SK8432001A3 - New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists - Google Patents

New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK8432001A3
SK8432001A3 SK843-2001A SK8432001A SK8432001A3 SK 8432001 A3 SK8432001 A3 SK 8432001A3 SK 8432001 A SK8432001 A SK 8432001A SK 8432001 A3 SK8432001 A3 SK 8432001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
optionally substituted
substituted
butyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK843-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Albers
Klaus Urbahns
Andrea Vaupel
Michael Harter
Delf Schmidt
Beatrix Stelte-Ludwig
Christoph Gerdes
Elke Stahl
Jorg Keldenich
Ulf Bruggemeier
Klemens Lustig
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK8432001A3 publication Critical patent/SK8432001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/10—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Oblasť vynálezu
Vynález sa týka nových bifenylových zlúčenín a zlúčenín analogických bifenylovým zlúčeninám, postupu prípravy týchto zlúčenín a použitia týchto zlúčenín vo farmaceutických prostriedkoch, pričom tieto zlúčeniny sú účinné antagonisty integrínu, a najmä sú tieto zlúčeniny určené na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie a profylaxiu rakoviny, artériosklerózy, restenózy, osteolytických porúch, ako je napríklad osteoporóza, reumatoidná artritída a oftalmické choroby.
Doterajší stav techniky
Integríny predstavujú heterodimerické trasmembránové proteiny nachádzajúce sa na povrchu buniek, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu v procese adhézie týchto buniek na extracelulárnej matrici. Tieto integríny rozpoznávajú extracelulárne glykoproteíny, ako je napríklad fibronektín alebo vitronektín, na extracelulárnej matrici pomocou RGD sekvencie vyskytujúcej sa na týchto proteinoch (RDG je jednopismenkový kód pre aminokyselinovú sekvenciu arginín-glycín-aspartát).
Všeobecne je možné uviesť, že integríny, ako je napríklad vitronektínový receptor, ktorý je rovnako označovaný ako ανβ8 receptor, alebo alternatívne Ογβδ receptor alebo Gpllb/llla receptor, zohráva dôležitú úlohu v biologických procesoch, ako je napríklad migrácia buniek a pri procese adhézie na bunkovú matricu a tým i pri ochoreniach, v ktorých tieto procesy predstavujú dôležité
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • ·· ···· · · ·· ··· ······ · fázy. Ako príklad je možné uviesť rakovinu, osteoporózu, artériosklerózu, restenózu (opätovný výskyt stenózy po perkutánnej transluminálnej angioplastike) a oftalmiu.
Tento ανβ3 receptor sa vyskytuje napríklad vo veľkých množstvách na rastúcich endoteliálnych bunkách a umožňuje ich adhéziu na extracelulámej matrici. Z tohto dôvodu tento ανβ3 receptor zohráva dôležitú úlohu pri angiogenéze, to znamená pri tvorbe nových krvných ciev, čo je rozhodujúci nevyhnutný predpoklad na rast nádoru a tvorbu metastáz pri karcinózach. Okrem toho je tento receptor dôležitým činiteľom pri interakcii medzi osteoklastami, to znamená bunkami resorbujúcimi mineralizovanie tkaniva a štruktúru kostí. Prvý stupeň tejto degradácie kostného tkaniva spočíva v adhézii osteoklastov na kosť. Táto interakcia bunka-matrica sa odohráva prostredníctvom pôsobenia ανβ3 receptora, a táto skutočnosť znamená vysvetlenie prečo integrín zohráva dôležitú úlohu v tomto procese. Osteolytické ochorenia, ako je napríklad osteoporóza, sú vyvolané nerovnovážnym stavom medzi tvorbou kostí a deštrukciou kostí, to znamená, že prevažuje resorpcia kostného materiálu spôsobeného akumulovaním osteoklastov.
Je možné preukázať, že blokovanie vyššie uvedených receptorov predstavuje dôležitú východiskovú podmienku pri liečení porúch tohto typu. Ak sa potlačí rast endoteliálnych buniek na extracelulámej matrici blokovaním ich vhodných integrínových receptorov, napríklad cyklickým peptidom alebo monoklonálnou protilátkou, endoteliálne bunky zahynú. Týmto spôsobom sa angiogenéza neobjaví, čo vedie k zastaveniu alebo rozrušeniu nádorového rastu (pozri napríklad Brooks a kol., Celí, Volume 79, 1157-1164, 1994).
Okrem toho invazívne vlastnosti nádorových buniek a ich schopnosť tvoriť metastázy sa značne zmenšia v prípadoch, kedy sú ich ανβ3 receptory blokované protilátkami (pozri publikácia Brooks a kol., J. Clin. Invest, Volume 96, 1815, 1995).
Degradáciu kostného tkaniva je možné potlačiť blokovaním ανβ3 receptorov osteoklastov, lebo tieto osteoklasty sú potom neschopné sa
31730/H D T tom ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· akumulovať na kosti a absorbovať kostný materiál (pozri WO 96/18461, str. 1, riadok 24 až str. 2, riadok 13).
Blokovaním týchto Ovp3 receptorov na bunkách hladkého vaskulárneho svalstva aorty za pomoci antagonistov integrínových receptorov je možné potlačiť migráciu týchto buniek do neointima a tým zabrániť angioplastike vedúcej k artérioskleróze a restenóze (pozri Brown a kol., Cardiovascular Res., Volume 28, 1815, 1994).
V posledných rokoch sa teda vývoj v tomto odbore sústredil na nájdenie zlúčenín, ktoré by fungovali ako antagonisty integrínových receptorov. Napríklad v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/00395 sa uvádzajú para-substituované fenylalanínové deriváty všeobecného vzorca (I),
ktoré pri teste na ανβ3 receptor majú hodnotu IC50 0,13 nM a pri teste ανβ5 majú hodnotu IC50 0,16 nM.
Všetky uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú guanidínovú jednotku a z tohto dôvodu je perorálna dostupnosť obmedzená z dôvodu relatívne rýchlej degradácie tejto zlúčeniny v tráviacom trakte. Takže z tohto dôvodu je napríklad táto zlúčenina (I) podávaná prednostne parenterálne (pozri WO 98/00395, str. 25, riadky 31-32).
Okrem toho sú napríklad vo zverejnenej medzinárodnej patentovej
31730/H D T tom ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ··· · · · · ·· ·· · · · ······ · ···· ·· ·· ·· ·· ··· prihláške WO 98/1841 opisované naftylové zlúčeniny, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca II:
(II) ktoré vykazujú účinok proti Ονβ3 pri SAP teste s hodnotou IC50 v rozsahu od 0,4 do 110 nM.
Bifenylové jadro je prítomné vo veľkom množstve farmaceutických prostriedkov. Pri až doposiaľ uskutočnených pokusoch podľa doterajšieho stavu techniky bolo ale zistené, že integrínové antagonisty, ktoré majú bifenylové jadro, vedú len ku zlúčeninám, ktoré majú relatívne malú účinnosť. Takže okrem celého radu látok uvádzaných pod všeobecným vzorcom sa v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/12181 opisujú bifenylové zlúčeniny všeobecného vzorca (III):
R' = H. Me (III)
31730/H D T tam
·· • · • • ·· • · ·· • · ·· • • • · ·· • · · • · · ·· • · • · • · • ·
• ··· ·
···· ·· ·· ·· ·· ··
ako antagonisty Gpllb/llla receptora. Avšak použitie týchto zlúčením ako ανβ3 a ανβ5 receptorov tu nie je opisované.
Tieto bifenylové zlúčeniny, ako je napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (IV):
ktorá bola pripravená metódou podľa B.R. Neustadta a kol., vykazujú účinnosť ako antagonisty ανβ3 receptora, ktorá je hlboko pod účinnosťou bežne známych integrínových antagonistov, čo je dôvodom, prečo tieto zlúčeniny (známe z dokumentu Bioorg. Med. Chem. Letí. 8, 2395, 1998, najmä str. 2389, druhý odsek) týchto štruktúr nie sú vhodné.
Cieľom predmetného vynálezu je teda vyvinúť zlúčeniny, ktoré by vykazovali vysokú účinnosť ako antagonisty integrínu a najmä účinnosť voči ανβ3 a/alebo ανβ5 receptora.
31730/H D Ttorm ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· ···· t· • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
Podstata vynálezu
Vyššie uvedený cieľ bol dosiahnutý podľa predmetného vynálezu vyvinutím substituovaných bifenylových zlúčenín, definovaných ďalej. Konkrétne je možné uviesť, že sa zistilo, že tieto bifenylové zlúčeniny podľa vynálezu majú veľmi vysokú účinnosť ako antagonisty integrínu, najmä proti receptorom θνβ3 a/alebo ανβ5.
Predmetný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca 1:
v ktorom:
R1 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocykl ický zvyšok,
R2 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu, prípadne substituovanú, alkinylovú skupinu, skupiny -NR2 SO2R2, -NR2COOR2, -NR2COR2’, -NR2'CONR22alebo-NR2CSNR22;
R2 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
31730/H D Tform • · ·· ·· ·· • ·· e • · · · · • · · · • · ···· ·· ·· ·· ·· • · ·· • · ·· • ··· · · • ·· • ·· ··
R2 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
U znamená priamu väzbu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu,
V znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu, skupinu -NR2 CO- alebo -NR2 SO2-,
A a B navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo znamenajú 1,3mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo
2,4-mostíkovú tienylénovú skupinu alebo 2,5-mostíkovú tienylénovú skupinu, pričom každá z nich môže obsahovať prípadne ďalšie substituenty,
W znamená priamu väzbu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu,
C znamená priamu väzbu alebo skupinu alebo skupinu
R3 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R4, Y, R5 alebo R6, ak sú
31730/H D Ttorm ·· ·· • · · · • ·· 8· · · • · · ···· ·· prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R3, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
R4 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R4, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
X znamená skupinu CHNO2, CHCN, O, N alebo S,
Y znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú alebo alkínovú skupinu,
R5 je prítomný alebo znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, skupiny -NO2, -CN, -COR5, -COOR5 alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov, R3, Y, R4 alebo R6, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje X a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
R5 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
R6 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo arylkarbonylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, ·· ·· ·· · * · · ·· ··· • · · ··· · • · · ··· · · ·· • · · · ·· • · · · ·· ···
31730/H D Ttam • · · prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, R4, Y alebo R5, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R6, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy, pod tou podmienkou, že v prípade, že A znamená fenylénovú skupinu a V znamená skupinu -NR2 CO- alebo -NR2 SO2, potom C nie je priama väzba a X nie je N, a ich fýziologicky prijateľných solí a stereoizomérov.
V prípade, že je určitý substituent prítomný viac ako jeden krát vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci (ako napríklad R2 v skupine -NR2COOR2), potom význam pre každý substituent môže byť vybraný nezávisle z ďalších významov uvedených pre zodpovedajúcu definíciu.
Vo výhodnom uskutočnení sa predmetný vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom:
R1 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto významov,
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo pripadne substituované deriváty týchto skupín,
31730/H D T tom
• · · · ···· ·· ·· • · ·· • · ·· • ··· · · • ·· ·· ·· ·· prípadne substituovanú alkenylovú skupinu, prípadne substituovanú alkinylovú skupinu, -NR2SO2R2, -NR2COOR2', -NR2'COR2’, -NR2CONR22 alebo -NR2CSNR2 2;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, alebo substituované deriváty týchto skupín, napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6trimetylfenylovú skupinu, 2,5-dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu,
4-chlórfenylovú skupinu;
R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, 1,1,1-trifluórbutylovú skupinu, alylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo ich substituované deriváty, ďalej 4-etylfenylovú skupinu, skupinu -C6H2(CH3)3, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dimetylfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5-metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6-tetrametylfenylovú skupinu, 2,3-dichlórfenylovú skupinu, 2,4dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 3trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-metylfenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6-metoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovú
31730/H D Ttorm • · · skupinu, 2-arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6-metoxy)anilínovú skupinu, 2-metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-N-acetylfenylovú skupinu, 4etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu,
3-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2,6-difluórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 4-chlór-2trifluórfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxy-4-brómfenylovú skupinu, 2-fluór-4trifluórmetylfenylovú skupinu, 8-chinolinylovú skupinu alebo skupinu vzorca
H.C
\ CH.
J
U znamená priamu väzbu,
V znamená prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka,
A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo obsahuje prinajmenšom jednu alkoxyskupinu alebo halogénový zvyšok,
B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo obsahuje prinajmenšom jednu alkylovú skupinu,
31730/H D Tform ·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ··
W znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,
C znamená priamu väzbu alebo skupinu
alebo skupinu
R3 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5-metyl-2-hexylovú skupinu, alylovú skupinu, propinylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo substituované deriváty vyššie uvedených skupín, ďalej alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každom z alkylových skupín 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových skupín 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4
31730/H D Ttorm ·· atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, perŕluóralkylalkylovú skupinu obsahujúcu v perfluóralkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupiny vzorca:
31730/H D t tonn
·· ·· ·· ·· ·· ·
• · • • • • • · • · • ·
• ·· • · • · • · •
• • • · • • ··· · • · •
• • • • · • • · •
···· ·· ·· ·· ·· ···
(a38) (839) (a40)
31730/H D T tam ·· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
(a44) (a45) (a46) (a47)
HN
(a50)
31730/H D T form
·· ·· ·· ·· ··
• · • · • • • · • • • ·
• ·· • • • · • •
• • · • · • ··· · • •
··· · ·· • · ·· ·· • ·
v ktorých Z znamená atóm vodíka skupinu CH3, -NO2 alebo -NH2, alebo je R3 pripojený na jeden zo substituentov R4, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je pripojený substituent R3 a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
R4 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5-metyl-2-hexylovú skupinu, alylovú skupinu, propinylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, benzoylovú skupinu a substituované deriváty týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, perfluóralkylalkylovú skupinu obsahujúcu v perfluóralkylovej 1 až 2 atómami uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov vzorca (a1) až (a51) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je pripojený R4 substituent a ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
X je skupina CHNO2, CHCN, O, N alebo S;
Y je priama väzba alebo substituovaná alebo nesubstituovaná
31730/H D Tform • · metylénová alebo metínová skupina,
R5 je neprítomný alebo je prítomný a znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, skupinu -NO2, -CN, -COR5, -COOR5 alebo je tento substituent pripojený na jeden substituent zo skupiny R3, Y, R4 alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného karbocyklického alebo heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje X a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
R5 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín,
R6 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5-metyl-2-hexylovú skupinu, alylovú skupinu, propinylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti
31730/H D Ttorw • · · · ···· ··· • ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, perfluóralkylalkylovú skupinu obsahujúcu v perfluóralkylovej 1 až 2 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov vzorca (a1) až (a51) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R4 alebo R5, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je pripojený R6 substituent a ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy.
Najmä výhodné podľa vynálezu sú zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom:
R2 znamená skupinu -NR2SO2R2 , -NR2COOR2, -NR2COR2, -NR2'CONR2 2 alebo -NR2CSNR2 2;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, ako napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6trimetylfenylovú skupinu, 2,5-dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu,
4-chlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu;
R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, 1,1,1-trifluórbutylovú skupinu, alylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, 4-etylfenylovú skupinu, skupinu 31730/H D Ttorm ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
C6H2(CH3)s, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dimetylfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5-metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6-tetrametylfenylovú skupinu, 2,3-dichlórfenylovú skupinu, 2,4dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 3trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-metylfenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6metoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2alkylsulfonylfenylovú skupinu, 2-arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6metoxy)anilínovú skupinu, 2-metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-Nacetylfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu,
2,4-difluórfenylovú skupinu, 2,6-difluórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 4-chlór-2-trifluórfenylovú skupinu, 2trifluórmetoxy-4-brómfenylovú skupinu, 2-fluór-4-trifluórmetylfenylovú skupinu, 8-chinolinylovú skupinu, skupinu vzorca
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ·· ···· · e • · · · · · ··· · · · a ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Najmä výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:
R2 znamená skupinu -NR2 SO2R2 alebo -NR2 COOR2;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, ako napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu,
2,5-dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu,
4-trifluórmetylfenylovú skupinu;
R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, 1,1,1-trifluórbutylovú skupinu, alylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, 4-etylfenylovú skupinu, skupinu -C6H2(CH3)3, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dimetylfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5-metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6-tetrametylfenylovú skupinu, 2,3-dichlórfenylovú skupinu, 2,4dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 3trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú
31730/H D Ttorm ·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· · · • ·· ···· · · • · · · · 9 ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· skupinu, 2-chlór-6-metylfenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6metoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2alkylsulfonylfenylovú skupinu, 2-arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6metoxy)anilínovú skupinu, 2-metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-Nacetylfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu,
2,6-difluórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 4-chlór-2trifluórfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxy-4-brómfenylovú skupinu, 2-fluór-4trifluórmetylfenylovú skupinu, 8-chinolinylovú skupinu, skupinu vzorca
31730/H D T tom • · · · · · · · · • ·· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ··
A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metoxyskupinou alebo až dvoma fluórovými zvyškami,
B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metylovou skupinou,
C znamená priamu väzbu alebo skupinu alebo skupinu
R5 je neprítomný alebo znamená skupinu -NO2, -CN alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R4 alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného karbocyklického alebo heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý zahrňuje X a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy, pričom všetky ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých:
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu,
31730/H D τίοπη ···· ···· · · · _ ·······»· ······ ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· · cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, a prípadne substituovanú alkenylovú skupinu a prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
U znamená priamu väzbu,
V znamená skupinu -CHR7 alebo -CHR7(CH2)i-4-;
R7 znamená skupinu -NR7 SO2R7 , -NR7 COOR7 , -NR7COR7 , -NR7CONR7 2 alebo -NR7CSNR7 2;
R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 4trifluórmetylfenylovú skupinu;
R7 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, skupinu -C6H2(CH3)3, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dimetylfenylovú skupinu, 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5-metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6-tetrametylfenylovú skupinu, 2,331730/H D Tform ···· ···· ···· ··· ···· ·· · • · · · · · ··· · · · · 9 · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··· dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 3trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-metylfenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6metoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2alkylsulfonylfenylovú skupinu, 2-arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6metoxy)anilínovú skupinu, 2-metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-Nacetylfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu,
2,6-difluórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, alebo 8chinolinylovú skupinu, pričom ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Najmä výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu sú v tomto prípade také zlúčeniny, v ktorých:
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
U znamená priamu väzbu,
V znamená skupinu -CHR7-;
R7 znamená skupiny -NR7 SO2R7 alebo -NR7 COOR7 ;
R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t31730/H D Tform ···· ···· ··· ··· ···· · · • · · · · · ··· · · · butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu a substituované deriváty týchto skupín, ako napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 4trifluórmetylfenylovú skupinu;
R7 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, skupinu -C6H2(CH3)3, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dimetylfenylovú skupinu, 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5-metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6-tetrametylfenylovú skupinu, 2,3dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 3trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-metylfenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6metoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2alkylsulfonylfenylovú skupinu, 2-arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6metoxy)anilínovú skupinu, 2-metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-Nacetylfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu,
2,6-difluórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, alebo 831730/H D Tíorm
·· • · ·· ·· ··
• • • • • • • · • · ·
• ·· • · • · • ·
• • • • · • ··· · • ·
• • • • • • • ·
···· ·· ·· • · ·· e
chinolinylovú skupinu,
A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metoxyskupinou alebo až 2 fluórovými zvyškami,
B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metylovou skupinou,
C znamená priamu väzbu alebo skupinu
W znamená priamu väzbu alebo skupinu -CH2-,
X je O alebo S,
Y znamená priamu väzbu,
R5 je neprítomný, pričom ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých:
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
U znamená priamu väzbu,
31730/H D Ttam ···· ···· ··· ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · ·
V znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými zvyškami R7, ktoré sú vybrané zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, substituované deriváty týchto skupín alebo nasýtené alebo nenasýtené prípadne substituované heterocyklické analógy týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu, pričom ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Najmä výhodnými zlúčeninami vyššie uvedeného všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú v tomto prípade zlúčeniny, v ktorých:
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
U znamená priamu väzbu,
V znamená skupinu -CHR7-;
R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · ··· · · · · · · • · · · · · ·· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··· skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metoxyskupinou alebo až 2 fluórovými zvyškami,
B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metylovou skupinou,
C znamená priamu väzbu alebo skupinu
W znamená priamu väzbu alebo skupinu -CH2X znamená O alebo S,
Y znamená priamu väzbu,
R5 nie je prítomný, a ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Podľa ešte ďalšieho výhodného uskutočnenia sa predmetný vynález týka zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom:
R1 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty odvodené od týchto skupín,
31730/H D T tom ·· ·· ·· ···· ··· ······ ··· · · · · e· • · · · · · ··· ·· · • · · · · · ·♦ ··· ·· ·· ····
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, substituované deriváty odvodené od týchto skupín alebo nasýtené alebo nenasýtené, prípadne substituované heterocyklické analógy odvodené od týchto zlúčenín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
U znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
V znamená skupinu -NR8CO- alebo -NR8SO2-;
R8 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, fenylpropylovú skupinu, fenoxyetylovú skupinu alebo substituovaný derivát týchto skupín,
A znamená 1,3-mostíkovú fenylovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, alebo 2,4-mostíkovú tienylénovú skupinu alebo 2,5mostíkovú tienylénovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo má prinajmenšom jednu alkoxy skupinu alebo halogénový zvyšok,
B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo má prinajmenšom jednu alkylovú skupinu,
31730/H D Ttorm
·· ·· ·· • · ··
• · • · • · • · • · ··
• ·· • · • · • ·
• • · • · · ··· • · ·
• • · • · • • ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
W znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
C znamená skupinu:
R3 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5-metyl-2-hexylovú skupinu, alylovú skupinu, propinylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, perfluóralkylalkylovej skupiny obsahujúcej v perfluóralkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov (a1) až (a51) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R4, Y alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje dusíkový atóm, ku ktorému je pripojený substituent R3 a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
31730/H D t torm ·· ·· ·· ·· ·· ··· ···· · · · • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·
R4 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5-metyl-2-hexylovú skupinu, alylovú skupinu, propinylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo substituované deriváty odvodené od týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu v perfluóralkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov (a1) až (a5) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje dusíkový atóm, ku ktorému je pripojený substituent R4 a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
X znamená skupiny CHNO2, CHCN, O alebo S;
Y znamená priamu väzbu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú metylénovú skupinu alebo metinovú skupinu,
R5 nie je prítomný,
R6 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu,
31730/H D T tam
• 9 ·· ·· ··
• · • · · · • ·
• ·· • · • ·
32 • • · · · · ···
• • · · · •
···· • · ·· ··
·· • · · • · • · • · ·· · perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5-metyl-2-hexylovú skupinu, alylovú skupinu, propinylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo substituované deriváty odvodené od týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka perfluóralkylalkylovú skupinu obsahujúcu v perfluóralkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov (a1) až (a51) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y alebo R4, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje dusíkový atóm, ku ktorému je pripojený substituent R6 a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy.
Najmä výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých:
U znamená priamu väzbu alebo skupinu -CHR7-,
R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,
A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú
31730/H D Tform ·· fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metoxyskupinou alebo až 2 fluórovými zvyškami,
B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metylovou skupinou,
W znamená priamu väzbu alebo skupinu -CH2-,
C znamená skupinu
X znamená O alebo S,
Y znamená priamu väzbu,
R5 nie je prítomný, a ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Ďalšiu skupinu najmä výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu predstavujú zlúčeniny v ktorých:
A znamená 2,4-mostíkovú tienylénovú skupinu alebo 2,5-mostíkovú tienylénovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo má prinajmenšom jednu alkoxyskupinu, a ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Ďalšie uskutočnenia podľa predmetného vynálezu budú podrobnejšie opísané ďalej.
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • ·· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ····· ···
Vynález sa rovnako týka zlúčenín všeobecného vzorca I:
v ktorom:
R1 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
R2 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu, prípadne substituovanú alkinylovú skupinu, skupiny -NR2SO2R2\ -NR2COOR2 , -NR2COR2, -NR2CONR2'2 alebo -NR2CSNR2 2;
R2 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
R2 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
U znamená priamu väzbu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu,
31730/H D Tform ·· ·· ·· ··
V znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu, skupinu -NR2 CO- alebo -NR2 SO2-,
A a B navzájom od seba nezávisle každá jednotlivo predstavujú 1,3mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú,
W znamená priamu väzbu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu,
C znamená priamu väzbu alebo skupinu
R3 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, pripadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený k jednému zo substituentov R4, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje dusíkový atóm, ku ktorému je pripojený substituent R3 a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
R4 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R4, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
31730/H D Tfoím ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· ···· · · •A ······ ··· · · · ····· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
X znamená skupinu CHN02, CHCN, 0, N alebo S,
Y znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú alebo alkínovú skupinu,
R5 je neprítomný alebo znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylová skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, skupiny -N02, -CN, -COR5, -COOR5 alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov, R3, Y, R4 alebo R6, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje X a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
R5 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
R6 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, R4, Y alebo R5, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R6, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy, pod tou podmienkou, že:
v prípade, že V znamená skupinu -NR2 CO- alebo -NR2 S02-, potom C nie je priama väzba a X nie je N, a ich fyziologicky prijateľných solí a stereoizomérov.
31730/H D t tom • · ··
Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom:
R1 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty odvodené od týchto skupín,
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu, prípadne substituovanú alkinylovú skupinu, skupiny -NR2'SO2R2', -NR2COOR2', -NR2COR2', -NR2CONR2'2 alebo -NR2CSNR2 2;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, ako napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu,
2,5-dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu,
4-trifluórmetylfenylovú skupinu;
31730/H D Ttorm ··
R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, skupinu -C6H2(CH3)3, 2-chlórfenylovú skupinu, 4chlórfenylovú skupinu, 2,5-dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5-dimetylfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6-tetrametylfenylovú skupinu, 2,3-dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 3trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-metylfenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6metoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2alkylsulfonylfenylovú skupinu, 2-arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6metoxy)anilínovú skupinu, 2-metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-Nacetylfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu,
2,6-difluórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxyfenylovú skupinu alebo 8chinolinylovú skupinu,
U znamená priamu väzbu,
V znamená prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka,
A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo obsahuje prinajmenšom jednu alkoxyskupinu,
31730/H D T tom
• e ·· ·· ·· ··
• · • • • • • · • • ··
• • • • · • ·
• • • • · • ··· · w •
• • • • · • • ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo obsahuje prinajmenšom jednu alkylovú skupinu,
W znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,
C znamená priamu väzbu alebo skupinu
R3 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5metyl-2-hexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, ďalej alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových skupín 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových skupín 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupiny vzorca:
(al) (a?) (a3) (a4) (a5)
31730/H D Tform
31730/H D Tform
(a29) alebo je R3 pripojený na jeden zo substituentov R4, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je pripojený substituent R3 a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
R4 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5trimetylcyklohexylovú skupinu, 5-metyl-2-hexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu a substituované deriváty týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov vzorca (a1) až (a29) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je pripojený R4 substituent a ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
X je skupina CHNO2, CHCN, 0, N alebo S;
Y je priama väzba alebo substituovaná alebo nesubstituovaná metylénová alebo metínová skupina,
31730/H D T form ·· ··
R5 je neprítomný alebo je prítomný a znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, skupinu -NO2, -CN, -COR5, -COOR5 alebo je tento substituent pripojený na jeden substituent zo skupiny R3, Y, R4 alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného karbocyklického alebo heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje X a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
R5 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín.
R6 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5metyl-2-hexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov vzorca (a1) až (a29) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R4 alebo R5, ak
31730/H D Tfom>
·· sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je pripojený R6 substituent a ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy.
Najmä výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých:
R2 znamená skupinu -NR2 SO2R2 , -NR2 COOR2 , -NR2COR2, -NR2 CONR22 alebo -NR2 CSNR2 2;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cykiobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, ako napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu,
2,5-dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu,
4-trifluórmetylfenylovú skupinu;
R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cykiobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, skupinu -C6H2(CH3)3, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dimetylfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5-metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6-tetrametylfenylovú skupinu, 2,3-dichlórfenylovú skupinu, 2,4dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 331730/H D T tom • · · trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-metylfenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6metoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2alkylsulfonylfenylovú skupinu, 2-arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6metoxy)anilínovú skupinu, 2-metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-Nacetylfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu,
2,6-difluórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxyfenylovú skupinu alebo 8chinolinylovú skupinu, pričom ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie.
Najmä výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú v tomto prípade zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:
R2 znamená skupinu -NR2 SO2R2 alebo -NR2 COOR2 ;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, ako napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu,
2,5-dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu,
4-trifluórmetylfenylovú skupinu;
R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu,
31730/H D Tform
• · ·· · cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, skupinu -C6H2(CH3)3, 2chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,5-dichlórfenylovú skupinu, 4trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5-dimetylfenylovú skupinu, 3chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5-metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6tetrametylfenylovú skupinu, 2,3-dichlórfenylovú skupinu, 2,4-dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 3trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5-dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6-metoxyfenylovú skupinu, 2trifluórmetylfenylovú skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovú skupinu, 2arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6-metoxy)anilínovú skupinu, 2metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-N-acetylfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 3fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2,6-difluórfenylovú skupinu,
3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxyfenylovú skupinu alebo 8-chinolinylovú skupinu,
A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metoxyskupinou,
B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metylovou skupinou,
C znamená skupinu
R
31730/H D Tform
46 ·· ·· · • · · · · • ·· · • · · · · • · · · ···♦ ·· ·
W znamená priamu väzbu, X je 0 alebo S, Y znamená priamu väzbu, R5 je neprítomný, a ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých:
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu a prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
U znamená priamu väzbu,
V znamená skupinu -CHR7- alebo -CHR7(CH2)i-r;
R7 znamená skupinu -NR7SO2R7, -NR7 COORr , -NR7 COR7, -NR7'CONR7 2 alebo -NR7CSNR7 2;
R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 4trifluórmetylfenylovú skupinu;
31730/H D T fom>
·· • · • ·· • · ·· ·· • · • · ·· • · • · ·· • · • · • ·
• • ···· • · · • · ·· • · • · ·· ··· · • ·· • · • · ·· ···
R7 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, skupinu -C6H2(CH3)3, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dimetylfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5-metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6-tetrametylfenylovú skupinu, 2,3-dichlórfenylovú skupinu, 2,6dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 3-trifluórmetylfenylovú skupinu, 4fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-metylfenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5-dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6-metoxyfenylovú skupinu, 2trifluórmetylfenylovú skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovú skupinu, 2arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6-metoxy)anilínovú skupinu, 2metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-N-acetylfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 3fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2,6-difluórfenylovú skupinu,
3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, alebo 8-chinolínovú skupinu, pričom ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Najmä výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu sú v tomto prípade také zlúčeniny, v ktorých:
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu,
31730/H D Tform ·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ··
·· • ·
• · ·· cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
U znamená priamu väzbu,
V znamená skupinu -CHR7-;
R7 znamená skupiny -NR7 SO2R7 alebo -NR7COOR7;
R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu a substituované deriváty týchto skupín, ako napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 4trifluórmetylfenylovú skupinu;
R7 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu a substituované deriváty týchto skupín, ako napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu,
2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5-dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu;
31730/H D t tom ·· ·· • ·· · • · · · · • · ·· • · · · • · · · • ··· · · ·· ·· ··
A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metoxyskupinou,
B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metylovou skupinou,
C znamená skupinu
W znamená priamu väzbu alebo skupinu -CH2-,
X je O alebo S,
Y znamená priamu väzbu,
R5 je neprítomný, pričom ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu sú zlúčeniny v ktorých:
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
31730/H D Tform
U znamená priamu väzbu,
V znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými zvyškami R7, ktoré sú vybrané zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, substituované deriváty týchto skupín alebo nasýtené alebo nenasýtené prípadne substituované heterocyklické analógy týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu, pričom ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Najmä výhodnými zlúčeninami vyššie uvedeného všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú v tomto prípade zlúčeniny, v ktorých:
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
U znamená priamu väzbu,
V znamená skupinu -CHR7-;
R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú
31730/H D Tform ·· skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metoxyskupinou,
B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metylovou skupinou,
C znamená skupinu
W znamená priamu väzbu,
X znamená O alebo S,
Y znamená priamu väzbu,
R5 nie je prítomný, a ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Podľa ešte ďalšieho výhodného uskutočnenia sa predmetný vynález týka zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom:
R1 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu,
31730/H D Ttorm
·· • · * • ·· • · 99 • · ·· • · • · • · · ·· • · • · ··· · ·· • · • · • · • ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, alebo substituované deriváty odvodené od týchto skupín,
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, substituované deriváty odvodené od týchto skupín alebo nasýtené alebo nenasýtené, prípadne substituované heterocyklické analógy odvodené od týchto zlúčenín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
U znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
V znamená skupinu -NReCO- alebo -NR8SO2-;
R8 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, fenylpropylovú skupinu, fenoxyetylovú skupinu alebo substituovaný derivát týchto skupín,
A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo má prinajmenšom jednu alkoxy skupinu,
31730/H D T form ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ··· • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo má prinajmenšom jednu alkylovú skupinu,
W znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
C znamená skupinu:
R3 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5metyl-2-hexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov (a1) až (a59) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R4, Y alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje dusíkový atóm, ku ktorému je pripojený substituent R3 a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
31730/H D Tform ·· ·· • · • ·· • · ···· ·· ·· ·· ·· • · · ·· • · · ·· • ··· e ·· • · ·· ·· ·· ·· ·· ·
R4 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5metyl-2-hexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty odvodené od týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov (a1) až (a29) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y alebo R6, ak sú prítomné za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje dusíkový atóm, ku ktorému je pripojený substituent R4 a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
X znamená skupiny CHNO2, CHCN, O alebo S;
Y znamená priamu väzbu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú metylénovú skupinu alebo metínovú skupinu,
R5 nie je prítomný,
R6 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5metyl-2-hexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty odvodené od týchto skupín,
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· • · · · ···· • ·· · · · · • · · · · · ··· · • · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· •· •· •· • A ·· · alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov (a1) až (a29) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y alebo R4, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje dusíkový atóm, ku ktorému je pripojený substituent R6 a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy.
Najmä výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých:
U znamená prípadnú väzbu alebo skupinu -CHR7-,
R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,
A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metoxyskupinou,
W znamená priamu väzbu,
Y znamená priamu väzbu, a ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Predmetný vynález sa týka spôsobu prípravy vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I:
31730/H D T tam
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • ·· ···· 4 · • · · · · · ··· · · e • · · ♦ · ··· ···· ·· ·· ·· ·· (1) ktorý zahrňuje nasledujúce stupne:
(a) reakciu derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2):
(2) v ktorom:
P znamená bežnú chrániacu skupinu, pevnú fázu použitú na uskutočnenie reakcie v pevnej fáze alebo R1 má rovnaký význam ako v nároku
1.
A znamená fenylénovú skupinu, ktorá je 1,3-substituovaná alebo 1,4substituovaná, alebo tienylénovú skupinu, ktorá je 2,4-substituovaná alebo 2,5substituovaná, pokiaľ sa týka V a L a prípadne obsahuje ďalšie zvyšky,
L znamená -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, -N2* alebo organokovový zvyšok, pričom ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, s fenylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (3):
M—B—W—D (3) v ktorom:
31730/H D Ttorm • · · · · ··· • ·· · · ·· • · ······· • · · · ·· ···· ·· ·· ··
M znamená -Η, -I, -Ν2*, -COOCOBNO2 alebo organokovový
B znamená fenylénovú skupinu, ktorá je 1,3-substituovaná alebo 1,4substituovaná, pokiaľ sa týka M a W-D, a prípadne obsahuje ďalšie zvyšky,
W má rovnaký význam ako je definované v nároku I,
D znamená -NO2, -NH2 alebo -CHO, pričom sa získa bifenylová alebo tienyl-fenylová zlúčenina všeobecného vzorca (4):
V-A-B-w-D (4) v ktorej všetky zvyšky majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, (b) prevedenie zvyšku D na zodpovedajúcu aminoskupinu, ak D neznamená -NH21 a (c) v prípade potreby derivatizáciu prítomných dusíkových atómov vo vhodných časových okamihoch pri postupe prípravy a/alebo prevedení takto získanej zlúčeniny na voľnú kyselinu a/alebo konverziu tejto získanej zlúčeniny na niektorú z ich fyziologicky prijateľných solí reakciou s anorganickou alebo organickou bázickou zlúčeninou alebo kyselinou.
Pri uskutočnení postupu podlá vynálezu je možné všetky stupne uskutočňovať počas pripájania derivátov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2) na pevnú fázu.
Okrem toho vo výhodnom uskutočnení postupu podľa vynálezu sa derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2):
v ktorom L znamená -F, -Cl, -Br alebo -I,
31730/H D Ttorm ·· ·· • · · · • · · · • ·· · ·· ·· • · • · ·· ···· ·· ··· · · • · ·· a ostatné zvyšky majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, uvádza do reakcie s fenylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (3), v ktorom M znamená organokovový zvyšok, a ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, za prítomnosti paládiovej zlúčeniny a fosfánu.
Vo výhodnom uskutočnení postupu podľa predmetného vynálezu sa použije derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2), ktorý obsahuje sulfónamidovú alebo karbamátovú skupinu, ktorá vznikla reakciou áminoskupiny zo zodpovedajúceho prekurzora derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2) so sulfonylhalogenidom alebo karbamoylhalogenidom.
Podľa predmetného vynálezu je ďalej výhodné, ak sa tento postup podľa vynálezu v prípade, že D znamená skupinu -NO2 v zlúčenine všeobecného vzorca (4), uskutočňuje tak, že sa prevedenie D na aminoskupinu uskutočňuje za prítomnosti cínatej zlúčeniny.
Podľa predmetného vynálezu je ďalej výhodné, ak sa tento postup podľa vynálezu v prípade, že D znamená skupinu -CHO v zlúčenine všeobecného vzorca (4), uskutočňuje tak, že sa prevedie D na aminoskupinu uskutočňuje reakciou s amínom použitím redukčných podmienok.
Okrem toho je podľa predmetného vynálezu výhodné, v prípade kedy zlúčenina všeobecného vzorca (4) obsahuje substituent D, ktorý znamená aminoskupinu, previesť túto skupinu na močovinovú jednotku alebo tiomočovinovú jednotku reakciou tejto áminoskupiny s derivátom kyseliny uhličitej alebo derivátom kyseliny tiouhličitej a previesť nasledujúcu reakciou s amínom všeobecného vzorca
NHR4R6 v ktorom R4 a R6 majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
31730/H D Tform • ·· ···· · · • · ··· ······ · • · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ··
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje prinajmenšom jednu zlúčeninu definovanú vyššie.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí použitie zlúčenín opísaných vyššie na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktoré majú integrínantagonistický účinok.
Do rozsahu predmetného vynálezu ďalej patrí použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1:
v ktorom:
R1 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
R2 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu, prípadne substituovanú alkinylovú skupinu, skupiny -NR2SO2Rr, -NR2COOR2, -NR2'COR2', -NR2'CONR2 2 alebo -NR2 CSNR2 2;
R2 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
R2 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo
31730/H D Ttorm ·· ·· · • · · · · ·· ·· • · · • ·· ·· • · · ·· • · ··· ·· • · ·· ·· ·· ·· nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
U znamená priamu väzbu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu,
V znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu, skupinu -NR2 CO- alebo -NR2 SO2-,
A a B navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo znamenajú 1,3mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, alebo
2,4-mostíkovú tienylénovú skupinu alebo 2,5-mostíkovú tienylénovú skupinu, pričom každá z nich môže obsahovať prípadne ďalšie substituenty,
W znamená priamu väzbu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu,
C znamená priamu väzbu alebo skupinu alebo skupinu
R3 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R4, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R3, a ktorý môže
31730/H D Thxm ·· ·· ·· ·· • · · · · · ·
• ·· · · e · · • · · · · ······ • · · · · Λ • · · · ·· ·· ·· byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
R4 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R4, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
X znamená skupinu CHNO2, CHCN, O, N alebo S,
Y znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú alebo alkínovú skupinu,
R5 je neprítomný alebo znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, skupiny -NO2, -CN, -COR5, COOR5 alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov, R3, Y, R4 alebo R6, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje X a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
R5 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
R6 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo arylkarbonylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo
31730/H D t tom ·· ·· • · • ·· • · ···· ·· ·· ·· • · · ·· • · · ·· • · ··· ·· • ··· · · ·· •· •· •· •· substituentov R3, R4, Y alebo R5, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R6, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy, a ich fyziologicky prijateľných solí a stereoizomérov na výrobu farmaceutických prostriedkov na inhibovanie angiogenézy a/alebo terapie a profylaxie rakoviny, osteolytických ochorení, ako je osteoporóza, artérioskleróza, restenóza, reumatoidná artritída a oftalmické poruchy.
Vynález bude ilustrovaný podrobnejšie v ďalšom texte, pričom tu budú prezentované najmä jednotlivé výhodné uskutočnenia, nevyhnutné je však poznamenať, že týmito výhodnými uskutočneniami nie je rozsah predmetného vynálezu v žiadnom prípade obmedzený. V nasledujúcom opise sú uvádzané dvojväzbové substituenty, takým spôsobom, že ich ľavá strana je pripojená na naznačenú skupinu vľavo od zodpovedajúceho substituenta vo všeobecnom vzorci (1) a ich pravá strana je pripojená k naznačenej skupine vpravo od zodpovedajúceho substituenta (1), kedy substituent V znamená -NR8SO2, potom dusíkový atóm je pripojený ku zvyšku U a sírový atóm je pripojený ku zvyšku A.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu obsahujú ako základnú štruktúrnu jednotku bifenylové jadro, ktoré mostíkovo spája zvyšok s koncovou karboxylovou skupinou so zvyškom obsahujúcim prinajmenšom jeden dusíkový atóm v hlavnom reťazci, ktorý je tvorený aminoskupinou, amidovou skupinou, močovinovou skupinou, tioamidovou skupinou, tiomočovinovou skupinou, amidovou skupinou, enamínovou skupinou alebo guanidínovou skupinou, ktorá je prípadne inkorporovaná do cyklického kruhového systému. V tomto bifenylovom jadre fenylový kruh A, ktorý je umiestnený bližšie ku koncovej karboxylovej skupine, môže byť prípadne nahradený tiofénovým kruhom. Okrem jedného z vyššie uvedených zvyškov môže toto bifenylové jadro obsahovať ďalšie substituenty.
Uvedená koncová karboxylová jednotka môže byť vo forme voľnej
31730/H D Tfoim • · · • ·· • · • · · · · · ···· ·« ·· ·· karboxylovej kyseliny alebo esteru. V prípade, že je táto koncová karboxylová jednotka esterifikovaná potom je treba uviesť, že v princípe je možné použiť podľa vynálezu všetky estery karboxylových kyselín, ktoré sú získateľné bežnými postupmi a ktoré môžu byť metabolizované v ľudskom tele na voľné karboxylové kyseliny, ako sú zodpovedajúce alkylestery, cykloalkylestery, arylestery a heterocyklické analógy týchto esterov, pričom výhodné je použitie alkylesterov, cykloalkylesterov a arylesterov, pričom alkoholické zvyšky môžu obsahovať ďalšie substituenty. Najmä výhodné sú alkylestery obsahujúce v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylester, etylester, propylester, izopropylester, butylester, izobutylester, t-butylester, pentylester, izopentylester, neopentylester, hexylester, cyklopropylester, cyklopropylmetylester, cyklobutylester, cyklopentylester, cyklohexylester, alebo arylestery ako je napríklad fenylester, benzylester alebo tolylester.
Tieto vyššie uvedené estery je možné použiť ako prekurzory liečiv na inhibovanie angiogenézy a/alebo liečenie ochorení uvádzaných na začiatku opisu, ako je napríklad rakovina, osteoporóza, artérioskleróza, restenóza, reumatoidná artritída alebo oftalmia, alebo sú ľahko prevoditeľné na zodpovedajúce karboxylové kyseliny v telách zvierat a ľudí. Avšak na liečenie vyššie uvedených porúch a ochorení sa zlúčeniny podľa predmetného vynálezu všeobecného vzorca (1) vo výhodnom uskutočnení používajú vo forme, v ktorej je koncová karboxylová jednotka prítomná ako voľná karboxylová kyselina.
Na medicínske použitie môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa predmetného vynálezu rovnako použité vo forme ich fyziologicky prijateľných solí. Podľa tohto vynálezu sa termínom fyziologicky prijateľné soli rozumejú netoxické soli, ktoré všeobecné sú získateľné reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (1) podľa predmetného vynálezu s anorganickými alebo organickými bázickými látkami alebo kyselinami, obvykle používanými na tieto účely. Ako príklad výhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca (1) podľa predmetného vynálezu je možné uviesť zodpovedajúce soli s alkalickými kovmi, ako sú lítne, draselné alebo sodné soli, ďalej zodpovedajúce soli s kovmi • · · · • · · · • ··· · · ·· ···
31730/H D Tform
·· ·· ·· ·· ·· •
• · • · • · • · • · ··
• ·· • · • · • · •
• • · • · · ··· · • · •
• • · • · • • · •
···· ·· ·· ·· ·· ···
alkalických zemín, ako sú napríklad horečnaté soli alebo vápenaté soli, ďalej kvartéme amóniové soli, ako sú napríklad trietylamóniové soli, ďalej acetátové soli, benzénsulfonátové soli, benzoátové soli, dikarbonátové soli, disulfátové soli, divínanové soli, borátové soli, bromidové soli, uhličitanové soli, chloridové soli, citrátové soli, dihydrochloridové soli, fumarátové soli, glukonátové soli, glutamátové soli, hexylrezorcinátové soli, hydrobromidové soli, hydrochloridové soli, hydroxynaftoátové soli, jodidové soli, izetionátové soli, mliečnanové soli, laurátové soli, jablčnanové soli, maleátové soli, mandlové soli, mesylátové soli, metylbromidové soli, metylnitrátové soli, metylsulfátové soli, dusičnanové (nitrátové) soli, oleátové soli, oxalátové soli, palmitátové soli, pantotenátové soli, fosfátové soli, difosfátové soli, polygalakturonátové soli, salicylátové soli, stearátové soli, sulfátové soli, sukcinátové soli, vínanové soli, tosylátové soli a valerátové soli a ďalšie soli používané bežne na medicínske účely.
