JP2005505595A - Cxc−ケモカインレセプターアンタゴニストとしての3,4−二置換マレイミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
【技術分野】
【0001】
(発明の分野)
本発明は、新規置換マレイミド化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、およびCXC−ケモカイン媒介疾患の治療における前記化合物の用途に関する。
【背景技術】
【0002】
(発明の背景)
ケモカインは、種々の細胞によって放出される走化性のサイトカインで、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症および癌増殖部位に誘引する。ケモカインには2つの主要クラスがあり、CXCケモカインおよびCCケモカインである。このクラスは、最初の2個のシステインがアミノ酸1個で分離されているか(CXCケモカイン)または隣接しているか(CCケモカイン)に依存している。CXCケモカインとしては、インターロイキン8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−1(NAP−1)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA−78、GCP−2、IP−10、MIGおよびPF4が挙げられる。CCケモカインとしては、RANTES、MIP−1α、MIP−2β、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、MCP−2、MCP−3およびエオタキシンが挙げられる。ケモカインファミリーのそれぞれのメンバーは、少なくとも1個のケモカインレセプターによって結合されていることが公知であり、CXCケモカインは、一般に、CXCRクラスのレセプターのメンバーによって結合されており、そしてCCケモカインは、CCRクラスのレセプターのメンバーによって結合されている。たとえば、IL−8は、CXCR−1レセプターおよびCXCR−2レセプターによって結合されている。
【0003】
CXCケモカインは好中球の蓄積と活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬およびリウマチ性関節炎を含む広範囲の急性および慢性炎症性疾患に関与している。Baggioliniら、FEBS Lett.307、97(1992);Millerら、Crit.Rev.Immunol.12、17(1992);Oppenheimら、Annu.Fev.Immunol.9、617(1991);Seitzら、J.Clin.Invest.87、463(1991);Millerら、Am.Rev.Respir.Dis.146、427(1992);Donnelyら、Lancet 341、643(1993)。
【0004】
IL−8、GROα、GROβ、GROγ、NAP−2およびENA−78を含むELRCXCケモカイン(Strieterら、1995 JBC 270 p.27348−57)もまた、癌新脈管形成(新しい血管成長)の誘導に関与している。これらケモカインの全ては、7個の膜貫通型Gタンパク質結合レセプターCXCR2(IL−8RBとしても公知)に結合することによってそれらの作用を発現し、一方、IL−8もまたCXCR1(IL−8RAとしても公知)を結合すると考えられている。したがって、それらの新脈管形成活性は、CXCR2へのそれらの結合と活性化によりおよび周辺血管中の脈管内皮細胞(EC)の表面で発現されたIL−8についてはCXCR1への結合と活性化による。
【0005】
多くの異なる癌の型が、ELRCXCケモカインを産生することが明らかとなっており、それらの産生は、より強烈な表現型(Inoueら、2000 Clin Cancer Res 6 2104−2119ページ)および予後不良と相関していた(Yonedaら 1998 J Nat Cancer Inst 90 447−454ページ)。ケモカインは強力な走化性因子であり、ELRCXCケモカインは、EC走化を誘導することが明らかとなっている。したがって、これらのケモカインはおそらく、癌中のそれらの産生部位に向け内皮細胞の走化を誘導する。これは、癌による新脈管形成の誘導において極めて重要な段階であり得る。CXCR2のインヒビターまたはCXCR2およびCXCR1の二重インヒビターは、ELRCXCケモカインの新脈管形成活性を阻害し、それにより癌増殖をブロックするであろう。この抗癌活性は、IL−8に対する抗体(Arenbergら 1996 J Clin Invest 97 2792−2802ページ)、ENA−78(Arenbergら 1998 J Clin Invest 102 465−72ページ)およびGROα(Haghnegahdarら J.Leukoc Biology 2000 67 53−62ページ)について実証されている。
【0006】
多くの癌細胞もまたCXCR2を発現することが明らかとなっており、従って、癌細胞は、それらがELRCXCケモカインを分泌する際、それら自体の増殖をも刺激し得る。したがって、新脈管形成低下と組み合わせてCXCR2インヒビターは、直接癌細胞増殖を阻害し得る。
【0007】
したがって、CXCケモカインレセプターは、新規抗炎症剤および抗癌剤の開発に有望なターゲットになる。
【0008】
CXCケモカインレセプターにおいて活性を調節可能な化合物がまだ必要とされている。たとえば、IL−8産生増加(好中球およびT細胞サブセットの炎症部位および癌増殖に向けての走化に関与している)に関連する状態は、IL−8レセプター結合インヒビターである化合物によって恩恵を受けるであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0009】
(発明の要旨)
本発明は、式(I):
【0010】
【化47】
によって表される新規化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、R1,AおよびBは以下に定義される。
【0011】
本発明はまた、哺乳動物におけるαケモカイン媒介疾患治療方法を提供し、この方法は、それを必要としている患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【0012】
本発明はまた、哺乳動物におけるケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、ここで、ケモカインがCXCR2および/またはCXCR1レセプターに結合している。この方法は、治療を必要としている患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を包含する。
【0013】
本発明はまた、哺乳動物におけるケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、ここで、ケモカインがCXCレセプターに結合している。この方法は、治療を必要としている患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与することを含む。
【0014】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者において癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を含む。
【0015】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者において癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および少なくとも1種の公知の抗癌剤および/または放射線療法を投与する工程を包含する。
【0016】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者において癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および少なくとも1種の公知の抗癌剤および/または放射線療法を投与する工程を包含し、ここで、抗癌剤がアルキル化剤、代謝拮抗物、天然物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗新脈管形成剤およびステロイド(合成アナログを含む)、および化学合成物からなる群より選択される。
【0017】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者に対して癌を治療する方法を提供し、この方法は、処置を必要とする患者に、同時または順次に、治療有効量の(a)少なくとも1種(通常1種)の式(I)の化合物および(b)以下からなる群より選択される少なくとも1種の抗癌剤を投与することを含む:微小管に影響を及ぼす物質、抗癌剤、抗新脈管形成剤、VEGFレセプターキナーゼインヒビター、VEGFレセプターに対する抗体、インターフェロンおよび放射線。
【0018】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者における癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して、以下からなる群より選択される少なくとも1種(通常1種)の抗癌剤と組み合わせて少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与することを含む:ゲムシタビン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、5−フルオロウラシル(5−FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、テモゾロミドおよびビンクリスチン。
【0019】
本発明はまた、癌を治療する方法を提供し、同時または順次に、有効量の(a)少なくとも1種(通常1種)の式(I)の化合物および(b)微小管に影響を及ぼす物質(例 パクリタキセル)を投与する工程を包含する。
【0020】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者において癌を治療する方法を提供し、この方法は、前記患者に対して治療有効量の(a)少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、(b)(1)抗癌剤、(2)微小管に影響を及ぼす物質および(3)抗新脈管形成剤からなる群より選択される少なくとも1種(通常1種)の物質と同時または順次に、投与する工程を包含する。
【0021】
本発明はまた、新脈管形成治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を包含する。
【0022】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を包含し、癌の型がメラノーマ、消化管癌または非小細胞型肺癌である。
【0023】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、前記患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および少なくとも1種の公知の抗癌剤および/または放射線療法を投与する工程を包含する。
【0024】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および、少なくとも1種の公知の抗癌剤および/または放射線療法を投与する工程を包含し、ここで、抗癌剤がアルキル化剤、代謝拮抗物、天然物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗新脈管形成剤およびステロイド(合成アナログを含む)、および化学合成物からなる群より選択される。
【0025】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、患者に対して、有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および少なくとも1種の公知の抗癌剤および/または放射線療法を投与する工程を包含し、ここで、抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物、天然物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗新脈管形成剤およびステロイド(合成アナログを含む)、および化学合成物からなる群より選択され、抗新脈管形成剤が、マリマスタット、AG3340、Col−3、ネオバスタット、BMS−275291、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、SU−5416、SU−6668、インターフェロンα、抗VEGF抗体、EMD121974、CAI、インターロイキン12、IM862、血小板第4因子、ビタキシン、アンギオスタチン、スラミン、TNP−470、PTK−787、ZD−6474、ZD−101、Bay129566、CGS27023A,VEGFレセプターキナーゼインヒビター、タキソテール(taxotere)およびタキソールからなる群より選択される。
【0026】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および、少なくとも1種の公知の抗新脈管形成化合物を投与する工程を包含する。
【0027】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および、少なくとも1種の公知の抗新脈管形成化合物を投与する工程を包含し、ここで、公知の新脈管形成化合物は、マリマスタット、AG3340、Col−3、ネオバスタット、BMS−275291、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、SU−5416、SU−6668、インターフェロンα、抗VEGF抗体、EMD121974、CAI、インターロイキン12、IM862、血小板第4因子、ビタキシン、アンギオスタチン、スラミン、TNP−470、PTK−787、ZD−6474、ZD−101、Bay129566、CGS27023A,VEGFレセプターキナーゼインヒビター、タキソテールおよびタキソールからなる群より選択される。
【0028】
本発明はまた、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV,カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択された疾患を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を包含する。
【0029】
本発明はまた、治療を必要とする患者における新脈管形成眼疾患(例えば、眼炎症(例えば、ブドウ膜炎)、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤タイプ優先の黄斑変性および角膜新生血管形成)を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を包含する。
【0030】
本発明はまた、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、エンドドキシンショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、卒中、心および腎再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳虚血および心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、新脈管形成、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV(すなわち、AIDS)、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早産、咳、掻痒、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、打撲、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS癌、くも膜下出血、術後損傷、間質性肺実質炎、過敏症、結晶(結石)誘発関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、新脈管形成眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤タイプ優先の黄斑変性および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、にきび、消化管および十二指腸潰瘍、腹腔疾患、食道炎、舌炎、気流障害、気道応答過敏症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素症、低酸素症誘発炎症、低酸素症、外科手術による肺容量低下、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、連続緊急腹膜透析(CAPD)関連腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイド肉腫、小気道疾患、換気−潅流不適合、ぜん鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼そう、熱傷治療、歯周炎、移植再潅流傷害および早期移植からなる群より選択される疾患を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を包含する。
【0031】
本発明はまた、ケモカイン(すなわち、CXCケモカイン)媒介疾患を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供し、患者に対して少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、ケモカイン媒介疾患の治療に有用な少なくとも1種(通常1種)の他の医薬(例えば、薬物、薬剤または治療薬剤)と組み合わせて投与する工程を包含する。
【0032】
本発明はまた、治療を必要とする患者においてケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、患者に対して少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、
a)疾患を改変する抗リウマチ剤;
b)非ステロイド性抗炎症剤;
c)COX−2選択的インヒビター;
d)COX−1インヒビター;
e)免疫抑制剤;
f)ステロイド;
g)生体応答調節剤;および
h)ケモカイン媒介疾患の治療に有用な他の抗炎症剤または治療薬剤
からなる群より選択される少なくとも1種(通常1種)の他の医薬(例えば、薬物、薬剤または治療薬剤)と組み合わせて投与する工程を包含する。
【0033】
本発明はまた、治療を必要とする患者において肺疾患(例えば、COPD喘息または嚢胞性線維症)を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも1種(通常1種)の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する:グルココルチコイド、5−リポキシゲナーゼインヒビター、β−2アドレノレセプターアゴニスト、ムスカリン性M1アンタゴニスト、ムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M2アゴニスト、NK3アンタゴニスト、LTB4アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、PDE4インヒビター、PDEインヒビター、エラスターゼインヒビター、MMPインヒビター、ホスホリパーゼA2インヒビター、ホスホリパーゼDインヒビター、ヒスタミンH1アンタゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンA2アゴニスト、NK1およびNK2アンタゴニスト、GABA−bアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、うっ血除去薬剤、抗酸化剤、抗IL−8抗体、抗IL−5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL−10、接着分子インヒビター、および成長ホルモン。
【0034】
本発明はまた、治療を必要とする患者において多発性硬化症を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する:グラチラマーアセテート、グルココルチコイド、メソトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビターおよびCB2選択的インヒビター。
【0035】
本発明はまた、治療を必要とする患者において多発性硬化症を治療する方法を提供し、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する:メソトレキセート、サイクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキマブ。
【0036】
本発明はまた、治療を必要とする患者においてリウマチ性関節炎を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する:COX−2インヒビター、COXインヒビター、免疫抑制剤(例えば、メソトレキセート、サイクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン)、ステロイド(例えば、βメタゾン、コーチゾンおよびデキサメタゾン)、PDE IVインヒビター、抗TNF−α化合物、MMPインヒビター、グルココルチコイド、ケモカインインヒビター、CB2選択的インヒビター、およびリウマチ性関節炎治療に処方される他のクラスの化合物。
【0037】
本発明はまた、治療を必要とする患者において卒中および心再潅流傷害を治療する方法を提供し、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する:血栓溶解剤(例えば、テネクテプラーゼ、TPA,アルテプラーゼ)、抗血小板剤(例えば、gpIIb/IIIa)、アンタゴニスト(例えば、アブシキマブおよびエフチイフバチド)、抗凝固剤(例えば、ヘパリン)および他のリウマチ性関節炎治療に処方される他の化合物。
【0038】
本発明はまた、治療を必要とする患者において卒中および心再潅流傷害を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、テネクテプラーゼ、TPA,アルテプラーゼ、アブシキマブ、エフチイフバチドおよびヘパリンからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【0039】
本発明はまた、治療を必要とする患者において乾癬を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、免疫抑制剤(例えば、メソトレキセート、サイクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン)、ステロイド(例えば、β−メタゾン)および抗TNF−α化合物(例えば、エトネルセプトおよびインフリキマブ)からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【0040】
本発明はまた、少なくとも1種(通常1種)の式I化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【0041】
本発明はまた、少なくとも1種(通常1種)の式I化合物および上記に開示した少なくとも1種(通常1種)の他の薬剤、医薬、抗体および/またはインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【0042】
(好ましい実施形態の詳細な説明)
他に断りがなければ、下記の定義は本明細書および請求の範囲全体に適用される。これらの定義は、用語をそれ自体として使用しているかまたは他の用語と併用して使用するかに関係なく、適用される。したがって、「アルキル」の定義は「アルキル」にも「アルコキシ」等の「アルキル」部分にも適用される。
【0043】
いかなる構成成分においても1つより多くの可変基(例えば、アリール、R2)が出現する場合には、各出現に対する定義は、他のあらゆる出現における定義に無関係である。また、このような組合せが安定化合物を生じる場合のみ、置換基および/または可変基の組み合わせが許容できる。
【0044】
「有効量」とは、治療上許容できる量(すなわち、所望の治療効果をもたらす量)を意味する。
【0045】
「少なくとも1種」とは、1種以上(例えば、1〜3、1〜2または1)を意味する。
【0046】
「組成物」とは、特定量の特定成分を含む生成物ならびに特定量の特定成分の組み合わせの結果直接的または間接的に生じるあらゆる生成物を包含することを意図している。
【0047】
本発明の治療方法において他の医薬と式I化合物の投与を記載するために使用される場合の「と併用して」とは、式I化合物および他の医薬が、別々の剤形で順次または同時に投与されるかまたは同一剤形中で同時に投与することを意味している。
【0048】
「哺乳類」とはヒトを含み、好ましくは、ヒトを意味する。
【0049】
「1種以上」とは、少なくとも1種(例えば、1−3、1−2または1)を意味する。
【0050】
「患者」にはヒト及び他の哺乳類の両方が含まれ、好ましくはヒトである。
【0051】
「プロドラッグ」は、インビボで例えば血中における加水分解によって上記式の親化合物に急速に変換される化合物を示す。綿密な検討がT.HiguchiおよびV.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium SeriesおよびEdward B.Roche編著、Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に記載されており、その両者ともに本明細書中に参考として援用する。
【0052】
「アルキル」は、1個乃至20個の炭素原子、好ましくは1個ないし12個の炭素原子、さらに好ましくは1個ないし6個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素鎖を意味する。
【0053】
「アルコキシ」とは、アルキルが上記に定義されたとおりである、アルキル−O−基を意味する。アルコキシ基の非限定的例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシおよびn−ブトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【0054】
「アルケニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合および2個乃至20個の炭素原子、好ましくは2個乃至12個の炭素原子、さらに好ましくは2個乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的例には、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブタ−2−イル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【0055】
「アルキニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合および2個乃至15個の炭素原子、好ましくは2個乃至12個の炭素原子、さらに好ましくは2個乃至4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニル基の非限定的例として、エチニル、プロピニル、2−ブチニル、3−メチルブチニル、n−ペンチニルおよびデシニルを含む。
【0056】
「アリール」とは、少なくとも1個の環が、約6個乃至約14個の炭素原子および好ましくは約6個乃至約10個の炭素原子を含む芳香環である芳香族単環または芳香族多環系を意味する。適切なアリール基の非限定的例として、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラハイドロナフチル、インダニル、アンスラセニル、およびフルオレニルが含まれる。前記アリール基は、無置換であるかまたは、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、メルカプト、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択された1個、2個、または3個の置換基で置換することもできる。
【0057】
「アリールアルキル」とは、上記で定義したようなアルキル基に結合した上記で定義したようなアリール基を意味し、前記アルキル基は親部分に結合している。適切なアリールアルキル基の非限定的例には、ベンジル、フェネチルおよびナフタレニルメチル(naphthleneylmethyl)が含まれる。
【0058】
「シクロアルキル」とは、3個乃至約10個(例3個ないし7個)の炭素原子、好ましくは5個乃至10個の炭素原子、さらに好ましくは5個乃至7個の炭素原子を有し、かつ1個ないし3個の環を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の非限定的例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、およびアダマンチルが含まれる。
【0059】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基を介して親部分に結合したシクロアルキル基を意味する。非限定的例には、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。
【0060】
「シクロアルケニル」とは、3個乃至約10個の炭素原子および好ましくは5個乃至10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、5個乃至7個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の非限定的例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびノルボルネニルが含まれる。
【0061】
「フルオロアルキル」とは、1個以上のフッ素原子で置換された直鎖または分枝状飽和炭化水素鎖(例えば、1〜20個の炭素原子を含む炭素鎖)を示す。
【0062】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。
【0063】
「ハロアルキル」とは、アルキル上の1個以上の水素原子が上で定義されたハロ基によって置き換わっている上で定義されたアルキル基を意味する。
【0064】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【0065】
「ヘテロアリール」とは、−O−、−Sおよび−N=からなる群から独立して選択された1個乃至3個のヘテロ原子から構成された5乃至14員、好ましくは5乃至10員の単環またはベンゾ縮合芳香環を意味するが、ただし、前記環は隣接酸素原子および/またはイオウ原子を有していない。好ましいヘテロアリールは、5個ないし6個の環原子を含んでいる。ヘテロアリールの窒素原子は、適宜、対応するN−オキシドまで酸化できる。前記ヘテロアリール基は無置換であるかまたは、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立して選択された1個、2個または3個の置換基で置換することもできる。ヘテロアリールの非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキザゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。
【0066】
「ヘテロアリールアルキル」とは、親部分への結合がアルキル基を介している上で定義されたアルキル基に結合した上で定義されたヘテロアリール基を意味する。
【0067】
「複素環酸性官能基」とは、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール等のような基を含むものとしている。
【0068】
「ヘテロシクリル」、「複素環(式)」または「ヘテロシクロアルキル」とは、3個乃至10個の環原子(例えば、3個乃至7個の環原子)、好ましくは5個乃至10個の環原子を含む非芳香族の飽和された単環または多環の環系を意味し、この系において、環系中1個以上の原子が炭素以外の元素、たとえば窒素、酸素またはイオウであり、単独または組み合わせられる。この環系には隣接する酸素原子および/またはイオウ原子は存在していない。好ましいヘテロシクリルは、5個乃至6個の環原子を有している。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、適宜対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化できる。例にはオキシラン、オキセタニル、テトラハイドロピリジニル、テトラハイドロピリミジニル、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノン、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホルニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラハイドロフラニル、テトラハイドロチオフェニル、およびテトラハイドロチオピラニルが含まれるが、これらに限定されない。
【0069】
N−オキシドは、R置換基中に存在する三級窒素上またはヘテロアリール環置換基中の=N−上で形成でき、式(I)の化合物に含まれる。
【0070】
下記の溶媒および試薬は、本明細書中で、示した略語によって述べる。テトラハイドロフラン(THF);エタノール(EtOH);メタノール(MeOH);酢酸(HOAcまたはAcOH);エチルアセテート(EtOAc);N,N−ジメチルホルムアミド(DMF);トリフルオロ酢酸(TFA);無水トリフルオロ酢酸(TFAA);1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT);m−クロロ過安息香酸(MCPBA);トリエチルアミン(Et3N);ジエチルエーテル(Et2O);エチルクロロホルメート(ClCO2Et);および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドハイドロクロリド(DEC)。
【0071】
本発明の新規化合物は、式(I)によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物であり;
【0072】
【化48】
R1は、下記からなる群:
a)H、
b)ハロゲン、
c)−CF3、
d)−COR13、
e)−OH、
f)−NR13R14、
g)−NO2、
h)シアノ、
i)−SO2OR13、
j)−Si(アルキル)、
k)−Si(アリール)、
l)−CO2R13、
m)−CONR13R14、
n)−SO2NR13R14、
o)−SO2R13、
p)−OR13、
q)−NR13R14、
r)−O(C=O)R13、
s)−O(C=O)NR13R14、
t)−NR13COR14、および
u)−NR13CO2R14、
から選択された1個以上の置換基で必要に応じて置換されたH、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され:
Aは、
【0073】
【化49−1】
【0074】
【化49−2】
【0075】
【化49−3】
【0076】
【化49−4】
【0077】
【化49−5】
からなる群から選択され、
ここで、上記A基の上記環は、R9基;
【0078】
【化50−1】
【0079】
【化50−2】
(式中、上記A基の上記環の1個または両者は、R9基;
【0080】
【化51】
(式中、上記A基の上記フェニル環は、R9基;および
【0081】
【化52】
からなる群から各々独立して選択された1個乃至3個の置換基によって置換されている)からなる群から各々独立して選択された1個乃至6個の置換基によって置換されている)からなる群から独立して選択された1個乃至6個の置換基によって置換されており;
Bは、
【0082】
【化53−1】
【0083】
【化53−2】
からなる群から選択され、
nは0乃至6であり;
pは1乃至5であり;
XはO、NHまたはSであり;
Zは1乃至3であり;
R2は、水素、OH、−C(O)OH、−SH、−SO2NR13R14、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−C(O)NHOR13、−C(O)NR13OH、−S(O2)OH、−OC(O)R13、無置換複素環酸性官能基、および置換複素環酸性官能基からなる群から選択され;ここで、上記置換複素環酸性官能基上には1個ないし6個の置換基があり、各置換基は、R9基からなる群から独立して選択され;
各R3およびR4は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−OH、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NHR17、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−SO(t)R13、−C(O)NR13OR14、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、
【0084】
【化54】
からなる群から独立して選択され、
ここで、前記置換アリール基上には1個ないし6個の置換基があり各置換基は独立して、R9基からなる群から選択され;およびここで、上記置換ヘテロアリール基上には1個ないし6個の置換基があり、各置換基はR9基からなる群から独立して選択され;
各R5およびR6は同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−C(O)NR13R14、シアノ、無置換または置換アリール、および無置換ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され;
ここで、前記置換アリール基上には1個ないし6個の置換基があり各置換基は独立して、R9基からなる群から選択され;およびここで、上記置換ヘテロアリール基上には1個ないし6個の置換基があり、各置換基はR9基からなる群から独立して選択され;
各R7およびR8は、H、無置換または置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換ヘテロアリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群から独立して選択され;
および、ここで、前記置換R7およびR8基上には1個以上の(例えば、1個乃至6個)置換基があり、各置換基は独立して、
a)ハロゲン、
b)−CF3、
c)−COR13、
d)−OR13、
e)−NR13R14、
f)−NO2、
g)−CN、
h)−SO2OR13、
i)−Si(アルキル)3、ここで、各アルキルは独立して選択され、
j)−Si(アリール)3、ここで、各アルキルは独立して選択され、
k)−(R13)2R14Si、ここで各R13は、独立して選択され、
l)−CO2R13、
m)−C(O)NR13R14、
n)−SO2NR13R14、
o)−SO2R13、
p)−OC(O)R13、
q)−OC(O)NR13R14、
r)−NR13C(O)R14、および
s)−NR13CO2R14、
(フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されたアルキル基の非限定的一例である)からなる群から選択され;
R8aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;
各R9は、
a)−R13、
b)ハロゲン、
c)−CF3、
d)−COR13、
e)−OR13、
f)−NR13R14、
g)−NO2、
h)−CN、
i)−SO2R13、
j)−SO2NR13R14、
k)−NR13COR14、
l)−CONR13R14、
m)−NR13CO2R14、
n)−CO2R13、
o)
【0085】
【化55】
p)1個以上(例えば、1個)の−OH基(例えば、qが1−6であり、通常1乃至2であり、好ましくは1である−(CH2)qOH)によって置換されたアルキル、
q)1個以上(例えば、1個)の−NR13R14基(例えば、qが1−6であり、通常1乃至2であり、好ましくは1である−(CH2)qNR13R14)によって置換されたアルキル、
r)−N(R13)SO2R14 (例えば、R13がHでありR14はメチルのようなアルキルである)
からなる群から独立して選択され;
各R10およびR11は、R13(例えば、水素およびアルキル(例えば、メチルのようなC1乃至C6のアルキル)、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−OH、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13およびシアノからなる群から独立して選択され;
R12は、水素、−C(O)OR13、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換アルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、および無置換または置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、ここで、置換R12基上には1個乃至6個の置換基があり、各置換基は、独立してR9基からなる群から選択され;
各R13およびR14は、H、無置換または置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換ヘテロアリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、無置換または置換複素環、無置換または置換フルオロアルキル、および無置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル(ここで、「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環を意味する)からなる群から独立して選択され;ここで、前記置換R13およびR14上には1個乃至6個の置換基があり、各置換基は、アルキル、−CF3、−OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−N(R40)2、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−S(O)tNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15からなる群から独立して選択され、ただし、R15は、H、ハロゲンおよび−NHC(O)NR15R16ではない;または、
R13およびR14はそれらが基−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14において結合している窒素とともに、無置換または置換飽和複素環(好ましくは、3員乃至7員の複素環)を形成し、前記環は適宜、O、SおよびNR18からなる群から選択された1個の付加的ヘテロ原子を含み;ここで、置換された環化R13およびR14基上に1個乃至3個の置換基があり(すなわち、R13およびR14基は、それらが結合している窒素と一緒になって形成した環上に1個乃至3個の置換基を有する);各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15からなる群から独立して選択され、ただし、R15は、H、−NHC(O)NR15R16、−NHC(O)OR15、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1個の、好ましくは1個の二重結合を環中に有する複素環基、例えば、
【0086】
【化56】
)ではない;
各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R17は、−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2シクロアルキル、および−SO2ヘテロアリールからなる群から選択され;
R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群から選択され;
各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R30は、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2または−SO2R15からなる群から選択され、ただしここでR15はHでなく;
各R31は、無置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリールおよび無置換または置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ここで、上記置換R31基上には、1個乃至6個の置換基があり、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−CF3からなる群から独立して選択され;
各R40は、H、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され;そして
tは、0、1または2である。
【0087】
本発明の1態様は、式Iのプロドラッグおよび式Iの薬学的に許容できる塩および溶媒和物のプロドラッグに関する。
【0088】
本発明の1態様において式I中R3が−SO(t)NR13R14(例えば、−SO2NR13R14)である場合、R13およびR14は、Hおよびアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群から独立して選択される。例として(1)−SO2NH2および(2)−SO2NR13R14が含まれるが、これらに限定されず、ここで、R13およびR14は同一または異なるアルキル基(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)であり、例えば−SO2N(CH3)2のような同一アルキル基である。
【0089】
別の本発明の態様において式I中R3が−C(O)NR13R14である場合、R13およびR14は、Hおよびアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群から独立して選択される。例として−C(O)NR13R14が含まれるが、これらに限定されず、ここで、各R13およびR14は同一または異なるアルキル基であり、例えば−C(O)N(CH3)2のような同一アルキル基である。
【0090】
本発明の別の態様において、式I中置換基Aは、
(1)無置換または置換:
【0091】
【化57】
ならびに
【0092】
【化58】
からなる群より選択される。
【0093】
本発明の別の態様において、式I中置換基Aは、
【0094】
【化59−1】
【0095】
【化59−2】
【0096】
【化59−3】
からなる群より選択される。
【0097】
本発明の別の態様において、式I中置換基Aは、
【0098】
【化60−1】
【0099】
【化60−2】
からなる群より選択される。
【0100】
本発明の別の態様において、式I中置換基Aは、
【0101】
【化61】
からなる群より選択される。
【0102】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0103】
【化62】
からなる群より選択される。
【0104】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0105】
【化63】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0106】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0107】
【化64】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0108】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0109】
【化65】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0110】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0111】
【化66】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0112】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0113】
【化67】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0114】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0115】
【化68】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0116】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0117】
【化69】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0118】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0119】
【化70】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0120】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0121】
【化71】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0122】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0123】
