JP2002532465A - インテグリンアンタゴニストとしての新規なビフェニル及びビフェニル−類似化合物 - Google Patents
インテグリンアンタゴニストとしての新規なビフェニル及びビフェニル−類似化合物Info
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- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/47—Y being a hetero atom
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- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
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- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
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- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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- C07D213/72—Nitrogen atoms
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- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
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- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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- C07D233/84—Sulfur atoms
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- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
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- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
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- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
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- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
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- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
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- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
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- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Abstract
Description
に製薬学的組成物として、インテグリンアンタゴニストとして、ならびに特に癌
、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、骨溶解性障害、例えば骨粗鬆症、慢性関節
リウマチ及び眼性疾患の処置及び予防用の製薬学的組成物の調製のための使用に
関する。
り、それは細胞外マトリックスへの細胞の接着において重要な役割を果たす。そ
れらは細胞外マトリックス上のフィブロネクチン又はビトロネクチンのような細
胞外糖タンパク質を、これらのタンパク質中に存在するRGD配列により認識す
る(RGDはアミノ酸配列アルギニン−グリシン−アスバラギン酸に関する1文
字コードである)。
セプター、あるいは又、αVβ5レセプター又はGpIIb/IIIaレセプター
は、細胞移動及び細胞−マトリックス接着のような生物学的プロセスにおいて、
かくしてこれらのプロセスが決定的な段階である疾患において重要な役割を果た
す。例えば癌、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄(経皮経管動脈形成
の後の狭窄の再発)及び眼結膜炎を挙げることができる。
マトリックスへのそれらの接着を可能にしている。かくしてαVβ3レセプターは
脈管形成、すなわち癌腫症における腫瘍成長及び転移形成のための決定的前提条
件である新しい血管の形成において重要な役割を果たす。さらにそれは破骨細胞
、すなわち無機質化組織(mineralized tissue)を再吸収す
る細胞と骨構造の間の相互作用も担う。骨組織の分解における第1段階は、破骨
細胞の骨への接着にある。この細胞−マトリックス相互作用はαVβ3レセプター
を介して起こり、それが対応するインテグリンがこのプロセスにおいて重要な役
割を果たす理由である。骨粗鬆症のような骨溶解性疾患は、骨形成と骨破壊の間
の不均衡、すなわち破骨細胞の堆積を原因とする骨材料の再吸収が優勢となるこ
とにより引き起こされる。
とを示すことが可能であった。成長する内皮細胞の細胞外マトリックスへの接着
が、例えば環状ペプチド又はモノクローナル抗体によりそれらの適したインテグ
リンレセプターを遮断することによって抑制されると、内皮細胞は死ぬ。従って
脈管形成は起こらず、それは腫瘍成長の停止又は消散に導く(例えばBrook
s et al.,Cell,Volume 79,1157−1164,19
94を参照されたい)。
れらのαVβ3レセプターが抗体によって遮断されると、顕著に減少する(Bro
oks et al.,J.Clin.Invest.,Volume 96,
1815,1995)。
、それは、そうするとこれらがその物質(substance)を吸収するため
に骨上に堆積することができないからである(WO 98/18461,p.1
,1.24〜p.2,1.13)。
αVβ3レセプターを遮断することにより、これらの細胞の新生内膜(neoin
tima)内への移動及びかくしてアテローム性動脈硬化症及び再狭窄に導く血
管形成を抑制することができる(Brown et al.,Cardiova
scular Res.,Volume 28,1815,1994)。
められてきた。例えばWO 98/00395はパラ−置換フェニルアラニン誘
導体(I)を開示しており、それはαVβ3レセプターアッセイにおいて0.13
nMのIC50値及びαVβ5レセプターアッセイにおいて0.16nMのIC50値
を示す:
化合物の比較的速いクリアランス速度のために経口的利用性が制限されている。
かくして例えば化合物(II)は好ましくは非経口的に投与される(WO 98
/00395,p.25,1.31−32を参照されたい)。
開示しており、それはSPAアッセイにおいてαVβ3レセプターに対して0.4
〜110nMの範囲内のIC50値を有する:
ル核を有するインテグリンアンタゴニストを確立するために今日までに行われた
実験は、比較的劣った活性を有する化合物にしか導かなかった。かくして一般式
により包含される多数の物質の他に、WO 94/12181は実際にビフェニ
ル化合物(III)をGpIIb/IIIaレセプターのアンタゴニストとして
記載している。αVβ3もしくはαVβ5レセプターアンタゴニストとしてのこれら
の化合物の使用は記載されていない:
ビフェニル化合物はαVβ3レセプターアンタゴニストとして、既知のインテグリ
ンアンタゴニストの活性よりずっと低い活性を示し、それはそれらが適していな
い理由であり、それが本文書に従う構造に導く(Bioorg.Med.Che
m.Lett.8,2395,1998、特にp.2398、第2節):
/又はαVβ5レセプターに対して高い活性を示す化合物を開発することであった
。
る。特に、本発明に従うビフェニル化合物はインテグリンアンタゴニストとして
、特にαVβ3及び/又はαVβ5レセプターに対して非常に高い活性を有すること
が明らかになった。
しくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されてい
ることができる複素環式残基であり; R2は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、場合により置換されていることができるアルケニル
残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基、−NR2’SO2 R2”、−NR2’COOR2’、−NR2’COR2’、−NR2’CONR2’2又
は−NR2’CSNR2’2であり; R2’は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換
もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されて
いることができる複素環式残基であり; R2”は置換もしくは非置換アルキル、アルケニルもしくはシクロアルキル残基
、置換もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換
されていることができる複素環式残基であり; Uは直接結合又は置換もしくは非置換アルキレン基であり; Vは置換もしくは非置換アルキレン基、−NR2’CO−又は−NR2’SO2−
であり; A及びBはそれぞれ互いに独立して1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基
又は2,4−もしくは2,5−架橋チエニレン基であり、それらのそれぞれは場
合によりさらに別の置換基を有していることができ、 Wは直接結合又は置換もしくは非置換アルキレン基であり; Cは直接結合又は
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であるか
、あるいは、もし存在するなら、R4、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合
により置換されていることができる複素環式環系を形成し、それはR3が結合し
ている窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含有していることができ; R4は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であるか
、あるいは、もし存在するなら、R3、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合
により置換されていることができる複素環式環系を形成し、それはR4が結合し
ている窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含有していることができ; XはCHNO2、CHCN、O、N又はSであり; Yは直接結合又は場合により置換されていることができるアルキレン又はアルキ
ン基であり; R5はないか、あるいは水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアル
キル残基、−NO2、−CN、−COR5’、−COOR5’であるか、あるいは
、もし存在するなら、R3、Y、R4又はR6の1つに結合して、場合により置換
されていることができる炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、それはXを含
み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含有し
ていることができ; R5’は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換
もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されて
いることができる複素環式残基であり、それは飽和もしくは不飽和であることが
でき及び/又はさらなる複素原子を含有していることができ; R6は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリールもしくはアリールカルボニル残基、飽和もしくは不飽和の
、場合により置換されていることができる複素環式残基、アルキルアミン残基、
アルキルアミド残基であるか、あるいは、もし存在するなら、R3、R4、Y又は
R5の1つに結合して、場合により置換されていることができる複素環式環系を
形成し、それはR6が結合している窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和である
ことができ及び/又はさらなる複素原子を含有していることができ; 但し、Aがフェニレン基であり、Vが−NR2’CO−又は−NR2’SO2−で
ある場合、Cは直接結合ではなく、XはNではない] の化合物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩及び立体異性体に関する。
義において示したリストから選ばれ得る。
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体であり; R2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基、−NR2’S
O2R2”、−NR2’COOR2’、−NR2’COR2’、−NR2’CONR2’ 2 又は−NR2’CSNR2’2であり; R2’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R2”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、1,1,1−トリ
フルオロブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、4−エチ
ルフェニル、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、
2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カンファー−1
0−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,5−ジメチル
フェニル、3−クロロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニル、2,3,
5,6−テトラメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフルオロメチル
フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−
6−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5−ジメトキシ
フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、
2−トリフルオロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニル、2−アリ
ールスルホニルフェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)アニリノ、2−
メトキシカルボニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エチルフェニル
、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフ
ェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−
ジフルオロフェニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−
トリフルオロメトキシフェニル、4−クロロ−2−トリフルオロ−フェニル、2
−トリフルオロメトキシ−4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−4−トリフル
オロメチルフェニル、8−キノリニル又は式
又は少なくとも1つのアルコキシもしくはハロゲノ残基を有しており; Bが1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり、それは非置換であるか
又は少なくとも1つのアルキル残基を有しており; Wが直接結合又は場合により置換されていることができるC1-4−アルキレン基
であり; Cが直接結合又は
ロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、2−メチルブチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシ
ル、5−メチル−2−ヘキシル、アリル、プロピニル、フェニル、ベンジル、ト
リル、ベンゾイル又はそれらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミノ−C1-4−ア
ルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−アルキ
ル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、ジアルキルアミノ−C1-4−ア
ルキル、アミノ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル
、C1-2−ペルフルオロアルキル−C1-4−アルキル、
置換されていることができる複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR3が
結合している窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又は
さらなる複素原子を含んでいることができ; R4が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1−メチル−
プロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、2−メチル−ブチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘ
キシル、5−メチル−2−ヘキシル、アリル、プロピニル、フェニル、ベンジル
、トリル、ベンゾイル又はそれらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミノ−C1-4 −アルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−ア
ルキル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、C1-2−ペルフルオロアル
キル−C1-4−アルキル、残基(a1)〜(a51)の1つであるか、あるいは
、もし存在するなら、R3、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合により置換
されていることができる複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR4が結合
している窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさら
なる複素原子を含んでいることができ; XがCHNO2、CHCN、O、N又はSであり; Yが直接結合又は置換もしくは非置換メチレンもしくはメチン基であり; R5がないか、あるいは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、−NO2、−CN、−COR5’、−COOR5’であるか、あ
るいは、もし存在するなら、R3、Y、R4又はR6の1つに結合して、場合によ
り置換されていることができる炭素環式もしくは複素環式4−〜6−員環系を形
成し、それはXを含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含んでいることができ; R5’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体であり; R6が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1−メチルプ
ロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル
、ネオペンチル、ヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシ
ル、5−メチル−2−ヘキシル、アリル、プロピニル、フェニル、ベンジル、ト
リル、ベンゾイル又はそれらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミノ−C1-4−ア
ルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−アルキ
ル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、C1-2−ペルフルオロアルキル
−C1-4−アルキル、残基(a1)〜(a51)の1つであるか、あるいは、も
し存在するなら、R3、Y、R4又はR5の1つに結合して、場合により置換され
ていることができる複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR6が結合して
いる窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる
複素原子を含んでいることができる 一般式(1)の化合物に関する。
R2’CONR2’2又は−NR2’CSNR2’2であり; R2’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R2”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、1,1,1−トリ
フルオロブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、4−エチ
ルフェニル、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、
2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カンファー−1
0−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,5−ジメチル
フェニル、3−クロロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニル、2,3,
5,6−テトラメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフルオロメチル
フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−
6−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5−ジメトキシ
フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、
2−トリフルオロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニル、2−アリ
ールスルホニルフェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)アニリノ、2−
メトキシカルボニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エチルフェニル
、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフ
ェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−
ジフルオロフェニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−
トリフルオロメトキシフェニル、4−クロロ−2−トリフルオロ−フェニル、2
−トリフルオロメトキシ−4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−4−トリフル
オロメチルフェニル、8−キノリニル又は式
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R2”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、1,1,1−トリ
フルオロブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、4−エチ
ルフェニル、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、
2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カンファー−1
0−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,5−ジメチル
フェニル、3−クロロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニル、2,3,
5,6−テトラメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフルオロメチル
フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−
6−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5−ジメトキシ
フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、
2−トリフルオロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニル、2−アリ
ールスルホニルフェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)アニリノ、2−
メトキシカルボニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エチルフェニル
、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフ
ェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−
ジフルオロフェニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−
トリフルオロメトキシフェニル、4−クロロ−2−トリフルオロフェニル、2−
トリフルオロメトキシ−4−ブロモフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロ
メチルフェニル、8−キノリニル又は式
できる1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり; Bが場合によりメチル−置換されていることができる1,3−もしくは1,4−
架橋フェニレン基であり; Cが直接結合又は
Y、R4又はR6の1つに結合して、場合により置換されていることができる炭素
環式もしくは複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはXを含み、飽和もしく
は不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含んでいることができ
; 他の置換基は上記で定義した通りである 化合物である。
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基であり; Uが直接結合であり、 Vが−CHR7−又は−CHR7(CH2)1-4−であり; R7が−NR7’SO2R7”、−NR7’COOR7’、−NR7’COR7’、−N
R7’CONR7’2又は−NR7’CSNR7’2であり; R7’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R7”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル
又はそれらの置換誘導体、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロ
ロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カ
ンファー−10−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,
5−ジメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、3−クロロフェニル、2−
メトキシ−5−メチルフェニル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,
3−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフ
ルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、
2−クロロ−6−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5
−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキ
シフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニ
ル、2−アリールスルホニルフェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)ア
ニリノ、2−メトキシカルボニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エ
チルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3
−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニ
ル、3,4−ジフルオロフェニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフ
ェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル又は8−キノリニルであり、 他の置換基は上記で定義した通りである 化合物である。
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基であり; Uが直接結合であり、 Vが−CHR7−であり; R7が−NR7’SO2R7”又は−NR7’COOR7”であり; R7’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R7”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル
又はそれらの置換誘導体、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロ
ロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カ
ンファー−10−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,
5−ジメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、3−クロロフェニル、2−
メトキシ−5−メチルフェニル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,
3−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフ
ルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、
2−クロロ−6−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5
−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキ
シフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニ
ル、2−アリールスルホニルフェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)ア
ニリノ、2−メトキシカルボニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エ
チルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3
−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニ
ル、3,4−ジフルオロフェニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフ
ェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル又は8−キノリニルであり、 Aが場合によりメトキシ又は最高で2つのフルオロ残基で置換されていることが
できる1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり; Bが場合によりメチル−置換されていることができる1,3−もしくは1,4−
架橋フェニレン基であり; Cが直接結合又は
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基であり; Uが直接結合であり、 VがC1-5−アルキレン基であり、それは場合により水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル、それらの置換誘導体又は飽
和もしくは不飽和の、場合により置換されていることができるそれらの複素環式
類似体、場合により置換されていることができるアルケニル残基又は場合により
置換されていることができるアルキニル残基より成る群から選ばれる1つもしく
はそれより多い残基R7で置換されていることができ; 他の置換基は上記で定義した通りである 化合物である。
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基であり; Uが直接結合であり、 Vが−CHR7−であり; R7が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基であり、 Aが場合によりメトキシ又は最高で2つのフルオロ残基で置換されていることが
できる1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり; Bが場合によりメチル−置換されていることができる1,3−もしくは1,4−
架橋フェニレン基であり; Cが直接結合又は
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体であり; R2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル、フェニルエチル、それらの置換誘導体又は飽和もしくは不飽和の、場合に
より置換されていることができるそれらの複素環式類似体、場合により置換され
ていることができるアルケニル残基、場合により置換されていることができるア
ルキニル残基であり; Uが直接結合又は場合により置換されていることができるC1-3−アルキレン基
であり; Vが−NR8CO−又は−NR8SO2−であり; R8が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フェニル、ベンジル、トリル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェノキシ
エチル又はそれらの置換誘導体であり; Aが1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基又は2,4−もしくは2,5−
架橋チエニレン基であり、それは非置換であるか又は少なくとも1つのアルコキ
シもしくはハロゲノ残基を有しており; Bが1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり、それは非置換であるか
又は少なくとも1つのアルキル残基を有しており; Wが直接結合又は場合により置換されていることができるC1-3−アルキレン基
であり; Cが
ロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、2−メチルブチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシ
ル、5−メチル−2−ヘキシル、アリル、プロピニル、フェニル、ベンジル、ト
リル、ベンゾイル又はそれらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミノ−C1-4−ア
ルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−アルキ
ル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、C1-2−ペルフルオロアルキル
−C1-4−アルキル、残基(a1)〜(a51)の1つであるか、あるいは、も
し存在するなら、R4、Y又はR6の1つに結合して、場合により置換されている
ことができる複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR3が結合している窒
素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原
子を含んでいることができ; R4が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1−メチル−
プロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、2−メチル−ブチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘ
キシル、5−メチル−2−ヘキシル、アリル、プロピニル、フェニル、ベンジル
、トリル、ベンゾイル又はそれらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミノ−C1-4 −アルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−ア
ルキル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、C1-2−ペルフルオロアル
キル−C1-4−アルキル、残基(a1)〜(a51)の1つであるか、あるいは
、もし存在するなら、R3、Y又はR6の1つに結合し、場合により置換されてい
ることができる複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR4が結合している
窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ、及び/又はさらなる複
素原子を含んでいることができ; XがCHNO2、CHCN、O又はSであり; Yが直接結合又は置換もしくは非置換メチレンもしくはメチン基であり; R5がなく; R6が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1−メチルプ
ロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル
、ネオペンチル、ヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシ
ル、5−メチル−2−ヘキシル、アリル、プロピニル、フェニル、ベンジル、ト
リル、ベンゾイル又はそれらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミノ−C1-4−ア
ルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−アルキ
ル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、C1-2−ペルフルオロアルキル
−C1-4−アルキル、残基(a1)〜(a51)の1つであるか、あるいは、も
し存在するなら、R3、Y又はR4の1つに結合して、場合により置換されている
ことができる複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR6が結合している窒
素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原
子を含んでいることができる 一般式(1)の化合物に関する。
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基又はピリジルで
あり、 Aが場合によりメトキシ基又は最高で2つのフルオロ残基で置換されていること
ができる1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり; Bが場合によりメチル−置換されていることができる1,3−もしくは1,4−
架橋フェニレン基であり; Wが直接結合又は−CH2−基であり、 Cが
又は少なくとも1つのアルコキシ残基を有し、 他の置換基は上記で定義した通りである 化合物である。
しくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されてい
ることができる複素環式残基であり; R2は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、場合により置換されていることができるアルケニル
残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基、−NR2’SO2 R2”、−NR2’COOR2”、−NR2’COR2’、−NR2’CONR2’2又
は−NR2’CSNR2’2であり; R2’は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換
もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されて
いることができる複素環式残基であり; R2”は置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換もしく
は非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されているこ
とができる複素環式残基であり; Uは直接結合又は置換もしくは非置換アルキレン基であり; Vは置換もしくは非置換アルキレン基、−NR2’CO−又は−NR2’SO2−
であり; A及びBはそれぞれ互いに独立して、場合によりさらに置換されていることがで
きる1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり; Wは直接結合又は置換もしくは非置換アルキレン基であり; Cは直接結合又は
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であるか
、あるいは、もし存在するなら、R4、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合
により置換されていることができる複素環式環系を形成し、それはR3が結合し
ている窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含有していることができ; R4は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であるか
、あるいは、もし存在するなら、R3、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合
により置換されていることができる複素環式環系を形成し、それはR4が結合し
ている窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含有していることができ; XはCHNO2、CHCN、O、N又はSであり; Yは直接結合又は場合により置換されていることができるアルキレン又はアルキ
ン基であり; R5はないか、あるいは水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアル
キル残基、−NO2、−CN、−COR5’、−COOR5’であるか、あるいは
、もし存在するなら、R3、Y、R4又はR6の1つに結合して、場合により置換
されていることができる炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、それはXを含
み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含有し
ていることができ; R5’は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換
もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されて
いることができる複素環式残基であり、それは飽和もしくは不飽和であることが
でき及び/又はさらなる複素原子を含有していることができ; R6は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であるか
、あるいは、もし存在するなら、R3、R4、Y又はR5の1つに結合して、場合
により置換されていることができる複素環式環系を形成し、それはR6が結合し
ている窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含有していることができ; 但し、Vが−NR2’CO−又は−NR2’SO2−である場合、Cは直接結合で
はなく、XはNではない] の化合物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩及び立体異性体に関する。
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体であり; R2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基、−NR2’S
O2R2”、−NR2’COOR2”、−NR2’COR2’、−NR2’CONR2’ 2 又は−NR2’CSNR2’2であり; R2’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R2”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル
又はそれらの置換誘導体、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロ
ロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カ
ンファー−10−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,
5−ジメチルフェニル、3−クロロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニ
ル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,
6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−
フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−6−メチルフェ
ニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3,
4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、2−トリフルオ
ロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニル、2−アリールスルホニル
フェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)アニリノ、2−メトキシカルボ
ニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エチルフェニル、3−クロロ−
4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2,4
−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェ
ニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメ
トキシフェニル又は8−キノリニルであり、 Uが直接結合であり、 Vが場合により置換されていることができるC1-5−アルキレン基であり; Aが1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり、それは非置換であるか
又は少なくとも1つのアルコキシ残基を有しており; Bが1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり、それは非置換であるか
又は少なくとも1つのアルキル残基を有しており; Wが直接結合又は場合により置換されていることができるC1-4−アルキレン基
であり; Cが直接結合又は
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシル、5−メチ
ル−2−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、C1- 4 −アルキルアミノ−C1-4−アルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アル
キル、アミノ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、
ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−アルキル、C1-4−アル
キルオキシ−C1-4−アルキル、
より置換されていることができる複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR 3 が結合している窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/
又はさらなる複素原子を含んでいることができ; R4が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシル、5−メチ
ル−2−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、C1- 4 −アルキルアミノ−C1-4−アルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アル
キル、アミノ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、
残基(a1)〜(a29)の1つであるか、あるいは、もし存在するなら、R3
、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合により置換されていることができる複
素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR4が結合している窒素原子を含み、
飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含んでいる
ことができ; XがCHNO2、CHCN、O、N又はSであり; Yが直接結合又は置換もしくは非置換メチレンもしくはメチン基であり; R5がないか、あるいは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、−NO2、−CN、−COR5’、−COOR5’であるか、あ
るいは、もし存在するなら、R3、Y、R4又はR6の1つに結合して、場合によ
り置換されていることができる炭素環式もしくは複素環式4−〜6−員環系を形
成し、それはXを含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含んでいることができ; R5’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体であり; R6が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシル、5−メチ
ル−2−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、C1- 4 −アルキルアミノ−C1-4−アルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アル
キル、アミノ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、
残基(a1)〜(a29)の1つであるか、あるいは、もし存在するなら、R3
、Y、R4又はR5の1つに結合して、場合により置換されていることができる複
素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR6が結合している窒素原子を含み、
飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含んでいる
ことができる 一般式(1)の化合物に関する。
R2’CONR2’2又は−NR2’CSNR2’2であり; R2’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R2”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル
又はそれらの置換誘導体、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロ
ロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カ
ンファー−10−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,
5−ジメチルフェニル、3−クロロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニ
ル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,
6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−
フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−6−メチルフェ
ニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3,
4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、2−トリフルオ
ロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニル、2−アリールスルホニル
フェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)アニリノ、2−メトキシカルボ
ニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エチルフェニル、3−クロロ−
4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2,4
−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェ
ニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメ
トキシフェニル又は8−キノリニルであり、 他の置換基は上記で定義した通りである 化合物である。
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R2”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル
又はそれらの置換誘導体、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロ
ロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カ
ンファー−10−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,
5−ジメチルフェニル、3−クロロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニ
ル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,
6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−
フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−6−メチルフェ
ニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3,
4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、2−トリフルオ
ロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニル、2−アリールスルホニル
フェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)アニリノ、2−メトキシカルボ
ニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エチルフェニル、3−クロロ−
4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2,4
−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェ
ニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメ
トキシフェニル又は8−キノリニルであり、 Aが場合によりメトキシ−置換されていることができる1,3−もしくは1,4
−架橋フェニレン基であり; Bが場合によりメチル−置換されていることができる1,3−もしくは1,4−
架橋フェニレン基であり; Cが
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基であり; Uが直接結合であり、 Vが−CHR7−又は−CHR7(CH2)1-4−であり; R7が−NR7’SO2R7”、−NR7’COOR7”、−NR7’COR7’、−N
R7’CONR7’2又は−NR7’CSNR7’2であり; R7’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R7”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル
又はそれらの置換誘導体、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロ
ロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カ
ンファー−10−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,
5−ジメチルフェニル、3−クロロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニ
ル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,
6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−
フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−6−メチルフェ
ニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3,
4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、2−トリフルオ
ロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニル、2−アリールスルホニル
フェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)アニリノ、2−メトキシカルボ
ニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エチルフェニル、3−クロロ−
4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2,4
−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェ
ニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメ
トキシフェニル又は8−キノリニルであり、 他の置換基は上記で定義した通りである 化合物である。
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基であり; Uが直接結合であり、 Vが−CHR7−であり; R7が−NR7’SO2R7”又は−NR7’COOR7”であり; R7’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R7”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル
又はそれらの置換誘導体、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロ
ロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カ
ンファー−10−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,
5−ジメチルフェニル、3−クロロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニ
ル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,
6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−
フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−6−メチルフェ
ニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3,
4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、2−トリフルオ
ロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニル、2−アリールスルホニル
フェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)アニリノ、2−メトキシカルボ
ニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エチルフェニル、3−クロロ−
4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2,4
−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェ
ニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメ
トキシフェニル又は8−キノリニルであり、 Aが場合によりメトキシ−置換されていることができる1,3−もしくは1,4
−架橋フェニレン基であり; Bが場合によりメチル−置換されていることができる1,3−もしくは1,4−
架橋フェニレン基であり; Cが
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基であり、 Uが直接結合であり、 VがC1-5−アルキレン基であり、それは場合により水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル、それらの置換誘導体又は飽
和もしくは不飽和の、場合により置換されていることができるそれらの複素環式
類似体、場合により置換されていることができるアルケニル残基又は場合により
置換されていることができるアルキニル残基より成る群から選ばれる1つもしく
はそれより多い残基R7で置換されていることができ; 他の置換基は上記で定義した通りである 化合物である。
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基であり; Uが直接結合であり、 Vが−CHR7−であり; R7が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基であり、 Aが場合によりメトキシ−置換されていることができる1,3−もしくは1,4
−架橋フェニレン基であり; Bが場合によりメチル−置換されていることができる1,3−もしくは1,4−
架橋フェニレン基であり; Cが
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体であり; R2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル、フェニルエチル、それらの置換誘導体又は飽和もしくは不飽和の、場合に
より置換されていることができるそれらの複素環式類似体、場合により置換され
ていることができるアルケニル残基、場合により置換されていることができるア
ルキニル残基であり; Uが直接結合又は場合により置換されていることができるC1-3−アルキレン基
であり; Vが−NR8CO−又は−NR8SO2−であり; R8が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フェニル、ベンジル、トリル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェノキシ
エチル又はそれらの置換誘導体であり; Aが1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり、それは非置換であるか
又は少なくとも1つのアルコキシ残基を有しており; Bが1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり、それは非置換であるか
又は少なくとも1つのアルキル残基を有しており; Wが直接結合又は場合により置換されていることができるC1-3−アルキレン基
であり; Cが
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシル、5−メチ
ル−2−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、C1- 4 −アルキルアミノ−C1-4−アルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アル
キル、アミノ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、
残基(a1)〜(a29)の1つであるか、あるいは、もし存在するなら、R4
、Y又はR6の1つに結合して、場合により置換されていることができる複素環
式4−〜6−員環系を形成し、それはR3が結合している窒素原子を含み、飽和
もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含んでいること
ができ; R4が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシル、5−メチ
ル−2−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、C1- 4 −アルキルアミノ−C1-4−アルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アル
キル、アミノ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、
残基(a1)〜(a29)の1つであるか、あるいは、もし存在するなら、R3
、Y又はR6の1つに結合して、場合により置換されていることができる複素環
式4−〜6−員環系を形成し、それはR4が結合している窒素原子を含み、飽和
もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含んでいること
ができ; XがCHNO2、CHCN、O又はSであり; Yが直接結合又は置換もしくは非置換メチレンもしくはメチン基であり; R5がなく; R6が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシル、5−メチ
ル−2−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、C1- 4 −アルキルアミノ−C1-4−アルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アル
キル、アミノ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、
残基(a1)〜(a29)の1つであるか、あるいは、もし存在するなら、R3
、Y又はR4の1つに結合して、場合により置換されていることができる複素環
式4−〜6−員環系を形成し、それはR6が結合している窒素原子を含み、飽和
もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含んでいること
ができる 一般式(1)の化合物に関する。
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基であり、 Aが場合によりメトキシ−置換されていることができる1,3−もしくは1,4
−架橋フェニレン基であり; Bが場合によりメチル−置換されていることができる1,3−もしくは1,4−
架橋フェニレン基であり; Wが直接結合であり; Yが直接結合であり; 他の置換基は上記で定義した通りである 化合物である。
義したR1であり; AはV及びLに関して1,3−もしくは1,4−置換されているフェニレン基又
は2,4−もしくは2,5−置換されているチエニレン基であり、場合によりさ
らに別の残基を有していることができ; Lは−H、−F、−Cl、−Br、−I、−SCN、−N2 +又は有機金属残基で
あり; 他の残基は上記で定義した通りである] のカルボン酸誘導体を式(3) M−B−W−D (3) [式中、 Mは−H、−I、−N2 +、−COOCOBNO2又は有機金属残基であり; Bはフェニレン基であり、それはM及びW−Dに関して1,3−もしくは1,4
−置換されており、場合によりさらに別の残基を有していることができ; Wは請求項1で定義した通りであり; Dは−NO2、−NH2又は−CHOである] のフェニル化合物と反応させ、式(4)
び/又は得られる化合物を遊離酸に転換し、及び/又は得られる化合物を無機も
しくは有機塩基もしくは酸との反応によりその生理学的に許容され得る塩の1つ
に転換する 段階を含んでなる。
いる間にすべての段階を行うことができる。
させる。
誘導体の前駆体のアミノ基とハロゲン化スルホニル又はハロゲン化カルバモイル
の反応により形成されたスルホンアミド又はカルバメート基を含有する式(2)
のカルボン酸誘導体を用いる。
場合、Dのアミノ基への転換を錫−(II)化合物の存在下で行うのがさらに好
ましい。
場合、アミンとの反応によるDのアミノ基への転換を還元条件下で行うのがさら
に好ましい。
炭酸誘導体とを反応させ、続いてR4及びR6が上記で定義した通りである式NH
R4R6のアミンと反応させることにより、尿素又はチオ尿素単位に転換するのが
さらに好ましい。
組成物に関する。
記の化合物の使用にも関する。
えば骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性関節リウマチ及び眼性障
害の治療及び予防用の製薬学的組成物の調製のための、一般式(1)
しくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されてい
ることができる複素環式残基であり; R2は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、場合により置換されていることができるアルケニル
残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基、−NR2’SO2 R2”、−NR2’COOR2’、−NR2’COR2’、−NR2’CONR2’2又
は−NR2’CSNR2’2であり; R2’は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換
もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されて
いることができる複素環式残基であり; R2”は置換もしくは非置換アルキル、アルケニルもしくはシクロアルキル残基
、置換もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換
されていることができる複素環式残基であり; Uは直接結合又は置換もしくは非置換アルキレン基であり; Vは置換もしくは非置換アルキレン基、−NR2’CO−又は−NR2’SO2−
であり; A及びBはそれぞれ互いに独立して1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基
又は2,4−もしくは2,5−架橋チエニレン基であり、それらのそれぞれは場
合によりさらに別の置換基を有していることができ、 Wは直接結合又は置換もしくは非置換アルキレン基であり; Cは直接結合又は
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であるか
、あるいは、もし存在するなら、R4、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合
により置換されていることができる複素環式環系を形成し、それはR3が結合し
ている窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含有していることができ; R4は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であるか
、あるいは、もし存在するなら、R3、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合
により置換されていることができる複素環式環系を形成し、それはR4が結合し
ている窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含有していることができ; XはCHNO2、CHCN、O、N又はSであり; Yは直接結合又は場合により置換されていることができるアルキレン又はアルキ
ン基であり; R5はないか、あるいは水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアル
キル残基、−NO2、−CN、−COR5’、−COOR5’であるか、あるいは
、もし存在するなら、R3、Y、R4又はR6の1つに結合して、場合により置換
されていることができる炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、それはXを含
み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含有し
ていることができ; R5’は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換
もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されて
いることができる複素環式残基であり、それは飽和もしくは不飽和であることが
でき及び/又はさらなる複素原子を含有していることができ; R6は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリールもしくはアリールカルボニル残基、飽和もしくは不飽和の
、場合により置換されていることができる複素環式残基、アルキルアミン残基、
アルキルアミド残基であるか、あるいは、もし存在するなら、R3、R4、Y又は
R5の1つに結合して、場合により置換されていることができる複素環式環系を
形成し、それはR6が結合している窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和である
ことができ及び/又はさらなる複素原子を含有していることができる] の化合物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩及び立体異性体の使用に関
する。この場合、製薬学的組成物の調製のために、添付の請求項1〜11の1つ
で定義したような化合物を用いるのが特に好ましい。
発明はそれらの態様にいかようにも制限されない。下記の記述において、2価の
置換基は、それらのそれぞれの左端が式(1)中の対応する置換基の左に示され
る基に結合し、それらのそれぞれの右端が式(1)中の対応する置換基の右に示
される基に結合するように示される。例えば式(1)において、残基Vが−NR 8 SO2−である場合、窒素原子が残基Uに結合し、硫黄原子が残基Aに結合する
。
ルボキシル基を有する残基と主鎖中に少なくとも1つの窒素原子を含む残基を架
橋しており、少なくとも1つの窒素原子は、場合により環状環系(cyclic
ring system)中に導入されていることができるアミノ基、アミド
基、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基、エナミン基又はグアニジ
ン基の成分である。ビフェニル核において、末端カルボキシル基のより近くに位
置するフェニル環Aは場合によりチオフェン環で置き換えられ得る。上記の残基
の1つに加え、ビフェニル核はさらに別の置換基を有していることができる。
ることができる。末端カルボキシル単位がエステル化されている場合、通常の方
法に従って得られ得、且つ人体内で遊離のカルボン酸に代謝され得る、一般原則
としてすべてのカルボン酸エステル、例えば対応するアルキルエステル、シクロ
アルキルエステル、アリールエステル及びそれらの複素環式類似体を本発明に従
って用いることができ、その中でアルキルエステル、シクロアルキルエステル及
びアリールエステルが好ましく、アルコール性残基はさらなる置換基を有してい
ることができる。C1-6−アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、
ネオペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロプロピルエステル、シクロプ
ロピルメチルエステル、シクロブチルエステル、シクロペンチルエステル、シク
ロヘキシルエステルあるいはアリールエステル、例えばフェニルエステル、ベン
ジルエステル又はトリルエステルが特に好ましい。
癌、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性関節リウマチ又は眼結膜
炎の処置のためのプロドラッグとして用いることができ、それは動物及び人間内
においてそれらを対応するカルボン酸に容易に転換できるからである。しかしな
がら、上記の障害の処置のために、本発明に従う一般式(1)の化合物は、末端
カルボキシル単位が遊離のカルボン酸として存在する形態で好適に用いられる。
に許容され得る塩の形態で用いることもできる。本発明に従うと、生理学的に許
容され得る塩は無毒性の塩を意味すると理解され、それは一般に本発明に従う一
般式(1)の化合物と、この目的のために通常用いられる無機もしくは有機塩基
もしくは酸との反応により得られ得る。本発明に従う一般式(1)の化合物の好
ましい塩の例は、対応するアルカリ金属塩、例えばリチウム、カリウム又はナト
リウム塩、対応するアルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムもしくはカルシウ
ム塩、第4級アンモニウム塩、例えばトリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、硼酸塩、臭
化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グ
ルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナ
フトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、
マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチ
ル硫酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸
塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクロツン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン
酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシラート及び吉草酸塩ならびに医学的
目的のために用いられる他の塩である。
るアルキレン鎖によりビフェニル核もしくはチオフェン−フェニル核に連結して
いる。末端カルボキシル単位と、ビフェニル核もしくはチオフェン−フェニル−
核のフェニル環Bに結合している残基の主鎖中に位置するアミノ基、アミド基、
尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基、エナミン基又はグアニジン基
の窒素原子の間の距離により、インテグリンレセプター、例えば特にαVβ3又は
αVβ5レセプターに対する本発明に従う化合物の生物学的活性を制御することが
、ある限度内で可能であり、それぞれの残基の主鎖中に1つより多い窒素原子が
存在する場合、核のフェニル環Bのより近くに位置する窒素原子が決定的である
。ビフェニル核又はチオフェン−フェニル−核の他に、好ましくは6つ以下の原
子がこれらの2つの構造要素の間の主鎖中に位置しているべきである。しかしな
がら、ビフェニル核もしくはチオフェン−フェニル−核の他に、6つ未満の追加
の原子が末端カルボキシル単位と、ビフェニル核もしくはチオフェン−フェニル
−核のフェニル環Bに結合している残基の主鎖中に位置するアミノ基、アミド基
、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基、エナミン基又はグアニジン
基の窒素原子の間の主鎖中に位置している化合物が好ましい。本発明に従うと、
特に好ましい化合物は、上記のアミノ基、アミド基、尿素基、チオアミド基、チ
オ尿素基、アミジン基、エナミン基又はグアニジン基の窒素原子がビフェニル核
もしくはチオフェン−フェニル−核のフェニル環Bに直接又は−CH2−基を介
して結合し、且つ同時に末端カルボキシル単位がビフェニル核もしくはチオフェ
ン−フェニル−核のフェニル環Aから主鎖中の2〜4つの原子で隔てられている
化合物である。
ニル環Aに連結しているアルキレン鎖は、別に(alternatively)
、アルキレン鎖を形成しているいずれかの炭素原子上にさらに別の置換基を有し
ていることができる。これらの置換基は、水素、置換もしくは非置換アルキルも
しくはシクロアルキル残基、置換もしくは非置換アリール残基、飽和もしくは不
飽和の、場合により置換されていることができる複素環式残基、場合により置換
されていることができるアルケニル残基、場合により置換されていることができ
るアルキニル残基、−NR2’SO2R2”、−NR2’COOR2’、−NR2’C
OR2’、−NR2’CONR2’2又は−NR2’CSNR2’2より成る群から選
ばれることができ、ここでR2’は水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケ
ニルもしくはシクロアルキル残基、置換もしくは非置換アリール残基又は飽和も
しくは不飽和の、場合により置換されていることができる複素環式残基であるこ
とができ、R2”は置換もしくは非置換アルキル、アルケニルもしくはシクロア
ルキル残基、置換もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合
により置換されていることができる複素環式残基であることができる。アルキル
残基は好ましくはC1-6−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル又はヘキシルであることができる。アルケニル残基は好ましくは1つもしく
は2つの二重結合を有するC2−C6−アルケニル、例えばビニル、アリル、プロ
ペ−1−エニル、イソプロペニル、ブテ−1−エニル、ブタ−1,3−ジエニル
であることができる。シクロアルキル残基は好ましくはC3-7−シクロアルキル
、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチ
ル又はシクロヘキシルであることができる。アリール残基は好ましくはフェニル
、ベンジル又はトリルであることができる。置換アリールに関する例としてp−
フルオロベンジルを挙げることができる。複素環式残基は好ましくはピロール、
ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン
、チオオキサゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、ピリミジン、イ
ミダゾール、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール及びベンゾチアジアゾ
ールであることができる。アルケニル残基は末端もしくは内部E−もしくはZ−
アルケン単位であることができる。上記の残基は、別に、1つもしくはそれより
多いC1-6−アルキル残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又は
ヘキシル、C3-7−シクロアルキル残基、例えばシクロプロピル、シクロプロピ
ルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル
、アリール残基、例えばフェニル、ベンジル、トリル、ナフチル、複素環式残基
、例えばピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テト
ラヒドロチオフェン、オキサゾール、チアゾール、チオオキサゾール、ベンゾフ
ラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ある
いは官能基、例えば酸素、硫黄もしくは窒素のような複素原子への二重結合、場
合により置換されていることができるアミノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシル基、エーテル基、スルフィド基、メルカプタン基
、シアノ基、イソニトリル基、アルケニル基、アルキニル基、アルデヒド基、ケ
ト基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、スルホキシド基又はスルホン基
を有していることができる。さらに、1つもしくはそれより多い飽和もしくは不
飽和の追加の環が上記の環状残基に縮合し、例えばナフチル、ベンゾフラニル、
ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル又はイソキノリニル単位あ
るいは部分的に、又は完全に水素化されたそれらの類似体を形成していることが
できる。
ニル環Aに連結しているアルキレン鎖に場合により置かれていることができる置
換基の中で、好ましい置換基は−NR2’SO2R2”、−NR2’COOR2’、
−NR2’COR2’、−NR2’CONR2’2又は−NR2’CSNR2’2であり
、ここでR2’は水素、置換もしくは非置換アルキル、アルケニルもしくはシク
ロアルキル残基、置換もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、
場合により置換されていることができる複素環式残基であることができ、R2”
は置換もしくは非置換アルキル、アルケニルもしくはシクロアルキル残基、置換
もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されて
いることができる複素環式残基であることができる。R2’は好ましくは水素、
C1-6−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、
C3-7−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、例
えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、2,4,6−トリメチルフェ
ニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,5−ジクロロフェ
ニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェ
ニルより成る群から選ばれ、R2”は好ましくはC1-6−アルキル、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、置換C1-6−アルキル、例えば1
,1,1−トリフルオロ−n−ブチ−4−イル、1つの二重結合を有するC2-6
−アルケニル、例えばアリル、C3-7−シクロアルキル、例えばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリ
ル又はそれらの置換誘導体、例えばp−フルオロベンジル、4−エチルフェニル
、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジ
クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カンファー−10−イル、
4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、
3−クロロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニル、2,3,5,6−テ
トラメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、
2,6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフルオロメチルフェニル、
4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−6−メチル
フェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、
3,4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、2−トリフ
ルオロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニル、2−アリールスルホ
ニルフェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)アニリノ、2−メトキシカ
ルボニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エチルフェニル、3−クロ
ロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2
,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロ
フェニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオ
ロメトキシフェニル、4−クロロ−2−トリフルオロフェニル、2−トリフルオ
ロメトキシ−4−ブロモフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェ
ニル、8−キノリニル、式
をビフェニル核もしくはチオフェン−フェニル−核のフェニル環Aに連結してい
るアルキレン鎖にスルホンアミドもしくはカルバメート基が置かれている化合物
である。スルホンアミドもしくはカルバメート基は、好ましくは末端カルボキシ
ル基に対してα−もしくはβ−位に位置する。しかしながら、末端カルボキシル
基のカルボキシル炭素とスルホンアミドもしくはカルバメート単位の窒素原子の
間に2つより多い炭素原子が置かれていることもできる。本発明に従うと、スル
ホンアミド基は、もし存在するなら、特に好ましくは硫黄原子上に残基R2”を
有しており、それはフェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、例え
ばp−フルオロベンジル、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロ
ロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、4−トリ
フルオロメチルフェニル、カンファー−10−イル、4−メトキシフェニル、4
−t−ブチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、3−クロロフェニル、2−
メトキシ−5−メチルフェニル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,
3−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフ
ルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、
2−クロロ−6−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5
−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキ
シフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニ
ル、2−アリールスルホニルフェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)ア
ニリノ、2−メトキシカルボニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エ
チルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3
−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニ
ル、3,4−ジフルオロフェニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフ
ェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、8−キノリニル又は式
残基R2’を有しており、それはC1-6−アルキル残基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチルもしくはヘキシル、C3-7−シクロアルキル残基、例えば
シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルもしくはシクロヘプチル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの
置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、2,4,6−
トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,5
−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフル
オロメチルフェニルより成る群から選ばれ、それは特に好ましくはベンジル残基
である。
ミド単位又はアルキレンアミド単位によりビフェニル核もしくはチエニル−フェ
ニル核のフェニル/チエニル環Aに結合している、すなわち−NRSO2−又は
−NR−CO−基がアルキレン鎖と核のフェニル/チエニル環Aの間に挿入され
ており、核のフェニル/チエニル環Aがスルホンアミド単位の硫黄原子又はアミ
ド単位のカルボキシル炭素原子に結合している一般式(1)の化合物に関する。
上記の詳細に従うと、この場合、末端カルボキシル基とスルホンアミドもしくは
アミド単位の間のアルキレン鎖は場合によってさらなる置換基を有していること
ができ、ここでC1-6−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ルもしくはヘキシル、C3-7−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロ
プロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、アリ
ール、例えばフェニル、ベンジル、フェニルエチルもしくはトリル、複素環式残
基、例えばピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テ
トラヒドロチオフェン、チオオキサゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノ
リンもしくはピリミジン、あるいは末端もしくは内部E−もしくはZ−アルケン
単位が好ましく、それらは、別に、1つもしくはそれより多いC1-6−アルキル
残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシル、C3-7−シ
クロアルキル残基、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチ
ル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、アリール残基、例えばフェニル、
ベンジル、トリル、ナフチル、複素環式残基、例えばピロール、ピリジン、テト
ラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、チオオキサゾ
ール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリンもしくはピリミジン、あるいは官
能基、例えば酸素、硫黄もしくは窒素のような複素原子への二重結合、場合によ
り置換されていることができるアミノ基、ニトロ基、ハロゲノ、ヒドロキシル基
、エーテル基、スルフィド基、メルカプタン基、シアノ基、イソニトリル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、アルデヒド基、ケト基、カルボキシル基、エステル
基、アミド基、スルホキシド基又はスルホン基を有していることができる。さら
に、1つもしくはそれより多い飽和もしくは不飽和の追加の環が上記の環状残基
に縮合し、例えばナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、キノリニル又はイソキノリニル単位あるいは部分的に、又は完全に水素
化されたそれらの類似体を形成していることができる。
アミドもしくはアミド単位を連結しているアルキレン鎖が、末端カルボキシル単
位に対してα−もしくはβ−位にフェニル、アミノフェニル、ベンジル又はピリ
ジル残基を有している化合物である。
ニル環Aの間に挿入されているこの側面の化合物においては、上記の通り、ビフ
ェニル核もしくはチオフェン−フェニル−核の他に、末端カルボキシル基とビフ
ェニルもしくはチエニル−フェニル核のフェニル環Bに結合している残基の主鎖
中のフェニル環Bに最も近いアミノ基、アミド基、尿素基、チオアミド基、チオ
尿素基、アミジン基、エナミン基もしくはグアニジン基の窒素原子の間に存在す
る原子が好ましくは6つ以下であるために、末端カルボキシル基と架橋スルホン
アミドもしくはアミド単位の間のアルキレン鎖は、好ましくは2つ以下の炭素原
子をその主鎖中に含むべきである。
ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、C3- 7 −シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール、例えばフェニル、ベンジル
、トリル又はそれらの置換誘導体、例えばフェニルエチル、フェニルプロピル又
はフェノキシエチルより成る群から選ばれる残基を有していることができる。
要素である。それは末端カルボキシル基を含むフェニル/チエニル環Aにおける
残基と、その主鎖中にアミノ基、アミド基、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基
、アミジン基、エナミン基もしくはグアニジン基の少なくとも1つの窒素原子を
含むフェニル環Bにおける残基とを架橋している。好ましくは、それはなおその
上にさらに別の置換基を有していない。しかしながら2つのフェニル/チエニル
環のそれぞれは追加の置換基を有していることができる。好ましくは、フェニル
/チエニル環A、すなわち末端カルボキシル基を含む残基に直接結合している環
は、1つもしくはそれより多い追加のC1-6−アルキル残基、例えばメチルもし
くはエチル、ハロゲノ残基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、好まし
くは1つもしくは2つのフルオロ残基、アルコキシ残基、好ましくはC1-6−ア
ルコキシ残基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ
又はヘキソキシ、特に好ましくは1つもしくはそれより多いメトキシ残基を有し
、フェニル環B、すなわちその主鎖中にアミノ基、アミド基、尿素基、チオアミ
ド基、チオ尿素基、アミジン基、エナミン基もしくはグアニジン基の少なくとも
1つの窒素原子を含む残基が結合している環は、1つもしくはそれより多いアル
キル残基、好ましくはC1-6−アルキル残基、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、C3-7−シクロアルキル残基、例えばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、そして特に好ましくは1つ
もしくはそれより多いメチル基を有する。この場合、環A及びBは互いに独立し
て1つもしくはそれより多い上記の追加の置換基を有していることができる。
中にアミノ基、アミド基、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基、エ
ナミン基もしくはグアニジン基の少なくとも1つの窒素原子を含む残基に1.3
又は1,4結合していることができ、すなわち末端カルボキシル基を含む残基と
フェニル環Bはフェニル環Aにおいて互いにメタ−もしくはパラ−位で置換して
いることができ、同時に、フェニル環Aとその主鎖中にアミノ基、アミド基、尿
素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基、エナミン基もしくはグアニジン
基の少なくとも1つの窒素原子を含む残基はフェニル環Bにおいて互いにメタ−
もしくはパラ−位で置換していることができ、上記の置換パターンのそれぞれの
組合わせは本発明に従う化合物のビフェニル核の場合に可能である。Aがチオフ
ェン環の場合、従ってそれは環B及び末端カルボキシル基を含む残基に2,5も
しくは2,4結合していることができる。本発明に従うと、上記の定義に従うそ
のビフェニル核がp−置換フェニル環A及びp−置換フェニル環B、p−置換フ
ェニル環A及びm−置換フェニル環B、m−置換フェニル環A及びp−置換フェ
ニル環B又はm−置換フェニル環A及びm−置換フェニル環Bから成る化合物が
特に好ましい。本発明に従うと、上記の定義に従うそのビフェニル核がp−置換
フェニル環A及びm−置換フェニル環Bから成る化合物が特に好ましい。他の特
に好ましい実施態様に従うと、核は2,5−置換チエニル環A及びm−置換もし
くはp−置換フェニル環Bから成る。
の他に、本発明に従う化合物は第3の構造要素として、アミノ基、アミド基、尿
素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基、エナミン基もしくはグアニジン
基の少なくとも1つの窒素原子をその主鎖中に含む基を有する。この窒素原子は
ビフェニルもしくはチエニル−フェニル核のフェニル環Bに直接、又はアルキレ
ン鎖を介して結合していることができる。このアルキレン基は好ましくは主鎖中
に最高で4つの炭素原子を含み、ここで上記の考慮から、末端カルボキシル基と
フェニル環Bの最も近くに位置するアミノ基、アミド基、尿素基、チオアミド基
、チオ尿素基、アミジン基、エナミン基もしくはグアニジン基の窒素原子の間の
ビフェニル核の他に、存在するさらなる原子は6つ以下でなければならない。好
ましい例として、環B及びアミノ、アミド、尿素、チオアミド、チオ尿素、アミ
ジン、エナミンもしくはグアニジン基の窒素原子は−CH2−基を介して、ある
いは直接結合を介して連結している。あるいはまた、このアルキレン鎖はさらな
る置換基を有していることができ、それは水素、C1-6−アルキル、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシル、C3-7−シクロアルキル
、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチ
ルもしくはシクロヘキシル、アリール、例えばフェニル、ベンジルもしくはトリ
ル、複素環式残基、例えばピロール、ピロリジン、ピリジン、テトラヒドロフラ
ン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、チオオキサゾール、ベンゾ
フラン、キノリン、イソキノリンもしくはピリミジン、あるいは末端もしくは内
部E−もしくはZ−アルケン単位より成る群から選ばれ、別に、1つもしくはそ
れより多いC1-6−アルキル残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル又はヘキシル、シクロアルキル残基、例えばシクロプロピル、シクロプロピル
メチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、アリール残基
、例えばフェニル、ベンジル、トリル、ナフチル、インドリル、複素環式残基、
例えばピロール、ピロリジン、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフ
ェン、テトラヒドロチオフェン、チオオキサゾール、ベンゾフラン、キノリン、
イソキノリンもしくはピリミジン、あるいは官能基、例えば酸素、硫黄もしくは
窒素のような複素原子への二重結合、場合により置換されていることができるア
ミノ基、ニトロ基、ハロゲノ、ヒドロキシル基、エーテル基、スルフィド基、メ
ルカプタン基、シアノ基、イソニトリル基、アルケニル基、アルキニル基、アル
デヒド基、ケト基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、スルホキシド基又
はスルホン基を有していることができる。さらに、1つもしくはそれより多い飽
和もしくは不飽和の追加の環が上記の環状残基に縮合し、例えばナフチル、イン
ドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、キノリニル又はイソキノリニル単位あるいは部分的に又は完全に水素
化されたそれらの類似体を形成していることができる。
の主鎖中に位置し、フェニル環Bの最も近くにある窒素原子は、場合により置換
されていることができるアミノ基の成分であることができるか、あるいは−C=
O単位、−CONR2単位、−C=S単位、−CSNR2単位、−C=NR単位、
−C=CHNO2単位、C=CHCN単位又は−CNRNR2単位に直接近接して
位置し、かくしてアミド基、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基、
エナミン基もしくはグアニジン基の成分であることができる。
環Bの最も近くにある窒素原子がアミノ基の成分である場合、それは非置換であ
ることができるか、あるいは1つもしくは2つの置換基を有していることができ
、すなわち第1級、第2級もしくは第3級アミノ基の成分であることができる。
これらの置換基は互いに独立して、又は同時に、水素、置換もしくは非置換アル
キルもしくはシクロアルキル残基、置換もしくは非置換アリール残基、飽和もし
くは不飽和の、場合により置換されていることができる複素環式残基、アルキル
アミン残基、アルキルアミド残基であることができるか、あるいは互いに結合し
、かくしてそれらが結合している窒素原子と一緒に複素環式環系を形成すること
ができる。この場合、水素、C1-6−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、1−メチルプロピル、イソブチル、t−ブチル、ペ
ンチル、2−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシル、C 1-4 −ペルフルオロアルキル、例えばCF3、C3-7−シクロアルキル、例えばシ
クロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルもしくはシクロヘプチル、アリール、例えばフェニル、ベンジルもしく
はトリル、アリールカルボニル、例えばベンゾイル、複素環式残基、例えばピロ
リジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、
フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール
、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、チオオキサゾー
ル、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾー
ル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリ
ン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリン、シトシン、チミン、ウ
ラシル、アデニン、グアニンもしくはキサンチン、あるいは末端もしくは内部E
−もしくはZ−アルケン単位より成る群から選ばれる置換基が好ましく、且つ別
に、1つもしくはそれより多いC1-6−アルキル残基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル又はヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、例えばC
F3、C3-7−シクロアルキル残基、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル、
アリール残基、例えばフェニル、ベンジル、トリル、ナフチル、インドリル、複
素環式残基、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジン
、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダ
ゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チア
ゾール、チオオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾ
ール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、
テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリン
、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサンチン、ある
いは官能基、例えば酸素、硫黄もしくは窒素のような複素原子への二重結合、場
合により置換されていることができるアミノ基、ニトロ基、ハロゲノ、ヒドロキ
シル基、エーテル基、スルフィド基、メルカプタン基、シアノ基、イソニトリル
基、アルケニル基、アルキニル基、アルデヒド基、ケト基、カルボキシル基、エ
ステル基、アミド基、スルホキシド基又はスルホン基を有していることができる
。さらに、1つもしくはそれより多い飽和もしくは不飽和の追加の環が上記の環
状残基に縮合し、例えばナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル又はイソキノリニ
ル単位あるいは部分的に、又は完全に水素化されたそれらの類似体を形成してい
ることができる。特に好ましい置換基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、1−メチルプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、2−メチ
ルブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、C1-4−ペルフ
ルオロアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、3
,3,5−トリメチルシクロヘキシル、5−メチル−2−ヘキシル、フェニル、
ベンジル、トリル、ベンゾイル又はそれらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミ
ノ−C1-4−アルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−
C1-4−アルキル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、C1-2−ペルフル
オロアルキル−C1-4−アルキル、
、かくして窒素原子を有する複素環式系を形成する場合、形成される複素環式系
は、例えば以下の排他的ではないリスト:
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル
、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシル、C3-7−シクロアルキル、例
えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシル、アリール、例えばフェニル、ベンジルもしくはトリル、
複素環式残基、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジ
ン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミ
ダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チ
アゾール、チオオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチア
ゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン
、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリ
ン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサンチン、あ
るいは末端もしくは内部E−もしくはZ−アルケン単位より成る群から選ばれ、
且つ別に、1つもしくはそれより多いC1-6−アルキル残基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシル、C3-7−シクロアルキル残基、例え
ばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもし
くはシクロヘキシル、アリール残基、例えばフェニル、ベンジル、トリル、ナフ
チル、インドリル、複素環式残基、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン
、ピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒド
ロチオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール
、チアゾリジン、チアゾール、チオオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサ
ゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テ
トラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール
、ピリミジン、プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもし
くはキサンチン、あるいは官能基、例えば酸素、硫黄もしくは窒素のような複素
原子への二重結合、場合により置換されていることができるアミノ基、ニトロ基
、ハロゲノ、ヒドロキシル基、エーテル基、特にC1-6−アルコキシ基、例えば
メトキシ基、スルフィド基、メルカプタン基、シアノ基、イソニトリル基、アル
ケニル基、アルキニル基、アルデヒド基、ケト基、カルボキシル基、エステル基
、アミド基、スルホキシド基又はスルホン基を有していることができる1つもし
くはそれより多い残基を有していることができる。さらに、1つもしくはそれよ
り多い飽和もしくは不飽和の追加の環が上記の環状残基に縮合し、例えばナフチ
ル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、キノリニル又はイソキノリニル単位あるいは部分的に、又は
完全に水素化されたそれらの類似体を形成していることができる。
している残基の主鎖中の、フェニル環Bの最も近くにある窒素原子は、以下の好
ましい官能基単位の1つの成分であることもでき:
4−〜6−員環系が複素環に縮合しているそれらの類似体、例えば上記の構造単
位の対応するベンゾ−縮合類似体も含まれる。
ルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1−メチル
プロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、2−メチルブチル、イソペンチ
ル、ネオペンチルもしくはヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、例えばC
F3、C3-7−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、
シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルもしくはシクロヘプチル
、アリール、例えばフェニル、ベンジルもしくはトリル、C6-10−アリールカル
ボニル、例えばベンゾイル、複素環式残基、例えばピロリジン、ピペリジン、ピ
ペラジン、ピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テ
トラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキ
サゾール、チアゾリジン、チアゾール、チオオキサゾール、ベンゾフラン、ベン
ゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノ
リン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テト
ラゾール、ピリミジン、プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グア
ニンもしくはキサンチン、あるいは末端もしくは内部E−もしくはZ−アルケン
単位であることができ、且つ別に、1つもしくはそれより多いC1-6−アルキル
残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシル、C1-4−ペ
ルフルオロアルキル、例えばCF3、C3-7−シクロアルキル残基、例えばシクロ
プロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシク
ロヘキシルもしくはシクロヘプチル、アリール残基、例えばフェニル、ベンジル
、トリル、ナフチル、インドリル、複素環式残基、例えばピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェ
ン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン
、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、チオオキサゾール、ベンゾフラン
、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イ
ソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール
、テトラゾール、ピリミジン、プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン
、グアニンもしくはキサンチン、あるいは官能基、例えば酸素、硫黄もしくは窒
素のような複素原子への二重結合、場合により置換されていることができるアミ
ノ基、ニトロ基、ハロゲノ、ヒドロキシル基、エーテル基、特にC1-6−アルコ
キシ基、例えばメトキシ基、スルフィド基、メルカプタン基、シアノ基、イソニ
トリル基、アルケニル基、アルキニル基、アルデヒド基、ケト基、カルボキシル
基、エステル基、アミド基、スルホキシド基又はスルホン基を有していることが
できる。特に好ましい置換基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル
、ヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチル
シクロヘキシル、5−メチル−2−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又は
それらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミノ−C1-4−アルキル、C1-4−ジア
ルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキル
オキシ−C1-4−アルキル、あるいは上記の残基(a1)〜(a51)の1つの
ような置換基である。
とができ、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環式環系を形成している
ことができる。挙げることができるこれらの環の例は:
系は水素、C1-6−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルも
しくはヘキシル、C3-7−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロプロ
ピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、アリール
、例えばフェニル、ベンジルもしくはトリル、複素環式残基、例えばピロリジン
、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン
、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキ
サゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、チオオキサゾール、ベ
ンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キ
ノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ト
リアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリン、シトシン、チミン、ウラシル
、アデニン、グアニンもしくはキサンチン、あるいは末端もしくは内部E−もし
くはZ−アルケン単位より成る群から選ばれ、且つ別に、1つもしくはそれより
多いC1-6−アルキル残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又は
ヘキシル、C3-7−シクロアルキル残基、例えばシクロプロピル、シクロプロピ
ルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、アリール残
基、例えばフェニル、ベンジル、トリル、ナフチル、インドリル、複素環式残基
、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、テトラヒ
ドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、
イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、チ
オオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベン
ズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒド
ロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリン、シトシン
、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサンチン、あるいは官能基
、例えば酸素、硫黄もしくは窒素のような複素原子への二重結合、場合により置
換されていることができるアミノ基、ニトロ基、ハロゲノ、ヒドロキシル基、エ
ーテル基、スルフィド基、メルカプタン基、シアノ基、イソニトリル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、アルデヒド基、ケト基、カルボキシル基、エステル基、
アミド基、スルホキシド基又はスルホン基を有していることができる1つもしく
はそれより多い残基を有していることができる。さらに、1つもしくはそれより
多い飽和もしくは不飽和の追加の環が上記の環状残基に縮合し、例えばナフチル
、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル単位あるいは部分的に、又は完全
に水素化されたそれらの類似体を形成していることができる。R4とR6の結合か
ら形成される環系の中で、4−〜6−員環系が好ましい。本発明に従うと、残基
R3、R4又はR6の少なくとも1つがHである化合物が特に好ましい。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシル、C3-7−シクロアルキ
ル残基、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロ
ペンチルもしくはシクロヘキシル、−NO2、−CN、−COR5’又は−COO
R5’であることができ、ここでR5’は置換もしくは非置換アルキルもしくはシ
クロアルキル残基、置換もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の
、場合により置換されていることができる複素環式残基であり、それは飽和もし
くは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含有していることが
でき、好ましくはC1-6−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、C3-7−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール、例えばフェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体である。さらにR5は、もし存在するなら、R3、
Y、R4又はR6の1つに結合して、場合により置換されていることができる炭素
環式もしくは複素環式4−〜6−員環系を形成することができ、それはR5が結
合している原子Xを含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさら
なる複素原子を含んでいることができる。
5つの炭素原子を有するアルキレンもしくはアルキン単位であることができる。
本発明に従うと、Yは、もし存在するなら、好ましくは1つの炭素原子から成る
主鎖を有する。Yはさらに、水素、C1-6−アルキル、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチルもしくはヘキシル、C3-7−シクロアルキル、例えばシク
ロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシ
クロヘキシル、アリール、例えばフェニル、ベンジルもしくはトリル、複素環式
残基、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、テト
ラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジ
ン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾール
、チオオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、
ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラ
ヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリン、シト
シン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサンチン、あるいは末
端もしくは内部E−もしくはZ−アルケン単位より成る群から選ばれ、且つ別に
、1つもしくはそれより多いC1-6−アルキル残基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル又はヘキシル、C3-7−シクロアルキル残基、例えばシクロ
プロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシク
ロヘキシル、アリール残基、例えばフェニル、ベンジル、トリル、ナフチル、イ
ンドリル、複素環式残基、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロー
ル、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフ
ェン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾ
リジン、チアゾール、チオオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、
ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒド
ロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミ
ジン、プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサ
ンチン、あるいは官能基、例えば酸素、硫黄もしくは窒素のような複素原子への
二重結合、場合により置換されていることができるアミノ基、ニトロ基、ハロゲ
ノ、ヒドロキシル基、エーテル基、スルフィド基、メルカプタン基、シアノ基、
イソニトリル基、アルケニル基、アルキニル基、アルデヒド基、ケト基、カルボ
キシル基、エステル基、アミド基、スルホキシド基又はスルホン基を有している
ことができる1つもしくはそれより多い残基を有していることができる。さらに
、1つもしくはそれより多い飽和もしくは不飽和の追加の環が上記の環状残基に
縮合し、例えばナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニルもしくはイソキノリニル単
位あるいは部分的に、又は完全に水素化されたそれらの類似体を形成しているこ
とができる。さらに、Yは、もし存在するなら、R3、R4、R5又はR6の1つに
結合して、場合により置換されていることができる炭素環式もしくは複素環式4
−〜6−員環系を形成することができ、それは飽和もしくは不飽和であることが
でき及び/又はさらなる複素原子を含んでいることができる。
している残基の主鎖中に位置し、フェニル環Bの最も近くにある窒素原子が尿素
もしくはチオ尿素単位の成分である化合物である。この場合、一般式(1)の特
に好ましい化合物は、尿素もしくはチオ尿素単位がビフェニル核のフェニル環B
に直接結合している化合物である。
残基の主鎖中に位置し、フェニル環Bの最も近くにある窒素原子が、メチレン基
を介して環Bに結合しているアミノ基の成分である化合物である。アミノ基は好
ましくは残基(a1)〜(a51)の1つで置換されていることができる。
テレオマー及び対応するセラミ体、ジアステレオマー混合物の両方ならびに塩を
含む。さらに、上記の化合物のすべての可能な互変異性体も本発明に従って含ま
れる。本発明はさらに、一般式(1)の化合物の純粋なE及びZ異性体ならびに
すべての比率におけるそれらのE/Z混合物の両方を含む。ジアステレオマー混
合物又はE/Z混合物はクロマトグラフィー法により個々の異性体に分離され得
る。ラセミ体はキラル相上におけるクロマトグラフィー法又はラセミ体の分割に
より、それぞれのエナンチオマーに分離され得る。
う製造法の必須の段階は、そのカルボキシル基が保護され、且つアリール−アリ
ールカップリング反応を受け易い残基が与えられた少なくとも1つのアリールも
しくはチエニル基を有するカルボン酸と、アリール−アリールカップリング反応
を受け易い少なくとも1つの残基を有し、さらにアミノ基であるか、又は簡単な
方法でアミノ基に転換され得る残基Dを有するフェニル化合物との反応、ならび
に、残基Dがすでにアミノ基でない場合には、残基Dの対応するアミノ基への転
換である。製造法内の好ましい時点における、分子中に存在する窒素原子の誘導
体化、ならびに/あるいは得られる化合物の遊離酸への転換、ならびに/あるい
は得られる化合物の、無機もしくは有機酸もしくは塩基との反応によるその生理
学的に許容され得る塩の1つへの転換がさらなるプロセス段階として含まれ得る
。
るいは当該技術分野における熟練者に周知であり、Houben−Weyl,M
ethoden der organischen Chemie[Metho
ds of Organic Chemistry],Georg Thiem
e−Verlag,Stuttgartのような標準的本に記載されているよう
な、標準的な化学的方法により容易に得られ得る。
法で用いられる出発材料は、以下のカルボン酸誘導体である:
が用いられる。
り遮断されている。この型の保護基は当該技術分野における熟練者に既知であり
、ここでことさら言及する必要はない。カルボキシル基は特に好ましくはエステ
ル化されており、PはC1-6−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、C3-7−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロ
プロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール、
例えばフェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体である。可能な限り
経済的なプロセス実施を達成するために、一般式(1)の化合物のための本発明
に従う製造法を固相上で行うことができる。この場合、カルボキシル残基をこの
型の反応に通常用いられるいずれかの固相に結合させることができる。本発明に
従うと、用いられる固相は特に好ましくはポリスチレン樹脂、そして特定的には
商業的に入手可能なWangポリスチレン樹脂である。本好ましい態様に従うと
、R2は上記の通りであることができ、Vは場合により置換されていることがで
きるC1-5−アルキレン基であることができる。かくしてこの好ましい実施態様
の出発化合物はプロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸又はヘプタン酸
の誘導体として解釈され得る。これらのカルボン酸誘導体は、カルボキシル基に
対してα−位に置換基、例えば水素、C1-6−アルキル、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、C3-7−シクロアルキル、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール、例えばフ
ェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されている
ことができるアルケニル残基、場合により置換されていることができるアルキニ
ル残基、−NR2’SO2R2”、−NR2’COOR2”、−NR2’COR2’、
−NR2’CONR2’2又は−NR2’CSNR2’2を有することができる。対応
する誘導体が商業的に入手可能でない場合、アルキル及びシクロアルキル残基な
らびにベンジル残基は、塩基性媒体中における出発化合物のエステルと適したハ
ロゲン化アルキル、シクロアルキル又はベンジルとの反応により導入され得る。
アルキニル残基は、例えば本出発化合物のα−ブロモエステルと適したアセチリ
ドアニオンとの反応により導入され得る。フェニル残基、アルケニル残基及び窒
素−含有置換基の場合、用いられる出発材料は好ましくは対応するα−フェニル
−もしくはα−アミノ−カルボン酸誘導体であり、必要なら、末端カルボキシル
基に対してα−C原子における他の置換基は適したハロゲン化アルキルを介して
導入される。上記の反応及びそれらの実施は当該技術分野における熟練者に周知
であり、例えばHouben−Weyl,Methoden der orga
nischen Chemie[Methods of Organic Ch
emistry],Georg Thieme−Verlag,Stuttga
rtのような標準的教科書に詳細に記載されている。
は、例えば対応するα,β−不飽和カルボン酸誘導体から出発し、これらをMi
chael付加の概念でそれぞれのアルキルもしくはシクロアルキルカプレート
(cycloalkyl cuprates)と反応させることである。マロン
酸の誘導体とアルデヒド又はケトンとの縮合を介してもβ−置換誘導体を得るこ
とができる。続いて、必要なら上記の通り、他の置換基をカルボキシル基に対し
てα−位に導入することができる。これらの反応及びそれらの実施も当該技術分
野における熟練者に周知であり、例えばHouben−Weyl,Method
en der organischen Chemie[Methods of
Organic Chemistry],Georg Thieme−Ver
lag,Stuttgartのような標準的教科書に詳細に記載されている。
R2’2又は−NR2’CSNR2’2は、好ましくはそれぞれのα−もしくはβ−
アミノ酸から製造される。本発明に従って用いられるα−アミノ酸は、例えばN
ovabiochem又はBachemから商業的に入手可能である。β−アミ
ノ酸は、いくつかの場合には同様にこれらの会社から得られ得るか、あるいはT
.B.Johnson,Journal of the American C
hemical Society,1936,58又はV.A.Solosho
nok,Tetrahedron Assymetry,1995,1601の
方法に従って製造され得る。これらのアミノ酸を、例えばアミノ基を保護し、続
いてカルボン酸単位を保護し、続いてアミノ基を脱保護することにより所望のカ
ルボキシル−保護アミノ酸誘導体に転換することができる。この場合にアミノ基
のために用いることができる保護基は、この目的のために既知のすべての基であ
る。本発明に従うと、アミノ単位のための保護基として9−フルオレニルメトキ
シカルボニル基(FMOC)を用いるのが特に好ましい。カルボン酸基は上記の
通りに保護又は誘導体化される。かくして得られ得るカルボキシル−保護α−も
しくはβ−アミノ酸を、対応するスルホンアミド、カルバメート又はアミド誘導
体を得るために、適したスルホン化、カルバモイル化もしくはアシル化剤と反応
させる。スルホン化剤は好ましくは式R2”−SO2Clの塩化スルホニル又は式
R2’−OCOClのクロロギ酸エステルであり、ここでR2’は好ましくは水素
、C1-6−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
、C3-7−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、
例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、2,4,6−トリメチルフ
ェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,5−ジクロロフ
ェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフ
ェニルより成る群から選ばれ、R2”はC1-10−アルキル、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはカン
ファー−10−イル、アリール、例えばフェニル、ベンジル、トリル、メシチル
又はこれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2
,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カンファー−10
−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,5−ジメチルフ
ェニル、3−クロロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニル、2,3,5
,6−テトラメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフ
ェニル、2−ナフチル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニ
ル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル、2−クロ
ロ−4−フルオロフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシ
フェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、2−トリフルオロメチルフェニ
ル、2−アルキルスルホニルフェニル、2−アリールスルホニルフェニル、3−
(N−アセチル−6−メトキシ)アニリノ、2−メトキシカルボニルフェニル、
4−N−アセチルフェニル、4−エチルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフ
ェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフ
ェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、1−ナフ
チル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル
又は8−キノリニルあるいは上記の環状残基の複素環式類似体である。特に好ま
しくはR2”はメシチル残基、ベンジル残基、2−クロロフェニル残基、4−ク
ロロフェニル残基、2,5−ジクロロフェニル残基、2,6−ジクロロフェニル
残基、4−トリフルオロメチルフェニル残基、カンファー−10−イル残基又は
式
臭化物又は又はヨウ化物を用いることもできる。アシル化剤として、適したカル
ボン酸ハロゲン化物又は無水カルボン酸をアミノ基と反応させ、本発明に従うと
適したC1-6−アルキル−、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、イソプロ
ピル−、ブチル−、イソブチル−、t−ブチル−、ペンチル−、イソペンチル−
、ネオペンチル−、ヘキシル−、C3-7−シクロアルキル−、例えばシクロプロ
ピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、アリール−、
例えばフェニル−、ベンジル−もしくはトリルカルボン酸塩化物又はそれらの置
換誘導体が好ましい。尿素もしくはチオ尿素残基の製造のためには、アミノ基を
好ましくは最初に炭酸もしくはチオ炭酸誘導体、例えばクロロギ酸エステル又は
チオホスゲンと反応させ、次いで適したアミンNHR2’2と反応させる。上記の
反応及びそれらの実施は当該技術分野における熟練者に周知であり、例えばHo
uben−Weyl,Methoden der organischen C
hemie[Methods of Organic Chemistry],
Georg Thieme Verlag,Stuttgartのような標準的
教科書に詳細に記載されている。
位を有し、それは少なくとも1つの置換基Lを有していなければならない。この
置換基Lは既知のアリール−アリールカップリング法の1つにより他のフェニル
基により置き換えられ得なければならない。本発明に従うと、Lは−H、−F、
−Cl、−Br、−I、−SCN、−N2 +又は有機金属残基であることができる
。挙げることができる好ましい有機金属残基は例えばマグネシウム、銅、ホウ素
、錫、リチウム又はリチウムカプレート(lithium cuprate)残
基である。
別の置換基、好ましくは1つもしくはそれより多いアルコキシ残基、特に好まし
くは1つもしくはそれより多いメトキシ残基を有していることができる。
iedel−Craftsアルキル化、Friedel−Craftsアシル化
又は有機金属合成法、例えばパラジウム−補助カップリングにより末端フェニル
単位を適したカルボン酸誘導体に結合させることができ、その後適宜、当該技術
分野における熟練者に周知であり、例えばHouben−Weyl,Metho
den der organischen Chemie[Methods o
f Organic Chemistry],Georg Thieme Ve
rlag,Stuttgartのような標準的教科書に詳細に記載されているさ
らなる誘導体化段階が続く。
ていることができる。これらの異性体のそれぞれは、商業的に入手可能でない場
合、当該技術分野における熟練者に既知の方法で得られ得る。
本発明に従う方法で用いられる出発材料は以下のカルボン酸誘導体である:
発材料として用いられる。
でに含有されていない場合は、上記で説明した方法で導入され得る。Uは場合に
より置換されていることができるアルキレン基、そして好ましくは場合により置
換されていることができるC1-3−アルキレン基を示す。Uにおける可能な置換
基に関して、本発明に従う化合物に関する上記の説明が参照される。
合によりさらに置換されていることができる3−アミノプロパン酸を上記で示し
た化合物の製造のための出発材料として用い、これをハロゲン化アリールスルホ
ニル、好ましくは塩化アリールスルホニルと反応させる。塩化アリールスルホニ
ルは、残基L及びOAlkの所望の存在及び位置に従って選択され、Lは上記と
同じ意味を有し、OAlkは1つもしくはそれより多いアルコキシ残基、好まし
くは1つもしくはそれより多いメトキシ残基を示す。本発明に従って好ましいハ
ロゲン化アリールスルホニルは商業的に入手可能であるか、あるいは当該技術分
野における熟練者が慣れている標準的反応により製造され得る。上記の反応及び
それらの実施は当該技術分野における熟練者に周知であり、例えばHouben
−Weyl,Methoden der organischen Chemi
e[Methods of Organic Chemistry],Geor
g Thieme Verlag,Stuttgartのような標準的教科書に
詳細に記載されている。
核はアリール−アリールカップリングにより形成される。形式的には、この場合
、出発化合物となるカルボン酸誘導体の末端フェニル/チエニル基における残基
Lが次式 M−B−W−D (3) [式中、 Mは−H、−I、−N2 +、−COOCOBNO2又は有機金属残基であり; Bはフェニレン基であり、それはM及びW−Dに関して1,3−もしくは1,4
−置換されており、場合によりさらに別の残基を有していることができ; Wは請求項1で定義した通りであり; Dは−NO2、−NH2又は−CHOである] のフェニル化合物により置き換えられる。
非置換フェニル基(すなわちL及びMが水素である)の反応(Scholl反応
)、銅の存在下における2つのヨウ化フェニルのカップリング(Ullmann
反応)、塩基性条件下における非置換カルボン酸誘導体とフェニルジアゾニウム
化合物の反応(Gomberg−Bachman反応)、あるいは有機金属試薬
が関与するカップリングである。これに関し、臭化タリウムの存在下における2
つのフェニルグリニャール化合物のカップリング、硝酸銀及び水酸化ナトリウム
の存在下における2つの有機ホウ素化合物のカップリング、酸素の存在下におけ
るジフェニルリチウムカプレート(diphenyllithium cupr
ate)の反応ならびにハロゲン化フェニルと有機金属フェニル化合物とのパラ
ジウム−補助カップリングは挙げる価値がある。これらの反応の実施はHoub
en−Weyl,Methoden der organischen Che
mie[Methods of Organic Chemistry],Ge
org Thieme Verlag,Stuttgartのような標準的教科
書に詳細に記載されている。カップリング反応の選択は、おそらく妨害性である
か、又は敏感な置換基の反応物中における存在に依存する。しかしながら、本発
明に従う好ましい化合物の場合、パラジウム化合物、例えばPd(0)、Pd(
II)又はPd(IV)化合物及びトリフェニルホスファンのようなホスファン
の存在下におけるハロゲン化フェニルと有機金属フェニル化合物のカップリング
によりビフェニル核を形成するのが特に有利であることがわかった。
、臭化もしくはヨウ化フェニル/チエニルであることができ、対応する臭化物が
特に好ましい。用いられる有機金属フェニル化合物は、好ましくは金属元素、例
えば亜鉛、マグネシウム、ホウ素、リチウム、銅、錫又はこの目的のために通常
用いられる他の元素がアリール環に直接結合している物質である。本発明に従う
と、有機ホウ素化合物が特に好ましい。残基−W−D及び金属元素に加え、さら
に別の置換基がアリール環に結合していることができる。好ましくは、これらの
置換基は1つもしくはそれより多いアルキル残基、好ましくはC1-6−アルキル
残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、C3-7−シク
ロアルキル残基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、そして特に好ましくは1つもしくはそれより多いメチル基である。
Wが存在する場合、すなわち残基Dが場合により置換されていることができるア
ルキレン基を介してフェニル環Bに結合する場合、このアルキレン鎖の主鎖の長
さは、上記の理由のために、得られる式(4)の化合物においてビフェニルもし
くはチエニル−フェニル核の他に末端カルボキシル単位と残基Dの間に存在する
原子が6つ以下であるように選ばれねばならない。
nitrobenzenboronic acid)、3−ホルミルベンゼンボ
ロン酸又は3−アミノベンゼンボロン酸である。
アミノ基に転換される。Dがニトロ基である場合、通常の還元剤、例えば塩化錫
によりこれを対応するアミノ基に還元する。Dがアルデヒド基である場合、還元
条件下、例えばオルトエステル及び金属水素化物、例えば水素化ホウ素のような
還元剤の存在下におけるアミンとの反応によりアミノ基への転換を行う。かくし
て形成されるアミノ基を、続いて例えばハロゲン化アルキルもしくはシクロアル
キルとの反応により誘導体化することができる。この方法で導入され得る窒素原
子上の好ましい置換基に関し、本発明に従う化合物の上記の記述が参照される。
用いる処理により対応するスクエア酸ジアミドに官能基化することができる。さ
らに、適したアルキル化剤、好ましくは1,1−ジチオメチル−2−ニトロエチ
レンを用いて処理し、続いて他のアミンを用いて転換することにより、アミンを
1,1−ジアミノニトロエチレンに転換することができる。さらに、適したアル
キル化剤、好ましくは3,4−ビスメチルチオ−1,2,5チアジアゾール−1
オキシドを用いて処理し、続いて他のアミンを用いて転換することにより、アミ
ンを2,3−ジアミノチアジアゾールに転換することができる。最後に、適した
アルキル化剤、好ましくはシアンイミドジチオ炭酸ジメチルエステル(cyan
imidodithiocarbonate dimethyl ester)
を用いて処理し、続いて他のアミンを用いて転換することにより、アミンをジア
ミノ−シアノグアニジンに変換することができる。
素をベンズイミダゾールのような複素環に転換することができる。適したアルキ
ル化剤、好ましくは1,2−ジクロロエチルエチルエーテル又は2−クロロ−1
,1−ビスエトキシエタンを用いるアルキル化により、チアゾールを生成させる
ことができる。ヨウ化メチルを用いてアルキル化し、続いて1,1−ジエトキシ
−2アミノエタンを用いて処理し、続いて酸−媒介閉環することにより、チオ尿
素からイミダゾールを得ることができる。
ン樹脂、特に好ましくは商業的に入手可能なWangポリスチレン樹脂のような
固相上で行われる。この場合、最初に樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)の
ような溶媒中で膨潤させる。次いで出発化合物となるカルボン酸を標準的方法に
より樹脂に結合させる。例えばピリジンのような塩基及び酸ハロゲン化物、例え
ば塩化ジクロロベンゾイルのようなカルボキシル単位を活性化する試薬の存在下
に、ジメチルホルムアミド(DMF)のような溶媒中でカルボン酸の樹脂への結
合を行うことができる。しかしながら、この目的のために通常用いられる他の試
薬を用いることもできる。反応混合物を室温及び常圧で少なくとも2時間、好ま
しくは12時間、特に好ましくは約24時間撹拌し、カルボン酸は固相の投入量
に対して過剰で、好ましくは2−〜3−倍過剰で用いられる。
ン酸の誘導体化を行うことができ、これはあらかじめ樹脂から分離されている必
要はない。本発明に従う好ましい態様に従うと、アミノ基が保護されているアミ
ノ酸を、例えば上記の通りに固相に結合させ、アミノ基を遊離させた後、次いで
置換基を後者上に導入する。好ましくはアミノ基はスルホニル化もしくはカルバ
モイル化される。この目的のために、固相に結合したアミノ酸を例えばテトラヒ
ドロフラン(THF)のような溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンのような
補助塩基の存在下に、過剰の、好ましくは2−〜4−倍過剰の、特に好ましくは
約3−倍過剰の適したスルホニル化もしくはカルバモイル化剤の溶液を用いて処
理し、反応混合物を室温及び常圧で少なくとも2時間、好ましくは12時間、特
に好ましくは約24時間撹拌する。得られるスルホンアミドもしくはカルバメー
トを樹脂から除去する必要はなく、おそらく存在し得る未反応の反応物の除去の
後、直接さらに反応させることができる。
、場合により誘導体化されている、例えば上記の通りにスルホニル化もしくはカ
ルバモイル化されているカルボン酸を水性媒体中で、炭酸ナトリウムのような塩
基の存在下に、適した式(3)のアリールカップリング剤及びこの目的のために
通常用いられる触媒、例えばパラジウム(II)塩、好ましくはトリフェニルホ
スファンと組み合わされた塩化ビス−(トリフェニルホスファン)−パラジウム
(II)で処理することにより行われる。この場合好ましくは、本発明に従うと
特に3−ニトロベンゼンボロン酸、3−ホルミルベンゼンボロン酸又は3−アミ
ノベンゼンボロン酸である約3−〜8−倍、好ましくは約4−〜6−倍過剰のア
リールカップリング剤、ならびに触媒的に活性な量の、例えばカルボン酸の量の
約10分の1のパラジウム化合物が用いられ、室温で短時間、例えば5〜10分
間撹拌した後、反応混合物を約2〜24時間、好ましくは6〜24時間、そして
特に好ましくは12〜24時間、40〜110℃、好ましくは50〜100℃、
そして特に好ましくは60〜90℃の範囲内の温度に加熱する。得られるビフェ
ニル化合物を、存在し得る未反応の反応物を酸性溶液、例えば塩酸溶液を用いる
洗浄により除去した後、精製せずに直接さらに反応させることができる。
従い、固相に結合しており、上記の通りにして得られた中間体に、適宜N−メチ
ルピロリドン(NMP)のような溶媒の存在下で塩化錫(II)のような通常の
還元剤を添加し、反応混合物を室温及び常圧で少なくとも2時間、好ましくは1
2時間、特に好ましくは約24時間撹拌することにより行われる。
より行われる。この目的のために、固相に結合し、上記の通りにして得られた中
間体を、場合によりジイソプロピルエチルアミン及び約6−〜10−倍過剰のオ
ルトエステルの存在下に、約3−〜6−倍、好ましくは約4−〜5−倍過剰のア
ミンを用いて処理する。室温で数時間、好ましくは1〜3時間撹拌した後、約3
−〜6−倍、好ましくは4−〜5−倍過剰の金属水素化物、例えば水素化ホウ素
テトラブチルアンモニウムの酢酸溶液を反応混合物に加え、それを再び室温で数
時間、好ましくは12〜24時間撹拌する。
Dの誘導体化、あるいは分子中に存在する窒素原子上へのさらに別の置換基の導
入によりさらに反応させることができるか、あるいは直接樹脂から取り外す。樹
脂からの取り外しは、酸性媒体中において通常の方法で行われる。存在し得る溶
媒の除去の後、樹脂から分離された生成物を既知の精製法、例えばクロマトグラ
フィー法により精製することができる。
ミド基、チオ尿素基、アミジン基、エナミン基又はグアニジン基に転換すること
ができる。これらの構造単位は、例えばHouben−Weyl,Method
en der organischen Chemie[Methods of
Organic Chemistry],Georg Thieme Ver
lag,Stuttgartに記載されているような当該技術分野における熟練
者が慣れている標準的反応により製造され得る。
のが本発明に従って特に好ましい。この目的のためには、固相に結合したカルボ
ン酸の上記のアミノ基を好ましくは最初に2−〜5−倍、好ましくは3−〜4−
倍過剰の炭酸エステルもしくはチオ炭酸エステル誘導体と、テトラヒドロフラン
(THF)、ジクロロメタン又は2つの混合物(好ましくは1:1混合物)のよ
うな不活性溶媒中で、室温において、且つ撹拌しながら約1時間、好ましくは約
45分間反応させる。用いられる炭酸エステル又はチオ炭酸エステル誘導体は、
好ましくはホスゲン、トリホスゲン、チオホスゲン、又はクロロギ酸エステルで
あり、尿素誘導体の製造のためには商業的に入手可能なクロロギ酸エステルが好
ましく、チオ尿素誘導体の製造のためにはチオホスゲンが好ましい。
反応により対応する尿素及びチオ尿素誘導体に転換することができる。用いるこ
とができるアミンは式HNRR’の物質であり、ここでR及びR’は互いに独立
して又は同時に水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基
、置換もしくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換さ
れていることができる複素環式残基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基
であるか、あるいは互いに、且つ窒素原子と一緒に結合して場合により置換され
ていることができる複素環式環系を形成することができ、それは飽和もしくは不
飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含有していることができる
。アミンにおける好ましい残基に関し、本発明に従う化合物の上記の記載が参照
される。本発明に従うと、固相に結合しているカルバメート又はイソチオシアナ
ートを好ましくは明らかに過剰の、好ましくは3−〜10−倍過剰の、そして特
に好ましくは5−〜10−倍過剰のアミンと、室温で撹拌しながら約1〜5時間
、好ましくは約2〜3時間、ジイソプロピルエチルアミンのような補助塩基の存
在下に、ジメチルホルムアミド(DMF)のような不活性溶媒中で反応させる。
ン酸出発化合物となる商業的に入手可能なアミノ官能基化エステルを用いて行わ
れる。好ましくはアミノ基はスルホニル化もしくはカルバモイル化される。この
目的のために、アミノエステル及び適したスルホニル化もしくはカルバモイル化
剤を例えばジクロロメタンのような溶媒中に溶解し、ピリジン又はトリエチルア
ミンのような補助塩基を0℃で加える。混合物を0℃で1時間、及び次いで室温
で終夜撹拌する。反応混合物を酸水溶液、例えば1NのHCl水溶液、ブライン
及び水で洗浄し、乾燥する。濃縮された有機溶液を例えば酢酸エチルエステル/
石油エーテルのような溶媒中で再結晶するか、あるいは必要ならシクロヘキサン
/酢酸エチルを溶媒として用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する
。
導体化されている、例えば上記の通りにスルホニル化もしくはカルバモイル化さ
れているエステルを、例えば1,2 ジメトキシエタンのような適した溶媒中で
、炭酸ナトリウム水溶液のような塩基の存在下に、適した式(3)のアリールカ
ップリング剤、例えば3−アミノベンゼンボロン酸又は3−ホルミルベンゼンボ
ロン酸ならびにこの目的のために通常用いられる触媒、例えばパラジウム(II
)塩、好ましくは塩化ビス−(トリフェニルホスファン)−パラジウム(II)
で処理することにより行われる。混合物を3時間加熱還流し、次いで室温に冷却
する。酢酸エチルを用いる希釈の後、混合物を5%リン酸二水素ナトリウム水溶
液、水及びブラインで連続して洗浄し、乾燥する。溶媒の除去の後、シクロヘキ
サン/酢酸エチルを溶媒として用い、シリカ上で粗生成物を精製する。
換を行う。この目的のために、上記の通りに得られた中間体を酢酸及びメタノー
ルの存在下でアミンを用いて処理する。室温で5時間撹拌した後、金属水素化物
、例えばナトリウムシアノボロハイドライドを加える。混合物を終夜撹拌し、次
いで2Mの塩酸水溶液で処理する。ほとんどの溶媒を除去した後、2Mの水酸化
ナトリウム水溶液を用いて残留物を中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥する。溶媒を除去し、ジクロロメタン/酢酸エチルを溶媒
として用い、シリカ上で粗生成物を精製する。
Dをスクエア酸モノアミドに転換し、それを今度はアミンを用いる処理により対
応するスクエア酸ジアミドに官能基化することができる。アミノ基をさらに適し
たアルキル化剤、好ましくは1,1−ジチオメチル−2−ニトロエチレンを用い
て処理し、続いて他のアミンを用いて転換することにより、1,1−ジアミノニ
トロエチレンに転換することができる。さらにアミノ基を適したアルキル化剤、
好ましくは3,4−ビスメチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−1−オキシ
ドを用いて処理し、続いて他のアミンを用いて転換することにより、2,3−ジ
アミノチアジアゾールに転換することができる。アミノ基を適したアルキル化剤
、好ましくはシアンイミドジチオ炭酸ジメチルエステルで処理し、続いて他のア
ミンを用いて転換することによりジアミノシアノグアニジンに変換することがで
きる。HgOのような脱硫剤を用いて適したチオ尿素を環化することにより、チ
オ尿素をベンズイミダゾールのような複素環に転換することができる。適したア
ルキル化剤、好ましくは1,2−ジクロロエチルエチルエーテル又は2−クロロ
−1,1−ビスエトキシエタンを用いるアルキル化により、チアゾールを生成さ
せることができる。ヨウ化メチルを用いてアルキル化し、続いて1,1−ジエト
キシ−2−アミノエタンを用いて処理し、続いて酸−媒介閉環することにより、
チオ尿素からイミダゾールを得ることができる。
在する窒素原子の置換を続けることにより、ならびに/あるいは得られる化合物
を遊離の酸及び/又はその生理学的に許容され得る塩に転換することにより、さ
らに誘導体化することができる。この段階における適したアルキル化剤はこの目
的に通常用いられる試薬であり、それを用いて例えば置換もしくは非置換アルキ
ルもしくはシクロアルキル残基、置換もしくは非置換アリール残基、又は飽和も
しくは不飽和の、場合により置換されていることができる複素環式残基を適した
窒素原子に結合させることができる。それぞれの窒素原子に好適に結合する置換
基に関し、本発明に従う化合物の上記の記述が参照される。上記の反応及びそれ
らの実施は当該技術分野における熟練者に周知であり、例えばHouben−W
eyl,Methoden der organischen Chemie[
Methods of Organic Chemistry],Georg
Thieme Verlag,Stuttgartのような標準的教科書に詳細
に記載されている。
HF)もしくはジメトキシエタン中で水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム
水溶液を用いる塩基性加水分解及び続く酢酸もしくはHCl水溶液を用いる酸性
化により、対応する遊離のカルボン酸に転換され得る。
ることができる。これは有機もしくは無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物も
しくはアルカリ土類金属水酸化物、例えばKOH、NaOH、LiOH、Mg(
OH)2もしくはCa(OH)2との反応により行われ得、それらにより末端カル
ボキシル基が脱プロトン化され、対応するカルボキシレートが生成し、あるいは
有機もしくは無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、マンデル酸、オレイン酸、リ
ノール酸又はp−トルエンスルホン酸との反応により行われ得、それらにより存
在する窒素原子の1つもしくはそれより多くがプロトン化される。
水(absolute)、すなわち本質的に無水(anhydrous)の溶媒
を用いることなく行われ得る。
性動脈硬化症、再狭窄、骨溶解性障害、例えば骨粗鬆症、癌及び眼性疾患の処置
及び予防のための製薬学的組成物において用いるためにそれらを適したものとし
ている。さらにそれらは脈管形成を減少させ、及び阻害するのに適しており、結
局それらは癌又は慢性関節リウマチのような状態及び疾患の予防及び処置に適し
ている。
化合物成分として用いることができる。この目的のために、不活性、無毒性の製
薬学的に適した賦形剤又は溶媒を用い、それらを通常の調剤、例えば錠剤、コー
ティング錠、エアゾール、丸薬、顆粒剤、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に転
換することができる。この場合好ましくは本発明に従う化合物を、混合物全体中
のそれらの濃度が約0.5〜約90重量%となるような量で用い、濃度は中でも
製薬学的組成物の対応する適応症に依存する。
化合物を伸展することにより調製され、ここで適宜、乳化剤又は分散剤、ならび
に溶媒として水を用いる場合は、別に有機溶媒をさらに加えねばならない。
例示する。
百分率で表す。
)で高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によりUV吸収で定した。0.1%濃度
のアセトニトリル/水の溶出混合物を、以下の方法に従い使用した:0分=10%
アセトニトリル、13分=80%アセトニトリル、15分=80%アセトニトリル、17分
=10%アセトニトリル。
用して高性能液体クロマトグラフィー−質量分析(HPLC-MS)により行った。実施例1 :
トリメチルベンゼンルホニルアミノ]-プロパン酸
ル/g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)中で膨潤する。溶媒を吸引濾過し、そして
1.088gの(2R,S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニル
アミノ)-プロパン酸(酸試薬)溶液(20mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)を加え
る。室温で15分間震盪した後、懸濁液を345μlのピリジンおよび543mgの2,6-ジ
クロロベンゾイルクロライドで処理する。これを室温で一晩震盪する。次に樹脂
はジメチルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてジクロロメタンで洗浄する。
理し、そして室温で10分間震盪する。これをジメチルホルムアミド(DMF)で3回
洗浄し、そしてさらに15mlの20%濃度のピペリジン溶液(ジメチルホルムアミド
(DMF)中)を加える。20分間震盪した後、これをジメチルホルムアミド(DMF)そし
てテトラヒドロフラン(THF)で洗浄する。樹脂を1.2mlのジイソプロピルエチルア
ミン(10mlのテトラヒドロフラン(THF)中)、そして1.53gの2,4,6-トリメチルベン
ゼンスルホニルクロライド(スルホニル化試薬)溶液(10mlのテトラヒドロフラン(
THF)中)で処理する。これを室温で一晩震盪する。樹脂をジメチルホルムアミド
(DMF)、メタノールそしてテトラヒドロフラン(THF)で洗浄する。
ン酸試薬)および1.37gの炭酸ナトリウム溶液(6mlの水中)で処理し、そして室温
で5分間震盪する。227mgのビス-(トリフェニルホスファン)-パラジウム(II)ク
ロライドおよび170mgのトリフェニルホスファンを次いで加え、そして混合物を8
5℃で一晩撹拌する。次いで樹脂をテトラヒドロフラン(THF)/水 1:1、0.25Mの
水性塩酸、水、ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、テトラヒドロフラン(
THF)そしてジクロロメタンで洗浄する。樹脂を5.4gの塩化錫(II)2水和物の溶液
(12mlのN-メチルピロリドン(NMP)中)で処理し、そして室温で一晩震盪する。次
いで樹脂をN-メチルピロリドン(NMP)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そ
してジクロロメタンで洗浄する。
フラン(THF)/ジクロロメタン(1:1)中)、そして3.13gの4-ニトロフェニクロロギ
酸エステル溶液(13mlのテトラヒドロフラン(THF)/ジクロロメタン(1:1)中)で処
理する。室温で45分間震盪した後、これをテトラヒドロフラン(THF)そしてジメ
チルホルムアミド(DMF)で洗浄し、そして1.07gのプロピルアミン(アミン試薬)お
よび3.16mlのジイソプロピルエチルアミン溶液(23mlのジメチルホルムアミド(DM
F)中)を加える。2時間震盪した後、樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)、メタ
ノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジクロロメタンで洗浄する。生成物を
取り出すために、樹脂を10mlのトリフルオロ酢酸(THF)/ジクロロメタンで1時
間震盪し、濾過し、そして濾液を真空で濃縮し、そしてシリカゲルで精製する。
210mgの表題化合物を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):524 保持時間(HPLC):Rt=10.41 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.67(s,1H),7.32−
7.22(m,4H),7.17(d,1H),7.04(d,2H),6.77(s
,2H), 3.93(dd, 1H, J=4.6Hz, J=10.0Hz, H−2), 3
.18(t,2H,J=7.0Hz), 3.09(dd, 1H, J=4.6Hz,J
=13.6Hz, H−3a),2.79(dd, 1H, J=10.0Hz, J=13
.8Hz,H−3b),2.44(s,6H),2.03(s,3H),1.57(t
q,2H,J=7.2Hz),0.97(t,3H,J=7.2Hz)。実施例1.2:(2R,S)-3-[3ベンジルウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-[2,4,6-
トリメチルベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸
ンゾスルホニルアミノ]-プロパン酸は、アミン試薬としてプロピルアミンの代わ
りにベンジルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。
マス スペクトロメトリー(ESI):572 保持時間(HPLC):Rt=11.0実施例1.3:(2R,S)-3-[3ピロリジン-1-イル-エチル)-ウレイド)-ビフェニル- 4-イル]-2-[2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸
,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸は、アミン試薬として
プロピルアミンの代わりに2-ピロリジン-1-イル-エチルアミンを使用することを
除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):579 保持時間(HPLC):Rt=8.3実施例1.4:(2R,S)-3-[3ピリジン-2-イル-メチルウレイド)-ビフェニル-4-イ ル]-2-[2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸
-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸は、アミン試薬としてプロ
ピルアミンの代わりに2-アミノメチルピリジンを使用することを除き実施例1.
1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):573 保持時間(HPLC):Rt=8.0実施例1.5:(2R,S)-3-[3ピリジン-3-イル-メチルウレイド)-ビフェニル-4-イ ル]-2-[2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸
-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸は、アミン試薬としてプロ
ピルアミンの代わりに3-アミノメチルピリジンを使用することを除き実施例1.
1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):573 保持時間(HPLC):Rt=7.91 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.75(s,1H),8.65
(s,1H),8.37(d,1H),7.84(m,1H),7.71(s,1
H),7.38−7.25(m,4H),7.22(d,1H),7.06(d,2
H),6.77(s,2H),4.57(s,2H),3.92(dd,1H,J
=4.6Hz,J=10.2Hz,H−2),3.09(dd,1H,J=4.6H
z,J=13.8Hz,H−3a),2.79(dd,1H,J=10.2Hz,
J=13.8Hz,H−3b),2.43(s,6H),2.02(s,3H)。
実施例1.6:(2R,S)-3-[3メチルウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-[2,4,6-ト
リメチルベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸
ゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸は、アミン試薬としてプロピルアミンの代わ
りにメチルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):496 保持時間(HPLC):Rt=9.4実施例1.7:(2R,S)-3-[3メチル-ブチル)ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-[2 ,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸
チルベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸は、アミン試薬としてプロピルアミ
ンの代わりに2-メチルブチルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に
従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):552 保持時間(HPLC):Rt=11.5実施例1.8:(2R,S)-3-[3ブチルウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-[2,4,6-ト
リメチルベンゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸
ゼンスルホニルアミノ]-プロパン酸は、アミン試薬としてプロピルアミンの代わ
りにsec-ブチルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する
。 マス スペクトロメトリー(ESI):538 保持時間(HPLC):Rt=10.91 H−NMR(400MHz,MeOH)δ=7.68(s,1H),7.31(
d,3H),7.25(d,1H),7.18(d,1H),7.04(d,2H
),6.77(s,2H),3.92(dd,1H,J=4.6Hz,J=10.4
Hz,H−2),3.74(dq,1H,J=6.6Hz),3.09(dd,1
H,J=4.6Hz,J=13.6Hz,H−3a),2.79(dd,1H,J
=10.2Hz,J=13.8Hz,H−3b),2.42(s,6H),2.03
(s,3H),1.52(m,2H),1.17(d,3H,J=6.6Hz),
0.97(t,3H,J=7.4Hz)。実施例1.9:(2R,S)-3-[3'-(3-イソ-ブチル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2 -(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
メチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、アミン試薬としてプロピル
アミンの代わりにイソブチルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に
従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):538 保持時間(HPLC):Rt=11.0実施例1.10:(2R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-
イル]-2-(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、アミン試薬としてプロ
ピルアミンの代わりに4-アミノピリジンを使用することを除き実施例1.1の手
順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):559 保持時間(HPLC):Rt=8.61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.48(d,2H),7.98
(d,2H),7.82(s,1H),7.42(d,2H),7.33(d,3
H),7.09(d,2H),6.79(s,2H),3.93(dd,1H,J
=4.6Hz,J=10.0Hz,H−2),3.11(dd,1H,J=4.6H
z,J=13.6Hz,H−3a),2.81(dd,1H,J=10.0Hz,
J=13.8Hz,H−3b),2.44(s,6H),2.04(s,3H)。
実施例1.11:(2R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-
イル]-2-(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、アミン試薬としてプロ
ピルアミンの代わりに3-アミノピリジンを使用することを除き実施例1.1の手
順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):559 保持時間(HPLC):Rt=8.41 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.37(m,2H),7.83
(m,2H),7.42−7.26(m,6H),7.07(d,2H),6.78
(s,2H),3.94(dd,1H,J=4.6Hz,J=10.2Hz,H−
2),3.11(dd,1H,J=4.6Hz,J=13.6Hz,H−3a),
2.80(dd,1H,J=10.2Hz,J=13.6Hz,H−3b),2.4
3(s,6H),2.03(s,3H)。実施例1.12:(2R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-
イル]-2-(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、アミン試薬としてプロ
ピルアミンの代わりに2-アミノピリジンを使用することを除き実施例1.1の手
順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):559 保持時間(HPLC):Rt=9.41 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.31(d,1H),8.05
(dd,1H),7.86(s,1H),7.43(m,2H),7.33(m,
4H),7.26(m,1H),7.07(d,2H),6.68(s,2H),
3.94(dd,1H,J=4.8Hz,J=10.4Hz,H−2),3.11(
dd,1H,J=4.8Hz,J=14.0Hz,H−3a),2.81(dd,
1H,J=10.2Hz,J=14.0Hz,H−3b),2.43(s,6H)
,2.02(s,3H)。実施例1.13:(2S)-3-[3'-(3-シクロプロピル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル ]-2-(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
リメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4
-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の
代わりに(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルア
ミノ)-プロパン酸を使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに
シクロプロピルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する
。 マス スペクトロメトリー(ESI):522 保持時間(HPLC):Rt=10.41 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.72(s,1H),7.30
(m,4H),7.19(d,1H),7.06(d,2H),6.78(s,2
H),3.92(dd,1H,J=4.8Hz,J=10.0Hz,H−2),3.
10(dd,1H,J=4.6Hz,J=14.0Hz,H−3a),2.80(
dd,1H,J=10.0Hz,J=14.0Hz,H−3b),2.62(m,
1H),2.47(s,6H),2.04(s,3H),0.76(m,2H),
0.54(m,2H)。実施例1.14:(2R,S)-3-(3'-{3-[2-(1H-イミダゾリ-4-イル)-エチル]-ウレイ ド}-ビフェニル-4-イル)-2-(2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
-4-イル)-2-(2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル
化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに2-クロ
ロベンゼンスルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルア
ミンの代わりに2-(イミダゾリ-4-イル)-エチルアミンを使用することを除き実施
例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):569 保持時間(HPLC):Rt=7.0実施例1.15:(2R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-4-イルメチル-ウレイド)-ビフェニ ル-4-イル]-2-(2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2
,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに2-クロロベンゼンス
ルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わり
に4-アミノメチルピリジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造
する。マス スペクトロメトリー(ESI):566 保持時間(HPLC):Rt=7.0実施例1.16:(2R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-2-イルメチル-ウレイド)-ビフェニ ル-4-イル]-2-(2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2
,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに2-クロロベンゼンス
ルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わり
に2-アミノメチルピリジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造
する。マス スペクトロメトリー(ESI):566 保持時間(HPLC):Rt=7.01 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.67(d,1H),8.37
(dd,1H),7.92(d,1H),7.82−7.74(m,2H),7.7
0(s,1H),7.37−7.23(m,7H),7.20(d,1H),7.1
4(d,2H),4.70(s,2H),4.10(dd,1H,J=4.6Hz
,J=10.0Hz,H−2),3.15(dd,1H,J=4.6Hz,J=1
4.0Hz,H−3a),2.86(dd,1H,J=10.0Hz,J=14.0
Hz,H−3b)。実施例1.17:(2R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-
イル]-2-(2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
ロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2,4,6-
トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに2-クロロベンゼンスルホニ
ルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに4-ア
ミノピリジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):552 保持時間(HPLC):Rt=7.7実施例1.18:(2R,S)-3-[3'-(3-プロピル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2- (2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
ゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチ
ルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに2-クロロベンゼンスルホニルクロラ
イドを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):517 保持時間(HPLC):Rt=9.5実施例1.19:(2R,S)-3-{3'-[3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ウレイド]-ビフ ェニル-4-イル}-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬と
して2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに4-クロロベンゼ
ンスルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代
わりにN,N-ジメチル-エチレンジアミンを使用することを除き実施例1.1の手
順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):546 保持時間(HPLC):Rt=7.3実施例1.20:(2R,S)-3-{3'-[3-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-ウレイド]-ビ
フェニル-4-イル}-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
}-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬と
して2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに4-クロロベンゼ
ンスルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代
わりに2-(ピリジン-4-イル)-エチルアミンを使用することを除き実施例1.1の
手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):580 保持時間(HPLC):Rt=7.31 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.70(d,1H),8.41
(dd,1H),7.93(d,1H),7.84(dd,1H),7.58(m
,3H),7.41(d,2H),7.33(d,2H),7.29(d,1H)
,7.22(m,4H),4.08(dd,1H,J=5.0Hz,J=9.6Hz
,H−2),3.67(t,2H,J=6.8Hz),3.25(t,2H,J=
6.8Hz),3.13(dd,1H,J=5.0Hz,J=14.0Hz,H−3
a),2.85(dd,1H,J=9.6Hz,J=14.0Hz,H−3b)。
実施例1.21:(2R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-4-イルメチル-ウレイド)-ビフェ
ニル-4-イル]-2-(4-クロル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
4-クロル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2
,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに4-クロロベンゼンス
ルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わり
に4-アミノメチルピリジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造
する。 マス スペクトロメトリー(ESI):566 保持時間(HPLC):Rt=7.3実施例1.22:(2R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-3-イルメチル-ウレイド)-ビフェ
ニル-4-イル]-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2
,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに4-クロロベンゼンス
ルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わり
に3-アミノメチルピリジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造
する。 マス スペクトロメトリー(ESI):566 保持時間(HPLC):Rt=7.2実施例1.23:(2R,S)-3-[3'-(3-ベンジル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2 -(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
ゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチ
ルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに4-クロロベンゼンスルホニルクロラ
イドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりにベンジルアミ
ンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):565 保持時間(HPLC):Rt=10.4実施例1.24:(2S)-3-[3'-(3-プロピル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-(2 ,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
ンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェ
ニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S
)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパ
ン酸を使用し、そしてスルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホ
ニルクロライドの代わりに2,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロライドを使用す
ることを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):551 保持時間(HPLC):Rt=10.21 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.77(s,1H),7.67
(s,1H),7.37−7.11(m,9H),4.16(dd,1H,J=4.
4Hz,J=10.4Hz,H−2),3.19(t,2H,J=7.0Hz),
3.18(dd,1H,J=4.4Hz,J=13.4Hz,H−3a),2.84
(dd,1H,J=10.6Hz,J=14.0Hz,H−3b),1.58(t
q,2H,J=7.2Hz),0.98(t,3H,J=7.6Hz)。実施例1.25:(2R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-2-イルメチル-ウレイド)-ビフェニ ル-4-イル]-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2,4,6
-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりにカルバモイル化試薬とし
てベンジル クロロホルメートを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミ
ノの代わりに2-アミノメチルピリジンを使用することを除き実施例1.1の手順
に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):525 保持時間(HPLC):Rt=7.6実施例1.26:(2R,S)-3-{3'-[3-(1H-ベンゾイミダゾリ-2-イル)-ウレイド]-
ビフェニル-4-イル}-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
ル}-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸は、スルホニル化試薬とし
て2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりにカルバモイル化試
薬としてベンジル クロロホルメートを使用し、そしてアミン試薬としてプロピ
ルアミノの代わりに2-アミノベンズイミダゾールを使用することを除き実施例1
.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):550 保持時間(HPLC):Rt=9.3実施例1.27:(2R,S)-3-{3'-[3-(2-アセチルアミノ-エチル)-ウレイド]-ビフ ェニル-4-イル}-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2,
4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりにカルバモイル化試薬と
してベンジル クロロホルメートを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルア
ミノの代わりにN-アセチルエチレンジアミンを使用することを除き実施例1.1
の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):519 保持時間(HPLC):Rt=8.1実施例1.28:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-イ
ル]-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
オキシカルボニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェ
ニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S
)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパ
ン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルク
ロライドの代わりにカルバモイル化試薬としてベンジル クロロホルメートを使
用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミノの代わりにN-アミノピリジンを使
用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):511 保持時間(HPLC):Rt=8.61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.48(d,2H),8.03
(d,2H),7.80(s,1H),7.52(d,2H),7.48−7.20
(m,12H),5.07(d,1H,J=12.6Hz),5.01(d,1H
,J=12.6Hz),4.46(dd,1H,J=4.8Hz,J=9.4Hz,
H−2),3.26(dd,1H,J=4.8Hz,J=14.0Hz,H−3a
),2.98(dd,1H,J=9.6Hz,J=14.0Hz,H−3b)。実施例1.29:(2S)-3-[3'-(3-シクロプロピル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル ]-2-[(S)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸
ファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-
ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の
代わりに(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルア
ミノ)-プロパン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼン
スルホニルクロライドの代わりに(S)-(+)-カンファー-10-スルホニルクロライド
を使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミノの代わりにシクロプロピルア
ミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):554 保持時間(HPLC):Rt=9.11 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.78−7.18(m,8H)
,4.32(dd,1H,J=4.6Hz,J=9.2Hz,H−2),3.24(
dd,1H,J=4.8Hz,J=14.0Hz,H−3a),3.03(m,1
H,J=15.2Hz),2.94(dd,1H,J=9.6Hz,J=14.0H
z,H−3b),2.65(d,1H,J=15.2Hz),2.59(m,1H
),2.28(m,1H,J=18.2Hz),2.20(m,1H,J=14.0
Hz),2.03(m,J=7.8Hz,J=15.4Hz),1.97(m,1H
),1.84(d,1H,J=19.0Hz),1.58(ddd,1H,J=4.
8Hz,J=9.6Hz,J=14.4Hz),1.37(m,1H),0.91(
s,3H),0.74(m,2H),0.66(s.3H),0.52(m,2H
)。実施例1.30:(2S)-3-[3'-(3-プロピル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-[( S)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸
10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフ
ェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(
2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロ
パン酸を使用し、そしてスルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスル
ホニルクロライドの代わりに(S)-(+)-カンファー-10-スルホニルクロライドを使
用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):556 保持時間(HPLC):Rt=9.61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.63−7.18(m,8H)
,4.31(dd,1H,J=4.6Hz,J=9.2Hz,H−2),3.24(
dd,1H,J=4.8Hz,J=14.0Hz,H−3a),3.16(t,2
H,J=7.0Hz),3.02(m,1H,J=15.2Hz),2.93(dd
,1H,J=9.6Hz,J=14.0Hz,H−3b),2.65(d,1H,
J=15.2Hz),2.28(m,1H,J=18.2Hz),2.20(m,1
H,J=14.0Hz),2.03(m,J=7.8Hz,J=15.4Hz),1
.96(m,1H),1.84(d,1H,J=19.0Hz),1.58(ddd
,1H,J=4.8Hz,J=9.6Hz,J=14.4Hz),1.55(tq,
2H,J=7.8Hz,J=7.4Hz),1.37(m,1H),0.95(t,
3H,J=7.8Hz),0.91(s,3H),0.67(s,3H)。実施例1.31:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-3-イルメチル-ウレイド)-ビフェニル -4-イル]-2-(2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-
ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の
代わりに(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルア
ミノ)-プロパン酸を使用し、そしてスルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベ
ンゼンスルホニルクロライドの代わりに2-クロロベンゼンスルホニルクロライド
を使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに3-アミノメチルピ
リジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):566 保持時間(HPLC):Rt=7.61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.72(s,1H),8.63
(d,1H),8.31(d,1H),7.80(m,2H),7.70(s,1
H),7.39−7.26(M,7H),7.19(d,1H),7.16(d,2
H),4.56(s,2H),4.10(dd,1H,J=5.0Hz,J=10.
0Hz,H−2),3.15(dd,1H,J=5.0Hz,J=13.5Hz,
H−3a),2.87(dd,1H,J=10.0Hz,J=13.6Hz,H−
3b)。実施例1.32:(2R,S)-3-(3'-ウレイド-ビフェニル-4-イル)-2-(2,4,6-トリメ チル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
ルアミノ)-プロパン酸は、アミン試薬としてプロピルアミンの代わりに2,4-ジメ
トキシ-ベンジルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造す
る。 マス スペクトロメトリー(ESI):482 保持時間(HPLC):Rt=8.81 H−NMR(400Mhz,MeOH)δ=7.63(s,1H),7.30(
m,4H),7.21(m,1H),7.09(d,2H),6.79(s,2H
),3.87(dd,1H,J=4.2Hz,J=8.8Hz,H−2),3.09
(dd,1H,J=4.4Hz,J=13.8Hz,H−3a),2.83(dd
,1H,J=13.8Hz,J=8.8Hz,H−3b),2.47(s,6H)
,2.06(s,3H)。実施例1.33:(3R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-3-イルメチル-ウレイド)-ビフェニ ル-3-イル]-3-(4-トルエンスルホニルアミノ)-プロパン酸
4-トルエンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモ
フェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わり
に(3R,S)-3-(4-ブロモフェニル)-3-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)
-プロパン酸を使用し、そしてスルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼ
ンスルホニルクロライドの代わりに4-トルエンスルホニルクロライドを使用し、
そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに3-アミノメチルピリジンを使
用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):545 保持時間(HPLC):Rt=6.91 H−NMR(400Mhz,MeOH)δ=8.83(s,1H),8.73(
s,1H),8.58(d,1H),8.02(dd,1H),7.60(s,1
H),7.43(d,2H),7.34(d,1H),7.31(d,1H),7.
27(d,1H),7.20(m,2H),7.12(d,2H),7.04(d
,2H),4.80(dd,1H,J=7.6Hz,H−3),4.60(s,2
H),2.79(dd,1H,J=7.6Hz,J=15.8Hz,H−2a),
2.70(dd,1H,J=7.6Hz,J=15.6Hz,H−2b),2.18
(s,3H)。実施例1.34:(2R,S)-3-[3'-(3-イソ-プロピル-ウレイド)-ビフェニル-3-イ
ル]-2-(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
リメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、アミン試薬としてプロピ
ルアミンの代わりにイソ-プロピルアミンを使用することを除き実施例1.1の
手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):524 保持時間(HPLC):Rt=10,51 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.68(s,1H),7.30
(d,3H),7.23(d,1H),7.18(d,1H),7.05(d,2
H),6.78(d,2H),3.92(m,2H),3.10(dd,1H,J
=4.8Hz,J=14.0Hz,H−3a),2.79(dd,1H,J=10.
4Hz,J=14.0Hz,H−3b),2.44(s,6H),2.04(s,
3H),1.20(d,6H)。実施例1.35:(2R,S)-3-[3'-(3-エチルウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-(2, 4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、アミン試薬としてプロピルアミン
の代わりにエチルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造す
る。 マス スペクトロメトリー(ESI):510 保持時間(HPLC):Rt=9,81 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.69(s,1H),7.30
(m,3H),7.26(d,1H),7.18(d,1H),7.05(d,2
H),6.78(s,2H),3.92(dd,1H,J=4.6Hz,J=10.
2Hz,H−2),3.25(q,2H,J=7.2Hz),3.09(dd,1
H,J=4.6Hz,J=14.0Hz,H−3a),2.79(dd,1H,J
=10.2Hz,J=14.0Hz,1−1−3b),2.42(s,6H),2.
04(s,3H),1.17(t,3H,J=7.2Hz)。実施例1.36:(2R,S)-3-[3'-(3-シクロプロピルウレイド)-4'-メチル-ビフェ ニル-4-イル]-2-(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、ボロン酸試薬と
して3-ニトロベンゼンボロン酸の代わりに4-メチル-3-ニトロベンゼンボロン酸
を使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりにエチルアミンを使
用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):536 保持時間(HPLC):Rt=10,31 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.79−7.20(m,5H)
,7.03(d,2H),6.78(s,2H),3.92(dd,1H,H−2
),3.08(dd,1H,H−3a),2.78(dd,1H,H−3b),2
.62(m,1H),2.43(s,6H),2.29(s,3H),2.08(s
,3H),0.78(m,2H),0.56(m,2H)。実施例1.37:(2R,S)-3-[3'-(3-シクロペンチルウレイド)-4'-メチル-ビフェ ニル-4-イル]-2-(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、ボロン酸試薬と
して3-ニトロベンゼンボロン酸の代わりに4-メチル-3-ニトロベンゼンボロン酸
を使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりにシクロペンチルア
ミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):564 保持時間(HPLC):Rt=11,31 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.93(s,1H),7.32
(d,2H),7.23(d,1H),7.18(d,1H),7.03(d,2
H),6.78(s,2H),4.09(m,1H),3.91(dd,1H,J
=4.8Hz,J=10.4Hz,H−2),3.08(dd,1H,J=4.8H
z,J=14.0Hz,H−3a),2.78(dd,1H,J=10.4Hz,
J=14.0Hz,H−3b),2.42(s,6H),2.28(s,3H),
2.07(s,3H),1.99(m,2H),1.75(m,2H),1.64(
m,2H),1.49(m,2H)。実施例1.38:(2R,S)-3-[3'-(3-プロピルウレイド)-4'-メチル-ビフェニル-4 -イル]-2-(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、ボロン酸試薬として3-
ニトロベンゼンボロン酸の代わりに4-メチル-3-ニトロベンゼンボロン酸を使用
することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):538 保持時間(HPLC):Rt=10,61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.87(s,1H),7.32
(d,2H),7.23(d,1H),7.21(d,1H),7.03(d,2
H),6.78(s,2H),3.91(dd,1H,J=4.6Hz,J=10.
0Hz,H−2),3.19(t,2H,J=7.2Hz),3.08(dd,1
H,J=4.6Hz,J=14.0Hz,H−3a),2.78(dd,1H,J
=10.2Hz,J=14.0Hz,H−3b),2.42(s,6H),2.29
(s,3H),2.07(s,3H),1.58(dq,2H,J=7.2Hz)
,0.99(t,3H,J=7.6Hz,J=7.6Hz)。実施例1.39:(2R,S)-3-[3'-(3-イソ-プロピル-ウレイド)-ビフェニル-3-イ
ル]-2-(4-エチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2,4,6-ト
リメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに4-メチルベンゼンスルホニル
クロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりにイソプ
ロピルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):510 保持時間(HPLC):Rt=10,11 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.97−7.12(m,12H
),4.03(dd,1H,J=5.2Hz,J=9.2Hz,H−2),3.91
(m,1H,J=6.8Hz),3.09(dd,1H,J=5.0Hz,J=1
3.8Hz,H−3a),2.85(dd,1H,J=9.2Hz,J=13.8H
z,H−3b),2.54(q,2H,J=7.8Hz),1.19(d,6H,
J=6.6Hz),1.12(t,3H,J=7.8Hz)。実施例1.40:(2R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-4'-メチル-ビフ ェニル-4-イル]-2-(2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
-2-(2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬と
して2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに2-クロロベンゼ
ンスルホニルクロライドを使用し、ボロン酸試薬として3-ニトロベンゼンボロン
酸の代わりに4-メチル-3-ニトロベンゼンボロン酸を使用し、そしてアミン試薬
としてプロピルアミンの代わりに4-アミノピリジンを使用することを除き実施例
1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):566 保持時間(HPLC):Rt=7,91 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.48(d,2H),7.96
(m,3H),7.82(d,1H),7.33−7.27(m,7H),7.17
(d,2H),4.09(dd,1H,J=4.6Hz,J=9.8Hz,H−2
),3.15(dd,1H,J=4.6Hz,J=14.0Hz,H−3a),2.
87(dd,1H,J=9.8Hz,J=14.0Hz,H−3b),2.38(
s,3H)。実施例1.41:(2R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-4'-メチル-ビフ ェニル-4-イル]-2-(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
-2-(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、ボロン酸試
薬として3-ニトロベンゼンボロン酸の代わりに4-メチル-3-ニトロベンゼンボロ
ン酸を使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに3-アミノピリ
ジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):573 保持時間(HPLC):Rt=8,61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=9.22(s,1H),8.41
(s,1H),8.30(d,1H),7.97(s,1H),7.84(m,1
H),7.32(m,4H),7.06(d,2H),6.80(s,2H),3.
92(dd,1H,J=4.6Hz,J=10.2Hz,H−2),3.10(d
d,1H,J=4.6Hz,J=14.0Hz,H−3a),2.79(dd,1
H,J=10.2Hz,J=14.0Hz,H−3b),2.42(s,6H),
2.37(s,3H),2.07(s,3H)。実施例1.42:(2R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-3-イルメチル-ウレイド)-4'-メチ
ル-ビフェニル-4-イル]-2-(2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
-イル]-2-(2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化
試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに2-クロロ
ベンゼンスルホニルクロライドを使用し、ボロン酸試薬として3-ニトロベンゼン
ボロン酸の代わりに4-メチル-3-ニトロベンゼンボロン酸を使用し、そしてアミ
ン試薬としてプロピルアミンの代わりに3-アミノメチルピリジンを使用すること
を除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):580 保持時間(HPLC):Rt=7,41 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.73(s,1H),8.62
(s,1H),8.37(d,1H),7.87(m,1H),7.82(m,2
H),7.38−7.22(m,7H),7.13(d,2H),4.58(s,
2H),4.09(dd,1H,J=4.6Hz,J=9.8Hz,H−2),3.
14(dd,1H,J=4.6Hz,J=14.0Hz,H−3a),2.86(
dd,1H,J=9.8Hz,J=14.0Hz,H−3b),2.29(s,3
H)。実施例1.43:(2R,S)-3-[3'-(3-エチル-ウレイド)-ビフェニル-3-イル]-2-(2 ,5-ジメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
ンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメ
チルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに2,5-ジメチルベンゼンスルホニル
クロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりにエチル
アミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):496 保持時間(HPLC):Rt=9,41 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.70−6.95(m,11H
),3.95(dd,1H,J=4.8Hz,J=10.0Hz,H−2),3.2
5(q,2H,J=7.4Hz),3.09(dd,1H,J=4.8Hz,J=
14.0Hz,H−3a),2.82(dd,1H,J=10.0Hz,J=13.
8Hz,H−3b),2.30(s,3H),2.29(s,3H),1.17(
t,3H,J=7.4Hz)。実施例1.44:(2R,S)-3-[3'-(3-ベンジル-ウレイド)-ビフェニル-3-イル]-2- (2,6-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2,4,6-トリ
メチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに2,6-ジクロロベンゼンスルホニ
ルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりにベン
ジルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。マス ス
ペクトロメトリー(ESI):599 保持時間(HPLC):Rt=10,51 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.69−7.07(m,16H
),4.42(s,2H),4.28(dd,1H,J=4.2Hz,J=10.8
Hz,H−2),3.20(dd,1H,J=4.2Hz,J=14.0Hz,H
−3a),2.83(dd,1H,J=10.8Hz,J=14.9Hz,H−3
b)。実施例1.45:(2R,S)-3-[3'-(3-エチル-ウレイド)-ビフェニル-3-イル]-2-メ チルスルホニルアミノ-プロパン酸
アミノ-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスル
ホニルクロライドの代わりにメチルスルホニルクロライドを使用し、そしてアミ
ン試薬としてプロピルアミンの代わりにエチルアミンを使用することを除き実施
例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):406 保持時間(HPLC):Rt=6,81 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.67(s,1H),7.56
(d,2H),7.35(d,2H),7.28(m,2H),7.20(d,1
H),4.27(dd,1H,J=5.0Hz,J=8.8Hz,H−2),3.2
3(q,2H,J=7.4Hz),3.21(dd,1H,J=5.0Hz,J=
14.0Hz,H−3a),2.96(dd,1H,J=9.0Hz,J=14.0
Hz,H−3b),1.16(t.3H,J=7.0Hz)。実施例1.46:(2R,S)-3-{3'-[3-(2-メチル-ブチル)-ウレイド]-ビフェニル-4 -イル}-2-(2,6-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2
,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに2,6-ジクロロベンゼ
ンスルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代
わりに2-メチルブチルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製
造する。 マス スペクトロメトリー(ESI): 保持時間(HPLC):Rt=10,91 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.64(s,1H),7.35
−7.09(m,10H),4.29(dd,1H,J=4.2Hz,J=10.8
Hz,H−2),3.20(dd,1H,J=4.4Hz,J=14.0Hz,H
−3a),3.18(dd,1H,J=6.2Hz,J=15.4Hz),3.05
(dd,1H,J=7.0Hz,J=15.4Hz),2.84(dd,1H,J
=10.8Hz,J=14.0Hz,H−3b),1.58(m,1H),1.48
(m,1H),1.21(m,1H),0.96(t.3H,J=7.4Hz),
0.96(d,H,J=6.8Hz)。実施例1.47:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-イ
ル]-2-[(S)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸
ファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-
ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の
代わりに(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルア
ミノ)-プロパン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼン
スルホニルクロライドの代わりに(S)-(+)-カンファー-10-スルホニルクロライド
を使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに4-アミノピリジン
を使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):577 保持時間(HPLC):Rt=7,91 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.49(d,2H),8.03
(d,2H),7.81(s,1H),7.59(d,2H),7.48−7.32
(m,5H),4.33(dd,1H,J=4.8Hz,J=9.4Hz,H−2
),3.26(dd,1H,J=4.8Hz,H−3a),3.06(d,1H,
J=15.2Hz),2.95(dd,1H,J=9.4Hz,J=14.0Hz,
H−3b),2.68(d,1H,J=15.2Hz),2.29(m,1H),
2.22(m,1H),1.98(m,2H),1.85(d,1H,J=18.8
Hz),1.60(m,1H),1.36(m,1H),0.93(s,3H),
0.68(s,3H)。実施例1.48:(2S)-3-[3'-(3-イソ-ブチル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2 -[(S)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸
ー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロ
モフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わ
りに(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)
-プロパン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスル
ホニルクロライドの代わりに(S)-(+)-カンファー-10-スルホニルクロライドを使
用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりにイソ-ブチルアミンを
使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):570 保持時間(HPLC):Rt=10,01 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.64(s,1H,1H'),
7.56(d,2H,2H'),7.38(d,2H,2H'),7.29(m,2
H,2H'),7.20(m,1H,1H'),4.33(dd,1H),4.30
(dd,1H'),3.24(d,1H),3.23(d,1H'),3.15(d
,1H),3.05(d,1H'),3.03(d,2H,2H'),2.95(d
d,1H),2.93(dd,1H'),2.66(d,1H),2.46(d,1
H'),2.25(m,2H,2H'),1.97(m,2H,2H'),1.84(
d,1H),1.83(d,1H'),1.78(m,1H,1H'),1.59(
m,1H),1.50(m,1H'),1.35(m,2H,2H'),0.95(
d,6H,6H'),0.94(s,3H),0.92(s,3H'),0.67(
s,3H),0.64(s,3H')。実施例1.49:(2R,S)-3-[3'-(3-エチル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-[( S)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸
10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2,4,6-トリ
メチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに(S)-(+)-カンファー-10-スルホ
ニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりにエ
チルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):542 保持時間(HPLC):Rt=8,91 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.64(s,1H,1H'),
7.56(d,2H,2H'),7.38(d,2H,2H'),7.29(d,2
H,2H'),7.20(m,1H,1H'),4.32(dd,1H),4.31
(dd,1H'),3.23(m,3H,3H'),3.15(d,1H),3.0
4(d,1H'),2.95(dd,1H),2.92(d,1H'),2.66(
d,1H),2.47(d,1H'),2.25(m,2H,2H'),1.97(
m,2H,2H'),1.84(d,1H),1.83(d,1H'),1.60(
m,1H),1.50(m,1H'),1.34(m,1H,1H'),1.15(
t,3H,3H'),0.94(s,3H),0.92(s,3H'),0.67(
s,3H),0.64(s,3H')。実施例1.50:(2R,S)-3-[3'-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-
イル]-2-エチルオキシ-カルボニルアミノ-プロパン酸
オキシカルボニルアミノ-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメ
チルベンゼンスルホニルクロライドの代わりにカルバモイル化試薬としてエチル
クロロホルメートを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに
4-アミノピリジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):449:Rt=6,41 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.47(d,2H),7.92
(d,2H),7.77(s,1H),7.55(d,2H),7.45(m,1
H),7.40(dd,1H),7.35(m,1H),7.33(d,2H),
4.43(dd,1H,J=4.8Hz,J=9.0Hz,H−2),4.03(q
,2H,J=7.0Hz),3.24(dd,1H,J=4.8Hz,J=14.0
Hz,H−3a),2.98(dd,1H,J=9.0Hz,J=14.0Hz,
H−3b),1.19(t,3H,J=7.0Hz)。実施例1.51:(2S)-3-[3'-(3-プロピル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-ウ レイド-プロパン酸
ン酸は、スルホニル化試薬としてとして2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルク
ロライドの代わりにウレア形成試薬として4-ニトロフェニルクロロホルメートお
よび2,4-ジメトキシベンジルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に
従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):385 保持時間(HPLC):Rt=6,41 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.63(s,1H),7.53
(d,2H),7.30(m,4H),7.21(m,1H),4.54(m,1
H,H−2),3.19(t,2H,J=7.2Hz),3.16(m,1H,H
−3a),3.06(dd,1H,J=7.0Hz,J=13.8Hz,H−3b
),1.58(m,2H),0.98(t,3H,7.0Hz)。実施例1.52:(2R,S)-3-[3'-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-ビフェニル-4-イ ル]-2-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-プロパン酸
ロヘキシル-ウレイド)-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチ
ルベンゼンスルホニルクロライドの代わりにウレア形成試薬として4-ニトロフェ
ニルクロロホルメートおよびシクロヘキシルアミンを使用し、そしてアミン試薬
としてプロピルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを使用することを除き実
施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):507 保持時間(HPLC):Rt=10,61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.65(s,1H),7.52
(d,2H),7.27(m,4H),7.19(m,1H),4.58(dd,
1H,J=5.0Hz、J=7.4Hz,H−2),3.58(m,1H),3.4
2(m,1H),3.17(dd,1H,J=5.0Hz,J=14.0Hz,H
−3a),3.02(dd,1H,J=7.4Hz,J=14.0Hz,H−3b
),2.02−1.05(m,20H)。実施例1.53:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-4-イルメチル-ウレイド)-ビフェニル -4-イル]-2-[(S)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸
)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-
3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン
酸の代わりに(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニ
ルアミノ)-プロパン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベン
ゼンスルホニルクロライドの代わりに(S)-(+)-カンファー-10-スルホニルクロラ
イドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに4-アミノメチ
ルピリジン使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):605 保持時間(HPLC):Rt=7,01 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.74(d,2H),8.02
(d,2H),7.69(s,1H),7.57(d,2H),7.39(d,2
H),7.31(m,2H),7.25(m,1H),4.68(s,2H),4.
32(dd,1H,H−2),3.22(dd,1H,H−3a),3.06(d
,1H),2.93(dd,1H,H−3b),2.69(d,1H),2.28
(m,1H),2.20(m,1H),2.01(m,1H),1.95(m,1
H),1.83(d,1H),1.59(ddd,1H),1.39(m,1H)
,0.92(s,3H),0.68(s,3H)。実施例1.54:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-イ
ル]-2-[(S)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸
ファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-
ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の
代わりに(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルア
ミノ)-プロパン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼン
スルホニルクロライドの代わりに(S)-(+)-カンファー-10-スルホニルクロライド
を使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに2-アミノピリジン
使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):591 保持時間(HPLC):Rt=8,21 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.29(d,1H),8.03
(dd,1H),7.82(s,1H),7.61(d,2H),7.49(m,
1H),7.42−7.29(m,5H),7.22(dd,1H),4.32(d
d,1H,H−2),3.26(dd,1H,H−3a),3.06(d,1H)
,2.93(dd,1H,H−3b),2.68(d,1H),2.28(m,1
H),2.22(m,1H),2.01(m,1H),1.94(m,1H),1.
83(d,1H),1.59(ddd,1H),1.36(m,1H),0.93
(s,3H),0.68(s,3H)。実施例1.55:(2S)-3-[3'-(3-メチル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-[(S) -カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸
-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェ
ニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S
)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパ
ン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルク
ロライドの代わりに(S)-(+)-カンファー-10-スルホニルクロライドを使用し、そ
してアミン試薬としてプロピルアミンの代わりにメチルアミン使用することを除
き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):528 保持時間(HPLC):Rt=8,31 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.63(s,1H),7.57
(d,2H),7.38(d,2H),7.29(m,2H),7.20(m,1
H),4.32(dd,1H,H−2),3.23(dd,1H,H−3a),3
.06(d,1H),2.93(dd,1H,H−3b),2.77(s,3H)
,2.67(d,1H),2.29(m,1H),2.21(m,1H),2.02
(m,1H),1.95(m,1H),1.85(d,1H),1.60(ddd
,1H),1.35(m,1H),0.92(s,3H),0.67(s,3H)
。実施例1.56:(2R,S)-3-[3'-(3-フェニル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2- (S)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸
ー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2,4,6-
トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに(S)-(+)-カンファー-10-ス
ルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わり
にアニリンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):590 保持時間(HPLC):Rt=10,51 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.72(s,1H,1H'),
7.59(d,2H,2H'),7.47−7.22(m,9H,9H'),7.01
(m,1H,1H'),4.33(dd,1H,H−2),4.32(dd,1H'
,H'−2),3.23(dd,1H,H−3a),3.22(dd,1H',H'
−3a),3.16(d,1H),3.05(d,1H'),2.97(dd,1H
,H−3b),1.94(dd,1H',H'−3b),2.67(d,1H),2
.48(d,1H'),2.29(m,1H,1H'),2.21(m,1H,1H'
),2.00(m,1H,1H'),1.94(m,1H,1H'),1.85(d
,1H),1.84(d,1H'),1.60(ddd,1H),1.50(ddd
,1H'),1.37(m,1H,1H'),0.93(s,3H),0.91(s
,3H'),0.68(s,3H),0.66(s,3H')。実施例1.57:(2S)-3-[3'-(3-メチル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-メチ ルスルホニルアミノ-プロパン酸
ミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレ
ニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S)-3-(4-ブロモフェニ
ル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸を使用し、スル
ホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに
メチルスルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミン
の代わりにメチルアミン使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する
。 マス スペクトロメトリー(ESI):392 保持時間(HPLC):Rt=5,81 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.68(s,1H),7.57
(d,2H),7.36(d,2H),7.28(m,2H),7.20(m,1
H),4.28(dd,1H,H−2),3.21(dd,1H,H−3a),2
.97(dd,1H,H−3b),2.78(s,3H),2.68(s,3H)
。実施例1.58:(2S)-3-[3'-(3-プロピル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-メ チルスルホニルアミノ-プロパン酸
アミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオ
レニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S)-3-(4-ブロモフェ
ニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸を使用し、ス
ルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わり
にメチルスルホニルクロライドを使用することを除き実施例1.1の手順に従い
製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):420 保持時間(HPLC):Rt=7,11 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.68(s,1H),7.57
(d,2H),7.36(d,2H),7.28(m,2H),7.20(m,1
H),4.28(dd,1H,H−2),3.21(dd,1H,H−3a),3
.17(t,2H),2.97(dd,1H,H−3b),2.68(s,3H)
,1.56(m,2H),0.97(t,3H)。実施例1.59:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-3-イルメチル-ウレイド)-ビフェニル -4-イル]-2-エチルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
チルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモ
フェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わり
に(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-
プロパン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホ
ニルクロライドの代わりにカルバモイル化試薬としてエチルクロロホルメートを
使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに3-アミノメチルピリ
ジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):449 保持時間(HPLC):Rt=6,01 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.78(s,1H),8.67
(s,1H),8.48(d,1H),7.96(m,1H),7.68(s,1
H),7.52(d,2H),7.30(m,4H),7.23(m,1H),4.
57(s,2H),4.41(dd,1H,H−2),4.02(q,2H),3
.31(dd,1H,H−3a),2.96(dd,1H,H−3b),1.18
(t,3H)。実施例1.60:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-4-イルメチル-ウレイド)-ビフェニル -4-イル]-2-エチルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
チルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモ
フェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わり
に(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-
プロパン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホ
ニルクロライドの代わりにカルバモイル化試薬としてエチルクロロホルメートを
使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに4-アミノメチルピリ
ジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):449 保持時間(HPLC):Rt=5,31 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.72(d,2H),7.95
(d,2H),7.67(s,1H),7.50(d,2H),7.34−7.21
(m,5H),4.64(s,2H),4.42(dd,1H,H−2),4.0
2(q,2H),3.21(dd,1H,H−3a),2.96(dd,1H,H
−3b),1.20(t,3H)。実施例1.61:(2S)-3-[3'-(3-プロピル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-エ チルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
ボニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-
フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S)-3-(4-ブロ
モフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸を使用
し、そしてスルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロラ
イドの代わりにカルバモイル化試薬としてエチルクロロホルメートを使用するこ
とを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):414 保持時間(HPLC):Rt=8,51 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.65(s,1H),7.54
(d,2H),7.31(m,4H),7.20(m,1H),4.42(dd,
1H,H−2),4.03(q,2H),3.21(dd,1H,H−3a),3
.17(t,2H),2.97(dd,1H,H−3b),2.57(m,2H)
,1.18(t,3H),0.96(t,3H)。実施例1.62:(2S)-3-[3'-(3-メチル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2-エチ ルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
ニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フ
ルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S)-3-(4-ブロモ
フェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸を使用し
、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライドの代
わりにカルバモイル化試薬としてエチルクロロホルメートを使用し、そしてアミ
ン試薬としてプロピルアミンの代わりにメチルアミンを使用することを除き実施
例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):386 保持時間(HPLC):Rt=6,71 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.65(s,1H),7.52
(d,2H),7.30(m,4H),7.21(m,1H),4.42(dd,
1H,H−2),4.02(q,2H),3.21(dd,1H,H−3a),3
.17(t,2H),2.96(dd,1H,H−3b),2.78(s,3H)
,1.18(t,3H)。実施例1.63:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-2-イル-メチル-ウレイド)-ビフェニ
ル-4-イル]-2-[(S)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸
S)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)
-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパ
ン酸の代わりに(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボ
ニルアミノ)-プロパン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベ
ンゼンスルホニルクロライドの代わりに(S)-(+)-カンファー-10-スルホニルクロ
ライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに2-アミノメ
チルピリジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):605 保持時間(HPLC):Rt=6,91 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.78(s,1H),8.69
(s,1H),8.45(d,1H),7.92(dd,1H),7.67(s,
1H),7.54(d,2H),7.38(d,2H),7.29(m,2H),
7.23(m,1H),4.58(s,2H),4.32(dd,1H,H−2)
,3.23(dd,1H,H−3a),3.08(d,1H),2.94(dd,
1H,H−3b),2.68(d,1H),2.28(m,1H),2.21(m
,1H),2.01(m,1H),1.95(m,1H),1.83(d,1H)
,1.59(ddd,1H),1.38(m,1H),0.93(s,3H),0.
67(s,3H)。実施例1.64:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-3-イル-メチル-ウレイド)-ビフェニ
ル-4-イル]-2-[(S)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸
S)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)
-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパ
ン酸の代わりに(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボ
ニルアミノ)-プロパン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベ
ンゼンスルホニルクロライドの代わりに(S)-(+)-カンファー-10-スルホニルクロ
ライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに3-アミノメ
チルピリジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):605 保持時間(HPLC):Rt=6,71 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.67(d,1H),8.38
(d,1H),7.90(d,1H),7.78(dd,1H),7.69(s,
1H),7.54(d,2H),7.38(d,2H),7.31(m,2H),
7.23(m,1H),4.69(s,2H),4.32(dd,1H,1H−2
),3.23(dd,1H,H−3a),3.08(d,1H),2.94(dd
,1H,H−3b)、2.68(d,1H),2.28(m,1H),2.21(
m,1H),2.01(m,1H),1.95(m,1H),1.83(d,1H
),1.59(ddd,1H),1.38(ddd,1H),0.93(s.3H
),0.67(s,3H)。実施例1.65:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-イ
ル]-2-エチルオキシ-カルボニルアミノ-プロパン酸
キシカルボニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェニ
ル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S)-
3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン
酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロ
ライドの代わりにカルバモイル化試薬としてエチルクロロホルメートを使用し、
そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに4-アミノピリジンを使用する
ことを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):449 保持時間(HPLC):Rt=6,01 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.49(d,2H),8.00
(d,2H),7.79(s,1H),7.55(d,2H),7.48−7.31
(m,5H),4.43(dd,1H,H−2),4.01(q,2H),3.2
3(dd,1H,H−3a),2.95(dd,1H,H−3b),1.19(t
,3H)。実施例1.66:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-イ
ル]-2-エチルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
キシカルボニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェニ
ル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S)-
3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン
酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロ
ライドの代わりにカルバモイル化試薬としてエチルクロロホルメートを使用し、
そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに3-アミノピリジンを使用する
ことを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):449 保持時間(HPLC):Rt=6,01 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=9.18(s,1H),8.39
(m,1H),8.30(d,1H),7.85(m,1H),7.77(s,1
H),7.57(d,2H),7.45−7.29(m,5H),4.42(dd,
1H,H−2),4.03(q,2H),3.26(dd,1H,H−3a),2
.97(dd,1H,H−3b),1.18(t,3H)。実施例1.67:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-イ
ル]-2-エチルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
キシカルボニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェニ
ル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S)-
3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン
酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロ
ライドの代わりにカルバモイル化試薬としてエチルクロロホルメートを使用し、
そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに2-アミノピリジンを使用する
ことを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):449 保持時間(HPLC):Rt=6,61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.31(d,1H),8.06
(dd,1H),7.82(s,1H),7.57(d,2H),7.48(d,
1H),7.43−7.28(m,5H),7.25(dd,1H),4.42(d
d,1H,H−2),4.02(q,2H),3.24(dd,1H,H−3a)
,2.97(dd,1H,H−3b),1.19(t,3H)。実施例1.68:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-2-イル-メチル-ウレイド)-ビフェニ
ル-4-イル]-2-エチルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
チルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモ
フェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わり
に(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-
プロパン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホ
ニルクロライドの代わりにカルバモイル化試薬としてエチルクロロホルメートを
使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに2-アミノメチルピリ
ジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI): 保持時間(HPLC):Rt=6,11 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.68(d,1H),8.40
(dd,1H),7.92(d,1H),7.78(dd,1H),7.68(s
,1H),7.52(d,2H),7.33−7.22(m,5H),4.70(s
,2H),4.41(dd,1H,H−2),4.02(q,2H),3.23(
dd,1H,H−3a),2.95(dd,1H,H−3b),1.19(t,3
H)。実施例1.69:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-3-イル-メチル-ウレイド)-ビフェニ
ル-4-イル]-2-メチルスルホニルアミノ-プロパン酸
チルスルホニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェニ
ル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S)-
3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン
酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロ
ライドの代わりにメチルスルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬とし
てプロピルアミンの代わりに3-アミノメチルピリジンを使用することを除き実施
例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):469 保持時間(HPLC):Rt=4,51 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.79(s,1H),8.70
(s,1H),8.50(d,1H),7.96(dd,1H),7.68(s,
1H),7.54(d,2H),7.38−7.22(m,5H),4.58(s,
2H),4.27(dd,1H,H−2),3.22(dd,1H,H−3a),
2.96(dd,1H,H−3b),2.70(s,3H)。実施例1.70:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-2-イル-メチル-ウレイド)-ビフェニ
ル-4-イル]-2-メチルスルホニルアミノ-プロパン酸
チルスルホニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェニ
ル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S)-
3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン
酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロ
ライドの代わりにメチルスルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬とし
てプロピルアミンの代わりに2-アミノメチルピリジンを使用することを除き実施
例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):469 保持時間(HPLC):Rt=4,61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.69(d,1H),8.42
(dd,1H),7.93(d,1H),7.81(dd,1H),7.69(s
,1H),7.53(d,2H),7.37−7.22(m,5H),4.70(s
,2H),4.26(dd,1H,H−2),3.21(dd,1H,H−3a)
,2.95(dd,1H,H−3b),2.69(s,3H)。実施例1.71:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-イ
ル]-2-メチルスルホニルアミノ-プロパン酸
ルホニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(
9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S)-3-(4-ブ
ロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸を使
用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライド
の代わりにメチルスルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロ
ピルアミンの代わりに3-アミノピリジンを使用することを除き実施例1.1の手
順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):455 保持時間(HPLC):Rt=5,01 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=9.08(s,1H),8.37
(s,1H),8.23(d,1H),7.78(s,2H),7.58(d,2
H),7.42−7.30(m,5H),4.29(dd,1H,H−2),3.2
3(dd,1H,H−3a),2.98(dd,1H,H−3b),2.70(s
,3H)。実施例1.72:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-イ
ル]-2-メチルスルホニルアミノ-プロパン酸
ルホニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(
9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わりに(2S)-3-(4-ブ
ロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸を使
用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライド
の代わりにメチルスルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬としてプロ
ピルアミンの代わりに2-アミノピリジンを使用することを除き実施例1.1の手
順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):455 保持時間(HPLC):Rt=5,91 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.31(d,1H),7.85
(s,1H),7.60(d,2H),7.47(d,1H),7.42−7.23
(m,6H),7.12(s,1H),4.28(dd,1H,H−2),3.2
3(dd,1H,H−3a),2.98(dd,1H,H−3b),2.70(s
,3H)。実施例1.73:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-ビフェニル-4-イ
ル]-2-[(S)-カンファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸
ファー-10-イル-スルホニルアミノ]-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-
ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の
代わりに(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルア
ミノ)-プロパン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼン
スルホニルクロライドの代わりに(S)-(+)-カンファー-10-スルホニルクロライド
を使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに3-アミノピリジン
を使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):591 保持時間(HPLC):Rt=7,11 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=9.21(s,1H),8.40
(d,1H),8.30(d,1H),7.87(dd,1H),7.78(s,
1H),7.59(d,2H),7.42−7.31(m,5H),4.33(dd
,1H,H−2),3.26(dd,1H,H−3a),3.07(d,1H),
2.96(dd,1H,H−3b),2.69(d,1H),2.29(m,1H
),2.22(m,1H),2.00(m,1H),1.96(m,1H),1.8
4(d,1H),1.60(ddd,1H),1.39(m,1H),0.93(
s,3H),0.69(s,3H)。実施例1.74:(2S)-3-[3'-(3-sec-ブチル-ウレイド)-ビフェニル-4-イル]-2- (2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
チルベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロ
モフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わ
りに(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)
-プロパン酸を使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりにsec-
ブチルアミンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):538 保持時間(HPLC):Rt=10,61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.67(s.1H),7.32
(m,3H),7.25(d,1H),7.18(d,1H),7.05(d,2
H),6.77(s,2H),3.92(dd,1H,H−2),3.74(m,
1H),3.08(dd,1H,H−3a),2.79(dd,1H,H−3b)
,2.43(s,6H),2.05(s.3H),1.52(m,2H),1.17
(d,3H),0.97(s,3H)。実施例1.75:(2S)-3-[3'-(3-ピリジン-2-イル-メチル-ウレイド)-ビフェニ
ル-4-イル]-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
ンジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸は、酸試薬として(2R,S)-3-(4-ブロ
モフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸の代わ
りに(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)
-プロパン酸を使用し、スルホニル化試薬として2,4,6-トリメチルベンゼンスル
ホニルクロライドの代わりにカルバモイル化試薬としてベンジルクロロホルメー
トを使用し、そしてアミン試薬としてプロピルアミンの代わりに2-アミノメチル
ピリジンを使用することを除き実施例1.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):525 保持時間(HPLC):Rt=6,91 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.49(d,1H),7.84
−7.18(m,16H),5.07(d,1H),4.99(d,1H),4.5
3(s,2H),4.32(m,1H,H−2),3.25(dd,1H,H−3
a),2.96(dd,1H,H−3b)。実施例2 :
ロパン酸
ル/g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)中で膨潤する。溶媒を吸引濾過し、そして
1.088gの(2R,S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニル
アミノ)-プロパン酸(酸試薬)溶液(20mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)を加え
る。室温で15分間震盪した後、懸濁液を345μlのピリジンおよび543mgの2,6-ジ
クロロベンゾイルクロライドで処理する。これを室温で一晩震盪する。次に樹脂
をジメチルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてジクロロメタンで洗浄する。
)で処理し、そして室温で10分間震盪する。これをジメチルホルムアミド(DMF)
で3回洗浄し、そしてさらに15mlの20%濃度のピペリジン溶液(ジメチルホルム
アミド(DMF)中)を加える。20分間震盪した後、これをジメチルホルムアミド(DM
F)そしてテトラヒドロフラン(THF)で洗浄する。樹脂を1.2mlのジイソプロピルエ
チルアミン(10mlのテトラヒドロフラン(THF)中)、そして1.48gの2-クロロベンゼ
ンスルホニルクロライド(スルホニル化/カルバモイル化試薬)溶液(10mlのテト
ラヒドロフラン(THF)中)で処理する。これを室温で一晩震盪する。樹脂をジメチ
ルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてテトラヒドロフラン(THF)で洗浄する
。
び1.37gの炭酸ナトリウム溶液(6mlの水中)で処理し、そして室温で5分間震盪
する。227mgのビス-(トリフェニルホスファン)-パラジウム(II)クロライドおよ
び170mgのトリフェニルホスファンを次いで加え、そして混合物を85℃で一晩撹
拌する。次いで樹脂をテトラヒドロフラン(THF)/水 1:1、0.25Mの水性塩酸、水
、ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジ
クロロメタンで洗浄する。樹脂を5.4gの塩化錫(II)2水和物の溶液(12mlのN-メ
チルピロリドン(NMP)中)で処理し、そして室温で一晩震盪する。次いで樹脂をN-
メチルピロリドン(NMP)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)およびジクロロ
メタンで洗浄する。
して2.12gのジイソプロピルカルボジイミド(DIC)溶液(5mlのジメチルホルムア
ミド(DMF)中)で処理する。これを室温で3時間震盪し、次に吸引濾過し、そして
ジメチルホルムアミド(DMF)で洗浄する。樹脂を再度、1.80gのブロモ酢酸溶液(2
0mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)、そして2.12gのジイソプロピルカルボジイ
ミド(DIC)溶液(5mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)で処理し、そして室温で3
時間震盪する。これを吸引濾過し、そしてジメチルホルムアミド(DMF)、メタノ
ール、そしてジクロロメタンで洗浄する。次に樹脂を2.02gの2-(イミダゾリ-5-
イル)-エチルアミン(アミン試薬)および1.13mlのジイソプロピルエチルアミン溶
液(18mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)で処理する。これを一晩撹拌し、そし
て次にジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、そしてジクロロメタンで洗浄
する。生成物を取り出すために、樹脂を10mlのトリフルオロ酢酸(THF)/ジクロ
ロメタン1:1で1時間震盪し、濾過し、そして濾液を真空で濃縮し、そしてシリ
カゲルで精製する。210mgの表題化合物を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):583 保持時間(HPLC):Rt=6.1実施例2.2:(2R,S)-3-{3'-[2-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-アセチル
アミノ]-ビフェニル-4-イル}-2-(4-トリフルオロメチル-ベンゼンルホニルアミ
ノ)-プロパン酸
ェニル-4-イル}-2-(4-トリフルオロメチル-ベンゼンルホニルアミノ)-プロパン
酸は、スルホニル化試薬として2-クロロベンゼンスルホニルクロライドの代わり
に4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライドを使用し、そしてアミン
試薬として2-(イミダゾリ-5-イル)-エチルアミンの代わりに2-(ピリジン-2-イル
)-エチルアミンを使用することを除き実施例2.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):627 保持時間(HPLC):Rt=7.3実施例2.3:(2R,S)-3-[3'-(2-プロピルアミノ-アセチルアミノ)-ビフェニル- 4-イル]-2-(4-トリフルオロメチル-ベンゼンルホニルアミノ)-プロパン酸
-トリフルオロメチル-ベンゼンルホニルアミノ)-プロパン酸は、スルホニル化試
薬として2-クロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに4-トリフルオロメチ
ルベンゼンスルホニルクロライドを使用することを除き実施例2.1の手順に従
い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):564 保持時間(HPLC):Rt=8.21 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.88(s,1H),7.80
(d,2H),7.65(d,2H),7.52(d,1H),7.48−7.35
(m,4H),7.22(d,2H),4.14(dd,1H,J=4.8Hz,
J=9.6Hz,H−2),4.00(s,2H),3.16(dd,1H,J=
5.0Hz,J=14.0Hz,H−3a),3.08(t,2H,J=7.8Hz
),2.87(dd,1H,J=9.6Hz,J=14.0Hz,H−3b),1.
78(tq,2H,J=7.8Hz),1.06(t,3H,J=7.6Hz)。
実施例2.4:(2R,S)-3-[3'-(2-シクロプロピルアミノ-アセチルアミノ)-ビフ
ェニル-4-イル]-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
]-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2
-クロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにカルバモイル化試薬としてベ
ンジルクロロホルメートを使用し、そしてアミン試薬として2-(イミダゾリ-5-イ
ル)-エチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除き実施例
2.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):488 保持時間(HPLC):Rt=7.6実施例2.5:(2R,S)-3-[3'-(2-ピロリジン-1-イル-アセチルアミノ)-ビフェニ ル-4-イル]-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸
-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸は、スルホニル化試薬として2-ク
ロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにカルバモイル化試薬としてベンジ
ルクロロホルメートを使用し、そしてアミン試薬として2-(イミダゾリ-5-イル)-
エチルアミンの代わりにピロリジンを使用することを除き実施例2.1の手順に
従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):502 保持時間(HPLC):Rt=7.7実施例3 :
ル/g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)中で膨潤する。溶媒を吸引濾過し、そして
1.088gの(2R,S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシカルボニル
アミノ)-プロパン酸溶液(20mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)を加える。室温
で15分間震盪した後、懸濁液を345μlのピリジンおよび543mgの2,6-ジクロロベ
ンゾイルクロライドで処理する。これを室温で一晩震盪する。次に樹脂をジメチ
ルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてジクロロメタンで洗浄する。
)で処理し、そして室温で10分間震盪する。これをジメチルホルムアミド(DMF)
で3回洗浄し、そしてさらに15mlの20%濃度のピペリジン溶液(ジメチルホルム
アミド(DMF)中)を加える。20分間震盪した後、これをジメチルホルムアミド(DM
F)そしてテトラヒドロフラン(THF)で洗浄する。樹脂を1.2mlのジイソプロピルエ
チルアミン溶液(10mlのテトラヒドロフラン(THF)中)、そして1.53gの2,4,6-トリ
メチルベンゼンスルホニルクロライド(スルホニル化/カルバモイル化試薬)溶液
(10mlのテトラヒドロフラン(THF)中)で処理する。これを室温で一晩震盪する。
樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてテトラヒドロフラン(THF
)で洗浄する。
び1.37gの炭酸ナトリウム溶液(6mlの水中)で処理し、そして室温で5分間震盪
する。227mgのビス-(トリフェニルホスファン)-パラジウム(II)クロライドおよ
び170mgのトリフェニルホスファンを次いで加え、そして混合物を85℃で一晩撹
拌する。次いで樹脂をテトラヒドロフラン(THF)/水 1:1、0.25Mの水性塩酸、水
、ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジ
クロロメタンで洗浄する。樹脂を5.4gの塩化錫(II)2水和物の溶液(12mlのN-メ
チルピロリドン(NMP)中)で処理し、そして室温で一晩震盪する。次いで樹脂をN-
メチルピロリドン(NMP)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジクロロ
メタンで洗浄する。
中)、1.5gの1,3-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオ-プソイドウ
レア(15mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)および1.77gの塩化水銀(II)で処理
する。この混合物を一晩震盪し、そして樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)、メ
タノール、テトラヒドロフラン(THF)、そしてジクロロメタンで洗浄する。生成
物を取り出すために、樹脂を10mlのトリフルオロ酢酸(THF)/ジクロロメタンで
1時間震盪し、濾過し、そして濾液を真空で濃縮し、そしてシリカゲルで精製す
る。52mgの表題化合物を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):481 保持時間(HPLC):Rt=7.6実施例4 :
クロライドの代わりに5-ブロモチエニル-2-スルホニルクロライドを用いて、方
法4に関する上記合成スキームに従い製造することができる。実施例4.1:[3'-(3-ピリジン-2-イルメチル-ウレイド)-ビフェニル-3-スルホ ニルアミノ]-酢酸
ル/g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)中で膨潤する。溶媒を吸引濾過し、そして
771mgのFmoc-グリシン(アミノ酸試薬)溶液(10mlのジメチルホルムアミド(DMF)中
)を加える。室温で15分間震盪した後、懸濁液を345μlのピリジンおよび543mgの
2,6-ジクロロベンゾイルクロライドで処理する。これを室温で一晩震盪する。次
に樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてジクロロメタンで洗浄
する。
理し、そして室温で10分間震盪する。これをジメチルホルムアミド(DMF)で3回
洗浄し、そしてさらに15mlの20%濃度のピペリジン溶液(ジメチルホルムアミド
(DMF)中)を加える。20分間震盪した後、これをジメチルホルムアミド(DMF)そし
てテトラヒドロフラン(THF)で洗浄する。樹脂を452mlのジイソプロピルエチルア
ミン(5mlのテトラヒドロフラン(THF)中)、そして431mgの3-ブロモベンゼンスル
ホニルクロライド溶液(5mlのテトラヒドロフラン(THF)中)で処理する。これを
室温で一晩震盪する。樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてテ
トラヒドロフラン(THF)で洗浄する。
び1.37gの炭酸ナトリウム溶液(6mlの水中)で処理し、そして室温で5分間震盪
する。227mgのビス-(トリフェニルホスファン)-パラジウム(II)クロライドおよ
び170mgのトリフェニルホスファンを次いで加え、そして混合物を85℃で一晩撹
拌する。次いで樹脂をテトラヒドロフラン(THF)/水 1:1、0.25Mの水性塩酸、水
、ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジ
クロロメタンで洗浄する。樹脂を5.4gの塩化錫(II)2水和物の溶液(12mlのN-メ
チルピロリドン(NMP)中)で処理し、そして室温で一晩震盪する。次いで樹脂をN-
メチルピロリドン(NMP)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジクロロ
メタンで洗浄する。
ジクロロメタン1:1中)、そして3.13gの4-ニトロフェニルクロロホルメート溶液(
13mlのテトラヒドロフラン(THF)/ジクロロメタン1:1中)で処理する。これを室
温で45分間震盪した後、テトラヒドロフラン(THF)、そしてジメチルホルムアミ
ド(DMF)で洗浄し、そして1.96gの2-アミノメチルピリジン(アミン試薬)および3.
16mlのジイソプロピルエチルアミン溶液(23mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)
を加える。2時間震盪した後、樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール
、テトラヒドロフラン(THF)そしてジクロロメタンで洗浄する。生成物を取り出
すために、樹脂を10mlのトリフルオロ酢酸(THF)/ジクロロメタンで1時間震盪
し、濾過し、そして濾液を真空で真空で濃縮し、そしてシリカゲルで精製する。
210mgの表題化合物を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):441 保持時間(HPLC):Rt=5.31 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.59(s,1H),8.14
(dd,1H),8.08(s,1H),7.84(m,2H),7.78(s,
1H),7.72(d,1H),7.61(d,1H),7.59(m.1H),
7.41(m,2H),7.32(m,1H),4.62(s,2H),3.74(
s,2H)。実施例4.2:[3'-(3-ピリジン-3-イルメチル-ウレイド)-ビフェニル-3-スルホ ニルアミノ]-酢酸
酢酸は、アミン試薬として3-アミノメチルピリジンの代わりに3-アミノ-メチル
ピリジンを使用して、実施例4.1の手法に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):441 保持時間(HPLC):Rt=5.31 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.65(s,1H),8.54
(d,1H),8.08(m,2H),7.84(m,2H),7.77(s,1
H),7.62(m,2H),7.37(m,2H),7.32(m,1H),4.
50(s,2H),3.74(s,2H)。実施例4.3:(2R,S)-2-{3'-[3-(1H-ベンゾイミダゾリ-2-イル)-ウレイド]-ビ
フェニル-3-スルホニルアミノ}-3-フェニル-プロパン酸
ルホニルアミノ}-3-フェニル-プロパン酸は、アミノ酸試薬としてFmoc-グリシン
の代わりにD,L-Fmoc-フェニルアラニンを使用し、アミン試薬として2-アミノメ
チルピリジンの代わりに2-アミノベンズイミダゾールを使用して、実施例4.1
の手法に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):556 保持時間(HPLC):Rt=8.9実施例4.4:(3R,S)-3-[4-メトキシ-3'-(3-プロピル-ウレイド)-ビフェニル-3 -スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパン酸
アミノ]-3-フェニル-プロパン酸は、アミノ酸試薬としてFmoc-グリシンの代わり
にD,L-Fmoc-フェニルアラニンを使用し、スルホニル化試薬として3-ブロモベン
ゼンスルホニルクロライドの代わりに5-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼンスルホニル
クロライドを使用し、そしてアミン試薬として2-アミノメチルピリジンの代わり
にプロピルアミンを使用して、実施例4.1の手法に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):512 保持時間(HPLC):Rt=8.71 H−NMR(400MHz,MeOH)δ=7.83(s,1H),7.59(
m,2H),7.32(d,2H),7.13(m,1H),7.03(m,5H
),6.84(d,1H),4.72(dd,1H,J=7.4Hz,J=7.4H
z,H−3),3.78(s,3H),3.18(t,2H,J=7.0Hz),
2.89(dd,1H,J=7.2Hz,J=15.8Hz,H−2a),2.73
(dd,1H,J=7.6Hz,J=15.8Hz,H−2b),1.57(dq
,2H,J=7.2Hz),0.97(t,3H,J=7.6Hz)。実施例4.5:(3R,S)-3-{3'-[3-(1H-ベンゾイミダゾリ-2-イル)-ウレイド]-ビ
フェニル-3-スルホニルアミノ}-3-フェニル-プロパン酸
ルホニルアミノ}-3-フェニル-プロパン酸は、アミノ酸試薬としてFmoc-グリシン
の代わりにD,L-Fmoc-β-フェニルアラニンを使用し、そしてアミン試薬として2-
アミノメチルピリジンの代わりに1H-ベンゾイミダゾリ-2-イル-アミンを使用し
て、実施例4.1の手法に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):556 保持時間(HPLC):Rt=8.41 H−NMR(400MHz,MeOH)δ=7.88−7.00(m,17H)
,4.83(dd,1H,J=7.6Hz,H−3),2.79(dd,1H,J
=7.4Hz,J=15.6Hz,H−2a),2.68(dd,1H,J=7.6
Hz,J=15.6Hz,H−2b)。実施例4.6:(3R,S)-3-{3'-[3-(1H-ベンゾイミダゾリ-2-イル)-ウレイド]-ビ
フェニル-4-スルホニルアミノ}-3-フェニル-プロパン酸
ルホニルアミノ}-3-フェニル-プロパン酸は、アミノ酸試薬としてFmoc-グリシン
の代わりにD,L-Fmoc-β-フェニルアラニンを使用し、スルホニル化試薬として3-
ブロモベンゼンスルホニルクロライドの代わりに4-ブロモベンゼンスルホニルク
ロライドを使用し、そしてアミン試薬として2-アミノメチルピリジンの代わりに
1H-ベンゾイミダゾリ-2-イル-アミンを使用して、実施例4.1の手法に従い製
造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):556 保持時間(HPLC):Rt=8.41 H−NMR(400MHz,MeOH)δ=7.78−7.06(m,17H)
,4.81(dd,1H,J=7.4Hz,H−3),2.80(dd,1H,J
=7.4Hz,J=15.6Hz,H−2a),2.69(dd,1H,J=7.6
Hz,J=15.6Hz,H−2b)。実施例4.7:(3R,S)-3-[3'-(3-プロピル-ウレイド)-ビフェニル-4-スルホニル アミノ]-3-フェニル-プロパン酸
ェニル-プロパン酸は、アミノ酸試薬としてFmoc-グリシンの代わりにD,L-Fmoc-
β-フェニルアラニンを使用し、スルホニル化試薬として3-ブロモベンゼンスル
ホニルクロライドの代わりに4-ブロモベンゼンスルホニルクロライドを使用し、
そしてアミン試薬として2-アミノメチルピリジンの代わりにプロピルアミンを使
用して、実施例4.1の手法に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):482 保持時間(HPLC):Rt=8.71 H−NMR(400MHz,MeOH)δ=7.68(s,1H),7.62(
d,2H),7.50(d,2H),7.32(m,2H),7.19(d,1H
),7.09(s,5H),4.79(dd,1H,J=7.4Hz,H−3),
3.18(t,2H,J=7.0Hz),2.79(dd,1H,J=7.4Hz,
J=15.4Hz,H−2a),2.67(dd,1H,J=7.6Hz,J=1
5.4Hz,H−2b),1.57(tq,2H,J=7.2Hz),0.97(t
,3H,J=7.6Hz)。実施例4.8:(2R,S)-2-{4-メトキシ-3'-[3-(1H-ベンゾイミダゾリ-2-イル)-ウ レイド]-ビフェニル-3-スルホニルアミノ}-3-フェニル-プロパン酸
ェニル-3-スルホニルアミノ}-3-フェニル-プロパン酸は、アミノ酸試薬としてFm
oc-グリシンの代わりにD,L-Fmoc-フェニルアラニンを使用し、スルホニル化試薬
として3-ブロモベンゼンスルホニルクロライドの代わりに5-ブロモ-2-メトキシ-
ベンゼンスルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬として2-アミノメチ
ルピリジンの代わりに1H-ベンゾイミダゾリ-2-イル-アミンを使用して、実施例
4.1の手法に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):586 保持時間(HPLC):Rt=8.61 H−NMR(400MHz,MeOH)δ=8.00−7.10(m,16H)
,4.19(dd,1H,J=5.6Hz,J=8.0Hz,H−2),3.10(
dd,1H,J=5.8Hz,J=14.0Hz,H−3a),2.96(dd,
1H,J=8.0Hz,J=15.0Hz,H−3b)。実施例4.9:(2R,S)-2-[4-メトキシ-3'-(3-ピリジン-3-イルメチル-ウレイド) -ビフェニル-3-スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパン酸
3-スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパン酸は、アミノ酸試薬としてFmoc-グリ
シンの代わりにD,L-Fmoc-β-フェニルアラニンを使用し、スルホニル化試薬とし
て5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに4-ブロモベン
ゼンスルホニルクロライドを使用し、そしてアミン試薬として2-アミノメチルピ
リジンの代わりに3-アミノメチルピリジンを使用して、実施例4.1の手法に従
い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):561 保持時間(HPLC):Rt=6.51 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.74(s,1H),8.64
(s,1H),8.37(d,1H),7.84(s,2H),7.61(m,2
H),7.33(m,2H),7.18(m,1H),7.03(s,5H),6.
86(d,1H),4.71(dd,1H,J=7.4Hz,J=7.4Hz,H
−3),4.56(s,2H),3.78(s,3H),2.89(dd,1H,
J=7.2Hz,J=16.0Hz,H−2a),2.73(dd,1H,J=7.
6Hz,J=16.0Hz,H−2b)。実施例5 :
ニル-3-イル]-3-(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン酸
ル/g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)中で膨潤する。溶媒を吸引濾過し、そして
1.088gの(3R,S)-3-(4-ブロモフェニル)-3-(9-フルオレニルメトキシ-カルボニル
アミノ)-プロパン酸溶液(20mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)を加える。室温
で15分間震盪した後、懸濁液を345μlのピリジンおよび543mgの2,6-ジクロロベ
ンゾイルクロライドで処理する。これを室温で一晩震盪する。次に樹脂をジメチ
ルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてジクロロメタンで洗浄する。
で処理し、そして室温で10分間震盪する。これをジメチルホルムアミド(DMF)で
3回洗浄し、そしてさらに15mlの20%濃度のピペリジン溶液(ジメチルホルムア
ミド(DMF)中)を加える。20分間震盪した後、これをジメチルホルムアミド(DMF)
そしてテトラヒドロフラン(THF)で洗浄する。樹脂を1.2mlのジイソプロピルエチ
ルアミン溶液(10mlのテトラヒドロフラン(THF)中)、そして1.53gの2,4,6-トリメ
チルベンゼンスルホニルクロライド溶液(スルホニル化/カルバモイル化試薬)(
10mlのテトラヒドロフラン(THF)中)で処理する。これを室温で一晩震盪する。樹
脂をジメチルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてテトラヒドロフラン(THF)
で洗浄する。
び1.37gの炭酸ナトリウム溶液(6mlの水中)で処理し、そして室温で5分間震盪
する。227mgのビス-(トリフェニルホスファン)-パラジウム(II)クロライドおよ
び170mgのトリフェニルホスファンを次いで加え、そして混合物を85℃で一晩撹
拌する。次いで樹脂をテトラヒドロフラン(THF)/水 1:1、0.25Mの水性塩酸、水
、ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジ
クロロメタンで洗浄する。樹脂を5.4gの塩化錫(II)2水和物の溶液(12mlのN-メ
チルピロリドン(NMP)中)で処理し、そして室温で一晩震盪する。次いで樹脂をN-
メチルピロリドン(NMP)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジクロロ
メタンで洗浄する。
2.12gのジイソプロピルカルボジイミド溶液(5mlのジメチルホルムアミド(DMF)
中)で処理する。これを室温で3時間震盪し、そして次に吸引濾過し、そしてジ
メチルホルムアミド(DMF)で洗浄する。樹脂を再度1.80gのブロモ酢酸溶液(20ml
のジメチルホルムアミド(DMF)中)、そして2.12gのジイソプロピルカルボジイミ
ド溶液(5mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)で処理し、そして室温で3時間震
盪する。これを吸引濾過し、そしてジメチルホルムアミド(DMF)、メタノールそ
してジクロロメタンで洗浄する。次に樹脂を1.24gのイミダゾールおよび1.13ml
のジイソプロピルエチルアミン溶液(18mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)で処
理する。これを一晩撹拌し、そして次にジメチルホルムアミド(DMF)、メタノー
ルそしてジクロロメタンで洗浄する。生成物を取り出すために、樹脂を10mlのト
リフルオロ酢酸(THF)/ジクロロメタン1:1で1時間震盪し、濾過し、そして濾液
を真空で濃縮し、そしてシリカゲルで精製する。210mgの表題化合物を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):547 保持時間(HPLC):Rt=7.8実施例6 :
ル/g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)中で膨潤する。溶媒を吸引濾過し、そして
360mgのブロモ酢酸(酸試薬)溶液(8mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)を加える
。室温で15分間震盪した後、懸濁液を345μlのピリジンおよび543mgの2,6-ジク
ロロベンゾイルクロライドで処理する。これを室温で2時間震盪する。次にこれ
を吸引濾過し、そして樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)で洗浄する。さらに360
mgのブロモ酢酸(酸試薬)溶液(8mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)を加え、そ
して混合物を15分間震盪し、そして懸濁液を345μlのピリジンおよび543mgの2,6
-ジクロロベンゾイルクロライドで処理し、そして室温で一晩間震盪する。次に
樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてジクロロメタンで洗浄す
る。
チルスルフォキシド(DMSO)中)で処理し、そして一晩盪する。この樹脂をジメチ
ルホルムアミド(DMF)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)、そしてジクロロ
メタンで洗浄する。
ド(DMF)中)、そして2.79gの3-ブロモ-4-メチル安息香酸溶液(アシル化/スルホ
ニル化試薬)(18mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)で処理する。これを室温で
3時間震盪する。樹脂を吸引濾過し、ジメチルホルムアミド(DMF)で洗浄し、そ
して再度、2.6mlのジイソプロピルカルボジイミド溶液(5mlのジメチルホルムア
ミド(DMF)中)、そして2.79gの3-ブロモ-4-メチル安息香酸溶液(18mlのジメチル
ホルムアミド(DMF)中)で処理する。室温で3時間震盪した後、樹脂をジメチルホ
ルムアミド(DMF)、メタノールそしてジクロロメタンで洗浄する。
ン酸試薬)そして2.2gの炭酸ナトリウム溶液(9mlの水中)で処理し、そして室温
で5分間震盪する。227mgのビス-(トリフェニルホスファン)-パラジウム(II)ク
ロライドおよび170mgのトリフェニルホスファンを次いで加え、そして混合物を8
5℃で一晩撹拌する。次いで樹脂をテトラヒドロフラン(THF)/水 1:1、0.25Mの
水性塩酸、水、ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、テトラヒドロフラン(
THF)そしてジクロロメタンで洗浄する。樹脂を5.4gの塩化錫(II)2水和物の溶液
(12mlのN-メチルピロリドン(NMP)中)で処理し、そして室温で一晩震盪する。次
いで樹脂をN-メチルピロリドン(NMP)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そ
してジクロロメタンで洗浄する。
THF)/ジクロロメタン 1:1中)、そして3.13gの4-ニトロフェニルクロロホルメー
ト溶液(13mlのテトラヒドロフラン(THF)/ジクロロメタン 1:1中)で処理する。
室温で45分間震盪した後、これをテトラヒドロフラン(THF)、そしてジメチルホ
ルムアミド(DMF)で洗浄し、そして1.17gの2-メトキシエチルアミン(ウレア形成
のためのアミン試薬)および2.7mlのジイソプロピルエチルアミン溶液(20mlのジ
メチルホルムアミド(DMF)中)を加える。2時間震盪した後、樹脂をジメチルホル
ムアミド(DMF)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジクロロメタンで
洗浄する。生成物を取り出すために、樹脂を10mlのトリフルオロ酢酸(THF)/ジ
クロロメタンで1時間震盪し、濾過し、そして濾液を真空で濃縮し、そしてシリ
カゲルで精製する。200mgの表題化合物を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):518 保持時間(HPLC):Rt=7.8実施例7 :
フェニル-4-イル]-2-(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロパン
酸
ル/g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)中で膨潤する。溶媒を吸引濾過し、そして
1.088gの(2R,S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-(9-フルオレニルメトキシ-カルボニル
アミノ)-プロパン酸(酸試薬)溶液(20mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)を加え
る。室温で15分間震盪した後、懸濁液を345μlのピリジンおよび543mgの2,6-ジ
クロロベンゾイルクロライドで処理する。これを室温で一晩震盪する。次に樹脂
をジメチルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてジクロロメタンで洗浄する。
で処理し、そして室温で10分間震盪する。これをジメチルホルムアミド(DMF)で
3回洗浄し、そしてさらに15mlの20%濃度のピペリジン溶液(ジメチルホルムア
ミド(DMF)中)を加える。20分間震盪した後、これをジメチルホルムアミド(DMF)
そしてテトラヒドロフラン(THF)で洗浄する。樹脂を1.2mlのジイソプロピルエチ
ルアミン溶液(10mlのテトラヒドロフラン(THF)中)、そして1.53gの2,4,6-トリメ
チルベンゼンスルホニルクロライド溶液(スルホニル化/カルバモイル化試薬)(
10mlのテトラヒドロフラン(THF)中)で処理する。これを室温で一晩震盪する。樹
脂をジメチルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてテトラヒドロフラン(THF)
で洗浄する。
び1.37gの炭酸ナトリウム溶液(6mlの水中)で処理し、そして室温で5分間震盪
する。227mgのビス-(トリフェニルホスファン)-パラジウム(II)クロライドおよ
び170mgのトリフェニルホスファンを次いで加え、そして混合物を85℃で一晩撹
拌する。次いで樹脂をテトラヒドロフラン(THF)/水 (1:1)、0.25Mの水性塩酸、
水、ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そして
ジクロロメタンで洗浄する。樹脂を5.4gの塩化錫(II)2水和物の溶液(12mlのN-
メチルピロリドン(NMP)中)で処理し、そして室温で一晩震盪する。次いで樹脂を
N-メチルピロリドン(NMP)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジクロ
ロメタンで洗浄する。
THF)中)、そして400μlのチオホスゲン溶液(10mlのテトラヒドロフラン(THF)中
)で処理し、そして室温で2時間震盪する。次に樹脂を吸引濾過し、テトラヒド
ロフラン(THF)で洗浄し、1.5mlのエタノール溶液(14mlのジオキサン中)を加え、
そして混合物を70℃で4時間撹拌する。次に樹脂を吸引濾過し、ジメチルホルム
アミド(DMF)で洗浄し、そして1.17gのエチレンジアミン溶液(20mlのジメチルホ
ルムアミド(DMF)中)で処理する。懸濁液を70℃で一晩撹拌する。次に樹脂をジメ
チルホルムアミド(DMF)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジクロロ
メタンで洗浄する。生成物を取り出すために、樹脂を10mlのトリフルオロ酢酸(T
HF)/ジクロロメタンと1時間震盪し、濾過し、そして濾液を真空で濃縮し、そ
してシリカゲルで精製する。70mgの表題化合物を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):507 保持時間(HPLC):Rt=8.0実施例8 :
モル/g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)中で膨潤する。溶媒を吸引濾過し、そし
て904mgの(3R,S)-3-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-3-フェニル-プ
ロパン酸(アミノ酸試薬)溶液(9mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)を加える。
室温で15分間震盪した後、懸濁液を345μlのピリジンおよび543mgの2,6-ジクロ
ロベンゾイルクロライドで処理する。これを室温で一晩震盪する。次に樹脂をジ
メチルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてジクロロメタンで洗浄する。
で処理し、そして室温で10分間震盪する。これをジメチルホルムアミド(DMF)で
3回洗浄し、そしてさらに15mlの20%濃度のピペリジン溶液(ジメチルホルムア
ミド(DMF)中)を加える。20分間震盪した後、これをジメチルホルムアミド(DMF)
そしてテトラヒドロフラン(THF)で洗浄する。樹脂を452mlのジイソプロピルエチ
ルアミン(5mlのテトラヒドロフラン(THF)中)、そして431mgの3-ブロモベンゼン
スルホニルクロライド溶液(5mlのテトラヒドロフラン(THF)中)で処理する。こ
れを室温で一晩震盪する。樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)、メタノールそし
てテトラヒドロフラン(THF)で洗浄する。
ボロン酸試薬)および2.2gの炭酸ナトリウム溶液(9mlの水中)で処理し、そして
室温で5分間震盪する。227mgのビス-(トリフェニルホスファン)-パラジウム(II
)クロライドおよび170mgのトリフェニルホスファンを次いで加え、そして混合物
を85℃で一晩撹拌する。次いで樹脂をテトラヒドロフラン(THF)/水 1:1、0.25M
の水性塩酸で洗浄し、次に水、ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、テト
ラヒドロフラン(THF)そしてジクロロメタンで洗浄する。
ン試薬)、5.1mlのジイソプロピルエチルアミン(中和するために)、そして2.68ml
のトリメチルオルトホルメート(8mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)で処理す
る。室温で2時間震盪し、3.14gの硼水素化テトラブチルアンモニウムおよび2.8
mlの酢酸溶液(18mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)を加える。混合物を室温で
一晩震盪する。ついで樹脂を吸引濾過し、そしてジメチルホルムアミド(DMF)、
メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジクロロメタンで洗浄する。生成
物を取り出すために、樹脂を10mlのトリフルオロ酢酸(THF)/ジクロロメタンで
1時間震盪し、濾過し、そして濾液を真空で濃縮し、そしてシリカゲルで精製す
る。190mgの表題化合物を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):541 保持時間(HPLC):Rt=7.1実施例8.2:(3R,S)-3-(3'-{[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]- メチル}-ビフェニル-3-スルホニルアミノ)-3-フェニル-プロパン酸
ェニル-3-スルホニルアミノ)-3-フェニル-プロパン酸は、アミン試薬として2-ア
ミノメチルベンズイミダゾール ジヒドロクロライドの代わりに2-アミノメチル
テトラヒドロフランを使用することを除き、実施例8.1の手順に従い製造する
。 マス スペクトロメトリー(ESI):495 保持時間(HPLC):Rt=7.0実施例8.3:(3R,S)-3-(4'-{[(1H-ベンズイミダゾリ-2-イルメチル)-アミノ]- メチル}-ビフェニル-3-スルホニルアミノ)-3-フェニル-プロパン酸
ェニル-3-スルホニルアミノ)-3-フェニル-プロパン酸は、ボロン酸試薬として3-
ホルミルベンゼンボロン酸の代わりに4-ホルミルベンゼンボロン酸を使用するこ
とを除き、実施例8.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):451 保持時間(HPLC):Rt=6.9実施例8.4:(3R,S)-3-[4'-({[2-(1H-イミダゾリ-4-イル)-エチル]-アミノ}-
メチル)-ビフェニル-3スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパン酸
ェニル-3-スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパン酸は、ボロン酸試薬として3-
ホルミルベンゼンボロン酸の代わりに4-ホルミルベンゼンボロン酸を使用し、そ
してアミン試薬として2-アミノメチルベンズイミダゾール ジヒドロクロライド
の代わりに2-(イミダゾリ-5-イル)-エチルアミンを使用することを除き、実施例
8.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):505 保持時間(HPLC):Rt=5.4実施例8.5:(3R,S)-3-(4'-{[(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミ
ノ]-メチル}-ビフェニル-3-スルホニルアミノ)-3-フェニル-プロパン酸
ビフェニル-3-スルホニルアミノ)-3-フェニル-プロパン酸は、ボロン酸試薬とし
て3-ホルミルベンゼンボロン酸の代わりに4-ホルミルベンゼンボロン酸を使用し
、そしてアミン試薬として2-アミノメチルベンズイミダゾール ジヒドロクロラ
イドの代わりに1-モルホリノ-2-プロピルアミンすることを除き、実施例8.1
の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):538 保持時間(HPLC):Rt=5.9実施例8.6:(2R,S)-2-(3'-プロピルアミノメチル-ビフェニル-3-スルホニル
アミノ)-3-フェニル-プロパン酸
ェニル-プロパン酸は、アミノ酸試薬として(3R,S)-3-(9-フルオレニルメトキシ
カルボニルアミノ)-3-フェニル-プロパン酸の代わりにFmoc-フェニルアラニンを
使用し、そしてアミン試薬として2-アミノメチルベンズイミダゾール ジヒドロ
クロライドの代わりにプロピルアミンを使用することを除き、実施例8.1の手
順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):453 保持時間(HPLC):Rt=7.61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=8.04(s,1H),7.89
(s,1H),7.80(m,2H),7.74(d,1H),7.57(m,2
H),7.45(d,1H),7.28−7.13(m,5H),3.97(dd,
1H,H−2),3.03(m,4H),1.74(m,2H),1.02(t,
3H)。実施例8.7:(2R,S)-2-(3'-{[(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)-アミノ]- メチル}-ビフェニル-3-スルホニルアミノ)-3-フェニル-プロパン酸
ェニル-3-スルホニルアミノ)-3-フェニル-プロパン酸は、アミノ酸試薬として(3
R,S)-3-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-3-フェニル-プロパン酸の
代わりにD,L-Fmoc-フェニルアラニンを使用し、そしてアミン試薬として2-アミ
ノメチルベンズイミダゾール ジヒドロクロライドの代わりに2-アミノメチルテ
トラヒドロフランを使用することを除き、実施例8.1の手順に従い製造する。
マス スペクトロメトリー(ESI):495 保持時間(HPLC):Rt=7.61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.97(s,1H),7.83
(d,1H),7.77(s,1H),7.73(d,1H),7.68(d,1
H),7.60(dd,1H),7.52(m,2H),7.12(m,5H),
4.35(d,1H,H=13.0Hz),4.31(d,1H,J=13.0Hz
),4.18(dddd,1H,J=2.8Hz,J=7.0Hz,J=7.0Hz
,J=10.0Hz),4.10(dd,1H,J=5.6Hz,J=8.4Hz,
H−2),3.92(dd,1H,J=7.0Hz,J=15.2Hz),3.83
(dd,1H,J=7.0Hz,J=15.2Hz),3.20(dd,1H,J
=4.8Hz,12.8Hz),3.06(dd,1H,J=5.6Hz,J=14
.0Hz,H−3a),3.01(dd,1H,J=10.0Hz,J=12.8H
z),2.87(dd,1H,J=8.6Hz,J=14.0Hz,H−3b),
2.12(m,1H),1.96(m,2H),1.61(m,1H)。実施例9 :
ル/g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)中で膨潤する。溶媒を吸引濾過し、そして
1005mgのFmoc-フェニルアラニン(アミノ酸試薬)溶液(10mlのジメチルホルムアミ
ド(DMF)中)を加える。室温で15分間震盪した後、懸濁液を345μlのピリジンおよ
び543mgの2,6-ジクロロベンゾイルクロライドで処理する。これを室温で一晩震
盪する。次に樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)、メタノールそしてジクロロメ
タンで洗浄する。
で処理し、そして室温で10分間震盪する。これをジメチルホルムアミド(DMF)で
3回洗浄し、そしてさらに15mlの20%濃度のピペリジン溶液(ジメチルホルムア
ミド(DMF)中)を加える。20分間震盪した後、これをジメチルホルムアミド(DMF)
そしてテトラヒドロフラン(THF)で洗浄する。樹脂を452mlのジイソプロピルエチ
ルアミン(5mlのテトラヒドロフラン(THF)中)、そして431mgの3-ブロモベンゼン
スルホニルクロライド溶液(5mlのテトラヒドロフラン(THF)中)で処理する。こ
れを室温で一晩震盪する。樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)、メタノールそし
てテトラヒドロフラン(THF)で洗浄する。
び1.37gの炭酸ナトリウム溶液(6mlの水中)で処理し、そして室温で5分間震盪
する。227mgのビス-(トリフェニルホスファン)-パラジウム(II)クロライドおよ
び170mgのトリフェニルホスファンを次いで加え、そして混合物を85℃で一晩撹
拌する。次いで樹脂をテトラヒドロフラン(THF)/水 1:1、0.25Mの水性塩酸、水
、ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジ
クロロメタンで洗浄する。樹脂を5.4gの塩化錫(II)2水和物の溶液(12mlのN-メ
チルピロリドン(NMP)中)で処理し、そして室温で一晩震盪する。次いで樹脂をN-
メチルピロリドン(NMP)、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)そしてジクロロ
メタンで洗浄する。
ミド(DMF)中)で処理する。1分間震盪した後、2.64mlジイソプロピルカルボジイ
ミド溶液(5mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)を加え、そして混合物を室温で
3時間震盪する。次に樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)で洗浄し、そして1.45g
の2-フラニル-カルボン酸(20mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)、そして再度、
2,64mlのジイソプロピルカルボジイミド(5mlのジメチルホルムアミド(DMF)中)
で処理する。3時間震盪した後、樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)、メタノー
ル、テトラヒドロフラン(THF)そしてジクロロメタンで洗浄する。
タン 1:1で1時間震盪し、濾過し、そして濾液を真空で濃縮し、そしてシリカゲ
ルで精製する。201mgの表題化合物を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):491 保持時間(HPLC):Rt=9.61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.99(s,1H),7.91
(s,1H),7.81(d,1H),7.75(m,2H),7.66(m,1
H),7.52−7.43(m,2H),7.41(d,1H),7.29(d,1
H),7.11(s,5H),7.68(m,1H),4.10(dd,1H,J
=5.6Hz,J=10.8Hz,H−2),3.06(dd,1H,J=5.6H
z,J=13.8Hz,H−3a),2.85(dd,1H,J=10.8Hz,
J=13.8Hz,H−3b)。実施例9.2:(3R,S)-3-[3'-(2-ベンズアミド-アセチルアミノ)-4-メトキシ-ビ フェニル-3-スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパン酸
スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパン酸は、アミノ試薬としてFmoc-フェニル
アラニンの代わりにD,L-Fmoc-β-フェニルアラニンを使用し、そして酸試薬とし
て2-フラニル-カルボン酸の代わりに安息香酸を使用することを除き、実施例9
.1の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):588 保持時間(HPLC):Rf=8.61 H−NMR(400MHz,メタノール)δ=7.91(d,2H),7.85
(s,1H),7.80(s,1H),7.63−7.53(m.3H),7.49
(m,2H),7.40(dd,1H),7.28(d,1H),7.05(s,
5H),6.87(d,1H),4.72(dd,1H,J=7.4Hz,J=7.
4Hz,H−3),4.23(s,2H),3.78(s,3H),2.89(d
d,1H,J=7.2Hz,J=15.6Hz,H−2a),2.73(dd,1
H,J=7.6Hz,J=15.6Hz,H−2b)。実施例10 :
ベンゼンスルホニルクロライド(33g、129ミリモル)を、0℃でジクロロメタン(6
60ml)に溶解し、そしてトリエチルアミンを加えた。混合物を0℃で1時間撹拌
し、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を1Nの水性HCl、塩水そして水で洗
浄し、乾燥させた(MgSO4)。濃縮した有機溶液を再結晶化(酢酸エチルエステル/
石油エーテル)して、33g(68%)の表題材料を得た。 マス スペクトロメトリー(ESI):412 保持時間(TLC):Rf=0.6;(ジクロロメタン/メタノール 10+1)実施例10.1.2:エチル 3-{[(3'-アミノ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)スルホ ニル]アミノ}-3-フェニル-プロパノエート
フェニル-プロパノエート 10.1.1を、1,2-ジメトキシエタン(270ml)に溶解し、
そして12.72g(68ミリモル)の3-アミノベンゼンボロン酸ヘミサルフェートを、63
mlの2N 炭酸ナトリウム溶液および1.2gのビス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウムクロライドと一緒に加えた。混合物を室温で2時間還流する。酢酸エチルエ
ステルで希釈し、そして塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてフ
ラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチルエチル 10+1;石油
エーテル/酢酸エチルエステル 2+1)により2倍に精製する。 マス スペクトロメトリー(ESI):424 保持時間(HPLC):7.46分(Kromasil C18;H3PO4アセトニトリル勾配中)実施例10.1.3:エチル 3-{[(3'-{[(シアノイミノ)(メチルスルファニル)
メチル]アミノ}-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)スルホニル]アミノ}-3-フェニル-プ ロパノエート
-3-フェニル-プロパノエート 10.1.2を、20mlのエタノールに溶解し、そして5.1
7gのシアンイミド-ジチオカーボネートジメチルエステルを加えた。72時間還流
した後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノ
ール 50+1)、そして続いて中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)(ジクロロメタン
/酢酸エチルエ 2+1)により分離した。1g(54.2%)の表題化合物を得た。 保持時間(TLC):Rf=0.6(ジクロロメタン/メタノール 10+1)実施例10.1.4:エチル 3-[(3'-{[(ベンジルアミノ)(シアノイミノ)メチル ]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-3-イル)スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパノエ ート
)メチル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-3-イル)スルホニル]アミノ}-3-フェニル-プ
ロパノエート10.1.3を10mlのエタノールに溶解し、そして0.37g(3.4ミリモル)の
ベンジルアミン(アミン試薬)を加えた。混合物を20時間還流し、濃縮し、そして
フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチルエステル 5+1)を
通して精製した。0.296g(80%)を得た。 マス スペクトロメトリー(ESI):582 保持時間(TLC):Rf=0.3(ジクロロメタン/酢酸エチルエステル 4+1) 融点:80℃実施例10.1.5:3-[(3'-{[(ベンジルアミノ)(シアノイミノ)メチル]アミノ }[1,1'-ビフェニル]-3-イル)スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパン酸
チル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-3-イル)スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパ
ノエート10.1.4を、4mlの1,2-ジメトキシエタンおよび2mlの水に溶解した。0.
21gの水酸化リチウムを加え、そして反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応
が完了し(tlcの監視)、これをエーテル(2×20ml)で抽出し、そして水層を酸性
化(酢酸)し、そして3×50mlの酢酸エチルエステルで抽出した。生成した粗材
料をエーテルで固化した。 マス スペクトロメトリー(ESI):553 保持時間(TLC):0.4(ジクロロメタン/メタノール 4+1) 融点:90℃実施例10.2.4:エチル 3-[(3'-{[(o-ピリジルメチルアミノ)(シアノイミ
ノ)メチル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-3-イル)スルホニルアミノ]-3-フェニル-
プロパノエート
,1'-ビフェニル]-3-イル)スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパノエートは、ア
ミン試薬としてベンジルアミンの代わりに2-アミノメチルピリジンを使用して実
施例10.1.4の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):583 融点:82℃実施例10.2.5: 3-[(3'-{[(o-ピリジルメチルアミノ)(シアノイミノ)メチ ル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-3-イル)スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパン 酸
フェニル]-3-イル)スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパン酸は、実施例10.
1.5の手順に従い実施例10.2.4から製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):555 融点:90℃実施例10.3.4:エチル 3-[(3'-{[(シクロプロピルアミノ)(シアノイミノ) メチル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-3-イル)スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロ パノエート
'-ビフェニル]-3-イル)スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパノエートは、アミ
ン試薬としてベンジルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して実施例
10.1.4の手順に従い製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):532 融点:82℃実施例10.3.5:3-[(3'-{[(シクロプロピルアミノ)(シアノイミノ)メチル] アミノ}[1,1'-ビフェニル]-3-イル)スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパン酸
ェニル]-3-イル)スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパン酸は、実施例10.1
.5の手順に従い実施例10.3.4から製造する。 マス スペクトロメトリー(ESI):504 融点:120℃実施例11 :
ト
ホニル]アミノ}-3-フェニル-プロパノエート 10.1.2を、600mlのトルエンに溶解
し、そして8.62gのチオホスゲンを加えた。混合物を2時間還流し、蒸発させ、
そして残渣を200mlのトルエンに溶解した。この溶液をo-フェニレンジアミン(12
.2g、113ミリモル)の溶液(500mlのテトラヒドロフラン/トルエン(1/1)中)に40
℃で滴下した。混合物を12時間、室温で撹拌し、濃縮し、そして精製して(フラ
ッシュクロマトグラフィー:ジクロロメタン/酢酸エチルエステル 10+1)、43g(
100%)を得た。 マス スペクトロメトリー(ESI):574 保持時間(HPLC):Rt=7.08分(Kromasil C18、アセトニトリル勾配中での水性HC
lO4(1 proz)、流速0.5ml/分、210nm)実施例11.1.2:エチル 3-{[(3'-(1H-ベンズイミダゾリ-2-イルアミノ)[1, 1'-ビフェニル]-3-イル]-スルホニルアミノ}-3-フェニル-プロパノエート
ミノ}[1,1'-ビフェニル]-3-イル)スルホニルアミノ}-3-フェニル-プロパノエー
ト10.1.1および16.24g(75ミリモル)の黄色い酸化水銀を、1.5リットルのCHCl3と
混合し、そして6時間還流した。生成した材料をフラッシュクロマトグラフィー
(ジクロロメタン/酢酸エチルエステル 3+1)を通して精製した。酢酸エチルエ
ステルから再結晶して、27.8g(68%)を得た。 融点:83℃実施例11.1.3:エチル 3-{[3'-(1H-ベンズイミダゾリ-2-イルアミノ)[1,1 '-ビフェニル]-3-イル]-スルホニルアミノ}-3-フェニル-プロパノエート
[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-スルホニルアミノ}-3-フェニル-プロパノエート 11
.1.2を、20mlの12,ジメトキシエタンおよび18mlの水に溶解した。0.2gのLiOHを
加え、そして室温で2時間後、溶液をエーテルで抽出し、そして水性相を酢酸で
酸性化した。沈殿を集め、そして水そしてエーテルで洗浄した。0.163mg(86%)
。 マス スペクトロメトリー(ESI):512 融点:180℃実施例12 :
ルアミノ-プロパノエート
(スルホニル化試薬)を、12.0g(40.47ミリモル、1.0当量)のメチル(2S)-3-(4-ブ
ロモフェニル)-2-アミノプロパノエート ヒドロクロライド溶液(100mlの乾燥ピ
リジン中)に加える。冷却浴を外し、そして混合物を室温で一晩撹拌する。次に
減圧下でピリジンを蒸発させ、そして半固体の粗生成物を2モルの水性塩酸と酢
酸エチルの間に分配する。有機層を2モルの水性塩酸、水そして塩水で連続して
洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物は溶媒としてシクロヘキサン/
酢酸エチル 2:1を使用してシリカのパットを通して濾過する。15.5g(35.20ミリ
モル、86%収率)を白色の結晶固体として得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):462/464(M+Na+),440/442(M+H+) 保持時間(TLC):Rf=0.70(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:2)1 H−NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=8.31(1
H,d),7.28(2H,d),7.00(2H,d),6.87(2H,s)
,3.82(1H,m),3.42(3H,s),2.90(1H,dd),2.7
2(1H,dd),2.39(6H,s),2.27(3H,s)。実施例12.1.2:メチル (2S)-3-(3'-アミノ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2- メシチルスルホニルアミノ-プロパノエート
チル (2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-メシチルスルホニルアミノ-プロパノエート
12.1.1、12.67g(34.06ミリモル、1.2当量)の3-アミノフェニルボロン酸 ヘミサ
ルフェートおよび1.2g(1.70ミリモル、0.03当量)のジクロロビス(トリフェニル
ホスフィノ)-パラジウム懸濁液(350mlのジメトキシ エタン中)を、62.5ml(125ミ
リモル)の2モル炭酸ナトリウム溶液(水中)で処理する。混合物を加熱還流す
る。3時間後、反応が完了し、そして反応混合物を室温に冷却する。酢酸エチル
で希釈した後、混合物を5%の水性リン酸2水素ナトリウム、水そして塩水で連
続して洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除いた後、粗生成物は
溶媒としてシクロヘキサン/酢酸エチル2:1を使用して吸引濾過により精製する
。20.65g(45.63ミリモル、80%収率)の白色の無定形固体を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):905(2M+H+),453(M+H+) 保持時間(TLC):Rf=0.45(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:2)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=8.29(1
H,d),7.30(2H,d),7.08(1H,t),7.07(2H,d)
,6.84(2H,s),6.80(1H,s),6.72(1H,d),6.55
(1H,d),5.10(2H,s),3.87(1H,m),3.40(3H,
s),2.95(1H,dd),2.80(1H,dd),2.42(6H,s)
,2.10(3H,s)。実施例12.1.3:メチル (2S)-2-[(メシチルスルホニル)アミノ]-3-(3'-{[( Z)-1-(メチルスルファニル)-2-ニトロエテニル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イ ル)プロパノエート
2ミリモル)のメチル (2S)-3-(3'-アミノ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-メシチル
スルホニルアミノ-プロパノエート12.1.2を、450mlのn-プロパノールと4時間還
流した。反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン/酢酸エチルエステル 5+1)を介して精製した。生成物をジクロロメタン
/エーテルから結晶化して、2.85g(91%)を得た。 マス スペクトロメトリー(ESI):569 保持時間(HPLC):Rf=9.77分(Kromasil C18、アセトニトリル勾配中でのH3PO4、
流速0.5ml/分、210nm) 保持時間(TLC):Rf=0.60(ジクロロメタン/酢酸エチルエステル=10+1)実施例12.1.4:メチル (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(シクロプロピルアミノ)-2-
ニトロエテニル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-[(メシチルスルホニル)
アミノ]-プロパノエート
-1-(メチルスルファニル)-2-ニトロエテニル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル
)プロパノエート12.1.3を、60mlのプロパノールに溶解し、そして0.75gのシクロ
プロピルアミン(アミン試薬)を加えた。混合物を1時間還流し、濃縮し、そして
フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 10+1)を介して精
製し、2.2g(86%)を得た。 マス スペクトロメトリー(ESI):578 保持時間(HPLC):Rf=8.67分(Kromasil C18、アセトニトリル勾配中でのH3PO4、
流速0.5ml/分、210nm)実施例12.1.5:(2S)-3-(3'-{[(E)-1-(シクロプロピルアミノ)-2-ニトロエ テニル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-[(メシチルスルホニル)アミノ]-
プロパン酸
-ニトロエテニル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-メシチルスルホニルア
ミノ-プロパノエート 12.1.4を、90mlの1,2-ジメトキシメタンおよび80mlの水に
溶解した。次に2gのLiOHを加え、そして溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を
エーテルで2回抽出し、そして生成した水性相を酸性化(酢酸)した。沈殿をジ
クロロメタン/メタノールから再結晶して1.3g(66.6%)を得た。 マス スペクトロメトリー(ESI):564 保持時間(HPLC):Rf=7.82分(Kromasil C18、アセトニトリル勾配中のH3PO4、流
速:0.5ml/分、210nm) 融点:149℃実施例12.2.3:メチル (2S)-2-[((S)-カンファー-10-イル-スルホニル)ア ミノ]-3-(3'-{[(Z)-1-(メチルスルファニル)-2-ニトロエテニル]アミノ}[1,1'-
ビフェニル]-4-イル)-プロパノエート
1-(メチルスルファニル)-2-ニトロエテニル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル)
-プロパノエートは、スルホニル化試薬としてメシチレンスルホニルクロライド
の代わりに(S)-(+)-カンファー-10-スルホニルクロライドを使用することを除
き、実施例12.1.1−12.1.3の手順に従い製造する。実施例12.2.4:メチル (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(シクロプロピルアミノ)-2-
ニトロエテニル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-[((S)-カンファー-10-イ ル-スルホニル)アミノ]-プロパノエート
ノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-[((S)-カンファー-10-イル-スルホニル)アミ
ノ]-プロパノエートは、実施例12.1.4の手順に従い実施例12.2.3か
ら製造する。実施例12.2.5:(2S)-3-(3'-{[(E)-1-(シクロプロピルアミノ)-2-ニトロエ テニル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-[((S)-カンファー-10-イル-スル
ホニル)アミノ]-プロパン酸
ル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-[((S)-カンファー-10-イル-スルホニ
ル)アミノ]-プロパノエート12.2.4は、上記のようにLiOHを用いてケン化して、0
.175g(71%)を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):597 保持時間(HPLC):Rt=7.42分(Kromasil C18、アセトニトリル勾配中でのH3PO4、
流速0.5ml/分、210nM) 保持時間(TLC):Rf=0.4(ジクロロメタン/メタノール 4+1)実施例13 :
ブテン-1-イル)-アミノ][1,1'-ビフェニル]-4-イル}-2-メシチルスルホニルアミ ノ-プロパノエート
ホニルアミノ-プロパノエート 12.1.2を、0.75gの3,4-ジエトキシ-3-シクロブテ
ン-1,2-ジオン(40mlの1プロパノール中)と混合し、そして20時間還流した。フラ
ッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチルエステル 10+1)によ
り精製して、1.5gの表題化合物を得た。実施例13.1.2:メチル(2S)-3-(3'-{[2-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオ キソ-1-シクロブテン-1-イル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-[(メシチル スルホニル)アミノ]-プロパノエート
-1-イル)-アミノ][1,1'-ビフェニル]-4-イル}-2-メシチルスルホニルアミノ-プ
ロパノエート 13.1.1を、10mlのイソ-プロパノールに溶解し、そして0.24mlのシ
クロプロピルアミンを加えた。混合物を2時間還流し、濃縮し、そしてフラッシ
ュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 10+1)により精製して、0
.2gの表題材料を得た。実施例13.1.3:(2S)-3-(3'-{[2-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1 -シクロブテン-1-イル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-[(メシチルスルホ ニル)アミノ]-プロパン酸
ロブテン-1-イル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-[(メシチルスルホニル)
アミノ]-プロパノエート 13.1.2を、1.6mlのジメトキシメタンに溶解し、そして
0.8mlの水および70mgのLiOHを加えた。酸性化後に得られた沈殿を集め、そして
フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 25+1)により精
製して、50mgを得た。 マス スペクトロメトリー(ESI):573 保持時間(TLC):Rf=0.3(ジクロロメタン/メタノール 4+1) 保持時間(HPLC):Rt=7.27分(Kromasil C18、アセトニトリル勾配中でのHClO4、
流速0.5ml/分、210nm) 融点:164℃実施例14 :
}-3-フェニル-プロパノエート10.1.2および1.26gのチオホスゲンを、50mlのトル
エンに溶解し、1.5時間還流した。反応混合物を濃縮し、そして50mlのテトラヒ
ドロフランを加えた。NH3を溶液に30分間通気した。フラッシュクロマトグラフ
ィー(石油エーテル/酢酸エチル エステル 1+1)および結晶化(ジクロロメタン
)を介した精製により3.0gの表題材料を得た。実施例14.1.2:エチル3-{[(3'-{[イミノ(メチルスルファニル)メチル]ア
ミノ}[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-スルホニル]アミノ}-3-フェニル-プロパノエ
ート
-イル}-スルホニル)アミノ]-3-フェニル-プロパノエート 14.1.1を、80mlのメタ
ノールに溶解し、そして0.89gのヨードメタンを加えた。2時間還流した後、反
応混合物を濃縮し、そしてエーテルから結晶化して3.1gを得た。実施例14.1.3:エチル3-[(3'-{[[(2,2-ジエトキシエチル)アミノ](イミノ )メチル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-スルホニルアミノ]-3-フェニル-プ ロパノエート
ビフェニル]-3-イル)-スルホニル]アミノ}-3-フェニル-プロパノエート 14.1.2
を、20mlのn-プロパノールに溶解し、そして0.32gのアミノアセトアルデヒド-ジ
エチルアセタールを沸騰溶液に6時間内で滴下した。フラッシュクロマトグラフ
ィー(ジクロロメタン/酢酸エチルエステル 4+1)で1.1gを得た。実施例14.1.4:3-{[3'-(1H-イミダゾリ-2-イルアミノ)[1,1'-ビフェニル] -3-イル]-スルホニル}-3-フェニル-プロパン酸 実施例14.1.5:3-{[3'-(2-アミノ-1H-イミダゾリ-1-イル)[1,1'-ビフェニ ル]-3-イル]-スルホニル}-3-フェニル-プロパン酸
ノ}[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロパノエート 14.1.3を、100mlの6N 水性HCl中で撹拌し、1時間還流した。その後に、溶液
を塩基性(NaOH)とし、ジクロロメタンで抽出し、そして酸性化(酢酸)した。分
離した結晶材料(230mg)をHPLCを通して分離して94mgの3-{[3'-(1H-イミダゾリ-
2-イルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-スルホニル}-3-フェニル-プロパン酸
14.1.4: 保持時間(HPLC):Rt=7.09分;Kromasil C18、アセトニトリル勾配中のH3PO4、
流速0.5ml/分、210nm) および38mgの3-{[3'-(2-アミノ-1H-イミダゾリ-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イ
ル]-スルホニル}-3-フェニル-プロパン酸14.1.5: 保持時間(HPLC):Rt=8.77分;Kromasil C18、アセトニトリル勾配中のH3PO4、
流速0.5ml/分、210nm)を得た。実施例15 :
-イル}-スルホニル)アミノ]-3-フェニル-プロパノエート14.1.1および0.48gの1,
2-ジクロロエチルエーテルを水中で加熱し、そしてi-プロパノールを透明な溶液
が形成するように加えた。1時間後、さらに100mgの1,2-ジクロロエチルエーテ
ルを加え、そして還流を1時間続行した。
が生じた。実施例15.1.2:3-フェニル-3-{[3'-(1,3-チアゾリ-2-イルアミノ)[1,1'-
ビフェニル]-3-イル]-スルホニルアミノ}-プロパン酸
ニル]-3-イル]-スルホニルアミノ}-プロパノエート 15.1.1.を、15mlのジメトキ
シエタン12mlの水および0.2gのLiOHでケン化した。水性の後処理およびフラッシ
ュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 10+1)の後、65mgを得た。
マス スペクトロメトリー(ESI):480 融点:130℃(分解)実施例16 :
ノエート
スルホニルアミノ]-プロパノエート12.1.2を、20mlのトルエンに溶解し、そして
0.23gのチオホスゲンを加えた。反応混合物を2時間還流し、濃縮し、20mlのト
ルエンに溶解し、そしてo-フェニレンジアミン溶液(トルエン中)に40℃で滴下し
た。2時間撹拌して沈殿が形成し、これを集めて0.73gの表題化合物を得た。実施例16.1.2:メチル (2S)-3-(3'-{[(2-アミノアニリノ)カルボチオイル ]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-[(メシチルスルホニル)アミノ]-プロパ
ノエート
'-ビフェニル]-4-イル)-2-[(メシチルスルホニル)アミノ]-プロパノエート16.1.
1をCHCl3(30ml)に溶解し、そして黄色いHgO(0.14g)を加えた。8時間の還流後、
フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチルエステル 10+1)に
より精製して、336mgの表題化合物を得た。実施例16.1.3:(2S)-3-[3'-(1H-ベンズイミダゾリ-2-イルアミノ)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]-2-[(メシチルスルホニル)アミノ]-プロパン酸
1'-ビフェニル]-4-イル)-2-[(メシチルスルホニル)アミノ]-プロパノエート16.1
.2を、15mlのジメトキシエタン12mlの水および0.19gのLiOHでケン化した。水性
の後処理および結晶化(メタノール)で0.13gを得た。 マス スペクトロメトリー(ESI):554 保持時間(HPLC):Rt=7.1分(Kromasil C18、アセトニトリル勾配中のH3PO4、流
速0.5ml/分、210nm) 融点:190℃(分解)実施例17
スルホニルアミノ]-プロパノエート12.1.2および0.64gの3,4-ビス(メチルチオ)-
1,2,5-チアジアゾール-1-オキシド(J.Am.Chem.Soc.1982,1375-80)を、10mlのn-
プロパノールに溶解し、そして一晩還流した。フラッシュクロマトグラフィー(
ジクロロメタン/酢酸エチルエステル=10+1)による精製で0.258gの表題化合物
を得た。実施例17.1.2:メチル (2S)-2-[(メシチルスルホニル)アミノ]-3-(3'-{[4 -(シクロプロピルアミノ)-1-オキソ-1H-1[ラムダ]4,2,5-チアジアゾリ-3-イル]
アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-プロパノエート
ルファニル)-1-オキソ-1H-1[ラムダ]4,2,5-チアジアゾリ-3-イル]アミノ}[1,1'-
ビフェニル]-4-イル)-プロパノエート17.1.1をn-プロパノールに溶解し、そして
0.23gのシクロプロピルアミンと一緒に2時間、50℃に加熱した。フラッシュク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチルエステル)により214mgの表題化
合物を得た。実施例17.1.3:(2S)-2-[(メシチルスルホニル)アミノ]-3-(3'-{[4-(シク
ロプロピルアミノ)-1-オキソ-1H-1[ラムダ]4,2,5-チアジアゾリ-3-イル]アミノ} [1,1'-ビフェニル]-4-イル)-プロパン酸
ロピルアミノ)-1-オキソ-1H-1[ラムダ]4,2,5-チアジアゾリ-3-イル]アミノ}[1,1
'-ビフェニル]-4-イル)-プロパノエート17.1.2を、20mlのジメトキシエタンおよ
び20mlの水中でケン化した。0.19mgのLiOHの添加酸性化(酢酸)および結晶化(酢
酸エチルエステル)により97mgの黄色い結晶を得た。 マス スペクトロメトリー:594 融点:180℃(分解)実施例18 :
チル(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-メシチルスルホニルアミノ-プロパノエート1
2.1.1、3.75g(24.98ミリモル、1.1当量)の3-ホルミル フェニル ボロン酸および
0.48g(0.68ミリモル、0.03当量)のジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラ
ジウム懸濁液(120mlのジメトキシエタン中)を、13.67ml(27.34ミリモル、1.2当
量)の2-モルの炭酸ナトリウム溶液(水中)で処理する。混合物を加熱還流する。
5時間後、反応が完了し、そして反応混合物を室温に冷却する。酢酸エチルで希
釈した後、混合物を5%の水性リン酸2水素ナトリウム、水そして塩水で連続的
に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、粗生成物は
溶媒としてシクロヘキサン/酢酸エチル 4:1を使用してシリカ上で吸引濾過によ
り精製する。9.6g(20.62ミリモル、91%収率)の無色のガラス−様固体を得る。
マス スペクトロメトリー(ESI):488(M+Na+),466(M+H+) 保持時間(TLC):Rf=0.20(シクロヘキサン/酢酸エチル 4+1)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=10.11(
1H,s),8.32(1H,d),8.15(1H,pseudo−t),7.
98(1H,pseudo−td),7.89(1H,pseudo−td),
7.69(1H,pseudo−t),7.50(2H,d),7.18(2H,
d),6.81(2H,s),3.91(1H,m),3.42(3H,s),3.
00(1H,dd),2.82(1H,dd,),2.41(6H,s),2.0
3(3H,s)。実施例18.1.2:メチル (2S)-2-メシチルスルホニルアミノ-3-{3'-[(2-ピ
リジニルアミノ)メチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル}-プロパノエート
ニル]-4-イル)-2-メシチルスルホニルアミノ-プロパノエート18.1.1および3.72g
(39.52ミリモル、2.0当量)の2-アミノピリジンの溶液(18mlの酢酸および250ml
のメタノール混合物中)を、室温で撹拌する。5時間後、4.97g(78.04ミリモル、
4.0当量)の硼水素化ナトリウムを加え、そして混合物を一晩撹拌し続ける。注意
しながら(HCN!)、100mlの水性の2-モル 塩酸を加える。80℃でのロータリーエ
バポレーターでほとんどの溶媒が除去される。残渣を2-モルの水性水酸化ナトリ
ウムで中和する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、そし
て無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、粗生成物は溶媒として
ジクロロメタン/酢酸エチル 4:1を使用してシリカ上で吸引濾過により精製する
。このように得られた生成物をさらに、最少量の酢酸エチルを用いてジエチルエ
ーテルから再結晶することにより精製する。5.4g(9.93ミリモル、50%収率)の
オフホワイト色の固体を得る。 マス スペクトロメトリー(DCI/NH3):544(M+H+) 保持時間(TLC):Rf=0.11(ジクロロメタン/酢酸エチル 5+1)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=8.30(1
H,d),7.96(1H,dd),7.58(1H,s),7.44(1H,d
),7.41−7.29(5H,m),7.11(2H,d),7.04(1H,t
),6.78(2H,s),6.53(1H,d),6.47(1H,dd),4.
54(2H,d),3.88(1H,m),3.42(3H,s),2.97(1
H,dd),2.79(1H,dd),2.38(6H,s),2.01(3H,
s)。実施例18.1.3:(2S)-2-メシチルスルホニルアミノ-3-{3'-[(2-ピリジニル アミノ)メチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル}-プロパン酸
-ピリジニルアミノ)メチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル}-プロパノエート18.1.2
の溶液(5mlのテトラヒドロフランおよび2-モルの水性水酸化ナトリウム混合
物中)を、室温で撹拌する。20時間後、希釈した塩酸をpHが3〜4になるまで加
える。生成物が沈殿し、そして濾過により集め、そして水テトラヒドロフランで
洗浄する。86mg(0.162ミリモル、88%収率)の白色の固体を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):530(M+H+) 保持時間(TLC):Rf=0.20(酢酸エチル/メタノール 4+1)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=7.97(1
H,dd),7.57(1H,s),7.43(1H,d),7.40−7.27(
6H,m),7.12(2H,d),7.02(1H,t),6.81(2H,s
),6.53(1H,d),6.47(1H,dd),4.53(2H,d),3.
52(1H,m),2.97−2.82(2H,m),2.43(6H,s),2.
06(3H,s)。実施例18.2.2:メチル(2S)-2-メシチルスルホニルアミノ-3-{3'-[(1,3-チ アゾリ-2-イルアミノ)メチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル}-プロパノエート
ニル]-4-イル)-2-[(メシチルスルホニル)アミノ]-プロパノエート 18.1.1、118.
3mg(1.181ミリモル、1.1当量)の2-アミノチアゾール)および100mgのピペリジン
の溶液(5mlのテトラヒドロフラン中)を、油浴中で90℃に暖める。この温度に
達した時、溶媒を注意深く真空下(14トル)で除去し、そして反応混合物を90℃お
よび14トルに4時間維持する。室温に冷却した後、材料を50mlのメタノールに溶
解し、そして675mg(10.74ミリモル、10.0当量)の炭酸水素ナトリウムを加える。
混合物を室温で一晩撹拌する。次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、
そして残渣を酢酸エチルに溶解し、そして5%の水性のリン酸2水素ナトリウム
そして塩水で連続して洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)に
より精製し、240mg(0.437ミリモル、41%収率)の白色固体を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):550(M+H+) 保持時間(TLC):Rf=0.20(ジクロロメタン/酢酸エチル 7+3)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=8.29(1
H,d),8.07(1H,t),7.60(1H,s),7.48(1H,d)
,7.41(1H,t),7.38(2H,d),7.32(1H,d),7.11
(2H,d),7.01(1H,d),6.79(2H,s),6.61(1H,
d),4.52(2H,d),3.88(1H,m),3.42(3H,s),2.
97(1H,dd),2.79(1H,dd),2.40(6H,s),2.02
(3H,s)。実施例18.2.3:(2S)-2-メシチルスルホニルアミノ-3-{3'-[(1,3-チアゾリ -2-イルアミノ)メチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル}-プロパン酸
3-チアゾリ-2-イルアミノ)メチル][1,1'-ビフェニル]-4-イル}-プロパノエート
18.2.2の溶液(8mlのテトラヒドロフラン中)に、8mlの水性の2-モル水酸化ナト
リウムを加える。この混合物を室温で一晩、激しく撹拌する。次にpHを6-モル
の水性塩酸を添加することにより3に調整する。沈殿した生成物を濾過により単
離し、そして水および少量のテトラヒドロフランで洗浄する。110mg(0.205ミリ
モル、90%収率)の白色固体を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):536(M+H+),558(M+Na+) 保持時間(TLC):Rf=0.16(酢酸エチル/メタノール 3+1)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=8.04(1
H,t),7.59(1H,s),7.48(1H,d),7.39(1H,t)
,7.37(2H,d),7.30(1H,d),7.17(2H,d),7.01
(1H,d),6.92(2H,s),6.89(1H,broad),6.60
(1H,d),4.51(2H,d),3.30(1H,m,水のシグナルにより
不明瞭),3.02(1H,dd),2.92(1H,dd),2.51(6H,
ジメチルスルホキシドシグナルにより不明瞭),2.16(3H,s)。実施例19 :
ミノ][1,1'-ビフェニル]-4-イル}-2-(メシチルスルホニル)アミノ]-プロパノエ
ート
]-4-イル)-2-メシチルスルホニルアミノ-プロパノエート12.1.2溶液(10mlの乾燥
テトラヒドロフラン中)に、140μl(1.77ミリモル、4.0当量)のピリジン、そして
46mg(0.24ミリモル、1.1当量)の5H,10H-ジイミダゾ[1,2-a;1,2-d]ピラジン-5,10
-ジオンの懸濁液(5mlのテトラヒドロフランおよび1mlのN,N-ジメチルホルムア
ミド混合物中)を加える。生成した懸濁液を室温で72時間撹拌する。反応混合物
を真空下で濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解する。有機層を5%の水性リン酸2
水素ナトリウム、水そして塩水で連続して洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥
させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/
酢酸エチル 1:1)により精製する。181mg(0.33ミリモル、74%収率)のオフホワ
イト色の固体を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):1093(2M+H+),547(M+H+) 保持時間(TLC):Rf=0.53(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:2)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=13.21(
1H,s broad),10.40(1H,s),8.32(1H,d),8.
13(1H,s),7.88(1H,d),7.45−7.32(5H,m),7.
16(2H,d),7.11(1H,s),6.82(2H,s),3.89(1
H,m),3.44(3H,s),2.98(1H,dd),2.81(1H,d
d),2.42(6H,s),2.03(3H,s)。実施例19.1.2:(2S)-3-{3'-[(1H-イミダゾリ-2-イルカルボニル)アミノ][ 1,1'-ビフェニル]-4-イル}-2-(メシチルスルホニル)アミノ]-プロパン酸
3-{3'-[(1H-イミダゾリ-2-イルカルボニル)アミノ][1,1'-ビフェニル]-4-イル}-
2-メシチルスルホニルアミノ-プロパノエート 19.1.1溶液(8mlのテトラヒドロ
フラン中)に加える。室温で20時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮する。pH
は2-モルの水性塩酸の添加により5に調整する。酸性化により生成物が沈殿し、
そしてこれを濾過する。これを水そして少量のテトラヒドロフランで洗浄する。
101mg(0.19ミリモル、80%収率)のオフホワイト色の固体を得る。 マス スペクトロメトリー(ESI):533(M+H+) 保持時間(TLC):Rf=0.10(ジクロロメタン/メタノール 10:1)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=13.27(
1H,s broad),12.70(1H,very broad),10.4
7(1H,s),8.15(1H,s),8.13(1H,d),7.88(1H
,d),7.45−7.32(5H,m),7.17(1H,s),7.11(2H
,d),6.78(2H,s),3.79(1H,m),2.98(1H,dd)
,2.73(1H,dd),2.40(6H,s),1.98(3H,s)。実施例20 :
、1.7g(10.75ミリモル、1.0当量)の2-クロロ-5-ニトロピリジンおよび2.28g(21.
51ミリモル)の炭酸ナトリウム混合物(20mlの乾燥 N-メチル ピロリジノン中)を
、アルゴン雰囲気下で100℃に加熱する。5時間後、混合物を室温に冷却する。
5%の水性リン酸2水素ナトリウムおよびエーテルを加え、そして不均一な混合
物をしばらく撹拌する。生成物が沈殿し、そしてこれを濾過により集める。これ
を水そしてエーテルで洗浄する。2.0g(7.721ミリモル、72%収率)の黄色い固体
を得、これは約90%純度であり、そしてさらに精製することなく次の工程に使用
する。 保持時間(TLC):Rf=0.24(ジクロロメタン/メタノール 100:5)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=10.05(
1H,s),9.02(1H,d),8.27(1H,dd),8.02(2H,
s broad),7.87(1H,s),7.83(1H,d),7.53(1
H,d),7.34(1H,t),6.89(1H,d)。実施例20.1.2:3-[(5-アミノ-2-ピリジニル)アミノ]-フェニルボロン酸
酸 20.1.1の溶液(50mlのエタノール中)を、70mgの活性炭担持パラジウム(10%)
の存在下で室温および大気圧下で水素化する。20時間後、混合物をセライトのパ
ッドを通して濾過し、そして溶液を濃縮乾固する。生成物をフラッシュクロマト
グラフィー(シリカ、酢酸エーテル/メタノール 9:1)により精製し、0.85g(3.7
11ミリモル、64%収率)のオフホワイト色い固体を得る。 保持時間(TLC):Rf=0.30(酢酸エチル/メタノール 9:1)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=8.21(1
H,s),7.80(2H,s),7.66(1H,dd),7.63(1H,s
),7.60(1H,d),7.19(1H,d),7.12(1H,t),6.9
3(1H,dd),6.67(1H,d),4.61(2H,s broad)。
実施例20.1.3:3-(2-ピリジニルアミノ)-フェニルボロン酸
0mgの3-[(5-アミノ-2-ピリジニル)アミノ]-フェニルボロン酸 20.1.2の溶液(10m
lの18%の水性塩酸中)に0℃で加える。0℃で15分後、10mlのホスフィン酸を加
え、そして0℃でさらに30分間、撹拌し続ける。次に混合物のpHを45%の水性水
酸化ナトリウムの添加により5〜6に調整する。生成物を酢酸エチルで抽出する
。有機層を塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去
した後、生成物を最少量の酢酸エチルを用いてエーテルから結晶化することによ
り精製する。166mg(0.711ミリモル、35%収率)の白色固体を得る。 保持時間(TLC):Rf=0.57(酢酸エチル/メタノール 4:1)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=8.85(1
H,s),8.11(1H,dd),7.88(2H,s),7.83(1H,d
),7.80(1H,s),7.52(1H,dt),7.33(1H,d),7.
22(1H,t),6.82(1H,d),6.69(1H,dd)。実施例20.1.4:メチル(2S)-2-[(メシチルスルホニル)アミノ]-3-{3'-(2- ピリジニルアミノ][1,1'-ビフェニル]-4-イル}-プロパノエート
チル(2S)-3-(4-ブロモフェニル)-2-[(メシチルスルホニル)アミノ]-プロパノエ
ート 20.1.3、243mg(1.135ミリモル、1.2当量)の3-(2-ピリジニルアミノ)フェニ
ルボロン酸および33mg(0.047ミリモル、0.05当量)のジクロロビス(トリフェニル
ホスフィノ)パラジウム懸濁液(15mlのジメトキシエタン中)を、0.62ml(1.25ミリ
モル)の2-モル炭酸ナトリウム溶液(水中)で処理する。混合物を加熱還流する。
6時間後、反応が完了し、そして反応混合物の室温に冷却する。酢酸エチルで希
釈した後、混合物を5%の水性リン酸2水素ナトリウム、水そして塩水で連続し
て洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)に
より精製する。84mg(0.159ミリモル、14%収率)の黄色味がかった固体を得る。
マス スペクトロメトリー(ESI):530(M+H+) 保持時間(TLC):Rf=0.54(酢酸エチル/メタノール 4:1)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=9.06(1
H,s),8.30(1H,d),8.17(1H,dd),7.94(1H,s
),7.67(1H,d),7.58(1H,dt),7.37(2H,d),7.
33(1H,t),7.12(2H,d),7.11(1H,d),6.87(1
H,d),6.83(2H,s),6.74(1H,dd),3.89(1H,m
),3.42(3H,s),2.98(1H,dd),2.81(1H,dd),
2.42(6H,s),2.04(3H,s)。実施例20.1.5:(2S)-2-[(メシチルスルホニル)アミノ]-3-{3'-(2-ピリジ
ニルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]-プロパン酸
(2-ピリジニルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]-プロパノエート 20.1.4の溶
液(3.5mlのテトラヒドロフランおよび3.5mlの2-モルの水性水酸化ナトリウム
の混合物中)を、室温で撹拌する。20時間後、混合物を塩酸で酸性化してpH4〜
5とする。生成物が沈殿し、そして濾過により単離する。これを水そしてテトラ
ヒドロフランで洗浄する。淡い黄色味がかった固体を得る:53mg(0.103ミリモル
、65%収率)。 マス スペクトロメトリー(ESI):516(M+H+) 保持時間(TLC):Rf=0.20(酢酸エチル/メタノール 4:1)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=12.70(
1H,s broad),9.07(1H,s),8.18(1H,d),8.0
7(1H,d),7.93(1H,s),7.67(1H,d),7.58(1H
,dt),7.32(1H,t),7.31(2H,d),7.10(2H,d)
,6.87(1H,d),6.80(2H,s),6.75(1H,dd),3.8
0(1H,m),2.98(1H,dd),2.76(1H,dd),2.41(
6H,s),2.00(3H,s)。実施例20.2.1:メチル3-{[(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)スルホニル]ア
ミノ}-3-フェニルプロパノエート
スルホニルクロライド溶液(20mlの乾燥テトラヒドロフラン中)を、8.51g(39.47m
l、1.05当量)のメチル-3-アミノ-3-フェニルプロピオネートヒドロクロライドお
よび30.4ml(375.9ミリモル、10当量)のピリジンの溶液(40mlの乾燥テトラヒドロ
フラン中)に加える。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、そして一晩撹拌し
続ける。白色沈殿が形成する。ほとんどの溶媒およびピリジンはロータリーエバ
ポレーターで除去される。残渣を希釈した塩酸で酸性化し、そして生成物をジク
ロロメタンで抽出する。有機層を、水そして塩水で連続して洗浄する。無水硫酸
ナトリウムで乾燥させる。粗生成物を酢酸エチルからの結晶化により精製して、
13.33g(31.12ミリモル、78%収率)を白色固体として得る。 マス スペクトロメトリー(DCI/NH3):445/447(M+NH4 +) 保持時間(TLC):Rf=0.48(ジクロロメタン/メタノール 100:2)1 H−NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=8.15(1
H,d),7.57(1H,d),7.53(1H,dd),7.09(5H,m
),6.81(1H,d),4.62(1H,quart),3.71(3H,s
),3.48(3H,s),2.87(1H,dd),2.68(1H,dd)。
実施例20.2.2:3-[(3-ニトロ-2-ピリジニル)アミノ]-フェニルボロン酸
、1.83g(11.53ミリモル、1.0当量)の2-クロロ-3-ニトロピリジンおよび2.44g(23
.07ミリモル、2.0当量)の炭酸ナトリウムの混合物(20mlの乾燥N-メチルピロリジ
ノン中)を、100℃にアルゴン雰囲気下で加熱する。5時間後、反応が完了し、そ
して混合物を室温に冷却する。これをジエチルエーテルおよび5%の水性リン酸
2水素ナトリウムの混合物に注ぐ。生成物が沈殿し、そしてこれを濾過により集
める。これを少量の水そしてエーテルで洗浄する。2.25g(8.686ミリモル、75%
収率)を、約90%純度の黄色い固体として得、そしてそのままで次の工程に使用
する。 保持時間(TLC):Rf=0.39(ジクロロメタン/メタノール 100:5)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=9.96(1
H,s),8.55−8.50(2H,m),8.03(2H,s),7.87(1
H,s),7.79(1H,d),7.58(1H,d),7.35(1H,t)
,6.98(1H,dd)。実施例20.2.3:メチル 3-[({4-メトキシ-3'-[(3-ニトロ-2-ピリジニル)ア
ミノ][1,1'-ビフェニル]-3-イル}-スルホニル)アミノ]-3-フェニルプロパノエー ト
(3-ニトロ-2-ピリジニル)アミノ]-フェニルボロン酸 20.2.2、165mg(0.386ミリ
モル、1.0当量)のメチル3-{[(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ
}-3-フェニルプロパノエート 20.2.1、および14mg(0.019ミリモル、0.05当量)の
ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム懸濁液(5mlのジメトキシエ
タン中)を、0.24ml(0.48ミリモル)の2-モルの炭酸ナトリウム溶液(水中)で処理
する。混合物を加熱還流する。4時間後、反応が完了し、そして反応混合物の室
温に冷却する。酢酸エチルで希釈した後、混合物を5%の水性リン酸2水素ナト
リウム、水そして塩水で連続して洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。
溶媒を除去した後、粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用する。85
mg(0.151ミリモル、39%収率)の黄色い固体。 マス スペクトロメトリー(ESI):585(M+Na+),563(M+H+) 保持時間(TLC):Rf=0.47(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:2)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=10.04(
1H,s),8.57−8.51(2H,m),7.98(1H,d),7.81(
1H,s),7.80(1H,d),7.71−7.66(2H,m),7.45(
1H,t),7.31(1H,d),7.12−7.00(6H,m),6.92(
1H,d),4.68(1H,quart),3.77(3H,s),3.47(
3H,s),2.89(1H,dd),2.70(1H,dd)。実施例20.2.4:3-({4-メトキシ-3'-[(3-ニトロ-2-ピリジニル)アミノ][1,1 '-ビフェニル]-3-イル}-スルホニルアミノ)-3-フェニル-プロパン酸
)アミノ][1,1'-ビフェニル]-3-イル}-スルホニル)アミノ]-3-フェニルプロパノ
エート 20.2.3溶液(5mlのテトラヒドロフランおよび5mlの2-モルの水性水酸化
ナトリウムの混合物中)を、室温で20時間撹拌する。pHが3〜4になるまで希釈
した塩酸を加える。生成物が沈殿し、そして濾過により単離する。水、そして少
量のテトラヒドロフランで洗浄する。40mg(0.073ミリモル、52%収率)の淡い黄
色味がかった固体を得る。 マス スペクトロメトリー(DCI/NH3):549(M+H+)1 H−NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6):δ=12.15(
1H,s broad),10.02(1H,s),8.56−8.50(2H,
m),7.92(1H,d),7.81(1H,s),7.79(1H,d),7.
70−7.61(2H,m),7.49(1H,t),7.31(1H,d),7.
11−7.00(6H,m),6.91(1H,d),4.63(1H,quar
t),3.77(3H,s),2.79(1H,dd),2.61(1H,dd)
。
r Pharmacology,50,529−537,1996)により記載
されている方法に従って精製した。10μlのTBS pH7.6中のαVβ3(
5ng)、2mMのCaCl2、1mMのMgCl2、1%のn/オクチルグルコ
ピラノシド;10μlのTBS pH7.6中の調べられるべき物質、0.1%
のジメチルスルホキシド(DMSO)及び45μlのTBS pH7.6、2m
MのCaCl2、1mMのMgCl2、1mMのMnCl2をそれぞれ室温で1時
間インキュベーションした。続いてウェル当たりに25μlのWGA SPAビ
ーズ(Amersham,4mg/ml)及びクロロアミン−Tで標識された1
0μlのエキスタチン(0.1μCi,Amersham)を加えた。室温で1
6時間の後、シンチレーション測定装置(Wallac 1450)を用いてプ
ローブを測定した。化合物の選択の試験の結果を下記の表1に示す。 b)平滑筋細胞(SMC)移動試験 ヒト及びラットからの平滑筋細胞を用いた。水平測定配置(Falcon)に
おいて細胞の移動を決定した。
において水平移動を決定した。細胞を培地(DMEM:F12/0、12%BS
A−ラット平滑筋細胞又は0.2%のBSAを含むMCDB 131−ヒト平滑
筋細胞)中に懸濁させ、接種し、密集まで生育させた。次いで平滑筋細胞叢の半
分を掻き落とし、細胞を種々の濃度の試験化合物で処理した。混合物を5%のC
O2の存在下に、37℃で24時間インキュベーションした。インキュベーショ
ンの後、移動距離及び移動した細胞の細胞密度の測定により平滑筋細胞移動を決
定した。化合物の選択の試験の結果を下記の表1に示す。 b)ラット頸動脈バルーン損傷モデル 麻酔された雄のWisterラットの右総頸動脈及び外頸動脈を外科的に露出
した。動脈切開の後、2F Fogarty塞栓切除カテーテルを外頸動脈を介
して総頸動脈内に導入し、大動脈弓に進めた。生理食塩水を用いてバルーンを膨
張させ、やわらかい抵抗を以て引き、内皮を除去した。この手順を3回繰り返し
た後、バルーンカテーテルを取り出し、外頸動脈を結紮し、総頸動脈内の血流を
復活させ、首の傷を外科的に閉じた。犠牲にするまで動物を回復させ、それは通
常損傷から14日後である。この期間に動物を経口的、皮下的又は腹腔内的に1
回の注射として、又は浸透圧ミニポンプ(osmotic minipumps
)を介する腹腔内輸液として試験化合物で処置した。犠牲にする時には、損傷を
受けた血管を切除し、管腔、新生内膜及び中膜の体型測定的評価のために組織学
的に処理した。主なパラメーターは横断面新生内膜面積である。(文献:C.G
erdes,V.Faber−Steinfeld,OE.Yalkinogl
u,S.Wohlfeil,Arteriosclerosis,Thromb
osis,and Vascular Biology Vol 16,No
10,1996,1306−1311)。化合物の選択の試験の結果を下記の表
1に示す。
本発明を記述し、例示してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく
、多くの変更、修正及び置き換えを行い得ることが当該技術分野における熟練者
に明らかである。
Claims (22)
- 【請求項1】 一般式(1) 【化1】 [式中、 R1は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されてい
ることができる複素環式残基であり; R2は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、場合により置換されていることができるアルケニル
残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基、−NR2’SO2 R2”、−NR2’COOR2’、−NR2’COR2’、−NR2’CONR2’2又
は−NR2’CSNR2’2であり; R2’は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換
もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されて
いることができる複素環式残基であり; R2”は置換もしくは非置換アルキル、アルケニルもしくはシクロアルキル残基
、置換もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換
されていることができる複素環式残基であり; Uは直接結合又は置換もしくは非置換アルキレン基であり; Vは置換もしくは非置換アルキレン基、−NR2’CO−又は−NR2’SO2−
であり; A及びBはそれぞれ互いに独立して1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基
又は2,4−もしくは2,5−架橋チエニレン基であり、それらのそれぞれは場
合によりさらに別の置換基を有していることができ、 Wは直接結合又は置換もしくは非置換アルキレン基であり; Cは直接結合又は 【化2】 であり、 R3は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であるか
、あるいは、もし存在するなら、R4、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合
により置換されていることができる複素環式環系を形成し、それはR3が結合し
ている窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含有していることができ; R4は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であるか
、あるいは、もし存在するなら、R3、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合
により置換されていることができる複素環式環系を形成し、それはR4が結合し
ている窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含有していることができ; XはCHNO2、CHCN、O、N又はSであり; Yは直接結合又は場合により置換されていることができるアルキレン又はアルキ
ン基であり; R5はないか、あるいは水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアル
キル残基、−NO2、−CN、−COR5’、−COOR5’であるか、あるいは
、もし存在するなら、R3、Y、R4又はR6の1つに結合して、場合により置換
されていることができる炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、それはXを含
み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含有し
ていることができ; R5’は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換
もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されて
いることができる複素環式残基であり、それは飽和もしくは不飽和であることが
でき及び/又はさらなる複素原子を含有していることができ; R6は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリールもしくはアリールカルボニル残基、飽和もしくは不飽和の
、場合により置換されていることができる複素環式残基、アルキルアミン残基、
アルキルアミド残基であるか、あるいは、もし存在するなら、R3、R4、Y又は
R5の1つに結合して、場合により置換されていることができる複素環式環系を
形成し、それはR6が結合している窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和である
ことができ及び/又はさらなる複素原子を含有していることができ; 但し、Aがフェニレン基であり、Vが−NR2’CO−又は−NR2’SO2−で
ある場合、Cは直接結合ではなく、XはNではない] の化合物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩及び立体異性体。 - 【請求項2】 R1が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体であり
; R2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基、−NR2’S
O2R2”、−NR2’COOR2’、−NR2’COR2’、−NR2’CONR2’ 2 又は−NR2’CSNR2’2であり; R2’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R2”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、1,1,1−トリ
フルオロブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、4−エチ
ルフェニル、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、
2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カンファー−1
0−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,5−ジメチル
フェニル、3−クロロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニル、2,3,
5,6−テトラメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフルオロメチル
フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−
6−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5−ジメトキシ
フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、
2−トリフルオロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニル、2−アリ
ールスルホニルフェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)アニリノ、2−
メトキシカルボニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エチルフェニル
、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフ
ェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−
ジフルオロフェニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−
トリフルオロメトキシフェニル、4−クロロ−2−トリフルオロフェニル、2−
トリフルオロメトキシ−4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−4−トリフルオ
ロメチルフェニル、8−キノリニル又は式 【化3】 の基であり、 Uが直接結合であり、 Vが場合により置換されていることができるC1-5−アルキレン基であり; Aが1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり、それは非置換であるか
又は少なくとも1つのアルコキシもしくはハロゲノ残基を有しており; Bが1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり、それは非置換であるか
又は少なくとも1つのアルキル残基を有しており; Wが直接結合又は場合により置換されていることができるC1-4−アルキレン基
であり; Cが直接結合又は 【化4】 であり、 R3が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1−メチルプ
ロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、2−メチルブチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシ
ル、5−メチル−2−ヘキシル、アリル、プロピニル、フェニル、ベンジル、ト
リル、ベンゾイル又はそれらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミノ−C1-4−ア
ルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−アルキ
ル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、ジアルキルアミノ−C1-4−ア
ルキル、アミノ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル
、C1-2−ペルフルオロアルキル−C1-4−アルキル、 【化5】 【化6】 【化7】 であり、 ここで Zは水素、−NO2又は−NH2であるか、 あるいは R3が、もし存在するなら、R4、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合により
置換されていることができる複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR3が
結合している窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又は
さらなる複素原子を含んでいることができ; R4が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1−メチル−
プロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、2−メチル−ブチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘ
キシル、5−メチル−2−ヘキシル、アリル、プロピニル、フェニル、ベンジル
、トリル、ベンゾイル又はそれらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミノ−C1-4 −アルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−ア
ルキル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、C1-2−ペルフルオロアル
キル−C1-4−アルキル、残基(a1)〜(a51)の1つであるか、あるいは
、もし存在するなら、R3、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合により置換
されていることができる複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR4が結合
している窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさら
なる複素原子を含んでいることができ; XがCHNO2、CHCN、O、N又はSであり; Yが直接結合又は置換もしくは非置換メチレンもしくはメチン基であり; R5がないか、あるいは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、−NO2、−CN、−COR5’、−COOR5’であるか、あ
るいは、もし存在するなら、R3、Y、R4又はR6の1つに結合して、場合によ
り置換されていることができる炭素環式もしくは複素環式4−〜6−員環系を形
成し、それはXを含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含んでいることができ; R5’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体であり; R6が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1−メチルプ
ロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル
、ネオペンチル、ヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシ
ル、5−メチル−2−ヘキシル、アリル、プロピニル、フェニル、ベンジル、ト
リル、ベンゾイル又はそれらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミノ−C1-4−ア
ルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−アルキ
ル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、C1-2−ペルフルオロアルキル
−C1-4−アルキル、残基(a1)〜(a51)の1つであるか、あるいは、も
し存在するなら、R3、Y、R4又はR5の1つに結合して、場合により置換され
ていることができる複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR6が結合して
いる窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる
複素原子を含んでいることができる 請求項1で特許請求した化合物。 - 【請求項3】 R2が−NR2’SO2R2”、−NR2’COOR2’、−NR 2 ’COR2’、−NR2’CONR2’2又は−NR2’CSNR2’2であり; R2’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R2”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、1,1,1−トリ
フルオロブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、4−エチ
ルフェニル、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、
2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カンファー−1
0−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,5−ジメチル
フェニル、3−クロロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニル、2,3,
5,6−テトラメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフルオロメチル
フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−
6−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5−ジメトキシ
フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、
2−トリフルオロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニル、2−アリ
ールスルホニルフェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)アニリノ、2−
メトキシカルボニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エチルフェニル
、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフ
ェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−
ジフルオロフェニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−
トリフルオロメトキシフェニル、4−クロロ−2−トリフルオロ−フェニル、2
−トリフルオロメトキシ−4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−4−トリフル
オロメチルフェニル、8−キノリニル又は式 【化8】 の基であり、 他の置換基は請求項2で定義した通りである 請求項2で特許請求した化合物。 - 【請求項4】 R2が−NR2’SO2R2”又は−NR2’COOR2’であり
; R2’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R2”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、1,1,1−トリ
フルオロブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、4−エチ
ルフェニル、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、
2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カンファー−1
0−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,5−ジメチル
フェニル、3−クロロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニル、2,3,
5,6−テトラメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフルオロメチル
フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−
6−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5−ジメトキシ
フェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、
2−トリフルオロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニル、2−アリ
ールスルホニルフェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)アニリノ、2−
メトキシカルボニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エチルフェニル
、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフ
ェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−
ジフルオロフェニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−
トリフルオロメトキシフェニル、4−クロロ−2−トリフルオロフェニル、2−
トリフルオロメトキシ−4−ブロモフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロ
メチルフェニル、8−キノリニル又は式 【化9】 の基であり、 Aが場合によりメトキシ又は最高で2つのフルオロ残基で置換されていることが
できる1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり; Bが場合によりメチル−置換されていることができる1,3−もしくは1,4−
架橋フェニレン基であり; Cが直接結合又は 【化10】 であり、 R5がないか、−NO2、−CNであるか、あるいは、もし存在するなら、R3、
Y、R4又はR6の1つに結合して、場合により置換されていることができる炭素
環式もしくは複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはXを含み、飽和もしく
は不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含んでいることができ
; 他の置換基は請求項2で定義した通りである 請求項2で特許請求した化合物。 - 【請求項5】 R2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェ
ニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されているこ
とができるアルケニル残基、場合により置換されていることができるアルキニル
残基であり; Uが直接結合であり、 Vが−CHR7−又は−CHR7(CH2)1-4−であり; R7が−NR7’SO2R7”、−NR7’COOR7’、−NR7’COR7’、−N
R7’CONR7’2又は−NR7’CSNR7’2であり; R7’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R7”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル
又はそれらの置換誘導体、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロ
ロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カ
ンファー−10−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,
5−ジメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、3−クロロフェニル、2−
メトキシ−5−メチルフェニル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,
3−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフ
ルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、
2−クロロ−6−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5
−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキ
シフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニ
ル、2−アリールスルホニルフェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)ア
ニリノ、2−メトキシカルボニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エ
チルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3
−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニ
ル、3,4−ジフルオロフェニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフ
ェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル又は8−キノリニルであり、 他の置換基は請求項2で定義した通りである 請求項2で特許請求した化合物。 - 【請求項6】 R2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェ
ニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されているこ
とができるアルケニル残基、場合により置換されていることができるアルキニル
残基であり; Uが直接結合であり、 Vが−CHR7−であり; R7が−NR7’SO2R7”又は−NR7’COOR7’であり; R7’が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トリル又はそれらの置換誘導体、例えば2−クロロフェニル、2−メトキシフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェ
ニル、4−トリフルオロメチルフェニルであり; R7”がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル
又はそれらの置換誘導体、−C6H2(CH3)3、2−クロロフェニル、4−クロ
ロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、カ
ンファー−10−イル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、2,
5−ジメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、3−クロロフェニル、2−
メトキシ−5−メチルフェニル、2,3,5,6−テトラメチルフェニル、2,
3−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−ナフチル、3−トリフ
ルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、
2−クロロ−6−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,5
−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキ
シフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−アルキルスルホニルフェニ
ル、2−アリールスルホニルフェニル、3−(N−アセチル−6−メトキシ)ア
ニリノ、2−メトキシカルボニルフェニル、4−N−アセチルフェニル、4−エ
チルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3
−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニ
ル、3,4−ジフルオロフェニル、1−ナフチル、4−トリフルオロメトキシフ
ェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル又は8−キノリニルであり、 Aが場合によりメトキシ又は最高で2つのフルオロ残基で置換されていることが
できる1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり; Bが場合によりメチル−置換されていることができる1,3−もしくは1,4−
架橋フェニレン基であり; Cが直接結合又は 【化11】 であり、 Wが直接結合又は−CH2−基であり、 XがO又はSであり、 Yが直接結合であり、 R5がなく、 他の置換基は請求項2で定義した通りである 請求項2で特許請求した化合物。 - 【請求項7】 R2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェ
ニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されているこ
とができるアルケニル残基、場合により置換されていることができるアルキニル
残基であり; Uが直接結合であり、 VがC1-5−アルキレン基であり、それは場合により水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル、それらの置換誘導体又は飽
和もしくは不飽和の、場合により置換されていることができるそれらの複素環式
類似体、場合により置換されていることができるアルケニル残基又は場合により
置換されていることができるアルキニル残基より成る群から選ばれる1つもしく
はそれより多い残基R7で置換されていることができ; 他の置換基は請求項2で定義した通りである 請求項2で特許請求した化合物。 - 【請求項8】 R2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェ
ニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されているこ
とができるアルケニル残基、場合により置換されていることができるアルキニル
残基であり; Uが直接結合であり、 Vが−CHR7−であり; R7が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基であり、 Aが場合によりメトキシ又は最高で2つのフルオロ残基で置換されていることが
できる1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり; Bが場合によりメチル−置換されていることができる1,3−もしくは1,4−
架橋フェニレン基であり; Cが直接結合又は 【化12】 であり、 Wが直接結合又は−CH2−基であり、 XがO又はSであり、 Yが直接結合であり、 R5がなく、 他の置換基は請求項2で定義した通りである 請求項2で特許請求した化合物。 - 【請求項9】 R1が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トリル又はそれらの置換誘導体であり
; R2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル、フェニルエチル、それらの置換誘導体又は飽和もしくは不飽和の、場合に
より置換されていることができるそれらの複素環式類似体、場合により置換され
ていることができるアルケニル残基、場合により置換されていることができるア
ルキニル残基であり; Uが直接結合又は場合により置換されていることができるC1-3−アルキレン基
であり; Vが−NR8CO−又は−NR8SO2−であり; R8が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フェニル、ベンジル、トリル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェノキシ
エチル又はそれらの置換誘導体であり; Aが1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基又は2,4−もしくは2,5−
架橋チエニレン基であり、それは非置換であるか又は少なくとも1つのアルコキ
シもしくはハロゲノ残基を有しており; Bが1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり、それは非置換であるか
又は少なくとも1つのアルキル残基を有しており; Wが直接結合又は場合により置換されていることができるC1-3−アルキレン基
であり; Cが 【化13】 であり、 R3が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1−メチルプ
ロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、2−メチルブチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシ
ル、5−メチル−2−ヘキシル、アリル、プロピニル、フェニル、ベンジル、ト
リル、ベンゾイル又はそれらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミノ−C1-4−ア
ルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−アルキ
ル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、C1-2−ペルフルオロアルキル
−C1-4−アルキル、残基(a1)〜(a51)の1つであるか、あるいは、も
し存在するなら、R4、Y又はR6の1つに結合して、場合により置換されている
ことができる複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR3が結合している窒
素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原
子を含んでいることができ; R4が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1−メチル−
プロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、2−メチル−ブチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘ
キシル、5−メチル−2−ヘキシル、アリル、プロピニル、フェニル、ベンジル
、トリル、ベンゾイル又はそれらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミノ−C1-4 −アルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−ア
ルキル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、C1-2−ペルフルオロアル
キル−C1-4−アルキル、残基(a1)〜(a51)の1つであるか、あるいは
、もし存在するなら、R3、Y又はR6の1つに結合して、場合により置換されて
いることができる複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR4が結合してい
る窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複
素原子を含んでいることができ; XがCHNO2、CHCN、O又はSであり; Yが直接結合又は置換もしくは非置換メチレンもしくはメチン基であり; R5がなく; R6が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1−メチルプ
ロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル
、ネオペンチル、ヘキシル、C1-4−ペルフルオロアルキル、シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキシ
ル、5−メチル−2−ヘキシル、アリル、プロピニル、フェニル、ベンジル、ト
リル、ベンゾイル又はそれらの置換誘導体、C1-4−アルキルアミノ−C1-4−ア
ルキル、C1-4−ジアルキルアミノ−C1-4−アルキル、アミノ−C1-4−アルキ
ル、C1-4−アルキルオキシ−C1-4−アルキル、C1-2−ペルフルオロアルキル
−C1-4−アルキル、残基(a1)〜(a51)の1つであるか、あるいは、も
し存在するなら、R3、Y、R4の1つに結合して、場合により置換されているこ
とができる複素環式4−〜6−員環系を形成し、それはR6が結合している窒素
原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ、及び/又はさらなる複素原
子を含んでいることができる 請求項1で特許請求した化合物。 - 【請求項10】 Uが直接結合又は−CHR7−であり; R7が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ト
リル又はそれらの置換誘導体、場合により置換されていることができるアルケニ
ル残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基又はピリジルで
あり、 Aが場合によりメトキシ基又は最高で2つのフルオロ残基で置換されていること
ができる1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基であり; Bが場合によりメチル−置換されていることができる1,3−もしくは1,4−
架橋フェニレン基であり; Wが直接結合又は−CH2−基であり、 Cが 【化14】 であり、 XがO又はSであり、 Yが直接結合であり、 R5がなく、 他の置換基は請求項9で定義した通りである 請求項9で特許請求した化合物。 - 【請求項11】 Aが2,4−もしくは2,5−架橋チエニレン基であり、
それは非置換であるか又は少なくとも1つのアルコキシ残基を有し、 他の置換基は上記で定義した通りである 請求項9で特許請求した化合物。 - 【請求項12】 a)式(2) 【化15】 [式中、 Pは通常の保護基、固相反応を行うために用いられる固相あるいは請求項1で定
義したR1であり; AはV及びLに関して1,3−もしくは1,4−置換されているフェニレン基又
は2,4−もしくは2,5−置換されているチエニレン基であり、場合によりさ
らに別の残基を有していることができ; Lは−H、−F、−Cl、−Br、−I、−SCN、−N2 +又は有機金属残基で
あり; 他の残基は請求項1で定義した通りである] のカルボン酸誘導体を式(3) M−B−W−D (3) [式中、 Mは−H、−I、−N2 +、−COOCOBNO2又は有機金属残基であり; Bはフェニレン基であり、それはM及びW−Dに関して1,3−もしくは1,4
−置換されており、場合によりさらに別の残基を有していることができ; Wは請求項1で定義した通りであり; Dは−NO2、−NH2又は−CHOである] のフェニル化合物と反応させ、式(4) 【化16】 [式中、残基は上記で定義した通りである] のビフェニル又はチエニル−フェニル化合物を得; b)Dが−NH2でない場合には残基Dを対応するアミノ基に転換し; c)適宜、存在する窒素原子を製造法内の好ましい時点において誘導体化し、及
び/又は得られる化合物を遊離酸に転換し、及び/又は得られる化合物を無機も
しくは有機塩基もしくは酸との反応によりその生理学的に許容され得る塩の1つ
に転換する 段階を含んでなる一般式(1) 【化17】 を有する請求項1で特許請求した化合物の製造法。 - 【請求項13】 式(2)のカルボン酸誘導体の結合の間のすべての段階を
固相上で行う 請求項12で特許請求した方法。 - 【請求項14】 Lが−F、−Cl、−Br又は−Iであり、 他の残基は請求項12で定義した通りである 式(2)のカルボン酸誘導体を、 Mが有機金属残基であり、 他の残基は請求項12で定義した通りである 式(3)のフェニル化合物と、パラジウム化合物及びホスファンの存在下で反応
させる 請求項12で特許請求した方法。 - 【請求項15】 式(2)のカルボン酸誘導体が、対応する式(2)のカル
ボン酸誘導体の前駆体のアミノ基とハロゲン化スルホニル又はハロゲン化カルバ
モイルの反応により形成されたスルホンアミド又はカルバメート基を含有する 請求項12で特許請求した方法。 - 【請求項16】 式(4)の化合物においてDが−NO2である場合、Dの
アミノ基への転換を錫−(II)化合物の存在下で行う 請求項12で特許請求した方法。 - 【請求項17】 式(4)の化合物においてDが−CHOである場合、Dの
アミノ基への転換を還元条件下におけるアミンとの反応により行う 請求項12で特許請求した方法。 - 【請求項18】 Dがアミノ基である式(4)の化合物を、このアミノ基と
炭酸誘導体又はチオ炭酸誘導体とを反応させ、これに続いて式NHR4R6のアミ
ンと反応させることにより、R4及びR6が請求項12で定義した通りである尿素
又はチオ尿素単位に転換する 請求項12で特許請求した方法。 - 【請求項19】 請求項1〜11の1つで特許請求した化合物の少なくとも
1つを含んでなる製薬学的組成物。 - 【請求項20】 インテグリン−拮抗作用を有する製薬学的組成物の調製の
ための請求項1〜11の1つで特許請求した化合物の使用。 - 【請求項21】 脈管形成の阻害及び/又は癌、骨溶解性疾患、例えば骨粗
鬆症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性関節リウマチ及び眼性障害の治療
及び予防用の製薬学的組成物の調製のための、一般式(1) 【化18】 [式中、 R1は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されてい
ることができる複素環式残基であり; R2は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、場合により置換されていることができるアルケニル
残基、場合により置換されていることができるアルキニル残基、−NR2’SO2 R2”、−NR2’COOR2’、−NR2’COR2’、−NR2’CONR2’2又
は−NR2’CSNR2’2であり; R2’は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換
もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されて
いることができる複素環式残基であり; R2”は置換もしくは非置換アルキル、アルケニルもしくはシクロアルキル残基
、置換もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換
されていることができる複素環式残基であり; Uは直接結合又は置換もしくは非置換アルキレン基であり; Vは置換もしくは非置換アルキレン基、−NR2’CO−又は−NR2’SO2−
であり; A及びBはそれぞれ互いに独立して1,3−もしくは1,4−架橋フェニレン基
又は2,4−もしくは2,5−架橋チエニレン基であり、それらのそれぞれは場
合によりさらに別の置換基を有していることができ、 Wは直接結合又は置換もしくは非置換アルキレン基であり; Cは直接結合又は 【化19】 であり、 R3は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であるか
、あるいは、もし存在するなら、R4、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合
により置換されていることができる複素環式環系を形成し、それはR3が結合し
ている窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含有していることができ; R4は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリール残基、飽和もしくは不飽和の、場合により置換されている
ことができる複素環式残基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であるか
、あるいは、もし存在するなら、R3、Y、R5又はR6の1つに結合して、場合
により置換されていることができる複素環式環系を形成し、それはR4が結合し
ている窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらな
る複素原子を含有していることができ; XはCHNO2、CHCN、O、N又はSであり; Yは直接結合又は場合により置換されていることができるアルキレン又はアルキ
ン基であり; R5はないか、あるいは水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアル
キル残基、−NO2、−CN、−COR5’、−COOR5’であるか、あるいは
、もし存在するなら、R3、Y、R4又はR6の1つに結合して、場合により置換
されていることができる炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、それはXを含
み、飽和もしくは不飽和であることができ及び/又はさらなる複素原子を含有し
ていることができ; R5’は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換
もしくは非置換アリール残基又は飽和もしくは不飽和の、場合により置換されて
いることができる複素環式残基であり、それは飽和もしくは不飽和であることが
でき及び/又はさらなる複素原子を含有していることができ; R6は水素、置換もしくは非置換アルキルもしくはシクロアルキル残基、置換も
しくは非置換アリールもしくはアロイル残基、飽和もしくは不飽和の、場合によ
り置換されていることができる複素環式残基、アルキルアミン残基、アルキルア
ミド残基であるか、あるいは、もし存在するなら、R3、R4、Y又はR5の1つ
に結合して、場合により置換されていることができる複素環式環系を形成し、そ
れはR6が結合している窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であることができ
、及び/又はさらなる複素原子を含有していることができる] の化合物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩及び立体異性体の使用。 - 【請求項22】 請求項1〜11の1つで特許請求した化合物を脈管形成の
阻害用ならびに/あるいは癌、骨溶解性疾患、例えば骨粗鬆症、アテローム性動
脈硬化症、再狭窄及び眼性障害の治療及び予防用の製薬学的組成物の調製のため
に用いる 請求項21で特許請求した使用。
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