Koncová karboxylová jednotka je pripojená k bifenylovému jadru alebo tiofén-fenylovému jadru prostredníctvom alkylénového reťazca, ktorý môže byť prípadne substituovaný. Do určitej miery je možné kontrolovať biologickú účinnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu vo vzťahu k integrínovým receptorom, ako napríklad konkrétne receptorom ανβ3 alebo ανβ5, prostredníctvom vzdialenosti medzi koncovou karboxylovou jednotkou a dusíkovým atómom aminoskupiny, amidovej skupiny, močovinovej skupiny, tioamidovej skupiny, tiomočovinovej skupiny, amidínovej skupiny, enamínovej skupiny alebo guanidínovej skupiny, ktorá je umiestnená v hlavnom reťazci zvyšku napojeného na fenylový kruh B bifenylového jadra alebo tiofénfenylového jadra, pričom v prípade, že je prítomný viac ako jeden dusíkový atóm v hlavnom reťazci zodpovedajúceho zvyšku, potom je rozhodujúci dusíkový atóm umiestnený bližšie k fenylovému kruhu B tohto jadra. Okrem tohto bifenylového jadra alebo tiofén-fenylového jadra je vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu prítomných maximálne 6 atómov v hlavnom reťazci medzi týmito dvoma štruktúrnymi elementárni. Avšak výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých okrem uvedeného bifenylového jadra alebo tiofén-fenylového jadra je umiestnených v hlavnom reťazci menej ako 6 ďalších
31730/H D Ttorm ·· ·· ·· ·· ·· ··· ···· ·· ··· · · · · · · • · ··· ······ · ····· · · · ··· ·· ·♦ ·· ·· atómov medzi koncovou karboxylovou jednotkou a dusíkovým atómom aminoskupiny, amidovej skupiny, močovinovej skupiny, tioamidovej skupiny, tiomočovinovej skupiny, ktorá je umiestnená v tomto hlavnom reťazci zvyšku napojeného na fenylový kruh B bifenylového jadra alebo tiofén-fenylového jadra. Podľa predmetného vynálezu sú najmä výhodné zlúčeniny, v ktorých vyššie uvedený dusíkový atóm aminoskupiny, amidovej skupiny, močovinovej skupiny, tioamidovej skupiny, tiomočovinovej skupiny, amidínovej skupiny, enamínovej skupiny alebo guanidínovej skupiny, je pripojený priamo alebo prostredníctvom -CH2- skupiny na fenylový kruh B tohto bifenylového jadra alebo tiofén-fenylového jadra a súčasne koncová karboxylová jednotka je oddelená od fenylového kruhu A tohto bifenylového jadra alebo tiofénfenylového jadra dvoma až štyrmi atómami v hlavnom reťazci.
Alkylénový reťazec, ktorý napája koncovú karboxylovú skupinu k fenylovému kruhu A bifenylového jadra alebo tiofén-fenylového jadra, môže alternatívne obsahovať ďalšie substituenty na ľubovoľnom uhlíkovom atóme, ktorý tvorí tento alkylénový reťazec. Tieto substituenty je možné vybrať zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, substituované alebo nesubstituované alkylové skupiny alebo cykloalkylové skupiny, substituované alebo nesubstituované arylové skupiny, nasýtené alebo nenasýtené, prípadne substituované heterocyklické zvyšky, prípadne substituovaný alkenylový zvyšok, prípadne substituovaný alkinylový zvyšok, skupiny -NR2 SO2R2, -NR2COOR2', -NR2'COR2’, -NR2'CONR22 alebo -NR2CSNR2 2, v ktorých R2 môže predstavovať atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovaný alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, a R2 môže znamenať substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok. Alkylovou skupinou môže byť vo výhodnom uskutočnení alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina,
31730/H D T tam ·· ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· · etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupinu, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina. Alkenylovým zvyškom môže byť vo výhodnom uskutočnení alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, ktorá má jednu alebo dve dvojité väzby, ako je napríklad vinylová skupina, alylová skupina, prop-1-en-ylová skupina, izopropenylová skupina, but-1-enylová skupina, buta-1,3-dienylová skupina. Cykloalkylovým zvyškom môže byť vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina. Arylovým zvyškom môže byť vo výhodnom uskutočnení fenylová skupina, benzylová skupina alebo tolylová skupina. Ako príklad substituovaných arylových skupín je možné uviesť pfluórbenzylovú skupinu. Heterocyklickou skupinou môže byť vo výhodnom uskutočnení pyrolová skupina, pyridínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina, pyrimidínová skupina, imidazolová skupina, tiazolová skupina, pyrazolová skupina, izoxazolová skupina a benzotiadiazolová skupina. Alkenylovým zvyškom môže byť koncová alebo vnútorná E- alebo Z-alkénová jednotka. Vyššie uvedené zvyšky môžu v alternatívnom uskutočnení obsahovať jeden alebo viac alkylových zvyškov obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, cykloalkylových zvyškov obsahujúcich 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina, arylových zvyškov ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, heterocyklických zvyškov, ako je napríklad pyrolová skupina, pyridínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová
31730/H D T tarm ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· · skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, oxazolová skupina, tiazolová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, benzoxazolová skupina, benzotiazolová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina, alebo funkčných skupín ako je napríklad dvojitá väzba na heteroatóm, ako je napríklad kyslík, síra alebo dusík, prípadne substituovaná aminoskupina, nitroskupina, halogénová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina, éterová skupina, sulfidová skupina, merkaptanová skupina, kyanoskupina, izonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina alebo sulfónová skupina. Okrem toho je treba uviesť, že na vyššie uvedené cyklické zvyšky môže byť nakondenzovaný jeden alebo viac nasýtených alebo nenasýtených ďalších kruhov, za vzniku napríklad naftylovej jednotky, benzofuranylovej jednotky, benzoxazolylovej jednotky, benzotiazolylovej jednotky, chinolinylovej jednotky alebo izochinolinylovej jednotky alebo ich čiastočne alebo úplne hydrogénovaných analógov.
Výhodnými substituentami, okrem tých, ktoré sú prípadne umiestnené na alkylénovom reťazci spájajúcom koncovú karboxylovú skupinu k fenylovému kruhu A uvedeného bifenylového jadra alebo tiofén-fenylového jadra, sú skupiny NR2SO2R2, -NR2COOR2', -NR2COR2', -NR2CONR22 alebo -NR2 CSNR2 2, v ktorých R2 môže znamenať atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, a R2 môže znamenať substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok. Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je R2 vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izopentylová skupina,
31730/H D t tom ·· ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • e· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ·*··· ··· ··· ·· ·· ·· ·· · neopentylová skupina, hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina alebo substituované deriváty týchto skupín, ako je napríklad 2-chlórfenylová skupina, 2-metoxyfenylová skupina,
2,4,6-trimetylfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 4-t-butylfenylová skupina, 2,5-dichlórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4-trifluórmetylfenylová skupina, pričom R2 je vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, substituované alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,1,1trifluór-n-but-4-ylová skupina, alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, ktoré majú jednu dvojitú väzbu, ako je napríklad alylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina alebo substituované deriváty týchto skupín, ako je napríklad p-fluórbenzylová skupina, 4-etylfenylová skupina, skupina -C6H2(CH3)3, 2-chlórfenylová skupina,
4-chlórfenylová skupina, 2,5-dichlórfenylová skupina, 4-trifluórmetylfenylová skupina, gáfor-10-ylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 4-t-butylfenylová skupina, 2,5-dimetylfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 2-metoxy-5metylfenylová skupina, 2,3,5,6-tetrametylfenylová skupina, 2,3-dichlórfenylová skupina, 2,4-dichlórfenylová skupina, 2,6-dichlórfenylová skupina, 2-naftylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 2,4difluórfenylová skupina, 2-chlór-6-metylfenylová skupina, 2-chlór-4fluórfenylová skupina, 2,5-dimetoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 3-chlór-6-metoxyfenylová skupina, 2-trifluórmetylfenylová skupina, 2alkylsulfonylfenylová skupina, 2-arylsulfonylfenylová skupina, 3-(N-acetyl-631730/H D T form ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · ··· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··· metoxyjanilínová skupina, 2-metoxykarbonylfenylová skupina, 4-Nacetylfenylová skupina, 4-etylfenylová skupina, 3-chlór-4-fluórfenylová skupina, 2-fluórfenylová skupina, 3-fluórfenylová skupina, 2,4-difluórfenylová skupina,
2,6-difluórfenylová skupina, 3,4-difluórfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 4trifluórmetoxyfenylová skupina, 2-trifluórmetoxyfenylová skupina, 4-chlór-2trifluórfenylová skupina, 2-trifluórmetoxy-4-brómfenylová skupina, 2-fluór-4trifluórmetylfenylová skupina, 8-chinolinylová skupina, skupiny vzorca
Podľa predmetného vynálezu sú najmä výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) také zlúčeniny, v ktorých je sulfónamidová alebo karbamátová skupina umiestnená v alkylénovom reťazci, ktorá spája koncovú karboxylovú skupinu s fenylovým kruhom A bifenylového jadra alebo tiofén-fenylového jadra. Táto sulfónamidová alebo karbamátová skupina je vo výhodnom uskutočnení umiestnená v α-polohe alebo v β-polohe ku koncovej karboxylovej skupine. Avšak medzi karboxylovým uhlíkom koncovej karboxylovej skupiny a dusíkovým atómom sulfónamidovej skupiny alebo karbamátovej jednotky môžu rovnako byť umiestnené viac ako 2 uhlíkové atómy. Podľa predmetného vynálezu táto sulfónamidová skupina, v prípade, že je prítomná, podľa najmä
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· · výhodného uskutočnenia má pripojený zvyšok R2 na sírovom atóme, pričom tento zvyšok je vybraný zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, ako je napríklad p-fluórbenzylová skupina, skupina -CeH2(CH3)3, 2-chlórfenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 2,4-dichlórfenylová skupina, 2,5dichlórfenylová skupina, 4-trifluórmetylfenylová skupina, 4-t-butylfenylová skupina, 2,5-dimetylfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 2-metoxy-5metylfenylová skupina, 2,3,5,6-tetrametylfenylová skupina, 2,3-dichlórfenylová skupina, 2,6-dichlórfenylová skupina, 2-naftylová skupina, 3trifluórmetylfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 2,4-difluórfenylová skupina, 2-chlór-6-metylfenylová skupina, 2-chlór-4-fluórfenylová skupina, 2,5dimetoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 3-chlór-6metoxyfenylová skupina, 2-trifluórmetylfenylová skupina, 2alkylsulfonylfenylová skupina, 2-arylsulfonylfenylová skupina, 3-(N-acetyl-6metoxy)anilínová skupina, 2-metoxykarbonylfenylová skupina, 4-Nacetylfenylová skupina, 4-etylfenylová skupina, 3-chlór-4-fluórfenylová skupina, 2-fluórfenylová skupina, 3-fluórfenylová skupina, 2,4-difluórfenylová skupina,
2,6-difluórfenylová skupina, 3,4-difluórfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 4trifluórmetoxyfenylová skupina, 2-trifluórmetoxyfenylová skupina, 8chinolinylová skupina alebo skupina
31730/H D Tform • · ·
V prípade, že je prítomná obsahuje táto karbamátová skupina podľa najmä výhodného uskutočnenia zvyšok R2 ako alkoholický komponent, vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina alebo substituované deriváty týchto skupín, ako je napríklad 2-chlórfenylová skupina, 2-metoxyfenylová skupina, 2,4,6-trimetylfenylová skupina, 4metoxyfenylová skupina, 4-t-butylfenylová skupina, 2,5-dichlórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4trifluórmetylfenylová skupina, pričom najvýhodnejšia je v tomto smere benzylová skupina.
Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca (1), v ktorom je koncová karboxylová skupina pripojená na fenyl/tienylový kruh A bifenylového jadra alebo tienyl-fenylového jadra prostredníctvom alkylénsulfónamidovej jednotky alebo alkylénamidovej jednotky, to znamená skupina -NR-SOr alebo -NR-CO- je vložená medzi alkylénový reťazec a fenyl/tienylový kruh A tohto jadra, pričom tento fenyl/tienylový kruh A tohto jadra je pripojený na sírový atóm sulfónamidovej jednotky alebo karboxylový atóm amidovej jednotky. V zhode s vyššie uvedenými skutočnosťami môže alkylénový reťazec medzi koncovou karboxylovou skupinou a sulfónamidovou alebo amidovou jednotkou v tomto prípade prípadne obsahovať ďalšie substituenty, pričom výhodné sú v tomto smere alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, ďalej cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina,
31730/H D Tfom
·· ·· • · ·· ·· •
• · • · • t • · • · ··
• ·· • · • · • · •
• • · • · · ··· • · · •
• • · • · • • · •
···· ·· ·· • e ·· ···
arylové skupiny, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, fenyletylová skupina alebo tolylová skupina, heterocyklické zvyšky, ako je napríklad pyrolová skupina, pyridínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina alebo pyrimidínová skupina, alebo koncové alebo vnútorné E- alebo Zalkénové jednotky, ktoré v alternatívnom uskutočnení môžu obsahovať jeden alebo viac alkylových skupín obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, cykloalkylových skupín obsahujúcich 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina alebo cyklohexylová skupina, arylových zvyškov ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina heterocyklických zvyškov, ako je napríklad pyrolová skupina, pyridínová skupiny, tetrahydrofuránová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina alebo pyrimidínová skupina, alebo funkčných skupín, ako je dvojitá väzba na heteroatóm, ako je kyslík, síra alebo dusík, prípadne substituovaná aminoskupina, nitroskupina, halogénová skupina, hydroxylová skupina, éterová skupina, sulfidová skupina, merkaptánová skupina, kyanoskupina, izonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina alebo sulfónová skupina. Okrem toho na vyššie uvedené cyklické zvyšky môže byť nakondenzovaný jeden alebo viac nasýtených alebo nenasýtených ďalších kruhov za vzniku, napríklad naftylovej jednotky, benzofuranylovej jednotky, benzoxazolylovej jednotky, benzotiazolylovej jednotky, chinolinylovej jednotky alebo izochinolinylovej jednotky alebo ich čiastočne alebo úplne hydrogénovaných analógov.
Najmä výhodnými zlúčeninami podľa tohto uskutočnenia sú zlúčeniny, v ktorých alkylénový reťazec, ktorý spája koncovú karboxylovú skupinu a mostíkovú sulfónamidovú alebo amidovú jednotku, obsahuje fenylovú skupinu, aminofenylovú jednotku, benzylovú skupinu alebo pyrídylovú skupinu v a31730/H D t tom ·· ·· ·· • · ·· • ·· · • · · ·· • ·· • · · ··· ·· ···· ·· ···· • · ·· • · ·· • ··· · · • ·· ·· ···· polohe alebo β-polohe ku koncovej karboxylovej jednotke.
V prípade zlúčenín vyššie uvedeného typu, v ktorých je sulfónamidová jednotka alebo amidová jednotka vložená medzi zodpovedajúci alkylénový reťazec a fenyl/tienylový kruh A tohto jadra, obsahuje vo výhodnom uskutočnení tento alkylénový reťazec medzi koncovou karboxylovou skupinou a mostíkovou sulfónamidovou jednotkou alebo amidovou jednotkou maximálne dva uhlíkové atómy vo svojom hlavnom reťazci z tohto dôvodu, ako už bolo vyššie uvedené, okrem bifenylového jadra alebo tiofén-fenylového jadra je medzi koncovou karboxylovou skupinou a dusíkovým atómom aminoskupiny, amidovej skupiny, močovinovej skupiny, tioamidovej skupiny, tiomočovinovej skupiny, amidínovej skupiny, enamínovej skupiny alebo guanidínovej skupiny, ktorá je najbližšie k fenylovému kruhu B v hlavnom reťazci alebo tienylfenylového jadra prítomné vo výhodnom uskutočnení maximálne 6 atómov.
Dusíkový atóm mostíkovej sulfónamidovej jednotky alebo amidovej jednotky môže prípadne obsahovať zvyšok, ktorý je vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, arylové skupiny ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina alebo substituované deriváty týchto skupín, ako je napríklad fenyletylová skupina, fenylpropylová skupina alebo fenoxyetylová skupina.
31730/H D Ttorm ·· ·· • · · • · · • ··· • · · ·· ·· ·· ·· • · · • ·· • · • · · ···· ·· ·· • · ·· ·
Bifenylové alebo tienyl-fenylové jadro je centrálnym štruktúrnym elementom zlúčenín podľa predmetného vynálezu. Toto jadro mostíkovo spája zvyšok na fenyl/tienylovom kruhu A obsahujúcom koncovú karboxylovú skupinu so zvyškom fenylového kruhu B, ktorý obsahuje prinajmenšom jeden dusíkový atóm áminoskupiny, amidové skupiny, močovinové skupiny, tioamidové skupiny, tiomočovinové skupiny, amidínové skupiny, enamínové skupiny alebo guanidínové skupiny v jeho hlavnom reťazci. Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu okrem toho neobsahuje žiadne ďalšie substituenty. Každý z uvedených dvoch fenyl/tienylových kruhov však môže obsahovať ďalšie substituenty. Vo výhodnom uskutočnení tento fenylový/tienylový kruh A, to znamená kruh pripojený priamo na zvyšok obsahujúci koncovú karboxylovú skupinu, obsahuje jednu alebo viac ďalších alkylových skupín obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, halogénové zvyšky, ako je napríklad fluór, chlór, bróm, jód, vo výhodnom uskutočnení jeden alebo dva fluórové zvyšky, alkoxyskupiny, vo výhodnom uskutočnení jeden alebo dva fluórové zvyšky, alkoxyskupiny, obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina alebo hexoxyskupina, podľa najmä výhodného uskutočnenia jeden alebo viac metoxyskupín, a fenylový kruh B, to znamená kruh, ku ktorému je pripojený zvyšok obsahujúci prinajmenšom jeden dusíkový atóm áminoskupiny, amidovej skupiny, močovinovej skupiny, tioamidovej skupiny, tiomočovinovej skupiny, amidínovej skupiny, enamínovej skupiny alebo guanidínovej skupiny vo svojom hlavnom reťazci, obsahuje jeden alebo viac alkylových zvyškov, vo výhodnom uskutočnení alkylových zvyškov obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, cykloalkylových skupín obsahujúcich 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, a podľa najmä výhodného uskutočnenia jednu alebo viac metylových skupín. V tomto prípade kruhy A a B môžu navzájom od seba nezávisle obsahovať jeden alebo viac vyššie uvedených ďalších substituentov.
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · • ·· · · · · · • · · · · · ··· · · • · · · · · · ···· ·· ·· ··
Tieto dva fenylové kruhy môžu byť navzájom spojené polohami 1,3 alebo
1,4 a rovnako môžu byť napojené na zvyšok obsahujúci koncovú karboxylovú skupinu a na zvyšok obsahujúci prinajmenšom jeden dusíkový atóm aminoskupiny, amidovej skupiny, močovinovej skupiny, tioamidovej skupiny, tiomočovinovej skupiny, amidínovej skupiny, enamínovej skupiny alebo guanidínovej skupiny na svojom hlavnom reťazci, to znamená zvyšok obsahujúci koncovú karboxylovú skupinu a fenylový kruh B môže byť substituovaný vo vzájomnej metá- alebo para-polohe na fenylovom kruhu A, pričom súčasne môže byť substituovaný zvyšok obsahujúci prinajmenšom jeden dusíkový atóm aminoskupiny, amidovej skupiny, močovinovej skupiny, tioamidovej skupiny, tiomočovinovej skupiny, amidínovej skupiny, enamínovej skupiny alebo guanidínovej skupiny vo svojom hlavnom reťazci vo vzájomnej metá- alebo para-polohe k fenylovému kruhu B, a každá z týchto kombinácii vyššie uvedených substitučných modelov prichádza pre bifenylové jadro zlúčenín podľa predmetného vynálezu do úvahy. V prípade, že A je tiofénový kruh, môže byť tento kruh spojený v polohách 2,5 alebo 2,4 ku kruhu B a ku zvyšku obsahujúcemu koncovú karboxylovú skupinu. Podľa predmetného vynálezu sú najmä výhodné také zlúčeniny, v ktorých bifenylové jadro podľa vyššie uvedenej definície obsahuje p-substituovaný fenylový kruh a psubstituovaný fenylový kruh B p-substituovaný fenylový kruh A a msubstituovaný fenylový kruh B, m-substituovaný fenylový kruh A a psubstituovaný fenylový kruh B, alebo m-substituovaný fenylový kruh A a msubstituovaný fenylový kruh B. Podľa predmetného vynálezu sú najmä výhodné zlúčeniny, ktorých bifenylové jadro podľa vyššie uvedenej definície pozostáva z p-substituovaného fenylového kruhu A a m-substituovaného fenylového kruhu B. Podľa ďalšieho najmä výhodného uskutočnenia toto jadro pozostáva z 2,5substituovaného tienylového kruhu A a m-substituovaného alebo psubstituovaného fenylového kruhu B.
Ako ďalší štruktúrny element, okrem uvedeného bifenylového alebo tienyl-fenylového jadra a zvyšku obsahujúceho koncovú karboxylovú skupinu, obsahujú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu skupinu, ktorá vo svojom hlavnom reťazci obsahuje prinajmenšom jeden atóm dusíka amínovej skupiny, amidovej skupiny, močovinovej skupiny, tioamidovej skupiny, tiomočovinovej
31730/H D Tfom ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · · skupiny, amidínovej skupiny, enamínovej skupiny alebo guanidínovej skupiny. Tento dusíkový atóm môže byť pripojený na fenylový kruh B bifenylového alebo tienyl-fenylového jadra priamo alebo prostredníctvom alkylénového reťazca. Tento alkylénový reťazec vo výhodnom uskutočnení pozostáva z maximálne 4 atómov uhlíka v hlavnom reťazci, pričom z vyššie uvedených skutočností vyplýva, že okrem tohto bifenylového jadra medzi koncovou karboxylovou skupinou a dusíkovým atómom amínovej skupiny, amidovej skupiny, močovinovej skupiny, tioamidovej skupiny, tiomočovinovej skupiny, amidínovej skupiny, enamínovej skupiny alebo guanidínovej skupiny, ktorý je umiestnený najbližšie k fenylovému kruhu B by malo byť prítomných maximálne 6 ďalších atómov. Vo výhodnom uskutočnení je možné uviesť ako príklad zlúčeniny, v ktorých kruh B a dusíkový atóm amínovej skupiny, amidovej skupiny, močovinovej skupiny, tioamidovej skupiny, tiomočovinovej skupiny, amidínovej skupiny, enamínovej skupiny alebo guanidínovej skupiny sú spojené prostredníctvom -CH2- skupiny alebo prostredníctvom priamej väzby. V alternatívnom uskutočnení môže tento alkylénový reťazec obsahovať ďalšie substituenty, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, arylové skupiny, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina alebo tolylová skupina, heterocyklické zvyšky ako je napríklad pyrolová skupina, pyrolidínová skupina, pyridínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina alebo pyrimidínová skupina, alebo koncové alebo vnútorná E- alebo Z-alkénová jednotka, pričom alternatívne môže obsahovať jeden alebo viac alkylových zvyškov obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t31730/H D T tom ·· butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, cykloalkylových zvyškov, ako je napríklad cykloalkylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, arylových zvyškov, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, indolylová skupina, heterocyklických zvyškov, ako je napríklad pyrolová skupina, pyrolidínová skupina, pyridinová skupina tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina alebo pyrimidínová skupina, alebo funkčných skupín, ako je napríklad dvojitá väzba na heteroatóm, ako je napríklad kyslík, sira alebo dusík, prípadne substituovaná aminoskupina, nitroskupina, halogénová skupina, hydroxylová skupina, éterová skupina, sulfidová skupina, merkaptánová skupina, kyanoskupina, izonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina alebo sulfónová skupina. Okrem toho môže byť jeden alebo viac nasýtených alebo nenasýtených ďalších kruhov kondenzovaných na vyššie uvedené cyklické zvyšky za vzniku napríklad naftylovej jednotky, indolylovej jednotky, benzofuranylovej jednotky, benzoxazolylovej jednotky, benzotiazolylovej jednotky, benzimldazolylovej jednotky, chinolinylovej jednotky alebo izochinolinylovej jednotky alebo ich čiastočne alebo úplne hydrogénovaného analógu.
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· ··· • ·· · · ·· · ···· ··· · · · · · ·· • · · · · · ··· · · ·· ····· · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Dusíkový atóm umiestnený v hlavnom reťazci zvyšku pripojeného k fenylovému kruhu B uvedeného bifenylového alebo tienyl-fenylového jadra, ktorý leží najbližšie k fenylovému druhu B, môže byť či už časť prípadne substituovanej amínovej skupiny alebo môže byť umiestnený v bezprostrednom susedstve -C=O jednotky, -CONR2 jednotky, -C=S jednotky, -CSNR2 jednotky, -C=NR jednotky, -C=HNO2 jednotky, C=CHCN jednotky alebo -CNRNR21 C=CHCN jednotky alebo -CNRNR2 jednotky a môže byť takto súčasťou amidovej skupiny, močovinovej skupiny, tioamidovej skupiny, tiomočovinovej skupiny, amidínovej skupiny, enamínovej skupiny alebo guanidínovej skupiny.
V prípade, že je dusíkový atóm umiestnený v hlavnom reťazci viazanom na fenylový kruh B bifenylového jadra, pričom je umiestnený najbližšie k tomuto fenylovému kruhu B, potom predstavuje zložku amínovej skupiny a táto skupina môže byť nesubstituovaná alebo môže obsahovať jeden alebo dva substituenty, to znamená, že môže byť zložkou primárnou, sekundárnou alebo terciárnou amínovej skupiny. Tieto substituenty môžu byť navzájom nezávislé alebo môžu súčasne znamenať atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo substituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo môžu byť navzájom spojené a takto spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť heterocyklický kruhový systém. V tomto prípade sú výhodné substituenty, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, 1-metylpropylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, 2-metylbutylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, perfluóralkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad CF3, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cykiohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina, arylové skupiny, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina alebo tolylová skupina, arylkarbonylové skupiny, ako je napríklad benzoylová skupina, heterocyklické
31730/H D Ttorm β· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· ···· • · · · ·· • · · · ·· • · · ··· · ·· • · · ·· ·· ···· ··· skupiny, ako je napríklad pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, piperazínová skupina, pyrolová skupina, pyridínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, imidazolidínová skupina, imidazolová skupina, oxazolidínová skupina, oxazolová skupina, tiazolidínová skupina, tiazolová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, benzoxazolová skupina, benzotiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina, tetrahydrochinolínová skupina, tetrahydroizochinolínová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidínová skupina, purínová skupina, cytozínová skupina, tymínová skupina, uracilová skupina, adenínová skupina, guanínová skupina alebo xantínová skupina, alebo koncová alebo vnútorná E- alebo Z-alkénová jednotka, pričom táto skupina môže alternatívne obsahovať jeden alebo viac alkylových skupín obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupiny, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, perfluóralkylových skupina obsahujúcich 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad CF3, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina, arylová skupina, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, indolylová skupina, heterocyklických skupín, ako je napríklad pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, piperazínová skupina, pyrolová skupina, pyridínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, imidazolidínová skupina, imidazolová skupina, oxazolidínová skupina, oxazolová skupina, tiazolidínová skupina, tiazolová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, benzoxazolová skupina, benzotiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina, tetrahydrochinolínová skupina, tetrahydroizochinolínová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidínová skupina, purínová skupina, cytozínová skupina, tymínová skupina, uracilová skupina, adenínová skupina, guanínová skupina
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· ·· ···· ······ • · · · · ·* · • · · · · · ··· ·· · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· alebo xantínová skupina, alebo funkčné skupiny, ako je napríklad dvojitá väzba na heteroatóm, ako je napríklad kyslík, síra alebo dusík, prípadne substituovaná amínová skupina, nitroskupina, halogénová skupina, hydroxylová skupina, éterová skupina, sulfidová skupina, merkaptánová skupina, kyanová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina alebo sulfónová skupina. Okrem toho môže byť na vyššie uvedené cyklické zvyšky nakondenzovaný jeden alebo viac nasýtených alebo nenasýtených ďalších kruhov, za vzniku napríklad naftylovej skupiny, indolylovej skupiny, benzofuranylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny, benzotiazolylovej skupiny, benzimidazolylovej skupiny, alebo čiastočne alebo ich úplne hydrogénovaných analógov. Medzi najmä výhodné substituenty patrí atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, 1metylpropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, 2-metylbutylová skupina, hexylová skupina, perfluóralkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, 4-metylcyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, 4-metylcyklohexylová skupina, 3,3,5trimetylcyklohexylová skupina, 5-metyl-2-hexylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, benzoylová skupina alebo substituované deriváty týchto skupín, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej z alkylových skupín 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej z alkylových skupín 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, perfluóralkylalkylová skupina obsahujúca v perŕluóralkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupiny (a1) až (a51):
31730/H D Tfwrn
·· • · ·· ·· ·· ·
• · • • • • · · • • • ·
•
• • · • • ··· · • • •
• • • • • · • • •
··· · ·· • · • · ·· ···
31730/H D Tfwm ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · t · · · · • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
31730/H D T form • · • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· ·· • · • · · · ·· • · · · ·· • · ··· · ·· • · · ·· ·· ·· ·· ·· ···
31730/H D T tam ·· • ·· · • · · · · • · · · ···· ·· • · ·· • · ·· • ··· · · • ·· ·· ·· ··· v ktorých Z znamená atóm vodíka skupinu CH3, -N02 alebo -NH2.
V prípade, že dva substituenty na dusíkovom atóme, ktorý leží najbližšie k fenylovému kruhu B, sú navzájom spojené a takto tvoria s týmto atómom dusíka heterocyklický systém, potom tento systém môže byť napríklad zvolený z nasledujúcich príkladných štruktúr:
kde tieto znázornené kruhové systémy môžu obsahovať jeden alebo viac zvyškov, ktoré sú vybrané zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izobutylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina,
31730/H D Tfonm ·· ··
9 · • ·· • · • · · ···· ·· ·· ·· 99· • · · · ··· • · · ·· · • 999 9999
9 9 9 99
99 99999 cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, arylové skupiny, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina alebo tolylová skupina, heterocyklické skupiny, ako je napríklad pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, imidazolidínová skupina, imidazolová skupina, oxazolidínová skupina, oxazolová skupina, tiazolidínová skupina, tiazolová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, benzoxazolová skupina, benzotiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina, tetrahydrochinolínová skupina, tetrahydroizochinolínová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidínová skupina, purínová skupina, cytozínová skupina, tymínová skupina, uracilová skupina, adenínová skupina, guanínová skupina alebo xantínová skupina, alebo vnútorné alebo vonkajšie E- alebo Z-alkénové jednotky, pričom tieto skupiny môžu v alternatívnom uskutočnení obsahovať jeden alebo viac alkylových skupín obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, cykloalkylových skupina obsahujúcich 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, arylových skupín, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, indolylová skupina, heterocyklických zvyškov, ako je napríklad pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, piperazínová skupina, pyrolová skupina, pyridínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, imidazolidínová skupina, imidazolová skupina, oxazolidínová skupina, oxazolová skupina, tiazolidínová skupina, tiazolová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, benzoxazolová skupina, benzotiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina, tetrahydrochinolínová skupina,
31730/H D Tform • ·· • · · • · · ···· ··
·· ·· ··· • · · · · ··· • · · · · *· • · · ··· β · ·· • · · · ·· ·· ·· ·· ··· tetrahydroizochinolínová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidínová skupina, purínová skupina, cytozínová skupina, tymínová skupina, uracilová skupina, adenínová skupina, guanínová skupina alebo xantínová skupina, alebo funkčných skupín, ako je napríklad dvojitá väzba na heteroatóm, ako je napríklad kyslík, síra alebo dusík, prípadne substituovaná aminoskupina, nitroskupina, halogénové skupiny, hydroxylová skupina, éterová skupina, najmä alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina, sulfídová skupina, merkaptová skupina, kyanová skupina, izonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina alebo sulfónová skupina. Okrem toho môže byť na vyššie uvedené cyklické zvyšky nakondenzovaný ďalší jeden alebo viac nasýtených alebo nenasýtených kruhov, za vzniku napríklad naftylovej jednotky, indolylovej jednotky, benzofuranylovej jednotky, benzoxazolylovej jednotky, benzotiazolylovej jednotky, benzimidazolylovej jednotky, chinolinylovej jednotky alebo izochinolinylovej jednotky alebo čiastočne alebo úplne hydrogénovaného analógu.
Z vyššie uvedených kruhových systémov sú výhodné štvorčlenné až šesťčlenné kruhové systémy.
Ako už bolo uvedené vyššie, môže byť dusíkový atóm v hlavnom reťazci zvyšku pripojeného na fenylový kruh B bifenylového jadra alebo tienylfenylového jadra, ktorý leží najbližšie k fenylovému kruhu B, rovnako zložkou jedného alebo viac nasledujúcich výhodných funkčných jednotiek:
31730/H D Tform ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ···· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ···· ·· • · •· •· •· • ·
R / Y—N
31730/H D Tform
pričom však vyššie uvedený prehľad nemôže byť chápaný ako konečný prehľad všetkých možných štruktúrnych jednotiek.
Do rozsahu predmetného vynálezu patria okrem vyššie uvedených výhodných štruktúrnych jednotiek ich analógy, v ktorých je jeden alebo viac štvorčlenných až šesťčlenných kruhových systémov nakondenzovaný na heterocyklickú štruktúru, ako sú napríklad zodpovedajúce benzokondenzované analógy vyššie uvedených jednotiek.
Vo vyššie uvedených štruktúrnych jednotkách môže každý zo substituentov R3, R4 a R6 znamenať atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, 1-metylpropylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, 2metylbutylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad CF3, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina, arylovú skupinu, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina alebo tolylová skupina, arylkarbonylbenzoylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka ako je napríklad benzoylová
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· · skupina, heterocykl ickú skupinu, ako je napríklad pyrolidínová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, pyrolová skupina, pyridínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, imidazolidínová skupina, imidazolová skupina, oxazolidínová skupina, oxazolová skupina, tiazolidínová skupina, tiazolová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, benzoxazolová skupina, benzotiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina, tetrahydrochinolínová skupina, tetrahydroizochinolínová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidínová skupina, purínová skupina, cytozínová skupina, tymínová skupina, uracilová skupina, adenínová skupina, guanínová skupina alebo xantínová skupina, alebo koncovú alebo vnútornú E- alebo Z-alkénovú jednotku, pričom môžu v alternatívnom uskutočnení obsahovať jeden alebo viac alkylových zvyškov obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, perfluóralkylových zvyškov obsahujúcich 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad CF3, cykloalkylových zvyškov obsahujúcich 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, arylových zvyškov, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, indolylová skupina, heterocyklických zvyškov, ako je napríklad pyrolidínová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, pyrolová skupina, pyridínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, imidazolidínová skupina, imidazolová skupina, oxazolidínová skupina, oxazolová skupina, tiazolidínová skupina, tiazolová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, benzoxazolová skupina, benzotiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina, tetrahydrochinolínová skupina, tetrahydroizochinolínová skupina, triazolová skupina, tetrazolová
31730/H D Tfom>
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · skupina, pyrimidínová skupina, purínová skupina, cytozínová skupina, tymínová skupina, uracilová skupina, adenínová skupina, guanínová skupina alebo xantínová skupina, alebo funkčných skupín ako je dvojitá väzba na heteroatóm, ako je napríklad kyslík, síra alebo dusík, halogénové zvyšky, hydroxylová skupina, éterová skupina, najmä alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina, sulfidová skupina, merkaptoskupina, kyanoskupina, izonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina alebo sulfónová skupina, najmä výhodnými substituentami sú atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, 4-metylcyklohexylová skupina, 3,3,5trimetylcyklohexylová skupina, 5-metyl-2-hexylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina alebo substituované deriváty týchto skupín, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej z alkylových skupín 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej z alkylových skupín 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alebo jedna z vyššie uvedených skupín (a1) až (a51).
Vo vyššie uvedených štruktúrnych jednotkách môžu byť R4 a R6 tiež navzájom viazané a tvoriť heterocyklický kruhový systém s dusíkom, ku ktorému sú viazané. Ako príklad týchto kruhov je možné uviesť nasledujúce štruktúry:
31730/H D Tform
pričom však vyššie uvedený výpočet nie je konečný a takto vytvorené kruhové systémy, vzniknuté spojením R4 a R6, môžu rovnako obsahovať jeden alebo viac zvyškov, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, arylové skupiny, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina alebo tolylová skupina, heterocyklické skupiny, ako je napríklad pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, piperazínová skupina, pyrolová skupina, pyridínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, imidazolidínová skupina, imidazolová skupina, oxazolidínová skupina, oxazolová skupina, tiazolidínová skupina, tiazolová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, benzoxazolová skupina, benzotiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina, tetrahydrochinolínová skupina, tetrahydroizochinolinová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidínová skupina, purínová skupina, cytozínová skupina, tymínová skupina, uracilová skupina, adenínová skupina, guanínová skupina
31730/H D T tom ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ··· • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· · alebo xantínová skupina, alebo koncová alebo vnútorná E- alebo Z-alkénová jednotka, pričom tieto skupiny môžu v alternatívnom uskutočnení obsahovať jeden alebo viac alkylových skupín obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, cykloalkylových skupín, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, arylové skupiny, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, indolylová skupina, heterocyklických skupín, ako je napríklad pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, piperazínová skupina, pyrolová skupina, pyridínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, imidazolidínová skupina, imidazolová skupina, oxazolidínová skupina, oxazolová skupina, tiazolidínová skupina, tiazolová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, benzoxazolová skupina, benzotiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolinová skupina, izochinolínová skupina, tetrahydrochinolínová skupina, tetrahydroizochinolínová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidínová skupina, purínová skupina, cytozínová skupina, tymínová skupina, uracilová skupina, adeninová skupina, guanínová skupina alebo xantínová skupina, alebo funkčných skupín, ako je napríklad dvojitá väzba na heteroatóm, ako je napríklad kyslík, síra alebo dusík, prípadne substituovaná aminoskupina, nitroskupina, halogénový zvyšok, hydroxylová skupina, éterová skupina, sulfidová skupina, merkaptánová skupina, kyanoskupina, izonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina alebo sulfónová skupina. Okrem toho môže byť na vyššie uvedené cyklické zvyšky nakondenzovaný jeden alebo viac nasýtených alebo nenasýtených ďalších kruhov, za vzniku napríklad naftylovej skupiny, indolylovej skupiny, benzofuranylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny,
31730/H D Tfom • · · benzotiazolylovej skupiny, benzimidazolylovej skupiny, chinolinylovej skupiny, izochinolinylovej skupiny alebo ich čiastočne alebo úplne hydrogénovaných analógov. Z týchto kruhových systémov vytvorených spojením R4 a R6 sú výhodné štvorčlenné až šesťčlenné kruhové systémy. Podľa predmetného vynálezu sú najmä výhodné zlúčeniny, v ktorých prinajmenšom jeden zo zvyškov R3, R4 alebo R6 predstavuje atóm vodíka.
Okrem toho vo vyššie uvedených štruktúrnych jednotkách môže R5 znamenať atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, skupiny -NO2, -CN, -COR5' alebo -COOR5', v ktorej R5' môže znamenať substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu alebo nasýtenú alebo nenasýtenú, prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť nasýtená alebo nenasýtená a/alebo ktorá môže obsahovať ďalšie heteroatómy, pričom vo výhodnom uskutočnení znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, arylová skupina, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina alebo substituované deriváty týchto skupín. Okrem toho R5 môže byť pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R4 alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného karbocyklického alebo heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje atóm X, ku ktorému je pripojený substituent R5, pričom sa môže ísť o
31730/H D T form • · • · · nasýtený alebo nenasýtený systém a/alebo systém môže obsahovať ďalšie heteroatómy.
Okrem toho vo vyššie uvedených štruktúrnych jednotkách Y môže byť neprítomný alebo môže znamenať alkylénovú alebo alkínovú jednotku, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka vo svojom hlavnom reťazci. Podľa predmetného vynálezu, v prípade, že je Y prítomný, potom vo výhodnom uskutočnení má hlavný reťazec tvorený jedným atómom uhlíka. Y môže okrem toho obsahovať jeden alebo viac zvyškov, ktoré sú vybrané zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, arylové skupiny, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, heterocyklické zvyšky, ako je napríklad pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, piperazínová skupina, pyrolová skupina, pyridínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, imidazolidínová skupina, imidazolová skupina, oxazolidínová skupina, oxazolová skupina, tiazolidínová skupina, tiazolová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, benzoxazolová skupina, benzotiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina, tetrahydrochinolínová skupina, tetrahydroizochinolínová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidínová skupina, purínová skupina, cytozínová skupina, guanínová skupina alebo xantínová skupina, alebo koncová E- alebo Z-alkénová jednotka, alebo môže v alternatívnom uskutočnení obsahovať jeden alebo viac alkylových skupín obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina,
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· ··· · · · · ··· • · · · · · ··· · · · · ····· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··· izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, cykloalkylových skupín obsahujúcich 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, naftylová skupina, indolylová skupina, heterocyklických skupín, ako je napríklad pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, piperazínová skupina, pyrolová skupina, pyridínová skupina, tetrahydrofuránová skupina, furánová skupina, tiofénová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, imidazolidínová skupina, imidazolová skupina, oxazolidínová skupina, tioxazolová skupina, benzofuránová skupina, benzoxazolová skupina, benzotiazolová skupina, benzimidazolová skupina, chinolínová skupina, izochinolínová skupina, tetrahydrochinolínová skupina, tetrahydroizochinolínová skupina, triazolová skupina, tetrazolová skupina, pyrimidínová skupina, purínová skupina, cytozínová skupina, tymínová skupina, uracilová skupina, adenínová skupina, guanínová skupina alebo xantínová skupina alebo funkčné skupiny, ako je napríklad dvojitá väzba na heteroatóm, ako je napríklad kyslík, síra alebo dusík, prípadne substituovaná aminoskupina, nitroskupina, halogénová skupina, hydroxylové skupina, éterová skupina, sulfidová skupina, merkaptánová skupina, kyanoskupina, izonitrilová skupina, alkenylová skupina, kyanoskupina, izonitrilová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, aldehydová skupina, ketoskupina, karboxylová skupina, esterová skupina, amidová skupina, sulfoxidová skupina alebo sulfónová skupina. Okrem toho k vyššie uvedeným cyklickým štruktúram môže byť nakondenzovaný jeden alebo viac nasýtených alebo nenasýtených ďalších kruhov, za vzniku napríklad naftylovej skupiny, indolylovej skupiny, benzofuranylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny, benzotiazolylovej skupiny, benzimidazolylovej skupiny, chinolinylovej skupiny alebo izochinolinylovej skupiny alebo ich čiastočne alebo úplne halogénovaných analógov. Okrem toho môže byť Y pripojený k jednému substituentovi zo skupiny zahrňujúcej R3, R4, R5 alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného karbocyklického alebo heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo ktorý môže obsahovať ďalšie heteroatómy.
31730/H D Ttom>
···· ···· · · · ··· ···· e · ·· ··· ······ ·
Podľa predmetného vynálezu sú najmä výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých dusíkový atóm umiestnený v hlavnom reťazci zvyšku napojeného na fenylový kruh B, ktorý leží najbližšie k fenylovému kruhu B, predstavuje komponent močovinovej alebo tiomočovinovej jednotky. V tomto prípade sú najmä výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu také zlúčeniny, v ktorých močovinová alebo tiomočovinová jednotka je pripojená priamo na fenylový kruh B bifenylového jadra.
Okrem toho sú ďalej najmä výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu, v ktorých dusíkový atóm umiestnený v hlavnom reťazci zvyšku viazaného na fenylový kruh B, ktorý leží najbližšie k fenylovému kruhu B predstavuje zložku amínovej skupiny, ktorá je viazaná cez metylénovú skupinu ku kruhu B. Táto amínová skupina môže byť vo výhodnom uskutočnení substituovaná jedným zo zvyškov (a1) až (a51).
Do rozsahu predmetného vynálezu patria ako jednotlivé enantioméry alebo diastereoméry, tak zodpovedajúce racemáty, diastereomérne zmesi a soli zlúčenín definovaných v nároku I. Okrem toho do rozsahu predmetného vynálezu patria všetky možné tautomérne formy zlúčenín opísaných vyššie. Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako ďalej patria ako čisté formy E a Z izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (I) tak ich E/Z zmesi vo všetkých pomeroch. Diastereomérne zmesi E/Z zmesí je možné oddeliť na jednotlivé izoméry chromatografickými postupmi. Racemáty je možné oddeliť na zodpovedajúce enantioméry chromatografickými postupmi na chirálnych fázach alebo rozštiepením racemátov.
31730/H D Tform ···· · · · · · · · e ·« ···· «φ • · · · · · ··· · · ·
Zlúčeniny opísané vyššie je možné pripraviť z komerčne dostupných východiskových zlúčenín. Podstatnými stupňami postupu prípravy zlúčenín podľa predmetného vynálezu sú reakcie karboxylovej kyseliny, ktorých karboxylová skupina je chránená a ktorá má prinajmenšom jednu arylovú alebo tienylovú skupinu opatrenú zvyškom prístupným aryl-arylovej adičnej reakcii, s fenylovou zlúčeninou, ktorá obsahuje prinajmenšom jeden zvyšok prístupný aryl-arylovej adičnej reakcii, ktorá okrem toho obsahuje zvyšok D, ktorým je amínová skupina alebo zvyšok prevoditeľný na amínovú skupinu jednoduchým spôsobom, a konverzia tohto zvyšku D na zodpovedajúcu amínovú skupinu, ak už týmto zvyškom nie je amínová skupina. Ako ďalší procesný stupeň je možné zaradiť derivatizáciu dusíkového atómu prítomného v molekuly vo výhodnom časovom okamihu tohto postupu prípravy zlúčenín podľa predmetného vynálezu a/alebo konverzie tejto takto získanej zlúčeniny na niektorú z ich fyziologicky prijateľných solí reakciou s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo bázickou látkou.
Karboxylové kyseliny, ktoré sú určené na použitie ako východiskové zlúčeniny postupu podľa predmetného vynálezu, sú či už bežne obchodne dostupnými látkami alebo predstavujú látky, ktoré sú ľahko získateľné štandardnými chemickými postupmi, ako napríklad postupy, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danom odbore z doterajšieho stavu techniky známe a opisované v štandardných publikáciách, ako napríklad Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry). Georg Thieme-Verlag, Stuttgart.
Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu sú východiskovými látkami používanými v postupe podľa vynálezu na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I nasledujúce deriváty kyseliny karboxylovej (2a):
31730/H D Ttorm ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· ·· • ♦ · · • · · · • · · ··· · • · · ·· ··
(2a)
Analogicky sa pre tienyl-fenylové zlúčeniny používajú zodpovedajúce tienylové deriváty.
Pri uskutočňovaní postupu prípravy vyššie uvedených zlúčenín podľa vynálezu je karboxylová skupina v tomto prípade blokovaná bežnou chrániacou skupinou P. Tieto chrániace skupiny vhodného typu sú odborníkom pracujúcim v danom odbore bežne známe, pričom nie je nutné ich zvlášť výslovne uvádzať v tomto texte. Podľa najmä výhodného uskutočnenia je karboxylová skupina esterifikovaná, pričom skupinou P je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, tbutylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, ďalej cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, ďalej arylová skupina, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina alebo substituované deriváty týchto skupín. Tento postup prípravy zlúčenín podľa predmetného vynálezu vyššie definovaného všeobecného vzorca I je možné uskutočniť v pevnej fáze, čím sa dosiahne čo možno najekonomickejšieho uskutočnenia tohto procesu. V tomto prípade môže byť karboxylový zvyšok viazaný na ľubovoľnú pevnú fázu bežne používanú pre reakciu tohto typu. Podľa predmetného vynálezu je používanou pevnou fázou podľa najmä výhodného uskutočnenia polystyrénová živica a najmä bežne obchodne dostupná polystyrénová živica Wang. Vo výhodnom uskutočnení postupu podľa vynálezu môže mať R2 vyššie uvedený význam a V
31730/H D Tform ···· ···· ··· ··· · · · · ·· • · ··· · ····· · môže byť prípadne substituovaná alkylénová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka. Z vyššie uvedeného vyplýva, že východiskové zlúčeniny podľa tohto výhodného uskutočnenia môžu byť označené ako deriváty propánovej kyseliny, butánovej kyseliny, pentánovej kyseliny, hexánovej kyseliny alebo heptánovej kyseliny. V α-polohe ku karboxylovej skupine môžu mať tieto deriváty karboxylovej kyseliny substituent, ako je napríklad vodík, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina alebo hexylová skupina, ďalej cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, ďalej arylová skupina, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovaný alkenylový zvyšok, pripadne substituovaný alkinylový zvyšok, skupiny NR2SO2R2, -NR2COOR2', -NR2COR2, -NR2'CONR22 alebo -NR2CSNR22. Alkylové a cykloalkylové zvyšky a benzylový zvyšok môžu byť zavedené reakciou esteru východiskovej zlúčeniny s vhodným alkylhaíogenidom, cykloalkylhalogenidom alebo benzylhalogenidom v bázickom médiu, ak zodpovedajúce deriváty nie sú komerčne dostupné. Alkinylový zvyšok je možné zaviesť napríklad reakciou α-fenylkarboxylovej alebo a-aminokarboxylovej kyseliny, a v prípade potreby sa ďalšie substituenty na a-uhlíkovom atóme vzhľadom ku koncovej karboxylovej kyseline zavedú prostredníctvom vhodného alkylhalogenidu. Vyššie uvedené reakcie a ich uskutočnenia sú všeobecne z doterajšieho stavu techniky v tomto odbore známe, pričom je opisované detailne v štandardných publikáciách v tomto odbore, ako je napríklad publikácia Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Method s of Organic Chemistry), Georg Thieme Veriag, Stuttgart.
31730/H D t tom
100 ···· ···· ··· • ·· · · · · · · ·· ··· ······ ·
Pri zavádzaní substituenta do β-polohy vzhľadom k umiestneniu karboxylovej skupiny, sa ponúka možnosť napríklad vychádzať zo zodpovedajúceho derivátu α,β-nenasýtenej karboxylovej kyseliny a túto zlúčeninu uviesť do reakcie so zodpovedajúcim alkyl alebo cykloalkylmeďnatanom, v zmysle Michaelovej adície. Tieto β-substituované deriváty sú rovnako dostupné prostredníctvom kondenzácie derivátu kyseliny malónovej s aldehydom alebo ketónom. V prípade potreby je možné v ďalšej fáze zaviesť ďalší substituent na α-polohu vzhľadom na umiestnenie karboxylovej skupiny, ako je opísané vyššie. Tieto reakcie a ich uskutočnenia sú rovnako známe a detailne opísané v štandardných publikáciách známych z tohto odboru, ako je napríklad publikácia Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Zvyšky NR2SO2R2, -NR2COOR2', -NR2COR2’, -NR2CONR22 alebo -NR2CSNR2 2, výhodne sa nachádzajúce v α-polohe alebo β-polohe vzhľadom k umiestneniu karboxylovej skupiny, sa vo výhodnom uskutočnení pripravia zo zodpovedajúcej α-aminokyseliny alebo β-aminokyseliny. Tieto a-aminokyseliny, používané podľa predmetného vynálezu sú bežne obchodne dostupné, napríklad je možné ich získať od firmy Novabiochem alebo Bachem. Uvádzané β-aminokyseliny je možné v niektorých prípadoch podobným spôsobom rovnako získať od vyššie uvedených firiem alebo je možné tieto látky pripraviť postupmi známymi z doterajšieho stavu techniky v tomto odbore, pozri napríklad T. B. Johnson, Journal of the Američan Chemical Society, 1936, 58 alebo V. A. Soloshnok, Tetrahedron Assymetry, 1995, 1601. Tieto aminokyseliny je možné previesť na požadované aminokyselinové deriváty s chránenou karboxylovou skupinou, napríklad chránením aminoskupiny, následným chránením jednotky karboxylovej kyseliny a nasledujúcim odstránením chrániacej skupiny aminoskupiny. Chrániace skupiny, ktoré sa používajú v tomto prípade pre chránenie aminoskupiny sú všetky z doterajšieho
31730/H D t t«m
101
·· ·· • · • · ··
• · • • • • • · • • • ·
• ·· • • • · • •
• • • • · • ··· • · •
···· • · ·· • · • · • ·
stavu techniky bežne známe. Najmä výhodné je podľa predmetného vynálezu v tejto súvislosti použitie 9-fluorenylmetoxykarbonylovej skupiny (FMOC) ako chrániacej skupiny amínovej jednotky. Tieto α-aminokyseliny alebo βaminokyseliny s chránenou karboxylovou skupinou, získateľné vyššie uvedeným spôsobom, sa potom uvedú do reakcie s vhodným sulfonačným, karbamoylačným alebo acylačným činidlom za účelom získania zodpovedajúcich sulfónamidových, karbamátových alebo amidových derivátov. Týmto sulfonačným reakčným činidlom je vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sulfonylchlorid všeobecného vzorca R-SO2CI alebo chlórmravčan všeobecného vzorca R*-OCOCI, v ktorom vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je R2 vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, ako napríklad cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, ako je napríklad 2-chlórfenylová skupina, 2metoxyfenylová skupina, 2,4,6-trimetylfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 4-t-butylfenylová skupina, 2,5-dichlórfenylová skupina, 3chlórfenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4-trifluórmetylfenylová skupina, zatiaľ čo R2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina alebo gáfor10-ylová skupina, arylovú skupinu, ako je napríklad fenylová skupina, benzylová skupina, tolylová skupina, mezitylová skupina alebo substituované deriváty týchto skupín, ako je napríklad 2-chlórfenylová skupina, 431730/H D Tform
102 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · ♦ ·· · · · · · · • · · · a · ··· · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· chlórfenylová skupina, 2,5-dichlórfenylová skupina, 4-trifluórmetylfenylová skupina, gáfor-10-ylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 4-t-butylfenylová skupina, 2,5-dimetylfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 2-metoxy-5metylfenylová skupina, 2,3,5,6-tetrametylfenylová skupina, 2,3-dichlórfenylová skupina, 2,6-dichlórfenylová skupina, 2-naftylová skupina, 3trifluórmetylfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 2,4-difluórfenylová skupina, 2-chlór-6-metylfenylová skupina, 2-chlór-4-fluórfenylová skupina, 2,5dimetoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 3-chlór-6metoxyfenylová skupina, 2-trifluórmetylfenylová skupina, 2alkylsulfonylfenylová skupina, 2-arylsulfonylfenylová skupina, 3-(N-acetyl-6metoxy)anilínová skupina, 2-metoxykarbonylfenylová skupina, 4-Nacetylfenylová skupina, 4-etylfenylová skupina, 3-chlór-4-fluórfenylová skupina, 2-fluórfenylová skupina, 3-fluórfenylová skupina, 2,4-difluórfenylová skupina,
2,6-difluórfenylová skupina, 3,4-difluórfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 4trifluórmetoxyfenylová skupina, 2-trifluórmetoxyfenylová skupina alebo 8chinolinylová skupina alebo heterocyklické analógy vyššie uvedených cyklických zvyškov. Podľa najmä výhodného uskutočnenia R2 predstavuje mezitylovú skupinu, benzylovú skupinu, 2-chiórfenylovú skupinu, 4chlórfenylovú skupinu, 2,5-dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu alebo skupinu vzorca
31730/H D Tfom
103
• · • · • · ·· ·· ·
• · • · • • • · • • • ·
• ·· • • • · • •
• • · • · • ··· · • •
• ··· · • · • · ·· ·· • ·
Namiesto vyššie uvedených sulfonylchloridov alebo karbamoylchloridov je rovnako možné použiť zodpovedajúce fluoridy, bromidy alebo jodidy. Ako acylačné reakčné činidlo je možné použiť na reakciu s aminoskupinou vhodné halogenidy karboxylových kyselín alebo anhydridy karboxylových kyselín, pričom výhodné sú podľa predmetného vynálezu chloridy alkylkarboxylových kyselín obsahujúcich v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad chlorid metylkarboxylovej kyseliny, etylkarboxylovej kyseliny, propylkarboxylovej kyseliny, izopropylkarboxylovej kyseliny, butylkarboxylovej kyseliny, izobutylkarboxylovej kyseliny, t-butylkarboxylovej kyseliny, pentylkarboxylovej kyseliny, izopentylkarboxylovej kyseliny, neopentylkarboxylovej kyseliny alebo hexylkarboxylovej kyseliny, chloridy cykloalkylkarboxylových kyselín obsahujúcich v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad chlorid cyklopropylkarboxylovej kyseliny, cyklohexylkarboxylovej kyseliny, chloridy arylkarboxylových kyselín, ako je napríklad chlorid fenylkarboxylovej kyseliny, benzylkarboxylovej kyseliny alebo tolylkarboxylovej kyseliny a alebo substituované deriváty týchto látok. Pri príprave močovinových zvyškov alebo tiomočovinových zvyškov sa vo výhodnom uskutočnení najprv uvedie amínová skupina do reakcie s derivátom kyseliny uhličitej alebo s derivátom kyseliny tiouhličitej, ako je napríklad ester kyseliny chlórmravčej alebo tiofosgén, a potom nasleduje reakcia s vhodným amínom všeobecného vzorca NHR2 2. Tieto vyššie uvedené reakcie a ich podmienky uskutočnenia sú odborníkom pracujúcim v danom odbore z doterajšieho stavu techniky dobre známe, pričom sú detailne opísané v štandardných publikáciách tohto odboru, napríklad v publikácii Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Veriag, Stuttgart.
Východiskové zlúčeniny, ktoré majú byť použité v postupe podľa predmetného vynálezu, majú koncovú fenylovú jednotku, ktorá musí obsahovať prinajmenšom jeden substituent L. Tento substituent L musí byť nahraditeľný inou fenylovou skupinou pomocou ľubovoľne bežne známej aryl-arylovej adičnej procedúry. Podľa predmetného vynálezu L môže znamenať -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, -N*2 alebo organokovový zvyšok. Medzi výhodné organokovové zvyšky, ktoré je možné v tomto prípade použiť, je možné zaradiť napríklad
31730/H D Tform
104 • · horčíkové, meďnaté, borové, lítiové alebo lítiummeďnatanové zvyšky.
Okrem zvyškov V a L môže koncová fenylová jednotka obsahovať jeden alebo viac ďalších substituentov, vo výhodnom uskutočnení jeden alebo viac alkoxylových zvyškov, najmä výhodne jednu alebo viac metoxyskupín.
V prípadoch, kedy nie sú východiskové zlúčeniny obchodne dostupné, potom je možné koncovú fenylovú jednotku napojiť na vhodný derivát karboxylovej kyseliny štandardnými procesmi, ako je napríklad FriedelCraftsová alkylácia, Friedel-Craftsová acylácia alebo syntézne postupy použitím organokovových zlúčenín, ako je napríklad adičná reakcia za použitia paládia, po ktorej v prípade potreby nasleduje ďalšia derivatizácia, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danom odbore bežne známe a detailne sú opísané v štandardných publikáciách v tomto odbore, ako je napríklad publikácia Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Meth od s of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Táto koncová fenylová jednotka môže byť 1,3-substituovaná alebo 1,4substituovaná, pokiaľ sa týka zvyškov V a L. Každý z týchto izomérov, ak nie je bežne obchodne dostupný, je pre odborníkov pracujúcich v danom odbore získateľný bežne známymi postupmi.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia sú použitými východiskovými látkami v postupe podľa predmetného vynálezu na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) ďalej uvedené deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2b):
(2b)
31730/H D Tform
105 ·· ·· ·· ·· ·· · ··· ···· ···· ··· ······♦ • · ··· ······ · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Na prípravu tienyl-fenylových zlúčenín sa používajú ako východiskové zlúčeniny zodpovedajúce tienylové deriváty.
V tomto prípade majú P a R2 rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, pričom tieto časti je možné zaviesť rovnakým spôsobom ako bolo uvedené vyššie, ak už nie sú prítomné vo východiskových komerčne dostupných východiskových zlúčeninách. Časť U predstavuje prípadne substituovanú alkylénovú skupinu, pričom vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu znamená prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka. Pokiaľ sa týka prípadných substituentov na tejto skupine U, potom je možné odkázať na časť uvedenú vyššie týkajúcu sa detailného opisu zlúčenín podľa predmetného vynálezu.
Napríklad je možné uviesť, že v prípade, kedy U znamená prípadne substituovanú metylénovú skupinu, sa ako východisková látka na prípravu vyššie znázornených zlúčenín použije prípadne dodatočne substituovaná 3aminopropánová kyselina a táto zlúčenina sa uvedie do reakcie s arylsulfonylhalogenidom, vo výhodnom uskutočnení arylsulfonylchloridom. Tento arylsulfonylchlorid sa vyberie podľa požadovanej prítomnosti a polohy zvyšku L a OAIk, kde L má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie a OAIk predstavuje jeden alebo viac alkoxylových skupín, vo výhodnom uskutočnení jednu alebo viac metoxyskupín. Uvedené arylsulfonylhalogenidy, ktoré sú výhodné z hľadiska predmetného vynálezu, sú bežne obchodne dostupné látky alebo predstavujú zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť štandardnými reakčnými postupmi, ktoré sú všeobecne pre odborníkov pracujúcich v danom odbore známe. Vyššie uvedené reakcie a ich praktické uskutočnenie sú z doterajšieho stavu techniky pre odborníkov pracujúcich v danom odbore známe, pričom sú tiež opisované v štandardných publikáciách známych v tomto odbore, napríklad z publikácie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
31730/H D t tam ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· · · · · · · ihr · · · · · · ··· · · · ινΟ ········ ···· ·· ·· ·· ·· *
Vo všetkých uskutočneniach podľa predmetného vynálezu vzniká bifenylové jadro alebo tienyl-fenylové jadro aryl-arylovou adíciou. Formálne je v tomto prípade zvyšok L na koncovej fenyl/tienylovej skupine derivátu karboxylovej skupiny slúžiaci ako východisková látka nahradený fenylovou zlúčeninou nasledujúceho všeobecného vzorca (3):
M-B-W-D (3) v ktorom:
M znamená -H, -I, -N2 +, -COOCOBNO2 alebo organokovový zvyšok,
B znamená fenylénovú skupinu, ktorá je 1,3-substituovaná alebo 1,4substituovaná pokiaľ sa týka M a W-D, pričom prípadne obsahuje ďalšie zvyšky,
W má rovnaký význam ako je definované v nároku 1,
D znamená -NO2i -NH21 alebo -CHO.
Prípadne použiteľnými adičnými reakciami sú napríklad reakcie dvoch nesubstituovaných fenylových skupín (to znamená, že L a M sú vodík) v prítomnosti AICI3 a kyseliny (Scholová reakcia), adícia dvoch fenyljodidov za prítomnosti medi (Ullmanová reakcia), reakcia nesubstituovaného derivátu kyseliny karboxylovej s fenyldiazóniovou zlúčeninou za bázických podmienok (Gomberg-Bachmannová reakcia) alebo adícia s participáciou organokovového reakčného činidla. V tejto súvislosti je treba uviesť adíciu dvoch fenylových Grignardových zlúčenín v prítomnosti bromidu tália, adíciu dvoch organobórových zlúčenín v prítomnosti dusičnanu strieborného a hydroxidu sodného, reakciu difenyllítiummedi za prítomnosti kyslíka a adícia za prítomnosti paládia použitím fenylhalogenidu a organokovovej fenylovej zlúčeniny. Samotné uskutočnenie týchto reakcií je opisované detailne v štandardných publikáciách v tomto odbore, ako je napríklad publikácia Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Veriag, Stuttgart. Výber konkrétnej adičnej reakcie závisí na prítomnosti možných nepriaznivo pôsobiacich alebo citlivých
31730/H D t tam ··
107 substituentov obsiahnutých v použitých reakčných látkach. Pokiaľ sa týka výhodných zlúčenín podľa predmetného vynálezu, bolo však potvrdené, že najmä výhodné je regenerovať bifenylové jadro adíciou fenylhalogenidu s organokovovou fenylovou zlúčeninou v prítomnosti paládiovej zlúčeniny, napríklad Pd(0), Pd(ll) alebo Pd(IV) zlúčeniny (čiže dvojmocné alebo štvormocné paládiové zlúčeniny) a fosfánu, ako je napríklad trifenylfosfán.
Tienyl-fenylové zlúčeniny je možné pripraviť analogickým spôsobom použitím vyššie opísaných metód.
Použitými fenyl/tienylhalogenidovými zlúčeninami môžu byť v tomto prípade zodpovedajúce fenyl/tienylfluoridy, chloridy, bromidy alebo jodidy, pričom zodpovedajúce bromidy sú najmä výhodné. Vo výhodnom uskutočnení sú použitými organokovovými fenylovými zlúčeninami látky, v ktorých je kovový prvok, ako je napríklad zinok, horčík, bór, lítium, meď, cín alebo iný prvok obvykle používaný na takéto účely, viazaný priamo na arylový kruh. Podľa predmetného vynálezu sú najmä výhodné organobórové zlúčeniny. Ďalšie substituenty je možné viazať na arylový kruh dodatočne ku zvyšku -W-D a kovovému prvku. Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu sú tými substituentami jeden alebo viac alkylových zvyškov, vo výhodnom uskutočnení alkylových skupín obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a najmä výhodné sú jedna alebo viac metylových skupín. V prípade, že W je prítomný, to znamená, že zvyšok D je napojený na fenylový kruh B prostredníctvom prípadne substituovanej alkylénovej skupiny, potom dĺžka hlavného reťazca tejto alkylénovej skupiny musí byť zvolená z dôvodov uvedených vyššie takým spôsobom, aby vo výslednej zlúčenine všeobecného vzorca (4) bolo medzi koncovou karboxylovou jednotkou a zvyškom D prítomných maximálne 6 atómov okrem bifenylového alebo tienyl31730/H D Tform
108 ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · · · · ·e··· ··· · · · · * ·· • · · · · · ··· · · ·· ····· · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ··· fenylového jadra.
Najmä výhodnými arylovými reakčnými činidlami podľa predmetného vynálezu sú 3-nitrobenzénbórová kyselina, 3-formylbenzénbórová kyselina alebo 3-aminobenzénbórová kyselina.
Zvyšok D takto zavedený do uvedenej zlúčeniny, pokiaľ priamo už nepredstavuje amínovú skupinu, sa prevedie na aminoskupinu. V prípade, že D znamená nitroskupinu, redukuje sa táto skupina na zodpovedajúcu amínovú skupinu bežnými redukčnými látkami, ako je napríklad chlorid cínu. V prípade, že D je aldehydická skupina sa konverzia tejto skupiny na amínovú skupinu uskutoční reakciou s aminom za redukčných podmienok, napríklad za prítomnosti orto-esteru a redukčného činidla, ako je napríklad hydrid kovu, napríklad hydrid boru. Takto získaná amínová skupina môže byť v nasledujúcej fáze derivatizovaná, napríklad reakciou napríklad s alkylhalogenidom alebo cykloalkylhalogenidom. Pokiaľ sa týka výhodných substituentov na dusíkovom atóme, ktoré je možné zaviesť týmto spôsobom do konečného produktu, je treba odkázať na vyššie uvedený opis zlúčenín podľa predmetného vynálezu.
Tieto amíny je možné previesť na monoamidy štvorcových kyselín, ktoré je možné ďalej funkcionalizovať na zodpovedajúce diamidy štvorcových kyselín spracovaním s amínmi. Tieto amíny je možné ďalej previesť na 1,1diaminonitroetylény spracovaním s vhodným alkylačným činidlom, vo výhodnom uskutočnení s 1,1-ditiometyl-2-nitroetylénom a následne uskutočniť konverziu s ďalším aminom. Tieto amíny je možné ďalej previesť na 2,3diaminotiadiazoly spracovaním s vhodným alkylačným činidlom, vo výhodnom uskutočnení s 3,4-bismetyltio-1,2,5-tiadiazoloxidom a následne uskutočniť konverziu použitím jedného amínu. Nakoniec je možné tieto amíny transformovať na diamino-kyanoguanidy spracovaním s vhodným alkylačným činidlom, vo výhodnom uskutočnení s dimetylesterom kyseliny kyanimidoditiouhličitej, a následne uskutočniť konverziu s ďalším aminom.
31730/H D t tam ··
109 ···· ·· ·· ·· • ·· • · ·· • ··· · · • ·· ·· ·· ·· ···
Tiomočovinové zlúčeniny je možné previesť na heterocyklické zlúčeniny, ako napríklad na benzimidazoly cyklizáciou vhodnej tiomočovinovej zlúčeniny s vhodným desulfuračným činidlom, ako je napríklad HgO. Tiazoly je možné získať alkyláciou s vhodným alkylačným činidlom, vo výhodnom uskutočnení s
1,2-dichlóretyléterom alebo 2-chlór-1,1-bisetoxyetánom. Imidazoly je možné získať z uvedených tiomočovinových zlúčenín alkyláciou s metyljodidom, pričom potom nasleduje spracovanie s 1,1-dietoxy-2-aminoetánom a potom nasleduje uzatvorenie reťazca sprostredkované kyselinou.
Podľa výhodného uskutočnenia podľa predmetného vynálezu sa syntéza zlúčenín podľa vynálezu uskutoční na pevnej fáze, ako je napríklad polystyrénová živica, najmä výhodné je použitie všeobecne obchodne dostupnej polystyrénovej živice Wang. V tomto prípade sa najprv táto živica napučí v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid (DMF). Karboxylová kyselina slúžiaca ako východisková látka, sa potom naviaže na živicu štandardnými postupmi. Napríklad je možné naviazanie karboxylovej kyseliny na živicu uskutočniť za prítomnosti bázickej látky, ako je pyridín a reakčného činidla aktivujúceho karboxylovú jednotku, ako je napríklad halogenid kyseliny, napríklad dichlórbenzoylchlorid, v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid (DMF). Avšak pre dané účely je možné použiť i iné reakčné látky bežne používané na tieto reakcie. Táto reakčná zmes sa premieša pri teplote miestnosti a pri normálnom tlaku počas prinajmenšom 2 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas 12 hodín, najmä výhodne počas približne 24 hodín, pričom sa uvedená karboxylová kyselina použije v prebytku, vo výhodnom uskutočnení v dvojnásobnom až trojnásobnom prebytku, pokiaľ sa týka naplnenia pevnej fáze.
Po odstránení prípadne prítomných nezreagovaných reakčných látok je možné prípadne uskutočniť derivatizáciu karboxylovej kyseliny viazanej na živicu bez toho, že by ju bolo potrebné vopred oddeliť od živice. Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu sa aminokyselina, ktorej amínová skupina je chránená, naviaže na pevnú fázu, napríklad postupom opísaným
31730/H D Tform ·· ·· ·· · • · · · · ··· • · · · · ·· ·· ······ · · • · · · ·· ·· ·· ·· ···
110 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· vyššie, a po uvoľnení amínovej skupiny sa na túto aminoskupinu zavedie substituent. Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa táto amínová skupina sulfonyluje alebo karbamoyluje. Na tieto účely sa aminokyselina naviazaná na pevnú fázu spracuje nadbytočným množstvom roztoku vhodného sulfonylačného alebo karbamoylačného činidla, vo výhodnom uskutočnení dvojnásobným až štvornásobným prebytkom, podľa najmä výhodného uskutočnenia približne trojnásobným prebytkom, pričom sa tento postup uskutoční v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán (THF) v prítomnosti prídavnej bázickej látky, ako je napríklad diizopropyletylamín a táto reakčná zmes sa potom premiešava pri teplote miestnosti a normálnom tlaku počas prinajmenšom 2 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas 12 hodín, podľa najmä výhodného uskutočnenia počas približne 24 hodín. Takto získaný sulfónamid alebo karbamát nie je nutné oddeľovať od živice, ale je možné ho okamžite uviesť do ďalšej reakcie po odstránení nezreagovaných reakčných zložiek, ktoré môžu byť prípadne prítomné.
Aryl-arylová adícia sa vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu uskutočňuje spracovaním karboxylovej kyseliny viazanej na pevnú fázu, ktorá je prípadne derivatizovaná, napríklad sulfonylovaná alebo karbamoylovaná postupom uvedeným vo vyššie uvedenom texte, vo vodnom médiu za prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad uhličitan sodný, s vhodným arylovým adičným činidlom všeobecného vzorca (3) a za použitia katalyzátora bežne používaného na tieto účely, napríklad použitím paladnatej soli, vo výhodnom uskutočnení sa používa chlorid bis(trifenylfosfán)paladnatý v kombinácii s trifenylfosfánom. V tomto prípade sa výhodne používa približne trojnásobný až osemnásobný prebytok, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia štvornásobného až šesťnásobného nadbytku arylového adičného činidla, ktorým je výhodne podľa vynálezu najmä 3-nitrobenzénbórová kyselina, 3formylbenzénbórová kyselina alebo 3-aminobenzénbórová kyselina, a katalytický účinné množstvo paládiovej zlúčeniny, ako je napríklad približne desaťnásobne nižšie množstvo ako je množstvo karboxylovej kyseliny, pričom po krátkom premiešaní uskutočnenom pri teplote miestnosti, napríklad počas 5
31730/H D T tam
111 až 10 minút, sa takto získaná reakčná zmes zahrieva počas približne 2 až 24 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas 6 až 24 hodín a najmä výhodne počas 12 až 24 hodín pri teplote v rozpätí od 40 do 110 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote v rozpätí od 50 do 100 °C a najmä výhodne pri teplote 60 až 90 ’C. Získaná bifenylová zlúčenina môže byť okamžite uvedená do ďalšej reakcie bez čistenia po odstránení nezreagovaných reakčných látok, ktoré môžu byť prípadne prítomné v reakčnej zmesi, premytím acidickým roztokom, napríklad roztokom kyseliny chlorovodíkovej.
V prípade, že zvyškom D je nitroskupina, potom konverziu tejto skupiny na amínovú skupinu je možné vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu uskutočniť prídavkom bežne používaného redukčného činidla, ako je napríklad chlorid cínatý, k medziproduktu viazanému na pevnú fázu a získanému vyššie opísaným spôsobom, v prípade potreby v prítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad N-metylpyrolidón (NMP), za súčasného premiešavania reakčnej zmesi pri teplote miestnosti a normálnom tlaku počas prinajmenšom 2 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas 12 hodín, najmä výhodne počas približne 24 hodín.
V prípade, že zvyškom D je aldehydická skupina, potom konverzia tejto skupiny na amínovú skupinu sa uskutočňuje redukčnou amináciou. Za týmto účelom sa medziprodukt naviazaný na pevnú fázu a získaný vyššie uvedeným spôsobom spracuje približne trojnásobným až šesťnásobným prebytkom, vo výhodnom uskutočnení približne štvornásobným až päťnásobným prebytkom amínu, prípadne v prítomnosti diizopropyletylamínu a približne šesťnásobným až desaťnásobným prebytkom orto-esteru. Po premiešaní uskutočnenom pri teplote miestnosti počas niekoľkých hodín, vo výhodnom uskutočnení počas 1 až 3 hodín, sa pridá k tejto reakčnej zmesi približne trojnásobné až šesťnásobné nadbytočné množstvo, vo výhodnom uskutočnení štvornásobné až päťnásobné nadbytočné množstvo, roztoku hydridu kovu v kyseline octovej, ako je napríklad bórhydrid tetrabutylamónny, a táto reakčná zmes sa potom znovu premiešava počas niekoľkých hodín, vo výhodnom uskutočnení počas
31730/H D T(om>
112 až 24 hodín, pri teplote miestnosti.
Produkt získaný vyššie uvedeným postupom je možné prípadne uviesť do ďalšej reakcie, napríklad je možné v tejto zlúčenine všeobecného vzorca (4) derivatizovať zvyšok D predstavujúci amínovú skupinu alebo je možné zaviesť ďalšie substituenty na dusíkové atómy prítomné v tejto molekule alebo je možné produkt oddeliť od živice. Oddelenie od živice je možné uskutočniť bežným spôsobom v acidickom médiu. Po odstránení rozpúšťadla, ktoré môže byť prípadne prítomné, je možné produkt oddelený od živice prečistiť bežne známymi čistiacimi metódami, ako sú napríklad chromatografické postupy.
Zvyšok D prítomný v zlúčenine všeobecného vzorca (4) a predstavujúci amínovú skupinu je možno ďalej previesť na amidovú skupinu, močovinovú skupinu, tioamidovú skupinu, tiomočovinovú skupinu, amidínovú skupinu, enamínovú skupinu alebo guanidínovú skupinu. Tieto štruktúrne jednotky je možné pripraviť štandardnými reakciami, ktoré sú bežne známe odborníkom pracujúcim v danom odbore, pričom tieto metódy sú opisované v bežne známych publikáciách podľa doterajšieho stavu techniky, pozri napríklad publikácia Houben-Wey/, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Podľa predmetného vynálezu je najmä výhodné previesť zvyšok D v zlúčenine všeobecného vzorca (4), reprezentujúci amínovú skupinu, na močovinovú skupinu alebo tiomočovinovú skupinu. Za týmto účelom sa vyššie uvedená amínová skupina karboxylovej kyseliny naviazaná na pevnú fázu najprv vo výhodnom uskutočnení uvedie do reakcie s dvojnásobným až päťnásobným nadbytočným množstvom, vo výhodnom uskutočnení trojnásobným až štvornásobným nadbytočným množstvom derivátu esteru kyseliny uhličitej alebo esteru kyseliny tiouhličitej v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán (THF), dichlórmetán alebo zmes týchto dvoch látok (vo výhodnom uskutočnení vo forme zmesi v pomere 1 : 1) pri teplote miestnosti a za súčasného premiešavania počas približne 1 hodiny, vo výhodnom uskutočnení počas približne 45 minút. Týmto derivátom esteru
31730/H D Tform
113 ·· ·· • · • ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · ·· • · · · · • · · · ··· ·· • · · ·· ·· ·· ·· ·· kyseliny uhličitej alebo esteru kyseliny tiouhličitej, použitým na vyššie uvedené účely, je výhodne fosgén, trifosgén, tiofosgén alebo estery kyseliny chlórmravčej, pričom vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa na prípravu močovinových derivátov používajú bežne obchodne dostupné estery kyseliny chlórmravčej a na prípravu tiomočovinových derivátom sa používa výhodne tiofosgén.
Karbamáty alebo izotiokyanáty získané týmto spôsobom sú prevoditeľné na zodpovedajúce močovinové a tiomočovinové deriváty reakciou s vhodnými amínmi. Amíny, ktoré je možné na tieto účely použiť, predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca:
HNRR v ktorom:
R a R' navzájom od seba nezávisle alebo súčasne znamenajú atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo sú tieto substituenty navzájom spojené a tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy. Pokiaľ sa týka výhodných zvyškov pripojených na tejto amínovej skupine, potom je treba odkázať na vyššie uvedený opis zlúčenín podľa predmetného vynálezu. Podľa predmetného vynálezu karbamátová alebo izotiokyanátová skupina viazaná na pevnú fázu vo výhodnom uskutočnení reaguje so značným prebytkom amínu, vo výhodnom uskutočnení s trojnásobným až desaťnásobným prebytkom a najmä výhodne s päťnásobným až desaťnásobným prebytkom, pričom sa táto reakcia uskutočňuje pri teplote miestnosti za miešania počas približne 1 až 54 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas 2 až 3 hodín, v prítomnosti prídavnej bázy, ako je napríklad diizopropyletylamín v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid (DMF).
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· ···· · · · ·
114
Podľa ďalšieho iného výhodného uskutočnenia podľa predmetného vynálezu sa syntéza zlúčenín podlá vynálezu uskutočňuje s bežne obchodne dostupným amino-funkcionalizovaným esterom slúžiacim ako chrániaca skupina karboxylovej východiskovej zlúčeniny. Vo výhodnom uskutočnení sa táto aminoskupina sulfonyluje alebo karbamoyluje. Na tento účel sa tento aminoester a vhodne sulfonylované alebo karbamoylované činidlo rozpustí v rozpúštádle, ako je napríklad dichlórmetán, a k tejto zmesi sa pri teplote 0 °C pridá prídavná bázická látka, ako je napríklad pyridín alebo trietylamín. Táto zmes sa potom premiešava pri teplote 0 °C počas 1 hodiny a potom pri teplote miestnosti cez noc. Takto získaná reakčná zmes sa potom premyje vodným roztokom kyseliny, ako je napríklad vodný 1N roztok kyseliny chlorovodíkovej, soľanky a vody, a potom sa usuší. Koncentrované organické roztoky sa potom podrobia rekryštalizácii z rozpúštádla, ako je napríklad etylester kyseliny octovej a petroléter, alebo sa v prípade potreby prečistia chromatografickou metódou na silikagéli použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu ako rozpúštádla.
Uvedená aryl-arylová adičná reakcia sa vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu uskutočňuje spracovaním esteru, ktorý je prípadne derivatizovaný, napríklad sulfonylovaný alebo karbamoylovaný ako je uvedené vyššie, vo vhodnom rozpúštádle, ako je napríklad 1,2-dimetoxyetán v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad vodný roztok uhličitanu sodného, vhodným arylovým kopulačným činidlom všeobecného vzorca (3), ako je napríklad 3aminobenzénbórová kyselina alebo 3-formylbenzénbórová kyselina použitím katalyzátora, ktorý sa bežne používa na tieto účely, ako je napríklad paladnatá soľ, vo výhodnom uskutočnení chlorid bis(trifenylfosfán)paladnatý. Táto zmes sa potom zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Po zriedení etylacetátom sa táto zmes postupne premyje 5 %-ným vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, vodou a soľankou a potom sa usuší. Po odstránení použitého rozpúštádla sa získaný surový produkt prečistí cez silikagél použitím zmesi cyklohexán/etylacetát ako rozpúštádla.
31730/H D Ttoim
115 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ··
V prípade, že zvyšok D predstavuje aldehydickú skupinu, potom sa konverzia tejto skupiny na amínovú skupinu uskutočňuje použitím redukčnej aminácie. Na tieto účely sa medziprodukt získaný vyššie uvedeným postupom spracuje amínom v prítomnosti kyseliny octovej a metanolu. Po premiešaní pri teplote miestnosti, ktoré sa uskutočňuje počas 5 hodín, sa pridá hydrid kovu, ako je napríklad kyanobórhydrid sodný. Táto zmes sa potom premiešava cez noc a potom sa spracuje vodným 2 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Po odstránení väčšiny rozpúšťadla sa získaný zvyšok neutralizuje 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a potom sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou a usuší. Použité rozpúšťadlo sa odstráni a surový produkt sa prečistí na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a etylacetátu ako rozpúšťadla.
Podľa ďalšieho iného výhodného uskutočnenia podľa predmetného vynálezu sa zvyšok D v zlúčenine všeobecného vzorca (4), reprezentujúceho aminoskupinu, prevedie na štvorcový monoamid kyseliny, ktorý sa ďalej funkcionalizuje na zodpovedajúce diamidy štvorcovej kyseliny spracovaním s amínmi. Aminoskupina môže byť ďalej prevedená na 1,1-diaminonitroetylény spracovaním s vhodným alkylačným činidlom, vo výhodnom uskutočnení s 1,1ditiometyl-2-nitroetylénom, pričom v nasledujúcej fáze sa uskutoční konverzia s iným amínom. Aminoskupina môže byť okrem toho prevedená na 2,3diaminotiadiazoly spracovaním s vhodným alkylačným činidlom, vo výhodnom uskutočnení 3,4-bismetyltio-1,2,5-tiadiazol-1 -oxidom, pričom v nasledujúcej fáze sa uskutoční konverzia s iným amínom. Aminoskupinu je možné rovnako previesť na diaminokyanoguanidíny spracovaním s vhodným alkylačným činidlom, vo výhodnom uskutočnení s dimetylesterom kyseliny kyanimidoditiouhličitej, pričom v nasledujúcej fáze sa uskutoční konverzia s iným amínom. Tiomočoviny je možné previesť na heterocyklické látky, ako napríklad na benzimidazoly, cyklizáciou vhodnej tiomočoviny s desulfuračným činidlom, ako je napríklad HgO. Tiazoly je možné generovať alkyláciou s vhodným alkylačným činidlom, vo výhodnom uskutočnení sa použije 1,2dichlóretyletyler alebo 2-chlór-1,1-bisetoxyetán. Imidazoly je možné získať z ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·· • · · ··· · ·· • · · ··
31730/H D Ttorm
116 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · ··· · · · · · · • · · · · · ··· · · · «···· · · · ···· ·· ·· ·· ·· · tiomočovinových zlúčenín alkyláciou s jódmetánom, pričom potom nasleduje spracovanie s 1,1-dietoxy-2-aminoetánom a uzatvorenie reťazca sprostredkované kyselinou.
Zlúčeniny získané vyššie uvedenými postupmi je možné ďalej derivatizovať postupnou substitúciou dusíkových atómov prítomných na výhodných polohách uskutočňovanou pri príprave a/alebo konverzii získaných zlúčenín na voľné kyseliny a/alebo na svoje fyziologicky prijateľné soli. Vhodnými alkylačnými činidlami v tejto fáze sú reakčné činidlá bežne používané na tento účel, ktorými je možné substituovaný alebo nesubstituovaný alkylový zvyšok alebo cykloalkylový zvyšok, substituovaný alebo nesubstituovaný arylový zvyšok alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok naviazať na vhodný dusíkový atóm. Pokiaľ sa týka týchto substituentov výhodne naviazaných na zodpovedajúce dusíkové atómy, potom je možné odkázať na vyššie uvedený opis týkajúci sa zlúčenín podľa predmetného vynálezu. Vyššie uvedené reakcie a ich uskutočnenia sú bežne známe odborníkom pracujúcim v danom odbore, pričom tieto metódy sú detailne opisované v bežne známych publikáciách podľa doterajšieho stavu techniky, pozri napríklad publikácie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Esterové deriváty týchto zlúčenín podľa predmetného vynálezu je možné previesť na zodpovedajúce voľné karboxylové kyseliny bežným spôsobom, ako je napríklad bázická hydrolýza vodným roztokom hydroxidu sodného alebo roztokom hydroxidu lítneho v tetrahydrofuráne (THF) alebo dimetoxyetánom, pričom nasleduje okyslenie kyselinou octovou alebo vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej.
31730/H D t tom ··
117 «· ·· • · · · · • ·· · • · · · · • · · · ···· ·· • ···· • · · ·· • · « ·· • ··· · ·· • · ·· • 99··
V prípade potreby je možné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu previesť na ich fyziologicky prijateľné soli. Túto konverziu je možné previesť buď reakciou s organickou alebo anorganickou bázickou zlúčeninou, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu alebo hydroxid kovu alkalickej zeminy, ako je napríklad hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid lítny, hydroxid horečnatý alebo hydroxid vápenatý, pričom pomocou tejto reakcie sa koncová karboxylová skupina deprotonizuje a vytvorí sa zodpovedajúci karboxylát, alebo reakciou s organickou alebo anorganickou bázickou látkou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mandľová, kyselina olejová, kyselina linolová alebo kyselina ptoluénsulfónová, pričom pomocou tejto reakcie sa jeden alebo viac prítomných atómov dusíka protónuje.
Jednotlivé stupne prípravy podľa predmetného vynálezu, opísané vyššie, je možné previesť za normálnej atmosféry, to znamená na vzduchu, a bez použitia absolútnych, to znamená v podstate bezvodých, rozpúšťadiel.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu prejavujú veľmi dobrú antagonistickú účinnosť voči integrínovým receptorom, najmä voči avp3 Ονβδ receptoru. Táto skutočnosť predstavuje, že je možné tieto látky použiť vo farmaceutických prostriedkoch, najmä na liečenie a profylaxiu artériosklerózy, restenózy, osteolytických porúch, ako je napríklad osteoporóza, rakovina a oftalmické ochorenia. Okrem toho sú tieto zlúčeniny vhodné na redukovanie a inhibovanie angiogenézy a z toho vyplýva, že sú vhodné na profylaxiu a liečenie stavov a ochorení ako je napríklad rakovina a reumatoidná artritída.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné použiť ako zlúčeniny predstavujúce aktívnu zložku na prípravu farmaceutických prostriedkov proti vyššie uvedeným ochoreniam. Na tieto účely je možné tieto zlúčeniny previesť na bežne známe formulácie, ako sú napríklad tablety, potiahnuté tablety, aerosóly, pilulky, granuly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, pričom sa pri ich príprave používajú inertné, netoxické, farmaceutický prijateľné excipienty alebo rozpúšťadlá. Vo výhodnom uskutočnení sú tieto zlúčeniny podľa
31730/H D Tform
118 ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· ·· ·· ··· 9 9 9 · 99 9
9 9 9 9 999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 999 predmetného vynálezu v tomto prípade používané v takom množstve, že ich koncentrácia v konečnej zmesi je približne 0,5 % hmotnostného až 90 % hmotnostných, pričom táto koncentrácia je závislá, okrem iného od zodpovedajúcej indikácie farmaceutického prostriedku.
Tieto vyššie uvedené formulácie sa pripravia napríklad nastavením účinných zlúčenín rozpúšťadlami a/alebo excipientami, ktoré majú vyššie uvedené vlastnosti, pričom v prípade potreby je možné rovnako pridať emulgačné činidlo alebo dispergačné činidlo, a v prípade vody ako rozpúšťadla je možné v alternatívnom uskutočnení použiť prídavok organického rozpúšťadla.
Tieto farmaceutické prostriedky podľa predmetného vynálezu je možné aplikovať bežným spôsobom.
31730/H D Tfwm
119 • ·· · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ·· ·· · • · · · · · ·
• · ··
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predmetný vynález, to znamená zlúčeniny a postup ich prípravy a rovnako tak testy biologickej účinnosti, bude v ďalšom podrobnejšie ilustrovaný s pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia, pričom tieto príklady sú len ilustratívne v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah predmetného vynálezu.
V nasledujúcich príkladoch sú kvantitatívne údaje, pokiaľ nie je vyslovene uvedené inak, v percentách hmotnostných.
Všetky retenčné časy sú uvedené v minútach, pričom tieto hodnoty boli zistené metódou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) na RP kolóne (Eurospher 100, C18, vnútorný priemer 4 milimetre) pomocou UV absorpcie. Ako elučné činidlo bola použitá zmes 0,1 % acetonitrilu vo vode s nasledujúcim režimom: 0 minúta = 10 % acetonitrilu, 13 minút = 80 % acetonitrilu, 15 minút = 80 % acetonitrilu, 17 minút = 10 % acetonitrilu.
Hmotnostné analýzy boli uskutočnené použitím vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie spojenej s hmotnostnou spektroskopiou (HPLCMS), pričom bola použitá ionizačná metóda s elektrónovým sprejom (ESI).
Príklad 1
Všeobecná schéma syntézy pre metódu 1:
31730/H D t tam ·· ··
120
31730/H D Tfom
121
99 ·· ·· ··· • 999 · 9 · · 9 999 • 99 9 · 9 · ·99
999 9 999 9999
999 99»999 • 999 99 99 ·· ··9··
Príklad 1.1
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-propylureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylaminojpropánová
Podľa tohto postupu bolo použitých 1,2 g Wangovej polystyrénovej živice (Rapp-Polymere, Tubingen; náplň 1,08 mmol/g), ktorá bola napučaná v dimetylformamide (DMF). Použité rozpúšťadlo bolo prefiltrované za súčasného odsávania, na čo bol pridaný roztok obsahujúci 1,088 g kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluórfenylmetoxykarbonylamino)propánovej (kyselinové reakčné činidlo) v 20 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní uskutočnenom pri teplote miestnosti počas 15 minút bola takto získaná suspenzia spracovaná 345 μΙ pyridínu a 543 g 2,6-dichlórbenzoylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetánom.
Takto získaná živica bola potom spracovaná 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF) a táto zmes bola pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 10 minút. Potom bola táto zmes premytá trikrát dimetylformamidom (DMF), na čo bolo pridaných ďalších 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF). Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočnené počas 20 minút bola zmes premytá dimetylformamidom (DMF) a tetrahydrofuránom (THF). Takto pripravená živica bola spracovaná roztokom obsahujúcim 1,2 ml diizopropyletylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) a roztokom obsahujúcim 1,53 g 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu (sulfonylačné činidlo) v 10 ml tetrahydrofuránu (THF). Táto zmes bola pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá
31730/H D Tform
122 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· ··· ···· · · • · · · · · ··· · · · ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· dimetylformamidom (DMF), metanolom a tetrahydrofuránom (THF).
Táto živica bola potom suspendovaná v 7 ml xylénu, na čo bola spracovaná 1,08 g 3-nitrobenzénbórovej kyseliny (borová kyselina ako reakčné činidlo) a roztokom 1,37 g uhličitanu sodného v 6 ml vody, na čo bola pretrepávaná počas 5 minút pri teplote miestnosti. Potom bolo pridaných 227 mg chloridu bis(trifenylfosfán)paladnatého a 170 mg trifenylfosfánu a takto získaná zmes bola potom premiešavaná cez noc pri teplote 85 °C. Táto živica bola potom premytá zmesou tetrahydrofuránu a vody (THF/voda v pomere 1 : 1), 0,25 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Získaná živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim
5,4 g dihydrátu chloridu cínatého v 12 ml N-metylpyrolidónu (NMP) a táto zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Táto živica bola potom premytá N-metylpyrolidónom (NMP), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom.
