’-(3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用2-吡咯烷-1-基乙胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：579。保留时间(HPLC)：Rt＝8.3。实施例1.4：(2R，S)-3-[3’-(3-(吡啶-2-基甲基脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-(吡啶-2-基甲基脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用2-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：573。保留时间(HPLC)：Rt＝8.0。实施例1.5：(2R，S)-3-[3’-(3-(吡啶-3-基甲基脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸
Figure A9981612701011
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-(吡啶-3-基甲基脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用3-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：573。保留时间(HPLC)：Rt＝7.9。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.75(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(d，1H)，7.84(m，1H)，7.71(s，1H)，7.38-7.25(m，4H)，7.22(d，1H)，7.06(d，2H)，6.77(s，2H)，4.57(s，2H)，3.92(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝10.2Hz，H-2)，3.09(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝13.8Hz，H-3a)，2.79(dd，1H，J＝10.2Hz，J＝13.8Hz，H-3b)，2.43(s，6H)，2.02(s，3H)。实施例1.6：(2R，S)-3-[3’-(3-甲基脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基]-丙酸
Figure A9981612701012
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-甲基脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用甲胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：496。保留时间(HPLC)：Rt＝9.4。实施例1.7：(2R，S)-3-[3’-(3-(2-甲基-丁基)脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-(2-甲基-丁基)脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用2-甲基丁胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：552。保留时间(HPLC)：Rt＝11.5。实施例1.8：(2R，S)-3-[3’-(3-仲丁基脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-仲丁基脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用仲丁胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：538。保留时间(HPLC)：Rt＝10.9。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.68(s，1H)，7.31(d，3H)，7.25(d，1H)，7.18(d，1H)，7.04(d，2H)，6.77(s，2H)，3.92(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝10.4Hz，H-2)，3.74(dq，1H，J＝6.6Hz)，3.09(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝13.6Hz，H-3a)，2.79(dd，1H，J＝10.2Hz，J＝13.8Hz，H-3b)，2.42(s，6H)，2.03(s，3H)，1.52(m，2H)，1.17(d，3H，J＝6.6Hz)，0.97(t，3H，J＝7.4Hz)。实施例1.9：(2R，S)-3-[3’-(3-异丁基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-异丁基-脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用异丁胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：538。保留时间(HPLC)：Rt＝11.0。实施例1.10：(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基])-丙酸
Figure A9981612701041
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用4-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：559。保留时间(HPLC)：Rt＝8.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.48(d，2H)，7.98(d，2H)，7.82(s，1H)，7.42(d，2H)，7.33(d，3H)，7.09(d，2H)，6.79(s，2H)，3.93(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝10.0Hz，H-2)，3.11(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝13.6Hz，H-3a)，2.81(dd，1H，J＝10.0Hz，J＝13.8Hz，H-3b)，2.44(s，6H)，2.04(s，3H)。实施例1.11：(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基脲基)-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基)-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用3-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：559。保留时间(HPLC)：Rt＝8.4。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.37(m，2H)，7.83(m，2H)，7.42-7.26(m，6H)，7.07(d，2H)，6.78(s，2H)，3.94(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝10.2Hz，H-2)，3.11(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝13.6Hz，H-3a)，2.80(dd，1H，J＝10.2Hz，J＝13.6Hz，H-3b)，2.43(s，6H)，2.03(s，3H)。实施例1.12：(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基脲基)-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基)-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基脲基)-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用2-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：559。保留时间(HPLC)：Rt＝9.4。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.31(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.86(s，1H)，7.43(m，2H)，7.33(m，4H)，7.26(m，1H)，7.07(d，2H)，6.68(s，2H)，3.94(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝10.4Hz，H-2)，3.11(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.81(dd，1H，J＝10.2Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2.43(s，6H)，2.02(s，3H)。实施例1.13：(2S)-3-[3’-(3-环丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701061
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-环丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂并用环丙胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：522。保留时间(HPLC)：Rt＝10.4。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.72(s，1H)，7.30(m，4H)，7.19(d，1H)，7.06(d，2H)，6.78(s，2H)，3.92(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝10.0Hz，H-2)，3.10(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.80(dd，1H，J＝10.0Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2.62(m，1H)，2.47(s，6H)，2.04(s，3H)，0.76(m，2H)，0.54(m，2H)。实施例1.14：(2R，S)-3-(3’-{3{2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲基}-联苯-4-基)-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701062
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-(3’-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲基}-联苯-4-基)-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用2-氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用2-(咪唑-4-基)-乙胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：569。保留时间(HPLC)：Rt＝7.0。实施例1.15：(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用2-氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用4-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：566。保留时间(HPLC)：Rt＝7.0。实施例1.16：(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用2-氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用2-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：566。保留时间(HPLC)：Rt＝7.0。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.67(d，1H)，8.37(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.70(s，1H)，7.37-7.23(m，7H)，7.20(d，1H)，7.14(d，2H)，4.70(s，2H)，4.10(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝10.0Hz，H-2)，3.15(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.86(dd，1H，J＝10.0Hz，J＝14.0Hz，H-3b)。实施例1.17：(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701091
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用2-氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用4-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：552。保留时间(HPLC)：Rt＝7.7。实施例1.18：(2R，S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701092
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用2-氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂。质谱(ESI)：517。保留时间(HPLC)：Rt＝9.5。实施例1.19：(2R，S)-3-{3’-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲基]-联苯-4-基}-2-(4-氯-苯磺酰氨基)-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-{3’-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲基]-联苯-4-基}-2-(4-氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用4-氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用N，N-二甲基-乙二胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：546。保留时间(HPLC)：Rt＝7.3。实施例1.20：(2R，S)-3-{3’-[3-(2-吡啶-2-基-乙基)-脲基]-联苯-4-基}-2-(4-氯-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701111
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-{3’-[3-(2-吡啶-2-基-乙基)-脲基]-联苯-4-基}-2-(4-氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用4-氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用2-(吡啶-4-基)-乙胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：580。保留时间(HPLC)：Rt＝7.3。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.70(d，1H)，8.41(dd，1H)，7.93(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.58(m，3H)，7.41(d，2H)，7.33(d，2H)，7.29(d，1H)，7.22(m，4H)，4.08(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝9.6Hz，H-2)，3.67(t，2H，J＝6.8Hz)，3.25(t，2H，J＝6.8Hz)，3.13(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.85(dd，1H，J＝9.6Hz，J＝14.0Hz，H-3b)。实施例1.21：(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-(4-氯-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701121
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-(4-氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用4-氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用4-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：566。保留时间(HPLC)：Rt＝7.3。实施例1.22：(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-(4-氯-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701122
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-(4-氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用4-氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用3-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：566。保留时间(HPLC)：Rt＝7.2。实施例1.23：(2R，S)-3-[3’-(3-苄基-脲基)-联苯-4-基]-2-(4-氯-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701131
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-苄基-脲基)-联苯-4-基]-2-(4-氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用4-氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用苄胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：565。保留时间(HPLC)：Rt＝10.4。实施例1.24：(2S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701141
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂并用2，5-二氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂。质谱(ESI)：551。保留时间(HPLC)：Rt＝10.2。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，7.37-7.11(m，9H)，4.16(dd，1H，J＝4.4Hz，J＝10.4Hz，H-2)，3.19(t，2H，J＝7.0Hz)，3.18(dd，1H，J＝4.4Hz，J＝13.4Hz，H-3a)，2.84(dd，1H，J＝10.6Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，1.58(tq，2H，J＝7.2Hz)，0.98(t，3H，J＝7.6Hz)。实施例1.25：(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-苄氧基羰基氨基-丙酸
Figure A9981612701151
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-苄氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用氯代甲酸苄酯代替作为磺酰化试剂的2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为氨基甲酰化试剂并用2-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：525。保留时间(HPLC)：Rt＝7.6。实施例1.26：(2R，S)-3-{3’-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-脲基]-联苯-4-基}-2-苄氧基羰基氨基-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-{3’-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-脲基]-联苯-4-基}-2-苄氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用氯代甲酸苄酯代替作为磺酰化试剂的2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为氨基甲酰化试剂并用2-氨基苯并咪唑代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：550。保留时间(HPLC)：Rt＝9.3。实施例1.27：(2R，S)-3-{3’-[3-(2-乙酰氨基-乙基)-脲基]-联苯-4-基}-2-苄氧基羰基氨基-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-{3’-[3-(2-乙酰氨基-乙基)-脲基]-联苯-4-基}-2-苄氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用氯代甲酸苄酯代替作为磺酰化试剂的2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为氨基甲酰化试剂并用N-乙酰基-乙二胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：519。保留时间(HPLC)：Rt＝8.1。实施例1.28：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-联苯-4-基]-2-苄氧基羰基氨基-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-联苯-4-基]-2-苄氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用氯代甲酸苄酯代替作为磺酰化试剂的2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为氨基甲酰化试剂并用4-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：511。保留时间(HPLC)：Rt＝8.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.48(d，2H)，8.03(d，2H)，7.80(s，1H)，7.52(d，2H)，7.48-7.20(m，12H)，5.07(d，1H，J＝12.6Hz)，5.01(d，1H，J＝12.6Hz)，4.46(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝9.4Hz，H-2)，3.26(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.98(dd，1H，J＝9.6Hz，J＝14.0Hz，H-3b)。实施例1.29：(2S)-3-[3’-(3-环丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸
Figure A9981612701181
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-环丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用(S)-(+)-樟脑-10-磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用环丙胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：554。保留时间(HPLC)：Rt＝9.1。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.78-7.18(m，8H)，4.32(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝9.2Hz，H-2)，3.24(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，3.03(m，1H，J＝15.2Hz)，2.94(dd，1H，J＝9.6Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2 65(d，1H，J＝15.2Hz)，2.59(m，1H)，2.28(m，1H，J＝18.2Hz)，2.20(m，1H，J＝14.0Hz)，2.03(m，J＝7.8Hz，J＝15.4Hz)，1.97(m，1H)，1.84(d，1H，J＝19.0Hz)，1.58(ddd，1H，J＝4.8Hz，J＝9.6Hz，J＝14.4Hz)，1.37(m，1H)，0.91(s，3H)，0.74(m，2H)，0.66(s，3H)，0.52(m，2H)。实施例1.30：(2S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸
Figure A9981612701191
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用(S)-(+)-樟脑-10-磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂。质谱(ESI)：556。保留时间(HPLC)：Rt＝9.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.63-7.18(m，8H)，4.31(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝9.2Hz，H-2)，3.24(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，3.16(t，2H，J＝7.0Hz)，3.02(m，1H，J＝15.2Hz)，2.93(dd，1H，J＝9.6Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2.65(d，1H，J＝15.2Hz)，2.28(m，1H，J＝18.2Hz)，2.20(m，1H，J＝14.0Hz)，2.03(m，J＝7.8Hz，J＝15.4Hz)，1.96(m，1H)，1.84(d，1H，J＝19.0Hz)，1.58(ddd，1H，J＝4.8Hz，J＝9.6Hz，J＝14.4Hz)，1.55(tq，2H，J＝7.8Hz，J＝7.4Hz)，1.37(m，1H)，0.95(t，3H，J＝7.8Hz)，0.91(s，3H)，0.67(s，3H)。实施例1.31：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701201