【化72】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0124】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0125】
【化73】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0126】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0127】
【化74】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0128】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0129】
【化75】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0130】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0131】
【化76】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0132】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0133】
【化77】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0134】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0135】
【化78】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0136】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0137】
【化79】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0138】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0139】
【化80】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0140】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0141】
【化81】
からなる群より選択される。
【0142】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0143】
【化82】
からなる群より選択される。
【0144】
本発明の別の態様において、Bは、
【0145】
【化83】
であり、このB基についてR3は、−C(O)NR13R14、
【0146】
【化84】
からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0147】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0148】
【化85】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0149】
本発明の別の態様において、置換基Bは、
【0150】
【化86】
であり、そしてR2は、−OHであり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0151】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0152】
【化87】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR13およびR14は、Hおよびアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群より独立して選択される。
【0153】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0154】
【化88】
であり、ここで、R11は、Hであり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0155】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0156】
【化89】
であり、ここで、R2は、−OHであり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0157】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0158】
【化90】
であり、ここで、R3は−C(O)NR13R14であり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0159】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0160】
【化91】
であり、ここで、R3は、−S(O)tNR13R14であり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0161】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0162】
【化92】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−C(O)NR13R14であり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0163】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0164】
【化93】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−S(O)tNR13R14であり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0165】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0166】
【化94】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−C(O)NR13R14であり、そしてR11は、Hであり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0167】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0168】
【化95】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−S(O)tNR13R14であり、そしてR11は、Hであり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0169】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0170】
【化96】
からなる群より選択され、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−C(O)NR13R14であり、R11は、Hであり、そしてR13およびR14は、H、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)、無置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【0171】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0172】
【化97】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−S(O)tNR13R14であり、R11は、Hであり、そしてR13およびR14は、H、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群より独立して選択される。
【0173】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0174】
【化98】
であり、ここで、R11は、Hであり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0175】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0176】
【化99】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0177】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0178】
【化100】
であり、ここで、R3は、−C(O)NR13R14であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0179】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0180】
【化101】
であり、ここで、R3は、−S(O)tNR13R14であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0181】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0182】
【化102】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−C(O)NR13R14であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0183】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0184】
【化103】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−S(O)tNR13R14であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0185】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0186】
【化104】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−C(O)NR13R14であり、およびR11は、Hであり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0187】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0188】
【化105】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−S(O)tNR13R14であり、R11は、Hであり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0189】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0190】
【化106】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−C(O)NR13R14であり、R11は、Hであり、およびR13およびR14は、H、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)、無置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【0191】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0192】
【化107】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−S(O)tNR13R14であり、R11は、Hであり、およびR13およびR14は、H、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群より独立して選択される。
【0193】
本発明の別の態様において、置換基Bは、
【0194】
【化108】
からなる群より選択され、
式中、
R2は、水素、OH、C(O)OH、SH、SO2NR13R14、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)NHOR13、C(O)NR13OH、OC(O)R13または適宜置換された環状または複素環酸性官能基であり、ただし、ここで、もしR2がSO2NR13R14であるならば、R13およびR14の少なくとも1個は水素でなければならない;
各R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、OH、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、SO(t)R13、C(O)NR13OR14、
【0195】
【化109】
、シアノ、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり、
ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、1個以上のR9基から選択することができる。
【0196】
各R5およびR6は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、シアノ、または適宜置換されたアリール基または適宜置換されたヘテロアリール基を表し、
ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、1個以上のR9基から選択できる。
【0197】
R10、R11およびR12は、独立して、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、NR13R14、NR13C(O)NR13R14、OH、C(O)OR13、SH、SO(t)NR13R14、SO2R13、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NR13OR14、OC(O)R13、COR13、OR13、またはシアノ;および適宜置換されたかまたは無置換のアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、へテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシおよびアミノアルキルを表し;
R13およびR14は同一または異なっており、独立して、H;および適宜置換されたかまたは無置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキルからなる群より独立して選択され;または、R13およびR14はともに、適宜置換された3員乃至7員の複素環を形成し、前記環は、O、SおよびNから選択された1個乃至2個のヘテロ原子を含み、そしてここで、適宜置換された基上の置換基が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、カルボニルおよびハロゲンからなる群より選択される。
【0198】
本発明の別の態様において、
(1)式I中置換基Aは、下記からなる群より選択され:
(a)
【0199】
【化110−1】
【0200】
【化110−2】
ここで、上記環は無置換であるか、または上記環が、H、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキルおよび−CF3からなる群より独立して選択された1個乃至3個の置換基によって置換されており;R7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt−ブチルからなる群より選択され;そしてR8はHであり;そして
【0201】
【化111】
式中、R7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、およびt−ブチルからなる群より選択され;およびR8はHであり;およびR8aは、式Iについて定義されたとおりであり;そして
(2)式I中の置換基Bが下記からなる群より選択され:
【0202】
【化112】
式中、
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−SO2R13;および−C(O)OR13からなる群より選択され;
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3からなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;そして
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され;そして
各R13およびR14は、独立して、H、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択され;または
R13およびR14はそれらが基−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14中で結合している窒素とともに無置換または置換された飽和複素環(好ましくは、3員乃至7員環)を形成し、前記環は適宜、O、SまたはNR18から選択された1個の付加的ヘテロ原子を含み、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20から選択され、ここで、各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され;ここで、前記置換された環化R13およびR14基上に1個乃至3個の置換基があり、各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ただしここで、R15は、H、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンではなく;そしてここで各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【0203】
本発明の別の態様において、
(1)式I中置換基Aは、下記からなる群より選択され:
【0204】
【化113】
ここで、上記環は無置換であるかまたは上記環が、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキルおよび−CF3からなる群より独立して選択された1個乃至3個の置換基によって置換されており;R7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、およびt−ブチルからなる群より選択され;そしてR8はHであり;および
【0205】
【化114】
式中、R7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、およびt−ブチルからなる群より選択され;そしてR8はHであり、そしてR8aは式Iについて定義したとおりであり;そして
(2)式I中の置換基Bが下記からなる群より選択され:
【0206】
【化115】
式中、
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、および−SO2R13からなる群より選択され;
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3からなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;そして
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され;そして
各R13およびR14は、独立して、H、メチルおよびエチルからなる群より選択される。
【0207】
本発明の別の態様において、
(1)式I中置換基Aが下記からなる群より選択され:
【0208】
【化116−1】
【0209】
【化116−2】
;そして
(2)式I中の置換基Bが下記からなる群より選択され:
【0210】
【化117】
式中、
R2は、−OHであり;
R3は、−SO2NR13R14、および−CONR13R14からなる群より選択され;
R4は、H、−CH3および−CF3からなる群より選択され;
R5は、Hおよびシアノからなる群より選択され;
R6は、H、−CH3および−CF3からなる群より選択され;
R11は、Hであり;そして
R13およびR14は、独立して、Hおよびメチルからなる群より選択される。
【0211】
本発明の別の態様において、
(1)置換基Aは下記からなる群より選択され:
【0212】
【化118】
そして
(2)置換基Bが
【0213】
【化119】
であり、
式中、
R2は、−OHであり;
R3は、CONR13R14であり;
R4は、H、CF3およびCH3からなる群より選択され;
R5は、Hおよびシアノであり;
R6は、H、CH3およびCF3からなる群より選択され;
R13およびR14は、メチルである。
【0214】
本発明の別の態様において、Bは上記態様のいずれかひとつに記載されたとおりであり、およびAは、
【0215】
【化120】
であり、そして他の全ての置換基は、式Iについて定義した通りである。
【0216】
本発明の別の態様において、Bは上記態様のいずれかひとつに記載されたとおりであり、そしてAは、
【0217】
【化121】
であり、式中、R7はHでありR8はアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt−ブチル)であり、そして他の全ての置換基は、式Iについて定義した通りである。
【0218】
本発明の別の態様において、Bは上記態様のいずれかひとつに記載されたとおりであり、そしてAは、
【0219】
【化122】
であり、そして他の全ての置換基は、式Iについて定義した通りである。
【0220】
本発明の別の態様において、式I中R1は、H、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【0221】
本発明の別の態様において、式I中R1は、H、メチル、フェニルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【0222】
本発明の別の態様において、式I中R1は、H、メチル、アリールおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【0223】
本発明の別の態様において、式I中R15は、H、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【0224】
本発明の別の態様において、式I中R15は、H、メチル、フェニルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【0225】
本発明の別の態様において、式I中R15は、H、メチル、アリールおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【0226】
本発明の他の態様類は、式I化合物の薬学的に許容できる塩に関する。
【0227】
本発明の他の態様類は、式I化合物のナトリウム塩に関する。
【0228】
本発明の他の態様類は、式I化合物のカルシウム塩に関する。
【0229】
本発明の好ましい化合物を下記に示した:
【0230】
【化123】
本発明のより好適な化合物を下記に示した:
【0231】
【化124】
本発明の最も好適な化合物群を下記に示した:
【0232】
【化124a】
少なくとも1個の不斉炭素原子を有する本発明の化合物について、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体を含む全ての異性体を、本発明の一部として企図する。本発明は、純粋形態および混合物(ラセミ混合物も含む)の両方で、dおよびl異性体を含む。異性体は、従来の技術を用いてまたは式(I)の化合物の異性体を分離することによって調製できる。
【0233】
式(I)の化合物は、非溶媒和形状および溶媒和形状(水和形状を含む)で存在できる。一般に、水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒類による溶媒和形状は、本発明の目的のために非溶媒和形状と均等である。
【0234】
式(I)の化合物は、有機および無機の酸類または塩基と薬学的に許容できる塩を形成することもできる。塩形成に適切な塩基の例は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムであるが、これらに限定されない。フェノール類の塩は、上述の塩基のいずれかとともに酸性化合物を当業者に周知の操作により加熱することによって調製できる。塩形成に適切な酸類の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業者に周知の他の無機酸類およびカルボン酸類である。前記塩は、従来のように遊離塩基形状を十分量の所望の酸と接触させ塩を産生させることによって調製される。前記遊離塩基形状は、前記塩を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは重炭酸ナトリウムの希釈水溶液のような適切な希釈塩基水溶液で処理することによって、再生することもできる。中性形状は、それらのそれぞれの塩形状とは極性溶媒中での溶解度のようなある物理的性質においてやや異なっているが、前記塩は他の点では、本発明の目的のためのそれらそれぞれの中性形状と同等である。
【0235】
本発明に記載された化合物から薬剤組成物を調製するため、不活性の薬学的に許容できる担体類は、固体または液体のいずれかであることができる。固体形状製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬類が含まれる。前記散剤および錠剤は、約5〜約95%の活性成分類を含むことができる。適切な固体担体類は、当該技術で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤類、散剤類、カシェ剤類およびカプセル剤類は、経口投与に適した固体剤形形状として使用できる。薬学的に許容できる担体類の例および種々の組成物製造方法の例は、A.Gennaro(編著)、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版、(2000)、Lippincott Williams&Wilkins、Baltimore、MDにおいて見出すことができる。
【0236】
液体形状の製剤には、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが含まれる。例として、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール液剤類または経口の液剤、懸濁剤およびエマルジョン用の甘味料および不透明化剤の添加が挙げられ得る。液状形態製剤には、また、鼻内投与用液剤も含めることができる。
【0237】
吸入用に適したエアゾール製剤には、液剤類および粉末形状の固体類が含まれ得、それらは、窒素のような不活性圧縮ガスのような薬学的に許容できる担体と併用することもできる。
【0238】
また、使用のすぐ前に経口または非経口投与のいずれか用の液体形状製剤に変換することを意図している固体形状製剤も含まれる。このような液体形状には、液剤類、懸濁剤類およびエマルジョン類が含まれる。
【0239】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能とすることもできる。経皮組成物は、クリーム類、ローション類、エアゾール類および/またはエマルジョン類の形状とすることができ、この目的のために当該技術で常用されているマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含めることもできる。
【0240】
本発明の化合物はまた、術後、例えばスポンジ製剤として腫瘍部位に直接適用することによって送達させることもできる。
【0241】
好ましくは、前記化合物は経口投与される。
【0242】
好ましくは、前記薬製剤は単位剤形形状である。このような形状において、前記製剤は、適切な量の活性成分(たとえば所望の目的達成に有効な量の活性成分)を含む適切な大きさの単位投与量に細分割される。
【0243】
単位製剤投与量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約0.01mg〜約1000mg、好ましくは約0.01mg〜約750mg、さらに好ましくは約0.01mg〜約500mg、最も好ましくは約0.01mg〜約250mgに変えることもあるいは調整することもできる。
【0244】
使用した実際の投与量は、患者の必要性と処置すべき健康状態の重篤度に応じて変えることもできる。特定状況に対する適切な投与処方の決定は、当該技術範囲にある。便宜のため、総投与量は、必要に応じて1日でいくつかに分割投与することもできる。
【0245】
本発明の化合物および/またはその薬学的に許容できる塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、健康状態および身体の大きさや処置すべき症状の重篤度のような要因を考慮して、担当医師の判断に従って制御されるであろう。典型的な推奨される経口投与用1日投与処方は、約0.04mg/日〜約4000mg/日の範囲を2回または4回に分けることである。
【0246】
ケモカイン媒介疾患の例は、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、エンドドキシンショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、卒中、心再潅流傷害および腎再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳虚血および心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、新脈管形成、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス類、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス類、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早産、咳、掻痒、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、打撲、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍類、くも膜下出血、術後外損傷、間質性肺実質炎、過敏症、結晶(結石)誘発関節炎、急性および慢性の膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、新脈管形成眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤タイプ優先の黄斑変性および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、にきび、消化管および十二指腸潰瘍、腹腔疾患、食道炎、舌炎、気流障害、気道応答過敏症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素症、低酸素症誘発炎症、低酸素症、外科手術による肺容量低下、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、連続緊急腹膜透析(CAPD)関連腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気−潅流不適合、ぜん鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼そう、熱傷治療、歯周炎、移植再潅流傷害および早期移植を含む。
【0247】
本発明の別の面は、腫瘍を治療する方法で、それを必要とする患者に対して、治療有効量の(a)式(I)の化合物、および(b)化学療法剤(すなわち、抗腫瘍剤、微小管に影響を及ぼす薬剤または抗新脈管形成剤)を同時または順次に投与することを含む。
【0248】
本発明の1態様において、式(I)の化合物は、下記の抗腫瘍剤類のひとつと併用される:ゲムシタビン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、5−フルオロウラシル(5−FU)、シクロホスファマイド(Cytoxan(登録商標))、テモゾロミド、タキソテレまたはビンクリスチン。
【0249】
前記の化学療法剤(抗腫瘍剤)として使用できる化合物クラスには、アルキル化剤、代謝拮抗物類、天然物類およびそれらの誘導体類、ホルモン類、抗ホルモン剤類、抗新脈管形成剤類およびステロイド類(合成アナログを含む)、および化学合成物類を含む。これらのクラス類の化合物例を下記に示す。
【0250】
アルキル化剤(窒素マスタード、エチレンイミン誘導体類、アルキルスルホネート類、ニトロソウレア類およびトリアゼン類を含む):ウラシルマスタード、クロロメチン、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、イフォスファミド、メルファレン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミド。
【0251】
代謝拮抗物類(葉酸アンタゴニスト類、ピリミジンアナログ類、プリンアナログ類およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤類を含む):メソトレキセート、5−フルオロウラシル、フロクリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチンおよびゲムシタビン。
【0252】
天然物類およびそれらの誘導体類(ビンカアルカロイド類、抗腫瘍性抗生物質類、酵素類、リンホカイン類およびエピポドフィロトキシン類を含む):ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル(パクリタキセルはTaxol(登録商標)として市販されており、そして「微小管に影響を及ぼす薬剤類」の項でより詳細に下記で説明してある)、ミトラマイシン、デオキシコ−フォルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン類(特にIFN−α)、エトポシドおよびテニポシド。
【0253】
ホルモン類およびステロイド類(合成アナログを含む):17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロルアセテート、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス。
【0254】
化学合成物類(白金配位錯体類のような無機錯体類を含む):シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
【0255】
抗新脈管形成剤類には、マリマスタット、AG3340、Col−3、ネオバスタット、BMS−275291、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、SU−5416、SU−6668、インターフェロン−α、抗VEGF抗体、EMD121974、CAI、インタロイキン−12、IM862、血小板第4因子、ビタキシン、アンギオスタチン、スラミン、TNP−470、PTK−787、ZD−6474、ZD−101、Bay129566、CGS27023A,タキソテレおよびタキソールが含まれる。
【0256】
これら化学療法剤類のほとんどの安全かつ有効な投与方法類は当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的文献に記載されている。たとえば、化学療法剤類の多くの投与については、「Physician’s Desk Reference」(PDR)、例 1996年度版(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645−1742、USA)に記載されており;その開示は、本文でそれに言及して引用する。
【0257】
本文で使用する場合、微小管に影響を及ぼす薬剤は、細胞有糸分裂を妨害する、すなわち、微小管の形成および/または作用に影響を及ぼすことによって抗有糸分裂効果を有する化合物である。このような薬剤類はたとえば、微小管安定化薬剤類または微小管形成を破壊する薬剤類であり得る。
【0258】
本発明で有用な微小管に影響を及ぼす薬剤は当業者に周知であり、アロコルヒチン(NSC406042)、ハリコンドリンB(NSC609395)、コルヒチン(NSC 757)、コルヒチン誘導体類(例 NSC33410)、ドラスタチン10(NSC 376128)、マイタンシン(NSC 153858)、リゾキシン(NSC 332598)、パクリタキセル(Taxol(登録商標)、NSC 125973)、タキソール(登録商標)誘導体類(例 誘導体類(例NSC 608832)、チオコルヒチン(NSC 361792)、トリチルシステイン(NSC 83265)、硫酸ビンブラスチン(NSC 49842)、硫酸ビンクリスチン(NSC 67574)、エポチロンA、エポチロン、およびディスコデルモリド(Service,(1996)Science,274:2009を参照)エストラムスチン、ノコダゾール、MAP4等が含まれるがそれらに限定されない。このような薬剤類の例もまた科学文献および特許文献に記載されており、たとえば、Bulinski(1997)J.Cell Sci.110:3055−3064;Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:10560−10564;Muhlradt(1997)Cancer Res.57:3344−3346;Nicolaou(1997)Nature 387:268−272;Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8:973−985;Panda(1996)J.Biol.Chem.271:29807−29812を参照。
【0259】
特に好適な薬剤類は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらにはパクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体類(パクリタキセル様化合物)およびアナログ類が含まれるが、それらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体類は、市販されている。さらに、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体類およびアナログ類の製造方法類は、当業者に周知である(例えば、米国特許5,569,729;5,565、478;5,530,020;5,527,924;5、508,447;5,489,589;5,488,116;5,484,809;5,478,854;5,478,736;5,475,120;5,468,769;5,461,169;5,440,057;5,422,364;5,411,984;5,405,972:および5,296,506を参照)。
【0260】
さらに具体的には、本文で使用した用語「パクリタキセル」は、Taxol(登録商標)(NSC番号:125973)として市販されている薬物を称する。Taxol(登録商標)は、チューブリン部分の安定化微小管束への重合を高め、有糸分裂のために適切な構造に再編成できないようにすることによって、真核細胞複製を阻害する。多くの入手可能な化学療法薬物類の中でも、パクリタキセルは、卵巣および乳腺の腫瘍を含む薬物無反応性腫瘍類に対する臨床試験においての効力のゆえに関心を巻き起こした(Hawkins(1992)Oncology、6:17−23、Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13:134−146、Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.82:1247−1259)。
【0261】
当該技術で公知の多くのこのようなアッセイ類のひとつを用いて、たとえば、パクリタキセルアナログ類のチューブリン−重合活性を測定する半自動化アッセイを、有糸分裂中の細胞をブロックするこれらの化合物の能力を測定する細胞アッセイとともに用いて、微小管に影響を及ぼす他の薬剤類を評価できる(Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41:37−47を参照)。
【0262】
一般に、試験化合物の活性は、その化合物に細胞を接触させて細胞周期が特に有糸分裂事象の阻害を介して中断されていないかどうかを決定することによって、決定される。このような阻害は、例えば、正常紡錐体形成の中断のような、有糸分裂装置の破壊妨害によって媒介されることができる。有糸分裂が中断されている細胞類は、形態変化(例 微小管圧密、染色体数増加等)によって特徴づけることができる。
【0263】
好適な態様において、可能なチューブリン重合活性可能性を有する化合物は、インビトロでスクリーニングされる。好適な態様において、前記化合物は、培養WR21細胞類(69−2 wap−rasマウス系統由来)に対して、増殖阻害および/または細胞形態変化、特に微小管圧密についてスクリーニングされる。陽性試験化合物のインビボスクリーニングは、その後、WR21腫瘍細胞を有するヌードマウスを用いて実施できる。このスクリーニング方法の詳細なプロトコール類は、Porter(1995)Lab.Anim.Sci.,45(2):145−150によって記載されている。
【0264】
所望活性について他の化合物スクリーニング方法は、当業者に周知である。このようなアッセイは、典型的には、微小管アセンブリおよび/または脱アセンブリの阻害についてアッセイを含む。微小管アセンブリについてのアッセイは、例えば、Gaskinら(1974)J.Molec.Biol.,89:737−758によって記載されている。米国特許第5,569,720号はまた、パクリタキセル様活性を有する化合物についてインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供する。
【0265】
上述の微小管に影響を及ぼす薬剤類の安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的文献に記載されている。たとえば、化学療法剤類の多くの投与は、「Physician’s Desk Reference」(PDR)、例 1996年度版(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645−1742、USA)に記載されており;その開示は、本明細書でそれに言及して引用する。
【0266】
式(I)の化合物および化学療法剤の投与ならびに放射線療法の量および頻度は、患者の年齢、健康状態および身体の大きさならびに処置すべき症状の重篤度のような要因を考慮して、担当臨床医(医師)の判断に従って制御されるであろう。式(I)の化合物の投与処方は、約10mg〜2000mg/日、好ましくは10〜1000mg/日、さらに好ましくは50〜600mg/日の経口投与を2回〜4回(好ましくは2回)に分割投与し、腫瘍増殖をブロックすることであり得る。間欠的療法(例 3週間のうち1週または4週間のうち3週)もまた用いることができる。
【0267】
化学療法剤および/または放射線療法は、当該技術で周知の治療プロトコール類に従って投与できる。当業者には、化学療法剤および/または放射線療法の投与が、処置すべき疾患ならびに化学療法剤および/または放射線療法がその疾患に及ぼす公知の効果に依存して変化させることができることが明らかであろう。また、熟練医師の知識に従い、投与治療薬剤類(すなわち、抗腫瘍剤または放射線)の患者に対しての観察された効果を考慮し、そして投与された治療薬剤類に対する観察された疾患応答を考慮して、治療プロトコール類(例 投与量および投与回数)を変化させることができる。
【0268】
本発明の方法類において、式(I)の化合物は、化学療法剤および/または放射線と同時または順次に投与される。したがって、例えば、化学療法剤および式(I)の化合物または放射線および式(I)の化合物を同時にまたは実質的に同時に投与するべきであるとする必要はない。同時または実質的に同時に投与する利点は、十分、熟練医師の決定範囲内である。
【0269】
また、一般に、式(I)の化合物と化学療法剤とは、同一薬剤組成物で投与する必要はなく、異なる物理的特性および化学的特性のゆえに異なる経路で投与しなければならないであろう。たとえば、式(I)の化合物は経口投与でき、その血中レベルを良好にし、そして維持し、一方、化学療法剤は静脈注射で投与できる。投与形式の決定および可能である場合に同一薬剤組成物として投与することの妥当性は、熟練医師の十分知識範囲である。最初の投与は、当該技術分野で公知の確立されたプロトコールに従って行うことができ、その後、観察された効果に基づき、投与量、投与方式および投与回数を熟練医師が変えることができる。
【0270】
式(I)の化合物ならびに化学療法剤および/または放射線の特定の選択は、担当医師の診断および患者の状態判断ならびに適切な治療プロトコールに依存するであろう。
【0271】
式(I)の化合物ならびに化学療法剤および/または放射線は、増殖性疾患の性質、患者状態、式(I)の該化合物と組み合わせて(すなわち、単一治療プロトコル内で)投与されるべき化学療法剤および/または放射線の実際の選択に依存して、同時に(例 同時、実質的に同時または同一治療プロトコール内で)または順次に投与することもできる。
【0272】
式(I)の化合物ならびに化学療法剤および/または放射線を同時にまたは実質的に同時に投与しない場合、式(I)の化合物ならびに化学療法剤および/または放射線の当初の投与順序は重要でないであろう。したがって、式(I)の化合物を最初に投与し、その後、化学療法剤および/または放射線の投与が行われる;または、化学療法剤および/または放射線を最初に投与し、その後式(I)の化合物を投与できる。この投与別法は、単一治療プロトコールの間に繰り返すことができる。投与順序の決定、および各治療薬剤の1回の治療プロトコールの間の投与繰り返し回数は、処置すべき疾患および患者状態の評価後において、熟練医師の知識範囲内に十分ある。たとえば、もし特にそれが細胞毒性物質であるならば、化学療法剤および/または放射線を最初に投与し得、その後、治療を、式(I)の化合物投与によって継続し、その後、有益であると判断される場合、化学療法剤および/または放射線の投与を行い、治療プロトコール終了までそのようにする。
【0273】
したがって、経験と知識によれば、臨床医は、各患者の必要に応じて、治療が進むに伴い、治療成分(治療薬剤−−−すなわち、式(I)の化合物、化学療法剤または放射線)の投与のために各プロトコールを変更できる。
【0274】
担当医師は、治療が投与量で有効であるかを判断するに際し、患者の総合的幸せならびに疾患関連症状からの解放、腫瘍増殖阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移阻害のようなより明確な兆候を考慮する。腫瘍径は、例えばCATまたはMRIスキャンのような放射線学研究のような標準的手法によって測定でき、連続的計測を用いて腫瘍増殖が阻害されたかまたは逆方向に向かったかさえも判断できる。疼痛のような疾患関連症状からの解放および全身健康状態の改善もまた、治療有効性判断に役立てることができる。
【0275】
(生物実施例)
本発明の化合物は、CXC−ケモカイン媒介状態および疾患の治療において有用である。この用途は、それらのIL−8およびGRO−αケモカインを阻害する能力に現れており、それらは、下記のインビトロアッセイによって実証できる。
【0276】
(レセプター結合アッセイ)
(CXCR1 SPAアッセイ)
96ウェルプレートの各ウェルについて、10μgのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の反応混合物100μlをCXCR1アッセイバッファ(25mM HEPES,pH7.8、2mM CaCl2,1mM MgCl2,125mM NaCl、0.1% BSA)(Sigma)中に調製する。リガンド、[125I]−IL−8(NEN)の0.4nMストックをCXCR1アッセイバッファ中で調製する。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)中で調製する。IL−8(R&D)の6×ストック溶液をCXCR2アッセイバッファ中で調製する。上記溶液を96ウェルアッセイプレート(PerkinElmer)に下記のように添加する:10μlの試験化合物またはDMSO,40μlのCXCR1アッセイバッファまたはIL−8ストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終[リガンド]=0.1nM)。このアッセイプレートをプレートシェーカー上で5分間振とうし、その後、8時間インキュベーションしてから、cpm/wellをMicrobeta Triluxカウンター(Perkin Elmer)中で決定する。総結合−NSB(250nM IL−8)の%阻害は、IC50値について求める。
【0277】
(別のCXCR1 SPAアッセイ)
(Biosignal PackardからのCXCR1発現膜を用いたプロトコール)
各50μl反応の反応物について、比活性0.05pmol/mgのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Biosignal Packard)0.25μg/μlと25μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の実験用ストックをCXCR1アッセイバッファ(25mM HEPES,pH7.8、0.1mM CaCl2,1mM MgCl2,100mM NaCl)(Sigma)中で調製する。この混合物を氷上で30分間インキュベーションし、その後、2500rpmで5分間遠心分離する。ビーズと膜を、CXCR1アッセイバッファ中に最初の混合物中での濃度と同一になるように再懸濁させる。リガンド、[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.125nMストックをCXCR1アッセイバッファ中に調製する。試験化合物は最初にDMSO(Sigma)で1/2ログずつ連続希釈し、その後、CXCR1アッセイバッファで20倍に希釈する。上記溶液をコーニングNBS(非結合表面)96ウェルアッセイプレートに下記のようにして添加する:試験化合物20μlまたは5%DMSO(最終[DMSO]=2%)、膜およびSPAビーズ混合物20μl(最終[膜]=5μg/反応;最終[SPAビーズ]=500μg/反応)、リガンドストック10μl(最終[125I−IL−8]=0.025nM)。このアッセイプレートを4時間インキュベーションし、cpm/ウェルをMicrobeta Triluxカウンター(Perkin Elmer Life Sciences)で調べる。IC50値は、グラフパッドプリズム(GraphPad Prism)の非線形回帰分析を用いて定量する。
【0278】
(別のCXCR1 SPAアッセイ)
(ユーロスクリーン(Euroscreen)のCXCR−1発現膜を用いるプロトコール)
各50μlの反応物について、比活性3.47pmol/mgのhCXCR1−CHO過剰発現膜0.025μg/μl(Euroscreen)と5μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の実験用ストックをCXCR1アッセイバッファ(25mM HEPES,pH7.8、2.0mM CaCl2,1mM MgCl2,125mM NaCl)(Sigma)中で調製する。この混合物を氷上で5分間インキュベーションする。リガンド、[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.125nMストックをCXCR1アッセイバッファ中に調製する。試験化合物は最初にDMSO(Sigma)で1/2ログずつ順次希釈し、その後、CXCR1アッセイバッファで13.3倍に希釈する。上記溶液をコーニングNBS(非結合表面)96ウェルアッセイプレートに下記のようにして添加する:試験化合物20μlまたは7.5%DMSO(最終[DMSO]=3%)、膜およびSPAビーズ混合物20μl(最終[膜]=0.5μg/反応;最終[SPAビーズ]=100μg/反応)、リガンドストック10μl(最終[125I−IL−8]=0.025nM)。このアッセイプレートを4時間インキュベーションし、cpm/ウェルMicrobeta Triluxカウンター(Perkin Elmer Life Sciences)で調べる。IC50値は、グラフパッドプリズムの非線形回帰分析を用いて定量する。
【0279】
(CXCR2 SPAアッセイ)
96ウェルプレートの各ウェルについて、hCXCR2−CHO過剰発現膜(Biosignal)4μgと200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の反応混合物100μlを、CXCR2アッセイバッファ(25mM HEPES,pH7.4、2mM CaCl2,1mM MgCl2)中で調製する。リガンド、[125I]−IL−8(NEN)の0.4nMストックをCXCR2アッセイバッファ中に調製する。試験化合物の20×ストック溶液をDMSO(Sigma)中に調製する。GRO−α(R&D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイバッファ中に調製する。上記溶液を96ウェルアッセイプレート(Perkin Elmer Life SciencesまたはCorning)に下記のようにして添加する:試験化合物またはDMSO10μl、CXCR2アッセイバッファまたはGRO−αストック40μl、反応混合物100μl、リガンドストック50μl(最終[リガンド]=0.1nM)。DMSO中試験化合物の40×ストックDMSO溶液を調製し、その後、代わりに試験化合物またはDMSO 5μlと45μlのCXCR2アッセイバッファを用いたこと以外は、上記プロトコールを用いる。アッセイプレートを5分間プレートシェーカー上で振とうし、その後、2−8時間インキュベーションしてから、cpm/ウェルをMicrobeta Triluxカウンター(Perkin Elmer Life Sciences)で調べる。総結合マイナス非特異的結合(250nM GRO−αまたは50μM アンタゴニスト)の阻害%を求め、IC50値を計算する。
【0280】
(別のCXCR2 SPAアッセイ)
(前記CXCR2 50μlアッセイを用いるプロトコール)
各50μlの反応物に、比活性0.4pmol/mgのhCXCR2−CHO過剰発現膜0.031μg/μl(Biosignal Packard)と2.5μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の実験用ストックをCXCR2アッセイバッファ(25mM HEPES,pH7.4、2.0mM CaCl2,1mM MgCl2)(Sigma)中で調製する。この混合物を氷上で5分間インキュベーションする。リガンド、[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.50nMストックをCXCR2アッセイバッファ中で調製する。試験化合物は最初にDMSO(Sigma)で1/2ログずつ連続希釈し、その後、CXCR2アッセイバッファで13.3倍に希釈する。上記溶液をコーニングNBS(非結合表面)96ウェルアッセイプレートに下記のようにして添加する:試験化合物または7.5%DMSO(最終[DMSO]=3%)20μl、膜およびSPAビーズ混合物20μl(最終[膜]=0.625μg/反応;最終[SPAビーズ]=50μg/反応)、リガンドストック10μl(最終[125I−IL−8]=0.10nM)。このアッセイプレートを2時間インキュベーションし、cpm/wellをMicrobeta Triluxカウンター(Perkin Elmer Life Sciences)で調べる。IC50値は、グラフパッドプリズムの非線形回帰分析を用いて定量する。
【0281】
(別のCXCR2 SPAアッセイ)
(CXCR2 200μlアッセイを用いたプロトコール)
各200μlの反応物について、比活性0.6pmol/mgのhCXCR2−CHO過剰発現膜0.02μg/μl(Biosignal Packard)と2μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の実験用ストックをCXCR2アッセイバッファ(25mM HEPES,pH7.4、2.0mM CaCl2,1mM MgCl2)(Sigma)中で調製する。この混合物を氷上で5分間インキュベーションする。リガンド、[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.40nMストックをCXCR2アッセイバッファ中に調製する。試験化合物は最初にDMSO(Sigma)で1/2ログずつ連続希釈し、その後、CXCR2アッセイバッファで20倍に希釈する。上記溶液をコーニングNBS(非結合表面)96ウェルアッセイプレートに下記のようにして添加する:試験化合物または10%DMSO(最終[DMSO]=2.5%)50μl、膜およびSPAビーズ混合物100μl(最終[膜]=2μg/反応;最終[SPAビーズ]=200μg/反応)、リガンドストック50μl(最終[125I−IL−8]=0.10nM)。このアッセイプレートを2時間インキュベーションし、cpm/wellをMicrobeta Triluxカウンター(Perkin Elmer Life Sciences)で調べる。IC50値は、グラフパッドプリズムの非線形回帰分析を用いて定量する。
【0282】
(カルシウム蛍光アッセイ(FLIPR))
hCXCR2およびGαι/qをトランスフェクションさせたHEK293細胞をポリ−D−リシンブラック/クリア(Poly−D−Lysine Black/Clear)プレート(Becton Dickinson)のウェル当たり細胞10,000個接種し、5%CO2,37℃で48時間インキュベーションした。その後、培養物を4mM fluo−4、AM(Molecular Probes)とともにDye Loading Buffer(1%FBS,HBSS w.Ca&Mg,20mM HEPES(Cellgro)、Probenicid(Sigma))中で1時間インキュベーションする。培養物を洗浄緩衝液(HBSS w.Ca&Mg,20mM HEPES、Probenicid(2.5mM))中3回洗浄し、その後、100μl/ウェル洗浄緩衝液を添加する。
【0283】
インキュベーション中、化合物を0.4%DMSO(Sigma)および洗浄緩衝液中4×ストックとして調製し、最初の添加プレート中それらそれぞれのウェルに添加する。IL−8またはGRO−α(R&D Systems)濃度は、洗浄緩衝液+0.1%BSA中4×に調製し、第2の添加プレート中のそれらそれぞれのウェルに添加する。
【0284】
培養プレートおよび両方の添加プレートをその後FLIPRイメージングシステムに入れ、化合物および次にリガンドの添加によるカルシウム蛍光の変化を調べる。簡単に述べると、化合物溶液またはDMSO溶液50μlをそれぞれのウェルに添加し、カルシウム蛍光変化を1分間、FLIPRによって測定する。この装置内部で3分間インキュベーションした後、リガンド50μlを次に添加し、カルシウム蛍光変化を1分間、FLIPR装置によって測定する。各刺激曲線下面積を求め、値を用いて化合物(アゴニスト)による刺激%およびリガンド(0.3nM IL−8またはGRO−α)に対する総カルシウム応答阻害%を求め、試験化合物のIC50値を求める。
【0285】
(293−CXCR2走化性アッセイ)
走化性アッセイは、293−CXCR2細胞(HEK−293細胞過剰発現ヒトCXCR2)用フルオロブロク(Fluorblok)インサート(Falcon)を用いて設定する。現在用いる標準的プロトコールは、下記の通りである:
1. インサートに、コラーゲンIV(2μg/ml)を37℃で2時間、塗布する。
【0286】
2. 前記コラーゲンを除去し、インサートを一晩風乾させる。
【0287】
3. 細胞を10μM カルセインAM(Molecular Probes)で2時間標識する。標識は、2%FBSを有する完全培地で行う。
【0288】
4. 化合物の希釈物は最小培地(0.1% BSA)中で行い、24ウェルプレートのウェル内部に配置したインサート内部に入れる。ウェル内部には、最小培地中濃度0.25nMのIL−8がある。細胞を洗浄し、最小培地に再度懸濁し、インサート当たり細胞50,000個濃度でインサート内部に入れる。
【0289】
5.プレートを2時間インキュベーションし、インサートを除去し、新しい24ウェルに入れる。蛍光は、励起=485nMおよび発光=530nMで検出する。
【0290】
(細胞毒性アッセイ)
CXCR2化合物の細胞毒性アッセイは、293−CXCR2細胞で行う。化合物濃度を試験し高濃度における毒性を調べ、それらをさらに結合および細胞系アッセイ評価に使用できるか調べる。プロトコールは下記のようである:
1. 293−CXCR2細胞は、完全培地中ウェル当たり5000細胞濃度において一晩接種する。
【0291】
2. 化合物の希釈物は、最小培地 w/0.1% BSA中で行う。完全培地を注ぎ捨て、化合物希釈物を添加する。プレートは、4、24および48時間インキュベーションする。細胞は10μMカルセインAMで15分間標識し、細胞生存を調べる。検出方法は、上記と同一である。
【0292】
(軟寒天アッセイ)
10,000 SKMEL−5細胞/ウェルを、種々の化合物希釈物を有する1.2%寒天と完全培地の混合物中に入れる。寒天の最終濃度は、0.6%である。21日後、生細胞コロニーをMTT(PBS中1mg/ml)溶液で染色する。その後、プレートをスキャンし、コロニー数と大きさを求める。IC50は、総面積対化合物濃度を比較することによって求める。
【0293】
本発明の化合物は、約1nMから約10,000nMの範囲のCXCR2レセプター結合活性を示し得る。
【0294】
式(I)の化合物は、下記の反応図によりおよび下記の製剤および実施例において当業者に公知のプロセスによって製造できる。
【0295】
(スキーム1)
【0296】
【化125】
もし化合物1.4から出発するBioorg.Med.Chem.1999,7,1067−1074に記載の操作または化合物1.5から出発するActa Crystallogr.Sect.C:Cryst.Struct.Commun.2000,56、190−192に記載の操作に従えば、化合物1.3が得られ;化合物1.3は、アミンBNH2と反応して、化合物1.2を産生し、次に、化合物1.2は、別のアミンANH2と反応して、化合物1.1を産生するであろう。
【0297】
下記の実施例は本発明化合物のいくつかの調製を図示しており、本文に開示の本発明を限定することを意図していない。別のメカニズムの経路とアナログ構造が、当業者に明らかである。
【0298】
(調製実施例1)
【0299】
【化126】
3−ニトロサリチル酸(500mg、2.7mmol)、DCC(563mg)および酢酸エチル(10mL)を合わせ、10分間攪拌した。(R)−(−)−2−ピロリジンメタノール(0.27mL)を添加し、生成した懸濁液を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を1N NaOHで洗浄した。水相を酸性にし、EtOAcで抽出した。生成した有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮した。残渣を調製プレートクロマトグラフィ(シリカゲル、AcOH飽和5%MeOH/CH2Cl2)によって精製すると、上記化合物(338mg、46%、MH+=267)が得られた。
【0300】
(調製実施例2)
【0301】
【化127】
(工程A)
3−ニトロサリチル酸(9.2g)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBroP,23g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA,26mL)を無水CH2Cl2(125mL)中で合わせ、30分間25℃で攪拌した。CH2Cl2(25mL)中(R)−(+)−3−ピロリジノール(8.7 g)を25分かけて添加し、生成した懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合物を1M NaOH(aq)で抽出し、有機相を捨てた。水相を1M HCl(aq)によって酸性とし、EtOAcによって抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮し、粗生成物(7g)を得、それをさらに精製することなく用いた。
【0302】
(工程B)
上記段階Aからの粗生成物をMeOH(100mL)中10% Pd/C(0.7g)とともに水素ガス雰囲気で一晩攪拌した。この反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空中で濃縮し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、NH4OH飽和10%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、生成物(2.5g、41%、MH+=223)を得た。
【0303】
(調製実施例3−12)
調製実施例1−2に記載の操作に従い、ただしカルボン酸、アミンおよび下記の表に記載の適切な結合剤[DCC(調製実施例1)またはPyBrop(調製実施例2)]を用いて、アミド生成物を得、それをさらに精製することなく用いた。
【0304】
【化128】
(調製実施例15)
【0305】
【化129】
(工程A)
調製実施例1と類似の操作に従い、ただしジメチルアミン(THF中2M、33mL)を(R)−(−)−2−ピロリジンメタノールの代わりとしおよび5−メチルサリチル酸(5g)を3−ニトロサリチル酸の代わりとし、上記化合物を調製した(6.5g)。
【0306】
(工程B)
H2SO4中硝酸(0.8mL)を上記工程Aからの標題化合物(3g)のH2SO4(25mL)中冷却(−20℃)懸濁液に添加した。混合物を50%NaOH(aq)滴下によって処理し、CH2Cl2により抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗固体として上記化合物を得た(2.1g、44%、MH+=225)。
【0307】
(工程C)
調製実施例2、工程Bに記載してあるものに類似した操作に従い生成物を調製した(0.7g、99%、MH+=195)。
【0308】
(調製実施例25)
【0309】
【化130】
(工程A)
調製実施例2工程Aにおけるそれに類似した操作に従い、ただしジメチルアミンを(R)−(−)−2−ピロリジンメタノールの代わりとし、工程Aの生成物を調製した。
【0310】
(工程B)
上記工程Aからの生成物(8g)をヨウ素(9.7g)、硫酸銀(11.9g)、EtOH(200mL)および水(20mL)と合わせ、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、CH2Cl2中への再溶解、および1M HCl(aq)による洗浄により有機溶液を得て、それを無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、工程Bの生成物を得た(7.3g、57%、MH+=337)。
【0311】
(工程C)
上記段階Bの生成物(3.1g)を、DMF(50mL)およびMel(0.6mL)と合わせた。NaH(鉱物油中60%、0.4g)を少しずつ添加し、混合物を一晩攪拌した。真空中での濃縮によって残渣を得て、それをCH2Cl2で希釈し、1M NaOH(aq)により洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラム(EtOAc/Hex,1:1)による精製により、工程Cの生成物を得た(1.3g、41%、MH+=351)。
【0312】
(工程D)
上記工程Cの生成物(200mg)、Zn(CN)2(132mg),Pd(PPh3)4(130mg)およびDMF(5mL)を80℃で48時間加熱し、その後、室温に冷却させ、EtOAcおよび2M NH4OHにより希釈した。十分に振とうした後、有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、調製プレートクロマトグラフィ(シリカ、EtOAc/Hex,1:1)により精製し、工程Dの生成物を得た(62mg、44%、MH+=250)。
【0313】
(工程E)
上記段階Dの生成物(160mg)のCH2Cl2溶液(5mL)にBBr3(1.3mL,CH2Cl2中1M)を添加し、30分間攪拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、工程Eの生成物を得た(158mg、MH+=236)。
【0314】
(工程F)
上記段階Eの生成物(160mg)、白金酸化物(83%、19mg)、およびEtOH(20mL)の混合物を水素下(25−40psi)で1.5時間攪拌した。セライト濾過と真空中濃縮により、工程Fの生成物が得られた(165mg、MH+=206)。
【0315】
(調製実施例26)
【0316】
【化131】
(工程A)
調製実施例1におけるのと類似操作に従い、ただしジメチルアミン(THF中2M、50mL)を(R)−(−)−2−ピロリジンメタノールの代わりとし、および4−メチルサチリル酸(15g)を3−ニトロサリチル酸の代わりとして、工程Aの生成物を調製した(6.3g、35%)。
【0317】
(工程B)
上記工程Aからの生成物(1.5g)をヨウ素(2.1g)、NaHCO3(1.1g)、EtOH(40mL)および水(10mL)と合わせ、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、CH2Cl2中への再溶解、および1M HCl(aq)による洗浄により、有機溶液を得て、それを無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、0.5−0.7% MeOH/CH2Cl2)による精製により、工程Bの生成物を得た(0.3g、57%、MH+=306)。
【0318】
(工程C)
上記工程Bの生成物(0.8g)に対して、酢酸(10mL)中硝酸(3.8mL)を添加し、混合物を40分間攪拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、工程Cの生成物を固体として得た(0.8g、92%、MH+=351)。
【0319】
(工程D)
上記工程Cの生成物(800mg)、10%Pd/C(100mg)およびEtOH/MeOH(40mL)の混合物を、水素下(45psi)1.5時間パーシェーカー中で攪拌した。セライト濾過および真空中濃縮により、調製プレートクロマトグラフィ(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2,NH4OHにより飽和)により精製後標題化合物を得て、工程Dの生成物を得た(92mg、22%、MH+=195)。
【0320】
(調製実施例27)
【0321】
【化132】
(工程A)
3−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン(10g)、硝酸ナトリウム(5.4g)および酢酸(20mL)を60℃で一晩加熱し、その後、真空中濃縮、水希釈およびEtOAc抽出を行った。生成物は有機相から固体(5.7g)として沈殿し、直接工程Bに用いた。
【0322】
(工程B)
上記工程Aからの生成物(2.8g)を、MeOH(75mL)中10%Pd/C(0.3g)とともに水素ガス雰囲気で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を真空中で濃縮し、生成物を得た(2.2g、MH+=135)。
【0323】
(調製実施例28)
【0324】
【化133】
(工程A)
4−ブロモピラゾール−3−カルボン酸を、公知の方法により調製した。参照:Zh.Obs.Khim.(Journal of General Chemistry of the USSR)1982、52、2592中のYu.A.M.;Andreeva,M.A.;Perevalov,V.P.;Stepanov.V.I.;Dubrovskaya,V.A.およびSeraya,V.I.、およびそこで引用される参考文献。
【0325】
(工程B)
上記工程Aから得られた4−ブロモピラゾ−ル−3−カルボン酸(2.0g)の無水DMF65mL中溶液に対して、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrop,4.60g)、ジメチルアミン(10mL、THF中2.0M)およびジイソプロピルエチルアミン(5.2mL)を25℃で添加した。混合物を26時間攪拌し、減圧下で油状残渣となるまで濃縮した。この残渣を1.0M NaOH水溶液で処理し、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去すると黄色油が得られ、それを調製薄層クロマトグラフィでCH2Cl2−MeOH(20:1)で溶出して精製し、アミド1.09g(48%、MH+=232.0)を得た。
【0326】
(工程C)
上記工程Bから得られたアミド(0.67g)の0℃の濃硫酸8mL中溶液に対して、硝酸カリウム(1.16g)を少量ずつ添加した。冷却浴を取り除き、この混合物を110℃で6時間加熱した。25℃に冷却後、混合物をH2O 80mL中に注ぎ、さらにH2O 20mLを洗浄用として用いた。水性混合物をCH2Cl2で抽出した(100mL×4)。まとめた抽出物をブライン(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒蒸発により淡黄色油が得られ、放置すると固化した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィでCH2Cl2−MeOH(1:0、50:1および40:1)で溶出して精製した。溶媒類を除去すると、生成物が固体として0.521g(65%)得られた(MH+=277.1)。
【0327】
(工程D)
上記工程Cの生成物(61mg)をTHF3mL中に溶解させた。この溶液に対して、−78℃において、フラスコ内壁に沿ってn−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液を滴下した。45分後、THF(1.0mL)中ホウ酸メチル(0.1mL)溶液を添加した。1.5時間後、THF(0.25mL;1:10v/v)中酢酸溶液を冷混合物に添加した。攪拌を10分間継続し、30wt%の過酸化水素水溶液(0.1mL)を添加した。過酸化水素水溶液(0.05mL)を追加的に20分後添加した。冷却浴を取り除き、混合物を36時間25℃で攪拌した。黄色混合物をH2O 30mL中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。抽出物をまとめ、ブライン(10mL)、5%NaHCO3水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して黄色残渣とし、それを、調製薄層クロマトグラフィでCH2Cl2−MeOH(20:1)で溶出して精製し、ヒドロキシル化生成物が得られた(5mg、10%、MH+=215.3)。
【0328】
(工程E)
もし工程Dのヒドロキシル化生成物をエタノール中において10%パラジウム炭素条件下でH2で処理しようとすれば、ヒドロキシ−アミノ化合物を得る。
【0329】
(調製実施例29)
【0330】
【化134】
(工程A)
調製実施例26の工程Cで用いた類似操作に従い、ただし公知の化合物4−メチル−ピリミジン−5−オールにより出発し、工程Aの生成物を調製できた。
【0331】
(工程B)
調製実施例28の工程Aで用いた類似酸化操作に従い、ただし上記工程Aの生成物により出発し、工程Bの生成物を調製できた。
【0332】
(工程C)
調製実施例15工程Aで用いた類似操作に従い、ただし上記工程Bの生成物により出発し、工程Cの生成物を調製できた。
【0333】
(工程D)
調製実施例25工程Fに用いた類似操作に従い、ただし上記工程Cの生成物により出発し、工程Dの生成物を調製できた。
【0334】
(調製実施例30)
【0335】
【化135】
(工程A)
調製実施例15工程Aに用いた類似操作に従い、ただし公知の化合物4−ヒドロキシニコチン酸により出発し、前記生成物を調製できた。
【0336】
(工程B)
調製実施例26工程Cに用いた類似操作に従い、ただし上記工程Aの生成物により出発し、工程Bの生成物を調製できた。
【0337】
(工程C)
調製実施例25工程Fに用いた類似操作に従い上記工程Cの生成物により出発し、アミン生成物を調製できた。
【0338】
(調製実施例31)
【0339】
【化136】
(工程A)
調製実施例26工程Cに用いた本質的に同一操作に従い、上記ニトロ生成物を調製できた。
【0340】
(工程B)
上記工程Aからのニトロ生成物、適切なPtまたはPd触媒およびEtOHを水素雰囲気(1−4atm)で攪拌すれば、アミン生成物を得ることができる。
【0341】
(調製実施例32)
【0342】
【化137】
(工程A)
5−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸(5.0g、31.83mmol)のアセトニトリル160mL溶液に対して室温で、ブロモチトリピロリジノホスホニウム−ヘキサ−フルオロホスフェート(PyBrop、14.9g、31.98mmol)を少量ずつ添加した。THF(40.0mL、80.0mmol)中ジメチルアミンの2.0M溶液を前記混合物に添加し、ジイソプロピルエチルアミン(14.0mL、80.2mmol)溶液を添加した。36時間攪拌後、混合物を減圧下濃縮し、残渣すなわち固体および油の混合物とした。少量のCH2Cl2を、油状物が全て溶解するまで添加すると、細かい無色固体が沈殿した。固体を濾過によって、最初の採取生成物として採取した。濾液を濃縮して油状残渣とし、それをCH2Cl2−ヘキサン類(約1:1、v/v)の混合物によって処理し、無色沈殿を濾過して2回目の採取生成物として取り出した。まとめた固体生成物をさらに高真空で数時間乾燥させ、N,N’−ジメチル−5−ニトロ−3−ピラゾールカルボキサミドを固体として5.86g(100%)得た(MH+=185.0)。
【0343】
(工程B)
N,N’−ジメチル5−ニトロ−3−ピラゾールアミド(工程Aから得られる5.86g、31.83mmol)の無水THF215mL中溶液に対して室温で、固体リチウムメトキシドを少量ずつ添加した。45分後、ヨードメタンを滴下した。攪拌を2.5日間継続した。この混合物を1.5インチのシリカゲルパッドを介して濾過し、大過剰量の酢酸エチルで洗浄した。まとめた濾液と洗浄液を暗黄色油となるまで濃縮し、それを、ヘキサン類、CH2Cl2、およびCH2Cl2−MeOH(50:1)によって溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。溶媒を除去すると、5.10g(81%)のN,N’−ジメチル 1−メチル−5−ニトロ−3−ピラゾールアミドが固体として(MH+=199.0)得られたが、約13%の2−メチル化異性体が夾雑していた。
【0344】
(工程C)
工程Bで得られたN,N’−ジメチル 1−メチル−5−ニトロ−3−ピラゾールカルボキサミド(5.10g、25.29mmol)のエタノール250mL溶液を、ハウスバキュームで脱気し、その後、窒素を再充填した。固体パラジウム(活性炭上10%、50%未満の水で湿潤、2.5g)を添加し、黒い懸濁液をハウスバキュームで脱気し、ガスバルーン供給水素ガスを再充填した。この混合物を室温で水素雰囲気下4時間攪拌し、セライトパッドを介して濾過し、それをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をまとめ、減圧下濃縮し、アミノ−ピラゾール生成物を固体として4.17g(98%)得た(MH+=169.0)。
【0345】
(工程D)
工程Cで調製したアミノ−ピラゾール(1.0g、5.95mmol)のCH2Cl240mL中攪拌溶液に対して室温でベンジルクロロホルメート(2.7mL,17.97mL)を添加した。固体炭酸カリウム(4.1g、29.71mmol)を一度に添加した。24時間後、メタノール(5mL)をこの混合物に添加し、攪拌をさらに2時間継続した。不溶性物質を濾過によって除去し、メタノールで洗浄した。まとめた濾液と洗浄液を減圧下濃縮し濃厚シロップとし、それを、調製TLC(CH2Cl2−MeOH=30:1)によって分離した。このシリカをMeOHおよびCH2Cl2によって抽出し、抽出物を濾過し減圧下濃縮し、ピラゾールベンジルカルバメート1.16g(64%)を固体として得た(MH+=303.1)。
【0346】
(工程E)
工程Dで得られたピラゾールベンジルカルバメート(1.0g、3.31mmol)のトルエン100mL中攪拌溶液に対して室温で、「Clayfen」(下記の注を参照)(3.5g)を一度に添加した。暗紫色の懸濁液を70℃に加熱し、70−80℃で2.5日間継続した。室温に冷却した後、この混合物を薄いセライドパッドで濾過した。固体残渣および濾過パッドをCH2Cl2により洗浄し、濾過した。まとめた濾液を濃縮して黄色油とし、それを、調製TLC(CH2Cl2−MeOH=20:1)によって精製した。このシリカをCH2Cl2およびメタノールによって抽出し、抽出物を濾過し減圧下濃縮し、ニトロピラゾールベンジルカルバメート0.822g(72%)を黄色油として得た(MH+=348.1)。
注:「Clayfen」とは粘度支持硝酸鉄(III)であり、文献操作に従い調製した。Cornelis,A;Laszlo、P.Synthesis,1980、849参照。攪拌したアセトン溶液(30mL)に対して室温で、固体Fe(NO3)3・9H2O(1.8g)を少量ずつ添加した。5分後、K−10ベントナイト粘土(2.4g)を添加した。攪拌を30分間継続し、生成した懸濁液を減圧下濃縮した(水浴温度<=30℃)。調製したばかりの物質をすぐに上記反応で使用した。
【0347】
(工程F)
工程Eから得られるニトロ−ピラゾールベンジルカルバメート(410.0g、1.18mmol)のエタノール20mL中溶液をハウスバキュームで脱気し、窒素を再充填した。固体パラジウム(活性炭上10%)、50%未満H2Oで湿潤、280.0mg)を添加した。黒色懸濁液をハウスバキュームで脱気し、ガスバルーン供給水素ガスを再充填した。この混合物を水素雰囲気下20時間攪拌し、1インチのセライトパッドを介して濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を濃縮し赤色油とし、それを、調製TLC(CH2Cl2−MeOH=15:1)によって精製した。このシリカをメタノールにより抽出し、抽出物を濾過し、濾液を減圧下油状物まで濃縮し、高真空で乾燥している間に固化させ、ジアミノ−ピラゾール生成物を120.0mg(56%)得た(MH+=184.0)。
【0348】
(調製実施例33)
【0349】
【化138】
(工程A)
ニトロ−ピラゾールベンジルカルバメートを、5−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸から調製実施例32に記載の操作に従って調製した。
【0350】
(工程B)
工程Aから得られるニトロ−ピラゾールベンジルカルバメートの酢酸エチル17mL中溶液に対して室温で、塩化スズ(II)二水和物(1.33g、5.90mmol)を一度に添加した。混合物を80℃まで加熱し、2時間継続した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水溶液をこの混合物にpH約7になるまで滴下した。さらに追加量の酢酸エチル(20mL)を添加し、混合物を一晩攪拌し、1インチセライトパッドを介して濾過した。濾液の2層を分離した。有機層をブラインで1回洗浄した。水性洗浄液を水層と合わせ、酢酸エチルで一度抽出した。まとめた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過濃縮し、さらに高真空で乾燥させ、アミノ−ピラゾールベンジルカルバメート361.5mg(97%)を固体として得た(MH+=318.1)。
【0351】
(工程C)
工程Bで調製したアミノ−ピラゾールベンジルカルバメート(180.0mg、0.57mmol)のCH2Cl2 11mLの攪拌溶液に対して、−78℃で、トリエチルアミン(0.32mL、2.30mmol)を添加した。CH2Cl2(1.7mL,1.7mmol)中メタンスルホニルクロリドの1.0M溶液をフラスコ内壁に沿って滴下した。この混合物を2.5時間攪拌し、その間、冷却浴の温度は−78℃から−25℃にゆっくりと上げた。飽和NaHCO3水溶液(5mL)を混合物に添加し、さらに、CH2Cl225mlで希釈した。冷却浴を取り除き、攪拌をさらに1.5時間継続し、層を分離した。水層をCH2Cl2(30mL)で抽出し、まとめた有機層を飽和NaHCO3水溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、油状物に濃縮し、それを、調製TLC(CH2Cl2−MeOH=20:1)で精製した。シリカをCH2Cl2およびメタノールで抽出し,抽出物を濾過し無色油に濃縮し、高真空で乾燥している間に固化させ、ピラゾールメチルスルホンアミド185.7mg(83%)を固体として得た(MH+=396.1)。
【0352】
(工程D)
工程Cからのピラゾールメチルスルホンアミド(275.0mg、0.70mmol)のエタノール10mL中窒素フラッシュ溶液に対して、固体パラジウム(活性炭上10%、50%未満の水で湿潤、550.0mg)を添加した。懸濁液をハウスバキュームで脱気し、次に、ガスバルーン供給水素ガスを充填した。この混合物を水素雰囲気下3.5時間攪拌し、セライト層を介して濾過した。固体残渣と濾過パッドを、エタノールと酢酸エチルで洗浄し、まとめた濾液と洗浄液を減圧下濃縮し、アミノ−ピラゾールメチルスルホンアミド173.0mg(95%)を固体として得た(MH+=262.0)。
【0353】
(調製実施例34)
【0354】
【化139】
(工程A)
ピラゾールベンジルカルバメートを、5−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸から4工程で調製例32に記載の操作に従って調製した。
工程B
工程Aで調製したピラゾールベンジルカルバメート(115.0mg、0.38mmol)のCH2Cl26mL中溶液に対して室温で固体炭酸カリウムを一度に添加した。臭素溶液を攪拌混合物に滴下した。6時間後、H2Oを30mL添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した(30mL×3)。まとめた有機抽出物を10%Na2S2O3水溶液(20mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)およびブライン(20mL)によって洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、わずかに黄色の油を得、それを調製TLC(CH2Cl2−MeOH=20:1)によって精製した。このシリカをCH2Cl2およびメタノールによって抽出し、抽出物を濾過し減圧下濃縮し油を得て、それをさらに高真空で乾燥させ、ブロモ−ピラゾールベンジルカルバメート134.2mg(93%)を得た(MH+=381)。
【0355】
(工程C)
工程Bからのブロモ−ピラゾールベンジルカルバメート化合物を、n−ブチルリチウムによって処理し、次にホウ酸メチルによって処理すれば、ブロモ−ピラゾールベンジルカルバメートを対応するボロン酸エステルに変換する。次のこのボロン酸エステルのH2O2水溶液によるワンポット酸化により、ヒドロキシ−ピラゾールベンジルカルバメートを得る。
【0356】
(工程D)
工程Cからのヒドロキシ−ピラゾールベンジルカルバメートをエタノール中パラジウム(活性炭上10%)条件下で水素で処理することにより、所望のアミノ−ヒドロキシピラゾールが得られる。
【0357】
(調製実施例35)
【0358】
【化140】
(工程A)
メチル3−メトキシチオフェンカルボキシレート(2.0g、11.6mmol)の20mlのTHF中溶液に対して室温で、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(17.0mL,17.0mmol)を滴下した。添加後、混合物を75℃(油浴温度)に加熱し、18時間継続した。混合物を室温まで冷却し、pHが約2になるまで1.0M塩酸水溶液で処理した。酸性にした混合物を100mLのCH2Cl2−CH3CN(1:1、v/v)、50mLのCH2Cl2および50mLのCH3CNで抽出した。有機抽出物をまとめてブライン(30mL)によって洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮し固体とし、それをさらに高真空で乾燥させ、3−メトキシチオフェンカルボン酸1.84g(100%)を得た(MH+=159.0)。
【0359】
(工程B)
工程Aからの3−メトキシチオフェンカルボン酸(1.84g、11.61mmol)の60mLのアセトニトリル中懸濁液に対して、室温で、ブロモトリピロリ−ジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrop,5.40g、11.60mmol)、ジメチルアミン(THF中2.0M、14.5ml、29.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.0mL、28.63mmol)を連続して添加した。1.5日間攪拌した後、混合物を減圧下濃縮し黄色油とし、それを調製TLC(CH2Cl2−MeOH=40:1)によって精製した。このシリカをCH2Cl2およびメタノールによって抽出し、抽出物を濾過し濃縮し油を得て、それをさらに高真空で乾燥させ、N,N−ジメチル 3−メトキシチオフェンアミド(PyBrop不純物により夾雑されている)4.16gを得た(MH+=186.0)。
【0360】
(工程C)
チオフェンアミド(4.16g、工程Bで調製)の6mLの濃硫酸中強度攪拌溶液に対して−10℃で、発煙硝酸(0.6mL、14.28mmol)を滴下した。1.5時間後、この混合物を80mLの1.0M NaOH水溶液および氷(1:1、v/v)の混合物中に注いだ。さらに40mLのH2Oを用いて、移行を促進した。黄色沈殿を濾過によって採取し、H2Oで2回洗浄し、高真空で乾燥させ、ニトロ−チオフェン生成物1.67gを得た。水性濾液をCH2Cl2により抽出した(50mL×3)。この抽出物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)およびブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4により乾燥させた。溶媒蒸発により黄色油が得られ、それを調製TLC(CH2Cl2−MeOH=50:1)によって精製し、ニトロ−チオフェンを固体としてさらに0.144g得た(総計1.81g、2工程で68%、MH+=231.0)。
【0361】
(工程D)
工程Cから得られたメトキシ−ニトロチオフェン(900.0mg、3.91mmol)の55mLの無水CH2Cl2中強度攪拌溶液に対して、−78℃で、フラスコ内壁に沿って1.0M ボロントリブロミドのCH2Cl2溶液を15分で滴下した。この混合物を4時間攪拌し、その間冷却浴の温度を−78℃から−10℃にゆっくりと上げ、氷とH2O(約1:1、v/v)の100mLの混合物に注いだ。さらに30mLのH2Oと30mLのCH2Cl2を用いてフラスコを洗浄した。まとめた混合物を室温で一晩攪拌し、2層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(50mL×3)。有機層をまとめ、飽和NaHCO3溶液(50mL×2)およびブライン(50mL×2)により洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、濃縮し黄色固体を得た。粗生成物を、ヘキサン類、CH2Cl2−ヘキサン類(1:1および2:1)を用いて溶出しフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。溶媒除去により固体が得られ、それをさらに高真空で乾燥させ、ヒドロキシニトロ−チオフェンアミド615.2mg(73%)を得た(MH+=217.0)。
【0362】
(工程E)
60mLのエタノール中工程Dで調製したヒドロキシニトロ−チオフェンアミド(610.0mg、2.82mmol)の窒素フラッシュ溶液に対して、パラジウム水酸化物(活性炭上20wt%、50%以下の水で湿潤、610.0mg)を添加した。懸濁液をハウスバキュームでガス抜きし、次に、ガスバルーン供給水素ガスを再充填した。この混合物を最初に室温で水素雰囲気下2時間攪拌し、次に、70−80℃に加熱し、20時間継続した。固体物質を1インチセライトパッドによる濾過によって除去し、濾過パッドを、100mLのエタノールで洗浄し、濾液をまとめ濃縮し、淡黄色固体にした。粗生成物を、CH2Cl2−MeOH(約1:1、v/v)混合物により処理し、オフホワイトの固体を沈殿させ、濾過によって最初の生成物採取物とした(75.4mg)。濾液を濃縮し固体残渣とし、それをCH2Cl2−EtOH(10:1および2:1)により溶出しフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。溶媒を除去し、アミノ−ヒドロキシチオフェンアミド226.8mgを固体(総計302.2mg、58%、MH+=187.0)として得た。
【0363】
(調製実施例36)
【0364】
【化141】
(工程A)
2−チオフェンカルボニルクロリド(2.0mL、18.7mmol)を100mlのジクロロメタン中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(4.1mL,23.4mmol)とBoc−ピペラジン(3.66g、19.7mmol)を添加後、この混合物を室温で4時間攪拌した。生成した曇った混合物を水(500mL)に入れ、3N HClによりpH約1に酸性化した。ジクロロメタン(2×100mL)による抽出と硫酸ナトリウムによる乾燥により、十分に純粋な生成物が得られ、それを次の工程にさらに精製することなく使用した。
【0365】
【化141A】
(工程B)
工程Aからの粗生成物をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(75mL、4/1)に溶解させた。2時間攪拌した後、反応混合物を1N水酸化ナトリウム(400mL)に入れた。ジクロロメタン(2×100mL)による抽出と硫酸ナトリウムによる乾燥により、十分に純粋な生成物が得られ、それを工程Cにさらに精製することなく使用した。
【0366】
【化141B】
(工程C)
工程Bからの粗生成物(3.50g、17.8mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(18.7mL、107mmol)、3−ニトロサリチル酸(3.3g、18.0mmol)およびPyBrOP(10.4g、22.3mmol)を添加後、生成した黄色混合物を室温で一晩攪拌し、1N水酸化ナトリウム(200mL)に入れた。ジクロロメタン(2×200mL)による抽出により、PyBrOP副生成物を全て除去した。水相を3N HClにより酸性にし、その後、ジクロロメタン(3×100mL)により抽出した。酸性抽出物の有機相をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製し、所望の生成物を得た(2.31g、3工程で34%)。
【0367】
【化141C】
(工程D)
工程Cからのニトロ化合物(2.3g、6.4mmol)をメタノール(50mL)に溶解させ、水素ガス雰囲気で一晩、10%Pd/Cとともに攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、十分にメタノールで洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で精製し、所望の生成物を得た(1.78g、84%)。
【0368】
【化141D】
(調製実施例37)
【0369】
【化142】
(工程A)
ピコリン酸(3.0g、24.3mmol)をSOCl2(15mL)に懸濁させた。ジメチルホルムアミド(5滴)を添加後、反応混合物を4時間攪拌した。この間、色は白から緑に茶色に変化し、最後に暗ワイン色になり、全固体は溶液になった。溶媒を蒸発させ、対応する酸クロリドをHCl−塩として得た。さらに精製することなく、固体を120mLのジクロロメタン中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン(12.7mL、73mmol)およびBoc−ピペラジン(piparazine)(4.8g、25.5mmol)添加後、反応物を室温で一晩攪拌した。生成した曇った混合物を水(500mL)に入れ、ジクロロメタン(2×100mL)により抽出した。硫酸ナトリウムによる乾燥により、十分に純粋な生成物が得られ、それを工程Bにさらに精製することなく使用した。
【0370】
【化142A】
(工程B)
工程Aからの粗生成物をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(75mL、4/1)に溶解させた。2日間攪拌した後、反応混合物を1N水酸化ナトリウム(400mL)に入れた。ジクロロメタン(2×100mL)による抽出と硫酸ナトリウムによる乾燥により、十分に純粋な生成物が得られ、それを工程Cにさらに精製することなく使用した。
【0371】
【化142B】
(工程C)
工程Bからの粗生成物(1.35g、7.06mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(3.7mL、21.2mmol)、3−ニトロサリチル酸(1.36g、7.41mmol)およびPyBrOP(3.62g、7.77mmol)を添加後、生成した黄色混合物を室温で一晩攪拌後、1N水酸化ナトリウム(300mL)に入れた。ジクロロメタン(2×100mL)による抽出により、PyBrOP副生成物を全て除去した。水相を3N HClにより酸性にした。このpHを注意しながら飽和炭酸ナトリウム溶液でほとんど中性に調整すると、所望の化合物が溶液から押し破ってでてきた。水相をその後ジクロロメタン(3×100mL)により抽出した。中性抽出物の有機相をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製し、所望の生成物を得た(1.35g、3工程で16%)。
【0372】
【化142C】
(工程D)
工程Cからのニトロ化合物(1.35g、3.79mmol)をメタノール(60mL)に溶解させ、水素ガス雰囲気で一晩、10%Pd/Cとともに攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、十分にメタノールで洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製し、所望の生成物を得た(1.10g、89%)。
【0373】
【化142D】
(調製実施例38)
【0374】
【化143】
(工程1)
3−ニトロサリチル酸(3.61g、0.0197g)、DCC(2.03g、0.0099mol)および酢酸エチル(130mL)を丸底フラスコ中で合わせ、15分間攪拌した。4−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(4.51g、0.0197g)を添加し、反応物を72時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次に、ジクロロメタンに溶解させた。有機相を0.1N 水酸化ナトリウムで1回洗浄した。水相をジクロロメタンに1回抽出し戻した。水相を酸性化し、酢酸エチルで3回洗浄した。水相を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(5%メタノール/DCM)によって精製した。
MS:理論値:394.15、実験値:395.0
【0375】
【化143A】
(工程2)
4−ジメチルカルバモイル−1−(2−ヒドロキシ3−ニトロ−ベンゾイル)−ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.80g、0.002mol)およびメタノール(50mL)を丸底フラスコ中で合わせた。系にアルゴンを通気した。この溶液に対して炭素上5%パラジウム(約100mg)を添加した。フラスコに水素を通気し、一晩攪拌した。反応物をセライトパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。この物質を濃縮し、次にカラムクロマトグラフィ(6%メタノール/DCM)によって精製した。単離生成物(0.74g、0.002mol、100%)。
MS:理論値:364.17、実験値:365.1
【0376】
【化143B】
(工程3)
1−(3−アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル)−4−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.74g、0.002mol)をジオキサン(10mL)と水(10mL)の溶液中で懸濁させた。水酸化リチウム(0.26g、0.0061mol)を添加し、混合物を2時間攪拌した。溶液を3N HClによりpH=6に酸性化させ、次に、ブタノールで抽出した。抽出物をまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。
MS:理論値:336.14、実験値:337.1
【0377】
【化143C】
(調製実施例39)
【0378】
【化144】
調製実施例1の生成物を、水素ガス雰囲気で一晩10%Pd/Cとともに攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空中で濃縮し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、NH4OH飽和4%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、生成物(129mg、43%、MH+=237)を得た。
【0379】
(調製実施例39.1)
【0380】
【化145】
調製実施例39に記載されたものと本質的に同一方法で、上記アミン生成物を得た(50%収率、MH+=300.1)。
【0381】
(調製実施例40)
【0382】
【化146】
上記化合物は、Am.Chem.J.;18;1896;334の文献手順に従い調製する。
【0383】
(調製実施例41)
【0384】
【化147】
上記化合物は、Maybridge Chemical Co.から市販されている。
【0385】
(調製実施例42)
【0386】
【化148】
上記化合物は、Salor Chemical Co.から市販されている。
【0387】
(調製実施例43)
【0388】
【化149】
上記化合物は、Maybridge Chemical Co.から市販されている。
【0389】
(調製実施例44)
【0390】
【化150】
Bioorg.Med.Chem.;7;6;1999;1067−1074に記載の手順に従うが、メチルアミンの代わりにエチルアミンを用いる場合、上記化合物を得られ得る。
【0391】
(調製実施例45)
【0392】
【化151】
上記化合物は、Chem.Heterocycl.Compd.1992、28、331−335の文献手順に従い、調製する。
【0393】
(調製実施例50)
【0394】
【化152】
文献:Chem.Heterocycl.Compd.1992、28、331−335に概略記載の手順に従うが、ピロリジンの代わりに調製実施例3の生成物を用いる場合、その際には、上記生成物を得る。
【0395】
(調製実施例51〜112)
調製実施例50に記載の手順に従うが、示した調製実施例由来のアミンと示した調製実施例由来の適切なジクロロ化合物を用いて、下記の表に列挙したクロロ中間体生成物類を得る。
【0396】
【化153】
(調製実施例120)
【0397】
【化154】
(工程A)
CH2Cl2(25mL)中N保護アミノ酸(1.5g、6.9mmol)溶液に対して室温でDIPEA(3.6mL、20.7mmol)および(PyBrop)(3.4g、6.9mmol)を添加後、MeNH2(6.9mL、13.8mmol、CH2Cl2中2.0M)を添加した。生成した溶液を室温で18時間(TLC分析が反応完了を判定するまで)攪拌した。生成した混合物を連続的に10%クエン酸(3×20mL)、飽和NaHCO3(3×20mL)水溶液およびブライン(3×20mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過、減圧下濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでCH2Cl2/MeOH(40:1)で溶出し精製し、白色固体1.0g(収率63%)を得た。
【0398】
(工程B)
上記工程AからのN保護アミド(1.0g、4.35mmol)を入れた丸底フラスコに4N HCl/ジオキサン(10mL)を添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をEt2O(20mL)で希釈し、減圧下濃縮した。粗生成物をEt2O(2×20mL)で処理し減圧下濃縮し、HCl塩として粗生成物を0.72g(収率約100%)を得た。この物質をさらに精製することなくあるいは特性解析することなく用いた。
【0399】
(調製実施例126〜129)
調製実施例100に記載の手順に従うが、示した市販のN保護アミノ酸類およびアミン類を用いて、下記の表に示したアミン塩酸塩生成物類を得た。
【0400】
【化155】
(調製実施例146)
【0401】
【化156】
(工程A)
THF(5mL)中トシルアジリジン[J.Am.Chem.Soc.1998,120、6844−6845](0.5g、2.1mmol)およびCu(acac)2(55mg、0.21mmol)の溶液に対して、0℃でTHF(8mL)で希釈したPhMgBr(3.5ml、THF中3.0M)を20分かけて滴下した。生成した溶液をゆっくりと室温まで加温し、12時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(5mL)を添加し、混合物をEt2O(3×15mL)で抽出した。有機層をまとめ、ブライン(1×10mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥させ、減圧下濃縮した。粗残渣を調製TLCでヘキサン/EtOAc(4:1)により溶出して精製し、白色固体0.57g(収率86%)を得た。精製したトシルアミンを直接次の工程にまわした。
【0402】
(工程B)
NH3(20mL)中トシルアミン(0.55g、1.75mmol)の溶液に対して、−78℃でナトリウム(0.40g、17.4mmol)を添加した。生成した溶液を−78℃で2時間攪拌し、その後、混合物を固体NH4Clにより処理し、室温まで加温した。NH3をいったん沸騰により追い出してしまい、混合物を水(10mL)とCH2Cl2(10mL)に分配した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。有機層をまとめ、(NaSO4で)乾燥させ、減圧下濃縮し容量約20mLにした。ジオキサン(5mL)中4N HClを添加し、混合物を5分間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、生成した粗残渣をEtOH/Et2Oにより再結晶させ、白色固体0.30g(収率87%)を得た。
調製実施例147−150
調製実施例146に記載の操作に従い、ただし下記の表に列挙された必須のトシルアジリジン類およびグリニャール試薬類を用いて、下記アミンハイドロクロリド生成物類を得た。
【0403】
【化157】
THF(5mL)中3−クロロベンズアルデヒド(2.0g、14.2mmol)の溶液中に、0℃でLiN(TMS)2(17.0mL、THF中1.0M)を滴下し、生成した溶液を20分間攪拌した。EtMgBr(6.0mL、Et2O中3.0M)を滴下し、混合物を24時間還流した。混合物を室温まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)中に注ぎいれ、次に、CH2Cl2(3×50容量)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下濃縮した。粗残渣を3M HCl(25mL)とともに30分間攪拌し、その後、水層をCH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機層類を捨てた。水層を0℃まで冷却し、pH=10になるまで固体NaOHペレットで処理した。水層をCH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を塩水(1×25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下濃縮し、粗アミン1.6g(収率66%)を黄色油として得た(MH+170)。この物質は、>90%の純度であることが決定され、さらに精製することなく使用した。
調製実施例207−213
調製実施例200に記載の操作に従い、ただし下記に示した市販のアルデヒド類およびグリニャールを用いて、下記表に列挙したアミン生成物類を得た。
【0404】
【化158】
工程A
2−(トリフルオロアセチル)チオフェン(2mL,15.6mmol)、ヒドロキシアミンハイドロクロリド(2.2g、2当量)、ジイソプロピルエチルアミン(5.5mL、2当量)およびMeOH(50mL)の混合物を還流しながら48−72時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcにより希釈し、10%KH2PO4により洗浄し、Na2SO4(無水)により乾燥させた。濾過および濃縮により、所望のオキシム(2.9g、96%)が得られ、それをさらに精製することなく直接、工程Bに用いた。
工程B
上記工程Aからの生成物のTFA(20mL)中混合物に対して、Zn粉末(3g、3当量)を30分かけて少しずつ添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。固体を濾過し、混合物を真空中で還元した。NaOH水溶液(2M)を添加し、混合物を数回CH2Cl2で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し濃縮させ、標題化合物(1.4g、50%)を得た。
調製実施例255−259
調製実施例250に記載の操作に従い、ただし下記に示した市販のケトン類を用いて、下記表に列挙したアミン生成物類を得た。
【0405】
【化159】
工程A
CH2Cl2(60mL)中(D)バリノール(4.16g、40.3mmol)の溶液に対して、0℃でMgSO4(20g)を添加し、次に3−フルオロベンズアルデヒド(5.0g、40.3mmol)を滴下した。不均質溶液を0℃で2時間攪拌し、室温まで加温させ、一晩攪拌した(14時間)。この混合物を濾過し、ドライイングエージェントをCH2Cl2(2×10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、無色油8.4g(100%)を得、さらに精製することなく次の工程にまわした。
工程B
工程Aからのイミン(8.4g、40.2mmol)のCH2Cl2(60mL)中溶液に対して、室温で、Et3N(6.2mL、44.5mmol)を添加し、次に、TMSCI(5.7mL,44.5mmol)を滴下した。混合物を室温で6時間攪拌し、次いで、形成された沈殿物を濾過除去し、CH2Cl2(2×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下濃縮し、Et2O/ヘキサン(1:1/150mL)に取り入れた。沈殿物を濾過除去し、濾液を減圧下で濃縮し、保護イミン10.1g(89%)を赤色油として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程にまわした。
工程C
Et2O(40mL)中EtI(4.0g、25.6mmol)の溶液に対して−78℃でt−BuLi(30.1mL,51.2mL、ペンタン中1.7M)を添加し、混合物を10分間攪拌した。混合物を室温まで加温し、1時間攪拌し、−40℃まで再冷却した。工程Bからのイミン(6.0g、21.4mmol)のEt2O(30mL)溶液を、添加漏斗により滴下し、明るいオレンジ色混合物を得た。反応混合物を1.5時間−40℃で攪拌し、次いで、3M HCl(50mL)を添加し、混合物を室温まで加温した。水(50mL)を添加し、層を分離した。水層をEt2O(2×30mL)により抽出し、有機層を合わせて捨てた。水層を0℃に冷却し、注意して固体NaOHペレットによりpH=12が得られるまで処理した。水層をEt2O(3×30mL)で抽出し、合わせた層を塩水(1×30mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、前記アミン4.8g(収率94%)を赤色油として得た。この物質を粗製のままさらに精製することなく次の工程にまわした。
工程D
工程Cからのアミン(4.5g、18.8mmol)のMeOH(80mL)中溶液に対して室温で、MeNH2(25mL、水中40%)を添加し、次にH2O(25mL)中H5IO6(14.0g、61.4mmol)溶液を添加した。不均質溶液を1.5時間(反応がTLCによって完了するまで)攪拌し、沈殿物を濾去した。生成した濾液を水(50mL)で希釈し、混合物をEt2O(4×60mL)で抽出した。合わせた有機層を容量約30mLまで濃縮し、次いで、3M HCl(75mL)を添加した。混合物を一晩攪拌し(室温で12時間)、次にこの混合物を濃縮し揮発物を除去した。水層をEt2O(3×40mL)で抽出し、有機層を捨てた。水層を0℃まで冷却し、注意しながら固体NaOHペレットによりpH約12になるまで処理した。水層をEt2O(3×60mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させた(MgSO4)。有機層を減圧下濃縮し、所望のアミン2.8g(収率97%)を黄色油として得た[MH+154]。この化合物は1H NMRにより85%を超える純度であることが証明され、さらに精製することなく使用した。
調製実施例273−280
調製実施例270に記載の操作に従い、ただし下記に示した市販のアルデヒド類、アミノアルコール類、および有機リチウム試薬類を用いて、下記の表中の光学的に純粋なアミン生成物類を得た。
【0406】
【化160】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:J.Med.Chem.1996、39、3319−3323。
調製実施例284
【0407】
【化161】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:J.Med.Chem.1996、39、3319−3323。
調製実施例286
【0408】
【化162】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:Chem.Pharm.Bull.1991、39、181−183。
調製実施例288
【0409】
【化163】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:Chem.Pharm.Bull.1991、39、181−183。
調製実施例290
【0410】
【化164】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:J.Med.Chem.1988、31、2176−2186。
調製実施例292
【0411】
【化165】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:J.Org.Chem.1978、43、892−898。
調製実施例300
【0412】
【化166】
工程A
THF(15mL)中KH(0.45g、11.3mmol)溶液に対して室温でアミンハイドロクロリド(0.85g、5.1mmol)を少量ずつ添加し、不均質反応混合物を得た。この混合物を一晩(12時間)放置し、次に、Mel(0.32mL,5.1mmol)溶液を滴下した。混合物を6時間攪拌し、次にこの混合物を注意して冷塩水(125mL)中に注いだ。混合物をEt2O(3×25mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、粗生成物を黄色油として得た。この物質をさらに精製することなくあるいは特性解析することなく、用いた。
調製実施例320
【0413】
【化167】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:J.Org.Chem.1987、52、4437−4444。
調製実施例325
【0414】
【化168】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:Bull.Chem.Soc.Jpn.1962、35、11−16。
実施例500
【0415】
【化169】
Pol.J.Chem.1991、65、889−897に記載の操作またはJ.Organomet.Chem.1994、482、85−92に記載の操作を調製実施例67からのクロロ中間体および示したベンジルアミンを用いて行う場合、その際には、標題化合物を得るだろう。
実施例501−697
実施例500に記載の操作に従い(示されているように)調製したかまたは市販の下記アミン類と示した調製実施例からのクロロ中間体を用いた場合、下記の表に列挙した生成物を得られるであろう。
【0416】
【化170】
工程A
メチル−3−ヒドロキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート(10.0g、42.2mmol)をアセトン250mL中に溶解させた。炭酸カリウム(30.0g、217.4mmol)を添加し、次にヨードメタン(14.5mL,233.0mmol)の溶液を添加した。混合物を加熱還流させ、6時間継続させた。室温に冷却後、混合物を濾過し、固体物質をアセトン(約200mL)でリンスした。濾液およびリンス液を減圧下で固体まで濃縮し、さらに高真空で乾燥させ、メチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート13.7g(100%)を得た(MH+=251.0)。
工程B
工程Aから得られるメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート(13.7g)をTHF75ml中に溶解させ、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(65mL、65.0mmol)を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。1.0M塩化水素水溶液をこの混合物に対してpHが約2になるまで滴下した。酸性混合物をCH2Cl2(100mL×2,50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮させ、固体3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸10.0g(100%、2工程にわたる)とした(MH+=237.0)。
工程C
CH2Cl2 140mL中工程Bで得られた3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(6.5g、27.4mmol)の攪拌溶液に対して、ブロモ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrop,12.8g、27.5mmol)、THF(34.5mL、69.0mmol)中2.0Mジメチルアミン溶液およびジイソプロピルエチルアミン(12.0mL、68.7mmol)を添加した。3日後、混合物をCH2Cl2 100mLで希釈し、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(30mL×3)および塩水(30mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過、濃縮し、油とした。この粗油生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィでCH2Cl2−ヘキサン類(1:1、v/v)により溶出して精製した。溶媒を除去すると固体が得られ、それをさらに高真空で乾燥させ、N,N’−ジメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキサミド6.76g(93%)を得た(MH+=265.0、M+2=266.1)。
工程D
オーブンで乾燥させた三口丸底フラスコに還流コンデンサーを設置し、パラジウムアセテート(95mg、0.42mmol)、(R)−BINAP(353mg、0.57mmol)、炭酸セシウム(9.2g、28.33mmol)およびN,N’−ジメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキサミド(3.74g、14.2mmol、工程Cから)を順次入れた。固体混合物に窒素をフラッシュした。トルエン(95mL)をこの固体混合物に添加し、ベンゾフェノンイミン(3.6mL,21.5mmol)を次に添加した。混合物を加熱還流させ、10時間継続させた。トルエン5mL中の、パラジウムアセテート(95mg、0.42mmol)および(R)−BINAP(353mg、0.57mmol)の第2バッチを添加した。還流を14時間継続した。第3のパラジウムアセテート(30mg、0.13mmol)および(R)−BINAP(88mg、0.14mmol)バッチを添加し、反応を110℃で24時間継続させた。混合物を室温まで冷却し、エーテル(50mL)で希釈し、セライト層を通して濾過し、エーテルで洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下油になるまで濃縮し、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィでCH2Cl2およびCH2Cl2−MeOH(200:1)を溶出液として用いて2回精製した。溶媒を除去し、アミド−チオフェンジフェニルイミン生成物4.1g(79%)を固体として得た(MH+=365.1)。
工程E
工程Dから得られたチオフェンイミン(5.09g、13.97mmol)のCH2Cl2140mL中攪拌溶液に対して、−78℃で、1.0M ボロントリブロミドのCH2Cl2溶液を滴下した。この混合物を3時間攪拌し、その間、冷却浴の温度は−78℃から−15℃にゆっくりと上げた。H2O 100mLを添加し、混合物を室温で30分間攪拌し、その後、2層を分離した。有機層(Aとして)を、H2Oにより(30mL×2)抽出した。水層および水性抽出物類を合わせ、CH2Cl2(30mL)により洗浄し、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH約8に調整した。中和水溶液をCH2Cl2(100mL×3)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮し、淡黄色固体、N,N’−ジメチル−3−ヒドロキシ−4−アミノ−2−チオフェンカルボキサミド(第1採取物)1.49gを得た。先に分離した有機層Aおよび有機洗浄液を合わせ、1.0M HCl水溶液30mLとともに1時間攪拌した。2層を分離し、水層をCH2Cl2(30mL)で洗浄し、飽和NaHCO3水溶液を用いてpHを約8に調整し、分離した有機層および有機洗浄液を有機層Bとして合わせた。中和水溶液をCH2Cl2(30mL×4)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮し、標題生成物の第2回目の採取物として固体0.48gを得た。上記からの有機層Bを塩水で洗浄し、油に濃縮し、それを調製TLC(CH2Cl2−MeOH=50:1)によって分離し、標題化合物の第3回目の採取物として固体0.45gを得た。生成物N,N’−ジメチル−3−ヒドロキシ−4−アミノ−2−チオフェンカルボキサミドの総収率は2.32g(89%)である(MH+=187.0)。
調製実施例401
【0417】
【化171】
工程A
3−メトキシチオフェン(3g)のジクロロメタン(175mL)中溶液に対して−78℃でクロロスルホン酸(8.5mL)を滴下した。混合物を−78℃で15分間攪拌し、そして室温で1.5時間攪拌した。その後、混合物を注意しながら砕いた氷中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、1インチのシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、所望の化合物(4.2g)を得た。
工程B
上記工程Aからの生成物(4.5g)をジクロロメタン(140mL)に溶解させ、トリエチルアミン(8.8mL)を添加し、次にTHF中ジエチルアミンを添加した(2M、21mL)。生成した混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩水、飽和重炭酸塩溶液(aq)および塩水で再度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、1インチのシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、所望の化合物(4.4g)を得た。
工程C
上記工程Bからの生成物(4.3g)をジクロロメタン(125mL)に溶解させ、−78℃の浴中で冷却した。ボロントリブロマイド(ジクロロメタン中1.0M、24.3mL)の溶液を添加した。混合物を4時間攪拌し、その間、温度をゆっくりと−78℃から10℃に上げた。H2Oを添加し、2層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物類を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、所望のヒドロキシ化合物3.96gを得た。
工程D
上記工程Cからの生成物(3.96g)をジクロロメタン(125mL)に溶解させ、炭酸カリウム(6.6g)を添加し、次に臭素(2mL)を添加した。混合物を室温で5時間攪拌し、H2O 100mLでクエンチングさせた。水性混合物を0.5N 塩化水素水溶液を用いてpH約5に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物類を10%Na2S2O3水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、所望のブロモ化合物4.2gを得た。
工程E
上記工程Dからの生成物(4.2g)をアセトン100mLに溶解させ、炭酸カリウム(10g)を添加し、次にヨードメタン(9mL)を添加した。混合物を加熱還流し、3.5時間継続させた。室温に冷却後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濾過し、暗茶色残渣とし、それを、ジクロロメタン−ヘキサン類(1:1、v/v)により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物2.7gを得た。
【0418】
(工程F)
工程Eからの生成物(2.7g)を調製実施例400工程Dの類似操作に従い所望のイミン化合物(3g)に変換した。
【0419】
(工程G)
上記工程Fからのイミン生成物(3g)をジクロロメタン(80mL)に溶解させ、−78℃の浴中で冷却した。ボロントリブロマイド溶液(ジクロロメタン中1.0M、9.2mL)を滴下した。混合物を4.25時間、−78℃から5℃まで攪拌した。H2O(50mL)を添加し、前記層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出物類を合わせ、塩水で洗浄し、油状残渣になるまで濃縮した。残渣をメタノール80mL中に溶解させ、酢酸ナトリウム(1.5g)およびヒドロキシアミンハイドロクロライド(0.95g)とともに室温で2時間攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム(1.0M 水溶液、50mL)およびエーテル(100mL)の水性混合物中に注ぎ入れた。2層を分離した。水層をエーテルで3回洗浄した。合せたエーテル洗浄液を1回、H2Oにより抽出した。水層を合わせ、ジクロロメタンで1回洗浄し、3.0Mおよび0.5M塩化水素水溶液を用いてpH約6に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物類を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、所望のアミン化合物1.2gを得た。
【0420】
(調製実施例402〜405)
実施例401に記載の操作に従い、ただし市販のアミン類を用いて、下記の表に示したヒドロキシ−アミン−チオフェン生成物類を得た。
【0421】
【化172】
WO 01/68570に開示された操作に従い、前記アミンを調製した。
【0422】
(調製実施例407)
【0423】
【化173】
WO 01/68570に開示された操作に従い、前記アミンを調製した。
【0424】
(調製実施例408)
【0425】
【化174】
(工程A)
調製実施例25、工程Aからのニトロ−アミドを用いて、Tetrahedron Lett.、2000、41(11)、1677−1680中のそれに類似の操作に従い、アミジン構造を調製できる。
【0426】
(工程B)
工程Aからの生成物と調製実施例2、工程Bに記載の操作を用いて、所望のアミン−アミジンを得る。
【0427】
(別の調製実施例409)
【0428】
【化175】
(工程A)
当該分野で公知の操作に従い調製実施例25、工程Aからのニトロ−アミドを還流THF中NaHおよびMelで処理し、その後THFを蒸留により除去し、さらにPOCl3次にMeNH2により処理し、所望の化合物を得る。
【0429】
(工程B)
文献に記載の類似操作を用いて工程Aからの生成物をジクロロメタン中BBr3により処理し、所望の化合物を得る。
【0430】
(工程C)
工程Bからの生成物と調製実施例2、工程Bに記載の操作を用いて、所望の化合物を得る。
【0431】
(調製実施例410)
【0432】
【化176】
(工程A)
Zh.Obshch.Khim.、27、1957、754、757に記載のものと類似操作に従い、ただし代わりに2、4−ジクロロフェノールおよび塩化ジメチルホスフィン酸を用いて、所望の化合物を得る。
【0433】
(工程B)
J.Organomet.Chem.;317、1989、11−22に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【0434】
(工程C)
J.Amer.Chem.Soc.,77、1955、6221に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【0435】
(工程D)
J.Med.Chem.、27、1984、654−659に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【0436】
(別の調製実施例411)
【0437】
【化177】
(工程A)
Phosphorous,Sulfur Silicon Relat.Elem.;EN;61、12、1991、119−129に記載のものと類似操作に従い、ただし代わりに4−クロロフェノールを用いて、所望の化合物を得る。
【0438】
(工程B)
Phosphorous,Sulfur Silicon Relat.Elem.;EN;61、12、1991、119−129に記載のそれに類似した操作に従い、ただし、MeMgBrを用い、所望の化合物を得る。
【0439】
(工程C)
J.Amer.Chem.Soc.,77、1955、6221に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【0440】
(工程D)
J.Med.Chem.、27、1984、654−659に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【0441】
(調製実施例412)
【0442】
【化178】
調製実施例270に記載された類似操作に従い、ただし工程Aで上記に示した市販のアルデヒドおよび工程C中のtert−ブチルリチウムのみを用いて、光学的に純粋なアミン生成物を得た(65%)。
【0443】
(実施例702〜741)
調製実施例50に記載された操作に従って、示唆した調製実施例からのアミン(B−NH2)およびジクロリドを用いて、その後実施例500で使用した操作に従いアミン(A−NH2)により処理した場合、下記の表に示した生成物を得た。
【0444】
【化179】
本発明の別の態様は、式(I):
【0445】
【化180】
の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関し、ここで:
R1は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され;適宜、下記からなる群より選択された1個以上の置換基によって置換されており:
a)H
b)ハロゲン
c)CF3
d)COR13
e)OH
f)NR13R14
g)NO2
h)シアノ
i)−Si(アルキル)
j)−Si(アリール)
k)SO2OR13
l)CO2R13
m)CONR13R14
n)SO2NR13R14
o)SO2R13
p)−OR13
r)−NR13R14
s)−O(C=O)R13
t)−O(C=O)NR13R14
u)−NR13COR14 および
v)−NR13CO2R14:
Aは、下記からなる群より選択され:
【0446】
【化181】
そして
Bは、下記からなる群より選択され適宜置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり:
【0447】
【化182】
ここで、
R2は、水素、OH、C(O)OH,SH,SO2NR13R14,NHC(O)R13,NHSO2NR13R14,NHSO2R13,NR13R14,C(O)NR13R14,C(O)NHOR13,C(O)NR13OH,OC(O)R13,および適宜置換された環式または複素環式の酸性官能基からなる群より選択され;ただし、R2がSO2NR13R14であるならば、R13およびR14の少なくとも1個は水素でなければならず:
R3およびR4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、OH,CF3,OCF3,NO2,C(O)R13、C(O)OR13,C(O)NR13R14,SO(t)NR13R14,SO(t)R13,C(O)NR13OR14、
【0448】
【化183】
、シアノ、および適宜置換されたアリールまたはヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、独立してR9置換基からなる群より選択される。
【0449】
R5およびR6は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CF3,OCF3,NO2,C(O)R13、C(O)OR13,C(O)NR13R14,SO(t)NR13R14,C(O)NR13OR14,シアノ、および適宜置換されたアリール基またはヘテロアリール基からなる群より独立して選択され;ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、独立してR9置換基からなる群より選択され;
R7およびR8は同一または異なり、水素、適宜置換されたかまたは無置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、CO2R13,CONR13R14,フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され;ここで、置換された基上の置換基は、下記からなる群より選択され;
a)H
b)ハロゲン
c)CF3
d)COR13
e)OH
f)NR13R14
g)NO2
h)シアノ
i)−Si(アルキル)
j)−Si(アリール)
k)SO2OR13
l)CO2R13
m)CONR13R14
n)SO2NR13R14
o)SO2R13
p)−OR13
r)−NR13R14
s)−O(C=O)R13
t)−O(C=O)NR13R14
u)−NR13COR14および
v)−NR13CO2R14;
各R9は、
a)R13;
b)ハロゲン;
c)−CF3;
d)−COR13;
e)−OR13;
f)−NR13R14;
g)−NO2;
h)−CN;
i)−SO2R13;
j)−SO2NR13R14;
k)−NR13COR14;
l)−CONR13R14;
m)−NR13CO2R14;
n)−CO2R13、および
o)
【0450】
【化184】
からなる群より独立して選択され
R10およびR11は、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、NR13R14、NR13C(O)NR13R14、OH,C(O)OR13、SH、SO(t)NR13R14,SO2R13、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NR13OR14、OC(O)R13およびシアノからなる群より独立して選択される。
【0451】
R12は、水素、OC(O)R13、または適宜置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基であり;
R13およびR14は同一または異なり、H;適宜置換されたかまたは無置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキルからなる群より独立して選択され;または、
R13およびR14はともに、O,SおよびNから選択された1個〜2個のヘテロ原子を含む、適宜置換された3員〜7員の複素環を形成し、ここで、適宜置換された基上の置換基は、H,アルキル、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、カルボニルおよびハロゲンからなる群より選択され、および
tは、1または2である。
【0452】
本発明の別の態様は、先の態様に記載された化合物に関し、ここで:
Aは、下記からなる群より選択され:
【0453】
【化185】
ここで、
R7は、H,CF3,フルオロアルキル、アルキル、シクロアルキルからなる群より選択され;
R8は、H,アルキルまたはフルオロアルキルからなる群より選択され;
R9は、H,F,Cl,Br,CF3,アルキルまたはフルオロアルキルからなる群より選択される。
【0454】
本発明を上記に記載の具体的態様と関連させて説明してきたが、多くのその改変、修飾およびバリエーションが当業者には明らかであろう。このような改変、修飾およびバリエーションは全て、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。
【0001】
(発明の分野)
本発明は、新規置換マレイミド化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、およびCXC−ケモカイン媒介疾患の治療における前記化合物の用途に関する。
【背景技術】
【0002】
(発明の背景)
ケモカインは、種々の細胞によって放出される走化性のサイトカインで、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症および癌増殖部位に誘引する。ケモカインには2つの主要クラスがあり、CXCケモカインおよびCCケモカインである。このクラスは、最初の2個のシステインがアミノ酸1個で分離されているか(CXCケモカイン)または隣接しているか(CCケモカイン)に依存している。CXCケモカインとしては、インターロイキン8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−1(NAP−1)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA−78、GCP−2、IP−10、MIGおよびPF4が挙げられる。CCケモカインとしては、RANTES、MIP−1α、MIP−2β、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、MCP−2、MCP−3およびエオタキシンが挙げられる。ケモカインファミリーのそれぞれのメンバーは、少なくとも1個のケモカインレセプターによって結合されていることが公知であり、CXCケモカインは、一般に、CXCRクラスのレセプターのメンバーによって結合されており、そしてCCケモカインは、CCRクラスのレセプターのメンバーによって結合されている。たとえば、IL−8は、CXCR−1レセプターおよびCXCR−2レセプターによって結合されている。
【0003】
CXCケモカインは好中球の蓄積と活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬およびリウマチ性関節炎を含む広範囲の急性および慢性炎症性疾患に関与している。Baggioliniら、FEBS Lett.307、97(1992);Millerら、Crit.Rev.Immunol.12、17(1992);Oppenheimら、Annu.Fev.Immunol.9、617(1991);Seitzら、J.Clin.Invest.87、463(1991);Millerら、Am.Rev.Respir.Dis.146、427(1992);Donnelyら、Lancet 341、643(1993)。
【0004】
IL−8、GROα、GROβ、GROγ、NAP−2およびENA−78を含むELRCXCケモカイン(Strieterら、1995 JBC 270 p.27348−57)もまた、癌新脈管形成(新しい血管成長)の誘導に関与している。これらケモカインの全ては、7個の膜貫通型Gタンパク質結合レセプターCXCR2(IL−8RBとしても公知)に結合することによってそれらの作用を発現し、一方、IL−8もまたCXCR1(IL−8RAとしても公知)を結合すると考えられている。したがって、それらの新脈管形成活性は、CXCR2へのそれらの結合と活性化によりおよび周辺血管中の脈管内皮細胞(EC)の表面で発現されたIL−8についてはCXCR1への結合と活性化による。
【0005】
多くの異なる癌の型が、ELRCXCケモカインを産生することが明らかとなっており、それらの産生は、より強烈な表現型(Inoueら、2000 Clin Cancer Res 6 2104−2119ページ)および予後不良と相関していた(Yonedaら 1998 J Nat Cancer Inst 90 447−454ページ)。ケモカインは強力な走化性因子であり、ELRCXCケモカインは、EC走化を誘導することが明らかとなっている。したがって、これらのケモカインはおそらく、癌中のそれらの産生部位に向け内皮細胞の走化を誘導する。これは、癌による新脈管形成の誘導において極めて重要な段階であり得る。CXCR2のインヒビターまたはCXCR2およびCXCR1の二重インヒビターは、ELRCXCケモカインの新脈管形成活性を阻害し、それにより癌増殖をブロックするであろう。この抗癌活性は、IL−8に対する抗体(Arenbergら 1996 J Clin Invest 97 2792−2802ページ)、ENA−78(Arenbergら 1998 J Clin Invest 102 465−72ページ)およびGROα(Haghnegahdarら J.Leukoc Biology 2000 67 53−62ページ)について実証されている。
【0006】
多くの癌細胞もまたCXCR2を発現することが明らかとなっており、従って、癌細胞は、それらがELRCXCケモカインを分泌する際、それら自体の増殖をも刺激し得る。したがって、新脈管形成低下と組み合わせてCXCR2インヒビターは、直接癌細胞増殖を阻害し得る。
【0007】
したがって、CXCケモカインレセプターは、新規抗炎症剤および抗癌剤の開発に有望なターゲットになる。
【0008】
CXCケモカインレセプターにおいて活性を調節可能な化合物がまだ必要とされている。たとえば、IL−8産生増加(好中球およびT細胞サブセットの炎症部位および癌増殖に向けての走化に関与している)に関連する状態は、IL−8レセプター結合インヒビターである化合物によって恩恵を受けるであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0009】
(発明の要旨)
本発明は、式(I):
【0010】
【化47】
によって表される新規化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、R1,AおよびBは以下に定義される。
【0011】
本発明はまた、哺乳動物におけるαケモカイン媒介疾患治療方法を提供し、この方法は、それを必要としている患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【0012】
本発明はまた、哺乳動物におけるケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、ここで、ケモカインがCXCR2および/またはCXCR1レセプターに結合している。この方法は、治療を必要としている患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を包含する。
【0013】
本発明はまた、哺乳動物におけるケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、ここで、ケモカインがCXCレセプターに結合している。この方法は、治療を必要としている患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与することを含む。
【0014】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者において癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を含む。
【0015】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者において癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および少なくとも1種の公知の抗癌剤および/または放射線療法を投与する工程を包含する。
【0016】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者において癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および少なくとも1種の公知の抗癌剤および/または放射線療法を投与する工程を包含し、ここで、抗癌剤がアルキル化剤、代謝拮抗物、天然物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗新脈管形成剤およびステロイド(合成アナログを含む)、および化学合成物からなる群より選択される。
【0017】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者に対して癌を治療する方法を提供し、この方法は、処置を必要とする患者に、同時または順次に、治療有効量の(a)少なくとも1種(通常1種)の式(I)の化合物および(b)以下からなる群より選択される少なくとも1種の抗癌剤を投与することを含む:微小管に影響を及ぼす物質、抗癌剤、抗新脈管形成剤、VEGFレセプターキナーゼインヒビター、VEGFレセプターに対する抗体、インターフェロンおよび放射線。
【0018】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者における癌を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して、以下からなる群より選択される少なくとも1種(通常1種)の抗癌剤と組み合わせて少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与することを含む:ゲムシタビン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、5−フルオロウラシル(5−FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、テモゾロミドおよびビンクリスチン。
【0019】
本発明はまた、癌を治療する方法を提供し、同時または順次に、有効量の(a)少なくとも1種(通常1種)の式(I)の化合物および(b)微小管に影響を及ぼす物質(例 パクリタキセル)を投与する工程を包含する。
【0020】
本発明はまた、癌治療を必要としている患者において癌を治療する方法を提供し、この方法は、前記患者に対して治療有効量の(a)少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、(b)(1)抗癌剤、(2)微小管に影響を及ぼす物質および(3)抗新脈管形成剤からなる群より選択される少なくとも1種(通常1種)の物質と同時または順次に、投与する工程を包含する。
【0021】
本発明はまた、新脈管形成治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を包含する。
【0022】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を包含し、癌の型がメラノーマ、消化管癌または非小細胞型肺癌である。
【0023】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、前記患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および少なくとも1種の公知の抗癌剤および/または放射線療法を投与する工程を包含する。
【0024】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および、少なくとも1種の公知の抗癌剤および/または放射線療法を投与する工程を包含し、ここで、抗癌剤がアルキル化剤、代謝拮抗物、天然物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗新脈管形成剤およびステロイド(合成アナログを含む)、および化学合成物からなる群より選択される。
【0025】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、患者に対して、有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および少なくとも1種の公知の抗癌剤および/または放射線療法を投与する工程を包含し、ここで、抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物、天然物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン剤、抗新脈管形成剤およびステロイド(合成アナログを含む)、および化学合成物からなる群より選択され、抗新脈管形成剤が、マリマスタット、AG3340、Col−3、ネオバスタット、BMS−275291、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、SU−5416、SU−6668、インターフェロンα、抗VEGF抗体、EMD121974、CAI、インターロイキン12、IM862、血小板第4因子、ビタキシン、アンギオスタチン、スラミン、TNP−470、PTK−787、ZD−6474、ZD−101、Bay129566、CGS27023A,VEGFレセプターキナーゼインヒビター、タキソテール(taxotere)およびタキソールからなる群より選択される。
【0026】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および、少なくとも1種の公知の抗新脈管形成化合物を投与する工程を包含する。
【0027】
本発明はまた、治療を必要としている患者において新脈管形成を阻害する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程、および、少なくとも1種の公知の抗新脈管形成化合物を投与する工程を包含し、ここで、公知の新脈管形成化合物は、マリマスタット、AG3340、Col−3、ネオバスタット、BMS−275291、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、SU−5416、SU−6668、インターフェロンα、抗VEGF抗体、EMD121974、CAI、インターロイキン12、IM862、血小板第4因子、ビタキシン、アンギオスタチン、スラミン、TNP−470、PTK−787、ZD−6474、ZD−101、Bay129566、CGS27023A,VEGFレセプターキナーゼインヒビター、タキソテールおよびタキソールからなる群より選択される。
【0028】
本発明はまた、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV,カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択された疾患を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を包含する。
【0029】
本発明はまた、治療を必要とする患者における新脈管形成眼疾患(例えば、眼炎症(例えば、ブドウ膜炎)、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤タイプ優先の黄斑変性および角膜新生血管形成)を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を包含する。
【0030】
本発明はまた、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、エンドドキシンショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、卒中、心および腎再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳虚血および心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、新脈管形成、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV(すなわち、AIDS)、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早産、咳、掻痒、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、打撲、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS癌、くも膜下出血、術後損傷、間質性肺実質炎、過敏症、結晶(結石)誘発関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、新脈管形成眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤タイプ優先の黄斑変性および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、にきび、消化管および十二指腸潰瘍、腹腔疾患、食道炎、舌炎、気流障害、気道応答過敏症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素症、低酸素症誘発炎症、低酸素症、外科手術による肺容量低下、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、連続緊急腹膜透析(CAPD)関連腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイド肉腫、小気道疾患、換気−潅流不適合、ぜん鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼そう、熱傷治療、歯周炎、移植再潅流傷害および早期移植からなる群より選択される疾患を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を投与する工程を包含する。
【0031】
本発明はまた、ケモカイン(すなわち、CXCケモカイン)媒介疾患を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供し、患者に対して少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、ケモカイン媒介疾患の治療に有用な少なくとも1種(通常1種)の他の医薬(例えば、薬物、薬剤または治療薬剤)と組み合わせて投与する工程を包含する。
【0032】
本発明はまた、治療を必要とする患者においてケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、患者に対して少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、
a)疾患を改変する抗リウマチ剤;
b)非ステロイド性抗炎症剤;
c)COX−2選択的インヒビター;
d)COX−1インヒビター;
e)免疫抑制剤;
f)ステロイド;
g)生体応答調節剤;および
h)ケモカイン媒介疾患の治療に有用な他の抗炎症剤または治療薬剤
からなる群より選択される少なくとも1種(通常1種)の他の医薬(例えば、薬物、薬剤または治療薬剤)と組み合わせて投与する工程を包含する。
【0033】
本発明はまた、治療を必要とする患者において肺疾患(例えば、COPD喘息または嚢胞性線維症)を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも1種(通常1種)の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する:グルココルチコイド、5−リポキシゲナーゼインヒビター、β−2アドレノレセプターアゴニスト、ムスカリン性M1アンタゴニスト、ムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M2アゴニスト、NK3アンタゴニスト、LTB4アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、PDE4インヒビター、PDEインヒビター、エラスターゼインヒビター、MMPインヒビター、ホスホリパーゼA2インヒビター、ホスホリパーゼDインヒビター、ヒスタミンH1アンタゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンA2アゴニスト、NK1およびNK2アンタゴニスト、GABA−bアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、うっ血除去薬剤、抗酸化剤、抗IL−8抗体、抗IL−5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL−10、接着分子インヒビター、および成長ホルモン。
【0034】
本発明はまた、治療を必要とする患者において多発性硬化症を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する:グラチラマーアセテート、グルココルチコイド、メソトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビターおよびCB2選択的インヒビター。
【0035】
本発明はまた、治療を必要とする患者において多発性硬化症を治療する方法を提供し、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する:メソトレキセート、サイクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキマブ。
【0036】
本発明はまた、治療を必要とする患者においてリウマチ性関節炎を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する:COX−2インヒビター、COXインヒビター、免疫抑制剤(例えば、メソトレキセート、サイクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン)、ステロイド(例えば、βメタゾン、コーチゾンおよびデキサメタゾン)、PDE IVインヒビター、抗TNF−α化合物、MMPインヒビター、グルココルチコイド、ケモカインインヒビター、CB2選択的インヒビター、およびリウマチ性関節炎治療に処方される他のクラスの化合物。
【0037】
本発明はまた、治療を必要とする患者において卒中および心再潅流傷害を治療する方法を提供し、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する:血栓溶解剤(例えば、テネクテプラーゼ、TPA,アルテプラーゼ)、抗血小板剤(例えば、gpIIb/IIIa)、アンタゴニスト(例えば、アブシキマブおよびエフチイフバチド)、抗凝固剤(例えば、ヘパリン)および他のリウマチ性関節炎治療に処方される他の化合物。
【0038】
本発明はまた、治療を必要とする患者において卒中および心再潅流傷害を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、テネクテプラーゼ、TPA,アルテプラーゼ、アブシキマブ、エフチイフバチドおよびヘパリンからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【0039】
本発明はまた、治療を必要とする患者において乾癬を治療する方法を提供し、この方法は、患者に対して治療有効量の少なくとも1種(通常1種)の式I化合物を、免疫抑制剤(例えば、メソトレキセート、サイクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン)、ステロイド(例えば、β−メタゾン)および抗TNF−α化合物(例えば、エトネルセプトおよびインフリキマブ)からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【0040】
本発明はまた、少なくとも1種(通常1種)の式I化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【0041】
本発明はまた、少なくとも1種(通常1種)の式I化合物および上記に開示した少なくとも1種(通常1種)の他の薬剤、医薬、抗体および/またはインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【0042】
(好ましい実施形態の詳細な説明)
他に断りがなければ、下記の定義は本明細書および請求の範囲全体に適用される。これらの定義は、用語をそれ自体として使用しているかまたは他の用語と併用して使用するかに関係なく、適用される。したがって、「アルキル」の定義は「アルキル」にも「アルコキシ」等の「アルキル」部分にも適用される。
【0043】
いかなる構成成分においても1つより多くの可変基(例えば、アリール、R2)が出現する場合には、各出現に対する定義は、他のあらゆる出現における定義に無関係である。また、このような組合せが安定化合物を生じる場合のみ、置換基および/または可変基の組み合わせが許容できる。
【0044】
「有効量」とは、治療上許容できる量(すなわち、所望の治療効果をもたらす量)を意味する。
【0045】
「少なくとも1種」とは、1種以上(例えば、1〜3、1〜2または1)を意味する。
【0046】
「組成物」とは、特定量の特定成分を含む生成物ならびに特定量の特定成分の組み合わせの結果直接的または間接的に生じるあらゆる生成物を包含することを意図している。
【0047】
本発明の治療方法において他の医薬と式I化合物の投与を記載するために使用される場合の「と併用して」とは、式I化合物および他の医薬が、別々の剤形で順次または同時に投与されるかまたは同一剤形中で同時に投与することを意味している。
【0048】
「哺乳類」とはヒトを含み、好ましくは、ヒトを意味する。
【0049】
「1種以上」とは、少なくとも1種(例えば、1−3、1−2または1)を意味する。
【0050】
「患者」にはヒト及び他の哺乳類の両方が含まれ、好ましくはヒトである。
【0051】
「プロドラッグ」は、インビボで例えば血中における加水分解によって上記式の親化合物に急速に変換される化合物を示す。綿密な検討がT.HiguchiおよびV.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium SeriesおよびEdward B.Roche編著、Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に記載されており、その両者ともに本明細書中に参考として援用する。
【0052】
「アルキル」は、1個乃至20個の炭素原子、好ましくは1個ないし12個の炭素原子、さらに好ましくは1個ないし6個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素鎖を意味する。
【0053】
「アルコキシ」とは、アルキルが上記に定義されたとおりである、アルキル−O−基を意味する。アルコキシ基の非限定的例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシおよびn−ブトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【0054】
「アルケニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合および2個乃至20個の炭素原子、好ましくは2個乃至12個の炭素原子、さらに好ましくは2個乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的例には、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブタ−2−イル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【0055】
「アルキニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合および2個乃至15個の炭素原子、好ましくは2個乃至12個の炭素原子、さらに好ましくは2個乃至4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニル基の非限定的例として、エチニル、プロピニル、2−ブチニル、3−メチルブチニル、n−ペンチニルおよびデシニルを含む。
【0056】
「アリール」とは、少なくとも1個の環が、約6個乃至約14個の炭素原子および好ましくは約6個乃至約10個の炭素原子を含む芳香環である芳香族単環または芳香族多環系を意味する。適切なアリール基の非限定的例として、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラハイドロナフチル、インダニル、アンスラセニル、およびフルオレニルが含まれる。前記アリール基は、無置換であるかまたは、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、メルカプト、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択された1個、2個、または3個の置換基で置換することもできる。
【0057】
「アリールアルキル」とは、上記で定義したようなアルキル基に結合した上記で定義したようなアリール基を意味し、前記アルキル基は親部分に結合している。適切なアリールアルキル基の非限定的例には、ベンジル、フェネチルおよびナフタレニルメチル(naphthleneylmethyl)が含まれる。
【0058】
「シクロアルキル」とは、3個乃至約10個(例3個ないし7個)の炭素原子、好ましくは5個乃至10個の炭素原子、さらに好ましくは5個乃至7個の炭素原子を有し、かつ1個ないし3個の環を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の非限定的例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、およびアダマンチルが含まれる。
【0059】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基を介して親部分に結合したシクロアルキル基を意味する。非限定的例には、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。
【0060】
「シクロアルケニル」とは、3個乃至約10個の炭素原子および好ましくは5個乃至10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、5個乃至7個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の非限定的例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびノルボルネニルが含まれる。
【0061】
「フルオロアルキル」とは、1個以上のフッ素原子で置換された直鎖または分枝状飽和炭化水素鎖(例えば、1〜20個の炭素原子を含む炭素鎖)を示す。
【0062】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。
【0063】
「ハロアルキル」とは、アルキル上の1個以上の水素原子が上で定義されたハロ基によって置き換わっている上で定義されたアルキル基を意味する。
【0064】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【0065】
「ヘテロアリール」とは、−O−、−Sおよび−N=からなる群から独立して選択された1個乃至3個のヘテロ原子から構成された5乃至14員、好ましくは5乃至10員の単環またはベンゾ縮合芳香環を意味するが、ただし、前記環は隣接酸素原子および/またはイオウ原子を有していない。好ましいヘテロアリールは、5個ないし6個の環原子を含んでいる。ヘテロアリールの窒素原子は、適宜、対応するN−オキシドまで酸化できる。前記ヘテロアリール基は無置換であるかまたは、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立して選択された1個、2個または3個の置換基で置換することもできる。ヘテロアリールの非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキザゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。
【0066】
「ヘテロアリールアルキル」とは、親部分への結合がアルキル基を介している上で定義されたアルキル基に結合した上で定義されたヘテロアリール基を意味する。
【0067】
「複素環酸性官能基」とは、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール等のような基を含むものとしている。
【0068】
「ヘテロシクリル」、「複素環(式)」または「ヘテロシクロアルキル」とは、3個乃至10個の環原子(例えば、3個乃至7個の環原子)、好ましくは5個乃至10個の環原子を含む非芳香族の飽和された単環または多環の環系を意味し、この系において、環系中1個以上の原子が炭素以外の元素、たとえば窒素、酸素またはイオウであり、単独または組み合わせられる。この環系には隣接する酸素原子および/またはイオウ原子は存在していない。好ましいヘテロシクリルは、5個乃至6個の環原子を有している。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、適宜対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化できる。例にはオキシラン、オキセタニル、テトラハイドロピリジニル、テトラハイドロピリミジニル、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノン、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホルニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラハイドロフラニル、テトラハイドロチオフェニル、およびテトラハイドロチオピラニルが含まれるが、これらに限定されない。
【0069】
N−オキシドは、R置換基中に存在する三級窒素上またはヘテロアリール環置換基中の=N−上で形成でき、式(I)の化合物に含まれる。
【0070】
下記の溶媒および試薬は、本明細書中で、示した略語によって述べる。テトラハイドロフラン(THF);エタノール(EtOH);メタノール(MeOH);酢酸(HOAcまたはAcOH);エチルアセテート(EtOAc);N,N−ジメチルホルムアミド(DMF);トリフルオロ酢酸(TFA);無水トリフルオロ酢酸(TFAA);1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT);m−クロロ過安息香酸(MCPBA);トリエチルアミン(Et3N);ジエチルエーテル(Et2O);エチルクロロホルメート(ClCO2Et);および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドハイドロクロリド(DEC)。
【0071】
本発明の新規化合物は、式(I)によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物であり;
【0072】
【化48】
R1は、下記からなる群:
a)H、
b)ハロゲン、
c)−CF3、
d)−COR13、
e)−OH、
f)−NR13R14、
g)−NO2、
h)シアノ、
i)−SO2OR13、
j)−Si(アルキル)、
k)−Si(アリール)、
l)−CO2R13、
m)−CONR13R14、
n)−SO2NR13R14、
o)−SO2R13、
p)−OR13、
q)−NR13R14、
r)−O(C=O)R13、
s)−O(C=O)NR13R14、
t)−NR13COR14、および
u)−NR13CO2R14、
から選択された1個以上の置換基で必要に応じて置換されたH、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され:
Aは、
【0073】
【化49−1】
【0074】
【化49−2】
【0075】
【化49−3】
【0076】
【化49−4】
【0077】
【化49−5】
からなる群から選択され、
ここで、上記A基の上記環は、R9基;
【0078】
【化50−1】
【0079】
【化50−2】
(式中、上記A基の上記環の1個または両者は、R9基;
【0080】
【化51】
(式中、上記A基の上記フェニル環は、R9基;および
【0081】
【化52】
からなる群から各々独立して選択された1個乃至3個の置換基によって置換されている)からなる群から各々独立して選択された1個乃至6個の置換基によって置換されている)からなる群から独立して選択された1個乃至6個の置換基によって置換されており;
Bは、
【0082】
【化53−1】
【0083】
【化53−2】
からなる群から選択され、
nは0乃至6であり;
pは1乃至5であり;
XはO、NHまたはSであり;
Zは1乃至3であり;
R2は、水素、OH、−C(O)OH、−SH、−SO2NR13R14、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−C(O)NHOR13、−C(O)NR13OH、−S(O2)OH、−OC(O)R13、無置換複素環酸性官能基、および置換複素環酸性官能基からなる群から選択され;ここで、上記置換複素環酸性官能基上には1個ないし6個の置換基があり、各置換基は、R9基からなる群から独立して選択され;
各R3およびR4は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−OH、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NHR17、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−SO(t)R13、−C(O)NR13OR14、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、
【0084】
【化54】
からなる群から独立して選択され、
ここで、前記置換アリール基上には1個ないし6個の置換基があり各置換基は独立して、R9基からなる群から選択され;およびここで、上記置換ヘテロアリール基上には1個ないし6個の置換基があり、各置換基はR9基からなる群から独立して選択され;
各R5およびR6は同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−C(O)NR13R14、シアノ、無置換または置換アリール、および無置換ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され;
ここで、前記置換アリール基上には1個ないし6個の置換基があり各置換基は独立して、R9基からなる群から選択され;およびここで、上記置換ヘテロアリール基上には1個ないし6個の置換基があり、各置換基はR9基からなる群から独立して選択され;
各R7およびR8は、H、無置換または置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換ヘテロアリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群から独立して選択され;
および、ここで、前記置換R7およびR8基上には1個以上の(例えば、1個乃至6個)置換基があり、各置換基は独立して、
a)ハロゲン、
b)−CF3、
c)−COR13、
d)−OR13、
e)−NR13R14、
f)−NO2、
g)−CN、
h)−SO2OR13、
i)−Si(アルキル)3、ここで、各アルキルは独立して選択され、
j)−Si(アリール)3、ここで、各アルキルは独立して選択され、
k)−(R13)2R14Si、ここで各R13は、独立して選択され、
l)−CO2R13、
m)−C(O)NR13R14、
n)−SO2NR13R14、
o)−SO2R13、
p)−OC(O)R13、
q)−OC(O)NR13R14、
r)−NR13C(O)R14、および
s)−NR13CO2R14、
(フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されたアルキル基の非限定的一例である)からなる群から選択され;
R8aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;
各R9は、
a)−R13、
b)ハロゲン、
c)−CF3、
d)−COR13、
e)−OR13、
f)−NR13R14、
g)−NO2、
h)−CN、
i)−SO2R13、
j)−SO2NR13R14、
k)−NR13COR14、
l)−CONR13R14、
m)−NR13CO2R14、
n)−CO2R13、
o)
【0085】
【化55】
p)1個以上(例えば、1個)の−OH基(例えば、qが1−6であり、通常1乃至2であり、好ましくは1である−(CH2)qOH)によって置換されたアルキル、
q)1個以上(例えば、1個)の−NR13R14基(例えば、qが1−6であり、通常1乃至2であり、好ましくは1である−(CH2)qNR13R14)によって置換されたアルキル、
r)−N(R13)SO2R14 (例えば、R13がHでありR14はメチルのようなアルキルである)
からなる群から独立して選択され;
各R10およびR11は、R13(例えば、水素およびアルキル(例えば、メチルのようなC1乃至C6のアルキル)、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−OH、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13およびシアノからなる群から独立して選択され;
R12は、水素、−C(O)OR13、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換アルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、および無置換または置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、ここで、置換R12基上には1個乃至6個の置換基があり、各置換基は、独立してR9基からなる群から選択され;
各R13およびR14は、H、無置換または置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換ヘテロアリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、無置換または置換複素環、無置換または置換フルオロアルキル、および無置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル(ここで、「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環を意味する)からなる群から独立して選択され;ここで、前記置換R13およびR14上には1個乃至6個の置換基があり、各置換基は、アルキル、−CF3、−OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−N(R40)2、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−S(O)tNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15からなる群から独立して選択され、ただし、R15は、H、ハロゲンおよび−NHC(O)NR15R16ではない;または、
R13およびR14はそれらが基−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14において結合している窒素とともに、無置換または置換飽和複素環(好ましくは、3員乃至7員の複素環)を形成し、前記環は適宜、O、SおよびNR18からなる群から選択された1個の付加的ヘテロ原子を含み;ここで、置換された環化R13およびR14基上に1個乃至3個の置換基があり(すなわち、R13およびR14基は、それらが結合している窒素と一緒になって形成した環上に1個乃至3個の置換基を有する);各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15からなる群から独立して選択され、ただし、R15は、H、−NHC(O)NR15R16、−NHC(O)OR15、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1個の、好ましくは1個の二重結合を環中に有する複素環基、例えば、
【0086】
【化56】
)ではない;
各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R17は、−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2シクロアルキル、および−SO2ヘテロアリールからなる群から選択され;
R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群から選択され;
各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R30は、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2または−SO2R15からなる群から選択され、ただしここでR15はHでなく;
各R31は、無置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリールおよび無置換または置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ここで、上記置換R31基上には、1個乃至6個の置換基があり、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−CF3からなる群から独立して選択され;
各R40は、H、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され;そして
tは、0、1または2である。
【0087】
本発明の1態様は、式Iのプロドラッグおよび式Iの薬学的に許容できる塩および溶媒和物のプロドラッグに関する。
【0088】
本発明の1態様において式I中R3が−SO(t)NR13R14(例えば、−SO2NR13R14)である場合、R13およびR14は、Hおよびアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群から独立して選択される。例として(1)−SO2NH2および(2)−SO2NR13R14が含まれるが、これらに限定されず、ここで、R13およびR14は同一または異なるアルキル基(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)であり、例えば−SO2N(CH3)2のような同一アルキル基である。
【0089】
別の本発明の態様において式I中R3が−C(O)NR13R14である場合、R13およびR14は、Hおよびアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群から独立して選択される。例として−C(O)NR13R14が含まれるが、これらに限定されず、ここで、各R13およびR14は同一または異なるアルキル基であり、例えば−C(O)N(CH3)2のような同一アルキル基である。
【0090】
本発明の別の態様において、式I中置換基Aは、
(1)無置換または置換:
【0091】
【化57】
ならびに
【0092】
【化58】
からなる群より選択される。
【0093】
本発明の別の態様において、式I中置換基Aは、
【0094】
【化59−1】
【0095】
【化59−2】
【0096】
【化59−3】
からなる群より選択される。
【0097】
本発明の別の態様において、式I中置換基Aは、
【0098】
【化60−1】
【0099】
【化60−2】
からなる群より選択される。
【0100】
本発明の別の態様において、式I中置換基Aは、
【0101】
【化61】
からなる群より選択される。
【0102】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0103】
【化62】
からなる群より選択される。
【0104】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0105】
【化63】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0106】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0107】
【化64】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0108】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0109】
【化65】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0110】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0111】
【化66】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0112】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0113】
【化67】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0114】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0115】
【化68】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0116】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0117】
【化69】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0118】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0119】
【化70】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0120】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0121】
【化71】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0122】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0123】
【化72】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0124】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0125】
【化73】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0126】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0127】
【化74】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0128】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0129】
【化75】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0130】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0131】
【化76】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0132】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0133】
【化77】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0134】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0135】
【化78】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0136】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0137】
【化79】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0138】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0139】
【化80】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0140】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0141】
【化81】
からなる群より選択される。
【0142】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0143】
【化82】
からなる群より選択される。
【0144】
本発明の別の態様において、Bは、
【0145】
【化83】
であり、このB基についてR3は、−C(O)NR13R14、
【0146】
【化84】
からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0147】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0148】
【化85】
であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0149】
本発明の別の態様において、置換基Bは、
【0150】
【化86】
であり、そしてR2は、−OHであり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0151】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0152】
【化87】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR13およびR14は、Hおよびアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群より独立して選択される。
【0153】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0154】
【化88】
であり、ここで、R11は、Hであり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0155】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0156】
【化89】
であり、ここで、R2は、−OHであり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0157】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0158】
【化90】
であり、ここで、R3は−C(O)NR13R14であり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0159】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0160】
【化91】
であり、ここで、R3は、−S(O)tNR13R14であり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0161】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0162】
【化92】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−C(O)NR13R14であり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0163】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0164】
【化93】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−S(O)tNR13R14であり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0165】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0166】
【化94】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−C(O)NR13R14であり、そしてR11は、Hであり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0167】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0168】
【化95】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−S(O)tNR13R14であり、そしてR11は、Hであり、他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0169】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0170】
【化96】
からなる群より選択され、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−C(O)NR13R14であり、R11は、Hであり、そしてR13およびR14は、H、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)、無置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【0171】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0172】
【化97】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−S(O)tNR13R14であり、R11は、Hであり、そしてR13およびR14は、H、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群より独立して選択される。
【0173】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0174】
【化98】
であり、ここで、R11は、Hであり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0175】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0176】
【化99】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0177】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0178】
【化100】
であり、ここで、R3は、−C(O)NR13R14であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0179】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0180】
【化101】
であり、ここで、R3は、−S(O)tNR13R14であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0181】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0182】
【化102】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−C(O)NR13R14であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0183】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0184】
【化103】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−S(O)tNR13R14であり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0185】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0186】
【化104】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−C(O)NR13R14であり、およびR11は、Hであり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0187】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0188】
【化105】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−S(O)tNR13R14であり、R11は、Hであり、そして他の全ての置換基は式Iについて定義した通りである。
【0189】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0190】
【化106】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−C(O)NR13R14であり、R11は、Hであり、およびR13およびR14は、H、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)、無置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【0191】
本発明の別の態様において、式I中置換基Bは、
【0192】
【化107】
であり、ここで、R2は、−OHであり、そしてR3は、−S(O)tNR13R14であり、R11は、Hであり、およびR13およびR14は、H、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群より独立して選択される。
【0193】
本発明の別の態様において、置換基Bは、
【0194】
【化108】
からなる群より選択され、
式中、
R2は、水素、OH、C(O)OH、SH、SO2NR13R14、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)NHOR13、C(O)NR13OH、OC(O)R13または適宜置換された環状または複素環酸性官能基であり、ただし、ここで、もしR2がSO2NR13R14であるならば、R13およびR14の少なくとも1個は水素でなければならない;
各R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、OH、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、SO(t)R13、C(O)NR13OR14、
【0195】
【化109】
、シアノ、適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールであり、
ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、1個以上のR9基から選択することができる。
【0196】
各R5およびR6は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、シアノ、または適宜置換されたアリール基または適宜置換されたヘテロアリール基を表し、
ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、1個以上のR9基から選択できる。
【0197】
R10、R11およびR12は、独立して、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、NR13R14、NR13C(O)NR13R14、OH、C(O)OR13、SH、SO(t)NR13R14、SO2R13、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NR13OR14、OC(O)R13、COR13、OR13、またはシアノ;および適宜置換されたかまたは無置換のアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、へテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシおよびアミノアルキルを表し;
R13およびR14は同一または異なっており、独立して、H;および適宜置換されたかまたは無置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキルからなる群より独立して選択され;または、R13およびR14はともに、適宜置換された3員乃至7員の複素環を形成し、前記環は、O、SおよびNから選択された1個乃至2個のヘテロ原子を含み、そしてここで、適宜置換された基上の置換基が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、カルボニルおよびハロゲンからなる群より選択される。
【0198】
本発明の別の態様において、
(1)式I中置換基Aは、下記からなる群より選択され:
(a)
【0199】
【化110−1】
【0200】
【化110−2】
ここで、上記環は無置換であるか、または上記環が、H、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキルおよび−CF3からなる群より独立して選択された1個乃至3個の置換基によって置換されており;R7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt−ブチルからなる群より選択され;そしてR8はHであり;そして
【0201】
【化111】
式中、R7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、およびt−ブチルからなる群より選択され;およびR8はHであり;およびR8aは、式Iについて定義されたとおりであり;そして
(2)式I中の置換基Bが下記からなる群より選択され:
【0202】
【化112】
式中、
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−SO2R13;および−C(O)OR13からなる群より選択され;
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3からなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;そして
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され;そして
各R13およびR14は、独立して、H、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択され;または
R13およびR14はそれらが基−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14中で結合している窒素とともに無置換または置換された飽和複素環(好ましくは、3員乃至7員環)を形成し、前記環は適宜、O、SまたはNR18から選択された1個の付加的ヘテロ原子を含み、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20から選択され、ここで、各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され;ここで、前記置換された環化R13およびR14基上に1個乃至3個の置換基があり、各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ただしここで、R15は、H、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンではなく;そしてここで各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【0203】
本発明の別の態様において、
(1)式I中置換基Aは、下記からなる群より選択され:
【0204】
【化113】
ここで、上記環は無置換であるかまたは上記環が、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキルおよび−CF3からなる群より独立して選択された1個乃至3個の置換基によって置換されており;R7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、およびt−ブチルからなる群より選択され;そしてR8はHであり;および
【0205】
【化114】
式中、R7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、およびt−ブチルからなる群より選択され;そしてR8はHであり、そしてR8aは式Iについて定義したとおりであり;そして
(2)式I中の置換基Bが下記からなる群より選択され:
【0206】
【化115】
式中、
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、および−SO2R13からなる群より選択され;
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3からなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;そして
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され;そして
各R13およびR14は、独立して、H、メチルおよびエチルからなる群より選択される。
【0207】
本発明の別の態様において、
(1)式I中置換基Aが下記からなる群より選択され:
【0208】
【化116−1】
【0209】
【化116−2】
;そして
(2)式I中の置換基Bが下記からなる群より選択され:
【0210】
【化117】
式中、
R2は、−OHであり;
R3は、−SO2NR13R14、および−CONR13R14からなる群より選択され;
R4は、H、−CH3および−CF3からなる群より選択され;
R5は、Hおよびシアノからなる群より選択され;
R6は、H、−CH3および−CF3からなる群より選択され;
R11は、Hであり;そして
R13およびR14は、独立して、Hおよびメチルからなる群より選択される。
【0211】
本発明の別の態様において、
(1)置換基Aは下記からなる群より選択され:
【0212】
【化118】
そして
(2)置換基Bが
【0213】
【化119】
であり、
式中、
R2は、−OHであり;
R3は、CONR13R14であり;
R4は、H、CF3およびCH3からなる群より選択され;
R5は、Hおよびシアノであり;
R6は、H、CH3およびCF3からなる群より選択され;
R13およびR14は、メチルである。
【0214】
本発明の別の態様において、Bは上記態様のいずれかひとつに記載されたとおりであり、およびAは、
【0215】
【化120】
であり、そして他の全ての置換基は、式Iについて定義した通りである。
【0216】
本発明の別の態様において、Bは上記態様のいずれかひとつに記載されたとおりであり、そしてAは、
【0217】
【化121】
であり、式中、R7はHでありR8はアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt−ブチル)であり、そして他の全ての置換基は、式Iについて定義した通りである。
【0218】
本発明の別の態様において、Bは上記態様のいずれかひとつに記載されたとおりであり、そしてAは、
【0219】
【化122】
であり、そして他の全ての置換基は、式Iについて定義した通りである。
【0220】
本発明の別の態様において、式I中R1は、H、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【0221】
本発明の別の態様において、式I中R1は、H、メチル、フェニルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【0222】
本発明の別の態様において、式I中R1は、H、メチル、アリールおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【0223】
本発明の別の態様において、式I中R15は、H、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【0224】
本発明の別の態様において、式I中R15は、H、メチル、フェニルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【0225】
本発明の別の態様において、式I中R15は、H、メチル、アリールおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【0226】
本発明の他の態様類は、式I化合物の薬学的に許容できる塩に関する。
【0227】
本発明の他の態様類は、式I化合物のナトリウム塩に関する。
【0228】
本発明の他の態様類は、式I化合物のカルシウム塩に関する。
【0229】
本発明の好ましい化合物を下記に示した:
【0230】
【化123】
本発明のより好適な化合物を下記に示した:
【0231】
【化124】
本発明の最も好適な化合物群を下記に示した:
【0232】
【化124a】
少なくとも1個の不斉炭素原子を有する本発明の化合物について、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体を含む全ての異性体を、本発明の一部として企図する。本発明は、純粋形態および混合物(ラセミ混合物も含む)の両方で、dおよびl異性体を含む。異性体は、従来の技術を用いてまたは式(I)の化合物の異性体を分離することによって調製できる。
【0233】
式(I)の化合物は、非溶媒和形状および溶媒和形状(水和形状を含む)で存在できる。一般に、水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒類による溶媒和形状は、本発明の目的のために非溶媒和形状と均等である。
【0234】
式(I)の化合物は、有機および無機の酸類または塩基と薬学的に許容できる塩を形成することもできる。塩形成に適切な塩基の例は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムであるが、これらに限定されない。フェノール類の塩は、上述の塩基のいずれかとともに酸性化合物を当業者に周知の操作により加熱することによって調製できる。塩形成に適切な酸類の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業者に周知の他の無機酸類およびカルボン酸類である。前記塩は、従来のように遊離塩基形状を十分量の所望の酸と接触させ塩を産生させることによって調製される。前記遊離塩基形状は、前記塩を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは重炭酸ナトリウムの希釈水溶液のような適切な希釈塩基水溶液で処理することによって、再生することもできる。中性形状は、それらのそれぞれの塩形状とは極性溶媒中での溶解度のようなある物理的性質においてやや異なっているが、前記塩は他の点では、本発明の目的のためのそれらそれぞれの中性形状と同等である。
【0235】
本発明に記載された化合物から薬剤組成物を調製するため、不活性の薬学的に許容できる担体類は、固体または液体のいずれかであることができる。固体形状製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬類が含まれる。前記散剤および錠剤は、約5〜約95%の活性成分類を含むことができる。適切な固体担体類は、当該技術で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤類、散剤類、カシェ剤類およびカプセル剤類は、経口投与に適した固体剤形形状として使用できる。薬学的に許容できる担体類の例および種々の組成物製造方法の例は、A.Gennaro(編著)、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版、(2000)、Lippincott Williams&Wilkins、Baltimore、MDにおいて見出すことができる。
【0236】
液体形状の製剤には、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが含まれる。例として、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール液剤類または経口の液剤、懸濁剤およびエマルジョン用の甘味料および不透明化剤の添加が挙げられ得る。液状形態製剤には、また、鼻内投与用液剤も含めることができる。
【0237】
吸入用に適したエアゾール製剤には、液剤類および粉末形状の固体類が含まれ得、それらは、窒素のような不活性圧縮ガスのような薬学的に許容できる担体と併用することもできる。
【0238】
また、使用のすぐ前に経口または非経口投与のいずれか用の液体形状製剤に変換することを意図している固体形状製剤も含まれる。このような液体形状には、液剤類、懸濁剤類およびエマルジョン類が含まれる。
【0239】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能とすることもできる。経皮組成物は、クリーム類、ローション類、エアゾール類および/またはエマルジョン類の形状とすることができ、この目的のために当該技術で常用されているマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含めることもできる。
【0240】
本発明の化合物はまた、術後、例えばスポンジ製剤として腫瘍部位に直接適用することによって送達させることもできる。
【0241】
好ましくは、前記化合物は経口投与される。
【0242】
好ましくは、前記薬製剤は単位剤形形状である。このような形状において、前記製剤は、適切な量の活性成分(たとえば所望の目的達成に有効な量の活性成分)を含む適切な大きさの単位投与量に細分割される。
【0243】
単位製剤投与量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約0.01mg〜約1000mg、好ましくは約0.01mg〜約750mg、さらに好ましくは約0.01mg〜約500mg、最も好ましくは約0.01mg〜約250mgに変えることもあるいは調整することもできる。
【0244】
使用した実際の投与量は、患者の必要性と処置すべき健康状態の重篤度に応じて変えることもできる。特定状況に対する適切な投与処方の決定は、当該技術範囲にある。便宜のため、総投与量は、必要に応じて1日でいくつかに分割投与することもできる。
【0245】
本発明の化合物および/またはその薬学的に許容できる塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、健康状態および身体の大きさや処置すべき症状の重篤度のような要因を考慮して、担当医師の判断に従って制御されるであろう。典型的な推奨される経口投与用1日投与処方は、約0.04mg/日〜約4000mg/日の範囲を2回または4回に分けることである。
【0246】
ケモカイン媒介疾患の例は、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、エンドドキシンショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、卒中、心再潅流傷害および腎再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳虚血および心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、新脈管形成、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス類、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス類、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早産、咳、掻痒、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、打撲、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍類、くも膜下出血、術後外損傷、間質性肺実質炎、過敏症、結晶(結石)誘発関節炎、急性および慢性の膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、新脈管形成眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤タイプ優先の黄斑変性および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、にきび、消化管および十二指腸潰瘍、腹腔疾患、食道炎、舌炎、気流障害、気道応答過敏症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素症、低酸素症誘発炎症、低酸素症、外科手術による肺容量低下、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、連続緊急腹膜透析(CAPD)関連腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気−潅流不適合、ぜん鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼そう、熱傷治療、歯周炎、移植再潅流傷害および早期移植を含む。
【0247】
本発明の別の面は、腫瘍を治療する方法で、それを必要とする患者に対して、治療有効量の(a)式(I)の化合物、および(b)化学療法剤(すなわち、抗腫瘍剤、微小管に影響を及ぼす薬剤または抗新脈管形成剤)を同時または順次に投与することを含む。
【0248】
本発明の1態様において、式(I)の化合物は、下記の抗腫瘍剤類のひとつと併用される:ゲムシタビン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、5−フルオロウラシル(5−FU)、シクロホスファマイド(Cytoxan(登録商標))、テモゾロミド、タキソテレまたはビンクリスチン。
【0249】
前記の化学療法剤(抗腫瘍剤)として使用できる化合物クラスには、アルキル化剤、代謝拮抗物類、天然物類およびそれらの誘導体類、ホルモン類、抗ホルモン剤類、抗新脈管形成剤類およびステロイド類(合成アナログを含む)、および化学合成物類を含む。これらのクラス類の化合物例を下記に示す。
【0250】
アルキル化剤(窒素マスタード、エチレンイミン誘導体類、アルキルスルホネート類、ニトロソウレア類およびトリアゼン類を含む):ウラシルマスタード、クロロメチン、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、イフォスファミド、メルファレン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミド。
【0251】
代謝拮抗物類(葉酸アンタゴニスト類、ピリミジンアナログ類、プリンアナログ類およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤類を含む):メソトレキセート、5−フルオロウラシル、フロクリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチンおよびゲムシタビン。
【0252】
天然物類およびそれらの誘導体類(ビンカアルカロイド類、抗腫瘍性抗生物質類、酵素類、リンホカイン類およびエピポドフィロトキシン類を含む):ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル(パクリタキセルはTaxol(登録商標)として市販されており、そして「微小管に影響を及ぼす薬剤類」の項でより詳細に下記で説明してある)、ミトラマイシン、デオキシコ−フォルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン類(特にIFN−α)、エトポシドおよびテニポシド。
【0253】
ホルモン類およびステロイド類(合成アナログを含む):17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロルアセテート、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス。
【0254】
化学合成物類(白金配位錯体類のような無機錯体類を含む):シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
【0255】
抗新脈管形成剤類には、マリマスタット、AG3340、Col−3、ネオバスタット、BMS−275291、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、SU−5416、SU−6668、インターフェロン−α、抗VEGF抗体、EMD121974、CAI、インタロイキン−12、IM862、血小板第4因子、ビタキシン、アンギオスタチン、スラミン、TNP−470、PTK−787、ZD−6474、ZD−101、Bay129566、CGS27023A,タキソテレおよびタキソールが含まれる。
【0256】
これら化学療法剤類のほとんどの安全かつ有効な投与方法類は当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的文献に記載されている。たとえば、化学療法剤類の多くの投与については、「Physician’s Desk Reference」(PDR)、例 1996年度版(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645−1742、USA)に記載されており;その開示は、本文でそれに言及して引用する。
【0257】
本文で使用する場合、微小管に影響を及ぼす薬剤は、細胞有糸分裂を妨害する、すなわち、微小管の形成および/または作用に影響を及ぼすことによって抗有糸分裂効果を有する化合物である。このような薬剤類はたとえば、微小管安定化薬剤類または微小管形成を破壊する薬剤類であり得る。
【0258】
本発明で有用な微小管に影響を及ぼす薬剤は当業者に周知であり、アロコルヒチン(NSC406042)、ハリコンドリンB(NSC609395)、コルヒチン(NSC 757)、コルヒチン誘導体類(例 NSC33410)、ドラスタチン10(NSC 376128)、マイタンシン(NSC 153858)、リゾキシン(NSC 332598)、パクリタキセル(Taxol(登録商標)、NSC 125973)、タキソール(登録商標)誘導体類(例 誘導体類(例NSC 608832)、チオコルヒチン(NSC 361792)、トリチルシステイン(NSC 83265)、硫酸ビンブラスチン(NSC 49842)、硫酸ビンクリスチン(NSC 67574)、エポチロンA、エポチロン、およびディスコデルモリド(Service,(1996)Science,274:2009を参照)エストラムスチン、ノコダゾール、MAP4等が含まれるがそれらに限定されない。このような薬剤類の例もまた科学文献および特許文献に記載されており、たとえば、Bulinski(1997)J.Cell Sci.110:3055−3064;Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:10560−10564;Muhlradt(1997)Cancer Res.57:3344−3346;Nicolaou(1997)Nature 387:268−272;Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8:973−985;Panda(1996)J.Biol.Chem.271:29807−29812を参照。
【0259】
特に好適な薬剤類は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらにはパクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体類(パクリタキセル様化合物)およびアナログ類が含まれるが、それらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体類は、市販されている。さらに、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体類およびアナログ類の製造方法類は、当業者に周知である(例えば、米国特許5,569,729;5,565、478;5,530,020;5,527,924;5、508,447;5,489,589;5,488,116;5,484,809;5,478,854;5,478,736;5,475,120;5,468,769;5,461,169;5,440,057;5,422,364;5,411,984;5,405,972:および5,296,506を参照)。
【0260】
さらに具体的には、本文で使用した用語「パクリタキセル」は、Taxol(登録商標)(NSC番号:125973)として市販されている薬物を称する。Taxol(登録商標)は、チューブリン部分の安定化微小管束への重合を高め、有糸分裂のために適切な構造に再編成できないようにすることによって、真核細胞複製を阻害する。多くの入手可能な化学療法薬物類の中でも、パクリタキセルは、卵巣および乳腺の腫瘍を含む薬物無反応性腫瘍類に対する臨床試験においての効力のゆえに関心を巻き起こした(Hawkins(1992)Oncology、6:17−23、Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13:134−146、Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.82:1247−1259)。
【0261】
当該技術で公知の多くのこのようなアッセイ類のひとつを用いて、たとえば、パクリタキセルアナログ類のチューブリン−重合活性を測定する半自動化アッセイを、有糸分裂中の細胞をブロックするこれらの化合物の能力を測定する細胞アッセイとともに用いて、微小管に影響を及ぼす他の薬剤類を評価できる(Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41:37−47を参照)。
【0262】
一般に、試験化合物の活性は、その化合物に細胞を接触させて細胞周期が特に有糸分裂事象の阻害を介して中断されていないかどうかを決定することによって、決定される。このような阻害は、例えば、正常紡錐体形成の中断のような、有糸分裂装置の破壊妨害によって媒介されることができる。有糸分裂が中断されている細胞類は、形態変化(例 微小管圧密、染色体数増加等)によって特徴づけることができる。
【0263】
好適な態様において、可能なチューブリン重合活性可能性を有する化合物は、インビトロでスクリーニングされる。好適な態様において、前記化合物は、培養WR21細胞類(69−2 wap−rasマウス系統由来)に対して、増殖阻害および/または細胞形態変化、特に微小管圧密についてスクリーニングされる。陽性試験化合物のインビボスクリーニングは、その後、WR21腫瘍細胞を有するヌードマウスを用いて実施できる。このスクリーニング方法の詳細なプロトコール類は、Porter(1995)Lab.Anim.Sci.,45(2):145−150によって記載されている。
【0264】
所望活性について他の化合物スクリーニング方法は、当業者に周知である。このようなアッセイは、典型的には、微小管アセンブリおよび/または脱アセンブリの阻害についてアッセイを含む。微小管アセンブリについてのアッセイは、例えば、Gaskinら(1974)J.Molec.Biol.,89:737−758によって記載されている。米国特許第5,569,720号はまた、パクリタキセル様活性を有する化合物についてインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供する。
【0265】
上述の微小管に影響を及ぼす薬剤類の安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的文献に記載されている。たとえば、化学療法剤類の多くの投与は、「Physician’s Desk Reference」(PDR)、例 1996年度版(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645−1742、USA)に記載されており;その開示は、本明細書でそれに言及して引用する。
【0266】
式(I)の化合物および化学療法剤の投与ならびに放射線療法の量および頻度は、患者の年齢、健康状態および身体の大きさならびに処置すべき症状の重篤度のような要因を考慮して、担当臨床医(医師)の判断に従って制御されるであろう。式(I)の化合物の投与処方は、約10mg〜2000mg/日、好ましくは10〜1000mg/日、さらに好ましくは50〜600mg/日の経口投与を2回〜4回(好ましくは2回)に分割投与し、腫瘍増殖をブロックすることであり得る。間欠的療法(例 3週間のうち1週または4週間のうち3週)もまた用いることができる。
【0267】
化学療法剤および/または放射線療法は、当該技術で周知の治療プロトコール類に従って投与できる。当業者には、化学療法剤および/または放射線療法の投与が、処置すべき疾患ならびに化学療法剤および/または放射線療法がその疾患に及ぼす公知の効果に依存して変化させることができることが明らかであろう。また、熟練医師の知識に従い、投与治療薬剤類(すなわち、抗腫瘍剤または放射線)の患者に対しての観察された効果を考慮し、そして投与された治療薬剤類に対する観察された疾患応答を考慮して、治療プロトコール類(例 投与量および投与回数)を変化させることができる。
【0268】
本発明の方法類において、式(I)の化合物は、化学療法剤および/または放射線と同時または順次に投与される。したがって、例えば、化学療法剤および式(I)の化合物または放射線および式(I)の化合物を同時にまたは実質的に同時に投与するべきであるとする必要はない。同時または実質的に同時に投与する利点は、十分、熟練医師の決定範囲内である。
【0269】
また、一般に、式(I)の化合物と化学療法剤とは、同一薬剤組成物で投与する必要はなく、異なる物理的特性および化学的特性のゆえに異なる経路で投与しなければならないであろう。たとえば、式(I)の化合物は経口投与でき、その血中レベルを良好にし、そして維持し、一方、化学療法剤は静脈注射で投与できる。投与形式の決定および可能である場合に同一薬剤組成物として投与することの妥当性は、熟練医師の十分知識範囲である。最初の投与は、当該技術分野で公知の確立されたプロトコールに従って行うことができ、その後、観察された効果に基づき、投与量、投与方式および投与回数を熟練医師が変えることができる。
【0270】
式(I)の化合物ならびに化学療法剤および/または放射線の特定の選択は、担当医師の診断および患者の状態判断ならびに適切な治療プロトコールに依存するであろう。
【0271】
式(I)の化合物ならびに化学療法剤および/または放射線は、増殖性疾患の性質、患者状態、式(I)の該化合物と組み合わせて(すなわち、単一治療プロトコル内で)投与されるべき化学療法剤および/または放射線の実際の選択に依存して、同時に(例 同時、実質的に同時または同一治療プロトコール内で)または順次に投与することもできる。
【0272】
式(I)の化合物ならびに化学療法剤および/または放射線を同時にまたは実質的に同時に投与しない場合、式(I)の化合物ならびに化学療法剤および/または放射線の当初の投与順序は重要でないであろう。したがって、式(I)の化合物を最初に投与し、その後、化学療法剤および/または放射線の投与が行われる;または、化学療法剤および/または放射線を最初に投与し、その後式(I)の化合物を投与できる。この投与別法は、単一治療プロトコールの間に繰り返すことができる。投与順序の決定、および各治療薬剤の1回の治療プロトコールの間の投与繰り返し回数は、処置すべき疾患および患者状態の評価後において、熟練医師の知識範囲内に十分ある。たとえば、もし特にそれが細胞毒性物質であるならば、化学療法剤および/または放射線を最初に投与し得、その後、治療を、式(I)の化合物投与によって継続し、その後、有益であると判断される場合、化学療法剤および/または放射線の投与を行い、治療プロトコール終了までそのようにする。
【0273】
したがって、経験と知識によれば、臨床医は、各患者の必要に応じて、治療が進むに伴い、治療成分(治療薬剤−−−すなわち、式(I)の化合物、化学療法剤または放射線)の投与のために各プロトコールを変更できる。
【0274】
担当医師は、治療が投与量で有効であるかを判断するに際し、患者の総合的幸せならびに疾患関連症状からの解放、腫瘍増殖阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移阻害のようなより明確な兆候を考慮する。腫瘍径は、例えばCATまたはMRIスキャンのような放射線学研究のような標準的手法によって測定でき、連続的計測を用いて腫瘍増殖が阻害されたかまたは逆方向に向かったかさえも判断できる。疼痛のような疾患関連症状からの解放および全身健康状態の改善もまた、治療有効性判断に役立てることができる。
【0275】
(生物実施例)
本発明の化合物は、CXC−ケモカイン媒介状態および疾患の治療において有用である。この用途は、それらのIL−8およびGRO−αケモカインを阻害する能力に現れており、それらは、下記のインビトロアッセイによって実証できる。
【0276】
(レセプター結合アッセイ)
(CXCR1 SPAアッセイ)
96ウェルプレートの各ウェルについて、10μgのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の反応混合物100μlをCXCR1アッセイバッファ(25mM HEPES,pH7.8、2mM CaCl2,1mM MgCl2,125mM NaCl、0.1% BSA)(Sigma)中に調製する。リガンド、[125I]−IL−8(NEN)の0.4nMストックをCXCR1アッセイバッファ中で調製する。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)中で調製する。IL−8(R&D)の6×ストック溶液をCXCR2アッセイバッファ中で調製する。上記溶液を96ウェルアッセイプレート(PerkinElmer)に下記のように添加する:10μlの試験化合物またはDMSO,40μlのCXCR1アッセイバッファまたはIL−8ストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終[リガンド]=0.1nM)。このアッセイプレートをプレートシェーカー上で5分間振とうし、その後、8時間インキュベーションしてから、cpm/wellをMicrobeta Triluxカウンター(Perkin Elmer)中で決定する。総結合−NSB(250nM IL−8)の%阻害は、IC50値について求める。
【0277】
(別のCXCR1 SPAアッセイ)
(Biosignal PackardからのCXCR1発現膜を用いたプロトコール)
各50μl反応の反応物について、比活性0.05pmol/mgのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Biosignal Packard)0.25μg/μlと25μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の実験用ストックをCXCR1アッセイバッファ(25mM HEPES,pH7.8、0.1mM CaCl2,1mM MgCl2,100mM NaCl)(Sigma)中で調製する。この混合物を氷上で30分間インキュベーションし、その後、2500rpmで5分間遠心分離する。ビーズと膜を、CXCR1アッセイバッファ中に最初の混合物中での濃度と同一になるように再懸濁させる。リガンド、[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.125nMストックをCXCR1アッセイバッファ中に調製する。試験化合物は最初にDMSO(Sigma)で1/2ログずつ連続希釈し、その後、CXCR1アッセイバッファで20倍に希釈する。上記溶液をコーニングNBS(非結合表面)96ウェルアッセイプレートに下記のようにして添加する:試験化合物20μlまたは5%DMSO(最終[DMSO]=2%)、膜およびSPAビーズ混合物20μl(最終[膜]=5μg/反応;最終[SPAビーズ]=500μg/反応)、リガンドストック10μl(最終[125I−IL−8]=0.025nM)。このアッセイプレートを4時間インキュベーションし、cpm/ウェルをMicrobeta Triluxカウンター(Perkin Elmer Life Sciences)で調べる。IC50値は、グラフパッドプリズム(GraphPad Prism)の非線形回帰分析を用いて定量する。
【0278】
(別のCXCR1 SPAアッセイ)
(ユーロスクリーン(Euroscreen)のCXCR−1発現膜を用いるプロトコール)
各50μlの反応物について、比活性3.47pmol/mgのhCXCR1−CHO過剰発現膜0.025μg/μl(Euroscreen)と5μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の実験用ストックをCXCR1アッセイバッファ(25mM HEPES,pH7.8、2.0mM CaCl2,1mM MgCl2,125mM NaCl)(Sigma)中で調製する。この混合物を氷上で5分間インキュベーションする。リガンド、[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.125nMストックをCXCR1アッセイバッファ中に調製する。試験化合物は最初にDMSO(Sigma)で1/2ログずつ順次希釈し、その後、CXCR1アッセイバッファで13.3倍に希釈する。上記溶液をコーニングNBS(非結合表面)96ウェルアッセイプレートに下記のようにして添加する:試験化合物20μlまたは7.5%DMSO(最終[DMSO]=3%)、膜およびSPAビーズ混合物20μl(最終[膜]=0.5μg/反応;最終[SPAビーズ]=100μg/反応)、リガンドストック10μl(最終[125I−IL−8]=0.025nM)。このアッセイプレートを4時間インキュベーションし、cpm/ウェルMicrobeta Triluxカウンター(Perkin Elmer Life Sciences)で調べる。IC50値は、グラフパッドプリズムの非線形回帰分析を用いて定量する。
【0279】
(CXCR2 SPAアッセイ)
96ウェルプレートの各ウェルについて、hCXCR2−CHO過剰発現膜(Biosignal)4μgと200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の反応混合物100μlを、CXCR2アッセイバッファ(25mM HEPES,pH7.4、2mM CaCl2,1mM MgCl2)中で調製する。リガンド、[125I]−IL−8(NEN)の0.4nMストックをCXCR2アッセイバッファ中に調製する。試験化合物の20×ストック溶液をDMSO(Sigma)中に調製する。GRO−α(R&D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイバッファ中に調製する。上記溶液を96ウェルアッセイプレート(Perkin Elmer Life SciencesまたはCorning)に下記のようにして添加する:試験化合物またはDMSO10μl、CXCR2アッセイバッファまたはGRO−αストック40μl、反応混合物100μl、リガンドストック50μl(最終[リガンド]=0.1nM)。DMSO中試験化合物の40×ストックDMSO溶液を調製し、その後、代わりに試験化合物またはDMSO 5μlと45μlのCXCR2アッセイバッファを用いたこと以外は、上記プロトコールを用いる。アッセイプレートを5分間プレートシェーカー上で振とうし、その後、2−8時間インキュベーションしてから、cpm/ウェルをMicrobeta Triluxカウンター(Perkin Elmer Life Sciences)で調べる。総結合マイナス非特異的結合(250nM GRO−αまたは50μM アンタゴニスト)の阻害%を求め、IC50値を計算する。
【0280】
(別のCXCR2 SPAアッセイ)
(前記CXCR2 50μlアッセイを用いるプロトコール)
各50μlの反応物に、比活性0.4pmol/mgのhCXCR2−CHO過剰発現膜0.031μg/μl(Biosignal Packard)と2.5μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の実験用ストックをCXCR2アッセイバッファ(25mM HEPES,pH7.4、2.0mM CaCl2,1mM MgCl2)(Sigma)中で調製する。この混合物を氷上で5分間インキュベーションする。リガンド、[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.50nMストックをCXCR2アッセイバッファ中で調製する。試験化合物は最初にDMSO(Sigma)で1/2ログずつ連続希釈し、その後、CXCR2アッセイバッファで13.3倍に希釈する。上記溶液をコーニングNBS(非結合表面)96ウェルアッセイプレートに下記のようにして添加する:試験化合物または7.5%DMSO(最終[DMSO]=3%)20μl、膜およびSPAビーズ混合物20μl(最終[膜]=0.625μg/反応;最終[SPAビーズ]=50μg/反応)、リガンドストック10μl(最終[125I−IL−8]=0.10nM)。このアッセイプレートを2時間インキュベーションし、cpm/wellをMicrobeta Triluxカウンター(Perkin Elmer Life Sciences)で調べる。IC50値は、グラフパッドプリズムの非線形回帰分析を用いて定量する。
【0281】
(別のCXCR2 SPAアッセイ)
(CXCR2 200μlアッセイを用いたプロトコール)
各200μlの反応物について、比活性0.6pmol/mgのhCXCR2−CHO過剰発現膜0.02μg/μl(Biosignal Packard)と2μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の実験用ストックをCXCR2アッセイバッファ(25mM HEPES,pH7.4、2.0mM CaCl2,1mM MgCl2)(Sigma)中で調製する。この混合物を氷上で5分間インキュベーションする。リガンド、[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.40nMストックをCXCR2アッセイバッファ中に調製する。試験化合物は最初にDMSO(Sigma)で1/2ログずつ連続希釈し、その後、CXCR2アッセイバッファで20倍に希釈する。上記溶液をコーニングNBS(非結合表面)96ウェルアッセイプレートに下記のようにして添加する:試験化合物または10%DMSO(最終[DMSO]=2.5%)50μl、膜およびSPAビーズ混合物100μl(最終[膜]=2μg/反応;最終[SPAビーズ]=200μg/反応)、リガンドストック50μl(最終[125I−IL−8]=0.10nM)。このアッセイプレートを2時間インキュベーションし、cpm/wellをMicrobeta Triluxカウンター(Perkin Elmer Life Sciences)で調べる。IC50値は、グラフパッドプリズムの非線形回帰分析を用いて定量する。
【0282】
(カルシウム蛍光アッセイ(FLIPR))
hCXCR2およびGαι/qをトランスフェクションさせたHEK293細胞をポリ−D−リシンブラック/クリア(Poly−D−Lysine Black/Clear)プレート(Becton Dickinson)のウェル当たり細胞10,000個接種し、5%CO2,37℃で48時間インキュベーションした。その後、培養物を4mM fluo−4、AM(Molecular Probes)とともにDye Loading Buffer(1%FBS,HBSS w.Ca&Mg,20mM HEPES(Cellgro)、Probenicid(Sigma))中で1時間インキュベーションする。培養物を洗浄緩衝液(HBSS w.Ca&Mg,20mM HEPES、Probenicid(2.5mM))中3回洗浄し、その後、100μl/ウェル洗浄緩衝液を添加する。
【0283】
インキュベーション中、化合物を0.4%DMSO(Sigma)および洗浄緩衝液中4×ストックとして調製し、最初の添加プレート中それらそれぞれのウェルに添加する。IL−8またはGRO−α(R&D Systems)濃度は、洗浄緩衝液+0.1%BSA中4×に調製し、第2の添加プレート中のそれらそれぞれのウェルに添加する。
【0284】
培養プレートおよび両方の添加プレートをその後FLIPRイメージングシステムに入れ、化合物および次にリガンドの添加によるカルシウム蛍光の変化を調べる。簡単に述べると、化合物溶液またはDMSO溶液50μlをそれぞれのウェルに添加し、カルシウム蛍光変化を1分間、FLIPRによって測定する。この装置内部で3分間インキュベーションした後、リガンド50μlを次に添加し、カルシウム蛍光変化を1分間、FLIPR装置によって測定する。各刺激曲線下面積を求め、値を用いて化合物(アゴニスト)による刺激%およびリガンド(0.3nM IL−8またはGRO−α)に対する総カルシウム応答阻害%を求め、試験化合物のIC50値を求める。
【0285】
(293−CXCR2走化性アッセイ)
走化性アッセイは、293−CXCR2細胞(HEK−293細胞過剰発現ヒトCXCR2)用フルオロブロク(Fluorblok)インサート(Falcon)を用いて設定する。現在用いる標準的プロトコールは、下記の通りである:
1. インサートに、コラーゲンIV(2μg/ml)を37℃で2時間、塗布する。
【0286】
2. 前記コラーゲンを除去し、インサートを一晩風乾させる。
【0287】
3. 細胞を10μM カルセインAM(Molecular Probes)で2時間標識する。標識は、2%FBSを有する完全培地で行う。
【0288】
4. 化合物の希釈物は最小培地(0.1% BSA)中で行い、24ウェルプレートのウェル内部に配置したインサート内部に入れる。ウェル内部には、最小培地中濃度0.25nMのIL−8がある。細胞を洗浄し、最小培地に再度懸濁し、インサート当たり細胞50,000個濃度でインサート内部に入れる。
【0289】
5.プレートを2時間インキュベーションし、インサートを除去し、新しい24ウェルに入れる。蛍光は、励起=485nMおよび発光=530nMで検出する。
【0290】
(細胞毒性アッセイ)
CXCR2化合物の細胞毒性アッセイは、293−CXCR2細胞で行う。化合物濃度を試験し高濃度における毒性を調べ、それらをさらに結合および細胞系アッセイ評価に使用できるか調べる。プロトコールは下記のようである:
1. 293−CXCR2細胞は、完全培地中ウェル当たり5000細胞濃度において一晩接種する。
【0291】
2. 化合物の希釈物は、最小培地 w/0.1% BSA中で行う。完全培地を注ぎ捨て、化合物希釈物を添加する。プレートは、4、24および48時間インキュベーションする。細胞は10μMカルセインAMで15分間標識し、細胞生存を調べる。検出方法は、上記と同一である。
【0292】
(軟寒天アッセイ)
10,000 SKMEL−5細胞/ウェルを、種々の化合物希釈物を有する1.2%寒天と完全培地の混合物中に入れる。寒天の最終濃度は、0.6%である。21日後、生細胞コロニーをMTT(PBS中1mg/ml)溶液で染色する。その後、プレートをスキャンし、コロニー数と大きさを求める。IC50は、総面積対化合物濃度を比較することによって求める。
【0293】
本発明の化合物は、約1nMから約10,000nMの範囲のCXCR2レセプター結合活性を示し得る。
【0294】
式(I)の化合物は、下記の反応図によりおよび下記の製剤および実施例において当業者に公知のプロセスによって製造できる。
【0295】
(スキーム1)
【0296】
【化125】
もし化合物1.4から出発するBioorg.Med.Chem.1999,7,1067−1074に記載の操作または化合物1.5から出発するActa Crystallogr.Sect.C:Cryst.Struct.Commun.2000,56、190−192に記載の操作に従えば、化合物1.3が得られ;化合物1.3は、アミンBNH2と反応して、化合物1.2を産生し、次に、化合物1.2は、別のアミンANH2と反応して、化合物1.1を産生するであろう。
【0297】
下記の実施例は本発明化合物のいくつかの調製を図示しており、本文に開示の本発明を限定することを意図していない。別のメカニズムの経路とアナログ構造が、当業者に明らかである。
【0298】
(調製実施例1)
【0299】
【化126】
3−ニトロサリチル酸(500mg、2.7mmol)、DCC(563mg)および酢酸エチル(10mL)を合わせ、10分間攪拌した。(R)−(−)−2−ピロリジンメタノール(0.27mL)を添加し、生成した懸濁液を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を1N NaOHで洗浄した。水相を酸性にし、EtOAcで抽出した。生成した有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮した。残渣を調製プレートクロマトグラフィ(シリカゲル、AcOH飽和5%MeOH/CH2Cl2)によって精製すると、上記化合物(338mg、46%、MH+=267)が得られた。
【0300】
(調製実施例2)
【0301】
【化127】
(工程A)
3−ニトロサリチル酸(9.2g)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBroP,23g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA,26mL)を無水CH2Cl2(125mL)中で合わせ、30分間25℃で攪拌した。CH2Cl2(25mL)中(R)−(+)−3−ピロリジノール(8.7 g)を25分かけて添加し、生成した懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合物を1M NaOH(aq)で抽出し、有機相を捨てた。水相を1M HCl(aq)によって酸性とし、EtOAcによって抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮し、粗生成物(7g)を得、それをさらに精製することなく用いた。
【0302】
(工程B)
上記段階Aからの粗生成物をMeOH(100mL)中10% Pd/C(0.7g)とともに水素ガス雰囲気で一晩攪拌した。この反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空中で濃縮し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、NH4OH飽和10%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、生成物(2.5g、41%、MH+=223)を得た。
【0303】
(調製実施例3−12)
調製実施例1−2に記載の操作に従い、ただしカルボン酸、アミンおよび下記の表に記載の適切な結合剤[DCC(調製実施例1)またはPyBrop(調製実施例2)]を用いて、アミド生成物を得、それをさらに精製することなく用いた。
【0304】
【化128】
(調製実施例15)
【0305】
【化129】
(工程A)
調製実施例1と類似の操作に従い、ただしジメチルアミン(THF中2M、33mL)を(R)−(−)−2−ピロリジンメタノールの代わりとしおよび5−メチルサリチル酸(5g)を3−ニトロサリチル酸の代わりとし、上記化合物を調製した(6.5g)。
【0306】
(工程B)
H2SO4中硝酸(0.8mL)を上記工程Aからの標題化合物(3g)のH2SO4(25mL)中冷却(−20℃)懸濁液に添加した。混合物を50%NaOH(aq)滴下によって処理し、CH2Cl2により抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗固体として上記化合物を得た(2.1g、44%、MH+=225)。
【0307】
(工程C)
調製実施例2、工程Bに記載してあるものに類似した操作に従い生成物を調製した(0.7g、99%、MH+=195)。
【0308】
(調製実施例25)
【0309】
【化130】
(工程A)
調製実施例2工程Aにおけるそれに類似した操作に従い、ただしジメチルアミンを(R)−(−)−2−ピロリジンメタノールの代わりとし、工程Aの生成物を調製した。
【0310】
(工程B)
上記工程Aからの生成物(8g)をヨウ素(9.7g)、硫酸銀(11.9g)、EtOH(200mL)および水(20mL)と合わせ、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、CH2Cl2中への再溶解、および1M HCl(aq)による洗浄により有機溶液を得て、それを無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、工程Bの生成物を得た(7.3g、57%、MH+=337)。
【0311】
(工程C)
上記段階Bの生成物(3.1g)を、DMF(50mL)およびMel(0.6mL)と合わせた。NaH(鉱物油中60%、0.4g)を少しずつ添加し、混合物を一晩攪拌した。真空中での濃縮によって残渣を得て、それをCH2Cl2で希釈し、1M NaOH(aq)により洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラム(EtOAc/Hex,1:1)による精製により、工程Cの生成物を得た(1.3g、41%、MH+=351)。
【0312】
(工程D)
上記工程Cの生成物(200mg)、Zn(CN)2(132mg),Pd(PPh3)4(130mg)およびDMF(5mL)を80℃で48時間加熱し、その後、室温に冷却させ、EtOAcおよび2M NH4OHにより希釈した。十分に振とうした後、有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、調製プレートクロマトグラフィ(シリカ、EtOAc/Hex,1:1)により精製し、工程Dの生成物を得た(62mg、44%、MH+=250)。
【0313】
(工程E)
上記段階Dの生成物(160mg)のCH2Cl2溶液(5mL)にBBr3(1.3mL,CH2Cl2中1M)を添加し、30分間攪拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、工程Eの生成物を得た(158mg、MH+=236)。
【0314】
(工程F)
上記段階Eの生成物(160mg)、白金酸化物(83%、19mg)、およびEtOH(20mL)の混合物を水素下(25−40psi)で1.5時間攪拌した。セライト濾過と真空中濃縮により、工程Fの生成物が得られた(165mg、MH+=206)。
【0315】
(調製実施例26)
【0316】
【化131】
(工程A)
調製実施例1におけるのと類似操作に従い、ただしジメチルアミン(THF中2M、50mL)を(R)−(−)−2−ピロリジンメタノールの代わりとし、および4−メチルサチリル酸(15g)を3−ニトロサリチル酸の代わりとして、工程Aの生成物を調製した(6.3g、35%)。
【0317】
(工程B)
上記工程Aからの生成物(1.5g)をヨウ素(2.1g)、NaHCO3(1.1g)、EtOH(40mL)および水(10mL)と合わせ、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、CH2Cl2中への再溶解、および1M HCl(aq)による洗浄により、有機溶液を得て、それを無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、0.5−0.7% MeOH/CH2Cl2)による精製により、工程Bの生成物を得た(0.3g、57%、MH+=306)。
【0318】
(工程C)
上記工程Bの生成物(0.8g)に対して、酢酸(10mL)中硝酸(3.8mL)を添加し、混合物を40分間攪拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、工程Cの生成物を固体として得た(0.8g、92%、MH+=351)。
【0319】
(工程D)
上記工程Cの生成物(800mg)、10%Pd/C(100mg)およびEtOH/MeOH(40mL)の混合物を、水素下(45psi)1.5時間パーシェーカー中で攪拌した。セライト濾過および真空中濃縮により、調製プレートクロマトグラフィ(シリカ、10%MeOH/CH2Cl2,NH4OHにより飽和)により精製後標題化合物を得て、工程Dの生成物を得た(92mg、22%、MH+=195)。
【0320】
(調製実施例27)
【0321】
【化132】
(工程A)
3−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン(10g)、硝酸ナトリウム(5.4g)および酢酸(20mL)を60℃で一晩加熱し、その後、真空中濃縮、水希釈およびEtOAc抽出を行った。生成物は有機相から固体(5.7g)として沈殿し、直接工程Bに用いた。
【0322】
(工程B)
上記工程Aからの生成物(2.8g)を、MeOH(75mL)中10%Pd/C(0.3g)とともに水素ガス雰囲気で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を真空中で濃縮し、生成物を得た(2.2g、MH+=135)。
【0323】
(調製実施例28)
【0324】
【化133】
(工程A)
4−ブロモピラゾール−3−カルボン酸を、公知の方法により調製した。参照:Zh.Obs.Khim.(Journal of General Chemistry of the USSR)1982、52、2592中のYu.A.M.;Andreeva,M.A.;Perevalov,V.P.;Stepanov.V.I.;Dubrovskaya,V.A.およびSeraya,V.I.、およびそこで引用される参考文献。
【0325】
(工程B)
上記工程Aから得られた4−ブロモピラゾ−ル−3−カルボン酸(2.0g)の無水DMF65mL中溶液に対して、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrop,4.60g)、ジメチルアミン(10mL、THF中2.0M)およびジイソプロピルエチルアミン(5.2mL)を25℃で添加した。混合物を26時間攪拌し、減圧下で油状残渣となるまで濃縮した。この残渣を1.0M NaOH水溶液で処理し、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去すると黄色油が得られ、それを調製薄層クロマトグラフィでCH2Cl2−MeOH(20:1)で溶出して精製し、アミド1.09g(48%、MH+=232.0)を得た。
【0326】
(工程C)
上記工程Bから得られたアミド(0.67g)の0℃の濃硫酸8mL中溶液に対して、硝酸カリウム(1.16g)を少量ずつ添加した。冷却浴を取り除き、この混合物を110℃で6時間加熱した。25℃に冷却後、混合物をH2O 80mL中に注ぎ、さらにH2O 20mLを洗浄用として用いた。水性混合物をCH2Cl2で抽出した(100mL×4)。まとめた抽出物をブライン(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒蒸発により淡黄色油が得られ、放置すると固化した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィでCH2Cl2−MeOH(1:0、50:1および40:1)で溶出して精製した。溶媒類を除去すると、生成物が固体として0.521g(65%)得られた(MH+=277.1)。
【0327】
(工程D)
上記工程Cの生成物(61mg)をTHF3mL中に溶解させた。この溶液に対して、−78℃において、フラスコ内壁に沿ってn−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液を滴下した。45分後、THF(1.0mL)中ホウ酸メチル(0.1mL)溶液を添加した。1.5時間後、THF(0.25mL;1:10v/v)中酢酸溶液を冷混合物に添加した。攪拌を10分間継続し、30wt%の過酸化水素水溶液(0.1mL)を添加した。過酸化水素水溶液(0.05mL)を追加的に20分後添加した。冷却浴を取り除き、混合物を36時間25℃で攪拌した。黄色混合物をH2O 30mL中に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。抽出物をまとめ、ブライン(10mL)、5%NaHCO3水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して黄色残渣とし、それを、調製薄層クロマトグラフィでCH2Cl2−MeOH(20:1)で溶出して精製し、ヒドロキシル化生成物が得られた(5mg、10%、MH+=215.3)。
【0328】
(工程E)
もし工程Dのヒドロキシル化生成物をエタノール中において10%パラジウム炭素条件下でH2で処理しようとすれば、ヒドロキシ−アミノ化合物を得る。
【0329】
(調製実施例29)
【0330】
【化134】
(工程A)
調製実施例26の工程Cで用いた類似操作に従い、ただし公知の化合物4−メチル−ピリミジン−5−オールにより出発し、工程Aの生成物を調製できた。
【0331】
(工程B)
調製実施例28の工程Aで用いた類似酸化操作に従い、ただし上記工程Aの生成物により出発し、工程Bの生成物を調製できた。
【0332】
(工程C)
調製実施例15工程Aで用いた類似操作に従い、ただし上記工程Bの生成物により出発し、工程Cの生成物を調製できた。
【0333】
(工程D)
調製実施例25工程Fに用いた類似操作に従い、ただし上記工程Cの生成物により出発し、工程Dの生成物を調製できた。
【0334】
(調製実施例30)
【0335】
【化135】
(工程A)
調製実施例15工程Aに用いた類似操作に従い、ただし公知の化合物4−ヒドロキシニコチン酸により出発し、前記生成物を調製できた。
【0336】
(工程B)
調製実施例26工程Cに用いた類似操作に従い、ただし上記工程Aの生成物により出発し、工程Bの生成物を調製できた。
【0337】
(工程C)
調製実施例25工程Fに用いた類似操作に従い上記工程Cの生成物により出発し、アミン生成物を調製できた。
【0338】
(調製実施例31)
【0339】
【化136】
(工程A)
調製実施例26工程Cに用いた本質的に同一操作に従い、上記ニトロ生成物を調製できた。
【0340】
(工程B)
上記工程Aからのニトロ生成物、適切なPtまたはPd触媒およびEtOHを水素雰囲気(1−4atm)で攪拌すれば、アミン生成物を得ることができる。
【0341】
(調製実施例32)
【0342】
【化137】
(工程A)
5−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸(5.0g、31.83mmol)のアセトニトリル160mL溶液に対して室温で、ブロモチトリピロリジノホスホニウム−ヘキサ−フルオロホスフェート(PyBrop、14.9g、31.98mmol)を少量ずつ添加した。THF(40.0mL、80.0mmol)中ジメチルアミンの2.0M溶液を前記混合物に添加し、ジイソプロピルエチルアミン(14.0mL、80.2mmol)溶液を添加した。36時間攪拌後、混合物を減圧下濃縮し、残渣すなわち固体および油の混合物とした。少量のCH2Cl2を、油状物が全て溶解するまで添加すると、細かい無色固体が沈殿した。固体を濾過によって、最初の採取生成物として採取した。濾液を濃縮して油状残渣とし、それをCH2Cl2−ヘキサン類(約1:1、v/v)の混合物によって処理し、無色沈殿を濾過して2回目の採取生成物として取り出した。まとめた固体生成物をさらに高真空で数時間乾燥させ、N,N’−ジメチル−5−ニトロ−3−ピラゾールカルボキサミドを固体として5.86g(100%)得た(MH+=185.0)。
【0343】
(工程B)
N,N’−ジメチル5−ニトロ−3−ピラゾールアミド(工程Aから得られる5.86g、31.83mmol)の無水THF215mL中溶液に対して室温で、固体リチウムメトキシドを少量ずつ添加した。45分後、ヨードメタンを滴下した。攪拌を2.5日間継続した。この混合物を1.5インチのシリカゲルパッドを介して濾過し、大過剰量の酢酸エチルで洗浄した。まとめた濾液と洗浄液を暗黄色油となるまで濃縮し、それを、ヘキサン類、CH2Cl2、およびCH2Cl2−MeOH(50:1)によって溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。溶媒を除去すると、5.10g(81%)のN,N’−ジメチル 1−メチル−5−ニトロ−3−ピラゾールアミドが固体として(MH+=199.0)得られたが、約13%の2−メチル化異性体が夾雑していた。
【0344】
(工程C)
工程Bで得られたN,N’−ジメチル 1−メチル−5−ニトロ−3−ピラゾールカルボキサミド(5.10g、25.29mmol)のエタノール250mL溶液を、ハウスバキュームで脱気し、その後、窒素を再充填した。固体パラジウム(活性炭上10%、50%未満の水で湿潤、2.5g)を添加し、黒い懸濁液をハウスバキュームで脱気し、ガスバルーン供給水素ガスを再充填した。この混合物を室温で水素雰囲気下4時間攪拌し、セライトパッドを介して濾過し、それをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をまとめ、減圧下濃縮し、アミノ−ピラゾール生成物を固体として4.17g(98%)得た(MH+=169.0)。
【0345】
(工程D)
工程Cで調製したアミノ−ピラゾール(1.0g、5.95mmol)のCH2Cl240mL中攪拌溶液に対して室温でベンジルクロロホルメート(2.7mL,17.97mL)を添加した。固体炭酸カリウム(4.1g、29.71mmol)を一度に添加した。24時間後、メタノール(5mL)をこの混合物に添加し、攪拌をさらに2時間継続した。不溶性物質を濾過によって除去し、メタノールで洗浄した。まとめた濾液と洗浄液を減圧下濃縮し濃厚シロップとし、それを、調製TLC(CH2Cl2−MeOH=30:1)によって分離した。このシリカをMeOHおよびCH2Cl2によって抽出し、抽出物を濾過し減圧下濃縮し、ピラゾールベンジルカルバメート1.16g(64%)を固体として得た(MH+=303.1)。
【0346】
(工程E)
工程Dで得られたピラゾールベンジルカルバメート(1.0g、3.31mmol)のトルエン100mL中攪拌溶液に対して室温で、「Clayfen」(下記の注を参照)(3.5g)を一度に添加した。暗紫色の懸濁液を70℃に加熱し、70−80℃で2.5日間継続した。室温に冷却した後、この混合物を薄いセライドパッドで濾過した。固体残渣および濾過パッドをCH2Cl2により洗浄し、濾過した。まとめた濾液を濃縮して黄色油とし、それを、調製TLC(CH2Cl2−MeOH=20:1)によって精製した。このシリカをCH2Cl2およびメタノールによって抽出し、抽出物を濾過し減圧下濃縮し、ニトロピラゾールベンジルカルバメート0.822g(72%)を黄色油として得た(MH+=348.1)。
注:「Clayfen」とは粘度支持硝酸鉄(III)であり、文献操作に従い調製した。Cornelis,A;Laszlo、P.Synthesis,1980、849参照。攪拌したアセトン溶液(30mL)に対して室温で、固体Fe(NO3)3・9H2O(1.8g)を少量ずつ添加した。5分後、K−10ベントナイト粘土(2.4g)を添加した。攪拌を30分間継続し、生成した懸濁液を減圧下濃縮した(水浴温度<=30℃)。調製したばかりの物質をすぐに上記反応で使用した。
【0347】
(工程F)
工程Eから得られるニトロ−ピラゾールベンジルカルバメート(410.0g、1.18mmol)のエタノール20mL中溶液をハウスバキュームで脱気し、窒素を再充填した。固体パラジウム(活性炭上10%)、50%未満H2Oで湿潤、280.0mg)を添加した。黒色懸濁液をハウスバキュームで脱気し、ガスバルーン供給水素ガスを再充填した。この混合物を水素雰囲気下20時間攪拌し、1インチのセライトパッドを介して濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を濃縮し赤色油とし、それを、調製TLC(CH2Cl2−MeOH=15:1)によって精製した。このシリカをメタノールにより抽出し、抽出物を濾過し、濾液を減圧下油状物まで濃縮し、高真空で乾燥している間に固化させ、ジアミノ−ピラゾール生成物を120.0mg(56%)得た(MH+=184.0)。
【0348】
(調製実施例33)
【0349】
【化138】
(工程A)
ニトロ−ピラゾールベンジルカルバメートを、5−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸から調製実施例32に記載の操作に従って調製した。
【0350】
(工程B)
工程Aから得られるニトロ−ピラゾールベンジルカルバメートの酢酸エチル17mL中溶液に対して室温で、塩化スズ(II)二水和物(1.33g、5.90mmol)を一度に添加した。混合物を80℃まで加熱し、2時間継続した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水溶液をこの混合物にpH約7になるまで滴下した。さらに追加量の酢酸エチル(20mL)を添加し、混合物を一晩攪拌し、1インチセライトパッドを介して濾過した。濾液の2層を分離した。有機層をブラインで1回洗浄した。水性洗浄液を水層と合わせ、酢酸エチルで一度抽出した。まとめた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過濃縮し、さらに高真空で乾燥させ、アミノ−ピラゾールベンジルカルバメート361.5mg(97%)を固体として得た(MH+=318.1)。
【0351】
(工程C)
工程Bで調製したアミノ−ピラゾールベンジルカルバメート(180.0mg、0.57mmol)のCH2Cl2 11mLの攪拌溶液に対して、−78℃で、トリエチルアミン(0.32mL、2.30mmol)を添加した。CH2Cl2(1.7mL,1.7mmol)中メタンスルホニルクロリドの1.0M溶液をフラスコ内壁に沿って滴下した。この混合物を2.5時間攪拌し、その間、冷却浴の温度は−78℃から−25℃にゆっくりと上げた。飽和NaHCO3水溶液(5mL)を混合物に添加し、さらに、CH2Cl225mlで希釈した。冷却浴を取り除き、攪拌をさらに1.5時間継続し、層を分離した。水層をCH2Cl2(30mL)で抽出し、まとめた有機層を飽和NaHCO3水溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、油状物に濃縮し、それを、調製TLC(CH2Cl2−MeOH=20:1)で精製した。シリカをCH2Cl2およびメタノールで抽出し,抽出物を濾過し無色油に濃縮し、高真空で乾燥している間に固化させ、ピラゾールメチルスルホンアミド185.7mg(83%)を固体として得た(MH+=396.1)。
【0352】
(工程D)
工程Cからのピラゾールメチルスルホンアミド(275.0mg、0.70mmol)のエタノール10mL中窒素フラッシュ溶液に対して、固体パラジウム(活性炭上10%、50%未満の水で湿潤、550.0mg)を添加した。懸濁液をハウスバキュームで脱気し、次に、ガスバルーン供給水素ガスを充填した。この混合物を水素雰囲気下3.5時間攪拌し、セライト層を介して濾過した。固体残渣と濾過パッドを、エタノールと酢酸エチルで洗浄し、まとめた濾液と洗浄液を減圧下濃縮し、アミノ−ピラゾールメチルスルホンアミド173.0mg(95%)を固体として得た(MH+=262.0)。
【0353】
(調製実施例34)
【0354】
【化139】
(工程A)
ピラゾールベンジルカルバメートを、5−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸から4工程で調製例32に記載の操作に従って調製した。
工程B
工程Aで調製したピラゾールベンジルカルバメート(115.0mg、0.38mmol)のCH2Cl26mL中溶液に対して室温で固体炭酸カリウムを一度に添加した。臭素溶液を攪拌混合物に滴下した。6時間後、H2Oを30mL添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した(30mL×3)。まとめた有機抽出物を10%Na2S2O3水溶液(20mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)およびブライン(20mL)によって洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、わずかに黄色の油を得、それを調製TLC(CH2Cl2−MeOH=20:1)によって精製した。このシリカをCH2Cl2およびメタノールによって抽出し、抽出物を濾過し減圧下濃縮し油を得て、それをさらに高真空で乾燥させ、ブロモ−ピラゾールベンジルカルバメート134.2mg(93%)を得た(MH+=381)。
【0355】
(工程C)
工程Bからのブロモ−ピラゾールベンジルカルバメート化合物を、n−ブチルリチウムによって処理し、次にホウ酸メチルによって処理すれば、ブロモ−ピラゾールベンジルカルバメートを対応するボロン酸エステルに変換する。次のこのボロン酸エステルのH2O2水溶液によるワンポット酸化により、ヒドロキシ−ピラゾールベンジルカルバメートを得る。
【0356】
(工程D)
工程Cからのヒドロキシ−ピラゾールベンジルカルバメートをエタノール中パラジウム(活性炭上10%)条件下で水素で処理することにより、所望のアミノ−ヒドロキシピラゾールが得られる。
【0357】
(調製実施例35)
【0358】
【化140】
(工程A)
メチル3−メトキシチオフェンカルボキシレート(2.0g、11.6mmol)の20mlのTHF中溶液に対して室温で、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(17.0mL,17.0mmol)を滴下した。添加後、混合物を75℃(油浴温度)に加熱し、18時間継続した。混合物を室温まで冷却し、pHが約2になるまで1.0M塩酸水溶液で処理した。酸性にした混合物を100mLのCH2Cl2−CH3CN(1:1、v/v)、50mLのCH2Cl2および50mLのCH3CNで抽出した。有機抽出物をまとめてブライン(30mL)によって洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮し固体とし、それをさらに高真空で乾燥させ、3−メトキシチオフェンカルボン酸1.84g(100%)を得た(MH+=159.0)。
【0359】
(工程B)
工程Aからの3−メトキシチオフェンカルボン酸(1.84g、11.61mmol)の60mLのアセトニトリル中懸濁液に対して、室温で、ブロモトリピロリ−ジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrop,5.40g、11.60mmol)、ジメチルアミン(THF中2.0M、14.5ml、29.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.0mL、28.63mmol)を連続して添加した。1.5日間攪拌した後、混合物を減圧下濃縮し黄色油とし、それを調製TLC(CH2Cl2−MeOH=40:1)によって精製した。このシリカをCH2Cl2およびメタノールによって抽出し、抽出物を濾過し濃縮し油を得て、それをさらに高真空で乾燥させ、N,N−ジメチル 3−メトキシチオフェンアミド(PyBrop不純物により夾雑されている)4.16gを得た(MH+=186.0)。
【0360】
(工程C)
チオフェンアミド(4.16g、工程Bで調製)の6mLの濃硫酸中強度攪拌溶液に対して−10℃で、発煙硝酸(0.6mL、14.28mmol)を滴下した。1.5時間後、この混合物を80mLの1.0M NaOH水溶液および氷(1:1、v/v)の混合物中に注いだ。さらに40mLのH2Oを用いて、移行を促進した。黄色沈殿を濾過によって採取し、H2Oで2回洗浄し、高真空で乾燥させ、ニトロ−チオフェン生成物1.67gを得た。水性濾液をCH2Cl2により抽出した(50mL×3)。この抽出物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)およびブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4により乾燥させた。溶媒蒸発により黄色油が得られ、それを調製TLC(CH2Cl2−MeOH=50:1)によって精製し、ニトロ−チオフェンを固体としてさらに0.144g得た(総計1.81g、2工程で68%、MH+=231.0)。
【0361】
(工程D)
工程Cから得られたメトキシ−ニトロチオフェン(900.0mg、3.91mmol)の55mLの無水CH2Cl2中強度攪拌溶液に対して、−78℃で、フラスコ内壁に沿って1.0M ボロントリブロミドのCH2Cl2溶液を15分で滴下した。この混合物を4時間攪拌し、その間冷却浴の温度を−78℃から−10℃にゆっくりと上げ、氷とH2O(約1:1、v/v)の100mLの混合物に注いだ。さらに30mLのH2Oと30mLのCH2Cl2を用いてフラスコを洗浄した。まとめた混合物を室温で一晩攪拌し、2層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(50mL×3)。有機層をまとめ、飽和NaHCO3溶液(50mL×2)およびブライン(50mL×2)により洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、濃縮し黄色固体を得た。粗生成物を、ヘキサン類、CH2Cl2−ヘキサン類(1:1および2:1)を用いて溶出しフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。溶媒除去により固体が得られ、それをさらに高真空で乾燥させ、ヒドロキシニトロ−チオフェンアミド615.2mg(73%)を得た(MH+=217.0)。
【0362】
(工程E)
60mLのエタノール中工程Dで調製したヒドロキシニトロ−チオフェンアミド(610.0mg、2.82mmol)の窒素フラッシュ溶液に対して、パラジウム水酸化物(活性炭上20wt%、50%以下の水で湿潤、610.0mg)を添加した。懸濁液をハウスバキュームでガス抜きし、次に、ガスバルーン供給水素ガスを再充填した。この混合物を最初に室温で水素雰囲気下2時間攪拌し、次に、70−80℃に加熱し、20時間継続した。固体物質を1インチセライトパッドによる濾過によって除去し、濾過パッドを、100mLのエタノールで洗浄し、濾液をまとめ濃縮し、淡黄色固体にした。粗生成物を、CH2Cl2−MeOH(約1:1、v/v)混合物により処理し、オフホワイトの固体を沈殿させ、濾過によって最初の生成物採取物とした(75.4mg)。濾液を濃縮し固体残渣とし、それをCH2Cl2−EtOH(10:1および2:1)により溶出しフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。溶媒を除去し、アミノ−ヒドロキシチオフェンアミド226.8mgを固体(総計302.2mg、58%、MH+=187.0)として得た。
【0363】
(調製実施例36)
【0364】
【化141】
(工程A)
2−チオフェンカルボニルクロリド(2.0mL、18.7mmol)を100mlのジクロロメタン中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(4.1mL,23.4mmol)とBoc−ピペラジン(3.66g、19.7mmol)を添加後、この混合物を室温で4時間攪拌した。生成した曇った混合物を水(500mL)に入れ、3N HClによりpH約1に酸性化した。ジクロロメタン(2×100mL)による抽出と硫酸ナトリウムによる乾燥により、十分に純粋な生成物が得られ、それを次の工程にさらに精製することなく使用した。
【0365】
【化141A】
(工程B)
工程Aからの粗生成物をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(75mL、4/1)に溶解させた。2時間攪拌した後、反応混合物を1N水酸化ナトリウム(400mL)に入れた。ジクロロメタン(2×100mL)による抽出と硫酸ナトリウムによる乾燥により、十分に純粋な生成物が得られ、それを工程Cにさらに精製することなく使用した。
【0366】
【化141B】
(工程C)
工程Bからの粗生成物(3.50g、17.8mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(18.7mL、107mmol)、3−ニトロサリチル酸(3.3g、18.0mmol)およびPyBrOP(10.4g、22.3mmol)を添加後、生成した黄色混合物を室温で一晩攪拌し、1N水酸化ナトリウム(200mL)に入れた。ジクロロメタン(2×200mL)による抽出により、PyBrOP副生成物を全て除去した。水相を3N HClにより酸性にし、その後、ジクロロメタン(3×100mL)により抽出した。酸性抽出物の有機相をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製し、所望の生成物を得た(2.31g、3工程で34%)。
【0367】
【化141C】
(工程D)
工程Cからのニトロ化合物(2.3g、6.4mmol)をメタノール(50mL)に溶解させ、水素ガス雰囲気で一晩、10%Pd/Cとともに攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、十分にメタノールで洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で精製し、所望の生成物を得た(1.78g、84%)。
【0368】
【化141D】
(調製実施例37)
【0369】
【化142】
(工程A)
ピコリン酸(3.0g、24.3mmol)をSOCl2(15mL)に懸濁させた。ジメチルホルムアミド(5滴)を添加後、反応混合物を4時間攪拌した。この間、色は白から緑に茶色に変化し、最後に暗ワイン色になり、全固体は溶液になった。溶媒を蒸発させ、対応する酸クロリドをHCl−塩として得た。さらに精製することなく、固体を120mLのジクロロメタン中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン(12.7mL、73mmol)およびBoc−ピペラジン(piparazine)(4.8g、25.5mmol)添加後、反応物を室温で一晩攪拌した。生成した曇った混合物を水(500mL)に入れ、ジクロロメタン(2×100mL)により抽出した。硫酸ナトリウムによる乾燥により、十分に純粋な生成物が得られ、それを工程Bにさらに精製することなく使用した。
【0370】
【化142A】
(工程B)
工程Aからの粗生成物をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(75mL、4/1)に溶解させた。2日間攪拌した後、反応混合物を1N水酸化ナトリウム(400mL)に入れた。ジクロロメタン(2×100mL)による抽出と硫酸ナトリウムによる乾燥により、十分に純粋な生成物が得られ、それを工程Cにさらに精製することなく使用した。
【0371】
【化142B】
(工程C)
工程Bからの粗生成物(1.35g、7.06mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(3.7mL、21.2mmol)、3−ニトロサリチル酸(1.36g、7.41mmol)およびPyBrOP(3.62g、7.77mmol)を添加後、生成した黄色混合物を室温で一晩攪拌後、1N水酸化ナトリウム(300mL)に入れた。ジクロロメタン(2×100mL)による抽出により、PyBrOP副生成物を全て除去した。水相を3N HClにより酸性にした。このpHを注意しながら飽和炭酸ナトリウム溶液でほとんど中性に調整すると、所望の化合物が溶液から押し破ってでてきた。水相をその後ジクロロメタン(3×100mL)により抽出した。中性抽出物の有機相をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製し、所望の生成物を得た(1.35g、3工程で16%)。
【0372】
【化142C】
(工程D)
工程Cからのニトロ化合物(1.35g、3.79mmol)をメタノール(60mL)に溶解させ、水素ガス雰囲気で一晩、10%Pd/Cとともに攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、十分にメタノールで洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製し、所望の生成物を得た(1.10g、89%)。
【0373】
【化142D】
(調製実施例38)
【0374】
【化143】
(工程1)
3−ニトロサリチル酸(3.61g、0.0197g)、DCC(2.03g、0.0099mol)および酢酸エチル(130mL)を丸底フラスコ中で合わせ、15分間攪拌した。4−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(4.51g、0.0197g)を添加し、反応物を72時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次に、ジクロロメタンに溶解させた。有機相を0.1N 水酸化ナトリウムで1回洗浄した。水相をジクロロメタンに1回抽出し戻した。水相を酸性化し、酢酸エチルで3回洗浄した。水相を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(5%メタノール/DCM)によって精製した。
MS:理論値:394.15、実験値:395.0
【0375】
【化143A】
(工程2)
4−ジメチルカルバモイル−1−(2−ヒドロキシ3−ニトロ−ベンゾイル)−ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.80g、0.002mol)およびメタノール(50mL)を丸底フラスコ中で合わせた。系にアルゴンを通気した。この溶液に対して炭素上5%パラジウム(約100mg)を添加した。フラスコに水素を通気し、一晩攪拌した。反応物をセライトパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。この物質を濃縮し、次にカラムクロマトグラフィ(6%メタノール/DCM)によって精製した。単離生成物(0.74g、0.002mol、100%)。
MS:理論値:364.17、実験値:365.1
【0376】
【化143B】
(工程3)
1−(3−アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル)−4−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.74g、0.002mol)をジオキサン(10mL)と水(10mL)の溶液中で懸濁させた。水酸化リチウム(0.26g、0.0061mol)を添加し、混合物を2時間攪拌した。溶液を3N HClによりpH=6に酸性化させ、次に、ブタノールで抽出した。抽出物をまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。
MS:理論値:336.14、実験値:337.1
【0377】
【化143C】
(調製実施例39)
【0378】
【化144】
調製実施例1の生成物を、水素ガス雰囲気で一晩10%Pd/Cとともに攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を真空中で濃縮し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、NH4OH飽和4%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、生成物(129mg、43%、MH+=237)を得た。
【0379】
(調製実施例39.1)
【0380】
【化145】
調製実施例39に記載されたものと本質的に同一方法で、上記アミン生成物を得た(50%収率、MH+=300.1)。
【0381】
(調製実施例40)
【0382】
【化146】
上記化合物は、Am.Chem.J.;18;1896;334の文献手順に従い調製する。
【0383】
(調製実施例41)
【0384】
【化147】
上記化合物は、Maybridge Chemical Co.から市販されている。
【0385】
(調製実施例42)
【0386】
【化148】
上記化合物は、Salor Chemical Co.から市販されている。
【0387】
(調製実施例43)
【0388】
【化149】
上記化合物は、Maybridge Chemical Co.から市販されている。
【0389】
(調製実施例44)
【0390】
【化150】
Bioorg.Med.Chem.;7;6;1999;1067−1074に記載の手順に従うが、メチルアミンの代わりにエチルアミンを用いる場合、上記化合物を得られ得る。
【0391】
(調製実施例45)
【0392】
【化151】
上記化合物は、Chem.Heterocycl.Compd.1992、28、331−335の文献手順に従い、調製する。
【0393】
(調製実施例50)
【0394】
【化152】
文献:Chem.Heterocycl.Compd.1992、28、331−335に概略記載の手順に従うが、ピロリジンの代わりに調製実施例3の生成物を用いる場合、その際には、上記生成物を得る。
【0395】
(調製実施例51〜112)
調製実施例50に記載の手順に従うが、示した調製実施例由来のアミンと示した調製実施例由来の適切なジクロロ化合物を用いて、下記の表に列挙したクロロ中間体生成物類を得る。
【0396】
【化153】
(調製実施例120)
【0397】
【化154】
(工程A)
CH2Cl2(25mL)中N保護アミノ酸(1.5g、6.9mmol)溶液に対して室温でDIPEA(3.6mL、20.7mmol)および(PyBrop)(3.4g、6.9mmol)を添加後、MeNH2(6.9mL、13.8mmol、CH2Cl2中2.0M)を添加した。生成した溶液を室温で18時間(TLC分析が反応完了を判定するまで)攪拌した。生成した混合物を連続的に10%クエン酸(3×20mL)、飽和NaHCO3(3×20mL)水溶液およびブライン(3×20mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過、減圧下濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでCH2Cl2/MeOH(40:1)で溶出し精製し、白色固体1.0g(収率63%)を得た。
【0398】
(工程B)
上記工程AからのN保護アミド(1.0g、4.35mmol)を入れた丸底フラスコに4N HCl/ジオキサン(10mL)を添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をEt2O(20mL)で希釈し、減圧下濃縮した。粗生成物をEt2O(2×20mL)で処理し減圧下濃縮し、HCl塩として粗生成物を0.72g(収率約100%)を得た。この物質をさらに精製することなくあるいは特性解析することなく用いた。
【0399】
(調製実施例126〜129)
調製実施例100に記載の手順に従うが、示した市販のN保護アミノ酸類およびアミン類を用いて、下記の表に示したアミン塩酸塩生成物類を得た。
【0400】
【化155】
(調製実施例146)
【0401】
【化156】
(工程A)
THF(5mL)中トシルアジリジン[J.Am.Chem.Soc.1998,120、6844−6845](0.5g、2.1mmol)およびCu(acac)2(55mg、0.21mmol)の溶液に対して、0℃でTHF(8mL)で希釈したPhMgBr(3.5ml、THF中3.0M)を20分かけて滴下した。生成した溶液をゆっくりと室温まで加温し、12時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(5mL)を添加し、混合物をEt2O(3×15mL)で抽出した。有機層をまとめ、ブライン(1×10mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥させ、減圧下濃縮した。粗残渣を調製TLCでヘキサン/EtOAc(4:1)により溶出して精製し、白色固体0.57g(収率86%)を得た。精製したトシルアミンを直接次の工程にまわした。
【0402】
(工程B)
NH3(20mL)中トシルアミン(0.55g、1.75mmol)の溶液に対して、−78℃でナトリウム(0.40g、17.4mmol)を添加した。生成した溶液を−78℃で2時間攪拌し、その後、混合物を固体NH4Clにより処理し、室温まで加温した。NH3をいったん沸騰により追い出してしまい、混合物を水(10mL)とCH2Cl2(10mL)に分配した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。有機層をまとめ、(NaSO4で)乾燥させ、減圧下濃縮し容量約20mLにした。ジオキサン(5mL)中4N HClを添加し、混合物を5分間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、生成した粗残渣をEtOH/Et2Oにより再結晶させ、白色固体0.30g(収率87%)を得た。
調製実施例147−150
調製実施例146に記載の操作に従い、ただし下記の表に列挙された必須のトシルアジリジン類およびグリニャール試薬類を用いて、下記アミンハイドロクロリド生成物類を得た。
【0403】
【化157】
THF(5mL)中3−クロロベンズアルデヒド(2.0g、14.2mmol)の溶液中に、0℃でLiN(TMS)2(17.0mL、THF中1.0M)を滴下し、生成した溶液を20分間攪拌した。EtMgBr(6.0mL、Et2O中3.0M)を滴下し、混合物を24時間還流した。混合物を室温まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)中に注ぎいれ、次に、CH2Cl2(3×50容量)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下濃縮した。粗残渣を3M HCl(25mL)とともに30分間攪拌し、その後、水層をCH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機層類を捨てた。水層を0℃まで冷却し、pH=10になるまで固体NaOHペレットで処理した。水層をCH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を塩水(1×25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下濃縮し、粗アミン1.6g(収率66%)を黄色油として得た(MH+170)。この物質は、>90%の純度であることが決定され、さらに精製することなく使用した。
調製実施例207−213
調製実施例200に記載の操作に従い、ただし下記に示した市販のアルデヒド類およびグリニャールを用いて、下記表に列挙したアミン生成物類を得た。
【0404】
【化158】
工程A
2−(トリフルオロアセチル)チオフェン(2mL,15.6mmol)、ヒドロキシアミンハイドロクロリド(2.2g、2当量)、ジイソプロピルエチルアミン(5.5mL、2当量)およびMeOH(50mL)の混合物を還流しながら48−72時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcにより希釈し、10%KH2PO4により洗浄し、Na2SO4(無水)により乾燥させた。濾過および濃縮により、所望のオキシム(2.9g、96%)が得られ、それをさらに精製することなく直接、工程Bに用いた。
工程B
上記工程Aからの生成物のTFA(20mL)中混合物に対して、Zn粉末(3g、3当量)を30分かけて少しずつ添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。固体を濾過し、混合物を真空中で還元した。NaOH水溶液(2M)を添加し、混合物を数回CH2Cl2で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し濃縮させ、標題化合物(1.4g、50%)を得た。
調製実施例255−259
調製実施例250に記載の操作に従い、ただし下記に示した市販のケトン類を用いて、下記表に列挙したアミン生成物類を得た。
【0405】
【化159】
工程A
CH2Cl2(60mL)中(D)バリノール(4.16g、40.3mmol)の溶液に対して、0℃でMgSO4(20g)を添加し、次に3−フルオロベンズアルデヒド(5.0g、40.3mmol)を滴下した。不均質溶液を0℃で2時間攪拌し、室温まで加温させ、一晩攪拌した(14時間)。この混合物を濾過し、ドライイングエージェントをCH2Cl2(2×10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、無色油8.4g(100%)を得、さらに精製することなく次の工程にまわした。
工程B
工程Aからのイミン(8.4g、40.2mmol)のCH2Cl2(60mL)中溶液に対して、室温で、Et3N(6.2mL、44.5mmol)を添加し、次に、TMSCI(5.7mL,44.5mmol)を滴下した。混合物を室温で6時間攪拌し、次いで、形成された沈殿物を濾過除去し、CH2Cl2(2×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下濃縮し、Et2O/ヘキサン(1:1/150mL)に取り入れた。沈殿物を濾過除去し、濾液を減圧下で濃縮し、保護イミン10.1g(89%)を赤色油として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程にまわした。
工程C
Et2O(40mL)中EtI(4.0g、25.6mmol)の溶液に対して−78℃でt−BuLi(30.1mL,51.2mL、ペンタン中1.7M)を添加し、混合物を10分間攪拌した。混合物を室温まで加温し、1時間攪拌し、−40℃まで再冷却した。工程Bからのイミン(6.0g、21.4mmol)のEt2O(30mL)溶液を、添加漏斗により滴下し、明るいオレンジ色混合物を得た。反応混合物を1.5時間−40℃で攪拌し、次いで、3M HCl(50mL)を添加し、混合物を室温まで加温した。水(50mL)を添加し、層を分離した。水層をEt2O(2×30mL)により抽出し、有機層を合わせて捨てた。水層を0℃に冷却し、注意して固体NaOHペレットによりpH=12が得られるまで処理した。水層をEt2O(3×30mL)で抽出し、合わせた層を塩水(1×30mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、前記アミン4.8g(収率94%)を赤色油として得た。この物質を粗製のままさらに精製することなく次の工程にまわした。
工程D
工程Cからのアミン(4.5g、18.8mmol)のMeOH(80mL)中溶液に対して室温で、MeNH2(25mL、水中40%)を添加し、次にH2O(25mL)中H5IO6(14.0g、61.4mmol)溶液を添加した。不均質溶液を1.5時間(反応がTLCによって完了するまで)攪拌し、沈殿物を濾去した。生成した濾液を水(50mL)で希釈し、混合物をEt2O(4×60mL)で抽出した。合わせた有機層を容量約30mLまで濃縮し、次いで、3M HCl(75mL)を添加した。混合物を一晩攪拌し(室温で12時間)、次にこの混合物を濃縮し揮発物を除去した。水層をEt2O(3×40mL)で抽出し、有機層を捨てた。水層を0℃まで冷却し、注意しながら固体NaOHペレットによりpH約12になるまで処理した。水層をEt2O(3×60mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させた(MgSO4)。有機層を減圧下濃縮し、所望のアミン2.8g(収率97%)を黄色油として得た[MH+154]。この化合物は1H NMRにより85%を超える純度であることが証明され、さらに精製することなく使用した。
調製実施例273−280
調製実施例270に記載の操作に従い、ただし下記に示した市販のアルデヒド類、アミノアルコール類、および有機リチウム試薬類を用いて、下記の表中の光学的に純粋なアミン生成物類を得た。
【0406】
【化160】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:J.Med.Chem.1996、39、3319−3323。
調製実施例284
【0407】
【化161】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:J.Med.Chem.1996、39、3319−3323。
調製実施例286
【0408】
【化162】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:Chem.Pharm.Bull.1991、39、181−183。
調製実施例288
【0409】
【化163】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:Chem.Pharm.Bull.1991、39、181−183。
調製実施例290
【0410】
【化164】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:J.Med.Chem.1988、31、2176−2186。
調製実施例292
【0411】
【化165】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:J.Org.Chem.1978、43、892−898。
調製実施例300
【0412】
【化166】
工程A
THF(15mL)中KH(0.45g、11.3mmol)溶液に対して室温でアミンハイドロクロリド(0.85g、5.1mmol)を少量ずつ添加し、不均質反応混合物を得た。この混合物を一晩(12時間)放置し、次に、Mel(0.32mL,5.1mmol)溶液を滴下した。混合物を6時間攪拌し、次にこの混合物を注意して冷塩水(125mL)中に注いだ。混合物をEt2O(3×25mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、粗生成物を黄色油として得た。この物質をさらに精製することなくあるいは特性解析することなく、用いた。
調製実施例320
【0413】
【化167】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:J.Org.Chem.1987、52、4437−4444。
調製実施例325
【0414】
【化168】
標題化合物は、先に記載した方法類により調製した:Bull.Chem.Soc.Jpn.1962、35、11−16。
実施例500
【0415】
【化169】
Pol.J.Chem.1991、65、889−897に記載の操作またはJ.Organomet.Chem.1994、482、85−92に記載の操作を調製実施例67からのクロロ中間体および示したベンジルアミンを用いて行う場合、その際には、標題化合物を得るだろう。
実施例501−697
実施例500に記載の操作に従い(示されているように)調製したかまたは市販の下記アミン類と示した調製実施例からのクロロ中間体を用いた場合、下記の表に列挙した生成物を得られるであろう。
【0416】
【化170】
工程A
メチル−3−ヒドロキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート(10.0g、42.2mmol)をアセトン250mL中に溶解させた。炭酸カリウム(30.0g、217.4mmol)を添加し、次にヨードメタン(14.5mL,233.0mmol)の溶液を添加した。混合物を加熱還流させ、6時間継続させた。室温に冷却後、混合物を濾過し、固体物質をアセトン(約200mL)でリンスした。濾液およびリンス液を減圧下で固体まで濃縮し、さらに高真空で乾燥させ、メチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート13.7g(100%)を得た(MH+=251.0)。
工程B
工程Aから得られるメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート(13.7g)をTHF75ml中に溶解させ、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(65mL、65.0mmol)を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。1.0M塩化水素水溶液をこの混合物に対してpHが約2になるまで滴下した。酸性混合物をCH2Cl2(100mL×2,50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮させ、固体3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸10.0g(100%、2工程にわたる)とした(MH+=237.0)。
工程C
CH2Cl2 140mL中工程Bで得られた3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(6.5g、27.4mmol)の攪拌溶液に対して、ブロモ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrop,12.8g、27.5mmol)、THF(34.5mL、69.0mmol)中2.0Mジメチルアミン溶液およびジイソプロピルエチルアミン(12.0mL、68.7mmol)を添加した。3日後、混合物をCH2Cl2 100mLで希釈し、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(30mL×3)および塩水(30mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過、濃縮し、油とした。この粗油生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィでCH2Cl2−ヘキサン類(1:1、v/v)により溶出して精製した。溶媒を除去すると固体が得られ、それをさらに高真空で乾燥させ、N,N’−ジメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキサミド6.76g(93%)を得た(MH+=265.0、M+2=266.1)。
工程D
オーブンで乾燥させた三口丸底フラスコに還流コンデンサーを設置し、パラジウムアセテート(95mg、0.42mmol)、(R)−BINAP(353mg、0.57mmol)、炭酸セシウム(9.2g、28.33mmol)およびN,N’−ジメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキサミド(3.74g、14.2mmol、工程Cから)を順次入れた。固体混合物に窒素をフラッシュした。トルエン(95mL)をこの固体混合物に添加し、ベンゾフェノンイミン(3.6mL,21.5mmol)を次に添加した。混合物を加熱還流させ、10時間継続させた。トルエン5mL中の、パラジウムアセテート(95mg、0.42mmol)および(R)−BINAP(353mg、0.57mmol)の第2バッチを添加した。還流を14時間継続した。第3のパラジウムアセテート(30mg、0.13mmol)および(R)−BINAP(88mg、0.14mmol)バッチを添加し、反応を110℃で24時間継続させた。混合物を室温まで冷却し、エーテル(50mL)で希釈し、セライト層を通して濾過し、エーテルで洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下油になるまで濃縮し、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィでCH2Cl2およびCH2Cl2−MeOH(200:1)を溶出液として用いて2回精製した。溶媒を除去し、アミド−チオフェンジフェニルイミン生成物4.1g(79%)を固体として得た(MH+=365.1)。
工程E
工程Dから得られたチオフェンイミン(5.09g、13.97mmol)のCH2Cl2140mL中攪拌溶液に対して、−78℃で、1.0M ボロントリブロミドのCH2Cl2溶液を滴下した。この混合物を3時間攪拌し、その間、冷却浴の温度は−78℃から−15℃にゆっくりと上げた。H2O 100mLを添加し、混合物を室温で30分間攪拌し、その後、2層を分離した。有機層(Aとして)を、H2Oにより(30mL×2)抽出した。水層および水性抽出物類を合わせ、CH2Cl2(30mL)により洗浄し、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH約8に調整した。中和水溶液をCH2Cl2(100mL×3)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮し、淡黄色固体、N,N’−ジメチル−3−ヒドロキシ−4−アミノ−2−チオフェンカルボキサミド(第1採取物)1.49gを得た。先に分離した有機層Aおよび有機洗浄液を合わせ、1.0M HCl水溶液30mLとともに1時間攪拌した。2層を分離し、水層をCH2Cl2(30mL)で洗浄し、飽和NaHCO3水溶液を用いてpHを約8に調整し、分離した有機層および有機洗浄液を有機層Bとして合わせた。中和水溶液をCH2Cl2(30mL×4)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮し、標題生成物の第2回目の採取物として固体0.48gを得た。上記からの有機層Bを塩水で洗浄し、油に濃縮し、それを調製TLC(CH2Cl2−MeOH=50:1)によって分離し、標題化合物の第3回目の採取物として固体0.45gを得た。生成物N,N’−ジメチル−3−ヒドロキシ−4−アミノ−2−チオフェンカルボキサミドの総収率は2.32g(89%)である(MH+=187.0)。
調製実施例401
【0417】
【化171】
工程A
3−メトキシチオフェン(3g)のジクロロメタン(175mL)中溶液に対して−78℃でクロロスルホン酸(8.5mL)を滴下した。混合物を−78℃で15分間攪拌し、そして室温で1.5時間攪拌した。その後、混合物を注意しながら砕いた氷中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、1インチのシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、所望の化合物(4.2g)を得た。
工程B
上記工程Aからの生成物(4.5g)をジクロロメタン(140mL)に溶解させ、トリエチルアミン(8.8mL)を添加し、次にTHF中ジエチルアミンを添加した(2M、21mL)。生成した混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩水、飽和重炭酸塩溶液(aq)および塩水で再度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、1インチのシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、所望の化合物(4.4g)を得た。
工程C
上記工程Bからの生成物(4.3g)をジクロロメタン(125mL)に溶解させ、−78℃の浴中で冷却した。ボロントリブロマイド(ジクロロメタン中1.0M、24.3mL)の溶液を添加した。混合物を4時間攪拌し、その間、温度をゆっくりと−78℃から10℃に上げた。H2Oを添加し、2層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物類を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、所望のヒドロキシ化合物3.96gを得た。
工程D
上記工程Cからの生成物(3.96g)をジクロロメタン(125mL)に溶解させ、炭酸カリウム(6.6g)を添加し、次に臭素(2mL)を添加した。混合物を室温で5時間攪拌し、H2O 100mLでクエンチングさせた。水性混合物を0.5N 塩化水素水溶液を用いてpH約5に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物類を10%Na2S2O3水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、所望のブロモ化合物4.2gを得た。
工程E
上記工程Dからの生成物(4.2g)をアセトン100mLに溶解させ、炭酸カリウム(10g)を添加し、次にヨードメタン(9mL)を添加した。混合物を加熱還流し、3.5時間継続させた。室温に冷却後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濾過し、暗茶色残渣とし、それを、ジクロロメタン−ヘキサン類(1:1、v/v)により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物2.7gを得た。
【0418】
(工程F)
工程Eからの生成物(2.7g)を調製実施例400工程Dの類似操作に従い所望のイミン化合物(3g)に変換した。
【0419】
(工程G)
上記工程Fからのイミン生成物(3g)をジクロロメタン(80mL)に溶解させ、−78℃の浴中で冷却した。ボロントリブロマイド溶液(ジクロロメタン中1.0M、9.2mL)を滴下した。混合物を4.25時間、−78℃から5℃まで攪拌した。H2O(50mL)を添加し、前記層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出物類を合わせ、塩水で洗浄し、油状残渣になるまで濃縮した。残渣をメタノール80mL中に溶解させ、酢酸ナトリウム(1.5g)およびヒドロキシアミンハイドロクロライド(0.95g)とともに室温で2時間攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム(1.0M 水溶液、50mL)およびエーテル(100mL)の水性混合物中に注ぎ入れた。2層を分離した。水層をエーテルで3回洗浄した。合せたエーテル洗浄液を1回、H2Oにより抽出した。水層を合わせ、ジクロロメタンで1回洗浄し、3.0Mおよび0.5M塩化水素水溶液を用いてpH約6に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物類を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、所望のアミン化合物1.2gを得た。
【0420】
(調製実施例402〜405)
実施例401に記載の操作に従い、ただし市販のアミン類を用いて、下記の表に示したヒドロキシ−アミン−チオフェン生成物類を得た。
【0421】
【化172】
WO 01/68570に開示された操作に従い、前記アミンを調製した。
【0422】
(調製実施例407)
【0423】
【化173】
WO 01/68570に開示された操作に従い、前記アミンを調製した。
【0424】
(調製実施例408)
【0425】
【化174】
(工程A)
調製実施例25、工程Aからのニトロ−アミドを用いて、Tetrahedron Lett.、2000、41(11)、1677−1680中のそれに類似の操作に従い、アミジン構造を調製できる。
【0426】
(工程B)
工程Aからの生成物と調製実施例2、工程Bに記載の操作を用いて、所望のアミン−アミジンを得る。
【0427】
(別の調製実施例409)
【0428】
【化175】
(工程A)
当該分野で公知の操作に従い調製実施例25、工程Aからのニトロ−アミドを還流THF中NaHおよびMelで処理し、その後THFを蒸留により除去し、さらにPOCl3次にMeNH2により処理し、所望の化合物を得る。
【0429】
(工程B)
文献に記載の類似操作を用いて工程Aからの生成物をジクロロメタン中BBr3により処理し、所望の化合物を得る。
【0430】
(工程C)
工程Bからの生成物と調製実施例2、工程Bに記載の操作を用いて、所望の化合物を得る。
【0431】
(調製実施例410)
【0432】
【化176】
(工程A)
Zh.Obshch.Khim.、27、1957、754、757に記載のものと類似操作に従い、ただし代わりに2、4−ジクロロフェノールおよび塩化ジメチルホスフィン酸を用いて、所望の化合物を得る。
【0433】
(工程B)
J.Organomet.Chem.;317、1989、11−22に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【0434】
(工程C)
J.Amer.Chem.Soc.,77、1955、6221に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【0435】
(工程D)
J.Med.Chem.、27、1984、654−659に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【0436】
(別の調製実施例411)
【0437】
【化177】
(工程A)
Phosphorous,Sulfur Silicon Relat.Elem.;EN;61、12、1991、119−129に記載のものと類似操作に従い、ただし代わりに4−クロロフェノールを用いて、所望の化合物を得る。
【0438】
(工程B)
Phosphorous,Sulfur Silicon Relat.Elem.;EN;61、12、1991、119−129に記載のそれに類似した操作に従い、ただし、MeMgBrを用い、所望の化合物を得る。
【0439】
(工程C)
J.Amer.Chem.Soc.,77、1955、6221に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【0440】
(工程D)
J.Med.Chem.、27、1984、654−659に記載のそれに類似した操作に従い、所望の化合物を得る。
【0441】
(調製実施例412)
【0442】
【化178】
調製実施例270に記載された類似操作に従い、ただし工程Aで上記に示した市販のアルデヒドおよび工程C中のtert−ブチルリチウムのみを用いて、光学的に純粋なアミン生成物を得た(65%)。
【0443】
(実施例702〜741)
調製実施例50に記載された操作に従って、示唆した調製実施例からのアミン(B−NH2)およびジクロリドを用いて、その後実施例500で使用した操作に従いアミン(A−NH2)により処理した場合、下記の表に示した生成物を得た。
【0444】
【化179】
本発明の別の態様は、式(I):
【0445】
【化180】
の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関し、ここで:
R1は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され;適宜、下記からなる群より選択された1個以上の置換基によって置換されており:
a)H
b)ハロゲン
c)CF3
d)COR13
e)OH
f)NR13R14
g)NO2
h)シアノ
i)−Si(アルキル)
j)−Si(アリール)
k)SO2OR13
l)CO2R13
m)CONR13R14
n)SO2NR13R14
o)SO2R13
p)−OR13
r)−NR13R14
s)−O(C=O)R13
t)−O(C=O)NR13R14
u)−NR13COR14 および
v)−NR13CO2R14:
Aは、下記からなる群より選択され:
【0446】
【化181】
そして
Bは、下記からなる群より選択され適宜置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり:
【0447】
【化182】
ここで、
R2は、水素、OH、C(O)OH,SH,SO2NR13R14,NHC(O)R13,NHSO2NR13R14,NHSO2R13,NR13R14,C(O)NR13R14,C(O)NHOR13,C(O)NR13OH,OC(O)R13,および適宜置換された環式または複素環式の酸性官能基からなる群より選択され;ただし、R2がSO2NR13R14であるならば、R13およびR14の少なくとも1個は水素でなければならず:
R3およびR4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、OH,CF3,OCF3,NO2,C(O)R13、C(O)OR13,C(O)NR13R14,SO(t)NR13R14,SO(t)R13,C(O)NR13OR14、
【0448】
【化183】
、シアノ、および適宜置換されたアリールまたはヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、独立してR9置換基からなる群より選択される。
【0449】
R5およびR6は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CF3,OCF3,NO2,C(O)R13、C(O)OR13,C(O)NR13R14,SO(t)NR13R14,C(O)NR13OR14,シアノ、および適宜置換されたアリール基またはヘテロアリール基からなる群より独立して選択され;ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、独立してR9置換基からなる群より選択され;
R7およびR8は同一または異なり、水素、適宜置換されたかまたは無置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、CO2R13,CONR13R14,フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され;ここで、置換された基上の置換基は、下記からなる群より選択され;
a)H
b)ハロゲン
c)CF3
d)COR13
e)OH
f)NR13R14
g)NO2
h)シアノ
i)−Si(アルキル)
j)−Si(アリール)
k)SO2OR13
l)CO2R13
m)CONR13R14
n)SO2NR13R14
o)SO2R13
p)−OR13
r)−NR13R14
s)−O(C=O)R13
t)−O(C=O)NR13R14
u)−NR13COR14および
v)−NR13CO2R14;
各R9は、
a)R13;
b)ハロゲン;
c)−CF3;
d)−COR13;
e)−OR13;
f)−NR13R14;
g)−NO2;
h)−CN;
i)−SO2R13;
j)−SO2NR13R14;
k)−NR13COR14;
l)−CONR13R14;
m)−NR13CO2R14;
n)−CO2R13、および
o)
【0450】
【化184】
からなる群より独立して選択され
R10およびR11は、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、NR13R14、NR13C(O)NR13R14、OH,C(O)OR13、SH、SO(t)NR13R14,SO2R13、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NR13OR14、OC(O)R13およびシアノからなる群より独立して選択される。
【0451】
R12は、水素、OC(O)R13、または適宜置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基であり;
R13およびR14は同一または異なり、H;適宜置換されたかまたは無置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキルからなる群より独立して選択され;または、
R13およびR14はともに、O,SおよびNから選択された1個〜2個のヘテロ原子を含む、適宜置換された3員〜7員の複素環を形成し、ここで、適宜置換された基上の置換基は、H,アルキル、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、カルボニルおよびハロゲンからなる群より選択され、および
tは、1または2である。
【0452】
本発明の別の態様は、先の態様に記載された化合物に関し、ここで:
Aは、下記からなる群より選択され:
【0453】
【化185】
ここで、
R7は、H,CF3,フルオロアルキル、アルキル、シクロアルキルからなる群より選択され;
R8は、H,アルキルまたはフルオロアルキルからなる群より選択され;
R9は、H,F,Cl,Br,CF3,アルキルまたはフルオロアルキルからなる群より選択される。
【0454】
本発明を上記に記載の具体的態様と関連させて説明してきたが、多くのその改変、修飾およびバリエーションが当業者には明らかであろう。このような改変、修飾およびバリエーションは全て、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。
Claims (54)
- 式(I)の化合物:
R1は、下記からなる群:
a)H
b)ハロゲン
c)CF3
d)COR13
e)OH
f)NR13R14
g)NO2
h)シアノ
i)−Si(アルキル)
j)−Si(アリール)
k)SO2OR13
l)CO2R13
m)CONR13R14
n)SO2NR13R14
o)SO2R13
p)−OR13
r)−NR13R14
s)−O(C=O)R13
t)−O(C=O)NR13R14
u)−NR13COR14および
v)−NR13CO2R14
から選択された1個以上の置換基で適宜置換されたH、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され:
Aは、
ここで、上記A基の上記環は、R9基;
Bは、
ここで、nは0乃至6であり;
pは1乃至5であり;
XはO、NHまたはSであり;
Zは1乃至3であり;
R2は、水素、OH、−C(O)OH、−SH、−SO2NR13R14、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−C(O)NHOR13、−C(O)NR13OH、−S(O2)OH、−OC(O)R13、無置換複素環酸性官能基、および置換複素環酸性官能基からなる群より選択され;ここで、上記置換複素環酸性官能基上には1個乃至6個の置換基があり、各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;
各R3およびR4は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−OH、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NHR17、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−SO(t)R13、−C(O)NR13OR14、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、
ここで、前記置換アリール基上には1個乃至6個の置換基があり各置換基は独立して、R9基からなる群より選択され;およびここで、上記置換ヘテロアリール基上には1個乃至6個の置換基があり、各置換基はそれぞれR9基からなる群より選択され;
各R5およびR6は同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−C(O)NR13R14、シアノ、無置換または置換アリール、および無置換または置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され;
ここで、前記置換アリール基上には1個乃至6個の置換基があり各置換基は独立して、R9基からなる群より選択され;およびここで、上記置換ヘテロアリール基上には1個乃至6個の置換基があり、各置換基はそれぞれR9基からなる群より選択され;
各R7およびR8は、H、無置換または置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換ヘテロアリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され;そしてここで、前記置換R7およびR8基上には1個以上の置換基があり、各置換基は独立して、
a)ハロゲン
b)−CF3
c)−COR13
d)−OR13
e)−NR13R14
f)−NO2
g)−CN
h)−SO2OR13
i)−Si(アルキル)3、ここで、各アルキルは独立して選択される、
j)−Si(アリール)3、ここで、各アルキルは独立して選択される、
k)−(R13)2R14Si、ここで各R13は、独立して選択される、
l)−CO2R13、
m)−C(O)NR13R14
n)−SO2NR13R14
o)−SO2R13
p)−OC(O)R13
q)−OC(O)NR13R14
r)−NR13C(O)R14 および
s)−NR13CO2R14
(フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されたアルキル基の1個の非限定的例である)からなる群より選択され;
R8aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから構成された群から選択され;
各R9は、
a)−R13
b)ハロゲン
c)−CF3
d)−COR13
e)−OR13
f)−NR13R14
g)−NO2
h)−CN
i)−SO2R13
j)−SO2NR13R14
k)−NR13COR14
l)−CONR13R14
m)−NR13CO2R14
n)−CO2R13
o)
q)1個以上の−NR13R14基によって置換されたアルキル、および
r)−N(R13)SO2R14
からなる群より独立して選択され;
各R10およびR11は、R13、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−OH、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13およびシアノからなる群より独立して選択され;
R12は、水素、−C(O)OR13、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換アルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、および無置換または置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され;ここで、置換R12上には1個乃至6個の置換基があり、各置換基は、独立してR9基からなる群より選択され;
各R13およびR14は、H、無置換または置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリールアルキル、無置換または置換ヘテロアリールアルキル、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルキルアルキル、無置換または置換複素環、無置換または置換フルオロアルキル、および無置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル(ここで、「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環を意味する)からなる群より独立して選択され;ここで、前記置換R13基およびR14基上には1個乃至6個の置換基があり、各置換基は、アルキル、−CF3、−OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−N(R40)2、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−S(O)tNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15からなる群より独立して選択され、ただし、R15は、H、ハロゲンおよび−NHC(O)NR15R16ではない;または、
R13およびR14はそれらが−C(O)NR13R14基および−SO2NR13R14基において結合している窒素とともに、無置換または置換飽和複素環(好ましくは、3員乃至7員の複素環)を形成し、前記環は適宜、O、SおよびNR18からなる群より選択された1個のさらなるヘテロ原子を含み;ここで、置換された環化R13およびR14基上に1個乃至3個の置換基があり各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15からなる群より独立して選択され、ただし、R15は、H、−NHC(O)NR15R16、−NHC(O)OR15、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基ではない;
各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R17は、−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2シクロアルキル、および−SO2ヘテロアリールからなる群より選択され;
R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され;
各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R30は、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2または−SO2R15からなる群より選択され、ただしR15はHでなく;
各R31は、無置換アルキル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリールおよび無置換または置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、上記置換R31基上には、1個乃至6個の置換基があり、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−CF3からなる群より独立して選択され;
各R40は、H、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され;および
tは、0、1または2である、化合物。 - R1がH、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される請求項1記載の化合物。
- R1がH、メチル、フェニルおよびシクロヘキシルから選択される請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物であって、ここで、
(1)式I中置換基Aは、下記からなる群より選択され:
(2)式I中の置換基Bが下記からなる群より選択され:
R2はH、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2NR13からなる群より選択され;
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−SO2R13;および−C(O)OR13からなる群より選択され;
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3からなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;そして
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され;そして
各R13およびR14は、独立して、H、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択され;
R13およびR14はそれらが基−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14中で結合している窒素とともに無置換または置換された飽和複素環(好ましくは3員乃至7員環)を形成し、前記環は適宜、O、SまたはNR18から選択された1個のさらなるヘテロ原子を含み、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20から選択され、ここで、各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され;ここで、前記置換された環化R13およびR14基上に1個乃至3個の置換基があり、各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15からなる群より独立して選択され、ただしここで、R15は、H、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンではなく、およびここで各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される、化合物。 - 実施例500乃至697および702乃至741の最終化合物から構成された群から選択される請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物およびそのための薬学的に許容できる担体を含む薬剤組成物。
- ケモカインがCXCR2および/またはCXCR1レセプターに結合しているケモカイン媒介疾患の治療を必要としている患者において、該疾患を治療する方法であって、該患者に対して治療有効量の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
- ケモカインがCXCレセプターに結合しているケモカイン媒介疾患の治療を必要としている患者において、該疾患を治療するための方法であって、該患者に対して治療有効量の請求項1記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 前記ケモカイン媒介疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、エンドドキシンショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、卒中、心および腎再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄(restinosis)、新脈管形成、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス類、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス類、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早産、咳、そう痒、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、打撲、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍類、くも膜下出血、術後損傷、間質性肺実質炎、過敏症、結晶(結石)誘発関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、新脈管形成眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤タイプ優先の黄斑変性および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、挫瘡、消化管および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流障害、気道応答過敏症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発炎症、低酸素症、外科手術による肺容量低下、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、連続携行式腹膜透析(CAPD)関連腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイド肉腫、小気道疾患、換気−潅流不適合、ぜん鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼そう、熱傷治療、歯周炎、移植再潅流傷害および早期移植から選択される請求項35記載の方法。
- 癌治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求項1記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 癌治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求項1記載の化合物を投与する工程、ならびに治療有効量の少なくとも1種の公知の抗癌剤および/または放射線療法を投与する工程を含む、方法。
- 前記抗癌剤がアルキル化剤、代謝拮抗物類、天然物類およびそれらの誘導体類、ホルモン類、抗ホルモン剤類、抗新脈管形成剤類およびステロイド類(合成アナログを含む)、および化学合成物類から構成された群から選択される請求項39記載の方法。
- 新脈管形成阻害治療を必要としている患者における新脈管形成を阻害する方法であって、該患者に、新脈管形成阻害量の請求項1記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 新脈管形成阻害治療を必要としている患者における新脈管形成を阻害する方法であって、該患者に、新脈管形成阻害量の請求項1記載の化合物を投与する工程、および有効量の少なくとも1種の公知の抗新脈管形成化合物を投与する工程を含む、方法。
- 前記公知の抗新脈管形成化合物が、マリマスタット、AG3340、Col−3、ネオバスタット、BMS−275291、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、SU−5416、SU−6668、インタフェロン−アルファ、抗VEGF抗体、EMD121974、CAI、インタロイキン−12、IM862、血小板第4因子、ビタキシン、アンギオスタチン、スラミン、TNP−470、PTK−787、ZD−6474、ZD−101、Bay129566、CGS27023A、VEGFレセプターキナーゼ阻害剤類、タキソテレおよびタキソールからなる群より選択される請求項42記載の方法。
- 歯肉炎、呼吸器ウイルス類、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス類、HIV、カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択された疾患をその治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記方法は、前記患者に対して治療有効量の請求項1記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 前記ケモカイン媒介疾患が新脈管形成眼疾患である請求項35記載の方法。
- 前記新脈管形成眼疾患が眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤タイプ優先の黄斑変性および角膜新生血管形成からなる群より選択される請求項45記載の方法。
- 前記腫瘍タイプがメラノーマ、消化管腫瘍または非小細胞肺癌である請求項41記載の方法。
- 新脈管形成阻害治療を必要としている患者における新脈管形成を阻害する方法であって、該患者に、新脈管形成阻害量の請求項1記載の化合物を投与する工程、ならびに少なくとも1種の公知の抗癌剤および/または放射線療法を投与する工程を含む、方法。
- 前記抗癌剤がアルキル化剤、代謝拮抗物類、天然物類およびそれらの誘導体類、ホルモン類、抗ホルモン剤類、抗新脈管形成剤類およびステロイド類(合成アナログを含む)、および化学合成物類から構成された群から選択される請求項48記載の方法。
- 前記抗新脈管形成剤が、マリマスタット、AG3340、Col−3、ネオバスタット、BMS−275291、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、SU−5416、SU−6668、インタフェロン−アルファ、抗VEGF抗体、EMD121974、CAI、インタロイキン−12、IM862、血小板第4因子、ビタキシン、アンギオスタチン、スラミン、TNP−470、PTK−787、ZD−6474、ZD−101、Bay129566、CGS27023A、VEGFレセプターキナーゼ阻害剤類、タキソテレおよびタキソールからなる群より選択される請求項49記載の方法。
- 式(I)の化合物:
R1は、下記からなる群:
a)H
b)ハロゲン
c)CF3
d)COR13
e)OH
f)NR13R14
g)NO2
h)シアノ
i)−Si(アルキル)
j)−Si(アリール)
k)SO2OR13
l)CO2R13
m)CONR13R14
n)SO2NR13R14
o)SO2R13
p)−OR13
r)−NR13R14
s)−O(C=O)R13
t)−O(C=O)NR13R14
u)−NR13COR14および
v)−NR13CO2R14
から選択された1個以上の置換基で適宜置換されたH、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され:
Aは、下記:
ここで、
R2は、水素、OH、C(O)OH、SH、SO2NR13R14、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)NHOR13、C(O)NR13OH、OC(O)R13、および適宜置換された環状または複素環酸性官能基からなる群より選択され;ただし、R2がSO2NR13R14であるならば、R13およびR14の少なくとも1個は水素でなければならず:
各R3およびR4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、OH、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、SO(t)R13、C(O)NR13R14、
各R5およびR6は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、シアノ、および適宜置換されたアリールまたはヘテロアリール基からなる群より独立して選択され、ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、独立してR9置換基からなる群より選択され;
各R7およびR8は同一または異なり、水素、適宜置換されたまたは無置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、CO2R13、CONR13R14、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、ここで、前記適宜置換された基上の置換基は、下記:
a)H
b)ハロゲン
c)CF3
d)COR13
e)OH
f)NR13R14
g)NO2
h)シアノ
i)−Si(アルキル)
j)−Si(アリール)
k)SO2OR13
l)CO2R13
m)CONR13R14
n)SO2NR13R14
o)SO2R13
p)−OR13
r)−NR13R14
s)−O(C=O)R13
t)−O(C=O)NR13R14
u)−NR13COR14 および
v)−NR13CO2R14;
からなる群より選択され
各R9は、
a)R13;
b)ハロゲン;
c)−CF3;
d)−COR13;
e)−OR13;
f)−NR13R14;
g)−NO2;
h)−CN;
i)−SO2R13;
j)−SO2NR13R14;
k)−NR13COR14;
l)−CONR13R14;
m)−NR13CO2R14;
n)CO2R13;および
R10およびR11は、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、NR13R14、NR13C(O)NR13R14、OH、C(O)OR13、SH、SO(t)NR13R14、SO2R13、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NR13OR14、OC(O)R13およびシアノからなる群より独立して選択され、
R12は、水素、OC(O)R13、適宜置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され;
R13およびR14は同一または異なり、H;適宜置換されたかまたは無置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキルからなる群より独立して選択され;または、R13およびR14はともに、O、SおよびNから選択された1個乃至2個のヘテロ原子を含む適宜置換された3員乃至7員の複素環を形成し、およびここで、前記適宜置換された基上の置換基は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、カルボニルおよびハロゲンからなる群より独立して選択され、そして
tは、1または2である、化合物。 - 請求項35〜50のいずれかの疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項1乃至33のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項35〜50のいずれかの疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項1乃至33、51および52のいずれかに記載の化合物の使用。
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