Táto živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 564 μΙ diizopropyletylamínu v 13 ml tetrahydrofuránu (THF) v dichlórmetáne (v pomere 1 : 1) a roztokom obsahujúcim 3,13 g esteru kyseliny 4nitrofenylchlórmravčej v 13 ml tetrahydrofuránu (THF) v dichlórmetáne v pomere 1 : 1. Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočnené pri teplote miestnosti počas 45 minút, bola táto zmes premytá tetrahydrofuránom (THF) a dimetylformamidom (DMF), na čo bol pridaný roztok obsahujúci 1,07 g propylamínu (amínové reakčné činidlo) a 3,16 ml diizopropyletylamínu v 23 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočnené počas 2 hodín, bola táto živica premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Na oddelenie produktu bola táto živica pretrepávaná s 10 ml kyseliny trifluóroctovej (TFA) v dichlórmetáne, čo bolo uskutočnené počas 1 hodiny, potom bola táto zmes prefiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu a prečistený na silikagéli. Týmto spôsobom bolo pripravených 210 mg požadovanej titulnej zlúčeniny.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 524.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 10,4.
31730/H D t tom
123 ·· ·· ·· ·· ·· · • · « · · ·· · · · · · ··· ···· · · · ·· · · · ······ · · ···· ·· ·· ·· ·· ··· 1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,67 (s, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 4H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,93 (dd, 1H), J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,44 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,57 (tq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Príklad 1.2
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-benzylureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylaminojpropánová,
Podľa tohto postupu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-benzylureido)bifenyl-
4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino]propánová pripravená postupom podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že namiesto propylamínu bol ako amínové reakčné činidlo použitý benzylamín.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 572.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 11,0.
31730/H D Ttorm
124 ·· ·· ·· ·· ··· • ·· · · · · · · ·· · ··· · · e · · ·· • · · · · · ··· · · ·· ···· ·· ·· ·· ·····
Príklad 1.3
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-(2-pyrolidín-1-yl-etyl)ureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6trimetylbenzénsulfonylaminojpropánová
Podľa tohto postupu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-(2-pyrolidín-1 -yl-etyl)ureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino]propánová pripravená postupom podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že miesto propylamínu bol ako amínové reakčné činidlo použitý 2-pyrolidín-1 -yl-etylamín.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 579.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 8,3.
Príklad 1.4
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-2-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylaminojpropánová
31730/H D T form
125 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Podľa tohto postupu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-(pyridín-2-ylmetylureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino]propánová pripravená postupom podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že namiesto propylamínu bol ako amínové reakčné činidlo použitý 2-aminometylpyridín. Hmotnostná spektroskopia (ESI): 573.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 8,0.
Príklad 1.5
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-(pyridín-3-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylaminojpropánová
Podľa tohto uskutočnenia bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-(pyridín-3-ylmetylureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino]propánová pripravená postupom podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že namiesto propylamínu bol ako amínové reakčné činidlo použitý 3-aminometylpyridín. Hmotnostná spektroskopia (ESI): 573.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,9.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,92 (dd, 1 H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,09 (dd, 1 H. J =
4,6 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1 H, J = 10,2 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,02 (s, 3H).
31730/H D t tom
126 • ·· · • · · · · • · ·· • · ·· • ··· ·· ·· • ·· •· •· ··
Príklad 1.6
Kyselina (2R,S)-3-(3'-(3-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino]propánová
Podľa tohto postupu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-metylureido)bifenyl-4yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino]propánová pripravená postupom podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že namiesto propylamínu bol ako amínové reakčné činidlo použitý metylamín.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 496.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 9,4.
Príklad 1.7
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-(2-metylbutyl)ureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6trimetylbenzénsulfonylaminojpropánová o
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ···
127 • · · · · · ··· · · · · ····· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Podľa tohto postupu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-(2-metylbutyl)ureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino]propánová pripravená postupom podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že namiesto propylamínu bol ako amínové reakčné činidlo použitý 2-metylbutylamín.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 552.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 11,5.
Príklad 1.8
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-se/f-butylureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylaminojpropánová
Podľa tohto postupu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-sekbutylureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená postupom podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že namiesto propylamínu bol ako amínové reakčné činidlo použitý se/r-butylamín. Hmotnostná spektroskopia (ESI): 538.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 10,9.
1H-NMR (400 MHz, MeOH): δ = 7,68 (s, 1H), 7,31 (d, 3H), 7,25 (d, 1 H), 7,18 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,74 (dq, 1H), J = 6,6 Hz), 3,09 (dd, 1 H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,17 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
31730/H D T tom
128 ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· ···· • ·· ···· ·· · • · · · · · ··· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 1.9
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-izobutylureido)bifenyl-4-yl]-2-ä2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto postupu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-izobutylureido)bifenyl-
4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino]propánová pripravená postupom podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že namiesto propylamínu bol ako amínové reakčné činidlo použitý izobutylamín.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 538.
Retenčný čas (HPLC): R, = 11,0.
Príklad 1.10
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-4-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6trimetylbenzén-sulfonylamino)propánová
31730/H D Tform
129 ·· ·· ·· ·· Φ·· • · · · · · · ····· ··· · · · ···· • · · · · · ··· ·· · · • · · e ····· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Podľa tohto postupu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-4-ylureido)bifenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená postupom podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že namiesto propylamínu bol ako amínové reakčné činidlo použitý 4-aminopyridín.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 559.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 8,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,48 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,33 (d, 3H), 7,09 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 3,93 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J =
10,0 Hz, H-2), 3,11 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,81 (dd, 1H, J =
10,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,44 (s, 6H), 2,04 (s, 3H).
Príklad 1,11
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-3-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6trimetylbenzén-sulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-3-ylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená postupom podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že namiesto propylamínu bol ako amínové reakčné činidlo použitý 3-aminopyridín.
31730/H D T twm ·· ··
130
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 559.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 8,4.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ= 8,37 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,42 - 7,26 (m, 6H), 7,07 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,11 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,80 (dd, 1 H, J = 10,2 Hz, J = 13,6 Hz, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,03 (s, 3H).
Príklad 1.12
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-2-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6trimetylbenzén-sulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-2-ylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená postupom podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že namiesto propylamínu bol ako amínové reakčné činidlo použitý 2-aminopyridín.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 559.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 9,4.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ= 8,31 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,68 (s, 2H), 3,94 (dd, 1 H, J =
4,8 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,11 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, J = 14,0 Hz, H3a), 2,81 (dd, 1 H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,02 (s, 3H).
31730/H D Tform
131
·· ·· ·· ·· ··
• · • • · · • · • • •
• ·· • · • · • ·
• • • · · · ··· · • •
• • • · · • • ·
···· ·· ·· • · ·· •
Príklad 1.13
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-cyklopropylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2S)-3-[3'-(3cyklopropylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená postupom podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9fluórfenylmetoxykarbonylamino)-propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová a ako amínové reakčné činidlo bol použití cyklopropylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 522.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 10,4.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,72 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,92 (dd, 1 H, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,80 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,62 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 0,76 (m, 2H), 0,54 (m, 2H).
31730/H D Ttonn ·· • ·
132
Príklad 1.14
Kyselina (2R,S)-3-(3'-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]ureido}bifenyl-4-yl)-2-(2chlórbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-(3'-{3-[2-(1H-imidazol-4yl)etyl]ureido}bifenyl-4-yl)-2-(2-chlórbenzénsulfonylamino)-propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 2-chlórbenzénsulfonylchlorid namiesto
2,4,6-trimetylbenzénsulfonyichlorid a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2-(imidazol-4-yl)etylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 569.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,0.
Príklad 1.15
Kyselina (2RIS)-3-[3'-(3-pyridín-4-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2-chlórbenzénsulfonylamino)propánová
31730/H D Tform ·· • ·
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-4-ylmetylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2-chlórbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 2-chlórbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchlorid a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 4aminometylpyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 566.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,0.
Príklad 1.16
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-2-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2-chlórbenzénsulfonylamino)propánová
31730/H D Tform ·· • ·
134
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-2-ylmetylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2-chlórbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 2-chlórbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2aminometylpyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 566.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,0.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,67 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,92 (d, 1 H), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,70 (s, 1 H). 7,37 - 7,23 (m, 7H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,15 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,86 (dd, 1 H, J - 10,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b).
Príklad 1.17
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-4-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-(2-chlórbenzénsulfonylaminojpropánová
31730/H D Tform
135
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-4-ylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2-chlórbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 2-chlórbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 4aminopyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 552.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,7.
Príklad 1.18
Kyselina (2R,S)-3-(3'-(3-propylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2-chlórbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-propylureido)bifenyl-4yl]-2-chlórbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako sulfonačné činidlo bol použitý 2-chlórbenzénsulfonylchlorid trimetylbenzénsulfonylchloridu.
namiesto
2,4,631730/H D Tfcxm ·· ··
136 • · ·· • ·· • · ·· • ·· ···· ·· ···· • · ·· • · ·· * · ··· · • ·· ···· ·· •· •· •· •· ·· ·· ·
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 517.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 9,5.
Príklad 1.19
Kyselina (2R,S)-3-{3'-[3-(2-dimetylaminoetyl)ureido]bifenyl-4-yl}-2-(4chlórbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-{3'-[3-(2-dimetylaminoetyl)ureido]bifenyl-4-yl}-2-(4-chlórbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 4-chlórbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulŕonylchlorid a ako amínové reakčné činidlo bol použitý N,Ndimetyletyléndiamín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 546.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,3.
31730/H D Tform
137
Príklad 1.20
Kyselina (2R,S)-3-{3'-[3-(2-pyridín-2-yl-etyl)ureido]-bifenyl-4-yl}-2-(4chlórbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-{3'-[3-(2-pyridín-2-yl-etyl)ureido]bifenyl-4-yl}-2-(4-chlórbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 4-chlórbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchlorid a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2(pyridín-4-yl)etylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 580.
Retenčný čas (HPLC): R, = 7,3.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,70 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,93 (d, 1 H), 7,84 (dd, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,29 (d, 1 H), 7,22 (m, 4H), 4,08 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 9,6 Hz, H-2), 3,67 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,25 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,85 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b).
31730/H D T form ··
138
Príklad 1.21
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-4-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-(4-chlórbenzénsulfonylamino)propánová
Cl
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-2-ylmetylureido)bifenyl-4-yl]-2-(4-chlórbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 4-chlórbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchlorid a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 4aminometylpzrid9n namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 566.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,3.
Príklad 1.22
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-3-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-(4-chlórbenzénsulfonylamino)propánová
31730/H D T tom ·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· ·· •· •· •· •· ·· ···
139
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-3-ylmetylureido)bifenyl-4-yl]-2-(4-chlórbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 4-chlórbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchlorid a ako amínová reakčné činidlo bol použitý 3aminometylpyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 566.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,2.
Príklad 1.23
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-benzylureido)bifenyl-4-yl]-2-(4-chlórbenzénsulfonyl-
31730/H D Tform • ··
140
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-benzylureido)bifenyl-
4-yl]-2-(4-chlórbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 4-chlórbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchlorid a ako amínové reakčné činidlo bol použitý benzylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 565.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 10,4.
Príklad 1.24
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-propylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2,5-dichlórbenzénsulfonylamino)propánová
CI
HO.
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2S)-3-[3'-(3-propylureido)bifenyl-4yl]-2-(2,5-dichlórbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9fluorenylmetoxykarbonylamino)-propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxy-karbonylamino)propánovej a ako sulfonylačné činidlo bol použitý 2,5-dichlórbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu.
31730/H D t tom
141 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · t · · · · • · ··· ······ ·
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 551.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 10,2.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,77 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,37 - 7,11 (m, 9H),
4,16 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,19 (st, 2H, J = 7,0 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 13,4 Hz, H-3a), 2,84 (dd, 1 H, J = 10,6 Hz, J = 14,0 Hz, H3b), 1,58 (tq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
Príklad 1.25
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-2-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-benzyloxykarbonylamino-propánová
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-2-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-benzyloxykarbonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že ako karbamoylačné reakčné činidlo bol použitý benzylchlórmravčan namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2aminometylpyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 525.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,6.
31730/H D Ttorm
142
Príklad 1.26
Kyselina (2R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)ureido]bifenyl-4-yl}-2benzyloxykarbonylamino-propánová
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzimidazol-2yl)-ureido]bifenyl-4-yl)-2-benzyloxykarbonylamino-propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že ako karbamoylačné reakčné činidlo bol použitý benzylchlórmravčan namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2aminobenzimidazol namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 550.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 9,3.
Príklad 1.27
Kyselina (2R,S)-3-{3'-[3-(2-acetylaminoetyl)ureido]bifenyl-4-yl}-2benzyloxykarbonylamino-propánová
31730/H D T form ··
143
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2R,S)-3-{3'-[3-(2-acetylaminoetyl)ureido]bifenyl-4-yl}-2-benzyloxykarbonylamino-propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že ako karbamoylačné reakčné činidlo bol použitý benzylchlórmravčan namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý Nacetyletyléndiamín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 519.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 8,1.
Príklad 1.28
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-4-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-benzyloxykarbonylamino-propánová
31730/H D Tfom ·· ·· ·· • · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ·· ·· • ·· ·
144 • · · · · • · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-4-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-benzyloxykarbonylamino-propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9fluorenylmetoxy-karbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako karbamoylačné reakčné činidlo bol použitý benzylchlórmravčan namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bo použitý 4aminopyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 511.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 8,6.
’H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,48 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,48 - 7,20 (m, 12H), 5,07 (d, 1 H, J = 12,6 Hz), 5,01 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,4 Hz, H-2), 3,26 (dd, 1 H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,98 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b).
Príklad 1.29
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-cyklopropylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-ylsulfonylaminojpropánová
HO.
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· • · · · · ·· · • ·· · · · · • · · · · · ··· · • · · · · · • ·· · ·· ·· ··
145 •· •· •· •· ··
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2S)-3-[3'-(3cyklopropylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-yl-sulfonylamino]propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4(brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxy-karbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné činidlo bol použitý (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý cyklopropylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 554.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 9,1.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,78 - 7,18 (m, 8H), 4,32 (dd, 1H. J = 4,6 Hz, J = 9,2 Hz, H-2), 3,24 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,03 (m, 1H, J =
15,2 Hz), 2,94 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,65 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,59 (m, 1H), 2,28 (m, 1H, J = 18,2 Hz), 2,20 (m, 1H, J = 14,0 Hz), 2,03 (m, J = 7,8 Hz, J = 15,4 Hz), 1,97 (m, 1H), 1,84 (d, 1 H, J = 19,0 Hz), 1,58 (ddd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz, J = 14,4 Hz), 1,37 (m, 1H), 0,91 (s, 3H), 0,74 (m, 2H), 0,66 (s, 3H), 0,52 (m, 2H).
Príklad 1.30
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-propylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-ylsulfonylaminojpropánová
31730/H D T form ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ··
146 ·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· ···
Podľa tohto príkladu bola kyselina (2S)-3-[3’-(3-propylureido)bifenyl-4yl]-2-[(S)-gáfor-10-yl-sulfonylamino]propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9fluorenylmetoxykarbonyl-amino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenyl-metoxykarbonylamino)propánovej a ako sulfonylačné činidlo bol použitý (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 556.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 9,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,63 - 7,18 (m, 8H), 4,31 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,2 Hz, H-2), 3,24 (dd, 1 H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,16 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,02 (m, 1 H, J = 15,2 Hz), 2,93 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b),
2,65 (d, 1 H, J = 15,2 Hz), 2,28 (m, 1 H, J = 18,2 Hz), 2,20 (m, 1 H, J = 14,0 Hz), 2,03 (m, J = 7,8 Hz, J = 15,4 Hz), 1,96 (m, 1H), 1,84 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 1,58 (ddd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz, J = 14,4 Hz), 1,55 (tq, J = 7,8 Hz, J = 7,4 Hz),
1,37 (m, 1H), 0,95 (t, 3H, J = 7,8 Hz), 0,91 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
Príklad 1.31
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-3-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2-chlórbenzénsulfonylaminojpropánová
31730/H D Tform
147
Podľa tohto príkladu bola táto zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-3yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2-chlórbenzénsulfonylamino]propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné činidlo bol použitý 2-chlórbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 3aminometylpyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 566.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,72 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,39 - 7,26 (M, 7H), 7,19 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,10 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,15 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 13,5 Hz, H-3a),
2,87 (dd, 1 H, J = 10,0 Hz, J = 13,06 Hz, H-3b).
Príklad 1.32
Kyselina (2R,S)-3-(3'-ureidobifenyl-4-yl)-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová
31730/H D T form
148 ·· ·· ·· ·· ·· • ·· · ···· ·· • ·· · · · · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ··
Podľa tohto príkladu bola táto zlúčenina, kyselina (2R,S)-3-(3'-ureidobifenyl-4-yl)-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2,4-dimetoxybenzylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 482.
Retenčný čas (HPLC): R» = 8.8.
1H-NMR (400 MHz, MeOH): δ = 7,63 (s, 1 H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 3,87 (dd, 1 H, J = 4,2 Hz, J = 8,8 Hz, H-2), 3,09 (dd, 1 H, J = 4,4 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,83 (dd, 1 H, J = 13,8 Hz, J = 8,8 Hz, H- 3b), 2,47 (s, 6H), 2,06 (s, 3H).
Príklad 1.33
Kyselina (3R,S)-3-[3'-(3-pyridín-3-yl-metylureido)bifenyl-3-yl]-3-(4toluénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola táto zlúčenina, kyselina (3R,S)-3-(3 '-(3pyridín-3-yl-metylureido)bifenyl-3-yl]-3-(4-toluénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 1.1 s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (3R,S)-3-(431730/H D Tform
149
brómfenyl)-3-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné činidlo bol použitý 4-toluénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 3aminometylpyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 545.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 6,9.
1H-NMR (400 MHz, MeOH): δ = 8,83 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,02 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,34 (d, 1 H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H),
7,20 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,80 (dd, 1H, J = 7,60 Hz, H-3), 4,60 (s, 2H), 2,79 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,8 Hz, H-2a), 2,70 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b), 2,18 (s, 3H).
Príklad 1.34
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-izopropylureido)bifenyl-3-yl]-2-(2,416-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová
31730/H D t tom
150
Podľa tohto príkladu bola uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3-[3'-(3izopropylureido)bifenyl-3-yl]-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako amínové reakčné činidlo bol použitý izopropylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 524.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 10,5.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,68 (s, 1H), 7,30 (d, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 1 H), 7,05 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,44 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,20 (d, 6H).
Príklad 1.35
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-etylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3[3'-(3-etylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako amínové reakčné činidlo bol použitý etylamín namiesto propylamínu.
31730/H D T form
·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · • ·· 999· ·· • · • · • ·
151 • · · · · · ··· · • · · · · · • · • ·
···· ·· ·· ·· ·· • · ·
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 510.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 9,8.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,69 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2),
3,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1 H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J =
7,2 Hz).
Príklad 1.36
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-cyklopropylureido)-4'-metylbifenyM-yl]-2-(2,4,6trimetylbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3[3'-(3-cyklopropylureido)-4'-metylbifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako reakčné činidlo zodpovedajúce borovej kyseline bola použitá kyselina 4-metyl-3-nitrobenzénborová namiesto kyseliny 3nitrobenzénbórovej a ako amínové reakčné činidlo bol použitý etylamín namiesto propylamínu.
31730/H D T«orm ··
152 ·· ··
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 536.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 10,3.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,79 - 7,20 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (s, 2H),
3,92 (dd, 1 H, H-2), 3,08 (dd, 1H, H-3a), 2,78 (dd, 1H, H-3b), 2,62 (m, 1H), 2,43 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 0,78 (m, 2H), 0,56 (m, 2H).
Príklad 1.37
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-cyklopentylureido)-4'-metylbifenyl-4-yl]-2-(2,4,6trimetylbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3-[3'-(3cyklopentylureido)-4'-metylbifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako reakčné činidlo zodpovedajúce borovej kyseline bola použitá kyselina 4-metyl-3-nitrobenzénbórová namiesto kyseliny 3-nitrobenzénbórovej a ako amínové reakčné činidlo bol použitý cyklopentylamín namiesto propylamínu.
31730/H D Tform
·· ·· ·· • · · · · · • ·· · · ·· ·· • · · · • · · · • ·
153 • · · · · · • · · · · ··· · · · • · ·
···· ·· ·· ·· ·· • · ·
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 564.
Retenčnýčas (HPLC): Rt= 11,3.
’H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,93, (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J =
10,4 Hz, H-2), 3,08 (dd, 1 H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,78 (dd, 1H, J =
10,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
Príklad 1.38
Kyselina (2R, S)-3-[3 '-(3-propylureido)-4 '-metyIbifenyl-4-yl]-2-(2,4,6trimetylbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3[3'-(3-propylureido)-4’-metylbifenyl-4-yl]-2-(214,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako reakčné činidlo zodpovedajúce borovej kyseline bola použitá kyselina 4-metyl-3-nitrobenzénbórová namiesto kyseliny 3-nitrobenzénbórovej.
31730/H D T tam
154 ·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·♦
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 538.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 10,6.
’H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,87 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,91 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2),
3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,78 (dd, 1 H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (s, 3H),
1,58 ((dq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,6 Hz, J = 7,6 Hz).
Príklad 1.39
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-izopropylureido)bifenyl-3-yl]-2-(4-etylbenzénsulfonyl-
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3[3'-(3-izopropylureido)bifenyl-3-yl]-2-(4-etylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako sulfonačné činidlo bol použitý 4-metylbenzénsulfonylchlorid namiesto
2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý izopropylamín namiesto propylamínu.
31730/H D t tom
155 • · · · ···· ··· • ·· ···· · • · · · · · ··· · · ·
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 510.
Retenčný čas (HPLC): R, = 10,1.
’H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,97 - 7,12 (m, 12H), 4,03 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 9,2 Hz, H-2), 3,91 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,85 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,54 (q, 2H, J = 7,8 Hz),
1,19 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,12 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
Príklad 1.40
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-4-yl-ureido)-4’-metylbifenyl-4-yl]-2-(2-chlórbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3[3'-(3-pyridín-4-yl-ureido)-4'-metylbifenyl-4-yl]-2-(2-chlórbenzénsulfonylamino)-propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 2-chlórbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu, ako reakčné činidlo zodpovedajúce kyseline borovej bola použitá kyselina 4metyl-3-nitrobenzénbórová namiesto 3-nitrobenzénbórovej kyseliny a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 4-aminopyridín namiesto propylamínu.
3173Q/H D T form ·· ·· ·· ·· • · · ···· · • ·· · · · · ·
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 566.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,9.
’H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,48 (d, 2H), 7,96 (m, 3H), 7,82 (d, 1 H), 7,33 7,27 (m, 7H), 7,17 (d, 2H), 4,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,8 Hz, H-2), 3,15 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,87 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b),
2,38 (s, 3H).
Príklad 1.41
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-3-yl-ureido)-4'-metylbifenyl-4-yl]-2-(2,4,6trimetylbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3[3'-(3-pyridín-3-yl-ureido)-4'-metylbifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako reakčné činidlo zodpovedajúce kyseline borovej bola použitá kyselina 4-metyl-3-nitrobenzénbórová namiesto kyseliny 3nitrobenzénbórovej a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 3-aminopyridín namiesto propylamínu.
31730/H D T tom
157 • · ·
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 573.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 8,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 9,22 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,06 (d, 2H), 6,80 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J =
4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Príklad 1.42
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-3-yl-metylureido)-4'-metylbifenyl-4-yl]-2-chlórbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3[3'-(3-pyridín-3-yl-metylureido)-4'-metylbifenyl-4-yl]-2-chlórbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 2chlórbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu, ako reakčné činidlo zodpovedajúce kyseline borovej bola použitá kyselina 4-metyl-
3-nitrobenzénbórová namiesto kyseliny 3-nitrobenzénbórovej a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 3-aminometylpyridín namiesto propylamínu.
31730/H D Ttorm
158 ·· 99 ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ··· · · 9 · ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 580.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,4.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,73 (s, 1H), 8,625 (s, 1H), 8,37 (d, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,82 (m, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 7H), 7,13 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,8 Hz, H-2), 3,14 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a),
2,86 ( dd, 1 H, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,29 (s, 3H).
Príklad 1.43
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-etylureido)bifenyl-3-yl]-2-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3[3'-(3-etylureido)bifenyl-3-yl]-2-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 2,5-dimetylbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý etylamín namiesto propylamínu.
31730/H D T form ··
159 ··
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 496.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 9,4.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,70 - 6,95 (m, 11 H), 3,95 (dd, 1 H, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,25 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 3,09 (dd, 1 H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,82 (dd, 1 H, J = 10,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Príklad 1.44
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-benzylureido)bifenyl-3-yl]-2-(2,6dichlórbenzénsulfonyl-amino)propánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3[3'-(3-benzylureido)bifenyl-3-yl]-2-(2,6-dichlórbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 2,6-dimetylbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý benzylamín namiesto propylamínu.
31730/H D Tform
160
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 599.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 10,5.
’H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,69 - 7,07 (m, 16H), 4,42 (s, 2H), 4,28 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,20 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a),
2,83 (dd, 1 H, J = 10,8 Hz, J = 14,9 Hz, H-3b).
Príklad 1.45
Kyselina (2R,S)-3-[3’-(3-etylureido)bifenyl-3-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3[3'-(3-etylureido)bifenyl-3-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý metylsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínová reakčné činidlo bol použitý etylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 406 Retenčný čas (HPLC): R, = 6,8.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,27 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 8,8 Hz, H-2), 3,23 (q, 2H, J = 7,4), 3,21 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,96 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
31730/H D T tam
161 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
Príklad 1.46
Kyselina (2R,S)-3-{3'-[3-(2-metylbutyl)ureido]bifenyl-4-yl}-2-(2,6-dichlórbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto príkladu bola uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3-{3'-[3(2-metylbutyl)ureido]bifenyl-4-yl}-2-(2,6-dichlórbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý 2,6-dichlórbenzénsulfonylchlorid namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2-metylbutylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI):
Retenčný čas (HPLC): Rt = 10,9.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,64 (s, 1H), 7,35 - 7,09 (m, 10H), 4,29 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,20 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,18 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 15,4 Hz), 3,05 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,4 Hz),
2,84 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,58 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
31730/H D T form
162
Príklad 1.47
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-4-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-ylsulfonylaminojpropánová
Podľa tohto príkladu bola uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'-(3pyridín-4-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-yl-sulfonylamino]propánová pripravená rovnakým spôsobom, ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl-2(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné činidlo bol použitý (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 4aminopyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 577.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,9.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,49 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 5H), 4,33 (dd, 1 H, J = 4,8 Hz, J = 9,4 Hz, J = 9,4 Hz, H-2), 3,26 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, H-3a), 3,06 (d, 1 H, J = 15,2 Hz), 2,95 (dd, 1H, J = 9,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,68 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,29 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H). 1,98 (m, 2H),
1,85 (d, 1 H, J = 18,8 Hz), 1,60 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
31730/H D Ttorm
163 • · · · · · · · ··· • ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · ·
Príklad 1.48
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-izobutylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-ylsulfonylaminojpropánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-izobutylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-yl-sulfonylamino]propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R, S )-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné činidlo bol použitý (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý izobutylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 570. Retenčný čas (HPLC): Rt = 10,0.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,64 (s, 1H, 1 H'), 7,56 (d, 2H, 2H'), 7,29 (m, 2H, 2H ), 7,20 (m, 1H, 1H'). 4,33 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1 H'), 3,24 (d, 1H), 3,23 (d, 1H'), 3,15 (d, 1H), 3,05 (d, 1H ), 3,03 (d, 2H, 2H ), 2,95 (dd, 1 H), 2,93 (dd, 1 H'), 2,66 (d, 1H), 2,46 (d, 1H'), 2,25 (m, 2H, 2H'), 1,97 (m, 2H, 2H'), 1,84 (d, 1H), 1,83 (d, 1 H'), 1,78 (m, 1H, 1H'). 1,59 (m, 1 H), 1,50 (m, 1 H'), 1,35 (m, 2H, 2H'), 0,95 (d, 6H, 6H'), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H'), 0,67 (s, 3H), 0,64 (s, 3H').
31730/H D T form
164
·· • · • • ·· • · ·· • · ·· • · • · • · · ·· • · • · ··· ·· ·
e · • e • · · ·· • •
···· ·· • · ·· ·· ···
Príklad 1.49
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-etylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-ylsulfonylaminojpropánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3[3'-(3-etylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-yl-sulfonylamino]propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1 s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchlorid namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý etylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 542.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 8,9.
’H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,64 (s, 1H, 1H'), 7,56 (d, 2H, 2H'), 7,38 (m, 2H, 2H'), 7,29 (d, 2H, 2H'), 7,20 (m, 1H, 1H'), 4,32 (dd, 1H), 4,31 (dd, 1H'), 3,23 (m, 3H, 3H'), 3,15 (d, 1 H), 3,04 (d, 1 H'), 2,95 (dd, 1H), 2,92 (d, 1H'), 2,66 (d, 1 H), 2,47 (d, 1 H'), 2,25 (m, 2H, 2H’), 1,97 (m, 2H, 2H'), 1,84 (d, 1H), 1,83 (d, 1 H'), 1,60 (m, 1 H), 1,50 (m, 1 H'), 1,34 (m, 1H, 1 H'), 1,15 (t, 3H, 3H'), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H'), 0,67 (s, 3H), 0,64 (s, 3H').
31730/H D T form
165
·· • · • • • · ·· • · ·· • « • · • · · ·· • · • · ··· · ·· • · • · • · • ·· • •
···· ·· ·· ·· ···
Príklad 1.50
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-pyridín-4-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová
Podľa tohto príkladu bola uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3-[3'-(3pyridín-4-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako karbamoylačné činidlo bol použitý etylchloridmravčanu namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 4aminopyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 449.
Retenčný čas: Rt = 6,4.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,47 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (m, 1 H), 7,40 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,33 (d, 2H), 4,43 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,0 Hz, H-2), 4,03 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H3a), 2,98 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
31730/H D Tform
166
Príklad 1.51
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-propylureido)bifenyl-4-yl]-2-ureidopropánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-propylureido)bifenyl-4-yl]-2-ureidopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako močovinotvorné reakčné činidlo bol použitý 4-nitrofenylchlórmravčan a 2,4dimetoxybenzylamin namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu ako sulfonylačné činidlo.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 385.
Retenčný čas: Rt = 6,4.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,63 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 4,54 (m, 1H, H-2), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,16 (m, 1H, H-3a), 3,06 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 1,58 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, 7,0 Hz).
31730/H D Tform • ·
167
Príklad 1.52
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-cyklohexylureido)bifenyl-4-yl]-2-(3-cyklohexylureido)propánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3[3'-(3-cyklohexylureido)bifenyl-4-yl]-2-(3-cyklohexylureido)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako močovinotvorné reakčné činidlo bol použitý 4-nitrofenylchlórmravčan a cyklohexylamín namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu ako sulfonylačné činidlo a ako amínové reakčné činidlo bol použitý cyklohexylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 507.
Retenčný čas: Rt = 10,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 7,4 Hz, H-2), 3,58 (m, 1H), 3,42 (m, 1H),
3,17 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,02 -1,05 (m, 20H).
31730/H D Tform ·· • ·
168
Príklad 1.53
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-4-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-ylsulfonylaminojpropánová
Podľa tohto príkladu bola uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'-(3pyridín-4-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-ylsulfonylaminojpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné činidlo bol použitý (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchlorid namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 4-aminometylpyridín namiesto propylamínu.
31730/H D Tform
169
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 605.
Retenčný čas: Rt = 7,0.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,74 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H2), 3,22 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H, H-3b), 2,69 (d, 1H), 2,28 (m,
1H), 2,20 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
Príklad 1.54
Kyselina (2S)-3-[3'(3-pyridín-2-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-ylsulfonylaminojpropánová
HO.
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3[3'(3-pyridín-2-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-yl-sulfonylamino]propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonyl-amino)propánovej, ako
31730/H D T tom
170 ··
sulfonylačné činidlo bol použitý (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2aminopyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 591.
Retenčný čas: R, = 8,2.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,29 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 5H), 7,22 (dd, 1 H), 4,32 (dd, 1H, H-2),
3,26 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (d, 1H), 2,28 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,83 (d, 1 H), 1,59 (ddd, 1 H), 1,36 (m, 1 H), 0,93 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
Príklad 1.55
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-ylsulfonylaminojpropánová
31730/H D T tom
171
·· • · • ·· • · ·· ·· • · • · ·· • · • · ·· 9 9 • • • 9
• • · • · · ··· · • ·
···· • · ·· • · ·· • ·· • · ·· • ···
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-yl-sulfonylamino]propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová kyselina namiesto kyseliny (2R,S)-3(4-brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné činidlo bol použitý (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý metylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 528.
Retenčný čas: Rt = 8,3.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,38 (d, 2), 7,29 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1 H, H-3b), 2,77 (s, 3H), 2,67 (d, 1H), 2,29 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,85 (d, 1H), 1,60 (ddd, 1 H), 1,35 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
Príklad 1.56
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(3-fenylureido)bifenyl-4-yl]-2-(S)-gáfor-10-ylsulfonylaminojpropánová
31730/H D T tam
172 ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · ··· · · · · ♦ · • · · · · · ··· · · · ····· · · · ···· ·· ·· ·· ··
Podľa tohto príkladu bola uvedená zlúčenina kyselina (2R,S)-3-[3'-(3fenylureido)bifenyl-4-yl]-2-(S)-gáfor-10-yl-sulfonylamino]propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako sulfonylačné činidlo bol použitý (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý anilín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 590.
Retenčný čas: Rt = 10,5.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,72 (s, 1H, 1H'), 7,59 (d, 2H, 2H’), 7,47 -
7.22 (m, 9H, 9H'), 7,01 (m, 1H, 1H'), 4,33 (dd, 1H, H-2), 4,32 (dd, 1 H', H'-2),
3.23 (dd, 1H, H-3a), 3,22 (dd, 1H', H'-3a), 3,16 (d, 1H), 3,05 (d, 1H'), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1,94 (dd, 1H', H'-3b), 2,67 (d, 1 H). 2,48 (d, 1H’), 2,29 (m, 1H, 1 H'),
2,21 (m, 1H, 1H'), 2,00 (m, 1H, 1H'), 1,94 (m, 1H, 1H'), 1,85 (d, 1H), 1,84 (d, 1H'), 1,60 (ddd, 1H), 1,50 (dd, 1H'), 1,37 (m, 1H, 1H'), 0,93 (s, 3H), 0,91 (s, 3H'). 0.68 (s, 3H), 0,66 (s, 3H').
Príklad 1.57
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová
31730/H D Tfom ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · • ·· · ·· · ·········· 173 ······ ···· ·· ·· ··
Podľa tohto príkladu bola uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'-(3metylureido)bifenyl-4-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9fluorenylmetoxy-karbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné činidlo bol použitý metylsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý metylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 392.
Retenčný čas: Rt = 5,8.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,68 (s, 1 H), 7,57 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 1 H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H3b), 2,78 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
··
Príklad 1.58
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-propylureido)bifenyl-4-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-propylureido)bifenyl-4-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9
31730/H D Tform ···· ···· · · · ··· ···· · ·
174 · · · · · · ··· · · í
I · “ ······** ······ ·· ·· ·· · fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej a ako sulfonylačné činidlo bol použitý metylsulfonylchlorid namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 420.
Retenčný čas: Rt = 7,1.
’H NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3,17 (t, 2H), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (s, 3H), 1,56 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
Príklad 1.59
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-3-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-pyridín-3-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-231730/H D Tform
175 • · (9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné činidlo bol použitý etylchlórmravčan namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 3-aminometylpyridin namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 449.
Retenčný čas: Rt = 6,0.
Ή NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,78 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 4,57 (s, 2H),
4,41 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,31 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 1,18 (t, 3H).
Príklad 1.60
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-4-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová
31730/H D T form ··
176
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-pyridín-4-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklad 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné činidlo bol použitý etylchlórmravčan namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 4-aminometylpyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 449.
Retenčný čas: Rt = 5,3.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,72 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,34 - 7,21 (m, 5H), 4,64 (s, 2H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 1,20 (t, 3H).
Príklad 1.61
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-propylureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová
31730/H D Tform ··
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-propylureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej a ako karbamoylačné reakčné činidlo bol použitý etylchlórmravčan namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 414.
Retenčný čas: Rt = 8,5.
’H NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,65 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,03 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3,17 (t, 2H), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,57 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).
Príklad 1.62
Kyselina (2S)-3-[3’-(3-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová
31730/H D t tom ·· ·· ··
178 ·· ·· • · ·
• · · • ··· · · · • · · · · ·· ·· ··
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako karbamoylačné reakčné činidlo bol použitý etylchlórmravčan namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý metylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 386.
Retenčný čas: Rt = 6,7.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3,17 (t, 2H), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 2,78 (s, 3H), 1,18 (t, 3H).
Príklad 1.63
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-2-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-ylsulfonylaminopropánová
31730/H D T tom
179 a··· · · · · · ·· ··· e · · · ·· • a a · a · ··· · ·· a · a a a · ·· aeaa ·· ·· ·· ···
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-pyridín-2-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-yl-sulfonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné reakčné činidlo bolo použité (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchlorid namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2-aminometylpyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 605.
Retenčný čas: Rt = 6,9.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (m, 1H),
4,58 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,08 (d, 1H), 2,94 (dd, 1H), H-3b), 2,68 (d, 1 H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
Príklad 1.64
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-3-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-ylsulfonylaminojpropánová
31730/H D Tfom
180 • · ·
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-pyridín-3-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-yl-sulfonylamino]propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné reakčné činidlo bol použitý (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchlorid namiesto 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 3-aminometylpyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 605.
Retenčný čas: Rt = 6,7.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,67 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,23 (m, 1 H), 4,69 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,08 (d, 1H), 2,94 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (d, 1H), 2,28 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1 H), 1,59 (ddd, 1H), 1,38 (ddd, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
Príklad 1.65
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-4-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová
31730/H D T tom
181
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-pyridín-4-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako karbamoylačné reakčné činidlo bol použitý etylchlórmravčan namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 4aminopyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 449.
Retenčný čas: Rt = 6,0.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,49 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 4,43 (dd, 1H, H-2), 4,01 (q, 2H), 3,23 (dd, 1H, H3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (t, 3H).
Príklad 1.66
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-3-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová
31730/H D Ttarrn
182 ·· ·· • · · • ·· • · • · ···· ·· ·· ·· ·· • ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-pyridín-3-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako karbamoylačné reakčné činidlo bol použitý etylchlórmravčan namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 3aminopyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 449.
Retenčný čas: Rt = 6,0.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 9,18 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,45 - 7,29 (m, 5H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,03 (q, 2H), 3,26 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1,18 (t, 3H).
Príklad 1.67
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-2-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová
HO.
31730/H D t tom
183
···· ·· «· ·· ··
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3’(3-pyridín-2-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako karbamoylačné reakčné činidlo bol použitý etylchlórmravčan namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2aminopyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 449.
Retenčný čas: Rt = 6,6.
’H NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,31 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,24 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (t, 3H).
Príklad 1.68
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-2-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová
HO.
31730/H D T tom
184 ·· ·· ·· ···· ··· ···· ·· t·· ····99 • · · · · 9 999 999
9 9 9 9 9 99
999 99 99 9999
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina kyselina (2S)-3-[3r(3-pyridín-2-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-etyloxykarbonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako karbamoylačné reakčné činidlo bol použitý etylchlórmravčan namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2aminoetylpyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI):
Retenčný čas: Rt = 6,1.
’H NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,68 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 5H), 4,70 (s, 2H), 4,41 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,23 (dd, 1 H, H-3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (t, 3H).
Príklad 1.69
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-3-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová
3173Q/H D Thxm ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ···
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-pyridín-3-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné činidlo bol použitý metylsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 3aminometylpyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 469.
Retenčný čas: Rt = 4,5.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,79 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,50 (d, 1H), 7,96 (dd, 1 H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 5H), 4,58 (s, 2H), 4,27 (dd, 1H, H-2), 3,22 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 2,70 (s, 3H).
Príklad 1.70
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-2-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová
31730/H D Tform
186
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-pyridín-2-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné reakčné činidlo bol použitý metylsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2aminometylpyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 469.
Retenčný čas: Rt = 4,6.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,69 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,37 - 7,22 (m, 5H), 4,70 (s, 2H), 4,26 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1 H, H-3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 2,69 (s, 3H).
Príklad 1.71
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-3-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová
31730/H D Tform ·· ·· ·· ··
187 • ·· · • · · · · • · ···· ·· • · · ·· • · · ·· • · ··· · · • · ·· ·· ·· ··
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-pyridin-3-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9(fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné reakčné činidlo bol použitý metylsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 3aminopyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 455.
Retenčný čas: R, = 5,0.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 9,08 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,42 - 7,30 (m, 5H), 4,29 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H3a), 2,98 (dd, 1 H, H-3b), 2,70 (s, 3H).
Príklad 1.72
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-2-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová
HO.
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-pyridin-2-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-metylsulfonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako
31730/H D T form
188 ·· · • · · • ··
999999
999
9 99
9 9· • ··· ·· ·· • · · • ·
9 9 9
99 99 kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné reakčné činidlo pol použitý metylsulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2aminopyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 455.
Retenčný čas: Rt = 5,9.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,31 (d, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,60 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,42 - 7,23 (m, 6H), 7,12 (s, 1H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H3a), 2,98 (dd, 1H, H-3b), 2,70 (s, 3H).
Príklad 1.73
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-3-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-ylsulfonylamino]propánová
31730/H D T form ··
189 ·· ·· ···· · ·· · ··· ··· ···· ··
Φ · · · · 9 ··· 9 · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· 99 9
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-pyridín-3-yl-ureido)bifenyl-4-yl]-2-[(S)-gáfor-10-yl-sulfonylamino]propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako sulfonylačné reakčné činidlo bol použitý (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchlorid namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 3aminopyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 591.
Retenčnýčas: Rt = 7,1.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 9,21 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 5H), 4,33 (dd, 1H, H-2),
3,26 (dd, 1H, H-3a), 3,07 (d, 1H), 2,96 (d, 1H, H-3b), 2,69 (d, 1 H), 2,29 (m, 1H),
2,22 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,84 (d, 1H), 1,60 (ddd, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Príklad 1.74
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-se/c-butylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová
31730/H D Tform ··
190
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3'(3-sek-butylureido)bifenyl-4-yl]-2-(2,4,6trimetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-(9fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej a ako amínové reakčné činidlo bol použitý sek-butylamín namiesto propylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 538.
Retenčný čas: Rt = 10,6.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,67 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, H-2), 3,74 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H, H-3a), 2,79 (dd, 1H, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,17 (d, 3H), 0,97 (s, 3H).
Príklad 1.75
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-pyridín-2-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-benzyloxykarbonylamino)propánová
31730/H D Tform
191 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · * · · • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2S)-3-[3r(3-pyridín-2-yl-metylureido)bifenyl-4-yl]-2-benzyloxykarbonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 1.1, s tým rozdielom, že ako kyselinové reakčné činidlo bola použitá kyselina (2S)-3-(4-brómfenyl)-2(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánová namiesto kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej, ako karbamoylačné reakčné činidlo bol použitý benzylchlórmravčan namiesto 2,4,6trimetylbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2aminometylpyridín namiesto propylamínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 525.
Retenčný čas: Rt = 6,9.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,49 (d, 1 H). 7,84 - 7,18 (m, 16H), 5,07 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,32 (m, 1H, H-2), 3,25 (dd, 1 H. H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b).
Príklad 2
Všeobecná schéma postupu syntézy
31730/H D Tform
192
Príklad 2.1
Kyselina (2R,S)-3-(3'-{2-[2-(1H-imidazol-4-yl)etylamino]acetylamino}bifenyl-4yl)-(2-chlórbenzénsulfonylamino)propánová
31730/H D t tom ··
193
Podľa tohto postupu bolo použitých 1,2 g Wangovej polystyrénovej živice (Rapp-Polymere, Tubingen; náplň 1,08 mmol/g), ktorá bola napučaná v dimetylformamide (DMF). Použité rozpúšťadlo bolo prefiltrované za súčasného odsávania, načo bol pridaný roztok obsahujúci 1,088 g kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)-propánovej (kyselinové reakčné činidlo) v 20 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní uskutočňovanom pri teplote miestnosti počas 15 minút bola takto získaná suspenzia spracovaná 345 μΙ pyridínu a 543 g 2,6-dichlórbenzoylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetánom.
Takto získaná živica bola potom spracovaná 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF) a táto zmes bola pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 10 minút. Potom bola táto zmes premytá trikrát dimetylformamidom (DMF), načo bolo pridaných ďalších 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF). Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočnené počas 20 minút bola zmes premytá dimetylformamidom (DMF) a tetrahydrofuránom (THF). Takto pripravená živica bola spracovaná roztokom obsahujúcim 1,2 ml diizopropyletylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) a roztokom obsahujúcim 1,48 g 2-chlórbenzénsulfonylchloridu (sulfonylačné/ karbamoylačné reakčné činidlo) v 10 ml tetrahydrofuránu (THF). Táto zmes bola pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a tetrahydrofuránom (THF).
Táto živica bola potom suspendovaná v 7 ml xylénu, načo bola spracovaná 1,08 g kyseliny 3-nitrobenzénbórovej a roztokom obsahujúcim
1,37 g uhličitanu sodného v 6 ml vody, načo bola pretrepávaná počas 5 minút pri teplote miestnosti. Potom bolo pridaných 227 mg chloridu bis(trifenylfosfán)paladnatého a 170 mg trifenylfosfánu a takto získaná zmes bola potom premiešavaná cez noc pri teplote 85 °C. Táto živica bola potom premytá zmesou tetrahydrofuránu a vody (THF/voda v pomere 1:1), 0,25 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Získaná živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 5,4 g dihydrátu chloridu cínatého v
31730/H D Ttom>
194 ml N-metylpyrolidónu (NMP) a táto zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Táto živica bola potom premytá N-metylpyrolidónom (NMP), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom.
Táto živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 1,80 g kyseliny brómoctovej v 20 ml dimetylformamidu (DMF) a roztokom obsahujúcim
2,12 g diizopropylkarbodiimidu (DIC) v 5 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočnené pri teplote miestnosti počas 3 hodín, bola táto zmes prefiltrovaná pomocou odsávania a potom bola premytá dimetylformamidom (DMF). Táto živica bola potom znovu spracovaná roztokom obsahujúcim 1,80 g kyseliny brómoctovej v 20 ml dimetylformamidu (DMF) a roztokom obsahujúcim 2,12 g diizopropylkarbodiimidu (DIC) v 5 ml dimetylformamidu (DMF), načo bola táto zmes pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Táto zmes bola potom prefiltrovaná použitím odsávania a potom bola premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetanolom. Táto živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 2,02 g 2-(imidazol-5-yl)etylamínu (amínové reakčné činidlo) a 1,13 ml diizopropyletylamínu v 18 ml dimetylformamidu (DMF). Táto zmes bola potom premiešavaná cez noc a potom bola premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetánom. Za účelom oddelenia produktu bola táto živica pretrepávaná 10 ml kyseliny trifluóroctovej (TFA) a dichlórmetánu v pomere 1 : 1 počas 1 hodiny, načo bola táto zmes prefiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu a prečistený na silikagéli. Týmto spôsobom bolo pripravených 210 mg požadovanej titulnej zlúčeniny.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 583.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 6,1.
31730/H D T form
195
·· ·
Príklad 2.2
Kyselina (2R,S)-3-{3'-[2-pyridín-2-yl-etylamino)acetylamino]bifenyl-4-yl}-2-(4trifluórmetylbenzénsulfonylamino)propánová
HO
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3{3'-[2-pyridín-2-yl-etylamino)acetylamino]bifenyl-4-yl}-2-(4-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 2.1, s tým rozdielom, že ako sulfonylačné reakčné činidlo bol použitý
4-trifluórmetylbenzénsulfonylchlorid namiesto 2-chlórbenzénsulfonylchlorid a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2-(pyridín-2-yl)etylamínu namiesto 2(imidazol-5-yl)etylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 627.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,3.
Príklad 2.3
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(2-propylaminoacetylamino)bifenyl-4-yl]-2-(4-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)propánová
O.
HO o
31730/H D T form ·· ··
196
Podľa tohto príkladu bola uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3-[3'-(2propylaminoacetylamino)bifenyl-4-yl]-2-(4-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 2.1, s tým rozdielom, že ako sulfonylačné reakčné činidlo bol použitý 4trifluórmetylbenzénsulfonylchlorid namiesto 2-chlórbenzénsulfonylchloridu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 564.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 8,2.
1H NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 4,14 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz, H-2), 4,00 (s, 2H), 3,16 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,08 (t, 2H, J = 7,8), 2,87 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,78 (tq, 2H, J = 7,8 Hz), 1,06 (t, 3H), J = 7,6 Hz).
Príklad 2.4
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(2-cyklopropylaminoacetylamino)bifenyl-4-yl]-2benzyloxy-karbonylaminopropánová
31730/H D t tom
197
·· ·· ·· ·· ··
• · • • • e • · A
• ·· • • • · • A
e • • · • · ··· · • a
• • · • · • e a
···· ·· ·· ·· ··
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3[3'-(2-cyklopropylaminoacetylamino)bifenyl-4-yl]benzyloxykarbonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 2.1, s tým rozdielom, že ako karbamoylačné reakčné činidlo bol použitý benzylchlórmravčan namiesto 2-chlórbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý cyklopropylamín namiesto 2-(imidazol-5-yl)etylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 488.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,6.
Príklad 2.5
Kyselina (2R,S)-3-[3 '-(2-pyrolidín-1 -yl-acetylamino)bifenyl-4-yl]-2-benzyloxykarbonylaminopropánová
Podľa tohto príkladu bola uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-3-[3'-(2pyrolidín-1-yl-acetylamino)bifenyl-4-yl]-2-benzyloxykarbonylaminopropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 2.1, s tým rozdielom, že ako karbamoylačné reakčné činidlo bol použitý benzylchlórmravčan namiesto 2-chlórbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý pyrolidín namiesto 2-(imidazol-5-yl)-etylamínu.
31730/H D t tom
198 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 502.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,7.
Príklad 3
Všeobecná schéma postupu syntézy:
31730/H D t tam
199 • · ·
Príklad 3.1
Kyselina (2R,S)-3-(3’-guanidínbifenyl-4-yl)-2-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto postupu bolo použitých 1,2 g Wangovej polystyrénovej živice (Rapp-Polymere, Tubingen; náplň 1,08 mol/g), ktorá bola napučaná v dimetylŕormamide (DMF). Použité rozpúšťadlo bolo prefiltrované za súčasného odsávania, načo bol pridaný roztok obsahujúci 1,088 g kyseliny (2R,S)-3-(4brómfenyl)-2-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej v 20 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepani uskutočnenom pri teplote miestnosti počas 15 minút bola takto získaná suspenzia spracovaná 345 μΙ pyridinu a 543 g 2,6-dichlórbenzoylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetánom.
Takto získaná živica bola potom spracovaná 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF) a táto zmes bola pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 10 minút. Potom bola táto zmes premytá trikrát dimetylformamidom (DMF), načo bolo pridaných ďalších 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF). Po pretrepani, ktoré bolo uskutočnené počas 20 minút bola zmes premytá dimetylformamidom (DMF) a tetrahydrofuránom (THF). Takto pripravená živica bola spracovaná roztokom obsahujúcim 1,2 ml diizopropyletylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) a roztokom obsahujúcim 1,53 g 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu
31730/H D Ttorm ·· ··
200 (sulfonylačné/karbamoylačné reakčné činidlo) v 10 ml tetrahydrofuránu (THF). Táto zmes bola pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a tetrahydrofuránom (THF).
Táto živica bola potom suspendovaná v 7 ml xylénu, načo bola spracovaná 1,08 g kyseliny 3-nitrobenzénbórovej a roztokom obsahujúcim
1,37 g uhličitanu sodného v 6 ml vody, načo bola pretrepávaná počas 5 minút pri teplote miestnosti. Potom bolo pridaných 227 mg chloridu bis(trifenylfosfán)paladnatého a 170 mg trifenylfosfánu a takto získaná zmes bola potom premiešavaná cez noc pri teplote 85 °C. Táto živica bola potom premytá zmesou tetrahydrofuránu a vody (THF/voda v pomere 1:1), 0,25 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Získaná živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 5,4 g dihydrátu chloridu cínatého v 12 ml N-metylpyrolidónu (NMP) a táto zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Táto živica bola potom premytá N-metylpyrolidónom (NMP), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom.
Táto živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 900 μΙ diizopropyletylamínu v 9 ml dimetylformamidu (DMF), 1,5 g 1,3-bis(ŕercbutoxykarbonyl)-2-metyl-2-tiopseudomočoviny v 15 ml dimetylformamidu (DMF) v 1,77 g chloridu ortutnatého. Táto zmes bola potom pretrepávaná cez noc a získaná živica bola premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Za účelom oddelenia produktu bola táto živica pretrepávaná 10 ml kyseliny trifluóroctovej (TFA) a dichlórmetánom počas 1 hodiny, načo bola táto zmes prefiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu a prečistený na silikagéli. Týmto spôsobom bolo pripravených 52 mg požadovanej titulnej zlúčeniny.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 481.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,6.
31730/H D T form ··
201 • · • · · · • ·· • · · • · · ···· M • · •· •· •· •· ·· ·· • · • · • · · • · • · •· •· •· •· ··
Príklad 4
Všeobecná schéma syntézy pre metódu 4:
FPh3
31730/H D T form
Zlúčeniny, v ktorých A znamená tienylový kruh, je možné pripraviť analogickým spôsobom ako je vyššie uvedená všeobecná schéma syntézy pre metódu 4, avšak s použitím 5-brómtienyl-2-sulfonylchloridu ako východiskovej látky namiesto 3-brómbenzénsulfonylchloridu.
Príklad 4.1
Kyselina [3'-(3-pyridín-2-yl-metylureido)bifenyl-3-sulfonylamino]octová
202
Podľa tohto postupu bolo použitých 1,2 g Wangovej polystyrénovej živice (Rapp-Polymere, Tubinger; náplň 1,08 mol /g), ktorá bola napučaná v dimetylformamide (DMF). Použité rozpúšťadlo bolo prefiltrované za súčasného odsávania, načo bol pridaný roztok obsahujúci 771 mg Fmoc-glycínu (aminokyselinové reakčné činidlo) v 10 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní uskutočnenom pri teplote miestnosti počas 15 minút bola takto získaná suspenzia spracovaná 345 μΙ pyridínu a 543 mg 2,6dichlórbenzoylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetánom.
Takto získaná živica bola potom spracovaná 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF) a táto zmes bola pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 10 minút. Potom bola táto zmes premytá trikrát dimetylformamidom (DMF), načo bolo pridaných ďalších 15 ml 20 % roztoku
31730/H D Ttom
203
·· ·· ·· ·· ··
• · • • • · • · 4 ·
• ·· • · • · • •
• • • • · · ··· · • ·
• • • • · • • •
···· ·· ·· ·· ··
p i perí d í nu v dimetylformamide (DMF). Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočnené počas 20 minút bola zmes premytá dimetylformamidom (DMF) a tetrahydrofuránom (THF). Takto pripravená živica bola spracovaná roztokom obsahujúcim 452 ml diizopropyletylamínu v 5 ml tetrahydrofuránu (THF) a roztokom obsahujúcim 453 mg 3-benzénsulfonylchloridu v 5 ml tetrahydrofuránu (THF). Táto zmes bola pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a tetrahydrofuránom (THF).
Táto živica bola potom suspendovaná v 7 ml xylénu, načo bola spracovaná 1,08 g kyseliny 3-nitrobenzénbórovej a roztokom obsahujúcim
1,37 g uhličitanu sodného v 6 ml vody, načo bola pretrepávaná počas 5 minút pri teplote miestnosti. Potom bolo pridaných 227 mg chloridu bis(trifenylfosfán)paladnatého a 170 mg trifenylfosfánu a takto získaná zmes bola potom premiešavaná cez noc pri teplote 85 ’C. Táto živica bola potom premytá zmesou tetrahydrofuránu a vody (THF/voda v pomere 1:1), 0,25 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Získaná živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 5,4 g dihydrátu chloridu cínatého v 12 ml N-metylpyrolidónu (NMP) a táto zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Táto živica bola potom premytá N-metylpyrolidónom (NMP), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom.
Táto živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 564 μΙ diizopropyletylamínu v 13 ml tetrahydrofuránu (THF) v dichlórmetáne v pomere 1:1a roztokom 3,13 g 4-nitrofenylchlórmravčanu v 13 ml zmesi tetrahydrofuránu (THF) a dichlórmetánu v pomere 1:1. Táto zmes bola potom pretrepávaná počas 45 minút pri teplote miestnosti, načo bola premytá tetrahydrofuránom (THF) a dimetylformamidom (DMF), načo bol pridaný roztok obsahujúci 1,96 g 2-aminometylpyridínu (aminové reakčné činidlo) a 3,16 ml diizopropyletylamínu v 23 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočnené počas 2 hodín, bola táto živica premytá dimetylformamidom
31730/H D Ttorm ·· ·· • · · ··
204 ···· ·· ·· ·· (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Za účelom oddelenia produktu bola táto živica pretrepávaná 10 ml kyseliny trifluóroctovej (TFA) a dichlórmetánu počas 1 hodiny, načo bola táto zmes prefiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu a prečistený na silikagéli. Týmto spôsobom bolo pripravených 210 mg požadovanej titulnej zlúčeniny.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 441.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 5,3.
’H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,59 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,41 (m, 2H),
7,32 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,74 (s, 2H).
Príklad 4.2
Kyselina [3'-(3-pyridín-3-yl-metylureido)bifenyl-3-sulfonylamino]octová
HO
Podľa tohto príkladu bola táto vyššie uvedená zlúčenina, kyselina [3'-(3pyridin-3-yl-metylureido)bifenyl-3-sulfonylamino]octová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 4.1, s tým rozdielom, že ako amínové reakčné činidlo bol použitý 3-aminometylpyridín namiesto 3-aminometylpyridín.
31730/H D Tform
205 ·· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ·· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · ·
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 441.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 5,3.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,65 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 4,50 (s, 2H),
3,74 (s, 2H).
Príklad 4.3
Kyselina (2R.S) -2-{3 '-[3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)ureido]bifenyl-3sulfonylamino}-3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola táto vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-2-{3'-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)ureido]bifenyl-3-sulfonylamino}-3fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 4.1, s tým rozdielom, že ako amínové reakčné činidlo bol použitý D,L-Fmocfenylalanin namiesto 2-aminometylpyridínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 556.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 8,9.
31730/H D Tform
Príklad 4.4 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ···
206 • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Kyselina (3R, S)-3-[4-metoxy-3 '-(3-propylureido)bifenyl-3-sulfonylamino]-3fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola táto vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (3R,S)-3-[4-metoxy-3'-(3-propylureido)bifenyl-3-sulfonylamino]-3fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 4.1, s tým rozdielom, že ako aminokyselinové reakčné činidlo bol použitý D,L-Fmocfenylalanín namiesto Fmoc-glycínu, ako sulfonačného činidlo bol použitý 5bróm-2-metoxybenzénsulfonylchlorid namiesto 3-brómbenzénsulfonylchloridu a ako aminačné činidlo bol použitý propylamín namiesto 2-aminometylpyridínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 512.
Retenčný čas (HPLC): R» = 8,7.
1H-NMR (400 MHz, MeOH): δ = 7,83 (s, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,13 (m, 1 H), 7,03 (m, 5H), 6,84 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3),
3,78 (s, 3H), 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (dd, 1H J = 7,2 Hz, J = 15,8 Hz, H2a), 2,73 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,8 Hz, H-2b), 1,57 (dq, 2H, J = 7,2 Hz), 097 (t, 3H, J = 7,6 Hz),
31730/H D Tform
207
Príklad 4.5
Kyselina (3R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)ureido]bifenyl-3-sulfonylamino}-
3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola táto vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (3R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-ureido]bifenyl-3-sulfonylamino}-3-fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 4.1, s tým rozdielom, že ako aminokyselinové reakčné činidlo bol použitý D.L-Fmoc-βfenylalanín namiesto Fmoc-glycínu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 1 H-benzimidazol-2-yl-amín namiesto 2-aminometylpyridínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 556.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 8,4.
1H-NMR (400 MHz, MeOH): δ = 7,88 - 7,00 (m, 17H), 4,83 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, H-3), 2,79 (dd, 1H, J = 7,04 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,68 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b).
31730/H D T form
208 ·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ·· ··· · · · · · · • · · · · · ··· · · ·
Príklad 4.6
Kyselina (3R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)ureido]bifenyl-4-sulfonylamino}-
3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola táto vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (3R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzimidazol-2-yl(ureido]bifenyl-4-sulfonylamino}-3fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 4.1, s tým rozdielom, že ako aminokyselinové reakčné činidlo bol použitý D,L-Fmocβ-fenylalanín namiesto Fmoc-glycínu, ako sulfonylačné reakčné činidlo bol použitý 4-brómbenzénsulfonylchlorid namiesto 3-brómbenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 1H-benzimidazol-2-yl-amín namiesto 2-aminometylpyridínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 556.
Retenôný čas (HPLC): Rt = 8,4.
1H-NMR (400 MHz, MeOH): δ = 7,78 - 7,06 (m, 17H), 4,81 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, H-3), 2,80 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,69 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J =
15,6 Hz, H-2b).
31730/H D Ttorm
209 ·· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · · ···· • ·· · · · · ··« • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 4.7
Kyselina (3R,S)-3-[3'-(3-propylureido)bifenyl-4-sulfonylamino]3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola táto vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (3R,S)-3-[3'-(3-propylureido)bifenyl-4-sulfonylamino]3-fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 4.1, s tým rozdielom, že ako aminokyselinové reakčné činidlo bol použitý D,L-Fmoc-3-fenylalanín namiesto Fmoc-glycínu, ako sulfonylačné reakčné činidlo bol použitý 4brómbenzénsulfonylchlorid namiesto 3-brómbenzénsulfonylchlorida ako amínové reakčné činidlo bol použitý propylamín namiesto 2aminometylpyridínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 482.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 8,7.
1H-NMR (400 MHz, MeOH): δ = 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,09 (s, 5H), 4,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, H-3), 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,4 Hz, H-2a), 2,67 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J =15,4 Hz, H-2b), 1,57 (tq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
31730/H D Tfonm
210 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· *··
Príklad 4.8
Kyselina (2R,S)-2-[4-metoxy-3'-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)ureido]bifenyl-3sulfonylamino}-3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola táto vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-2-{4-metoxy-3'-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-ureido]bifenyl-3sulfonylamino}-3-fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 4.1, s tým rozdielom, že ako aminokyselinové reakčné činidlo bol použitý D.L-Fmoc-fenylalanín namiesto Fmoc-glycínu, ako sulfonylačné reakčné činidlo bol použitý 5-bróm-2-metoxybenzénsulfonylchlorid namiesto 3brómbenzén-sulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 1Hbenzimidazol-2-yl-amín namiesto 2-aminometylpyridínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 586.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 8,6.
’H-NMR (400 MHz, MeOH): δ = 8,00 - 7,10 Mm, 16H), 4,19 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 8,0 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1 H, J = 5,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,96 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 15,0 Hz, H-3b).
31730/H D t tam
Príklad 4.9
211 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • ·· ···· · · • · ··· ······ · ······ ·· ·· *·· ·
Kyselina (2R,S)-2-[4-metoxy-3'-(3-pridín-3-yl-metylureido)bifenyl-3sulfonylamino]-3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola táto vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-2-[4-metoxy-3'-(3-pyridín-3-yl-metylureido)bifenyl-3-sulfonylamino]-3fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 4.1, s tým rozdielom, že ako aminokyselinové reakčné činidlo bol použitý D,L-Fmocβ-fenylalanín namiesto Fmoc-glycínu, ako sulfonylačné reakčné činidlo bol použitý 4-brómbenzénsulfonylchlorid namiesto 5-bróm-2-metoxybenzénsulfonylchloridu a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 3-aminometylpyridín namiesto 2-aminometylpyridínu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 561.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 6,5.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,74 (s, 1H), 8,64 (s, 1 H), 8,37 (d, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,86 (d, 1H),
4,71 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3), 4,56 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,89 (dd, 1 H, J = 7,2 Hz, J = 16,0 Hz, H-2a), 2,73 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 16,0 Hz, H-2b).
31730/H D T form
212
Príklad 5
Všeobecná schéma postupu syntézy:
31730/H D Tform ·· ·· ·· • · · · · · · • ·· · · · ·· ·· ··
213 • · · ··· · · · ···· ·· ·· • · · ·· ··
Príklad 5.1
Kyselina (3R,S)-3-[3'-(2-imidazol-3-yl-acetylamino)bifenyl-3-yl]-3-(2,4,6trimetylbenzénsulfonylamino)propánová
HO
Podľa tohto postupu bolo použitých 1,2 g Wangovej polystyrénovej živice (Rapp-Polymere, Tubingen; náplň 1,08 mol/g), ktorá bola napučaná v dimetylformamide (DMF). Použité rozpúšťadlo bolo prefiltrované za súčasného odsávania, načo bol pridaný roztok obsahujúci 1,088 g kyseliny (3R,S)-3-(4brómfenyl)-3-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej v 20 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní pri teplote miestnosti počas 15 minút bola takto získaná suspenzia spracovaná 345 μΙ pyridínu a 543 mg 2,6dichlórbenzoylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetánom.
Takto získaná živica bola potom spracovaná 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF) a táto zmes bola pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 10 minút. Potom bola táto zmes premytá trikrát dimetylformamidom (DMF), načo bolo pridaných ďalších 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF). Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočnené počas 20 minút bola zmes premytá dimetylformamidom (DMF) a
31730/H D T form
214 • ·· · · · · · · • · · · · · ··· · · · tetrahydrofuránom (THF). Takto pripravená živica bola spracovaná roztokom obsahujúcim 1,2 ml diizopropyletylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) a roztokom obsahujúcim 1,53 g 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu (sulfonylačné/karbamoylačné reakčné činidlo) v 10 ml tetrahydrofuránu (THF). Táto zmes bola pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a tetrahydrofuránom (THF).
Táto živica bola potom suspendovaná v 7 ml xylénu, načo bola spracovaná 1,08 g kyseliny 3-nitrobenzénbórovej a roztokom obsahujúcim 1,37 g uhličitanu sodného v 6 ml vody, načo bola pretrepávaná počas 5 minút pri teplote miestnosti. Potom bolo pridaných 227 mg chloridu bis(trifenylfosfán)paladnatého a 170 mg trifenylfosfánu a takto získaná zmes bola potom premiešavaná cez noc pri teplote 85 °C. Táto živica bola potom premytá zmesou tetrahydrofuránu a vody (THF/voda v pomere 1:1), 0,25 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Získaná živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 5,4 g dihydrátu chloridu cínatého v 12 ml N-metylpyrolidónu (NMP) a táto zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Táto živica bola potom premytá N-metylpyrolidónom (NMP), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom.
Táto živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 1,80 g kyseliny brómoctovej v 20 ml dimetylformamidu (DMF) a roztokom obsahujúcim
2,12 g diizopropylkarbodiimidu v 5 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočňované pri teplote miestnosti počas 3 hodín, bola táto zmes prefiltrovaná pomocou odsávania a potom bola premytá dimetylformamidom (DMF). Táto živica bola potom znovu spracovaná roztokom obsahujúcim 1,80 g kyseliny brómoctovej v 20 ml dimetylformamidu (DMF) a roztokom obsahujúcim
2,12 g diizopropylkarbodiimidu (DIC) v 5 ml dimetylformamidu (DMF), načo bola táto zmes pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Táto zmes
31730/H D Tform
215 bola potom prefiltrovaná použitím odsávania a potom bola premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetánom. Táto živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 1,24 g imidazolu a 1,13 ml diizopropyletylamínu v 18 ml dimetylformamidu (DMF). Táto zmes bola potom premiešavaná cez noc a potom bola premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetánom. Za účelom oddelenia produktu bola táto živica pretrepávaná 10 ml kyseliny trifluóroctovej (TFA) a dichlórmetánu v pomere 1 : 1 počas 1 hodiny, načo bola táto zmes prefiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu a prečistený na silikagéli. Týmto spôsobom bolo pripravených 210 mg požadovanej titulnej zlúčeniny.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 547.
Retenčný čas (HPLC): Rt=7.8.
31730/H D Tform ··
216
Príklad 6
Všeobecná schéma postupu syntézy pre metódu 6:
31730/H D Tform ·· • ·
217 • · ·· ··· ·· ··
Príklad 6.1
Kyselina N-( 1 -metyl-3-fenylpropyl)-{3'-[3-(2-metoxyetyl)ureido]bifenyl-1 -metyl-
3-karbonylamino}octová
HO
Podľa tohto postupu bolo použitých 1,2 g Wangovej polystyrénovej živice (Rapp-Polymere, Tubingen; náplň 1,08 mol/g), ktorá bola napučaná v dimetylformamide (DMF). Použité rozpúšťadlo bolo prefiltrované za súčasného odsávania, načo bol pridaný roztok obsahujúci 360 mg kyseliny brómoctovej (kyselinové reakčné činidlo) v 8 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočnené pri teplote miestnosti počas 15 minút, bola získaná suspenzia spracovaná 345 μΙ pyridínu a 543 mg 2,6-dichlórbenzoylchloridu. Táto zmes bola potom prefiltrovaná za pomoci odsávania a získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF). Potom bolo pridaných ďalších 360 mg kyseliny brómoctovej (kyselinové reakčné činidlo) v 8 ml dimetylformamidu (DMF), načo bola táto zmes pretrepávaná počas 15 minút a získaná suspenzia bola spracovaná 345 μΙ pyridínu a 543 mg dichlórbenzoylchloridu a potom bola táto zmes pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Táto živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetánom.
Táto živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 2,24 g 1fenyl-3-butylamínu (amínové reakčné činidlo) v 7,5 ml dimetylsulfoxidu (DMSO) a táto zmes bola potom pretrepávaná cez noc. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom.
31730/H D t tom
218 ··· · · · · ·· • · · · · ······ · ····· · « · ···· ·· .· ·· ,,
Táto živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 2,6 ml diizopropylkarbodiimidu v 5 ml dimetylformamidu (DMF) a roztokom obsahujúcim 2,79 g 3-bróm-4-metylbenzoovej kyseliny (acylačné/sulfonylačné reakčné činidlo) v 18 ml dimetylformamidu (DMF). Táto zmes bola potom pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Získaná živica bola potom prefiltrovaná pomocou odsávania, načo bola premytá dimetylformamidom (DMF) a potom bola znovu spracovaná roztokom obsahujúcim 2,6 ml diizopropylkarbodiimidu v 5 ml dimetylformamidu (DMF) a roztokom obsahujúcim 2,79 g 3-bróm-4-metylbenzoovej kyseliny v 18 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepávaní tohto roztoku pri teplote miestnosti, ktoré bolo uskutočnené počas 3 hodín, bola získaná živica premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetánom.
Táto živica bola potom suspendovaná v 8 ml xylénu, načo bola spracovaná 1,73 g kyseliny 3-nitrobenzénbórovej (reakčné činidlo zodpovedajúce borovej kyseline) a roztokom obsahujúcim 2,2 g uhličitanu sodného v 9 ml vody, načo bola pretrepávaná počas 5 minút pri teplote miestnosti. Potom bolo pridaných 227 mg chloridu bis(trifenylfosfán)paladnatého a 170 mg trifenylfosfánu a takto získaná zmes bola potom premiešavaná cez noc pri teplote 85 ’C. Táto živica bola potom premytá zmesou tetrahydrofuránu a vody (THF/voda v pomere 1:1), 0,25 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Získaná živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 5,4 g dihydrátu chloridu cínatého v 12 ml N-metylpyrolidónu (NMP) a táto zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Táto živica bola potom premytá N-metylpyrolidónom (NMP), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom.
31730/H D Ttorm
219 • · · · · j ···· ·· ·· ,,
Získaná živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 564 μΙ diizopropyletylamínu v 13 ml tetrahydrofúránu (THF) v dichlórmetáne v pomere 1:1a roztokom obsahujúcim 3,13 g 4-nitrofenylchlórmravčanu v 13 ml tetrahydrofúránu (THF) v dichlórmetáne v pomere 1 : 1. Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočňované pri teplote miestnosti počas 45 minút, bola táto zmes premytá tetrahydrofuránom (THF) a dimetylformamidom (DMF) a roztokom obsahujúcim 1,17 g 2-metoxyetylamínu (amínové reakčné činidlo na prípravu močoviny) a potom bolo pridaných 2,7 ml diizopropyletylamínu v 20 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočnené počas 2 hodín, bola získaná živica premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Za účelom oddelenia produktu bola táto živica pretrepávaná 10 ml kyseliny trifluóroctovej (TFA) a dichlórmetánu počas 1 hodiny, načo bola táto zmes prefiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu a prečistený na silikagéli. Týmto spôsobom bolo pripravených 200 mg požadovanej titulnej zlúčeniny.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 518.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 7,8.
31730/H D T tam
220
Príklad 7
Všeobecná schéma syntézy pre metódu 7:
31730/H D T form ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ···
221 • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 7.1
Kyselina (2R,S)-3-[3'-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl-amino)bifenyl-4-yl]-2(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)propánová
Podľa tohto postupu bolo použitých 1,2 g Wangovej polystyrénovej živice (Rapp-Polymere, Tubingen; náplň 1,08 mol/g), ktorá bola napučaná v dimetylformamide (DMF). Použité rozpúšťadlo bolo prefiltrované za súčasného odsávania, načo bol pridaný roztok obsahujúci 1,088 g (2R,S)-3-(4-brómfenyl)-
3-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)propánovej kyseliny (kyselinové reakčné činidlo) v 20 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní uskutočnenom pri teplote miestnosti počas 15 minút bola takto získaná suspenzia spracovaná 345 μΙ pyridínu a 543 mg 2,6-dichlórbenzoylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetánom.
Takto získaná živica bola potom spracovaná 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF) a táto zmes bola pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 10 minút. Potom bola táto zmes premytá trikrát dimetylformamidom (DMF), načo bolo pridaných ďalších 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF). Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočnené počas 20 minút, bola zmes premytá dimetylformamidom (DMF) a tetrahydrofuránom (THF). Takto pripravená živica bola spracovaná roztokom
31730/H D Tfoon
222 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · · · · · • · ··· ······ · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· · obsahujúcim 1,2 ml diizopropyletylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) a roztokom obsahujúcim 1,53 g 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu (sulfonylačné/karbamoylačné reakčné činidlo) v 10 ml tetrahydrofuránu (THF). Táto zmes bola pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a tetrahydrofuránom (THF).
Táto živica bola potom suspendovaná v 7 ml xylénu, načo bola spracovaná 1,08 g kyseliny 3-nitrobenzénbórovej a roztokom obsahujúcim 1,37 g uhličitanu sodného v 6 ml vody, načo bola pretrepávaná počas 5 minút pri teplote miestnosti. Potom bolo pridaných 227 mg chloridu bis(trifenylfosfán)paladnatého a 170 mg trifenylfosfánu a takto získaná zmes bola potom premiešavaná cez noc pri teplote 85 °C. Táto živica bola potom premytá zmesou tetrahydrofuránu a vody (THF/voda v pomere 1:1), 0,25 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Získaná živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 5,4 g dihydrátu chloridu cínatého v 12 ml N-metylpyrolidónu (NMP) a táto zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Táto živica bola potom premytá N-metylpyrolidónom (NMP), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom.
Získaná živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 1,13 ml diizopropyletylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) a roztokom obsahujúcim 400 μΙ tiofosgénu v 10 ml tetrahydrofuránu (THF), pričom táto zmes bola pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Takto získaná živica bola potom prefiltrovaná za pomoci odsávania, premytá tetrahydrofuránom (THF), načo bol pridaný roztok 1,5 ml etanolu v 14 ml dioxánu a táto zmes bola potom premiešavaná počas 4 hodín pri teplote 70 °C. Táto živica bola potom prefiltrovaná za odsávania, premytá dimetylformamidom (DMF) a spracovaná roztokom obsahujúcim 1,17 g etyléndiamínu v 20 ml dimetylformamidu (DMF). Táto suspenzia bola potom premiešavaná cez noc pri teplote 70 °C. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Za účelom oddelenia produktu bola táto živica pretrepávaná 10 ml kyseliny trifluóroctovej (TFA) a dichlórmetánu počas 1 hodiny, načo bola táto zmes prefiltrovaná a filtrát bol
31730/H D Tform
223 ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· ···· • ·· ···· A · · • · · · · · ··· · · A · • · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··· skoncentrovaný vo vákuu a prečistený na silikagéli. Týmto spôsobom bolo pripravených 70 mg požadovanej titulnej zlúčeniny.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 507.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 8,0.
Príklad 8
Všeobecná schéma syntézy pre metódu 8:
x = 0..1 y = 0,1
31730/H D Tform
224 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 8.1
Kyselina (3R,S)-3-(3'-{[(1H-benzimidazol-2-yl-metyl)amino]metyl}bifenyl-3sulfonylamino)-3-sulfonylamino)-3-fenylpropánová
Podľa tohto postupu bolo použitých 1,2 g Wangovej polystyrénovej živice (Rapp-Polymere, Tubingen; náplň 1,08 mol/g), ktorá bola napučaná v dimetylformamide (DMF). Použité rozpúšťadlo bolo prefiltrované za súčasného odsávania, načo bol pridaný roztok obsahujúci 904 mg (3R,S)-3-(9fluorenylmetoxykarbonylamino)-3-fenylpropánovej kyseliny (aminokyselinové reakčné činidlo) v 9 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepani uskutočnenom pri teplote miestnosti počas 15 minút bola takto získaná suspenzia spracovaná 345 μΙ pyridinu a 543 mg 2,6-dichlórbenzoylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetánom.
Takto získaná živica bola potom spracovaná 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF) a táto zmes bola pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 10 minút. Potom bola táto zmes premytá trikrát dimetylformamidom (DMF), načo bolo pridaných ďalších 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF). Po pretrepani, ktoré bolo uskutočnené počas 20 minút, bola zmes premytá dimetylformamidom (DMF) a tetrahydrofuránom (THF). Takto pripravená živica bola spracovaná roztokom obsahujúcim 452 ml diizopropyletylamínu v 5 ml tetrahydrofuránu (THF) a roztokom obsahujúcim 431 mg 3-brómbenzénsulfonylchloridu v 5 ml tetrahydrofuránu. Táto zmes bola pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti.
31730/H D Tfonn
225 • · · · ···· ··· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · ·
Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a tetrahydrofuránom (THF).
Táto živica bola potom suspendovaná v 9 ml xylénu, načo bola spracovaná 1,55 g 3-formylbenzénbórovej kyseliny (reakčné činidlo zodpovedajúce kyseline borovej) a roztokom obsahujúcim 2,2 g uhličitanu sodného v 9 ml vody, načo bola táto zmes pretrepávaná počas 5 minút pri teplote miestnosti. Potom bolo pridaných 227 mg chloridu bis(trifenylfosfán)paladnatého a 170 mg trifenylfosfánu a takto získaná zmes bola potom premiešavaná cez noc pri teplote 85 °C. Táto živica bola potom premytá zmesou tetrahydrofuránu a vody (THF/voda v pomere 1:1), 0,25 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom.
Získaná živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 2,16 g dihydrochloridu 2-aminometylbenzimidazolu (amínové reakčné činidlo), 5,1 ml diizopropyletylamínu (pre neutralizáciu) a 2,68 ml trimetylortomravčanu v 8 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní tejto zmesi, ktoré bolo uskutočnené pri teplote miestnosti počas 2 hodín, bol pridaný roztok obsahujúci 3,14 g tetrabutylamónium-borohydridu a 2,8 ml kyseliny octovej v 18 ml dimetylformamidu (DMF). Táto zmes bola potom pretrepávaná pri teplote miestnosti cez noc. Táto živica bola potom prefiltrovaná za pomoci odsávania a premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Za účelom oddelenia produktu bola táto živica pretrepávaná 10 ml kyseliny trifluóroctovej (TFA) a dichlórmetánu počas 1 hodiny, načo bola táto zmes prefiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu a prečistený na silikagéli. Týmto spôsobom bolo pripravených 190 mg požadovanej titulnej zlúčeniny.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 541.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 7,1.
31730/H D t tom ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ···
226 • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 8.2
Kyselina (3R,S)-3-(3'-{[(tetrahydrofurán-2-yl-metyl)amino]metyl}bifenyl-3sulfonylamino)-3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (3R,S)-3(3'-fl(tetrahydrofurán-2-yl-metyl)amino]metyl}bifenyl-3-sulfonylamino)-3fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu
8.1 s tým rozdielom, že ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2aminometyltetrahydrofurán namiesto dihydrochloridu 2-aminometylbenzimidazolu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 495.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,O.
Príklad 8.3
Kyselina (3R,S)-3-(4'-{[(1H-benzimidazol-2-yl-metyl)amino]metyl}bifenyl-3sulfonylamino)-3-fenylpropánová
31730/H D Tform
221 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· · • · · ·· ··
···
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (3R,S)-3(4'-{[(1H-benzimidazol-2-yl-metyl)amino]metyl}bifenyl-3-sulfonylamino)-3fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu
8.1 s tým rozdielom, že ako reakčné činidlo zodpovedajúce kyseline borovej bola použitá kyselina 4-formylbenzénbórová namiesto kyseliny 3formylbenzénbórovej.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 451.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 6,9.
Príklad 8.4
Kyselina (3R,S)-3-[4'-({[2-(1H-imidazol-4-yl)-etyl]amino}metyl)bifenyl-3sulfonylamino]-3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (3R,S)-3[4'-({[2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]amino}metyl)bifenyl-3-sulfonylamino]-3fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu
8.1 s tým rozdielom, že ako reakčné činidlo zodpovedajúce kyseline borovej bola použitá kyselina 4-formylbenzénbórová namiesto kyseliny 3formylbenzénbórovej a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2-(imidazol-5yl)etylamín namiesto dihydrochloridu 2-aminometylbenzimidazolu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 505.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 5,4
31730/H D T tom
228
Príklad 8.5
Kyselina (3R,S)-3-(4'4[(1-nnetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)amino]metyl}bifenyl-3sulfonylamino)-3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (3R,S)-3(4'4[(1-metyl-2-morfolín-4-yl-etyl)amino]metyl}bifenyl-3-sulfonylamino)-3fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu
8.1 s tým rozdielom, že ako reakčné činidlo zodpovedajúce kyseline borovej bola použitá kyselina 4-formylbenzénbórová namiesto kyseliny 3formylbenzénbórovej a ako amínové reakčné činidlo bol použitý 1-morfolín-2propylamín namiesto dihydrochloridu 2-aminometylbenzimidazolu.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 538.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 5,9.
Príklad 8.6
Kyselina (2R,S)-2-(3'-propylaminometylbifenyl-3-sulfonylamino)-3-fenylpropánová
31730/H D T tom
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R,S)-2(3'-propylaminometylbifenyl-3-sulfonylamino)-3-fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 8.1 s tým rozdielom, že ako aminokyselinové reakčné činidlo bol použitý Fmoc-fenylalanín namiesto kyseliny (3R,S)-3-(9-fluorenylmetoxykarbonylamino)-3-fenylpropánovej a ako aminové reakčné činidlo bol použitý propylamín namiesto dihydrochloridu 2aminometylbenzimidazolu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 453.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 7,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 8,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,74 (d, 1 H), 7,57 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,28-7,13 (m, 5H), 3,97 (dd, 1H, H-2), 3,03 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,02 (t, 3H).
Príklad 8.7
Kyselina (2R,S)-2-(3'-{[(tetrahydrofurán-2-yl-metyl)amino]metyl)bifenyl-3sulfonylamino)-3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (2R, S )-2-(3 '{[(tetrahydrofurán-2-yl-metyl)amino]metyl)bifenyl-3-sulfonylamino)-3fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 8.1 s tým rozdielom, že ako aminokyselinové reakčné činidlo bol použitý D,L-Fmocfenylalalnín namiesto kyseliny (3R,S)-3-(9-fluorenylmetoxykarbonyl-amino)-3fenylpropánovej a ako aminové reakčné činidlo bol použitý 2aminometyltetrahydrofurán namiesto dihydrochloridu 2-aminometylbenz-imidazolu.
31730/H D T tam ·· ··
230
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 495.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 7,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7.97 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,12 (m, 5H), 4,35 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,31 (d, 1 H, J = 13,0 Hz), 4,18 (dd, 1H, J = 2,8 Hz, J = 7,0 Hz, J = 7,0 Hz, J = 10,0 Hz), 4,10 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 8,4 Hz, H-2), 3,92 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,2 Hz), 3,83 (dd, 1 H, J = 7,0 Hz, J = 15,2 Hz), 3,20 (dd, 1H, J =
4,8 Hz, 12,8 Hz), 3,06 (dd, 1 H, J = 5,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,01 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 12,8 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,12 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,61 (m, 1H).
31730/H D Tform
Príklad 9
Všeobecný postup syntézy:
·· • · ·· ·· • · •
• · • • • • • · • • • ·
• ·· • • • · • • •
• • • · • • ··· · • •
• • • • Φ • • •
···· ·· • · ·· ·· ···
31730/H D T tam ·· ·· ··
232 • · · · · · • ·· · · · • · · · · · • · · · · ··· · ·· ···· · ···· • ·· · • ·· ··· · ·· • ·· ·· ···
Príklad 9.1
Kyselina (2R,S)-2-[3'-(furán-2-yl-karbonylamino)bifenyl-3-sulfonylamino]-3fenylpropánová
Podľa tohto postupu bolo použitých 1,2 g Wangovej polystyrénovej živice (Rapp-Polymere, Tubingen; náplň 1,08 mol/g), ktorá bola napučaná v dimetylformamide (DMF). Použité rozpúšťadlo bolo prefiltrované za súčasného odsávania, načo bol pridaný roztok obsahujúci 1005 mg Fmoc-fenylalanínu (aminokyselinové reakčné činidlo) v 10 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní uskutočnenom pri teplote miestnosti počas 15 minút bola takto získaná suspenzia spracovaná 345 μΙ pyridínu a 543 mg 2,6dichlórbenzoylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a dichlórmetánom.
Takto získaná živica bola potom spracovaná 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF) a táto zmes bola pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 10 minút. Potom bola táto zmes premytá trikrát dimetylformamidom (DMF), načo bolo pridaných ďalších 15 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (DMF). Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočnené počas 20 minút, bola zmes premytá dimetylformamidom (DMF) a tetrahydrofuránom (THF). Takto pripravená živica bola spracovaná roztokom obsahujúcim 452 ml diizopropyletylamínu v 5 ml tetrahydrofuránu (THF) a roztokom obsahujúcim 431 mg 3-brómbenzénsulfonylchloridu v 5 ml
31730/H D Ttorm ·· • ·
233 tetrahydrofuránu. Táto zmes bola pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF), metanolom a tetrahydrofuránom (THF).
Táto živica bola potom suspendovaná v 7 ml xylénu, načo bola spracovaná 1,08 g kyseliny 3-nitrobenzénbórovej a roztokom obsahujúcim
1,37 g uhličitanu sodného v 6 ml vody, načo bola táto zmes pretrepávaná počas 5 minút pri teplote miestnosti. Potom bolo pridaných 227 mg chloridu bis(trifenylfosfán)paladnatého a 170 mg trifenylfosfánu a takto získaná zmes bola potom premiešavaná cez noc pri teplote 85 °C. Táto živica bola potom premytá zmesou tetrahydrofuránu a vody (THF/voda v pomere 1:1), 0,25 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom. Táto živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 5,4 g dihydrátu chloridu cínatého v 12 ml N-metylpyrolidónu (NMP) a táto zmes bola potom pretrepávaná cez noc pri teplote miestnosti. Potom bola táto živica premytá N-metylpyrolidónom (NMP), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom.
Táto živica bola potom spracovaná roztokom obsahujúcim 1,45 g 2furanylkarboxylovej kyseliny (kyselinové reakčné činidlo) v 20 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepaní, ktoré bolo uskutočnené počas 1 minúty, bol pridaný roztok obsahujúci 2,64 ml diizopropylkarbodiimidu v 5 ml dimetylformamidu (DMF) a táto zmes bola potom pretrepávaná počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Táto živica bola potom premytá dimetylformamidom (DMF) a spracovaná roztokom obsahujúcim 1,45 g kyseliny 2furanylkarboxylovej v 20 ml dimetylformamidu (DMF) a potom znovu roztokom obsahujúcim 2,64 ml diizopropylkarbodiimidu v 5 ml dimetylformamidu (DMF). Po pretrepávaní, ktoré bolo uskutočnené počas 3 hodín, sa táto živica premyla dimetylformamidom (DMF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF), metanolom, tetrahydrofuránom (THF) a dichlórmetánom.
31730/H D Tfonn
234 • ·· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ββ
Za účelom oddelenia produktu bola táto živica pretrepávaná 10 ml kyseliny trifluóroctovej (TFA) a dichlórmetánu počas 1 hodiny, načo bola táto zmes prefiltrovaná. Filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu a prečistený na silikagéli. Týmto spôsobom bolo pripravených 201 mg požadovanej titulnej zlúčeniny.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 491.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 9,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (d, 1 H), 7,75 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,11 (s, 5H), 7,68 (m, 1 H), 4,10 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,06 (dd, 1H, J =
5,6 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,85 (dd, 1 H, J = 10,8 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b).
Príklad 9.2
Kyselina (3R,S)-3-[3’-(2-benzamidoacetylamino)-4-metoxybifenyl-3sulfonylamino]-3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina (3R,S)-3[3'-(2-benzamidoacetylamino)-4-metoxybifenyl-3-sulfonylamino]-3-fenylpropánová pripravená rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 9.1, s tým rozdielom, že ako aminokyselinové reakčné činidlo bol použitý D,L-Fmocβ-fenylalanín namiesto Fmoc-fenylalanínu ako kyselinové reakčné činidlo bola
31730/H D Tform ·· ··
235 ··· použitá kyselina benzoová namiesto kyseliny 2-furanylkarboxylovej.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 588.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 8,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol): δ = 7,91 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,63 -
7,53 (m, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (s, 5H), 6,78 (d, 1H),
4,72 (dd, 1 H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3), 4,23 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,89 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,73 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b).
31730/H D Tform
236
Príklad 10
Všeobecná schéma syntézy pre metódu 10:
HNR.
31730/H D Tform
237 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 10.1.1
Etylester kyseliny 3-{[(3-brómfenyl)sulfonyl]amino}-3-fenylpropánovej
Podľa tohto príkladu bol použitý etylester kyseliny 3-amino-3fenylpropánovej (v množstve 27 g, 117 mmol) a 3-brómbenzénsulfonylchloridu (použitých 33 g, čo je 129 mmol), ktoré boli rozpustené v dichlórmetáne (660 ml) pri teplote 0 °C a potom bolo pridaných 65 ml trietylamínu. Táto zmes bola potom premiešavaná pri teplote 0 °C počas 1 hodiny a potom pri teplote miestnosti cez noc. Získaná reakčná zmes bola potom premytá vodným 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, soľankou a vodou a potom bola usušená (síranom horečnatým). Skoncentrované organické roztoky boli potom podrobené rekryštalizácii (etylester kyseliny octovej a petroléter), pričom týmto spôsobom bolo pripravených 33 g požadovanej titulnej zlúčeniny.
Výťažok: 68 %.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 412.
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,6 (dichlórmetán/metanol 10+1).
31730/H D T form ··
238 ····
Príklad 10.1.2
Etylester kyseliny 3-{[(3'-amino[1,1 '-bifenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3fenylpropánovej
Podľa tohto príkladu bolo použitých 23,5 g (57 mmol) etylesteru kyseliny
3-{[(3-brómfenyl)sulfonyl]amino}-3-fenylpropánovej získanej podľa príkladu
10.1.1, pričom tento podiel bol rozpustený v 1,2-dimetoxyetáne (270 ml) a potom bolo pridaných 12,72 g (68 mmol) hemisulfátu kyseliny 3aminobenzénbórovej spoločne so 63 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného a 1,2 g bis(trifenylfosfino)paládiumdichloridu. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom bol tento podiel zriedený etylesterom kyseliny octovej a premytý soľankou. Organická vrstva bola potom usušená, skoncentrovaná a prečistená dvojnásobným spracovaním v okamžitej chromatografickej kolóne (dichlórmetán/etylester kyseliny octovej 10+1, petroléter/etylester kyseliny octovej 2+1).
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 424.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 7,46 min (Kromasil C18; H3PO4 acetonitril gradient)
31730/H D Ttom>
·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ···
239 • · ··· ······ · ···· ee ·· ·· ·· ···
Príklad 10.1.3
Etylester kyseliny 3-{[(3'-{[(kyanoimino)metylsulfanyl)metyl]amino}-[1,1 bifenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-fenylpropánovej
Podľa tohto príkladu bolo použitých 1,5 g etylesteru kyseliny 3-{[(3'amino[1,1 '-bifenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-fenylpropánovej podľa príkladu
10.1.2, ktorý bol rozpustený v 20 ml etanolu a potom bolo pridaných 5,17 g dimetylesteru kyseliny kyanimidoditiouhličitej. Po 72 hodinách zahrievania pri teplote varu pod spätným chladičom bola takto získaná reakčná zmes oddelená okamžitou chromatografickou metódou (dichlórmetán/metanol 50+1) a následným spracovaním kvapalinovou chromatografickou metódou pri strednom tlaku (MPLC) (dichlórmetán/etylester kyseliny octovej 2+1). Podľa tohto postupu bol získaný 1 g požadovanej titulnej zlúčeniny.
Výťažok: 54,2 %.
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,6 (dichlórmetán/metanol 10+1).
Príklad 10.1.4
Etylester kyseliny 3-[(34[(b®nzylamino)(kyanoimino)metyl]amino}-[1,rbifenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-fenylpropánovej
31730/H D T tom ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · • ·· · · · · ·
240 .· : ; ·: :··;·:
···· ·· ·· ··
Podľa tohto postupu bolo použitých 0,3 g (0,57 mmol) etylesteru kyseliny
3-{[(3'-{[(kyanoimino)metylsulfanyl)metyl]amino}[1,1 '-bifenyl]-3-yl)su Ifony I]amino}-3-fenylpropánovej podľa príkladu 10.1.3, ktorý bol rozpustený v 10 ml etanolu a potom bolo pridaných 0,37 g (3,4 mmol) benzylamínu (amínové reakčné činidlo). Táto zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 20 hodín, načo bola skoncentrovaná a vyčistená okamžitou chromatografickou metódou (dichlórmetán/etylester kyseliny octovej 5+1). Týmto spôsobom bolo získaných 0,296 g požadovanej titulnej zlúčeniny.
Výťažok: 80 %.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 582.
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,3 (dichlórmetán/etylester kyseliny octovej 4+1), Teplota topenia: 80 °C.
Príklad 10.1.5
Kyselina 3-[(3'-{[(benzylamino)(kyanoimino)metyl]amino}-[1 ,T-bifenyl]-3yl)sulfonylamino]-3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bolo použitých 0,21 g (0,36 mmol) etylesteru kyseliny 3-[(3'-([(benzylamino)(kyanoimino)metyl]amino}-[1,1 '-bifenyl]-3yl)sulfonylamino]-3-fenylpropánovej podľa príkladu 10.1.4, ktorý bol rozpustený v 4 ml 1,2-dimetoxyetánu a 2 ml vody. Potom bolo pridaných 0,21 g hydroxidu lítneho a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 2 hodín pri
31730/H D T form ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· 9 9 9 9 9 9
241 ·* j ! · ; í ··; · í ;
···· ·· ·· ·· ·· · teplote miestnosti. Po dokončení reakcie (kontrola metódou TLC) bol tento produkt extrahovaný éterom (2 podiely po 20 ml) a vodná fáza bola okyslená (kyselina octová) a extrahovaná tromi podielmi (50 ml) etylesteru kyseliny octovej. Výsledný surový materiál bol potom solidifikovaný éterom.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 553.
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,4 (dichlórmetán/metanol 4+1).
Teplota topenia: 90 °C.
Príklad 10.2.4
Etylester kyseliny 3-[(3'4[(o-pyridylmetylamino)(kyanoimino)metyl]amino}[1,1 bifenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-fenylpropánovej
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina etylester kyseliny 3[(S'-íKo-pyridylmetylaminoJíkyanoiminojmetyljaminoHl.ľ-bifenylj-S-ylJsulfonylamino]-3-fenylpropánovej pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 10.1.4 s tým rozdielom, že ako amínové reakčné činidlo bol použitý 2aminometylpyridín namiesto benzylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 583.
Teplota topenia: 82 °C.
31730/H D Tform
242 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· ···· · · ·· ··· ······ « ···· ·· ·· ·· ·· ·
Príklad 10.2.5
Kyselina 3-[(3'4[(o-pyridylmetylamino)(kyanoimino)metyl]amino}[1,1 '-bifenyl]-3yl)sulfonylamino]-3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina 3-[(3'-{[(opyridylmetylamino)(kyanoimino)metyl]amino}[1,1 '-bifenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3fenylpropánová pripravená z produktu podľa príkladu 10.2.4 rovnakým spôsobom ako je postup uvedený v príklade 10.1.5.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 555.
Teplota topenia: 90 °C.
Príklad 10.3.4
Etylester kyseliny S-KS'-UícyklopropylaminoXkyanoiminoJmetylJaminoHIJ bifenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-fenylpropánovej
31730/H D T tom
Podľa tohto príkladu bola uvedená zlúčenina, etylester kyseliny 3-[(3 {[(cyklopropylamino)(kyanoimino)metyl]amino}-[1,1 '-bifeny IJ-3yl)sulfonylamino]-3-fenylpropánovej pripravená rovnakým spôsobom ako je postup uvedený v príklade 10.1.4 s tým rozdielom, že ako amínové reakčné činidlo bol použitý cyklopropylamín namiesto benzylamínu.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 532.
Teplota topenia: 82 °C.
243 ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· ··· ···· · φ ·· ··· ······ ·
Príklad 10.3.5
Kyselina 3-[(3'-{[(cyklopropylamino)(kyanoimino)metyl]amino}[1,1 ’-bifenyl]-3yl)sulfonylamino]-3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená zlúčenina, kyselina 3-[(3'{[(cyklopropylamino)(kyanoimino)metyl]amino}[1,1 '-bifenyl]-3-yl)sulfonylamino]-
3-fenylpropánová pripravená z produktu podľa príkladu 10.2.4 rovnakým spôsobom ako je postup uvedený v príklade 10.1.5.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 504.
Teplota topenia: 120 °C.
31730/H D Tforni
244
·· 99 ·· 99 99
9 9 9 9 • Φ 9 9 • 9 9
9 9 · • • 9 9 9 •
• • · • · • 999 9 9 •
···· ·· ·· ·· ·· ·
Príkladu
Všeobecná schéma postupu syntézy:
31730/H D Tform ··
245
Príklad 11.1.1
Etylester kyseliny 3-{[(3'-{[(2-aminoanilín)karbotioyl]amino}[1,1 '-bifenyl]-3yl)sulfonyl]amino}-3-fenylpropánovej
Podľa tohto príkladu bolo použitých 31,84 g (75 mmol) etylesteru kyseliny 3-{[(3'-amino[1,1 '-bifenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-fenylpropánovej podľa príkladu 10.1.2, ktorý bol rozpustený v 600 ml toluénu a ďalej bolo pridaných 8,62 g tiofosgénu. Takto získaná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, načo bola odparená a získaný zvyšok bol rozpustený v 200 ml toluénu. Takto získaný roztok bol pridaný po kvapkách do roztoku o-fenyléndiamínu (12,2 g, čo je 113 mmol) v 500 ml zmesi tetrahydrofuránu a toluénu (v pomere 1 : 1) pri teplote 40 ’C. Takto získaná zmes bola potom premiešavaná počas 12 hodín pri teplote miestnosti, načo bola skoncentrovaná a prečistená (okamžitá chromatografia: dichlórmetán a etylester kyseliny octovej 10+1), a týmto spôsobom bolo získaných 43 g produktu.
Výťažok: 100 %. Hmotnostné spektroskopia (ESI): 574. Retenčný čas (HPLC): R» = 7,08 min (kromasil C18, vodný roztok HC104 (1 %) v acetonitrile, gradient, prietok: 0,5 ml/minúta, 210 nm).
31730/H D Tform ·· ·· ·· ·· ··· ···· · ··
246 • ·· · · · · t • · ··· ······ ···· ··
Príklad 11.1.2
Etylester kyseliny 3-{[3'-(1 H-benzimidazol-2-yl-amino)-[1,1 '-bifenyl]-3-yl]~ sulfonylamino}-3-fenylpropánovej
Podľa tohto príkladu bolo použitých 43 g (75 mmol) etylesteru kyseliny
3-{[(3'-{[(2-aminoanilino)karbotioyl]amino}[1,1'-bifenyl]-3-yl]-sulfonylamino}-3fenylpropánovej z príkladu 11.1.1 a potom bolo pridaných 16,24 g (75 mmol) žltého oxidu ortuti, pričom tento podiel bol zmiešaný s 1,5 I trichlórmetánu CHCI3 a táto zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Získaný výsledný materiál bol prečistený okamžitou chromatografickou metódou (dichlórmetán/etylester kyseliny octovej 3+1). Rekryštalizáciou z etylesteru kyseliny octovej bolo získaných 27,8 g požadovaného produktu.
Výťažok: 68 %.
Teplota topenia: 83 °C.
Príklad 11.1.3
Etylester kyseliny 3-{[3'-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)]-[1,1 '-bifenyl]-3yl]sulfonylamino}-3-fenylpropánovej
31730/H D T form ··
247
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo použitých 200 mg (0,37 mmol) etylesteru kyseliny 3-{[3'-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)]-[1,ľbifenyl]-3-yl]sulfonylamino}-3-fenylpropánovej z príkladu 11.1.2, ktorý bol rozpustený v 20 ml 1,2-dimetoxyetánu a 18 ml vody. Potom bolo pridaných 0,2 g hydroxidu lítneho a po 2 hodinách pri teplote miestnosti bol tento roztok extrahovaný éterom a vodná fáza bola okyslená kyselinou octovou. Zrazenina bola oddelená a premytá vodou a éterom. Týmto spôsobom bolo pripravených 0,163 mg produktu.
Výťažok: 86 %.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 512.
Teplota topenia: 180 °C.
31730/H D Tform
248 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 12
Všeobecná schéma postupu syntézy:
31730/H D T tom
249 ·· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · · ···· • ·· · · · · ·· · • · · · · · ··· · · · · • · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 12.1.1
Metylester kyseliny (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-mezitylsulfonylaminopropánovej
Podľa tohto príkladu bolo pri teplote 0 ’C pridaných 9,35 g (čo je 42,77 mmol, 1,05 ekvivalentu) mezitylénsulfonylchloridu (sulfonylačné reakčné činidlo) do roztoku obsahujúceho 12,0 g (40,47 mmol, 1,0 ekvivalent) hydrochloridu metylesteru kyseliny (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-aminopropánovej v 100 ml suchého pyridínu. Chladiaci kúpeľ bol odstránený a takto získaná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti cez noc. Potom bol použitý pyridín odparený za zníženého tlaku a polopevný surový produkt bol rozdelený medzi 2 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej a etylester kyseliny octovej. Organická vrstva bola postupne premytá 2 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a soľankou. Produkt bol vysušený bezvodým síranom sodným. Takto získaný produkt bol prefiltrovaný cez vrstvu oxidu kremičitého, pričom ako rozpúšťadlo bola použitá zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 2:1. Týmto spôsobom bolo pripravených 15,5 g požadovanej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 462/464 (M+Na*), 440/442 (M+H*).
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,70 (cyklohexán/etylacetát 1 : 2).
1H-NMR (400 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 8,31 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,00 (2H,
d), 6,87 (2H, s), 3,82 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,90 (1H, dd), 2,72 (1H, dd), 2,39 (6H, s), 2,27 (3H, s).
31730/H D T tom
250 ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· · · · · t · • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 12.1.2
Metylester kyseliny (2S)-3-(3'-amino[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)-2-mezitylsulfonylaminopropánovej
Podľa tohto príkladu sa postupovalo tak, že pod atmosférou argónu bola intenzívne premiešavaná suspenzia obsahujúca 25,0 g (56,77 mmol, 1,0 ekvivalent) metylesteru kyseliny (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-mezitylsulfonylaminopropánovej podľa príkladu 12.1.1, ďalej 12,67 g (čo je 34,06 mmol, 1,2 ekvivalentu) hemisulfátu kyseliny 3-aminofenylbórovej a 1,2 g (1,70 mmol, 0,03 ekvivalentu) dichlórbis(trifenylfosfino)paládia v 350 ml dimetoxyetánu, pričom táto suspenzia bola spracovaná 62,5 ml (125 mmol) 2 M roztoku uhličitanu sodného vo vode. Takto získaná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom. Po troch hodinách bola reakcia ukončená a získaná reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti. Po zriedení etylesterom kyseliny octovej bola takto získaná zmes postupne premytá 5 % vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, vodou a soľankou. Tento podiel bol potom sušený bezvodým síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla bol surový produkt prečistený filtráciou použitím odsávania cez oxid kremičitý, pričom ako rozpúšťadlo bola použitá zmes cyklohexánu a etylacetátu. Týmto spôsobom bolo získaných 20,65 g (45,63 mmol) požadovaného produktu vo forme bielej amorfnej pevnej látky.
31730/H D T tom
251
·· ·· ·· ·· ··
• · • · 0 · • · • • ·
• ·· • · • · • •
• • · • · · ··· · • •
• • · • · • • •
···· ·· ·· ·· ·· •
Výťažok: 80 %.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 905 (2M+H*), 453 (M+H+).
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,45 (cyklohexán/etylacetát 1:2).
1H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 8,29 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,07 (2H, d), 6,84 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,72 (1H, d), 6,55 (1H, d), 5,10 (2H, s), 3,87 (1H, m), 3,40 (3H, s), 2,95 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 2,42 (6H, s), 2,10 (3H, s).
Príklad 12.1.3
Metylester kyseliny (2S)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]-3-(3'-{[(Z)-1 -(metylsulfanyl)2-nitroetenyl]amino}-[1,1 '-bifenyl]-4-ylpropánovej
Podľa tohto príkladu bolo použitých 9,13 g (55,24 mmol) 2-nitro-1,1di(tiometyl)etylénu a 2,50 g (5,52 mmol) metylesteru kyseliny (2S)-3-(3 amino[1,1'-bifenyl]-4-yl)-2-mezitylsulfonylaminopropánovej z príkladu 12.1.2, pričom táto zmes v 450 ml n-propanolu bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Táto reakčná zmes bola potom skoncentrovaná a prečistená okamžitou chromatografickou metódou (dichlórmetán/etylester kyseliny octovej 5+1). Získaný produkt bol rekryštalizovaný zo zmesi dichlórmetánu a éteru, pričom týmto spôsobom bolo
31730/H D T tam ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · · ··· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ······ ·· ·· ·· · získaných 2,85 g požadovaného produktu.
Výťažok: 91 %.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 569.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 9,77 min (Kromasil C18, H3PO4 v acetonitrile, gradient, prietok: 0,5 ml/min, 210 nm).
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,60 (dichlórmetán/etylester kyseliny octovej = 10+1).
Príklad 12.1.4
Metylester kyseliny (2S)-3-(3'-{[(E)-1-cyklopropylamino)-2-nitroetenyl]amino}[1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]propánovej
Podľa tohto príkladu bolo použitých 2,5 g (4,38 mmol) metylesteru kyseliny (2S)-2-mezitylsulfonylamino-3-(3 '-{[(Z)-1 -(metylsulfanyl)-2-nitroetenyl]amino}-[1,ľ-bifenyl]-4-ylpropánovej z príkladu 12.1.3, pričom táto látka bola rozpustená v 60 ml propanolu, načo bolo pridaných 0,75 g cyklopropylamínu (amínové reakčné činidlo). Takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny, načo bola skoncentrovaná a prečistená okamžitou chromatografickou metódou (dichlórmetán/metanol 10+1) a týmto vyššie uvedeným postupom bolo získaných 2,2 g požadovaného produktu.
31730/H D Tform
253
·· ·· ·· ·· • ·
• · • · • • • · • • ·
• ·· • • • · • •
• • · • · • ··· · • •
• ···· • · ·· ·· • · •
Výťažok: 86 %.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 578.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 8,67 min (Kromasil C18, H3PO4 v acetonitrile, gradient, prietok: 0,5 ml/min, 210 nm).
Príklad 12.1.5
Kyselina (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(cyklopropylamino)-2-nitroetenyl]amino}[1,1 bifenyl]-4-yl)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]propánová
Podľa tohto príkladu boli použité 2 g (3,456 mmol) metylesteru kyseliny (2S)-3-(3'-{[(E)-1 -(cyklopropylamino)-2-nitroetenyl]amino}[1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2mezitylsulfonylaminopropánovej podľa príkladu 12.1.4, pričom táto látka bola rozpustená v 90 ml 1,2-dimetoxymetánu a 80 ml vody. Potom boli pridané 2 g hydroxidu lítneho a získaný roztok bol premiešavaný cez noc pri teplote miestnosti. Získaná reakčná zmes bola extrahovaná dvakrát éterom a zostávajúca vodná fáza bola okyslená (kyselina octová). Zrazenina bola rekryštalizovaná zo zmesi dichlórmetánu a metanolu, pričom týmto spôsobom bolo získaných 1,3 g požadovaného produktu.
31730/H D T tam ·· ·· ·· • ·
254 • · · · • ··· · · ··
Výťažok: 66,6 %.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 564.
Retenčný čas (HPLC): Rt = 7,82 min (Kromasil C18, H3PO4 v acetonitrile, gradient, prietok: 0,5 ml/min, 210 nm). Teplota topenia: 149 °C.
Príklad 12.2.3
Metylester kyseliny (2)-2-[((S)-gáfor-10-y l-sulfonyl)amino]-3-(3 '-{((Z)-1 (metylsulfanyl)-2-nitroetenyl]amino}[1,1 '-bifenyl]-4-yl)propánovej.
Podľa tohto príkladu bola požadovaná zlúčenina, metylester kyseliny (2)2-[((S)-gáfor-10-yl-sulfonyl)amino]-3-(3'-{[(Z)-1-(metylsulfanyl)-2-nitroetenyl]amino}[1,1'-bifenyl]-4-yl)propánová pripravená rovnakým spôsobom ako sú postupy v príkladoch 12.1.1 až 12.1.3, s tým rozdielom, že ako sulfonylačné reakčné činidlo bol použitý (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchlorid namiesto mezitylénsulfonylchloridu.
31730/H D Tform
255
Príklad 12.2.4
Metylester kyseliny (2S)-3-(3'-{[(E)-1 -(cyklopropylamino)-2-nitroetenyl]amino}[1,1 '-b ifeny l]-4-y l)-2-[( (S )-gáfor-10-yl-sulfonyl)amino)propánovej
Podľa tohto príkladu bola uvedená zlúčenina, metylester kyseliny (2S)-3(3'-{[(E)-1-(cyklopropylamino)-2-nitroetenyl]amino}[1,1'-bifenyl]-4-yl)-2-[((S)gáfor-10-yl-sulfonyl)amino]propánovej pripravený z produktu podľa príkladu 12.2.3 postupom uvedeným v príklade 12.1.4.
Príklad 12.2.5
Kyselina (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(cyklopropylamino)-2-nitroetenyl]amino}[1,ľbifenyl]-4-yl)-2-[((S)-gáfor-10-yl-sulfonyl)amino]propánová
31730/H D Tform
256 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· ···· • · · · ·· • · · · ·· • · · ··· · ·· • · · ·· ·· ···· ···
Podľa tohto príkladu bolo použitých 0,25 g metylesteru kyseliny (2S)-3(3'-{[(E)-1 -(cyklopropylamino)-2-nitroetenyl]amino}[1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-[((S)gáfor-10-yl-sulfonyl)amino]propánovej z príkladu 12.2.4, pričom táto látka bola saponifikovaná hydroxidom lítnym rovnakým spôsobom ako je uvedené vyššie, pričom bolo pripravených 0,175 g požadovaného produktu.
Výťažok: 71 %.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 597.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 7,42 min (Kromasil C18, H3PO4 v acetonitrile, gradient, prietok: 0,5 ml/min, 210 nM). Retenčný čas (TLC): Rf = 0,4 (dichlórmetán/metanol 4+1).
Príklad 13
Všeobecná schéma postupu syntézy:
31730/H D Tfoftn • ·
257
Príklad 13.1.1
Metylester kyseliny (2S)-3-{3'-[(2-etoxy-3l4-dioxo-1 -cyklobutén-1 yl)amino][1,1 '-bifenyl]-4-yl}-2-mezitylsulfonylaminopropánovej
Podľa tohto príkladu boli použité 2 g metylesteru kyseliny (2S)-3-(3'amino[1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-mezitylsulfonylaminopropánovej podľa príkladu
12.1.2, pričom táto látka bola zmiešaná s 0,75 g 3,4-dietoxy-3-cyklobutén-1,2diónom v 40 ml 1 propanolu a táto zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Prečistením tohto produktu okamžitou chromatografickou metódou (dichlórmetán/etylester kyseliny octovej 10+1) bolo získaných 1,5 g požadovanej titulnej zlúčeniny.
Príklad 13.1.2
Metylester kyseliny (2S)-3-(3'-{[2-(cyklopropylamino)-3,4-dioxo-1 -cyklobutén1 y l]amino}[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]propánovej
31730/H D t tam
258 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · ·· • · · · · ······ · ···· ·· ·· ·· ·· ·
Podľa tohto príkladu bolo použitých 0,2 g metylesteru kyseliny (2S)-3{3'-[(2-etoxy-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl)amino][1,1 ’-bifenyl]-4yljmezitylsulfonyl-aminopropánovej z príkladu 13.1.1, pričom tento podiel bol rozpustený v 10 ml izopropanolu a potom bolo pridaných 0,24 ml cyklopropylamínu. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, načo bola skoncentrovaná a prečistená okamžitou chromatografickou metódou (dichlórmetán/metanol 10+1), pričom týmto spôsobom bolo získaných 0,2 g požadovanej titulnej zlúčeniny.
Príklad 13.1.3
Kyselina (2S)-3-(3'-{[2-(cyklopropylamino)-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yljamino}[1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]propánová
Podľa tohto príkladu bolo použitých 70 mg metylesteru kyseliny (2S)-3(3'-{[2-(cyklopropylamino)-3,4-dioxo-1 -cyklobutén-1 -yl]amino}[1,1 '-bifeny IJ-4yl)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]propánovej z príkladu 13.1.2, pričom tento podiel bol rozpustený v 1,6 ml vody, načo bolo pridaných 70 mg hydroxidu lítneho. Týmto spôsobom vznikla zrazenina, ktorá bola po okyslení oddelená a prečistená okamžitou chromatografickou metódou (dichlórmetán/metanol 25+1), pričom týmto spôsobom bolo získaných 50 mg produktu.
31730/H D T tom • ·
259
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 573.
Retenčný čas (TLC): Rf = 0,3 (dichlórmetán/metanol 4+1).
Retenčný čas (HPLC): Rt= 7,27 min (Kromasil C18, HC104 v acetonitrile, gradient, prietok: 0,5 ml/min, 210 nm). Teplota topenia: 164 °C.
Príklad 14
Všeobecná schéma postupu syntézy:
31730/H D Tform
260
Príklad 14.1.1
Etylester kyseliny 3-[({3'-[(aminokarbotioyl)amino][1,1 '-bifenyl]-3-yl}sulfonyl)amino]-3-fenylpropánovej
Podľa tohto príkladu bolo použitých 4,25 g etylesteru kyseliny 3-{[(3'amino[1,1'-bifenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-fenylpropánovej z príkladu 10.1.2 a
1,26 g tiofosgénu, ktoré boli rozpustené v 50 ml toluénu a táto zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Získaná reakčná zmes bola potom skoncentrovaná, načo bolo pridaných 50 ml tetrahydrofuránu. Do tohto roztoku bol potom prebublávaný amoniak NH3 počas 30 minút. Získaný produkt bol potom prečistený okamžitou chromatografickou metódou (petroléter/etylester kyseliny octovej 1+1) a po kryštalizácii z dichlórmetánu bolo získaných 3,9 g požadovanej titulnej zlúčeniny.
Príklad 14.1.2
Etylester kyseliny 34[(3'4[in'iino(metylsulfanyl)metyl]amino}[1,1 '-bifenyl]-3yl)sulfonyl]amino}-3-fenylpropánovej
31730/H D T torm
261 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo použitých 2,42 g etylesteru kyseliny 3-[({3'-[(aminokarbotioyl)amino][1,1 ’-bifenyl]-3-yl}sulfonyl)amino]-3-fenylpropánovej podľa príkladu 14.1.1, pričom tento podiel bol rozpustený v 80 ml metanolu a potom bolo pridaných 0,89 g jódmetánu. Po zahrievaní tejto zmesi pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2 hodín bola takto získaná reakčná zmes skoncentrovaná a produkt bol vykryštalizovaný z éteru, pričom týmto spôsobom bolo získaných 3,1 g požadovanej titulnej zlúčeniny.
Príklad 14.1.3
Etylester kyseliny 3-[(3'-{[[(2,2-dietoxyetyl)amino]-(imino)metyl]amino}[1,1 bifenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-fenylpropánovej
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo použitých 1,25 g etylesteru kyseliny 3-{[(3'-{[imino(metylsulfanyl)metyl]amino}[1,1 '-bifenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-fenylpropánovej podľa príkladu 14.1.2, pričom tento podiel bol rozpustený v 20 ml n-propanolu a potom bol po kvapkách pridávaný do tohto vriaceho roztoku v intervale 6 hodín 0,32 g dietylacetálu aminoacetaldehydu. Získaný produkt bol prečistený okamžitou chromatografickou metódou (dichlórmetán/etylester kyseliny octovej 4+1). Týmto spôsobom bolo získaných 1,1 g požadovanej titulnej zlúčeniny.
31730/H D Ttom
262
·· ·· ·· ·· · a
« · • · • · • · • · ··
• ·· • · • · • · •
• • · • · · ··· • · e g
• • · • · • • · a
···· ·· *· ·· ·· ···
Príklad 14.1.4
Kyselina 3-{[3 '-(1 H-imidazol-2-yl-amino)[1,1 '-bifenyl]-3-yl]sulfonyl}-3fenylpropánová
Príklad 14.1.5
Kyselina 3-{[3'-(2-amino-1 H-imidazol-1 -yl)[1,1 '-bifenyl]-3-yl]sulfonyl}-3fenylpropánová
Pri uskutočňovaní postupov podľa týchto príkladov bol použitý 1 g etylesteru kyseliny 3-[(34[[(2,2-dietoxyetyl)amino](imino)metyl]amino}[1,1 bifenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-fenylpropánovej podľa príkladu 14.1.3, pričom tento podiel bol premiešavaný v 100 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Potom bol tento roztok zalkalizovaný (hydroxid sodný), extrahovaný dichlórmetánom a okyslený (kyselina octová). Oddelená kryštalická látka (v množstve 230 mg) bola prečistená vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou HPLC, pričom týmto spôsobom bolo pripravených 94 mg kyseliny 3-{[3'(1H-imidazol-2-ylamino)[1,ľ-bifenyl]-3-yl]sulfonyl)-3-fenylpropánovej, pozri príklad 14,1.4.
31730/H D Tform • · ··
263
Retenčný čas (HPLC): Rt= 7,09.
(Kromasil C18, H3PO4 v acetonitrile, gradient, prietok: 0,5 ml/min, 210 nm;
a 38 mg kyseliny 3-{[3'-(2-amino-1H-imidazol-1-yl)-[1,ľ-bifenyl]-3-yl]sulfonyl}-
3-fenylpropánovej.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 8,77.
(Kromasil C18, H3PO4 v acetonitrile, gradient, prietok: 0,5 ml/min, 210 nm).
Príklad 15
Všeobecná schéma postupu syntézy:
31730/H D T tom ·· ·· ··
264
Príklad 15.1.1
Etylester kyseliny 3-fenyl-3-{[3'-(1,3-tiazol-2-yl-amino)-[1,1 '-bifenyl]-3yl]sulfonylamino}propánovej
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo použitých 0,97 g etylesteru kyseliny 3-[({3'-[(aminokarbotioyl)amino][1,1 '-bifenyl]-3-yl}sulfonyl)amino]-3-fenylpropánovej podľa príkladu 14.1.1 a 0,48 g 1,2-dichlóretyléteru, pričom táto zmes bola zahrievaná vo vode, načo bol pridaný i-propanol, čím sa vytvoril číry roztok. Po 1 hodine bolo pridaných 100 mg 1,2-dichlóretyléteru a zahrievanie pri teplote varu pod spätným chladičom bolo uskutočňované ďalej počas 1 hodiny. Po spracovaní vodou a spracovaní okamžitou chromatografickou metódou bolo získaných 0,62 g požadovanej titulnej zlúčeniny.
Príklad 15.1.2
Kyselina 3-fenyl-3-{[3'-(1,3-tiazol-2-yl-amino)[1,1 '-bifenyl]-3-yl]sulfonylamino}propánová
31730/H 0 T tom ·· ··
265 ·· ··
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo použitých 0,2 g etylesteru kyseliny 3-fenyl-3-{[3'-(1,3-tiazol-2-yl-amino)[1,1 '-bifenyl]-3yljsulfonylaminojpropánovej podľa príkladu 15.1.1, pričom tento podiel bol saponifikovaný v 15 ml dimetoxyetánu, 12 ml vody a s použitím prídavku 0,2 g hydroxidu lítneho. Po spracovaní vodou a spracovaní okamžitou chromatografickou metódou (dichlórmetán/metanol 10+1) bolo získaných 65 mg požadovanej titulnej zlúčeniny.
Hmtnostná spektroskopia (ESI): 480.
Teplota topenia: 130 °C
Príklad 16
Všeobecná schéma postupu syntézy
31730/H D Tform
266 • · • ·· ···· ·· ·· ·· ···
Príklad 16.1.1
Metylester kyseliny (2S)-3-(3'-{[(2-aminoanilino)karbotioyl]amino}[1l1 '-bifenylj-
4-yl)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]propánovej
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo použitých 0,91 g metylesteru kyseliny (2S)-3-(3'-amino-[1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-[(mezitylsulfonyl)aminojpropánovej podľa príkladu 12.1.1, pričom tento podiel bol rozpustený v 20 ml toluénu, načo bolo pridaných 0,23 g tiofosgénu. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, načo bola skoncentrovaná, opätovne rozpustená v 20 ml toluénu a potom bol tento podiel pridaný po kvapkách do roztoku o-fenyléndiamínu v toluéne pri teplote 40 °C. Miešanie tejto zmesi bolo uskutočnené počas 2 hodín, pričom vznikla zrazenina, ktorá bola oddelená a týmto spôsobom bolo získaných 0,73 g požadovanej titulnej zlúčeniny.
Príklad 16.1.2
Metylester kyseliny (2S)-3-(3'-{[(2-aminoanilino)karbotioyl]amino}[1,1 '-bifenylj-
4-yl)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]propánovej
31730/H D T form
267
·· ·· ·· • · ·· ·
• · • • • · ·· • · • · • 9 • · · • · • · • · · • · • · • · · • ·
• ···· ·· ·· ·· ·· • 99
Podľa tohto príkladu bolo použitých 0,4 g metylesteru kyseliny (2S)-3(3'-{[(2-aminoanilino)karbotioyl]amino}[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)-2[(mezitylsulfonyl)amino]-propánovej, pozri príklad 16.1.1, pričom tento podiel bol rozpustený v trichlórmetáne CHCI3 (30 ml), načo bol pridaný žltý oxid ortutnatý HgO (0,14 g). Po zahrievaní pri teplote varu pod spätným chladičom počas 8 hodín bol získaný produkt prečistený okamžitou chromatografickou metódou (dichlórmetán/etylester kyseliny octovej 10+1), pričom týmto spôsobom bolo získaných 336 g požadovanej titulnej zlúčeniny.
Príklad 16.1.3
Kyselina (2S)-3-[3'-(1 H-benzimidazol-2-yl-amino)-[1,1 '-bifenyl]-4-yl]-2[(mezitylsulfonyl)aminojpropánová
31730/H D t tom ··
268
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo použitých 0,19 g metylesteru kyseliny (2S)-3-(3'-{[(2-aminoanilino)karbotioyl]amino}[1,1 bifenyl]-4-yl)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]propánovej, pozri príklad 16.1.2, pričom tento podiel bol saponifikovaný v 15 ml dimetoxyetánu, 12 ml vody a 0,19 g hydroxidu lítneho. Po spracovaní vodou a rekryštalizácii (metanol) bolo získaných 0,13 g požadovanej zlúčeniny.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 554.
Retenčný čas (HPLC): Rt= 7,1 min (Kromasil C18, H3PO4 v acetonitrile, gradient, prietok: 0,5 ml/min, 210 nm). Teplota topenia: 190 ’C (za rozkladu).
Príklad 17
Všeobecná schéma postupu syntézy:
31730/H D T tom ··
269
Príklad 17.1.1
Metylester kyseliny (2S)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]-3-(3'-{[4-(metylsulfanyl)-1oxo-1 H-1 [lambda]4,2,5-tiadiazol-3-yl]amino}[1,1 '-bifenyl]-4-yl)propánovej
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo použitých 0,50 g metylesteru kyseliny (2S)-3-(3'-amino[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]propánovej, pozri príklad 12.1.2, a 0,64 g 3,4-bis(metyltio)-1,2,5tiadiazol-1-oxidu (pozri J. Am. Chem. Soc. 1982, 1375-80), ktoré boli rozpustené v 10 ml n-propanolu a táto zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom cez noc. Získaný produkt bol potom prečistený okamžitou chromatografickou metódou (dichlórmetán/etylester kyseliny octovej 10+1), pričom týmto spôsobom bolo pripravených 0,258 g požadovanej titulnej zlúčeniny.
Príklad 17.1.2
Metylester kyseliny (2S)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]-3-(3'-{[4(cyklopropylamino)-l-oxo-1 H-1[lambda]4,2,5-tiadiazol-3-yl]amino}[1,1 '-bifenyl]-
4-yl)propánovej
31730/H D T tom • ·
270 ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · • t· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·
Podľa tohto príkladu bolo použitých 0,24 g metylesteru kyseliny (2S)-2[(mezitylsulfonyl)amino]-3-(3'-{[4-(metylsulfanyl)-1-oxo-1 H-1 [lambda]4,2,5tiadiazol-3-yl]amino}[1,ľ-bifenyl]-4-yl)propánovej, pozri príklad 17.1.1, pričom tento podiel bol rozpustený v n-propanole a získaná zmes bola zahrievaná pri teplote 50 °C spoločne s 0,23 g cyklopropylamínu počas 2 hodín. Získaný produkt bol spracovaný okamžitou chromatografickou metódou (dichlórmetán/etylester kyseliny octovej), pričom týmto spôsobom bolo získaných 214 mg požadovanej titulnej zlúčeniny.
Príklad 17.1.3
Kyselina (2S)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]-3-(3'-[[4-(cyklopropylamino-1 -oxo-1 H1 [lambda]4,2,5-tiadiazol-3-yl]amino}-[1 >1 '-bifenyl]-4-yl)propánová
31730/H D t tam
271 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· ···· • · · · ·· • · · · ·· • · · ··· · ·· • · · ·· ·· ····
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo použitých 190 mg metylesteru kyseliny (2S)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]-3-(3’-{[4-(cyklopropylamino)-1 -oxo-1 H-1 [lambda]4,2,5-tiadiazol-3-yl]amino}-[1,1 '-bifenyl]-4yl)propánovej, pozri príklad 17.1.2, pričom tento podiel bol saponifikovaný v 20 ml dimetoxyetánu a 20 ml vody. Po prídavku 0,19 mg hydroxidu lítneho LiOH, okyslení (kyselina octová) a kryštalizácii (etylester kyseliny octovej) bolo týmto spôsobom pripravených 97 mg požadovanej zlúčeniny vo forme žltých kryštálikov.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 594. Teplota topenia: 180 °C (za rozkladu).
Príklad 18
Všeobecná schéma postupu syntézy:
31730/H D Tform
272 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· ···· · * • · ··· ······ · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 18.1.1
Metylester kyseliny (2S)-3-(3'-formyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-mezitylsulfonylaminopropánovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočnený tak, že pod atmosférou argónu bola intenzívne premiešavaná suspenzia obsahujúca 10,0 g (22,71 mmol, čo je 1,0 ekvivalent) metylesteru kyseliny (2S)-3-(4-brómfenyl)-2-mezitylsulfonylaminopropánovej, pozri príklad 12.1.1, 3,75 g kyseliny a 0,48 g (0,68 mmol, čo je 0,03 ekvivalentu) dichlórbis(trifenylfosfino)paládia v 120 ml dimetoxyetánu, pričom táto suspenzia bola spracovaná 13,67 ml (27,34 mmol, čo je 1,2 ekvivalentu) 2 M roztoku uhličitanu sodného vo vode. Táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom. Po piatich hodinách bola reakcia dokončená, pričom získaná reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti. Po zriedení etylacetátom bola takto získaná zmes postupne premytá 5 % vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, vodou a soľankou. Získaný produkt bol usušený bezvodým síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla bol surový produkt prečistený filtráciou za súčasného odsávania cez oxid kremičitý použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako rozpúšťadla. Týmto spôsobom bolo získaných
9,6 g (20,62 mmol, výťažok 91 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebnej sklovitej pevnej látky.
31730/H D Ttorm • ·
273
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 488 (M+Na*), 466 (M+H*).
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,20 (cyklohexán/etylacetát, 4:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 10,11 (1H, s), 8,32 (1H, d), 8,15 (1H, pseudo-t), 7,98 (1H, pseudo-td), 7,69 (1H, pseudo-t), 7,50 (2H, d), 7,18 (2H, d), 6,81 (2H, s), 3,91 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,00 (1H, dd), 2,82 (1H, dd),
2,41 (6H, s), 2,03 (3H, s).
Príklad 18.1.2
Metylester kyseliny (2S)-2-mezitylsulfonylamino-3-{3'-[(2-pyridinylamino)metyl[1 ,T-bifenyl]-4-yl}propánovej
Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci 9,20 g (19,76 mmol, 1,0 ekvivalent) metylesteru kyseliny (2S)-3-(3'-formyl[1,ľ-bifenyl]-4-yl)-2mezitylsulfonylaminopropánovej, pozri príklad 18.1.1, a 3,72 g (39,52 mmol, 2 ekvivalenty) 2-aminopyridínu v zmesi 18 ml kyseliny octovej a 250 ml metanolu, pričom táto zmes bola premiešavaná pri teplote miestnosti. Po piatich hodinách bolo pridaných 4,97 g (79,04 mmol, 4 ekvivalenty) kyanobórhydridu sodného a táto zmes bola potom udržiavaná za miešania cez noc. Potom bolo veľmi opatrne (kyanovodík) pridaných 100 ml vodného 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Väčšina rozpúšťadla bola odstránená na rotačnej odparke pri teplote 80 °C. Získaný zvyšok bol neutralizovaný 2 M vodným roztokom
31730/H O Tkxm • ·
274 hydroxidu sodného. Takto získaný produkt bol extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva bola premytá soľankou a usušená bezvodým síranom sodným. Po odparení použitého rozpúšťadla bol surový produkt prečistený filtráciou za súčasného odsávania cez oxid kremičitý, pričom ako rozpúšťadlo bol použitý dichlórmetán v etylacetáte v pomere 4:1. Takto získaný produkt bol potom ďalej prečistený rekryštalizáciou z dietyléteru s minimálnym podielom etylacetátu. Týmto vyššie uvedeným postupom bolo získaných 5,4 g (9,93 mmol, výťažok 50 %) vo forme šedivo bielej pevnej látky.
Hmotnostná spektroskopia (DCI/NH3): 544 (M+H*).
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,11, (dichlórmetán/etylacetát, 5:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 8,30 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,58 (1H, s), 7,44 (1 H, d), 7,41 - 7,29 (5H, m), 7,11 (2H, d), 7,04 (1H, t), 6,78 (2H, s), 6,53 (1H, d), 6,47 (1H, dd), 4,54 (2H, d), 3,88 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,97 (1 H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,38 (6H, s), 2,01 (3H, s).
Príklad 18.1.3
Kyselina (2S)-2-mezitylsulfonylamino-3-{3'-[(2-pyridinylamino)metyl[1,1 bifenyl]-4-yl}propánová
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo použitých 100 mg (0,184 mmol) metylesteru kyseliny (2S)-2-mezitylsulfonylamino-3-{3'-[(231730/H D T tam
275 ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · · ·· · · ··· • ·· ···· ··· • · · · · · ··· · · · · • ♦ · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··· pyridinylamino)metyl[1,1'-bifenyl]-4-yl}propánovej, pozri príklad 18.1.2, v zmesi 5 ml tetrahydrofuránu a 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného, pričom tento roztok bol premiešavaný pri teplote miestnosti. Po 20 hodinách bol pridaný zriedený roztok kyseliny chlorovodíkovej až do dosiahnutia hodnoty pH v rozpätí 3 až 4. Vzniknutý produkt sa vyzrážal, načo bol oddelený odfiltrovaním a potom bol premytý vodou a tetrahydrofuránom. Týmto spôsobom bolo získaných 86 mg bielej pevnej látky (0,162 mmol, výťažok 88 %).
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 530 (M+H*).
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,20 (etylacetát/metanol, 4:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 7,97 (1H, dd), 7,57 (1 H, s), 7,43 (1H, d), 7,40 - 7,27 (6H, m), 7,12 (2H, d), 7,02 (1 H, t), 6,81 (2H, s), 6,53 (1H, d), 6,47 (1 H, dd), 4,53 (2H, d), 3,52 (1H, m), 2,97 - 2,82 (2H, m), 2,43 (6H, s), 2,06 (3H, s).
Príklad 18.2.2
Metylester kyseliny (2S)-2-mezitylsulfonylamino-3-{3'-[(1,3-tiazol-2-yl-amino)metyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl}propánovej
31730/H D Tfom ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · ·
276
Podľa tohto postupu bolo použitých 500 mg (1,074 mmol, 1,0 ekvivalent) metylesteru kyseliny (2S)-3-(3'-formyl-[1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-mezitylsulfonylaminopropánovej, pozri príklad 18.1.1, 118,3 mg (1,181 mmol, čo je 1,1 ekvivalentu) 2-aminotiazolu a 100 mg piperidínu v 5 ml tetrahydrofuránu, pričom táto zmes bola zahriata na teplotu 90 °C na olejovom kúpeli. Po dosiahnutí tejto teploty bolo použité rozpúšťadlo opatrným spôsobom odstránené použitím vákua (1862 Pa, 14 torov) a takto získaná reakčná zmes bola udržovaná pri tejto teplote 90 eC a tlaku 1862 Pa (14 torov) počas štyroch hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti bola táto látka rozpustená v 50 ml metanolu, načo bolo pridaných 675 mg (10,74 mmol, čo je 10,0 ekvivalentov) kyanobórhydridu sodného. Táto zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti cez noc. Potom bolo použité rozpúšťadlo odstránené na rotačnej odparke a získaný zvyšok bol umiestnený do etylacetátu, načo nasledovalo premytie 5 % vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného a soľankou. Potom bol takto získaný produkt usušený za pomoci bezvodého síranu sodného. Takto získaný surový produkt bol prečistený okamžitou chromatografickou metódou (silikagél, cyklohexán a etylacetát v pomere 1:1). Týmto vyššie opísaným spôsobom bolo pripravených 240 mg (0,437 mmol, výťažok 41 %) bielej pevnej látky.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 550 (M+H*).
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,20, (dichlórmetán/etylacetát, 7:3).
1H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 8,29 (1H, d), 8,07 (1H, t), 7,60 (1H, s), 7,48 (1 H, d), 7,41 (1 H. t), 7,38 (2H, d), 7,32 (1H, d), 7,11 (2H, d), 7,01 (1H, d), 6,79 (2H, s), 6,61 (1 H, d), 4,52 (2H, d), 3,88 (1 H, m), 3,42 (3H, s), 2,97 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,40 (6H, s), 2,02 (3H, s).
31730/H D T tam
277 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· •· •· •· •· ·· ···
Príklad 18.2.3
Kyselina (2S)-2-mezitylsulfonylamino-3-{3'-[(1,3-tiazol-2-ylamino)metyl[1,1 bifenyl]-4}propánová
Podľa tohto postupu bolo k 125 mg (0,227 mmol) metylesteru kyseliny (2S)-2-mezitylsulfonylamino-3-{3'-[(1,3-tiazol-2-yl-amino)metyl[1,1 ’-bifenyl]4yl}propánovej, pozri príklad 18.2.2, v 8 ml tetrahydrofuránu pridaných 8 ml vodného 2 M roztoku hydroxidu sodného. Táto reakčná zmes bola potom intenzívne premiešavaná cez noc pri teplote miestnosti. Potom bola hodnota pH tohto roztoku upravená na 3 prídavkom 6 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Týmto spôsobom sa vyzrážal produkt, ktorý bol oddelený filtráciou a nasledovalo premytie vodou a malým podielom tetrahydrofuránu. Týmto spôsobom bolo získaných 110 mg požadovaného produktu (0,205 mmol, výťažok 90 %) vo forme bielej pevnej látky.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 536 (M+H*), 558 (M+Na*). Retenčný čas (TLC): R = 0,16 (etylacetát/metanol 3:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 8,04 (1H, t), 7,59 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,39 (1H, t), 7,37 (2H, d), 7,30 (1H, d), 7,17 (2H, d), 7,01 (1H, d), 6,92 (2H, s), 6,89 (1H, pás), 6,60 (1H, d), 4,51 (2H, d), 3,30 (1H, m), prekryté signálom vody), 3,02 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 2,51 (6H, s), prekryté signálom dimetylsulfoxidu), 2,16 (3H, s).
31730/H D Tf«m
278
Príklad 19
Všeobecná schéma postupu syntézy:
Príklad 19.1.1
Metylester kyseliny (2S)-3-{3'-[(1H-imidazol-2-yl-karbonyl)amino][1t1 '-bifenylj-
4-yl}-2-[(mezitylsulfonyl)amino]propánovej
31730/H D T tom ·· ·· • ·
279
Podľa tohto príkladu bolo použitých 200 mg (0,44 mmol, čo je 1,0 ekvivalent) metylesteru kyseliny (2S)-3-(3'-amino[1,ľ-bifenyl]-4-yl)-2mezitylsulfonylaminopropánovej, pozri príklad 12.1.2, v 10 ml suchého tetrahydrofúránu, pričom k tomuto roztoku bolo pridaných 140 μΙ (1,77 mmol, čo je 4,0 ekvivalenty) pyridínu a suspenzia obsahujúca 46 mg (0,24 mmol, čo je
1,1 ekvivalentu), 5H,10H-diimidazol[1,2-a]pyrazín-5,10-diónu v zmesi 5 ml tetrahydrofúránu a 1 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Takto získaná výsledná suspenzia bola premiešavaná pri teplote miestnosti počas 72 hodín. Táto reakčná zmes bola skoncentrovaná vo vákuu a potom bola umiestnená do etylacetátu. Organická vrstva bola potom postupne premytá 5 % vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, vodou a soľankou. Potom bol produkt usušený bezvodým síranom sodným. Surový produkt bol prečistený okamžitou chromatografickou metódou (oxid kremičitý, cyklohexán/etylacetát v pomere 1:1). Týmto vyššie opísaným spôsobom bolo získaných 181 mg (0,33 mmol, výťažok 74 %) požadovanej titulnej zlúčeniny vo forme šedobielej pevnej látky.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 1093 (2M+H+), 547 (M+H*).
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,53, (cyklohexán/etylacetát, 1:2).
’H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-de): δ = 13,21 (1H, s pás), 10,40 (1H, s),
8,32 (1 H, d), 8,13 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,45 - 7,32 (5H, m), 7,16 (2H, d), 7,11 (1H, s), 6,82 (2H, s), 3,89 (1H, m), 3,44 (3H, s), 2,98 (1H, dd), 2,81 (1H, dd),
2,42 (6H, s), 2,03 (3H, s).
Príklad 19.1.2
Kyselina (2S)-3-{3'-[(1 H-imidazol-2-yl-karbonyl)amino][1,1 '-bifenyl]-4-yl}-2[(mezitylsulfonyl)amino]propánová
31730/H D Tform
280
Podľa tohto príkladu bolo použitých 130 mg 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného, pričom tento podiel bol pridaný do roztoku hydroxidu obsahujúceho 130 mg (0,24 mmol) metylesteru kyseliny (2S)-3-{3'-[(1Himidazol-2-yl-karbonyl)amino][1,1 '-bifenyl]-4-yl}-2-mezitylsulfonylaminopropánovej, pozri príklad 19.1.1 v 8 ml tetrahydrofuránu. Po premiešaní, ktoré bolo uskutočnené pri teplote miestnosti počas 20 hodín, bola takto získaná reakčná zmes skoncentrovaná za zníženého tlaku. Hodnota pH tohto roztoku bola upravená na 5 prídavkom 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Týmto spôsobom sa počas okysľovania roztoku produkt vyzrážal, načo bol prefiltrovaný. Potom bol tento produkt premytý vodou a malým množstvom tetrahydrofuránu. Týmto vyššie uvedeným spôsobom bolo pripravených 101 mg (0,19 mmol, výťažok 80 %) požadovanej titulnej zlúčeniny vo forme šedobielej pevnej látky.
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 533 (M+H+).
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,10, (dichlórmetán/metanol, 10:1) 1H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 13,27 (1H, s pás), 12,70 (1 H, veľmi široký pás), 10,47 (1 H. s), 8,15 (1 H, s), 8,13 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,45 - 7,32 (5H, m), 7,17 (1H, s), 7,11 (2H, d), 6,78 (2H, s), 3,79 (1H, m), 2,98 (1H, dd),
2,73 (1H, dd), 2,40 (6H, s), 1,98 (3H, s).
31730/H D T fbrm ··
281
Príklad 20
Všeobecná schéma postupu syntézy:
31730/H D Tform
282 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· ···· · · • · ♦ · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·
Príklad 20.1.1
Kyselina 3-[(5-nitro-2-pyridinyl)amino]fenylbórová
Pri uskutočňovaní tohto postupu bola použitá zmes obsahujúca 2,0 g (5,377 mmol, čo je 1,0 ekvivalent) hemisulfátu kyseliny 3-aminofenylbórovej,
1,7 g (10,75 mmol, čo je 1,0 ekvivalent) 2-chlór-5-nitropyridínu a 2,28 g (21,51 mmol) uhličitanu sodného v 20 ml suchého N-metylpyrolidónu, pričom táto reakčná zmes bola zahriata na teplotu 100 °C pod atmosférou argónu. Po 5 hodinách bola získaná zmes ponechaná ochladiť na teplotu miestnosti, načo bol pridaný 5 % vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného a éteru a táto heterogénna zmes bola chvíľu premiešavaná. Týmto spôsobom sa vyzrážal produkt, ktorý bol oddelený odfiltrovaním. Tento produkt bol premytý vodou a éterom. Týmto spôsobom boli pripravené 2,0 g (7,721 mmol, výťažok 72 %) požadovanej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky, ktorej čistota bola asi 90 % a táto zlúčenina bola použitá pre ďalší postup bez čistenia.
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,24, (dichlórmetán/metanol, 100:5) 1H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 10,05 (1H, s), 9,02 (1H, d), 8,27 (1H, dd), 8,02 (2H, s pás), 7,87 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,34 (1H, t), 6,89(1 H, d).
31730/H D Tform
283
Príklad 20.1.2
Kyselina 3-[(5-amino-2-pyridinyl)amino]fenylbórová
Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci 1,50 g (5,791 mmol) kyseliny 3-[(5-nitro-2-pyridinyl)amino]fenylbórovej, pozri príklad 20.1.1, v 50 ml etanolu, pričom tento roztok bol hydrogénovaný pri teplote miestnosti pri okolitom tlaku za prítomnosti 70 mg paládia na aktívnom uhlí (10 %). Po 20 hodinách bola takto získaná zmes prefiltrovaná cez vrstvu celitu a získaný roztok bol skoncentrovaný do sucha. Získaný produkt bol potom prečistený okamžitou chromatografickou metódou (oxid kremičitý, etylacetát/metanol v pomere 9:1), pričom týmto spôsobom bolo získaných 0,85 g (3,711 mmol, výťažok 64 %) požadovanej titulnej zlúčeniny vo forme šedobielej pevnej látky. Retenčný čas (TLC): Rf= 0,30 (etylacetát/metanol 9:1).
’H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 8,21 (1H, s), 7,80 (2H, s), 7,66 (1H, dd), 7,63 (1 H, s), 7,60 (1 H, d), 7,19 (1H, d), 7,12 (1H, t), 6,93 (1H, dd), 6,67 (1H, d), 4,61 (2H, spás).
Príklad 20.1.3
Kyselina 3-(2-pyridinylamino)fenylbórová
31730/H D t tom
284
Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci 219 mg (3,165 mmol, čo je 1,45 ekvivalentu) dusitanu sodného v 5 ml vody, pričom tento roztok bol pridávaný pomaly po kvapkách do roztoku obsahujúceho 500 mg 3-[(5-aminopyridinyl)amino]fenylbórovej kyseliny, pozri príklad 20.1.2, v 10 ml 18 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 0 °C. Tento roztok bol udržovaný pri teplote 0 °C počas 15 minút, načo bolo pridaných 10 ml kyseliny fosfornej a miešanie tejto zmesi potom pokračovalo pri teplote 0 °C počas ďalších 30 minút. Potom bola hodnota pH tejto zmesi upravená na 5 až 6 prídavkom 45 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaný produkt bol extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva bola premytá soľankou a usušená bezvodým síranom sodným. Po odstránení použitého rozpúšťadla bol produkt prečistený kryštalizáciou z éteru s minimálnym prídavkom etylacetátu. Týmto vyššie opísaným spôsobom bolo pripravených 165 mg (0,771 mmol, výťažok 35 %) požadovanej titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,57 (etylacetát/metanol 4:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 8,85 (1H, s), 8,11 (1H, dd), 7,88 (2H, s), 7,83 (1H, d), 7,80 (1 H, s), 7,52 (1 H, dt), 7,33 (1 H, d), 7,22 (1H, t), 6,82 (1H, d), 6,69(1 H, dd).
Príklad 20.1.4
Metylester kyseliny (2S)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]-3-[3'-(2pyridinylamino)[1,1 '-bifenyl]-4-yl]propánovej
31730/H D T form
285 • · ·
Podľa tohto uskutočnenia bola pod atmosférou argónu intenzívne premiešavaná suspenzia obsahujúca 417 mg (0,946 mmol, čo je 1,0 ekvivalent) metylesteru kyseliny (2S)-3-(4-brómfenyl)-2[(mezitylsulfonyl)amino]propánovej, pozri príklad 20.1.3, 243 mg (1,135 mmol, čo je 1,2 ekvivalentu) 3-(2-pyridinylamino)fenylbórovej kyseliny a 33 mg (0,047 mmol), čo je 0,05 ekvivalentu) dichlórbis(trifenylfosfino)paládia v 15 ml dimetoxyetánu, spracovaná 0,62 ml (1,25 mmol) 2 M roztoku uhličitanu sodného vo vode. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom. Po šiestich hodinách bola táto reakcia dokončená a získaná reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti. Po zriedení etylacetátom bola táto zmes postupne premytá 5 % vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, vodou a soľankou. Po odstránení rozpúšťadla bol získaný surový produkt prečistený okamžitou chromatografickou metódou (silikagél, cyklohexán/ etylacetát v pomere 3 : 1). Týmto spôsobom bolo získaných 84 mg (0,159 mmol, výťažok 14 %) požadovanej titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 530 (M+H*).
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,54 (etylacetát/metanol 4:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 9,06 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 7,94 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,58 (1H, dt), 7,37 (2H, d), 7,33 (1H, t), 7,12 (2H, d), 7,11 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,83 (2H, s), 6,74 (1H, dd), 3,89 (1H, m),
3,42 (3H, s), 2,98 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 2,42 (6H, s), 2,04 (3H, s).
Príklad 20.1.5
Kyselina (2S)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]-3-[3'-(2-pyridinylamino)[1,1 '-bifenyl]-4yljpropánová
31730/H D Tfwm
286
Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci 84 mg (0,159 mmol) metylesteru kyseliny (2S)-2-[(mezitylsulfonyl)amino]-3-[3'-(2-pyridinylamino)[1,ľ-bifenyl]-4-yl]propánovej, pozri príklad 20.1.4, v zmesi 3,5 ml tetrahydrofuránu a 3,5 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného, pričom táto reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote miestnosti. Po 20 hodinách bola takto získaná reakčná zmes okyslená kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 až 5. Vzniknutý produkt sa vyzrážal, pričom bol oddelený filtráciou. Tento produkt bol premytý vodou a tetrahydrofuránom. Týmto spôsobom bol získaný požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 53 mg, (0,103 mmol, 65 %).
Hmotnostné spektroskopia (ESI): 516 (M+H*).
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,20 (etylacetát/metanol 4:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 12,70 (1H, s pás), 9,07 (1H, s), 8,18 (1 H, d), 8,07 (1H, d), 7,93 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,58 (1H, dt), 7,32 (1H, t), 7,31 (2H, d), 7,10 (2H, d), 6,87 (1H, d), 6,80 (2H, s), 6,75 (1H, dd), 3,80 (1H, m),
2,98 (1H, dd), 2,76 (1H, dd), 2,41 (6H, s), 2,00 (3H, s).
31730/H D Tforni
287 • · ·
Príklad 20.2.1
Metylester kyseliny 3-{[(5-bróm-2-metoxyfenyl)sulfonyl]amino}-3fenylpropánovej
Podľa tohto príkladu bol pri teplote 0 °C roztok obsahujúci 10,73 g (37,59 mmol, čo je 1,0 ekvivalent) (5-bróm-2-metoxyfenyl)sulfonylchloridu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu pridaný do roztoku obsahujúceho 8,51 g (39,47 mmol, čo je 1,05 ekvivalentu) hydrochloridu metylesteru kyseliny 3-amino-3fenylpropiónovej a 30,4 ml (379,9 mmol, čo je 10 ekvivalentov) pyridínu v 40 ml suchého tetrahydrofuránu, po dokončení tohto prídavku bol odstránený chladiaci kúpeľ a v miešaní tohto produktu sa pokračovalo cez noc. Týmto spôsobom sa vytvorila biela zrazenina. Väčšina rozpúšťadla a pyridínu bola odstránená na rotačnej odparke. Získaný zvyšok bol okyslený zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý produkt bol extrahovaný dichlórmetánom. Organická vrstva bola postupne premytá vodou a soľankou. Potom bol produkt sušený bezvodým roztokom síranu sodného. Takto získaný surový produkt bol prečistený kryštalizáciou z etylacetátu, pričom týmto vyššie uvedeným postupom bolo pripravených 13,33 g (31,12 mmol, výťažok 78 %) požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
Hmotnostné spektroskopia (DCI/NH3): 445/447 (M+NH/).
Retenčný čas (TLC): Rf= 0,48, (dichlórmetán/etylacetát, 100 : 2).
1H-NMR (400 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 8,15 (1 H, d), 7,57 (1H, d), 7,53 (1H,
31730/H D Tform
288 dd), 7,09 (5H, m), 6,81 (1H, d), 4,62 (1H, kvartet), 3,71 (3H, s), 3,48 (3H, s), 2,87(1 H, dd), 2,68(1 H, dd).
Príklad 20.2.2
Kyselina 3-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenylbórovej
Podľa tohto príkladu bola použitá zmes obsahujúca 2,0 g (11,53 mmol, čo je 1,0 ekvivalent) hydrochloridu kyseliny 3-aminofenylbórovej, 1,83 g (11,53 mmol, čo je 1,0 ekvivalent) 2-chlór-3-nitropyridínu a 2,44 g (23,07 mmol, čo sú 2,0 ekvivalenty) uhličitanu sodného v 20 ml suchého N-metylpyrolidinónu, ktorá bola zahriata na teplotu 100 °C pod atmosférou argónu. Po piatich hodinách bola reakcia dokončená, pričom takto získaná zmes bola ponechaná ochladiť na teplotu miestnosti. Potom bola táto reakčná zmes naliata do zmesi dietyléteru a 5 % vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného. Týmto spôsobom sa vyzrážal produkt, ktorý bol oddelený odfiltrovaním. Tento produkt bol premytý malým množstvom vody a éteru. Týmto spôsobom bolo pripravených 2,25 g (8,686 mmol, výťažok 75 %) požadovaného produktu vo forme žltej pevnej látky, ktorá mala čistotu asi 90 % a táto zlúčenina bola použitá bez čistenia pre ďalší postup.
31730/H D T form
289
·· • · • • ·· • · • · • · • · • · • · · ·· • · • · ··· ·· • · • · • · · ··
···· ·· • · ·· ·· ··
Retenčný čas (TLC): Rf = 0,39, (dichlórmetán/metanol, 100:5) 1H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ - 9,96 (1H, s), 8,55 - 8,50 (2H, m), 8,03 (2H, s), 7,87 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,35 (1H, t), 6,98 (1H, dd).
Príklad 20.2.3
Metylester kyseliny 3-[({4-metoxy-3'-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino][1,1 '-bifenyl]-3yl}sulfonyl)amino]-3-fenylpropánovej
Podľa tohto postupu bola pod atmosférou argónu intenzívne premiešavaná suspenzia obsahujúca 100 mg (0,386 mmol, čo je 1,0 ekvivalent) kyseliny 3-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenylbórovej, pozri príklad 20.2.2, 165 mg (0,386 mmol, čo je 1,0 ekvivalent) metylesteru kyseliny 3-{[(5-bróm-2metoxyfenyl)sulfonyl]amino}-3-fenylpropánovej, pozri príklad 20.2.1 a 14 mg (0,019 mmol, čo je 0,05 ekvivalentu) dichlórbis(trifenylfosfino)paládia v 5 ml dimetoxyetánu, spracovaná 0,24 ml (0,48 mmol) 2 M roztoku uhličitanu sodného vo vode. Takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom. Po piatich hodinách bola reakcia dokončená, pričom získaná reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti. Po zriedení etylacetátom bola táto zmes postupne premytá 5 % vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, vodou a soľankou. Potom bol získaný produkt usušený bezvodým síranom sodným. Po odstránení
31730/H D Tforvn
290 • · · ··· rozpúšťadla bol získaný surový produkt použitý pre ďalší stupeň bez ďalšieho čistenia. Týmto spôsobom bolo pripravených 85 mg (0,151 mmol, výťažok 39 %) požadovanej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky.
Hmotnostná spektroskopia (ESI): 585 (M+Na*).
Retenčný čas (TĽC): Rf= 0,47, (cyklohexán/etylacetát, 1:2) 1H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-d6): δ = 10,04 (1H, s), 8,57 - 8,51 (2H, m),
7,98 (1H, d), 7,81 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,71 - 7,66 (2H, m), 7,45 (1 H, t), 7,31 (1H, d), 7,12 - 7,00 (6H, m), 6,92 (1H, d), 4,68 (1H, kvartet), 3,77 (3H, s), 3,47 (3H, s), 2,89(1 H, dd), 2,70(1 H, dd).
Príklad 20.2.4
Kyselina 3-({4-metoxy-3'-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino][1,1 '-bifenyl]-3yl}sulfonylamino)-3-fenylpropánová
Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci 75 mg (0,133 mmol) metylester kyseliny 3-[({4-metoxy-3'-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino][1,1 '-bifenyl-3yl}sulfonyl)amino]-3-fenylpropánovej, pozri príklad 20.2.3, v zmesi s 5 ml tetrahydrofuránu a 5 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného, pričom tento roztok bol premiešavaný pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Potom bola pridávaná zriedená kyselina chlorovodíková dokiaľ hodnota pH nedosiahla 3 až
4. Týmto spôsobom sa vyzrážal produkt, ktorý bol oddelený odfiltrovaním.
31730/H D Ttorm
291 ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· · · ·· ··· · · · · ♦· · • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Tento produkt bol premytý vodou a malým množstvom tetrahydrofuránu. Týmto vyššie uvedeným spôsobom bolo pripravených 40 mg (0,073 mmol, výťažok 52
%) požadovanej titulnej zlúčeniny vo forme svetložltej pevnej látky.
Hmotnostné spektroskopia (DCI/NH3): 549 (M+H*).
’H-NMR (300 MHz, dimetylsulfoxid-de): δ = 12,15 (1H, s pás), 10,02 (1H, s),
8,56 - 8,50 (2H, m), 7,92 (1 H, d), 7,81 (1 H, s), 7,79 (1 H, d), 7,70 - 7,61 (2H, m),
7,49 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,11 - 7,00 (6H, m), 6,91 (1H, d), 4,63 (1 H, kvartet),
3,77 (3H, s), 2,79 (1H, dd), 2,61 (1H, dd).
Za použitia rôznych vyššie uvedených metód je možné pripraviť ďalšie zlúčeniny podľa nasledujúcich ďalších príkladov:
31730/H D T tam
292 ·· ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
. štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
<7 0 °.?rä «Λ ťr s I 523.66 • 1.76 =24 10,4 1
XX A ΐr i- 533.61 « 4.10 534 6.4 4
^,ΝΗ o 'ol 3 479.56 4.11 480 8.4 4
o 529,62 4.12 ccO 9.8 4
H H C^N^^rAtzA<!-N^N<xOH 461,58 4.13 4c2 8.9 Λ
31730/H
293 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
Q. HC^\ C*s-^sr O^NH ď«ä 529,62 4.14 530 9.6 4
k ιίΎιΗ HO \°*SX‘X'^ Cr NH ďäl Ϊ5 530,61 4.15 531 6.6 4
su^jCí.jL'-yoh X UosXô 560,63 4.16 561 6,5 4
I C IL^T C ’Ô 3C 0 546,61 4.17 547 6.9 4
s-l^v^r 0 H x u mi ά υ 530,61 4.13 531 6.6 4
H nh H Cí H CH (FV-nh o ILJ oo X o \»z j) Š25j64 4.i g 536 84 «
31730/H
• · ·· ·· • · ·· •
• • • • • • • · • • • ·
• ·· • • • · • • •
• • • • · • ··· · • • •
• • • * • • • • •
··· · • · • · ·· ·· ···
294
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. pcj netočia
I J XjďbTl c25jwC 4.20 526 • 9,3 4
I OjULvCCVyOh o IJT dό X o 559.55 t 4.21 560 9.5 4
p »jCk I H 0 OH 468,5-4 1.77 46= 5.2 1
p-v O ΜΝλ0. R vn OH AOO co •tw wjwv 1.78 434 8,1 1
OpO .uCs-Q ΎΎ \ T OH 0-^0 I 588.64 • 1.7= 589 7.0 1
31730/H
·· • · ·· ·· ·· ·
• · • • • • • · • • • ·
• ·· • • • · • • β
• • • • · • • · · • · • •
• • • • • • • • •
···· ·· ·· ·· ·· ···
295
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p.ľC] metóda
h OH 0^0 / 602,67 1.30 603 8,0 1
EnO °rV'ôť CH O'^O / 574,62 1.31 575 7.5 1
p OH O'^’C \ 539,61 1.S2 540 9,4 1
P ^cá' \ T Ä—O O 553(65 1.83 559 7.5 1
ΛΛ-Κ P >o ý—HN Vv\ OH 523jô5 1.64 524 10,4 1
31730/H
·· • · ·· ·· ··
• · • • • • • · • •
• ·· 9 • • · 9 •
• • • • · • ··· 9 9 •
• • • • • • • •
···· ·· ·· ·· ··
296
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. FC] metóda
ΛΆ-η Γ\ HV N | H 0 OH 544(=3 1.55 =45 7.9 1
ρ->. d > „r %XX OH 495.60 t 1.86 496 9.4 1
/“A H \ /N OH 431.58 1 1.87 432 8.9 1
Q ^D °ίϊ<χΝ>'ε\\^ | 1 H 0 > CH c ^-^ 604.73 1 1.83 605 7.3 1
ΛΛ-» )-/ >-0 0 n<-Q V*vVjgi OH O^^-^ ô04(73 1.89 50= “ n t X 1
31730/H
·· ·· ·· ·· ··
• · • • • • • · • •
• ·· • • • · • •
• • • • · • ··· • · •
• • • • • • • •
···· ·· ·· ·· ··
297
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [*C] metóda
H \ /-N p 1 « ° X CH O'^'O 538,64 1.90 525 7,4 1
ΛΛ-u ypy Pŕf vv τ' r '>> 1 OH 0 ^0 \ 537,60 1.91 53S 8.9 1
H
O o—& >ΓΊ λό’ί1 s 583,64 1.92 589 7,1 1
s>= OH (j ^0 567,67 1.93 · 568 10.5 1
P OH 555,05 1.94 566 7.5 1
31730/H
298 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · • ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] netočia
QV O Ϊ 530,05 1.95 531 10,4 1
OH 550,04 1.96 551 10,6 1
/V-H Z**' o HMľ> M I H C Oh 565.05 < 1.97 • cec 7.3 1
.J?0 TTľ^ OH 543,65 1.93 544 10.2 1
Xf I H 0 Qu 495,60 1.99 496 9.4 1
31730/H
299 ·· ·· ·· ·· ·· · • ·· · · ·· · · ··· ··· · 9 · · 9 9·
999 9 999 9999
9 9 9 9 9 9 99
9999 99 99 99 99999
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] netočia
<-Γ> .Jäxa Vri OH 50S(62 1.100 510 10,1 1
/“Vm H V vS°Č OH 521.64 1 1.101 10,1 1
CH ?-- z“0 P κ χ-€) W? OH 544(63 1.102 5^5 .1 1
O n— ^ω'·ί ° f T ó° 598.-51 1 1.103 =00 Vw w 10,5 1
ZX-H / /=° HV-O \=/ .. 'n—ý f 0 [ 0 f c: OH H u 589(-50 1.104 Π) o o 7.5 1
31730/H
300 ·· ·· ·· ·· ·· · • ·· · · ·· · · · · · • ·· ···· · · « • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [eC] metóda
Y y H —N >=°
550)47 1.105 551 9.8 1
CH ζ Cl Y
y v
I % 564)49 1.1C6 COS 10,4 1
L sK = I
OH
r V J V-o r-0 HN \
(y 522.41 1.107 523 8.8 4 í
(o í Ί
0.x OH Y Cl
H --N /^° HN
€~S 576.50 1.105 577 10,5 1
0 H VY Cl
31730/H
·· ·· ·· ·· ··
• · · · • • • · • • • ·
• ·· • • • · • •
• · · • · • ··· · • •
···· ·· ·· ·· ·· ···
301
štruktúra MW príklad MS RffTLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
p-p O λ ίθ jO?“ 1 H 0 Cl OH 0/ 3^52 1.109 579 10,9 1
O-» p ”-O •/•w 604.73 p 1.110 605 7.0 1
P >° o ™ ,XP0 OH 618.76 1.111 619 7,3 1
J>P o -o i OH CT— 609)79 1.112 610 Λ A R 1 1
31730/H
• · · · • · · · • · ··· • · · ·· ··
302 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· ··
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [eC] metóda
<Q-\_ HNC P ô 590J0 1.113 591 8.4 1
o H,to CH 553.56 1.114 WWw 7,5 1
O-v .Jxpo 572.69 1.115 573 7,8 1
O~v <f> ΗΓ .JaXT· I H 0 OH 495.60 1.116 496 9.4 1
31730/H
·· ·· ·· ·· ··
• · • · • • • · • • ·
• • e • • • · • •
• • · • · • ··· • · •
• • · • • • • •
··· · ·· ·· ·· ·· •
303
štruktúra MW príklad MS RT (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
θ H\ 0H 0 c/ 513)52 1.117 514 7,5 1
O“V p3o 604,56 r 1.113 60= 11.6 1
O“B cT^o ojlsp N Ά | H O OH 549.59 1.119 650 11.2 1
<^Λ_ίΐ n 7 •JvOC N \\ I H 0 CH 509i63 1.120 510 9.9 1
31730/H ·· ·· ·· ·· _ ········ QfM · ·· · ·· « **V*t ·· ··· ···· • · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·· •· •· •· •· • · ···
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [-C] metóda
J-Γ 0 Λ Ϊ0Ο ΥΊ % OH 495,60 1.121 496 9.4 1
fU \=/ )=o /· H N /^=r\ p tW?-“ 599.50 1.122 600 7,4 1
)-\ 1 H o Cl OH 5==;47 1.123 536 8.0 1
Q 3 0 N-<\ ff 535.64 4 22 5S6 8.7 4
Os X n θ’ v 0 1 rM y γ Vy - 'm 555.62 4.23 556 8.8 4
31730/H
305
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. (-C1 metóda
s : ΧΧθ, y^. 555.62 4.24 556 8,7 4
°« Γτ^τ H0'1l C''sÁ^' o^nh cT” x 530.61 t 4.25 531 6.5 4
I Jw: NM 'o “Ao-q H « 454(51 1.124 4 s í “ww 5.3 1
I ^s=o H-l 'c -<°^ .^X /^x T v?“v? o o 463(54 1.125 <169 4.5 1
I 0 1JJ 0' ó X 0 527,60 4.25 k-o 7.9 4
θΊ \,’ f^l _ ' *// | l| M ΓΎν^γ 0 ΚΝ>*^ 495,-60 4.27 -96 9.3 4
31730/H ·· • · ·
306 • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ·· ·· •· •· •· •· • ·
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) (min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
5_λ“ H 537,63 1.125 533 11.1 1
t^-O-Q mH 551/71 1.127 cs*> 11.6 1
ó ηΆ= o 0 “ v/ h K 475.55 1.123 476 9.0 1
*vzxA X -Ä°« U <] 495,60 4.25 CÄ 8.7 4
o I xs=o Hrr Y-OQ , N--( h \ 473 j5~ 1.129 474 8.3 Λ
31730/H
307
ΦΦ φφ φ φ · · • φφ φ φ φ φ · · ···· φφ φφ φφΦ· • φ φ φ φφ • · φ φ φφ φ φ φ Φ·· · ·· φ φ φ φφ • φ ·Φ··
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) (min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. fC] metóda
9 ΜΝ·^ 474.56 • 1.130 ^75 8,9 1
9 .s=o ο 536.63 i 1.131 <>l G> -1 6,7 1
9 ΤΡ0“0 ο Μ \ ο £ * £ £ £ 1.132 3v6 9,6 1
Α J==0 ΗΝ % Η°Τ^~Ο~Ό ο ΗΊ!- 495.60 t 1.133 496 9.4 1
^s=o Hr| 'c ____ 5 \ ///) . Q ——< — 0 W \ ’ o 5=8,51 1.134 599 11 0 1
31730/Η ·· • · · ·
• · ·
308 • · · · • ·· • · · • · · ···· ··
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [eC] metóda
A Cp HN 555:65 * 1.135 WWw 8.5 1
A YÝŽ7-Q-e H. b· 579.-08 f 1.136 58C 7,2 1
d HH-· u“° v; ~b 613.52 1.137 614 ,ľ 4
A -S=3 O írv 558.66 1.138 559 8.3 1
gYY λ=-οο il * 570:65 4.23 571 6.3 4
31730/H ·· • · ···
309 • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ·· ·· ·· ·· ·· •· •· • ·· •· ··
štruktúra MW príklad MS RffTLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. rq metóda
630,64 4.30 Z J 1 8.7 4
'ΎΊ ΏγΧΤίΐΦ 600,61 4.31 501 8,8 4
600«5 4.32 501 6,3 4
.s»o MM SQ «e c ,-=\ H \> ŕj 565.05 1.139 563 7.8 1
=' -X o 494.61 8.8 495 7.3 8
ä 1/¾ iíjr T k/ w n - w 600.61 4.33 501 8.4 4
31730/H
310
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] Z metóda
0 MN Al t> HO, 600,61 4.34 601 8,3 4
n 570.63 1 4.35 571 6,3 •f
x?v. ί<γ- 591,60 4.35 592 8,~ 4
O 3 HN^^O N-., 433,47 1.140 £24 8.2 4 i
A JíSO Mŕ|* o MC C) '“A-x- o 572,69 1.141 573 8,1 1
<0 hn-AŤ0 ľ < /7 A-^ 495,60 1 142 49= 9.4 1
31730/H
311
v / štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
• 9 y1—CZ/—CZ^ o 415103 1.143 475 9,7 1
/> Λ HM ^*0 H \ 501,59 1.144 532 10,3 1
HN'Áq ”ϊΜ>Ο . M H \ R~v_ 453]54 1.145 454 9.8 1
rr” HM* U”9 541,63 1.146 542 9.2 1
Cc J=o ä ° “c XL^~\_/=\ Ή° 'P— s=a gs 1.147 560 9,2 1
31730/H ·· ·· ·· ·· 99 ···· ···· ··· ··· 9 9 · · ·· • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
312
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
xr HN'^O 491,-55 1.143 492 9.4 1
hN^^O ° \ //° «-V H \ 455.56 1 1.149 456 10,0 1
Y-o-q^ 599,50 1.150 600 8,4 1
€' 'ť^-G-Q 5^1.63 4 1.151 =42 8.7 1
n , YX ,S=0 F HN 'o ηο^Λ__/-==·\ /“x i o N—~ v>_ 549,-57 1.152 550 9.8 1
31730/H
313 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · e ···· ·· ·· · ·· ·
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) (min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
7 hn'^o Yo-q^ M 'B_V. 441)53 1.153 442 S,6 1
.ž* WH *C °P-oq . n-o c/ I 524,16 1.154 525 11,2 1
’C »s z'=\ A-O / F 607.71 1 1.155 506 10,3 1
o *0 | θ’-O . Λ-ρ I 603j74 1 155 604 10,6 1
zS«0 a M7 'o 'Ti —% „ /=· s-y? Q I 605)72 1.157 (I) o σ> 10,0 1
31730/H
·· • • ·· • · ·· ·· ·· ·· • •
• • • • • • • • • •
• • · • · • ··· · • •
···· ·· ·· ·· ·· ·
314
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. FC] matoda
& .:=5 o mh -0 '“Ίγ*—ď „ n-p 604173 1.158 605 8.5 1
y/’—N H . -Z* ώ HN 3CO.CZ i 4.37 OCO 8,9 4
0 p, C± 545^7 10.4 54= 0 46 G 8,1 10
cyVtJ^'a'yVh NH. V^J 0 0 1 ô 439)49 1.15= 44Q 6.Ξ 1
° HM«°p C! 627^4 12.3 6ΣΞ 0.34 H 7,9 Λ ** la.
31730/H ··
315 • · · • ·· • · · • · · · • · · t • ··· · · ·· · ···· ·· ·· ··
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HFLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
O 1 aXqh I H I lo _ / V H 646,77 12.4 647 0.45 H 12
CH. 0 S X» JV 'H 596,71 12.5 5=7 150 (dec.) 12
CH 0 S ί«ίΎ^ΓΧ OH sJ TJ H-áX° 8 $ 594,69 12.6 595 185 (dec.) 12
,o 441,47 13.2 442 204 (dec.) 13
0 Y u nXS .J * H 577,71 10.5 578 178 10
31730/H
316
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [eC] metóda
O o h? u Πν0Η H YY^ HT • Ý 624J2 13.3 625 214 (dec.) 13
CH, H S h Γ#ίΧ|ΓΧΧϊθ Y HN'^a-V z^zAtZ' HN^*° x V CH, 547,68 10.6 548 184 10
Ý ťYhl· Yn LP H,CxJ^CH, ψ CH, £53(63 10.7 560 0.4 H 10
P rrP- X V νψ”· 535(73 10.8 596 169 10
q / í<^xYz~sr'OH hn H 1 n To ην^,,ο C^S LJ ^c^Á^ch, c φ CH, 623(73 134 624 226 (cec.) 13
31730/H ··
317 ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· • · •· •· •· • · ·· • · • · ··· ·· ·· •· •· •· ·· ···
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p.[’C] metóda
Ρ=\ M 46549 4.33 46= 172 Δ
n i 1 h | | „lo ^X^x/Sx/*^ HNx^O y v 596|71 10.9 59 174 (dec.) 10
0 Λ MNxJ^x^xPísJ’ HNx'UO y γη< S ^F 564,59 1.160 565 0.20 H 6.3 1
CH. 0 1 h čyxSh hVnyx<M.ow+-0 j ''h 579,72 10.10 530 8,14 10
p ^y^y^XJ U*0 ° M ) '4 5ô3|60 1.161 564 163 1
31730/H • · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · ·· ·· ··
318 • ·· • · · • · · ···· ·· ···
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
U f H I All °H V ''h 605,72 13.5 606 152 13
0 Y HnXo Ii T T A v y A 513)54 1.162 514 2C2 1
Y jOlXuL H 607;6= 13.6 508 191 (csc.) 13
531,5= 13.7 532 214 (cec.) 13
Γ,'Ά Xl c ol í? 562,64 13.8 wuw 149 (de=.) 13
» γτΎ Vxv X 0 469,52 13.9 470 2Ό (aec.) 13
31730/H
319 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ···· • · ·· • · ·· • · ···B • ·· ····
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) (min.] (%) m.p. [’C] metóda
CM, 0 u ^^A 1 H Au ΰΗ Ί, 534,02 1.163 0.35 G 8.6 1
oA 0 g A JULa^JUL >·/ ΒΑΪ ϋ 532,58 13.10 5vv 0.15 H 5,9 13
C<X XXap°Ía Ä’ 574)54 13.11 575 219 (dec.) 13
H I ν^γ^^^γν^/γ0*1 0 ipi c 451.53 • 1.164 452 0.34 G 7,5 1
0 Á h rrvhN. -N. 2-, Jss, JJ HNJ.-.O x^ xZ jj r S' Ý U -¾ * H 647(76 12 7 643 126 (dec.) 12
zŕNsl Q m γΎ°' ^ΧΧχ/Χ-ί, - ‘V »<·* UI 8 (p ' H 647,76 12.3 =4= 170 12
31730/H
320 ·· ·· • · · · • ♦ · • · · · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · 9 9 • · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
0 /sxUl i AT °H 610,74 12.9 611 151 (dec.) 12
A 0 t’J 0 zvC''S<3l A íA^jQf Y^OH 480,55 4.39 481 144 4
• n 9« m 1 L íl c»s*°l jl 0^:ä^jQ/'í!zXZ'ch 531,59 1 4.40 532 175 4
Οί i O U? 1 556.60 1 4 41 557 170 Z
ryWH NH, 270,29 4.42 271 3,7 4
31730/H
321 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ··
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. fC] metóda
0 II
fA)H
CK,NH
ri
1 353,38 4.43 354 3.7 4
(íl
^^NH O^^NH λ
0 II
O^Á'H
1 3=5)40 4.44 356 3.4 4
Γιΐ
^^NH NH h,c^ch3
31730/H
322 ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ' » • · · · · · ♦· ·· ·· ···
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [*C] netoda
x O o=Ci \
{T n
I]
|l 441(43 4.45 442 3.9 4
II ^NH O'^NH C
F
Λ
Λ
T
^^NH O^^NH ) 409j37 4.45 410 3,7 4
F'>V'F
31730/H ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ··
323
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p.CC] metóda
u. 407(40 4.47 4C8 4.0 4
Λ °\νζ^Η °^NH .NH r^N U 40^43 Α4Ξ 4Q5 2,6 4
31730/H
324 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
0 II
|A)H
Ο^,ΝΗ
ιΊι
353,38 4.49 354 3.4 4
T
°γΝΚ XNH
V
0 II
|^0H
M
355,40 4.50 OCO 3,5 4
H,C. ,NH Y ch3
31730/H ·· ····
325 ···· · · · · · • ·· · · · · · ·· ··· ······ • · · · · · · ···· ·· ·· ·· ··
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
0 II
O^JlH
ril
kzAp.
T 4-1j43 4.51 442 4,0 4
°γΝΗ .NH
u. u.
0 U
^OH
O^NH
lll
409j37 4.52 410 3,7 4
T
%.nh Fa,------ F
31730/H ·· • · ··
326
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HFLC) [min.] (%) m.p. [-C] metóda
0 II
O^^NH
IJ 407,40 4.53 408 4.1 4
°γΝΗ
^NH
Q ·
T F
0 II
.N, V CH3
41 n <16 6.2 413 2,7 6
°<S_XNH η
I NH
Γ II
M
31730/H
327
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt(HPLC) [min.] (%) m.p. [*C] metóda
0 II
7 CH3
ľll
367,41 1 6.3 368 3.4 6
T
O^NH ,NH V
0 II
CK /Í A CH;
ľll
Αγ^. 369)42 6.<i 370 3.5 6
O^NH
| kc^nh ch3
31730/H
328
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
0 II
|^0H
Y ch3
I 455j4ô 6.5 4óô 4.0 6
O^NH .N H
A F
0 II
[^OH
°YN'chs
A
VA 423(40 6.6 424 3.8 6
T
O^NH F
31730/H
329
·· ·· ·· ·· ·· ·
• · • • • • • · • • • ·
• ·· f · • · t • •
• • • • · • ··· · • • •
• • • • • • • • •
···· • · ·· ·· ·· ···
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
0 II
|^0H
7 CH3
ľll
V 421,43 6.7 422 3,6 6
°<yNH
^NH
ίΐΊ^
Y
F
0 II
p^OH
Ος. .N.
V CH3
iíl
T
I 418,46 63 419 2,6 j* c
ijL
NH
A CK NH
YS
U
31730/H
·· ·· ·· ·· •
• · • • • • • · • · ··
• ·· • • • · • · •
• • • • · • ··· • · · •
• • • • • • • · •
···· ·· ·· ·· ·· ···
330
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [*C] metóda
0 II
CK Á ch3
A
1 269,42 6.9 37C 3.5 6
Γιΐ
c/^NH H.C^CH, J 3
0 II
<^OH
V'CH,
ΓΪ1
1
A 45546 6.10 456 4,0 6
Cr^NH L
i s c x F
Kľ^S*0 0 ' AA„
1 J T í n'Á> 0 kX o 432.55 1 1.165 483 2.5 (94) 1
31730/H ··
331
9 99
999
99
99
999999 ·· ··
9 9 9 99
9 9 9 99
9 9 999 9 99
9 9 99
9999
999
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [*C] metóda
0 C^l l| HN„
/Z X 494,57 1.166 495 2,7 (96) 1
ri
M
NVHí °=\ ο*ι Π CH’ hn'-Aoh
rV' rS° X 608,70 1.167 609 2,7 1
U
o C*l li hn'-Ach
rV 534,60 1.163 C'SC JmV 2.5 1
Ac M
u
FYľ ηα 0 · HN,, A, f OH
693,50 1.169 694 3,4 1
/y' 0° X
31730/H
332
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
«/n· J 0 I c HN„ X •p^OH JU-VjC’ 533,07 1.170 534 2.8 1
°λ*° o UJ 0 “-Ach í T u u 549,61 1.171 550* 2,8 1
Ρχ.. °í II HN, Jk -A^h 00 v 616.60 1 1.172 517 3,2 (67) 1
CL<°0 c'i II HN,, A. AJU-JU í ii i || rA 0 V U 536.63 1 1.173 MW / 2,9 (92) 1
31730/H
333 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· ···· « · • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p.[’C] metóda
N-S a... O^l II HN,, A. r oh
588j67 1.174 539 2,8 (96) 1
U
HN,, •f OH
587,66 1.175 *» soc 2,6 (100) 1
H H ó°
p,
N n
'<u O^l I
hn'-Aoh 616,70 1.175 617 2.7 (1C0) 1
jV 0° o
«^Ah 524,60 1.177 525 3.8 (77) 1
JU v ií 0 u
31730/H • · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · · ·· ·· ··
534 ·· • · · · • ·· • · · • · · ··«· ·· ···
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [°C] metóda
s ην·Λοη
-ΛΑ* v T u 431,51 1.178 432 3.4 (59) 1
0<Ä A
H H ľ II A u> 443,53 1.179 444 3.5 1
»./“ H,Vo C^„, 0¾ i
v 1 XA 557,65 1.180 55c 3.4 1
0 Ά,ί» 0 yA0„ 536,61 1.181 537 34 1
JUUyU * iu
N-S Jl\ Ά° 0 C^X- c or a<a 537,52 1 132 533 3.5 * t
31730/H
335 ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· ·· ·· e· • · ·· • · ·· • · ··· · ·· • · · ·· ·· ·· ·· ·· • · · • ·
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. FC] metóda
O^l II HN,. A. < CH v I xj 485)58 1.1=3 48c 3,6 1
,wCH’ °^r° s H’c HNykn 0 498)58 1.184 49s 3.6 4 1
J 01 1 Ci hn, JL VOH H H \ || v Y YY 0 kíX 532)02 1.185 • A A ZZC 3.5 1
X xc% 0 I II HN, JL 'X^CH 642,45 1.186 642 4.2 1
31730/H
336
·· ·· ·· ·· ·· ·
e · • • • • • · • · ··
• ·· • • • · • · •
• • • • · • ··· • · · •
• • • • • • • · •
···· ·· ·· ·· ·· ···
v / štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. («C] / metóda
V, 0 i HN,, A Y OH v Tu 403(55 1.187 484 3.1 1
Oj. O v. \ / yr —nh 525(63 4.54 525 3.7 (69) 4
Oj.. o C—o b O 3 Jw|5 ( 4.55 538 4.3 (93) 4
31730/H
·· • · ·· • · • · •
• · • · • • • · • • • ·
• ·· • • • · • • •
• • · • · • ··· · • • •
···· • · • · ·· ·· ·· ·
337
štruktúra MW príklad MS RffTLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
JL V-/ H w V/ / H /~H O 519,58 4,56 520 3,9 (100) 4
o O H O 556,63 4.57 » AM wC 1 3.9 (91) 4
QJ.. c=s h 0 \=/ w / cw “ 50ľj61 4.58 508 4.0(100) 4
31730/H
338 • ·
• · ····
A A · • · · • A·· ·· • A •
A
A
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
ΟςΛ fes//0 p . vP W r—n °X>-< H 557(65 4.59 553 3,5(100) 4
QJ- MM 0 c=^ yr ____/ H a—' / ’7\ 557,51 4.50 558 4,1 (100) A
CXfo i? o O H O í 525(65 4.51 Ξ26 3.9(100) 4
31730/H
339
ΦΦ ·· • φ φ φ φ φ
• · · · • · • · • • • ·
• ·· φ φ φ φ φ ·
• · · • · • • •Φ • φ •
···· ·· ·· ·· ·· ···
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. f* C] metóda
V ďalej uvedených štruktúrnych vzorcoch nie, sú pre jednoduchosť znázornené atómy vodíka. Všetky voľné väzby je treba považovať za nasýtené vodíkom. To sa týka atómov uhlíka a rovnako heteroatómov.
Oj- M 0 c=s o H O 566^66 4.62 567 3,0 (95) 4
r 525,53 4.63 526 0,18 C 190 4
r I I I o J· A o o 1 o ô 574,66 4,6*1 575 0,41 A 137 4
p 525,63 4.65 526 0 44 A 125 4
31730/H
340 ·· ·· • · · · • ·· • · · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · ······ · ·· ·· ·· · ···· ··
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
Γ 560)63 4.66 561 0,17 A 145 4
p 560(53 4.67 561 0.19 A 161 4
r ZK/C 1J °*Ά» ΊΎ 0 511)60 4.63 512 0,46 A 115 4
cl-A -’Ά 550)63 4.63 551 043 A 158 4
«*$ £ /γ/χΑ o-v··^· V 3 5=9)55 4.70 ’ 560 0,54 A 150 4
r· rf XX A I 0 0 ^97,57 1 <1.71 495 13^ 4
31730/H
341 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ···· • · ·· • · e· • ·· ··· • ·· ····
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
p ». í I “ •^Y^ 0 525,63 1 4.72 526 126 4
p Y T T ä i ii o Λ 00 JĽ_ o 0 497,57 4.73 498 >250 4
p Γνθχγγ' (5-TY 0 565,64 4.74 586 209 4
p .JAJ θ'® A. o U ϋ <J‘ 546,61 4.75 =47 183 4
p /7 --Αί YY 0 0 509,59 4.76 510 234 4
OS 0 ^'Ύ”>ί^ΛΛ!,.γ.„ V H M //·'_ 419,46 4.77 420 128 A
31730/H
342
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p.[’C] metóda
W /Yv'yyU ‘-'L „-o- -ÚJ “ψ- «h 627,72 1.188 628 215 1
CM vrčrYYY^i Xr · U -...,- OS 641.71 I 1.169 642 0.10 D 256 (dec.) 1
Ot _/VMYY^rÁ^ «—f v-* · Lŕ>* Λ V I ©s 625,75 1.190 626 0,10 D 202 1
os o f 1 r II v i U =/,vc 403,46 6 11 404 0.02 B 117 6
0 0 0 405|4c 6.12 406 0.02 6 90 6
. . . XlXl ry I C Λ 479,52 6.1Ξ 480 0.02 B 184 6
1 1 íl íl I z/'.s -y 0 0 0 440j43 6.14 441 0.02 Ξ 142 6
31730/H
343
·· ·· ·· ·· ·· ·
• · • • • • • · • · ··
f ·· • • • · • · •
• • • • · • ··· • · · •
• • • • • • • · •
···· ·· ·· ·· ·· ···
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [°C] metóda
VW 'G OS 521,64 1.191 522 0,02 B 214 1
^^γχ^·ζγγγι>· y *\ n o ssa Ϋ I OS 523.=6 e 1.192 524 0,01 B 136 1
i! nx n 0 »=so A' ÔS 572,69 1.193 573 0,02 B 118 1
crvAri· Ϋ 1 os ==8,6o 1.194 OCJ 0,02 B 207 1
if'Y 0 ,·< JL V H T T i 0 GjíŕJ e c OS 403,46 4.78 4C4 0.22 D 4
ν'^·γ'γγθΎ- 3 0 0 °S 455,48 4.79 4C5 0.25 D £
31730/H
344
·· • · ·· ·· ·· ·
• · • • • • • · • • ··
• ·· • • • · • • β
• • • · • • ··· · • • •
• • • • • • • • •
···· ·· ·· ·· ·· ···
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HFLC) [mín.] (%) m.p. [’C] metóda
Z/“\ 1 I U T .S i ff 'X—·« © β · CH, 479,52 4.30 430 0.10 D 218 4
o« „/p !ir y OS 633)13 1.195 634 0,22 D 220 1
0« 1 „z^YY'V'k' '^.4 yj 0 ipj es 612,71 1.196 613 0,22 D 213 4
Q1 h , h irvkt’ q 614,75 1.197 615 0.22 E 198 1
OM 1 564,69 1.193 565 0.22 D 212 1
Q* 7 qí □ XJj U 1 ®S 623,77 1 199 629 0.22 D 220 1
31730/H
·· ·· ·· ·· ··
• · • • • • • · • • •
• ·· • • • · • •
• • • • · • ··· • · •
• • • • • • • •
···· ·· ·· ·· ·· •
345
štruktúra MW príklad MS RffTLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [*C] metóda
0t A · 644,77 1.2C0 645 0,22 D 225 1
M 0 Μγγ-γΑ» pr os 553,66 1.201 csg 0,01 B 18S 1
' ' Ά T ©s 597,70 1.202 593 0,02 B 193 1
Al γ OS • Λ ·* /*** =4J,6o 1.203 524 0,02 B 11 = 1
OfVvyACl u I o\ 565,67 1.204 566 0.22 D 202 1
31730/H
·· ·· ·· ·* • · ·
• · • • • • • · • • • ·
• ·· • • • · • • •
• • • • · • ··· • · • •
• • • • • • • • •
···· ·· ·· ·· • · ···
346
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
CH N\//0 s=o u CH, 438,55 1.205 o* CO 289 1
° M 0,1 1 °s 563,60 1.206 564 0,22 D 124 1
M í iíYrvS Ý *> 609,69 1.207 610 0.22 D 133 1
CM rrA .-γγ'χγΧ p Z 'pr 1 °s 562·65 1.208 5ΞΞ 0.22 D 189 1
CH ΖΥΐΎθΖΖ Y OS 604,73 1.209 6C5 0,22 D 180 1
31730/H
347
·· ·· • · ·· ··
• · • · • • • • • • • ·
• ·· • • • • • •
• • · • · • • · · • · •
···· ·· ·· ·· ·· ···
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
OM I Tu 1 t «1 597,70 1.210 596 0.22 D 207 1
Q 0 β ©S 405,48 4.81 406 0,22 D 125 4
ΧγγγΟίΓΑ 0 0 0 ος 454,51 4.32 455 0.22 D 149 4
νΎΥγγΟ^Α· Q- 0 °’/% “ 479(52 4.83 480 0,22 D 158 4
rrvyXW- a 0 o fet 440,48 4.S4 441 0.22 D 169 4
r ’ i u ¢. 601 (55 4 85 602 0,22 D 147 4
p aaaxJwvv* S ' « II T „ o T H '*** 9 < -J ® 0 1 0 ô 535,58 4.86 OCO 0.12 F 2C9 4
31730/H
·· ·· ·· ·· ··
• · • • • • • · • • ·
• ·· • • • · • •
• • • • · • ··· · • •
• • • • • • • •
···· ·« ·· ·· ·· •
348
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. ΓΟ metóda
p T T T Λ j n u .·0· 525,63 4.37 526 0.38 A 122 (dec.) 4
r νγγγ/Λ·.:γτ o- · v ··£· 5E5|64 4.83 556 0,13 A 151 (dec.) 4
r· 01 0Γ • u θ’ 560.63 4.89 5ô1 0.23 A 224 (dec.) 4
T ΤΤλ i j 0 627(64 4.90 62Ξ 0,40 A 111 (dec.) 4
/ΧΧΥ’ΥΥθΧ^ν fí X—« ô 11 xJ oo a w < ¢, AT’ WWW| 4.91 0,01 B 189 Δ
01 01 • U Ô’ 530,61 4.92 531 0.C2 B 126 Δ
r'. f 1 | | *'' 1 c 0 o CH, 495,42 4.93 496 0,12 F 112 Δ
31730/H
349
·· ·· ·· ·· ··
• · • • • • • · • • ··
• ·· • • • · • · •
• • • • · • ··· • · • •
• • • • • • • · •
···· ·· ·· • a ···
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p, [C] metóda
cx jV-'γγγθγ’ ' e O ‘χΛΟ OS 613,61 1.211 514 0,12 F 125 1
^ΎχΑχΓ 0 495)60 4.94 496 0,11 F 152 4
' r Χ^'ΎΜΥΎ^1ρ'χΧΎ’· • ‘ ’ô · 597,62 1 4.95 59B 0,13 F 186 4
Fnj°Í v os 639)70 1.212 640 0,12 F 154 1
os £ H || T *'λ T li O 0 0 H 525)63 4.96 525 0.12 F <n Oi 4
'Ό ^uCír 11 π T Λ 1 ” u ..£. 577,64 4.97 578 0.12 F 162 4
31730/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ··· ···· · · • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
350
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
» L Vr ry?:· 3 N\/\/W s* >| ^s=o 532.63 1 20.3 5=3 0.32 F 207 20
Π r γΑλ/νν ô0 518,60 20.4 519 0,32 F >240 20
p σχΑχτ M o 503,58 20.5 504 0,12 C >240 20
ľ1 o nre j'Y'X'^AA/---XZ* U --A í 0 517,61 18.3 515 0.22 C 138 13
04 n iíVyS y Ý os 531.64 1 19.2 532 0,44 D 140 (dec) 13
«s ‘ Ô' £15.53 i 19.3 520 0,46 D 23* 1 =
31730/H
351
·· ·· ·· ·· ··
• • • • • • • · • • ·
• ·· • • • · • •
• • • • · • ··· · • •
• • • • • • • •
• · · · ·· • · ·· ·· ·
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt(HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
04 líUi Ύ Y »> 543,6= « 19.4 544 0,23 D >240 19
p —JL JL „o< 511,60 4.98 512 0,17 B 116 4
ON . ipjC' í.£e QpA^I M .X'*''·»-- V es 604)73 1.213 60= 0,10 D 202 1
CH .^s „ S^J-J S« V,aJJ .X-x Y 590)70 1.214 =91 0,10 D 207 1
o* /-> rY A. 629,74 1.215 630 0,10 D 2Ξ2 1
r· v í U^TT 3c2j6o 4.99 5=3 0.22 D >240 4
31730/H ·· ·· • · · · • · · ·
·· ·· ·· ···
352 ·· ·· • · · · • ·· • · · · ···· ··
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
’ ϋ U ’*Yj) ·! 51 í WW i |WW 4.100 5c2 0.22 D >240 4
r Χ^ΥγΥΥγΎ’ Q Y*^ 9 597,64 4.101 2g W M U 0,22 D >240 4
y' p Ά rť 627^-1 4.1C2 62Ξ 0.22 D >240 4
r ΖΥγ'γΥνΥ'γΥ’ λ_·/“χ τχ^ .*·Υ T 629(65 4.1C3 630 0,22 D >2^0 4
f —Q* γ τ*γ > 0 613,70 4 IC-i 614 0,22 D >240 4
r* M. ^ΥΎΥγΡχΥ'Γ 615,67 4.105 615 0,22 D >2*0 4
p crr-YY^krr’ 0 553.52 1 4.1C6 664 0,22 D >240 4
31730/H • ·
353 • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· • · · · ·· • · · · ·· • · ··· · ·· • · · ·· ·· ·· ··
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
, <N 01 ΓΥΎ;° u °s 563,70 18.4 0.20 C >240 18
n U ΛΑ· 556'65 18.5 **7 ww » 0.20 E >240 18
r “Λ CT ,r\Y^YY* 1 w, 1 N M A 0 520,57 18.5 521 0,10 B >200 19
W __ wxax ^sx x-s ! Υ>Ά M d· V // 432,48 4.107 43Ξ 6.2 4
0 0 N Q 432,48 4.1C8 432 5,4 4
0 0 /=λ í N y-v ° v N χ K—. ŕ ) \=/ 446,51 4.1CS 447 5.1 £
31730/H
354 ·♦ ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
štruktúra MW príklad MS Rf (TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
τΛκρ Ά /=\ 432,48 4.110 433 5,5 4
WQ. —< w 446ζ51 4.111 447 5,1 4
1 órt 561,64 4.112 562 8,3 4
rVq -x 397(47 4.113 398 7,4 4
Vr < G 536,63 4.114 537 6,5 Δ
L/ a ! ·*. \_y M V. O 536'53 4.115 CO f 6.6 Δ
31730/H ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
355
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. fC] metóda
I I n 0 487.50 • 4.116 488 9,0 4
Τ ΧΛ ν/ Ô -0 522,61 4.117 523 6,9 4
II Τ Ζ/Χ\ 0 c 1. 0 α \. H ΙιΙ /=\ ο 522]61 4.118 523 7,0 4
'Γ^-Q s X ο 445,52 4.119 445 6,5 4
395,46 4.120 396 7,8 4
Ύ 4·° — ν-ΛΧ) . Ν 369,42 4.121 370 6,1 4
31730/H
356 • · · · · · · · ··· • ·· ···· · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
štruktúra MW príklad MS RffTLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) «π.ρ. [*C] metóda
-{-Τ \ ος 397,47 4.122 398 7,5 4
ιλνk . 561,64 4.123 562 8,3 4
3 Ý’*/ —y • xXp. MO 575,67 4.124 576 8.4 4
•Q. 11 1 /=^ «''^YyVYx um v M ,*=\ 522.61 i 4.125 oxc 7.7 Λ
.9·· 11 i v «=\ X>~V/ 0 b Ov5(6w 1 4.126 536 9,5 4
0 fl T v 0 ' \ z 535,63 4.127 537 6.2 4
31730/H
357
999 • · · · ···· ··
99 9 9 9 9 9 9 ·· · 9 · · ··« « · ·
9999 99 99 99 99
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) (min.] (%) m.p. [’C] metóda
S ° .o 1 1 'Y' *-λ Ύo 550)66 4.128 551 6,7 4
0 0 Q I I v ?=\ 536,63 4.129 Ow 1 6,6 4
.Q H *-\ “S 487,60 4.130 438 7.1 4
& X /7 P // X—. í' °s 487(60 4.131 48c 8,7 á
0 iT v _ “λ Γ=\ *·χ_/ 5*sC|6o 4.132 537 6,6 A
ji Γν/'Λ ά'% \ \ N~\ CM, C* z* w w w ·** W 4.133 354 6,8 Δ
31730/H
358 ···
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. TC] metóda
AaAQ . //W ,.e 0 0 v // \ Έ 463^51 4.134 464 8.7 4
CH C» 561,71 18.Ô 5Ô2 0,13 C 18
ch Qwai Ql ií^yy^· v < 439,53 18.7 440 0,04 C >240 18
ON €b«·· Φ 1 505.572 18.8 506 0,08 C >240 16
9H cam 0 ίΥϊ^’ ό 493,608 18.9 ’ 494 0,05 C >240 18
Cfunl 0 1 s 519,S 18.10 520 0.06 C >240 13
31730/H ·· ··
359 ·· •· ·· •· •· ·· • c • · • · ··· ·· ·· ·· • ·
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p.rC] metóda
CM Ort U x 451,549 18.11 452 0,02 C >240 18
CH CNM 522,563 18.12 524 0,08 C >240 13
Q« CPní CXuXÍ XO^. 553,472 18.13 55T 0,1 C >240 18
Oy^qXX^’ U' \ a 525,053 18.14 529 0,12 C >240 18
18.15 . 18
Oy^yOPj“ u Ô 18.16 18
31730/H ·· ···
360 • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ·· ·· ·· ·· ·· •· •· •· •· • ·
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [*C] metóda
0 Y n S=O čr 18.17 18
α,-γηζ α 18.18 18
0 Q ^ΌΤΟ'Μ N S=O η l| I | υ 18.19 18
18.20 18
0 s-'. χχΥΥ Χ^φ C?, 18.21 18
31730/H
361 •· •· •· ·· ·· *··· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ···· •· •· •· •9 • · ·· ·
štruktúra MW príklad MS Rf(TLC) [min.] Rt (HPLC) [min.] (%) m.p. [’C] metóda
0 QXpA X X XS=O -Xr- 18.22 13
cwxrxk u &. 18.23 18
0 x-\ A ,H '% AsxyU -Ä, N-0 18.24 18
U φ.. Cl 18.25 18
A o ľ* °° - — » 506,63 7.2 · 557 8,0 7
31730/H ···
362 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • ·· · · · · ·· • · · · · · ··· 0 · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ··
Vysvetlivky k vyššie uvedenej tabuľke:
MW = molekulová hmotnosť
MS = výsledky hmotnostnej spektroskopie
m.p. = teplota topenia dec = za rozkladu
TLC metódy (chromatografia na tenkej vrstve):
A: dichlórmetán/metanol 10:2,
B: dichlórmetán/metanol 10:1,
C : etylester kyseliny octovej/metanol 4:1,
D : etylester kyseliny octovej/metanol 3:1,
E : etylester kyseliny octovej/metanol 2:1,
F : etylester kyseliny octovej/metanol 1:1,
G: dichlórmetán/metanol 10+1,
H : dichlórmetán/metanol 4+1,
Biologické testy (a) Väzba na ανβ3 receptor
Ονβ3 z ľudských buniek A375 boli prečistené postupom popísaným Wongom a kol. (pozri Molecular Pharmacology, 50, 529-537, 1996). 10 μΙ θνβ3 (5 ng) v TBS s pH 7,6; 2 mM CaCI2, 1 mM MgCfe, 1 % n-oktylglukopyranozid; 10 μΙ tejto látky bolo testované v TBS s pH 7,6, 0,1 % dimetylsulfoxidu (DMSO) a 45 μΙ TBS s pH 7,6, 2 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 1 mM MnCI2 boli inkubované počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Následne bolo pridaných 25 μΙ WGA SPA teliesok (Amersham, 4 mg/ml) a 10 μΙ echistatínu (0,1 μθΐ, Amersham, značené chlóramínom-T, na jednu jamku. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti boli sondy zmerané s pomocou scintilačného zariadenia (Wallac 1450). Výsledky testov a výber zlúčenín je uvedený v nasledujúcej tabuľke č. 1.
31730/H D Tpn • · ·
363 (b) Test na migráciu buniek hladkého svalstva (SMC).
Na tento test boli použité bunky hladkého svalstva ľudí alebo krýs. Migrácia týchto buniek bola určená pri horizontálnom meracom usporiadaní (Falcon).
Táto horizontálna migrácia bola stanovená v šesť-jamkových platniach potiahnutých vitronektínom (1 gg/cm2). Bunky boli suspendované v médiu (DMEM : F12/0, 12 % BSA-buniek hladkého svalstva krýs alebo MCDB 131 s 0,2 % BSA-bunkami hladkého svalstva ľudí), inokulované a ponechané rásť do vytvorenia zhlukov. Polovica z pokrytia bunkami hladkého svalstva bola odškrabnutá a tieto bunky boli spracované testovanými zlúčeninami s rôznymi koncentráciami. Tieto zmesi boli inkubované počas 24 hodín pri teplote 37 ’C v prítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Po inkubácii bola migrácia buniek hladkého svalstva určená meraním migračnej vzdialenosti a hustoty buniek, ktoré migrovali. Výsledky testov a výber zlúčenín je uvedený v nasledujúcej tabuľke č. 1.
(c) Model s poškodenou tepnou balónovým katétrom u krýs.
Pravá spoločná tepna a vonkajšia krčná tepna anestetizovaných samčekov krýs Wistar boli chirurgicky odhalené. Po arteriotómii bol zavedený 2F Fogartyho embolektomický katéter vonkajšou tepnou do spoločnej krčnej tepny a posunutý do aortálneho oblúka. Balón bol naplnený fýziologickým slaným roztokom a vytiahnutý s miernym odporom za účelom odstránenia endotélia. Tento postup bol opakovaný celkom trikrát, na čo bol balónový katéter odstránený, vonkajšia krčná tepna bola podviazaná, prietok krvi bol v spoločnej krčnej tepne obnovený a hrdlo rany bolo chirurgicky uzatvorené. Zvieratá boli ponechané rekonvalescencii, neskôr boli usmrtené, čo bolo vykonávané obvykle 14 dní po zásahu. Počas tejto periódy boli zvieratá ošetrované testovanými zlúčeninami perorálne, subkutánne alebo intraperitoneálne vo forme jednotlivých injekcií alebo intraperitoneálnou infúziou pomocou osmotických miničerpadiel. Po usmrtení boli zasiahnuté
31730/H D Tpn
364 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· · cievy excidované a histologický spracované na morfometrické vyhodnotenie lúmenii, neointima a média. Primárnym parametrom bola prierezová plocha neointima (Literatúra: C. Gerde, V. Faber-Steinfeld, 0. Yalkinoglu, S. Wohlfeil, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Vol. 16., No. 10, 1996, 13061311). Výsledky testov a výber zlúčenín pre tieto testy sú uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 1
Tabuľka 1
Príklad avb3 ICso SMC ICso
1.5 5nM 480 nM
1.13 1,2 nM 390 nM
4.1 33 nM 300 nM
7.1 1,2 nM
8.1 48 nM 300 nM
1.73 2nM 3 - 40 nM
18.1.3 9 nM 35 - 80 nM
19.1.2 1 nM 80 nM
Predmetný vynález bol opísaný a ilustrovaný pomocou určitých uskutočnení a konkrétnych príkladov, ktoré je možné považovať za výhodné, pričom však je zrejmé, že odborníkom pracujúcim v danom odbore budú zrejmé ďalšie početné alternatívne uskutočnenia, modifikácie a úpravy, ktoré je možné uskutočniť v rámci rozsahu predmetného vynálezu, bez toho, že by zmenil zmysel a rozsah predmetného vynálezu.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca 1: (D v ktorom:
    R1 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
    R2 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu, prípadne substituovanú alkinylovú skupinu, skupiny -NR2SO2R2 , -NR2COOR2, -NR2 COR2', -NR2'CONR2 2 alebo -NR2 CSNR2 2;
    R2 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
    R2 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu,
    31730/H D Tpn ·· ·· ·· ·· ··
    366 ···· ···· ·· ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· alkenylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
    U znamená priamu väzbu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu,
    V znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu, skupinu -NR2 CO- alebo -NR2 SO2-,
    A a B navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo znamenajú 1,3mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, alebo
  2. 2,4-mostíkovú tienylénovú skupinu alebo 2,5-mostíkovú tienylénovú skupinu, pričom každá z nich môže obsahovať pripadne ďalšie substituenty,
    W znamená priamu väzbu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu,
    C znamená priamu väzbu alebo skupinu alebo skupinu
    R
    31730/H D Tpn ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ···
    367 • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ··
    R3 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R4, Y, R5 alebo Re, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R3, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
    R4 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R4, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
    X znamená skupinu CHNO2, CHCN, 0, N alebo S,
    Y znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú alebo alkínovú skupinu,
    R5 je neprítomný alebo znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, skupiny -Ν02, -CN, -COR5, -COOR5, alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov, R3, Y, R4 alebo R6, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje X, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
    31730/H D Tpn
    368 ·· ·· ·· ·· ·· ··· ···· ·· ··· ···· · φ • · · · · · ··· · · ·
    R5 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovaná alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
    R6 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo arylkarbonylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, R4, Y alebo R5, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R6, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy, pod tou podmienkou, že:
    v prípadne, že A znamená fenylénovú skupinu a V znamená skupinu -NR2 CO- alebo -NR2 SO2, potom C nie je priama väzba a X nie je N, a ich fyziologicky prijateľných solí a stereoizomérov.
    2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej:
    R1 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo
    31730/H D Tpn
    369 • · · substituované deriváty týchto významov,
    R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo prípadne substituovaný derivát týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu, prípadne substituovanú alkinylovú skupinu, -NR2SO2R2, -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2’CONR22 alebo -NR2CSNR2 2;
    R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 4trifluórmetylfenylovú skupinu;
    R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, 1,1,1-trifluórbutylovú skupinu, alylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo ich substituované deriváty, ďalej 4-etylfenylovú skupinu, skupinu -C6H2(CH3)3, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5
    31730/H D Tpn
    370 • · · dimetylfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5-metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6-tetrametylfenylovú skupinu, 2,3-dichlórfenylovú skupinu, 2,4dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 3trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-metylfenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6-metoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2-alkylsulfonylfenylovú skupinu, 2-arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6-metoxy)anilínovú skupinu, 2-metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-N-acetylfenylovú skupinu, 4etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu,
  3. 3-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2,6-difluórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 4-chlór-2trifluórfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxy-4-brómfenylovú skupinu, 2-fluór-4trifluórmetylfenylovú skupinu, 8-chinolinylovú skupinu alebo skupinu vzorca
    U znamená priamu väzbu,
    V znamená prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až
    5 atómov uhlíka,
    31730/H D Tpn
    371 ·· t· • · · · • ·· • · · • · · ···· ··
    A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo obsahuje prinajmenšom jednu alkoxyskupinu alebo halogénový zvyšok,
    B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo obsahuje prinajmenšom jednu alkylovú skupinu,
    W znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,
    C znamená priamu väzbu alebo skupinu alebo skupinu
    R3 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5-metyl-2-hexylovú skupinu, alylovú skupinu, propinylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu,
    31730/H D Tpn
    ·· ·· ·· ·· · • · • · · · • · · · ·· • ·· · · 9 372 • • · · · · ··· · · · • • • · · · • · · • ···· ·· ·· ·· ·· ···
    tolylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo substituované deriváty vyššie uvedených skupín, ďalej alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových skupín 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových skupín 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, perfluóralkylalkylovú skupinu obsahujúcu v perfluóralkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupiny vzorca:
    Et (ε6) (a11)
    31730/H D Tpn
    373 ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· ···· ··· · · · · · · · • · · · · · ··· · · · ***** *··· ···· ·· ·· ·· ·· ···
    31730/H D Tpn
    374 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· • ·· · · · · · · • · ··· · ····· · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ··
    31730/H D Tpn • ·
    375 v ktorých Z znamená atóm vodíka skupinu -N02 alebo -NH2, alebo je R3 pripojený na jeden zo substituentov R4, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je pripojený substituent R3, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
    R4 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropy)ovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5-metyl-2-hexylovú skupinu, alylovú skupinu, propinylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, benzoylovú skupinu a substituované deriváty týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, perfluóralkylalkylovú skupinu obsahujúcu v perfluóralkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov vzorca (a1) až (a51) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je pripojený R4 substituent, a ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
    X je skupina CHNO2, CHCN, O, N alebo S;
    31730/H D Tpn • ·
    376
    Y je priama väzba alebo substituovaná alebo nesubstituovaná metylénová alebo metínová skupina,
    R5 je neprítomný alebo je prítomný a znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, skupinu -NO2, -CN, -COR5, -COOR5 alebo je tento substituent pripojený na jeden substituent zo skupiny R3, Y, R4 alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného karbocyklického alebo heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje X, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
    R5 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín,
    R6 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, perfluóralkyiovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5-metyl-2-hexylovú skupinu, alylovú skupinu, propinylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4
    31730/H D Tpn
    377 ·· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ·· • ·· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ·· atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti
    1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, perfluóralkylalkylovú skupinu obsahujúcu v perfluóralkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov vzorca (a1) až (a51) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R4 alebo R5, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je pripojený R6 substituent, a ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy.
    3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej:
    R2 znamená skupinu -NR2SO2R2 , -NR2COOR2, -NR2 COR2, -NR2'CONR2 2 alebo -NR2 CSNR2 2;
    R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, ako napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu,
    2,5-dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu,
  4. 4-trifluórmetylfenylovú skupinu;
    31730/H O Tpn
    378 ·· ·· ·· ···· · ···· ···· ···· ··· ···· · ·9
    9 9 999 9 999 9999
    9999 99 99 99 99 999
    R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, 1,1,1 -trifluórbutylovú skupinu, alylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, 4-etylfenylovú skupinu, skupinu -C6H2(CH3)3, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dimetylfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5-metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6-tetrametylfenylovú skupinu, 2,3-dichlórfenylovú skupinu, 2,4dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 3trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-metylfenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6metoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2alkylsulfonylfenylovú skupinu, 2-arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6metoxy)anilínovú skupinu, 2-metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-Nacetylfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu,
    2,6-difluórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 4-chlór-2trifluórfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxy-4-brómfenylovú skupinu, 2-fluór-4trifluórmetylfenylovú skupinu, 8-chinolinylovú skupinu vzorca
    31730/H D Tpn
    379
    ·· • · ·· • · ·· ·· • · · · ·· • • • • • é · • · · ··· • · • • • · • · · • • ···· ·· ·· ·· ·· •
    a ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované v nároku 2.
    4. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej:
    R2 znamená skupinu -NR2 SO2R2 alebo -NR2 COOR2;
    R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, ako napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu,
    2,5-dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu,
    4-trifluórmetylfenylovú skupinu;
    31730/H D Tpn (··· · · · · · · · ·· ···· ·· · · · · · · ··· · · í 380 ·..· .·’ *·· ·
    R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, 1,1,1-trifluórbutylovú skupinu, alylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, 4-etylfenylovú skupinu, skupinu -C6H2(CH3)3, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dimetylfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5-metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6-tetrametylfenylovú skupinu, 2,3-dichlórfenylovú skupinu, 2,4dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 3trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-metylfenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6metoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2alkylsulfonylfenylovú skupinu, 2-arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6metoxy)anilínovú skupinu, 2-metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-Nacetylfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu,
    2,6-difluórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 4-chlór-2trifluórfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxy-4-brómfenylovú skupinu, 2-fluór-4trifluórmetylfenylovú skupinu, 8-chinolinylovú skupinu, skupinu vzorca
    31730/H D Tpn ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· \ CH,
    A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metoxyskupinou alebo až dvoma fluórovými zvyškami,
    B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metylovou skupinou,
    C znamená priamu väzbu alebo skupinu alebo skupinu
    R5 je neprítomný alebo znamená skupinu -NO2, -CN alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R4 alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného karbocyklického alebo heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý
    31730/H D Tpn ·· ··
    382 zahrňuje X, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy, pričom všetky ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo uvedené v nároku 2.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej:
    R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu a prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
    U znamená priamu väzbu,
    V znamená skupinu -CHR7- alebo -CHR7(CH2)M-;
    R7 znamená skupinu -NR7SO2R7 ”, -NR7COOR7, -NR7COR7, -NR7 CONR7 2 alebo -NR7CSNR7 2;
    R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 4trifluórmetylfenylovú skupinu;
    31730/H D Tpn
    383 ·· ·· • · · • ·· • · • · · ···· ··
    R7 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, skupinu -C6H2(CH3)3, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dimetylfenylovú skupinu, 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5-metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6-tetrametylfenylovú skupinu, 2,3dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 3trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-metylfenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6metoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2alkylsulfonylfenylovú skupinu, 2-arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6metoxy)anilínovú skupinu, 2-metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-Nacetylfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu,
    2,6-difluórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxyfenylovú skupinu alebo 8chinolinylovú skupinu, pričom ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované v nároku 2.
    31730/H D Tpn • ·
    384 ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • ·· · · · · • · 9 9 9 9999
    9 9 9 9 99
    9999 99 9999
    9 9
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej:
    R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
    U znamená priamu väzbu,
    V znamená skupinu -CHR7-;
    R7 znamená skupiny -NR7 SO2R7 alebo -NR7 COOR7;
    R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, ako napríklad 2-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 2,4,6trimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu,
    2,5-dichlórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu,
    4-trifluórmetylfenylovú skupinu;
    R7 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, skupinu
    31730/H D Tpn
    385 ·· • · ·· • · ·· ···· ··
    -C6H2(CH3)3. 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,5dichlórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu, gáfor-10-ylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-t-butylfenylovú skupinu, 2,5dimetylfenylovú skupinu, 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 2-metoxy-5-metylfenylovú skupinu, 2,3,5,6-tetrametylfenylovú skupinu, 2,3dichlórfenylovú skupinu, 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 3trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-metylfenylovú, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2,5dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 3-chlór-6metoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2alkylsulfonylfenylovú skupinu, 2-arylsulfonylfenylovú skupinu, 3-(N-acetyl-6metoxy)anilínovú skupinu, 2-metoxykarbonylfenylovú skupinu, 4-Nacetylfenylovú skupinu, 4-etylfenylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-fluórŤenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu,
    2,6-difluórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 4trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetoxyfenylovú skupinu alebo 8chinolinylovú skupinu,
    A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metoxyskupinou alebo až dvoma fluórovými zvyškami,
    B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metylovou skupinou,
    C znamená priamu väzbu alebo skupinu
    31730/H D Tpn
    386 ·· ·· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • ·· ···· 9 · ·· ··· ······ ·
    W znamená priamu väzbu alebo skupinu -CH2-,
    X je O alebo S,
    Y znamená priamu väzbu,
    R5 je neprítomný, pričom ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej:
    R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
    U znamená priamu väzbu,
    V znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými zvyškami R7, ktoré sú vybrané zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, substituované deriváty týchto skupín alebo nasýtené alebo nenasýtené prípadne substituované heterocyklické analógy týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
    31730/H D Tpn
    387 • · · pričom ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej:
    R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
    U znamená priamu väzbu,
    V znamená skupinu -CHR7-;
    R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
    A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metoxyskupinou alebo až dvoma fluórovými zvyškami,
    31730/H D Tpn
    388 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · ·
    B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metylovou skupinou,
    C znamená priamu väzbu alebo skupinu
    W znamená priamu väzbu alebo skupinu -CH2X znamená O alebo S,
    Y znamená priamu väzbu,
    R5 nie je prítomný, a ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej:
    R1 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty odvodené od týchto skupín,
    R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú
    31730/H D Tpn
    389 ·· 99 ·· ···· ···· 9 9 9 9··· • ·· · · 9 ·99 •9 999 9999999 •999 99 • 9 99 99 ··· skupinu, tolylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, substituované deriváty odvodené od týchto skupín alebo nasýtené alebo nenasýtené, prípadne substituované heterocyklické analógy odvodené od týchto zlúčenín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu,
    U znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
    V znamená skupinu -NR8CO- alebo NR8SO2-;
    R8 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, fenylpropylovú skupinu, fenoxyetylovú skupinu alebo substituovaný derivát týchto skupín,
    A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, alebo 2,4-mostíkovú tienylénovú skupinu alebo 2,5mostíkovú tienylénovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo má prinajmenšom jednu alkoxy skupinu alebo halogénový zvyšok,
    B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo má prinajmenšom jednu alkylovú skupinu,
    W znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
    C znamená skupinu:
    31730/H D Tpn
    390 ·· ·· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · SR'
    R3 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5-metyl-2-hexylovú skupinu, alylovú skupinu, propinylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, perfluóralkylalkylovú skupinu obsahujúcu v perfluóralkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov (a1) až (a51) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R4, Y alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje dusíkový atóm, ku ktorému je pripojený substituent R3, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
    R4 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu,
    31730/H D Tpn
    391 ·· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ·· • ·· · · · t ·· ·· ··· ······ · ····· ··· ····· ·· ·· ·· perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5-metyl-2-hexylovú skupinu, alylovú skupinu, propinylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo substituované deriváty odvodené od týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, perfluóralkylalkylovú skupinu obsahujúcu v perfluóralkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov (a1) až (a51) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y alebo R6, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje dusíkový atóm, ku ktorému je pripojený substituent R4, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
    X znamená skupiny CHNO2, CHCN, O alebo S;
    Y znamená priamu väzbu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú metylénovú skupinu alebo metínovú skupinu,
    R5 nie je prítomný,
    R6 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 4-metylcyklohexylovú skupinu, 3,3,5-trimetylcyklohexylovú skupinu, 5-metyl-2-hexylovú skupinu, alylovú skupinu, propinylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu,
    31730/H D Tpn
    392 • e ·· • · · • · e • · tolylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo substituované deriváty odvodené od týchto skupín, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, perfluóralkylalkylovú skupinu obsahujúcu v perfluóralkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, jeden zo zvyškov (a1) až (a51) alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y alebo R4, ak sú prítomné, za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického štvorčlenného až šesťčlenného kruhového systému, ktorý obsahuje dusíkový atóm, ku ktorému je pripojený substituent R6, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej:
    U znamená priamu väzbu alebo skupinu -CHR7-,
    R7 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo substituované deriváty týchto skupín, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkinylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,
    A znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metoxyskupinou alebo až dvoma fluórovými zvyškami,
    31730/H D Tpn
    393
    ·· ·· ·· ·· ·· · • · • · • · • · • · ·· • ·· • · • · • · · • • · • · · ··· 9*9 9 • • · • · • 9 9 9 ···· ·· ·· ·· 99 999
    B znamená 1,3-mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú metylovou skupinou,
    W znamená priamu väzbu alebo skupinu -CH2-,
    C znamená skupinu
    X znamená O alebo S,
    Y znamená priamu väzbu,
    R5 nie je prítomný, a ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej:
    A znamená 2,4-mostíkovú tienylénovú skupinu alebo 2,5-mostíkovú tienylénovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo má prinajmenšom jednu alkoxyskupinu, a ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
  12. 12. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1, všeobecného vzorca I:
    ° r r L JL /
    O V-A-E-W c
    R2 (í)
    31730/H D Tpn
    394 ·· ·· ·· ·· ·· · • ·· · · ·· · · ··· ··· ···· 9 99
    9 9 999 9 999 9999
    9 9 9 9 9 9 9 99
    9999 99 99 99 99999 vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce stupne:
    (a) reakcia derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2):
    O v ktorom:
    P znamená bežnú chrániacu skupinu, pevnú fázu použitú na uskutočnenie reakcie v pevnej fáze alebo R1 má rovnaký význam ako v nároku 1,
    A znamená fenylénovú skupinu, ktorá je 1,3-substituovaná alebo 1,4substituovaná, alebo tienylénovú skupinu, ktorá je 2,4-substituovaná alebo 2,5substituovaná, pokiaľ sa týka V a L a prípadne obsahuje ďalšie zvyšky,
    L znamená -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, -N2 + alebo organokovový zvyšok, pričom ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované v nároku 1, s fenylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (3):
    M—B—-W—D (3) v ktorom:
    M znamená -H, -I, -N2*. -COOCOBNO2 alebo organokovový zvyšok,
    B znamená fenylénovú skupinu, ktorá je 1,3-substituovaná alebo 1,4substituovaná, pokiaľ sa týka M a W-D a prípadne obsahuje ďalšie zvyšky,
    W má rovnaký význam ako je definované v nároku 1,
    D znamená -NO2, -NH2 alebo -CHO, pričom sa získa bifenylová alebo tienyl-fenylová zlúčenina všeobecného vzorca (4):
    31730/H D Tpn (4) v ktorej všetky zvyšky majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, (b) prevedenie zvyšku D na zodpovedajúcu aminoskupinu, ak D neznamená -NH2, a (c) v prípade potreby derivatizácia prítomných dusíkových atómov vo vhodných časových okamihoch pri postupe prípravy a/alebo prevedenie takto získanej zlúčeniny na voľnú kyselinu a/alebo konverzia tejto získanej zlúčeniny na niektorú z ich fyziologicky prijateľných solí reakciou s anorganickou alebo
    I organickou bázickou zlúčeninou alebo kyselinou.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že všetky stupne sa uskutočňujú počas pripájania derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2) na pevnú fázu.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2):
    v ktorom L znamená -F, -Cl, -Br alebo -I, a ostatné zvyšky majú rovnaký význam ako bolo uvedené v nároku 12, uvádza do reakcie s fenylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (3), v ktorom M znamená organokovový zvyšok, a ostatné substituenty majú rovnaký význam ako bolo definované v nároku 12, v prítomnosti paládiovej zlúčeniny a fosfánu.
    31730/H D Tpn • · ··
    396
  15. 15. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2) obsahuje sulfónamidovú alebo karbamátovú skupinu, ktorá vznikla reakciou aminoskupiny zo zodpovedajúceho prekurzora derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2) so sulfonylhalogenidom alebo karbamoylhalogenidom.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že v prípade, že D znamená skupinu -NO2 v zlúčenine všeobecného vzorca (4), potom sa prevedenie D na aminoskupinu uskutočňuje v prítomnosti cínatej zlúčeniny.
  17. 17. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že v prípade, že D znamená skupinu -CHO v zlúčenine všeobecného vzorca (4), potom sa prevedenie D na aminoskupinu uskutočňuje reakciou s amínom s použitím redukčných podmienok.
  18. 18. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že v prípade, keď zlúčenina všeobecného vzorca (4) obsahuje substituent D, ktorý znamená aminoskupinu, sa táto skupina prevedie na močovinovú jednotku alebo tiomočovinovú jednotku reakciou tejto aminoskupiny s derivátom kyseliny uhličitej alebo derivátom kyseliny tiouhličitej a následne sa uskutoční reakcia s amínom všeobecného vzorca
    NHR4R6 v ktorom R4 a R6 majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
  19. 19. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prinajmenšom jednu zo zlúčenín definovaných v niektorom z nárokov 1 až 11.
  20. 20. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na výrobu farmaceutického prostriedku, ktorý má integrín-antagonistický účinok.
  21. 21. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca 1:
    31730/H D Tpn • ·· · · ·· · · ··· ··· ···· ·· ·
    397 ; j ··; · í í :
    ···· ·· ·· ·· ·· ··· v ktorom:
    R1 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
    R2 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu, prípadne substituovanú alkinylovú skupinu, skupiny -NR2SO2Rr, -NR2COOR2, -NR2 COR2', -NR2'CONR2 2 alebo -NR2CSNR2 2;
    R2 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
    R2 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok,
    U znamená priamu väzbu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu,
    V znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu, skupinu -NR2 CO- alebo -NR2 S02-,
    A a B navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo znamenajú 1,3mostíkovú fenylénovú skupinu alebo 1,4-mostíkovú fenylénovú skupinu, alebo
    2,4-mostíkovú tienylénovú skupinu alebo 2,5-mostíkovú tienylénovú skupinu, pričom každá z nich môže obsahovať prípadne ďalšie substituenty,
    31730/H D Tpn
    398
    • e • · • · ·· • · · • · • • • e • · • · • · • ·· • • • · • · • • • • e • ··· · • · • • • • • • • · ···· ·· ·· ·· ·· • · ·
    W znamená priamu väzbu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkylénovú skupinu,
    C znamená priamu väzbu alebo skupinu alebo skupinu
    R3 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R4, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R3, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
    R4 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R5 alebo R6, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R4, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
    31730/H D Tpn ·· • · • · ·· ··· ···· ··
    OQQ ·· ··· ······ · ύϋσ ····· ··· «··· ·· ·· ·· ·♦
    X znamená skupinu CHNO2, CHCN, 0, N alebo S,
    Y znamená priamu väzbu alebo prípadne substituovanú alkylénovú alebo alkínovú skupinu,
    R5 je neprítomný alebo znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, skupiny -N02i -CN, -COR5, -COOR5 alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, Y, R4 alebo R6, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje X, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
    R5' znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy,
    R6 znamená atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu alebo aroylovú skupinu, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, alkylamínovú skupinu, alkylamidovú skupinu alebo je tento substituent pripojený na jeden zo substituentov R3, R4, Y alebo R5, ak sú prítomné, pričom vznikne prípadne substituovaný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, ku ktorému je viazaný R6, a ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a/alebo môže obsahovať ďalšie heteroatómy, a ich fyziologicky prijateľných solí a stereoizomérov na výrobu farmaceutických prostriedkov na inhibiciu angiogenézy a/alebo terapiu a profylaxiu rakoviny, osteolytických ochorení, ako je osteoporóza, artérioskleróza, restenóza, reumatoidná artritída a oftalmické poruchy.
    31730/H D Tpn
  22. 22. Použitie podľa nároku 21, pri ktorom sa zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 11 použije na výrobu farmaceutického prostriedku na inhibíciu angiogenézy a/alebo na terapiu a profylaxiu rakoviny, osteolytických ochorení, ako je osteoporóza, artérioskleróza, restenóza a oftalmické poruchy.
SK843-2001A 1998-12-16 1999-12-13 New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists SK8432001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21338198A 1998-12-16 1998-12-16
PCT/EP1999/009843 WO2000035864A1 (en) 1998-12-16 1999-12-13 New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8432001A3 true SK8432001A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=22794904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK843-2001A SK8432001A3 (en) 1998-12-16 1999-12-13 New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1140809B1 (sk)
JP (1) JP2002532465A (sk)
KR (1) KR20010086112A (sk)
CN (1) CN1334801A (sk)
AT (1) ATE303359T1 (sk)
AU (1) AU761407B2 (sk)
BG (1) BG105574A (sk)
BR (1) BR9916367A (sk)
CA (1) CA2355161A1 (sk)
CZ (1) CZ20012185A3 (sk)
DE (1) DE69927050T2 (sk)
EE (1) EE200100317A (sk)
ES (1) ES2249059T3 (sk)
HR (1) HRP20010531A2 (sk)
HU (1) HUP0105432A3 (sk)
ID (1) ID30235A (sk)
IL (1) IL143484A0 (sk)
MA (1) MA25331A1 (sk)
NO (1) NO20012975L (sk)
NZ (1) NZ512339A (sk)
PL (1) PL348260A1 (sk)
SK (1) SK8432001A3 (sk)
WO (1) WO2000035864A1 (sk)
ZA (1) ZA200114432B (sk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2809396B1 (fr) 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
GB2367817A (en) * 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Cyclic carboxylic acids as integrin antagonists
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
EP1355875A1 (en) * 2001-02-02 2003-10-29 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1, 2-diones as cxc chemokine receptor antagonists
US20040106794A1 (en) * 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
MY149050A (en) * 2001-04-16 2013-07-15 Merck Sharp & Dohme 3,4 di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
DE10135315A1 (de) * 2001-07-19 2003-01-30 Bayer Ag Stents
EP1434775A1 (en) 2001-10-12 2004-07-07 Schering Corporation 3,4-di-substituted maleimide compounds as cxc-chemokine receptor antagonists
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
WO2003080053A1 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Schering Corporation Combination treatments for chemokine-mediated diseases
WO2004014844A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
CN1720240B (zh) 2002-10-09 2010-10-27 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑二氧化物和噻二唑氧化物
FR2847251B1 (fr) * 2002-11-19 2006-11-17 NOUVEAUX COMPOSES BI-AROMATIQUES ACTIVEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARy ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES
JP4206382B2 (ja) 2002-11-19 2009-01-07 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
MXPA05005171A (es) * 2002-11-19 2005-10-26 Galderma Res & Dev Compuestos bi-aromaticos activadores de los receptores de tipo ppar-gama y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
ES2396565T3 (es) 2003-05-12 2013-02-22 Pah Usa 15 Llc Inhibidores benzamida del receptor P2X7
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
CN1918138B (zh) 2003-12-19 2011-05-04 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑化合物
MXPA06007205A (es) 2003-12-22 2006-08-31 Schering Corp Dioxidos de isotiazol como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.
TW200600492A (en) 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
CN1980902A (zh) 2004-06-29 2007-06-13 辉瑞产品有限公司 通过对羟基保护前体去保护而制备5－4－(2－羟基－丙基)－3，5－二氧代－4，5－二氢－3h－[1，2，4]三嗪－2－基－苯甲酰胺衍生物的方法
DE602004021404D1 (de) 2004-12-23 2009-07-16 Gpc Biotech Ag Quadratsäurederivate mit antiproliferativer Wirkung
EP1907399B1 (en) 2005-06-29 2010-10-27 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands
JP2009500334A (ja) 2005-06-29 2009-01-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのジ置換オキサジアゾール
CN101583352A (zh) * 2005-07-29 2009-11-18 拜尔健康护理有限责任公司 治疗肥胖症的联苯氨基酸衍生物的制备和用途
ES2684821T3 (es) 2005-12-29 2018-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
AR060901A1 (es) * 2006-05-12 2008-07-23 Jerini Ag Compuestos heterociclicos para la inhibicion de integrinas y uso de estos
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
AU2008268409B2 (en) * 2007-06-26 2013-12-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
FR2921657A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2009264273B2 (en) 2008-06-24 2015-01-22 Onxeo Dk, Branch Of Onxeo S.A., France Squaric acid derivatives as inhibitors of the nicotinamide
CN102702135B (zh) * 2012-06-15 2014-05-28 中国农业大学 一种含苯并噻唑结构的苯甲酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用
DK2953948T3 (en) * 2013-02-07 2017-12-18 Scifluor Life Sciences Inc FLUORINATED INTEGRIN ANTAGONISTS
JP7475635B2 (ja) * 2020-01-30 2024-04-30 公立大学法人大阪 含窒素化合物およびその製造方法、ならびに該含窒素化合物を含む光機能性材料
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
ATE212978T1 (de) * 1996-03-29 2002-02-15 Searle & Co Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten
EP0907637A1 (de) * 1996-06-28 1999-04-14 MERCK PATENT GmbH Phenylalanin-derivate als integrin-inhibitoren
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion

Also Published As

Publication number Publication date
CN1334801A (zh) 2002-02-06
ID30235A (id) 2001-11-15
CZ20012185A3 (cs) 2001-10-17
CA2355161A1 (en) 2000-06-22
JP2002532465A (ja) 2002-10-02
KR20010086112A (ko) 2001-09-07
PL348260A1 (en) 2002-05-20
AU2431200A (en) 2000-07-03
NO20012975D0 (no) 2001-06-15
MA25331A1 (fr) 2001-12-31
AU761407B2 (en) 2003-06-05
EP1140809A1 (en) 2001-10-10
WO2000035864A1 (en) 2000-06-22
HRP20010531A2 (en) 2002-08-31
NZ512339A (en) 2003-03-28
ZA200114432B (en) 2002-05-30
EE200100317A (et) 2002-08-15
ATE303359T1 (de) 2005-09-15
EP1140809B1 (en) 2005-08-31
HUP0105432A3 (en) 2002-12-28
BG105574A (en) 2002-01-31
NO20012975L (no) 2001-08-13
DE69927050D1 (de) 2005-10-06
IL143484A0 (en) 2002-04-21
DE69927050T2 (de) 2006-06-29
BR9916367A (pt) 2001-10-30
ES2249059T3 (es) 2006-03-16
HUP0105432A2 (hu) 2002-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8432001A3 (en) New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6677360B2 (en) Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6420396B1 (en) Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
KR100688740B1 (ko) 프로테아제 억제제로서의 ｎ-시아노메틸 아미드
US20030153596A1 (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
US20020052378A1 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
CA2230209A1 (en) Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists
CA2250464A1 (en) Meta-substituted phenylene derivatives and their use as alphavbeta3 integrin antagonists or inhibitors
MXPA03001535A (es) Derivados de tiourea novedosos y las composiciones farmaceuticas que contienen los mismos.
CA2250690A1 (en) Cinnamic acid derivatives and their use as integrin antagonists
US7109243B2 (en) Inhibitors of cathepsin S
US6291503B1 (en) β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
AU2008275595B2 (en) Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
CA2339525A1 (en) Novel urea derivatives having nitrogen aromatic heterocycle
CA2725140A1 (en) Alpha-substituted n-sulfonyl gylcine amides antagonists of ccr10, compositions containing the same and methods for using them
US20130150413A1 (en) Benzisothiazol-3(1h)-one-5-sulfonyl derivatives as chemokine receptor modulators
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
HRP20010275A2 (en) Thiazole-derivatives
US20020165236A1 (en) Compounds for the treatment of protozoal diseases
Sattigeri et al. Synthesis and biological evaluation of ureido derivatives as VLA-4 antagonists
CZ309499A3 (cs) Sulfonylové sloučeniny dvojmocných arylových nebo heteroarylových hydroxamových kyselin

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure