HRP20010531A2 - New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists - Google Patents

New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists Download PDF

Info

Publication number
HRP20010531A2
HRP20010531A2 HR20010531A HRP20010531A HRP20010531A2 HR P20010531 A2 HRP20010531 A2 HR P20010531A2 HR 20010531 A HR20010531 A HR 20010531A HR P20010531 A HRP20010531 A HR P20010531A HR P20010531 A2 HRP20010531 A2 HR P20010531A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
substituted
phenyl
butyl
optionally substituted
group
Prior art date
Application number
HR20010531A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Albers
Klaus Urbahns
Andrea Vaupel
Michael Haerter
Delf Schmidt
Beatrix Stelte-Ludwig
Christoph Gerdes
Elke Stahl
Joerg Keldenich
Ulf Brueggemeier
Klemens Lustig
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HRP20010531A2 publication Critical patent/HRP20010531A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/10—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Description

Polje izuma
Sadašnji izum odnosi se na bifenilne i bifenilu analogne spojeve, njihovu pripravu i uporabu kao farmaceutskih sastava, kao integrinskih antagonista i posebice u proizvodnji farmaceutskih pripravaka za obradbu i profilaksu karcinoma, arterioskleroze, restenoze, osteolitičkih poremećaja kao što je osteoporoza, reumatskog artritisa i oftalmičkih oboljenja.
Pozadina izuma
Integrini su heterodimerne transmembranski proteini nađeni na površini stanica, a koji imaju važnu ulogu u prianjanju stanica uz izvan staničnu matricu. Oni prepoznaju izvan stanične glikoproteine kao što su fibronektin ili vitronektin na izvanstaničnoj matrici pomoću RGD sekvencije koja se u njima pojavljuje (RGD je jednoslovni kod za aminokiselinsku sekvenciju arginin-glicin-aspartat).
U osnovi, integrini kao što je primjerice receptor vitronektina, koji se naziva i αvβ3 receptorom, ili alternativno αvβ5 receptor ili GpIIb/IIIa receptor, imaju važnu ulogu u biološkim procesima kao što su migracija stanica i stanično-matrična adhezija, te stoga i u bolestma u kojima su ovi procesi ključni koraci. Kao primjeri se mogu spomenuti osteoporoza, arterioskleroza, restenoza (ponovna pojava stenoze nakon perkutane transluminalne angioplastike) i oftalmija.
Receptor αvβ3 pojavljuje se primjerice u velikim količinama na rastućim endotelijskim stanicama i omogućuje njihovu adheziju uz izvan staničnu matricu. Na taj način αvβ3 receptor ima važnu ulogu u angiogenezi, tj. u stvaranju novih krvnih žila, što je ključni preduvjet za rast tumora i tvorbu metastaza u karcinozama. Nadalje, također je odgovoran za interakciju između osteoklasta, tj. stanica koje resorbiraju mineralizirano tkivo i strukturu kosti. Prvi korak u degradaciji koštanog tkiva sastoji se od adhezije osteoklasta na kost. Ta stanično-matrična interakcija odvija se putem αvβ3 receptom, te zbog toga odgovarajući integrin ima važnu ulogu u ovom procesu. Osteolitičke bolesti kao što je osteoporoza prouzročene su neravnotežom između tvorbe i razaranja kosti, tj. prevladava resorpcija koštanog materijala prouzročena akumulacijom osteoklasta.
Bilo je moguće pokazati da je blokiranje gorespomenutih receptora važna početna točka za obradbu ove vrste poremećaja. Ako se prianjanje rastućih endotelijskih stanica na izvan staničnu matricu potisne blokiranjem odgovarajućih integrinskih receptora, primjerice cikličnim peptidom ili monoklonskim antitijelom, endotelijske stanice umiru. Stoga ne dolazi do pojave angiogeneze, što dovodi do prestanka ili razaranja rasta tumora (usp. primjerice Brooks et al., Cell, Volume 79, 1157 - 1164, 1994.).
Štoviše, invazivna svojstva tumorskih stanica, a time i njihova sposobnost stvaranja metastaza, uvelike se smanjuju ako antitijelo blokira njihov αvβ3 receptor (Brooks et al., J. Clin. Invest., Volume 96, 1815, 1995.).
Razaranje koštanog tkiva može se potisnuti blokiranjem avpa receptora osteoklasta, budući da su oni tada nesposobni za akumulaciju na kosti, sa ciljem apsorbiranja njene tvari (WO 98/18461, str. l, red. 24 do str. 2, red. 13).
Blokiranjem αvβ3 receptora na stanicama glatke aortine vaskularne muskulature uz pomoć antagonista integrinskih receptora, može se potisnuti migracija ovih stanica u neointimu, te time i angioplazija koja dovodi do arterioskleroze i restenoze (Brown et al., CardiovascularRes., Volume 28, 1815, 1994.).
Zbog toga su posljednjih godina traženi spojevi koji djeluju kao antagonisti integrinskih receptora. Primjerice, WO 98/0395 otkriva para-supstituirani derivat fenilalanina (I), koji αvβ3 receptornoj analizi ima IC50 vrijednost od 0.13 nM, a u αvβ5 receptornoj analizi IC50 vrijednost od 0.16 nM:
[image]
Gorespomenuti spoj (I) ima gvanidinsku jedinicu, kojom je ograničena oralna dostupnost zbog relativno visokog stupnja brzine nestajanja spoja u probavnom sustavu. Stoga se spoj (II) primjerice ponajprije daje parenteralno (usp. WO 98/00395, str. 25, 1. 31-32).
Nadalje, WO 98/18461 primjerice opisuje naftilne spojeve kao stoje (II), kojima je vrijednost IC50 u području od 0.4 do 110 nM prema αvβ3 receptora u SPA analizi:
[image]
Bifenilne jezgre prisutne su u mnogim farmaceutskim sastavima. Dosad provedeni pokusi za utvrđivanje antagonista integrina s bifenilnom jezgrom doveli su međutim do spojeva s relativno slabom aktivnošću. Zbog toga uz brojne tvari koje općenita formula uključuje, WO 98/12181 zapravo opisuje bifenilne spojeve (III) kao antagoniste GpIIb/IIIa receptora. Uporaba ovih spojeva kao antagonista αvβ3 i αvβ5 receptora nije opisana:
[image]
Bifenilni spojevi kao što je (IV) koje su pripravili B. R. Neustadt et al., pokazuju kao αvβ3 receptorni antagonisti aktivnost znatno manju od one poznatih integrinskih antagonista, te stoga oni nisu prikladne vodeće strukture prema tom dokumentu (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 2395, 1998., posebice str. 2398, drugi odlomak):
[image]
Cilj sadašnjeg izuma bio je pronaći spojeve koji pokazuju jaku aktivnost kao antagonisti integrina, a posebice protiv αvβ3 i/ili αvβ5 receptom.
Sažetak izuma
Sadašnji cilj postiže se prema izumu pomoću dolje opisanih supstituiranih bifenilnih spojeva. Štoviše, pokazalo se da bifenilni spojevi prema izumu posjeduju vrlo visok stupanj aktivnosti kao antagonisti integrina, posebice protiv αvβ3 i/ili αvβ5 receptora.
Sadašnji izum odnosi se na spojeve općenite formule (I)
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni opcijski supstituirani heterociklićki ostatak;
R2 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni opcijski supstituirani heterociklićki ostatak, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2'2 ili -NR2'CSNR2'2;
R2' predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni
ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni opcijski supstituirani heterociklički ostatak;
R2" predstavlja supstituirani ili nesupstituirani alkilni, alkenilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni opcijski supstituirani heterociklički ostatak;
U predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu;
V predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu, -NR2'CO- ili -NR2'SO2-;
A i B međusobno nezavisno predstavljaju 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu ili 2,4- ili 2,5-premostnu tienilensku
skupinu od kojih svaka može opcijski imati dodatne supstituente;
W predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu;
C predstavlja izravnu vezu ili
[image]
R3 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni opcijski supstituirani heterociklički ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezan s R4, Y, R5 ili R6 ako su prisutni, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog prstenskog sustava koji uključuje dušikov atom na koji je vezan R3, te može biti zasićen ili nezasićen i/ili sadržavati daljnje heteroatome;
R4 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni opcijski supstituirani heterociklički ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezan s R3, Y, R5 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog prstenskog sustava koji uključuje dušikov atom na koji je vezan R4, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili sadržavati daljnje heteroatome;
X predstavlja CHNO2, CHCN, O, N ili S;
Y predstavlja izravnu vezu ili opcijski supstituiranu alkilensku ili alkinsku skupinu;
R5 ne postoji, ili predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5', ili je povezan s R3, Y, R4 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog karbociklićnog ili heterocikličnog prstenskog sustava koji uključuje X i može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
R5' predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni opcijski supstituirani heterciklički ostatak koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili sadržavati daljnje heteroatome;
R6 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ili arilkarbonilni ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezan s R3, R4, Y ili R5 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog prstena koji sadrži dušikov atom na koji se veže R6, a koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili sadržavati daljnje heteroatome;
uz uvjet da, ukoliko A predstavlja fenilensku skupinu, a V predstavlja -NR2'CO-ili -NR2'SO2-, C ne predstavlja izravnu vezu, a
X ne predstavlja N; te njihove fiziološki prihvatljive soli i stereoizomeri.
Ukoliko je neki od varijabilnih supstituenata prisutan više od jedanput u općenitoj formuli (na pr. R2' u -NR2'COOR2'), značenje svakog od supstituenata može se s popisa u pripadnoj definiciji odabrati nezavisno o ostalima.
Prema obličju koje je u prednosti, sadašnji izum odnosi se na spojeve općenite formule (I), u kojoj
R1 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat;
R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, -NR2'SO2R2'f, -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2', ili -NR2'CSNR2'2;
R2' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, kao što je primjerice 2-klorfenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butil-fenil, 2,5-diklorfenil, 3-klorfenil, 4-klorfenil, 4-trifluoro-metilfenil;
R2" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, 1,1,1-trifluorbutil, alil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, 4-etilfenil, -C6H2(CH3)3, 2-klorfenil, 4-klorfenil, 2,5-diklorfenil, 4-trifluoro-metilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetra-metilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,4-diklorofenil, 2,6-diklorofenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluormetilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)-anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetilfenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3?4-difluorofenil? 1-naftil, 4-trifluorometoksi-fenil, 2-trifluorometoksifenil, 4-klor-2-trifluorfenil, 2-trifluoro-metoksi-4-bromofenil, 2-fluor-4-trifluorometilfenil, 8-kinolinil ili skupina formule
[image]
U predstavlja izravnu vezu,
V predstavlja opcijski supstituiranu C1-5-alkilensku skupinu;
A predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu koja je nesupstituirana ili sadrži barem jedan alkoksi ili halogeno ostatak;
B predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu koja je nesupstituirana ili sadrži barem jedan alkilni ostatak;
W predstavlja izravnu vezu ili opcijski supstituiranu C1-4-alkilensku skupinu;
C predstavlja izravnu vezu ili
[image]
R3 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, 1-metilpropil, izobutil, t-butil, pentil, 2-metilbutil, izopentil, neopentil, heksil, C1-4-perfluoroalkil, ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 4-metilikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, alil, propinil, fenil, benzil, tolil, benzoil ili neki njihov supstituirani derivat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksiC1-4-alkil, C1-2-perfluoro-alkil-C1-4-alkil,
[image]
[image]
[image]
gdje Z predstavlja vodik, CH3, -NO2 ili –NH2,
ili je R3 povezan s R4, Y, R5 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži dušikov atom na koji se veže R3, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili sadržavati daljnje heteroatome;
R4 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, 1-metilpropil, izobutil, t-butil, pentil, 2-metilbutil, izopentil, neopentil, heksil, C1-4-perfluoralkil, ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, alil, propinil, fenil, benzil, tolil, benzoil ili neki njihov supstituirani derivat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkil-amino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-2-perfluoralkil-C1-4-alkil, jedan od ostataka (a1) do (a51), ili je povezan na neki od R3, Y, R5 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji uključuje dušikov atom na koji se veže R4, a koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
X predstavlja CHNO2, CHCN, O, N ili S;
Y predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu metilensku ili metinsku skupinu;
R5 ne postoji ili predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5' ili je povezan s R3, Y, R4 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog karbocikličnog ili heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži X, a koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
R5' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat;
R6 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, 1-metilpropil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, 2-metilbutil, neopentil, heksil, C1-4-perfluoroalkil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, alil, propinil, fenil, benzil, tolil, benzoil ili neki njihov supstituirani dervat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkil-arnino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-2-perfluoroalkil-C1-4-alkil, jedan od ostataka (a1) do (a51), ili je povezan s R3, Y, R4 ili R5 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži dušikov atom na koji se veže R6, a koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome.
Ponajbolji spojevi opće formule (I) prema ovom obliku su oni u kojima
R2 označuje -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' ili -NR2'CSNR2 '2;
R2' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat kao što je primjerice 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluorometilfenil;
R2" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, 1,1,1-trifluorobutil, alil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, 4-etilfenil, -C6H2(CH3)3, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2,5-diklorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,4-diklorofenil, 2,6-dikloro-fenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluoro-fenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorfenil, 2,5-dimetoksi-fenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluoro-metilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetilfenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorfenil, 2-fluorfenil, 3-fluorfenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluormetoksifenil, 4-klor-2-trifluoro-fenil, 2-trifluorometoksi-4-bromfenil, 2-fluor-4-trifluorometil-fenil, 8-kinolinil ili skupina formule
[image]
i drugi supstituenti kao stoje gore navedeno.
Ponajbolji spojevi formule (I) su u ovom slučaju oni u kojima
R2 predstavlja -NR2'SO2R2" ili -NR2'COOR2';
R2' predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat kao što je primjerice 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluorometil-fenil;
R2" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, 1,1,1-trifluorobutil, alil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, 4-etilfenil, -CGH2(CH3)3, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2,5-dikorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,4-dikorofenil, 2,6-dikloro-fenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluoro-fenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorfenil, 2,5-dimetoksi-fenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluoro-metilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksijanilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetilfenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorofenil, 2-fluorfenil, 3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, 4-klor-2-trifluorofenil, 2-trifluorometoksi-4-bromofenil, 2-fluor-4-trifluorometilfenil, 8-kinolinil, skupina formule
[image]
A predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu opcijski supstituiranu s metoksi ili s do 2 fluorova ostatka;
B predstavlja prema želji metilom supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu;
C predstavlja izravnu vezu ili
[image]
R5 ne postoji ili predstavlja -NO2 ili -CN, ili je povezan s R3, Y, R4 ili R6 uz tvorbu opcijski supstituiranog karbocikličnog ili heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži X, a koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
i drugi supstituenti kao stoje gore navedeno.
Nadalje prema sadašnjem obličju najbolji spojevi općenite formule (I) su oni u kojima
R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak,
U predstavlja izravnu vezu,
V predstavlja -CHR7- ili -CHR7(CH2)1-4-;
R7 označuje -NR7'SO2R7", -NR7'COOR7',-NR7'COR7', -NR7'CONR7'2 ili -NR7'CSNR7'2;
R7' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat kao što je primjerice 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluorometilfenil;
R7" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, -C6H2(CH3)3, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2,5-diklorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,6-diklorofenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorofenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)-anilino, 2-metoksi-karbonilfenil, 4-N-acetilfenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluoro-metoksifenil, ili 8-kinolinil,
i drugi supstituenti kao stoje gore opisano.
U ovom slučaju ponajbolji spojevi općenite formule (I) su oni u kojima
R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak,
U predstavlja izravnu vezu,
V predstavlja -CHR7-;
R7 predstavlja -NR7'SO2R7" ili -NR7'COOR7";
R7' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat kao što je primjerice 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluorometil-fenil;
R7" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani, -C6H2(CH3)3, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2,5-diklorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,6-diklorofenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorofenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)-anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetil-fenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-difluorofenil, 6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, ili 8-kinolinil;
A predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu opcijski supstituiranu s metoksi ili s do 2 fluorova ostatka;
B predstavlja prema želji metilom supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu-
C predstavlja izravnu vezu ili
[image]
W predstavlja izravnu vezu ili -CH2- skupinu
X predstavlja O ili S;
Y predstavlja izravnu vezu
R5 ne postoji
i ostali supstituenti kao stoje gore opisano.
Ponajbolji spojevi općenite formule (I) u ovom su slučaju oni u kojima
R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak,
U predstavlja izravnu vezu,
V predstavlja -CHR7-;
R7 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak,
A predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu opcijski supstituiranu s metoksi ili s do 2 fluorova ostatka
B predstavlja prema želji metilom supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu;
C predstavlja izravnu vezu ili
[image]
W predstavlja direktnu vezu ili -CH2- skupinu;
X predstavlja O ili S;
Y predstavlja izravnu vezu;
R5 ne postoji;
i ostali supstituenti su kao stoje gore opisano.
Prema još jednom ponajboljem obliku, sadašnji izum odnosi se na
spojeve općenite formule (I) u kojoj
R1 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, feniletil, neki njihov supstituirani derivat ili neki zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićni analog, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak;
U predstavlja izravnu vezu ili opcijski supstituiranu C1-3-alkilensku skupinu;
V predstavlja -NR8CO- ili -NR8SO2-;
R8 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, feniletil, fenilpropil, fenoksietil ili neki njihov supstituirani derivat;
A predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu ili 2,4-ili 2,5-premostnu tienilensku skupinu koje su nesupstituirane ili imaju barem jedan alkoksi ili halogeno ostatak;
B predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu koja je nesupstituirana ili sadrži barem jedan alkilni ostatak;
W predstavlja izravnu vezu ili opcijski supstituiranu C1-3-alkilensku skupinu;
C predstavlja
[image]
R3 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, 1-metilpropil, izobutil, t-butil, pentil, 2-metilbutil, izopentil, neopentil, heksil, C1-4-perfluoralkil, ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, alil, propinil, fenil, benzil, tolil, benzoil ili neki supstituirani derivat jednog od njih, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkil-amino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-2-prefluoroalkil-C1-4-alkil, neki od ostataka (a1) do (a51) ili je povezan s R4, Y ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži dušikov atom na koji se veže R3, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
R4 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, 1-metilpropil, izobutil, t-butil, pentil, 2-metilbutil, izopentil, neopentil, heksil, C1-4-perfluoralkil, ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, alil, propinil, fenil, benzil, tolil, benzoil ili neki supstituirani derivat jednog od njih, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-2-perfluoroalkil-C1-4-alkil, neki od ostataka (a1) do (a51), ili je povezan s R3, Y ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži dušikov atom na koji se veže R4, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
X predstavlja CHNO2, CHCN, O ili S;
Y predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu metilensku ili metinsku skupinu;
R5 ne postoji;
R6 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, 1-metilpropil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, 2-metilbutil, neopentil, heksil, C1-4-perfluoralkil, ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, alil, propinil, fenil, benzil, tolil, benzoil ili neki supstituirani derivat jednog od njih, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkil-amino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-2-perfluoroalkil-C1-4-alkil, neki od ostataka (a1) do (a51) ili je povezan s R3, Y ili R4 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži dušikov atom na koji se veže R6, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome.
Ponajbolji spojevi općenite formule (I) prema ovom obličju su oni u kojima
U predstavlja izravnu vezu ili -CHR7-;
R7 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki supstituirani derivat jednog od njih, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak ili piridil;
A predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu opcijski supstituiranu metoksi skupinom ili s do 2 fluoro ostatka;
B predstavlja opcijski metilom supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu;
W predstavlja izravnu vezu ili -CH2- skupinu;
C predstavlja
[image]
X predstavlja O ili S;
Y predstavlja izravnu vezu;
R5 ne postoji;
i ostali supstituenti su isti kao stoje gore definirano.
Drugu skupinu ponajboljih spojeva općenite formule (I) prema ovom
obličju čine oni u kojima
A predstavlja 2,4- ili 2,5-premostnu tienilensku skupinu koja je nesupstituirana ili ima barem jedan alkoksi ostatak, a ostali supstituenti isti kao stoje gore definirano.
Daljnja obličja izuma opisana su dolje.
Sadašnji se izum nadalje odnosi na spojeve opće formule (I)
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak;
R2 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklični ostatak, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2'2 ili -NR2'CSNR2'2;
R2' predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak;
R2" predstavlja supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak;
U predstavlja direktnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu;
V predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu, -NR2'CO- ili -NR2'SO2-;
A i B predstavljaju međusobno nezavisno 1,3- ili 1,4-premostnu, opcijski dodatno supstituiranu fenilensku skupinu;
W predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu;
C predstavlja direktnu vezu ili
[image]
R3 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezan s R4, Y, R5 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog prstenskog sustava, koji sadrži dušikov atom na koji se veže R3, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
R4 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, prema želji supstituirani heterociklićki ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezan s R3, Y, R5 ili R6 ako postoje uz tvorbu opcijski supstituiranog heterociklićkog prstenskog sustava koji uključuje dušikov atom na koji se veže R4, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
X predstavlja CHNO2, CHCN, O, N ili S;
Y predstavlja izravnu vezu ili opcijski supstituiranu alkilensku ili alkinsku skupinu;
R5 ne postoji, ili predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5', ili je povezan s R3, Y, R4 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličkog prstenskog sustava koji uključuje X, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
R5' predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
R6 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezan s R3, R4, Y ili R5 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog prstenskog sustava koji sadrži atom dušika na koji se veže R6, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
uz uvjet da, ukoliko V predstavlja -NR2'CO- ili -NR2'SO2-, C ne predstavlja izravnu vezu, a X ne predstavlja N; te njihove fiziološki prihvatljive soli i stereoizomeri.
Prema ponajboljem obličju, sadašnji izum odnosi se na spojeve općenite formule (I), gdje
R1 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat;
R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2", -NR2'COR2', -NR2'CONR2'2 ili -NR2'CSNR2'2;
R2' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, kao što je primjerice 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluorometilfenil;
R2" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, -C6H2(CH3)3, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2,5-diklorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,6-diklorofenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetil-fenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, ili 8-kinolinil,
U predstavlja izravnu vezu,
V predstavlja opcijski supstituiranu C1-3-alkilensku skupinu;
A predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu koja je nesupstituirana ili sadrži barem jedan alkoksi ostatak;
B predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu koja je nesupstituirana ili sadrži barem jedan alkilni ostatak;
W predstavlja izravnu vezu ili opcijski supstituiranu C1-4-alkilensku skupinu;
C predstavlja izravnu vezu ili
[image]
R3 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil,
[image]
[image]
ili je povezan s R4, Y, R5 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličkog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži atom dušika na koji se veže R3, a koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
R4 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, neki od ostataka (a1) do (a29), ili je povezan s R3, Y R5 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličkog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži atom dušika na koji se veže R4, a koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
X predstavlja CHNO2, CHCN, O, N ili S;
Y predstavlja iravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu metilensku ilil metinsku skupinu;
R5 ne postoji, ili predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5', ili je povezan s R3, Y, R4 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog karbocikličkog ili heterocikličkog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži X, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
R5' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat;
R6 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, neki od ostataka (a1) do (a29), ili je povezan s R3, Y, R4 ili R5 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličkog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži atom dušika na koji se veže R6, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome.
Ponajbolji spojevi općenite formule (I) prema ovom obličju su oni u kojima
R2 predstavlja -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2", -NR2'COR2', NR2'CONR2'2 ili -NR2'CSNR2'2;
R2' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki supstituirani derivat jednog od njih, kao što su primjerice, 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluorometilfenil;
R2" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, -C6H2(CH3)3, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2,5-diklorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,6-diklorofenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorofenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetil-fenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorofenil, 2-fiuorofenil, 3-fluoro-fenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, ili 8-kinolinil;
dok su ostali supstituenti definirani kao stoje gore opisano.
Ponajbolji spojevi formule (I) u ovom su slučaju oni u kojima
R2 predstavlja -NR2'SO2R2" ili -NR2'COOR2";
R2' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, kao što su primjerice, 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 3-trifluorometilfenil;
R2" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, -Cel-bfCHoJs, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2,5-diklorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksi-fenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,6-dikloro-fenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluoro-fenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorfenil, 2,5-dimetoksi-fenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluoro-metilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetilfenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, ili 8-kinolinil;
A predstavlja opcijski s metoksi supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu;
B predstavlja opcijski metilom supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu;
C predstavlja
[image]
W predstavlja izravnu vezu;
X predstavlja O ili S;
Y predstavlja izravnu vezu;
R5 ne postoji;
dok su ostali supstituenti isti kao što je gore definirano.
Nadalje su ponajbolji spojevi općenite formule (I) prema sadašnjem obličju oni u kojima
R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak;
U predstavlja izravnu vezu,
V predstavlja -CHR7- ili -CHR7(CH2)1-4-;
R7 označuje -NR7'SO2R7", -NR7'COOR7", -NR7'COR7', -NR7'CONR7'2 ili -NR7'CSNR7'2;
R7' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, kao što su primjerice 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluorometilfenil;
R7" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili njihov neki supstituirani derivat, -C6H2(CH3)3, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2.5-diklorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2.6-diklorofenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetil-fenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluoro-fenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, ili 8-kinolinil; dok su ostali supstituenti isti kao što je gore definirano.
Posebice u prednosti spojevi općenite formule (I) u ovom su slučaju oni u kojima
R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak;
U predstavlja izravnu vezu;
V predstavlja -CHR7-;
R7 predstavlja -NR7'SO2R7" ili -NR7'COOR7";
R7' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, kao što su primjerice 2-klorfenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluorometilfenil;
R7" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki supstituirani derivat jednog od njih, -C6H2(CH3)3, 2-klorfenil, 4-klorfenil, 2,5-diklorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,6-diklorofenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorofenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N- acetil-fenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluoro-fenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difiuorfenil, 1-naftil, 4-trifluormetoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, ili 8-kinolinil;
A predstavlja opcijski s metoksi supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu;
B predstavlja opcijski metilom supstituiranu 1,3- ili 1,4-
premostnu fenilensku skupinu; C predstavlja
[image]
W predstavlja izravnu vezu;
X predstavlja O ili S;
Y predstavlja izravnu vezu;
R5 ne postoji;
dok su ostali supstituenti isti kao što je gore definirano.
Nadalje su u prednosti spojevi općenite formule (I) prema sadašnjem obličju oni u kojima
R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak,
U predstavlja izravnu vezu,
V predstavlja C1-5-alkilensku skupinu koja je opcijski supstituirana s jednim ili više R7 ostataka odabranih iz skupine koja se sastoji od vodika, metila, etila, propila, izopropila, butila, izobutila, t-butila, pentila, izopentila, neopentila, heksila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, fenila, benzila, tolila, nekog njihovog supstituiranog derivata ili zasićenog ili nezasićenog, opcijski supstituiranog heterocikličnog analoga, opcijski supstituiranog alkenilnog ostatka, ili opcijski supstituiranog alkinilnog ostatka;
dok su ostali supstituenti isti kao što je gore definirano.
Ponajbolji spojevi opće formule (I) u ovom su slučaju oni u kojima
R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki supstituirani derivat jednog od njih, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak,
U predstavlja izravnu vezu,
V predstavlja -CHR7-;
R7 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, opcijki supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak,
A predstavlja opcijski s metoksi supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu;
B predstavlja opcijski metilom supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu;
C predstavlja
[image]
W predstavlja izravnu vezu;
X predstavlja O ili S;
Y predstavlja izravnu vezu;
R5 ne postoji;
dok su ostali supstituenti isti kao stoje gore definirano.
Prema još jednom ponajboljem obličju, sadašnji se izum odnosi na spojeve općenite formule (I) u kojima
R1 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat;
R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, feniletil, neki njihov supstituirani derivat, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički analog, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak;
U predstavlja izravnu vezu ili opcijski supstituiranu C1-3-alkilensku skupinu;
V predstavlja -NR8CO- ili -NR8SO2-;
R8 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, feniletil, fenilpropil, fenoksietil, ili neki njihov supstituirani derivat;
A predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu koja je nesupstituirana ili sadrži barem jedan alkoksi ostatak;
B predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu koja je nesupstituirana ili sadrži barem jedan alkilni ostatak;
W predstavlja izravnu vezu ili prema želji supstituiranu C1-3-alkilensku skupinu;
C predstavlja
[image]
R3 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, neki od ostataka (a1) do (a29), ili je povezan s R4, Y ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog 4- do 6-ćlanog heterocikličkog prstenskog sustava koji sadrži atom dušika na koji se veže R3, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
R4 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, neki od ostataka (a1) do (a29), ili je povezan s R3, Y ili R6 ako postoje, za tvorbu opcijski supstituiranog 4- do 6-članog heterocikličkog prstenskog sustava koji sadrži atom dušika na koji se veže R4, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
X predstavlja CHNO2, CHCN, O ili S;
Y predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu metilensku ili metinsku skupinu;
R5 ne postoji;
R6 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklpentil, cikloheksil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, neki od ostataka (a1) do (a29), ili je povezan s R3, Y ili R4 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog 4- do 6-članog heterocikličkog prstenskog sustava koji sadrži atom dušika na koji se veže R6, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
Ponajbolji spojevi općenite formule (I) prema ovom obličju su oni u kojima
U predstavlja izravnu vezu ili -CHR7-;
R7 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak;
A predstavlja opcijski s metoksi supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu;
B predstavlja opcijski metilom supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu;
W predstavlja izravnu vezu;
Y predstavlja izravnu vezu;
dok su ostali supstituenti isti kao stoje gore definirano.
Sadašnji se izum nadalje odnosi na postupak priprave gore spomenutih spojeva općenite formule (I),
[image]
što uključuje korake:
a) reakciju derivata karboksilne kiseline formule (2)
[image]
u kojoj
P predstavlja uobičajenu zaštitnu skupinu, kruta faza koja se primjenjuje za reakciju u krutoj fazi, ili je R1 definiran kao u zahtjevu 1;
A predstavlja fenilensku skupinu koja je 1,3- ili 1,4-supstituirana, ili tienilensku skupinu koja je 2,4- ili 2,5-supstituirana u odnosu na V i L i opcijski sadrži dodatne ostatke;
L predstavlja -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, -N2+, ili neki organometalni ostatak, dok su ostali ostatci isti kao što je gore definirano;
s fenilnim spojem formule (3)
[image]
gdje
M predstavlja -H, -I, -N2+, -COOCOBNO2 ili neki organo-metalni ostatak;
B predstavlja fenilensku skupinu 1,3- ili 1,4-supstituiranu u odnosu na M i W-D koja opcijski sadrži dodatne ostatke;
W ima značenje definirano u zahtjevu 1; D predstavlja -NO2, -NH2 ili -CHO;
čime se dobije bifenilni ili tienil-fenilni spoj formule (4)
[image]
gdje ostatci imaju značenje kako je gore definirano.
b) pretvorbu ostatka D u odgovarajuću amino skupinu, ukoliko D ne predstavlja -NH2; i
c) prema potrebi derivatizaciju dušikova atoma u ponajbolje vrijeme tijekom postupka priprave i/ili pretvorbu dobivenog spoja u slobodnu kiselinu i/ili pretvorbu dobivenog spoja u neku od njegovih fiziološki prihvatljivih soli reakcijom s nekom anorganskom ili organskom bazom ili kiselinom.
U postupku prema izumu svi se koraci mogu izvesti tijekom vezivanja derivata karboksilne kiseline formule (2) na krutu fazu.
Nadalje, prema ponajboljem obličju postupka prema izumu, derivat karboksilne kiseline formule (2) u kojemu L predstavlja -F, -Cl, -Br ili -I
dok su ostali ostaci isti kao što je gore definirano, reagira s fenilnim spojem formule (3) u kojemu
M predstavlja organometalni ostatak;
dok su ostali ostaci isti kao što je gore opisano, u prisutnosti paladijeva spoja i fosfana.
Ponajprije se u gornjem postupku prema izumu primijeni onaj derivat karboksilne kiseline formule (2) koji sadrži sulfonamidnu ili karbamatnu skupinu nastalu reakcijom amino skupine s odgovarajućim prekursorom derivata karboksilne kiseline formule (2) sa sulfonilnim halogenidom ili karbamoilnim halogenidom.
Nadalje je ponajbolje da se u gornjem postupku prema izumu, u slučaju kada D predstavlja -NO2 u spoju formule (4), pretvorba D u amino skupinu provodi u prisutnosti kositrova(II) spoja.
Nadalje je ponajbolje da se u gornjem postupku prema izumu, u slučaju kada D predstavlja-CHO u spoju formule (4), pretvorba D u amino skupinu reakcijom s aminom provodi pod redukcijskim uvjetima.
Štoviše, ponajbolje je da se spoj formule (4) u kojemu D predstavlja amino skupinu pretvori u ureu ili tioureu reakcijom te amino skupine s derivatom ugljične kiseline ili derivatom tiougljične kiseline, te potom reakcijom s aminom formule NHR4R6, gdje R4 i R6 imaju gore opisana značenja.
Sadašnji izum nadalje se odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže barem jedan od gore opisanih spojeva.
Sadašnji izum također se odnosi na uporabu gore opisanih spojeva u proizvodnji farmaceutskih pripravaka s integrinski-antagonističkim djelovanjem.
Sadašnji izum nadalje se odnosi na uporabu spojeva općenite formule (1)
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak;
R2 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, -NR^SChR2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2'2 ili -NR2'CSNR2'2;
R2' predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak;
R2" predstavlja supstituirani ili nesupstituirani alkilni, alkenilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak;
U predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu;
V predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu, -NR2'CO- ili -NR2'SO2-;
A i B predstavljaju međusobno nezavisno 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu ili 2,4- ili 2,5-premostnu tienilensku skupinu od kojih svaka može opcijski imati dodatne suptituente;
W predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu
alkilensku skupinu; C predstavlja izravnu vezu ili
[image]
R3 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezans nekim od R4, Y, R5 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterociklićnog prstenskog sustava koji sadrži atom dušika na koji se veže R3, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
R4 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezan s nekim od R3, Y, R5 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog prstenskog sustava koji sadrži atom dušika na koji se veže R4, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
X predstavlja CHNO2, CHCN, O, N ili S;
Y predstavlja izravnu vezu ili opcijski supstituiranu alkilensku ili alkinsku skupinu;
R5 nije prisutan, ili predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5', ili je povezan s nekim od R3, Y, R4 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog karbocikličnog ili heterocikličnog prstenskog sustava koji uključuje X i može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
R5' predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
R6 predstavlja vodik, supstituirani ili nesuptituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ili arilkarbonilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezan s jednim od R3, R4, Y ili R5 ako postoje, uz tvorbu opcijski suptituiranog heterociklićnog prstena koji sadrži atom dušika na koji se veže R6, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome;
te njihove fiziološki prihvatljivih soli i stereoizomera, u proizvodnji farmaceutskog pripravka koji se rabi za inhibiciju angiogeneze i/ili za terapiju i profilaksu raka, osteolitićkih bolesti kao što su osteoporoza, arterioskleroza, restenoza, reumatoidni artritis i oftalmićkih poremećaja. Ponajbolje je u ovom slučaju, da se za proizvodnju farmaceutskog pripravka primijene spojevi prema definiciji u nekom od priloženih zahtjeva 1 do 11.
Podroban opis ponajboljih obličja
Izum je podrobnije prikazan dolje, s osvrtom na ponajbolja obličja, na koja međutim ni na koji način nije ograničen. U donjem opisu dvovalentni supstituenti označeni su tako, da se njihov lijevi kraj veže na označenu skupinu lijevo od odgovarajućeg supstituenta u formuli (1), dok se njihov desni kraj veže na označenu skupinu desno od odgovarajućeg supstituenta u formuli (1). Primjerice, ako u formuli (1) ostatak V predstavlja -NR8SO2-, dušikov atom veže se na ostatak U, a sumporov atom na ostatak A.
Spojevi prema izumu sadrže kao svoj glavni strukturni element bifenilnu jezgru koja povezuje ostatak s terminalnom karboksilnom skupinom i ostatak koji sadrži barem jedan dušikov atom u glavnom lancu, koji je dio amino skupine, amidne skupine, ureine skupine, tioamidne skupine, tioureine skupine, amidinske skupine, enaminske skupine ili gvanidinske skupine koja je prema želji sadržana u cikličkom prstenskom sustavu. U bifenilnoj jezgri se fenilni prsten A, koji je smješten bliže terminalnoj karboksilnoj skupini, može opcijski zamijeniti tiofenskim prstenom. Uz jedan od gorespomenutih ostataka, bifenilna jezgra može sadržavati daljnje supstituente.
Terminalna karboksilna jedinica može biti prisutna kao slobodna karboksilna kiselina ili kao ester. U slučaju kada je terminalna karboksilna jedinica esterificirana, u principu se prema izumu mogu rabiti svi esteri karboksilne kiseline koji se mogu dobiti na uobičajene načine i koje metabolizam ljudskog tijela može pretvoriti u slobodnu karboksilnu kiselinu, kao što su odgovarajući alkilni esteri, cikloalkilni esteri, arilni esteri i njihovi heterociklički analozi, pri čemu su najbolji alkilni esteri, cikloalkilni esteri i arilni esteri, a alkoholni ostatak može sadržavati daljnje supstituente. Ponajbolji su C1-6-alkilni esteri kao što je metilni ester, etilni ester, propilni ester, izopropilni ester, butilni ester, izobutilni ester, t-butilni ester, pentilni ester, izopentilni ester, neopentilni ester, heksilni ester, ciklopropilni ester, ciklopropilmetilni ester, ciklobutilni ester, ciklopentilni ester, te arilni esteri kao što je fenilni ester, benzilni ester ili tolilni ester.
Gorespomenuti esteri mogu se upotrebljavati kao prolijekovi za inhibiciju angiogeneze i/ili obradbu bolesti spomenutih na početku, kao što je rak, osteoporoza, arterioskleroza, restenoza, reumatoidni artritis ili oftalmija, s obzirom na to da se u životinja i u ljudi oni lako pretvore u odgovarajuću karboksilnu kiselinu. Međutim, za obradbu gorespomenutih poremećaja spojevi općenite formule (1) prema izumu ponajprije se primjenjuju u obliku u kojemu je terminalna karboksilna jedinica prisutna kao slobodna karboksilna kiselina.
U medicinskoj primjeni se spojevi općenite formule (1) prema izumu mogu rabiti i u obliku njihovih fiziološki prihvatljivih soli. Prema izumu, kao fiziološki prihvatljive soli podrazumijevaju se netoksične soli, uglavnom dostupne reakcijom spojeva općenite formule (1) prema izumu s organskim ili anorganskim bazama ili kiselinama koje se obično rabe u tu svrhu. Primjeri ponajboljih soli spojeva općenite formule (1) prema izumu su odgovarajuće soli alkalijskih metala, primjerice litijeva, kalijeva ili natrijeva sol, odgovarajuće soli zemnoalkalijskih metala kao što su magnezijeva ili kalcijeva sol, kvarterna amonijeva sol kao što je trietilamonijeva sol, acetat, benzensulfonat, benzoat, dikarbonat, disulfat, ditartrat, borat, bromid, karbonat, klorid, citrat, dihidroklorid, fumarat, glukonat, glutamat, heksilrezorcinat, hidrobromid, hidroklorid, hidroksi-naftoat, jodid, izotionat, laktat, laurat, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pantotenat, fosfat, difosfat, poligalakturonat, salicilat, stearat, sulfat, sukcinat, tartrat, tosilat i valerat, te druge soli koje se primjenjuju u medicinske svrhe.
Terminalna karboksilna jedinica povezana je s bifenilnom jezgrom ili tifen-fenilnom jezgrom pomoću alkilenskog lanca koji opcijski može sadržavati daljnje supstituente. Unutar određenih granica moguće je kontrolirati biološku aktivnost spojeva prema izumu protiv integrinskih receptora, posebice αvβ3 ili αvβ5 receptom, pomoću udaljenosti između terminalne karboksilne jedinice i dušikova atoma neke amino skupine, amidne skupine, ureine skupine, tioamidne skupine, tioureine skupine, amidinske skupine, enaminske skupine ili gvanidinske skupine, koja je smještena na glavnom lancu ostatka povezanog s fenilnim prstenom B, bifenilne jezgre ili tiofen-fenilne jezgre, pri čemu je u slučaju kada u glavnom lancu odgovarajućeg ostatka postoji više od jednog dušikova atoma, odlučujući dušikov atom onaj koji je bliži fenilnom prstenu B jezgre. Poželjno je da uz bifenilnu jezgru ili tiofen-fenilnu jezgru na glavnom lancu između ova dva strukturna elementa ne postoji više od 6 atoma. Međutim, u prednosti su oni spojevi, u kojima se na glavnom lancu između terminalne karboksilne jedinice i dušikova atoma iz amino skupine, amidne skupine, ureine skupine, tioamidne skupine, amidinske skupine, enaminske skupine, ili gvanidinske skupine koja se nalazi na glavnom lancu ostatka povezanog s fenilnim prstenom B bifenilne jezgre ili tiofen-fenilne jezgre, nalazi manje od 6 atoma. Prema sadašnjem izumu, ponajbolji su oni spojevi u kojima se gorespomenuti atom dušika amino skupine, amidne skupine, urea skupine, tioamidne skupine, tiourea skupine, amidinske skupine, enaminske skupine ili gvanidinske skupine veže izravno ili putem -CH2-skupine na fenilni prsten B bifenilne jezgre ili tiofen-fenilne jezgre, dok je istodobno terminalna karboksilna jedinica, pomoću dva do četiri atoma na glavnom lancu, odvojena od fenilnog prstena A bifenilne jezgre ili tiofen-fenilne jezgre.
Alkilenski lanac koji povezuje terminalnu karboksilnu skupinu s fenilnim prstenom A bifenilne jezgre ili tiofen-fenilne jezgre može osim toga sadržavati dodatne supstituente na bilo kojem od atoma ugljika koji čine alkilenski lanac. Ovi se supstituenti mogu odabrati iz skupine koja se sastoji od vodika, supstituiranog ili nesupstituiranog alkilnog ili cikloalkilnog ostatka, supstituiranog ili nesupstituiranog arilnog ostatka, zasićenog ili nezasićenog, opcijski supstituiranog heterocikličkog ostatka, opcijski supstituiranog alkenilnog ostatka, opcijski supstituiranog alkinilnog ostatka, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2fCOR2', -NR2'CONR2'2, ili -NR2'CSNR2'2, pri čemu R2' može predstavljati vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni, alkenilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklični ostatak, dok R2" može predstavljati supstituirani ili nesupstituirani alkilni, alkenilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklični ostatak. Alkilni ostatak može, po mogućnosti, biti C1-6-alkil kao primjerice, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil. Alkenilni ostatak može, ponajprije biti C2-C6-alkenil s jednom ili dvije dvostruke veze kao stoje primjerice vinil, alil, prop-1-enil, izopropenil, but-1-enil, buta-1,3-dienil. Cikloalkilni ostatak može ponajprije biti C3-7-cikloalkil kao što je primjerice ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. Arilni ostatak može ponajprije biti fenil, benzil ili tolil. Kao primjer supstituiranog arila može se spomenuti p-fluorobenzil. Heterociklički ostatak može ponajprije biti pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, tiooksazol, benzofuran, kinolin, izokinolin, pirimidin, imidazol, tiazol, pirazol, izoksazol i benzotiadiazol. Alkenilni ostatak može biti terminalna ili unutrašnja E- ili Z-alkenska jedinica. Gorespomenuti ostaci mogu alternativno sadržavati jedan ili više C1-6-alkilnih ostataka kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C3-7-cikloalkilnih ostataka kao što su ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil, arilnih ostataka kao što su fenil, benzil, tolil, naftil, heterociklićkih ostataka kao što su pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, oksazol, tiazol, tiooksazol, benzofuran, benzoksazol, benzotiazol, kinolin, izokinolin, ili funkcionalnih skupina kao što su dvostruka veza s heteroatomom kao kisik, sumpor ili dušik, opcijski supstituirana amino skupina, nitro skupina, halogeno skupina, trifluormetilna skupina, hidroksilna skupina, eterska skupina, sulfidna skupina, markaptanska skupina, cijano skupina, izonitrilna skupina, alkenilna skupina, alkinilna skupina, aldehidna skupina, keto skupina, karboksilna skupina, esterskaa skupina, amidna skupina, sulfoksidna skupina ili sulfonska skupina. Nadalje, jedan ili više dodatnih zasićenih ili nezasićenih prstenova može se stopiti s gorespomenutim cikličkim ostatcima uz tvorbu primjerice naftilne, benzofuranilne, benzoksazolilne, kinolinilne ili izokinolinilne skupine ili nekog njihovog djelomice ili u potpunosti hidriranog analoga.
Ponajbolji supstituenti među onima koji se opcijski nalaze na alkilenskom lancu što povezuje terminalnu karboksilnu skupinu s fenilnim prstenom A bifenilne jezgre ili tiofen-fenilne jezgre su -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2'2 ili -NR2'CSNR2'2, gdje R2' može predstavljati vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni, alkenilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak, dok R2" može predstavljati supstituirani ili nfesupstituirani alkilni, alkenilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak. R2' se ponajprije odabire iz skupine koja se sastoji od vodika, C1-6-alkila kao što je primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, C3-7-cikloalkila kao što je primjerice ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat kao primjerice 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluoro-metilfenil, dok se R2" ponajprije odabire iz skupine koja se sastoji od C1-6-alkila kao što je primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, supstituiranog C1-6-alkila kao primjerice 1,1,1-trifluor-n-but-4-il, C2-6-alkenila s jednom dvostrukom vezom kao primjerice alil, C3-7-cikloalkila kao primjerice ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat kao primjerice p-fluorobenzil, 4-etilfenil, -C6H2(CH3)3, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2,5-diklorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metil-fenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,4-diklorofenil, 2,6-dikloro-fenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorofenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksi-fenil, 2-trifluorometilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)anilino, 2-metoksikarbonil-fenil, 4-N-acetilfenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, 4-klor-2-trifluorofenil, 2-trifluorometoksi-4-bromofenil, 2-fluoro-4-trifluoro-metilfenil, 8-kinolinil, te skupina formula
[image]
Prema izumu, ponajbolji spojevi općenite formule (1) su oni u kojima je sulfonamidna ili karbamatna skupina smještena na alkilenskom lancu koji povezuje terminalnu karboksilnu skupinu i fenilni prsten A bifenilne jezgre ili tiofen-fenilne jezgre. Sulfonamidna ili karbamatna skupina je ponajprije smještena u a-ili p- položaju u odnosu na terminalnu karboksilnu skupinu. Međutim, između karboksilnog ugljika u terminalnoj karboksilnoj skupini i dušikova atoma sulfonamidne ili karbamatne jedinice biti smještena i više od dva ugljikova atoma. Prema sadašnjem izumu, sulfonamidna skupina, ako postoji, posebice u prednosti nosi na sumporovu atomu ostatak R2", koji se odabere iz skupine koja uključuje fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat kao što je p-fluorobenzil, -C6H2(CH3)3, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2,4-diklorofenil, 2,5-diklorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,6-diklorofenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorofenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksi-fenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)anilino, 2-metoksikarbonil-fenil, 4-N-acetilfenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluoro-metoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, 8-kinolinil, ili skupina formule
[image]
Ukoliko je prisutna, karbamatna skupina, posebice u prednosti nosi ostatak R2' kao neku alkoholnu komponentu odabranu iz skupine koja uključuje C1-6-alkilni ostatak kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C3-7-cikloalkilni ostatak kao što je ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat kao što je primjerice 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluoro-metilfenil, a posebice u prednosti je benzilni ostatak.
Prema daljnjem obličju, sadašnji izum odnosi se na spojeve općenite formule (1) u kojoj je terminalna karboksilna skupina vezana na fenilni/tienilni prsten A bifenilne jezgre ili tienil-fenilne jezgre pomoću neke alkilensulfonamidne jedinice ili alkilenamidne jedinice, tj. neka -NRSO2- ili -NR-CO- skupina se umetne između alkilenskog lanca i fenilnog/tienilnog prstena A jezgre, pri čemu je fenilni/tienilni prsten A koji pripada jezgri vezan na sumporov atom koji pripada sulfonamidnoj jedinici ili na karboksilni ugljikov atom koji pripada amidnoj jedinici. Sukladno gore navedenim detaljima, alkilenski lanac između terminalne karboksilne skupine i sulfonamidne ili amidne jedinice može u ovom slučaju opcijski sadržavati daljnje supstituente, među kojima su u prednsti C1-6-alkil kao što je primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C3-7-cikloalkil kao što je primjerice ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, aril kao što je primjerice fenil, benzil, feniletil ili tolil, heterociklički ostatak kao što je pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, tioksazol, benzofuran, kinolin, izokinolin ili pirimidin, ili krajnju ili unutarnju E- ili Z-alkensku jedinicu, a koji osim toga mogu sadržavati jedan ili više C1-6-alkilnih ostataka kao metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C3-7-cikloalkilnih ostataka kao ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, arilnih ostataka kao fenil, benzil, tolil, naftil, heterociklićkih ostataka kao pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, tioksazol, benzofuran, kinolin, izokinolin ili pirimidin, ili funkcionalne skupine kao što su dvostruka veza s heteroatomom kao što je kisik, sumpor ili dušik, opcijski supstituirana amino skupina, nitro skupina, halogeno skupina, hidroksilna skupina, eterska skupina, sulfldna skupina, merkaptanska skupina, cijano skupina, izonitrilna skupina, alkenilna skupina, alkinilna skupina, aldehidna skupina, keto skupina, karboksilna skupina, esterska skupina, amidna skupina, sulfoksidna skupina ili sulfonska skupina. Nadalje, jedan ili više zasićenih ili nezasićenih prstena može se stopiti s gorespomenutim cikličkim ostatcima uz tvorbu primjerice naftilne, benzofuranilne, benzoksazolilne, benzotiazolilne, kinolinilne ili izokinolinilne jedinice ili nekog njihovog djelomice ili u potpunosti hidriranog analoga.
Ponajbolji spojevi prema ovom obličju su oni, u kojima alkilenski lanac što povezuje terminalnu karboksilnu skupinu i premostnu sulfonamidnu ili amidnu jedinicu sadrži fenilni, aminofenilni, benzilni ili piridilni ostatak u α- ili b- položaju u odnosu na terminalnu karboksilnu jedinicu.
U spojevima ovog obličja, u kojima je sulfonamidna ili amidna jedinica umetnuta između odgovarajućeg alkilenskog lanca i fenilnog/tienilnog prstena A koji pripada jezgri, taj alkilenski lanac između terminalne karboksilne skupine i premostne sulfonamidne ili amidne jedinice ponajprije ne bi trebao sadržavati više od dva atoma ugljika u glavnom lancu, zbog toga da, kao što je gore spomenuto, uz bifenilnu jezgru ili tiofen-fenilnu jezgru ne bi postojalo više od 6 atoma između terminalne karboksilne skupine i dušikova atoma koji pripada amino skupini, amidnoj skupini, ureinoj skupini, tioamidnoj skupini, tioureinoj skupini, amidinskoj skupini, enaminskoj skupini ili gvanidinskoj skupini koja je najbliža fenilnom prstenu B bifenilne ili tiofen-fenilne jezgre.
Dušikov atom iz premostne sulfonamidne ili amidne jedinici može opcijski sadržavati ostatak odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, C1-6-alkila kao što je primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, C3-7-cikloalkila kao što je primjerice ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, arila kao što je primjerice fenil, benzil, tolil, ili nekog njihovog supstituiranog derivata kao što je primjerice feniletil, fenilpropil ili fenoksietil.
Bifenilna ili tienil-fenilna jezgra središnji je strukturni element spojeva prema izumu. Ona povezuje ostatak na fenilnom/tienilnom prstenu A uključujući terminalnu karboksilnu skupinu s ostatkom na fenilnom prstenu B koji sadrži barem jedan dušikov atom koji pripada amino skupini, amidnoj skupini, ureinoj skupini, tioamidnoj skupini, tioureinoj skupini, amidinskoj skupini, enaminskoj skupini ili gvanidinskoj skupini na glavnom lancu. Ponajprije ta jezgra nema drugih supstituenata. Međutim, svaki od dva fenilna/tienilna prstena također može sadržavati daljnje supstituente. Ponajprije fenilni/tienilni prsten A, tj. prsten izravno vezan na ostatak koji sadrži terminalnu karboksilnu skupinu, nosi jedan ili više dodatnih C1-6-alkilnih ostataka, kao što je primjerice metil ili etil, halogeno ostataka kao što je primjerice fluor, klor, brom, jod, ponajprije jedan ili dva fluorova ostatka, alkoksi ostataka, ponajprije C1-6-alkoksi ostataka kao što su metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentoksi ili heksoksi, a ponajbolje jedan ili dva metoksi ostatka, a fenilni prsten B, tj. prsten na koji se veže ostatak koji sadrži barem jedan dušikov atom što pripada amino skupini, amidnoj skupini, ureinoj skupini, tioamidnoj skupini, tioureinoj skupini, amidinskoj skupini, enaminskoj skupini ili gvanidinskoj skupini na glavnom lancu, sadrži jedan ili više alkilnih ostataka, ponajprije C1-6-alkilnih ostataka kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, C3-7-cikloalkilnih ostataka kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, a ponajbolje jednu ili više metilnih skupina. U ovom slučaju prsteni A i B mogu neovisno jedan o drugome sadržavati jedan ili više gorespomenutih dodatnih supstituenata.
Dva fenilna prstena mogu biti u 1,3 ili u 1,4 položaju vezani jedan na drugoga i na ostatak koji uključuje terminalnu karboksilnu skupinu i na ostatak koji sadrži barem jedan dušikov atom koji pripada amino skupini, amidnoj skupini, ureinoj skupini, tioamidnoj skupini, tioureinoj skupini, amidinskoj skupini, enaminskoj skupini ili gvanidinskoj skupini na glavnom lancu, tj. ostatak koji sadrži terminalnu karboksilnu skupinu i fenilni prsten B mogu biti supstituirani u meta- ili para-položaju u odnosu jedan na drugoga na fenilnom prstenu A, a istodobno fenilni prsten A i ostatak koji sadrži barem jedan dušikov atom koji pripada amino skupini, amidnoj skupini, ureinoj skupini, tioamidnoj skupini, tioureinoj skupini, amidinskoj skupini, enaminskoj skupini ili gvanidinskoj skupini na glavnom lancu, mogu biti supstituirani u meta- ili para-položaju u odnosu jedan na drugoga na fenilnom prstenu B, pri čemu je moguća svaka kombinacija tih gore navedenih supstitucijskih uzoraka za bifenilnu jezgru u spojevima prema izumu. U slučaju kada A predstavlja tiofenski prsten, on može na prsten B i ostatak koji sadrži terminalnu karboksilnu skupinu vezati u položaju 2,5 ili 2,4. Prema sadašnjem izumu, ponajbolji su oni spojevi čija se bifenilna jezgra prema gornjoj definiciji sastoji od p-supstituiranog fenilnog prstena A i p-supstituiranog fenilnog prstena B, p-supstituiranog fenilnog prstena A i m-supstituiranog fenilnog prstena B, m-supstituiranog fenilnog prstena A i p-supstituiranog fenilnog prstena B, ili m-supstituiranog fenilnog prstena A i m-supstituiranog fenilnog prstena B. Prema sadašnjem izumu, ponajbolji su oni spojevi čija se bifenilna jezgra prema gornjem opisu satoji od p-supstituiranog fenilnog prstena A i m-supstituiranog fenilnog prstena B. Prema još jednom ponajboljem obličju, jezgra se sastoji od 2,5-supstituiranog tienilnog prstena A i m-supstituiranog ili p-supstituiranog fenilnog prstena B.
Kao treći strukturni element, uz bifenilnu ili tienil-fenilnu jezgru i ostatak što sadrži terminalnu karboksilnu skupinu, spojevi prema izumu imaju skupinu koja na svom glavnom lancu sadrži barem jedan dušikov atom koji pripada amino skupini, amidnoj skupini, ureinoj skupini, tioamidnoj skupini, tioureinoj skupini, amidinskoj skupini, enaminskoj skupini ili gvanidinskoj skupini. Taj dušikov atom može se izravno ili preko alkilenskog lanca vezati na bifenilnu ili tienilnu-fenilnu jezgru. Taj alkilenski lanac ponajprije se sastoji od najviše 4 ugljikova atoma na glavnom lancu na kojem se uz bifenilnu jezgru, prema gore spomenutim razmatranjima, između terminalne karboksilne skupine i dušikova atoma koji pripada amino skupini, amidnoj skupini, ureinoj skupini, tioamidnoj skupini, tioureinoj skupini, amidinskoj skupini, enaminskoj skupini ili gvanidinskoj skupini koja je smještena najbliže fenilnom prstenu B, ne bi smjelo nalaziti više od 6 daljnjih atoma. U ponajboljem primjeru prsten B i atom dušika koji pripada amino, amidnoj, urea, tioamidnoj, tiourea, amidinskoj, enaminskoj ili gvanidinskoj skupini povezani su preko -CH2- skupine ili izravnom vezom. Alternativno, taj alkilenski lanac može sadržavati daljnje supstituente koje se odabiru iz skupine koja se sastoji od vodika, C1-6-alkila kao što je primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C3-7-cikloalkila kao što je primjerice ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, arila kao što je primjerice fenil, benzil ili tolil, heterocikličnog ostatka kao što je pirol, pirolidin, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, tioksazol, benzofuran, kinolin, izokinolin ili pirimidin, ili terminalne ili interne E- ili Z-alkenske jedinice, te može alternativno sadržavati jedan ili više C1-6-alkilnih ostataka kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, cikloalkilnih ostataka kao što su ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, arilnih ostataka kao što su fenil, benzil, tolil, naftil, indolil, heterocikličnih ostataka kao što su pirol pirolidin, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, tioksazol, benzofuran, kinolin, izokinolin ili pirimidin, ili funkcionalnih skupina kao što su dvostruka veza na heteroatomu kao što je kisik, sumpor ili dušik, opcijski supstituirana amino skupina, nitro skupina, halogeno, hidroksilna skupina, eterska skupina, sulfidna skupina, merkaptanska skupina, cijano skupina, izonitrilna skupina, alkenilna skupina, alkinilna skupina, aldehidna skupina, keto skupina, karboksilna skupina, esterska skupina, amidna skupina, sulfoksidna skupina ilil sulfonska skupina. Nadalje, jedan ili više zasićenih ili nezasićenih dodatnih prstena može se stopiti s gore spomenutim cikličkim ostatcima uz tvorbu primjerice naftilne, indolilne, benzofuranilne, benzoksazolilne, benzotiazolilne, benzimidazolilne, kinolinilne ili izokinolinilne jedinice ili nekog njezinog djelomice ili u potpunosti hidriranog analoga.
Dušikov atom smješten na glavnom lancu ostatka vezanog na fenilni prsten B bifenilne ili tienil-fenilne jezgre, koji leži najbliže fenilnom prstenu B, može biti bilo sastojak neke opcijski supstituirane amino skupine, ili može biti smješten u izravnoj blizini -C=O jedinice, -CONR2 jedinice, -C=S jedinice, -CSNR2 jedinice, -C=NR jedinice, -C=CHNO2 jedinice, -C=CHCN jedinice ili -CNRNR2 jedinice, te na taj način biti dio amidne skupine, ureine skupine, tioamidne skupine, tioureine skupine, amidinske skupine, enaminske skupine ili gvanidinske skupine.
U slučaju kada je dušikov atom smješten na glavnom lancu ostatka vezanog na fenilni prsten B bifenilne jezgre, koji leži najbliže fenilnom prstenu B, sastavni dio amino skupine, on može biti nesupstituiran ili može nositi jedan ili dva supstituenta, tj. može biti dio primarne, sekundarne ili tercijarne amino skupine. Ovi supstituenti mogu biti nezavisno jedan o drugome, ili istodobno biti vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili mogu biti međusobno vezani i tako zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, tvoriti heterociklički prstenski sustav. U tom su slučaju u prednosti supstituenti koji su odabrani iz skupine što se sastoji od vodika, C1-6-alkila kao što je primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, 1-metilpropil, izobutil, t-butil, pentil, 2-metilbutil, izopentil, neopentil ili heksil, C1-4-perfluoroalkila kao što je primjerice CF3, C3-7-cikloalkila kao što je primjerice ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, arila kao što je primjerice fenil, benzil ili tolil, arilkarbonila kao što je primerice benzoil, heterocikličkog ostatka kao što je primjerice pirolidin, piperidin, piperazin, pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, imidazolidin, imidazol, oksazolidin, oksazol, tiazolidin, tiazol, tioksazol, benzofuran, benzoksazol, benzotiazol, benzimidazol, kinolin, izokinolin, tetrahidrokinolin, tetrahidroizo-kinolin, triazol, tetrazol, pirimidin, purin, citozin, timin, uracil, adenin, gvanin ili ksantin, ili terminalna ili interna E- ili Z-alkenska jedinica, te može sadržavati jedan ili više C1-6-alkilnih ostataka kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C1-4-perfluoralkil kao što je primjerice CF3, C3-7-cikloalkilnih ostataka kao što su ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, arilnih ostataka kao što su fenil, benzil, tolil, naftil, indolil, heterocikličkih ostataka kao što su pirolidin, piperidin, piperazin, pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, imidazolidin, imidazol, oksazolidin, oksazol, tiazolidin, tiazol, tioksazol, benzofuran, benzoksazol, benzotiazol, benzimidazol, kinolin, izokinolin, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, triazol, tetrazol, pirimidin, purin, citozin, timin, uracil, adenin, gvanin ili ksantin, ili funkcionalnih skupina kao što su dvostruka veza s heteroatomom kao što je kisik, sumpor ili dušik, opcijski supstituirana amino skupina, nitro skupina, halogeno, hidroksilna skupina, eterska skupina, sulfidna skupina, merkaptanska skupina, cijano skupina, izonitrilna skupina, alkenilna skupina, alkinilna skupina, aldehidna skupina, keto skupina, karboksilna skupina, esterska skupina, amidna skupina, sulfoksidna skupina ili sulfonska skupina. Nadalje, jedan ili više zasićenih ili nezasićenih dodatnih prstena može se stopiti s gore spomenutim cikličkim ostacima uz tvorbu primjerice naftilne, indolilne, benzofuranilne, benzoksazolilne, benzotiazolilne, benzimidazolilne, kinolinilne ili izokinolinilne jedinice ili nekog njihovog djelomice ili u potpunosti hidriranog analoga. Ponajbolji supstituenti su vodik, metil, etil, propil, izopropil, 1-metilpropil, butil, izobutil, t-butil, 2-metilbutil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, C1-4-perfluoroalkil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, fenil, benzil, tolil, benzoil ili neki njihov supstituirani derivat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-2-perfluoroalkil-C1-4-alkil,
[image]
[image]
[image]
pri čemu Z predstavlja vodik, CH3, -NO2 ili –NH2.
U slučaju kada su dva supstituenta na dušikovu atomu koji leži najbliže fenilnom prstenu B međusobno spojena, te s dušikovim atomom čine heterociklični sustav, nastali heterociklični sustav može se odabrati primjerice iz sljedećeg popisa koji nije isključiv:
[image]
pri čemu prikazani prstenski sustavi mogu sadržavati jedan ili više ostataka koji se odabiru iz skupine koja se sastoji od vodika, C1-6-alkila kao što je primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C3-7-cikloalkila kao što je primjerice ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, arila kao što je primjerice fenil, benzil ili tolil, heterocikličkog ostatka kao što je primjerice pirolidin, piperidin, piperazin, pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, imidazolidin, imidazol, oksazolidin, oksazol, tiazolidin, tiazol, tioksazol, benzofuran, benzoksazol, benzotiazol, benzimidazol, kinolin, izokinolin, tetrahidrokinolin, tetrahidroizo-kinolin, triazol, tetrazol, pirimidin, purin, citozin, timin, uracil, adenin, gvanin ili ksantin, terminalna ili interna E ili Z-alkenska jedinica, te može sadržavati jedan ili više C1-6-alkilnih ostataka kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C3-7-cikloalkilnih ostataka kao što su ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, arilnih ostataka kao što su fenil, benzil, tolil, naftil, indolil, heterocikličkih ostataka kao što su pirolidin, piperidin, piperazin, pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, imidazolidin, imidazol, oksazolidin, oksazol, tiazolidin, tiazol, tioksazol, benzofuran, benzoksazol, benzotiazol, benzimidazol, kinolin, izokinolin, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, triazol, tetrazol, pirimidin, purin, citozin, timin, uracil, adenin, gvanin ili ksantin, ili funkcionalnih skupina kao što su dvostruka veza s heteroatomom kao što je kisik, sumpor ili dušik, opcijski supstituirana amino skupina, nitro skupina, halogeno, hidroksilna skupina, eterska skupina, posebice C1-6-alkoksi skupina kao što je primjerice metoksi skupina, sulfidna skupina, merkaptanska skupina, cijano skupina, izonitrilna skupina, alkenilna skupina, alkinilna skupina, aldehidna skupina, keto skupina, karboksilna skupina, esterska skupina, amidna skupina, sulfoksidna skupina ili sulfonska skupina. Nadalje, jedan ili više zasićenih ili nezasićenih dodatnih prstena može se stopim s gore spomenutim cikličkim ostacima uz tvorbu primjerice naftilne, indolilne, benzofuranilne, benzoksazolilne, benzotiazolilne, benzimidazolilne, kinolinilne ili izokinolinilne jedinice ili nekog njihovog djelomice ili u potpunosti hidriranog analoga.
Od gore prikazanih prstenskih sustava u prednosti su četvero- do šesteročlani prstenski sustavi.
Kao što je ranije spomenuto, dušikov atom na glavnom lancu ostatka povezanog s fenilnim prstenom B bifenilne ili tienil-fenilne jezgre, koji leži najbliže fenilnom prstenu B, može biti sastavni dio i neke od sljedećih funkcionalnih jedinica koje su u prednosti:
[image]
[image]
pri čemu gornji popis nije zaključni popis svih mogućih strukturnih jedinica.
Prema izumu, uz gore spomenute ponajbolje strukturne jedinice uključeni su i njihovi analozi, u kojima se jedan ili više sustava 4-do 6-članih prstenova stapa s heterociklom kao što su primjerice odgovarajući benzo analozi gore navedenih strukturnih jedinica.
U gore prikazanim strukturnim jedinicama R3, R4 i R6 mogu svaki predstavljati vodik, C1-6-alkil kao što je primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C1-4-perfluoroalkil kao stoje primjerice CF3, C3-7-cikloalkil kao stoje primjerice ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil ili cikloheptil, aril kao što je primjerice fenil, benzil ili tolil, C6-10-arilkarbonil kao što je primjerice benzoil, heterociklički ostatak kao što je primjerice pirolidin, piperidin, piperazin, pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, imidazolidin, imidazol, oksazolidin, oksazol, tiazolidin, tiazol, tioksazol, benzofuran, benzoksazol, benzotiazol, benzimidazol, kinolin, izokinolin, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, triazol, tetrazol, pirimidin, purin, citozin, timin, uracil, adenin, gvanin ili ksantin, ili terminalna ili interna E- ili Z-alkenska jedinica, a može sadržavati jedan ili više C1-6-alkilnih ostataka kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C1-4-perfluoroalkil kao što je CF3, C3-7-cikloalkilnih ostataka kao što su ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, arilnih ostataka kao što su fenil, benzil, tolil, naftil, indolil, heterocikličkih ostataka kao što su pirolidin, piperidin, piperazin, pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen tetrahidrotiofen, imidazolidin, imidazol, oksazolidin, oksazol, tiazolidin, tiazol, tioksazol, benzofuran, benzoksazol, benzotiazol, benzimidazol, kinolin, izokinolin, tetrahidrokinolin, tetrahidroizo-kinolin, triazol, tetrazol, pirimidin, purin, citozin, timin, uracil, adenin, gvanin ili ksantin, ili funkcionalnih skupina kao što su dvostruka veza s heteroatomom kao što je kisik, sumpor ili dušik, opcijski supstituirana amino skupina, nitro skupina, halogeno, hidroksilna skupina, eterskaa skupina, a posebice C1-6-alkoksi skupina kao što je primjerice metoksi skupina, sulfidna skupina, merkaptanska skupina, cijano skupina, izonitrilna skupina, alkenilna skupina, alkinilna skupina, aldehidna skupina, keto skupina, karboksilna skupina, esterska skupina, amidna skupina, sulfoksidna skupina ili sulfonska skupina. Ponajbolji supstituenti su vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izpentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, ili neki od gore spomenutih ostataka (a1) do (a51).
U gore navedenim strukturnim jedinicama, R4 i R6 mogu biti vezani jedan s drugim, te tako s dušikovim atomom na koji su vezani tvoriti heterocikličkog prstenski sustav. Primjeri ovih prstena koji se mogu spomenuti su:
[image]
pri čemu gornji popis nije zaključan, a prstenski sustavi koji nastaju vezivanjem R4 i R6 mogu sadržavati jedan ili više ostataka koji se odabiru iz grupe koja se sastoji od vodika, C1-6-alkila kao što je primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C3-7-cikloalkila kao što je primjerice ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, arila kao što je primjerice fenil, benzil ili tolil, heterocikličkog ostatka kao što je primjerice pirolidin, piperidin, piperazin, pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, imidazolidin, imidazol, oksazolidin, oksazol, tiazolidin, tiazol, tioksazol, benzofuran, benzoksazol, benzotiazol, benzimidazol, kinolin, izokinolin, tetrahidrokinolin, tetrahidroizo-kinolin, triazol, tetrazol, pirimidin, purin, citozin, timin, uracil, adenin, gvanin ili ksantin, ili terminalne ili interne E- ili Z-alkenske jedinice, a može sadržavati jedan ili više C1-6-alkilnih ostataka kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C3-7-cikloheksilnih ostataka kao što su ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, arilnih ostataka kao što su fenil, benzil, tolil, naftil, indolil, heterocikličkih ostataka kao što su pirolidin, piperidin, piperazin, pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, imidazolidin, imidazol, oksazolidin, oksazol, tiazolidin, tiazol, tioksazol, benzofuran, benzoksazol, benzotiazol, benzimidazol, kinolin, izovinolin, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, triazol, tetrazol, pirimidin, purin, citozin, timin, uracil, adenin, gvanin ili ksantin, ili funkcionalnih skupina kao što su dvostruka veza s heteroatomom kao što je kisik, sumpor ili dušik, opcijski supstituirana amino skupina, nitro skupina, halogeno, hidroksilna skupina, eterska skupina, sulfidna skupina, merkaptanska skupina, cijano skupina, izonitrilna skupina, alkenilna skupina, alkinilna skupina, aldehidna skupina, keto skupina, karboksilna skupina, esterska skupina, amidna skupina, sulfoksidna skupina ili sulfonska skupina. Nadalje, jedan ili više zasićenih ili nezasićenih dodatnih prstenova može se stopiti s gorespomenutim cikličkim ostacima uz tvorbu primjerice naftilne, indolilne, benzofuranilne, benzoksazolilne, benzotiazolilne, benzimidazolilne, kinolinilne, izokinolinilne jedinice ili nekog njihovog djelomice ili u potpunosti hidroiranog analoga. Najbolji od prstenskih sustava koji nastaju spajanjem R4 i R6 su oni koji imaju četiri do šest članova. Prema izumu, ponajbolji su oni spojevi u kojima barem jedan od R3, R4 ili R6 predstavlja H.
Nadalje, gornje strukturne jedinice R5 mogu biti vodik, ostatak C1-6-alkil kao metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, ostatak C3-7-cikloalkil kao ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, -NO2, -CN, -COR5' ili -COOR5', gdje R5' može biti supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak, koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatime, a ponajprije je C1-6-alkil kao primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, C3-7-cikloalkil kao primjerice ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, neki aril kao primjerice fenil, benzil, tolil ili njihov supstituirani derivat. Štoviše, R5 se može vezati na neki od R3, Y, R4 ili R6, ukoliko su prisutni, uz tvorbu opcijski supstituiranog karbocikličkog ili heterocikličkog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji uključuje atom X na koji je vezan R5 i može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome.
Nadalje, gornje strukturne jedinice Y mogu biti odsutne ili mogu biti alkilenska ili alkinska jedinica koja nosi 1 do 5 ugljikovih atoma u svom glavnom lancu. Prema izumu, ukoliko je prisutan, Y ponajprije ima glavni lanac koji se sastoji od jednog ugljikovog atoma. Y može nadalje nositi jedan ili više ostataka odabranih iz skupine koja se sastoji od vodika, C1-6-alkila kao što su primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C3-7-cikloalkila kao što su primjerice ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, arila kao što su primjerice fenil, benzil ili tolil, heterocikličkog ostatka kao što su primjerice pirolidin, piperidin, piperazin, pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, imidazolidin, imidazol, oksazolidin, oksazol, tiazolidin, tiazol, tioksazol, benzofuran, benzoksazol, benzotiazol, benzimidazol, kinolin, izokinolin, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, triazol, tetrazol, pirimidin, purin, citozin, timin, uracil, adenin, gvanin ili ksantin, ili terminalne ili interne E- ili Z-alkenske jedinice, te može alterantivno nositi jedan ili više C1-6-alkilnih ostataka kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil ili heksil, C3-7-cikloalkilnih ostataka kao što su ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutiil, ciklopentil ili cikloheksil, arilnih ostataka kao što su pirolidin, piperidin, piperazin, pirol, piridin, tetrahidrofuran, furan, tiofen, tetrahidrotiofen, imidazolidin, imidazol, oksazolidin, oksazol, tiazolidin, tiazol, tioksazol, benzofuran, benzoksazol, benzotiazol, benzimidazol, kinolin, izokinolin, tetrahidrokkinolin, tetrahidroizokinolin, triazol, tetrazol, pirimidin, purin, citozin, timin, uracil, adenin, gvanin ili ksantin, ili funkcionalnih skupina kao što su dvostruka veza na heteroatom kao kisik, sumpor ili dušik, opcijski supstituirana amino skupina, nitro skupina, halogenid, hidroksilna skupina, eterska skupina, sulfidna skupina, merkaptanska skupina, cijano skupina, izonitrilna skupina, alkenilna skupina, alkinilna skupina, aldehidna skupina, keto skupina, karboksilna skupina, esterska skupina, amidna skupina, sulfoksidna skupina ili sulfonska skupina. Nadalje, jedan ili više zasićenih ili nezasićenih dodatnih prstena mogu se spojiti na gore spomenute cikličke ostatke, uz tvorbu primjerice naftilne, indolilne, benzofuranilne, benzokszolilne, benzotiazolilne, benzimidazolilne, kinolinilne ili izokinolinilne jedinice, ili njihovih djelomice ili potpuno hidriranih analoga. Štoviše, Y može biti vezan na jedan od R3, R4, R5 ili R6 ukoliko su prisutni, uz tvorbu opcijski supstituiranog karbocikličkog ili heterocikličkog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome.
Prema izumu, posebice su u prednosti spojevi općenite formule (1) oni, u kojima je dušikov atom smješten na glavnom lancu ostatka povezanog na fenilni prsten B, koji leži najbliže fenilnom prstenu B, konstituent ureine ili tioureine jedinice. U tom slučaju, posebice su u prednosti spojevi općenite formule (1) oni, u kojima su ureina ili tioureina jedinica vezane izravno na fenilni prsten B bifenilne jezgre.
Nadalje, posebice su u prednosti spojevi općenite formule (1) oni, u kojima je dušik smještem na glavnom lancu oostatka vezanog na fenilni prsten B, koji leži najbliže fenilnom prstenu B, konstituent amino skupine vezane preko metilenske skupine na prsten B. Amino skupina može ponajrije biti supstituirana nekim od ostataka (a1) do (a51).
Sadašnji izum uključuje kako pojedinačne enantiomere ili dijastereomere, tako i odgovarajuće racemate, dijastereomerne smjese i soli spojeva definiranih u zahtjevu 1. Nadalje, svi mogući tautomerni oblici gore opisanih spojeva također su uključeni prema sadašnjem izumu. Sadašnji izum nadalje obuhvaća kako čiste E i Z izomere spojeva općenite formule (1), tako i njihove E/Z smjese u svi omjerima. Dijastereomerne smjese ili E/Z smjese mogu se rastaviti u pojedinačne izomere kromatografskim postupcima. Racemati se mogu razdvojiti u pripradne enantiomere kromatografskim postupcima na kiralnim fazama ili razlučivanjem racemata.
Gore opisani spojevi mogu se pripraviti iz tržišno dostupnih ishodnih spojeva. Osnovni koraci postupka priprave prema izumu su reakcija karboksilne kiseline, čija karboksilna skupina je zaštićena i koja ima barem jednu arilnu ili tienilnu skupinu s ostatkom dostupnim reakciji aril-arilnog sprezanja, s fenilnim spojem koji ima barem jedan ostatak dostupan reakciji aril-arilnog sprezanja, koji nadalje ima ostatak D koji je amino skupina ili se na jednostavan način može pretvoriti u amino skupinu, te konverzija ostatka D u odgovarajuću amino skupinu ukoliko to već nije amino skupina. Kao daljnji koraci procesa mogu biti uključeni derivatizacija dušikovih atoma prisutnih molekuli u željenim vremenima unutar procesa priprave i/ili pretvorba dobivenog spoja u slobodnu kiselinu i/ili pretvorba dobivenog spoja u neku od njegovih fiziološki prihvatljivih soli reakcijom s anorganskom ili organskom kiselinom ili bazom.
Karboksilne kiseline koje se mogu primijeniti kao ishodni spojevi su bilo tržišno dostupne ili se mogu jednostavno dobiti standardnim kemijskim postupcima, koji su poznati svim stručnjacima u tom području i opisani su u standardnim udžbenicima kao što je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metode organske kemije], Georg Thieme-Verlag, Stuttgart.
Sukladno obličju koje je u prednosti, ishodni materijali primijenjeni u postupku priprave spojeva općenite formule (1) su derivati sljedeće karboksilne kiseline:
[image]
Analogno tome, za tienil-fenilne spojeve primijeni se odgovarajući tienilni derivat.
U postupku priprave prema izumu, karboksilna skupina se u tom slučaju blokira pomoću uobičajene zaštitne skupine P. Zaštitne skupine ovog tipa poznate su stručnjacima u tom području, te ih ne treba ovdje posebno spominjati. Karboksilna skupina ponajprije se esterificira, pri čemu P predstavlja C1-6-alkil, kao metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ili C3-7-cikloalkil kao primjerice ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili aril kao primjerice fenil, benzil ili njihove supstituirane derivate. Postupak priprave spojeva općenite formule (1) prema izumu može se provesti u krutoj fazi zbog postizanja što je moguće više ekonomične implementacije postupka. U tom slučaju, karboksilni ostatak može se vezati na bilo koju krutu fazu koja se uobičajeno rabi u reakcijama ovog tipa. Prema izumu, primijenjena kruta faza ponajprije je polistirenska smola, a posebice tržišno dostupna Wangova polistirenska smola. Prema obličju sadašnjeg izuma koje je posebice u prednosti, R2 može biti kako je gore opisano, V može opcijski biti supstituirana C1-5-alkilenska skupina. Stoga se ishodni spojevi prema ovom obličju koje je u prednosti, mogu smatrati derivatima propanojeve kiseline, butanojeve kiseline, pentanojeve kiseline, heksanojeve kiseline ili heptanojeve kiseline. U α-položaju prema karboksilnoj skupini ti derivati karboksilne kiseline mogu imati supstituent kao što je primjerice vodik, C1-6-alkil kao što je primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, C3-7-cikloalkil kao primjerice ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, aril kao primjerice fenil, benzil, tolil ili njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2", -NR2'COR2', -NR2'CONR2'2 ili -NR2'CSNR2'2. Alkilni i cikloalkilni ostatci i benzilni ostatak mogu se uvesti reakcijom estera ishodnog spoja s podobim alkilnim, cikloalkilnim ili benzilnim halogenidima u bazičnoj sredini, ukoliko odgovarajući derivati nisu tržišno dostupni. Alkinilni ostatak može se uvesti primjerice reakcijom a-bromo estera prisutnog ishodnog spoja s nekim podobnim acetilidnim anionom. U slučaju fenilnog ostatka, alkenilnog ostatka i supstituenata koji sadrže dušik, ishodni primijenjeni materijali su ponajprije odgovarajući derivati α-fenil- ili α-aminokarboksilne kiseline, a prema potrebi se drugi supstituenti na α-C-atomu prema terminalnoj karboksilnoj skupini uvedu putem podobnog alkilnog halogenida. Gornje reakcije i njihova primjena dobro su poznate stručnjacima u tom području, a podrobno su opisane u standardnim udžbenicima kao što je primjerice Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metode organske kemije], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Za uvođenje supstituenta u (3-položaj u odnosu na karboksilnu skupinu, mogućnost koja se sama nameće je primjerice započinjanje s odgovarajućim derivatima α,β-nezasićene karboksilne kiseline i njihova reakcija s podobnim alkilnim ili cikloalkilnim kupratima u smislu Michaelove adicije. β-supstituirane derivate također se može dobiti putem kondenzacije derivata malonske kiseline s nekim aldehidom ili ketonom. Potom, prema želji, može se uvesti drugi supstituent u a-položaj u odnosu na karboksilnu skupinu, kako je gore opisano. Ove reaakcije i njihova primjena također su dobro poznate stručnjaku u tom području, a opisane su podrobno u standardnim udžbenicima kao što je primjerice Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metode organske kemije], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Ostatci -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2'2 ili -NR2'CSNR22 ponajprije nađeni u α- ili u β-položaju u odnosu na karboksilnu skupinu, ponajprije se priprave iz odgovarajuće α- ili β-aminokiseline. α-Aminokiseline primijenjene prema izumu tržišno su dostupne, primjerice kod Novabiochem ili Bachem. β-Aminokiseline su u nekim slučajevima također dostupne u tim tvrtkama, ili se mogu pripraviti sukladno postupcima opisanim u T.B. Johnson, Journal of the American Chemical Society, 1936, 58, ili V.A. Soloshonok, Tetrahedron Assymetry, 1995, 1601. Te aminokiseline mogu se pretvoriti u željene karboksilno-zaštićene aminokiselinske derivate, primjerice zaštitom amino skupine, potom zaštitom jedinice karboksilne kiseline i potom uklanjanjem zaštite s amino skupine. Zaštitne skupine koje se mogu primijeniti u tom slučaju su za amino skupinu sve skupine poznate da se rabe u tu svrhu. Prema izumu je kao zaštitna skupina za amino jedinicu posebice u prednosti 9-fluorenilmetoksikarbonilna skupina (FMOC). Kaboksilna kiselinska skupina zaštiti se ili derivatizira kako je gore opisano. Tako dobivene karboksilno zaštićene a- ili p-aminokiseline reagiraju s prikladnim sulfonacijskim, karbamoilacijskim ili acilacijskim reagensom, zbog dobivanja odgovarajućih sulfonamida, karbamata ili amidnih derivata. Sulfonacijski reagens je ponajprije sulfonilklorid formule R2"-SO2Cl ili kloroformijat formule R2'-OCOCl, gdje se R2' ponajprije odabere iz skupine koja se sastoji od vodika, C1-6-alkila kao što je primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, C3-7-cikloalkila kao što je primjerice ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili njihov supstituirani derivat kao što je primjerice 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluoro-metilfenil, dok R2" predstavlja C1-10-alkil kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, heptil, octil, nonil, decil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili kamfor-10-il, neki aril kao fenil, benzil, tolil, mezitil ili njihovi supstituirani derivati kao 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2,5-diklorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,6-diklorofenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-kloro-6-metilfenil, 2-kloro-4-fluorofenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-kloro-6-metoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetilfenil, 4-etilfenil, 3-kloro-4-fluorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, ili 8-kinolinil, ili heterociklički analog gore spomenutih cikličkih ostataka. Posebice u prednosti R2" predstavlja mezitilni ostatak, benzilni ostatak, 2-klorofenilni ostatak, 4-klorofenilni ostatak, 2,5-diklorofenilni ostatak, 2,6-diklorofenilni ostatak, 4-trifluorometilfenilni ostatak, kamfor-10-ilni ostatak ili skupinu formula
[image]
Umjesto gore spomenutih sulfonilnih i karbamoilnih klorida, mogu se primijeniti odgovarajući fluoridi, bromidi ili jodidi. Odgovarajući halogenidi karboksilnih kiselina ili anhidridi karboksilnih kiselina reagiraju s amino skupinom, pri čemu su prema izumu u prednosti kloridi podobnih C1-6-alkil- kao metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil, izobutil-, t-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, heksil-, C3-7-cikloalkil- kao ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, cikloheksil-, aril-kao fenil-, benzil- ili tolilkarboksilne kiseline ili njihovi supstituirani derivati. Za pripravu ureinih ili tioureinih ostataka, amino skupina ponajprije reagira prvo s derivatom ugljične kiseline ili tiougljične kiseline, kao što je ester kloromravlje kiseline ili tiofosgen, a potom s podobnim aminom NHR2'2. Gornja reakcija i njezina provedba dobro su poznate stručnjacima u tom području, a podrobno su opisane u standardnim udžbenicima kao što je primjerice Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metode organske kemije], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Ishodni spojevi koji se primjenjuju prema gore navedenom ponajboljem obličju imaju terminalnu fenilnu jedinicu koja mora nositi barem jedan supstituent L. Taj supstituent L mora biti sposoban za supstituciju drugom fenilnom skupinom, pomoću nekog od poznatih postupaka aril-arilnog sprezanja. Prema sadašnjem izumu L može biti -H, -F, -CI, -Br, -I, -SCN, -N2+ ili neki organometalni ostatak. Ponajprije je organometalni ostatak koji vrijedi spomenuti primjerice magnezijev, bakrov, borov, kositrov, litijev ili litijev kupratni ostatak.
Osim ostataka V i L, terminalna fenilna jedinica može imati jedan ili više daljnjih supstituenata, ponajprije jedan ili više alkoksi ostataka, ponajbolje jedan ili više metoksi ostataka.
Ukoliko odgovarajući ishodni spojevi nisu tržišno dostupni, terminalna fenilna jedinica može se vezati na podobni derivat karboksilne kiseline standardnim postupkom, kao primjerice Friedel-Craftsovom alkilacijom, Friedel-Craftsovom acilacijom ili organometalnim sintetičkim postupkom kao što je sprezanje potpomognuto paladijem, nakon kojega ukoliko je prikladno, slijede koraci koji su poznati stručnjaku u tom području i opisani u standardnim udžbenicima kao što je primjerice Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metode organske kemije], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Terminalna fenilna jedinica može biti 1,3- ili 1,4-supstituirana s obzirom na ostatke V i L. Svaki od tih izomera, ukoliko nije tržišno dostupan, može se dobiti na način poznat stručnjaku u tom području.
Prema daljnjem obličju koje je u prednosti, ishodni materijali uporabljeni u postupku prema izumu za pripravu spojeva općenite formule (1) su sljedeći derivati karboksilnih kiselina:
[image]
Za pripravu tienil-fenilnih spojeva se kao odgovarajući ishodni materijal primijene tienilni derivati.
U tom slučaju P i R2 imaju značenje kako je opisano ranije, te se mogu uvesti na gore opisani način ukoliko nisu već sadržani u tržišno dostupnom ishodnom spoju. U predstavlja opcijski supstituiranu alkilensku skupinu i ponajprije opcijski supstituiranu d-3-alkilensku skupinu. Glede mogućih supstituenata na U, potrebno je pogledati gornja objašnjenja spojeva prema izumu.
Primjerice, u slučaju u kojemu U predstavlja opcijski supstituiranu metilensku skupinu, kao ishodni se materijal uporabi opcijski dodatno supstituirana 3-aminopropanojeva kiselina za pripravu gore prikazanog spoja, te reagira s nekim arilsulfonil halogenidom, ponajprije nekim arilsulfonil kloridom. Arilsulfonil klorid se odabere sukladno poželjnoj prisutnosti i položaju ostataka L i OAlk, pri čemu L ima isto značenje kao što je gore opisano i OAlk predstavlja jedan ili više alkoksi ostataka, ponajprije jedan ili više metoksi ostataka. Arilsulfonil halogenidi koji su u prednosti prema izumu tržišno su dostupni ili se mogu pripraviti standardnim reakcijama poznatim stručnjaku u tom području. Gornje reakcije i njihova implementacija dobro su poznati stručnjacima u tom području i podrobno su opisani u standardnim udžbenicima kao što je primejrice Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metode organske kemije], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
U svim obličjima prema izumu, bifenilna ili tienil-fenilna jezgra nastaje pomoću aril-arilnog sprezanja. Formalno, u ovom slučaju se ostatak L na terminalnoj fenil/tienilnoj skupini derivata karboksilne kiseline što služi kao ishodni spoj zamijeni fenilnim spojem sljedeće formule
[image]
u kojoj
M predstavlja -H, -I, -N2+, -COOCOBNC2 ili neki organometalni ostatak;
B predstavlja fenilidensku skupinu koja je 1,3- ili 1,4-supstituirana s obzirom na M i W-D i opcijski ima dodatne ostatke;
W ima značenje definirano u zahtjevu 1; D predstavlja -NO2, -NH2 ili -CHO;
Moguće reakcije sprezanja su primjerice reakcije dvije nesupstituirane fenilne skupine (tj. L i M označuju vodik) u prisutnosti AlCl3 i neke kiseline (Schollova reakcija), sprezanje dva fenil jodida u nazočnosti bakra (Ullmannova reakcija), reakcija nesupstituiranog derivata karboksilne kiseline s fenildiazonijevim spojem pod bazičnim uvjetima (Gomberg-Bachmannova reakcija) ili sprezanje uz sudjelovanje organometalnih reagenasa. U svezi s time vrijedi spomenuti sprezanje dva fenilna Grignardova spoja u nazočnosti talijeva bromida, sprezanje dva organoborova spoja u nazočnosti srebrova nitrata i natrijeva hidroksida, reakciju difenillitijeva kuprata u nazočnosti kisika, te sprezanja fenilnih halogenida s nekim organometalnim fenilnim spojem potpomognuto paladijem. Implementacija tih reakcija podrobno je opisana u standardnim udžbenicima kao što je primjerice Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metode organske kemije], Georg Thieme Verlag, Stuttgart. Odabir reakcija sprezanja ovisi o nazočnosti supstituenata koji mogu interferirati ili su osjetljivi na reaktantima. Za spojeve koji su u prednosti prema izumu se međutim pokazalo posebice podobno generiranje bifenilne jezgre sprezanjem fenilnog halogenida s nekim organometalnim fenilnim spojem u nazočnosti paladijvog spoja, primjerice Pd(O), Pd(II) ili Pd(IV) spoja, te fosfana kao stoje trifenilfosfan.
Tienil-fenilni spojevi mogu se pripraviti na analogan način prema gore opisanim metodama.
Fenil/tienilni halogenid koji se rabi u tom slučaju može biti odgovarajući fenil/tienil fluorid, klorid, bromid ili jodid, pri čemu je odgovarajući bromid posebice u prednosti. Uporabljeni organometalni fenilni spoj ponajprije je tvar u kojoj je metalni element, kao što je cink, magnezij, bor, litij, bakar, kositar ili drugi element koji se obično rabi u tu svrhu, izravno vezan na arilni prsten. Prema izumu posebice su u prednosti organoborovi spojevi. Daljnji supstituenti mogu se dodatno vezati na arilni prsten uz ostatak -W-D i metalni element. Ponajprije su ti supstituenti jedan ili više alkilnih ostataka, ponajprije C1-6-alkilni ostatci kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, C3-7-cikloalkilni ostatci kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, a ponajbolje jedna ili više metilnih skupina. Ukoliko je prisutan W, tj. ostatak D je vezan na fenilni prsten B putem opcijski supstituirane alkilenske skupine, duljina glavnog lanca te alkilenske skupine mora se odabrati zbog gore opisanih razloga tako, da u rezultirajućem spoju formule (4) između terminalne karboksilne jedinice i ostatka D ne postoji više od 6 atoma uz bifenilnu ili tienil-fenilnu jezgru.
Arilni reagensi koji su posebice u prednosti prema izumu su 3-nitrobenzenborova kiselina, 3-formilbenzenborova kiselina ili 3-aminobenzenborova kiselina.
Ostatak D tako uveden u spoj, ako to već nije amino skupina, pretvori se u amino skupinu. U slučaju u kojemu je D nitro skupina, ona se reducira u odgovarajuću amino skupinu pomoću uobičajenih reducenasa kao što je primjerice kositrov klorid. U slučaju u kojemu je D neka aldehidna supina, konverzija u amino skupinu provodi se reakcijom s nekim aminom pod redukcijskim uvjetima, primjerice u nazočnosti nekog orto estera i reducensa kao što je metalni hidrid, na primjer borov hidrid. Tako nastala amino skupina može se potom derivatizirati, primjerice reakcijom s na primjer alkilnim ili cikloalkilnim halogenidom. S obzirom na preferirane supstituente na dušikovu atomu koji se na ovaj način može uvesti, treba obratiti pozornost na gornji opis komponenata prema izumu.
Amini se mogu pretvoriti u monoamid «squaric» kiseline (kvadratične), koji se opet mogu funkcionalizirati u odgovarajuće diamide «squaric» kiseline pretvorbom s aminima. Amini se dalje mogu pretvoriti u 1,1-diaminonitroetilene obradbom s podobnim alkilacijskim reagensom, ponajprije 1,1-ditiometil-2-nitroetilenom, te potom pretvorbom s drugim aminom.
Amini se dalje mogu pretvoriti u 2,3-diaminotiadiazole obradbom s podobnim alkilacijskim agensom, ponajprije 3,4-bismetiltio-1,2,5-tiadiazol-1-oksidom i potom pretvorbom s drugim aminom. Konačno, amini se mogu transformirati u diaminocijanogvanidine obradbom s podobnim alkilacijskim agensom, ponajprije cijanimidoditiokarbonat dimetil esterom i potom konverzijom s drugim aminom.
Tiouree se mogu pretvoriti u heterocikle kao što su benzimidazoli ciklizacijom prikladnih tiourea s desulfurizacijskim agensom kao stoje HgO.
Tiazoli se mogu generirati alkilacijom s prikladnim alkilacijskim agensima, ponajprije 1,2-dikloretiletileterom ili 2-kloro-1,1-bisetoksietanom. Imidazoli se mogu dobiti iz tiourea alkilacijom s metil jodidom, potom obradbom sa 1,1-dietoksi-2-aminoetanom i zatim zatvaranjem prstena posredovnog kiselinom.
Prema obličju sadašnjeg izuma koje je u prednosti, sinteza spojeva prema izumu provodi se na krutoj fazi kao što je polistirenska smola, ponajbolje tržišno dostupna Wangova polistirenska smola. U tom slučaju smola najprije bubri u otapalu kao što je dimetilformamid (DMF). Potom se karboksilna kiselina koja služi kao ishodni spoj veže na smolu standardnim postupcima. Primjerice, vezivanje karboksilne kiseline na smolu može se provesti u nazočnosti baze kao što je piridin i reagensa za aktivaciju karboksilne jedinice kao što je kiselinski halogenid, primjerice diklorobenzoil klorid, u otapalu kao što je dimetilformamid (DMF). Međutim, drugi reagensi koji se rabe u tu svrhu, također se mogu primijeniti. Reakcijska smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi i normalnom tlaku kroz barem 2 sata, ponajprije 12 sati, ponajbolje približno 24 sata, pri čemu se karboksilna kiselina primijeni u suvišku, ponajprije u dvostrukom do trostrukom suvišku u odnosu na punjenje krute faze.
Nakon uklanjanja mogućeg neizreagiranog reagensa, može se prema želji provesti derivatizacija karboksilne kiseline vezane na smolu bez njezina prethodnog odvajanja od smole. Sukladno obličju koje je u prednosti prema izumu, neka aminokiselina sa zaštićenom amino skupinom se veže na krutu fazu, primjerice kako je gore opisano, te se nakon oslobađanja amino skupine potom na posljednju uvede supstituent. Ponajprije, amino skupina se sulfonilira ili karbamoilira. U tu svrhu se aminokiselina vezana na krutu fazu obradi sa suviškom otopine podobnog sulfonilacijskog ili karbamoilacijskog reagensa, ponajprije s dvostrukim do četverostrukim suviškom, ponajbolje s trostrukim suviškom, u otapalu kao što je primjerice tetrahidrofuran (THF) u nazočnosti pomoćne baze kao stoje diizopropiletilamin, te se reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi i pri normalnom tlaku kroz barem 2 sata, ponajprije 12 sati, ponajbolje približno 24 sata. Dobiveni sulfonamid ili karbamat ne mora se ukloniti sa smole, nego može odmah dalje reagirati nakon uklanjanja neizreagiranih reaktanata koji mogu biti prisutni.
Aril-arilno sprezanje se ponajprije provodi prema izumu obradbom karboksilne kiseline vezane na krutu fazu, koja je opcijski derivatizirana, primjerice sulfonilirana ili karbamoilirana kao je gore opisano, u vodenoj sredini u nazočnosti baze kao što je natrijev karbonat, s podobnim reagensom za arilno sprezanje formule (3) i katalizatora koji se uobičajeno rabi u tu svrhu, primjerice paladijeva(II) sol, ponajprije bis-(trifenilfosfan)-paladijev(II) klorid u kombinaciji s trifenilfosfanom. U tom slučaju primijeni se približno 3- do 8-struki, ponajprije približno 4- do 6-struki suvišak reagensa za arilno sprezanje, koji je prema izumu ponajprije 3-nitrobenzenborova kiselina, 3-formilbenzenborova kiselina ili 3-aminobenzenborova kiselina, te katalitički aktivna količina paladijeva spoja, primjerice oko 10 puta manje od količine karboksilne kiseline, te se nakon kratkog miješanja pri sobnoj temperaturi, primjerice kroz 5 do 10 minuta, reakcijska smjesa grije kroz približno 2 do 24 sata, ponajprije 6-24 sata, a ponajbolje 12-24 sata, do temperature u području od 40 do 110 °C, ponajprije 50 do 100 °C i ponajbolje od 60 do 0 °C. Dobiveni bifenilni spoj može odmah dalje reagirati bez čišćenja nakon uklanjanja nereagiranih reaktanata koji mogu biti prisutni ispiranjem kiselom otopinom, primjerice otopinom klorovodične kiseline.
Ukoliko je ostatak D nitro skupina, njezina pretvorba u amino skupinu se ponajprije provodi prema izumu dodatkom uobičajenog reducensa kao što je kositrov(II) klorid intermedijaru vezanom na krutu fazu i dobivenom kako je gore opisano, ako je prikladno u prisutnosti otapala kao što je N-metilpirolidon (NMP), miješanjem reakcijske smjese pri sobnoj temperaturi i normalnom tlaku kroz barem 2 sata, ponajprije 12 sati, ponajbolje približno 24 sata.
Ukoliko je ostatak D neka aldehidna skupina, njezina pretvorba u amino skupinu provodi se reduktivnom animacijom. U tu svrhu, intermedijar vezan na krutu fazu i dobiven kako je gore opisano, obradi se sa približno 3- do 6-strukim, ponajprije približno 4- do 5-strukim suviškom amina, opcijski u nazočnosti diizopropiletil-amina, te uz približno 6- do 10-struki suvišak orto estera. Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi kroz nekoliko sati, ponajprije 1 do 3 sata, doda se reakcijskoj smjesi približno 3- do 6-struki, ponajprije 4- do 5-struki suvišak otopine metalnog hidrida u octenoj kiselini, kao primjerice tetrabutilamonijeva borhidrida, te se miješa opetovano kroz nekoliko sati, ponajprije 12-24 sata, pri sobnoj temperaturi.
Gore dobiveni produkt može opcijski dalje reagirati derivatizacijom ostatka D spoja formule (4) koji predstavlja amino skupinu ili uvođenjem daljnjih supstituenata na dušikove atome prisutne u molekuli ili se izravno ukloniti sa smole. Uklanjanje sa smole provodi se na uobičajen način u kiseloj sredini. Nakon uklanjanja otapala koje može biti prisutno, produkt odvojen od smole može se čistiti poznatim postupcima čišćenja, kao što su primjerice kromatografski postupci.