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用2-氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用3-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：566。保留时间(HPLC)：Rt＝7.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.72(s，1H)，8.63(d，1H)，8.31(d，1H)，7.80(m，2H)，7.70(s，1H)，7.39-7.26(m，7H)，7.19(d，1H)，7.16(d，2H)，4.56(s，2H)，4.10(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝10.0Hz，H-2)，3.15(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝13.5Hz，H-3a)，2.87(dd，1H，J＝10.0Hz，J＝13.6Hz，H-3b)。实施例1.32：(2R，S)-3-(3’-脲基-联苯-4-基)-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-(3’-脲基-联苯-4-基)-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用2，4-二甲氧基-苄胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：482。保留时间(HPLC)：Rt＝8.8。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.63(s，1H)，7.30(m，4H)，7.21(m，1H)，7.09(d，2H)，6 79(s，2H)，3.87(dd，1H，J＝4.2Hz，J＝8.8Hz，H-2)，3.09(dd，1H，J＝4.4Hz，J＝13.8Hz，H-3a)，2.83(dd，1H，J＝13.8Hz，J＝8.8Hz，H-3b)，2.47(s，6H)，2.06(s，3H)。实施例1.33：(3R，S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-3-基]-3-(4-甲苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701211
根据实施例1.1的方法制备(3R，S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-3-基]-3-(4-甲苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用(3R，S)-3-(4-溴苯基)-3-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用4-甲苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用3-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：545。保留时间(HPLC)：Rt＝6.9。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.83(s，1H)，8.73(s，1H)，8.58(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.43(d，2H)，7.34(d，1H)，7.31(d，1H)，7.27(d，1H)，7.20(m，2H)，7.12(d，2H)，7.04(d，2H)，4.80(dd，1H，J＝7.6Hz，H-3)，4.60(s，2H)，2.79(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝15.8Hz，H-2a)，2.70(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝15.6Hz，H-2b)，2.18(s，3H)。实施例1.34：(2R，S)-3-[3’-(3-异丙基-脲基)-联苯-3-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701221
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-异丙基-脲基)-联苯-3-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用异丙胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：524。保留时间(HPLC)：Rt＝10.5。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.68(s，1H)，7.30(d，3H)，7.23(d，1H)，7.18(d，1H)，7.05(d，2H)，6.78(d，2H)，3.92(m，2H)，3.10(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.79(dd，1H，J＝10.4Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2.44(s，6H)，2.04(s，3H)，1.20(d，6H)。实施例1.35：(2R，S)-3-[3’-(3-乙基脲基)-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701231
根据实施例1.1方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-乙基脲基)-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用乙胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：510。保留时间(HPLC)：Rt＝9.8。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.69(s，1H)，7.30(m，3H)，7.26(d，1H)，7.18(d，1H)，7.05(d，2H)，6.78(s，2H)，3.92(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝10.2Hz，H-2)，3.25(q，2H，J＝7.2Hz)，3.09(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.79(dd，1H，J＝10.2Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2.42(s，6H)，2.04(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.2Hz)。实施例1.36：(2R，S)-3-[3’-(3-环丙基脲基)-4’-甲基-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701232
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-环丙基脲基)-4’-甲基-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用4-甲基-3-硝基苯硼酸代替3-硝基苯硼酸作为硼酸试剂并用乙胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：536。保留时间(HPLC)：Rt＝10.3。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.79-7.20(m，5H)，7.03(d，2H)，6.78(s，2H)，3.92(dd，1H，H-2)，3.08(dd，1H，H-3a)，2.78(dd，1H，H-3b)，2.62(m，1H)，2.43(s，6H)，2.29(s，3H)，2.08(s，3H)，0.78(m，2H)，0.56(m，2H)。实施例1.37：(2R，S)-3-[3’-(3-环戊基脲基)4’-甲基-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701241
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-环戊基脲基)-4’-甲基-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用4-甲基-3-硝基苯硼酸代替3-硝基苯硼酸作为硼酸试剂并用环戊胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：564。保留时间(HPLC)：Rt＝11.3。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.93(s，1H)，7.32(d，2H)，7.23(d，1H)，7.18(d，1H)，7.03(d，2H)，6.78(s，2H)，4.09(m，1H)，3.91(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝10.4Hz，H-2)，3.08(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.78(dd，1H，J＝10.4Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2.42(s，6H)，2.28(s，3H)，2.07(s，3H)，1.99(m，2H)，1.75(m，2H)，1.64(m，2H)，1.49(m，2H)。实施例1.38：(2R，S)-3-[3’-(3-丙基脲基)-4’-甲基-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701251
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-丙基脲基)-4’-甲基-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用4-甲基-3-硝基苯硼酸代替3-硝基苯硼酸作为硼酸试剂。质谱(ESI)：538。保留时间(HPLC)：Rt＝10.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.87(s，1H)，7.32(d，2H)，7.23(d，1H)，7.21(d，1H)，7.03(d，2H)，6.78(s，2H)，3.91(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝10.0Hz，H-2)，3.19(t，2H，J＝7.2Hz)3.08(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.78(dd，1H，J＝10.2Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2.42(s，6H)，2.29(s，3H)，2.07(s，3H)，1.58(dq，2H，J＝7.2Hz)，0.99(t，3H，J＝7.6Hz，J＝7.6Hz)。实施例1.39：(2R，S)-3-[3’-(3-异丙基-脲基)-联苯-3-基]-2-(4-乙基-苯磺酰氨基)-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-异丙基-脲基)-联苯-3-基]-2-(4-乙基-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用4-甲基苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用异丙胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：510。保留时间(HPLC)：Rt＝10.1。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.97-7.12(m，12H)，4.03(dd，1H，J＝5.2Hz，J＝9.2Hz，H-2)，3.91(m，1H，J＝6.8Hz)3.09(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝13.8Hz，H-3a)，2.85(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝13.8Hz，H-3b)，2.54(q，2H，J＝7.8Hz)，1.19(d，6H，J＝6.6Hz)，1.12(t，3H，J＝7.8Hz)。实施例1.40：(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-4’-甲基-联苯-4-基]-2-(2-氯苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701271
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-4’-甲基-联苯-4-基]-2-(2-氯苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用2-氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂，用4-甲基-3-硝基苯硼酸代替3-硝基苯硼酸作为硼酸试剂并用4-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：566。保留时间(HPLC)：Rt＝7.9。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.48(d，2H)，7.96(m，3H)，7.82(d，1H)，7.33-7.27(m，7H)，7.17(d，2H)，4.09(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝9.8Hz，H-2)，3.15(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.87(dd，1H，J＝9.8Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2.38(s，3H)。实施例1.41：(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基-脲基)-4’-甲基-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基-脲基)-4’-甲基-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用4-甲基-3-硝基苯硼酸代替3-硝基苯硼酸作为硼酸试剂并用3-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：573。保留时间(HPLC)：Rt＝8.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝9.22(s，1H)，8.41(s，1H)，8.30(d，1H)，7.97(s，1H)，7.84(m，1H)，7.32(m，4H)，7.06(d，2H)，6.80(s，2H)，3.92(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝10.2Hz，H-2)，3.10(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.79(dd，1H，J＝10.2Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2.42(s，6H)，2.37(s，3H)，2.07(s，3H)。实施例1.42：(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-4’-甲基-联苯-4-基]-2-(2-氯苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701291
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-4’-甲基-联苯-4-基]-2-(2-氯苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用2-氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂，用4-甲基-3-硝基苯硼酸代替3-硝基苯硼酸作为硼酸试剂并用3-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：580。保留时间(HPLC)：Rt＝7.4。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.73(s，1H)，8.62(s，1H)，8.37(d，1H)，7.87(m，1H)，7.82(m，2H)，7.38-7.22(m，7H)，7.13(d，2H)，4.58(s，2H)，4.09(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝9.8Hz，H-2)，3.14(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.86(dd，1H，J＝9.8Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2.29(s，3H)。实施例1.43：(2R，S)-3-[3’-(3-乙基-脲基)-联苯-3-基]-2-(2，5-二甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701301
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-乙基-脲基)-联苯-3-基]-2-(2，5-二甲基-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用2，5-二甲基苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用乙胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：496。保留时间(HPLC)：Rt＝9.4。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.70-6.95(m，11H)，3.95(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝10.0Hz，H-2)，3.25(q，2H，J＝7.4Hz)3.09(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.82(dd，1H，J＝10.0Hz，J＝13.8Hz，H-3b)，2.30(s，3H)2.29(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.4Hz)。实施例1.44：(2R，S)-3-[3’-(3-苄基-脲基)-联苯-3-基]-2-(2，6-二氯-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701311
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-苄基-脲基)-联苯-3-基]-2-(2，6-二氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用2，6-二氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用苄胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：599。保留时间(HPLC)：Rt＝10.5。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.69-7.07(m，16H)，4.42(s，2H)，4.28(dd，1H，J＝4.2Hz，J＝10.8Hz，H-2)，3.20(dd，1H，J＝4.2Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.83(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝14.9Hz，H-3b)。实施例1.45：(2R，S)-3-[3’-(3-乙基-脲基)-联苯-3-基]-2-甲磺酰基氨基-丙酸
Figure A9981612701312
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-乙基-脲基)-联苯-3-基]-2-甲磺酰基氨基-丙酸，不同之处在于用甲磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用乙胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：406。保留时间(HPLC)：Rt＝6.8。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.67(s，1H)，7.56(d，2H)，7.35(d，2H)，7.28(m，2H)，7.20(d，1H)，4.27(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝8.8Hz，H-2)，3.23(q，2H，J＝7.4Hz)3.21(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.96(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，1.16(t，3H，J＝7.0Hz)。实施例1.46：(2R，S)-3-{3’-[3-(2-甲基-丁基)-脲基]-联苯-4-基}-2-(2，6-二氯-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701321
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-{3’-[3-(2-甲基-丁基)-脲基]-联苯-4-基}-2-(2，6-二氯-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用2，6-二氯苯磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用2-甲基丁胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：保留时间(HPLC)：Rt＝10.9。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.64(s，1H)，7.35-7.09(m，10H)，4.29(dd，1H，J＝4.2Hz，J＝10.8Hz，H-2)，3.20(dd，1H，J＝4.4Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，3.18(dd，1H，J＝6.2Hz，J＝15.4Hz)，3.05(dd，1H，J＝7.0Hz，J＝15.4Hz)，2.84(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，1.58(m，1H)，1.48(m，1H)，1.21(m，1H)，0.96(t，3H，J＝7.4Hz)，0.96(d，3H，J＝6.8Hz)。实施例1.47：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用(S)-(+)-樟脑-10-磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用4-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：577。保留时间(HPLC)：Rt＝7.9。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.49(d，2H)，8.03(d，2H)，7.81(s，1H)，7.59(d，2H)，7.48-7.32(m，5H)，4.33(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝9.4Hz，H-2)，3.26(dd，1H，J＝4.8Hz，H-3a)，3.06(d，1H，J＝15.2Hz)，2.95(dd，1H，J＝9.4Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2.68(d，1H，J＝15.2Hz)，2.29(m，1H)，2.22(m，1H)，1.98(m，2H)，1.85(d，1H，J＝18.8Hz)，1.60(m，1H)，1.36(m，1H)，0.93(s，3H)，0.68(s，3H)。实施例1.48：(2S)-3-[3’-(3-异丁基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-异丁基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用(S)-(+)-樟脑-10-磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用异丁胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：570。保留时间(HPLC)：Rt＝10.0。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.64(s，1H，1H’)，7.56(d，2H，2H’)，7.38(d，2H，2H’)，7.29(m，2H，2H’)，7.20(m，1H，1H’)，4.33(dd，1H)，4.30(dd，1H’)，3.24(d，1H)，3.23(d，1H’)，3.15(d，1H)，3.05(d，1H’)，3.03(d，2H，2H’)，2.95(dd，1H)，2.93(dd，1H’)，2.66(d，1H)，2.46(d，1H’)，2.25(m，2H，2H’)，1.97(m，2H，2H’)，1.84(d，1H)，1.83(d，1H’)，1.78(m，1H，1H’)，1.59(m，1H)，1.50(m，1H’)，1.35(m，2H，2H’)，0.95(d，6H，6H’)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H’)，0.67(s，3H)，0.64(s，3H’)。实施例1.49：(2R，S)-3-[3’-(3-乙基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸
Figure A9981612701351
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-乙基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用(S)-(+)-樟脑-10-磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用乙胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：542。保留时间(HPLC)：Rt＝8.9。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.64(s，1H，1H’)，7.56(d，2H，2H’)，7.38(d，2H，2H’)，7.29(d，2H，2H’)，7.20(m，1H，1H’)，4.32(dd，1H)，4.31(dd，1H’)，3.23(m，3H，3H’)，3.15(d，1H)，3 04(d，1H’)，2.95(dd，1H)，2.92(d，1H’)，2.66(d，1H)，2.47(d，1H’)，2.25(m，2H，2H’)，1.97(m，2H，2H’)，1.84(d，1H)，1.83(d，1H’)，1.60(m，1H)，1.50(m，1H’)，1.34(m，1H，1H’)，1.15(t，3H，3H’)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H’)，0.67(s，3H)，0.64(s，3H’)。实施例1.50：(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用氯代甲酸乙酯代替作为磺酰化试剂的2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为氨基甲酰化试剂，用4-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：449。Rt＝6.4。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.47(d，2H)，7.92(d，2H)，7.77(s，1H)，7.55(d，2H)，7.45(m，1H)，7.40(dd，1H)，7.35(m，1H)，7.33(d，2H)，4.43(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝9.0Hz，H-2)，4.03(q，2H，J＝7.0Hz)，3.24(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.98(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz)。实施例1.51：(2S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-脲基-丙酸
Figure A9981612701362
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-脲基-丙酸，不同之处在于用氯代甲酸4-硝基苯酯和2，4-二甲氧基苄胺作为脲形成剂以代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂。质谱(ESI)：385。保留时间(HPLC)：Rt＝6.4。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.63(s，1H)，7.53(d，2H)，7.30(m，4H)，7.21(m，1H)，4.54(m，1H，H-2)，3.19(t，2H，J＝7.2Hz)，3.16(m，1H，H-3a)，3.06(dd，1H，J＝7.0Hz，J＝13.8Hz，H-3b)，1.58(m，2H)，0.98(t，3H，7.0Hz)。实施例1.52：(2R，S)-3-[3’-(3-环己基-脲基)-联苯-4-基]-2-(3-环己基-脲基)-丙酸
Figure A9981612701371
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-环己基-脲基)-联苯-4-基]-2-(3-环己基-脲基)-丙酸，不同之处在于用氯代甲酸4-硝基苯酯和环己胺作为脲形成剂代替作为磺酰化试剂的2，4，6-三甲基苯磺酰氯，并用环己胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：507。保留时间(HPLC)：Rt＝10.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.65(s，1H)，7.52(d，2H)，7.27(m，4H)，7.19(m，1H)，4.58(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝7.4Hz，H-2)，3.58(m，1H)，3.42(m，1H)，3.17(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，3.02(dd，1H，J＝7.4Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2.02-1.05(m，20H)。实施例1.53：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用(S)-(+)-樟脑-10-磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用4-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：605。保留时间(HPLC)：Rt＝7.0。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.74(d，2H)，8.02(d，2H)，7.69(s，1H)，7.57(d，2H)，7.39(d，2H)，7.31(m，2H)，7.25(m，1H)，4.68(s，2H)，4.32(dd，1H，H-2)，3.22(dd，1H，H-3a)，3.06(d，1H)，2.93(dd，1H，H-3b)，2.69(d，1H)，2.28(m，1H)，2.20(m，1H)，2.01(m，1H)，1.95(m，1H)，1.83(d，1H)，1.59(ddd，1H)，1.39(m，1H)，0.92(s，3H)，0.68(s，3H)。实施例1.54：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸
Figure A9981612701391
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用(S)-(+)-樟脑-10-磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用2-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：591。保留时间(HPLC)：Rt＝8.2。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.29(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.61(d，2H)，7.49(m，1H)，7.42-7.29(m，5H)，7.22(dd，1H)，4.32(dd，1H，H-2)，3.26(dd，1H，H-3a)，3.06(d，1H)，2.93(dd，1H，H-3b)，2.68(d，1H)，2.28(m，1H)，2.22(m，1H)，2.01(m，1H)，1.94(m，1H)，1.83(d，1H)，1.59(ddd，1H)，1.36(m，1H)，0.93(s，3H)，0.68(s，3H)。实施例1.55：(2S)-3-[3’-(3-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸
Figure A9981612701401
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用(S)-(+)-樟脑-10-磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用甲胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：528。保留时间(HPLC)：Rt＝8.3。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.63(s，1H)，7.57(d，2H)，7.38(d，2H)，7.29(m，2H)，7.20(m，1H)，4.32(dd，1H，H-2)，3.23(dd，1H，H-3a)，3.06(d，1H)，2.93(dd，1H，H-3b)，2.77(s，3H)，2.67(d，1H)，2.29(m，1H)，2.21(m，1H)，2.02(m，1H)，1.95(m，1H)，1.85(d，1H)，1.60(ddd，1H)，1.35(m，1H)，0.92(s，3H)，0.67(s，3H)。实施例1.56：(2R，S)-3-[3’-(3-苯基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸
Figure A9981612701411
根据实施例1.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(3-苯基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用(S)-(+)-樟脑-10-磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用苯胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：590。保留时间(HPLC)：Rt＝10.5。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.72(s，1H，1H’)，7.59(d，2H，2H’)，7.47-7.22(m，9H，9H’)，7.01(m，1H，1H’)，4.33(dd，1H，H-2)，4.32(dd，1H’，H’-2)，3.23(dd，1H，H-3a)，3.22(dd，1H’，H’-3a)，3.16(d，1H)，3.05(d，1H’)，2.97(dd，1H，H-3b)，1.94(dd，1H’，H’-3b)，2.67(d，1H)，2.48(d，1H’)，2.29(m，1H，1H’)，2.21(m，1H，1H’)，2.00(m，1H，1H’)，1.94(m，1H，1H’)，1.85(d，1H)，1.84(d，1H’)，1.60(ddd，1H)，1.50(ddd，1H’)，1.37(m，1H，1H’)，0.93(s，3H)，0.91(s，3H’)，0.68(s，3H)，0.66(s，3H’)。实施例1.57：(2S)-3-[3’-(3-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-甲基磺酰氨基-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-甲基磺酰氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用甲磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用甲胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：392。保留时间(HPLC)：Rt＝5.8。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.68(s，1H)，7.57(d，2H)，7.36(d，2H)，7.28(m，2H)，7.20(m，1H)，4.28(dd，1H，H-2)，3.21(dd，1H，H-3a)，2.97(dd，1H，H-3b)，2.78(s，3H)，2.68(s，3H)。实施例1.58：(2S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-甲基磺酰氨基-丙酸
Figure A9981612701422
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-甲基磺酰氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，并用甲磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂。质谱(ESI)：420。保留时间(HPLC)：Rt＝7.1。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.68(s，1H)，7.57(d，2H)，7.36(d，2H)，7.28(m，2H)，7.20(m，1H)，4.28(dd，1H，H-2)，3.21(dd，1H，H-3a)，3.17(t，2H)，2.97(dd，1H，H-3b)，2.68(s，3H)，1.56(m，2H)，0.97(t，3H)。实施例1.59：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙基-氧基羰基氨基-丙酸
Figure A9981612701431
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用氯代甲酸乙酯作为氨基甲酰化试剂代替作为磺酰化试剂的2，4，6-三甲基苯磺酰氯并用3-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：449。保留时间(HPLC)：Rt＝6.0。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.78(s，1H)，8.67(s，1H)，8.48(d，1H)，7.96(m，1H)，7.68(s，1H)，7.52(d，2H)，7.30(m，4H)，7.23(m，1H)，4.57(s，2H)，4.41(dd，1H，H-2)，4.02(q，2H)，3.31(dd，1H，H-3a)，2.96(dd，1H，H-3b)，1.18(t，3H)。实施例1.60：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙基-氧基羰基氨基-丙酸
Figure A9981612701441
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用氯代甲酸乙酯作为氨基甲酰化试剂代替作为磺酰化试剂的2，4，6-三甲基苯磺酰氯并用4-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：449。保留时间(HPLC)：Rt＝5.3。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.72(d，2H)，7.95(d，2H)，7.67(s，1H)，7.50(d，2H)，7.34-7.21(m，5H)，4.64(s，2H)，4.42(dd，1H，H-2)，4.02(q，2H)，3.21(dd，1H，H-3a)，2.96(dd，1H，H-3b)，1.20(t，3H)。实施例1.61：(2S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸
Figure A9981612701451
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，并用氯代甲酸乙酯作为氨基甲酰化试剂代替作为磺酰化试剂的2，4，6-三甲基苯磺酰氯。质谱(ESI)：414。保留时间(HPLC)：Rt＝8.5。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.65(s，1H)，7.54(d，2H)，7.31(m，4H)，7.20(m，1H)，4.42(dd，1H，H-2)，4.03(q，2H)，3.21(dd，1H，H-3a)，3.17(t，2H)，2.97(dd，1H，H-3b)，2.57(m，2H)，1.18(t，3H)，0.96(t，3H)。实施例1.62：(2S)-3-[3’-(3-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用氯代甲酸乙酯作为氨基甲酰化试剂代替作为磺酰化试剂的2，4，6-三甲基苯磺酰氯并用甲胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：386。保留时间(HPLC)：Rt＝6.7。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.65(s，1H)，7.52(d，2H)，7.30(m，4H)，7.21(m，1H)，4.42(dd，1H，H-2)，4.02(q，2H)，3.21(dd，1H，H-3a)，3.17(t，2H)，2.96(dd，1H，H-3b)，2.78(s，3H)，1.18(t，3H)。实施例1.63：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸
Figure A9981612701461
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用(S)-(+)-樟脑-10-磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用2-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：605。保留时间(HPLC)：Rt＝6.9。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.78(s，1H)，8.69(s，1H)，8.45(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.67(s，1H)，7.54(d，2H)，7.38(d，2H)，7.29(m，2H)，7.23(m，1H)，4.58(s，2H)，4 32(dd，1H，H-2)，3.23(dd，1H，H-3a)，3.08(d，1H)，2.94(dd，1H，H-3b)，2.68(d，1H)，2.28(m，1H)，2.21(m，1H)，2.01(m，1H)，1.95(m，1H)，1.83(d，1H)，1.59(ddd，1H)，1.38(m，1H)，0.93(s，3H)，0.67(s，3H)。实施例1.64：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸
Figure A9981612701471
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用(S)-(+)-樟脑-10-磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用3-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：605。保留时间(HPLC)：Rt＝6.7。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.67(d，1H)，8.38(d，1H)，7.90(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.69(s，1H)，7.54(d，2H)，7.38(d，2H)，7.31(m，2H)，7.23(m，1H)，4.69(s，2H)，4.32(dd，1H，H-2)，3.23(dd，1H，H-3a)，3.08(d，1H)，2.94(dd，1H，H-3b)，2.68(d，1H)，2.28(m，1H)，2.21(m，1H)，2.01(m，1H)，1.95(m，1H)，1.83(d，1H)，1.59(ddd，1H)，1.38(ddd，1H)，0.93(s，3H)，0.67(s，3H)。实施例1.65：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸
Figure A9981612701481
根据实施例1.1方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-4-基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用氯代甲酸乙酯作为氨基甲酰化试剂代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用4-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：449。保留时间(HPLC)：Rt＝6.0。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.49(d，2H)，8.00(d，2H)，7.79(s，1H)，7.55(d，2H)，7.48-7.31(m，5H)，4.43(dd，1H，H-2)，4.01(q，2H)，3.23(dd，1H，H-3a)，2.95(dd，1H，H-3b)，1.19(t，3H)。实施例1.66：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸
Figure A9981612701491
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用氯代甲酸乙酯作为氨基甲酰化试剂代替作为磺酰化试剂的2，4，6-三甲基苯磺酰氯并用3-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：449。保留时间(HPLC)：Rt＝6.0。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝9.18(s，1H)，8.39(m，1H)，8.30(d，1H)，7.85(m，1H)，7.77(s，1H)，7.57(d，2H)，7.45-7.29(m，5H)，4.42(dd，1H，H-2)，4.03(q，2H)，3.26(dd，1H，H-3a)，2.97(dd，1H，H-3b)，1.18(t，3H)。实施例1.67：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用氯代甲酸乙酯作为氨基甲酰化试剂代替作为磺酰化试剂的2，4，6-三甲基苯磺酰氯并用2-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：449。保留时间(HPLC)：Rt＝6.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.31(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.57(d，2H)，7.48(d，1H)，7.43-7.28(m，5H)，7.25(dd，1H)，4.42(dd，1H，H-2)，4.02(q，2H)，3.24(dd，1H，H-3a)，2.97(dd，1H，H-3b)，1.19(t，3H)。实施例1.68：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸
根据实施例1.1方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用氯代甲酸乙酯作为氨基甲酰化试剂代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用2-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：保留时间(HPLC)：Rt＝6.1。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.68(d，1H)，8.40(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.68(s，1H)，7.52(d，2H)，7.33-7.22(m，5H)，4.70(s，2H)，4.41(dd，1H，H-2)，4.02(q，2H)，3.23(dd，1H，H-3a)，2.95(dd，1H，H-3b)，1.19(t，3H)。实施例1.69：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-甲磺酰氨基-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-甲磺酰氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用甲磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用3-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：469。保留时间(HPLC)：Rt＝4.5。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.79(s，1H)，8.70(s，1H)，8.50(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.68(s，1H)，7.54(d，2H)，7.38-7.22(m，5H)，4.58(s，2H)，4.27(dd，1H，H-2)，3.22(dd，1H，H-3a)，2.96(dd，1H，H-3b)，2.70(s，3H)。实施例1.70：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-甲磺酰氨基-丙酸
Figure A9981612701531
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-甲磺酰氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用甲磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用2-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：469。保留时间(HPLC)：Rt＝4.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.69(d，1H)，8.42(dd，1H)，7.93(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.69(s，1H)，7.53(d，2H)，7.37-7.22(m，5H)，4.70(s，2H)，4.26(dd，1H，H-2)，3.21(dd，1H，H-3a)，2.95(dd，1H，H-3b)，2.69(s，3H)。实施例1.71：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基-脲基)-联苯-4-基]-2-甲磺酰氨基-丙酸
Figure A9981612701541
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基-脲基)-联苯-4-基]-2-甲磺酰氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用甲磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用3-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：455。保留时间(HPLC)：Rt＝5.0。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝9.08(s，1H)，8.37(s，1H)，8.23(d，1H)，7.78(s，2H)，7.58(d，2H)，7.42-7.30(m，5H)，4.29(dd，1H，H-2)，3.23(dd，1H，H-3a)，2.98(dd，1H，H-3b)，2.70(s，3H)。实施例1.72：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基-脲基)-联苯-4-基]-2-甲磺酰氨基-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基-脲基)-联苯-4-基]-2-甲磺酰氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用甲磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用2-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：455。保留时间(HPLC)：Rt＝5.9。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.31(d，1H)，7.85(s，1H)，7.60(d，2H)，7.47(d，1H)，7.42-7.23(m，6H)，7 12(s，1H)，4.28(dd，1H，H-2)，3.23(dd，1H，H-3a)，2.98(dd，1H，H-3b)，2.70(s，3H)。实施例1.73：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-3-基-脲基)-联苯-4-基]-2-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用(S)-(+)-樟脑-10-磺酰氯代替2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用3-氨基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：591。保留时间(HPLC)：Rt＝7.1。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝9.21(s，1H)，8.40(d，1H)，8.30(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.59(d，2H)，7.42-7.31(m，5H)，4.33(dd，1H，H-2)，3.26(dd，1H，H-3a)，3.07(d，1H)，2.96(dd，1H，H-3b)，2.69(d，1H)，2.29(m，1H)，2.22(m，1H)，2.00(m，1H)，1.96(m，1H)，1.84(d，1H)，1.60(ddd，1H)，1.39(m，1H)，0.93(s，3H)，0.69(s，3H)。实施例1.74：(2S)-3-[3’-(3-仲丁基-脲基)-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-异丁基-脲基)-联苯-4-基]-2-[2，4，6-三甲基苯磺酰氨基]-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，并用仲丁胺代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：538。保留时间(HPLC)：Rt＝10.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.67(s，1H)，7.32(m，3H)，7.25(d，1H)，7.18(d，1H)，7.05(d，2H)，6.77(s，2H)，3.92(dd，1H，H-2)，3.74(m，1H)，3.08(dd，1H，H-3a)，2.79(dd，1H，H-3b)，2.43(s，6H)，2.05(s，3H)，1.52(m，2H)，1.17(d，3H)，0.97(s，3H)。实施例1.75：(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-苄氧基羰基氨基-丙酸
Figure A9981612701571
根据实施例1.1的方法制备(2S)-3-[3’-(3-吡啶-2-基-甲基-脲基)-联苯-4-基]-2-苄氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸代替(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-丙酸作为酸试剂，用氯代甲酸苄酯作为氨基甲酰化试剂代替作为磺酰化试剂的2，4，6-三甲基苯磺酰氯并用2-氨基甲基吡啶代替丙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：525。保留时间(HPLC)：Rt＝6.9。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.49(d，1H)，7.84-7.18(m，16H)，5.07(d，1H)，4.99(d，1H)，4.53(s，2H)，4.32(m，1H，H-2)，3.25(dd，1H，H-3a)，2.96(dd，1H，H-3b)。实施例2：通用合成流程：实施例2.1：(2R，S)-3-(3’-{2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰氨基}-联苯-4-基)-2-(2-氯-苯磺酰氨基)-丙酸
将1.2g Wang聚苯乙烯树脂(Rapp-Polymere，Tübingen；载荷1.08mmol/g)在二甲基甲酰胺(DMF)中溶胀。抽滤除去溶剂，加入1.088g(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基-羰基氨基)-丙酸(酸试剂)在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。于室温下振摇15分钟后，用345μl吡啶和543mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理该悬浮液。于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂。
用在二甲基甲酰胺(DMF)中的15ml 20％浓度的哌啶溶液处理该树脂，于室温下振摇10分钟。然后用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次，加入另一份在二甲基甲酰胺(DMF)中的15ml 20％浓度的哌啶溶液。振摇20分钟后，用二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)洗涤，用1.2ml二异丙基乙胺在10ml四氢呋喃(THF)中的溶液和1.48g 2-氯苯磺酰氯(磺酰化/氨基甲酰化试剂)在10ml四氢呋喃(THF)中的溶液处理树脂。将其于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和四氢呋喃(THF)洗涤树脂。
将该树脂悬浮于7ml二甲苯中，用1.08g 3-硝基苯硼酸和1.37g碳酸钠在6ml水中的溶液处理，于室温下振摇5分钟。然后加入227mg双(三苯基膦烷)-氯化钯(II)和170mg三苯基膦烷，于85℃搅拌该混合物过夜。然后用四氢呋喃(THF)/水1∶1、0.25M盐酸水溶液、水、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。用5.4g氯化锡(II)二水合物在12mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液处理树脂，于室温下振摇过夜。然后，用N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤该树脂。
用1.80g溴乙酸在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液和2.12g二异丙基碳二亚胺(DIC)在5ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液处理该树脂。于室温下振摇3小时，然后抽滤滤出，用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤。用1.80g溴乙酸在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液和2.12g二异丙基碳二亚胺(DIC)在5ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液再次处理该树脂，于室温下振摇3小时，然后抽滤滤出，用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤。然后，用2.02g 2-(咪唑-5-基)-乙胺(胺试剂)和1.13ml二异丙基乙胺在18ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液处理该树脂。将其搅拌过夜，然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤。为移出产物，将树脂与10ml三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷1∶1一起振摇1小时，过滤，真空浓缩滤液，经硅胶纯化，得到210mg标题化合物。质谱(ESI)：583。保留时间(HPLC)：Rt＝6.1。实施例2.2：(2R，S)-3-{3’-[2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-乙酰氨基]-联苯-4-基}-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701601
根据实施例2.1的方法制备(2R，S)-3-{3’-[2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-乙酰氨基]-联苯-4-基}-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用4-三氟甲基苯磺酰氯代替2-氯代苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用2-(吡啶-2-基)-乙胺代替2-(咪唑-5-基)-乙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：627。保留时间(HPLC)：Rt＝7.3。实施例2.3：(2R，S)-3-[3’-(2-丙基氨基-乙酰氨基)-联苯-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701611
根据实施例2.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(2-丙基氨基-乙酰氨基)-联苯-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酸，不同之处在于用4-三氟甲基苯磺酰氯代替2-氯代苯磺酰氯作为磺酰化试剂。质谱(ESI)：564。保留时间(HPLC)：Rt＝8.2。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.88(s，1H)，7.80(d，2H)，7.65(d，2H)，7.52(d，1H)，7.48-7.35(m，4H)，7.22(d，2H)，4.14(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝9.6Hz，H-2)，4.00(s，2H)，3.16(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，3.08(t，2H，J＝7.8Hz)，2.87(dd，1H，J＝9.6Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，1.78(tq，2H，J＝7.8Hz)，1.06(t，3H，J＝7.6Hz)。实施例2.4：(2R，S)-3-[3’-(2-环丙基氨基-乙酰氨基)-联苯-4-基]-2-苄氧基羰基氨基-丙酸
Figure A9981612701621
根据实施例2.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(2-环丙基氨基-乙酰氨基)-联苯-4-基]-2-苄氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用氯代甲酸苄酯作为氨基甲酰化试剂代替作为磺酰化试剂的2-氯代苯磺酰氯并用环丙胺代替2-(咪唑-5-基)-乙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：488。保留时间(HPLC)：Rt＝7.6。实施例2.5：(2R，S)-3-[3’-(2-吡咯烷-1-基-乙酰氨基)-联苯-4-基]-2-苄氧基羰基氨基-丙酸
Figure A9981612701631
根据实施例2.1的方法制备(2R，S)-3-[3’-(2-吡咯烷-1-基-乙酰氨基)-联苯-4-基]-2-苄氧基羰基氨基-丙酸，不同之处在于用氯代甲酸苄酯作为氨基甲酰化试剂代替作为磺酰化试剂的2-氯代苯磺酰氯并用吡咯烷代替2-(咪唑-5-基)-乙胺作为胺试剂。质谱(ESI)：502。保留时间(HPLC)：Rt＝7.7。实施例3：通用合成流程：实施例3.1：(2R，S)-3-(3’-胍基-联苯-4-基)-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701642
将1.2g Wang聚苯乙烯树脂(Rapp-Polymere，Tübingen；载荷1.08mmol/g在二甲基甲酰胺(DMF)中溶胀。抽滤除去溶剂，加入1.088g(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基-羰基氨基)-丙酸在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。于室温下振摇15分钟后，用345μl吡啶和543mg2，6-二氯苯甲酰氯处理该悬浮液。于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂。
用15ml在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％浓度的哌啶溶液处理该树脂，于室温下振摇10分钟。然后用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次，加入另一份15ml在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％浓度的哌啶溶液。振摇20分钟后，用二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)洗涤。用1.2ml二异丙基乙胺在10ml四氢呋喃(THF)中的溶液和1.53g 2，4，6-三甲基苯磺酰氯(磺酰化/氨基甲酰化试剂)在10ml四氢呋喃(THF)中的溶液处理树脂。将其于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和四氢呋喃(THF)洗涤树脂。
将该树脂悬浮于7ml的二甲苯中，用1.08g 3-硝基苯硼酸和1.37g碳酸钠在6ml水中的溶液处理，于室温下振摇5分钟。然后加入227mg双(三苯基膦烷)-氯化钯(II)和170mg三苯基膦烷，于85℃搅拌该混合物过夜。然后用四氢呋喃(THF)/水1∶1、0.25M盐酸水溶液、水、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。用5.4g氯化锡(II)二水合物在12ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液处理树脂，于室温下振摇过夜。用N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤该树脂。
然后用900μl二异丙基乙胺在9ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液、在15ml二甲基甲酰胺(DMF)中的1.5g 1，3-双-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲和1.77g氯化汞(II)处理树脂。将该混合物振摇过夜，然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。为移出产物，将树脂与10ml三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷一起振摇1小时，过滤，真空浓缩滤液，经硅胶纯化。得到52mg标题化合物。质谱(ESI)：481。保留时间(HPLC)：Rt＝7.6。实施例4：方法4的通用合成流程：
Figure A9981612701661
其中A为噻吩基环的化合物可以以类似于上面方法4的合成流程制备，但用5-溴代噻吩基-2-磺酰氯代替3-溴代苯磺酰氯作为原料。实施例4.1：[3’-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-联苯-3-磺酰氨基]-乙酸
将1.2g Wang聚苯乙烯树脂(Rapp-Polymere，Tübingen；载荷1.08mmol/g)在二甲基甲酰胺(DMF)中溶胀。抽滤除去溶剂，加入771mgFmoc-甘氨酸(氨基酸试剂)在10ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。于室温下振摇15分钟后，用345μl吡啶和543mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理该悬浮液。于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂。
用15ml在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％浓度的哌啶溶液处理该树脂，于室温下振摇10分钟。然后用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次，加入另一份15ml在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％浓度的哌啶溶液。振摇20分钟后，用二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)洗涤，用452ml二异丙基乙胺在5ml四氢呋喃(THF)中的溶液和431mg 3-溴苯磺酰氯在5ml四氢呋喃(THF)中的溶液处理树脂。将其于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和四氢呋喃(THF)洗涤树脂。
将该树脂悬浮于7ml二甲苯中，用1.08g 3-硝基苯硼酸和1.37g碳酸钠在6ml水中的溶液处理，于室温下振摇5分钟。然后加入227mg双(三苯基膦烷)-氯化钯(II)和170mg三苯基膦烷，于85℃搅拌该混合物过夜。然后用四氢呋喃(THF)/水1∶1、0.25M盐酸水溶液、水、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。用5.4g氯化锡(II)二水合物在12ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液处理树脂，于室温下振摇过夜。用N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤该树脂。
然后，用564μl二异丙基乙胺在13ml四氢呋喃(THF)/二氯甲烷1∶1中的溶液和3.13g氯代甲酸4-硝基苯酯在13ml四氢呋喃(THF)/二氯甲烷1∶1中的溶液处理树脂。于室温下振摇45分钟后，用四氢呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)洗涤，加入1.96g 2-氨基甲基吡啶(胺试剂)和3.16ml二异丙基乙胺在23ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。振摇2小时后，用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。为移出产物，将树脂与10ml三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷一起振摇1小时，过滤，真空浓缩滤液，经硅胶纯化，得到210mg标题化合物。质谱(ESI)：441。保留时间(HPLC)：Rt＝5.3。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.59(s，1H)，8.14(dd，1H)，8.08(s，1H)，7.84(m，2H)，7.78(s，1H)，7.72(d，1H)，7.61(d，1H)，7.59(m，1H)，7.41(m，2H)，7.32(m，1H)，4.62(s，2H)，3.74(s，2H)。实施例4.2：[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-3-磺酰氨基]-乙酸
Figure A9981612701681
根据实施例4.1的方法制备[3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-3-磺酰氨基]-乙酸，不同之处在于用3-氨基-甲基吡啶代替3-氨基甲基吡啶作为胺试剂。质谱(ESI)：441。保留时间(HPLC)：Rt＝5.3。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.65(s，1H)，8.54(d，1H)，8.08(m，2H)，7.84(m，2H)，7.77(s，1H)，7.62(m，2H)，7.37(m，2H)，7.32(m，1H)，4.50(s，2H)，3.74(s，2H)。实施例4.3：(2R，S)-2-{3’-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-脲基]-联苯-3-磺酰氨基}-3-苯基-丙酸
根据实施例4.1的方法制备(2R，S)-2-{3’-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-脲基]-联苯-3-磺酰氨基}-3-苯基-丙酸，不同之处在于用D，L-Fmoc-苯丙氨酸代替Fmoc-甘氨酸作为氨基酸试剂并用2-氨基苯并咪唑代替2-氨基甲基吡啶作为胺试剂。质谱(ESI)：556。保留时间(HPLC)：Rt＝8.9。实施例4.4：(3R，S)-3-[4-甲氧基-3’-(3丙基-脲基)-联苯-3-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸
根据实施例4.1的方法制备(3R，S)-3-[4-甲氧基-3’-(3丙基-脲基)-联苯-3-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸，不同之处在于用D，L-Fmoc-苯丙氨酸代替Fmoc-甘氨酸作为氨基酸试剂，用5-溴代-2-甲氧基-苯磺酰氯代替3-溴代苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用丙胺代替2-氨基甲基吡啶作为胺试剂。质谱(ESI)：512。保留时间(HPLC)：Rt＝8.7。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.83(s，1H)，7.59(m，2H)，7.32(d，2H)，7.13(m，1H)，7.03(m，5H)，6.84(d，1H)，4.72(dd，1H，J＝7.4Hz，J＝7.4Hz，H-3)，3.78(s，3H)，3.18(t，2H，J＝7.0Hz)，2.89(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝15.8Hz，H-2a)，2.73(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝15.8Hz，H-2b)，1.57(dq，2H，J＝7.2Hz)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz)。实施例4.5：(3R，S)-3-{3’-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-脲基]-联苯-3-磺酰氨基}-3-苯基-丙酸
Figure A9981612701701
根据实施例4.1的方法制备(3R，S)-3-{3’-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-脲基]-联苯-3-磺酰氨基}-3-苯基-丙酸，不同之处在于用D，L-Fmoc-β-苯丙氨酸代替Fmoc-甘氨酸作为氨基酸试剂并用1H-苯并咪唑-2-基-胺代替2-氨基甲基吡啶作为胺试剂。质谱(ESI)：556。保留时间(HPLC)：Rt＝8.4。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.88-7.00(m，17H)，4.83(dd，1H，J＝7.6Hz，H-3)，2.79(dd，1H，J＝7.4Hz，J＝15.6Hz，H-2a)，2.68(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝15.6Hz，H-2b)。实施例4.6：(3R，S)-3-{3’-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-脲基]-联苯-4-磺酰氨基}-3-苯基-丙酸
根据实施例4.1的方法制备(3R，S)-3-{3’-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-脲基]-联苯-4-磺酰氨基}-3-苯基-丙酸，不同之处在于用D，L-Fmoc-β-苯丙氨酸代替Fmoc-甘氨酸作为氨基酸试剂，用4-溴代苯磺酰氯代替3-溴代苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用1H-苯并咪唑-2-基-胺代替2-氨基甲基吡啶作为胺试剂。质谱(ESI)：556。保留时间(HPLC)：Rt＝8.4。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.78-7.06(m，17H)，4.81(dd，1H，J＝7.4Hz，H-3)，2.80(dd，1H，J＝7.4Hz，J＝15.6Hz，H-2a)，2.69(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝15.6Hz，H-2b)。实施例4.7：(3R，S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸
根据实施例4.1的方法制备(3R，S)-3-[3’-(3-丙基-脲基)-联苯-4-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸，不同之处在于用D，L-Fmoc-β-苯丙氨酸代替Fmoc-甘氨酸作为氨基酸试剂，用4-溴代苯磺酰氯代替3-溴代苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用丙胺代替2-氨基甲基吡啶作为胺试剂。质谱(ESI)：482。保留时间(HPLC)：Rt＝8.7。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.68(s，1H)，7.62(d，2H)，7.50(d，2H)，7.32(m，2H)，7.19(d，1H)，7.09(s，5H)，4.79(dd，1H，J＝7.4Hz，H-3)，3.18(t，2H，J＝7.0Hz)，2.79(dd，1H，J＝7.4Hz，J＝15.4Hz，H-2a)，2.67(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝15.4Hz，H-2b)，1.57(tq，2H，J＝7.2Hz)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz)。实施例4.8：(2R，S)-2-{4-甲氧基-3’-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-脲基]-联苯-3-磺酰氨基}-3-苯基-丙酸
Figure A9981612701721
根据实施例4.1的方法制备(2R，S)-2-{4-甲氧基-3’-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-脲基]-联苯-3-磺酰氨基}-3-苯基-丙酸，不同之处在于用D，L-Fmoc-苯丙氨酸代替Fmoc-甘氨酸作为氨基酸试剂，用5-溴代-2-甲氧基-苯磺酰氯代替3-溴代苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用1H-苯并咪唑-2-基-胺代替2-氨基甲基吡啶作为胺试剂。质谱(ESI)：586。保留时间(HPLC)：Rt＝8.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.00-7.10(m，16H)，4.19(dd，1H，J＝5.6Hz，J＝8.0Hz，H-2)，3.10(dd，1H，J＝5.8Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，2.96(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝15.0Hz，H-3b)。实施例4.9：(2R，S)-2-[4-甲氧基-3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-3-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸
Figure A9981612701731
根据实施例4.1的方法制备(2R，S)-2-[4-甲氧基-3’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯-3-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸，不同之处在于用D，L-Fmoc-β-苯丙氨酸代替Fmoc-甘氨酸作为氨基酸试剂，用4-溴代苯磺酰氯代替5-溴代-2-甲氧基苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用3-氨基甲基吡啶代替2-氨基甲基吡啶作为胺试剂。质谱(ESI)：561。保留时间(HPLC)：Rt＝6.5。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.74(s，1H)，8.64(s，1H)，8.37(d，1H)，7.84(s，2H)，7.61(m，2H)，7.33(m，2H)，7.18(m，1H)，7.03(s，5H)，6.86(d，1H)，4.71(dd，1H，J＝7.4Hz，J＝7.4Hz，H-3)，4.56(s，2H)，3.78(s，3H)，2.89(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝16.0Hz，H-2a)，2.73(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝16.0Hz，H-2b)。实施例5：通用合成流程：实施例5.1：(3R，S)-3-[3’-(2-咪唑-3-基-乙酰氨基)-联苯-3-基]-3-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701751
将1.2g Wang聚苯乙烯树脂(Rapp-Polymere，Tübingen；载荷1.08mmol/g)在二甲基甲酰胺(DMF)中溶胀。抽滤除去溶剂，加入1.088g(3R，S)-3-(4-溴苯基)-3-(9-芴基甲氧基-羰基氨基)-丙酸在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。于室温下振摇15分钟后，用345μl吡啶和543mg2，6-二氯苯甲酰氯处理该悬浮液。于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂。
用15ml在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％浓度的哌啶溶液处理该树脂，于室温下振摇10分钟。然后用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次，加入另一份15ml在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％浓度的哌啶溶液。振摇20分钟后，用二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)洗涤，用1.2ml二异丙基乙胺在10ml四氢呋喃(THF)中的溶液和1.53g2，4，6-三甲基苯磺酰氯(磺酰化/氨基甲酰化试剂)在10ml四氢呋喃(THF)中的溶液处理树脂。将其于室温下振摇过夜。然后，用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和四氢呋喃(THF)洗涤树脂。
将该树脂悬浮于7ml二甲苯中，用1.08g 3-硝基苯硼酸和1.37g碳酸钠在6ml水中的溶液处理，于室温下振摇5分钟。然后加入227mg双(三苯基膦烷)-氯化钯(II)和170mg三苯基膦烷，于85℃搅拌该混合物过夜。然后用四氢呋喃(THF)/水1∶1、0.25M盐酸水溶液、水、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤该树脂。用5.4g氯化锡(II)二水合物在12ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液处理树脂，于室温下振摇过夜。然后，用N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤该树脂。
用1.80g溴乙酸在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液和2.12g二异丙基碳二亚胺的5ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液处理树脂。将其于室温下振摇3小时，然后抽滤滤出，并用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤。用1.80g溴乙酸在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液和2.12g二异丙基碳二亚胺的5ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液再次处理树脂，并于室温下振摇3小时。然后抽滤滤出，用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂。然后用1.24g咪唑和1.13ml二异丙基乙胺在18ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液处理树脂。搅拌过夜，再用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤。为移出产物，将树脂与10ml三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(1∶1)一起振摇1小时，过滤，真空浓缩滤液，经硅胶纯化，得到210mg标题化合物。质谱(ESI)：547。保留时间(HPLC)：Rt＝7.8。实施例6：方法6的通用合成流程：实施例6.1：N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-{3’-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-联苯-1-甲基-3-羰基氨基}-乙酸
将1.2g Wang聚苯乙烯树脂(Rapp-Polymere，Tübingen；载荷1.08mmol/g)在二甲基甲酰胺(DMF)中溶胀。抽滤除去溶剂，加入360mg溴乙酸(酸试剂)在8ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。于室温下振摇15分钟后，用345μl吡啶和543mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理该悬浮液。于室温下振摇2小时，然后抽滤滤出，用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤树脂。加入另一份360mg溴乙酸(酸试剂)在8ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。振摇混合物15分钟，用345μl吡啶和543mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理该悬浮液，于室温下振摇过夜。用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂。
用在7.5ml二甲亚砜(DMSO)中的2.24g 1-苯基-3-丁胺(胺试剂)溶液处理树脂并振摇过夜。用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。
用2.6ml二异丙基碳二亚胺在5ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液和2.79g 3-溴代-4-甲基苯甲酸(酰化/磺酰化试剂)在18ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液处理树脂。于室温下振摇3小时。抽滤滤出树脂，用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤，用2.6ml二异丙基碳二亚胺在5ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液和2.79g 3-溴代-4-甲基苯甲酸在18ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液再次处理树脂。于室温下振摇3小时后，用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂。
将该树脂悬浮于8ml二甲苯中，用1.73g 3-硝基苯硼酸(硼酸试剂)和2.2g碳酸钠在9ml水中的溶液处理，于室温下振摇5分钟。然后加入227mg双(三苯基膦烷)-氯化钯(II)和170mg三苯基膦烷，于85℃搅拌该混合物过夜。然后用四氢呋喃(THF)/水1∶1、0.25M盐酸水溶液、水、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。用5.4g氯化锡(II)二水合物在12ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液处理树脂，于室温下振摇过夜。用N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤该树脂。
用564μl二异丙基乙胺在13ml四氢呋喃(THF)/二氯甲烷1∶1中的溶液和3.13g氯代甲酸4-硝基苯酯在13ml四氢呋喃(THF)/二氯甲烷1∶1中的溶液处理树脂。于室温下振摇45分钟后，用四氢呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)洗涤，加入1.17g 2-甲氧基乙胺(胺试剂，用于脲形成)和2.7ml二异丙基乙胺在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。振摇2小时后，用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。为移出产物，将树脂与10ml三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷一起振摇1小时，过滤，真空浓缩滤液，经硅胶纯化，得到200mg标题化合物。质谱(ESI)：518。保留时间(HPLC)：Rt＝7.8。实施例7：方法7的通用合成流程：实施例7.1：(2R，S)-3-[3’-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-联苯-4-基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰氨基)-丙酸
Figure A9981612701802
将1.2g Wang聚苯乙烯树脂(Rapp-Polymere，Tübingen；载荷1.08mmol/g)在二甲基甲酰胺(DMF)中溶胀。抽滤除去溶剂，加入1.088g(2R，S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧基-羰基氨基)-丙酸(酸试剂)在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。于室温下振摇15分钟后，用345μl吡啶和543mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理该悬浮液。于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂。
用15ml在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％浓度的哌啶溶液处理该树脂，于室温下振摇10分钟。然后用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次，加入另一份15ml在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％浓度的哌啶溶液。振摇20分钟后，用二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)洗涤。用1.2ml二异丙基乙胺在10ml四氢呋喃(THF)中的溶液和1.53g 2，4，6-三甲基苯磺酰氯(磺酰化/氨基甲酰化试剂)在10ml四氢呋喃(THF)中的溶液处理树脂。将其于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和四氢呋喃(THF)洗涤树脂。
将该树脂悬浮于7ml二甲苯中，用1.08g 3-硝基苯硼酸和1.37g碳酸钠在6ml水中的溶液处理，于室温下振摇5分钟。然后加入227mg双(三苯基膦烷)-氯化钯(II)和170mg三苯基膦烷，于85℃搅拌该混合物过夜。然后用四氢呋喃(THF)/水(1∶1)、0.25M盐酸水溶液、水、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。用5.4g氯化锡(II)二水合物在12ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液处理树脂，于室温下振摇过夜。用N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤该树脂。
用1.13ml二异丙基乙胺在10ml四氢呋喃(THF)中的溶液和400μl硫代光气在10ml四氢呋喃(THF)中的溶液处理树脂，于室温下振摇2小时。然后抽滤滤出树脂，用四氢呋喃(THF)洗涤，加入1.5ml乙醇在14ml二氧六环中的溶液，于70℃搅拌该混合物4小时。然后抽滤滤出树脂，用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤，用1.17g乙二胺在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液处理。于70℃搅拌该悬浮液过夜。用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。为移出产物，将树脂与10ml三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷一起振摇1小时，过滤，真空浓缩滤液，经硅胶纯化，得到70mg标题化合物。质谱(ESI)：507。保留时间(HPLC)：Rt＝8.0。实施例8：方法8的通用合成流程：
Figure A9981612701821
x＝0，1y＝0，1实施例8.1：(3R，S)-3-(3’-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯-3-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸
Figure A9981612701831
将1.2g Wang聚苯乙烯树脂(Rapp-Polymere，Tübingen；载荷1.08mmol/g)在二甲基甲酰胺(DMF)中溶胀。抽滤除去溶剂，加入904mg(3R，S)-3-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸(氨基酸试剂)在9ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。于室温下振摇15分钟后，用345μl吡啶和543mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理该悬浮液。于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂。
用15ml在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％浓度的哌啶溶液处理该树脂，于室温下振摇10分钟。然后用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次，加入另一份15ml在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％浓度的哌啶溶液。振摇20分钟后，用二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)洗涤。用452ml二异丙基乙胺在5ml四氢呋喃(THF)中的溶液和431mg 3-溴苯磺酰氯在5ml四氢呋喃(THF)中的溶液处理树脂。将其于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和四氢呋喃(THF)洗涤树脂。
将该树脂悬浮于9ml二甲苯中，用1.55g 3-甲酰基-苯硼酸(硼酸试剂)和2.2g碳酸钠在9ml水中的溶液处理，于室温下振摇5分钟。然后加入227mg双(三苯基膦烷)-氯化钯(II)和170mg三苯基膦烷，于85℃搅拌该混合物过夜。然后用四氢呋喃(THF)/水1∶1、0.25M盐酸水溶液洗涤树脂，再用水、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤。
用2.16g 2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐(胺试剂)、5.1ml二异丙基乙胺(用于中和)和2.68ml原甲酸三甲酯在8ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液处理树脂。于室温下振摇2小时后，加入3.14g硼氢化四丁铵和2.8ml乙酸在18ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。于室温下将该混合物振摇过夜。然后抽滤滤出树脂，用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤。为移出产物，将树脂与10ml三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷一起振摇1小时，过滤，真空浓缩滤液，经硅胶纯化，得到190mg标题化合物。质谱(ESI)：541。保留时间(HPLC)：Rt＝7.1。实施例8.2：(3R，S)-3-(3’-{[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯-3-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸
Figure A9981612701841
根据实施例8.1的方法，制备(3R，S)-3-(3’-{[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯-3-磺酰基-氨基)-3-苯基-丙酸，不同之处在于用2-氨基甲基四氢呋喃代替2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐作为胺试剂。质谱(ESI)：495。保留时间(HPLC)：Rt＝7.0。实施例8.3：(3R，S)-3-(4’-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯-3-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸
Figure A9981612701851
根据实施例8.1的方法制备(3R，S)-3-(4’-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯-3-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸，不同之处在于用4-甲酰基苯硼酸代替3-甲酰基苯硼酸作为硼酸试剂。质谱(ESI)：451。保留时间(HPLC)：Rt＝6.9。实施例8.4：(3R，S)-3-[4’-({[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-联苯-3-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸
根据实施例8.1的方法制备(3R，S)-3-[4’-({[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-联苯-3-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸，不同之处在于用4-甲酰基苯硼酸代替3-甲酰基苯硼酸作为硼酸试剂并用2-(咪唑-5-基)-乙胺代替2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐作为胺试剂。质谱(ESI)：505。保留时间(HPLC)：Rt＝5.4。实施例8.5：(3R，S)-3-(4’-{[(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-甲基}-联苯-3-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸
Figure A9981612701861
根据实施例8.1的方法制备(3R，S)-3-(4’-{[(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-甲基}-联苯-3-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸，不同之处在于用4-甲酰基苯硼酸代替3-甲酰基苯硼酸作为硼酸试剂并用1-吗啉基-2-丙胺代替2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐作为胺试剂。质谱(ESI)：538。保留时间(HPLC)：Rt＝5.9。实施例8.6：(2R，S)-2-(3’-丙氨基甲基-联苯-3-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸
Figure A9981612701862
根据实施例8.1的方法制备(2R，S)-2-(3’-丙氨基甲基-联苯-3-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸，不同之处在于用Fmoc-苯丙氨酸代替(3R，S)-3-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸作为氨基酸试剂并用丙胺代替2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐作为胺试剂。质谱(ESI)：453。保留时间(HPLC)：Rt＝7.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝8.04(s，1H)，7.89(s，1H)，7.80(m，2H)，7.74(d，1H)，7.57(m，2H)，7.45(d，1H)，7.28-7.13(m，5H)，3.97(dd，1H，H-2)，3.03(m，4H)，1.74(m，2H)，1.02(t，3H)。实施例8.7：(2R，s)-2-(3’-{[(四氢呋喃-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-联苯-3-磺酰氨基)-3-苯基-丙酸
Figure A9981612701871
根据实施例8.1的方法制备(2R，S)-2-(3’-{[(四氢呋喃-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-联苯-3-磺酰基-氨基)-3-苯基-丙酸，不同之处在于用D，L-Fmoc-苯丙氨酸代替(3R，S)-3-(9-芴基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸作为氨基酸试剂并用2-氨基甲基四氢呋喃代替2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐作为胺试剂。质谱(ESI)：495。保留时间(HPLC)：Rt＝7.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.97(s，1H)，7.83(d，1H)，7.77(s，1H)，7.73(d，1H)，7.68(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.52(m，2H)，7.12(m，5H)，4.35(d，1H，J＝13.0Hz)，4.31(d，1H，J＝13.0Hz)，4.18(dddd，1H，J＝2.8Hz，J＝7.0Hz，J＝7.0Hz，J＝10.0Hz)，4.10(dd，1H，J＝5.6Hz，J＝8.4Hz，H-2)，3.92(dd，1H，J＝7.0Hz，J＝15.2Hz，)，3.83(dd，1H，J＝7.0Hz，J＝15.2Hz)，3.20(dd，1H，J＝4.8Hz，12.8Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.6Hz，J＝14.0Hz，H-3a)，3.01(dd，1H，J＝10.0Hz，J＝12.8Hz)，2.87(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝14.0Hz，H-3b)，2.12(m，1H)，1.96(m，2H)，1.61(m，1H)。实施例9：通用合成流程：实施例9.1：(2R，S)-2-[3’-(呋喃-2-基羰基氨基)-联苯-3-磺酰基-氨基]-3-苯基-丙酸
将1.2g Wang聚苯乙烯树脂(Rapp-Polymere，Tübingen；载荷1.08mmol/g)在二甲基甲酰胺(DMF)中溶胀。抽滤除去溶剂，加入1005mgFmoc-苯丙氨酸(氨基酸试剂)在10ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。于室温下振摇15分钟后，用345μl吡啶和543mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理该悬浮液。于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂。
用15ml在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％浓度的哌啶溶液处理该树脂，于室温下振摇10分钟。然后用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次，加入另一份15ml在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％浓度的哌啶溶液。振摇20分钟后，用二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)洗涤，用452ml二异丙基乙胺在5ml四氢呋喃(THF)中的溶液和431mg 3-溴苯磺酰氯在5ml四氢呋喃(THF)中的溶液处理树脂。将其于室温下振摇过夜。然后用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇和四氢呋喃(THF)洗涤树脂。
将该树脂悬浮于7ml二甲苯中，用1.08g 3-硝基苯硼酸和1.37g碳酸钠在6ml水中的溶液处理，于室温下振摇5分钟。然后加入227mg双(三苯基膦烷)-氯化钯(II)和170mg三苯基膦烷，于85℃搅拌该混合物过夜。然后用四氢呋喃(THF)/水1∶1、0.25M盐酸水溶液、水、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。用5.4g氯化锡(II)二水合物在12ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液处理树脂，于室温下振摇过夜。用N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤该树脂。
用1.45g 2-呋喃基-羧酸(酸试剂)在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液处理树脂。振摇1分钟后，加入2.64ml二异丙基碳二亚胺在5ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液，于室温下将该混合物振摇3小时。然后用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤树脂，并用在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的1.45g 2-呋喃基-羧酸和在5ml二甲基甲酰胺(DMF)中的2.64ml二异丙基碳二亚胺再次处理树脂。振摇3小时后，用二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷洗涤树脂。
为移出产物，将树脂与10ml三氟乙酸(TFA)／二氯甲烷(1∶1)一起振摇1小时，过滤，真空浓缩滤液，经硅胶纯化，得到201mg标题化合物。质谱(ESI)：491。保留时间(HPLC)：Rt＝9.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.99(s，1H)，7.91(s，1H)，7.81(d，1H)，7.75(m，2H)，7.66(m，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.41(d，1H)，7.29(d，1H)，7.11(s，5H)，7.68(m，1H)，4.10(dd，1H，J＝5.6Hz，J＝10.8Hz，H-2)，3.06(dd，1H，J＝5.6Hz，J＝13.8Hz，H-3a)，2.85(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝13.8Hz，H-3b)。实施例9.2：(3R，S)-3-[3’-(2-苯甲酰氨基-乙酰氨基)-4-甲氧基-联苯-3-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸
Figure A9981612701901
根据实施例9.1的方法制备(3R，S)-3-[3’-(2-苯甲酰氨基-乙酰氨基)4-甲氧基-联苯-3-磺酰氨基]-3-苯基-丙酸，不同之处在于用D，L-Fmoc-β-苯丙氨酸代替Fmoc-苯丙氨酸作为氨基酸试剂并用苯甲酸代替2-呋喃基-甲酸作为酸试剂。质谱(ESI)：588。保留时间(HPLC)：Rt＝8.6。1H-NMR(400MHz，甲醇)δ＝7.91(d，2H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.49(m，2H)，7.40(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.05(s，5H)，6.87(d，1H)，4.72(dd，1H，J＝7.4Hz，J＝7.4Hz，H-3)，4.23(s，2H)，3.78(s，3H)，2.89(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝15.6Hz，H-2a)，2.73(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝15.6Hz，H-2b)。实施例10：方法10的通用合成流程：
Figure A9981612701921
实施例10.1.1：3-{[(3-溴代苯基)磺酰基]氨基}-3-苯基-丙酸乙酯
于0℃将3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯(27g，117mmol)和3-溴代苯磺酰氯(33g，129mmol)溶于二氯甲烷(660ml)中，加入65ml三乙胺。于0℃搅拌该混合物1小时，再于室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液、盐水和水洗涤该反应混合物，干燥(硫酸镁)。重结晶(乙酸乙酯/石油醚)浓缩的有机溶液，得到33g(68％)的标题物质。质谱(ESI)：412。保留时间(TLC)：Rf＝0.6；(二氯甲烷/甲醇10＋1)实施例10.1.2：3-{[(3’-氨基[1，1’-联苯]-3-基)磺酰基]氨基}-3-苯基-丙酸乙酯
Figure A9981612701931
使23.5g(57mmol)的3-{[(3-溴代苯基)磺酰基]氨基}-3-苯基-丙酸乙酯10.1.1溶于1，2-二甲氧基乙烷(270ml)中，加入12.72g(68mmol)3-氨基苯硼酸半硫酸盐以及63ml 2N碳酸钠溶液和1.2g双(三苯膦)二氯化钯。于室温下回流该混合物2小时。用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。干燥有机层，浓缩并经快速层析(二氯甲烷/乙酸乙酯10＋1；石油醚/乙酸乙酯2＋1)两次纯化。质谱(ESI)：424。保留时间(HPLC)：7.46 min；((Kromasil C18；磷酸乙腈梯度液)。实施例10.1.3：3-{[(3’-{[(氰基亚氨基)(甲硫基)甲基]氨基}-[1，1’-联苯]-3-基)磺酰基]氨基}-3-苯基-丙酸乙酯
Figure A9981612701941
使1.5g 3-{[(3’-氨基[1，1’-联苯]-3-基)磺酰基]氨基}-3-苯基-丙酸乙酯10.1.2溶于20ml乙醇中，加入5.17g氰基亚氨二硫代碳酸二甲酯。回流72小时后，经快速层析(二氯甲烷/甲醇50＋1)，随后经中压液体层析(MPLC)(二氯甲烷/乙酸乙酯2＋1)分离反应混合物。得到1g(54.2％)标题化合物。保留时间(TLC)：Rf＝0.6(二氯甲烷/甲醇10＋1)。实施例10.1.4：3-[(3’-{[(苄氨基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰氨基]-3-苯基-丙酸乙酯
使0.3g(0.57mmol)3-{[(3’-{[(氰基亚氨基)(甲硫基)甲基]氨基}-[1，1’-联苯]-3-基)磺酰基]氨基}-3-苯基-丙酸乙酯10.1.3溶于10ml乙醇中，加入0.37g(3.4mmol)苄胺(胺试剂)。将该混合物回流20小时，浓缩，经快速层析(二氯甲烷/乙酸乙酯5＋1)纯化。得到0.296g(80％)。质谱(ESI)：582。保留时间(TLC)：Rf＝0.3(二氯甲烷/乙酸乙酯4＋1)。m.P.：80℃。实施例10.1.5：3-[(3’-{[(苄氨基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰氨基]-3-苯基-丙酸
Figure A9981612701951
使0.21g(0.36mmol)3-[(3’-{[(苄氨基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰氨基]-3-苯基-丙酸乙酯10.1.4溶于4ml 1，2-二甲氧基乙烷和2ml水中，加入0.21g氢氧化锂，于室温下搅拌该反应混合物2小时。反应完成(tlc控制)后，用乙醚(2×20ml)提取，酸化(乙酸)水相，用3×50ml乙酸乙酯提取。得到的粗物质用乙醚固化。质谱(ESI)：553。保留时间(TLC)：0.4(二氯甲烷/甲醇4＋1)。m.P.：90℃。实施例10.2.4：3-[(3’-{[(邻-吡啶甲氨基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰氨基]-3-苯基-丙酸乙酯
Figure A9981612701952
根据实施例10.1.4的方法制备3-[(3’-{[(邻-吡啶甲氨基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰氨基]-3-苯基-丙酸乙酯，不同之处在于用2-氨基甲基吡啶代替苄胺作为胺试剂。质谱(ESI)：583。m.P.：82℃。实施例10.2.5：3-[(3’-{[(邻-吡啶甲氨基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰氨基]-3-苯基-丙酸
Figure A9981612701961
根据实施例10.1.5的方法由实施例10.2.4制备3-[(3’-{[(邻-吡啶甲氨基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰氨基]-3-苯基-丙酸。质谱(ESI)：555。m.P.：90℃。实施例10.3.4：3-[(3’-{[(环丙基氨基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰氨基]-3-苯基-丙酸乙酯
Figure A9981612701962
根据实施例10.1.4的方法制备3-[(3’-{[(环丙基氨基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰氨基]-3-苯基-丙酸乙酯，不同之处在于用环丙胺代替苄胺作为胺试剂。质谱(ESI)：532。m.P.：82℃。实施例10.3.5：3-[(3’-{[(环丙基氨基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰氨基]-3-苯基-丙酸
Figure A9981612701971
根据实施例10.1.5的方法由实施例10.3.4制备3-[(3’-{[(环丙基氨基)(氰基亚氨基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰氨基]-3-苯基-丙酸。质谱(ESI)：504。m.p.：120℃。实施例11：通用合成流程：
Figure A9981612701981
实施例11.1.1：3-{[(3’-{[(2-氨基苯胺基)硫代羟酰(carbothioyl)]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰]氨基}-3-苯基-丙酸乙酯
Figure A9981612701982
将31.84g(75mmol)的3-{[(3’-氨基[1，1’-联苯]-3-基)磺酰基]氨基}-3-苯基-丙酸乙酯10.1.2溶于600ml甲苯中，加入8.62g硫代光气。将该混合物回流2小时，蒸发并使残留物溶于200ml甲苯中。于40℃将该溶液滴加到邻-亚苯基二胺(12.2g，113mmol)在500ml四氢呋喃/甲苯(1∶1)中的溶液中。于室温下搅拌该混合物12小时，浓缩并纯化(快速层析：二氯甲烷/乙酸乙酯10＋1)得到43g(100％)。质谱(ESI)：574。保留时间(HPLC)：Rt＝7.08min(Kromasil C18；HClO4水溶液(1proz)在乙腈中的梯度液，通量：0.5ml/min，210nm)。实施例11.1.2：3-{[3’-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)[1，1’-联苯]-3-基]磺酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯
使43g(75mmol)的3-{[(3’-{[(2-氨基苯胺基)硫代羟酰]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰基]氨基}-3-苯基-丙酸乙酯11.1.1和16.24g(75mmol)黄色氧化汞与1.51 CHCl3混合并回流6小时，得到的物质经快速层析(二氯甲烷/乙酸乙酯3＋1)纯化。从乙酸乙酯中重结晶得到27.8g(68％)产品。m.P.：83℃。实施例11.1.3：3-{[3’-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)[1，1’-联苯]-3-基]磺酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯
Figure A9981612702001
使200mg(0.37mmol)的3-{[3’-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)[1，1’-联苯]-3-基]磺酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯11.1.2溶于20ml 1，2-二甲氧基乙烷和18ml水中。加入0.2g氢氧化锂，于室温下2小时后，用乙醚提取该溶液，用乙酸酸化水相。收集沉淀物，用水和乙醚洗涤。0.163mg(86％)。质谱(ESI)：512。m.p.：180℃。实施例12：通用合成流程：
Figure A9981612702011
实施例12.1.1：(2S)-3-(4-溴代苯基)-2-基磺酰氨基-丙酸甲酯
Figure A9981612702012
于0℃，将9.35g(42.77mmol，1.05当量)磺酰氯(磺酰化试剂)加入到12.0g(40.47mmol，1.0当量)(2S)-3-(4-溴代苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐在100ml无水吡啶溶液中。移去冷浴，于室温下搅拌该混合物过夜。然后，减压蒸发吡啶，使半固体粗产物在2摩尔盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。用2摩尔盐酸水溶液、水和盐水顺序洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥。使产物经二氧化硅垫过滤，用环己烷/乙酸乙酯2∶1作为洗脱剂。得到15.5g(35.20mmol，收率86％)白色结晶固体。质谱(ESI)：462/464(M＋Na+)，440/442(M＋H+)。保留时间(TLC)：Rf＝0.70(环己烷/乙酸乙酯，1∶2)1H-NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ＝8.31(1H，d)，7.28(2H，d)，7.00(2H，d)，6.87(2H，s)，3.82(1H，m)，3.42(3H，s)，2.90(1H，dd)，2.72(1H，dd)，2.39(6H，s)，2.27(3H，s)。实施例12.1.2：(2S)-3-(3’-氨基[1，1’-联苯]-4-基)-2-基磺酰氨基-丙酸甲酯
Figure A9981612702021
在氩气氛下，用62.5ml(125mmol)的2摩尔碳酸钠水溶液处理25.0g(56.77mmol，1.0当量)(2S)-3-(4-溴代苯基)-2-基磺酰氨基-丙酸甲酯12.1.1、12.67g(34.06mmol，1.2当量)3-氨基苯硼酸半硫酸盐和1.2g(1.70mmol，0.03当量)二氯代双(三苯膦基)-钯在350ml二甲氧基乙烷中的剧烈搅拌的悬浮液。将该混合物加热至回流。3小时后，完成反应，使该反应混合物冷却至室温。用乙酸乙酯稀释后，用5％磷酸二氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤该混合物。经无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，经在二氧化硅上抽滤纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯2∶1作为洗脱剂。得到20.65g(45.63mmol，收率80％)白色无定形固体。质谱(ESI)：905(2M＋H+)，453(M＋H+)。保留时间(TLC)：Rf＝0.45(环己烷/乙酸乙酯，1∶2)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ＝8.29(1H，d)，7.30(2H，d)，7.08(1H，t)，7.07(2H，d)，6.84(2H，s)，6.80(1H，s)，6.72(1H，d)，6.55(1H，d)，5.10(2H，s)，3.87(1H，m)，3.40(3H，s)，2.95(1H，dd)，2.80(1H，dd)，2.42(6H，s)，2.10(3H，s)。实施例12.1.3：(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]-3-(3’-{[(Z)-1-(甲硫基)-2-硝基乙烯基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基]-丙酸甲酯
Figure A9981612702031
将9.13g(55.24mmol)的2-硝基-1，1-二(硫代甲基)乙烯和2.50g(5.52mmol)的(2S)-3-(3’-氨基[1，1’-联苯]-4-基)-2-基磺酰氨基-丙酸甲酯12.1.2在450ml正丙醇中回流4小时。浓缩该反应混合物，经快速层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯5＋1)。从二氯甲烷/乙醚中结晶产物，得到2.85g(91％)。质谱(ESI)：569。保留时间(HPLC)：Rt＝9.77 min(Kromasil C18；磷酸在乙腈中的梯度液，通量：0.5ml/min，210nm)。保留时间(TLC)：Rf＝0.60(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10＋1)实施例12.1.4：(2S)-3-(3’-{[(E)-1-(环丙基氨基)-2-硝基乙烯基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸甲酯
Figure A9981612702041
使2.5g(4.38mmol)的(2S)-2-基磺酰氨基-3-(3’-{[(Z)-1-(甲硫基)-2-硝基乙烯基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基]-丙酸甲酯12.1.3溶于60ml丙醇中，加入0.75g环丙胺(胺试剂)。回流该混合物1小时，浓缩并经快速层析纯化(二氯甲烷/甲醇10＋1)，得到2.2g(86％)。质谱(ESI)：578。保留时间(HPLC)：Rt＝8.67min(Kromasil C18；磷酸在乙腈中的梯度液，通量：0.5ml/min，210nm)。实施例12.1.5：(2S)-3-(3’-{[(E)-1-(环丙基氨基)-2-硝基乙烯基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸
Figure A9981612702042
使2g(3.456mmol)的(2S)-3-(3’-{[(E)-1-(环丙基氨基)-2-硝基乙烯基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-2-基磺酰基氨基-丙酸甲酯12.1.4溶于90ml1，2-二甲氧基甲烷和80ml水中。然后加入2g氢氧化锂，于室温下搅拌该溶液过夜。用乙醚提取该混合物两次，酸化(乙酸)残留的水相。从二氯甲烷/甲醇中重结晶沉淀物，得到1.3g(66.6％)。质谱(ESI)：564。保留时间(HPLC)：Rt＝7.82min(Kromasil C18；磷酸在乙腈中的梯度液，通量：0.5ml/min，210nm)。m.p.：149℃。实施例12.2.3：(2S)-2-[((S)-樟脑-10-基-磺酰基)氨基]-3-(3’-{[(Z)-1-(甲硫基)-2-硝基乙烯基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-丙酸甲酯
根据实施例12.1.1-12.1.3的方法制备(2S)-2-[((S)-樟脑-10-基-磺酰基)氨基]-3-(3’-{[(Z)-1-(甲硫基)-2-硝基乙烯基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-丙酸甲酯，不同之处在于用(S)-(+)-樟脑-10-磺酰氯代替磺酰氯作为磺酰化试剂。实施例12.2.4：(2S)-3-(3’-{[(E)-1-(环丙基氨基)-2-硝基乙烯基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-2-[((S)-樟脑-10-基-磺酰基)氨基]-丙酸甲酯
Figure A9981612702052
根据实施例12.1.4的方法由实施例12.2.3制备(2S)-3-(3’-{[(E)-1-(环丙基氨基)-2-硝基乙烯基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-2-[((S)-樟脑-10-基-磺酰基)氨基]-丙酸甲酯。实施例12.2.5：(2S)-3-(3’-{[(E)-1-(环丙基氨基)-2-硝基乙烯基]氨基}-[1，1’-联苯]-4-基)-2-[((S)-樟脑-10-基-磺酰基)氨基]-丙酸
如上所述，用氢氧化锂皂化0.25g(2S)-3-(3’-{[(E)-1-(环丙基氨基)-2-硝基乙烯基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-2-[((S)-樟脑-10-基-磺酰基)氨基]-丙酸甲酯12.2.4，得到0.175g(71％)。质谱(ESI)：597。保留时间(HPLC)：Rt＝7.42 min(Kromasil C18；磷酸在乙腈中的梯度液，通量：0.5ml/min，210nM)。保留时间(TLC)：Rf＝0.4(二氯甲烷/甲醇＝4＋1)。实施例13：通用合成流程：实施例13.1.1：(2S)-3-{3’-[(2-乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基)氨基][1，1’-联苯]-4-基}-2-基磺酰氨基-丙酸甲酯
将2g(2S)-3-(3’-氨基[1，1’-联苯]-4-基)-2-基磺酰氨基-丙酸甲酯12.1.2与0.75g 3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮在40ml 1-丙醇中混合并回流20小时。经快速层析(二氯甲烷/乙酸乙酯10＋1)纯化，得到1.5g标题化合物。实施例13.1.2：(2S)-3-(3’-{[2-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸甲酯
Figure A9981612702081
将0.2g(2S)-3-{3’-[(2-乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基)氨基][1，1’-联苯]-4-基}-2-基磺酰氨基-丙酸甲酯13.1.1溶于10ml异丙醇中，加入0.24ml环丙胺。将该混合物回流2小时，浓缩并经快速层析(二氯甲烷/甲醇10＋1)纯化，得到0.2g标题化合物。实施例13.1 3：(2S)-3-(3’-{[2-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸
将70mg(2S)-3-(3’-{[2-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸甲酯13.1.2溶于1.6ml二甲氧基乙烷和0.8ml水中，加入70mg氢氧化锂。收集酸化后得到的沉淀，经快速层析(二氯甲烷/甲醇25＋1)纯化，得到50mg。质谱(ESI)：573。保留时间(TLC)：Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇4＋1)。保留时间(HeLc)：Rt=7.27min(Kromasil C18；HClO4在乙腈中的梯度液，通量：0.5ml/min，210nm)。m p.：164℃。实施例14：通用合成流程：
Figure A9981612702091
实施例14.1.1：3-[({3’-[(氨基硫代羟酰)氨基][1，1’-联苯]-3-基}磺酰基)氨基]-3-苯基-丙酸乙酯
将4.25g 3-{[(3’-氨基[1，1’-联苯]-3-基)磺酰基]氨基}-3-苯基-丙酸乙酯10.1.2和1.26g硫代光气溶于50ml甲苯中，回流1.5小时。浓缩该反应混合物，加入50ml四氢呋喃。向该溶液中鼓泡通入氨气30分钟。经快速层析(石油醚/乙酸乙酯1＋1)纯化并结晶(二氯甲烷)得到3.9g标题化合物。实施例14.1.2：3-{[(3’-{[亚氨基(甲硫基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰基]氨基}-3-苯基-丙酸乙酯
将2.42g 3-[({3’-[(氨基硫代羟酰)氨基][1，1’-联苯]-3-基}磺酰基)氨基]-3-苯基丙酸乙酯14.1.1溶于80ml甲醇中，加入0.89g碘代甲烷。回流2小时后，浓缩该反应混合物，从乙醚中结晶得到3.1g。实施例14.1.3：3-[(3’-{[[(2，2-二乙氧基乙基)氨基](亚氨基)甲基]氨基}-[1，1’-联苯]-3-基)磺酰氨基]-3-苯基-丙酸乙酯
将1.25g 3-{[(3’-{[亚氨基(甲硫基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰基]氨基}-3-苯基-丙酸乙酯14.1.2溶于20ml正丙醇中，在6小时内将0.32g氨基乙醛缩二乙醇滴加入沸腾的溶液中，快速层析(二氯甲烷/乙酸乙酯4＋1)纯化，得到1.1g。实施例14.1.4：3-{[3’-(1H-咪唑-2-基氨基)[1，1’-联苯]-3-基]磺酰基}-3-苯基-丙酸实施例14.1.5：3-{[3’-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)[1，1’-联苯]-3-基]磺酰基}-3-苯基-丙酸
Figure A9981612702112
将1g 3-[(3’-{[[(2，2-二乙氧基乙基)氨基](亚氨基)甲基]氨基}[1，1’-联苯]-3-基)磺酰氨基]-3-苯基-丙酸乙酯14.1.3在100ml的6NHCl水溶液中搅拌回流1小时。此后，使该溶液呈碱性(氢氧化钠)，用二氯甲烷提取并酸化(乙酸)。经HPLC分离析出的结晶物质(230mg)，得到94mg3-{[3’-(1H-咪唑-2-基氨基)[1，1’-联苯]-3-基]磺酰基}-3-苯基-丙酸14.1.4：保留时间(HPLC)：Rt＝7.09min；Kromasil C18；磷酸在乙腈中的梯度液，通量：0.5ml/min，210nm)。和38mg 3-{[3’-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)[1，1’-联苯]-3-基]磺酰基}-3-苯基-丙酸14.1.5：保留时间(HPLC)：Rt＝8.77min；Kromasil C18；磷酸在乙腈中的梯度液，通量：0.5ml/min，210nm)。实施例15：通用合成流程：实施例15.1.1：3-苯基-3-{[3’-(1，3-噻唑-2-基氨基)[1，1’-联苯]-3-基]磺酰氨基]-丙酸乙酯
将0.97g 3-[({3’-[(氨基硫代羟酰)氨基][1，1’-联苯]-3-基}磺酰基)氨基]-3-苯基-丙酸乙酯14.1.1和0.48g 1，2-二氯代乙醚在水中加热，加入异丙醇以形成澄清的溶液。1小时后，加入另外100mg的1，2-二氯代乙醚，继续回流1小时。
经水处理和快速层析后，得到0.62g标题化合物。实施例15.1.2：3-苯基-3-{[3’-(1，3-噻唑-2-基氨基)[1，1’-联苯]-3-基]磺酰氨基]-丙酸
Figure A9981612702132
将0.2g 3-苯基-3-{[3’-(1，3-噻唑-2-基氨基)[1，1’-联苯]-3-基]磺酰氨基]-丙酸乙酯15.1.1在15ml二甲氧基乙烷、12ml水和0.2g氢氧化锂中皂化。经水处理和快速层析(二氯甲烷/甲醇10＋1)纯化后，得到65mg。质谱(ESI)：480。m.p.：130℃(分解)。实施例16：通用合成流程：
Figure A9981612702141
实施例16.1.1：(2S)-3-(3’-{[(2-氨基苯胺基)硫代羟酰]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸甲酯
Figure A9981612702142
将0.91g(2S)-3-(3’-氨基[1，1’-联苯]-4-基)-2-[(基磺酰)氨基]-丙酸甲酯12.1.2溶于20ml甲苯中，加入0.23g硫代光气。将该反应混合物回流2小时，浓缩，再溶于20ml甲苯中，于40℃滴加到邻-亚苯基二胺的甲苯溶液中。搅拌2小时，得到沉淀物，收集得到0.73g标题化合物。实施例16.1.2：(2S)-3-(3’-{[(2-氨基苯胺基)硫代羟酰]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸甲酯
Figure A9981612702151
使0.4g(2S)-3-(3’-{[(2-氨基苯胺基)硫代羟酰]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸甲酯16.1.1溶于氯仿(30ml)中，加入黄色的氧化汞(0.14g)。回流8小时后，经快速层析(二氯甲烷/乙酸乙酯10＋1)纯化，得到336mg标题化合物。实施例16.1.3：(2S)-3-[3’-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)[1，1’-联苯]-4-基]-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸
Figure A9981612702152
使0.19g(2S)-3-(3’-{[(2-氨基苯胺基)硫代羟酰]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸甲酯16.1.2在15ml二甲氧基乙烷、12ml水和0.19g氢氧化锂中皂化。经水处理和重结晶(甲醇)得到0.13g。质谱(ESI)：554。保留时间(HPLC)：Rt＝7.1min(Kromasil C18；磷酸在乙腈中的梯度液，通量：0.5ml/min，210nm)。m.p.：190℃(分解)。实施例17：通用合成流程：实施例17.1.1：(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]-3-(3’-{[4-(甲硫基)-1-氧代-1H-1[λ]4，2，5-噻二唑-3-基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-丙酸甲酯
将0.50g(2S)-3-(3’-氨基[1，1’-联苯]-4-基)-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸甲酯12.1.2和0.64g 3，4-双(甲硫基)-1，2，5-噻二唑-1-氧化物(J.Am.Chem.Soc.1982，1375-80)溶于10ml正丙醇中并回流过夜。经快速层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10＋1)得到0.258g标题化合物。实施例17.1.2：(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]-3-(3’-{[4-(环丙氨基)-1-氧代-1H-1[λ]4，2，5-噻二唑-3-基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-丙酸甲酯
使0.24g(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]-3-(3’-{[4-(甲硫基)-1-氧代-1H-1[λ]4，2，5-噻二唑-3-基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-丙酸甲酯17.1.1溶于正丙醇中，与0.23g环丙胺一起加热至50℃2小时。快速层析(二氯甲烷/乙酸乙酯)得到214mg标题化合物。实施例17.1.3：(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]-3-(3’-{[4-(环丙氨基)-1-氧代-1H-1[λ]4，2，5-噻二唑-3-基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-丙酸
Figure A9981612702181
使190mg(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]-3-(3’-{[4-(环丙氨基)-1-氧代-1H-1[λ]4，2，5-噻二唑-3-基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)-丙酸甲酯17.1.2在20ml二甲氧基乙烷和20ml水中皂化。加入0.19mg氢氧化锂。酸化(乙酸)和结晶(乙酸乙酯)得到97mg黄色结晶。质谱：594。m.p.：180℃(分解)。实施例18：通用合成流程：实施例18.1.1：(2S)-3-(3’-甲酰基[1，1’-联苯]-4-基)-2-基磺酰基-氨基-丙酸甲酯
Figure A9981612702192
在氩气氛下，用13.67ml(27.34mmol，1.2当量)的2摩尔碳酸钠水溶液处理10.0g(22.71mmol，1.0当量)(2S)-3-(4-溴代苯基)-2-基磺酰氨基-丙酸甲酯12.1.1、3.75g(24.98mmol，1.1当量)3-甲酰基苯硼酸和0.48g(0.68mmol，0.03当量)二氯代双(三苯膦基)-钯在120ml二甲氧基乙烷中的剧烈搅拌的悬浮液。将该混合物加热至回流。5小时后，完成反应，使该反应混合物冷却至室温。用乙酸乙酯稀释后，用5％磷酸二氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤该混合物。经无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，经在二氧化硅上抽滤纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯4∶1作为洗脱剂。得到9.6g(20.62mmol，收率91％)无色玻璃状固体。质谱(ESI)：488(M＋Na+)，466(M＋H+)。保留时间(TLC)：Rf＝0.20(环己烷/乙酸乙酯，4∶1)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)：δ＝10.11(1H，s)，8.32(1H，d)，8.15(1H，假-t)，7.98(1H，假-td)，7.89(1H，假-td)，7 69(1H，假-t)，7.50(2H，d)，7.18(2H，d)，6.81(2H，s)，3.91(1H，m)，3.42(3H，s)，3.00(1H，dd)，2.82(1H，dd)，2.41(6H，s)，2 03(3H，s)。实施例18.1.2：(2S)-2-基磺酰氨基-3-{3’-[(2-吡啶基-氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}-丙酸甲酯
Figure A9981612702201
于室温下，搅拌9.20g(19.76mmol，1.0当量)的(2S)-3-(3’-甲酰基[1，1’-联苯]-4-基)-2-基磺酰氨基-丙酸甲酯18.1.1和3.72g(39.52mmol，2.0当量)2-氨基吡啶在18ml乙酸和250ml甲醇的混合物中的溶液。5小时后，加入4.97g(79.04mmol，4.0当量)氰基硼氢化钠，继续搅拌该混合物过夜。小心地(HCN！)加入100ml的2摩尔盐酸水溶液。于80℃在旋转蒸发器上除去大部分溶剂。用2摩尔氢氧化钠水溶液中和残留物。用乙酸乙酯提取该产物。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，经在二氧化硅上抽滤纯化粗产物，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作为洗脱剂。经从含有极少量乙酸乙酯的乙醚中重结晶进一步纯化如此得到的产物。得到5.4g(9.93mmol，收率50％)灰白色固体。质谱(DCI/NH3)：544(M＋H+)。保留时间(TLC)：Rf＝0.11(二氯甲烷/乙酸乙酯，5∶1)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ＝8.30(1H，d)，7.96(1H，dd)，7.58(1H，s)，7.44(1H，d)，7.41-7 29(5H，m)，7.11(2H，d)，7.04(1H，t)，6.78(2H，s)，6.53(1H，d)，6.47(1H，dd)，4.54(2H，d)，3.88(1H，m)，3.42(3H，s)，2.97(1H，dd)，2 79(1H，dd)，2.38(6H，s)，2.01(3H，s)。实施例18.1.3：(2S)-2-基磺酰氨基-3-{3’-[(2-吡啶基氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}-丙酸
Figure A9981612702211
于室温下，搅拌在5ml四氢呋喃和2摩尔氢氧化钠水溶液的混合物中的100mg(0.184mmol)(2S)-2-基磺酰氨基-3-{3’-[(2-吡啶基氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}-丙酸甲酯18.1.2。20小时后，加入稀盐酸直至pH达到3-4。沉淀产物，过滤收集，用水、四氢呋喃洗涤。得到86mg(0.162mmol，收率88％)的白色固体。质谱(ESI)：530(M＋H+)。保留时间(TLC)：Rf＝0.20(乙酸乙酯/甲醇，4∶1)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ＝7.97(1H，dd)，7.57(1H，s)，7.43(1H，d)，7.40-7.27(6H，m)，7.12(2H，d)，7.02(1H，t)，6.81(2H，s)，6.53(1H，d)，6.47(1H，dd)，4.53(2H，d)，3.52(1H，m)，2.97-2.82(2H，m)，2.43(6H，s)，2.06(3H，s)。实施例18.2.2：(2S)-2-基磺酰氨基-3-{3’-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}-丙酸甲酯
Figure A9981612702221
将500mg(1.074mmol，1.0当量)的(2S)-3-(3’-甲酰基[1，1'-联苯]-4-基)-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸甲酯18.1.1、118.3mg(1.181mmol，1.1当量)2-氨基噻唑和100mg哌啶在5ml四氢呋喃中的溶液于油浴中加热至90℃。达到该温度后，真空(14 Torr)小心除去溶剂，将该反应混合物维持于90℃和14 Torr下4小时。冷却至室温后，使该物质溶于50ml甲醇中，加入675mg(10.74mmol，10.0当量)氰基硼氢化钠。于室温下搅拌该混合物过夜。在旋转蒸发器上除去溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯中，用5％磷酸二氢钠水溶液和盐水顺序洗涤。经无水硫酸钠干燥。粗产物经快速层析(二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化。得到240mg(0.437mmol，收率41％)白色固体。质谱(ESI)：550(M＋H+)。保留时间(TLC)：Rf＝0.20(二氯甲烷/乙酸乙酯，7∶3)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ＝8.29(1H，d)，8.07(1H，t)，7.60(1H，s)，7.48(1H，d)，7.41(1H，t)，7.38(2H，d)，7.32(1H，d)，7.11(2H，d)，7.01(1H，d)，6.79(2H，s)，6.61(1H，d)，4.52(2H，d)，3.88(1H，m)，3.42(3H，s)，2.97(1H，dd)，2.79(1H，dd)，2.40(6H，s)，2.02(3H，s)。实施例18.2.3：(2S)-2-基磺酰氨基-3-{3’-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}-丙酸
Figure A9981612702231
向125mg(0.227mmol)(2S)-2-基磺酰氨基-3-{3’-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}-丙酸甲酯18.2.2在8ml四氢呋喃中的溶液中加入8ml的2摩尔氢氧化钠水溶液。于室温下剧烈搅拌该混合物过夜。然后，通过加入6摩尔盐酸水溶液将pH调至3。过滤分离沉淀出的固体，用水和少量四氢呋喃洗涤。得到110mg(0.205mmol，收率90％)的白色固体。质谱(ESI)：536(M＋H+)，558(M＋Na+)。保留时间(TLC)：Rf＝0.16(乙酸乙酯/甲醇，3∶1)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ＝8.04(1H，t)，7.59(1H，s)，7.48(1H，d)，7.39(1H，t)，7.37(2H，d)，7.30(1H，d)，7.17(2H，d)，7.01(1H，d)，6.92(2H，s)，6.89(1H，宽峰)，6.60(1H，d)，4.51(2H，d)，3.30(1H，m，被水信号遮蔽)，3.02(1H，dd)，2.92(1H，dd)，2.51(6H，s，被二甲亚砜信号遮蔽)，2.16(3H，s)。实施例19：通用合成流程：
Figure A9981612702241
实施例19.1.1：(2S)-3-{3’-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基][1，1’-联苯]-4-基}-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸甲酯
Figure A9981612702242
向200mg(0.44mmol，1.0当量)的(2S)-3-(3’-氨基[1，1’-联苯]-4-基)-2-基磺酰氨基-丙酸甲酯12.1.2在10ml无水四氢呋喃的溶液中加入140μl(1.77mmol，4.0当量)吡啶和46mg(0.24mmol，1.1当量)5H，10H-二咪唑并[1，2-α：1，2-d]吡嗪-5，10-二酮在5ml四氢呋喃和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。于室温下搅拌得到的悬浮液72小时。真空浓缩该反应混合物，然后溶于乙酸乙酯中。用5％磷酸二氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥。粗产物经快速层析(二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化。得到181mg(0.33mmol，收率74％)灰白色固体。质谱(ESI)：1 093(2M＋H+)，547(M＋H+)。保留时间(TLC)：Rf＝0.53(环己烷/乙酸乙酯，1∶2)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ＝13.21(1H，s宽峰)，10.40(1H，s)，8.32(1H，d)，8.13(1H，s)，7.88(1H，d)，7.45-7.32(5H，m)，7.16(2H，d)，7.11(1H，s)，6.82(2H，s)，3.89(1H，m)，3.44(3H，s)，2.98(1H，dd)，2.81(1H，dd)，2.42(6H，s)，2.03(3H，s)。实施例19.1.2：(2S)-3-{3’-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基][1，1’-联苯]-4-基}-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸
将8ml2摩尔的氢氧化钠水溶液加入130mg(0.24mmol)的(2S)-3-{3’-[(1H-咪唑-2-基羰基)氨基][1，1’-联苯]-4-基}-2-基磺酰基氨基-丙酸甲酯19.1.1在8ml四氢呋喃的溶液中。于室温下搅拌20小时后，减压浓缩该混合物。通过加入2摩尔盐酸水溶液将pH调至5。酸化使产物沉淀并滤出。用水和少量四氢呋喃洗涤。得到101mg(0.19mmol，80％收率)的灰白色固体。质谱(ESI)：533(M＋H+)。保留时间(TLC)：Rf＝0.10(二氯甲烷/甲醇，10∶1)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ＝13.27(1H，s宽峰)，12.70(1H，极宽峰)，10.47(1H，s)，8.15(1H，s)，8.13(1H，d)，7.88(1H，d)，7.45-7.32(5H，m)，7.17(1H，s)，7.11(2H，d)，6.78(2H，s)，3.79(1H，m)，2.98(1H，dd)，2.73(1H，dd)，2.40(6H，s)，1.98(3H，s)。实施例20：通用合成流程：
Figure A9981612702261
实施例20.1.1：3-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基硼酸
Figure A9981612702262
于氩气氛下，将2.0g(5.377mmol，1.0当量)的3-氨基苯硼酸半硫酸盐、1.7g(10.75mmol，1.0当量)2-氯代-5-硝基吡啶和2.28g(21.51mmol)碳酸钠在20ml无水N-甲基吡咯烷酮中的混合物加热至100℃。5小时后，使该混合物冷却至室温。加入5％磷酸二氢钠水溶液和乙醚，搅拌异相混合物一会儿。产物沉淀并过滤收集。用水和乙醚洗涤。得到2.0g(7.721mmol，收率72％)黄色固体，其具有约90％纯度，无需进一步纯化而用于下一步骤。保留时间(TLC)：Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇，100∶5)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ10.05(1H，s)，9.02(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.02(2H，s宽峰)，7.87(1H，s)，7.83(1H，d)，7.53(1H，d)，7 34(1H，t)，6.89(1H，d)。实施例20.1.2：3-[(5-氨基-2-吡啶基)氨基]-苯基硼酸
Figure A9981612702271
于室温及常压下，在70mg披钯碳(10％)存在下，将1.50g(5.791mmol)3-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基硼酸20.1.1在50ml乙醇中的溶液氢化。20小时后，经硅藻土垫过滤该混合物，浓缩滤液至干。产物经快速层析(二氧化硅，乙酸乙酯/甲醇9∶1)纯化，得到0.85g(3.711mmol，收率64％)灰白色固体。保留时间(TLC)：Rf＝0.30(乙酸乙酯/甲醇，9∶1)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ＝8.21(1H，s)，7.80(2H，s)，7.66(1H，dd)，7.63(1H，s)，7.60(1H，d)，7.19(1H，d)，7.12(1H，t)，6.93(1H，dd)，6.67(1H，d)，4.61(2H，s宽峰)。实施例20.1.3：3-(2-吡啶基氨基)-苯基硼酸
于0℃，将219mg(3.165mmol，1.45当量)亚硝酸钠在5ml水中的溶液滴加到500mg 3-[(5-氨基-2-吡啶基)氨基]-苯基硼酸20.1.2在10ml18％的盐酸水溶液中。于0℃15分钟后，加入10ml次膦酸，于0℃继续搅拌另外30分钟。然后，通过加入45％氢氧化钠水溶液将该混合物的pH调至5-6。用乙酸乙酯提取该产物。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，产物经从含有极少量乙酸乙酯的乙醚中结晶纯化，得到165mg(0.771mmol，收率35％)的白色固体。保留时间(TLC)：Rf＝0.57(乙酸乙酯/甲醇，4∶1)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ＝8.85(1H，s)，8.11(1H，dd)，7.88(2H，s)，7.83(1H，d)，7.80(1H，s)，7.52(1H，dt)，7.33(1H，d)，7.22(1H，t)，6.82(1H，d)，6.69(1H，dd)。实施例20.1.4：(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]-3-[3’-(2-吡啶基-氨基)-[1，1’-联苯]-4-基]丙酸甲酯
Figure A9981612702281
在氩气氛下，用0.62ml(1.25mmol)的2摩尔碳酸钠水溶液处理417mg(0.946mmol，1.0当量)(2S)-3-(4-溴代苯基)-2-[(基磺酰基)氨基]-丙酸甲酯20.1.3、243mg(1.135mmol，1.2当量)3-(2-吡啶基氨基)-苯基硼酸和33mg(0.047mmol，0.05当量)二氯代双(三苯膦基)钯在15ml二甲氧基乙烷中的剧烈搅拌的悬浮液。将该混合物加热至回流。6小时后，完成反应，使该反应混合物冷却至室温。用乙酸乙酯稀释后，用5％磷酸二氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤该混合物。经无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，粗产物经快速层析(二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化。得到84mg(0.159mmol，收率14％)黄色固体。质谱(ESI)：530(M＋H+)。保留时间(TLC)：Rf＝0.54(乙酸乙酯/甲醇，4∶1)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)9.06(1H，s)，8.30(1H，d)，8.17(1H，dd)，7.94(1H，s)，7.67(1H，d)，7.58(1H，dt)，7.37(2H，d)，7.33(1H，t)，7.12(2H，d)，7.11(1H，d)，6.87(1H，d)，6.83(2H，s)，6.74(1H，dd)，3.89(1H，m)，3.42(3H，s)，2 98(1H，dd)，2.81(1H，dd)，2.42(6H，s)，2.04(3H，s)。实施例20.1.5：(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]-3-[3’-(2-吡啶基氨基)-[1，1’-联苯]-4-基]-丙酸
Figure A9981612702291
于室温下搅拌84mg(0.159mmol)的(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]-3-[3’-(2-吡啶基氨基)[1，1'-联苯]-4-基]-丙酸甲酯20.1.4在3.5ml四氢呋喃和3.5ml 2摩尔氢氧化钠水溶液的混合物中的溶液。20小时后，用盐酸将该混合物酸化至pH4-5。产物沉淀并过滤分离。用水和四氢呋喃洗涤。得到黄色固体：53mg(0.103mmol，收率65％)。质谱(ESI)：516(M＋H+)。保留时间(TLC)：Rf＝0.20(乙酸乙酯/甲醇，4∶1)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ12.70(1H，s宽峰)，9.07(1H，s)，8.18(1H，d)，8.07(1H，d)，7.93(1H，s)，7.67(1H，d)，7.58(1H，dt)，7.32(1H，t)，7.31(2H，d)，7.10(2H，d)，6.87(1H，d)，6.80(2H，s)，6.75(1H，dd)，3.80(1H，m)，2.98(1H，dd)，2 76(1H，dd)，2.41(6H，s)，2.00(3H，s)。实施例20.2.1：3-{[(5-溴代-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-3-苯基丙酸甲酯
Figure A9981612702301
于0℃，将10.73g(37.59mmol，1.0当量)(5-溴代-2-甲氧基苯基)磺酰氯在20ml无水四氢呋喃中的溶液加入8.51g(39.47mmol，1.05当量)3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐和30.4ml(375.9mmol，10当量)吡啶在40ml无水四氢呋喃中的溶液中。加入完毕后，移去冷浴，继续搅拌过夜。形成白色沉淀。经旋转蒸发器除去大部分溶剂和吡啶。用稀盐酸酸化残留物，用二氯甲烷提取产物。用水和盐水顺序洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥。粗产物经从乙酸乙酯中结晶纯化，得到13.33g(31.12mmol，收率78％)白色固体。质谱(DCI/NH3)：445/447(M＋NH4 +)。保留时间(TLC)：Rf＝0.48(二氯甲烷/甲醇，100∶2)1H-NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ＝8.15(1H，d)，7.57(1H，d)，7.53(1H，dd)，7.09(5H，m)，6.81(1H，d)，4.62(1H，四重峰)，3.71(3H，s)，3.48(3H，s)，2.87(1H，dd)，2.68(1H，dd)。实施例20.2.2：3-[(3-硝基-2-吡啶基)氨基]-苯基硼酸
Figure A9981612702302
于氩气氛下，将2.0g(11.53mmol，1.0当量)的3-氨基苯基硼酸盐酸盐、1.83g(11.53mmol，1.0当量)2-氯代-3-硝基吡啶和2.44g(23.07mmol，2.0当量)碳酸钠在20ml无水N-甲基吡咯烷酮中的混合物加热至100℃。5小时后，反应完成，使该混合物冷却至室温。将其倾入到乙醚和5％磷酸二氢钠水溶液的混合物中。产物沉淀并过滤收集。用少量水和乙醚洗涤。得到2.25g(8.686mmol，收率75％)黄色固体，其具有约90％纯度，直接用于下一步骤。保留时间(TLC)：Rf＝0.39(二氯甲烷/甲醇，100∶5)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ＝9.96(1H，s)，8.55-8.50(2H，m)，8.03(2H，s)，7.87(1H，s)，7.79(1H，d)，7.58(1H，d)，7.35(1H，t)，6.98(1H，dd)。实施例20.2.3：3-[({4-甲氧基-3’-[(3-硝基-2-吡啶基)氨基][1，1’-联苯]-3-基}磺酰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯
在氩气氛下，用0.24ml(0.48mmol)的2摩尔碳酸钠水溶液处理100mg(0.386mmol，1.0当量)3-[(3-硝基-2-吡啶基)氨基]-苯基硼酸20.2.2、165mg(0.386mmol，1.0当量)3-{[(5-溴代-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-3-苯基丙酸甲酯20.2.1和14mg(0.019mmol，0.05当量)二氯代双(三苯膦基)钯在5ml二甲氧基乙烷中的剧烈搅拌的悬浮液。将该混合物加热至回流。4小时后，反应完成，使该反应混合物冷却至室温。用乙酸乙酯稀释后，用5％磷酸二氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤该混合物。经无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，粗产物可无需进一步纯化而用于下一步骤。85mg(0.151mmol，收率39％)黄色固体。质谱(ESI)：585(M＋Na+)，563(M＋H+)。保留时间(TLC)：Rf＝0.47(环己烷/乙酸乙酯，1∶2)1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ10.04(1H，s)，8.57-8.51(2H，m)，7.98(1H，d)，7.81(1H，s)，7.80(1H，d)，7.71-7.66(2H，m)，7.45(1H，t)，7.31(1H，d)，7.12-7.00(6H，m)，6.92(1H，d)，4.68(1H，四重峰)，3.77(3H，s)，3.47(3H，s)，2.89(1H，dd)，2.70(1H，dd)。实施例20.2.4：3-({4-甲氧基-3’-[(3-硝基-2-吡啶基)氨基][1，1’-联苯]-3-基}磺酰基氨基)-3-苯基-丙酸
Figure A9981612702321
于室温下，将75mg(0.133mmol)3-[({4-甲氧基-3’-[(3-硝基-2-吡啶基)氨基][1，1’-联苯]-3-基}磺酰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯20.2.3在5ml四氢呋喃和5ml 2摩尔氢氧化钠水溶液的混合物中的溶液搅拌20小时。加入稀盐酸直至达到pH 3-4。产物沉淀并过滤分离。用水和少量四氢呋喃洗涤。得到40mg(0.073mmol，收率52％)淡黄色固体。质谱(DCI/NH3)：549(M＋H+)。1H-NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ＝12.15(1H，s宽峰)，10.02(1H，s)，8.56-8.50(2H，m)，7.92(1H，d)，7.81(1H，s)，7.79(1H，d)，7.70-7.61(2H，m)，7.49(1H，t)，7.31(1H，d)，7.11-7.00(6H，m)，6.91(1H，d)，4.63(1H，四重峰)，3.77(3H，s)，2.79(1H，dd)，2.61(1H，dd)。
根据上述的各种方法，可以制备下列的其它实施例：
Figure A9981612702341
Figure A9981612702361
Figure A9981612702371
Figure A9981612702381
Figure A9981612702441
Figure A9981612702451
Figure A9981612702461
Figure A9981612702471
Figure A9981612702481
Figure A9981612702491
Figure A9981612702501
Figure A9981612702511
Figure A9981612702521
Figure A9981612702531
Figure A9981612702541
Figure A9981612702561
Figure A9981612702571
Figure A9981612702581
Figure A9981612702591
Figure A9981612702601
Figure A9981612702611
Figure A9981612702621
Figure A9981612702631
Figure A9981612702641
Figure A9981612702661
Figure A9981612702671
Figure A9981612702681
Figure A9981612702701
Figure A9981612702711
Figure A9981612702721
Figure A9981612702731
Figure A9981612702741
Figure A9981612702751
Figure A9981612702761
Figure A9981612702801
Figure A9981612702821
Figure A9981612702841
Figure A9981612702851
Figure A9981612702861
Figure A9981612702901
Figure A9981612702911
Figure A9981612702921
Figure A9981612702941
Figure A9981612702961
Figure A9981612702971
Figure A9981612703011
Figure A9981612703021
TLC方法：    A：二氯甲烷/甲醇10∶2
         B：二氯甲烷/甲醇10∶1
         C：乙酸乙酯/甲醇4∶1
         D：乙酸乙酯/甲醇3∶1
         E：乙酸乙酯/甲醇2∶1
         F：乙酸乙酯/甲醇1∶1
G：二氯甲烷/甲醇10＋1
H：二氯甲烷/甲醇4＋1
dec.＝分解
生物学研究
a)与αvβ3受体的结合
根据Wong等所述的方法(Molecular Pharmacology，50，529-537，1996)纯化得自人A375细胞的αvβ3。于室温下，将在TBS(pH7.6)中的10μlαvβ3(5ng)、2mM氯化钙、1mM氯化镁、1％n/辛基吡喃葡糖苷，在TBS(pH 7.6)中的10μl待测物质、0.1％二甲亚砜(DMSO)，以及45μl TBS(pH 7.6)、2mM氯化钙、1mM氯化镁、1mM氯化锰各温育1小时。随后在每孔中加入25μl WGA SPA珠(Amersham，4mg/ml)和10μl锯鳞血抑肽(echistatm)(0.1μCi，Amersham，用氯胺-T标记)。于室温下16小时后，借助于闪烁测量装置(Wallac 1450)测量探针。选择化合物的试验结果示于下表1中。
b)平滑肌细胞(SMC)迁移试验
使用得自人或大鼠的平滑肌细胞。以水平测定排布(Falcon)测量细胞的迁移。
在用玻连蛋白(1μg/cm2)包被的6-孔板中测量水平迁移。使所述细胞悬浮于培养基(DMEM：F12/0，12％BSA-大鼠平滑肌细胞或MCDB131与0.2％BSA-人平滑肌细胞)中，温育并使生长至汇合。然后刮去平滑肌细胞苔(lawn)的一半，用不同浓度的试验化合物处理所述细胞。于37℃在5％二氧化碳存在下，将该混合物温育24小时。温育后，通过测量迁移细胞的迁移距离和细胞密度测定平滑肌细胞的迁移。选择化合物的试验结果示于下表1中。
c)大鼠颈动脉气囊损伤模型
经手术暴露麻醉的雄性Wistar大鼠的右颈总动脉和外颈动脉。经动脉切开术后，将2F Fogarty栓子切除导管通过外颈动脉插入颈总动脉并推进到主动脉弓。用生理盐水使气囊膨胀并使其稍有阻力地回缩，以除去内皮。重复该步骤3次后，移出气囊导管，结扎外颈动脉，恢复颈总动脉的血流，手术缝合颈部伤口。使动物恢复直至处死，这段时间通常为受伤后14天。在此期间，口服、皮下或腹膜内作为单次注射或作为腹膜内经渗透微型泵输注给予试验化合物来处理动物。切下被处死动物的受损血管，并进行组织学处理，以对管腔、新内膜和血管中层作形态学评价。主要参数为新内膜区域的横截面。(Lit：C.Gerdes，V.Faber-Steinfeld，.Yalkinoglu，S.Wohlfeil，动脉硬化、血栓形成和血管生物学，第16卷，10期，1996，1306-1311)。化合物选择的试验结果示于下表1中。
表1
  实施例 avb3 IC50  SMC IC50
    1.5     5nM  480nM
    1.13     1.2nM  390nM
    4.1     33nM  300nM
    7.1     1.2nM
    8.1     48nM  300nM
    1.73     2nM  3-40nM
    18.1.3     9nM  35-80nM
    19.1.2     1nM  80nM
尽管上面用目前认为是优选的一些实施方案和实施例描述和说明了本发明，但是很明显，本领域技术人员可在不背离本发明的精神和范围的情况下，作出许多修改、改进和替代。

Claims (22)

1.一种通式(1)的化合物及其生理学上可接受的盐和立体异构体其中R1为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基或者饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；R2为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基、-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2’、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2；R2’为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基或者饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；R2”为取代的或未取代的烷基、链烯基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基或者饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；U为直接的键或者取代的或未取代的亚烷基；V为取代的或未取代的亚烷基、-NR2’CO-或-NR2’SO2-；A和B彼此独立为1，3-或1，4-桥联亚苯基或2，4-或2，5-桥联亚噻吩基，其中的每一个可任选具有另外的取代基，W为直接的键或者取代的或未取代的亚烷基；C为直接的键或
Figure A9981612700022
或 R3为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R4、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R3连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R4为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R3、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R4连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；X为CHNO2、CHCN、O、N或S；Y为直接的键或任选取代的亚烷基或链炔基；R5不存在，或为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、-NO2、-CN、-COR5’、-COOR5’，或与R3、Y、R4或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的碳环或杂环系，其包括X且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R5’为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基，其可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R6为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基或芳基羰基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R3、R4、Y或R5(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R6连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；前提是，如果A是亚苯基且V是-NR2’CO-或-NR2’SO2-，则C不是直接的键和X不是N。
2.权利要求1的一种化合物，其中R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基、-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2’、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2；R2’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R2”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、1，1，1-三氟丁基、烯丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、4-乙基苯基、-C6H2(CH3)3、2-氯-苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基-磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基-苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-氯-2-三氟-苯基、2-三氟甲氧基-4-溴-苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、8-喹啉基或下式的一个基团
Figure A9981612700051
U为直接的键；V为任选取代的C1-5亚烷基；A为1，3-或1，4-桥联亚苯基，其为未取代的或带有至少一个烷氧基或卤代残基；B为1，3-或1，4-桥联亚苯基，其为未取代的或带有至少一个烷基残基；W为直接的键或任选取代的C1-4亚烷基；C为直接的键或 或
Figure A9981612700053
R3为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、异戊基、新戊基、己基、C1-4-全氟烷基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、烯丙基、丙炔基、苯基、苄基、甲苯基、苯甲酰基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-全氟烷基-C1-4烷基、
Figure A9981612700061
Figure A9981612700071
其中Z为氢、-NO2或-NH2，或R3与R4、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R3连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R4为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、异戊基、新戊基、己基、C1-4-全氟烷基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、烯丙基、丙炔基、苯基、苄基、甲苯基、苯甲酰基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-全氟烷基-C1-4烷基、残基(a1)至(a51)中的一个，或与R3、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R4连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；X为CHNO2、CHCN、O、N或S；Y为直接的键，或取代的或未取代的亚甲基或次甲基；R5不存在，或为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、-NO2、-CN、-COR5’、-COOR5’，或与R3、Y、R4或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的碳环或杂环4-至6-元环系，其包括X且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R5’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；R6为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、己基、C1-4-全氟烷基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、烯丙基、丙炔基、苯基、苄基、甲苯基、苯甲酰基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-全氟烷基-C1-4烷基、残基(a1)至(a51)中的一个，或与R3、Y、R4或R5(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R6连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子。
3.权利要求2的一种化合物，其中R2为-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2’、-NR2’COR2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2；R2’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R2”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、1，1，1-三氟丁基、烯丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、4-乙基苯基、-C6H2(CH3)3、2-氯-苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基-磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基-苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-氯-2-三氟-苯基、2-三氟甲氧基-4-溴-苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、8-喹啉基或下式的一个基团以及其它的取代基如权利要求2中所定义。
4.权利要求2的一种化合物，其中R2为-NR2’SO2R2”或-NR2’COOR2’；R2’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R2”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、1，1，1-三氟丁基、烯丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、4-乙基苯基、-C6H2(CH3)3、2-氯-苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-氯-2-三氟苯基、2-三氟甲氧基-4-溴苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、8-喹啉基、下式的一个基团
Figure A9981612700121
A为由一个甲氧基或多至2个氟代残基任选取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；B为任选由甲基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；C为直接的键或 或 R5不存在，为-NO2、-CN，或与R3、Y、R4或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的碳环或杂环4-至6-元环系，其包括X且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；以及其它的取代基如权利要求2中所定义。
5.权利要求2的一种化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键；V为-CHR7-或-CHR7(CH2)1-4-；R7为-NR7’SO2R7”、-NR7’COOR7’、-NR7’COR7’、-NR7’CONR7’2或-NR7’CSNR7’2；R7’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R7”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基或8-喹啉基，以及其它的取代基如权利要求2中所定义。
6.权利要求2的一种化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键；V为-CHR7-；R7为-NR7’SO2R7”或-NR7’COOR7’；R7’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，例如，2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基；R7”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺基、2-甲氧基羰基苯基、4-N-乙酰基苯基、4-乙基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、1-萘基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基或8-喹啉基；A为由一个甲氧基或多至2个氟代残基任选取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；B为任选由甲基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；C为直接的键或 W为直接的键或-CH2-基团；X为O或S；Y为直接的键；R5不存在；以及其它的取代基如权利要求2中所定义。
7.权利要求2的一种化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键；V为由一个或多个残基R7任选取代的C1-5亚烷基，所述残基R7选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基、其取代的衍生物，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环类似物、任选取代的链烯基残基或任选取代的链炔基残基；以及其它的取代基如权利要求2中所定义。
8.权利要求2的一种化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键；V为-CHR7-；R7为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基，或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；A为由一个甲氧基或多至2个氟代残基任选取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；B为任选由甲基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；C为直接的键或
Figure A9981612700161
W为直接的键或-CH2-基团；X为O或S；Y为直接的键；R5不存在；以及其它的取代基如权利要求2中所定义。
9.权利要求1的一种化合物，其中R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基、苯乙基、其取代的衍生物，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环类似物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基；U为直接的键或任选取代的C1-3亚烷基；V为-NR8CO-或-NR8SO2-；R8为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基、苯乙基、苯丙基、苯氧基乙基或其取代的衍生物；A为1，3-或1，4-桥联亚苯基，或2，4-或2，5-桥联亚噻吩基，它们可以是未取代的或具有至少一个烷氧基或卤代残基；B为1，3-或1，4-桥联亚苯基，其可以是未取代的或具有至少一个烷基残基；W为直接的键或任选取代的C1-3-亚烷基基团；C为 R3为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、异戊基、新戊基、己基、C1-4-全氟烷基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、烯丙基、丙炔基、苯基、苄基、甲苯基、苯甲酰基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-全氟烷基-C1-4烷基、残基(a1)至(a51)中的一个，或与R4、Y或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R3连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R4为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、异戊基、新戊基、己基、C1-4-全氟烷基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、烯丙基、丙炔基、苯基、苄基、甲苯基、苯甲酰基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-全氟烷基-C1-4烷基、残基(a1)至(a51)中的一个，或与R3、Y或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R4连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；X为CHNO2、CHCN、O或S；Y为直接的键，或取代的或未取代的亚甲基或次甲基；R5不存在；R6为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、己基、C1-4-全氟烷基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、烯丙基、丙炔基、苯基、苄基、甲苯基、苯甲酰基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-全氟烷基-C1-4烷基、残基(a1)至(a51)中的一个，或与R3、Y、R4(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环4-至6-元环系，其包括与R6连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子。
10.权利要求9的一个化合物，其中U为直接的键或-CHR7-；R7为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基或吡啶基；A为由一个甲氧基或多至2个氟代残基任选取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；B为任选由甲基-取代的1，3-或1，4-桥联亚苯基；W为直接的键或-CH2-基团；C为 X为O或S；Y为直接的键；R5不存在，以及其它的取代基如权利要求9中所定义。
11.权利要求9的一种化合物，其中A为2，4-或2，5-桥亚噻吩基，其可以是未取代的或具有至少一个烷氧基的残基，以及其它的取代基如上所定义。
12.一种制备具有通式(1)的权利要求1的化合物的方法
Figure A9981612700192
其包括以下步骤a)使式(2)的羧酸衍生物
Figure A9981612700193
其中P为常规的保护基团，用于进行固相反应的固相或R1如权利要求1所定义；A为就V和L而言，被1，3-或1，4-取代的亚苯基，或被2，4-或2，5-取代的亚噻吩基并任选具有其它残基；L为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-SCN、-N2 +或有机金属残基以及如权利要求1所定义的其它残基；与式(3)的苯基化合物反应
M-B-W-D    (3)其中M为-H、-I、-N2 +、COOCOBNO2或有机金属残基；B为就M和W-D而言，被1，3-或1，4-取代的亚苯基并任选具有其它残基；W如权利要求1所定义；D为-NO2、-NH2或-CHO；得到式(4)的联苯基或噻吩基-苯基化合物
Figure A9981612700201
其中所述残基如上所定义；b)如果D不是-NH2，则将残基D转化为相应的氨基；和c)如果合适，在制备过程中，对存在的氮原子进行优选次数的衍生化，和/或使获得的化合物转化为游离酸，和/或通过与无机碱或酸或有机碱或酸反应，使所得化合物转化为其生理学上可接受的盐。
13.权利要求12的方法，其中所有步骤均在式(2)的羧酸衍生物与固相结合当中进行。
14.权利要求12的方法，其中使式(2)羧酸衍生物，其中L是-F、Cl、-Br或-I而其它的残基如权利要求12所定义，与式(3)的苯基化合物在钯化合物和膦烷存在下反应，在式(3)中M为有机金属残基；而其它的残基如权利要求12所定义。
15.权利要求12的方法，其中式(2)的羧酸衍生物含有磺酰胺或氨基甲酸酯基团，以上基团是通过式(2)羧酸衍生物的相应前体的氨基与磺酰卤或氨基甲酰卤反应形成的。
16.权利要求12的方法，其中如果D是式(4)化合物中的-NO2，则D转化为氨基的过程在锡-(II)化合物存在下进行。
17.权利要求12的方法，其中如果D是式(4)化合物中的-CHO，则在还原条件下，通过与胺反应，使D转化为氨基。
18.权利要求12的方法，其中D是氨基的式(4)化合物可通过该氨基与碳酸衍生物或硫代碳酸衍生物反应，随后使其与式NHR4R6的胺反应而转化为脲或硫脲单元，其中R4和R6如权利要求12所定义。
19.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求1-11中任一项的化合物。
20.权利要求1-11中任一项的化合物在生产具有整联蛋白拮抗作用的药用组合物中的用途。
21.通式(1)的化合物及其生理学上可接受的盐和立体异构体在生产用于抑制血管生成和/或用于治疗和预防癌症、溶骨性疾病如骨质疏松、动脉硬化、再狭窄、类风湿性关节炎和眼疾的药用组合物中的用途，其中R1为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；R2为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、任选取代的链烯基残基、任选取代的链炔基残基、-NR2’SO2R2”、-NR2’COOR2’、-NR2’CO2’、-NR2’CONR2’2或-NR2’CSNR2’2；R2’为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；R2”为取代的或未取代的烷基、链烯基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基；U为直接的键，或取代的或未取代的亚烷基；V为取代的或未取代的亚烷基、-NR2’CO-或-NR2’SO2-；A和B彼此独立为1，3-或1，4-桥联亚苯基或2，4-或2，5-桥联亚噻吩基，其中的每一个可任选具有另外的取代基；W为直接的键，或取代的或未取代的亚烷基；C为直接的键或
Figure A9981612700221
或 R3为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R4、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R3连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R4为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R3、Y、R5或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R4连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；X为CHNO2、CHCN、O、N或S；Y为直接的键或任选取代的亚烷基或链炔基；R5不存在，或为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、-NO2、-CN、-COR5’、-COOR5’，或与R3、Y、R4或R6(如果存在)之一连接而形成任选取代的碳环或杂环系，其包括X且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R5’为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基残基，或饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基，其可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子；R6为氢、取代的或未取代的烷基或环烷基残基、取代的或未取代的芳基或芳酰基残基、饱和的或不饱和的、任选取代的杂环残基、烷基胺残基、烷基酰胺残基或与R3、R4、Y或R5(如果存在)之一连接而形成任选取代的杂环系，其包括与R6连接的氮原子且可以是饱和的或不饱和的和/或可含有其它的杂原子。
22.权利要求21的用途，其中权利要求1-11中任一项的化合物用于生产用于抑制血管生成和/或用于治疗和预防癌症、溶骨性疾病如骨质疏松、动脉硬化、再狭窄和眼疾的药用组合物。
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