Ostatak D spoja formule (4) koji predstavlja amino skupinu može se nadalje pretvoriti u amidnu supinu, ureinu skupinu, tioamidnu skupinu, tioureinu skupinu, amidinsku skupinu, enaminsku skupinu ili gvanidinsku skupinu. Te strukturne jedinice mogu se pripraviti standardnim reakcijama poznatim stručnjacima u tom području, kao što je opisano primjerice u Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metode organske kemije], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Posebice je u prednosti prema izumu pretvorba ostatka D spoja formule (4) koji predstavlja amino skupinu u ureinu ili tioureinu jedinicu. U tu svrhu, gornja amino skupina karboksilne kiseline vezane na krutu fazu ponajprije prvo reagira sa 2- do 5-strukim, ponajprije 3- do 4-strukim suviškom derivata estera ugljične kiseline ili tiougljične kiseline, u nekom inertnom otapalu kao što je tetrahidrofuran (THF), diklormetan ili smjesa ta dva (ponajprije 1:1 smjesa) pri sobnoj temperaturi, te uz miješanje kroz približno l sat, ponajprije oko 45 minuta. Primijenjeni derivat estera ugljične kiseline ili tiougljične kiseline ponajprije je fosgen, trifosgen, tiofosgen ili esteri kloromravlje kiseline, pri čemu su tržišno dostupni esteri kloromravlje kiseline u prednosti za pripravu ureinih derivata, a tiofosgen za pripravu derivata tiouree.
Tako nastali karbamati ili izotiocijanati mogu se pretvoriti u odgovarajuće ureine i tioureine derivate reakcijom s prikladnim aminima. Amini koji se mogu primijeniti su supstancije formule HNRR', gdje R i R' međusobno nezavisno ili istodobno predstavljaju vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili su međusobno spojeni i zajedno s dušikovim atomom mogu tvoriti opcijski supstituirani heterociklički prstenski ostatak koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome. S obzirom na preferirane ostatke na aminu, treba se osvrnuti na gornji opis spojeva prema izumu. Prema izumu, karbamat ili izotiocijanat vezan na krutu fazu ponajprije reagira s malim suviškom amina, ponajprije 3- do 10-struki suvišak, a ponajbolje 5- do 10-struki suvišak, pri sobnoj temperaturi uz miješanje kroz približno l do 5 sati, ponajprije približno 2 do 3 sata, u prisutnosti pomoćne baze kao što je diizopropiletilamin, u inertnom otapalu kao što je dimetilformamid (DMF).
Prema drugom obličju sadašnjeg izuma koje je u prednosti, sinteza spoja prema izumu provodi se s tržišno dostupnim amino-funkcionaliziranim esterom koji služi kao zaštićeni karboksilni ishodni spoj. Ponajprije se amino skupina sulfonilira ili karbamoilira. U tu svrhu, amino ester i podbni sulfonilacijski ili karbarnoilacijski agens otope se u otapalu kao što je primjerice diklormetan i pri 0 °C se doda neka pomoćna baza kao što je piridin ili trietilamin. Smjesa se miješa pri 0 °C kroz 1 sat i potom preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa ispere se vodenom otopinom kiseline, kao što je primjerice 1 M HCl, solnom otopinom i vodom, te se suši. Koncentrirane organske otopine se prekristaliziraju iz otapala kao što je primjerice etilni ester octene kiseline/petroleter ili se prema potrebi ciste kromatograiijom na silikatu uz primjenu cikloheksan/etilacetata kao otapala.
Aril-arilno sprezanje ponajprije se provodi prema izumu obradbom estera koji je opcijski derivatiziran, primjerice sulfoniliran ili karbamoiliran kako je gore opisano, u prikladnom otapalu kao što je primjerice 1,2-dimetoksietan, u prisutnosti baze kao što je vodena otopina natrijeva karbonata, s podobnim arilnim spreznim reagensom formule (3) kao što je primjerice 3-aminobenzenborova kiselina ili 3-formilbenzenborova kiselina i katalizatorom koji se obično rabi za te svrhe, primjerice paladijeve(II) soli, ponajprije bis-(trifenilfosfan)-paladijev(II) klorid. Smjesa se zagrijava uz refluks kroz 3 sata i potom ohladi na sobnu temperaturu. Nakon razrjeđenja s etilacetatom, smjesa se uzastopce ispere sa 5 %-tnom vodenom otopinom natrijeva dihidrogenfosfata, vodom i solnom otopinom, te osuši. Nakon uklanjanja otapala kruti se produkt očisti iznad silikata, uz primjenu cikloheksan/etilacetata kao otapala.
Ukoliko je ostatak D aldehidna skupina, njezina pretvorba u amino skupinu provede se reduktivnom aminacijom. U tu svrhu se intermedijar dobiven prema gornjem opisu obradi aminom u nazočnosti octene kiseline i metanola. Nakon miješanja kroz 5 sati pri sobnoj temperaturi doda se metalni hidrid kao što je primjerice natrijev cijanoborhidrid. Smjesa se miješa preko noći i potom obradi vodenom 2 M otopinom klorovodične kiseline. Nakon uklanjanja većine otapala ostatak se neutralizira sa 2 M vodenom otopinom natrijeva hidroksida i eksrahira etilacetatom. Organski sloj se ispere solnom vodom i osuši. Otapalo se ukloni i kruti se produkt očisti iznad silikata s diklormetan/etilacetatom kao otapalom.
Sukladno drugom preferiranom obličju sadašnjeg izuma, ostatak D spoja formule (4) koji predstavlja amino skupinu pretvori se u monoamid «squaric» kiseline koji se opet može funkcionalizirati u odgovarajući diamid «squaric» kiseline obradbom s aminima. Amino skupina može se dalje pretvoriti u 1,1-diaminonitroetilene obradbom s nekim alkilacijskim agensom, ponajprije 1,1-ditiometil-2-nitroetilenom, potom pretvorbom s drugim aminom. Amino skupina se dalje može pretvoriti u 2,3-diaminotiadiazol obradbom s podobnim alkilacijskim agensom, ponajprije 3,4-bismetiltio-1,2,5-tiadiazol-1-oksidom, potom pretvorbom s drugim aminom. Amino skupina se može pretvoriti u diaminocijanogvanidine obradbom s podobnim alkilacijskim agensom, ponajprije cijanimidoditio-karbonat dimetil esterom i potom pretvorbom s drugim aminom. Tiouree se mogu pretvoriti u heteroprstene kao što su benzimidazoli ciklizacijom podobnih tiourea s desulfurizacijskim agensom kao što je HgO. Tiazoli se mogu generirati alkilacijom s podobnim alkilacijskim reagensom, ponajprije 1,2-dikloroetiletil-eterom ili 2-klro-1,1-bisetoksietanom. Imidazoli se mogu dobiti iz tiourea alkilacijom s jodometanom, potom obradbom sa 1,1-dietoksi-2-aminoetanom, te zatim zatvaranjem prstena posredovanim kiselinom.
Spojevi dobiveni prema gore objašnjenim postupcima mogu se dalje derivatizirati nastavkom supstitucije dušikovih atoma prisutnih u povoljnim položajima u postupku priprave i/ili pretvorbe dobivenog spoja u slobodnu kiselinu i/ili njezine fiziološki prihvatljive soli. Podobni alkilacijski agensi u tom koraku su reagensi koji se uobičajeno rabe u tu svrhu, pomoću kojih se može supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak vezati na prikladan dušikov atom. S obzirom na supstituente koji se ponajprije vežu na određeni dušikov atom, treba se osvrnuti na gornji opis spojeva prema izumu. Gornje reakcije i njihova implementacija dobro su poznati stručnjaku u tom području i podrobno su opisani u standardnim udžbenicima kao što je primjerice Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metode organske kemije], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Esterski derivati prema izumu mogu se pretvoriti u odgovarajuće slobodne karboksilne kiseline na uobičajeni način, kao primjerice bazičnom hidrolizom vodenom otopinom natrijeva hidroksida ili litijeva hidroksida u tetrahidrofuranu (THF) ili dimetoksietanu i potom zakiseljavanjem pomoću octene kiseline ili vodene otopine HCl.
Prema želji se spojevi prema izumu mogu pretvoriti u njihove fiziološki prihvatljive soli. To se može provesti bilo reakcijom s nekom organskom ili anorganskom bazom kao što je primjerice hidroksid alkalijskog metala ili hidroksid zemnoalkalijskog metala kao KOH, NaOH, LiOH, Mg(OH)2 ili Ca(OH)2, čime se terminalna karboksilna skupina deprotonira i nastaje odgovarajući karboksilat, ili reakcijom sa nekom organskom ili anorganskom kiselinom kao što je primjerice klorovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, bajamova kiselina, oleinska kiselina, linoleinska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina, čime se protonira jedan ili više prisutnih dušikovih atoma.
Stupnjevi procesa priprave prema izumu, opisani gore, mogu se provesti u normalnoj atmosferi, tj. na zraku, te bez primjene apsolutnih, tj. suštinski bezvodnih otapala.
Spojevi prema izumu pokazuju vrlo dobro antagonističko djelovanje prema integrinskim receptorima, posebice receptoru αvβ3 ili receptoru αvβ5. To ih čini podobnima za uporabu u farmaceutskim pripravcima, ponajprije za obradbu i profilaksu arterioskleroze, restenoze, osteolitičkih poremaćaja kao osteoporoze, karcinoma i oftalmičkih bolesti. Nadalje, podobni su za smanjenje i sprječavanje angiogeneze, te su posljedično tome podobni za profilaksu i obradbu karcinoma i reumatoidnog artritisa.
Spojevi prema izumu mogu se primijeniti kao sastojci aktivnog spoja u proizvodnji farmaceutskih pripravaka protiv gore spomenutih bolesti. U tu se svrhu mogu primijeniti u uobičajenim formulacijama kao što su tablete, obložene tablete, aerosoli, pilule, granule, sirupi, emulzije, suspenzije i otopine, uz uporabu inertnih, netoksičnih farmaceutski prikladnih ekscipijenata ili otapala. Ponajprije se u tom slučaju spojevi prema izumu primijene u takvoj količini, da njihova koncentracija u ukupnoj smjesi iznosi od približno 0.5 do približno 90 masenih %, pri čemu je koncentracija među ostalim ovisna o odgovarajućoj indikaciji farmaceutskog pripravka.
Gore spomenute formulacije priprave se primjerice ekstenzijom aktivnih spojeva s otapalima i/ili ekscipijentima gornjih svojstava, pri čemu prema potrebi treba dodati emulzifikator ili disperzant, a u slučaju vode kao otapala neko organsko otapalo.
Farmaceutski pripravci prema izumu mogu se davati na uobičajeni način.
Sadašnji izum dalje je ilustriran pomoću primjera i usporedbenih primjera koji ga ne ograničuju.
PRIMJERI
U donjim primjerima svi se kvantitativni podatci odnose na masene postotke, ukoliko nije drugačije navedeno.
Sva vremena zadržavanja su navedena u minutama i određena su visokodjelotvornom tekućinskom kromatografijom (HPLC) na RP koloni (Eurospher 100, C18, ID 4 mm) pomoću UV apsorpcije. Eluentna smjesa jakosti 0,1 % acetonitril/voda uporabljena je na sljedeći način: 0 min = 10 % acetonitril, 13 min = 80 % acetonitril, 15 min = 80 % acetonitril, 17 min = 10 % acetonitril.
Određivanje mase provedeno je pomoću visokodjelotvorne tekućinske kromatograflje - masene spektrometrije (HPLC-MS) uz primjenu metode elektronske sprejne ionizacije (ESI).
Primjer 1:
Općenita sintezna shema za metodu 1:
[image]
Primjer 1.1:
(2R,S)-3-[3'-(3-propilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilaminoj-propanojeva kiselina
[image]
U dimetilformamidu (DMF) je ostavljeno bubriti 1.2 g Wangove polistirenske smole (Rapp-Polymere, Tubingen; punjenje 1.08 mmol/g). Otapalo je uklonjeno filtriranjem uz odsisavanje i dodana je otopina 1.088 g (2R,S)-3-4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksi-karbonilamino)-propanojeve kiseline (kiseli reagens) u 20 ml dimetilformamida (DMF). Nakon mućkanja pri sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta, suspenzija je obrađena sa 345 μl piridina i 543 mg 2,6-diklorobenzoil klorida. Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Potom je smola isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i diklormetanom.
Smola je obrađena sa 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF) i mućkana pri sobnoj temperaturi kroz 10 min. Potom je isprana 3 puta dimetilformamidom (DMF), te je dodano daljnjih 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF). Nakon mućkanja kroz 20 minuta, isprana je dimetilformamidom (DMF) i tetrahidrofuranom (THF). Smola je obrađena otopinom 1.2 ml diizopropiletilamina u 10 ml tetrahidrofurana (THF) i otopinom 1.53 g 2,4,6-trimetilbenzen-sulfonilklorida (sulfonilacijski reagens) u 10 ml tetrahidrofurana (THF). Mućkano je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i tetrahidrofuranom (THF).
Smola je suspendirana u 7 ml ksilena, obrađena sa 1.08 g 3-nitrobenzenborove kiseline (reagens borove kiseline) i otopinom 1.37 g natrijeva karbonata u 6 ml vode, te je mućkana pri sobnoj temperaturi kroz 5 minuta. Potom je dodano 227 mg bis-(trifenilfosfan)-paladijeva(II) klorida i 170 mg trifenilfosfana, te je smjesa miješana preko noći pri 85 °C. Smola je potom isprana tetrahidrofuran (THF)/vodom 1:1, 0.25 M vodenom otopinom klorovodićne kiseline, vodom, dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom. Smola je obrađena otopinom 5.4 g kositrova(II) klorida dihidrata u 12 ml N-metilpirolidona (NMP) i mućkana preko noći pri sobnoj temperaturi. Potom je smola isprana s N-metilpirolidonom (NMP), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom.
Smola je potom obrađena otopinom od 564 ni diizopropiletilamina u 13 ml tetrahidrofurana (THF)/diklormetana (1:1) i otopinom od 3.13 g estera 4-nitrofenilkloromravlje kiseline u 13 ml tetrahidrofurana (THF)/metana 1:1. Nakon mućkanja pri sobnoj temperaturi kroz 45 minuta, isprana je tetrahdrofuranom (THF) i dimetilformamidom (DMF), te je dodana otopina od 1.07 g propilamina (aminski reagens) i 3.6 ml diizopropiletilamina u 23 ml dimetilformamida (DMF). Nakon mućkanja kroz 2 sata, smola je isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom. Za uklanjanje produkta, smola je mućkana sa 10 l trifluoroctene kiseline (TFA)/diklormetana kroz l sat, odfiltrirana, te je filtrat koncentriran in vaciio i ćišćen na silikagelu. Dobiveno je 210 mg naslovnog spoja.
Masena spektrometrija (ESI): 524.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10.4.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7.67 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.77 (s, 2H), 3.93 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, J = 10.0 Hz, H-2), 3.18 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, J = 13.6 Hz, H-3a), 2.79 (dd, 1H, J = 10.0 Hz, J = 13.8 Hz, H-3b), 2.44 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.57 (tq, 2H, J = 7.2 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
Primjer 1.2:
(2R,S)-3-[3'(3-benzilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Benzilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzen-sulfonilaminoj-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je umjesto propilamina primijenjen benzilamin kao aminski reagens.
Masena spektrometrija (ESI): 572.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 11.0.
Primjer 1.3:
(2R,S)-3-[3'-(3-(2-Pirolidin-1-il-etil)-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3t-(3-(2-Pirolidin-1-il-etil)-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilarninoj-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku opisanom u Primjeru 1.1, osim stoje umjesto propilamina primijenjen 2-pirolidin-1-il-etilarnin kao aminski reagens.
Masena spektrometrija (ESI): 579.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.3.
Primjer 1.4:
(2R,S)-3-[3'-(3-(piridin-2-il-metaureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-(Piridin-2-il-metilureido)-bifenil-4-il)-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku opisanom u Primjeru 1.1, osim stoje umjesto propilamina primijenjen 2-aminometilpiridin kao aminski reagens.
Masena spektrometrija (ESI): 573.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf =8.0.
Primjer 1.5:
(2R,S)-3-[3'-(3-(piridin-3-a-metaureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-(Piridin-3-il-metilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilaminoj-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku opisanom u Primjeru 1.1, osim stoje umjesto propilamina primijenjen 3-aminometilpiridin kao aminski reagens.
Masena spektrornetrija (ESI): 573.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rr = 7.9.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, IH), 7.84 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.77 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.92 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, J = 10.2 Hz, H-2), 3.09 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, J = 13.8 Hz, H-3a), 2.79 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, J = 13.8 Hz, H-3b), 2.43 (s, 6H), 2.02 (s, 3H).
Primjer 1.6:
(2R,S)-3-[3'-(3-metilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-metilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina sulfonilaminoj-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je umjesto propilamina primijenjen metilamin kao aminski reagens.
Masena spektrometrija (ESI): 496.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 9.4.
Primjer 1.7:
(2R,S)-3-[3'-(3-(2-metil-butil)ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-(2-metil-butil)ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je umjesto propilamina primijenjen 2-metilbutilamin.
Masena spektrometrija (ESI): 552.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 11.5.
Primjer 1.8:
(2R,S)-3-[3'-(3-sec-butilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-sec-Butilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino]-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je umjesto propilamina primijenjen sec-butilamin kao aminski reagens.
Masena spektrometrija (ESI): 538.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10.9.
1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 7,68 (s, 1H), 7,31 (d, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,74 (dq, 1H, J = 6,6 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,17 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Primjer 1.9:
(2R,S)-3-[3'-(3-izo-butil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-izo-Butil-ureido)-biphenyl-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je umjesto propilamina primijenjen izobutilamin kao aminski reagens.
Masena spektrometrija (ESI): 538.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 11.0.
Primjer 1.10:
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz primjera 1.1, osim što je umjesto propilamina primijenjen 4-aminopiridin kao aminski reagens.
Masena spektrometrija (ESI): 559.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.6.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8.48 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.82 (s, IH), 7.42 (d, 2H), 7.33 (d, 3H), 7.09 (d, 2H), 6.79 (s, 2H), 3.93 (dd, IH, J = 4.6 Hz, J = 10.0 Hz, H-2), 3.11 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, J = 13.6 Hz, H-3a), 2.81 (dd, 1H, J = 10.0 Hz, J = 13.8 Hz, H-3b), 2.44 (s, 6H), 2.04 (s, 3H).
Primjer 1.11:
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je umjesto propilamina primijenjen 3-aminopiridin kao aminski reagens.
Masena spektrometrija (ESI): 559.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.4.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8.37 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 7.07 (d, 2H), 6.78 (s, 2H), 3.94 (dd, 1H, J = 46 Hz, J = 10.2 Hz, H-2), 3.11 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, J = 13.6 Hz, H-3a), 2.80 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, J = 13.6 Hz, H-3b), 2.43 (s, 6H), 2.03 (s, 3H).
Primjer 1.12:
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku opisanom u Primjeru 1.1, osim stoje umjesto propilamina primijenjen 2-aminopiridin kao aminski reagens.
Masena spektrometrija (ESI): 559.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 9.4.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8.31 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.68 (s, 2H), 3.94 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 10.4 Hz, H-2), 3.11 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 14.0 Hz, H-3a), 2.81 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, J = 14.0 Hz, H-3b), 2.43 (s, 6H), 2.02 (s, 3H).
Primjer 1.13:
(2S)-3-[3'-(3-ciklopropil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Ciklopropil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim stoje umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline primijenjena (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksi-karbonilamino)-propanojeva kiselina kao kiselinski reagens, a umjesto propilamina je primijenjen ciklopropilamin kao aminski reagens.
Masena spektrometrija (ESI): 522.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10.4.
1H-NMR (400 MHz, metanol) 6 = 7.72 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.19 (d, IH), 7.06 (d, 2H), 6.78 (s, 2H), 3.92 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 10.0 Hz, H-2), 3.10 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, J = 14.0 Hz, H-3a), 2.80 (dd, IH, J = 10.0 Hz, J = 14.0 Hz, H-3b), 2.62 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 0.76 (m, 2H), 0.54 (m, 2H).
Primjer 1.14:
(2R,S)-3-(3'-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-ureido}-bifenil-4-il]-2-[2-kloro-benzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-(3'-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-ureido}-bifenil-4-il)-2-(2-kloro-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku opisanom u Primjeru 1.1, osim stoje umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida primijenjen 2-klorobenzen-sulfonil klorid kao sulfonilacijski reagens, a umjesto propilamina je primijenjen 2-(imidazol-4-il)-etilamin kao aminski reagens.
Masena spektrometrija (ESI): 569.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.0.
Primjer 1.15:
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2-klorobenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-kloro-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida primijenjen 2-klorobenzensulfonil klorid kao sulfonilacijski reagens, a umjesto propilamina primijenjen je 4-aminometilpiridin kao aminski reagens.
Masena spektrometrija (ESI): 566.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.0.
Primjer 1.16:
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2-klorobenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-kloro-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je 2-klorobenzensulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a 2-aminometilpiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 566.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.0.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8.67 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82- 7.74 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 7H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.10 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, J = 10.0 Hz, H-2), 3.15 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, J = 14.0 Hz, H-3a), 2.86 (dd, 1H, J = 10.0 Hz, J = 14.0 Hz, H-3b).
Primjer 1.17:
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2-klorobenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-klorobenzen-sulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim stoje 2-klorobenzensulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida, a 4-aminopiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 552.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.7.
Primjer 1.18:
(2R,S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2-klorobenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-kloro-benzen-sulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim stoje 2-klorobenzensulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida.
Masena spektrometrija (ESI): 517.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 9.5.
Primjer 1.19:
(2R,S)-3-{3'-[3-(2-Dimetilamino-etil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-[4-klorobenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-{3'-[3-(2-Dimetilamino-etil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-[4-klorobenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je 4-klorobenzen-sulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a N,N-dimetil-etilendiamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 546.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.3.
Primjer l .20:
(2R,S)-3-{3'-3-(2-piridin-2-il-etil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-[4-klorobenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-{3'-[3-(2-Piridin-2-il-etil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-(4-kloro-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku opisanom u Primjeru 1.1, osim stoje 4-kloro-benzensulfonil klorid primijenjen umjesto 2,4,6-trimetilbenzen-sulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a 2-(piridin-4-il)-etilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 580.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.3
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8.7 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.58 (m, 3R), 7.41 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (m, 4H), 4.08 (dd, 1H, J = 5.0 Hz, J = 9.6 Hz, H-2), 3.67 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.25 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 5.0 Hz, J = 14.0 Hz, H-3a), 2.85 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, J = 14.0 Hz, H-3b).
Primjer 1.21:
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-f4-klorobenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(4-klor-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku opisanom u Primjeru 1.1, osim što je 4-klorobenzensulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a 4-aminometilpiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 566.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.3.
Primjer 1.22:
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[4-klorobenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(4-kloro-benzenesulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je 4-kloro-benzensulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto of 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a 3-aminometil-piridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 566.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.2.
Primjer 1.23:
(2R,S)-3-[3'-(3-benzil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[4-klorobenzensulfonilaminoj-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Benzil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(4-kloro-benzen-sulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim stoje 4-klorobenzensulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a benzilamine je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 565.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10.4.
Primjer 1.24:
(2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,5-diklorobenzensulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,5-diklorobenzen-sulfonilamino]-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, a 2,5-diklorobenzensulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida.
Masena spektrometrija (ESI): 551.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10.2.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37-7.11 (m, 9H), 4.16 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, J = 10.4 Hz, H-2), 3.19 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, J = 13.4 Hz, H-3a), 2.84 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, J = 14.0 Hz, H-3b), 1.58 (tq, 2H, J = 7.2 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
Primjer 1.25:
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-benziloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-benziloksi-karbonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku opisanom u Primjeru 1.1, osim stoje benzilkloroformat primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a 2-amino-metilpiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 525.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7 .6.
Primjer 1.26:
(2R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-4-il}-2-benziloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-{3'-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-4-il}-2-benziloksikarbonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim stoje benzilkloroformat primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a 2-amino-benzimidazol je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 550.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 9.3.
Primjer 1.27:
(2R,S)-3-(3'-[3-(2-acetilamino-etil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-benziloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-{3'-[3-(2-Acetilainino-etil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-benzil-oksikarbonil-amino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je benzil kloroformat primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a N-acetiletilendiamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrome trija (ESI): 519.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.1.
Primjer 1.28:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-benziloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-benziloksikarbonil-amino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino) -propanojeva kiselina primijenjena kao kiseli reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, benzil kloroformat je primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a 4-amino-piridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 511.
Retencijsko vrijeme (HPLC): Rf = 8.6.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8.48 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.80 (s, IH), 7.52 (d, 2H), 7.48 - 7.20 (m, 12H), 5.07 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 5.01 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 9.4 Hz, H-2), 3.26 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 14.0 Hz, H-3a), 2.98 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, J = 14.0 Hz, H-3b).
Primjer 1.29:
(2S)-3-[3'-(3-ciklopropil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-ciklopropil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiseli reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenyl)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, (S)-(+)-kamfor-10-sulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a ciklopropilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 554.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 9.1.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7.78-7.18 (m, 8H), 4.32 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, J = 9.2 Hz, H-2), 3.24 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 14.0 Hz, H-3a), 3.03 (m, 1H, J = 15.2 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, J = 14.0 Hz, H-3b), 2.65 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 2.59 (m, 1H), 2.28 (m, 1H, J = 18.2 Hz), 2.20 (m, 1H, J = 14.0 Hz), 2.03 (m, J = 7.8 Hz, J = 15.4 Hz), 1.97 (m, 1H), 1.84 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 1.58 (ddd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 9.6 Hz, J = 14.4 Hz), 1.37 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.74 (m, 2H), 0.66 (s, 3H), 0.52 (m, 2H).
Primjer 1.30:
(2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonil-amino]-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilaminoj-propanojeva kiselina primijenjena kao kiseli reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, a (S)-(+)-kamfor-10-sulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida.
Masena spektrometrija (ESI): 556.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 9.6.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7.63-7.18 (m, 8H), 4.31 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, J = 9.2 Hz, H-2), 3.24 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 14.0 Hz, H-3a), 3.16 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.02 (m, 1H, J = 15.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, J = 14.0 Hz, H-3b), 2.65 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 2.28 (m, 1H, J = 18.2 Hz), 2.20 (m, 1H, J = 14.0 Hz), 2.03 (m, J = 7.8 Hz, J = 15.4 Hz), 1.96 (m, 1H), 1.84 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 1.58 (ddd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 9.6 Hz, J = 14.4 Hz), 1.55 (tq, 2H, J = 7.8 Hz, J = 7.4 Hz), 1.37 (m, 1H), 0.95 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 0.91 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
Primjer 1.31:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-kloro-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-kloro-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je prema postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiseli reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, 2-klorobenzen-sulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a 3-aminometilpiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 566.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.6.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8.72 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.31 (d, IH), 7.80 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.39-7.26 (M, 7H), 7.19 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.10 (dd, 1H, J = 5.0 Hz, J = 10.0 Hz, H-2), 3.15 (dd, 1H, J = 5.0 Hz, J = 13.5 Hz, H-3a), 2.87 (dd, 1H, J = 10.0 Hz, J = 13.6 Hz, H-3b).
Primjer 1.32:
(2R,S)-3-(3'-ureido-bifenil-4-il)-2-(2,4,6-trimetil-benzen-sulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-(3'-ureido-bifenil-4-il)-2-(2,4,6-trimetil-benzen-sulfonil-amino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim stoje 2,4-dimetoksi-benzilamin primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 482.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.8.
1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 7,63 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, IH), 7,09 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 3,87 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 8,8 Hz, H-2), 3,09 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,83 (dd, 1H, J = 13,8 Hz, J = 8,8 Hz, H-3b), 2.47 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).
Primjer 1.33:
(3R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-3-il]-3-(4-toluensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(3R,S)-3-[3'-(3-Piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-3-il]-3-(4-toluen-sulfonilaminoj-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, samo stoje (3R,S)-3-(4-bromofenil)-3-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, 4-toluen-sulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzenesulfonil klorida, a 3-aminometilpiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 545.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6.9.
1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 8,83 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,02 ( dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,80 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, H-3), 4,60 (s, 2H), 2,79 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,8 Hz, H-2a), 2,70 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b), 2,18 (s, 3H).
Primjer 1.34:
(3R,S)-3-[3'-(3-izopropil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Izopropil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.2, osim što je izopropilamin primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 524.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10,5.
1H-NMR (400 MHz, metanol) 8 = 7,68 (5, 1H), 7,30 (d, 3H), 7,23 (d, IH), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,10 (dd, IH, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,44 (5, 6H), 2,04 (5, 3H), 1,20 15 (d,6H).
Primjer 1.35:
(3R,S)-3-[3'-(3-etilureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6,-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Etilureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzen-sulfonilaminoj-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, samo što je etilamin primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 510.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 9,8.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,69 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,26 (d, IH), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Primjer 1.36:
(3R,S)-3-[3'-(3-ciklopropilureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6,-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-ciklopropilureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetilbenzenesulfonilaminoj-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim stoje 4-metil-3-nitro-benzenborova kiselina primijenjena kao borov reagens umjesto 3-nitrobenzenborove kiselina, a etilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektromatrija (ESI): 536.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10,3.
1H-NMR (400 MHz, metanol) 6 = 7,79 - 7,20 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, H-2), 3,08 (dd, 1H, H-3a), 2,78 (dd, 1H, H-3b), 2,62 (m, 1H), 2,43 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 0,78 (m, 2H), 0,56 (m, 2H).
Primjer 1.37:
(3R,S)-3-[3'-(3-ciklopentilureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6,-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(3R,S)-3-[3'-(3-ciklopentilureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6,-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, samo stoje 4-metil-3-nitro-benzenborova kiselina primijenjena kao borov reagens umjesto 3-nitrobenzenborove kiseline, a ciklopentilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 564.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 11,3.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,93 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (5, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,08 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,78 (dd, 1H, J = 10,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
Primjer 1.38:
(2R,S)-3-[3'-(3-propaureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6,-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-propilureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je prema postupku opisanom u Primjeru 1.1, samo što je 4-metil-3-nitro-benzenborova kiselina primijenjena kao borov reagens umjesto 3-nitrobenzenborove kiseline.
Masena spektrometrija (ESI): 538.
Vrijema zadržavanja (HPLC): Rf = 10,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,87 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,91 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,78 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,58 (dq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,6 Hz, J = 7,6 Hz).
Primjer 1.39:
(2R,S)-3-[3'-(3-izopropilureido)-bifenil-3-il]-2-(4-etil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-izopropil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(4-etil-benzen-sulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je prema postupku opisanom u Primjeru 1.1, osim što je 4-metilbenzen-sulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a izopropilamin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 510.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10,1.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,97 - 7,12 (m, 12H), 4,03 (dd, IH, J = 5,2 Hz, J = 9,2 Hz, H-2), 3,91 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,85 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,54 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 1,19 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,12 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
Primjer 1.40:
(2R,S)-3-[3f-(3-piridin-4-il-ureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2-kloro-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2-kloro-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je 2-klorobenzen-sulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, 4-metil-3- nitrobenzenborova kiselina je primijenjena kao borov reagens umjesto 3-nitro-benzenborove kiseline, a 4-aminopiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 566.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7,9.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,48 (d, 2H), 7,96 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 7H), 7,17 (d, 2H), 4,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,8 Hz, H-2), 3,15 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,87 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,38 (s, 3H).
Primjer 1.41:
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva
kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-pmdin-3-il-ureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je 4-metil-3-nitro-benzenborova kiselina primijenjena kao borov reagens umjesto 3-nitrobenzenborove kiseline, a 3-aminopiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 573.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 9,22 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,30 (d, IH), 7,97 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,06 (d, 2H), 6,80 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Primjer 1.42:
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2-kloro-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2(2-kloro-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je 2-kloro-benzensulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, 4-metil-3- nitro-benzenboroova kiselina je primijenjena kao borov reagens umjesto 3-nitrobenzenborove kiseline, a 3-aminometilpiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 580.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7,4.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, IH), 7,87 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 7H), 7,13 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,8 Hz, H-2), 3,14 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,86 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,29 (s, 3H).
Primjer 1.43:
(2R,S)-3-[3'-(3-etil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(2,5-dimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Etil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(2,5-dimetil-benzen-sulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno Primjeru 1.1, osim što je 2,5-dimetilbenzensulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida, a etilamin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 496.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 9,4.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,70 - 6,95 (m, l IH), 3,95 (dd, IH, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,25 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,82 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,17 (t, 3H,J=7,4Hz).
Primjer 1.44:
(2R,S)-3-[3'-(3-benzil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(2,6-dikloro-benzensulfonilaminoj-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Benzil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(2,6-dikloro-benzen-sulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno Postupku 1.1, osim što je 2,6-diklorobenzensulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida, a benzilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 599.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10,5.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,69 - 7,07 (m, 16H), 4,42 (s, 2H), 4,28 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,20 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,83 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 14,9 Hz, H-3b).
Primjer 1.45:
(2R,S)-3-[3'-(3-etil-ureido)-bifenil-3-il]-2-metilsulfonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Etil-ureido)-bifenil-3-il]-2-metilsulfonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je metilsulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a etilamin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 406.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6,8.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,27 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 8,8 Hz, H-2), 3,23 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 3,21 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,96 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 14,0 z, H-3b), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Primjer 1.46:
(2R,S)-3-J3'-f3-(2-metilbutil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-(2,6-dikloro-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-{3'-[3-(2-metil-butil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-(2,6-dikloro-benzen-sulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je 2,6-dikloro-benzensulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a 2-metilbutilamin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI).
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10,9.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,64 (s, 1H), 7,35 - 7,09 (m, 10H), 4,29 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,20 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,18 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 15,4 Hz), 3,05 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,4 Hz), 2,84 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,58 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
Primjer 1.47:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, (S)-(+)-kamfor-10-sulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a 4-aminopiridin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 577.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7,9.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,49 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 5H), 4,33 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,4 Hz, H-2), 3,26 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, H-3a), 3,06 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,95 (dd, 1H, J = 9,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,68 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,29 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (d, 1H, J = 18,8 Hz), 1,60 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,68 (5, 3H).
Primjer 1.48:
(2S)-3-[3'-(3-izobutil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-izobutil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, (S)-(+)-kamfor-10-sulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a izobutilamin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 570.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10,0.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,64 (s, 1H, 1H'), 7,56 (d, 2H, 2H'), 7,38 (d, 2H, 2H'), 7,29 (m, 2H, 2H'), 7,20 (m, 1H, 1H’), 4,33 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1H’), 3,24 (d, 1H), 3,23 (d, 1H'), 3,15 (d, 1H), 3,05 (d, 1H'), 3,03 (d, 2H, 2H'), 2,95 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H'), 2,66 (d, 1H), 2,46 (d, 1H’), 2,25 (m, 2H, 2H'), 1,97 (m, 2H, 2H'), 1,84 (d, 1H), 1,83 (d, 1H'), 1,78 (m, 1H, 1H'), 1,59 (m, 1H), 1,50 (m, 1H'), 1,35 (m, 2H, 2H'), 0,95 (d, 6H, 6H'), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H'), 0,67 (s, 3H), 0,64 (s, 3H').
Primjer 1.49:
(2R,S)-3-[3'-(3-etil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propionska kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-etil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propionska kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, uz iznimku što je kao sulfonacijski reagens primijenjen (S)-kamfor-10-il-sulfonil klorid umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a kao aminski reagens primijenjen je etilamin umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 542.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.9
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7.64 (s, 1H, 1H'), 7.56 (d, 2H, 2H'), 7.38 (d, 2H, 2H'), 7.29 (d, 2H, 2H'), 7.20 (m, 1H, 1H'), 4.32 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H'), 3.23 (m, 3H, 3H'), 3.15 (d, 1H), 3.04 (d, 1H'), 2.95 (dd, 1H), 2.92 (d, 1H'), 2.66 (d, 1H), 2.47 (d, 1H'), 2.25 (m, 2H, 2H'), 1.97 (m, 2H, 2H'), 1.84 (d, 1H), 1.83 (d, 1H'), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H'), 1.34 (m, 1H, 1H'), 1.15 (t, 3H, 3H'), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H'), 0.67 (s, 3H), 0.64 (s, 3H').
Primjer 1.50:
(2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il)-2-etiloksikarbonil-amino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je etil kloroformat primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a 4-aminopiridin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 449. Rf = 6,4
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,47 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,33 (d, 2H), 4,43 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,0 Hz, H-2), 4,03 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,98 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 14,O.Hz, H-3b), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Primjer 1.51:
(2R,S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-ureido-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-ureido-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što su 4-nitrofeni kloroformat i 2,4-dimetoksibenzilamin primijenjeni kao reagensi koji tvore ureu umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa.
Masena spektrometrija (ESI): 385.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6,4.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,63 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 4,54 (m, 1H, H-2), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,16 (m, 1H, H-3a), 3,06 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 1,58 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, 7,0 Hz).
Primjer 1.52:
(2R,S)-3-[3'-(3-cikloheksa-ureido)-bifenil-4-il]-2-(3-cikloheksil-ureido)-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-cikloheksil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(3-cikloheksil-ureidoj-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što su 4-nitrofenil kloroformat i cikloheksilamin primijenjeni kao reagensi koji tvore ureu umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a cikloheksilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 507.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 7,4 Hz, H-2), 3,58 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,02 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,02 - 1,05 (m, 20H).
Primjer 1.53:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilaminol-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim stoje (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, (S)-(+)-kamfor-10-sulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a 4-aminometilpiridin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 605.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7,0.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,74 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,22 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H, H-3b), 2,69 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
Primjer 1.54:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, (S)-(+)-kamfor-10-sulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijki reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a 2-aminopiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 591.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8,2.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,29 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 5H), 7,22 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,26 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
Primjer 1.55:
(2S)-3-[3'-(3-meta-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilaminoj-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9- fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, (8)-(+)-kamfor-10-sulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a metilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 528.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8,3.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,32 (dd, 1R, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H, H-3b), 2,77 (s, 3H), 2,67 (d, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (d, IH), 1,60 (ddd, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
Primjer 1.56:
(2R,S)-3-[3'-(3-fenil-ureido)-bifenil-4-ill-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(3-Fenil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, samo što je (S)-(+)-kamfor-10-sulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a anilin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 590.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10,5.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,72 (s, 1H, 1H'), 7,59 (d, 2H, 2H'), 7,47 - 7,22 (m, 9H, 9H'), 7,01 (m, 1H, 1H'), 4,33 (dd, 1H, H-2), 4,32 (dd, 1H’, H'-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,22 (dd, 1H', H'-3a), 3,16 (d, 1H), 3,05 (d, 1H'), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1,94 (dd, 1H’, H'-3b), 2,67 (d, 1H), 2,48 (d, 1H’), 2,29 (m, 1H, 1H'), 2,21 (m, 1H, 1H’), 2,00 (m, 1H, 1H'), 1,94 (m, 1H, 1H'), 1,85 (d, 1H), 1,84 (d, 1H'), 1,60 (ddd, 1H), 1,50 (ddd, 1H), 1,37 (m, 1H, 1H'), 0,93 (s, 3H), 0,91 (s, 3H'), 0,68 (s, 3H), 0,66 (s, 3H').
Primjer 1.57:
(2S)-3-[3'-(3-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenyl)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilaminoj-propanojeve kiseline, metilsulfonil klorid je primijenjen kao sulfoniacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida, a metilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 392.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 5,8.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,78 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Primjer 1.58:
(2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, a metilsulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida.
Masena spektrometrija (ESI): 420.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7,1.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3,17 (t, 2H), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (s, 3H), 1,56 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
Primjer 1.59:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmeta-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksi-karbonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilainino)-propanojeve kiseline, etil kloroformat je primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorid kao sulfonilacijskog reagensa, a 3-aminometilpiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 449.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6,0.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,78 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,48 (d, IH), 7,96 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,23 (m, IH), 4,57 (s, 2H), 4,41 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,31 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 1,18 (t, 3H).
Primjer 1.60:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksi-karbonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim stoje (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, etil kloroformat je primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a 4-aminometilpiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 449.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 5,3.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,72 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, IH), 7,50 (d, 2H), 7,34 - 7,21 (m, 5H), 4,64 (s, 2H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 1,20 (t, 3H).
Primjer 1.61:
(2S)-3-[3-(3-propa-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil]-4-il]-2-etiloksikarbonilaraino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino) -propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilaminoj-propanojeve kiseline, a etil kloroformat je primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa.
Masena spektrometrija (ESI): 414.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8,5.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,65 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,03 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3,17 (t, 2H), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,57 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).
Primjer 1.62:
(2S)-3-[3'-(3-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, etil kloroformat je primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a metilamin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 386.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6,7.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3,17 (t, 2H), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 2,78 (s, 3H), 1,18 (t, 3H).
Primjer 1.63:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-f(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-f(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino-il-sulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilaminoj-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, (S)-(+)-kamfor-10-sulfonil klorid primijenjen je kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a 2-aminometilpiridin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 605.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6,9.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,08 (d, 1H), 2,94 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
Primjer 1.64:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, (S)-(+)-kamfor-10-sulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a 3-aminometilpiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 605.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6,7.
1NMR (400 MHz, metanol) δ= 8,67 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,08 (d, 1H), 2,94 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,38 (ddd, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
Primjer 1.65:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonil-amino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilaminoj-propanojeve kiseline, etil kloroformat je primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagens, a 4-amino-piridin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 449.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6,0.
1NMR (400 MHz, metanol) δ= 8,49 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 4,43 (dd, 1H, H-2), 4,01 (q, 2H), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (t, 3H).
Primjer 1.66:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonil-amino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno propisu iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilaminoj-propanojeve kiseline, etil kloroformat je primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a 3-amino-piridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 449.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6,0.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 9,18 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,45 - 7,29 (m, 5H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,03 (q,2H), 3,26 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1,18 (t, 3H).
Primjer 1.67:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonil-amino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilaminoj-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilaminoj-propanojeve kiseline, etil kloroformat je primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a 2-amino-piridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 449.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,31 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 5H), 7,25 (dd, IH), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,24 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1, 19 (t, 3H).
Primjer 1.68:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Piridin-2-il-metil--ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksi-karbonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je postupkom sukladno Primjeru 1.1, samo što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino) -propanojeve kiseline, etil kloro-format je primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a 2-aminometilpiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI):
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6,1.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,68 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 5H), 4,70 (s, 2H), 4,41 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (t, 3H).
Primjer 1.69:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Piridin-3-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloksikarbonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilaminoj-propanojeve kiseline, metilsulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida, a 3-aminometilpiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 469.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 4,5.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,79 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,50 (d, IH), 7,96 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 5H), 4,58 (s, 2H), 4,27 (dd, 1H, H-2), 3,22 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 2,70 (5, 3H).
Primjer 1.70:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino) -propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, metilsulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida, a 2-aminometilpiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 469.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 4,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,69 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,37 - 7,22 (m, 5H), 4,70 (s, 2H), 4,26 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 2,69 (s, 3H).
Primjer 1.71:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, metilsulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida, a 3-aminopiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 455.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 5,0.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 9,08 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,23 (d, IH), 7,78 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,42 - 7,30 (m, 5H), 4,29 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,98 (dd, 1H, H-3b), 2,70 (s, 3H).
Primjer 1.72:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku u Primjeru 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, metilsulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida, a 2-aminopiridin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 455.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 5,9.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,31 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,42 - 7,23 (m, 6H), 7,12 (s, 1H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,98 (dd, 1H, H-3b), 2,70 (s, 3H).
Primjer 1.73:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-kamfor-10-il-sulfonilamino]-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 1.1, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, (S)-(+)-kamfor-10-sulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetilbenzensulfonil klorida, a 3-aminopiridin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 591.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7,1
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 9,21 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 5H), 4,33 (dd, 1H, H-2), 3,26 (dd, 1H, H-3a), 3,07 (d, 1H), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 2,69 (d, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,84 (d, 1H), 1,60 (ddd, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Primjer 1.74:
(2S)-3-[3'-(3-sec-butil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Izobutil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera LI, osim što je (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeva kiselina primijenjena kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, a sec-butil-amin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 538.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 10,6.
1N-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,67 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,25 (d, IH), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, H-2), 3,74 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H, H- 3a), 2,79 (dd, 1H, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,17 (d, 3H), 0,97 (s, 3H).
Primjer 1.75:
(2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-benziloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2S)-3-[3'-(3-Piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-benziloksi-karbonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primejra 1.1, osim stoje (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilaminoj-propanojeva kiselina primijenjana kao kiselinski reagens umjesto (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline, benzil kloroformat je primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a 2-aminometilpiridin kao aminski reagens umjesto propilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 525.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6,9.
1H-NMR (400 MHz, metanol) 5 = 8,49 (d, 1H), 7,84 - 7,18 (m, 16H), 5,07 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,32 (m, 1H, H-2), 3,25 (dd, IH, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H- 3b).
Primjer 2:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 2.1:
(2R,S)-3-(3'-{2-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etilamino]-acetilamino}-bifenil-4-il)-2-(2-kloro-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
1.2 g Wangove polistirenske smole (Rapp-Polymere, Tubingen; punjenje 1.08 mmol/g) ostavljeno je bubriti u dimetilformamidu (DMF). Otapalo je uklonjeno filtriranjem uz odsisavanje, te je dodano 1.088 g (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoksi-karbonilamino)-propanojeve kiseline (kiselinski reagens) u 20 ml dimetilformamida (DMF). Nakon mućkanja pri sobnoj temperaturi kroz 15 minuta suspenzija je obrađena sa 345 μl piridina i 543 mg 2,6-diklorobenzoil klorida. Mućkano je pri sobnoj temperaturi preko noći. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i diklormetanom.
Smola je potom obrađena sa 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF) i mućkana pri sobnoj temperaturi kroz 10 minuta. Potom je 3 puta isprana dimetilformamidom, te je dodano daljnjih 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu. Nakon mućkanja kroz 20 minuta isprana je dimetilformamidom (DMF) i tetrahidrofuranom (THF). Smola je obrađena otopinom 1.2 ml diizopropiletilamina u 10 ml tetrahidro-furana (THF) i otopinom 1.48 g 2-klorobenzensulfonil klorida (sulfonilacijski/karbamoilacijski reagens) u 10 ml tetrahidrofurana (THF). Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i tetrahidro-furanom (THF).
Smola je suspendirana u 7 ml ksilena, obrađena sa 1.08 g 3-nitrobenzenborove kiseline i otopinom 1.37 g natrijeva karbonata u 6 ml vode, te je mućkana kroz 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Potom je dodano 227 mg bis-(trifenilfosfan)-paladijeva(II) klorida i 170 mg trifenilfosfana, te je smjesa miješana preko noći pri 85 °C. Smola je potom isprana tetrahidrofuranom (THF)/vodom 1:1, 0.25 M vodenom otopinom klorovodične kiseline, vodom, dimetilformamidom (DMGF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom. Potom je smola obrađena otopinom 5.4 g kositrova(II) klorida dihidrata u 12 ml N-metilpirolidona (NMP) i mućkana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana N-metilpirolidonom (NMP), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom.
Tada je smola obrađena otopinom od 1.80 g bromoctene kiseline u 20 ml dimetilformarnida (DMF) i otopinom od 2.12 g diizopropil-karbodiimida (DIC) u 5 ml dimetilformamida (DMF). Mućkana je pri sobnoj temperaturi kroz 3 sata i tada filtrirana uz odsisavanje i isprana dimetilformamidom (DMF). Smola je opet obrađena otopinom od 1.80 g bromoctene kiseline u 20 ml dimetilformamida (DMF) i otopinom od 2.12 g diizopropilkarbodiimida (DIC) u 5 ml dimetilformamida (DMF), te je mućkana pri sobnoj temperaturi kroz 3 sata. Potom je filtrirana uz odsisavanje i isprana dimetilformamidom, metanolom i diklormetanom. Smola je obrađena otopinom od 2.02 g 2-(imidazol-5-il)-etilamina (aminski reagens) i 1.13 ml diizopropiletilamina u 18 ml dimetilformamida (DMF). Miješana je preko noći i isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i diklorometanom. Zbog uklanjanja produkta smola je mućkana sa 10 ml trifluoroctene kiseline (TFA)/diklormetana 1:1 kroz 1 sat, odfiltrirana, te je filtrat koncentriran in vacuo i očišćen na silikagelu. Dobiveno je 210 mg naslovnog spoja.
Masena spektrometrija (ESI): 583.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6.1.
Primjer 2.2:
(2R,S)-3-{3'-[2-(2-piridin-2-il-etilamino)-acetilaminol-bifenil-4-il}-2-(4-trifluorometil-benzensulfonilaraino)-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-{3'-[2-(2-Piridin-2-il-etilamino)-acetilamino]-bifenil-4-il}-2-(4-trifluorometil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 2.1, osim što je 4-trifluorometilbenzensulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2-klorobenzensulfonil klorida, a 2-(piridin-2-il)-etilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto 2-(imidazol-5-il)-etilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 627.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.3.
Primjer 2.3:
(2R,S)-3-[3'-(2-propilamino-acetilamino)-bifenil-4-il]-2-(4-trifluorometil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-3-[3'-(2-Propilamino-acetilamino)-bifenil-4-il]-2-(4-trifluoro-metil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 2.1, osim što je 4-trifluoro-metilbenzensulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 2-klorobenzensulfonil klorida.
Masena spektrometrija (ESI): 564.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.2.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.65 (d,2H), 7.52 (d, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.22 (d, 2H), 4.14 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 9.6 Hz, H-2), 4.00 (s, 2H), 3.16 (dd, 1H, J = 5.0 Hz, J = 14.0 Hz, H-3a), 3.08 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.87 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, J = 14.0 Hz, H-3b), 1.18 (tq, 2H, J = 1.8 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
Primjer 2.4:
(2R,S)-3-[3'-(2-ciklopropilamino-acetilamino)-bifenil-4-il]-2-benziloksikarbonaamino-propanojeva kiselina
[image]
(2 R,S)-3-[3'-(2-ciklopropilamino-acetilamino)-bifenil-4-il]-2-benzil-oksikarbonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 2.1, osim što je benzil kloroformat primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2-kloro-benzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a ciklopropilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto 2-(imidazol-5-il)-etilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 488.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.6.
Primjer 2.5:
(2R,S)-3-[3'-(2-pirolidm-1-il-acetilamino)-bifenil-4-il]-2-benziloksikarbonilamino-propanojeva kiselina
[image]
(2R3)-3-[3'-(2-pirolidin-1-il-acetilamino)-bifenil-4-il]-2-benziloksi-karbonilamino-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 2.1, osim što je benzil kloroformat primijenjen kao karbamoilacijski reagens umjesto 2-kloro-benzensulfonil klorida kao sulfonilacijskog reagensa, a pirolidin je primijenjen kao aminski reagens umjesto 2-(imidazol-5~il)-etilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 502.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.7.
Primjer 3:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 3.1:
(2R,S)-3-(3'-gvanidino-bifenil-4-il)-2-(2,4,6-trimetil-benzen-sulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
1.2 g Wangove polistirenske smole (Rapp-Polymere, Tiibingen; punjenje 1.08 mmol/g) ostavljeno je bubriti u dimetilformamidu (DMF). Otapalo je uklonjeno filtriranjem uz odsisavanje, te je dodana otopina od 1.088 g (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline u 20 ml dimetil-formamida (DMF). Nakon mućkanja pri sobnoj temperaturi kroz 15 minuta, suspenzija je obrađena sa 345 pl piridina i 543 mg 2,6-diklorobenzoil klorida. Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i diklorometanom.
Smola je obrađena sa 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF) i mućkana pri sobnoj temperaturi kroz 10 minuta. Potom je isprana 3 puta dimetilformamidom (DMF), te je dodano daljnjih 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF). Nakon mućkanja kroz 20 minuta, isprana je dimetilformamidom (DMF) i tetrahidrofuranom (THF). Smola je obrađena otopinom od 1.2 ml diizopropiletilamina u 10 ml tetrahidrofurana (THF) i otopinom od 1.53 g 2,4,6-trimetilbenzen-sulfonil klorida (sulfonilacijski/karbamoilacijski reagens) u 10 ml tetrahidrofurana (THF). Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i tetrahidrofuranom (THF).
Smola je suspendirana u 7 ml ksilena, obrađena sa 1.08 g 3-nitro-benzenborove kiseline i otopinom 1.37 g natrijeva karbonata u 6 ml vode, te je mućkana kroz 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Potom je dodano 227 mg bis-(trifenilfosfan)-paladijeva(II) klorida i 170 mg trifenilfosfana, te je smjesa miješana preko noći na 85 °C. Smola je potom isprana s tetrahidrofuranom (THF)/vodom 1:1, 0.25 M vodenom otopinom klorovodićne kiseline, vodom, dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklor-metanom. Smola je obrađena otopinom 5.4 g kositrova(II) klorida dihidrata u 12 ml N-metilpirolidona (NMP) i mućkana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana N-metil-pirolidonom (NMP), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklorometanom.
Smola je obrađena otopinom od 900 μl diizopropiletilamina u 9 ml dimetilformarnida (DMF), 1.5 g 1,3-bis-(tert-butoksikarbonil)-2-metil-2-tio-pseudouree u 15 ml dimetilformarnida (DMF) i 1.77 g živina(II) klorida. Smjesa je mućkana preko noći i smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklorometanom. Zbog uklanjanja produkta smola je mućkana sa 10 ml trifluoroctene kiseline (TFA)/diklormetana kroz l sat, odfiltrirana, a potom je filtrat koncentriran in vacuo i očišćen na silikagelu. Dobiveno je 52 mg naslovnog spoja.
Masena spektrometrija (ESI): 481.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.6.
Primjer 4:
Općenita sintezna shema metode 4:
[image]
Spojevi u kojima A predstavlja tienilni prsten mogu se pripraviti analogno gornjoj sinteznoj shemi za metodu 4, ali uz 5-bromotienil-2-sulfonil klorid umjesto 3-bromobenzensulfonil klorida kao ishodnog materijala.
Primjer 4.1:
[3'-(3-Piridin-2-ilmetil-ureido)-bifenil-3-sulfonilamino] octena kiselina
[image]
1.2 g Wangove polistirenske smole (Rapp-Polymere, Tiibingen; punjenje 1.08 mmol/g) ostavljeno je bubriti u dimetilformamidu (DMF). Otapalo je uklonjeno odsisavanjem, te je dodana otopina 771 mg Fmoc-glicina (aminokiselinski reagens) u 10 ml dimetil-formamida (DMF). Nakon mućkanja pri sobnoj temperaturi kroz 15 minuta suspenzija je obrađena sa 345 μl piridina i 543 mg 2,6-diklorobenzoil klorida. Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i diklorometanom.
Smola je obrađena sa 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF) i mućkana pri sobnoj temperaturi kroz 10 minuta. Potom je isprana 3 puta dimetilformamidom (DMF), te je dodano daljnjih 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF). Nakon mućkanja kroz 20 minuta isprana je dimetilformamidom (DMF) i tetrahidrofuranom (THF). Smola je obrađena otopinom 452 ml diizopropiletilamina u 5 ml tetrahidrofurana (THF) i otopinom 431 mg 3-bromobenzensulfonil klorida u 5 ml tetrahidrofurana (THF). Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i tetrahidrofuranom (THF).
Smola je suspendirana u 7 ml ksilena, obrađena sa 1.08 g 3-nitro-benzenborove kiseline i otopinom 1.37 g natrijeva karbonata u 6 ml vode, te je mućkana kroz 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Potom je dodano 227 mg bis-(trifenilfosfan)-paladijeva(II) klorida i 170 mg trifenilfosfana, te je smjesa miješana preko noći pri 85 °C. Smola je potom isprana s tetrahidrofuranom (THF)/vodom 1:1, 0.25 M vodenom otopinom klorovodićne kiseline, vodom, dimetil-formamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom. Smola je obrađena otopinom od 5.4 g kositrova(II) klorida u 12 ml N-metilpirolidona (NMP) i mućkana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana N-metilpirolidonom (NMP), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom.
Smola je obrađena otopinom od 564 μl diizopropzletzlamina u 13 ml tetrahidrofurana (THF)/diklorometana 1:1 i otopinom 3.13 g 4-nitrofenil kloroformata u 13 ml tetrahidrofurana (THF)/diklormetana 1:1. Nakon mućkanja pri sobnoj temperaturi kroz 45 minuta, isprana je tetrahidrofuranom (THF) i dimetilformamidom (DMF), te je dodana otopina od 1.96 g 2-aminometilpiridina (aminski reagens) i 3.16 ml diizopropiletilamina u 23 ml dimetilformamida (DMF). Nakon mućkanja kroz 2 sata, smola je isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom. Zbog uklanjanja produkta smola je mućkana sa 10 ml trifluoroctene kiseline (TFA)/diklormetana kroz l sat, odfiltrirana, te je filtrat koncentriran in vacuo i ćišćen na silikagelu. Dobiveno je 210 mg naslovnog spoja.
Masena spektrometrija (ESI): 441.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 5.3.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8.59 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H); 8.08 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.74 (s, 2H).
Primjer 4.2:
[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureidol-bifenil-3-sulfonilamino]-octena kiselina
[image]
[3'-(3-Piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-3-sulfonilamino]-octena kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 4.1, osim što je 3-aminornetilpiridin primijenjen kao aminski reagens umjesto 3-aminometilpiridina.
Masena spektrometrija (ESI): 441.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 5.3.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8.65 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.74 (s, 2H).
Primjer 4.3:
(2R,S)-2-{3'-[3-(1H-benzimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-3-sulfonilamino}-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-2-{3'-[3-(1H-Benzimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-3-sulfonil-amino}-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 4.1, osim što je D,L-Fmoc-fenilalanin primijenjen kao aminokiselinski reagens umjesto Fmoc-glicina i 2-aminobenzimidazol je primijenjen kao aminski reagens umjesto 2-aminometilpiridina.
Masena spektroskopija (ESI): 556.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.9.
Primjer 4.4:
(3R,S)-3-[4-metoksi-3'-(3-propil-ureido)-bifenyl-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(3R,S)-3-[4-Metoksi-3'-(3-propil-ureido)-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 4.1, osim što je D,L-Fmoc-fenilalanin primijenjen kao aminokiselinski reagens umjesto Fmoc-glicina, 5-bromo-2-metoksi-benzensulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 3-bromobenzensulfonil klorida, a propilamin kao aminski reagens umjesto 2-aminometilpiridina.
Masena spektrometrija (ESI): 512.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.7.
1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 7,83 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 5H), 6,84 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3), 3,78 (s, 3H), 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 7,2 Hz. J = 15,8 Hz, H-2a), 2,73 (dd, H, J = 7,6 Hz, J - 15,8 Hz, H-2b), 1,57 (dq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
Primjer 4.5:
(3R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-3-sulfonilamino}-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(3R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-3-sulfonil-amino}-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 4.1, osim što je D,L-Fmoc-β-fenilalanin primijenjen kao aminokiselinski reagens umjesto Fmoc-glicina i 1H-benzimidazol-2-il-amin je primijenjen kao aminski reagens umjesto 2-aminometilpiridina.
Masena spektrometrija (ESI): 556.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.4.
1H-NMR (400 MHz, MeOH) 8 = 7,88 - 7,00 (m, 17H), 4,83 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, H-3), 2,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,68 (dd, 1H, J =7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H- 2b).
Primjer 4.6:
(3R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-4-sulfonilamino}-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(3R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-4-sulfonil-amino}-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 4.1, osim što je D,L-Fmoc-β-fenilalanin primijenjen kao aminokiseliniski reagens umjesto Fmoc-glicina, 4-bromobenzensulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 3-bromobenzensulfonil klorida i 1H-benzimidazol-2-il-amin je primijenjen kao aminski reagens umjesto 2-aminometilpiridina.
Masena spektrometrija (ESI): 556.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.4.
1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 7,78 - 7,06 (m, 17H), 4,81 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, H-3), 2,80 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,69 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b).
Primjer 4.7:
(3R,S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(3R,S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 4.1, osim što je D,L- Fmoc-β-fenilalanin primijenjen kao aminokiselinski reagens umjesto Fmoc-glicina, 4- bromobenzen-sulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 3-bromo-benzensulfonil klorid, a propilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto 2-aminometilpiridina.
Masena spektrometrija (ESI): 482.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.7.
1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,09 (s, 5H), 4,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, H-3), 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,4 Hz, H-2a), 2,67 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,4 Hz, R-2b), 1,57 (tq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 3R, J = 7,6 Hz).
Primjer 4.8:
(2R,S)-2-{4-metoksi-3'-[3-(1H-benzimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-3-sulfonil-amino}-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-2-{4-metoksi-3'-[3-(1H-benzimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-3-sulfonilamino}-3-fenil-propanqjeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 4.1, osim što je D,L-Fmoc-fenilalanin primijenjen kao aminokiselinski reagens umjesto Fmoc-glicina, 5-bromo-2-metoksi-benzensulfonil klorida je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 3-bromo-benzensulfonil klorida, a lH-benzimidazol-2-il-amin je primijenjen kao aminski reagens umjesto 2-aminometil-piridina.
Masena spektrometrija (ESI): 586.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.6.
1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 8,00 - 7,10 (m, 16H), 4,19 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 8,0 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1H, J = 5,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,96 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 15,0 Hz, H-3b).
Primjer 4.9:
(2R,S)-2-[4-metoksi-3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-2-[4-metoksi-3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 4.1, osim što je D,L-Fmoc-β-fenilalanin primijenjen kao aminokiselinski reagens umjesto Fmoc-glicina, 4-bromobenzensulfonil klorid je primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto 5-bromo-2-metoksibenzensulfonil klorida, a 3-amino-metilpiridin je primijenjen kao aminski reagens umjesto 2-aminometilpiridina.
Masena spektrometrija (ESI): 561.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6,5.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,74 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,37(d, IH), 7,84 (s, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,03 (s, 5H), 6,86 (d, 1H), 4,71 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3), 4,56 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,89 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J= 16,0 Hz, H-2a), 2,73 (dd, 1H, J=7,6 Hz, J= 16,0 Hz, H-2b).
Primjer 5:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 5.1:
(2R,S)-3-[3'-(2-imidazol-3-il-acetaamino)-bifenil-3-il]-3-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva kiselina
[image]
1.2 g Wangove polistirenske smole (Rapp-Polymere, Tubingen; punjenje 1.08 mmol/g) ostavljeno je bubriti u dimetilformamidu (DMF). Otapalo je uklonjeno filtriranjem uz odsisavanje, te je dodana otopina 1.088 g (3R,S)-3-(4-bromofenil)-3-(9-fluorenil-metoksikarbonilamino)-propanojeve kiseline u 20 ml dimetil-formamida (DMF). Nakon mućkanja pri sobnoj temperaturi kroz 15 minuta, suspenzija je obrađena sa 345 μl piridina i 543 mg 2,6-diklorobenzoil klorida. Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i diklorometanom.
Smola je obrađena sa 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF) i mućkana pri sobnoj temperaturi kroz 15 minuta. Potom je isprana 3 puta dimetilformamidom (DMF), te je dodano daljnjih 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF). Nakon mućkanja kroz 20 minuta isprana je dimetilformamidom (DMF) i tetrahidrofuranom (THF). Smola je obrađena otopinom od 1.2 ml diizopropiletilamina u 10 ml tetrahidrofurana (THF) i otopinom 1.53 g 2,4,6-trimetil-benzensulfonil klorida (sulfonilacijski/karbamoilacijski reagens) u 10 ml tetrahidrofurana (THF). Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i tetrahidrofuranom (THF).
Smola je suspendirana u 7 ml ksilena, obrađena sa 1.08 g 3-nitro-benzenborove kiseline i otopinom 1.37 g natrijeva karbonata u 6 ml vode, te je mućkana kroz 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Potom je dodano 227 mg bis-(trifenilfosfan)-paladijeva(II) klorida i 170 mg trifenilfosfana, te je smjesa miješana preko noći pri 85 °C. Smola je potom isprana tetrahidrofuranom (THF)/vodom 1:1, 0.25 M vodenom otopinom klorovodične kiseline, vodom, dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklor-metanom. Smola je obrađena otopinom 5.4 g kositrova(II) klorida dihidrata u 12 ml N-metilpirolidona (NMP) i mućkana preko noći pri sobnoj temperaturi. Potom je smola isprana N-metil-pirolidonom (NMP), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom.
Smola je obrađena otopinom 1.80 g bromoctene kiseline u 20 ml dimetilformamida (DMF) i otopinom 2.12 g diizopropilkarbodiimida u 5 ml dimetilformamida (DMF). Mućkana je pri sobnoj temperaturi kroz 3 sata i potom filtrirana uz odsisavanje, te isprana dimetilformamidom (DMF). Smola je opet obrađena otopinom 1.80 g bromoctene kiseline u 20 ml dimetilformamida (DMF) i otopinom 2.12 g diizopropilkarbodiimida u 5 ml dimetilformamida (DMF), te je mućkana pri sobnoj temperaturi kroz 3 sata. Potom je odfiltrirana uz odsisavanje i isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i diklormetanom. Smola je potom obrađena otopinom 1.24 g imidazola i 1.13 ml diizopropil-etilamina u 18 ml dimetilformamida (DMF). Miješana je preko noći i isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i diklormetanom. Zbog uklanjanja produkta smola je mućkana sa 10 ml trifluoroctene kiseline (TFA)/diklorometana 1:1 kroz l h, filtrirana, te je filtrat koncentriran in vacuo i čišćen na silikagelu. Dobiveno je 210 mg naslovnog spoja.
Masena spektrometrija (ESI): 547.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.8.
Primjer 6:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 6.1:
N-(1-metil-3-fenil-propil)-{3'-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-bifenil-1-metil-3-karbonilamino}-octena kiselina
[image]
1.2 g Wangove polistirenske smole (Rapp-Polymere, Tubingen; punjenje 1.08 mmol/g) ostavljeno je bubriti u dimetilformamidu (DMF). Otapalo je odfiltrirano uz odsisavanje, te je dodana otopina 360 mg bromoctene kiseline (kiselinski reagens) u 8 ml dimetil-formamida (DMF). Nakon mućkanja pri sobnoj temperaturi kroz 15 minuta, suspenzija je obrađena sa 345 μl piridina i 543 mg 2,6-diklorobenzoil klorida. Mućkana je pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata. Potom je filtrirana uz odsisavanje i smola je isprana dimetil-formamidom (DMF). Dodano je daljnjih 360 mg bromoctene kiseline (kiselinski reagens) u 8 ml dimetilformamida (DMF), smjesa je mućkana kroz 15 minuta, te je suspenzija obrađena sa 345 μl piridina i 543 mg 2,6-diklorobenzoil klorida i mućkana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i diklormetanom.
Smola je obrađena otopinom 2.24 g l-fenil-3-butilamina (aminski reagens) u 7.5 ml dimetilsulfoksida (DMSO) i mućkana preko noći. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom.
Smola je obrađena otopinom 2.6 ml diizopropilkarbodiimida u 5 ml dimetilformamida (DMF) i otopinom 2.79 g 3-bromo-4-metil-benzojeve kiseline (acilacijski/sulfonilacijski reagens) u 18 ml dimetilformamida (DMF). Mućkana je pri sobnoj temperaturi kroz 3 sata. Smola je potom filtrirana uz odsisavanje, isprana dimetilformamidom (DMF) i opet obrađena otopinom 2.6 ml diizopropilkarbodiimida u 5 ml dimetilformamida (DMF) i otopinom 2.79 g 3-bromo-4-metilbenzojeve kiseline (acilacijski/ sulfonilacijski reagens) u 18 ml dimetilformamida (DMF). Nakon mućkanja pri sobnoj temperaturi kroz 3 sata, smola je isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i diklormetanom.
Smola je suspendirana u 8 ml ksilena, obrađena sa 1.73 g 3-nitrobenzenborove kiseline (reagens borove kiseline) i otopinom 2.2 g natrijeva karbonata u 9 ml vode i mućkana kroz 5 minuta na sobnoj temperaturi. Potom je dodano 227 mg bis-(trifenilfosfan)-paladijeva(II) klorida i 170 mg trifenilfosfana i smjesa je miješana preko noći na 85 °C. Smola je potom isprana tetrahidrofuranom (THF)/vodom 1:1, 0.25 M vodenom otopinom klorovodićne kiseline, vodom, dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom. Smola je obrađena otopinom 5.4 g kositrova(II) klorida dihidrata u 12 ml N-metil-pirolidona (NMP) i mućkana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana N-metilpirolidonom (NMP), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom.
Smola je obrađena otopinom 564 |il diizopropiletilamina u 13 ml tetrahidrofurana (THF)/diklormetana 1:1 i otopinom 3.13 g 4-nitrofenil kloroformata u 13 ml tetrahidrofurana (THF)/diklormetana 1:1. Nakon mućkanja pri sobnoj temperaturi kroz 45 minuta, isprana je tetrahidrofuranom (THF) i dimetilformamidom (DMF) i dodane su otopine 1.17 g 2-metoksietilamina (aminski reagens za tvorbu uree) i 2.7 ml diizopropiletilamina u 20 ml dimetilformamida (DMF). Nakon mućkanja kroz 2 sata smola je isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom. Zbog uklanjanja produkta smola je mućkana sa 10 ml of trifluoroctene kiseline (TFA)/ diklormetana
kroz l h, odfiltrirana, i filtrat je koncentriran in vacuo i čišćen na silikagelu. Dobiveno je 200 mg naslovnog apoja.
Masena spektrometrija (ESI): 518.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.8.
Primjer 7:
Općenita sintezna shema metode 7:
[image]
Primjer 7.1:
(2R,S)-3-[3f-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino)-propanojeva
kiselina
[image]
1.2 g Wangove polistirenske smole (Rapp-Polymere, Tubingen; punjenje 1.08 mmol/g) ostavljeno je bubriti u dimetilformamidu (DMF). Otapalo je filtrirano uz odsisavanje i dodana je otopina 1.088 g (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-nuorenilmetoksikarbonil-aminoj-propanojeve kiseline (kiselinski reagens) u 20 ml dimetil-formamida (DMF). Nakon mućkanja pri sobnoj temperaturi kroz 15 minuta suspenzija je obrađena sa 345 μl piridina i 543 mg of 2,6-diklorobenzoil klorida. Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i diklormetanom.
Smola je obrađena sa 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF) i mućkana pri sobnoj temperaturi kroz 10 minuta. Potom je isprana 3 puta dimetilformamidom (DMF) i dodano je daljnjih 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF). Nakon mućkanja kroz 20 minuta isprana je dimetilformamidom (DMF) i tetrahidrofuranom (THF). Smola je obrađena otopinom 1.2 ml diizopropiletilamina u 10 ml tetrahidrofurana (THF) i otopinom 1.53 g 2,4,6-trimetilbenzen-sulfonil klorida (sulfonilacijski/karbamoilacijski reagens) u 10 ml tetrahidrofurana (THF). Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i tetrahidrofuranom (THF).
Smola je suspendirana u 7 ml ksilena, obrađena sa 1.08 g 3-nitro-benzenborove kiseline i otopinom 1.37 g natrijeva karbonata u 6 ml vode i mućkana kroz 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Potom je dodano 227 mg bis-(trifenilfosfan)-paladijeva(II) klorida i 170 mg trifenilfosfana, te je smjesa miješana preko noći na 85 °C. Smola je potom isprana tetrahidrofuranom (THF)/vodom (1:1), 0.25 M vodenom otopinom klorovodične kiseline, vodom, dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklor-metanom. Smola je obrađena otopinom 5.4 g kositrova(II) klorida dihidrata u 12 ml N-metilpirolidona (NMP) i mućkana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana N-metilpiroli-donom (NMP), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklor-metanom.
Smola je obrađena otopinom 1.13 ml diizopropiletilamina u 10 ml tetrahidrofurana (THF) i otopinom 400 μl tiofosgena u 10 ml tetrahidrofurana (THF), te je mućkana pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata. Smola je potom odfiltrirana uz odsisavanje, isprana tetrahidrofuranom (THF), dodana je otopina 1.5 ml etanola u 14 ml dioksana i smjesa je miješana kroz 4 sata pri 70 °C. Potom je smola filtrirana uz odsisavanje, isprana dimetilformamidom (DMF) i obrađena otopinom 1.17 g etilendiamina u 20 ml dimetil-formamida (DMF). Suspenzija je miješana preko noći na 85 °C. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom. Zbog uklanjanja produkta smola je mućkana sa 10 ml trifluoroctene kiseline (TFA)/diklormetana kroz l h, filtrirana, i filtrat je koncentriran in vacuo i čišćen na silikagelu. Dobiveno je 70 mg naslovnog spoja.
Masena spektrometrija (ESI): 507.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.0.
Primjer 8:
Općenita sintezna shema metode 8:
[image]
Primjer 8.1:
(3R,S)-3-(3'-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-amino]-metil)-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
1.2 g of polistirenske Wangove smole (Rapp-Polymere, Tubingen; punjenje 1.08 mmol/g) ostavljeno je bubriti u dimetilformamidu (DMF). Otapalo je filtrirano uz odsisavanje i dodana je otopina 904 mg (3R,S)-3-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-3-fenil-propanojeve kiseline (aminokiselinski reagens) u 9 ml dimetilformamida (DMF). Nakom mućkanja pri sobnoj temperaturi kroz 15 minuta suspenzija je obrađena sa 345 μl piridina i 543 mg 2,6-dikloro-benzoil klorida. Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i diklormetanom.
Smola je obrađena sa 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF) i mućkana pri sobnoj temperaturi kroz 10 minuta. Potom je isprana 3 puta dimetilformamidom (DMF), te je dodano daljnjih 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF). Nakon mućkanja kroz 20 minuta isprana je dimetilformamidom (DMF) i tetrahidrofuranom (THF). Smola je obrađena otopinom od 452 ml diizopropiletilamina u 5 ml tetrahidrofurana (THF) i otopinom 431 mg 3-bromobenzensulfonil klorida u 5 ml tetrahidrofurana (THF). Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i tetrahidrofuranom (THF).
Smola je suspendirana u 9 ml ksilena, obrađena sa 1.55 g 3-formilbenzenborove kiseline (reagens borove kiseline) i otopinom 2.2 g natrijeva karbonata u 9 ml vode, te je mućkana kroz 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Potom je dodano 227 mg bis-(trifenilfosfan)-paladijeva(II) klorida i 170 mg trifenilfosfana, te je smjesa miješana preko noći pri 85°C. Smjesa je potom isprana tetrahidrofuranom (THF)/vodom 1:1, 0.25 M vodenom otopinom klorovodične kiseline, zatim isprana vodom, dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom.
Smola je obrađena otopinom 2.16 g 2-aminometilbenzimidazola dihidroklorida (aminski reagens), 5.1 ml diizopropiletilamina (neutralizacija) i 2.68 ml trimetil ortoformata u 8 ml dimetil-formamida (DMF). Nakon mućkanja pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata, dodana je otopina 3.14 g tetrabutilamonijeva borhidrida i 2.8 ml octene kiseline u 18 ml dimetilformamida (DMF). Smjesa je mućkana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smola je potom filtrirana uz odsisavanje i isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom. Zbog uklanjanja produkta smola je mućkana sa 10 ml trifluoroctene kiseline (TFA)/diklormetana kroz 1 h, odfiltrirana, a filtrat je koncentriran in vacuo i ćišćen na silikagelu. Dobiveno je 190 mg naslovnog spoja.
Masena spektrometrija (ESI): 541.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.1.
Primjer 8.2:
(3R,S)-3-(3'-{[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(3R,S)-3-(3'-{[(Tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 8.1, samo što je 2-aminometil-tetrahidrofuran primijenjen kao aminski reagens umjesto 2-aminometilbenzimidazoladihidroklorida.
Masena spektrometrija (ESI): 495.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.0.
Primjer 8.3:
(3R,S)-3-(4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-amino]-metil)-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(3R,S)-3-(4'-{[(1H-Benzimidazol-2--ilmetil)-amino]-metil)-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 8.1, osim što je 4-formilbenzen-borova kiselina primijenjena kao borov kiselinski reagens umjesto 3-formilbenzenborove kiseline.
Masena spektrometrija (ESI): 451.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 6.9.
Primjer 8.4:
(3R,S)-3-[4'-({[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-amino}-metil)-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(3R,S)-3-[4'-({[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-amino}-metil)-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 8.1, osim stoje 4-formilbenzen-borova kiselina primijenjena kao borov kiselinski reagens umjesto 3-formilbenzenborove kiseline, a 2-(imidazol-5-il)-etilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto 2-aminometilbenz-imidazola dihidroklorida.
Masena spektrometrija (ESI): 505.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 5.4.
Primjer 8.5:
(3R,S)-3-(4'-{[(1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amino]-metil)-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(3R,S)-3-(4'-{((1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amino]-metil)-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 8.1, osim što je 4-formilbenzen-borova kiselina primijenjena kao borov kiselinski reagens umjesto 3-formilbenzenborove kiseline, a 1-morfolino-2-propilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto i 2-aminometilbenz-imidazola dihidroklorida.
Masena spektrometrija (ESI): 538.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 5.9.
Primjer 8.6:
(2R,S)-2-(3'-Propilaminometil-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-2-(3'-Propilaminometil-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 8.1, osim što je Fmoc-fenilalanin primijenjen kao aminokiselinski reagens umjesto (3R,S)-3-(9-fluorenilmetoksi-karbonilamino)-3-fenil-propanojeve kiseline, a propilamin je primijenjen kao aminski reagens umjesto 2-aminometil-benzimidazola dihidroklorida.
Masena spektrometrija (ESI): 453.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 8,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 5H), 3,97 (dd, 1H, H-2), 3,03 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,02 (t, 3H).
Primjer 8.7:
(3R,S)-2-(3'-{[(tetrahidrofuran-2-a-metil)-amino]-metil)-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(2R,S)-2-(3'-{[(Tetrahidrofuran-2-il-metil)-amino)-metil}-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 8.1, osim što je D,L-Fmoc-fenilalanin primijenjen kao aminokiselinski reagens umjesto (3R,S)-3-(9-fluorenilmetoksikarbonilamino)-3-fenil-propanojeve kiseline, a 2-aminometiltetrahidrofuran je primijenjen kao aminski reagens umjesto 2-aminometilbenzimidazola dihidroklorida.
Masena spektrometrija (ESI): 495.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,12 (m, 5H), 4,35 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,18 (dddd, 1H, J = 2,8 Hz, J = 7,0 Hz, J = 7,0 Hz, J = 10,0 Hz), 4,10 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 8,4 Hz, H-2), 3,92 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,2 Hz), 3,83 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,2 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 12,8 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,01 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 12,8 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,12 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,61 (m, 1H).
Primjer 9:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 9.1:
(2R,S)-2-[3'-(furan-2-il-karbonilamino)-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
1.2 g Wangove polistirenske smole (Rapp-Polymere, Tubingen; punjenje 1.08 mmol/g) ostavljeno je bubriti u dimetilformamidu (DMF). Otapalo je odfiltrirano uz odsisavanje i dodana je otopina 1005 mg Fmoc-fenilalanina (aminokiselinski reagens) u 10 ml dimetilformamida (DMF). Nakon mućkanja pri sobnoj temperaturi kroz 15 minuta, suspenzija je obrađena sa 345 \i\ piridina i 543 mg 2,6-diklorobenzoil klorida. Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Potom je smola isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i diklormetanom.
Smola je obrađena sa 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF) i mućkana pri sobnoj temperaturi kroz 10 minuta. Potom je isprana 3 puta dimetilformamidom (DMF), te je opet dodano daljnjih 15 ml 20 %-tne otopine piperidina u dimetilformamidu (DMF). Nakon mućkanja kroz 20 minuta, isprana je dimetilformamidom (DMF) i tetrahidrofuranom (THF). Smola je obrađena otopinom od 452 ml diizopropiletilamina u 5 ml tetrahidrofurana (THF) i otopinom 431 mg 3-bromobenzensulfonil klorida u 5 ml tetrahidrofurana (THF). Mućkana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom i tetrahidrofuranom (THF).
Smola je suspendirana u 7 ml ksilena, obrađena s 1.08 g 3-nitro-benzenborove kiseline i otopinom 1.37 g natrijeva karbonata u 6 ml vode, te je mućkana kroz 5 minuta pri sobnoj temperaturi.
Potom je dodano 227 mg of bis-(trifenilfosfan)-paladijeva(II) klorida i 170 mg trifenilfosfana, te je smjesa miješana preko noći na 85 °C. Smola je isprana potom tetrahidrofuran (THF)/vodom 1:1, 0.25 M vodenom otopinom klorovodične kiseline, vodom, dimetil-formamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklor-metanom. Smola je obrađena otopinom 5.4 g kositrova(II) klorida dihidrata u 12 ml N-metilpirolidona (NMP) i mućkana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana N- metil-pirolidonom (NMP), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom.
Smola je obrađena otopinom 1.45 g 2-furanil-karboksilne kiseline (kiselinski reagens) u 20 ml dimetilformamida (DMF). Nakon mućkanja kroz l minutu dodana je otopina 2.64 ml diizopropil-karbodiimida u 5 ml dimetilformamida (DMF), te je smjesa mućkana kroz 3 sata pri sobnoj temperaturi. Smola je potom isprana dimetilformamidom (DMF) i obrađena sa 1.45 g 2-furanil-karboksilne kiseline u 20 ml dimetilformamida (DMF) i opet 2.64 ml diizopropilkarbodiimida u 5 ml dimetilformamida (DMF). Nakon mućkanja kroz 3 sata, smola je isprana dimetilformamidom (DMF), metanolom, tetrahidrofuranom (THF) i diklormetanom.
Zbog uklanjanja produkta smola je mućkana sa 10 ml trifluor-octene kiseline (TFA)/diklormetana 1:1 kroz l sat, te odfiltrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo i čišćen na silikagelu. Dobiven je 201 mg naslovnog spoja.
Masena spektrometrija (ESI): 491.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 9,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (d, IH), 7,75 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,11 (s, 5H), 7,68 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H, J =5,6 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,06 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,85 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b).
Primjer 9.2:
(3R,S)-3-[3'-(2-Benzamido-acetilamino)-4-metoksi-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
(3R,S)-3-[3'-(2-Benzamido-acetilamino)-4-metoksi-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je sukladno postupku iz Primjera 9.1, osim što je D,L-Fmoc-β-fenilalanin primijenjen kao aminokiselinski reagens umjesto Fmoc-fenilalanina, a benzojeva kiselina je primijenjena kao kiselinski reagens umjesto 2-furanil-karboksilne kiseline.
Masena spektrometrija (ESI): 588.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8,6.
1H-NMR (400 MHz, metanol) δ = 7,91 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, IH), 7,63 - 7,53 (m, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (s, 5H), 6,87 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H- 3), 4,23 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,89 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,73 (dd, 1H, J - 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b).
Primjer 10:
Općenita sintezna shema metode 10:
[image]
Primjer 10.1.1:
Etil 3-{[(3-bromofenil)sulfonil]amino}-3-fenil-3-propanoat
[image]
Etil 3-amino-3-fenil-propanoat (27g, 117 mmola) i 3-bromobenzen-sulfonilklorid (33 g, 129 mmola) otopljeni su u diklormetanu (660 ml) pri 0 °C, te je dodano 65 ml trietilamina. Smjesa je miješana pri 0 °C kroz l sat, te pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa isprana je 1 M vodenom otopinom HC1, solnom vodom i vodom, te je osušena (MgSO4). Koncentrirane vodene otopine prekristalizirane su (etilni ester octene kiseline / petroleter), čime je dobiveno 33 g (68 %) naslovnog materijala.
Masena spektrometrija (ESI): 412.
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.6; (diklormetan/metanol 10+1)
Primjer 10.1.2:
Etil 3-{[(3'-amino[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]-amino)-3-fenil-propanoat
[image]
23.5 g (57 mmola) etil 3-{[(3-bromofenil)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoata 10.1.1 otopljeno je u 1,2-dimetoksietanu (270 ml) i dodano je 12.72 g (68 mmola) 3-aminobenzenborove kiseline hemisulfata, zajedno sa 63 ml 2 M otopine natrijeva karbonata i 1.2 g bis(trifenilfosfin)paladijeva diklorida. Smjesa je refluksirana kroz 2 sata pri sobnoj temperaturi. Razrijeđena je etilacetatom i isprana solnom otopinom. Organski sloj je osušen, koncentriran i čišćen vakuumskom kromatografijom (diklormetan/etilacetat 10+1; petroleter/etilacetat 2+1).
Masena spektrometrija (ESI): 424.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): 7.46 min (Kromasil C18; H3PO4 acetonitrilni gradijent)
Primjer 10.1.3:
Etil 3-{[(Kcijanoimino)(metilsulfanil)-metil]amino}-[l,l'-bifenil]-3-il)sulfonil]-amino}-3-fenil-propanoat
[image]
1.5 g etil 3-{[(3'-amino[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoata 10.1.2 otopljeno je u 20 ml etanola i dodano je 5.17 g of cijanimido-ditiokarbonat dimetil estera. Nakon 72 sata refluksiranja, reakcijska smjesa je odijeljena vakuumskom kromatografijom (diklormetan/metanol 50+1) i potom srednje-tlačnom tekućinskom kromatografijom («median pressure liquid chromatography» MPLC) (diklormetan/etilacetat 2+1). Dobiven je l g (54.2 %) naslovnog spoja.
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf= 0.6 (diklormetan/metanol 10+1).
Primjer 10.1.4:
Etil 3-[(3'-{[(benzilamino)(cijanoimmo)metil]-amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoat
[image]
50.3 g (0.57 mmola) Etil 3-{[(3'-{[(cijanoimino)(metilsulfanil)-metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]amino}-3-fenil-propionata 10.1.3 otopljeno je u 10 ml etanola i dodano je 0.37g (3.4 mmola) benzilamina (aminski reagens). Smjesa je refluksirana kroz 20 h, koncentrirana i čišćena vakuumskom kromatografijom (diklormetan/etilacetat 5+1). Dobiveno je 0296 g (80 %).
Masena spektrometrija (ESI): 582.
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.3 (diklormetan/etilacetat 4+1).
Tal: 80 °C.
Primjer 10.1.5:
3-[(3'-{[((benzilamino)(cijanoimino)metil]-amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
0.21 g (0.36 mmola) Etil 3-[(3'-{[(benzilamino)(cijanoimino)metil]-amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoata 10.1.4 otopljeno je u 4 ml 1,2-dimetoksietana i 2 ml vode. Dodan je 0.21 g litijeva hidroksida i reakcijska smjesa je miješana kroz 2 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon postizanja potpunosti reakcije (TLC kontrola), ekstrahirana je eterom (2x20 ml) i vodena faza je zakiseljena (octena kiselina), te ekstrahirana sa 3x50 ml etilacetata. Rezultirajući kruti materijal stvrdnut je pomoću etera.
Masena spektrometrija (ESI): 553.
Vrijeme zadržavanja (TLC): 0.4 (diklormetan/metanol 4+1)
Tal.: 90 °C
Primjer 10.2.4:
Etil 3-[(3'-{[(o-piridilmetilamino)(cijanoimmo)-metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilaminol-3-fenil-propanoat
[image]
Etil 3-[(3'-{[(o-piridilmetilamino)(cijanoimino)-metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoat pripravljen je sukladno postupku iz Primjera 10.1.4, osim što je 2-aminometipiridin primijenjen kao aminski reagens umjesto benzilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 583.
Tal.: 82 °C.
Primjer 10.2.5:
3-[(3'-{[(o-piridilmetilamino)(cijanoimino)-metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
Etil 3-[(3'-{[(o-piridilmetilamino)(cijanoimino)-metil]ainino}[1,1-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je iz Primjera 10.2.4 prema postupku iz Primjera 10.1.5.
Masena spektrometrija (ESI): 555.
Tal.: 90 °C.
Primjer 10.3.4:
Etil 3-[(3'-{[(ciklopropilamino)(cijanoimino)-metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoat
[image]
Etil 3-[(3'-{[(ciklopropilamino)(cijanoimino)-metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoat pripravljen je prema postupku iz Primjera 10.1.4, samo što je ciklopropilamin primijenjen kao aminski reagens umjesto benzilamina.
Masena spektrometrija (ESI): 532.
Tal.: 82 °C.
Primjer 10.3.5:
3-[(3'-{[(ciklopropilamino)(cijanomino)metil]-amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva
kiselina
[image]
3-[(3'-{[(ciklopropilamino)(cijanomino)metil]-amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanojeva kiselina pripravljena je iz Primjera 10.3.4 prema postupku iz Primjera 10.1.5.
Masena spektrometrija (ESI): 504.
Tal: 120 °C.
Primjer 11:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 11.1.1:
Etil 3-{[(3'-{[(2-aminoanilino)karbotioil]amino}-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]amino)-3-fenil-propanoat
[image]
31.84 g (75 mmola) etil 3-{[(3'-amino[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]-amino}-3-fenil-propanoata 10.1.2 otopljeno je u 600 ml toluena i dodano je 8.62 g tiofosgena. Smjesa je refluksirana kroz 2 sata, uparena i ostatak je otopljen u 200 ml toluena. Ta je otopina dodana kap po kap otopini o-fenilendiamina (12.2 g 113 mmola) u 500 ml tetrahidrofuran/toluena (1/1) pri 40 °C. Smjesa je miješana kroz 12 sati pri sobnoj temperaturi, koncentrirana i čišćena (vakuumska kromatograilja: diklormetan/etilacetat 0+1), čime je dobiveno 43 g (100 %).
Masena spektrometrija (ESI): 574.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.08 min (Kromasil C18, aq
HClO4 (1 proc.) u acetonitrilnom gradijentu, protok: 0.5 ml/min, 210 nm).
Primjer 11.1.2:
Etil 3-{[3'-(1H-benzimidazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonilamino}-3-fenil-propanoat
[image]
43 g (75 mmola) Etil 3-{[(3'-{[(2-aminoanilino)karbotioil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoata 11.1.1 i 16.24 g (75 mmola) žutog živinog oksida pomiješano je sa 1.5 l CHCl3 i refluksirano kroz 6 sati. Rezultirajući materijal očišćen je vakuumskom kromatografijom (diklormetan/etilacetat 3+1). Prekristalizacijom iz etilacetata dobiveno je 27.8 g (68 %).
Tal: 83 °C.
Primjer 11.1.3:
3-{[3'-(1H-benzimidazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonilamino}-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
200 mg (0.37 mmola) Etil 3-{[3' -(1H-benzimidazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonilamino}-3-fenil-propanoata 11.1.2 otopljeno je u 20 ml 1,2-dimetoksietana i 18 ml vode. Dodano je 0.2 g LiOH, te je nakon 2 sata pri sobnoj temperaturi otopina ekstrahirana eterom i vodena faza zakiseljena octenom kiselinom. Talog je sakupljen i ispran vodom i eterom. 0.163 mg (86 %).
Masena spektrometrija (ESI): 512.
Tal: 180 °C.
Primjer 12:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 12.1.1:
Metil (2S)-3-(4-bromofenil)-2-mezitilsulfonil-amino-propanoat
[image]
9.35 g (42.77 mmola, 1.05 ekv.) Mezitilensulfonil klorida (sulfonilacijski reagens) dodano je pri 0 °C otopini 12.0 g (40.47 mmola, 1.0 ekv.) metil (2S)-3-(4-bromofenil)-2-aminopropanoata hidroklorida u 100 ml suhog piridina. Uklonjena je kupelj za hlađenje, te je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. , Potom je piridin uparen pod sniženim tlakom, a polukruti čvrsti produkt raspodijeljen je između 2-molarne vodene otopine klorovodične kiseline i etilacetata. Potom je organski sloj uzastopce ispran 2-molarnom vodenom otopinom klorovodične kiseline, vodom i solnom otopinom. Osušen je na bezvodnom natrijevu sulfatu. Produkt je filtriran kroz silikatnu pločicu, uz cicloheksan/etilacetat 2:1 kao otapalo. Dobiveno je 15.5 g (35.20 mmola, 86 % iskorištenje) bijele, kristalične krutine.
Masena spektrometrija (ESI): 462/464 (M+Na+), 440/442 (M+H+).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.70 (cikloheksan/etilacetat, 1:2).
1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 8.31 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.00 (2H, d), 6.87 (2H, s), 3.82 (1H, m), 3.42 (3H, s), 2.90 (1H, dd), 2.72 (1H, dd), 2.39 (6H, s), 2.27 (3H, s).
Primjer 12.1.2:
Metil (2S)-3-(3'-amino[1,1'-bifenil]-4-il)-2-mezitilsulfonilamino-propanoat
[image]
U atmosferi argona, snažno miješana suspenzija 25.0 g (56.77 mmola, 1.0 ekv.) metil (2S)-3-(4-bromofenil)-2-mezitilsulfonil-amino-propanoata 12.1.1, 12.67 g (34.06 mmola, 1,2 ekv.) 3-aminofenilborove kiselina hemisulfata i 1.2 g (1.70 mmola, 0.03 ekv.) diklorobis(trifenilfosfino)-paladija u 350 ml dimetoksietana, obrađena je sa 62.5 ml (125 mmola) 2-molarne otopine natrijeva karbonata u vodi. Smjesa je grijana uz refluks. Nakon tri sata reakcija je završena, a reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu. Nakon razrjeđenja etilacetatom, smjesa je uzastopce isprana sa 5 %-tnom otopinom natrijeva dihidrogenfosfata, vodom i solnom otopinom. Osušena je iznad bezvodnog natrijeva sulfata. Nakon uklanjanja otapala kruti je produkt čišćen filtriranjem uz odsisavanje iznad silikata, uz primjenu cikloheksan/etilacetata 2:1 kao otapala. Dobiveno je 20.65 g (45.63 mmola, 80 % iskorištenje) bijele amorfne krutine.
Masena spektrometrija (ESI): 905 (2M+H+), 453 (M+H+).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.45 (cikloheksan/etilacetat, 1:2).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 8.29 (1H, d), 7.30 (2H, d), 7.08 (1H, t), 7.07 (2H, d), 6.84 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.72 (1H, d), 6.55 (1H, d), 5.10 (2H, s), 3.87 (1H, m), 3.40 (3H, g), 2.95 (1H, dd), 2.80 (1H, dd), 2.42 (6H, s), 2.10 (3H, g).
Primjer 12.1.3:
Metil (2S)-2-[(mezitilsulfonil)aminol-3-(3'-{[(Z)-1-(metilsulfanil)-2-nitroetenillamino} [1,1'-bifenil]-4-il)-propanoat
[image]
9.13 g (55.24 mmola) 2-nitro-1,1-di(tiometil)etilena i 2.50 g (5.52 mmola) metil (2S)-3-(3'-amino[1,1-bifenil]-4-il)-2-mezitilsulfonil-amino-propanoata 12.1.2 refluksirano je u 450 ml n-propanola kroz 4h. Reakcijska smjesa koncentrirana je i čišćena vakuumskom kromatograiijom (diklormetan/etilacetat 5+1). Produkt je kristaliziran iz diklorometan/etera, čime je dobiveno 2.85 g (91%).
Masena spektrometrija (ESI): 569.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 9.77 min (Kromasil C18, H3PO4 u acetonitrilnom gradijentu, protok: 0.5 ml/min, 210 nm).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.60 (diklormetan/etilacetat 10+1).
Primjer 12.1.4:
Metil (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(ciklopropilamino)-2-nitroetenil]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mezitilsulfonil)aminol-propanoat
[image]
2.5 g (4.38 mmola) Metil (2S)-2-mezitilsulfonilamino-3-(3'-{[(Z)-1-(metilsulfanil)-2-nitroetenil]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-propanoata 12.1.3 otopljeno je u 60 ml propanola i dodano je 0.75 g ciklopropilamina (aminski reagens). Smjesa je refluksirana kroz l sat, koncentrirana i čišćena vakuumskom kromatografijom (diklormetan/metanol 10+1), čime je dobiveno 2.2 g (86 %).
Masena spektrometrija (ESI): 578.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.67 min (Kromasil C18, H3PO4 u
acetonitrilnom gradijentu, protok: 0.5 ml/min, 210 nm).
Primjer 12.1.5:
(2S)-3-(3'-{[(E)-1-(ciklopropilamino)-2-nitroetenillamino}[1,1'-bifenill-4-il)-2-[(mezitilsulfonil)aminol-propanojeva kiselina
[image]
2 g (3.456 mmol) Metil (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(ciklopropilamino)-2-nitroetenil]ainino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mezitilsulfonil)amino]-propanoata 12.1.4 otopljeno je u 90 ml 1,2-dimetoksimetana i 80 ml vode. Potom je dodano 2 g LiOH i otopina je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je ekstrahirana dva puta eterom i preostala vodena faza je zakiseljena (octena kiselina). Talog je prekristaliziran iz diklormetan/metanola, čime je dobiveno 1.3 g (66.6%).
Masena spektrometrija (ESI): 564.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.82 min (Kromasil C18, H3PO4 u acetonitrilu, gradijent, protok: 0.5 ml/min, 210 nm).
Tal: 149°C.
Primjer 12.2.3:
Metil (2S)-2-[((S)-kamfor-10-il-sulfonil)amino]-3-(3'-{[(Z)-1-(metisulfanil)-2-nitroetenil]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-
propanoat
[image]
Metil (2S)-2-[((S)-kamfor-10-il-sulfonil)amino]-3-(3'-{[(Z)-1-(metilsulfanil)-2-nitroetenil]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-propanoat je pripravljen sukladno postupku iz Primjera 12.1.1-12.1.3, osim što je (S)-(+)-kamfor-10-sulfonil klorid primijenjen kao sulfonilacijski reagens umjesto mezitilensulfonil klorida.
Primjer 12.2.4:
Metil (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(ciklopropilamino)-2-nitroetenil)amino}[1,1'-bifenil)-4-il)-2-[((S)-kamfor-10-il-sulfonil)amino)-propanoat
[image]
Metil (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(ciklopropilamino)-2-nitroetenil)amino}[1,1'-bifenil)-4-il)-2-[((S)-kamfor-10-il-sulfonil)amino)-propanoat je pripravljen iz Primjera 12.2.3 prema postupku iz Primjera 12.1.4.
Primjer 12.2.5:
Metil (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(ciklopropilamino)-2-nitroetena)amino}[1,1'-bifenil)-4-il)-2-[((S)-kamfor-10-il-sulfonil)amino)-propanojeva kiselina
[image]
0.25 g Metil (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(ciklopropilamino}[1,1'-bifenil)-4-il)-2-[((S)-kamfor-10-il-sulfonil)amino)-propanoata 12.2.4 saponificirano je s LiOH kao što je gore opisano, te je dobiveno 0.175 g (71 %).
Masena spektrometrija (ESI): 597.
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.42 min (Kromasil C18, H3PO4 u acetonitrilnom gradijentu, protok: 0.5 ml/min, 210 nm).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.4 (diklormetan/metanol 4+1).
Primjer 13:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 13.1.1:
Metil (2S)-3-{3'[(2-etoksi-3,4-diokso-1-ciklobuten-1-il)amino][1,1’-bifenil]-4-il}-2-mezitilsulfonil-amino-propanoat
[image]
2 g Metil (2S)-3-(3'-amino[1,1-bifenil]-4-il)-2-mezitilsulfonilamino-propanoata 12.1.2 pomiješano je sa 0.75 g 3,4-dietoksi-3-ciklobuten-1,2-dionom u 40 ml 1-propanola i refluksirano kroz 20 h. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom (diklorometan/ etilacetat 10+1) dobiveno je 1,5 g naslovnog produkta.
Primjer 13.1.2:
Metil (2S)-3-{3'[2-(ciklopropilamino)-3,4-diokso-1-ciklobuten-1-il]amino][1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mezitilsulfonil)amino]-propanoat
[image]
0.2 g Metil (2S)-3-{3'-[(2-etoksi-3,4-diokso-1-ciklobuten-1-il)-amino][1,1'-bifenil]-4-il}-2-mezitilsulfonil-amino-propanoata 13.1.1 otopljeno je u 10 ml izpropanola i dodano je 0.24 ml ciklopropilamina. Smjesa je refluksirana kroz 2 sata, koncentrirana i čišćena vakuumskom kromatografijom (diklorometan/metanol 10+1), čime je dobiveno 0.2 g naslovnog materijala.
Primjer 13.1.3:
(2S)-3-{3'[2-(ciklopropilamino)-3,4-diokso-1-ciklobuten-1-il]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mezitilsulfonil)-amino]-propanojeva kiselina
[image]
70 mg Metil (2S)-3-{3'[2-(ciklopropilamino)-3,4-diokso-1-ciklobuten-1-il]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mezitilsulfonil)amino]-propanoata 13.1.2 otopljeno je u 1.6 ml dimetoksietana i 0.8 ml vode, te je dodano 70 mg LiOH. Dobiveni talog nakon zakiseljavanja je sakupljen i čišćen vakuumskom kromatografijom (diklormetan/metanol 25+1), čime je dobiveno 50 mg.
Masena spektrometrija (ESI): 573.
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.3 (diklormetan/metanol 4+1).
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.27 min (Kromasil C18, HClO4 u
acetonitrilnom gradijentu, protok: 0.5 ml/min, 210 nm).
Tal.: 164°C.
Primjer 14:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 14.1.1:
Etil 3-[{3'-[(aminokarboniltio)amino][1,1'-bifenil]-3-il}-sulfonil)amino]-3-fenil-propanoat
[image]
4.25 g Etil 3-{[(3'-amino[1,1’-bifenil]-3-il)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoata 10.1.2 i 1.26 g tiofosgena otopljeno je u 50 ml toluena i refluksirano kroz 1.5 h. Reakcijska smjesa je koncentrirana i dodano je 50 ml tetrahidrofurana. Propuhan je NH.3 kroz otopinu tijekom 30 min. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom (petroleter/etilacetat 1+1) i kristalizacijom (diklormetan) dobiveno je 3.9 g naslovnog materijala.
Primjer 14.1.2:
Etil 3-{[(3'-{[imino(metilsulfanil)metil]-ami}[1,1’-bifenil]-3-il)-sulfonil)amino]-3-fenil-propanoat
[image]
2.42 g Etil 3-[({3'-[(aminokarboniltio)amino][1,1’-bifenil]-3-il}-sulfonil)amino]-3-fenil-propanoata 14.1.1 otopljeno je u 80 ml metanola i dodano je 0.89 g jodometana. Nakon refluksiranja kroz 2 sata, reakcijska smjesa je koncentrirana i kristalizirana iz etera, čime je dobiven 3.1 g.
Primjer 14.1.3:
Etil 3-[(3'-{[[(2,2-dietoksieta)amino](imino)-metil]amino}[1,1’-bifenil]-3-il)-sulfonilainmo]-3-fenil-propanoat
[image]
1.25 g Etil 3-{[(3'-{[imino(metilsulfonil)metil]amino}[1,1’-bifenil]-3-il)-sulfonil)ainmo]-3-fenil-propanoata 14.1.2 otopljeno je u 20 ml i-propanola i dodano je 0.32 g aminoacetaldehid-dietilacetala kap 30 kap unutar 6 sati otopini koja je kuhala. Vakuumskom tromatografijom (diklormetan/etilacetat 4+1) dobiven je 1.1 g.
Primjer 14.1.4:
3-{[3'-(1H-imidazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]-sulfonil}-3-fenil-propanojeva kiselina
Primjer 14.1.5:
3-{[3'-(2-amino-1H-imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il]-sulfonil}-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
1 g Etil 3-[(3'-{[[(2,2-dietoksietil)amino](imino)-metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)-sulfonilamino]-3-fenil-propanoata 14.1.3 miješano je u 100 ml 6 M aq HCl uz refluks kroz 1 h. Nakon toga otopina je zalužena (NaOH), ekstrahirana diklormetanom i zakiseljena (octena kiselina). Odvojeni kristalični materijal (230 mg) odijeljen je pomoću HPLC, čime je dobiveno 94 mg 3-{[3'-(1H-imidazol-2-ilamino) [1,1'-bifenil]-3-il]-sulfonil}-3-fenil-propanojeve kiseline 14.1.4:
vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.09 min; Kromasil C18, H3PO4 u acetonitrilnom gradijentu, protok: 0.5 ml/min, 210 nm);
i 38 mg 3-{[3'-(2-amino-1H-imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il]-sulfonil)-3-fenil-propanojeve kiseline 14.1.5:
vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 8.77 min; Kromasil C18, H3PO4 u acetonitrilnom gradijentu, protok: 0.5 ml/min, 210 nm).
Primjer 15:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 15.1.1:
Etil 3-fenil-3-{[3'-(1,3-tiazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonil)amino}-3-fenil-propanoat
[image]
0.97 g Etil 3-[({3'-[(aminokarboniltio)amino][1,1’-bifenil]-3-il}-sulfonil)amino]-3-fenil-propanoata 14.1.1 and 0.48 g 1,2-diklor-etiletera zagrijavano je u vodi, te je dodan i-propanol, čime je rezultirala bistra otopina. Nakon 1 sata dodano je još 100 mg 1,2-dikloretiletera, te je refluksiranje nastavljeno kroz l sat. Nakon vodene dorade i vakuumske kromatografije dobiveno je 0.62 g naslovnog spoja.
Primjer 15.1.2:
3-fenil-3-{[3'-1,3-tiazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonil)amino}-3-fenil-propanojeva kiselina
[image]
0.2 g Etil 3-fenil-3-{[3'-(1,3-tiazol-2-ilamino)[1,1’-bifenil]-3-il]sulfonil)amino}-3-fenil-propanoata 15.1.1 saponificirano je u 15 ml dimetoksietana, 12 ml vode i 0.2 g LiOH. Nakon vodene dorade i vakuumske kromatografije (diklormetan/metanol 10+1) dobiveno je 65 mg.
Masena spektrometrija (ESI): 480.
Tal: 130°C (razgradnja).
Primjer 16:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 16.1.1:
Metil (2S)-3-(3'-{[(2-aminoanilino)karbotioil]-amino)[l,l'-bifenil]-4-il)-2-[(mezitilsulfonil)amino]-propanoat
[image]
0.91 g of Metil (2S)-3-(3'-amino[1,1’-bifenil]-4-il)-2-[(mezitil-sulfonil)amino]-propanoat 12.1.2 otopljen je u 20 ml toluena i dodano je 0.23 g tiofosgena. Reakcijska smjesa refluksirana je kroz 2 sata, koncentrirana, ponovno otopljena u 20 ml toluena i dodana kap po kap otopini o-fenilendiamina u toluenu pri 40 °C. Miješanje tijekom 2 sata rezulitralo je talogom koji je sakupljen, čime je dobiveno 0.73 g naslovnog spoja.
Primjer 16.1.2:
Metil (2S)-3-(3'-{[(2-aminoanilino)karbotioil]-amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mezitasulfonil)amino]-propanoat
[image]
0.4 g Metil (2S)-3-(3'-{[(2-aminoanilino)karbotioil]-amino}[1,1’-bifenil]-4-il)-2-[(mezitilsulfonil)amino]-propanoata 16.1.1 otopljeno je u CHCl3 (30 ml) i dodan je žuti HgO (0.14 g). Nakon 8 sati refluksiranja i čišćenja vakuumskom kromatografijom (diklormetan/etilacetat 10+1) dobiveno je 336 mg naslovnog spoja.
Primjer 16.1.3: (2S)-3-[3'-(1H-benzimidazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mezitilsulfonil)aminol-propanojeva kiselina
[image]
0.19 g Metil (2S)-3-(3'-{[(2-aminoanilino)karbotioil]-amino}[1,1’-bifenil]-4-il)-2-[(mezitilsulfonil)amino]-propanoata 16.1.2 saponifi-cirano je u 15 ml dimetoksietana, 12 ml vode i 0.19 g LiOH. Doradom vodom i prekristalizacijom (metanol) dobiveno je 0.13 g.
Masena spektrometrija (ESI): 554
Vrijeme zadržavanja (HPLC): Rf = 7.1 min (Kromasil C18, H3PO4 u acetonitrilnom gradijentu, protok: 0.5 ml/min, 210 nm).
Tal: 190°C (razgr.).
Primjer 17:
Općenita sintezna shema.
[image]
Primjer 17.1.1:
Metil (2S)-2-[(mezitilsulfonil))amino]-3-(3'-{[4-(metilsulfanil)-1-okso-1H-1[lambda]4,2,5-tiadiazol-3-il]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-propanoat
[image]
0.50 g Metil (2S)-3-(3'-amino[1,1’-bifenil]-4-il)-2-[(mezitilsulfonil)-aminoj-propanoata 12.1.2 i 0.64 g 3,4-bis(metiltio)-1,2,5-tiadiazol-1-oksida (J.Am.Chem.Soc. 1982, 1375-80) otopljeno je u 10 ml n-propanola i refluksirano preko noći. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom (diklormetan/etilacetat = 10+1) dobiveno je 0.258 g naslovnog spoja.
Primjer 17.1.2:
Metil (2S)-2-[(mezitilsulfonil))amino]-3-(3'-{f4-(ciklopropilamino)-1-okso-1H-1[lambda]4,2,5-tiadiazol-3-il]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-propanoat
[image]
0.24 g Metil (2S)-2-[(mezitilsulfonil))amino]-3-(3'-{[4-(metilsulfanil)-1-okso-1H-1[lambda]4,2,5-tiadiazol-3-il]amino} [1,1'-bifenil]-4-il)-propanoata 17.1.1 otopljeno je u n-propanolu i zagrijano do 50 °C zajedno sa 0.23 g ciklopropilamina kroz 2 h. Vakuumskom kromatografljom (diklorometan/etilacetat) dobiveno je 214 mg naslovnog spoja.
Primjer 17.1.3:
(2S)-2-[(mezitasulfona))amino]-3-(3'-{[4-(ciklopropilamino)-1-okso-1H-1[lambda]4,2,5-tiadiazol-3-il|amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-propanojeva kiselina
[image]
190 mg Metil (2S)-2-[(mezitilsulfonil))amino]-3-(3'-{[4-(ciklopropil-amino)-1-okso-1H-1[lambda]4,2,5-tiadiazol-3-il]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-propanoata 17.1.2 saponificirano je u 20 ml dimetoksietana i 20 ml vode. Dodatkom 0.19 mg LiOH, zakiseljavanjem (octena kiselina) i kristalizacijom (etilacetat) dobiveno je 97 mg žutih kristala.
Masena spektrometrija: 594.
Tal: 180 °C (razgradnja).
Primjer 18:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 18.1.1:
Metil (2S)-3-(3'-formil[1,1'-bifenil]-4-il)-2-mezitilsulfonilamino-propanoat
[image]
Pod argonskom atmosferom, snažno miješana suspenzija od 10.0 g (22.71 mmol, 1.0 ekv.) metil (2S)-3-(4-bromofenil)-2-mezitil-sulfonilamino-propanoata 12.1.1, 3.75 g (24.98 mmola, 1,1 ekv.) 3-formilfenilborove kiseline i 0.48 g (0.68 mmol, 0.03 ekv.) diklorobis(trifenilfosfino)paladija u 120 ml dimetoksietana, obrađena je sa 13.67 ml (27.34 mmola, 1.2 ekv.) 2-molarne otopine natrijeva karbonata u vodi. Smjesa je zagrijavana uz refluksiranje. Nakon pet sati reakcija je završena i reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu. Nakon razrjeđenja etilacetatom, smjesa je uzastopce isprana 5 %-tnim vodenim natrijevim dihidrogenfosfatom, vodom i solnom otopinom. Sušena je iznad bezvodnog natrijeva sulfata. Nakon uklanjanja otapala, kruti produkt čišćen je filtriranjem uz odsisavanje iznad silikata, uz primjenu cikloheksan/etilacetata 4:1 kao otapala. Dobiveno je 9.6 g (20.62 mmola, 91 % iskorištenja) bezbojne staklaste krutine.
Masena spektrometrija (ESI): 488 (M+Na+), 466 (M+H+).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.20 (cikloheksan/etilacetat, 4:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 10.11 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.15 (1H, pseudo-t), 7.98 (1H, pseudo-td), 7.89 (1H, pseudo-td), 7.69 (1H, pseudo-t), 7.50 (2H, d), 7.18 (2H, d), 6.81 (2H, s), 3.91 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.00 (1H, dd), 2.82 (1H, dd), 2.41 (6H, s), 2.03 (3H, s).
Primjer 18.1.2:
Metil (2S)-2-mezitasulfonaamino-3-{3'-[(2-piridinilamino)metil][1,1'-bifenil]-4-il}-propanoat
[image]
Otopina 9.20 g (19.76 mmola, 1.0 ekv.) Metil (2S)-3-(3'-formil[1,1’-bifenil]-4-il)-2-mezitilsulfonilaraino-propanoata 18.1.1 i 3.72 g (39.52 mmola, 2.0 ekv.) 2-aminopiridina u smjesi 18 ml octene kiseline i 250 ml metanola miješana je pri sobnoj temperaturi. Nakon pet sati dodano je 4.97 g (79.04 mmola, 4.0 ekv.) natrijeva cijanoborhidrida i smjesa je dalje miješana preko noći. Oprezno (HCN!) je dodano 100 ml vodene 2-molarne otopine klorovodične kiseline. Većina otapala je uklonjena pomoću rotacijskog uparivaća pri 80 °C. Ostatak je neutraliziran 2-molarnom vodenom otopinom natrijeva hidroksida. Produkt je ekstrahiran etilacetatom. Organski sloj ispran je solom otopinom i osušen iznad bezvodnog natrijeva sulfata. Nakon uparavanja otapala, kruti je produkt čišćen filtriranjem iznad silikata uz odsisavanje, uz diklormetan/etilacetat 4:1 kao otapalo. Tako dobiveni produkt dalje je ćišćen prekristalizacijom iz dietiletera s minimalnom količinom etilacetata. Dobiveno je 5.4 g (9.93 mmola, 50 % iskorištenja) prljavobijele krutine.
Masena spektrometrija (DCI/NH3): 544 (M+H+).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.11 (diklormetane/etilacetat, 5:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 8.30 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.58 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.41-7.29 (5H, m), 7.11 (2H, d), 7.04 (1H, t), 6.78 (2H, s), 6.53 (1H, d), 6.47 (1H, dd), 4.54 (2H, d), 3.88 (1H, m), 3.42 (3H, s), 2.97 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 2.38 (6H, s), 2.01 (3H, s).
Primjer 18.1.3:
(2S)-2-mezitilsulfonilamino-3-{3'-[(2-piridinilamino)metil][1,1'-bifenil]-4-il}-propanojeva kiselina
[image]
Otopina 100 mg Metil (2S)-2-mezitilsulfonilamino-3-{3'-[(2-piridinilamino)metil][1,1’-bifenil]-4-il}-propanoata 18.1.2 u smjesi 5 ml tetrahidrofurana i 2-molarnog vodenog natrijeva hidroksida miješana je pri sobnoj temperaturi. Nakon 20 sati dodana je klorovodična kiselina do postizanja vrijednosti pH 3-4. Produkt je taložio i sakupljen je filtriranjem, te je ispran vodom i tetrahidrofuranom. Dobiveno je 86 mg (0.162 mmol, 88 % iskorištenje) bijele krutine.
Masena spektrometrija (ESI): 530 (M+H).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.20 (etilacetat/metanol, 4:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 7.97 (1H, dd), 7.57 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.40-7.27 (6H, m), 7.12 (2H, d), 7.02 (1H, t), 6.81 (2H, s), 6.53 (1H, d), 6.47 (1H, dd), 4.53 (2H, d), 3.52 (1H, m), 2.97-2.82 (2H, m), 2.43 (6H, s), 2.06 (3H, s).
Primjer 18.2.2:
Metil (2S)-2-mezitasulfonaamino-3-{3'-[(1,3-tiazol-2-ilamino)metil][ l, l '-bifenil]-4-il}-propanoat
[image]
Otopina 500 mg (1.074 mmola, 1.0 ekv.) metil (2S)-3-(3'-formil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-mezitilsulfonilamino-propanoata 18.1.1, 118.3 mg (1.181 mmol, 1.1 ekv.) 2-aminotiazola i 100 mg piperidina u 5 ml tetrahidrofurana zagrijana je do 90 °C u uljnoj kupelji. Nakon postizanja te temperature otapalo je pozorno ukonjeno pod vakuumom (14 Torra), a reakcijska smjesa je održavana tijekom četiri sata pri 90°C i 14 Torra. Nakon hlađenja do sobne temperature, materijal je otopljen u 50 ml metanola, te je dodano 675 mg (10.74 mmola, 10.0 ekv.) natrijeva cijanoborhidrida. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Potom je otapalo uklonjeno pomoću rotacijskog uparivača, a ostatak je preuzet u etilacetat i uzastopce ispran sa 5 %-tnim vodenim natrijevim dihidrogenfosfata i solnom otopinom. Osušena je iznad bezvodnog natrijeva sulfata. Kruti produkt očišćen je vakuumskom kromatografijom (silikat, cikloheksan/etilacetat 1:1). Dobiveno je 240 mg (0.437 mmola, 41 % iskorištenja) bijele krutine.
Masena spektrometrija (ESI): 550 (M+H+).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.20 (diklormetan/etilacetat, 7:3).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 8.29 (1H, d), 8.07 (1H, t), 7.60 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.38 (2H, d), 7.32 (1H, d), 7.11 (2H, d), 7.01 (1H, d), 6.79 (2H, s), 6.61 (1H, d), 4.52 (2H, d), 3.88 (1H, m), 3.42 (3H, s), 2.97 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 2.40 (6H, s), 2.02 (3H, s).
Primjer 18.2.3:
(2S)-2-mezitilsulfonilamino-3-{3'-[(1,3-tiazol-2-ilamino)metil][1,1'-bifenil]-4-il)-propanojeva kiselina
[image]
Otopini 125 mg (0.227 mmola) metil (2S)-2-mezitilsulfonilamino-3-{3'-[(1,3-tiazol-2-ilamino)metil)[1,1’-bifenil)-4-il}-propanoata 18.2.2 u 8 ml tetrahidrofurana dodano je 8 ml vodene 2-molarne otopine natrijeva hidroksida. Smjesa je snažno miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Potom je pH ugođen na vrijednost 3 dodatkom 6-molarne vodene otopine klorovodične kiseline. Istaloženi produkt izoliran je filtriranjem i ispran s malo vode i malom količinom tetrahidrofurana. Dobiveno je 110 mg (0.205 mmola, 90 % iskorištenja) bijele krutine.
Masena spektrometrija (ESI): 536 (M+H+), 558 (M+Na+).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.16 (etilacetat/metanol, 3:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 8.04 (1H, t), 7.59 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.37 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.17 (2H, d), 7.01 (1H, d), 6.92 (2H, s), 6.89 (1H, broad), 6.60 (1H, d), 4.51 (2H, d), 3.30 (1H, m, prekriveno signalom vode), 3.02 (1H, dd), 2.92 (1H, dd), 2.51 (6H, s, prekriveno signalom dimetilsulfoksida), 2.16 (3H, s).
Primjer 19:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 19.1.1:
Metil (2S)-3-{3'-[(1H-imidazol-2-akarbona)-amino]-[1,1'-bifenil]-4-il}-2-[(mezitilsulfonil)amino]-propanoat
[image]
Otopini 200 mg (0.44 mmola, 1.0 ekv.) metil (2S)-3-(3'-amino[1,1'-bifenil)-4-il)-2-mezitilsulfonilamino-propanoata 12.1.2 u 10 ml suhog tetrahidrofurana dodano je 140 μl (1.77 mmola, 4.0 ekv.) piridina i suspenzija od 46 mg (0.24 mmola, 1.1 ekv.) 5H,10H-diimidazo[1,2-a:1,2-d]pirazin-5,10-diona u smjesi 5 ml tetrahidrofurana i 1 ml N,N-dimetilformamida. Rezultirajuća suspenzija miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 72 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo i potom preuzeta u etilacetat. Organski sloj je uzastopce ispran sa 5 %-tnom vodenom otopinom natrijeva dihidrogenfosfata, vodom i solnom otopinom. Osušen je iznad natrijeva sulfata. Kruti produkt je očišćen vakuumskom kromatografijom (silika, cikloheksan/etilacetat, 1:1). Dobiven je 181 mg (0.33 mmol, 74 % iskorištenja) prljavobijele krutine.
Masena spektrometrija (ESI): 1093 (2M+H+), 547 (M+H).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.53 (cikloheksan/etilacetat, 1:2).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 13.21 (1H, s broad), 10.40 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.45-7.32 (5H, m), 7.16 (2H, d), 7.11 (1H, s), 6.82 (2H, s), 3.89 (1H, m), 3.44 (3H, s), 2.98 (1H, dd), 2.81 (1H, dd), 2.42 (6H, s), 2.03 (3H, s).
Primjer 19.1.2:
(2S)-3-{3'-[(1H-imidazol-2-ilkarbonil)-amino]-[1,1'-bifenil]-4-il}-2-[(mezitasulfona)amino]-propanojeva kiselina
[image]
8 ml 2-molarnog vodenog natrijeva hidroksida dodano je otopini 130 mg (0.24 mmola) metil (2S)-3-{3'-[(1H-imidazol-2-ilkarbonil)-amino][1,1'-bifenil]-4-il}-2-mezitilsulfonilamino-propanoata 19.1.1 u 8 ml tetrahidrofurana. Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi kroz 20 sati smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Vrijednost pH ugođena je na 5 dodatkom 2-molarne vodene klorovodične kiseline. Zakiseljavanjem je istaložio produkt, te je odfiltriran. Ispran je vodom i malom količinom tetrahidrofurana. Dobiven je 101 mg (0.19 mmola, 80 % iskorištenja) prljavobijele krutine.
Masena spektrometrija (ESI): 533 (M+H).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.10 (diklormetan/metanol, 10:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 13.27 (1H, s broad), 12.70 (1H, veiy broad), 10.47 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.45-7.32 (5H, m), 7.17 (1H, s), 7.11 (2H, d), 6.78 (2H, s), 3.79 (1H, m), 2.98 (1H, dd), 2.73 (1H, dd), 2.40 (6H, s), 1.98 (3H, s).
Primjer 20:
Općenita sintezna shema:
[image]
Primjer 20.1.1:
3-[(5-nitro-2-piridinin)amino]-fenilborova kiselina
[image]
Smjesa 2.0 g (5.377 mmola, 1.0 ekv.) 3-aminofenilborove kiseline hemisulfata, 1.7 g (10.75 mmola, 1.0 ekv.) 2-kloro-5-nitropiridina i 2.28 g (21.51 mmol) natrijeva karbonata u 20 ml suhog N-metil pirolidinona zagrijavana je do 100 °C pod argonskom atmosferom. Nakon 5 sati smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Dodana je 5 %-tna vodena otopina natrijeva dihidrogenfosfata i eter, te je heterogena smjesa miješana neko vrijeme. Produkt je istaložio i sakupljen je filtriranjem. Ispran je vodom i eterom. Dobiveno je 2.0 g (7.721 mmola, 72 % iskorištenja) žute krutine, koja je oko 90 %-ne čistoće, te je uporabljena u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.24 (diklormetan/metanol,
100:5).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ 10.05 (1H, s), 9.02 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.02 (2H, s broad), 7.87 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.34 (1H, t), 6.89 (1H, d).
Primjer 20.1.2:
3-[(5-amino-2-piridinil)amino]-fenilborova kiselina
[image]
Otopina 1.50 g (5.791 mmol) 3-[(5-nitro-2-piridinil)amino]-fenil-borove kiseline 20.1.1 u 50 ml etanola hidrirano je pri sobnoj temperaturi i okolišnom tlaku u nazočnosti 70 mg paladija na ugljiku (10 %). Nakon 20 sati smjesa je filtrirana preko celitne pločice i otopina je koncentrirana do suhoga. Produkt je čišćen vakuumskom kromatografijom (silika, etilacetat/metanol, 9:1), čime je dobiveno 0.85 g (3.711 mmol, 64 % iskorištenja) prljavobijele krutine.
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.30 (etilacetat/metanol, 9:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 8.21 (1H, s), 7.80 (2H, s), 7.66 (1H, dd), 7.63 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.12 (1H, t), 6.93 (1H, dd), 6.67 (1H, d), 4.61 (2H, s broad).
Primjer 20.1.3:
3-(2-piridinilamino)-fenilborova kiselina
[image]
Otopina 219 mg (3.165 mmola, 1.45 ekv.) natrijeva nitrita u 5 ml vode dodana je kap po kap otopini od 500 mg 3-[(5-amino-2-piridinil)amino]-fenilborove kiseline 20.1.2 u 10 ml 18 %-tne vodene klorovodične kiseline pri 0 °C. Nakon 15 minuta pri 0 °C dodano je 10 ml fosfinske kiseline i miješanje je nastavljeno pri 0 °C tijekom još 15 minuta. Potom je pH smjese ugođen na 5-6 dodatkom 45 %-tnog vodenog natrijeva hidroksida. Produkt je ekstrahiran etilacetatom. Organski sloj ispran je solnom otopinom i sušen iznad bezvodnog natrijeva sulfata. Nakon uklanjanja otapala, produkt je čišćen kristalizacijom iz etera s minimalnom količinom etilacetata. Dobiveno je 165 mg (0.771 mmola, 35 % iskorištenja) bijele krutine.
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.57 (etilacetat/metanol, 4:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 8.85 (1H, s), 8.11 (1H, dd), 7.88 (2H, s), 7.83 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.52 (1H, dt), 7.33 (1H, d), 7.22 (1H, t), 6.82 (1H, d), 6.69 (1H, dd).
Primjer 20.1.4:
Metil (2S)-2-[(mezitasulfonil)amino]-3-[3'-(2-piridinilamino)[1,1'-bifenill-4-ill-propanoat
[image]
Pod atmsferom argona, snažno miješana suspenzija 417 mg (0.946 mmola, 1.0 ekv.) metil (2S)-3-(4-bromofenil)-2-[(mezitilsulfonil)-amino]-propanoata 20.1.3, 243 mg (1.135 mmola, 1,2 ekv.) 3-(2-piridinilamino)fenilborove kiseline i 33 mg (0.047 mmola, 0.05 ekv.) diklorobis(trifenilfosfino)paladija u 15 ml dimetoksietana obrađena je sa 0.62 ml (1.25 mmola) 2-molarne otopine natrijeva karbonata u vodi. Smjesa je zagrijavana do refluksa. Nakon šest sati reakcija je završena i reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu. Nakon razrjeđenja etilacetatom, smjesa je uzastopce isprana 5 %-tnim vodenim natrijevim dihidrogenfosfatom, vodom i solnom otopinom. Osušena je iznad natrijeva sulfata. Nakon uklanjanja otapala, kruti produkt je očišćen vakuumskom kromatografijom (silika, cikloheksan/etilacetat, 3:1). Dobiveno je 84 mg (0.159 mmola, 14% iskorištenja) žućkaste krutine.
Masena spektrometrija (ESI): 530 (M+H+).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.54 (etilacetat/metanol, 4:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): 9.06 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 7.94 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.58 (1H, dt), 7.37 (2H, d), 7.33 (1H, t), 7.12 (2H, d), 7.11 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.83 (2H, s), 6.74 (1H, dd), 3.89 (1H, m), 3.42 (3H, s), 2.98 (1H, dd), 2.81 (1H, dd), 2.42 (6H, s), 2.04 (3H, s).
Primjer 20.1.5:
(2S)-2-[(mezitilsulfonil)amino]-3-[3'-(2-piridinilamino)[1,1'-bifenil]-4-il]-propanojeva kiselina
[image]
Otopina 84 mg (0.159 mmola) metil (2S)-2-[(mezitilsulfonil)amino]-3-[3'-(2-piridinilamino)[1,1’-bifenil]-4-il]-propanoata 20.1.4 u smjesi 3.5 ml tetrahidrofurana i 3.5 ml 2-molarne vodene otopine natrijeva hidroksida miješana je pri sobnoj temperaturi. Nakon 20 sati smjesa je zakiseljena klorovodičnom kiselinom do pH 4-5. Produkt je istaložio i izoliran je filtriranjem. Ispran je vodom i tetrahidrofuranom. Dobivena je blijeda žućkasta krutina: 53 mg (0.103 mmola, 65 % iskorištenja).
Masena spektrometrija (ESI): 516 (M+H+).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.20 (etilacetat/metanol, 4:1).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ 12.70 (1H, s broad), 9.07 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.93 (1H, s); 7.67 (1H, d), 7.58 (1H, dt), 7.32 (1H, t), 7.31 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.87 (1H, d), 6.80 (2H, s), 6.75 (1H, dd), 3.80 (1H, m), 2.98 (1H, dd), 2.76 (1H, dd), 2.41 (6H, s), 2.00 (3H, s).
Primjer 20.2.1:
Metil 3-{[(5-bromo-2-metoksifenil)sulfonil]-amino}-3-fenilpropanoat
[image]
Otopina 10.73 g (37.59 mmola, 1.0 ekv.) (5-bromo-2-metoksifenil)-sulfonil klorida u 20 ml suhog tetrahidrofurana dodana je pri 0 °C otopini 8.51 g (39.47 mmola, 1.05 ekv.) metil 3-amino-3-fenilpropionata hidroklorida i 30.4 ml (375.9 mmola, 10 ekv.) piridina u 40 ml suhog tetrahidrofurana. Nakon završetka dodavanja uklonjena je kupelj za hlađenje i miješanje je nastavljeno preko noći. Nastao je bijeli talog. Većina otapala i piridin uklonjeni su pomoću rotacijskog uparivaća. Ostatak je zakiseljen razrijeđenom klorovodičnom kiselinom i produkt je ekstrahiran diklormetanom. Organski sloj je uzastopce ispran vodom i solnom otopinom. Osušen je iznad bezvodnog natrijeva sulfata. Kruti produkt je očišćen kristalizacijom iz etilacetata, čime je dobiveno 13.33 g (31.12 mmol, 78 % iskorištenja) kao bijele krutine.
Masena spektrometrija (DCI/NH3): 445/447 (M+NH4+).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.48 (diklormetan/metanol, 100:2).
1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 8.15 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, dd), 7.09 (5H, m), 6.81 (1H, d), 4.62 (1H, quart), 3.71 (3H, s), 3.48 (3H, s), 2.87 (1H, dd), 2.68 (1H, dd).
Primjer 20.2.2:
3-[(3-nitro-2-piridina)amino]-fenilborova kiselina
[image]
Smjesa 2.0 g (11.53 mmola, 1.0 ekv.) 3-aminofenilborove kiseline hidroklorida, 1.83 g (11.53 mmola, 1.0 ekv.) 2-kloro-3-nitro-piridina i 2.44 g (23.07 mmola, 2.0 ekv.) natrijeva karbonata u 20 ml suhog N-metilpirolidinona zagrijano je na 100°C pod dušikovom atmosferom. Nakon pet sati reakcija je završena i smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Ulivena je u smjesu dietiletera i 5 %-tnog vodenog natrijeva dihidrogen-fosfata. Produkt je istaložio i sakupljen je filtriranjem. Ispran je malim količinama vode i etera. Dobiveno je 2.25 g (8.686 mmola, 75% iskorištenja) žute krutine, čistoće oko 90 %, koja je kao takva uporabljena u sljedećem koraku.
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.39 (diklormetan/metanol, 100:5).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 9.96 (1H, s), 8.55-8.50 (2H, m), 8.03 (2H, s), 7.87 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.35 (1H, t), 6.98 (1H, dd).
Primjer 20.2.3:
Metil 3-[({4-metoksi-3' [(3-nitro-2-piridina)-amino][1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)amino]-3-fenilpropanoat
[image]
Pod argonovom atmosferom, snažno miješana suspenzija od 100 mg (0.386 mmola, 1.0 ekv.) 3-[(3-nitro-2-piridinil)amino]-fenil-borove kiseline 20.2.2, 165 mg (0.386 mmola, 1.0 ekv.) metil 3-{[(5-bromo-2-metoksifenil)sulfonil]amino}-3-fenilpropanoata 20.2.1 i 14 mg (0.019 mmola, 0.05 ekv.) diklorobis-(trifenilfosfino)-paladija u 5 ml dimetoksietanu obrađena je sa 0.24 ml (0.48 mmola) 2-molarne otopine natrijeva karbonata u vodi. Smjesa je zagrijavana do refluksa. Nakon četiri sata reakcija je završena i reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu. Nakon razrjeđenja s etilacetatom, smjesa je uzastopce isprana 5 %-tnim vodenim natrijevim dihidrogenfosfatom, vodom i solnom otopinom. Osušena je iznad bezvodnog natrijeva sulfata. Nakon uklanjanja otapala, kruti je produkt uporabljen u sljedećem koraku bez daljenjeg čišćenja. Dobiveno je 85 mg (0.151 mmol, 39 % iskorištenja) žute krutine.
Masena spektrometrija (ESI): 585 (M+Na+), 563 (M+H).
Vrijeme zadržavanja (TLC): Rf = 0.47 (cikloheksan/etilacetat, 1:2).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ 10.04 (1H, s), 8.57-8.51 (2H, m), 7.98 (1H, d), 7.81 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.71-7.66 (2H, m), 7.45 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.12-7.00 (6H, m), 6.92 (1H, d), 4.68 (1H, quart), 3.77 (3H, s), 3.47 (3H, s), 2.89 (1H, dd), 2.70 (1H, dd).
Primjer 20.2.4:
3-({4-metoksi-3'[(3-nitro-2-piridina)amino]-[1,1'-bifenil]-3-il}sulfonilamino)-3-fenilpropanojeva kiselina
[image]
Otopina 75 mg (0.133 mmola) metil 3-[({4-metoksi-3'-[(3-nitro-2-piridinil)-amino][1,1'-bifenil]-3-il}sulfonil)amino]-3-fenilpropanoata 20.2.3 u smjesi 5 ml tetrahidrofurana i 5 ml 2-molarnog vodenog natrijeva hidroksida miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 20 sati. Dodana je razrijeđena klorovodična kiselina do postizanja pH 3-4. Produkt je istaložio i izoliranje filtriranjem. Ispran je vodom i malom količinom tetrahidrofurana. Dobiveno je 40 mg (0.073 mmola, 52 % iskorištenja) blijede ružičaste krutine.
Masena spektrometrija (DCI/NH3): 549 (M+H).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6): δ = 12.15 (1H, s broad), 10.02 (1H, s), 8.56-8.50 (2H, m), 7.92 (1H, d), 7.81 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.70-7.61 (2H, m), 7.49 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.11-7.00 (6H, m), 6.91 (1H, d), 4.63 (1H, quart), 3.77 (3H, s), 2.79 (1H, dd), 2.61 (1H, dd).
Prema gore opisanim različitim metodama mogu se pripraviti sljedeći daljnji primjeri:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
TLC metode: A: diklormetan/metanol 10:2
B: diklormetan/metanol 10:1
C: etilacetat/methanol 4:1
D: etilacetat/methanol 3:1
E: etilacetat/methanol 2:1
F: etilacetat/methanol 1:1
G: diklormetan/methanol 10+1
H: diklormetan/methanol 4+1
dec. = razgradivanje
Biološka ispitivanja
a) Vezanje na avβ3 receptor
αvβ3 iz humanih A375 stanica čišćeni su prema postupku koji je opisao Wong et al. (Molecular Pharmacology, 50, 529-537, 1996). 10 fil αvβ3 (5 ng) u TBS pH 7.6, 2 mM CaCl2, 1 ml MgCl2, 1 % n-oktilglukopiranozida; 10 μl ispitivane supstancije u TBS pH 7.6, 0.1 % dimetilsulfoksida (DMSO) i 45 μl TBS pH 7.6, 2 mM CaCl2, 1 M MnCl2, su svaki inkubirani kroz 1 sat pri sobnoj temperaturi. Potom je u svaku udubinu dodano 25 μl WGA SPA zrnaca (Amersham, 4 mg/ml) i 10 μl ehistatina (0.1 μCi, Amersham) markiranih s kloraminom-T. Nakon 16 sati pri sobnoj temperaturi uzorci su mjereni pomoću scintilacijskog mjernog uređaja (Wallac 1450). Rezultati testa odabranih spojeva prikazani su dolje u Tablici 1.
b) Test migracije glatkih mišićnih stanica (SMC)
Uporabljene su humane i štakorske glatke mišićne stanice. Migracija stanica određena je horizontalnim mjernim uređajem (Falcon).
Horizontalna migracija određena je u pločama sa 6 udubina obloženih vitronektinom (1 μg/cm2). Stanice su suspendirane u mediju (DMEM:F12/0, 12 % BSA-štakorskih mišićnih stanica ili MCDB 131 sa 0.2 % BSA-humanih mišićnih stanica), inokulirane i ostavljene rasti do kofluencije. Potom je sastrugana polovica nasada glatkih mišićnih stanica, te su stanice obrađene različitim koncentracijama testovnih spojeva. Smjese su inkubirane kroz 24 sata pri 37 °C u nazočnosti 5 % CO2. Nakon inkubacije su glatke mišićne stanice određene mjerenjem migracijske udaljenosti i gustoće stanica u migriranim stanicama. Rezultati testa odabranih spojeva prikazani su dolje u Tablici 1.
c) Salonski model ranjavanja štakorskih karotida
Desna obična karotidna i vanjska karotidna arterija anesteziranog mužjaka Wistar štakora eksponirane su kirurškim putom. Nakon arteriotomije uveden je 2F Fogarty embolektomijski kateter u običnu karotidnu arteriju i potisnut do aortnog luka. Balon je napuhnut fiziološkom solnom otopinom i povučen uz nježan otpor zbog uklanjanja endotelija. Nakon trostrukog ponavljanja tog postupka, kateter balona je uklonjen, vanjska karotidna arterija je ligatirana, protok krvi u običnoj karotidnoj arteriji je ponovno uspostavljen, a vratna rana je kirurški zarvorena. Životinje su ostavljene na oporavku do žrtvovanja, koje se obično odvijalo 14 dana nakon ranjavanja. Tijekom tog razdoblja životinje su obrađivane testovnim spojevima oralno, subkutano ili intraperitonalno, bilo jednom injekcijom ili intraperitonalnom infuzijom putom osmotskih mini-crpki. Kod žrtvovanja ekscizirane su ranjene žile i histološki procesirane za morfometrijsku procjenu lumena, neointima i medija. Primarni parametar je presječna neointimna površina. (Lit.: C. Gerdes, V. Faber-Steinfeld, O. Valkinoglu, S. Wohlfeil, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Vol. 16, No. 10, 1996, 1306-1311). Rezultati testa odabranih spojeva prikazani su dolje u Tablici 1.
Tablica 1:
[image]
Iako je izum gore opisan i ocrtan s obzirom na neka obličja i primjere koji se sada smatraju ponajboljima, očigledno je stručnjaku u tom području da se mogu provesti brojne izmjene, modifikacije i supstitucije, bez odstupanja od duha i opsega sadašnjeg izuma.

Claims (22)

1. Spoj općenite formule (I) [image] naznačen time, da u njoj R1 predstavlja vodik, supstituirani ili ne supstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni opcijski supstituirani heterociklićki ostatak; R2 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni opcijski supstituirani heterociklićki ostatak, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2 2 ili -NR2'CSNR2'2; R2' predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni opcijski supstituirani heterociklićki ostatak; R2" predstavlja supstituirani ili nesupstituirani alkilni, alkenilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni opcijski supstituirani heterociklićki ostatak; U predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu; V predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu, -NR2'CO- ili -NR2'SO2-; A i B međusobno nezavisno predstavljaju 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu ili 2,4- ili 2,5-premostim tienilensku skupinu od kojih svaka može opcijski imati dodatne supstituente; W predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu; C predstavlja izravnu vezu ili [image] R3 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni opcij ski supstituirani heterociklićki ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezan s R4, Y, R5 ili R6 ako su prisutni, uz tvorbu opcij ski supstituiranog heterocikličnog prstenskog sustava koji uključuje dušikov atom na koji je vezan R3, te može biti zasićen ili nezasićen i/ili sadržavati daljnje heteroatome; R4 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni opcijski supstituirani heterociklićki ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezan s R3, Y, R5 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog prstenskog sustava koji uključuje dušikov atom na koji je vezan R4, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili sadržavati daljnje heteroatome; X predstavlja CHNO2, CHCN, O, N ili S; Y predstavlja izravnu vezu ili opcijski supstituiranu alkilensku ili alkinsku skupinu; R5 ne postoji, ili predstavlja vodik, supstituirani ili nesupsti-tuirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5', ili je povezan s R3, Y, R4 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog karbocikličnog ili heterocikličnog prstenskog sustava koji uključuje X i može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome; R5' predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni opcijski supstituirani heterciklićki ostatak koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili sadržavati daljnje heteroatome; R6 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ili arilkarbonilni ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezan s R3, R4, Y ili R5 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog prstena koji sadrži dušikov atom na koji se veže R6, a koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili sadržavati daljnje heteroatome; uz uvjet da, ukoliko A predstavlja fenilensku skupinu, a V predstavlja -NR2'CO-ili -NR2'SO2-, C ne predstavlja izravnu vezu, a X ne predstavlja N; te njihove fiziološki prihvatljive soli i stereoizomeri.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat; R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, -NR2'SO2R2", NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2', ili -NR2'CSNR2'2; R2' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, kao što je primjerice 2-klorfenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butil-fenil, 2,5-diklor-fenil, 3-klorfenil, 4-klorfenil, 4-trifluoro-metilfenil; R2" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, 1,1,1-trifluorbutil, alil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, 4-etilfenil, -C6H2(CH3)3, 2-klorfenil, 4-klorfenil, 2,5-diklorfenil, 4-trifluoro-metilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetil-fenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetra-metilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,4-dikloro-fenil, 2,6-diklorofenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2.4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluormetilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)-anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetilfenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksi-fenil, 2-trifluorometoksifenil, 4-klor-2-trifluorfenil, 2-trifluoro-metoksi-4-bromofenil, 2-fluor-4-trifluorometilfenil, 8-kinolinil ili skupina formule [image] U predstavlja izravnu vezu, V predstavlja opcijski supstituiranu C1-5-alkilensku skupinu; A predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu koja je nesupstituirana ili sadrži barem jedan alkoksi ili halogeno ostatak; B predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu koja je nesupstituirana ili sadrži barem jedan alkilni ostatak; W predstavlja izravnu vezu ili opcijski supstituiranu C1-4-alkilensku skupinu; C predstavlja izravnu vezu ili [image] R3 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, 1-metilpropil, izobutil, t-butil, pentil, 2-metilbutil, izopentil, neopentil, heksil, C1-4-perfluoroalkil, ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 4-metilikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, alil, propinil, fenil, benzil, tolil, benzoil ili neki njihov supstituirani derivat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-2-perfluoro-alkil-C1-4-alkil, [image] [image] [image] gdje Z predstavlja vodik, CH3, -NO2 ili -NH2, ili je R3 povezan s R4, Y, R5 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži dušikov atom na koji se veže R3, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili sadržavati daljnje heteroatome; R4 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, 1-metilpropil, izobutil, t-butil, pentil, 2-metilbutil, izopentil, neopentil, heksil, C1-4-perfluoralkil, ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, alil, propinil, fenil, benzil, tolil, benzoil ili neki njihov supstituirani derivat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkil-amino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-2-perfluoralkil-C1-4-alkil, jedan od ostataka (a1) do (a51), ili je povezan na neki od R3, Y, R5 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji uključuje dušikov atom na koji se veže R4, a koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome; X predstavlja CHNO2, CHCN, O, N ili S; Y predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu metilensku ili metinsku skupinu; R5 ne postoji ili predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5' ili je povezan s R3, Y, R4 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog karbocikličnog ili heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži X, a koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome; R5' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat; R6 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, 1-metilpropil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, 2-metilbutil, neopentil, heksil, C1-4-perfluoroalkil, ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksii, cikloheptil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, alil, propinil, fenil, benzil, tolil, benzoil ili neki njihov supstituirani derivat, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkil-amino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-2-perfluoroalkil-C1-4-alkil, jedan od ostataka (a1) do (a51), ili je povezan s R3, Y, R4 ili R5 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži dušikov atom na koji se veže R6, a koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R2 označuje -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' ili -NR2'CSNR2'2; R2' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat kao što je primjerice 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetil-fenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluorometilfenil; R2" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, 1,1,1-trifluorobutil, alil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat, 4-etilfenil, -C6H2(CH3)3, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2,5-diklorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetil-fenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,4-diklorofenil, 2,6-diklorofenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2.4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3 -klor-6-metoksifenil, 2-trifluoro-metilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetilfenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorfenil, 2-fluorfenil, 3-fluorfenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluoro-metoksifenil, 2-trifluormetoksifenil, 4-klor-2-trifluoro-fenil, 2-trifluorometoksi-4-bromfenil, 2-fluor-4-tri-fluorometilfenil, 8-kinolinil ili skupina formule [image] i drugi supstituenti kao stoje navedeno u zahtjevu 2.
4. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R2 predstavlja -NR2'SO2R2" ili -NR2'COOR2'; R2' predstavlja metil, etil, propil, izopropil, hutil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat kao što je primjerice 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluorometll-fenil; R2" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, 1,1,1-trifluorobutil, alil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, 4-etilfenil, -C6H2(CH3)3, 2-kloro-fenil, 4-klorofenil, 2,5-dikorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetil-fenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,4-dikorofenil, 2,6-diklorofenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluoro-metilfenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetilfenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorofenil, 2-fluorfenil, 3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, 4-klor-2-trifluorofenil, 2-trifluorometoksi-4-bromofenil, 2-fluor-4-trifluorometilfenil, 8-kinolinil, skupina formule [image] opcijski supstituiranu s metoksi ili s do 2 fluorova ostatka; B predstavlja prema želji metilom supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu; C predstavlja izravnu vezu ili [image] R5 ne postoji ili predstavlja -NO2 ili -CN, ili je povezan s R3, Y, R4 ili R6 uz tvorbu opcijski supstituiranog karbocikličnog ili heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži X, a koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome; i drugi supstituenti kao stoje definirano u zahtjevu 2.
5. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, U predstavlja izravnu vezu, V predstavlja -CHR7- ili -CHR7(CH2)1-4-; R7 označuje -NR7'SO2R7", -NR7'COOR7',-NR7'COR7', -NR7'CONR7'2 ili -NR7'CSNR7'2; R7' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, ili neki njihov supstituirani derivat kao što je primjerice 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetil-fenil, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluorometilfenil; R7" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, -C6H2(CH3)3, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2,5-diklorofenil, 4-trifluoro-metilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksi-fenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 3-kloro-fenil, 2-metoksi-5-metilfenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,6-diklorofenil, 2-naftil, 3-trifluoro-metilfenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorofenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-alkilsulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)-anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetil-fenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluoro-metoksifenil, ili 8-kinolinil, i drugi supstituenti kao stoje definirano u zahtjevu 2.
6. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, U predstavlja izravnu vezu, V predstavlja -CHR7-; R7 predstavlja -NR7'SO2R7" ili -NR7'COOR7"; R7' predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat kao što je primjerice 2-klorofenil, 2-metoksifenil, 2,4,6-trimetil-fenil, 4-metoksifenil, t-butilfenil, 2,5-diklorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-trifluorometil-fenil; R7" predstavlja metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani, -C6H2(CH3)3, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 2,5-diklorofenil, 4-trifluorometilfenil, kamfor-10-il, 4-metoksifenil, 4-t-butilfenil, 2,5-dimetil-fenil, 2,6-dimetilfenil, 3-klorofenil, 2-metoksi-5-metil-fenil, 2,3,5,6-tetrametilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,6-dikloro-fenil, 2-naftil, 3-trifluorometilfenil, 4-fluoro-fenil, 2,4-difluorofenil, 2-klor-6-metilfenil, 2-klor-4-fluorofenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-klor-6-metoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 2-alkil-sulfonilfenil, 2-arilsulfonilfenil, 3-(N-acetil-6-metoksi)-anilino, 2-metoksikarbonilfenil, 4-N-acetil-fenil, 4-etilfenil, 3-klor-4-fluorfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-difluorofenil, 6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 1-naftil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, ili 8-kinolinil; A predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu opcijski supstituiranu s metoksi ili s do 2 fluorova ostatka; B predstavlja prema želji metilom supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu; C predstavlja izravnu vezu ili [image] W predstavlja izravnu vezu ili –CH2- skupinu; X predstavlja O ili S; Y predstavlja izravnu vezu; R5 ne postoji; i ostali supstituenti kao stoje definirano u zahtjevu 2.
7. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, U predstavlja izravnu vezu, V predstavlja C1-5-alkilensku supinu, opcijski supstituiranu jednim ili više ostataka R7, odabranih iz skupine koja se sastoji od vodika, metila, etila, propila, izopropila, butila, izobutila, t-butila, pentila, izopentila, neopentila, heksila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, fenila, benzila, tolila, supstituiranog derivata ili zasićenog ili nezasićenog, opcijski supstituiranog heterociklićkog njihovog analoga, nekog opcijski supstituiranog alkenilnog i ostali supstituenti su kao stoje definirano u zahtjevu 2.
8. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, U predstavlja izravnu vezu, V predstavlja -CHR7-; R7 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki njihov supstituirani derivat, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, A predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu opcijski supstituiranu s metoksi ili s do 2 fluorova ostatka B predstavlja prema želji metilom supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu; C predstavlja izravnu vezu ili [image] W predstavlja direktnu vezu ili –CH2- skupinu; X predstavlja O ili S; Y predstavlja izravnu vezu; R5 ne postoji; i ostali supstituenti su kao stoje definirano u zahtjevu 2.
9. Spoj prema zahtjevu l, naznačen time, da R1 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, neki njihov supstituirani derivat; R2 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil,, benzil, tolil, feniletil, supstituirani derivat ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički njihohv derivat, opcijski supstituiran slkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak; U predstavlja izravnu vezu ili opcijski supstituiranu C1-3-alkilensku skupinu; V predstavlja -NR8CO- ili -NR8SO2-; R8 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil, feniletil, fenilpropil, fenoksietil ili neki njihov supstituirani derivat; A predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu ili 2,4- ili 2,5-premostnu tienilensku skupinu koje su nesupstituirane ili imaju barem jedan alkoksi ili halogeno ostatak; B predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu koja je nesupstituirana ili sadrži barem jedan alkilni ostatak; W predstavlja izravnu vezu ili opcijski supstituiranu C1-3-alkilensku skupinu; C predstavlja [image] R3 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, 1-metilpropil, izobutil, t-butil, pentil, 2-metilbutil, izopentil, neopentil, heksil, C1-4-perfluoralkil, ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, alil, propinil, fenil, benzil, tolil, benzoil ili neki supstituirani derivat jednog od njih, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkil-amino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-2-prefluoroalkil-C1-4-alkil, neki od ostataka (a1) do (a51) ili je povezan s R4, Y ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži dušikov atom na koji se veže R3, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome; R4 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, 1-metilpropil, izobutil, t-butil, pentil, 2-metilbutil, izopentil, neopentil, heksil, C1-4-perfluoralkil, ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, alil, propinil, fenil, benzil, tolil, benzoil ili neki supstituirani derivat jednog od njih, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkilamino-C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-2-perfluoroalkil-C1-4-alkil, neki od ostataka (a1) do (a51), ili je povezan s R3, Y ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži dušikov atom na koji se veže R4, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome; X predstavlja CHNO2, CHCN, O ili S; Y predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu metilensku ili metinsku skupinu; R5 ne postoji; R6 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, 1-metilpropil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, 2-metilbutil, neopentil, heksil, C1-4-perfluoralkil, ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, 4-metilcikloheksil, 3,3,5-trimetilcikloheksil, 5-metil-2-heksil, alil, propinil, fenil, benzil, tolil, benzoil ili neki supstituirani derivat jednog od njih, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-dialkil-amino- C1-4-alkil, amino-C1-4-alkil, C1-4-alkiloksi-C1-4-alkil, C1-2-perfluoroalkil-C1-4-alkil, neki od ostataka (a1) do (a51) ili je povezan s R3, Y ili R4 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog 4- do 6-članog prstenskog sustava koji sadrži dušikov atom na koji se veže R6, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome.
10. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time, da U predstavlja izravnu vezu ili -CHR7-; R7 predstavlja vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, tolil ili neki supstituirani derivat jednog od njih, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak ili piridil; A predstavlja 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu opcijski supstituiranu metoksi skupinom ili s do 2 fluoro ostatka; B predstavlja opcijski metilom supstituiranu 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu; W predstavlja izravnu vezu ili -CH2- skupinu; C predstavlja [image] X predstavlja O ili S; Y predstavlja izravnu vezu; R5 ne postoji; i ostali supstituenti su isti kao stoje definirano u zahtjevu 9.
11. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time, da A predstavlja 2,4- ili 2,5-premostnu tienilensku skupinu koja je nesupstituirana ili ima barem jedan alkoksi ostatak; a ostali supstituenti isti kao stoje gore definirano.
12. Postupak priprave spojeva prema zahtjevu 1, općenite formule (1) [image] naznačen time, da uključuje korake: a) reakciju derivata karboksilne kiseline formule (2) [image] u kojoj P predstavlja uobičajenu zaštitnu skupinu, kruta faza koja se primjenjuje za reakciju u krutoj fazi, ili je R1 definiran kao u zahtjevu 1; A predstavlja fenilensku skupinu koja je 1,3- ili 1,4-supstituirana, ili tienilensku skupinu koja je 2,4- ili 2,5-supstituirana u odnosu na V i L i opcijski sadrži dodatne ostatke; organometalni ostatak, dok su ostali ostatci isti kao što je gore definirano; s fenilnim spojem formule (3) [image] gdje M predstavlja -H, -I, -N2+, -COOCOBNO2 ili neki organometalni ostatak; B predstavlja fenilensku skupinu 1,3- ili 1,4-supstituiranu u odnosu na M i W-D koja opcijski sadrži dodatne ostatke; W ima značenje definirano u zahtjevu 1; D predstavlja -NO2, -NH2 ili -CHO; čime se dobije bifenilni ili tienil-fenilni spoj formule (4) [image] gdje ostatci imaju značenje kako je gore definirano. b) pretvorbu ostatka D u odgovarajuću amino skupinu, ukoliko D ne predstavlja –NH2; i ponajbolje vrijeme tijekom postupka priprave i/ili pretvorbu dobivenog spoja u slobodnu kiselinu i/ili pretvorbu dobivenog spoja u neku od njegovih fiziološki prihvatljivih soli reakcijom s nekom anorganskom ili organskom bazom ili kiselinom.
13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, da se svi koraci tijekom vezivanja derivata karboksilne kiseline formula (2) provode na krutoj fazi.
14. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, da derivat karboksilne kiseline formule (2) u kojemu L predstavlja -F, -Cl, -Br ili -I dok su ostali ostaci isti kao stoje definirano u zahtjevu 12, reagira s fenilnim spojem formule (3) u kojemu M predstavlja organometalni ostatak; dok su ostali ostaci isti kao stoje definirano u zahtjevu 12, u prisutnosti paladijeva spoja i fosfana.
15. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, da derivat karboksilne kiseline formule (2) koji sadrži sulfonamidnu ili karbamatnu skupinu nastalu reakcijom amino skupine s odgovarajućim prekursorom derivata karboksilne kiseline formule (2) sa sulfonilnim halogenidom ili karbamoilnim halogenidom.
16. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, da u slučaju kada D predstavlja -NO2 u spoju formule (4), pretvorba D u amino skupinu provodi u prisutnosti kositrova(II) spoja.
17. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, da u slučaju kada D predstavlja -CHO u spoju formule (4), pretvorba D u amino skupinu reakcijom s aminom provodi pod redukcijskim uvjetima.
18. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, da se spoj formule (4) u kojemu D predstavlja amino skupinu pretvori u ureu ili tioureu, gdje R4 i R6 imaju značenja definirana u zahtjevu 12, reakcijom te amino skupine s derivatom ugljične kiseline ili derivatom tiougljične kiseline, te potom reakcijom s aminom formule NHR4R6, gdje R4 i R6 imaju gore opisana značenja.
19. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži barem jedan od spojeva prema zahtjevima 1 do 11.
20. Primjena spojeva prema nekom od zahtjeva 1 do 11, naznačena time, da služi proizvodnji farmaceutskih pripravaka s integrinski antagonističkim djelovanjem.
21. Primjena spojeva općenite formule (l) [image] u kojoj R1 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak; R2 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak, opcijski supstituirani alkenilni ostatak, opcijski supstituirani alkinilni ostatak, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2'2 ili -NR2'CSNR2'2; R2' predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak; R2" predstavlja supstituirani ili nesupstituirani alkilni, alkenilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak; U predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu; V predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu, -NR2'CO- ili -NR2'SO2-; A i B predstavljaju međusobno nezavisno 1,3- ili 1,4-premostnu fenilensku skupinu ili 2,4- ili 2,5-premostnu tienilensku skupinu od kojih svaka može opcijski imati dodatne suptituente; W predstavlja izravnu vezu ili supstituiranu ili nesupstituiranu alkilensku skupinu; C predstavlja izravnu vezu ili [image] R3 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezans nekim od R4, Y, R5 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog prstenskog sustava koji sadrži atom dušika na koji se veže R3, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome; R4 predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklićki ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezan s nekim od R3, Y, R5 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog heterocikličnog prstenskog sustava koji sadrži atom dušika na koji se veže R4, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome; X predstavlja CHNO2, CHCN, O, N ili S; Y predstavlja izravnu vezu ili opcijski supstituiranu alkilensku ili alkinsku skupinu; R5 nije prisutan, ili predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5', ili je povezan s nekim od R3, Y, R4 ili R6 ako postoje, uz tvorbu opcijski supstituiranog karbociklićnog ili heterocikličnog prstenskog sustava koji uključuje X i može biti zasićen ili nezasićen i/ilt može sadržavati daljnje heteroatome; alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ostatak, ili zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak koji može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome; R6 predstavlja vodik, supstituirani ili nesuptituirani alkilni ili cikloalkilni ostatak, supstituirani ili nesupstituirani arilni ili arilkarbonilni ostatak, zasićeni ili nezasićeni, opcijski supstituirani heterociklički ostatak, alkilaminski ostatak, alkilamidni ostatak, ili je povezan s jednim od R3, R4, Y ili R5 ako postoje, uz tvorbu opcijski suptituiranog heterocikličnog prstena koji sadrži atom dušika na koji se veže R6, a može biti zasićen ili nezasićen i/ili može sadržavati daljnje heteroatome; te njihove fiziološki prihvatljivih soli i stereoizomera, naznačen time, da služe u proizvodnji farmaceutskog pripravka koji se rabi za inhibiciju angiogeneze i/ili za terapiju i profilaksu raka, osteolitičkih bolesti kao što su osteoporoza, arterioskleroza, restenoza, reumatoidni artritis i oftalmičkih poremećaja.
22. Primjena prema zahtjevu 21, naznačena time, da se spoj prema nekom od zahtjeva 1 do 11 primijeni za proizvodnju farmaceutskog pripravka za inhibiciju angiogeneze i/ili za terapiju i profilaksu raka, osteolitičkih bolesti kao što su osteoporoza, arterioskleroza, restenoza, reumatoidni artritis i oftalmičkih poremećaja.
HR20010531A 1998-12-16 2001-07-16 New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists HRP20010531A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21338198A 1998-12-16 1998-12-16
PCT/EP1999/009843 WO2000035864A1 (en) 1998-12-16 1999-12-13 New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010531A2 true HRP20010531A2 (en) 2002-08-31

Family

ID=22794904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010531A HRP20010531A2 (en) 1998-12-16 2001-07-16 New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1140809B1 (hr)
JP (1) JP2002532465A (hr)
KR (1) KR20010086112A (hr)
CN (1) CN1334801A (hr)
AT (1) ATE303359T1 (hr)
AU (1) AU761407B2 (hr)
BG (1) BG105574A (hr)
BR (1) BR9916367A (hr)
CA (1) CA2355161A1 (hr)
CZ (1) CZ20012185A3 (hr)
DE (1) DE69927050T2 (hr)
EE (1) EE200100317A (hr)
ES (1) ES2249059T3 (hr)
HR (1) HRP20010531A2 (hr)
HU (1) HUP0105432A3 (hr)
ID (1) ID30235A (hr)
IL (1) IL143484A0 (hr)
MA (1) MA25331A1 (hr)
NO (1) NO20012975L (hr)
NZ (1) NZ512339A (hr)
PL (1) PL348260A1 (hr)
SK (1) SK8432001A3 (hr)
WO (1) WO2000035864A1 (hr)
ZA (1) ZA200114432B (hr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2809396B1 (fr) 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
GB2367817A (en) * 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Cyclic carboxylic acids as integrin antagonists
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
JP2004529911A (ja) * 2001-02-02 2004-09-30 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃケモカインレセプターアンタゴニストとしての３，４−二置換シクロブテン−１，２−ジオン
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
ATE365154T1 (de) * 2001-04-16 2007-07-15 Schering Corp 3,4-disubstituierte cyclobuten-1,2-dione als cxc- chemokinrezeptorliganden
DE10135315A1 (de) * 2001-07-19 2003-01-30 Bayer Ag Stents
JP2005505595A (ja) 2001-10-12 2005-02-24 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターアンタゴニストとしての３，４−二置換マレイミド化合物
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
BR0308739A (pt) 2002-03-18 2005-01-11 Schering Corp Tratamentos em combinação para doenças mediadas por quimiocina
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
ATE422203T1 (de) 2002-10-09 2009-02-15 Schering Corp Thiadiazoldioxide und thiadiazoloxide als cxc- und cc-chemokinrezeptor liganden
FR2847251B1 (fr) * 2002-11-19 2006-11-17 NOUVEAUX COMPOSES BI-AROMATIQUES ACTIVEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARy ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES
CA2506415A1 (en) 2002-11-19 2004-06-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and releated compounds; inhibitors of viral replication
BR0314898A (pt) 2002-11-19 2005-08-02 Galderma Res & Dev Compostos, composição cosmética, uso cosmético de uma composição, uso de um composto e composição farmacêutica
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
WO2004099146A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CA2531796A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014534A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US7338968B2 (en) 2003-12-19 2008-03-04 Schering Corporation Thiadiazoles AS CXC- and CC- chemokine receptor ligands
CA2550540A1 (en) 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
TW200600492A (en) 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
BRPI0512781A (pt) 2004-06-29 2008-04-08 Pfizer Prod Inc método para preparação de derivados de 5-{4-(2-hidroxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-diidro-3h-[1,2,4]tria zin-2-il}-benzamida através da desproteção dos precursores de protetores de hidroxila
ATE432921T1 (de) 2004-12-23 2009-06-15 Gpc Biotech Ag Quadratsäurederivate mit antiproliferativer wirkung
JP2009500334A (ja) 2005-06-29 2009-01-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのジ置換オキサジアゾール
ES2353401T3 (es) 2005-06-29 2011-03-01 Schering Corporation Oxidiazolopirazinas y tiadiazolopirazinas 5,6-di-sustituidas como ligandos del receptor de cxc-quimiocina.
CA2617055A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Bayer Healthcare Llc Preparation and use of biphenyl amino acid derivatives for the treatment of obesity
BRPI0620756B1 (pt) 2005-12-29 2021-06-01 Tersera Therapeutics Llc Derivados de aminoácido multicíclicos, formulação farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos para inibir a atividade de triptofano hidroxilase 1 (tph1)
AR060901A1 (es) * 2006-05-12 2008-07-23 Jerini Ag Compuestos heterociclicos para la inhibicion de integrinas y uso de estos
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
MX2009013982A (es) * 2007-06-26 2010-04-09 Lexicon Pharmaceuticals Inc Composiciones que comprenden inhibidores de triptofano hidroxilasa.
FR2921657A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2529468C2 (ru) 2008-06-24 2014-09-27 Топотаргет А/С Производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида
CN102702135B (zh) * 2012-06-15 2014-05-28 中国农业大学 一种含苯并噻唑结构的苯甲酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用
JP6494528B2 (ja) * 2013-02-07 2019-04-03 サイフルーア ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド フッ化インテグリンアンタゴニスト
JP7475635B2 (ja) * 2020-01-30 2024-04-30 公立大学法人大阪 含窒素化合物およびその製造方法、ならびに該含窒素化合物を含む光機能性材料
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
WO1997036859A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
AU3343097A (en) * 1996-06-28 1998-01-21 Merck Patent Gmbh Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion

Also Published As

Publication number Publication date
ID30235A (id) 2001-11-15
HUP0105432A2 (hu) 2002-05-29
MA25331A1 (fr) 2001-12-31
EP1140809B1 (en) 2005-08-31
NO20012975L (no) 2001-08-13
DE69927050T2 (de) 2006-06-29
ZA200114432B (en) 2002-05-30
JP2002532465A (ja) 2002-10-02
ATE303359T1 (de) 2005-09-15
EP1140809A1 (en) 2001-10-10
PL348260A1 (en) 2002-05-20
NZ512339A (en) 2003-03-28
CN1334801A (zh) 2002-02-06
NO20012975D0 (no) 2001-06-15
AU2431200A (en) 2000-07-03
KR20010086112A (ko) 2001-09-07
HUP0105432A3 (en) 2002-12-28
CA2355161A1 (en) 2000-06-22
EE200100317A (et) 2002-08-15
WO2000035864A1 (en) 2000-06-22
IL143484A0 (en) 2002-04-21
BR9916367A (pt) 2001-10-30
SK8432001A3 (en) 2001-12-03
BG105574A (en) 2002-01-31
DE69927050D1 (de) 2005-10-06
ES2249059T3 (es) 2006-03-16
AU761407B2 (en) 2003-06-05
CZ20012185A3 (cs) 2001-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20010531A2 (en) New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6677360B2 (en) Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6420396B1 (en) Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US11046644B2 (en) Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators
KR100688740B1 (ko) 프로테아제 억제제로서의 ｎ-시아노메틸 아미드
AU722514B2 (en) Benzimidazole derivatives
US7067553B2 (en) Thiourea compounds and the pharmaceutical compositions containing the same
NZ523882A (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
AU2001280229A1 (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
PT889877E (pt) Derivados fenileno meta substituidos e sua utilizacao como antagonitas ou inibidores integrina alfa v beta3
AU2003226926A1 (en) Novel methoxybenzamide compounds for use in mch receptor related disorders
MXPA04008379A (es) Derivados de tiazol como antagonistas del receptor de neuropeptido y (npy).
CA2725140A1 (en) Alpha-substituted n-sulfonyl gylcine amides antagonists of ccr10, compositions containing the same and methods for using them
EP1094812A1 (en) Angiogenesis inhibitors
HRP20010275A2 (en) Thiazole-derivatives
US20020165236A1 (en) Compounds for the treatment of protozoal diseases
MXPA00012759A (en) Angiogenesis inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn