CZ20032831A3 - 3,4-Disubstituované cyklobuten-1,2-diony - Google Patents

3,4-Disubstituované cyklobuten-1,2-diony Download PDF

Info

Publication number
CZ20032831A3
CZ20032831A3 CZ20032831A CZ20032831A CZ20032831A3 CZ 20032831 A3 CZ20032831 A3 CZ 20032831A3 CZ 20032831 A CZ20032831 A CZ 20032831A CZ 20032831 A CZ20032831 A CZ 20032831A CZ 20032831 A3 CZ20032831 A3 CZ 20032831A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
groups
formula
Prior art date
Application number
CZ20032831A
Other languages
English (en)
Inventor
Arthur Taveras
Cynthia J. Aki
Richard W. Bond
Jianping Chao
Michael Dwyer
Johan A. Ferreira
Jianhua Chao
Younong Yu
John J. Baldwin
Bernd Kaiser
Ge Li
J. Robert Merritt
Kingsley H. Nelson
Laura L. Rokosz
Original Assignee
Schering Corporation
Pharmacopeia, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation, Pharmacopeia, Inc. filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ20032831A3 publication Critical patent/CZ20032831A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových substituovaných cyklobutendionových sloučenin, farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny, a použití sloučenin a formulací pro léčbu onemocnění, způsobených chemokiny CXC.
Dosavadní stav techniky
Chemokiny jsou chemotaktické cytokíny, které se uvolňují velkým množstvím buněk, přičemž přitahují makrofágy, buňky T, eosinofily, basofily, neutrofily a endoteiové buňky na místa zánětu a tumorového růstu. Existují dvě hlavní třídy chemokinů, chemokiny CXC a chemokiny CC. Třída závisí na tom, zda jsou první dva cysteiny odděleny jednou aminokyselinou (chemokiny CXC) nebo sousedí (chemokiny CC). Chemokiny CXC zahrnují interleukin-8 (IL-9), protein-1 aktivující neutrofil (NAP-1), protein-2 aktivující neutrofil (NAP-2), GROa, GROp, GROy, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG a PF4. Chemokiny CC zahrnují RANTES, ΜΙΡ-1α, MIP-2p, monocytní chemotaktický protein-1 (MCP1), MCP-2, MCP-3 a eotaxin. Je známo, že se jednotliví členové chemokinových rodin váží alespoň jedním chemokinovým receptorem, chemokiny CXC se obecně váží členy třídy receptorů CXCR a chemokiny CC členy třídy receptorů CCR. Například IL-8 se váže receptory CXCR-1 a CXCR-2.
Protože chemokiny CXC podporují akumulaci a aktivaci neutrofilů, používaly se tyto chemokiny pro léčbu velkého množství akutních a zánětlivých poruch, které zahrnuji lupénku a reumatoidní arthritidu. Baggiolini et al., FEBS Lett.
-2307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993).
Chemokiny ELRCXC, zahrnující IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 a ENA-78 (Strieter et al., 1995 JBC 270, str. 27348-57) se také použily pro indukcí tumorové angiogeneze (růst nových krevních cév). Předpokládá se, že všechny tyto chemokiny uplatňují své účinky pomocí vazby na receptor CXCR2 vázaný na 7 transmembránový G-protein (také známý jako IL-8RB), přičemž IL-8 také váže CXCR1 (také známý jako IL-8RA). Proto se jejich aktivita projeví jejích vazbou a aktivací CXCR2 a možná CXCR1 pro IL-8, které se vytvářejí expresí na povrchu vaskulárních endotelových buněk (ECs) v okolních cévách.
Ukázalo se, že mnoho typů tumorů produkuje chemokiny ELRCXC a jejich produkce korelovala s více agresivním fenotypem (Inoue et al. 2000 Clin Cancer Res 6, str. 2104-2119) a slabou prognózou (Yoneda et al. 1998 J Nat Cancer Inst 90 str. 447-454). Chemokiny jsou silnými chemotaktickými faktory a ukázalo se, že chemokiny ELRCXC indukují chemotaxi EC. Proto tyto chemokiny nepochybně indukují chemotaxi endotelových buněk příznivě v místě jejich produkce v tumoru. To může být kritický krok v indukci angiogeneze tumorem. Inhibitory CXCR2 nebo duální inhibitory CXCR2 a CXCR1 budou inhibovat angiogenni aktivitu chemokinů ELRCXC a proto blokovat růst tumoru. Tato protitumorová aktivita se prokázala u protilátek na IL-8 (Arenberg et al. 1996 J Clin Invest 97, str. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J Clin Invest 102, str. 465-72) a GROot (Haghnegahdar et al. J.Leukoc Biology 2000 67, str. 53-62).
Ukázalo se, že mnoho tumorových buněk expresují CXCR2 a proto tumorové buňky mohou také stimulovat svůj vlastní růst, pokud vylučují chemokiny
-3ELRCXC. Proto se snižující se angiogenezí mohou inhibitory CXCR2 přímo inhibivat růst tumorových buněk.
Proto receptory chemokinu CXC představují příznivé cíle pro vývoj nových protizánětlivých a protitumorových prostředků.
Zůstává potřeba sloučenin, které jsou schopné modulační (zmírňující) aktivity receptorů chemokinů CXC. Například stavy spojené s zvýšením produkce IL-8 (která je odpovědná za chemotaxi neutrofiíu a podskupiny buněk T do zánětlivého místa a růst tumorů) lze podpořit sloučeninami, které jsou inhibitory vazby receptorů IL-8.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučenin vzorce (1),
Η H
0) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, kde A je zvolená ze skupiny, sestávající z
• · · · · ·
R7 Ra
R7 R3
R7 Rs
λ NA
R9
n = 0 - 6
X=O, NH, S • · * · · · · ·
π=1-5
• ·
-6B je zvolen ze skupiny, sestávající z ··« · • ·
a
- 7 R2 je skupina vodík, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14, -NHC(O)R13,
-NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NHOR13, -C(O)NR13OH, -$(O2)OH, -0C(O)R13 nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklická kyselá funkční skupina, kde substituenty na substituovaných skupinách R2jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené ze 1-6 skupin R9;
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvolené ze skupiny, sestávající ze skupin vodík, kyano, halogen, alkyl, alkoxy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14,
-NHC(O)R17, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl a nesubstituované nebo substituované skupina heteroaryl, kde substituenty na substituovaných skupinách R3 a R4 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené ze 1-6 skupin R9;
R5 a R6 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvolené ze skupiny, sestávající ze skupin vodík, halogen, alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NRnR14, -C(O)NR13OR14, kyano, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl a nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, kde substituenty na substituovaných skupinách R5 a R6 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené ze 1-6 skupin R9;
R7 a R8 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvolené ze skupiny, sestávající ze skupiny H, nesubstituované nebo substituované skupiny alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substi»»♦ · tuované skupiny arylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroarylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkylalkyl, -CO2R13, -CONRnR14, fluoroalkyl, alkinyl, alkinylalkyl, alkenyl, alkenylalkyi a cykloalkenyl, kde substituenty na substituovaných skupinách R7 a R3 jsou zvolené ze skupiny, sestávající z
a) H,
b) halogen,
c) -CF3,
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -NR13R14,
g) -no2,
h) -CN,
i) -SO2OR13,
j) -Si(alkyl)3,
k) -Si(ary1)3,
l) (R13)2R14Si,
m) -CO2R13,
n) -C(O)NR13R14,
o) -SO2NR13R14,
p) -SO2R13,
q) -0(C=0)R13,
r) -O(C=O)NR13R14,
s) -NR13C(O)R14 a
t) -NR13CO2R14;
R8a je zvolená ze skupin vodík, alkyl, cykloalkyl a cyklalkylalkyl; R9 je nezávisle zvolená z 1-6 skupin
a) -R13,
b) halogen,
c) -CF3,
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -NR13R14,
g) -no2,
h) -CN,
i) -SO2R13,
j) -SO2NR13R14,
k) -nr13cor14,
l) -conr13r14,
m) -NR13CO2R14,
n) -CO2R13 a
o)
R10 a R11 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené ze skupiny, sestávající ze skupin vodík, halogen, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 a kyano;
R12 je skupina vodík, -OC(O)R13 nebo nesubstituovaná nebo substituovaná skupina aryl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina heteroaryl,
- 10nesubstituovaná nebo substituovaná skupina arylalkyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina cykloalkyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina alkyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina cykloalkylalkyl nebo nesubstituovaná nebo substituovaná skupina heteroarylalkyl, kde substituenty na substituovaných skupinách R12 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené ze skupin 1-6 R9;
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené ze skupiny H, nesubstituované nebo substituované skupina alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny arylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroarylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkylalkyl a nesubstituované nebo substituované skupiny fluoroalkyl nebo
R13 a R14 mohou společně, pokud jsou vázané na atom dusíku, tvořit nesubstituovaný nebo substituovaný 3- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden až dva heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, síry a dusíku, kde substituenty na substituovaných skupinách R13 a R14 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené z 1-6 skupin H, aryl, arylalkyl, fluoroalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)N-R13R14 a halogen;
R15 a R16 jsou stejné nebo rozdílné a nezávisle zvolené ze skupin H, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl a heteroaryl;
R17 je skupina -SO2alkyl, -SO2aryl, -SO2cykloalky1 nebo -SO2heteroaryl;
R30 je skupina alkyl, cykloalkyl, -CN, -NO2 nebo -SO2R15;
R31 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené z nesubstituované nebo substituované skupiny alkyl, nesubstituované nebo substituované
skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl a nesubstituované nebo substituované skupiny cykloaikyl;
kde substituenty na substituovaných skupinách R31 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené z 1-6 skupin Rs; a t je 0, 1 nebo 2.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká sloučenin vzorce (I)
-A (0 nebo jejích farmaceuticky přijatelné solí nebo solvátů, přičemž substituenty jsou definované v uvedeném popisu vynálezu.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu vzorce (!) v kombinaci nebo ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu léčby onemocnění způsobeného α-chemokiny u savce, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pacientovi v případě potřeby.
Příklady onemocnění způsobených chemokiny zahrnují lupénku, atopickou dermatitidu, astma, chronické obstruktivni plicní onemocnění, syndrom dechové nedostatečnosti u dospělých, arthritidu, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu nemoc, ulcerativní kolitidu, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku. mrtvici, srdeční s ledvinové reperfuzní poranění, glomerulo-nefritidu nebo trombózu, Alzheimerovu nemoc, reakci hostitele na štěp, odmítnutí transplantátu a malárii.
- 12 • · · ·
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu léčby rakoviny, který zahrnuje podávání, současně nebo následné, terapeuticky účinného množství (a) sloučeniny vzorce (I) a (b) mikrotubulárně působícího prostředku nebo antineoplastického (protinádorového) prostřeku nebo antiangiogenního prostřeku nebo inhibitoru kinázového receptorů VEGF nebo protilátek proti receptorů VEGF nebo interferonu a/nebo (c) radiace pacientovi v případě potřeby.
V další formě provedeni se sloučenina vzorce (I) kombinuje se některým z násiedujících antineoplastických prostředků: gemcitabin, paclitaxel (Taxol®), 5-fluorouractl (5-FU), cyklofosfamid (Cytoxan®), temozolomid, taxoter nebo vincristin.
V další formě provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčby rakoviny, který zahrnuje podávání, současně nebo následně, účinného množství (a) sloučeniny vzorce (I) a b) mikrotubulárně působícího prostředku (např. Paclitaxel).
Pokud není uvedeno jinak, následující definice platí v předkládané specifikaci a nárocích. Tyto definice platí bez ohledu na to, zda se pojem používá samostatně nebo v kombinaci s jinými pojmy. Proto definice „alkyl“ platí pro „alkyl“ a také pro části „alkyl“ skupiny „alkoxy“ atd.
Pokud se kterákoliv proměnná (např. aryl, R2) vyskytuje více než jedenkrát v kterékoliv části, její definice v každém výskytu je závislá na její definici v každém dalším výskytu. Také kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze, pokud těmito kombinacemi vznikají stabilní sloučeniny. „Pacient“ zahrnuje člověka a ostatní savce.
„Savec“ znamená člověka a jiná zvířata. S výhodou savec představuje člověka.
„Alkyl“ znamená uhlovodíkový řetězec s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má určitý počet atomů uhlíku. Pokud počet atomů uhlíku není specifikován, předpokládá se 1 až 20 atomů uhlíku. Výhodné alkylové skupiny obsahují 1 až 12 atomů uhlíku v řetězci. Výhodněji alkylové slupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku v řetězci.
• · *
„Alkoxy“ znamená skupinu alkyl-O, kde je skupina alkyl definovaná výše. Neomezující příklady skupin alkoxy zahrnují skupiny methoxy, ethoxy, npropoxy, iso-propoxy a n-butoxy. Vazba na základní zbytek je etherovým kyslíkem.
„Alkenyl“ znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, a která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Pokud počet atomů uhlíku není specifikován, předpokládá se 2 až 20 atomů uhlíku. Výhodné alkenylové skupiny mají 2 až 12 atomů uhlíku v řetězci; a výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku v řetězci. Neomezující příklady vhodných alkenylových skupin zahrnují skupiny ethenyl, propenyl, n-butenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, oktenyl a decenyl.
„Alkinyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, a která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Pokud počet atomů uhlíku není specifikován, předpokládá se 2 až 15 atomů uhlíku. Výhodné alkinylové skupiny mají 2 až 12 atomů uhlíku v řetězci; a výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku v řetězci. Neomezující příklady vhodných alkinylových skupin zahrnují skupiny ethinyi, propinyl, 2-butinyl, 3-methylbutinyl, n-pentinyl a decinyl.
„Aryl“ znamená aromatický monocyklický nebo multicyklický kruhový systém, který obsahuje asi 6 až 14 atomů uhlíku, výhodně asi 6 až 10 atomů uhlíku. Neomezující příklady vhodných arylových skupin zahrnují skupiny fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, antracenyl, fluorenyl a podobně.
„Arylalky!“ znamená skupinu aryl-alkyl, kde skupiny aryl a alkyl jsou definované způsobem uvedeným výše. Neomezující příklady vhodných arylalkylových skupin zahrnují skupiny benzyl, fenethyl a naftalenylmethyl. Vazba na základní zbytek je skupinou alkyl.
„Cykloalkyl“ znamená nearomatický kruhový systém, který má 3 až 10 atomů uhlíku a jeden až tři kruhy, výhodně 5 až 10 atomů uhlíku. Výhodné cykloalkylové kruhy obsahují 5 až 7 atomů kruhu. Neomezující příklady cykloalkylových skupin zahrnují skupiny cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl, adamantyl a podobně.
- 14„Cykloalkylalkyl“ znamená skupinu cykloalkyl vázanou na základní zbytek alkylovou skupinou. Neomezující příklady zahrnují skupiny cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl a podobně.
„Cykloalkenyl“ znamená nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém, který obsahují 3 až 10 atomů uhlíku, výhodně 5 až 10 atomů uhlíku, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Výhodné cykloalkenylové kruhy obsahují 5 až 7 atomů kruhu. Neomezující příklady cykloalkylových skupin zahrnují skupiny cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, norbornenyl a podobně.
„Halo“ znamená skupiny fluoro, chloro, bromo nebo jodo, výhodné jsou skupiny fluoro, chloro nebo bromo a výhodnější jsou fluoro a chloro.
„Halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod, Výhodné jsou fluor, chlor nebo brom a výhodnější jsou fluoro a chlor.
„Haloalkyl“ znamená alkylovou skupinu definovanou způsobem uvedeným výše, kde se jeden nebo více atomu vodíku na skupině alkyl nahradí skupinou halo, definovanou výše, „Heterocyklyl“ nebo „heterocyklícký“ znamená nearomatický nasycený monocyklický nebo multicyklický kruhový systém, který obsahuje 3 až 10 atomů kruhu, výhodně 5 až 10 atomů kruhu, kde jeden nebo více z atomů v kruhovém systému je prvek jiný než uhlík, například dusík, kyslík nebo síra, samotný nebo v kombinaci. V kruhovém systému není přítomen žádný přilehlý atom kyslíku a/nebo síry. Výhodné heterocyklyly obsahují 5 až 6 atomů kruhu. Prefix aza, oxa nebo thia před názvem heterocyklyl znamená, že jako atom kruhu je přítomen alespoň atom dusíku, kyslíku a nebo síry.
Atom dusíku nebo síry skupiny heterocyklyl může být případně oxidován na odpovídající N-oxidy, S-oxidy nebo S.S-dioxidy. Neomezující příklady vhodných monocyklických heterocyklylových kruhů zahrnují skupiny piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, 1,3-díoxolanyl,
1,4-dioxanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothiopyranyl a podobně.
Pojem heterocyklická kyselá funkční skupina zahrnuje skupiny, jako jsou pyrroly, imidazoly, thiazoly, tetrazoly a podobně.
- 15• ··
4 *
„Hetetroaryl“ znamená aromatický monocyklický nebo multicyklický kruhový systém, který obsahuje 5 až 14 atomů kruhu, výhodně 5 až 10 atomů kruhu, kde jeden nebo více atomů kruhu je prvek jiný než uhlík, například dusík, kyslík nebo síra, samotný nebo v kombinaci. Výhodné heterocykly obsahují 5 až 6 atomů kruhu. Prefix aza, oxy nebo thia před názvem heteroaryl znamená, že jako atom kruhu je přítomen alespoň atom dusíku, kyslíku a nebo síry. Atom dusíku skupiny heteroaryl může být případně oxidován na odpovídající N-oxidy. Neomezující příklady vhodných heteroarylů zahrnují skupiny pyridyl, pyrazinyl, furanyl, thienyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, imidazo[2,1 -bjthiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaíndolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, chinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, chinazolinyl, thienopyrimidyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, isochinolinyl, benzoazaindolyl, 1,2,4-triazinyl, benzothiazolyl a podobně.
„Heteroarylalkyl“ znamená skupinu heteroaryl-alkyl, kde vazba na základní zbytek je alkylovou skupinou.
N-oxidy se mohou tvořit na terciárním dusíku přítomném v substituentu R nebo na =N- v substituentu heteroarylového kruhu a jsou součástí sloučenin vzorce (I).
Používaný pojem „prekurzor znamená sloučeniny, které se rychle převedou in-vivo na základní sloučeninu výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Tohoto tématu se týká T. Higuchi a V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, svazek 14 A.C.S Symposium Series a Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carries in Drug Design, American Pharmaceutical Assoviation and Pergamon press, 1987, které jsou začleněny do referencí.
Používaný pojem „prostředek“ zahrnuje produkt, který obsahuje specifikované složky ve specifikovaných množstvích a také kterýkoliv produkt, který vzniká, přímo nebo nepřímo, z kombinace specifikovaných složek ve specifikovaných množstvích. Také „Bn“ znamená skupinu benzyl.
R13 a R14 společně s atomem dusíku, na který jsou vázané ve skupinách -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13’ • * • · ·*··
- 16C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14, výhodně tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 3- až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, který případně obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy, přičemž je každý nezávisle zvolen z O, S nebo NR18, kde R18 je zvolená ze skupin H, alky!, aryl, heteroaryl, -C(O)R19, -SO2R19 a -C(O)NR19R2Q, kde R19 a R20 jsou stejné nebo různé a každá nezávisle zvolená ze skupin alkyl, ary! a heteroaryl, kde substituenty na substituovaných cyklizovaných skupinách R13 a R14 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené z 1 až 3 skupin alkyl, aryl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, arylalkyl, fluoroalky!, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16,
-SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 a halogen, a kde R15 a R15 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvoleně ze skupin H, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl a heteroaryl.
Ve výhodné skupině sloučenin vzorce (I) je
A zvolená ze skupiny, sestávající ze skupin
n=0-6
kde
R7 a R8 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené ze skupiny H, nesubstituované nebo substituované skupiny alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo susbtituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny arylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroarylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkylalkyl, -CO2R13, -CONR13R14, fluoroalkyl, alkinyl, alkenyl a cykloalkenyl, kde uvedené substituenty na uvedených skupinách substituovaných R7 a R3 jsou zvolené ze skupiny, sestávající ze skupin
a) kyano,
b) -CO2R13,
c) -C(O)NR'3Ru
d) -$O2NR13Ru
e) -NO2,
f) -CF3,
g) -OR13,
- 18··· · • 4 »e *··· • · · « · · • · · ♦ • · · · »« ··
h) -nr13r14,
i) -O(C=O)R13,
j) -O(C=O)NR13R14 a
k) halogen; a
B je zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin
- 19·· · • ··· • · ··· «· ·· «··* ·· ·· kde R2 až R6 a R10 až R14 jsou definované způsobem, uvedeným výše. Výhodněji
R7 a R8 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené ze skupin H, alkyl, fluoro alkyl, jako je skupina -CF3 a -CF2CH3; cykloaikyl a cykloalkylalkyl, jako je například skupina methyl, ethyl, t-butyl, isopropyl, cyklopropyl, cyklo propylmethyl a cyklohexyl , a
R9 je stejná nebo různá a je 1-3 zbytky, zvolené zeskupiny, sestávající ze skupin H, halogen, alkyl, cykloaikyl, -CF3, kyano, -OCH3 a -NO2;
B je zvolená ze skupiny, sestávající ze skupin
kde
R2 je skupina H, OH, -NHC(O)R13 nebo -NHSO2R13;
R3 je skupina-SO2NR13R14,-NO2, kyano,-C(O)NR13R14,-SO2R13 nebo -C(O)OR13;
R4 je skupina H, -NO2, kyano, -CH3, halogen nebo -CF3;
R5 je skupina H, -CF3, -NO2, halogen nebo kyano;
R6 je skupina H, alkyl nebo -CF3;
R10 a R11 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené ze skupiny, sestávající ze skupin vodík, halogen, -CF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13, -cor13, -or13 a kyano;
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené ze skupin methyl, ethyl a isopropyl; nebo
R13 a R14 společně s atomem dusíku, na který jsou vázané ve skupinách
-NR13R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C{O)NR13R14, -SOtNR13R14, -nhso2nr13r14, výhodně tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 3- až 7-členný, nasycený heterocyklický kruh, který případně obsahuje jeden další heteroatom, zvolený z O, S nebo NR1S, kde R13 je zvolená ze skupin H, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(O)R19, -SO2RW a -C(O)NR19R20, kde R19 a R20 jsou stejné nebo různé, a každá je nezávisle zvolená ze skupin alkyl, aryl a heteroaryl, kde substituenty na substituovaných cyklizovaných skupinách R13 a R14 jsou stejné nebo různé a zvolí se nezávisle z 1 až 3 skupin alkyl, aryl, hydroxy, hydroxyalkyi, alkoxy, alkoxyalkyl, arylalkyl, fluoroalkyl cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 a halogen, a kde R15 a R16 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené ze skupin H, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl a heteroaryl.
-21 ·♦ • BB« B · · · · · 4 • B · * · · · ·
BBB BB ··· ··♦· ·· ·“
Dokonce výhodněji je
A zvolená ze skupiny, sestávající ze skupin
7} z kde
R7 je skupina H, fluoroalkyl, alkyl nebo cykloalkyl; R8 je skupina H, alkyl, -CF2CH3 nebo -CF3;
R9 je skupina H, F, Cl, Br, alkyl nebo -CF3.
-22«* ····
Ještě výhodněji je A zvolená ze skupin
kde
R7 je skupina H, -CF3i -CF2CH3, methyl, ethyl, isopropyl, cyklopropyl nebo t-butyl;
R8 je skupina H;
R9 je skupina H, F, Cl, Br, alkyl nebo -CF3; a
B je
kde
R2 je skupina H, OH, -NHC(O)R13 nebo -NHSO2R13;
R3 je skupina -SO2NR13R14, -NO2, kyano, -C(O)NR13R14, -SO2R13 nebo -C(O)OR13;
R4 je skupina H, -NO2l kyano, -CH3 nebo -CF3;
-23R'
RÉ je skupina H, -CF3, -N02, halogen nebo kyano; a je skupina H, alkyl nebo -CF3; je skupina H, halogen nebo alkyl; a
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle skupiny methyl, ethyl nebo tsopropyl; nebo
R13 a R14 společně s atomem dusíku, na který jsou vázané ve skupinách -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -conr13r14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14, výhodně tvoří nesubstítuovaný nebo substituovaný 3- až 7-členný , nasycený heterocyklický kruh, který případně obsahuje jeden další heteroatom, zvolený z O, S nebo NR18, kde R18 se zvolí ze skupin H, alkyl, aryl, heteroaryl,
-C(O)R19, -SO2R19 a -C(O)NR19R20, kde R19 a R20 jsou stejné nebo různé a každý se nezávisle zvolí ze skupin alkyl, aryl a heteroaryl, kde substituenty ne substituovaných cyklizovaných skupinách R13 a R14jsou stejné nebo různé a zvolí se nezávisle z 1 až 3 skupina alkyl ,aryl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, arylalkyl, fluoroalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, amino, -C(O)0R15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 a halogen, a kde R15 a R16 jsou stejné nebo různé a zvolí se nezávisle ze skupin H, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl a heteroaryl.
Dokonce ještě výhodněji je
A zvolená ze skupin
R7 Rs
R7 R3
R7RS
-o
R” r7r3
Rsa
\ R3
X R3
kde
R2 je skupina H, OH, -NHC(O)R13 nebo-NHSO2R13;
R3 je skupina -SO2NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2R13, -NO2 nebo kyano;
R4 je skupina H, -NO2, -CF3, -CH3 nebo kyano;
R5 je skupina H, halogen, -NO2, kyano nebo -CF3;
R6 je skupina H, -CF3 nebo alkyl;
R7 je skupina H, -CF3, -CF2CH3, methyl, ethyl, isopropyl, cyklopropyl nebo t-butyl;
R8 je skupina H;
R9 je skupina H, F, Cl, Br, alkyl, cykloalkyl nebo -CF3;
R11 je skupina H, halogen nebo alkyl; a
R13 a R14jsou nezávisle skupina methyl nebo ethyl.
Nejvýhodněji je A zvolená ze skupin
-25• 9
9
cf3
\
Br
-27a B je
R‘ nebo
kde
R2 je skupina -OH;
R3 je skupina -SO2NR13R14 nebo -CONRnR14;
R4 je skupina H, -CH3 nebo -CF3;
R5 je skupina H nebo kyano;
Re je skupina H,-CH3 nebo-CF3;
R11 je skupina H; a
R13 a R14 jsou skupiny methyl.
Reprezentativní formy provedení vynálezu jsou popsány níže. Formy provedení byly očíslovány pro účely reference.
Provedení č. 1 se týká způsobů léčby, popsaného výše za použití vzorce (I), přičemž použité sloučeniny jsou sloučeniny vzorce (lA) n
O
(IA)
-28a jejich farmaceuticky přijatelné soli (například sodné nebo vápenaté soli) a solváty, kde
A je zvolená ze skupin (1)
kde výše uvedené kruhy uvedených skupin A jsou substituované 1 až 6 substituenty, přičemž každý substituent je nezávisle zvolen ze skupin R9;
(3)
a,
kde jeden nebo substituované 1 zvolen ze skupin (4) oba z výše uvedených kruhů uvedených skupin A jsou až 6 substituenty, přičemž každý substituent je nezávisle
kde výše uvedené fenylové kruhy uvedených skupin A jsou substituované 1 až 3 substituenty, přičemž každý substituent se nezávisle zvolí ze skupin R9; a (5)
n
- 34 π je Ο až 6; ρ je 1 až 5; X je O, NH nebo S; Z je 1 až 3;
R2 je zvolen ze skupin vodík, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14,
-NHC(O)R13, -NHSO3NR13R14, -NHSO2R13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NHOR13, -C(O)NR13OH, -S(O2)OH, -OC(O)R13, nesubstituované heterocyklické kyselé funkční skupiny a substituované heterocyklické kyselé funkční skupiny, kde na uvedené substituované heterocyklické kyselé funkční skupině je 1 až 6 substituentů, přičemž každý substituent je nezávisle zvolen ze skupin R9;
každá skupina R3 a R4 je nezávisle zvolena ze skupin vodík, kyano, halogen, alkyl, alkoxy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C{O)OR13,
-C{O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, ,31
P— R
R'
30^
N
N
II ,OR
.14 kde je na uvedené skupině aryl 1 až 6 substituentů a každý substituent je nezávisle zvolen ze skupin R9; a kde je na uvedené skupině heteroaryl 1 až 6 substituentů a každý substituent je nezávisle zvolen ze skupin R9;
každá skupina R5 a R5 je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupin vodík, halogen, alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R'3, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, kyano, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl a nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl;
kde na uvedené skupině aryl je 1 až 6 substituentů a každý substituent je nezávisle zvolen ze skupin R9; a kde na uvedené substituované
skupině heteroaryl je 1 až 6 substituentů a každý substituent je nezávisle zvolen ze skupin R9;
každá skupina R7 a R8 jee nezávisle zvolena ze skupiny H, nesubstituované nebo substituované skupiny alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny arylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroarylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkylalkyl, -CO2R13, -CONR13R14, alkinyl, alkenyl a cykloalkenyl; a kde na uvedených skupinách R7 a R8 je jeden nebo více (například 1 až 6) substituentů, kde každý substituent je nazávisle zvolen ze skupin:
a) halogen,
b) -CF3)
c) -COR13,
d) -OR13,
e) -NR13R14,
f) -NO2,
g) -CN,
h) -SO2ORi3,
i) -Si(alkyl)3, kde každá skupina alkyl je nezávisle zvolena,
j) -Si(aryl)3, kde každá skupina alkyl je nezávisle zvolena,
k) -(R13)2R14Si, kde každá skupina R13 je nezávisle zvolena,
l) -CO2R13,
m) -C(O)NR13R14,
n) -SO2NR13R14,
o) -SO2R13,
p) -OC(O)R13,
-36q) -OC(O)NR13R14,
r) -NR13C(O)R14 a
s) -nr13co2R14;
(skupina fluoroalkyl je jedním z neomezujících příkladů alkylové skupiny, která je substituovaná halogenem);
Raa je zvolena ze skupin vodík, alkyl, cykioalkyl a cykloalkylalkyl; každá skupina R9 je nezávisle zvolena ze skupin:
a) -R13,
b) halogen,
c) -CF3,
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -NR13R14,
g) -NO2,
h) -CN,
i) -SO2R13,
j) -SO2NR13R14,
k) -NR13COR14,
l) -CONR13R14,
m) -NR13CO2R14,
n) -CO2R13,
-37• · · ·*
p) skupina alky! substituovaná jednou nebo více (například jednou) skupinami -OH například -(CH2)qOH, kde q je 1 až 6, obvykle 1 až 2 a výhodně 1),
q) alkyl substituovaná jednou nebo více (například jednou) skupinou -NR13R14 (například -(CH2)qNR13R14, kde q je 1 až 6, obvykle 1 až 2 a výhodně 1) a
r) -N(R13)SO2R14 (například R13 je H a R14 je alkyl, jako je methyl);
každá skupina R10 a R11 se nezávisle zvolí ze skupin vodík, alkyl (například Ci až C6, jako je methyl), halogen, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)Rn a kyano;
R12 je zvolená ze skupin vodík, -C(O)OR13, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny arylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkylalkyl a nesubstituované nebo substituované skupiny heteroarylalkyl; kde na substituovaných skupinách R12 je 1 až 6 substituentů a každý substituent se zvolí ze skupin R9;
každá skupina R13a R14je nezávisle zvolená ze skupiny H, nesubstituované nebo substituované skupiny alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny arylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroarylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkylalkyl, nesubstituované nebo substituované heterocyklické skupiny, nesubstituované nebo substituované skupiny fluoralkyl a substituované nebo nesubstituované skupiny heterocykloalkylalkyl (kde „heterocykloalkyl“ znamená heterocyklickou skupinu); kde na uvedených substituovaných skupinách R13 a R14 je 1 až 6 substituentů a
-38 každý substituent je nezávisle zvolen ze skupin alkyl, -CF3, -OH, alkoxy, aryl, arylalkyl, fluoralkyl, cykloaikyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 s podmínkou, že R15 není skupina H, halogen a -NHC(O)NR15R16; nebo
R13 a R14 společně s atomem dusíku, na který jsou vázané ve skupinách
-NR13R14, -C(O)N-R13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -conr13r14, -NR13C(O)- NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14, tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený heterocyklický kruh (výhodně 3- až 7-členný heterocyklický kruh), uvedený kruh případně obsahuje některý další heteroatom, zvolený z O, S a NR1S; kde na substituovaných cyklizovaných skupinách R13 a R14 jsou 1 až 3 substituenty (například 1 až 3 substituenty na vytvořeném kruhu, pokud se skupiny R13 a R14 váží dusíkem, na který jsou vázány) a každý substituent je nezávisle zvolen ze skupin alkyl, aryl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, arylalkyl, fluoroalkyl, cykloaikyl, cykloaíkylalkyl, heteroaryl, heteroaryl15nl6 .15 alkyl, amino, -C(O)OR15, -C(O)NRI3R'°, -SOtNRloR'°, -C(O)R -SO2R15 s podmínkou, že R15není skupina H, -NHC(O)NR15R16, -NHC(O)OR15, halogen a heterocykloalkenyl (například heterocyklická skupina, která má alespoň jednu a výhodně jednu dvojnou vazbu v kruhu, například r nh
N
každá skupina R15 a R16 je nezávisle zvolená ze skupin H, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloaikyl a heteroaryl;
R17 je zvolená ze skupin -SO2-alkyl, -SO2-aryl, -SO2-cykloalkyl a -SO2heteroaryl;
R1S je zvolená ze skupin H, aikyl, aryl, heteroaryl, -C(O)R19, -SO2R19 a -C(O)NR19R20;
-39··· * • ·♦ každá skupina R19 a R20 je nezávisle zvolená ze skupin alkyl, aryl a heteroaryl;
R30 je zvolená ze skupin alkyl, cykloalkyl, -CN, -NO2 nebo -SO2R15 s podmínkou, že R15 není H;
každá skupina R31 je nezávisle zvolená z nesubstituované nebo substituované skupiny alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl a nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkyl; kde na uvedených substituovaných skupinách R31 je 1 až 6 substituentů a každý substituent je nezávisle zvolen ze skupin R9;
každá skupina R40 se nezávisle zvolí ze skupin H, alkyl a cykloalkyl; a t je 0,1 nebo 2.
V provedení č. 1 se použije alespoň jedna {například 1 až 3 a obvykle jedna) sloučenina vzorce (IA).
Provedení č. 2 se týká použití alespoň jedné (například 1 až 3 a obvykle 1) sloučeniny vzorce (IA) pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění, popsaných výše ve způsobech léčby za použití vzorce (I).
Provedení č. 3 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je zvolená ze skupin
d)
kde R3 je zvolená ze skupin -C(O)NR13R14,
-40• « « »· · ·
OR13 ς R'
ι—σ31
R*3 c ,14N
• N
N
H
-:30a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (l) nebo (IA);
(2)
R·
4*44 kde všechny substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA);
(3)
kde všechny substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA);
kde všechny substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA);
kde všechny substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA);
9* 9 99 9
-429 9 9 9 · 9 • 9 9 9 9 9 ••99999 99 99 kde všechny substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA); a (7)
kde všechny substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA).
Provedení č. 4 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
kde R3 je zvolená ze skupin -C(O)NR13R14,
a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA).
-43·*· · ·· *···
Provedení č. 5 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
kde R3 je -C(O)NR13R14 a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným ve vzorce (i) nebo (IA).
Provedení č. 6 se týká sloučenin vzorce (ÍA), kde B je
kde R3 je -C(O)NR13R14, R13 a R14 jsou stejné nebo různé alkylové skupiny a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA).
Provedení č. 7 se týká sioučeniny vzorce (IA), kde B je
-44kde R2 je -OH, R3 je -C(O)NR13R14, R13 a R14 jsou stejné nebo různé alkylové skupiny a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA).
Provedení č. 8 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
kde R3je zvolená ze skupin
a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA).
Provedení č, 9 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
kde R3 je zvolená ze skupin
kde R2 je -OH a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA).
Provedení č. 10 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
kde R2, R13 a R14 jsou definovány způsobem uvedeným pro sloučeniny vzorce (I) nebo (IA) a všechny ostatní sloučeniny jsou definovány způsobem uvedeným ve vzorce (I) nebo (IA).
Provedení č. 11 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
o
-46kde R2 je -OH, R13 a R14 jsou definovány způsobem uvedeným pro sloučeniny vzorce (I) nebo (IA) a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným ve vzorci (I) nebo (IA).
Provedení č. 12 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
kde R2 je definována způsobem uvedeným pro sloučeniny vzorce (I) nebo (IA), R13 a R14 jsou stejné nebo různé alkylové skupiny a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro sloučeniny vzorce (I) nebo (IA).
Provedení č. 13 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
R
kde R2 je -OH, R13 a R14 jsou stejné nebo různé alkylové skupiny a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro sloučeniny vzorce (I) nebo (IA).
Provedení č. 14 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je definována způsobem popsaným v provedení č. 8, R4 je H, R5 je H, R6 je H a všechny ostatní
-47• 9 9« 999« ··· 99 9«* *999 99 99 substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro sloučeniny vzorce (I) nebo (IA).
Provedení č. 15 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je definována způsobem popsaným v provedení č. 9, R4 je H, Rs je H, R6 je H a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro sloučeniny vzorce (I) nebo (IA).
Provedení č. 16 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je definovaná způsobem popsaným v provedeních č. 6, 7, 10 a 11 s výjimkou toho, že R13 a R14 jsou každá skupina methyl a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným ve vzorci (I) nebo (IA).
Provedení č. 17 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je zvolená ze skupin
kde všechny substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA).
Provedení č. 18 tohoto vynálezu se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
kde všechny substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA).
Provedení č. 19 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
kde R11 je H a všechny substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA).
Provedení č. 20 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
S-49kde R2 je -OH a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným ve vzorce (I) nebo (IA).
Provedení č. 21 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
kde R2 je -C(O)NR13R14 a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným ve vzorce (í) nebo (IA).
Provedení č. 22 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
kde R3 je -S(O)tNR13R14 (například t je 2) a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným ve vzorce (I) nebo (IA),
Provedení č. 23 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
kde R2 je -OH, R3 je -C(O)NR13R14 a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným ve vzorci (I) nebo (IA).
Provedení č. 24 tohoto vynálezu se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
kde R2 je -OH a R3 je -S(O)tNR13R14 (například t je 2) a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným ve vzorce (!) nebo (IA).
Provedení č. 25 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
kde R2 je -OH, R3 je -C(O)NR13R14, R11 je H a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným ve vzorce (I) nebo (IA).
Provedení č, 26 se týká sloučenini vzorce (IA), kde B je
S'
R·' >
R*
-51 kde R2 je -OH, R3 je -S(O)tNR13R14 (například t je 2), R11 je H a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným ve vzorci (I) nebo (IA).
Provedení č. 27 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
R' kde R2 je -OH, R3 je -C(O)NR13R14, R11 je H a R13 a R14 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny alkyl, nesubstituované a substituované skupiny heteroary! avšechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným ve vzorci (I) nebo (IA). Obecně některá ze skupin R13 nebo R1i je alkyl (například methyl). Příkladem substituované skupiny heteroaryl je
Provedení č. 28 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
- 52kde R2je -OH, R3 je -S(O)tNR13R14 (například t je 2), R11 je H a R13 a R14 jsou stejné nebo různé alkylové skupiny (například methyl) a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným ve vzorci (I) nebo (IA).
Provedení č. 29 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je
a všechny substituenty jsou definované způsobem uvedeným ve vzorci (I) nebo (IA).
Provedení č. 30 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je definována způsobem popsaným v některém z provedení č. 3 až 29 a A je definována způsobem uvedeným ve všech výše uvedených výhodných popisech pro A ve vzorci (I) nebo A je definována způsobem popsaným pro vzorec (IA).
Provedení č. 31 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je definována způsobem popsaným v některém z provedení č. 3 až 29 a A je
R7 R3 '0 kde furanový kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný způsobem popsaným v definici A pro vzorec (I) nebo (IA) a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (IA).
-53Provedení č. 32 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je definována způsobem popsaným v některém z provedení č. 3 až 29 a A je
R7 R(
kde furanový kruh je substituovaný a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA).
Provedení č. 33 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je definována způsobem popsaným v některém z provedeni č. 3 až 29 a A je kde furanový kruh je substituovaný alespoň jednou (například 1 až 3 nebo 1 až 2) skupinami alkyl a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA).
Provedení č. 34 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je definována způsobem popsaným v některém z provedení č. 3 až 29, A je
R7 Rs
-54kde furanový kruh je substituovaný některou alkylovou skupinou a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (1) nebo (IA).
Provedení č. 35 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je definována způsobem popsaným v některém z provedení č. 3 až 29 a A je kde furanový kruh je substituovaný některou alkylovou skupinou Ci až C3 (například methyl nebo isopropyl) a všechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem uvedeným pro vzorec (I) nebo (IA).
Provedení č. 36 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je definovány způsobem popsaným v některém z provedení č. 3 až 29 a A je jak je definováno v některém z provedení č. 31 až 35 s výjimkou toho, že R7 a R8 jsou stejné nebo různé a každá je zvolená ze skupin H a alkyl.
Provedení č. 37 se týká sloučenin vzorce (IA), kde B je definována způsobem uvedeným v některém z provedení č. 3 až 29 a A je
-55R7 R3 o
jak je definováno v některém z provedení č. 31 až 35 s výjimkou toho, že R7 je H a R8 je alky! (například ethyl nebo t-butyl).
Provedeni č. 38 se týká některého z provedení č. 3 až 37, kde sloučenina vzorce (IA) je farmaceuticky přijatelná sůl.
Provedení č. 39 se týká některého z provedení č. 3 až 37, kde sloučenina vzorce (IA) je sodná sůl.
Provedení č. 40 se týká některého z provedení č. 3 až 37, kde sloučenina vzorce (IA) je vápenatá sůl.
Provedení č. 41 se týká farmaceuticky prijetelné soli některé z předkládaných sloučenin podle vynálezu.
Provedení č. 42 se týká sodné soli některé z předkládaných sloučenin podle vynálezu.
Provedení č. 43 se týká vápenaté soli některé z předkládaných sloučenin podle vynálezu.
Provedení č. 44 se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jednu (například 1 až 3, výhodně 1) sloučeninu vzorce (IA), jak je popsáno v
-56některém z provedení č. 3 až 43, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Provedení č. 45 se týká způsobu léčby některého z výše uvedeného onemocnění, který zahrnuje podávání účinného množství (například terapeuticky účinného množství) sloučenin vzorce (IA), jak je uvedeno v některém z provedení č. 3 až 43, pacientovi v případě potřeby této léčby. Tato onemocnění, která se týkají v tohoto provedení, jsou onemocnění popsaná ve způsobech léčby pomocí sloučenin vzorce (I).
Provedení č. 46 se týká použití sloučeniny vzorce (IA), jak je uvedeno v některém z provedení č. 3 až 43, pro výrobu léčiva pro léčbu některého z výše uvedených onemocnění. Onemocnění, která se týkají tohoto provedení, jsou onemocnění uvedená ve způsobech léčby pomocí sloučenin vzorce (I).
• · · · v ·
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu zahrnují následující sloučeniny aniž by se tím omezil rozsah vynálezu.
N
F
-61 «9 9*99
N
• ·«
N
• · · V* IMJ
-63• · ··· · ·« « * · · · « · r · · · * · · · ♦ · ···*«·· ·· ··
Ο OH Η Η
- 64 ··· « * «4 ····
Ν'
Η
-66 • · · ·
o o
-69Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
HO
O
HO
Ό
LL LL
- z 2 • « · · 4
-7499 9999
9 99
9 99 • 9 9 «
9
9 • 9 9
9
Výhodnější skupina sloučenin zahrnuje:
CN
• «· • a a a • a»a
• · a • a • a •
• · a a a a · a · a «
a a a • • • a
a a a · · aaa ataa a a « ·
Nejvýhodnější skupina sloučenin zahrnuje:
-78·* ···♦
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých stereoizomerních formách (například enantiomery, diastereoizomery a atropizomery). Vynález předpokládá všechny stereoizomery jak v čisté formě, tak ve směsi, včetně racemické směsi. Izomery se mohou připravit obvyklými způsoby.
Určité sloučeniny budou kyselé povahy, například sloučeniny, které mají karbonylovou nebo fenolovou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto solí mohou zahrnovat sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlatité a stříbrné soli. Předpokládají se také soli, vytvořené s farmaceuticky přijatelnými aminy, jako je čpavek, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobně.
Určité bazické sloučeniny také tvoří farmaceuticky přijatelné soli, například adiční soli s kyselinami. Například atomy pyrido-dusík mohou tvořit soli se silnou kyselinou, zatímco sloučeniny, které mají bazické substituenty, jako jsou aminoskupiny, také tvoří soli se slabými kyselinami. Příkladem vhodných kyselin pro tvorbu soli je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina oxalová, kyselina salicylová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina methansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny, známé odborníkovi v oboru. Soli se připraví bezprostředním stykem volné formy baze s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vzniku soli obvyklým způsobem. Volné formy baze se mohou regenerovat úpravou soli vhodným zředěným vodným roztokem baze, jako je zředěný vodný roztok NaOH, uhličitanu draselného, čpavku a hydrogenuhličitanu sodného. Volné formy baze se poněkud liší od svých solí v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale soli kyseliny a baze jsou jinak stejné jako jejich volné formy baze pro účely vynálezu.
Všechny tyto soli kyseliny a baze jsou farmaceuticky přijatelné soli a spadají do oblasti vynálezu a všechny soli kyseliny a baze se považují za stejné vzhledem k volným formám odpovídajících sloučenin pro účely tohoto vynálezu.
-80Sloučeniny vzorce (I) nebo (IA) existují v nesolvátové a solvátové formě, včetně hydrátové formy. Obecně jsou pro účely tohoto vynálezu solvátové formy s farmaceutickými rozpouštědly, jako je voda, ethanol a podobně, ekvivalentní nesolvátovým formám.
Ve výhodném provedení se sloučenina vzorce (I) nebo (IA) kombinuje s některým z následujících antineoplastických prostředků, jako je gemcitabin, paclitaxel (Taxol®), 5-Fluorouracil (5-FU), cyklofosfamid (Cytoxan®), temozolomid nebo Vincristin.
V jiném výhodném provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčby rakoviny, který zahrnuje podávání, současně nebo následně, účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo (IA) a prostředku působícího na mikrotubuly, například paclitaxel.
Pro výrobu farmaceutických prostředků ze sloučenin popsaných v tomto vynálezu se mohou použít inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče bud’ v pevné nebo kapalném stavu. Pevné formy preparátů zahrnují prášky, tablety, disperzibilní granule, kapsle, tobolky a čípky. Prášky a tablety mohou obsahovat přibližně 5 až 95 % aktivní složky. Vhodné pevné nosiče jsou známé v oboru, například uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, cukr nebo laktóza. Tablety, prášky, tobolky a kapsle se mohou použít jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podávání. Příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a způsobů výroby různých prostředků lze nalézt v publikaci A.Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. edice, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze uvést vodu nebo roztok vody a propylenglykolu pro parenterální injekci nebo přidání sladidel a kalidel pro orální roztoky, suspenze a emulze. Kapalná forma přípravků může také zahrnovat roztoky pro intranazální podávání.
Aerosolové přípravky vhodné pro inhalaci mohou zahrnovat roztoky a pevné látky v práškové formě, které mohou být v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je inertní stlačený plyn, například dusík.
Součástí jsou také pevné formy přípravků, které se krátce před použitím převedou do kapalné formy přípravků, bud' pro orální nebo parentarálni podávání. Tyto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat transdermálně. Transdermální prostředek může mít formu krémů, pleťové vody, aerosolů a/nebo emulzí a může být součástí transdermální náplasti matricového nebo zásobníkového typu, které jsou obvyklé v oboru pro tento účel.
Výhodně se sloučenina podává orálně.
Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě. V této formě se přípravek rozdělí na jednotkové dávkové formy o vhodné velikosti, obsahující vhodná množství aktivní složky, například účinné množství pro dosažení požádovaného účelu.
Množství aktivní sloučeniny v jednotkové dávce přípravku se může měnit nebo upravit v rozmezí přibližně 0,01 mg až 1000 mg, výhodně v rozmezí přibližně 0,01 mg až 750 mg, výhodněji v rozmezí přibližně 0,01 mg až 500 mg a nejvýhodněji v rozmezí přibližně 0,01 mg až 250 mg podle konkrétní aplikace.
Aktuálně používaná dávka se může měnit podle potřeby pacienta a potížích léčeného stavu. Stanovení vhodného dávkového režimu po konkrétní situaci je na odborníkovi v oboru. Výhodně se celková dávka může rozdělit a podávat po částech během dne podle potřeby.
Množství a frekvence podávání sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se bude regulovat podle posouzení ošetřujícího lékaře, který posuzuje faktory jako je stáří, stav a velikost pacienta a také potíží symptomů, které se léčí. Obvykle doporučovaná denní dávkový režim pro orální podávání může být v rozmezí přibližně 0,04 mg/den až 4000 mg/den ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách.
Jiným aspektem vynálezu je způsob léčby rakoviny, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství (a) sloučeniny vzorce (I) nebo (IA) a (b) antineoplastického prostředku, prostředku působícího na mikrotubuly nebo anti-angiogenního prostředku pacientovi, souběžně nebo následně, v případě potřeby této léčby.
-82Třídy sloučenin, které lze použít jako chemoterapeutický prostředek (antineoplastícký prostředek) zahrnují alkylační činidla, antimetabolity, přírodní látky a jejich deriváty, hormony a steroidy (včetně syntetických analogů) a syntetika. Příklady sloučenin těchto tříd jsou uvedeny níže.
Alkylační prostředky (zahrnující dusíkaté yperity, ethyleniminové deriváty, alkylsulfonáty, nitrosomočoviny a triazeny): Uráčil yperit, Chlormethin, Cyklofosfamid (Cytoxan®), Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylen-melanin, Triethylenthiofosforamin, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Streptozocin, Dakarbazin a Temozolomid.
Antimetabolity (zahrnující antagonisty kyseliny listové, analogy pyridmidinu, analogy purinu a inhibitory adenosin deaminázy): Metrotrexat, 5-Fluorouracil, Floxuridin, Cytarabin, 6-Mercaptopurin, Θ-Thioguanin, Fludarabin fosfát, Pentostatin a Gemcitabin.
Přírodní látky a jejich deriváty (zahrnující alkaloidy vinca, antitumorová antibiotika, enzymy, lymfokiny a epipodofyllotoxiny): Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Paclitaxel (paclitaxel je průmyslové dostupná jako Taxol® a popsán podrobněji níže v podsekci označné „Prostředky působící na mikrotubuly“, Mithramycin, Deoxyco-formycin, Mitomycin-C, L-Asparagináza, Interferony (zvláště IFN-a), Etoposid a Teniposid.
Hormony a steroidy (zahrnující syntetická analoga): 17a-Ethinyl-estradiol, Testosteron, Prednison, Fluoxymesteron, Dromostanolon propionat, Testolakton, Megestrolacetat, Tamoxifen, Methylprednisolon, Methyltestosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Chlorotrianisen, Hydroxyprogesteron, Aminoglutethimid, Estramustin, Medroxyprogesteron acetat, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, Zoladex.
Syntetika (zahrnující anorganické komplexy, jako jsou platinové koordinační komplexy): Cispíatin, Karboplatin, Hydroxymočovina, Amsakrin, Prokarbazin, Mitotan, Mitoxantron, Levamisol a Hexamethylmelamin.
Způsoby ochrany a efektivního podávání většiny těchto chemoterapeu-tických prostředků jsou známé odborníkovi v oboru. Navíc jejich podávání je popsáné ve standardní literatuře. Například podávání mnoha chemoterapeutických
-83prostředků je popsáno v publikaci „PhysiciansOesk Reference“ (PDR), například edice 2002 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 076451742, USA); jehož popis je začleněn do referencí.
Zde používaný prostředek působící na mikrotubuly je sloučenina, která interferuje s buněčnou mitózou, a která má například antimitotický účinek působením na tvorbu a/nebo činnost mikrotubulů. Těmito prostředky mohou například být prostředky stabilizující mikrotubuly nebo prostředky, které narušuji tvorbu mikrotubulu.
Prostředky působící na mikrotubuly použitelné ve vynálezu jsou známé odborníkovi v oboru a zahrnují, aniž by tím byly omezeny, allocolchicin (NSC 406042), Halichondrin B (NSC 609395), colchícin (NSC 757), deriváty colchicinu (například NSC 33410), dolastatin 10 (NSC 376128), maytansin (NSC 153858), rhizocin (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), deriváty Taxol® (například deriváty (například NSC 608832), thiocolchicin (NSC 361792), trityl cystein (NSC 83265), vinblastin sulfát (NSC 49842), vinblastin sulfát (NSC 67574), epothilon A, epothilon a discodermolid (viz Service, (1996) Science, 274:2009), estramustin, nocodazol, MAP4 a podobně. Příklady těchto prostředků jsou také popsány ve vědecké a patentové literatuře, viz například Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nátuře 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:2980729812.
Zvláště výhodné prostředky jsou sloučeniny s aktivitou jako paclitaxel. Zahrnují, aniž by se tím omezily, paclitaxel a deriváty paclitaxelu (sloučeniny jako paclitaxel) a analoga. Paclitaxel a jeho deriváty jsou průmyslově dostupné. Navíc způsoby zhotovení paclitaxelu a derivátů paclitaxelu a analogů jsou známé odborníkovi v oboru (viz například US Patent č.
5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589;
5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475,120; 5,468,769;
5,461,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411,984; 5,405,972; a 5,296,506).
-84Konkrétnějí používaný pojem „paclitaxel“ znamená průmyslově dostupné léčivo jako je Taxol® (číslo NSC: 125973), Taxol® inhíbuje replikaci eukaryontní buňky zvýšením polymerizace tubulinových částí na stabilizované mikrotubulové svazky, které jsou neschopné reorganizace do vhodných struktur pro mitózu. Z mnoha dostupných chemoterapeutických prostředků se stal paclitaxel středem zájmu, protože je v klinických zkouškách účinný proti tumorům odolných proti léčivu, zahrnující tumory vaječníku a prsní žlázy (Hawkins (1992) Oncology, 6:17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Nati. Canc. Inst. 82:1247-1259).
Další prostředky působící na mikrotubuly lze stanovit za použití některého z mnoha testů, známých v oboru, například poíoautomatizovaný test, který měří aktivitu analogů paclitaxelu polymerizující tubulin v kombinaci s buněčným testem, kterým se měří potenciál těchto sloučenin blokovat buňky v mitóze (viz Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41:37-47).
Obecně se aktivita testované sloučeniny stanoví bezprostředním kontaktem buňky s touto sloučeninou a stanovením, zda se narušil anebo se nenarušil buněčný cyklus, zvláště inhibicí mitotického děje. Tato inhibice může být způsobena narušením mitotického ústrojí, například narušením normální tvorby vřetena. Buňky, u nichž se naruší mitóza, lze charakterizovat změněnou morfologií (například kompakcí mikrotubulu, zvýšeným počtem chromozomu, atd.).
Ve výhodném provedení se sloučeniny s možnou polymerizační aktivitou tubulinu sledují (screeníng) in vitro. Ve výhodném provedení se sloučeniny sledují na kultivovaných buňkách WR21 (odvozených z linie 69-2 myši wapras) pro inhibicí proliferace a/nebo pro změněnou buněčnou morfologii, zvláště pro kompakci mikrotubulu. Sledování (screeníng) in vivo pozitivně testovaných sloučenin lze potom provést za použití holé myši nesoucí tumorové buňky WR21. Podrobné protokoly těchto způsobů sledování jeou popsané Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2):145-150.
Odborník v oboru jsou známé jiné metody sledování (screeníng) sloučenin na požadovanou aktivitu. Obvykle tyto testy zahrnují testy inhibice seskupení a/nebo neseskupení mikrotubulu. Testy pro seskupení mikrotubulu jsou
-85popsány například v publikaci Gaskin et al., (1974) J. Molec. Biol., 89: 737758. Patent US 5,569,720 se týká testů in vitro a in vivo pro sloučeniny s aktivitou jako paclitaxel.
Způsoby bezpečného a efektivního podáváni výše uvedených prostředků působících na mikrotubuly jsou známé odborníkovi v oboru. Navíc jejich podávání je popsáno ve standardní literatuře. Například podávání mnoha chemoterapeutických prostředků je popsáno v publikaci „PhysiciansOesk Reference“ (PDR), například edice 1996 (Madical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); jehož popis je začleněn do reference vynálezu.
Množství a frekvence podávání sloučenin vzorce (I) nebo (IA) a chemoterapeutických prostředků a/nebo radiační terapie se bude řídit podle úsudku ošetřujícího lékaře při zohlednění faktorů, jako je věk, atav a velikost pacienta a také obtíže léčeného onemocnění. Dávkovým režimem sloučeniny vzorce (I) nebo (IA) pro blokování růstu tumoru může být orální podávání v rozmezí 10 mg až 2000 mg/den, výhodně 10 až 1000 mg /den, výhodněji 50 až 600 mg/den, ve dvou nebo čtyřech rozdělených dávkách.
Chemoterapeutický prostředek a/nebo radiační terapie se může podávat podle terapeutických protokolů, které jsou známé v oboru. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že se podávání chemoterapeutického prostředku a/nebo radiační terapie může měnit v závislosti na léčeném onemocnění a známém účinku chemoterapeutického prostředku a/nebo radiační terapie na toto onemocnění. Také podle znalostí odborného lékaře se mohou terapeutické protokoly (například množství dávek a doba podávání) měnit s ohledem na pozorované účinky podávaných terapeutických prostředků (například antineoplastického prostředku nebo radiace) na pacienta a s ohledem na pozorované reakce onemocnění na podáváné terapeutické prostředky.
Ve způsobech podle vynálezu se sloučenina vzorce (l) nebo (IA) podává souběžně nebo následné s chemoterapeutickým prostředkem a/nebo radiací. Proto není nutné, aby se například chemoterapeutický prostředek a sloučenina vzorce (!) nebo (IA) nebo radiace a sloučenina vzorce (I) nebo (IA)
-86B « · · · » · * B B
I · · ·· simultánního nebo chemoterapeutický podávaly simultánně nebo v podstatě simultánně. Výhodu v podstatě simultánního podávání stanoví odborný lékař.
Také obecně se sloučenina vzorce (I) nebo (IA) a prostředek nemusejí podávat ve stejném farmaceutickém prostředku a mohou se vzhledem k různým fyzikálním a chemickým charakteristikám podávat různými cestami. Například se sloučenina vzorce (I) nebo (IA) může podávat orálně, aby se vytvořily a udržely dobré hladiny v krví, zatímco chemoterapeutický prostředek se může podávat intravenozně. Stanovení způsobu podávání a vhodnosti podáváním, když je to možné, u stejného farmaceutického prostředku, závisí na ošetřujícím lékaři. Počáteční podávání se může stanovit podle zavedených protokolů, známých v oboru, a potom se na základě pozorovaných účinků může dávka, způsob podávání a doba podávání modifikovat odborným lékařem.
Konkrétní výběr sloučeniny vzorce (I) nebo (IA) a chemoterautického prostředku a/nebo radiace bude záviset na diagnóze ošetřujících lékařů a jejich posouzení stavu pacienta a vhodného léčebného protokolu.
Sloučenina vzorce (I) nebo (IA) a chemoterapeutický prostředek a/nebo radiace se mohou podávat současně (například simultánně, v podstatě simultánně nebo ve stejném léčebném protokolu) nebo následně v závislosti na povaze proliferativního onemocnění, stavu pacienta a aktuálním výběru chemoterapeutického prostředku a/nebo radiaci podávaných ve spojení (například v léčebném protokolu) se sloučeninou vzorce (I) nebo (IA).
Pokud se sloučenina vzorce (1) nebo (IA) a chemoterapeutický prostředek a/nebo radiace nepodávají simultánně nebo v podstatě simultánně, potom nemůže být počáteční způsob podávání sloučeniny vzorce (I) a (IA) a chemoterapeutického prostředku a/nebo radiace důležitý. Proto se nejprve může podávat sloučenina vzorce (I) nebo (IA) a následně se chemoterapeutický prostředek a/nebo radiace; nebo se může nejprve podávat chemoterapeutický prostředek a/nebo radiace a následně sloučenina vzorce (I) nebo (IA). Toto střídavé podávání se může opakovat během jednoho léčebného protokolu. Stanovení pořadí podávání a počtu opakování každého
-87terapeutického prostředku během léčebného protokolu závisí na posouzení odborného lékaře po zhodnocení léčeného onemocnění a stavu pacienta.
Například se nejprve může podávat chemoterapeutický prostředek a/nebo radiace, zvláště pokud je to cytotoxický prostředek, a potom léčba pokračuje podáváním sloučeniny vzorce (I) nebo (IA) a následně, když se stanoví nevýhody, podáváním chemoterapeutického prostředku a/radiace a tak dále, dokud se neukončí léčebný protokol.
Proto se podle znalostí a zkušeností praktického lékaře může modifikovat každý protokol pro podávání složek (terapeutického prostředku, například sloučeniny vzorce (I) nebo (IA), chemoterapeutického prostředku nebo radiace) léčby podle individuální potřeby pacienta v průběhu léčby.
Ošetřující lékař při posouzení, zda je léčba účinná při podávaných dávkách, bude hodnotit obecně dobrý stav pacienta a také více definovaných příznaků, jako je zmírnění příznaků, které se týkají onemocnění, inhibici růstu tumoru, aktuální smrštění tumoru nebo inhibice metastáze. Velikost tumoru se může měřit standardními metodami, jako jsou radiologické studie, například CAT nebo MRI sken, a následná měření se mohou použít pro posouzení, zda se zastavil růst nebo dokonce zmenšil tumor nebo naopak. Zmírnění příznaků, které se týkají onemocnění, jako je bolest, a zlepšení celkového stavu se také může použít jako pomůcka pro posouzení účinnosti léčby.
Biologické příklady
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro léčbu stavů a onemocnění způsobených chemokiny CXC. Použitelnost spočívá v jejich schopnosti inhibovat IL-8 a chemokin GRO-α, jak je uvedeno v následujících testech in vitro.
-88Stanovení vazby na receptor
Stanovení CXCR1 SPA
Pro každou jamku destičky o 96 jamkách se ve 100 μΙ pufru stanovení CXCR1 (25 mM HEPES, pH 7,8, 2 mM CaCI2, 1mM MgCI2, 125 mM NaCl, 0,1 % BSA) (Sigma) připravila reakční směs 10 pg membrán (Biosígnal) s nadměrnou expresí hCXCR1-CHO a 200 pg/jamku perliček WGA-SPA (Amersham). V pufru stanovení CXCR1 se připravila 0,4 nM zásoba ligandu, [125]-IL-8 (NEN). V DMSO (Sigma) se připravily 20X zásobní roztoky testovaných sloučenin, V pufru stanovení CXCR2 se připravil 6X zásobní roztok IL-8 (R&D). Výše uvedené roztoky se přidaly do destiček stanovení o 96 jamkách (Perkin Elmer) následujcín způsobem: 10 pl testované sloučeniny nebo DMSO, 40 pl pufru stanovení CXCR1 nebo zásoba IL-8, 100 pl reakční směsi, 50 pl zásoby ligandu (finální [ligand] = 0,1 nM). Destičky stanovení se třepaly 5 minut na ploché třepačce, potom se inkubovaly 8 hodin před tím, než se stanovily hodnoty cpm/destičku v čítači Microbeta Trilux (Perkin Elmer). Stanovilo se % inhibice celové vazby NSB (250 nM IL-8) a hodnoty IC5o. Sloučeniny podle vynálezu měly hodnotu IC50 <20pM. Nejvýhodnější sloučeniny měly hodnotu K, v rozmezí 3 nM až 1120 nM.
Stanovení CXCR2 SPA
Pro každou jamku destičky o 96 jamkách se ve 100 pl pufru stanovení CXCR2 (25 mM HEPES, pH 7,4, 2 mM CaCI2, 1 mM MgCI2) připravila reakční směs 4 pg membrán s nadměrnou expresí hCXCR2-CHO a 200 pg/jamku perliček WGA-SPA (Amersham). V pufru stanovení CXCR2 se připravila 0,4 nM zásoba ligandu, [125J-II-8 (NEN). V DMSO (Sigma) se připravily 20X zásobní roztoky testovaných sloučenin. V pufru stanovení CXCR2 se připravily 6X zásobní roztoky GRO-α (R&D). Výše uvedené roztoky se přidaly do destičky stanovení o 96 jamkách (Perkin Elmer nebo Corning) následujícím způsobem: 10 pl testované sloučeniny nebo DMSO, 40 pl pufru stanovení CXCR2 nebo zásoba GRO-a, 100 pl reakční směsi, 50 pl zásoby ligandu (finální [ligand] =
0,1 nM). Když se připravily 40X zásobní roztoky testovaných sloučenin v DMSO, použil se výše uvedený protokol kromě toho, že se použilo 5 μΙ testované sloučeniny nebo DMSO a 45 μΙ pufru stanovení CXCR2. Destičky stanovení se třepaly 5 minut na ploché třepačce, potom se inkubovaly 2-8 hodin před tím než se stanovila hodnota cpm/jamku v čítači Microbeta Trilux (Perkin Elmer). Stanovilo se % inhibice celkové vazby mínus nespecifická vazba (250 nM GRO-α nebo 50 μΜ antagonisty) a vypočtená hodnota IC50Sloučeniny podle vynálezu měly hodnotu IC50 < 5 μΜ. Nejvýhodnější sloučeniny malý hodnotu K, v rozmezí 0,8 nM až 40 nM.
Stanovení fluorescence vápníku (FLIPR)
Buňky HEK stále transfektované s hCXCR2 a Dar/q se umístily v množství 10000 buněk na jamku do destičky Poly-D-Lysin Blac/Clear (Becton Dickinson) a inkubovaly 48 hodin při 5% CO2 a teplotě 37 °C. Kultury se potom inkubovaly s 4mM fluor-4, AM (Molecular Probes) v pufru Dye Loading Buffer (1 % FBS, HBSS w. Ca&Mg, 20 mM HEPES (Cellgro), 2,5 mM Probenicid (Sigma) 1 hodinu. Kultury se promyly promývacím pufrem (HBSS w Ca & Mg, 20 mM HEPES, Probenicid (2,5 mM)), třikrát, potom se přidalo 100 μΙ/jamku promývacího pufru.
Sloučeniny se připravily jako 4X zásobní roztok v 0,4% DMSO (Sigma) a promývací pufr a během inkubace se přidaly každý do svých jamek v destičce prvního přidání. Koncentrace IL-8 nebo GRO-ct (R&D Systems) se připravily 4X v propmývacím pufru + 0,1% BSA a přidaly se do svých jamek v destičce druhého přidání.
Destička s kulturou a obě destičky přidání se potom umístily systému zobrazení FLIPR pro stanovení změny fluorescence vápníku po přidání sloučeniny a potom ligandu. Potom se přidalo 50 μΙ roztoku sloučeniny nebo DMSO do jenotlivých jamek a změna fluorescence vápníku se měřila metodu FLIPR 1 minutu. Po 3 minutách inkubace v přístroji se přidalo 50 μΙ ligandu a
-90» · · *· «*··»· • · · · · * • · · * · ··· · * • · · · · · · · «·* ·♦·# ·· 99 změna fluorescence vápníku se měřila zařízením FLIPR 1 minutu. Stanovila se oblast pod každou simulační křivkou a hodnoty se použily pro stanovení % simulace sloučeninou (agonista) % inhibice celkové reakce vápníku na ligand (0,3 nM IL-8 nebo GRO -ct) pro hodnoty IC50 testovaných sloučenin.
Stanovaní chemotaxe pro 293-CXCR2
Stanovení chemotaxe je sestava, používající vložky Fluorblok (Falcon) pro buňky 293-CXCR2 (buňky HEK-293 s nadměrnou expresí lidské CXCR2). V současné době používaný standardní protokol je následující:
1. Vložky se potahují 2 hodiny vrstvou kolagenu IV (2 pg/ml) při teplotě 37 °C.
2. Kolagen se odstraní a vložky nechají sušit vzduchem přes noc.
3. Buňky se značí 10 μΜ kalceinu AM (Molecular Probes) 2 hodiny.
Značení se provede v úplném prostředí s 2 % FBS.
4. Zředění sloučeniny se provede v minimálním prostředí (0,1 % BSA) a umístí uvnitř vložky, která je umístěná uvnitř jamky destičky o 24 jamkách, V jamce v minimálním prostředí II-8 při koncentraci 0,25 nM. Buňky se promyjí a resuspendují v minimálním prostředí a umístí uvnitř vložky při koncentraci 50,000 buněk na vložku.
5. Destička se inkubuje 2 hodiny a vložky se odstraní a umístí do nových 24 jamek. Fluorescence se detekuje při excitaci = 485 nM a emisi =
530 nM.
Stanovení cytotoxicity
Stanovení cytotoxicity pro sloučeniny CXCR2 se provede na buňkách 293CXCR2. Koncentrace sloučenin se testují na toxicitu při vysokých koncentracích, přičemž se stanoví, zda se mohou použít pro další hodnocení vazebných a buněčných testech.
Protokol je následující:
-91 * * · 99 9*9999
9 9 9 9 9 9 * 9 • · · 9 9*9 • 99 9 · 9 * 9 · · • *9 * 9 9 · ··» 99 «Ο 9··· 9* 99
1. Buňky 293-CXCR2 se umístí přes noc při koncentraci 5000 buněk na jamku do úplného prostředí.
2. Zředění sloučeniny se provede v minimálním prostředí hmotn./0,1 % BSA. Úplné prostředí se odlije a přidají se zředění sloučeniny. Destičky se inkubují 4, 24 a 48 hodin. Buňky se označují 10 μΜ kalceinu AM 15 minut pro stanovení životaschopnosti buňky. Způsob detekce je stejný jako výše uvedený.
Stanovení měkého agaru
Do směsi 1,2 % agaru a celkového prostředí s různými zředěními sloučeniny se umístí 10,000 buněk SKMEL-5/ jamku. Finální koncentrace agaru je 0,6 %. Po 21 dnech se živé buněčné kolonie zabarví roztokem MTT (1 mg/ml v PBS). Destičky se potom skenují, přičemž se stanoví počet a velikost kolonií. Hodnota IC5o se stanoví srovnáním celkové oblasti versus koncentrace sloučeniny.
Sloučeniny vzorce (I) nebo (IA) se mohou vyrobit způsoby, které jsou známé odborníkovi v oboru, v následujících reakčních schématech a ve výrobách a příkladech uvedených níže.
- S2 * · · · a a
Obecný způsob výroby sloučenin vzorce (I) nebo (IA) je následující:
Schéma 1
R13
N—H R14
OH
Krok A Krok B
R13 14 ;n
NH?
OH
O, ZO h2n
EtO 'OEt
R‘“
Xn nh2
o
OH
Schéma 1
Amin se kondenzuje (krok A) s kyselinou nitrosalicylovou za standardních vazebných podmínek a výsledný nitrobenzamid se redukuje (krok B) pod atmosférou vodíku za přítomnosti vhodného katalyzátoru. Zbývající partner požadovaný pro syntézu konečného cíle se připraví kondenzací arylaminu s průmyslově dostupným diethylsquaratem za vzniku aminoethoxysquaratu jako produktu. Následnou kondenzací tohoto meziproduktu s aminobenzamidem, připraveným dříve, vzniká požadovaný antagonista chemokinu (schéma 1).
Schéma 2
Alternativně se aminobenzamid ze schéma 1 nejprve kondenzuje s průmyslově dostupným diethylsquartatem za vzniku alternativního meziproduktu monoethoxy. Kondenzací tohoto meziproduktu s aminem vzniká požadovaný antagonista chemokinu.
Schéma 3
- 94 ·· ···» • 4 ··
Schéma 4
Schéma 3
Benztriazolové sloučeniny vzorce (I) nebo (IA) se připraví mícháním nitrofenylendiaminů s dusitanem sodným v kyselině octové při teplotě 60 °C za vzniku nitrobenzotriazolu jako meziproduktu (schéma 3). Redukce skupiny nitro za přítomnosti katalyzátoru paládia a atmosféry vodíku vznikne aminová sloučenina. Následná kondenzace tohoto meziproduktu s aminoethoxysquaratem, připraveného dříve (schéma 1), vzniká požadovaný antagonista chemokinu.
Schéma 4
Kondenzací nitrofenylendiaminů s anhydridy nebo aktivovanými kyselinami při refluxu (schéma 4) vznikají benzimidazolové meziprodukty, z nichž po redukci plynným vodíkem a katalyzátorem paládia a kondenzaci s aminoethoxysquaratem, připraveným dříve (schéma 1), vznikají benztmidazoloví antagonisté chemokinu.
- 95 « ** v ·· ·· ···· ·· · · «··· « « • ·· · ··· • ··· · · · · · · · • · »· · · · » ··· 99 ··· ···· ·· ··
Schéma 5
Schéma 5
Imidazolové struktury vzorce (I) nebo (IA) se mohou připravit podle schéma 5 redukcí nitroindazolu A (J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 1804-1805) za vzniku aminoindazoiu B a následnou kondenzací s aminoethoxysquaratem, připraveného dříve (schéma 1).
• 4 4 4
Schéma 6
Indolové struktury vzorce (I) nebo (IA) se mohou připravit podle schéma 6 redukcí nitroindofu A (J. Med. Chem. 1995, 38, 1942-1954) za vzniku aminoindolu B a následnou kondenzací s aminoethoxysquaratem, připraveného dříve (schéma 1).
Popsaný vynález uvádí následující výroby a příklady, které by neměly omezit oblast vynálezu. Alternativní mechanické způsoby a analogické struktury mohou být zřejmé odborníkovi v oboru.
-97• · · ·
Příklady provedení vynálezu
Preparativní příklad 1
Kyselina 3-nitrosalicylová (500 mg, 2,7 mmol), DCC (563 mg) a ethylacetát (10 ml) se spojily a míchaly 10 minut. Přidal se (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanol (0,27 ml) a výsledná suspenze se míchala při pokojové teplotě přes noc. Pevná fáze se filtrovala a filtrát se promyi 1N NaOH. Vodná fáze se okyselila a extrahovala EtOAc. Výsledná organická fáze se sušila na bezvodým MgSO4, filtrovalal koncentrovala ve vakuu. Čištěním zbytku preparativní destičkovou chromatografií (silikagel, 5% MeOH/CH2CI2 nasycený AcOH) vznikl produkt (338 mg, NH+= 267).
Preparativní příklad 2
O OH
-98Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (9,2 g), bromotripyrroiidinofosfoniumhexafluorofosfát (PyBroP, 23 g) a Ν,Ν-diisopropylethylamin (DIEA, 26 m!) v bezvodém CH2CI2 (125 ml) se spojily a míchaly při teplotě 25 °C 30 minut. Přidával se (R)-(+)-3-py rrolid inol (8,7 g) v CH2CI2 (25 ml) 25 minut a výsledná suspenze se míchala při pokojové teplotě přes noc. Směs se extrahovala 1M NaOH (vodný roztok) a organická fáze se odstranila. Vodná fáze se okyselila 1M HCi (vodný roztok), extrahovala EtOAc, sušila nad bezvodým Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku surového produktu (7 g), který se použil bez dalšího čištění.
Krok B
Surový produkt z kroku A výše se míchal s 10% Pd/C (0,7 g) v MeOH (100 ml) pod atmosférou vodíku přes noc. Reakční směs se filtrovala přes celit, filtrát se koncentroval ve vakuu a výsledný zbytek se čistil kolonovou chromatografií (silikagel, 10% MeOH/CH2CI2 nasycený NH4OH) za vzniku produktu (2,5 g, 41 %, MH+ = 223).
Preparativní příklad 2.1
NH
H2N
ŇBoc
Do N-BOC-3-(amino)piperidinu (0,5 g) rozpuštěného v CH2CI2 (10 rnl) se přidal benzylisokyanát (3 mmol). Po míchání 2 hodiny se přidala aminová čisticí pryskyřice (1,9 mmol) a směs se míchala přes noc, filtrovala, pryskyřice se zpětně propláchla CH2CI2 a methanolem a organická fáze se
-99zkoncentrovala ve vakuu. Mícháním surového materiálu v 4N HCI/dioxanu (40 ml) 2,5 hodiny před zkoncentrováním ve vakuu vznikla titulní sloučenina (41%, MH+ = 369).
Preparativní příklad 2.2 - 2.6
Podle postupů uvedených v preparativním příkladu 2.1, ale za použití isokyanátu (nebo chloroformátu), uvedených v tabulce níže, se získaly aminy a použily bez dalšího čištění.
Prep. př. Amin Isocyanat Amin
2.2 p X .NH H2X θΆ-θΗ Η H
2.3 p O OPnYnh Η H
2.4 p -λ .NH H2rr Λ X N Ν' Η H
2.5 h2n 0 A - 0 Cl 0 YY x/p^ H
2.6 Γ Ί X .NH HjlT^ XX l θ -1 NCOj II I x\ Λ xH i N N j Η H i
-100 Preparativní příklad 2.7
Do N-BOC-3-(amino)piperidinu (5 mmol) rozpuštěného v CH2CI2 (30 ml) se přidal anhydrid kyseliny trifluoromethansuifonové (5 mmol) a směs se míchala přes noc. Směs se zkoncentrovala ve vakuu, zředila CH2CI2 (10 ml) a upravila kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Po míchání 2 hodiny se směs zkoncentrovala ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (43 %, MH+ = 233,1).
Preparativní příklad 2.8
- 101 Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (5 mmol) a N-hydroxysukcinimid (5 mmol) se přidaly do roztoku 2% DMF/CH2CI2 a následně DCC (5 mmol). Po míchání 2 hodiny se směs zfiitrovala a zkoncetrovafa ve vakuu a zbytek se použil přímo v kroku
B.
Krok B
Produkt z kroku A výše se suspendoval v DMF a do toho se přidal hydrochlorid kyseliny morfolino-2-karboxylové (5 mmol) v CH2CI2 (10 ml)/DMF (5 ml) a diisopropylethylamin (10 mmol). Směs se míchala pres noc, filtrovala, bazifikovala 1N NaOH (50 ml), promyla CH2CI2, okyselila 5N HCI a extrahovala EtOAc. Organická fáze se sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny, která se použila přímo v kroku C (MH+ = 296).
Krok C
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok B, ale za použití produktu z kroku B výše, se získala titulní sloučenina (23 %, MH+ = 267).
Preparativní příklad 2.9
Krok A
N .l,
Krok B
Krok C ho2c
O OH
HO2C
O OH
NH
- 102 Krok A
Kyselina 2-piperazinkarboxylová a 2-chioro-1,3-pyrimidin se míchaly s triethylaminem a MeOH. Po míchání přes noc při refluxu se směs zfiltrovala a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku sloučenina, která se použila přímo v kroku B (MH+ = 209).
Krok B
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2.8, krok B, s výjimkou použití produktu z preparatívního příkladu 2.9, krok A, výše, se získala požadovaná sloučenina (41 %, MH+ = 374).
Krok C
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok B, ale za použití produktu z kroku B výše, se získala požadovaná sloučenina (99 %, MH + = 344).
Preparativní příklad 2.10 ho2c no2
Krok A
->N /—v %-N N-H N M co2h
Krok B
Krok C
-
O • «
- 103Krok A
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2.8, krok A, s výjimkou použití kyseliny 3-nitrobenzoové, se získala požadovaná sloučenina a použila přímo v kroku B.
Krok B
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2.8, krok B, s výjimkou použití produktů z preparativního přikladu 2.9, krok A a preparativního příkladu 2.10, krok A, se získala požadovaná sloučenina (86 %).
Krok C
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok B, ale za použití produktu z kroku B výše, se získala požadovaná sloučenina (67 %, MH+ = 331).
Preparativní příklad 2.11
Krok A
N-Benzylpiperidon (2 g, HCI sůl, hydrát) se míchal s THF (20 ml), zkoncentroval na sušinu a umístil pod vysoké vakuum. Zbytek se zředil v THF (20 ml) a injekční stříkačkou se přidal methyllithium (2,5 ekv. 1,6N v Et2O). Po míchání 3 hodiny se směs zkoncentrovala ve vakuu, zředila vodou, » »
- 104 extrahovala CH2CI2 a sušila nad Na2SO4. Filtrací a koncentrací ve vakuu vznikl požadovaný produkt (50 %, MH+ = 205).
Krok B
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok B, ale za použití produktu z kroku A výše, se získala titulní sloučenina (95 %, MH+ = 116).
Preparativní příklad 2.12
Krok A
Do N-benzyl-N-methylaminu (20 mmol), rozpuštěného v acetonu (50 ml) se přidala koncentrovaná HCI (20 mmol), paraformaldehyd (30 mmol) a 2propanol (2 ml). Po míchání při refluxu přes noc se směs zkoncentrovala ve vakuu, zředila vodou, bazifikovaia na pH 14 a extrahovala etherem. Organická fáze se sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentorvala ve vakuu za vzniku požadovaného produktu (98 %) který se použil přímo v kroku B.
Krok B
Produkt z kroku A výše (500 mg) se rozpustil v MeOH (20 ml) a do tohoto roztoku se přidal NaBH4 (50 mg). Po míchání 10 minut se roztok zkoncentroval ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny, která se použila přímo v kroku C bez čištění.
Krok C
Produkt z kroku B výše se zředil MeOH (20 ml) a do tohoto roztoku se přidal AcOH (0,1 ml), katalytické množství Pd/C (10 %) a směs se míchaía pod atmosférou H2 (balon) přes noc. Směs se zfiltrovala, přidala se 4N HCI v dioxanu (1 ml) a směs se zkoncentrovala ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny, která se použila přímo bez dalšího čištění.
Preparativní příklad 2.13
Krok A
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok A, s výjimkou použití methylglycinátu se získal požadovaný ester. Směs se nalila do 200 ml 1N NaOH, potom se extrahovala dichlormethanem. Hodnota pH se nastavila na 1 a přidával se NaCI dokud se nedosáhlo nasycení. Po několika hodinách se výsledná sraženina zfiltrovala a promyla studenou vodou za vzniku požadovaného produktu (42 %).
- 106 Krok B
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok B, ale za použití produktu z kroku A výše, se získala titulní sloučenina (95 %).
Preparativní příklad 2.14
Krok A
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2.13, krok A, s výjimkou použití methyl N-methy!g!ycinátu, se získal požadovaný produkt (18 %).
Krok B
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok B, ale za použití produktu z kroku A výše, se získala titulní sloučenina (95 %, MH+ = 225).
- 107 -
Cyklobutendionon jako meziprodukt z preparativního příkladu 87 (200 mg), DIEA (100 μ.Ι), kyselina 3-aminosaIicylové (120 mg) a EtOH (4 ml) se sloučily a zahřívaly k refluxu přes noc za vzniku titulní sloučeniny (90 %, MH+ = 367).
Preparativní příklad 2.16
Výše uvedený n-oxid (2 g) se spojil s H2NMe/H2O (15 cm3) a zahříval na teplotu 140 °C přes noc. Přidal se uhličitan draselný (1,3 g) a směs se zkoncentrovala ve vakuu. Extrakcí s EtOH a koncentrací filtrátu ve vakuu se získal surový amin (MH+ = 125).
Preparativní příklad 3-10.50
Podle postupů uvedených v preparativních příkladech 1-2, aie za použití kyseliny karboxylové, aminu a vazebného činidla [DCC (prep. př. 1) nebo PyBrop (prep. př. 2)], uvedených v tabulce níže, se získaly uvedené aminové produkty a použily bez dalšího čištění.
- 108 -
Prep. Př- Karboxylové kyselina Amin Produkt 1. Vazeb, činidlo 2. % Yíeld 3. MH+
3 YAno, HC+C 0H \ /N—H \ CjYiH2 /Yoh 1. PyBrop 2. 87%, 86% 3. 181
4 CYOl ho2c ^h A Ύ H • O OH 1. PyBroP 2. 49% 3. 209
5 HYC 6h nh3 O OH 1. PyBroP j 2. 95% 3. 153
6 CJX-NY hoy^h —NH2' h'NYt^nh2 0 OH 1. PyBroP 2. 83% 3. 167
7 ho2cO/°! X Ο^Ύ H.PyBroP +w... H 0 OH I
8 cu HO^C OH no Vn'h Υ, 0 OH 1. PyBroP 2. 65, 53 3. 209
9 ^Xno, HO^C OH Cn.h CYY. 0 OH 1. PyBroP 2. 59, 69 3. 207
10 cu H°:c 6h ΗΟ-> Y HO^ 0 OH 1. PyBroP 2. 49, 86 i 3. 237 t
10.1 H°=X η ýY Y nh2 6 OH 1. PyBroP 2. 30,88 3. 193
v nh2
10.2 CY ho2c Óh v nh2 +yQl2 0 OH 1. PyBroP 2. 26,87 3. 195
- 109-
10.3 Η0='-6ίΗ 0 OH 1. PyBroP 2. 38 3. 209
10.4 O- hc2c δκ /VH O OH 1. PyBroP 2. 29 3. 209 !
10.5 ηο2^οη Α^'γΓ'^', > 0 OH 1. PyBroP 2. 38 3. 223
10.6 A^no: H°zQ,H 2,7 /ď Z \ χΝΗ F3C N H ΑχΟγΧ-™. 0 OH 1. PyBroP 2. 32,99 3. 367.9
10.7 H°*C A A °VV^NHi OH XX^OH 1. PyBroP 2. 35,99 3. 237
10.8 99°2 ho£c^<h o. hoA0 TA ΗΟΆο 0 OH 1. DCC 2. 30,99 3. 269
10.9 99no: HOíC ÓH 2.11 n HO 439J9 0 OH 1. PyBroP 2. 58,95 3. 233.1
10.10 í>-2 2.12 OH I v-vík H0 0 OH 1. PyBroP 2. 42,95 3. 238.9
10.13 ™>=~H 2.4 ,,Αΰ- H H 0 ΧΊ ^λΑναΛ„, Η Η II i O OH 1. PyBroP 2. 51,95 3. 307
10.14 h°2C9h 2.2 ckaXX Η H >ΛΧύΧ“· 0 CH 1. PyBroP 2. 55 3. 347
10.15 C9n°2 h°ú Oh 2.1 0 rA V? H * CnAiAXX 0 OH 1. PyBroP 2. 41 3. 369.1
·· ····
-110-
• · • ·· · · * • · · · « ♦ ···· ·* t*
10.16 HC=C OH ‘ 2.3 1. PyBroP 2. 56 3. 354.9
10.17 jO~NO2 HO,C 2.5 H yQjX κ 1! 1 O CH 1. PyBroP 2. 56 3. 308
10.18 H.o;<Y0H 12.4 r O. OAiAh: O OH 1. PyBroP 2. 10,95 3. 252.9
10.19 -L 0H cr ΖΥΥ, OH u 1. PyBroP 2. 42,95 3. 249
10.20 hc2cYh HCYy\ Y nh2 YN OH Y Yh 1. PyBroP 2. 15,95 3. 264.9
10.21 ÍAno2 ho2cYOh /Y YJH2 ho r ó ay NH OH 1. PyBroP 2. 64,95 3. 273
10.22 Aa°2 HO2Yoh H u o O YYy ry\ ™ t ! Í ! HO 1. PyBroP 2. 45,95 3. 273
10.23 AXno2 ho2c qh Y°'h/YNH; O o O YAyyyk, JjH OH θ'- A° 1. PyBroP 2. 44,95 3. 281
-111 9 9
9999
10.24 HO2C O ^AY ,γχ N OH Y \ Π AN nh2 1. PyBroP 2. 41,95 3. 281.1
10.25 Ač, H°2C OH σ o Cl YA A OH nh2 1. PyBroP 2. 48,95 3. 257
A
M
10.26 ·ζ)ΝΟ2 HAH X Ί ^NH η A Y i O OH ''NH, 1. DCC 2. 15,99 3. 235
10.28 Íý-NC; H0Ah h°aC X X ” X 1. PyBroP 2. 52,95 3. 237.1
10.29 £X OH 6 H -Y .0 °cc N OK X x V nk2 1. PyBroP 2. 31,95 3. 259.1
10.30 <A\ XX no, H02C Óh H A A^Y A .ΛΥ ' )—N OH O 1. PyBroP 2. 54,95 3. 250.9
10.31 X», HO2C HO'^'' H Ax CY YA-^xz 1 i f^xX oh 1. PyBroP 2. 64,95 3. 210.9
10.32 ÍA0; h°:c 5h HO''' ^.NH, θχχχ, Χ~·- T X KcX\/NH OH 'NH2 1. PyBroP 2. 47,95 3. 197
- 112 • · · 9 · ··*·
9 9 « · 9 *
9 9 «
9 9 9 9 · · 9 9 9 ·
9999999 09 99
10.33 ργ ΥΥνο2 ηοΥΌ °ΥΥ^Υ^ΝΗ2 °Η Ο 1. PyBroP 2. 47,95 3. 273
10.34 fy γΤ'ΝΟ, ho2c γΗ ι—ΝΗ Ρ ΗΟ J—Ν ΟΗ Ο ΗΟ 1. PyBroP 2. 51,95 3. 237.1
10.35 Η ί -+'Υνη2 νη, Ι οη ίι Ί ί ° ο 1. PyBroP 2. 60,90 3. 224
10.36 νο2 .0 ^Ν''χΧ^ΝΜθ2 νη2 rV, UUy Υ NMe2 Ο 1. PyBroP 2. 65,99 3. 252
10.37 HO2cXN°2 νη2 Υ+/0Η CpY, 0 1. PyBroP 2. 58,99 3. 239
10.38 Cf~NO; ηο2Υ<η 0 Η νη2 ΥΗ ίϊ γγ ο 1. PyBroP 2. 35,99 3. 221.1
10.39 Η0:Υ0Η Ο Η νη2 ο 1. PyBroP 2. 42,99 3. 235.2
10.40 Cf νο2 ηο2Υ<η Ο ΝΗ, Υ<γ Ο /7 ο 1. DCC 2. 32,99 3. 293.1 .1
- 113 -
10.41 CAo2 ho,c 8h HO. x> NHj í V 0 1. PyBroP [ 2. 45,99 | 3. 223.1 i
10.42 0+¾ ho;c ÓK HO^ o. HO,. O OH 1. PyBroP 2. 55,81 3. 251.1
10.43 HO2C qH G HO O OH 1. PyBroP 2. 68,66 3. 224.9 )
10.44 0~no2 ho2c' <jh OH s z-\ .NH HO OH l hox^^nAA^'NH2 O OH 1. PyBroP 2. 68,66 3. 241.1
10.45 (ζΑ°= H0=C OH 12.3 O> ·. NH <Λ° °G C/Gh2 cG° > 1. PyBroP 2. 44,40 3. 295
10.46 CAo2 hMh O- hcM'o G0M k<A>° °H 1. DCC 2. 37,81 3. 265
10.47 -ΛΑ 2.6 J? o Gy A Ογζ^ΝΗ2 N V /, OH Η h 0 ! 1. PyBroP j 2. 71,95 j 3. 293.1 ! t i
10.48 O-NC, HO:C Gy Grí n-nvNHz n-n νΆΝ γ^ζ^^Π·’ Μ ÍJ OH 1. PyBroP 2. 35,99 3. 220.9
10.49 >z~no2 Η5-Αη _Anh2 -^γ-ζΑ \ II OH 1. DCC ! 2. 16,99 3. 209.0
10.50 Gh >Gno2 H°*C OH n H2NyA^NH O A^vAAh, O II OH 0 1. DCC 2. 18,99 3. 264.0 i
*· ····
-114·* ·♦
Preparativní příklad 10.55
Alternativní postup pro preparativní příklad 3
Krok A
Do kyseliny nitrosalicylové (3 g), rozpuštěné vdichrolmethanu (150 ml) při pokojové teplotě se přidal oxalylchloríd (4,3 ml) a DMF (0,01 ekv.). Po míchání jeden den se směs zkoncentrovala ve vakuu za vzniku polopevné látky, která se použila přímo v kroku B.
Krok B
Do materiálu z kroku A, zředěného v dichlormethanu (50 ml) a ochlazeného na teplotu 0 °C se přidal dimethylamin v THF (2N roztok, 24,6 ml) a triethylamin (4 ekv.). Po míchání 24 hodin při pokojové teplotě se směs zkoncentrovala ve vakuu, zředila 1M roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a po půl hodině se promyla dichlormethanem. Vodná fáze se okyselila 6M HCI (vodný roztok), extrahovala dichlormethanem. Vodná fáze se okyselila 6M HCI (vodný roztok), extrahovala dichlormethanem a organická fáze se promyla • * *9 ···
- 115 vodou, sušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala za vzniku titulní sloučeniny (3,2 g, 93 %).
Krok C
Směs produktu z kroku B výše (6 g), 10% Pd/C (0,6 g) a EtOH (80 ml) se míchala v třepačce pod vodíkem (40x6,89 kPa = 40 psi) při pokojové teplotě 2 dny. Filtrací přes celit a koncentrací ve vakuu se získal titulní produkt (5,1 g, 99 %, MH+ =181).
Preparativní příklad 11
Krok A
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 1, s výjimkou použití dimethylaminu (2M v THF, 33 ml) a kyseliny 5-methylsalicylové (5 g) se vyrobil požadovaný produkt (6,5 g).
• *4 · 44 ·4 4444 A J Λ *· · · 44 4 4 4 « «
-116- ........
• 9 4 · 4 4 4 4 4 · φ • · · 4 4 4 4 4 ··· 44 444 4·4· 44 44
Krok Β
Kyselina dusičná (0,8 ml) v H2SO4 se přidala do ochlazené (-20 °C) suspenze produktu z kroku A výše (3 g) v H2SO4 (25 ml). Směs se po kapkách upravila 50 % roztokem NaOH (vodný roztok), exrahovala CH2CI2, sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku produktu ve formě surové pevné látky (2,1 g, 44 %, MH+ = 225).
Krok C
Produkt se vyrobil stejným způsobem, popsaným v kroku B preparativního příkladu 2 (0,7 g, 99 %, MH+ = 195).
Preparativní příklad 11.1
Krok A
Provedla se reakce výše uvedeného aminu s kaselinou za použití postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok A, za vzniku požadovaného amidu (54 %).
-117• · • · »
···
Krok B
Na2S2O4 (1,22 g) se rozpustil ve vodě (4 ml) a následně se přidala směs NH3/H2O (300 pl). Roztok se potom přidal k produktu z kroku A (200 mg) v dioxanu (4 ml) a míchal 30 minut. Surový materiál se čistil rychlou kolonovou chromatografií (CH2CI2/MeOH, 20:1) za vzniku 100 mg produktu (56 %, MH+ = 251).
Preparativní příklad 11.2 '2
O CH
Podle postupů uvedených v preparativním příkladu 11.1, kroky A a B, ale za použití N-methylmethoxylaminu, se získala titulní sloučenina (86 %, MH+ = 181).
Preparativní příklad 11.10
-118Krok A
Podle postupu, uvedeného v preparativním příkladu 1, ale za použití Nhydroxysukcinimidu a 2% DMF v CH2CI2, se získal požadovaný amid (33%, MH = 297).
Krok B
Podle postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok B, se vyrobil amin (990, MH + = 267).
Preparativní příklad 11.11-11.18
Podle postupů, uvedených v preparatívních příkladech 11.11, ale za použití karboxylové kyseliny, aminu a uvedeného vazebného činidla DDC, se získaly uvedené amidové produkty a použily bez dalšího čištění.
Prep. př.. Karboxylové kyselina Amin Produkt 1. %Výtěžek 2. MH+
11.11 O- NO, OH OH QH II ! 0 CH 1. 45,92 2. 310.0
11.12 □-NO, H0-’C ÓH í CIHxY ''·'7 u N Ji H iT T 0 OH 'NHj 1. 45,95 2. 247.2
11.13 ΟΛνο, HO2C ý](_. ά °Ah a, O OH l· 11 ( OH ’nh2 1. 85,85 2. 251.1
11.14 O^no2 OH OH O Xji OH NH, 1. 99,92 2. 211.1
11.15 O^NO; 0 >0 NH 0 II lí 1 0 OH Υΐ-Ϊ; 1. 48,84 2. 265
- 119• * · · · · · * • · · · * · « ··· ···♦ «· ♦*
11.16 YC ÓH l \ xNH N / ' 0 OH 1. 78,91 2. 238.1
11.17 50-NO, HO;C X 0 x jCxL xxC-Y9 Y YY2 0 0 OH 1. 67,90 2. 265.1
11.18 cx HX OH ΗΟγΧΝΗ 0 “ΡγΥ», O 1. 28,99 2. 267
Preparativní příklad 12
Krok A
HO
O2
O OH
Krok D
Krok A
O OH
O OH
-Ň.
O OMe
Krok F
N02
O OH podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok A, s výjimkou použití dimethylaminu místo R-(+)-3-pyrrolid inolu, se vyrobil požadovaný produkt.
- 120Krok B produkt z kroku A výše (8 g) se spojil s jodem (9,7 g), síranem stříbrným (11,9 g), EtOH (200 ml) a vodou (20 ml) a směs se míchala přes noc. Filtrací, koncentrací filtrátu, opětným rozpuštěním v CH2CI2 a promytím 1M HCI (vodný roztok) se získal organický roztok, který se sušil nad bezvodým MgSO4, filtroval a koncentroval ve vakuu za vzniku produktu (7,3 g, 57 %, MH+ = 337).
Krok C
Produkt z kroku B výše (3,1 g) se spojil s DMF (50 ml) a MeJ (0,6 ml). Po částech se přidával NaH (60 % v minerálním oleji, 0,4 g) a směs se míchala přes noc. Koncentrací ve vakuu se získal zbytek, který se zředil s CH2CI2, promyl 1M NaOH (vodný roztok), sušil nad bezvodým MgSO4, filtroval a zkoncentroval ve vakuu. Čištěním přes silikagelovou kolonu (EtOAc/Hex, 1:1) se získala požadovaná sloučenina (1,3 g, 41 %, NH+ = 351).
Krok D
Produkt z kroku D výše (200 mg), Zn(CN)2 (132 mg), Pd(PPh3)4 (130 mg) a DMF (5 ml) se zahřívaly při teplotě 80 °C 48 hodin, potom se směs ochladila na pokojovou teplotu a zředila EtOAc a 2M NH4OH. Po třepání se organický extrakt se sušil nad bezvodým MgSO4, zfiltroval, zkoncentroval ve vakuu a čistil preparativní destičkovou chromatografií (silkagel, EtOAc/Hex, 1:1) za vzniku požadované sloučeniny (62 mg, 44 %, MH+ = 250).
Krok E
Do roztoku CH2CI2 (5 ml) produktu z kroku D výše (160 mg) se přidal BBr3 (1,3 ml, 1M v CH2CI2) a směs se míchala 30 minut. Směs se zředila vodou, extrahovala CH2CI2l sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku požadovaného produktu (158 mg, NH+ = 236).
- 121 Krok F
Směs produktu z kroku E výše (160 mg), oxidu platiny (83 %, 19 mg) a EtOH (20 ml) se míchala pod atmosférou vodíku (25-40 x 6,89 kPa = 25-40 psi) 1,5 hodiny. Filtrací přes celit a koncentrací ve vakuu se získal produkt (165 mg, MH+ = 206).
Preparativní příklad 12.1
Krok A
Podobným způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 2, krok A, s výjimkou použití 3-methylaminomethyí)pyridinu a kyseliny 3-nitrosalicylové se vyrobila požadovaná sloučenina (41 %).
Krok B
Sloučenina z výše uvedeného kroku A (0,3 g) se zředila chloroformem (15 ml) a směs se míchala s mCPBA (0,4 g) 2 hodiny. Čištěním kolonovou chromatografií (silikagel, 10 % MeOH/CFGCIz) vznikl pyridiyl N-oxid (0,32 g, 100 %, NH+ = 303,9).
- 122Krok C
Podobným způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 11.1, krok B, ale za použití produktu z výše uvedeného kroku B se získala požadovaná sloučenina (15 %, MH+ = 274).
Preparativní příklad 12.2
O OH
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (4 g) v MeOH (100 ml) a koncentrovaná H2SO4 (1 ml) se míchaly při refluxu přes noc, koncentrovaly ve vakuu, zředily CH2CI2 a sušily nad Na2SO4. Čištěním kolonovou chromatografií (silikagel, 5% MeOH/ CH2CI2) se získal methylester (2,8 g, 65 %).
Krok B
Podle podobného způsobu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok B, ale za použití produktu z kroku A výše, se získala požadovaná sloučenina (95 %, MH+ = 167,9).
- 123 -
Preparativní příklad 12.3
HO
Do kyseliny morfolin-2-karboxyÍové (200 mg) v EtOH (40 ml) se při teplotě 0 °C přidal acetylchlorid (3 ml) a směs se míchala při refluxu přes noc. Koncentrací ve vakuu, zředěním CH2CI2 a promytím NaHCO3 (vodný roztok) se získala titulní sloučenina (99 %, MH+ = 160,1).
Preparativní příklad 12.4
Do kyseliny N-Boc morfolin-2-karboxylové (2 g) v THF (5 ml) se při teplotě 0 °C přidal roztok boranu. Komplex THF (1N, 10,38 ml) a směs se míchaly 30 minut při teplotě 0 °C a 2 hodiny při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidala voda (200 ml) a směs se extrahovala CH2CI2, sušila Na3SO4 a koncentrovala ve vakuu za vzniku 490 mg produktu (26 %). Produkt se potom míchal v 2N směsi HCI/dioxan za vzniku aminové soli.
- 124 Preparativní příklad 13
HO
O OH
Krok A
O OH
Krok B
O OH
Krok C
NO2
O OH
Krok D ->.
NH2
OH
Krok A
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 1, s výjimkou použití dimethylaminu (2M v THF, 50 ml) a kyseliny 4-methylsalicylové (15 g), se vyrobila požadovaná sloučenina (6,3 g, 35 %).
Krok B
Produkt z kroku A výše (1,5 g) se sloučil s jodem (2,1 g), NaHCO3 (1,1 g), EtOH (40 ml) a vodou (10 ml) a směs se míchala přes noc. Filtrací, koncentrací filtrátu, opětným rozpuštěním v CH2CI2 a promytím 1M HCI (vodný roztok) se získal organický roztok, který se sušil nad bezvodým MgSO4, filtroval a koncentroval ve vakuu. Čištěním rychlou kolonovou chromatografií (silikagel, 0,5-0,7 % směs MeOH/CH2CI2) se získal produkt (0,5 g, 20 % MH+ = 306).
Krok C
K produktu z kroku B výše (0,8 g) se přidala kyselina dusičná (3,8 ml) v AcOH (10 ml) a směs se míchala 40 minut. Směs se zředila vodou a extrahovala
- 125 CH2CI2, sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku produktu ve formě oranžové pevné látky (0,8 g, 92 %, MH+ = 351).
Krok D
Směs produktu z kroku C výše (800 mg), 10 % Pd/C (100 mg) a směs EtOH/MeOH (40 ml) se míchala v třepačce pod atmosférou vodíku (45x6,89 kPa = 45 psi) 1,5 hodiny. Filtrací vrstvou celitu a koncentrací ve vakuu se získal titulní produkt a po čištění preparativní destičkovou chromatografií (silikagel, 10% MeOH/CH2CI2, nasycený NH4OH) vznikl produkt (92 mg, 22 %, MH+ = 195).
Preparativní příklad 13.1
Krok A
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok A, s výjimkou použití dimethylaminu (2M v THF, 23 ml) a kyseliny 5-bromosalicylové (5 g) se vyrobila požadovaná sloučenina (4,2 g, 75 %, MH+ = 244).
Krok B
Do produktu z kroku A výše (2 g) se přidala kyselina dusičná (10 ml) v AcOH (100 ml) a směs se míchala 20 minut. Směs se zředila vodou a extrahovala
- 126 CH2CI2, sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku produktu ve formě žluté pevné látky (1,9 g, 80 %, MH+ = 289).
Krok C
Produkt z kroku B výše (1,9 g) se částečně rozpustil v EtOH (50 ml). Přidala se konc. HCI v EtOH (5 ml ve 40 ml) a následně SnCI2.2H2O (5,74 g) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Surová reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu, zředila CH2CI2 a promyla NaHCO3, sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku produktu ve formě pevné látky (185 mg, 9%, MH+ = 259).
Preparativní příklad 13.2
Krok A
Podle podobného postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok A, s výjimkou použití dimethylaminu (2M v THF, 29 ml) a kyseliny 5-chlorosalicylové (5 g), se vyrobila sloučenina (4,5 g, 78 %, MH+ = 200).
Krok B
Do produktu z kroku A výše (2 g) se přidala kyselina dusičná (10 mí) v AcOH (100 ml) a směs se míchala 20 minut. Směs se zředila vodou a extrahovala
- 127 CH2CI2, sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku produktu ve formě pevné látky (2,2 g, 88 %, MH+ = 245).
Krok C
Produkt z kroku B výše (2,2 g) se částečně rozpustil v EtOH (50 ml). Přidala se konc. HCI v EtOH (5 ml ve 40 ml) a následně SnCl2.2H2O (7,01 g) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Surová reakční směs se zkoncentrovaía ve vakuu, zředila CH2CI2 a neutralizovala NaOH. Celá emulze se zfiltrovala vrstvou celitu, vrstvy se oddělily a organická vrstva se sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku pevné látky (540 mg, 22%. MH+ = 215).
Preparativní příklad 13.3
Krok A
Kyselina nitrosalicylová (10 g), PyBrop (20,52 g) a DIEA (28 ml) v bezvodém CH2CI2 (200 ml) se spojily a směs se míchala při pokojové teplotě 10 minut. Přidal se dimethylamin (2M v THF, 55 ml) a reakční směs se nechala míchat
- 128 -
přes víkend. Směs se extrahovala 1N NaOH (vodný roztok) a organická fáze se odstranila. Vodná fáze se okyselila 1N HCI (vodný roztok), extrahovala CH2CI2, sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu. Olej se pohltil v etheru a pevná látka se vysrážela, rozetřela v etheru za vzniku 4,45 g pevné látky (39 % , MH+ = 211).
Krok B
Produkt z kroku A (2,99 g), K2CO3 (9,82 g) a jodomethan (8,84 ml) se sloučily v acetonu a směs se zahřívala k refluxu přes noc. Reakční směs se zfiltrovala a zkoncentrovala ve vakuu. Olej se pohltil v CH2CI2 a promyl 1N roztokem NaOH, sušil nad bezvodým MgSO4, filtroval a koncentroval ve vakuu za vzniku 3,3 g oleje (99 %, MH+ = 225).
Krok C
Surový produkt z kroku B (3,3 g) se mícha) s 10% Pd/C (350 mg) v EtOH (50 ml) pod atmosférou plynného vodíku při tlaku 20 x 6,89 kPa (20 psi) přes noc. Reakční směs se zfiltrovala vrstvou celitu a fitrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku 2,34 g pevné látky (85 %, MH+ = 195).
Krok
Produkt z kroku C (469 mg) se rozpustil v AcOH (6 ml). Do reakční směsi se po kapkách přidával roztok 1,95 M Br2 v AcOH (1,23 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Do reakční směsi se při teplotě 0 °C přidával 50% roztok NaOH a směs se extrahovala CH2CI2, sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu. Surová směs se čistila preparativní destičkovou chromatografií (silikagel, 5% směs MeOH/CH2CI2) za vzniku požadovaného produktu (298 mg, 23 % MH+ = 273).
- 129Krok E
Do roztoku CH2CÍ2 (8 ml) produktu z kroku B výše (290 mg) se přidal BBr3 (2,14 ml, 1M v CH2CI2) a směs se míchala přes noc. Vytvořila se pevná fáze a zfiltrovala, rozplavila ve směsi MeOH/CH2CI2 a čistila preparativní destičkovou chromatografií (silikagel, 5% směs MeOH/CH2CI2) za vzniku požadovaného produktu (137 mg, 49 %, MH+ = 259).
Preparativní příklad 13.4
OMe
Krok B ->.
Krok A
K produktu z preparativního příkladu 13.3, krok D, (200 mg) se přidala kyselina fenylboritá (98 mg), PdCI2(PPh3)2 (51 mg) a Na2CO3 (155 mg) v THF/H2O (4 ml/1 ml). Roztok se zahříval na teplotu 80 °C přes noc. Do reakční směsi se přidal EtOAc a promyla 1N NaOH. Organická vrstva se sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a zkoncentrovala ve vakuu. Surová směs se čistila preparativní destičkovou chromatografií (5% směs MeOH/CH2Ci2) za vzniku 128 mg oleje (65 %, MH+ = 271).
- 130 -
Krok Β
Podle podobného způsobu, uvedeného v preparativním příkladu 13.3, krok E, a za použití produktu z kroku A výše se vyrobila požadovaná sloučenina (0,1 g, 69 %, MH+ = 257,1).
Preparativní příklad 13.5-13.7
Podle postupu, uvedeného v preparativním příkladu 13.4, ale za použití kyseliny borité preparativního příkladu, uvedeného v tabulce níže, se získaly aminové produkty.
Prep.př. Kyselina boritá Produkt 1. Výtěžek (%) 2. MH+
13.5 1. 15%
O B(OH)2 yQGh2 0 OH 2. 253
13.6 cf3 1. 32%
cf3 / 2. 325
ά B(OH)2 0 OH
13.7 F3°Y\ 1. 18%
F3C: Q B(OH)2 1 i nh2 O OH 2. 325
- 131
Preparativní příklad 13.8
Krok A
V bezvodém toluenu se sloučily 2-kyanofenyl (500 mg), azid sodný (819 mg) a triethylamin hydrochlorid (1,73 g) a směs se zahřívala na teplotu 99 °C přes noc. Po chlazení reakční směsi se produkt extrahoval H2O. Vodná vrstva se po kapkách okyselila konc. HCi, přičemž se vytvořila sraženina, která se zfiltrovala za vzniku produktu (597 mg, 87 %, MH+ = 163).
Krok B
Do produktu z kroku A výše (100 mg) v AcOH se přidala kyselina dusičná (0,034 ml) v AcOH (5 ml) a směs se nechala míchat 1 hodinu. Do reakční směsi se přidaly CH2CI2 a H2O. Organická vrstva se sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku oleje. Roztíráním v etheru vznikl produkt ve formě pevné látky (12 mg, 9 %, MH+ = 208).
Krok C
Produkt z kroku C (56 mg) se míchal s 10% Pd/C (20 mg) ve směsi EtOH/MeOH (15 ml) pod atmosférou plynného vodíku přes noc. Reakční směs se zfiltrovala vrstvou celitu, filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku 29 mg pevné látky (62 %, MH+= 178).
- 132Preparativní příklad 13.9
Cl h2n o?
O OH
NH;
Amin se vyrobil podle postupu, uvedeného v patentové přihlášce WO 01/68570.
Preparativní příklad 13.10
H?N o-f T
O OH
Amin se vyrobil podle postupu, uvedeného v patentové přihlášce WO 01/68570
Preparativní příklad 13.11
- 133 • · · ·
Krok A
Podle postupu, uvedeného v preparativním příkladu 88.2, krok A, se vyrobil keton (6,4 g, 36 %).
Krok B
Do roztoku ketonu (1 g) a 2-R-methylbenzyíaminu (0,73 mí) v bezvodém toluenu (20 ml) se při pokojové teplotě 1,5 hodiny přidával 1N TiCI4 v toluenu (3 ml). Sraženina se zfiltrovala a filtrát se zkoncentrova! ve vakuu a čistil rychlou kolonovou chromatografií (Hex/EtOAc, 18/1) za vzniku 800 mg produktu (71 %).
Krok C
Výše uvedený imin (760 mg) a DBU (800 μΙ) se míchaly s rozpouštědlem 4 hodiny. Surová reakční směs se zkoncentrovaía ve vakuu a čistila rychlou kolonovou chromatografií (Hex/EtOAc, 8/1) za vzniku 600 mg produktu (79 %).
Krok D
Imin z kroku C (560 mg) se rozpustil v etheru (8 ml). Přidala se 3N HCI (5 ml) a směs se nechala míchat při pokojové teplotě přes noc. Etherová vrstva se oddělila a zkoncentrovaía ve vakuu za vzniku 400 mg aminu hydrochloridu jako produktu (93 %).
- 134Preparativní příklad 13.12 cih.h2n
Titulní sloučenina se vyrobila podobné jako v preparativním příkladu 13.11, ale za použití 2-S-methyfbenzylaminu místo 2-R-methylbenzylaminu (69 %).
Preparativní příklad 13.13
Krok A
Při pokojové teplotě se do směsi furfuraldehydu (1,3 ml) a TMS-CF3 (2,5 g) přidal CsF (60 mg) a směs se míchala při pokojové teplotě 24 hodin a refluxovala dalších 12 hodin. Přidala 3N HCI (40 mí) a po 4 hodinách se směs extrahovala etherem, promyla solným roztokem, sušila nad MgSO4 a koncentrovala ve vakuu za vzniku produktu (2,6 g, 100 %).
- 135 • · ♦ · ·
Krok B
Do roztoku výše uvedeného alkoholu (2,6 g) v CH2CI2 se při pokojové teplotě po částech přidalo Dress-Martinovo činidlo (10 g) a 1 kapka vody. Po míchání 3 hodiny při pokojové teplotě se přidal 10% roztok Na2S2O3 (60 ml) a po míchání přes noc se pevná látka zfiltrovala a filtrát se extrahoval CH2C!2. Organická vrstva se promyia nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušila MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu. Do zbytku se přidala směs ether/hexan (1:2; 30 ml), směs se zfiltrovala a filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku produktu (2g, 78 %).
Krok C
Podle postupů, popsaných v preparativním příkladu 13.11, kroky B, C a D, se vyrobila aminová sůl.
Preparativní příklady 13.15-13.17
Podle postupu, uvedeného v preparativním příkladu 13.13, ale za použití vyrobených nebo průmyslově dostupných aldehydů, se získaly opticky čisté aminové produkty, uvedené v tabulce níže.
Prep. př. Aldehyd Amin Produkt Výtěžek (%)
13.15 34.12 0 Ak γ H C! .....0 ^Cl 20%
13.16 Br CIH.H2N'X~^Ý A ^Br 31%
-136* ·· · ·
Preparativní příklad 13.18
Titulní sloučenina se vyrobila z trífluorfenylketonu podle postupů, popsaných v preparativním příkladu 13.11, kroky B.CaD (68 %).
Preparativní přiklad 13.19
O
HO Br
Krok A
O
Μδ0γ
MeO Br
Krok B
MeO
Br
Krok C
7¾ HO NH2
Krok E
O
N
MeO
N=<Ph
Ph
Krok D
7¾
MeO Br
- 137··· ·
Krok A
Methy!-3-hydroxy-4-bromo-2-thiofenkarboxy!át (10,0 g, 42,2 mmol) se rozpustil ve 250 ml acetonu. Přidal se uhličitan draselný (30,0 g, 217,4 mmol) a následně roztok jodomethanu (14,5 ml, 233,0 mmol). Směs se zahřála k refluxu a zahřívání pokračovalo 6 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs zfiltrovala, pevný materiál se propláchl acetonem (-200 ml). Filtrát a proplach se zkoncentrovaly za sníženého tlaku na pevnou látku, dále se sušil ve vysokém vakuu za vzniku 13,7 g methyl-3-methoxy-4-bromo-2-thiofenkarboxylátu (MH* = 251,0).
Krok B
Methy!-3-methoxy-4-bromo-2-thiofenkarboxylát (13,7 g), dostupný z kroku A, se rozpustil v 75 ml THF a přidal se 1,0 M vodný roztok hydroxidu sodného (65 ml, 65,0 mmol). Směs se míchala při pojové teplotě 24 hodin. Do směsi se po kapkách přidával vodný roztok 1,0 M chlorovodíku, dokud hodnota pH nebyla přibližně 2. Kyselá směs se extrahovala CH2CI2 (100 ml x 2,50 ml). Spojené organické extrakty se promyly solným roztokem (40 ml), sušily Na2SO4 a zkoncentrovala za sníženého tlaku na pevnou látku, 10,0 g (100 % přes dva kroky) 3-methoxy-4-bromo-2-thiofenkarboxylové kyseliny (MH+ = 237,0).
Krok C
Do míchaného roztoku 3-methoxy-4-bromo-2-thiofenkarboxylové kyseliny (6,5 g, 27,4 mmol) ve 140 ml CH2CI2, získaného z kroku B, se přidal bromotripyrrolidinofosfonium hexafluorofosfát (PyBrop, 12,8 g, 27,5 mmol), 2,0 M roztok dimethylaminu v THF (34,5 ml, 69,0 ml) a diisopropylethylamin (12,0 ml, 68,7 mmol). Po 3 dnech se směs zředila 100 ml CH2CI2 a promyla 1,0M vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml x 3) a solným roztokem (30 ml). Organický roztok se sušil Na2SO4, zfiltroval a zkoncentroval na olej. Surový olejový produkt se čistil rychlou kolonovou chromatografií, elucí směsí *4 !···
- 138 4 4 • 4 4 «4 4
4« 44
CH2CI2-hexany (1:1, obj./obj.). Odstraněním rozpouštědel se získala pevná látka, která se dále sušila ve vysokém vakuu za vzniku 6,76 g (93 %) N,Ndimethyl-3-methoxy-4-bromo-2-thiofenkarboxamidu (MH+ = 265,0, M+2 = 266,1).
Krok D
Baňka s kulatým dnem se třemi hrdly vysušená v peci se vybavila zpětným chladičem, následně se vložil octanem paladnatým (95 mg, 0,42 mmol), (R)BINAP (353 mg, 0,57 mmol), uhličitan česný (9,2 g, 28,33 mmol) a N,N'dimethyl-3-methoxy-4-bromo-2-thiofenkarboxamid (3,74 g, 14,2 mmol, z kroku C). Pevná směs se propláchla dusíkem. Do pevné směsi se přidal toluen (95 ml) a následně benzofenonimin (3,6 ml, 21,5 mmol). Směs se zahřála k refluxu a zahřívání pokračovalo 10 hodin. Přidala se druhá dávka octanu paladnatého (95 mg, 0,42 mmol) a (R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol) v 5 ml toluenu. Refluxování pokračovalo 14 hodin. Přidala se třetí dávka octanu paladnatého (30 mg, 0,13 mmol) a (R)-BINAP (88 mg, 0,14 mmol) a reakce pokračovala při teplotě 110 °C 24 hodin. Směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila etherem (50 ml), zfiltrovala přes vrstvu celitu a promyla etherem. Filtrát a proplach se zkoncentrovaly za sníženého tlaku na olej, který se čistil dvakrát rychlou kolonovou chromatografií za použití CH2CI2 a směsi CH2CI2-MeOH (200:1) jako eluentů. Odstraněním rozpouštědla se získalo 4,1 g (79 %) amido-thiofen difenyliminového produktu ve formě pevné látky (MH+ = 365,1).
Krok E
Do míchaného roztoku thiofeniminu (5,09 g, 13,97 mmol), získaného z kroku D, ve 140 ml CH2CI2 při teplotě -78 °C se po kapkách přidával 1,0M roztok bromidu boritého v CH2CI2. Směs se míchala 3 hodiny, zatímco se teplota chladicí lázně pomalu zvyšovala z -78 °C na -15 °C. Přidalo se 100 ml H2O, směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut, potom se oddělily dvě vrstvy. Organická vrstva (jako A) se extrahovala H2O (30 ml x 2). Vodná vrstva a vodné extrakty se spojily, promyly CH2CI2 (30 ml) a upravily na hodnotu pH ~
9 99*
- 139 9· 9 99 φ · 9
9 9 ♦ 9 9 * * • 999 9 · 999* 9
9 9« 9 ♦ · ·
999 99 ·99 9·9· 9· 99 za použití nasyceného vodného roztoku NaHCOj. Neutralizovaný vodný roztok se extrahoval CH2CI2 (100 ml x 3), extrakty se promyly solným roztokem, sušily Na2SO4 a zkoncentrovaly za sníženého tlaku na světle žlutou pevnou látku, 1,49 g N,N'-dimethyl-3-hydroxy-4-amino-2-thiofenkarboxamid (první sběr). Dříve oddělená organická vrstva A a organický proplach se spojily a 1 hodinu míchaly s 30 ml 1,0M vodným roztokem HCI. Dvě vrstvy se oddělily, vodná vrstva se promyla CH2CI2 (30 ml) a upravila na hodnotu pH ~ 8 za použití nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a oddělená organická vrstva a organický proplach se spojily jako organická vrstva B. Neutralizovaný vodný roztok se extrahoval CH2CI2 (30 ml x 4), extrakty se promyí solným roztokem, sušil Na2SO4 a zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku 0,48 g pevné látky jako druhý sběr titulní sloučeniny. Organická vrstva B, uvedená výše, se promyla solným roztokem a zkoncentrovala na olej, který se oddělil preparativní TLC (CH2CI2-MeOH = 50:1) za vzniku 0,45 g pevné látky jako třetí sběr titulního produktu. Celkový výtěžek produktu, N,N'-dimethyl-3hydroxy-4-amino-2-thiofenkarboxamidu, je 2,32 g (89 %) (NH+ = 187,0).
Preparativní příklad 13.20 o
i)
Krok A
MeO N=<
Ph
Ph ,Λ/Α =r Krok B ty MeO N=<Ph
Ph
HO NH,
Sx . Br
Krok A
Do produktu z preparativního příkladu 13.19, krok D, (1,56 g) v CH2CI2 (55 mí) se přidal uhličitan draselný (1,8 g) a následně se po kapkách přidával brom (0,45 ml). Po 5 hodinách míchání se do reakční směsi přidala voda (100 ml) a oddělily se vrstvy. Vodná vrstva se extrahovala CH2C!2, která se potom promyla solným roztokem, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět solným roztokem. Organická vrstva se sušila Na2SO4 a zkoncentrovala
- 140-
• • ·· ··
• · · · •
• ««« · • · « * · •
• « • · · · • ·
«·« ·· ···· ··
ve vakuu. Zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií (ΟΗ2ΟΙ2) za vzniku 1,6 g produktu (83 %).
Krok B
Výše uvedený produkt reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.19, krok C, za vzniku aminu.
Preparativní příklad 13.21
-N
MeQ
N=<
Ph 'Ph
Krok B
Krok A
Do produktu z preparativního příkladu 13.20, krok A, (300 mg) v THF (7 mí) při teplotě -78 °C se přidal roztok n-BuLi (1,6M v hexanech, 0,54 ml). Po 1 hodině se po kapkách přidával jodomethan (0,42 mí). Po třech hodinách míchání při teplotě -78 °C se reakční směs přes noc zahřívala na pokojovou teplotu. Do reakční směsi se přidal nasycený roztok chloridu amonného a voda a směs se extrahovala CH2CI2. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem, sušila na Na2SO< a zkoncentrovala ve vakuu. Surový produkt se čistil preparativní destičkovou chromatografií (CH2Cl2-MeOH = 70:1 až 50:1) za vzniku produktu (111 mg, 43 %).
Krok B
Výše uvedený produkt reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.19, krok E, za vzniku aminu.
- 141 Preparativní příklad 13.22 o
MeO
Krok A ,Ph
Ph
AVC'
Meď N=<Ph HO NH
Ph
Krok A
Do produktu z preparativního příkladu 13.19 (400 mg), krok D v CH2CI2pyridinu (14 ml) se přidal N-chlorosukcinimid (220 mg). Směs se míchala 5 hodin a potom zředila CH2CI2 a promyla vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem a zkoncentrovala ve vakuu. Surový produkt se čistil preparativní destičkovou chromatografií (CH2CI2MeOH = 50:1) za vzniku 180 mg produktu (64 %).
Krok B
Výše uvedený produkt (274 mg) reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.19, krok E, za vzniku aminu (89 mg, 58 %).
Preparativní příklad 13.23
\
Krok B
A)
MeO
Br
O
- 142• · · ·
Krok A
Do míchaného roztoku kyseliny (630 mg) z preparativního příkladu 13.19, krok B, v CH2CI2 (25 ml) se přidal oxalylchlorid (235 μΙ) a následně katalytické množství DMF (10 μΙ). Směs se míchala 1 hodinu, potom se přidal uhličitan draselný (1,8 g) a následně 3-amino-5-methylisoxazol (443 mg). Reakční směs se míchala přes noc a potom se prudce schladila vodou (25 ml). Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila nad Na2SO4 a zkoncentrovala ve vakuu. Surový produkt se čistil preparativní destičkovou chromatografií (CH2CI2) za vzniku produktu (580 mg, 78 %, MH+ = 317, 319).
Krok B
Kyselina (750 mg) z výše uvedeného kroku reagovala způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.3, krok B, za vzniku 625 mg produktu (80 %, MH+ = 331),
Krok C
Výše uvedený produkt reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.19, krok D, za vzniku 365 mg produktu (53 %).
Krok D
Výše uvedený produkt reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.19, krok E, za vzniku aminového produktu (MH+ = 254).
- 143-
Preparativní příklad 13.25
Krok A
Do roztoku 2-methylfuran (1 g) v etheru (30 ml) se přidal n-BuLi (5,32 ml) při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřála na pokojovou teplotu a potom refluxovala při teplotě 38 °C 1 hodinu. Reakční směs se opět ochladila na teplotu -78 °C, přičemž se furyllithium prudce schladil trifluorbutyraldehydem a roztok se nechal míchat při pokojové teplotě přes noc. Přidal se nasycený roztok chloridu amonného a roztok se extrahoval etherem. Čištěním rychlou kolonovou chromatografií se získal čistý produkt (2 g, 80 %).
Krok B
Azid se vyrobil za použití postupu z preparativního příkladu 75.75, krok B, a alkoholu (1 g), uvedeného výše, a surový se přivedl do kroku C níže.
Krok C
Anim se vyrobil za použití postupu z praparativního příkladu 75.75, krok C, za vzniku 400 mg oleje (53 %).
- 144-
Preparativní příklad 13.26
Krok A
Perfiuorojodin (3,6 ml) se kondenzoval při teplotě -78 °C. Přidal se ether (125 ml) a následně komplex methyllithium-lithiumbromid (1,5M v etheru, 18,4 ml). Po 15 minutách se po kapkách 2 hodiny přidával roztok 5-methylfuralaldehydu (2,5 ml) v etheru. Reakční směs se zahřála na teplotu -45 °C a nechala míchat 2 hodiny. Přidal se nasycený roztok chloridu amonného (30 ml) a voda (30 ml) a směs se nechala míchat při pokojové teplotě 1 hodinu. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala CH2CI2. Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku 5,86 g produktu (100 %).
Krok B
Výše uvedený alkohol reagoval za vzniku azidu za použití postupu, uvedeného v preparativním příkladu 75.75, krok B.
Krok C
Výše uvedený azid reagoval za vzniku racemického aminu za použiti po.stupu, uvedeného v preparativním příkladu 75.75, krok C.
- 145
4*4 • 4 4 4
4 4
44444 44
Preparavní příklad 13.27
O
ΑΛ H-T
Krok A
Krok B
Krok A
O Krok C
c2fí \\ H
C2F5
A
HO' λ\ //
Krok D
C2P5
ní \\ h
Krok E
C2P5 h2n í li
Podle postupu, uvedeného v preparativním příkladu 13,26, krok A, se vyrobil alkohol (100 %).
Krok B
Do roztoku alkoholu (500 mg) z kroku A výše v CH2CI2 (20 ml) se přidal Nmethyl-morfolin monohydrát (575 mg) a katalytické množství tetrapropyl amonium perruthenatu (76 mg). Po 3 hodinách se směs zředila hexanem (10 ml) a zfiltrovala vrstvou silikagelu, propláchla směsí hexan:CH2CI2 (200 ml). Filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku 350 mg produktu (70,7 %).
Krok C
Keton (1,19 g) z kroku B se rozpustil v THF (9,5 ml) a roztok se ochladil na teplotu 0 °C. Do roztoku se přidal roztok S-methyl oxaborolidinu (1M v toluenu, 1 ml) a následně roztok boritého komplexu s dimethylsulfidem (9,5 ml, 2M v THF). Směs se míchala při teplotě 0 °C 30 minut a míchání pokračovalo při pokojové teplotě 5 hodin. Směs se ochladila zpět na teplotu 0 °C a do směsi se po kapkách přidával methanol (15 ml). Po 30 minutách se
- 146 směs zkoncentrovala ve vakuu za vzniku olejového zbytku. Zbytek se rozpustil v CH2CI2 a promyl 1N HCI, vodou a solným roztokem. Potom se zbytek sušil Na2SO4, filtroval a koncentroval ve vakuu. Surový materiál se čistil rychlou kolonovou chromatografií (Hex/CH2CI2, 1:1) za vzniku 1,14 g oleje (67 %).
Krok D
Výše uvedený alkohol (1,14 g) reagoval za vzniku azidu za použití postupu, uvedeného v preparativním příkladu 75.75, krok B.
Krok E
Výše uvedený azid (1,11 g) se mícha! s 10% Pd/C (280 mg) v EtOH (40 ml) pod atmosférou plynného vodíku přes noc. Reakční směs se zfiitrovala vrstvou ceiitu, filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku 700 mg produktu (70 %).
Preparativní příklad 13.28
Krok D
Krok Ež \\ // *
NHMs
Krok F —-->·
Krok A
Do míchaného roztoku 1-(2-thienyl)-1-propanonu (3 g) v anhydridu kyseliny octové (6 ml) se při teplotě 0 °C po kapkách přidával roztok dýmavé kyseliny dusičné v kyselině octové (2 ml v 10 ml). Po 30 minutách se reakční směs zahřála na pokojovou teplotu a nechala míchat 5 hodin, přičemž se vysrážela pevná látka. Do reakční směsi se přidal led a pevná látka se zfiitrovala. Pevná
-147látka se čistila rychlou kolonovou chromatografií (Hex/CH2Cl2, 3:1 a 2:1) za vzniku 800 mg požadovaného produktu (20 %).
Krok B
Výše uvedená nitro-thiofenová sloučenina (278 mg) se redukovala za použití postupu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok B, za vzniku 54 mg produktu (23 %).
Krok C
Výše uvedený amin (395 mg), TEA (1 mi) a methansulfonylchlorid (0,5 ml) se sloučily v CH2CI2 (35 ml) a míchaly při pokojové teplotě 1 hodinu. Reakční směs se prudce schladiía nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml). Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovaía ve vakuu za vzniku produktu (854 mg, 100 %).
Krok D
Výše uvedený produkt (854 mg) v THF (25 ml) se po kapkách přidával roztok tetrabutylamoniumfluoridu (1M v THF, 2,8 ml). Směs se míchala přes noc, potom se zředila CH2CI2 (30 ml), promyla chloridem amonným a solným roztokem, sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku produktu (2,36 g, >100 %).
Krok E
Výše uvedený keton (2,36 g) reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 88.2, krok B, za vzniku 547 mg produktu (86,6 %).
- 148-
Krok F
Do produktu z kroku E (310 mg) v dimethoxyethanu (12 ml) se po kapkách přidával roztok LAH (1M v etheru, 3,8 ml). Směs se zahřívala k refluxu přes noc. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, přidal se SiO2 a také voda (1 ml) po kapkách a směs se nechala míchat 15 minut. Směs se filtrovala a filtrát se zkoncentroval ve vakuu. Surový produkt se čistil preparativní destičkovou chromatografií (MeOH/CH2CI2, 15:1) za vzniku aminového produktu (40 mg, 14 %).
Preparativní příklad 14
Krok A
3-Nitro-1,2-fenylendiamin (10 g), dusitan sodný (5,4 g) a kyselina octová (20 ml) se zahřívaly při teplotě 60 °C přes noc. potom se směs zkoncentrovala ve vakuu, zředila vodou a extrahovala EtOAc. Produkt se vysrážel z organické fáze (5,7 g) ve formě pevné fáze a použii přímo v kroku B.
Krok B
Produkt z kroku A výše (2,8 g) se míchal s 10% Pd/C (0,3 g) v MeOH (75 mi) pod atmosférou plynného vodíku přes noc. Reakční směs se zfiltrovala vrstvou celitu a filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku produktu (2,2 g, MH+ = 135).
- 149 * *
Preparativní příklad 15
Krok A
N-Methyl-4-bromopyrazoi-3-karboxylová kyselina se vyrobila podle známých metod, viz Yu. A. M.; Andreeva, M. A.; Perevalov, V. P.; Štěpánov, V. I.; Dubrovskaya, V. A.; a Seraya, V. I. v Zh. Obs. Khim. (Journal of General Chemistry of the USSR) 1982, 52, 2592 a zde citované reference.
Krok B
Do roztoku N-methyl-4-bromopyrazol-3-karboxylové kyseliny (2,0 g), dostupné z kroku A, v 65 ml bezvodého DMF se přidal bromotropyrrolidinofosfonoiumhexafluorofosfát (PyBrop, 4,60 g), dimethylamin (10 ml, 2,0 M v THF) a diisopropylethylamin (5,2 ml) při teplotě 25 °C. Směs se míchala 26 hodin a zkoncentrovala za sníženého tlaku na olejový zbytek. Tento zbytek se upravil 1,0M vodným roztokem NaOH a extrahoval ethylacetátem (50 ml x 4). Organické extrakty se spojily, promyly solným roztokem a sušily bezvodým Na2SO4. Odstraněním rozpouštědla se získal olej, který se čistil preparativní tenkovrstvou chromatografií, eluci směsí CH2CI2-MeOH (20:1) za vzniku 1,09 g amidového produktu (48 %, MH+ = 232,0).
» v · ♦· *
- 150Krok C
Do roztoku aminu (0,67 g), získaného z kroku B, v 8 ml koncentrované kyseliny sírové při teplotě 0 °C se po malých částech přidával dusičnan draselný (1,16 g). Chladicí lázeň se odstranila a směs se zahřívala na teplotu 110 °C 6 hodin. Po ochlazení na teplotu 25 °C se směs nalila do 80 ml H2O a dalších 20 ml H2O se použilo jako proplach. Vodná směs se extrahovala CH2CI2 (100 ml x 4). Spojené extrakty se promyly solným roztokem (50 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (50 ml), solným roztokem (50 ml) a sušily Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získal olej, který se stáním přeměnil na pevnou látku. Surový produkt se čistil rychlou kolonovou chromatografií, elucí směsí CH2CI2-MeOH (1:0, 50:1 a 40:1). Odstraněním rozpouštědla vzniklo 0,521 g (65 %) produktu ve formě pevné látky (MH+ = 277,1).
Krok D
Produkt (61 mg), získaný z kroku C, se rozpustil ve 3 ml THF. Do roztoku se při teplotě -78 °C po vnitřní stěně baňky po kapkách přidával 1,6 M roztok nbutyllithia v hexanu. Po 45 minutách se přidal roztok methylborátu (0,1 ml) v THF (1,0 ml). Po 1,5 hodině se do studené směsi přidal roztok kyseliny octové v THF (0,25 ml, 1:10 obj./obj.). Míchání pokračovalo 10 minut a potom se přidalo 30 % hmotnostních vodného roztoku peroxidu vodíku (0,1 ml). Další část vodného roztoku peroxidu vodíku (0,05 ml) se přidala o 20 minut později. Chladiči lázeň se odstranila a směs se míchala při teplotě 25 DC 36 hodin. Směs se nalila do 30 ml H2O a vodná směs se extrahoval ethylacetátem (30 ml x 4). Extrakty se spojily, promyly solným roztokem (10 ml), 5% vodným roztokem NaHCO3 (10 ml) a solným roztokem (10 ml). Organická vrstva se sušila Na2SO4 a zkoncentrovala za sníženého tlaku na zbytek, který se potom čistil preparativní tenkovrstvou chromatografií, elucí směsí CH2CI2-MeOH (20:1) za vzniku hydroxylovaného produktu (5 mg, 10 %, MH+ = 215,3).
- 151 Krok E
Působením H2 na hydroxylovaný produkt z kroku E za podmínek 10% paládia na aktivním uhlí v ethanolu by se získala požadovaná hydroxylaminová sloučenina.
Preparativní příklad 16
Krok A
Podle podobného postupu, používaného v preparativním příkladu 13, krok C, v výjimkou použití zmáné sloučeniny, 4-methyl-pyrimidin-5-ol, se může vyrobit produkt.
Krok B
Podle podobného postupu oxidace, používaného v preparativním příkladu 15, krok A, s výjimkou použití sloučeniny z kroku A výše, se může vyrobit produkt.
Krok C
Podle podobného postupu, používaného v preparativním příkladu 11, krok A, s výjimkou použití sloučeniny z kroku B výše, se může vyrobit produkt.
-152 -
Krok D
Podle podobného postupu, používaného v preparativním příkladu 12, krok F, s výjimkou použití sloučeniny z kroku C výše, se může vyrobit produkt.
Preparativní příklad 17
Krok A
Podle podobného postupu, používaného v preparativním příkladu 11, krok A, s výjimkou použití známé kyseliny 4-hydroxynikotinové, se může vyrobit produkt.
Krok B
Podle podobného postupu, používaného v preparativním příkladu 13, krok C, s výjimkou použití sloučeniny z kroku A výše, se může vyrobit produkt.
Krok C
Podle podobného postupu, používaného v preparativním příkladu 12, krok F, s výjimkou použití sloučeniny z kroku C výše, se může vyrobit produkt.
- 153 -
Krok B —->_
NH,
Krok A
Podle podobného postupu, používaného v preparativním příkladu 13, krok C, s výjimkou použití sloučeniny z kroku A výše, se může vyrobit produkt.
Krok B
Mícháním sloučeniny z kroku A výše, vhodného katalyzátoru Pt nebo Pd a EtOH pod atmosférou vodíku (0,1 až 0,4 MPa (1-4 atm.)) se může vyrobit produkt.
Preparativní příklad 19
Produkt z preparativního příkladu 3 (14,6 g), rozpuštěný v absolutním EtOH (100 ml) se po kapkách více než 4 hodiny přidával do míchaného etholového (100 ml) roztoku diethylsquaratu (19 ml, 128 mmol). Po 5 dnech se reakční
- 154 • · · » • · · · « • · · · · ··«· · · ·» směs zkoncentrovala ve vakuu a výsledný zbytek se čistil kolonovou chromatografií (silikagel, 0-5 % MeOH/CH2CI2) za vzniku produktu (65 %, MH+ = 305, teplota tání = 178,6 °C)
Preparativní příklad 19.1
Amin z preparatívního příkladu 3 (5 g) a dimethylsquarat (3,95 g) v MeOH se míchaly přes noc. Vysrážený produkt se zfiltrovala za vzniku 6,32 g pevné látky (78 %, MH+ = 291,1)
Preparativní příklad 20-23,14
Podle postupů, uvedených v preparativním příkladu 19, ale za použití aminu z preparatívního příkladu, uvedeného v tabulce níže, se získají cyklobutendionové meziprodukty.
Prep.př. Amin z prep.př. Produkt 1 .Výtěžek (%) 2. MH+
20 4 I ' V OH ' 0 CH r 1. 85% 2. 333
21 11 OEt 0 OH ři 1.44% 2. 319
- 1554·· * * 4« »· 4444 ♦ · » • · · 4
4* 44
21.1 6 ' Η 1. 9% 2. 291
22 2 ' ίΐ ί ! ' 'όξ: ι! ; 1 0 CH Η 1. 38% 2. 347
23 14 V Μ f Ν—π, Z \οε; 1. 51% 2. 259
23.1 10.1 τ z s η^υΥυ 0 υ Η Η — ^OEt 1. 62% 2. 317 1 /
23.2 I 10.2 V γΠι 0 CH η —$ Z '^OEt 1. 61% 2. 319
23.3 I 12 Ν ι Λ ν Ύΐ ZZ)Et 0 OH Λ 1. 40% 2. 330
23.4- 10.3 Π °tf° —W-Aa 0 OH Η 1. 42% 2. 333
- 156 · 4 • 4 * · •
444 «
444 4 4
4444
4444
4 4
4
4 4 4
44
23.5 10.4 I Η * C Γιί Υτ 0 ΟΗ Η % \' Ύ° XOEt 1. 40% 2. 333
23.6 10.5 0. /0 1. 37%
Η * ά
ΛΑ. 2. 347
Ύ Ν OEt
0 ΟΗ Η
23.7 13.2 C1 1. 39%
Οχ .ο
I ΙίΊ 2. 339
/Νγ ΑΧ [ψ 1 OEt
0 ΟΗ Η
23.8 13.1 Βγ 1. 42%
1 Λ Ά -< % 2. 383/385
-ΝΥ ΑγΧ γ ^OEt
ο ΟΗ Η
23.9 13.19 0\ 0 1, 51%
\ /Λ 2. 311
Υητ ΟΎ OEt
0 ΗΟ 1 Η
23.10 13.20 Br Ο O 1. 67%
% //
Λ OEt 2. 389.1,390
ο ΟΗ
23.11 13.3 Br 0. Ό 1. 52%
ν^ϊι
-Νγ ί 1 2. 383/385
ΊΨ OEt
ο ΟΗ Η
23.12 13.21 / Οχ .Ο 1. 76%
Q J X
1 ? Λ 2. 325.1
ΛΛ OEt
11 ο ΟΗ Η
- 157-
23.13 13.22 1 s-f' % 0 OH H 1. 54%
23.14 13.23 N / s °γ_Α° ΥηΥγ ^oeí 7 0 HO H 1. 62% 2. 378
Preparativní příklad 23.16-23.24
Podle postupů, uvedených v preparativním příkladu 19, ale za použití aminu z preparativního příkladu, uvedeného v tabulce níže, se získají cyklobutendíonové meziprodukty.
Prep.př. Amin z prep.př. Produkt Výtěžek (%)
23.16 13.11 O P F Etcr P<AA ή ΙΑ 91%
23.17 13.12 Οχ z? ř A-AfAa EtO^ A Yf°\ h IA 81%
23.18 13.17 °γγ° A eío' 'YYrA H UÁ 47%
23.19 13.27 °Y-AÁF EtO'^^xN'Y<O\ h IA 21%
- 158 -
23.20 ! 13.26 - EtO' γγ, H IY~ 10%
23.21 13.25 faf Yf0 T E*° A 49%
23.22 13.13 EtO'' A° CF3 A 80%
23.23 13.15 % EtO CF, Cl 63%
23.24 13.16 Yf° Et° Br 64%
Preparativní příklad 24
Krok B HCI.NHAýA o
Krok A
Do roztoku N-chráněné aminokyseliny (1,5 g, 6,9 mmol) v CH2CI2 (25 m!) se při pokojové teplotě přidal DIPEA (3,6 ml, 20,7 mmol) a PyBrop (3,4 g, 6,9 mmol) a následně MeNH2 (6,9 ml, 13,8 mmol, 2,0 M v CH2CI2). Výsledný roztok se míchal 18 hodin při pokojové teplotě (dokud anylýza TLC nestanoví
- 159 • · · · * * · · ♦ *· ·« ··· ···♦ ·· «· reakci za ukončenou). Výsledná směs se promyla následně 10% kyselinou citrónovou (3 x 20 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (3 x 20 ml) a solným roztokem (3 x 20 ml). Organická vrstva se suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se čistil rychlou chromatografií, elucí směsí CH2CI2/MeOH (40:1) za vzniku 1,0 g (63% výtěžek) pevné látky.
Krok B
Do baňky s kulatým dnem, obsahující N-chráněný amid (1,0 g, 4,35 mmol) (z kroku A) se přidala 4N HCI/dioxan (10 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Směs se zředila Et2O (20 ml) a zkoncentrovala za sníženého tlaku. Surový produkt se upravil Et2O (2 x 20 ml) a zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku 0,72 g (-100% výtěžek) surového produktu ve formě soli HCI. Tento materiál se použil bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Preparativní příklady 25-33.1
Podle postupu, uvedeného v preparativním příkladu 24, ale za použití průmyslově dostupných N-chráněných aminokyselin a aminů, uvedených v tabulce níže, se získají aminohydrochloridové produkty.
Prep. př- Amino kyselina . Amin Produkt 1 .Výtěžek (%)
25 ^cAí'Yo NH3 α:ΗΗ2ΝΑγΝΗ2 O I I 1. 70% I
ΗΧ-Q
Y H Yjj
1. 71%
ΟΙΗΗ,'Ν'^γ' O
- 160 *· • · · · v
27 o X AZYL JL oh / ΤΓ rr X< H g ,,.o 1. 66%
28 τΥΧ H 0 H2N'Z^JÍ^ JL JY Jx J CIH.H2N 1. 65%
29 XA H 0 Η-/Χ0 A -N- JJ αΗ.Η^'Χ}·' Xxx o * 1. 90%
30 /'u' 'Ν'Χ H 0 Ao Y η Y) cíhHí-nXjY γΑ 0 Ξ 1. 68%
31 hY X ε!ΗΗ2·Νγ^Ν γΥΖ 0 1 1. 68%
32 YAAx Y γΗ π C:HH2 Ν’Χ^νΑ/ 0 A 1. 97% i
33 Υχ H 0 A XX M Y H íí A ϋΉ+ΧγΧΥ o A 1. 97%
33.1 XAA 0 A H ClH.H2N'z^N'^2^j 1. 20% J
- 161 Preparativní příklad 33.2 = Krok A -„„.λ/ /OH-- BOCHN |í^
BOCHNfl O
O
NH.
Krok B h2n~Y o
NH
HCI
Krok A
BOC-vaíin (45 mg) a PS-karbodiimid (200 mg) se suspendovaly v CH2CI2 (4 mi). Po přidání roztoku CH2Cl2 - amin (0,138Nm 1 ml) se směs třepala přes noc. Roztok se zfiltroval a pryskyřice se promyla větším množstvím CH2CI2 a filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku produktu, který se použil přímo v kroku B.
Krok B
Surový materiál z kroku A se rozpustil v 4N HCI/dioxan (2,5 ml) a roztok se mícha! 2 hodiny. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu za vzniku požadovaného aminu-hydrochloridu, který použil přímo v následujícím kroku.
Preparativní příklad 33.3-33.47
Podle postupu, uvedeného v příkladu 33.2, ale za použití průmyslové dostupných N-chráněných aminokyselin, uvedených v tabulce níže, se získají aminy-hydrochloridy.
Prep. Př, Amino kyselina . Amin Produkt
33.3 0 HCI X Η ρίΑ'ΧΟ «ζγ-Χΐ 0
- 162-
33.6 Υύ>-“ ο Η2Ν^ X HCI
Ά X
33.7 ΥΥ'Υ-'γχ- η2ν^ 0 HCI V
η2ν 7 Η .- χχ
33.8 χλΑ 0 C η2ν X HC1 Υ X)
Α 7 Η
η2ν Χτ
0 Α
33.9 \λΧ=. I XX HCI
κ Ιι 0 X !
η2ν ΎΝ Α
ο
33,10 χΛΧ» κ 3 ο Η2Υ, Ύ Ν HC1 V
7 Η
η2ν
Ν
33.11 Α HC1
Υ 0 ΛΧνΥοη η2ν^ X Ο
Η 0 < Η χχ
\ Η2Ν
0 <
33.12 Λ/νΑγΟΗ Η 0 π HCI
η2ν Αχ I Η π
1 Χυ
η2ν
Ο
- 163-
33.13 o Y H2N,JřJ HC! ΑΆ ? H f 1 H2N '''ýx'N o
33.14 A HCI
'YAíYr“ r- η2ν^Λύ> YH P
h2nAí'n-/° o
33.15 V f O 'Y 'YP-Ár“ 0 u HC! y h H2NýfN-^y o AA
33.16 Y N HCI
v / 0 Y< □ YYp „YnPj o
33.17 YY HCI
X, ° o Η:Ν-Υγ Υ» Π O 1
33.18 YY| HCI
O h2n~Y^> '» A Yp o P
19 pY HCI
\7 ° Μ 1 0 AyPy X Y Η Π „γγ'^-Α/^ 0
·· *··*
- 164-
33.20 v / 0 Αγ- 0 HCI y »ťA 0 lil N
H2N. Χη I r Y 1 I
33.21 A Y1 X HCI
χΛγ- H2N, s. X \ H o xC!
tnY Cl
o
33.22 Y 5 HCI
v 0 ? ΥΥ Η O h2n- 1 Y ! H Y
0
33.23 y HCI
x / ° gy TÁT- 0 h2ns cr 3 X A- Y JI y h YX Y Xj Y
33.24 HCI
Xjsjjyx 0 H2NV y h »Y 0 Ύ
33.25 y HCI
x / 0 \Y XAY H D O h2n. X Yr y hY 0 y\ 1 1 xX- > N
33,26 Y ) HCI
ΑλνΚοη H 0 h2n~. Ϊ A \/ H YY )
0
- 165 ·· • ft ·**·
33.27 χαΧ- ° Κ Γ ο χν°^ H2N.^XJí HCI ν» γυ0- Ο
33.28 0 ΗςΝ^/Ο γ η η η2ν'Λ^ν'^ΧΧ HC! ο
33.29 η2ν HCI
0 Υ Χχχ
33.30 HCI
\/ 0 ο V-η υυν°! Η,Ν'^γΧ/ ο 1
33.31 . XX HCI
0 0 ΗΝ^Λχ X ι π ο
33.32 Q HCI V h2n-^Yn--'ÍJ ο
33.33 χ / 0 X» η2ν_^ νΖ:' HC! V 7 Η
C ΎΎγ
33.34 Fv^ HC!
ΧΛ^ ύ Γ Η.'ΎΊ η2ν''^ν'·~''Λ;ϊ^ρ ο
- 166-
33.35 0 „Αχρ HCI c f Γ
33.36 v/ 0 'Χ ΧΧΧ- 0 Η:ΝΌ HC! -Ρ
33.37 ο X ΑΑΑΗ 0 Α HCI Ý Ή Ρ Η?·/ν''ΧΧ 0
33.38 ο & Χ^ΧΟΗ ο η2ν-—X 1 HCI Ο
X ο Η2Ν Α^ Ν-γ Ó *
33.39 Ρ HCI
a χ ΧΧχ-γ^ χΧ-Χ Χρ ό *
33.40 γ% HCI
χ+Χ 0 ΧγΑ’Α Α γχ 7 Η Γ 1) Η2Ν^ΑΝΧχ^ ο ζ
33.41 ” Χ/νΧ°η Η 0 Χ>--Α // Α HCI X χνάυ y^CZ^ ° Α
- 167·· ····
33.42 χ ι Y ο Α, X HCI 0 1 cf-
33.43 HCI
< , 0 X ΛΑ- Η Ú 0 η2νχ X X Η Η2ΝγΝγ 0 1 G
33.44 Α HCI
Αχ- Ď ΗΝ Η0Ζ / HO G
33.45 νζ 0 Ά ΧΧ-Χ°η ΠΝ^Χ HCI η,νΥΥ-Υ Ο
33.46 Α HCI
χ I V ό Η2Νχ Υ ΟΗ ΗίΧ\ Ό ΟΗ
33.47 \ Ί HCI
χχΧ ο - η2α , ί) υ V Η χΥγΧ'-Υ ο Υ Α
»4 ·♦ *···
- 168 -
- 169 Preparativní příklad 34
H
b) EtMgBr
s) LÍNfTMS)2
Do roztoku 3-chlorobenzaldehydu (2,0 g, 14,2 mmoi) v THF (5 ml) se při teplotě 0 °C po kapkách přidával LiN(TMS)2 (17,0 ml, 1,0M v THF) a výsledný roztok se míchal 20 minut. Po kapkách se přidával EtMgBr (6,0 ml, 3,0M v Et2O) a směs se refíuxovala 24 hodin. Směs se ochladila na pokojovou teplotu, nalila do nasyceného vodného roztoku NH4CI (50 ml) a potom extrahovala CH2CI2 (3 x 50 objemů). Organické vrstvy se spojily, zkoncentrovaiy za sníženého tlaku.
Surový zbytek se míchal s 3M HCI (25 ml) 30 minut a vodná vrstva se extrahovala CH2CI2 (3x15 ml) a organické vrstvy se odstranily. Vodná vrstva se ochladila na teplotu 0 °C a upravila pecičkami NaOH, dokud hodnota pH nedosahovala 10. Vodná vrstva se extrahovala CH2CI2 (3 x 15 ml) a organické vrstvy se spojily. Organická vrstva se promyla solným roztokem (1 x 25 ml), sušila (Na2SO4) a zkoncentrovala za sníženého tlaku za vzniku 1,6 g (66% výtěžek) surového aminu ve formě oleje (MH+ 170). Tento materiál se na čistotu >90 % a použil se bez dalšího čištění.
Preparativní příklad 34.1 o
H
o
H
Cl
- 170
·· ♦···
Aldehyd a konc. HCI (20 ml) se sloučily a míchaly přes noc při teplotě 40 °C. Reakční směs se nalila do studené vody a extrahovala etherem, promyla nasyceným roztokem NaHCO3 a solným roztokem, sušila nad bezvodým MgSO4, zfiitrovala a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku 1,76 g produktu (55 %).
Preparativní příklad 34.2
Chlor se probublával 100 ml CH2CI2 při teplotě 10 °C. Aldehyd (3,73 ml) se doplnil 50 ml CHCI3 a potom se ochladil na teplotu 0 °C. Po částech se přidal AICI3 a následně roztok chloru a směs se nechala míchat při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se nalila do směsi 150 ml ledu a 50 ml 3N HCI a míchala 30 minut. Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila Na2SO4 a zkoncentrovala ve vakuu. Surový produkt se čistil rychlou kolonovou chromatografií (Hex/EtOAc 40/1) za vzniku 1,5 g čistého produktu.
Preparativní příklad 34.3
Krok A ,OH
N
Krok B f3cnh2
171 Krok A
Keton (3,25 g) reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 88.2, krok B, za vzniku oximu (3,5 g, 99%).
Krok B
Produkt z kroku A (1,2 g) se míchal s AcOH (3 ml) a Pd/C (10%, 300 mg) v EtOH (40 ml) pod atmosférou vodíku přes noc. Reakční směs se zfiltrovala vrstvou celitu a filtrát se zkoncentroval ve vakuu. Surový materiál se rozpustil v etheru a promyi 2N NaOH, organická fáze se promyla solným roztokem, sušila Na2SO4 a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku produktu (960 mg, 86 %).
Preparativní příklad 34.4
Krok A
Do suspenze NaH (1,45 g) v DMF (25 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C přidal p-bromofenol (5 g). Po míchání 20 minut se přidal BrCH2CH(OEt)2 (5,3 ml) a reakční směs se zahřívala přes noc k refluxu. Roztok se ochladil nalil do ledové vody (80 ml) a extrahoval etherem. Etherová vrstva se promyla 1N NaOH a solným roztokem, sušila MgSO4, filtrovala a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku 8,4 g surového produktu (100%).
·· ···
- 172• 9 · * • · · • 9« · ··
Krok Β
Do roztoku produktu z kroku A (8,4 g) v benzenu (50 ml) se přidala kyselina polyfosforečná (10 g). Směs se zahřívala k refluxu 4 hodiny. Reakční směs se ochladila na teplotu 0 °C a nalila do ledové vody (80 ml) a extrahovala etherem. Etherová vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem, sušila MgSO4, zfiltrovala a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku 4,9 g surového produktu (85 %).
Krok C
Do roztoku produktu z kroku B (2 g) v etheru (20 ml) se při teplotě -78 °C po kapkách přidal t-BuLi. Po míchání 20 minut se po kapkách přidal DMF (950 mg) a směs se míchala při teplotě -25 °C 3 hodiny a potom se přes noc zahřála na pokojovou teplotu. Přidal se nasycený roztok chloridu amonného a roztok se extrahoval etherem. Etherová vrstva se promyla solným roztokem, sušila MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku 980 mg surového produktu (67 %).
Krok D
Do roztoku aldehydu (400 g) v etheru (10 ml) se po kapkách při teplotě 0 °C přidal LiN(TMS)2 (1M v THF, 3,3 ml). Roztok se míchal při teplotě 0 °C 30 minut a po kapkách se přidal EtMgBr (3M v THF, 1,83 ml). Reakční směs se refluxovala přes noc, ochladila na teplotu 0 °C, prudce ochladila nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahovala etherem. Ether se smíchal s 3N HCI (20 ml), potom se vodná fáze bazifikovala pecičkami NaOH a extrahovala ethrem. Etherová vrstva se promyla solným roztokem, sušila MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku 220 mg produktu (46 %).
- 173Preparativní příklad 34.5
9* 9* ·999 • « · · · · 9
Způsobem uvedeným v preparativním příkladu 34.4, krok A až D, ale za použití m-bromofenolu (8 g), se vytvořily oba aminy a oddělily preparativní destičkovou chromatografií (63-65 %, MH+ = 175).
Preparativní příklad 34.6 o
Do roztoku 3-methyi-thiofenu (5 g) v etheru (50 ml) se po kapkách přidal roztok n-BuLi (1,6 M v hexanu, 32 ml). Směs se míchala 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Potom se přidal DMF (5,1 ml) a směs se míchala přes noc. Směs se nalila do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahovala etherem. Etherová vrstva se promyla solným roztokem, sušila Na2SO4 a zkoncentrovala ve vakuu. Surový produkt se čistil rychlou kolonovou chromatografií (EtOAc/Hex 20:1) za vzniku 5,27 g oleje (84 %).
- 174• *
Preparativní příklad 34.7
Krok A
Do roztoku 4-bromo-2-furaldehydu (4 g) v MeOH (75 ml) se přidal trimethylortoformát (3,8 ml). Přidalo se katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové (195 mg) a směs se zahřívala k refluxu 3,5 hodiny. Reakční směs se ochladila, přidal se uhličitan draselný. Směs se zfíltrovala vrstvou silikagelu. Filtrát se zkoncentroval ve vakuu, rozpustil v CH2CI2 a zfiltroval. Filtrát se opět zkoncentroval ve vakuu za vzniku 4,03 g produktu (80 %).
Krok B
Do roztoku produktu z kroku A (2,02 g) v THF (80 ml) se při teplotě -78 °C po kapkách přidal roztok n-BuLi (2,5M v hexanech, 4,4 ml) a míchal 1,5 hodiny. Přidal se roztok jodomethanu (1,7 ml) a směs se nechala míchat 2,5 hodiny při teplotě -60 °C. Chladicí lázeň se odstranila a přidal se chlorid amonný a směs se nechala míchat 10 minut. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila Na2SO4 a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku 1,34 g surového produktu.
Krok C
Produkt z kroku B (1,43 g) se rozpustil v acetonu (50 ml) a upravil katalytickým množstvím kyseliny p-toíuensulfonové (80 mg). Směs se zahřívala k refluxu 2 hodiny. Reakční směs se ochaldila a přidal se pevný
- 175• * · · uhličitan draselný. Směs se zfiltrovala vrstvou silikagelu a filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku 1,246 g surového produktu.
Preparativní příklad 34.8
Krok A
Do míchaného roztoku t-butoxidu (2,5 g) v HMPA (20 ml) se po kapkách přidal 2-nitropropan (2 ml). Po 5 minutách se do směsi přidal roztok methyl-5-nitro2-fluorátu (3,2 g) v HMPA (8 ml) a směs se míchala 16 hodin. Přidala se voda a vodná směs se extrahovala EtOAc. Vrstva EtOAc se promyla vodou, sušila MgSCU, zfiltrovala a zkoncentrovala ve vakuu. Surový materiál se čistil rychlou kolonovou chromatografií (Hex/EtOAc, 6:1) za vzniku 3,6 g produktu (90 %).
Krok B
Do roztoku produktu z kroku A (3,6 g) v toluenu (16 ml) se přidal tributylcínhydrid (5,4 ml) a následně AIBN (555 mg). Směs se zahřívala na teplotu 85 °C 2,5 hodiny. Po ochlazení se směs rozdělila rychlou kolonovou chromatografií (Hex/EtOAc, 7:1) za vzniku 2,06 g produktu (73 %).
- 176Krok C
Do roztoku produktu z kroku B (2,05 g) v THF (60 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok LAH (1M v etheru, 12,8 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Přidávala se voda a 1M NaOH, dokud se nevytvořila sraženina, která se zředila EtOAc, míchala 30 minut a potom zfiltrovala vrstvou celitu. Organický filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku 1,56 g produktu (93 %).
Krok D
Do roztoku produktu z kroku C (2,15 g) v CH2CI2 (100 ml) se přidalo DessMartinovo oxidační činidlo (7,26 g) v CH2CI2 (45 ml) a směs se míchala 30 minut. Směs se zředila etherem (200 ml). Organická vrstva se promyla 1N NaOH, vodou a solným roztokem, sušila MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku oleje a pevné látky. Materiál se extrahoval etherem a filtroval. Nějaké množství pevné látky krystalizovalo z filtrátu, který se opět zfiltrovai a filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku 2,19 g produktu.
Preparativní příklad 34.9
Krok A
Do roztoku karboxylové kyseliny (5 g) v CH2CI2 (400 mi) při teplotě 0 °C se přidal N(OCH3)CH3.HCI (11,5 g), DEC (15,1 g), HOBt (5,3 g) a NMM (43 ml) a směs se míchala 14 hodin. Směs se zředila CH2CI2 (100 ml) a organická vrstva se promyla 10% HCl, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného
177a solným roztokem, sušila Na2SO4 a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku 5,74 g surového produktu (85 %).
Krok B
Do roztoku jodoethanu (0,56 ml) v etheru (5 ml) se při teplotě -78 °C po kapkách přidal roztok t-BuLi (1,7 M v pentanu, 8,3 ml). Směs se zahřívala na pokojovou teplotu 1 hodinu a převedla do 100 ml baňky s kuíatým dnem s obsahem produktu z kroku A (1 g) v THF (12 m! při teplotě -78 °C. Směs se míchala při teplotě -78 °C 1 hodinu a při teplotě 0 °C další 2 hodiny. Po kapkách se přidala 1M HCI a následně CH2Ci2. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila Na2SO4 a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku 620 mg produktu (76 %).
Krok C
Do roztoku produktu z kroku B (620 mg) v THF/MeOH (10:1) se při teplotě 0 °C přidal NaBH4 (250 mg) v jedné dávce. Směs se míchala při teplotě 0 °C přes noc, zkoncentrovalal ve vakuu a surový materiál se rozpustil v CH2CÍ2 a promyl 1N NaOH a solným roztokem a směs se zkoncentrovala ve vakuu za vzniku 510 mg produktu.
Krok D
Výše uvedený materiál reagoval způsoby, uvedenými v preparativním příkladu 75.75, kroky B a C za vzniku 170 mg aminu jako produktu (28 %).
Preparativní příklad 34,10 cih.h2n
N
- 178 Výše uvedený amin se vyrobil analogickými způsoby, uvedenými v patentu WO96/22997, str. 56, ale za použití ethylglycinu místo benzylglycinu ve vazbě DCC.
Preparativní příklad 34.11
Krok A
Do nitrosloučeniny (3,14 g) a cyklohexylmethanolu (1,14 g) v THF (50 ml) se přidal PPH3 (4,72 g) a směs se ochladila na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidal diisopropylazakarboxylát (3,15 ml) a směs se míchala přes noc. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu a čistila rychlou kolonovou chromatografií (Hex/EtOAc, 30:1) za vzniku produktu (3,3 g), který se prevedi přímo do následujícího kroku.
Krok B
Do produktu z kroku A (3,3 g) v EtOH (50 ml) se přidal 10% Pd/C (1,7 g) pod atmosférou vodíku při tlaku 55 x 6,89 kPa (55 psi) asměs se míchala přes noc. Reakční směs se zfiitrovala vrstvou ceiitu a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku 3,2 g produktu.
- 179 Preparativní příklad 34.12
O
HO'
cf3 Krok A
HO .0.
Krok B o
H
Krok A
Roztok kyseliny (2 g) v etheru (20 ml) se po kapkách přidával do suspenze LiAIH4 (350 mg) v etheru (15 ml) při teplotě 0°C. Roztok se refluxoval 3 hodiny a míchal při pokojové teplotě přes noc. Přidal se 5% KOH a reakční směs se zfiltrovala, extrahovala etherem, sušila MgSO4, zfiltrovala a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku produktu (1,46 g, 79 %, MH+ = 166).
Krok B
Do roztoku alkoholu (1,46 g), uvedeného výše, v CH2CI2 se při pokojové teplotě po částech přidalo Dess-Martinovo činidlo (5,6 g) a jedna kapka vody a směs se míchala přes víkend při pokojové teplotě. Přidal se 10% Na2S2O3 a směs se míchala 20 minut, extrahovala CH2CI2, promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušila Na2SO4 a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku 1,1 g produktu (76 %).
Preparativní příklad 34.13 o
H
- 180 Výše uvedená sloučenina se vyrobila způsobem, uvedeným v patentu EP 0 555 153 A1.
Preparativní příklad 34.14
Aldehyd (500 mg), uvedený výše, reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.4, krok A, za vzniku 372 mg produktu (76 %).
Preparativní příklady 35-51.20
Způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 34, ale za použití průmyslově dostupných aldehydů a Grignardový činidel, uvedených v tabulce níže, se získají níže uvedené aminové produkty.
Prep. Př- Aldehyd Gignardovo činidlo Amin 1. Výtěžek(°/ 2. MH+ 3
35 A EtMgBr fl 1. 65% 2. 154
- 181 « · 4 • · • «
36 Η' ο κ Ο'^· ό EtMgBr -< 1. 75% 2. 180
37 0 CI EtMgBr z 1. 78%
Η' ό h:A ó 2. 170
38 fí EtMgBr Z CF3 1. 34%
Η' X ό zA ó 2. 204
39 Η' I ό EtMgBr -Z ό 1. 68% 2. 150
40 Η' 0 Λ ocf3 ό EtMgBr k2iA ocf3 ó 1. 40% 2. 220
41 Η' Ο κ σ' EtMgBr r h2n^ z 1. 73% 2. 154
4 .-^zOCEj EtMgBr r H;ZS 1. 52%
42 li X 2. 220
Αχ> EtMgBr
43 co 1. 55% 2. 180
• · * · · I
-182·· ··
43 0 -0 EtMgBr X X X 1. 55% 2. 180
a
! O X a cf3 EtMgBr ηξν XX 1. 20%
j 44 i X í 2. 204
o A A ch3 EtMgBr h2n^ G 1. 80%
45 1 och3 2. 166
46 í 0 A A cf3 EtMgBr Cl 1. 35%
1 ocf3 2. 220
i-P rMgBr γ
47 A Ό H2(A Ό 1. 20% 2. 150
48 0 A EtMgBr f -*
X ΚηΝ'^ Xt ,0Me 1. 77%
2.
1 149
49 A 9 F EtMgBr j I H;íl Q 1. 77% 2. 172
F
- 183 -
50 A EtMgBr K2r< 17 1. 78% 2. [Mnh2]+ = 147
51 . 0 EtLi X 1. 10% 2. 116
51.2 0 A CX> EtMgBr .. X h2n Cť> 1. 37% 2. 161
51.3 -Xrx EtMgBr a:c 1. 63% 2. 216
51.4 I 0 A X, °o EtMgBr H2N 0 1. 71% 2. 228
51.5 A Cí EtMgBr h2íX' XX 1. 89% 2. 168
51.6 I □ Λ Ci, Ó EtMgBr a, 0 1. 20% 2. 228
51.8 A g:„ EtMgBr H2N^ Ύ 1. 36% 2, 222
- 184 ··· • ••9
51.10 Y MgBr HiN lA 1. 95% 2. 152.1
51.11 ο χΜ, Υ, EtMgBr Ύ. 1. 61% 2. 138.1 MH+- h2o
51.12 ΗΑ Ν- ί EtMgBr Ύ_ / 1. 70% 2. 184.1
51.18 Υχ EtMgBr A 1. 42% 2. 147 [M-NHY
51.19 0 -γ EtMgBr A γ h2n Jj YYYCi 1. 67% 2. 204
51.20 Υχ EtMgBr Ύ 1. 33% 2. 188
- 185·· »··* ·«·»
Preparativní příklady 51.25 - 51.31
Způsobem, uvedeným v příkladu 34, ale za použití průmyslově dostupných aldehydů a Grignardových činidel, uvedených v níže uvedené tabulce, se získají aminové produkty.
Prep. Př. Aldehyd Grignardovo činidlo Amin Výtěžek(%)
51.25 Yv EtMgBr 20%
51.26 -V- 9 MgBr 77%
51.27 (34.2) hAá Cl EtMgBr h2n Y7 xci 51%
51.28 (78.1) θ ΥγΟ. 1/ o BrMg Q 56%
Krok A
Směs 2-(trifluoroacetyl)thiofenu (2 ml, 15,6 mmol), hydroxylamin hydrochloridu (2,2 g, 2 ekv.), diisopropylethylaminu (5,5 ml, 2 ekv.) a MeOH (50 ml) se míchala při refluxu 48 - 72 hodin, potom se zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se zředil EtOAc, promyi 10% KH2PO4 a sušil nad Na2SO4 (bezvodý).
- 187• · * ·· ·»··♦· • · · · · « · v · • · · · * « · ··· · · · · · * « • · · · · · · * · ······· ·β ««
Filtrací a koncentrací se získal požadovaný oxim (2,9 g, 96 %), který se použil přímo v kroku B bez dalšího čištění.
Krok B
Do směsi produktu z kroku A, uvedeného výše, v TFA (20 ml) se po částech 30 minut přidával prášek Zn (3 g, 3 ekv.) a míchala při pokojové teplotě přes noc. Pevná látka se zfiltrovala a směs se redukovala ve vakuu. Přidal se vodný roztok NaOH (2M) a směs se extrahovala několikrát CH2C12. Organická fáze se sušila nad bezvodým Na2SO4, filtrovala a koncentrovala za vzniku požadovaného produktu (1,4 g, 5%).
Preparativní příklad 53-61
Způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 52, ale za použití průmyslově dostupných ketonů, uvedených v tabulece níže, se získali následující aminy.
Prep.pr. Keton Amin 1 .Výtěžek(%) 2. MH+
53 0 h2nA 1. 11% 2. 128
54 r H=N sQ 1. 33% 2. 142
55 η,ν-ΎΆ, V? 1. 49% 2. 156
- 188-
56 HaN \0 1. 5% 2. 154
=—=——.- 57 h2n-^v°\ L/ 1. 47% 2. 174
58 η,ν-ΑΑ ty 1. 71% 2. 190
59 2. nJ 1. 78% 2. 191
60 οΧ H+r vs\ ty 1. 80% 2. 190
61 0 H2hrVS\ V? 1. 9% 2. 156 . I
- 189Preparativní příklad 62
HOoC
H2N
OH h2n
Do studené suspenze (0-5 °C) L-ct-(2-thienyl)giycinu (0,5 g) a UBH4 (2M v THF, 3,8 ml) v bezvodém THF (10 ml) se pomalu přidával roztok THF (5 ml) a jodu (8,8 g). Po míchání při pokojové teplotě 15 minut se směs míchala při refluxu přes noc. Po ochlazení na pokojovou teplotu se po kapkách přidával MeOH, dokud se nezastavilo uvolňování plynu, a po 30 minutách se směs odpařovala. Olejový zbytek se mícha! ce 20 ml KOH 4 hodiny, zředil solným roztokem a extrahoval EtOAc.
Organická fáze se sušila nad bezvodým MgSO4, zfiltrovala a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku surové směsi. Čištěním rychlou kolonovou chromatografií (50 % EtOAc/CH2CI2, silikagel) se získal produkt (0,3 g, 63 %, MH+ = 144).
Preparativní příklad 63
NC
CeC!3-7H2O se sušil při teplotě 140 - 150 °C 22 hodin. Do této pevné látky se přidal THF (80 ml, bezvodý) a po míchání 2 hodin se suspenze ochladila na teplotu -78 °C a do ní se 30 minut přidával methyllithium. Po míchání dalších
- 190 30 minut se přidal 2-thiofenkarbonitril rozpuštěný v bezvodém THF (4,5 ml) a výsledná směs se míchala dalších 4,5 hodiny při teplotě -78 °C. Přidal se koncentrovaný vodný roztok NH3 (25 ml) a směs se zahřála na pokojovou teplotu a filtrovala vrstvou celitu. Filtrát se extrahoval dichlormethanem, sušil nad bezvodým Na2SO4, filtroval a koncentroval ve vakuu za vzniku surové směsi. Čištěním rychlou kolonovou chromatografií (5% MeOH, CH2CI2, silikagel) se získal požadovaný produkt (1,2 g, 62 %).
Preparativní příklad 64
Krok A
Do roztoku (D)-valinolu (4,16 g, 40,3 mmol) v CH2Cl2 (60 ml) při teplotě 0 °C se přidal MgSQ4 (20 g) a následně se po kapkách přidával 3-fluorobenzaldehyd (5,0 g, 40,3 mmol). Heterogenní roztok se míchal při teplotě 0 °C 2 hodiny a nechal se zahřívat na pokojovou teplotu a míchal přes noc (14 hodin). Směs se zfiltrovala a sušicí činidlo se promylo CH2CI2 (2 x 10 ml). Fitrát se zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku 8,4 g (100 %) oleje, který se použil v dalším kroku bez dalšího čištění.
- 191 Krok B
Do roztoku iminu (8,4 g, 40,2 mmol) z kroku A v CH2CI2 (60 ml) se při pokojové teplotě přidal EtaN (6,2 ml, 44,5 mmol) a následně se po kapkách přidával TMSCl (5,7 ml, 44,5 mmol). Směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě, načež se ppt, který se vytvořil, zfiltroval a promyl CH2CI2 (2x10 ml). Spojený filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku a rozplavil ve směsi Et2O/hexan (1:1/150 ml). Sraženina se zfiltrovala a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku 10,1 g (89 %) chráněného iminu ve formě oleje. Tento materiál se použil v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok C
Do roztoku ETJ (4,0 g, 25,6 mmol) v ET2O (40 ml) se při teplotě -78 °C přidal BuLi (30,1 ml, 51,2 mmol, 1,7M v pentanu) a směs se míchala 10 minut. Směs se zahřála na pokojovou teplotu, míchala 1 hodinu a opět ochladila na teplotu -40 °C. Roztok iminu (6,0 g, 21,4 mmol) z kroku B v Et2O (30 ml) se po kapkách přidával nálevkou za vzniku jasně oranžové směsi. Reakční směs se míchala 1,5 hodin při teplotě -40 °C, potom se přidala 2M HCI (50 ml) a směs se nechala zahřát na pokojovou teplotu. Přidala se voda (50 ml) a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala Et2O (2 x 30 ml) a organické vrstvy se spojily a odstranily. Vodná vrstva se ochladila na teplotu 0 °C a opatrně upravila pecičkami NaOH, dokud se nedosáhlo hodnoty pH = 12. Vodná vrstva se extrahoval Et2O (3 x 30 ml) a spojené vrstvy se promyly solným roztokem (1 x 30 ml). Organická vrstva se sušila (Na2SO4), filtrovala, a koncentrovala za sníženého tlaku za vzniku 4,8 g (94% výtěžek) aminu ve formě oleje. Tento materiál se použil jako surový v následujícím kroku bez dalšího čištěni.
Krok D
Do roztoku aminu (4,5 g, 18,8 mmol), krok C, v MeOH (80 ml) se při pokojové teplotě přidal MeNH2 (25 ml, 40% ve vodě) a následně se přidal roztok H5JO6
-192-
(14,0 g, 61,4 mmol) v H2O (25 ml). Heterogenní směs se míchala 1,5 hodiny (dokud nebyla reakce podle TLC kompletní) a sraženina se zfiltrovala. Výsledný filtrát se zředil vodou (50 ml) a směs se extrahovala Et2O (4 x 60 ml). Spojené organické vrstvy se zkoncentrovaly na objem ~30 ml, načež se přidala 3M HCI (75 ml). Směs se míchala přes noc (12 hodin při pokojové teplotě) a potom se směs zkoncentrovala, přičemž se odstranily těkavé složky. Vodná vrstva se extrahovala Et2O (3 x 40 ml) a organické vrstvy se odstranily. Vodná vrstva se ochladila na tepltou 0 °C a opatrně se upravila pecičkami NaOH, dokud se nedosáhlo hodnoty pH - 12. Vodná vrstva se extrahovala Et2O (3 x 60 ml) a spojené organické vrstvy se sušily (MgSO4). Organická vrstva se zkoncentrovala za sníženého tlaku za vzniku 2,8 g (97% výtěžek) požadovaného aminu ve formě oleje [MH+ 154]. Tato sloučenina se analyzovala 1H NMR na čistotu > 85 % a jako surový produkt se použila v následném reakčním kroku.
Preparativní příklady 65-75.10
Způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 64, ale za použiti průmyslově dostupných aldehydů, aminoalkoholů a organolithných činidel, uvedených v tabulce níže, se získají opticky čisté aminové produkty, uvedené v tabulce níže.
- 193-
Prep. př. Aldehyd Amino alkohol Organo lithium Produkt 1 .Výtěžek (c 2. MH+
65 Λ X -X h2n OH EtLi γ Υχ 1. 62% 2. 154
66 y h2n \ OH EtLi X 1. 70% 2. 154
67 A X /—\ H2N OH £>—Li v X, 1. 54% 2. 166
68 Λ A, X Cx—Li H;Aj- X, 1. 67% 2. 166
69 Λ y y H,N \θΗ EtLi H2N X y 1. 67% 2. 154
70 J ť> y h2n OH EtLi HsNA> 1. 42% 2. 142
71 o A X y h2n \ OH EtLi h2n-^ X 1. 36% 2. 142
- 194 -
I 72 Η ο 4 0 γ Η2Ν οη vL! v H2nAO 1. 62% 2. 148
73 ΗΓ Ο Υ ό γ η2ν ΟΗ t-BuLi y 1. 27% 2. 256
74 Η' ο 5 0 0 / \ η2ν οη t-BuLi V- ·,ΛΟ 1. 15% 2. 164
75 Η' Ο Λ 0 γ /—\ η2ν οη F 5 / tli % h=Y 1. 7% 2. 204
75.1 ο γ η2ν Ο Η EtLi 1. 65% 2. 123 [M-NH2f
75.2 0 S y Λ η2ν Λ ΟΗ EíLÍ 1. 62% 2. 123 [M-NH2f
75.3 Η ο ύ υ 0 η2ν ΟΗ EtLi Y> 1, 93% 2. 139 [M-NHY
75.4 Η ο ϋ 0 0 η2ν ΟΗ tBuLi γ h2n^\ -b 1. 50% 2. 167 [M-NH2f
75.5 (34.6) 0 A 0 ’/—\ η2ν οη tBuLi Y η2ν·^\ n 1. 48% 2. 167 [M-NH2f
- 195 -
75,6 (34.6) O -7 h2n OH EtLi h2n- Y 1. 97% 2. 139 [M-NH2]+
Λ X
75.7 (34.6) 0 iPrLi V- 1. 87% 2. 153
Y A h2n OH h2n- YQ [Μ-ΝΗ2Γ
L 7
75.8 (34.6) O -7 .Li > 1. 94% 2. 151
Λ ^-S /—\ H2N OH A h2n [M-NH2]+
l 7
75.9 (34.8) 'r u;- 1. 75%
0 1 Λ EtLi H2N' Y 2. 151 [M-NH2]+
A -0 h2n OH
7
75.10 (34.8) O ^7 tBuLi 1. 30% 2. 179
A -0 h2n OH h2n A [M-NHsf
Y
Preparativní příklady 75.11-75.59
Způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 64, ale za použití připravených nebo průmyslově dostupných aldehydů, aminoalkoholů a organolithných reagentů, uvedených v tabulce níže, a použitím surového aminu se získaly opticky čisté aminové produkty, uvedené v tabulce níže.
- 196-
Prep. př.. Aldehyd Amino alkohol Organo lithium Produkt Výtěžek (%)
75.11 iX O A A h2n OH alí V H2N'X^jp 7 52%
75.12 A O M o A h2n \ OH alí y Η2Ν^ηρ x-o 50%
75.13 Hx O Ί Q A h2n OH iPrLi V x-0 57%
75.14 O 7 A h2n OH ÍPrLi y h2n x-O 54%
75.15 H' o 7 -4 h2n OH ÍPrLi hmX A 58%
75.16 H 0 ř> A h2n OH A v χ-S 61%
75.17 0 \ A h2n OH EtLi hjX A|· 's\ 72%
75.18 A o 7 A H2N OH ií A v H,N'/Xy· A 68%
- 197 ··
75.19 0 ϊ r^S v iPrLi A> 77%
h2n OH
75.20 0 II Η I γ t-BuLi xl· 15%
H2N OH O/-
75.21 Ο Α CA Y ly h2n OH MeLí 50%
75.22 0 Α 'Ί EtLi 23%
ι ťo / \ H2N OH A
75.24 ο 20%
:-Υ A EtLi nAvA
a 1^ AA
A h2n OH ΓΊ
u
75.27 0 Λ co h2n OH EtLi -Ά> 65%
75.28 Α iPrLi 61%
u h2n OH Ό
75.29 ο Α Q' F h2n OH EtLi Ά F 90%
75.30 -4 \ H2N OH ÍPrLi H2Y:> 62%
75.31 0 Α σ' /—\ H2N OH iPrLi Ά' 43%
- 198·« •
♦ *
• · ··
75.32 0 G η2ν ΟΗ y 50%
Α OG
75.33 Λ 7' G >—\ η2ν οη y y aAO 50%
75.34 Λ y G η2ν Ο Η tBuLi H2yry 51%
75.35 Α y G η2ν Ο Η MeLÍ HzNAy 51%
75.36 0 Μ y N-# G η2ν Ο Η íBuL: A_ Η2νΆ^__3 N0 57%
75.37 ο Α -0 Μ- G /—\ η2ν οη tBuLi y H2N^X^-O^ 60%
75.38 0 ηΛ -0 Μ- Α ηξν ΟΗ EtLi o ^y \.....y CJ X 73%
75.39 0 „Λ, II '°\ Λ η2ν ΟΗ MeLÍ 48%
75.41 Λ y G η2ν ΟΗ y v 52%
- 199 ·· ♦»·· • 4 · • 4 4 • ···4 ··
75.42 0 V Η 2Κ ΟΗ EtLÍ v s 40%
ηΛ 0
75.43 ο V tBuLi s_ 20%
X Γ~\ Η2Ν ΟΗ H:fX'Vs
75.44 X □ % t-BuLí X 79%
I X /—\ š
Η2Ν ΟΗ XA
75.45 X λ V ÍPrLi V 55%
X /—\ u κΧΥχ-'θ
Η,Ν ΟΗ 2 IX
75.46 (75.57) 0 % tBuLi v 39%
Λ Η2ΝΖ οη Η,Ν-V-O. X
75.47 (75.57) % 55%
Ο ÍPrLi
Η ΐ .0. ν Η,Ν ΟΗ H2N—\-Q X
75.48 (75.57) 0 % Li > 34%
Η ΐ -0. ν Η// ΟΗ V κΧχ
75.49 (34.7) 0 V EtLÍ v 61%
Α Γ°\ / V Η2Ν ΟΗ
7 \
-200-
• 44 • 4 4 4 4 4*4*
• 4 * • 4 Β 4 4
4 · 4 4 · • 4 4 • 4 •
• · 4 4 4 · 4 4
44 4 4 444 444* 4 4 44
75.50 (34.7) 0 tBuLi s_ 25%
Υ-Ο, ο Η2Ν Ο Η H2N'
75.51 (34.2) 0 Λ -ο y /—\ η2ν οη iPrLi H2N' G 33%
CI Ci
75.52 (34-2) 0 II τ tBuLi 30%
Λ -0 η2ν ΟΗ H2N X
CI Cl
75.53 (34.2) 0 Λ -0 CI τ η2ν ΟΗ EtLi H2N' A CI 39%
75.54 (34.2) 0 τ -ο CI y η2ν Ο Η Υ h2n F A Cl 33%
75.55 0 ηΑ^ο υ· τ η2ν ΟΗ EtLi ή2ν -X-O 64%
75.56 ο ^0 % η2ν Λ ΟΗ EtLi h2iX Ύ^ο x> 46%
75.57 (75.57) 0 ’'f—\ η2ν οη EtLi h2n- 62%
-201 -
·· »··· « · * • · *
9 ·
9 9 9
9 ··
75.58 X T~\ H2N OH iPrLi V- Ά 24%
75.59 (34.1) 0 q h2n7 \dh EíLi A 70%
Preparativní příklad 75.75
Krok A
Do roztoku aldehydu (2,5 g) v etheru (50 ml) se při teplotě 0 °C po kapkách přidal EtMgBr (4,56 ml). Heterogenní směs se míchala 2 hodiny při teplotě 0 °C a potom se nalila do kádinky nasyceného roztoku chloridu amonného (25 ml), ledu a CH2C!2 (30 ml). Dvoufázová směs se míchala 10 minut a potom se organická vrstva oddělila, promyla solným roztokem, sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku produktu (2,41 g, 95 %).
Krok B
Do roztoku alkoholu z výše uvedeného kroku A(1 g) v toluenu se při pokojové teplotě přidal DPPA. Směs se ochladila na teplotu 0 °C a přidal se DBU a roztok se míchal 12 hodin při pokojové teplotě. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vodou, 1N HCI a sušila nad Na2SO4, filtrovala a
-202koncentrovala ve vakuu. Čištěním preparativní destičkovou chromatografií (hexan/EtOAc 29/1) se získal produkt (840 mg, 75 %).
Krok C
Do roztoku azidu (730 mg) z výše uvedeného kroku B v THF (7 ml) se přidal PPh3 (1 g). Heterogenní roztok se míchal 12 hodin, načež se přidala voda (1,5 mi). Směs se refluxovala přes noc, ochladila na pokojovou teplotu a koncentrovala ve vakuu. Ke zbytku se přidal ether a 1N HCI. Vodná vrstva se ochladila na teplotu 0 °C, bazifikovala pecičkami NaOH a extrahovala etherem. Etherová vrstva se sušila nad MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku produktu (405 mg, 62 %).
Krok D
Do roztoku azidu v THF se při teplotě -10 °C po částech přidal LiAIH4. Heterogenní roztok se míchal při pokojové teplotě 1 hodinu a potom se refluxoval 4 hodiny. Roztok se ochladil na teplotu 0 °C a do reakční směsi se přidala se voda, 2M NaOH a ether. Směs se zfiltrovala vrstvou celitu. Filtrát se upravil 3N HCI. Vodná vrstva se ochladila na teplotu 0 °C, bazifikovala pecičkami NaOH a extrahovala etherem. Etherová vrstva se sušila nad MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku produktu.
Preparativní příklad 75.76-75.90
Podobným způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 75.75, ale za použití uvedeného procesu redukce, se získají následující aminy.
- 203 • « · 9
Prep.pr. . Aldehyd Redukční krok Produkt Výtěžek (%)
75.76 „Y D H2lý 43%
75.77 γο c n,Y A 36%
75.78 YQ D h2/ γ 32%
75.79 γ C η2νλ r-o 42%
75.80 h2nJ0 D hA Q 56%
75.81 A D η2νλ IA 35%
75.82 Y C η2α XA 13% !
75.83 o HiYp Cl c i h2n .Y Y=\ 42%
Cl I
-204-
75.84 0 Y F X) F F C hX Xo /= iXT F-A F F / 39%
75.85 0 Cl ~X C H2rr Cl Ύ—C> /==< iX> 26%
75.86 o A-y /=( F X c k2X X F yQ /=\ V-O ,F F 25%
75.87 o c 14%
N- s y h2Y A nX
75.88 (34.14) o H y c hX -Xo v# 49%
O X
75.89 (34.13) -% F X c η2ν^ F Ύ 34%
75.90 0 tt c 44%
A Br hX Xo Br
- 205 Preparativní příklad 76 h2n
Požadovaná sloučenina podle způsobů, popsaných výše v J. Med.Chem 1996, 39, 3319-3323.
Preparativní příklad 76.1
Krok A
Do roztoku aminu z preparativného příkladu 75.90 (2,22 g) v CH2CÍ2 (50 ml) při teplotě 0 °C se přidal TEA (3,03 ml) a následně BOC2O (2,85 g). Heterogenní směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidala 10% kyselina citrónová a vrstvy se oddělily. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solným roztokem a sušila Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu. Surový materiál se čistil rychlou kolonovou chromatografií (Hex/EtOAc 10:1) za vzniku 2,7 g oleje (81 %).
-206Krok Β
Způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.4, krok A, ale za použití produktu z kroku A výše (450 mg) a kyseliny 3-thiofenborité (284 mg), se vyrobil produkt (325 mg, 71 %).
Krok C
Do produktu z kroku B (325 g) se přidala 4M HCl v dioxanu (1,31 ml) a roztok se míchal 1 hodinu. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu a pohltila v CH2CI2 a opět koncentrovala ve vakuu. Tento proces se opakoval 5 krát za vzniku polopevné látky (89 %).
Preparativní příklad 76.2-76.3
Způsoby, uvedeným v preparativním příkladu 76.1, ale za použití průmyslově dostupných kyseliny boritých, se vyrobily níže uvedené aminy.
Prep.př. Kyselina boritá Produkt Výtěžek (%)
76.2 Q B(OH)2 jA 0 cih.h2n'^A Vn 70%
76.3 (H0)2bYn Γ Ό αΗ.Η2Ν^^Α 35%
-207 Preparativní příklad 76.10
Krok A
Produkt z preparativního příkladu 75.75, krok A (2,5 g) reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.11, krok B, za vzniku ketonu (1,93 g, 78 %).
Krok B
Do roztoku ketonu z výše uvedeného kroku A (500 mg) v THF (5 ml) se při teplotě 0 °C přidal po kapkách S-2-methyl-CBS-oxaborolidin (0,98 ml) a následně BH3.Me2S (1,48 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny a potom se zahřála na pokojovou teplotu a míchala přes noc. Směs se ochladila na teplotu 0 °C a upravila roztokem MeOH (10 ml). Po míchání 20 minut se reakční směs zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v CH2CI2 a promyl 1M HCI, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solným roztokem, sušil na Na2SO4, filtroval a zkoncentroval ve vakuu. Surový materiál se čistil preparativní destičkovou chromatografií (Hex/EtOAc 4:1) za vzniku 650 mg oleje (89 %).
-208Krok C
Chirální alkohol z výše uvedeného kroku B reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 75.75, krok B, za vzniku azidu.
Krok D
Azid z výše uvedeného kroku C reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 75.75, krok C, za vzniku aminu jako produktu.
Preparativní příklad 76.11
Br
Žádaná sloučenina se vyrobila způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 76.10, ale za použití R-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu v kroku B.
Preparativní příklad 77 h2n
Žádaná sloučenina se vyrobila způsoby, popsanými výše v J. Med. Chem.
1996, 39, 3319-3323.
- 209 Preparativní příklad 78
H2N'
Žádaná sloučenina se vyrobila způsoby, popsanými výše v Chem. Pharm. Bull 1991, 39, 181-183.
Preparativní příklad 78.1
Žádaná sloučenina se vyrobila způsoby, popsanými výše v J. Organometaliic Chem. 1998, 567, 31-37.
Preparativní příklad 79
H2N'
Žádaná sloučenina se vyrobila způsoby, popsanými výše v Chem. Pharm.
Bull. 1991, 39, 181-183.
- 210 Preparativní příklad 80
H?N
Žádaná sloučenina se vyrobila způsoby, popsanými výše v a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthes/s 1996, 641-646 a c) J. Med. Chem. 1991, 34, 21, 2176-2186.
Preparativní příklad 81 h2n
Požadovaná sloučenina se vyrobila způsoby, popsanými výše v a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 a c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.
Preparativní příklad 82 h2n
Požadovaná sloučenina se vyrobila způsoby, popsanými výše v J. Med.
Chem. 1998, 31, 2176-2186.
-211 -
Preparativní příklad 83
a) CICO2Et, Et3N
b) NaN3, H2O
c) ř-BuOH, toluen
d) 3M HCt, neutrsíiz·.
Do roztoku karboxylové kyseliny {1,5 g, 7,89 mmol) ve směsi H2O/aceton (1:10/12 ml celkem) se přidal Et3N (1,43 ml, 10,3 mmol) a následně se přidal ethylchloroformát (0,83 ml, 8,68 mmol). Výsledná směs se míchala 30 minut a potom se po kapkách přidal roztok NaN3 (0,77 g, 11,8 mmol) v H2O (2 ml). Výsledná heterogenní směs se míchala 1 hodinu při teplotě 0 °C, potom se přidala studená voda (5 ml) a Et2O (10 ml). Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala Et2O (2 x 10 ml). Organické vrstvy se spojily, přidal se toluen (20 ml) a organické vrstvy se sušily (MgSO4) a koncentrovaly za sníženého tlaku na objem 20 mi. Přidal se t-BuOH (5 ml) a směs se refluxovala 12 hodin. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku a surový zbytek se pohltit v 3M HCI (30 ml) a směs se zahřívala při refluxu 12 hodin. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a extrahovala Et2O (3 x 15 ml). Vodná vrstva se ochladila na teplotu 0 °C a přidávaly se pecičky NaOH, dokud se nedosáhlo hodnoty pH - 12. Vodná vrstva se extrahoval Et2O (3 x 30 ml) a spojené organické vrstvy se sušily (MgSCU) a koncentrovaly za sníženého tlaku za vzniku 0,78 g (61% výtěžek) oleje [MH+ 162], Tento materiál se použil bez dalšího čištění.
Preparativní příklad 84
-212Odpovídající cyklopropylový analog se vyrobil způsobem, který vycházel z preparativního příkladu 83.
Preparativní příklad 85
Odpovídající cyklopropylový analog se vyrobil způsobem, který vycházel z preparativního příkladu 83.
Preparativní příkiad 86 h2n·
Žádaná sloučenina se vyrobila způsoby, popsanými výše v J. Org. Chem. 1978, 43, 892-898.
Preparativní příklad 87
- 213Směs (R)-(+)-fenylpropanolaminu (8,2 g), 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (10 g) a absolutního EtOH (75 ml) se míchal při teplotě 0 - 25 °C 12 hodin. Filtrací a koncentrací filtrátu vznikl syrup, který se vychladil v lednici za vzniku pevné látky. Roztíráním pevné látky s diethyletherem se získal požadovaný produkt (10,5 g, 71 %, MH+ = 260).
Preparativní příklad 87.1
(R)-I-Fenylpropylamin (4,82 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dion (5,03 g) se sloučily v MeOH (40 ml) a míchaly přes noc. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a čistila rychlou kolonovou chromatografií (MeOH/CH2CI2, 1:40) za vzniku 2,75 g produktu (31 %, MH+ = 246).
Preparativní příklad 88
/O
EtO OEt
EtO
Směs (S)-(+)-3-methyl-2-butylamínu (3,0 g), 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-1,2dionu (5 g) a absolutního EtOH (100 ml) se míchala při teplotě 0 - 25 °C 12 hodin. Filtrací a koncentrací filtrátu vznikl syrup, který solidifikova! za zředění
- 214 Et2O. Rozetřením pevné látky s diethyletherem vznikl požadovaný produkt ve formě pevné látky (4,4 g, 72 %, MH+ = 212).
Preparativní příklad 88.1 k2n
EtO
OEt
Směs aminu z preparatívního příkladu 75.1 (370 mg), 3,4-diethoxy-3cyklobuten-1,2-dionu (0,39 ml) a absolutního EtOH (5 ml) se míchala při pokojové teplotě přes noc. Čištěním preparativní destičkovou chromatografií (3 % EtOH/CH2CI2) se získal požadovaný produkt (263 mg, 37 %).
Preparativní příklad 88.2
OH
Krok A
2-Methylthiofen (3 g) se rozpustil v THF a ochladil na teplotu -40 °C. Po kapkách se přidal N-butyllithium (2,5 M v hexanu, 12,24 mi) a směs se míchala při teplotě 40 °C 30 minut. Přidal se CuBr.(CH3)2S (6,29 g) a směs se zahřála na teplotu -25 °C a přidal se anhydrid kyseliny trifluorooctové (4,32 ml). Reakční směs se míchala při teplotě -15 °C přes víkend. Reakční směs
-215► · · · · · se prudce ochladila nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahovala EtOAc. Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku 4,59 g ve formě oleje (78 %).
Krok B
Produkt z kroku A (4,58 g), hydroxylamin hydrochlorid (3 g), octan sodný (4,4 g), EtOH (75 ml) a H2O (7,5 ml) se spojily a zahřívaly na teplotu 57 °C přes noc. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu, pohltila 1N HCI, extrahovala etherem, sušila MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku 4,58 g produktu (93 %, MH+ = 210).
Krok C
Produkt z výše uvedeného kroku B (4,5 g) se rozpustil v TFA (40 ml) a ochladil na teplotu 0 °C. Po částech se přidal prášek Zn (4,2 g) a reakční směs se zahřála na pokojovou teplotu a míchala přes noc. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu, pohltila v 1N NaOH, extrahovala etherem, sušila MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku 3,43 g produktu (80 %).
Krok D
Produkt z kroku C (526 mg), 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-1,2-dion (0,4 mi) a absolutní EtOH (10 mi) se míchaly při pokojové teplotě přes noc. Čištěním preparativní destičkovou chromatografií (10% EtOAc/Hex) vzniklo 178 mg produktu (21 %, MH+ = 320).
Preparativní příklad 88.3
O.
-216 -
♦ ·
Podobným způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 88.2, ale za použití 2-methyifuranu, se vyrobil výše uvedený cyklobutendion jako meziprodukt.
Preparativní příklad 88.4
Amin z preparativního příkladu 75.1 (973 mg) a dimethoxysquarat (870 mg) se rozpustily v MeOH (20 ml) a míchaly 3 dny. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a čistila rychlou kolonovou chromatografií (MeOH/CH2CI2, 1%) za vzniku 325 mg produktu (19 %, MH+ = 249,9).
Preparativní příklad 88.5
Amin z preparativného příkladu 75.9 (323 mg) a dimethoxysquarat (426 mg) se rozpustily v MeOH (10 ml) a míchaly přes víkend. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a čistila rychlou kolonovou chromatografií (MeOH/CH2CI2, 1:20) za vzniku 407 mg produktu (57 %, MH+ = 235,8).
- 217 -
• 4 4 • 44 ·· ··»·
* · · 4 4 4 4 •
• · · 4 « 4 4 · • 4 •
• 4 • 4 4 4 • ·
• 44 «4 ·♦· 44 44 • 4 • ·
Preparativní příklad 89
Do roztoku KH (0,45 g, 11,3 mmol) v THF (15 ml) se při pokojové teplotě přidal po částech amin hydrochlorid (0,85 g, 5,1 mmol) za vzniku heterogenní reakční směsi. Směs se nechala stát přes noc (12 hodin) a po kapkách se přidal MeJ (0,32 ml, 5,1 mmol). Směs se míchala 6 hodin a potom se směs opatrně nalila do studeného solného roztoku (125 ml). Směs se extrahovala Et2O (3 x 25 ml) a organické vrstvy se spojily. Organická vrstva se sušila (Na2SO4), filtrovala a koncentrovala za sníženého tlaku za vzniku surového produktu ve formě oleje. Tento materiál se jako surový použil ve vazebném kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Preparativní příklad 89.1
H?N
H2N o—
Do roztoku KH (1,1 g) v THF (20 ml) se při pokojové teplotě po kapkách přidal (R)-2-amino-1-butanol (48 ml) za vzniku heterogenní směsi. Směs se nechala stát přes noc (18 hodin) a potom se po kapkách přidal MeJ (1,59 ml). Směs se míchala 4 hodiny a potom se přidal solný roztok. Směs se extrahovala etherem, sušila K2CO3l filtrovala a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku 1,75 g oleje.
-218 M ····
Preparativní příklad 89.2
OH .o— h2n
H2N
Do roztoku KH (1,1 g) v THF (20 ml) se při pokojové teplotě po kapkách přidal (S)-2-amino-1 -butanol (48 ml) za vzniku heterogenní směsi. Směs se nechala stát přes noc (18 hodin) a potom se po kapkách přidal MeJ (1,59 ml). Směs se míchala 4 hodiny a potom se promyla solným roztokem. Směs se extrahovala etherem, sušila K2CO3, filtrovala a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku 1,75 g oleje.
Preparativní příklad 90
Odpovídající c/s analog se vyrobil analogickým způsobem za použití postupu, popsaného v preparativním příkladu 89. Tento materiál se také použil bez dalšího čištění.
Preparativní příklad 91
9
99*9
-219 • 9 9 9 9
9 9 9 9
99*9 99 »9
Požadovaná sloučenina se vyrobila způsoby, popsanými výše v J. Org. Chem. 1987, 52, 4437-4444.
Preparativní příklad 92 h2n
Požadovaná sloučenina se vyrobila způsoby, popsanými výše v Bull. Chem. Soc. Jpn. 1962, 35, 11-16.
Preparativní příklad 93
a) NH2QH-HCi, NaQH
b) LÍAIH4
Požadovaný amin se vyrobil z odpovídajícího ketonu standardními způsoby, popsanými výše v a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 a c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.
Preparativní příklad 94
a) NH2OH-HCI, NaOH
b) L1AIH4
NH,
-220• *· * ·· ·· ···· ·· · ·· · * ·· · * · · · · · * · • ··· * * · · · · · • · · · » * · · • ·« ·· ··· «··· ·· ··
Požadovaný amin se vyrobil z odpovídajícího ketonu způsoby, popsanými výše v a) Synthes/s 1987, 9998-1001, b) Synthes/s 1996, 641-646 a c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.
Preparativní příklad 95
Krok B
Krok C
Li Me h2n—<
Me
Krok A
Do roztoku isobutyronitrilu (2,8 ml) v THF o teplotě -78 °C se po kapkách přidal hexamethyldisilylazid lithný (34 ml, 1M v THF). Po 40 minutách se přidal cyklopropylmethylbromid (5 g) a směs se zahřívala a míchala při teplotě 25 °C přes noc. Po ochlazení na teplotu 0 °C se přidal 1M HCI (vodný roztok) a směs se extrahovala diethyletherem, sušila nad bezvodým Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala ve vakuu při teplotě 0 °C za vzniku požadovaného produktu (4,5 g).
Krok B
Do produktu z výše uvedeného kroku A (1,5 g) v Et2O (bezvodý) se při teplotě °C přidal methyllithium (17 ml, 1,4 M v Et2O). Směs se míchala při teplotě
0-25 °C přes noc, potom se zředila 3M HCI (vodný roztok), extrahovala
CH2CI2, sušila nad bezvodým Na2SO4, filtrovala, zkoncentrovala ve vakuu při teplotě 0 °C a použila přímo v kroku C.
-221 • «9
Krok C
Produkt z výše uvedeného kroku B se při teplotě 0 °C přidal do kaše NaBH4 (1,4 g) v isopropanolu (50 ml), potom se směs míchala při refluxu 8 hodin a při pokojové teplotě 48 hodin. Přidala se voda a směs se míchala 30 minut, potom se extrahovala diethyletherem, sušila nad bezvodým Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovaía ve vakuu. Zbytek se zředil CH2CI2 a extrahoval 3M HCI. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se bazifikovala NaOH (vodný roztok) a extrahovala CH2CI2. Sušením nad bezvodým Na2SO4, filtrací a koncentrací ve vakuu vznikla požadovaná sloučenina (0,5 g).
Preparativní příklad 96
Krok A
2-Thiofenkarbonylchforid (2,0 ml, 18,7 mmol) se rozpustil ve 100 ml dichlormethanu. Po přidání diisopropyleethylaminu (4,1 ml, 23,4 mmol) a Bocpiperazinu (3,66 g, 19,7 mmol) se směs míchala 4 hodiny při pokojové teplotě. Výsledná směs se vložila do vody (500 ml) a okyselila 3N HCI na hodnotu pH~1. Extrakcí dichlormethanem (2 x 100 ml) a sušením nad síranem sodným vznikl dostatečně čistý produkt, který se použil v dalším kroku bez jakéhokoli dalšího čištění.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,60 (s,9H), 3,29 (dd,4H), 3,69 (dd,4H), 7,23 (dd,1H), 7,49 (d,1H), 7,79 (d,1H).
• *
-222Krok B
Surový materiál z kroku A se rozpustil ve směsi kyselina trifluoroctová/ dichloromethan (75 ml, 4/1). Po míchání 2 hodiny se reakční směs vložila do 1N roztoku hydroxidu sodného (400 ml). Extrakcí dichloromethanem (2 x 100 ml) a sušením nad síranem sodným vznikl dostatečně čistý produkt, který se použil v kroku C bez jakéhokoli dalšího čištění.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,81 (dd,4H), 3,63 <dd,4H), 7,21 (dd,1H), 7,46 (d,1H), 7,82 (d,1 H).
Krok C
Surový materiál (3,50 g, 17,8 mmol) z kroku B se rozpustil v dichlormethanu (100 ml). Po přidání diisopropylethylaminu (18,7 ml, 107 mmol), kyseliny 3nitrosalicylové (3,3 g, 18,0 mmol) a PyBrOP (10,4 g, 22,3 mmol) se výsledná směs míchala přes noc při pokojové teplotě než se vložila do 1N roztoku hydroxidu sodného (200 ml). Extrakcí dichloromethanem (2 x 200 ml) se odstranily všechny vedlejší produkty PyBrOP. Vodná fáze se okyselila 3N HCI a následně extrahovala dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze kyselé extrakce se sušily nad síranem sodným, zkoncentrovaly a nakonec čistily kolonovou chromatografií (dichloromethyn/methanol = 10/1) za vzniku požadovaného produktu (2,31 g, 34 %, 3 kroky).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3,90 (m,8H), 7,10-8,20 (m, dvojitý signál způsobený izomery E/Z, 6H), 10,82 (s, 1H).
Krok D
Nitro-sloučenina (2,3 g, 6,4 mmol) z kroku C se rozpustila v methanolu (50 ml) a míchala s 10% Pd/C pod atmosférou plynného vodíku přes noc. Reakční směs se filtrovala vrstvou celitu a promyia důkladně methanolem. Nakonec se filtrát zkoncentroval ve vakuu a čistil kolonovou chromatografií (dichiormethan/methanol = 10/1) za vzniku požadovaného produktu (1,78 g, 84 %).
-2231H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3,90 (m,8H), 7,22 (m,2H), 7,55 (d,1H), 7,71 (d,1H), 7,88 (d,1H), 8,15 (d, 1H), 10,85 (bs,1H).
Preparativní příklad 97
O OH
Krok A
Kyselina pikolinová (3,0 g, 24,3 mmol) se suspendovala v SOCI2 (15 ml). Po přidání dimethylformamidu (5 kapek) se reakční směs míchala 4 hodiny. Odpařením rozpouštědla se získal odpovídající chlorid kyseliny ve formě soii HCI. Bez jakéhokoli dalšího čištění se pevná látka suspendovala ve 120 m! dichlormethanu. Po přidání diisopropyiethylaminu (12,7 ml, 73 mmol) a Bocpiperazinu (4,8 g, 25,5 mmol) se reakční směs míchala přes noc při pokojové teplotě. Výsledná směs se vložila do vody (500 ml) a extrahovala dichlormethanem (2 x 100 ml). Sušením nad síranem sodným vznikl dostatečně čistý produkt, který se použil v kroku B bez jakéhokoli dalšího čištění.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,63 (s,9H), 3,21 (dd,4H), 3,61 (dd,4H), 7,57 (dd, 1H), 7,63 (d,1 H), 7,98 (dd,1 H), 8,70 (d,1 H).
Krok B
Surový materiál z kroku A se rozpustil ve směsi kyselina trifluoroctová/dichlormethan (75 ml, 4/1). Po míchání 2 dny se reakční směs vložila do 1N roztoku hydroxidu sodného (400 ml). Extrakcí dichlormethanem (2 x 100 ml) a • · · ·
-224sušením nad síranem sodným vznikl dostatečně čistý produkt, který se použil v kroku C bez jakéhokoli dalšího čištění.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,77 (dd,2H), 2,83 (dd,1H), 3,38 (dd,2H), 3,64 (dd,1 H), 7,58 (dd, 1H), 7,62 (d,1H), 8,00 (dd, 1H), 8,67 (d,1H).
Krok C
Surový materiál (1,35 g, 7,06 mmol) z kroku B se rozpustil v dichlormethanu (50 ml). Po přidání diisopropylethyleminu (3,7 ml, 21,2 mmol), kyseliny 3nitrosalicylové (1,36 g, 7,41 mmol) a PyBrOP (3,62 g, 7,77 mmol) se vzniklá směs míchala přes noc při pokojové teplotě dříve než se vložila do 1N roztoku hydroxidu sodného (300 ml). Extrakcí s dichíormethanem (2 x 100 ml) se odstranily jakékoli produkty PyBrOP. Vodná fáze se okyselila 3N HCI. Úpravou hodnoty pH nasyceným roztokem uhličitanu sodného na téměř neutrální vypadla požadovaná sloučenina z roztoku. Vodná fáze se následně extrahovala dichlormethanem (3 x 100 ml).
Spojené organické vrstvy neutrální extrakce se sušily nad síranem sodným, zkoncentrovaly a nakonec čistily kolonovou chromatografií (dichlormethan/ methanol = 20/1) za vzniku požadovaného produktu (1,35 g, 16 % 3 kroky).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3,95 (m,8H), 7,22 (m,1H), 7,61 (m,1H), 7,73 (d,2H), 8,03 (m,1H), 8,17 (m,1H), 8,69 (m,1H), 10,82 (s, 1H).
Krok D
Nitro-sloučenina (1,35 g, 3,79 mmol) z kroku C se rozpustila v methanolu (60 ml) a míchala s 10% Pd/C pod atmosférou plynného vodíku přes noc. Reakční směs se filtrovala vrstvou celitu a důkladně promyla methanolem. Nakonec se filtrát zkoncentroval ve vakuu a čistil kolonovou chromatografií (dichlormethan/methanol = 20/1) za vzniku požadovaného produktu (1,10 g, 89 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,50-3,85 (m,8H), 6,47 (dd,1 H), 6,74 (m,2H),
7,59 (dd,1 H), 7,71 (d,1H), 8,04 (dd,1 H), 8,68 (d,1H).
-225 • * ·
Preparativní příklad 98
Krok A
Kyselina 1-methyl-2-pyrrolkarboxylová (2,5 g, 20,0 mmol) se rozpustila v dichlormethanu (50 ml). Po přidání PyBrOP (16,3 g, 35,0 mmol), diisopropylethylaminu (14,0 ml), 73,0 mmol) a BOC-piperazinu (5,5 g, 30,0 mmol) se reakční směs míchala přes noc při pokojové teplotě než se vložila do 1N roztoku hydroxidu sodného (200 ml). Extrakcí dichlormthanem (2 x 100 ml) se odstranily všechny vedlejší produkty PyBrOP. Vodná fáze se okyselila 3N HCI. Úpravou hodnoty pH nasyceným roztokem uhličitanu sodného na téměř neutrální hodnotu se vysrážeta požadovaná sloučenina. Vodná fáze se následně extrahovala dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze neutrální extrakce se sušily nad síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla vznikl dostatečně čistý produkt, který se použil v kroku B bez jakéhokoli dalšího čištění.
1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 1,59 (d,9H), 3,21 (dd,4H), 3,61 (dd,4H), 3,74 (s,3H), 6,11 (dd,1 H), 6,33 (d,1 H), 7,01 (d,1 H).
Krok B
Surový materiál z kroku A se rozpustil ve směsi kyselina trifluoroctová/dichlormethan (75 ml, 4/1). Po míchání 3 hodiny se reakční směs vložila do 1N roztoku hydroxidu sodného (400 ml). Extrakcí dichlormethanem (3 x 100 ml) a
-226• « sušením nad síranem sodným vznikl dostatečně čistý produkt, který se použil v kroku C bez jakéhokoli dalšího čištění.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,79 (dd,4H), 3,62 (dd,4H), 3,76 (s,3H), 6,11 (dd,1H), 6,37 (d, 1 H), 6,96 (d,1H).
Krok C
Surový materiál (3,15 g, 16,3 mmol) z kroku B se rozpustil v dichlormethanu (100 ml). Po přidání diisopropylethylaminu (8,5 ml, 49,0 mmol), kyseliny 3nitrosalicylové (3,13 g, 17,1 mmol) a PyBrOP (9,11 g, 19,6 mmol) se výsledná směs míchala přes noc při pokojové teplotě než se nalila do 1N roztoku hydroxidu sodného (400 ml). Extrakcí dichlormethanem (2 x 100 ml) se odstranily všechny produkty PyBrOP. Vodná fáze se potom opatrně okyselila 3N HCI dokud se nezměnilo zabarvení roztoku z oranžové na žlutou a požadovaná sloučenina vypadla z roztoku.
Vodná fáze se následně extrahovala dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy kyselé extrakce se sušily nad síranem sodným a zkoncentrovaly ve vakuu za vzniku požadovaného produktu.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,35-3,85 (m,8H), 3,79 (s,3H), 6,13 (dd,1H), 6,45 (d,1H), 7,01 (s, 1H), 7,22 (dd,1 H), 7,70 (d,1 H), 8,16 (d,1 H), 10,83 (d,2H).
Krok D
Surová nitro-sloučenina z kroku C se suspendovala v methanolu (60 ml) a míchala s 10% Pd/C pod atmosférou plynného vodíku přes noc. Reakční směs se filtrovala vrstvou celitu a promyla důkladně methanolem. Filtrát se zkoncentroval ve vakuu a čistil kolonovou chromatografií (dichlormethan/ methanol = 10/1) za vzniku požadovaného produktu (2,61 g, 40 %, 3 kroky).
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) 3,45-4,80 (m,8H), 3,79 (s,3H), 6,17 (dd,1H),
6,45 (m,2H), 6,78 (m,2H), 7,01 (d,1H).
- 227 -
Preparativní příklad 99
Krok A
2-Bromopyridin N-oxid hydrochlorid (1,13 g, 5,37 mmol) a Boc-piperazin (1,50 g, 8,06 mmol) se zahřívaly na teplotu 80 °C v pyridinu (10 ml) přes noc. Reakční směs se vložila do vody (300ml) a potom extrahovala dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se sušily nad síranem sodným, koncentrovaly a nakonec čistily kolonovou chromatografií (dichlormethan/methanol = 10/1) za vzniku požadovaného produktu (500 mg, 33 %).
1H NMR (300 MHz, d-CDCI3) 1,60 (s,9H), 3,46 (dd,4H), 3,78 (dd,4H), 6,99 (m,2H), 7,37 (dd,1 H), 8,33 (d,1H).
Krok B
Čištěný produkt (500 mg, 1,79 mmol) se míchal 30 minut s 4N roztokem HCI/dioxan (15 ml). Odpařením rozpouštědla se získal surový amin (465 mg) ve formě vícesložkové soli HCl, která se použila v kroku C bez jakéhokoli dalšího čištění.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,38 (m,4H), 4,81 (m,4H), 7,34 (dd,1 H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (dd, 1 H), 8,55 (d,1 H).
-228Krok C
Surový materiál (370 mg, 1,48 mmol) z kroku B se suspendoval v dichlormethanu (20 ml). Po přidání diisopropylethylaminu (2,6 ml, 14,8 mmol), kyseliny 3-nitrosalicylové (406 mg, 2,22 mmol) a PyBrOP (1,21 g, 2,59 mmol) se směs míchala přes noc při pokojové teplotě než se vložila do 1N roztoku hydroxidu sodného (50 ml). Extrakcí dichlormethanem (2 x 50 ml) se odstranily všechny produkty PyBrOP. Vodná fáze se potom opatrně okyselila (pH-4,5) 3N HCI a extrahovala dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy kyselé extrakce se sušily nad síranem sodným, zkoncentrovaly ve vakuu a čistily kolonovou chromatografií (dichlormethan/ methanol = 10/1) za vzniku požadovaného produktu (330 mg, 65 %).
Hodnota LCMS: vypočtená: 344,1, nalezená: (M+1)+ 345,1
Krok D
Hydrogensiřičitan sodný (1,05 g) se rozpustil ve vodě (3,0 ml) za vzniku 1,5 N roztoku. Po přidání dioxanu následovalo vstřiknutí koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného (0,60 ml, vzniká 1N koncentrace). Po přidání nitrosloučeniny (100 mg, 0,29 mmol) se reakční směs míchala 0,5 hodiny. Následně se rozpouštědlo odstranilo a zbytek suspendoval ve směsi dichlormethan/methanol (10/1). Filtrací vrstvou celitu se odstranila většina solí. Konečným čištěním kolonovou chromatografií (dichlormethan/methanol = 5/1) vznikl požadovaný produkt (68 mg, 75 %).
Hodnota LCMS: vypočtená: 314,14, nalezená: (M+1)+ 315,1
-229Preparativní příklad 100
Krok A
4-Brompyridin hydrochlorid (3,0 g, 15,4 mmol) se rozpustil ve vodě (15 ml). Po přidání N-benzylpiperazinu (14,8 ml, 85,0 mmol) a 500 mg síranu měďnatého se reakční směs zahřívala přes noc na teplotu 140 °C. Výsledný produkt se extrahoval etherem (5 x 75 mi), sušil nad síranem sodným a zkoncentroval. Konečným čištěním kolonovou chromatografií (dichiormethan/ methanof/NH4OH = 10/1/0,1) vznikl požadovaný produkt (2,16 g, 55 %).
1H NMR (300 MHz, d-CDCI3) 2,68 (dd,4H), 3,45 (dd,4H), 6,76 (d,2H), 7,40 (m,5H), 8,38 (d,2H).
Krok B
Benzylamin (2,16 g, 8,54 mmol) z kroku A, mravenčan amonný (2,71 g, 43,0 mmol) a Pd(C) (10%, 1,0 g) se suspendovaly v methanolu (50 ml) a refluxovaly 3 hodiny. Paládíum se zfiltrovalo a fitrát se zkoncentroval. Dostatečně čistý produkt se použil v kroku C bez jakéhokoli dalšího čištění, 1H NMR (300 MHz, d-CDCl3) 2,48 (bs,1H), 3,13 (dd,4H), 3,41 (dd,4), 7,78 (d,2H), 8,39 (d,2H).
-230Krok C
Surový materiál (1,15 g, 7,06 mmol) z kroku B se rozpustil v dichlormethanu (50 ml). Po přidání diisopropylethylaminu (4,7 ml, 42,4 mmol), kyseliny 3nitrosalicylové (1,94 g, 10,6 mmol) a PyBrOP (5,78 g, 12,3 mmol) se výsledná směs míchala přes noc při pokojové teplotě než se vložila do 1N roztoku hydroxidu sodného (300 ml). Extrakcí dichlormethanem (2 x 100 ml) se odstranily všechny produkty PyBrOP. Vodná fáze se opatrně okyselila na hodnotu pH~5-6 3N HCI a extrahovala dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy neutrální extrakce se sušily nad síranem sodným, zkoncentrovaíy a nakonec čistily kolonovou chromatografií (dichlomethan/ methanol/NH4OH = 10/1/0,1) za vzniku požadovaného produktu (850 mg, 37 %, 2 kroky).
Krok D
Nitro-sloučenina (850 mg, 2,59 mmol) z kroku C se rozpustila v methanolu (40 ml) a roztok se míchal s 10% Pd/C pod atmosférou plynného vodíku přes noc. Reakční směs se filtrovala vrstvou celitu a promyla důkladně methanolem. Nakonec se filtrát zkoncentroval ve vakuu a čistil kolonovou chromatografií (dichíormethan/methanol/NH4OH=10/1/0,1) za vzniku požadovaného produktu (650 g, 84 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,40-3,75 (bm,8H), 6,49 (dd,1 H), 6,76 (m,2H), 6,93 (d,2H), 8,28 (d,2H).
Preparativní příklad 101 Βπ-ΝΗ H co2ch2ch3 co2ch2ch3 + EtO'
Bn<^zN'Bn
Krok 2
HN
NH ♦* 999«
-231 Krok 1
N, N'-Dibenzyl-ethan-1,2-diamin (20 ml, 0,0813 mol), triethylamin (22,66 ml,
O, 1626 mol) a benzen (100 ml) se sloučily v baňce s kulatým dnem. Po kapkách se přidával roztok ethylesteru kyseliny 2,3-dibromo-propionové (11,82 ml, 0,0813 mol) v benzenu (50 ml). Roztok se refíuxoval přes noc a monitoroval analýzou TLC (20% směs ethylacetát/hexan). Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, potom se zfiltrovala a promyla benzenem. Filtrát se zkoncentroval, potom se čistil kolonovou chromatografií (15% směs ethylacetát/hexan). Produkt se izoloval ve formě oleje (25,42 g, 0,0752 mol, 92 %).
Hodnota MS: vypočtená: 338,20, nalezená: 339,2 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,23 (t,3H), 2,48 (m,3H), 2,62 (m,1H), 2,73 (m,1H), 3,07 (m,1H), 3,30 (m,1H), 3,42 (d,1H), 3,56 (m,2H), 3,91 (d,1H), 4,17 (m,2H), 7,27 (m,10H).
Krok 2
V třepací nádobě podle Parra se sloučil ester (25,43 g, 0,075 mol) a methanol (125 ml). Nádoba se propláchla argonem a přidal se katalyzátor paládium (5 % na uhlíku, 2,5 g). Systém se třepal pod atmosférou vodíku přes noc. Analýzou TLC (20% směs ethylacetát/hexan) se zjistilo ukončení reakce. Reakční směs se filtrovala vrstvou celitu a promyla methanolem. Filtrát se zkoncentroval a produkt se izoloval ve formě pevné látky (11,7 g, 0,07 mol, 98 %).
Hodnota MS: vypočtená: 158,11, nalezená: 159,2 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,27 (t,3H), 2,70 (m,4H), 2,96 (m,1H), 3,13 (dd, 1H). 3,43 (dd, 1H), 4,18 (m,2H).
« *· ·
-232Preparativní příklad 102 co2ch2ch3
CO2CH2CH3
Ethyíester kyseíiny piperazin-2-karboxyíové (3,11 g, 0,0197 mol), diisopropylethylamin (5,15 mí, 0,0296 mol) a methylenchíorid (200 ml) se sloučily v baňce s kulatým dnem. Zatímco se roztok míchal při pokojové teplotě, po kapkách se přidával roztok N.N-dimethyikarbamoylchloridu (1,81 ml, 0,0197 mol) v methylenchloridu (20 ml), Reakční směs se míchala jednu hodinu. Potom se reakční směs zkoncentrovala a přivedla do dalšího kroku bez dalšího čištění (99% výtěžek).
Hodnota MS: vypočtená: 229,14, nalezená: 230,1 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,30 (t,3H), 2,85 (s,6H), 3,10 (m,3H), 3,31 (m,2H), 3,60 (m,2H), 4,21 (q,2H).
Preparativní příklad 103-104
Způsobem, popsaným v příkladu 102, se níže uvedené produkty vyrobily za použití průmyslově dostupného a uvedeného chloridu a ethylesteru kyseliny piperazin-2-karboxyíové z příkladu 101.
Příklad- Chlorid Produkt 1 .Výtěžek (°, 2. (M+1f /0)
103 0 H YYci 0 O %^/NH 1. 99% 2. 237.1
104 FCI O Y %. 0 1. 62% 2. 253.1
- 233 • · ·
Preparativní příklad 105 co2ch2ch3
O,N
OH
Krok 1 Krok 2 Krok 3
Krok 1
Kyselina 3-nitrosaiicylová (3,61 g, 0,0197 mol), DCC (2,03 g, 0,0099 mol) a ethylacetát (130 ml) se sloučily v baňce s kulatým dnem a roztok se míchal 15 minut. Přidal se ethylester kyseliny 4-dimethylkarbamoyl-piperazÍn-2-karboxylové (4,51 g, 0,0197mol) a reakční směs se míchala 72 hodin. Reakční směs se zkoncentrovala a potom rozpustila v dichlormethanu. Organická fáze se promyla jednou 0,1N roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se zpětně extrahovala jednou dichlormethanem. Vodná fáze se okyselila a promyla třikrát ethylacetátem. Vodná fáze se zkoncentrovala a čistila kolonovou chromatografií (5% směs methanol/DMC).
Hodnota MS: vypočtená: 394,15, nalezená: 395,0 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,32 (t,3H), 2,86 (m,7H), 3,15 (m,1H), 3,51 (m,4H), 4,24 (m,3H), 7,15 (m,1H), 7,66 (m,1H), 8,20 (m,1H), 10,86 (bs,1H).
Krok 2
Ethylester kyseliny 4-dimethylkarbamoyl-1-(2-hydroxy-3-nitro-benzoyl)-piperazin-2-karboxylové (0,80 g, 0,002 mol) a methanol (50 ml) se sloučily v baňce s kulatým dnem. Systém se propláchl argonem. Do roztoku se přidalo 5% paládium na uhlíku (-100 mg). Baňka se propláchla vodíkem a míchala přes noc. Reakční směs se zfiltrovala vrstvou celitu a promyla methanolem. Materiál se zkoncentroval, potom se čistil kolonovou chromatografií (6% směs methanol/DMC). Produkt se izoloval (0,74 g, 0,002 mol, 100 %).
Hodnota MS: vypočtená: 364,17, nalezená: 365,1 • · ·« ··
-2341H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,27 (t,3H), 2,85 (m,8H), 3,18 (1H), 3,45 (m,3H), 4,19 (m,3H), 3,90 (m,3H).
Krok 3
V roztoku dioxanu (10 ml) a vody (10 ml) se suspendoval ethylester kyseliny 1-(3-amíno-2-hydroxy-benzoyl)-4-dimethylkarbamoyl-piperazin-2-karboxylové (0,74 g, 0,002 mol). Přidal se hydroxid lithný (0,26 g, 0,0061 mol) a směs se míchala dvě hodiny. Roztok se okyselil na hodnotu pH = 6 3N HCI, potom se extrahoval butanolem. Extrakty se spojily, sušily nad síranem sodným a koncentrovaly.
Hodnota MS: vypočtená: 336,14, nalezená: 337,1 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 2,86 (m,7H), 3,23 (m,3H), 3,54 (m,3H), 6,92 (m,2H), 7,23 (m,1H).
Preparativní příklad 106-107
Způsobem, popsaným v příkladu 105, se vyrobily produkty, uvedené v tabulce níže, za použití aminu z uvedeného preparativního příkladu a kyseliny 3-nitrosalicylové.
Příklad Anííin Produkt 1 .Výtěžek (%) 2. (M + 1)+ 3. Poznámka
106 103 O XH HO u X, XX^N ' O ΗζΝΧχ 'ΧΑΧΑ Μ ó' 1. 91 % 2. Nesledováno 3. Raneyův nikl, použitý v kroku 2
107 104 „ CO2H XX x vJ ΧΝγΥ° U=/° 1. 24 % 2. 360,0 3. PyBrOP/DlEA v DCM, použitý pro krok 1
- 235 Preparativní příklad 108
»9 ···φ
Krok A
Kyselina 3-nítrosalicylová (1,0 g, 5,5 mmol) se rozpustila v ethylacetátu (20 ml). Přidal se 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,568 g, 2,8 mmol) a směs se míchala přibližně 10 minut a ochladila na teplotu 0 °C. Během této doby se vytvořila sraženina. Přidal se azetidin (0,39 ml, 5,8 mmol) a reakční směs se míchala přes noc a zahřála na pokojovou teplotu. Potom se reakční směs ochladila na teplotu 0 °C a zfiltrovala. Jímaná pevná fáze se promyla studeným ethylacetátem. Filtrát se zkoncentroval a čistil kolonovou chromatografií (80% směs EtOAc/Hex) za vzniku produktu (476 mg, 39,0 %).
’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,40 (m,2H), 4,38 (m,4H), 6,97 (m,1H), 7,62 (d, 1H), 8,12 (d,1 H), 12,88 (m,1H) ppm.
Krok B
Nitrosloučenina (0,48 g, 2,1 mmol) z preparativního příkladu 32, krok A, se rozpustila v methanolu (25 ml) a roztok se míchal a 10% Pd/C pod atmosférou plynného vodíku přes noc. Reakční směs se filtrovala vrstvou celíku, filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku produktu (344 mg, 90 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,52 (m,2H), 4,57 (bs,4H), 6,75 (m,1H), 6,90 (m,2H), 12,71 (bs,1H) ppm.
Preparativní příklad 109
V podstatě stelným způsobem, popsaným ve výše uvedeným preparativním příkladu 108, se získá morfoiino-aminový produkt.
Preparativní příklad 110
HN
O
Piperazin (4,9 g, 0,057 mol) se rozpustil v dichlormethanu (100 ml). Do roztoku se při pokojové teplotě po kapkách přidal N,N'-dimethylkarbamoylchlorid (1,0 ml, 0,011 mol). Reakční směs se míchala jednu hodinu. Potom se přidal 1N roztok hydroxidu draselného (200 ml). Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala třikrát dichlormethanem. Organické frakce se spojily a sušily nad síranem sodným. Filtrací a koncentrací vznikl bez dalšího čištění produkt ve formě oleje (1,16 g, 13 %).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,95 (s,1 H), 2,83 (s,6H), 2,86 (m,4H), 3,20 (m,4H).
Hodnota MS: vypočtená 157,12; nalezená 158,1
- 237 4··4 » 4 · »44 4 * » 9 4 · «4
Preparativní příklad 111
HN
NH + Cl
HN
Y
V 1N HCI (100 ml) se rozpustil piperazin (4,9 g, 0,057 mol). Do roztoku se při pokojové teplotě po kapkách přidal roztok fenylsulfonylchloridu (1,45 ml, 0,011 mol) v acetonitrilu (25 ml). Reakční směs se míchala 30 minut. Potom se reakční směs extrahovala dvakrát ethylacetátem. Roztok se potom upravil bazicky 1 N roztokem hydroxidu draselného a extrahoval třikrát dichlormethanem. Dichlormethanové frakce se spojily a sušily nad síranem hořečnatým. Filtrací a koncentrací vznikl bez dalšího čištění produkt ve formě pevné látky (1,22 g, 9,4 %), 1H NMR (CDCi3, 300 MHz) 2,94 (m,8H), 7,56 (m,3H), 7,76 (m,2H).
Hodnota MS: vypočtená 226,08; nalezená 227,1
Preparativní příklad 112
οΞ
Piperazin (4,9 g, 0,057 mol) se rozpustil v dichlormethanu (100 ml). Do roztoku se při pokojové teplotě po kapkách přidal methansulfonylchlorid (0,85 ml, 0,011 mol). Reakční směs se míchala 30 minut. Potom se přidal 1N roztok hydroxidu draselného (200 ml). Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se
-238 extrahovala třikrát dichlormethanem. Organické frakce se spojily a sušily nad síranem sodným. Filtrací a koncentrací vznikl bez dalšího čištění produkt ve formě pevné látky (1,07 g, 11 %).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,75 (s,1 H), 2,78 (s,3H), 2,97 (m,4H), 3,20 (m,4H). Hodnota MS: vypočtená 164,06; nalezená 165,1
Preparativní příklad 113 EocNQnh
A OCN'
B. TFA
O
Krok A
Boc-piperazin (3,0 g, 0,0161 mol) se rozpustil v dichlormethanu (100 ml), Do roztoku se při pokojové teplotě přidal propylisokyanát (1,51 ml, 0,0161 mol). Reakční směs se míchala přes noc. Potom se reakční směs zředila 1N roztokem hydroxidu draselného (200mi) a extrahovala šestkrát dichlormethanem. Organické frakce se spojily a sušily nad síranem hořečnatým. Filtrací a koncentrací vznikl produkt ve formě pevné látky.
Krok B
Produkt z výše uvedeného kroku A se rozpustil v 30% roztoku kyselina trifluoroctová/dichlormethan a směs se míchala přes noc. Potom se do reakční směsi přidal 1N roztok hydroxidu draselného (200 ml). Vodná vrstva se extrahovala celkem šestkrát dichlormethanem. Organické frakce se spojily a sušily nad síranem sodným. Filtrací a koncentrací vznikl produkt (1,37 g, 50 %).
1H NMR (CDCb, 300 MHz) 0,92 (t,3H), 1,52 (m, 2H), 2,89 (m,4H), 3,01 (s,1 H), 3,18 (m,2H), 3,37 (m,4H), 4,61 (bs,1H).
-239-
Hodnota MS: vypočtená 171,14; nalezená 172,0
Preparativní příklad 114
Piperazin (4,9 g, 0,0569 mol) se rozpustil v 1N HCI (70 ml). Do roztoku se při pokojové teplotě po kapkách přidal roztok fenylchlorformátu (1,43 ml, 0,0114 mol) v acetonitrilu (25 ml). Reakční směs se míchala 30 minut. Potom se reakční směs extrahovala dvakrát ethylacetátem. Roztok se potom upravil bazicky 1N roztokem hydroxidu draselného a extrahoval třikrát díchlormethanem. Dichlormethanové frakce se spojily a sušily nad síranem hořečnatým. Filtrací a koncentraci vznikl bez dalšího čištění produkt ve formě pevné fáze (2,12 g, 18 %).
1H NMR (CDCb, 300 MHz) 1,78 (s,1H), 2,91 (m,4H), 3,59 (m,4H), 7,11 (2H), 7,19 (m,1H), 7,36 (m,2H).
Hodnota MS: vypočtená 206,24; nalezená 207,1
Preparativní příklad 115-117
Způsoby, popsanými pro příklad 112, se vyrobily produkty uvedené v tabulce níže za použití průmyslově dostupného chloromravenčanu a piperazinu.
-240-
Příklad Chloroformat Produkt 1 .Výtěžek (%) 2. (M+1f
115 O o Y hnY 1. 54% 2. 144.9
116 0 0 YrAcTV- hnY 1. 17% 2. 173.0
117 o O hnY 1. 69% 2. 173.0
Preparativní příklad 118
BocN7^
NH
O
CIAh
1. Krok A
2. Krok B
O
Krok A
Boc-Piperazin (3,01 g, 0,0161 mol) se rozpustil v dichlormethanu (100 ml) společně s diisopropylethylaminem (5,61 ml, 0,0322 mol). Do roztoku se při pokojové teplotě po kapkách přidal benzoylchlorid (1,87 ml, 0,0161 mol). Reakční směs se míchala několik hodin. Potom se reakční směs zkoncentrovala a produkt se čistil kolonovou chromatografií (10% MeOH/DCM). Produkt chráněný skupinou Boc se izoloval ve formě pevné látky (5,21 g).
1H NMR (CDCb, 300 MHz) 1,47 (s,9H), 3,45 (m,8H), 7,41 (m,5H).
- 241 « « · * ♦ «
Hodnota MS: vypočtená 290,16; nalezená 290,8
Krok B
Produkt z výše uvedeného kroku A se rozpustil v 50% roztoku kyselina trifluorocotvá/dichlormethan a roztok se míchal přes noc. Potom se reakční směs zřediía 1N roztokem hydroxidu draselného (200 ml) a organická vrstva se oddělila. Vodná fáze se potom extrahovala šestkrát dichlormethanem. Organické frakce se spojily a sušily nad síranem hořečnatým. Filtrací a koncentrací vznikl produkt (2,93 g).
1H NMR (CDCI3i 300 MHz) 1,92 (s,1 H), 2,87 (m,4H), 3,52 (m,4H), 7,39 (s,5H).
Hodnota MS: vypočtená 190,11; nalezená 191,1
Preparativní příklad 119
BocN
NH 0 / II /
Cl—S-N \ O
I.Krok A
2. Krok B
HN
VN'%
Krok A
Boc-Piperazin (3,0 g, 0,0161 mol) se rozpustil v dichlormethanu (100 ml) společně s diisopropylethylaminem (3,1 ml, 0,0177 mol). Do roztoku se při pokojové teplotě po kapkách přidal N,N'-dimethylsulfamoylchlorid (1,73 ml, 0,0161 mol). Reakční směs se míchala několik hodin. Potom se reakční směs zředila vodou (100ml). Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala šestkrát dichlormethanem. Organické frakce se spojily a sušily nad síranem hořečnatým. Filtrací a koncentrací vznikl bez dalšího čištění produkt ve formě pevné fáze (4,53 g).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,47 (s,9H), 2,84 (s,6H), 3,21 (m,4H), 3,48 (m,4H).
Hodnota MS: vypočtená 293,14; nalezená 194,1 (M-Boc)
- 242 -
Krok B
Produkt z výše uvedeného kroku A se rozpustil v 30% roztoku kyselina trifluoroctová/dichlormethan a roztok se míchal přes noc. Potom se reakční směs zředila vodou a použil se 1N roztok hydroxidu draselného, aby se vodná vrstva upravila mírně bazicky. Vodná vrstva se extrahovala celkem sedmkrát dichlormethanem. Organické frakce se spojily a sušily nad síranem sodným. Filtrací a koncentrací vznikl produkt (2,96 g).
1H NMR (CDCb, 300 MHz) 2,03 (s,1H), 2,83 (s,6H), 2,92 (m,4H), 3,23 (m,4H). Hodnota MS: vypočtená 193,09; nalezená 194.1
Preparativní příklad 120
Krok A 0 °Y°' c:h-hnM
V podstatě stejným způsobem, který je popsán v preparativním příkladu 105, krok 1, se za použití kyseliny 3-nitrobenzoové místo kyseliny 3-nitrosalicyiové vyrobí methylesterový produkt.
Krok B o2n
OoN
.OH
O
-243-
Methylester (1,79 g, 6,1 mmol) z výše uvedeného kroku A se rozpustil ve směsi dioxan/voda (20 ml/15 ml) při pokojové teplotě. Do roztoku se přidal hydroxid lithný (0,258 g, 6,2 mmol). Po několika hodinách se přidal další hydroxid lithný (0,128 g, 3,0 mmol) a reakční směs se míchala další hodinu. Potom se reakční směs zkoncentrovala a následně pohltila ve vodě. Roztok se extrahoval dvakrát etherem. Vodná fáze se potom okyselila a extrahovala třikrát ethylacetátem. Organické frakce se potom sušily nad síranem sodným, filtrovaly a koncentrovaly. Produkt se izoloval kolonovou chromatografií (95 % EtOAc/Hex, 0,05% HOAc) za vzniku produktu (1,66 g, 98 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,49 (m,2H), 1.68 (m,1H), 1,82 (m,2H), 2,44 (m,1H), 3,32 (m,1H), 3,58 (m,1H), 5,57 (m,1H), 7,65 (m,1H), 7,80 (m,1H), 8,32 (m,2H), 10,04 (bs, 1H) ppm.
Krok C
O,N
-yoH o °V0H
Nitrosloučenina se rozpustila v přebytku methanolu (20 ml) a roztok se pokryl vrstvou argonu. Přidalo se (katalyticky) 5% paládium na aktivním uhlí a k bance se připevnil vodíkový balon. Atmosféra systému se propláchla ve vakuu a nahradila vodíkem. Tento krok se opakoval celkem třikrát. Reakční směs se potom míchala pod vodíkem přes noc. Potom se balon odstranil a roztok se filtroval vrstvou celitu a následně několikrát propláchl methanolem. Filtrát se zkoncentroval a sušil ve vakuu za vzniku požadovaného anilinového produktu (1,33 g, 90 %).
- 244 *·· ·· ··· ··*· ·« «« 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,40 (m,2H), 1,50 (m,1H), 1,68 (m,2H), 2,33 (m,1H), 3,18 (m,1H), 3,62 (m,1H), 5,39 (m,1H), 6,12 (bs,2H), 6,75 (m,2H), 7,12 (m,1H) ppm.
Hodnota MS: vypočtená 248; nalezená 249,1 (M + 1)+
Preparativní příklad 121-123
Způsobem, popsaným v preparativním příkladu 120, ale za použití průmyslově dostupného aminu a uvedené kyseliny benzoové, se získaly produkty, uvedené v tabulce níže.
Př. Karboxylová kyselina Amin: Produkt 1 .Výtěžek (%) 2. (M+1f 3. Notě
121 XY/N°2 γΧγΗ Ao HO Z?NH-HCl cY ΟχΑ A A 0H oY)H 1. 21% 2. 251.0
122 O-OH Ao HO ZZAnh~hci o^o— / \ Axnh2 \ A 0H Ao- 1. 21% 2. 265.0 3. Skipped step B
123 nZoH Ao HO X γΝΗ-ΗΟΙ cAn— H oA'J— H 1. 15% 2. 264.0 3. Skipped step B
-245 Preparativní příklad 124
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (500 mg, 2,7 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (563 mg) a ethylacetát (10 ml) se sloučily a míchaly 10 minut. Přidal se (R)-(-)-2-pyrroiidinmethanol (0,27 ml) a výsledná suspenze se míchala při pokojové teplotě přes noc. Pevná fáze se zfiitrovala a filtrát se zkoncentroval a přímo čistil nebo promyl 1N NaOH. Vodná fáze se okyselila a extrahovala ETOAc. Výsledná organická fáze se sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu. Čištěním zbytku preparativní destičkovou chromatografií (silikagel, 5% MeOH/CH2CI2 nasycená AcOH) vznikla požadovaná sloučenina (338 mg, 46 %, MH+ = 267).
Krok B
Produkt z výše uvedeného kroku A se míchal s 10% Pd/C pod atmosférou plynného vodíku přes noc. Reakční směs se filtrovala vrstvou ceiitu, filtrát se zkoncentroval ve vakuu a výsledný zbytek se čistil kolonovou chromatografií (silikagel, 4% MeOH/CH2CI2 nasycená NH4OH) za vzniku produktu (129 mg, 43 %, NH+ = 237).
Preparativní příklady 125-145
Způsobem, popsaným pro preparativní příklad 124, ale za použití průmyslově dostupného aminu nebo aminu z uvedeného preparativního příkladu a kyseliny 3-nitrosalicylové, se získaly produkty, uvedené v tabulce níže.
-246·· • · · « · · » · ♦ • · · · ·· ♦ ·
Př. Amin prům.dostupný/ z prep.př. Produkt 1 .Výtěžek (%) 2. (M+1)+
125 0-n '-Z Ab 1. 37% 2. 298.1
126 Ο-'-'χΑΗ </NH o-^oh A 1. 31% 2. 310.1
127 o7' °^nCyh 1. 68% 2. 294.1
128 Cl anh Ϋ'Ο-Υ- 1. 54% 2. 365.9
129 o-A X-iXX 0 XNH cO ζτη, cÁYY J^Knh2 Λ oh 1. 45% 2. 316.1
130 110 1. 59% 2. 293.1
131 111 II·· “ — i Αν-C- 1. 32% 2. 362.0
-247-
• 9 9 9 9 9 * 99 9 9 9« • 9 «99«
9 99· · • 9 9 · 9 •
• 9 9 9 • 9 9 ·
99 9 9 9 999 999« 9 · 99
132 114 ρ ΥνΥ /Α/ ΝΗ2 0 ΑΑ Υ ' Υ °Η 1. 36% 2. 342.0
133 112 υοΧΥ2 Υ ΟΗ 1. 65% 2. 300.0
134 V'„ °Ά Α ορΡη· 1. 48% 2. 321.1
135 G-nT ν v^.nh ΑΑ1 ο 1. 50% 2. 300.1
136 CA Ν Α/ΝΗ Α% 1. 56% 2. 299.2
137 115 ΑΑ“' 1. 79% 2. 280.1
138 116 Λ~Α V Πα Αν \ Α/Α, 0 <γτ - 1. 64% 2. 307.1
139 Ουυ ΑΥ αα, Λ °η 1. 73% 2. 304.2
140 ΑνΎ 0 νγΗ •X-t/ Α CC-nh2 ° Α»Α< 1. 34% 2. 264.0
- 248 -
142 1Ϊ3 A-A“· 1. 91% 2. 307.1
143 118 A o- ' >=Λ~ΝΗ2 0 <_/Άλ X 0H 1. 9.0% 2. 326.0
144 119 \ V ΛΑ zN4' \ YL ' ΓΝ \ W NH, o t Λ \ 0 OH 1. 42% 2. 329.0
145 V_zNH fl γ 'N U—nh2 % 0H 1. 6.5% 2. 236.1
Preparativní příklad 146
NH2'HCt
-249Krok A
Do roztoku tosylaziridinu [J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6844-6845] (0,5 g, 2,1 mmol) a Cu(acac)2 (55 mg, 0,21 mmol) v THF (5 ml) se po kapkách 20 minut při teplotě 0 °C přidával PhMgBr (3,5 ml, 3,0 M v THF) zředený THF (8 ml). Výsledný roztok se nechal postupně zahřívat na pokojovou teplotu a míchal se 12 hodin. Přidal se nasycený vodný roztok NH4CI (5 ml) a směs se extrahovala Et2O (3x15 ml). Organické vrstvy se spojily, promyly solným roztokem (1 x 10 ml), sušily (MgSO4) a koncentrovaly za sníženého tlaku. Surový zbytek se čistil preparativní TLC elucí směsí hexan/EtOAc (4:1) za vzniku 0,57 g (86% výtěžek) pevné látky. Vyčištěný tosylamin se použil přímo v dalším kroku.
Krok B
Do roztoku tosylaminu (0,55 g, 1,75 mmol) v NH3 (20 ml) se při teplotě -78 °C přidal sodík (0,40 g, 17,4 mmol). Výsledný roztok se míchal při teplotě -78 °C 2 hodiny, načež se směs upravila pevným NH4CI a nechala zahřát na pokojovou teplotu. Jakmile se odpařil NH3l směs se rozdělila mezi vodu (10 ml) a CH2CI2 (10 ml). Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala CH2CI2 (2x10 ml). Organické vrstvy se spojily, sušily (NaSO4) a zkoncentrovaly za sníženého tlaku na objem ~ 20 ml. Přidal se 4N HCI v dioxanu (5 ml) a směs se míchala 5 minut. Směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku a výsledný surový zbytek rekrystalizoval ze směsi ETOH/EÍ2O za vzniku 0,30 g (87% výtěžek) pevné látky.
Preparativní příklady 147-156.10
Způsoby, uvedenými v preparativním příkladu 146, ale za použití požadovaných tosyiaziridinů a Grignardových činidel uvedených v tabulce níže, se získaly následující racemické aminové hydrochloridy jako produkty.
-250-
Prep.pr. Tosylaziridin Grignardovo činidlo Amin hydrochlorid 1 .Výtěžek (%)
147 ONTs MeMcšr 1. 19%
148 OTs EtMcBr <Y 1. 56%
149 <A>Ts n-PrMcBr cY x^'/nh2hci 1. 70%
150 /-PrMcCI X nh2hci 1. 41%
151 OTs BnMcCi 1. 61%
152 MeMaSr θ' 1. 61%
153 X/NTs EtMcBr cc NH2'HCt 1. 66%
154 θ/NTs fi-PrMcBr CC — nh2hci 1. 80%
155 Oy /-PrMcEr X 'NH2 HCI f I 1. 27%
156 BnMcCi I 1. 79%
♦ ♦
-251 -
156.1 CÍnis MgBr ó P h2n 52%
156.2 XXnts MgBr ó H2nO ó 49%
156.3 í TsN —-» JO KiNxC^C^ 61%
156.4 A TsN — .X 57%
156.5 f TsN—4 XX h2n 64%
156.6 A TsN— MgBr^^ 64%
156.7 A TsN— 45%
156.8 A TsN— H;ři 23%
156.9 i TsN— ,χΧ 40%
156.10 i TsN— ,xX 15%
- 252 ··· *···
Preparativní příklad 156.11 cih.h2n
Krok A
Do roztoku aminu (118 mg) z preparativního příkladu 148 v CH2CI2 (10 ml) se přidal triethylamin (120 μΙ), kyselina R-mandlová (164 mg), DCC (213 mg) a DMAP (8,8 mg) a nechal míchat 40 hodin. Směs se zředila CH2CI2 a promyla nasyceným roztokem chloridu amonného, sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala ve vakuu. Surový materiál se čistil preparativní destičkovou chromatografií (Hex/EtOAc 4:1) za vzniku obou izomerů (A, 86 mg, 45 %) (B, 90 mg, 48 %).
Krok B
Do výše uvedeného izomeru B (90 mg) v dioxanu (5 ml) se přidala 6M H2SO4 (5 ml). Reakční směs se zahřála na teplotu 80 °C přes víkend. Přidal se 2M NaOH, aby se reakční směs bazifikovala, a směs se extrahovala etherem. Etherová vrstva se promyla solným roztokem, sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se mícha! ve 4N HCI v dioxanu 30 minut, směs se zkoncentrovala ve vakuu a rekrystalizovala v EtOH/ether za vzniku 55 mg produktu (98 %).
• 4
-253 Krok C lzomer A (86 mg) reagoval způsobem, uvedeným v kroku B výše, za vzniku aminové soli.
Preparativní příklad 156.12
Výše uvedená nitrosloučenina se redukovala způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 2, krok B.
Preparativní příklad 156.13
NHNHσΝΗ2 nhso2ch3
Do roztoku 1,2-fenyiendiaminu (1,5 g) v CH2CI2 (30 ml) se při teplotě 0 °C přidal TEA (2,91 ml) a následně se po kapkách přidával MeSO2CI (1,07 ml). Směs se nachala zahřát na pokojovou teplotu a míchat přes noc. Přidala se 1M HCI a vrstvy se oddělily. Vodná fáze se upravila na hodnotu pH = 11 pevným NaOH, extrahovala CH2CI2. Bazifikovaná vodná vrstva se potom neutralizovala za použití 3N HCI a extrahovala CH2CI2, sušila Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku 1,8 g produktu (71 %).
-254 Preparativní příklad 156.14
NHNH;
NH2
NHSO2Ph
Výše uvedená sloučenina se vyrobila za použití způsobu, uvedeného v preparativním příkladu 156.13, ale za použití PhSO2CI.
Preparativní příklad 156.15
X\ / '^2 \\ / n-nh n-nh
Nitrosloučenina se redukovala podobným způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 2, krok B.
Preparativní příklad 156.16
Krok A
- 255 Známá výše uvedená kyselina (410 mg) (J. Med. Chem. 1996, 34, 4654) reagovala způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 2, krok A, za vzniku 380 mg oleje (80 %)
Krok B
Výše uvedený amid (200 mg) reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 2, krok B, za vzniku 170 mg oleje (100 %).
Preparativní příklad 156.17
Krok A
Do roztoku ketonu (500 mg) ve směsi EtOH/voda (3:1, 4 ml) se při pokojové teplotě přidal hydroxylamin hydrochlorid (214 mg) a následně NaOH za vzniku heterogenní směsi. Reakce nebyla úplná a tak se přidal další ekvivalent hydroxylamin hydrochloridu a směs refluxovala přes noc. Reakční směs se ochladila na teplotu 0 °C a upravila 3N HCI a extrahovala CH2CI2, promyla solným roztokem, sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku 500mg produktu (92 %).
Krok B
Do roztoku oximu (300 mg) v THF (5 ml) se při teplotě 0 °C po částech přidával LiAlH4 (266 mg). Heterogenní roztok se míchal při pokojové teplotě hodin a potom refíuxoval 8 hodin. Roztok se ochladil na teplotu 0 °C a do reakční směsi se přidala voda, 2M NaOH, voda a ether. Směs se zfiltrovala vrstvou celitu. Filtrát se upravil 3N HCI. Vodná vrstva se ochladila na teplotu
-256 0 °C, bazifikovala pecičkami NaOH a extrahovala etherem. Etherová vrstva se sušila nad MgSO4, filtrovala a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku produktu (143 mg, 69 %).
Preparativní příklad 156.18
Krok A
H3CO. zCO2H
O h3co
Me
Krok B
N \
OMe
Kyselina methoxyoctová (14 ml) v CH2CI2 (120 ml) a ochlazená v ledové vodní lázni se upravila DMF (0,9 ml) a oxalylchloridem (21 ml). Po míchání při pokojové teplotě přes noc se směs zkoncentrovala ve vakuu a opět rozpustila v CH2Cl2 (120 ml). Přidal se N-methyl-N-methoxyiamin (20 g) a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Filtrací a koncentrací ve vakuu vznikl požadovaný amid (21 g, 89 %).
Krok B
Do roztoku výše uvedeného amidu (260 mg) v THF (5 ml) se při teplotě -78 °C přidal roztok 2-thienyllithia (1M v THF, 2,15 ml). Roztok se míchal 2 hodiny při teplotě -78 °C a zahříval na teplotu -20 °C další 2 hodiny. Reakční směs se prudce schladila nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahovala CH2CÍ2, promyla solným roztokem, sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku 250 mg produktu (82 %).
-257Krok C
Výše uvedený keton (250 mg) reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 156.17, kroky AaBza vzniku 176 mg aminu (79 %).
Preparativní příklad 156.19
Krok A
Do roztoku 3-chlorothiofenu (1,16 mí) v etheru (20 ml) se při teplotě -10 °C přidal n-BuLi (2,5 M v hexanu, 5 ml). Po míchání roztoku při teplotě -10 °C 20 minut se po kapkách přidal propionaldehyd (0,82 ml) v etheru (20 ml) a směs se pomalu zahřívala na pokojovou teplotu. Reakční směs se prudce schladila nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahovala CH2CI2, promyla solným roztokem, sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku 1,37 g produktu (62 %).
Krok B
Alkohol z výše uvedeného kroku A reagoval způsoby, uvedenými v preparativním příkladu 75.75, kroky B a C za vzniku aminu.
-258 Preparativní příklad 156.20
Krok A
Do roztoku hořčíku ve formě kovu (360 mg) v THF (15 ml) se při teplotě 0 °C po kapkách 20 minut přidával 2-bromothiofen (1,45 ml) v THF (10 ml). Roztok se zahříval na pokojovou teplotu 3 hodiny, opět ochladil na teplotu 0 °C, načež se po kapkách přidával roztok cyklopropylacetonitrilu (1 g) v etheru (30 ml) injekční stříkačkou a směs se nechala zahřívat na pokojovou teplotu přes noc. Přidala se 3M HCI a směs se promyla CH2CI2. Vodná vrstva se bazifikovala pecičkami NaOH a extrahovala etherem, sušila Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku 625 mg produktu (68 %).
Krok B
Keton reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 156.17, krok A, za vzniku oximu.
Krok C
Výše uvedený oxim reagoval způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 156,17, krok B, za vzniku aminu.
- 259 Preparativní příkladu 156.21
Krok A
Do roztoku CH3ONHCH3.HCI (780 mg) a chloridu kyseliny (1 g) v CH2CI2 se při teplotě 0 °C přidal suchý pyridin (1,35 ml) za vzniku heterogenní směsi. Roztok se zahřál na pokojovou teplotu a míchal přes noc. Do reakční směsi se přidala 1M HCI a organická vrstva se oddělila, promyla solným roztokem, sušila Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku 1 g produktu (85 %).
Krok B
Do roztoku EtJ (614 μΙ) v etheru (5 ml) se při teplotě -78 °C po kapkách přidal t-BuLi (1,7M v pentanu, 9 ml). Směs se zahřívala na pokojovou teplotu 1 hodinu, ochladila na teplotu -78 °C, přičemž se přidal amid (1 g) z kroku A v THF (4 ml) a směs se zahřívala na teplotu 0 °C dvě hodiny. Do reakční směsi se přidala 1M HCI a extrahovala CH2CI2, směs se promyla solným roztokem, sušila Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku 500 mg produktu (63 %).
Krok C
Do roztoku ketonu (800 mg) ve směsi THF/voda (10:1, 20 ml) se při teplotě °C po kapkách přidával borohydrid sodný (363 mg). Roztok se míchal 2 hodiny při teplotě 0 °C. Směs se zkoncentrovala ve vakuu, zbytek se rozpustil ·· · ·
-260v CH2CI2, promyl 1N NaOH a solným roztokem, sušil Na2SO4, filtroval a zkoncentroval ve vakuu za vzniku 560 mg produktu (69 %).
Krok D
Výše uvedený alkohol reagoval způsoby, uvedenými v preparativním příkladu 75.75, kroky B a C, za vzniku aminu (176 mg, 59 %).
Preparativní příklad 156.22
Krok A
Cyklopropylacetonitril (12 mmol) v Et2O (50 ml) se při teplotě 0 °C upravil PhMgBr (14 mmol) a směs se míchala 2 hodiny při teplotě 0 °C, potom při pokojové teplotě přes noc. Přidala se kyselina chlorovodíková (3 M) a po míchání dalších 12 hodin se směs extrahovala CH2CI2, promyla solným roztokem, sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala ve vakuu za vzniku požadovaného ketonu (1,34 g, 70 %).
Krok B
Způsoby, uvedenými v preparativním příkladu 156,20, kroky B a C, se vyrobil amin.
-261 Preparativní příklad 156.23 h2n
Výše uvedený amin se vyrobil za použití způsobů, uvedených v patentovém spisu WO98/11064.
Preparativní příklad 157
Krok A
Použitím známé karboxylové kyseliny [J. Med. Chem. 1996, 39, 4654-4666] a jejím podrobením podmínkám, vycházejících z preparativního příkladu 112, se může vyrobit produkt.
Krok B
Podobným způsobem, použitým v preparativním příkladu 2, krok A, s výjimkou použití dimethyfaminu a sloučeniny z výše uvedeného kroku A, se může vyrobit produkt.
-262 ··· «
··
Krok C
Podobným způsobem, použitým v preparativním příkladu 2, krok B, s výjimkou použití sloučeniny z výše uvedeného kroku B, se může vyrobit produkt.
Preparativní příklad 158
HOr nh2 no2
N.
nh2
ŇHSO2CF3
Podobným způsobem, použitým v preparativním příkladu 157, kroky A-C, s výjimkou použitá trifluoromethylsulfonylchloridu ve výše uvedeném kroku A, se může vyrobit produkt.
Preparativní příklad 500.1
Krok A
Použitím nitroamidu z preparativního příkladu 13.3, krok A, se může vyrobit amidinová struktura podobným způsobem, uvedeným v Tetrahedron Lett., 2000, 41 (11), 1677-1680.
-263 ** ··· ·· ··
Krok B
Použitím produktu z kroku A a způsobu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok B, by se získá! požadovaný amin-amidin.
Alternativní preparativní příklad 500.2
Krok A
Úpravou nitroamidu z preparatívního příkladu 13.3, krok B, POCI3 a následně MeNH2, způsoby známými v oboru, by se získal požadovaný produkt.
Krok B
Úpravou produktu z kroku A způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.3, krok E, by se získala požadovaná sloučenina.
Krok C
Použitím produktu z kroku B a způsobu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok B, by se získala požadovaná sloučenina.
-264 -
Preparativní příklad 500.3
Krok A
Podobným způsobem, popsaným v Zh. Obshch. Khin., 27, 1957, 754, 757, a lemísto použití 2,4-dichlorfenolu a chloridu kyseliny dimethylfosforné, by se získala požadovaná sloučenina.
Krok B
Podobným způsobem, popsaným v J. Organomet. Chem.', 317, 1986, 11-22, by se získala požadovaná sloučenina.
Krok C
Podobným způsobem, popsaným v J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6221, by se získala požadovaná sloučenina.
Krok D
Podobným způsobem, popsaným v J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659, by se získala požadovaná sloučenina.
-265• ··
Alternativní preparativní příklad 500.4
Krok A
Podobným způsobem, popsaným v Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.', EN; 61, 12, 1991, 119-129, ale jako náhrada se použije 4-chlorofenol, by se získala požadovaná sloučenina.
Krok B
Použitím podobného postupu, uvedeného v Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem,; EN; 61, 12, 1991, 119-129, ale jako náhrada se použije MeMgBr, by se získala požadovaná sloučenina.
Krok C
Podobným způsobem, popsaným v J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6221, by se získala požadovaná sloučenina.
Krok D
Podobným způsobem, popsaným v J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659, by se získala požadovaná sloučenina.
• 9 ···
- 266 -
• 9 • 9
Preparativní příklad 500.5
Podobným způsobem, uvedeným v <J. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828, ale za použití CbhCCMgBr, by se získala požadovaná sloučenina.
Preparativní příklad 500.6
Krok A
Způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.1, krok B, lze za použití 3methoxythiofenu získat požadovaný produkt.
Krok B
Použitím produktu z kroku A a způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.19, krok E, lze získat požadovanou sloučeninu.
-267 Krok C
Použitím produktu z kroku B a způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13,20, krok A, lze získat požadovanou sloučeninu.
Krok D
Použitím produktu z kroku C a způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.3, krok B, lze získat požadovanou sloučeninu.
Krok E
Úpravou produktu z kroku D n-Bu-Li při teplotě -78 °C v THF a prudkým ochlazením výsledného aniontu CO2 standardním způsobem, známým v literatuře, by se získala požadovaná sloučenina a následně se zpracuje vodným roztokem kyseliny.
Krok F
Použitím produktu z kroku E a způsobu, uvedeného v preparativním příkladu 13.19, krok C, by se získala požadovaná sloučenina.
Krok G
Použitím produktu z kroku F a způsobu, uvedeného v preparativním příkladu 13.19, krok E, lze získat požadovanou sloučeninu.
Krok H
Použitím produktu z kroku G a způsobu, uvedeného v preparativním příkladu 2, krok B, lze získat požadovanou sloučeninu.
- 268 ** · ·
Krok I
Použitím produktu z kroku H a způsobu, uvedeného v preparativním příkladu 19, ize získat požadovanou sloučeninu.
Příklad 200
Do roztoku soli HCI jako produktu (83 mg, 0,50 mmol) z preparativního příkladu 24 v EtOH (3 ml) se při pokojové teplotě přidal Et3N (55 μΙ, 0,50 mmol) a směs se míchá 10 minut. Potom se v jedné dávce přidal cyklobutendion (100 mg, 0,33 mmol) z preparativního příkladu 19 v EtOH a směs se míchala 12 hodin při pokojové teplotě.
Směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku a čistila preparativní TLC (4 x 1000 μΜ destičky) elucí směsí CACL/MeOH (25:1) za vzniku 116 mg (91% výtěžek) požadovaného produktu ve formě pevné látky [MH+ 389,1, teplota tání 241-143 °C].
Příklady 201-209
Způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 200, ale za použití vhodných aminových hydrochloridu z uvedených preparativních příkladů 25-33 a cyklobutendionového meziproduktu z preparativního příkladu 19, se získaly cyklobutendionové produkty uvedené v tabulce níže.
• « • · v ·
-269-
Př. (Prep.př.) Amin Produkt 1. Výtěžek (%) 2. MH+ 3. T.t. (’C)
201 {2y CIHHsN^M^2 o 1. 89% 2. 375.1 3. 255.5-257.3
202 (26) v h y c ^γζχΜΧυΟ il i η H :i O OH O 1. 92% 2. 465.1 3. 149.0-152.3
203 (27) X 1. 68% 2. 451.1 3. 282-284
204 (28) MyO 0 X i GG GM V GG AÝMg\° 1. 74% 2. 493.1 3. 141
205 (29) aAXXX O OH O 1 1. 48% 2. 479.1 3. 142
206 (30) 0 ! O OH 0 = 1. 41% 2. 479.1 3. 142
207 (31) c:HHj χΑΧΥΜ O OH H M 1 1. 59% 2. 479.1 3. 141
208 (32) Ά H fTl CIHHjtŤY 'S-^5^ ° X i fiVG .π O OH H H ϊ A 1. 34% 2. 493.1 3. 140
209 J33) οΗΗ,/γγ'Η' ° x Λ A X \ ύγφΑΧγΟ 1. 40% 2. 493.1 3. 142
209.1 (33.1) i XG °W° h MAgg O HO H HO XJ 1.59% 2. 143-145
-270-
Surový aminový produkt z preparativního příkladu 33.2 a cyklobutendionová složka z preparativního příkladu 19.1 (36 mg) se rozpustily ve směsi MeOH/DlEA (2,5 ml/6/1) a roztok se ozařoval mikrovlnami (50 W, 1 hodina). Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu a čistila semi-preparativní HPLC od firmy Gilson za vzniku konečného produktu (68 %, MH+ = 485,2).
Příklady 209.3-209.50
Způsobem, uvedeným v příkladu 209.2, ale za použití vyrobeného aminu z preparativního příkladu, uvedeného v tabulce níže, se získaly následující cyklobutendionové produkty.
-271 -
Př. (Prep.př.) Amin Produkt 1 .Výtěžek (%) 2. MH+
209.3 (33.3) I All V Y lYX1 0 OH H HO 1.50% 2. 541.2
209.4 (33.4) zIVtn ιΆ jYvA-S O HO Η H J '—V 1.32% 2. 549.1
209.5 (33.5) YYvCr 0 HO Η H J YW 1.65% 2. 493.1
209.6 (33.6) Y' V\ n jAjL ÍÍ F H Υτχ -ίΧγγΟ 0 HO H H J YU' 1.64% 2. 491.1
209.10 (33.7) , aV'/ 0 OH 0 - 1.90% 2. 457.2
209.11 (33.8) ΖγΥρ^-γΥ 0 OH 0 1.35% 2. 505.0
209.12 (33.9) , n vv i n 1.70% 2. 493.1
209.13 (33.10) 1 Υ°νΥ H 1.75% 2. 480.2
209.14 (33.11) 0 OH h o ( 1.74% 2. 465.1
209.15 (33.12) 0 OH O ‘ 1.62% 2. 479.1
209.16 (33.13) u r h o ojf Ϊ ~N OH 0 Z 1.31% 2. 466.2
• ·· «
-272··*· 9 9 9 9
209.17 (33.14) , n VYh 0 0 OH H A 1.79% 2. 495.2
209.18 (33.15) > nVX - YTXbXxn 0 OH M H 0 1. 99% 2. 479.2
209.19 (33.16) 0 OH o 1.47% 2. 466.2
209.20 (33.17) XXY° 1.72% 2. 479.1
209.21 (33.18) jx%° 0 1. 92% 2. 493.1
209.22 (33.19) 0. .0 \ i A V ? h Π 0 OH O 1.47% 2. 499.1
209.23 (33.20) XXX 0 OH o |!j Ň 1.7% 2. 490.0
209.24 (33.21) 1 °XX° h ayci 0 OH H A(C 1. 15% 2. 533.1
209.25 (33.22) XXX+X 0 OH M H o 1 1. 88% 2. 451.1
209.26 (33.23) 0. 0 \ , X'. w )— AxVP ° °H 1.26% 2. 523.0
209.27 (33.24) 0 .0 \ , i, X X Y « 0 OH n r' o 1. 54% 2. 433.1
209.28 (33.25) XXX 0 OH M 0 1.59% 2. 466.2
-2734 · » β * 4 «Μ
209.29 (33.26) XVv Η Π ϊΧ qX 1. 66% 2. 560.2
209.30 (33.27) , η Υ/Υη /ύ° ΥΥΧ 1. 98% 2.495.1
209,31 (33.28) 0 OH 0 1.99% 2. 471.2
209.32 (33.29) 0 OH 0 X. 1. 99% 2. 471.2
209.33 (33.30) I A Wh fYN°’ O OH '0 1 1. 18% 2. 524.2
t 209.34 (33.31) w A A vy 0 OH '· 0 1. 78% 2. 479.2
209.35 (33.32) i jpj °Y V h JyYY^tj-Y^O 0 OH 0 1.71% 2. 459.2
209.36 (33.33) 1 l li O i H s |ZXínX ! in h κ o Lh 1.5% 2. 491.0
209.37 ! (33.34) > nvxn -vSy'^ C OH 0 1. 27% 2. 501.1
209.38 (33.35) YAvXr 0 OH 0 F 1.26% 2. 533.1
209.39 (33.36) -'ííwTO 1. 48% 2. 451.1
209.40 ι (33.37) YYjj 0 OH o 1.99% 2. 455.1
-274-
209.41 (33.38) +QX%p 0 OH π Η X l 1. 88% 2. 527.1
209,42 (33.39) ΛΑΧΧτΟ 0 OH 0 1 1. 74% 2. 485.2
209.43 (33.40) 0 OH o 1.20% 2. 492.5
209.44 (33.41) AXvX> 1.68% 2. 541.1
209.45 (33.42) Attxcr O OH H ’ C ‘ 1. 13% 2. 508.9
209.46 (33.43) i Υ °Υϊ V h fY O OH O 1 1. 86% 2. 479.1
209.47 (33.44) YOvávYP1 O OH n 1 O )-1 HO 1. 34% 2. 507.0
209.4S (33.45) 1 Π W Η Λ O OH O 1. 56% 2. 429.1 i I
209.49 (33.46) -X?XX% OH 1. 18% 2. 495.0
209.50 (33.47) x+XX o O OH O YX 1.22% 2. 501.0 l
- 275 Příklad 210
Do roztoku aminu (0,17 g, 1 mmol) z preparativního příkladu 34 v EtOH (3 ml) se při pokojové teplotě přidal cyklobutendion z preparativního příkladu 19 (100 mg, 0,33 mmol) v jedné dávce. Výsledná směs se míchala 5 hodin (dokud analýzy TLC nezjistily, že je reakce úplná) a zkoncentrovala za sníženého tlaku. Surový zbytek se opět rozpustil v CH2CI2 (15 ml) a promyi po sobě 10% KH2PO4 (2 x 15 ml) a solným roztokem (1 x 15 ml). Organická vrstva se sušila (Na2SO4) a koncentrovala za sníženého tlaku za vzniku surového aduktu. Surový produkt se čistil preparativní TLC (4 x 1000 pM destičky) elucí směsí CH2CI2/MeOH (20:1) za vzniku 83 mg (59% výtěžek) požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Příklady 211-260
Způsobem, uvedeným v příkladu 210, ale za použití průmyslově dostupného aminu nebo vyrobeného aminu z preparativního příkladu uvedeného v tabulce níže, se získaly následující cyklobutendionové produkty.
• · ··
-276 -
Př. (Prep.pr.) 1 Amin Produkt 1. Výtěžek (%) 2. MH+ I 3. T,t.(’C) I
(35) 0, 1. 75%
211 / F I fHi F 2. 412.1
f 1 A 9A =1 3. 126
fa s T OH ''h H H tX
u 0 9A
(36) A X'' ' 0·^- 1. 42%
212 | 2. 438.1
N, LIL — í Vx 3. 106
s 4r -fa
u 0 OH H H u
(37) A ci os 1. 73%
213 [ AA Cl 2. 428.1
1 X N. XI —!, 3. 139
-X 0 OK >A H X· H rX
u xA
(38) AX 1. 40%
214 A CF3 1 CP3 2. 462.1
xN- Xa. jx —t 3. 160
YnAA fan X H H tX
XA 0 OH xA
(38) / . 0, 1. 52%
215 1 AA 2. 408.1
I 1 N xy =4 3, 126
nfafax v OH H \A H tX
u 0 9A
216 (40) A OCFj | Π % '—i 7 r OCP3 1. 32% 2. 478.1
h2nXq Y 0 ΧψΧ OH fa Xr H ó 3. 176
(41) A I A 7 j. f Γ X 1. 50% 2. 412.1
217 N X^Ai — \ A < XK _F 3. 126
H-N^XiA v fafa fa XX X^A
u II 0 OH H H u
(42) 9 r Χ·'ΐ H 1. 55%
238 Afa 1 9 fa H L=l x/faX X i 2. 478.1 3. 110
0 OH xA
-277 -
219 hX (43) Ό 0 1 X 0 Q OH ίΧ H = XN H X Y Ό 1. 67% 2. 438.1 3. 122
f (44) s' t X i) 1. 73% 2. 462.1
220 h2Y ΎΊ p X JL H X —Γί· SX XX xf3 3. 118
0 OH H H u
(45) Z 1. 67%
r I Γ Ϊ1 2. 424.1
221 hA XX X v X 1 · χΑ 3. 100
OCR3 0 OH H H 0 och3
(46) 1. 61%
222 r Y 1 X Ί] 2. 478.1
hX χχ X XX X X XX 3, 114
OCF3 0 OH H H X x>cf3
(47) os 1. 50%
223 X ) .i 0 z 2. 408.1 3. 157-
H:N X 0 OH 'X H >X H D 159
224 H-N' χ X 1 fX % —' /> 1. 75% 2. 366.1
I X X‘ r 0 XX X xx X 3. 110- 112
OH
1. 81%
225 I XX Y | 2. 380.1
H4Y 7 X· 0 XX OH *x H X o 3. 118- 120
225 X I Π Y ,—i r Y 1. 69% 2. 394.1
H2N' X X’ r 0 X^K. X ^H XX 3. 123- 125
Js A OH M
227 H2N' x X 1 Π % 1-- Y 1. 80% 2. 367.1
I X· Y XX X X-^ XX 3. 122- 125
0 OH Xx
• · ··*a
-278-
228 (76) ! Y Υ Υ Η Ά Η 1. 72% 2. 381.1 3. 133135
Y 0 ΥΥ ΟΗ
229 (77) J 0 9 ΟΗ Ί4 Η Ά Η Α 1. 81% 2. 395.1 3. 141143
230 h+A Λ 0 -Q ΟΗ Α Η Α 1. 75% 2. 356.1 3. 103104
231 (78) y 0 Q ΟΗ Α Η -[Α Η V# 1. 24% 2. 370.1 3. 101
232 (79) H2N^ý J. 0 Ο ΟΗ Υ Η Α Η Α 1. 16% 2. 384.1 3. 70
233 (80) N s J [ γ. 0 Ο ι ΟΗ ν Η Υ 1. 72% 2. 373.4 3. 104106
234 (81) h+A> N—J Λ ο Ο Αι ΟΗ Ύ Η ·ι\Α Η Α 1. 34% 2. 387.1 3. 99
235 H^Á I 0 Q ΟΗ Ν' s Η Α Ό 1. 48% 2. 380.1 3. 118120
236 Λ 0 Ο I ΟΗ Ύ Η Α Η Α 1. 72% 2. 380.1 3. 119120
237 -Αχ J- 0 ρ. ΟΗ Α - Η Α 1. 72% 2. 398.1 3. 121123
Μ · « ♦·
-279• *·· • · • ·· * * ·* « · «·
238 h2n V i řb Ví H Y Ύ, 1. 44% 2. 398.1 3. 121- 123
y γΥ/ ΥΓ H
0 OH *F
239 Y i A Υ 1. 60% 2. 394.1
h2n Y o O OH N H N' ú 3. 123- 124
240 r 1 A 1 1 1 1. 52% 2. 394.1
h2n /N, o -VJI OH fY H Ν' H |Γ Y 3. 122- 124
241 ! Ví Υ 1. 34% 2. 428.4
h2n Y- 0 OH n H V Yi 3. 157- 159
242 (65) 1. 70%
s'' | rVi 2. 412.1
Η,Ν'' Γ ^N. 0 V OH Ύ H ν' H Sí i F 3. 109- 112
243 (56) Λ | A 1. 69% 2. 412.1
Η,Ν- YX 0 OH N^ H Ν' H It Ύ, χΥ F 3. 110- 112
244 (64) 1 rV Υ 1. 89% 2. 412.1
H2N' V XT 0 \Λ OH Ν'· H Ν' Sí i 3. 126
245 (69) 1 A 1. 81% 2. 412.1
HZN' V 0 VA OH H ν' Η V; Y Y 3. 126
246 (67) V Η2Ν-ΥΥ% Y 9 Ύ H Ν' Η -¼. Yí 1. 65% 2. 424.1 3. 121124
0 OH i. V F
- 280 -
* · · • · · » ♦ · ·*
247 (68) hJqf I X 0 jQ OH u 1 1 ΥΥ Η l Cl Γ 1. 73% 2. 424.1 3. 122-124
24 S ΗζΝ'-'Ύ J. O 1. 29% 2. 372.1 3. 219-221
NX XY Y
0 OH H H 1=/
249 h2n\a i X 0. | \/ 1. 66% 2. 394.1
N, XA 3. 132-135
Y 'X
0 OH H H [ X
250 y h2n^ A A i 'Ν' H Αχ H 1. 72% 2. 332
o OH
251 Y I /N. jQl Ύ H 'νΆ, H X) 1. 74% 2. 408.1 3. 121-123
o OH
252 (82) X) 1. 76%
„CO A v ‘Ν' ΧΎ 2. 408.1 3. 102-104
f 0 OH H H
253 A Vy tí 1. 72% 2. 438.1 3. 75-77
0 OH H
254 (84) v I Y % 1. 80% 2. 392.1
HíN^A X XI Y xNX Y 3. 98-101
1 o OH H H I X I
(83) /—\ I xy 1. 72% 2. 420.1
O N AJt Y Y 3. 200-205
ί I HjN u Y 0 OH γ n 0 I 1
• · « ·
-281 « ···♦
256 (85) 0. % ď % 1. 75% 2. 434.1 3. 138-140
¥ o CH
η2ν· v
257 (86) j i ll _ZZ1e 1. 67% 2. 410.1
^OMe /N AJk ti V Sr 3. 116-118
H2N' o OH H H I J
u
258 (48) I O | 1. 76% 2. 424.1
h2n X v% X-X X OMe 3. 108-110
v 0 OH H H Z
259 (49) 1. 72%
Z I Π 2. 430.1
z ΧΛ .— Z 3. 125
η-,ν ΖΖγ z ‘hZ X Xz
V o OH H H ίι X
F F
260 (50) Z f X 1. 78% 2. 422.1
z — 3. 127
h2n ΎΥ ’hZ X' Ti ZZ
V 0 OH H H [I z
260.1 51.5 0. xP Z—& z 1. 74%
I X- i! Γ 2. 426.1
H2řZ I r^Z Ν' Xz 3,114
0 OH H Λ l XF DEC
260.2 51.2 Z- O χθ X l_! r 1, 85% 2. 436.1
y X %r Ti X 3.143
h2íZ Ζ'Ύ°\ 0 OH ii l t ή ji γ DEC
0-Z
• v
-282·· ··· •« · · · · * • · · · * • · · ♦ · t • « · · · **·· ·· ··
260.3 51.3 -VrX Y A OH %-J3 1. 56% 2. 474.1 3. 121123
γ'-^γΧ A Ίθ Y> °A F
260.4 75.22 %X / 1. 71%
z' l _^IA A Ař;A A 2. 500.1 3
Ύ OH co 97(DEC)
260.6 51.25 0^ /zo 1. 61%
A i Q. A /A M i 2. 465 3. 102-
Y 0 OH Η H X? 107
X k
260.7 51.18 í X 0. zo i VY r 1.78% 2. 422.1
c Y Y T γ γ- γγγ 3.114
Η:ΝΥγ II 0 OH Η H IX DEC
AA
260.8 51.4 A O o. A . A i Y 1. 35% 2. 486.1
0 Y V n^YY TC 3. 103-
Y ό OH Pl H v 105
A °O
260.9 75.24 X A 1. 79%
A i Λ 1 a 2. 470
Ύ yx Y MAA 3. 110-
T 0 OH Η Η 115
Ml T xS
o
260.10 51.19 A S Y A 0. z° W r 1. 62% 2. 462.1
Χχ γ xx γΑ' 3.110
M II 0 OH i i CC DEC
- 283 -
• 44 • · • 4 »444
4 4 4 • 4 • 4 4
• ··· 4 4 4 4 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4
444 44 444 4444 • 4 • 4
260.11 51.20 A I / Ύ ο ο. / / 1 f 1. 61% 2.446.1
Xxf γΑ ι 7Γ rx 3.118
' X o OH κ 1 Η LX- Γ DEC
260.12 51.8 A Áyt γ Ύ λ ϋ ,0 / 1. 58% 2. 480.1
η2νΧΧ -X Ν Λί άΧ 3.111
0 ΟΗ Η Η DEC
cf3
260.13 75.27 ΑΥ γ Ρ 1. 87%
I 2. 438.1
HÁX> xX 0 XX ΟΗ N'J==1 1 Η X CO 3. 122
260.14 75.28 0, γ° 1.74%
\A I \_ 2. 408.1
-A XX 0 ... X ΟΗ 1 Η -χ- Η Ý 3. 128130
260.15 75.29 A I X Π X ζο 1. 78% 2.430.1
h2nzYVF γΑ Ν^~ Ύ-ά ιίΧ 3.117
V 0 ΟΗ Η Η Μ DEC
F τ
F
260,16 75.30 °\ ζο 1.81%
YY I χΝγ Ο ι ο 2. 452.1
-NXr> γΑ ΟΗ %Χ 1 Η X— Η Χο 3. 139
Μχ
ο
260.17 75.31 .Ο 1. 85%
γ X π Υ ' 2.426.1
η,ν Ύ η τ >Χ“ Χ·Α 3. 126
0 ΟΗ Η Η X
-284-
-285• · · ·····*· · *
260.25 34.5 Y Y 1.92%
TO Γ í Π f 2. 434.1
HjN'' Τχ^,Ο 1 Γ/) γ T A yto °\ 3. 129
kTOTO li O OH Η H O- TO
260.26 34.4 r λ O O /3 ϊϊ f 1. 77% 2. 434.1
HjN'' TO r 0 v HO G'~toTO Η H o 3. 133
260.27 34.5 f í TO c ο, TO 1 x r 1.73% 2. 434.1
h2n tT Y Y A v TO ji 3. 138
/V 0 HO Η H J
TO Q
260.28 F- 13.18 F A J π AAU 1. 37% 2. 434.1
5-F X-lN' r τ' 3. 133
HíN Y-x 0 OH H ;-í // Y
T
Příklad 261
Do roztoku aminu (77 pí, 0,66 mmol) v EtOH (3 ml) se při pokojové teplotě přidal produkt z preparativního příkladu 19 (100 mg, 0,33 mmol) v jedné dávce. Výsledná směs se míchala 5 hodin (dokud analýzy TLC nezjistily, že reakce je úplná) a potom se zkoncentrovala za sníženého tlaku. Surový zbytek se opět rozpustil v CH2CI2 (15 ml) a promyi po sobě 10% KH2PO4 (2 x 15 ml) a solným roztokem (1x15 ml). Organická vrstva se sušila (Na2SO4) a zkoncentrovala za sníženého tlaku za vzniku surového aduktu. Surový produkt se čistil preparativní TLC (4 x 1000 pM destičky) elucí směsí CH2CI2/MeOH (20:1) za vzniku 82 mg (72% výtěžek) požadovaného produktu ve formě pevné látky (teplota tání je 126,0-128,0 °C, MH+ 246).
- 286 Příklady 262-360.108
Způsobem, uvedeným v příkladu 261, ale za použití průmyslově dostupného aminu nebo vyrobeného aminu z preparativního příkladu uvedeného v tabulce níže, se získaly následující cyklobutendionové produkty.
Př. Amin Produkt 1. Výtěžek(%) 2. MH’ 3. T.t. (aC)
262 X h2n ^xlXa II I Η H 0 OH 1. 74% 2. 330.1 3. 112-115
263 hX ,χΐΧζ} II I Η H 0 OH 1. 64% 2. 344.1 3. 120-122
264 o η2ν-ΆΑ +ΧΧΧΌ 3 Íh H H 1. 72% 2. 358.4 3. 129-132
265 n ,χχχο II ι Η H 0 OH 1. 76% 2. 372.1 3. 141-143
266 h2n'^P 0 OH I 1. 57% 2. 372.1 3. 102
267 0 OH 1 1. 65% 2. 386.1 3. 146 J
268 h2nv’Q OEn (1R2R) xXMX O OH OEn í 1. 65% ] 2. 464.1 3. 110-112 t I
• 9
9 9 ·
- 287-
269 HjN-O ÓEn (1S.2S) jQ 0 Y H Ά H ÓBn 1. 85% 2. 464.1 3. 111-113
0 OH
n ) f)] 0χ 1. 49% 2. 374.1
270 h2n V Λ AA Y ^Y 3. 146
OH 0 OH H H OH
X 1. 69%
1 J Γ ii 2. 374.1
271 H 2N A /N AA Ά Υ·Γ 3. 158-162
OH OH H H
0 OH
X> X 1. 54%
Γ J ] A r f Y 2. 430.1
272 h2n* v CO2Et χ r 0 AA OH γ X H Y CO2Et 3. 108
X\ Qs 1. 65%
f Ί | Xs 2. 430.1
273 h2n* x A Ax Y ~~—. Y 3. 110
CO2Et 0 OH H H ČO2Et
274 O 1 Ail λ 1— f X 1. 53% 2. 388.1
h2n* T X AA X u X 3. 136
l Π OH Γ
ΌΗ 0 Yh
X\ ox 1. 30%
275 \ J 1 Al 2. 388.1
h2n' x AA Y 3. 114
Yh 0 OH H H /- o X
(39) X\ 1. 53%
276 l 2. 402.1
H2N* 2 OMs 0 AA OH H ΐΥ H T3Me 3. 126
277 (90) X\ 1 fY) C 1. 68% 2. 402.1
iA 0 A AA SNZ H Sr H * 3. 116
Y)Me 0 OH YoMe
- 288 -
278 xy I γγ 0\ 1. 64% 2. 372.1
χγ ΑΑ A S Α 3. 106
0 Ο Η Η Η
279 (91) I γγ C 1. 69% 2. 434.1
Γ 1 ΑΑ J=l 3. 141-143
Α χί Α 71 Α Α
Η2ΐΑγ 0 ΟΗ Η Η Λ
(Α^ιϊ
|| Αχ
Αχ
280 (92) 3 γγ 0 1. 51% 2. 434.1
JM Αγ ΑΑ Α ' Α 3. 148-150
Η Η
Ο ΟΗ Αχ
γΆ' Υη
ύ 0
281 η | γγ 1. 71% 2. 406.1
Η^Ν IÍ1 Αγ ΑΑ A k Ν' 3. 146-143
Μ 0 ΟΗ Η Η Ια
282 γγ 1, 66%
f 1 | Ζ ΐ 2. 406.1
Αγ γΛ Α 'Ν'' ΥχΟ, 3. 141-144
Μ 0 ΟΗ Η Η υ
283 XX η2ν ε ΟΒπ I Αγ ΑΥ ΑΑ C Ά U X Η 1. 70% 2. 450.1 3. 97-99
(1S.2S) 0 ΟΗ ĎBn
284 χ\ οχ 1. 25%
Γ / f γγ 2, 360.1
I Αχ α X Η 3. 139
0 ΟΗ δΗ
285 XX ι 1. 78% 2. 416.1
Η2ίΑΥ γγ J=Í 3, 94
0Χ~0Εϊ /Η\ζ ο X Η X Η οΆοΕί
ΟΗ
286 (93) XX I 9 1. 497ο 2. 372.1 3. 139
H2Ny\ / XX Α X Η
0 ΟΗ η
-289t* * · · ··»···
287 (94) A W rY 1. 95% 2. 386.1 3. 139
X X
o OH
288 vy on h2n^ > v G % y i—.ζ X ΑχΟΗ 1. 32% 2. 348 3. 130-133
Π o T OH H
289 — X) I Π τ A 1. 72% 2. 410.1
H2N ÓH /K ca 'X AX 3. 138
o OH H H OH
290 hX jO I Π ! A 1. 72% 2. 410.1
OH X'· A rX 'X -AA 3. 132-134
o OH H H OH
291 H2Y I A 0 1. 75% 2. 318.1
/N. ja VX x^Y 3. 96-98
0 OH H H
<λ 0 1. 72%
292 x' I X, r i 2. 430.1
H2ir WF \Á Γ X Af 3. 125
u o OH H [/ 1
I F F
293 s ox Ό 1. 51%
XOH 1 XX < 2. 348
h2n' /N y Xr nX0H 3. 109-111
- 0 HO 4 ή
294 \ . A Ck Oj \ 1.84%
X A 2. 374 3. 150.3
I
H2N' v x/ y AV-
/ 0 OH A tn /
295 5 <x q ,0 1.56%
H2N' 1 - 2. 386
aa í N 1 1 3. 142.3
A x·^ xx ’ίΧΧ
0 OH ta A X
- 290 -
296 Y Η;Ν 1 Ν Οχ Π ζο 1.38% 2. 382 3. 173.4
κπγ %ΑΆ
0 ΟΗ Λ Λ
297 1 Λ ο, Ρ 5 Ρ 1. 13% 2. 370
.Ν 3. 135.1
Π2ΙΝ 7 / Ύ γγ γγΥ
0 ΟΗ Η tk ζ
298 0. Ρ 1.47%
ηΎ °Υ Ρ—? Ί Μ γγ ρ 2. 424 3.231.2- 234.5
ΟΗ Η Η ΥΥ
299 Α η2ι< °Υ ,Α (Ρ 1.34% 2. 315 3. 209.5
Ν Ρ
ΟΗ Η Η
300 Q % γ ΡΛ 1. 92% 2. 392
Γ\ 1 1 W 3. 152.7
η2ν*\/ χΆ_. Ύγ γρ η
0 ΟΗ Η
301 ο. ζο 1.52%
« ! Υιι C 2. 346
Η2Ν γ 1 Αγ 1 11 ν*/ > Τ 3. 124.7
ÓH Η Λ 1
302 1 I κ ι-Ά^Υ 1 οχ Υΐΐ ρ- ρ 1. 51% 2. 346
η2ν 1 Υγ ΥΥ 3. 139.2
0 HÓ Η
303 Η2νΥ - Υ Π Ύ- / 1.29% 2. 408
γ χ \ρ υυ Ν Α 3. 105
Μ ο ΟΗ η γΥ
« * • · ·»♦·
-291 «*· • ·
304 A I /N ΊΓ 0 C HO ň aa 1 11 n 1.24% 2. 372 3. 223.2
[>
305 1. 25%
Y y O, ,° k J 2. 442
I A- ji 3. 219.0
H2N N l{
Ap N A Ά
0 HO H A ) A
306 I ox p 1.83%
H2N A A f| k X_ 2. 386 3. 145
% A r A A
J k OH tk H A
307 C; p 1.58%
A Q |< A X X 2. 400
H2N A X H Ί Y 1 3. 99.6
A r A Akr \
P k OH H H k A
308 O 1.60%
[í r f 2. 414 3. 123.6
H2N _.s X? ů A Y OH Y H jA Ύ A
309 f k p 1.44%
H2N X fí k — f 2. 412 3. 146.7
o p |f r Y X 4 l ,s
k OH H H A
310 f A /ΓΎ 1.39%
k r> < . 2. 432
| Yk 3. 156.6
h2n A I 0 Ά Ά L· /A 2/
OH H H
• · • * « ·
- 292 -
311 | h2n ί As U Υ > ΓΊι 0^ X Η 0 J Ν' Ο Y_s ν 1.65% 2. 448 3. 162.8
0 ΎΥ ΟΗ
312 ( 1 χΑι °χ 0 Ρ 1. 53% 2. 449 3. 139.7
X χ-Ά 1 1
Ηί-Ν' ΐΓ » Ν-/ γ ο '^ι ΟΗ Η Ν' V
313 7 1 ί^Ίι q ρ 9 1. 64% 2. 454 3. 143.2
Η2Ν' X 'ύ V 0 1 ji ΟΗ 7' Η 'ϊ Χ>
314 / 1, 35%
γ Οχ ζθ \ / 2. 428
Λ s I XX - 3. 146.8
Η2Ν χζ'Χ Υ Νγ -V 9 9 χ>
0 ΟΗ Η Η
315 / 0 0 Ο 1. 72% 2. 476
(ί 3. 139.4
ΗΥΥ- η 0, II
ΟΗ / Η Ό
^ΟΙ
316 Η2Ν ΟΗ Χ\ ^s. Γ °Ί — -X .ΟΗ 1. 36% 2. 402 3. 89.6
1? 0, X Ά Υ Ιΐ Ά r -9,S. V
/ Ν\ ΟΗ Η Η
317 I ΧΧι 0χ /° Υ 1. 62% 2. 400
Η2Ν' V X Ν 0 χχ ΟΗ Η S ή Χ> 3. 130.2
-293-
318 H2N X> d X OF Q X Λ Y 'N' Λ X 1. 46% 2. 400 3. 123.6
319 v 0 Ώ 1. 64%
h2n ay X _/ 2. 400
1/ Ογί γΧ NZ A- \a Τι λ 3. 132.5
/Νχ OH H ΐχχ
320 p χχ 0 X 1. 79% 2. 406
í 1 I L—:! < 3, 123.3
h2n X Αγ Αγ OH r H A X
321 R F 0 F 1. 17%
Ny X Y A 2. 440
3. 157.6
h2n A οΑί γΧ OH 'ř H ň X. v
322 Y 0 0 1. 58% . 2. 428
h2n A Ϋχ χΐγ OH y XA 3. 167.9
323 X XX 0*. rf x 1. 50% 2. 422
h2n A- x Q “x^ 7 3. 150.2
O z Y T N 5^ d
0 OH A H
324 R f K F 1. 20%
Y-F X Y 2. 462 3. 113.9
_x XX X
h2n Ά 1 x Xy Y X Ά Xd
0 HO H Λ u
*· ····
-294• ·« ♦·· ···· ··
« · · · · 4
-295♦ · · I • · • ·*·* ··
334 h2n' TO A °w° ó -O 1.29% 2. 424 3. 116
TO TO H
335 .Co I i n O; /TO s 1. 15% 2. 414
H2N -g /N Toto N TO 3. 108-110
O OH K H
336 x TO 0, z,0 1.75%
H2N' 'XxYX ! /N. Q V XJ 2.408 3. 116
o OH Á
337 X XT o, , zP 1.75%
h£n- YAJ ! Γ Ϊ! \ zz =- TO 2.408
TO TOTO T TO L. U 3. 116
o OH Π H
338 oz T=0 X\ °\ TO / T 0 1. 59% 2. 424
h2n- t TO' 1 y= 3. 115-117
TTO- TO TO' TO /TO
0 OH Ř V7
339 ΧΟΗ 1 Π TO TO 1 1 TOoh 1.72% 2. 424
H2N TO TO r TO TO Ť x 3. 157-159
TO o OH H u
340 1 I x· 0 1. 19% 2. 332
h2n 1 /N II f _ 3. 131
-TO TO TO
o OH H
341 h2n TO I TOTO °\ /Q 1. 86% 2. 360 3. 127
N. J, L X—(
χ-1 x TO x TO
0 OH H 1 H
• · ·· • · · · ·
- 296 -
342 1 X1 % y H A H A 1,98% 2. 346 3. 128
0 OH
343 0, Ό 1.80%
h2na [ N YA 2. 374 3. 131,5
A
0 OH A A V
344 h2A i A Y |4 c, 1.46% 2. 374
/N. γ v Y — X. Ά 3. 102
0 OH A A L
345 0, 1.75%
H2rA 1 N Cl i 2. 388 3, 104
X-X' I
0 HO A A k
346 r ! Π ‘X —, f c 1.76% 2. 438
h2íA m A γ γ — n ΆΥ 3. 95
A 1 °Ί 0 OH A λ γ °Ί
347 -OH | A 0. r~OH 1,72% 2.424
h2íA O A Aa I V XI 3. 163-165
0 OH H
348 X / ~ 0. .0 o / 1.73%
hA Ό -O f X aA tf ' N V-o A 2. 438 3. 96-98
0 OH A H
·* ♦···
-297 -
34S V i yQ A H \..... Yz^x 1.53% 2. 362 3. 89-91
H2N'
0 OH
350 i íAt 0 Q 1.59% 2. 362
h2n X y Ax 3. 90-92
0 OH H λ
351 i A % Zz° xoh 1.61% 2. 362
h2n V X Αγί OH 'N- (!) v % H Y 3. 120-122
352 c i 0 zo OH 1. 70% 2. 362
h2n Ύ X X | X XN 3. 121-123
0 OH Λ Λ
353 D flX 0, ZO 1.23% 2. 371
h2n' »*· A Al Ύ y 3. 126
OH A X
354 0. 0 1. 79%
h2n' XxQ. Λ A — — // . 2. 370
X A r AA X Y°\ 3. 108
II 0 OH H o
355 h2n~ A i Λ P 1.80% 2, 370 3. 106
NZ
0 OH H X
356 r 1.56%
X Λ o VY Asr t y y Vi c Yii 2. 450 3. 138-140
0 OH H 0. X
- 298 ··
• · **
357 Η,Ν^· ťz- \ ί 0 ΟΗ 'ΝΖ Η° χ ρ ΐ Η ,0 1.76% 2, 398 3. 116
358 ι 0 1.85%
η2ν^ γ°\~- 2. 384
ty \ (I 1 3. 100
/ Υ~~ Υ ΝΎί
0 ΟΗ Λ 1 2α
Μ 0.0 1.59%
359 Γ I γ ll 2. 332
Η Μ' Μ. 3. 138.6
'ΧΤ
0 ΟΗ Λ
Ον Μ 1.47%
360 Ξ ι f ίι γγ Μ 2. 332
Η2Ν' γ X Λ Νχ νΝ' 3. 141.6
0 ΟΗ Λ h
360.1 Η2Ν^^ Α C rf° -'C χΝ·^Α Λ 1. 89% 2. 356.1 3. 133-135
0 ΟΗ
360.2 Γ\ 0 Ο Μ Η 1. 65% 2. 334.1
.ΟΗ η2ν'χ^χ ΟΗ Χμ Λ 3. 121-122
360.3 89.1 Π <χ ο 1.60%
I γ ί Μ 2. 348.1
χ γ τ =ι ΜΛ 3. 94-96
Η,Ν'^Χ' II Ο 0
360.4 156.23 ΟΛ ζΡ 1.29%
.Λ J Cl π / II 2.414.1
γ γΛ Χγ 3. 108-110
ο ΟΗ
-299-
360.5 89.2 Y Α C χ 0 °γ 1.67% 2. 348.1 3. 95-96
Υ~ χΎ
360.6 0^ £) 1.62%
156.3 Αγ ΑΧ 2. 414.1
ΟΗ I X' 3. 113-115
360.7 156.4 ΥΥ °ς 0° 1. 68%
Α “ Γ ( 2.414.1
ΥΧ Υ X' 3. 114-116
Η2ΝΛΥ\/ ο ΟΗ I1!
360.8 ΥΥ 0^ / 1. 74%
[ Χγ _ / 7 2. 374
ΑΧ ΧΓ ι Τ Λ 3. 129.8
0 ΟΗ Η Η
360.9 Η;Ν η.^\/-'γ' Αγ Q 0 τ / .,-Χ νΥ 1. 61% 2. 388 3. 123.1
ΟΗ Η ί
360.10 ΥΥ 1. 53%
Υ Ι- Α j X 2. 388 3. 117.2
ο ΟΗ Η Η
360.11 γ\ 0 0 1. 37%
Ο» I Χγ χΑ- Γ X 2. 388 3. 129.9
I ΟΗ ή Η
360.12 χ 1. 62%
Αγ | 1 2. 374
Υ- ΑΧ X' '7 Η 3. 126.1
ΗζΝγ \ 0 ΟΗ ύ
360.13 156.5 0 X 1.71%
ΗζΝ'^Χ\Α χΝγ Α t > Ι7θ 2. 400.1 3. 106-109
0 ΗΟ Η Η
·* ··· ·
-300« * • * • φ • * • ♦ ♦
Μ
360.14 156.6 γ λ Ο 9^ ΟΗ 0 Η χο Ύ Η γ 1. 2. 3. 66% 400.1 106-109
360.15 Οχ Ό Υ 1. 69%
I \\ 2. 372
γ /Ν 1 1 Ν—< 3. 138.7
Ο ΗΟ Η Η χ
η2ν υ
360.16 0 Ό / 1. 54%
/ | Υ Ϊ1 — i. & 2. 346
\ Λ η2ν χ /Ν Υ ο Ύ ΟΗ ϊΎ 1 Η ν—/ Η \ 3. 123.6
360.17 Υ 0, 0 Υ_ά 1. 53%
V γΐ Υ — Υ Ν Υ < 2. 3. 388 116.9
Ο ΟΗ Η Η
360.18 75.55 I Π °ý ζ ?° Υ 1. 2. 87% 384.1
ΗΫ> /Ν Τ' 0 V ΟΗ γ Η ίΥ 3. 136
360.19 75.56 I Γ — 0 Υ 1. 2. 92% 384.1
Η2Νν? /Ν γ ΥΎ Λ 3. 136
II 0 ΟΗ Η Η \Ι J
360,20 156.7 /Ύ 0 1. 27%
rY I i η z Γ“ 2. 386.1
Υ Υγ 'Ν' Ν 3. 109-112
0 ΟΗ Η Η
360.21 156.8 υ^Υ. Υ ,0 1. 31%
= i /Ν. 1 1 Ξ [ 2. 400.1
γγ 'Ν' Ν 3. 117-120
ο ΟΗ Η Η
-301 • « · 9 ·· ··
360.22 75.11 V Η2Νγ 5 ! o 9 OH °\ A H .0 r H X A 1.61% 2. 396.1 3. 129
360.23 75.12 0, Ό 1. 69%
A ! Π — z v 2. 396.1
χ /N r 0 V OH A H Y N H Y 3. 126
360.24 ..... 75.13 v H2nXj 5. Y r 0 9 OH c Y H X Y — 4 Zz° x I H AQ 1.74% 2. 398.1 3. 123
360.25 75.14 YY C Y Zx° y 1. 76%
\7 I í Ί r 2. 398.1
X /N γ AA Λ Y Y t H -yo. 3. 123
h2nA 5 Π 0 T OH H v
360.26 75.39 AA z< 0 1. 60%
Λ P l | 2. 384.1
Y X A A X A Yz- 3. 103-105
O 0 OH H H La
360.27 75.35 ΟΛ ,0 1. 67%
X í n ΓΤ z 2. 384.1
H:N Ιλ X 0 A OH A H A XA 3. 104-106
360.28 156.9 zp 1. 70%
Ý 9 .· » z X AO 2. 386.1 3. 103-105
0 OH H 1 H
360.29 156.10 9 A Y J 1. 64%
..„jJz X c X : c X xA 2. 400.1 3. 109-111
0 OH H H
360.30 75.2 A ( 0 Ϊ. 63%
r A- li 2. 398.1
A r AA A A yY Ti - - 3. 99-101
0 OH H 1 H Lx
«4 444«
-302··· • ·
360.31 75.1 ’Ύζ χγ °χ χ° ,Υ 0 ΟΗ Η Η Αζ 1. 57% 2. 398.1 3. 99-101
360.32 Ο ΟΗ Η Η Υ7 1. 45% 2. 400 3. 104.6
360,33 πχΆ 0 ΟΗ Η Ρ 'NP^CF3 1. 44% 2. 386 3. 143
360.34 0 ΟΗ Η — X γ€? 1. 73% 2. 356.1 3. 218-220
360.35 Η2Ν Ο-γΖίχ ι Υ °Vť° Ν YHY 0 ΟΗ Η Η 1. 97% 2. 406.1 3. 154
360,36 75.15 \y η-Ά> V— Υ) Ν Ν—y Ο ΟΗ Η Η V~S 1.77% 2. 414.1 3. 122-124
360.37 75.16 V Ϋ Ο ΟΗ Η — f X 1.70% 2. 412.1 3. 99-101
360.38 156.18 Π 0 ΟΗ Η χ° OMe XNYfS\ Η V 1.69% 2. 416.1 3. 107-109
··♦♦
- 303 • 44 · 4« • 4 44 44 44 4« 4
444 4 4444
444 4 4 4444 4
4 44 4 4 4 ·
444 «4 *44 4444 44 4·
360.39 156.17 sX Η2Ν ΛΑ Μ I X 0 9 OH 0, X í H -A° O 1.43% 2. 454.1 3. 128-130
Y 1 H O
360.40 O. A 1.40%
tíX — 2. 374.1
l γ V X 3. 132-136
ll 0 OH H H
360.41 Q Z,O 1. 60%
Η2Ν^ΧΑ I X Í1 X' XN .o 2. 345.1 3. 205-207
0 OH H 1 H
360.42 75.45 I Π 0^ 0 % 1. 96% 2. 412.1
ΗζΝΧ- X 0 OH Y I H X- X 3. 112
360.43 75.77 A A 1.30%
η2ν,'^α/Χ> I 2. 434.1
X- r γΑ X U 0-Λ 3. 117-119
0 OH H H
360.44 75.41 7 Π 9 — zz° 1.96% 2. 410.1
v Ύ Ύ X- 3. 139
ΑΧγ n 0 T OH H KC
360.45 75.76 zíX 0y Zz0 1.65%
rx ! ιΊ 2. 384.1
h2nCo X XX Ν' X γΛ 3. 87-89
0 0 li / ^0
360.46 75,78 i A\ 0. 0 1. 50%
r l X fl 2. 434.1
h2nXX; NT (A- 3. 123-125
LZ 0 i H H 1 H LXCi
-304• « ·
360.47 75.79 H2nA°\ _ IL/X I x 0 Q OH 0 hA 0 ή r-0 (Z 1.74% 2. 412.1 3. 84-86
360.48 75.80 zy z 1.73%
Z I Γ 1 2. 400.1
Η2ΝΛ0 Y γ xA γ A 3. 136-140
0 OH H H y
360.49 75.81 0^ 1.74%
r I X- íl [ 2. 412.1
H2NlZ A >A zA n \ 3. 103-105
o OH H H LA“
360.50 156,19 0^ 0 1.63%
r f Ml 2. 434.1
ZY X Ά A z-s II \ 3. 114-117
z 0 OH Λ IA
Cl Cl
360.51 75.3 o. /O 1. 74%
I ¥ ¥ z z 2. 414.1
H2Ý X ¥ x A' ¥ ŽíZ 3. 130-133
o OH H H A
360.52 75.44 ¥ .0 1.71%
A Z 2. 426.1
A zA 1 H r 3. 138
ZZ o OH Z-O H X-
360.53 75.17 zx Y 1.41%
«Z’”'* í í 2. 414
z> Y 0 γ OH Y H Y z 3. 135-141
360.54’ 75.18 \> Z Π 0 ¥ > 1.32%
Ύ 0 γ OH ZA 1 H Y H z 2. 426 3. 148-150
- 305 -
360.55 75.19 v I X Ύ 0 JQ OH °γ_ 4 Y \ 1.57% 2. 428 3. 159-163
Y
360.56 75.82 γ 1.44%
r X- i 1 Γ 2. 464.1
γ A N (1 Ύ 3. 86-88
íLz li o OH 1 H Η 1 zPBr
360.57 75.20 Ά I Π °XX f z 1.37%
X Ύ 0 AP OH X H r ZL-Z \ Y 2. 442 3. 158-162
360.58 75.83 0 0 1. 53%
! X Ov 1 I A Y-o /=\ 2. 494.1 3. 148-151
α 0 OH H H 1/ γχ
Cl
360.59 75.84 r I N _ o O 1 0 1.63% | 2. 528.1
-YYr X-tN' X 7 N X-o jí Λ /-\ 3. 90-95
o HO H H *L/ γχ
x F F h
360.60 51.26 p l X Xjl 0 ρ / p 1. 73% 2. 438.1 3. 116
Y AY X x v-0 jí \_
X 0 OH H H X
360.61 75.85 - Οχ p Cl 1. 55%
Py I Υγ Ά Yo li 1 2. 494.1 3. 133-135
0 OH H H PP
360.62 75.38 γγ Ox 0 / 1. 83%
! X 2.412.1
Η2νΡιΑ Υγ, Y Ν'Χ -0 3. 119
UČ 0 OH H P
-306 -
360.63 75.37 y h2nA A Ύ° γ 1.66% 2. 440.1 3. 110
N 1 H ir x I H y
0 OH
360.64 51.10 X ,0 1.49%
X= 1 X- Al 2. 410.1
η2νΑγ°\ yx %x A ύΟ. Ii \_ 3. 97
0 OH H l H LA
360.65 75.4 1 X jA A X X 1.40% 2. 442.1
XX A y 3. 157-160
'X 0 OH 1 H -b
360.66 75.21 X /A 1.75%
yy s i /N A
0 A OH A r H Y A Ύ 2. 400 3. 136-140
360.67 75.86 < V hAVG F -V 0 a; OH H ' SN l H F A F T 1.63% 2. 528.1 3. 106-108
360.68 75.87 XX Y 1. 10%
X 1 2. 401.1
X ΊΓ A Y X Ά 3. 111-113
n7 0 OH H H NX
360.69 156.20 X X A X í °X % 1. 5% 2. 426.1
f c γ yx γ H Y
tXlH II 0 1 OH o
A
• 9 • ♦ · ·
- 307 -
360.70 75.5 ox 0 1. 56%
χ I Υγ A 4 A— M-~Ý 2. 442.1 3. 152-154
H2nA s Y 0 OH A 2
360.71 75.6 A J 1.46%
l Υγ f l 2. 414.1
A I ř 3. 122-124
h2n Y-s Y HO nx
0 ή H 2
360.72 156.21 q. jO 1. 62%
( I Ά 0 i\ 2. 385.1
H2NAÍ/ AA OH Y M I H Ά 3. 130-133
360.73 75.57 X A c A X 1.41% 2. 399.1
η2ΑΛ A A N l Af°N 3. 83-85
Λ o HO Λ H
360.74 51.11 XY 0. ^0 1. 70%
H:AA l Cl N^ | γ Y A 2. 414.1 3. 98-101
OH 0 OH H H ji XOH
360.75 51.12 Yx-. AA 1. 62%
Y I X I Y' -0 2. 441.1 3. 98-102
/ 0 OH H H |l Ύ“Υ-
/
360.76 75.90 Y .0 1. 79%
I Αγ Ml 2. 464.1
( AA yA A xQ 3. 111
h2n jf°\ 0 OH I H 1 H L?
2 L? Br
Br
- 308 -
360.77 75.59 H2N^Yl5~cí Λ n k z y I H p íA I H Xcl 1.79% 2. 418.1 3. 107
r 0 x OH
360.78 75.42 0s ZO 1. 65%
χ l rk - X 2. 400.1
h2nAA A Y Ά ,Y Ύ Ák 3. 109-112
X 0 OH H H
360.79 75.43 Y A A 1. 21%
xL χΝ Y O Ν' 2. 428.1 3. 126
h2n v=y 0 OH H A
360.80 13.28 X A r Y i_! D ( k 1. 55% 2. 493.1
0 γΥ N' X ?.o 3. 155-158
A-Y 0 OH H H
H X n-s;
H X
360.81 75.7 0Λ v 1. 67%
V I· X (ΓΊ - 2. 428.1
H+X) 0 ji OH A H A 3. 138-140
360.82 75,8 t> I fA 0 I z o t> 1. 68% 2. 426.1
/N γ A 'N 3. 121-123
HzNA-s L II 0 OH I H 1 H b
360.83 75.46 A χΝ Οχ k z° y. 1.25% 2. 427.1
Y A A Ν' í VQ li N 3. 139
0 HO u I t H- IA
- 309 • · * * • · · ··
360.84 75.47 o. z,o 1. 62%
V- I /N I ] x A 2. 413.1
HjNXA -fa faX 'Ν' fafa 3. 128
0 HO H H
360.85 75.88 /fa A /0 / x r 1.49%
A fa Cl fa. o 2. 460.1
V N J t 3. 112-114
0 OH H H
ΥΛ
360.86 75.89 X F I xy Π 0. .0 F 1.71% 2. 434.1
H-N YA ΊΨ fafax faxAY 1/ H 3. 91-93
0 OH H H
360.87 75.48 /fa A 1.57%
V I NY 0 [ I = 2. 411.1
fa/ 0 XX fa fa X N 3. 125
360.88 34.10 I A X fa 1. 12% 2. 400.1
H2N X N nA /fa Axx X Y fa> Ny 3. 131-133
0 0
360.89 76.10 A [ NY A 0 0 fa 1.60% 2. 464.1
H2NX? faA XA fafa 3. 111-113
0 0
Br Yr
360.90 51.27 A [ AX A _χ 1.60% 2.418.1
faYXQ /Νγ fa/ V ΐ XX [ fafa v? 3. 113
X 0 OH H H
Yi
360.91 75.58 A v 1.55%
V f γ* ίΐ 2.415.1
+Nfas> N-4z /fa 0 yfa OH H N 1 H ^V/> ffa 3. 140-143
- 310 • · · • ·
360.92 75.36 -γ H2NA-S ΝνΥ I zN Οχ PP I H OL v l H yA p.....A 1. 55% 2. 429 3. 185-190
0 OH
360.93 51.28 Οχ -- π 1. 3%
[ Pii 4 2. 447.1
Η2Ν A YsX X k 1 A — x..
Y 0 p HO N H N 1 H v>
360.94 51.30 °x\ 1. 71%
( ! n 2. 452.1
TLZp o OH lY 1 H PY UL plu. 3. 106
360.95 51.29 P Ol °xx —-i Y o 1.44% 2. 439.1 3. 112
Η2ΓΙ'ΖΡ?' Y 0 HO H Y' í H
360.96 76,11 χ s °\ 0 A 1. 71 % 2. 464.1
Pr A o OH V i H Ύ H A 3. 111-113
Br
360.97 75.49 0, 0 1. 70%
X l Π A 2. 398.1
Yx /N 0 ργ OH H X Λ Y 3. 106-108
360.98 75.50 °\ /0 1. 46%
x_ η2νΛ-ο Y I XN. 0 v OH Ύ 1 H zz N' l H A- % 2. 426.1 3. 140-142
• · « * * · · «
- 311 • ·· ··
360.99 34.9 Y Ό . 1. 62%
γ I Γί 2. 399.1
η/ΥΥ Αγ Y Η N-O 3. 109-112
Ν-0 0 OH A
360.100 76.1 Cl O 1.60%
X I γγ Γ1 A M. 2. 466.1
YYP A K 3. 129-131
S 0 OH H H
O
s
360.101 75.52 Y ,0 , 1. 49%
Υ__ A 0 — A Ύ_ 2. 446.1
5— HznXtO Y HO A ) H Y 3, 146
Υ
CI l Cl
360.102 75.51 ovX zp , 1.48%
\_ I NY o fl 2. 432.1
ηΑ %a HO iA A y P 3. 116
ι Cl Cl
360.103 75.53 0 ,0 1.62%
y I Υγ 0 γγ _y 2. 418.1
Nh2XQ Cl OH A 1 H n H X Cí 3. 126
360.104 75.54 Qx ,0 1.47%
Υ I /Νγ 0 Al 2.430.1
h2NXQ Ύ' OH A [ H H A \ 3. 136
C! 0!
• ·
- 312 -
360,105 76.2 X A H ~A 1 H Yo M I=N 1.42% 2. 461.1 3. 131-134
X tV
o OH
360.106 75.9 °\ Y° 1. 93%
I /N, 1 2. 426.1
H2NAr°\ X 0 γχ OH A 1 H N 1 H X 3. 123-125
360.107 75.10 0^ w° 1 1. 26%
I Y O X— 2. 454.1
γ/- X N l H ? 3. 132-134
HA 0 OH H Y
360.108 76.3 0x H° X 1. 12%
HY f Q A Xx 2. 479.1 3. 129-132
_X 0 OH 4 1 H LX JY
-313• *
Příklady 361-368.31
Způsobem, uvedeným v příkladu 261, ale za použití průmyslově dostupného aminu, uvedeného v tabulce níže, a cyklobutendionového meziproduktu z uvedeného preparativního příkladu, se získaly následující cykobutendionové produkty.
Př. Amin Prep. př. Produkt 1 .Výtěžek (%) 2. MH+ ' 3. T.t (CC)
361 Y ΚϊΛΟ 20 %2Xř% 1. 57% 2. 422 3. 172.4
362 γ 21 Άχ 0 OH H Η ΐγχ 1.53% 2.408 3. 139.8
363 S— h3n_\ 21 0 OH Η H 1.70% 2. 374 3. 167.8170.1
364 23 n X° i urro H 1.21% 2. 334 3. 184.3
365 Y hXq 23 Úl xro H 1. 61% 2. 348 3. 205.6
- 314-
366 h2AA 21.1 H VY °Y V° X ✓«ΧΑΧ O OH Η H 1. 75% 2. 344 3. 170-172
367 hX 21.1 -XX 0 OH Η H 1.66% 2. 330 3. 160-162
368 v 22 ·<νχγ o οη η ή Ιΐχ 1.31% 2. 436 3. 140-145
368.1 H2N—\ 20 O 0 _ 1 0 OH Η H 1.8% 2. 374 3. 130-133
368.2 X Η2Ν’''Λχ 23.1 ' Η H 1.56% 2. 372 3. 188-191
368.3 v HiNX 23.1 γ η X XyX 0 OH Η H 0 J 1.67% 2. 406 3. 142-144
368.4 v H2%X X 23.2 ΥΥΥυπ 0 OH η H AjV 1.69% 2. 408 3. 147-150
368.5 X ΗΞί'ΧΧ 23.2 XX 0 OH Η H 1.67% 2. 374 3. 177-180
368.6 X h2nX 23.3 N íí VY °A Y° Ζ'ΥΛ^Χ\ 0 OH Pi H 1.45% 2. 385 3. 236-240
368.7 70 H2NX 23.3 CN j. O. jO VXAa 0 OH Η Η V/ 1.35% 2.425 3.248-251
- 315 • · « · ·
368.8 70 23.2 H tt TO TO x- 1. 66%
X Y Yl N 0 OH H 1 u 1 x-S, O 2.414 3. 156-160
368.9 70 X 23.4 -x-S, 1.78% 2. 428
ΗίίΛΟ II I 0 OH r H 1 H L? 3. 138-140
363.10 70 23.5 0 .0 1.46%
X 1 '1 T ΛΑ. TO Λ 2. 428
h>TO II 1 7 0 OH H 1 H O 3. 149-153
368.11 70 23.6 H TO TO .0 1.54%
X hTO Y ňTOTOix 0 OH H ~TOX 1 H xS, O 2. 412 3, 136-138
368.12 70 21 1 Οχ o 1.30%
χ i ιΓί 2. 414
χΝ I 0 1 X OH H TO-T 1 H X L? 3. 164-167
368.13 70 23.1 U x^ 0 X TO x- 1.25%
χ Ί’ .N xQ Ξ 2.412
hTO TO Ti n 0 OH H TO—t 1 H o 3. 172-177
368.14 70 23.7 Cl 1.21 %
χ r TO Οχ TO 0 2. 434
hTO χΝγ 0 TOTO OH H TOTO 1 H X O 3. 208-211
368.15 70 23,8 cr 0 1.27%
x I Λ 2. 478
„TO xTO II 0 TO OH H TOTO i H xF Q 3. 216-219
368.16 23.9 \ /-/ il , TO _x x 1. 63%
x TO- =. TOTO TO 2. 400
Ó HO H H 1 A
368.17 70 23.9 / (\ ς_, \ TO x 1.61%
X xN TO 1 2. 406.1
„TO 0 T Y OH H TOTO i H xS V 3.127 DEC
»*4*
-3164444 ·4
368.18 75.29 x F 23.9 / -N 0 A HO 0^ N7- Λ X Υ 1. 68% 2. 436.1 3.128 DEC
Ν Λ V F
368.19 75.1 23.9 / A Ρ Υ 1.72%
γ —N A OH ’_i 2. 404.1
0 1 H Ν' ΊΑ 3.126 DEC
368.20 23.10 5r n - / IÁ ,0 1.8.4%
Y \ ΑΛ τ' 2. 478
/ iT 0 CH XX Λ X J Η Υ
368.21 75.44 23.9 / s__, A ζ° 1.39%
—N X;- 2.432.1
HY-yp, O Ý OH 'Ν'7” Λ Ν γ% 3. 151-153
íLy—
368.22 Y 23.12 0 Χ° Υ 1. 78%
HjYq I xA 0 f A Axy/ OH Ά 1 Η Ά ΡΟ 2. 414.1 3. 210 DEC
368.23 75.44 23.11 Ζ/ο \Λ 1.4%
\L· I γχγ ^Ν' 2. 504
Ý 0 OH F Η Υγ
368.24 75.45 23.11 Sr, +° ν 1.31%
Y- I Ysjt t ν- 2. 490
“Ý Ν ι Άο 3. 241-245
0 OH Η Η Γ\
ΥγΆ
368.25 75.6 23,9 / N Ο Ζ.Ο 1. 81%
Y AI 2.420.1
A c Γ Χγ Ά Sa 3. 126-128
HzN o 0 CH Η Η
368.26 75.1 23.11 Α ,0 1.8%
t YX , H —' 2.476
Ύ X* XY kN 1 ‘Ν' ~Vo 3. 193-198
0 OH Η Η Γ1
Χυυ
368.27 75.7 23.9 / οχΧ /Ρ 1. 70%
Y —N Jh Υ 2. 434.1
Q \A HO ΝΖ 1 Η X 3. 130 DEC
-317-
368.28 75.7 h>nÁ> 23.11 3r> ! xX ;i 0 1 OH V Η H % 1.83% 2. 506 3. 222-227
368.29 23.11 Ξκ Γ A y 1. 17%
h2n-Q A L M AX 2.464 3. 183-190
0 OH Λ H
368.30 75.1 23.13 1 Cl 1.6.5%
Á __c 2. 438.1
H2NYr>- CH N N 1 1 Η H ILX
368.31 75.1 X 23.14 s / s- 0'· -N— N / x O 1. 71% 2.471.1
/ 0 HÓ J l Η H IA 3. 149-151
Příklady 369-378.23
Způsobem, uvedeným v příkladu 210, ale z apoužití cyklobutendionového meziproduktu z uvedeného preparativního příkladu a aminu z preparativního příkladu uvedeného v tabulce níže, se získaly následující cyklobutendionové produkty.
Př. Prep.př. Aminu’ Prep.př. cyklobuten meziprod. Produkt 1 .Výtěžek (%) 2. MHf 3. T.t.(°C)
369 8 87 Ó CH H 1.41% 2. 422 3. 135-140
370 9 87 X < «1 Γ0 1. 60% 2. 420 3. 120-125
- 318 * · « «
371 10 87 HO-^. Y-s. CH ή μύί H XX 1. 59% 2. 450 3. 162-167
G 3i 0
N (i! I 1.34%
372 12 87 o 2. 419
I 0, 3.157.2-
x? U I ''Ά' 168.2
0 GK a ty
ří 1. 18%
373 12 88 lil i Λ' 0 /+ \ - 2. 371 3. 142.3-
Jy n II i i! I 4 144.6
A/
0 OH H
374 13 87 / z __/ \\ V r. 1.41 % 2. 408
\ \=Y —N ϊη 3. 245.3-
Y \ Ch H CA 247.8
0
0 Y° Y 1.32%
375 5 87 YG 2. 366
I γ-y íl 0 J Ť 3. 165.7
CH 'rP i H TO
4\ 0. z° Y 4 1. 17%
376 6 87 i f I; 2. 380
ιί : i 0 CH H TO 3. 173.5
°M A Y k VM 1.48%
377 7 87 Íl I I ť 2, 436
ζγγ CH TQ 3. 175.6
378 pcy 87 z\. 0 0 I 1. 62% 2. 364
o M“ Syrý 3. 155-160
0 Λ U
« * * ·
-319I ·· ·· ··
378.1 3 88.3 I Ύ 0 γ ΟΗ 0 1 Η 0 Ύ Υ 1.73% 2. 438.1 3. 116
378.2 3 88.2 Ο CF3 ι 1. 58% 2. 454
Υ Ν I Ν Y-S 3. 140-142
0 ΟΗ Η Η γγ~
378.3 13.3 87 Br, I ΝΥ 0 η 0 Ο Υ 1.43% 2. 472
I ΟΗ Ύ ι Η ~''Ν 1 Η Υ 3. 206-209
378.4 23.16 0. ο Γ !/ 1.69%
3 I /Ν 0 ΆΑ 2.438.1
ΟΗ γ ΎΥ 3.116
378.5 0^ ρ F ί C 1. 73%
3 23.17 I ΝΥ ¥ Γ*— f-ř- 2. 438.1
γγ γ- γ Υο γ \_ 3. 116
0 ΟΗ Η Η ιγ/
378.6 γ 1. 10%
V- Υ Υ 2. 470
13.4 87 I ί > Ύ Υ 3. 198-201
ΝΥ 0 ΟΗ Η DEC
378.7 γι 1. 16%
Μ η η 2. 471
13.5 87 I Νγ 0 γ ΟΗ Υ Ν Ν 1 1 Η Η Υ 3. 246-248
378.8 Brs \Ρ\ 0, ,Ο F 1. 30%
13.3 23.16 ί X) J Υ—F 2. 516/518
1 Ν' Υ—Ο 3. 234-240
0 ΟΗ Η Η iy DEC
378.9 / γγ I ΥΥΥ 1. 65%
13.19 23.16 —Ν 0 U Υ γ Υ,-ο, Χγ 2. 444.1
ΗΟ Η Η
378.10 0 ΖΟ = 5 Ρ Υ-Υ ΤΥ 1. 78%
3 23.20 I Π f F~ 2. 488
Νγ γγ Ν “Ν' Τι \_ 3. 137-140
0 ΟΗ Λ Η ιιγ
378.11 0 Ο Ρ 1.24%
0 OH 88.1 Η0Υ Υ_Α 1 1 Υ-ο ι>- 2. 371 3. 254-260
0 ΟΗ Η Η DEC
v *
-320*·
378.12 13.6 88.1 Cr3 L ll w 'MM 1. 3% 2. 542
I ] G-γ 0 Q OH
378.13 1.9%
88.1 A J ΓΊ ΓΊ 2. 542
13.7 I 0 OH Η Η X,
378.14 M 1.48%
Μ 88,1 0=3=0 2. 434
o=s=o °\ .0 3. 150-152
1 gX ř—/ G
ríi Γ J I Ξ
γΥ Y mmx
OH OH H H Im
378.15 3 23.19 X Y Ύ 1. 71% 2. 488
T 3. 136-138
0 OH Η Η XM
378.16 G Zx° F 1. 35%
3 23.22 I Μγ Y XX N-F £ «X 2. 424.1 3. 132
0 HO
378.17 13.9 88.1 V O 1. 13% 2. 440
H2nM T OH Η H 3. 219-223
378.18 13.10 88,1 ολ 0 Vr 1. 26% 2. 406
T OH MM- 3. 242-249 DEC
378.19 H l N^G ý T n-n XGi o^ g 1. 18%
13.8 88.1 Xg OH |_I ? 2. 395
í Η Ύγ
378.20 V % 1. 53%
3 23.18 I gM o T OH νχ“ΥμΜ·'°\ ή H lGo> 2. 478.1 3. 126
378.21 Μ 1. 66%
3 23.21 I Π Ά_χθ y 2. 466 3. 106
χΝΥ 0 γ OH ΆΎ Η Η 't-J
-321 • · · •··« *· »··
373,22 3 23.24 i ηΜΎ ΥΛχ 0 OH Η H Ly Br 1.73% 2. 502.1 3. 121
378.23 3 23.23 ΓγΧ Μ,γη Cl 1.57% 2. 458.1 3. 129
Příklady 378.25-378.89
Způsobem, uvedeným v příkladu 210, ale za použití cyklobutendionového derivátu z uvedeného preparativního příkladu a aminu z preparativního příkladu uvedeného v tabulce níže, se získaly následující cyklobutendionové produkty.
Př. Prep.př. aminu: Prep.př. cyklobuten meziprod. Produkt 1. Výtěžek (%) 2. MhT
378.25 11.10 87.1 HO OO ““ ρ Π V X H0X 0 c* H Í/C 0 1. 71% 2. 480.0
378.26 10.28 87.1 - 0. 0 cyOLtí Y y γ y V \yyy HO C CH M H Ιΐγ 1. 60% 2. 449.9
378.27 11.11 88.4 tyXc ih 0 =* Y 1. 25% 2. 540,1 [M+Na+]
378.28 10,36 87.1 Xj fl Y r “Τ'-'Υν'ίί TYT 1. 16% 2. 465.0
- 322-
378.29 zYX Ύ tf0 ί 1. 46%
10.7 88.5 ιϊ 2. 440.4
XXX ,Ν-» ΟΗ \χ Η χ>
η
378.30 10.9 88.4 χχσ V' Υ 1. 43% 2. 934.9
ΗΟ μ , C CH Η Η «X [dimer+1]+
378.31 Υ 1. 48%
11.12 88.4 Η | 2. 464.0
0 CH
378.32 10.35 87.1 0. Α 11 η X 1. 17% 2. 437
η2ν - γ γ Ν Ν Η Η Ύ1
C ΟΗ Χυ
378.33 <Α Πι 0. .0 Ά_Α Υ 1. 10%
10.8 87.1 11 χΑ Α' XXX 2. 481.9
ΗθΑ>ο 0 ΟΗ Η Η Μ
378.34 11.13 87.1 ΟΧΙ κ Υ 1. 55% 2. 463.9
Γ ίί ι 0 ΟΗ CH < Ν Η Η Ί0
378.35 ΟΗ ι ΟΧ V fA ''ν'’ 1. 34%
10.29 87.1 χΙ-Χί Η Τ II 1 χχχ 2. 471.9
XX 0 CH (I ι
378.36 10.48 87.1 « χΧΙ ν Υ 1. 4% 2. 433.9
< Ύ ϊ Τ \l-NH 0 ΟΗ A Κ Η Η ίο
378.36 ι +Χ IX \Α Υ 1. 85%
10.10 87.1 2. 451.9
1 1 : OH 3 CM Η Η t
378.37 10.31 87.1 , ΥΑ ι ! II ο., Α X '''-XXv 1. 36% 2. 423.8
1 ! 0 CH Η Η Ο
378.38 ΐ η _ ο, , «Α Ύ ί| | < 5 / 1. 85%
10.17 87.1 Ά—ν 0 XX χ %ΑΑΑ 2. 521.1
(X Μ
378.39 ΥΑ W Υ 1. 63%
10.32 87.1 Η i ji XXX 2. 409.9
0 CH Η Η XX
378.40 Ο\ /ζ° 1. 44%
n, 87.1 fXA 1 ι Α 2. 323.1
(ί ’ /=
HO 1 Η IX ο
ΗΟ 1χ
- 323 ♦ ·
• ·· «· · · • * • * * • · •·* ···· ·· ···* » · · • ♦ · • * · · ♦ · *»
378.41 10.33 87.1 Q w / ň yi! u y Π i H K l 0 CH 1. 20% 2. 486.0
378.42 10.13 87.1 H I I K hOO% 1. 47% 2. 520.1
378.43 10.34 87.1 3 π i r ° ch AA 1. 18% 2. 449.9
378.44 11.14 87.1 XsjOXC r II í H H Ύ I ° — γχ 1. 13% 2. 424.0
378.45 2.13 87.1 yx °x x° ‘Υ'τΥί II ! Η H □ CH YX 1. 13% 2. 423.8
378.46 12.1 87.1 AcAjCA •o- γγγ 1. 51% 2. 487.1
378.47 10.38 88.4 η γ V r π-γγγ,γγ 1. 72% 2. 437.7
378.48 11.15 87.1 ΥγΥΥ U H h 0 CH YY 1. 29% 2. 477.9
378.49 10.14 87,1 ΥΛ^-γΥγ^ 1. 61% 2. 560.2
378.50 11.18 87.1 xo y w < αυαοΑ Q C 2H U J 1. 25% 2. 480,0
378.51 10.18 87.1 hoJOAiM r ,' Η H f| J C CH l* X 1. 51% 2. 466.0
378.52 12.2 87.1 O X ' - TY’ Ό 1. 32% 2. 380.9
378.53 10.19 87.1 i, O X° r cy w^h *ycx 1. 14% 2. 461.4
378.54 11.1 87.1 Gv /0 ’ OH q 0 j-Y Cx - Xo 1. 41% 2. 463.9
- 324·«· «
« ·
378.55 11.2 87.1 . i 0 x r Ύ γ 1. 5% 2. 409.9
378.56 10.20 87.1 x yy W y Υ Ϊ a u Τ. 70% 2. 478.1
378.57 10.49 87.1 X w γ \ h f II I I i A YiY χγΑ) 0 CH υγ 1. 17% 2. 421.9
378.58 10.15 87.1 1. 51% 2. 582.1
378.59 10.46 87.1 Ω OVr X ÍPXO 1. 18% 2. 477.9
378.60 11.16 88.4 i aYA / Π I K M i) \- 0 Ch ί /< 1. 54% 2. 455.1
378.61 10.21 87.1 « y V r 0 1. 84% 2. 485.9
378.62 10.40 87.1 Xj W γ :í j μ q c c, 1. 4% 2. 506.1
378.65 2.8 87.1 O O'Vr x ΐΎΑχγ ηΛο 0 CH Y 1. 34% 2. 480
378.66 10.22 87.1 1. 16% 2. 486.0
378.67 2.10 87.1 |Ά Αγ vv γ ΥυΑτΑαΡί x- = Μ 1. 44% 2. 545
378.68 10.23 87.1 χ 0Ά ,-- WY 1. 26% 2. 493.9
378.69 2.14 87,1 11 Π V r hct -— γ γ 'ν' Ji 1 Η Η ο ΟΗ ΥΧ 1. 60% Ο Λ *3 7 Q A-.. “ΤΟ J
378.70 10.24 87.1 nQj 0 V < χ JI 1 Η Η ÍI 1 0 OH ΑΑ 1. 64% 2. 469.9
»· #···
- 325 •·« · · · • · · • · ♦·· ·« ··
378.71 10.18 88.4 - ΑΟγφ-,χζ o ch H ΡΧγ/ 1. 64% 2. 471.1
378.72 10.39 88.4 Ογ^,ΑρΧ 0 CH J 1. 41% 2. 451.7
378.73 10.30 87.1 J ti T Η Η II J ho Z 1. 60% 2. 464.0
378.74 10.25 87.1 0 CH H 1. 63% 2. 470.1
378.75 10.26 87.1 V ¥ 0 OH H Η^'Αζ 1. 10% 2. 448.0
378.76 10.50 87.1 xx. li if Z N N li Z li II I Η H 0 0 CH --.Z 1. 5% 2. 477.0 I
378.77 10.42 88.4 HCL ózX-z T T H Η H 0 CH X 1. 57% 2. 467.7
378.78 11.17 87.1 xaXf ΊΖ ZYZlpi o o on X.Z 1. 75% 2. 478.0
378.79 2.9 87.1 ΧΆ VV\ fXY W y hYo ° °H M 1. 21% 2. 561
378.80 10.43 87.1 0 CH H ZZ 1. 69% 2. 437.9
378.81 10.41 87.1 KqX r Αχ 1. 3% 2. 436.0
378.82 10.44 87.1 Z X S> r π X r ho^myYz YY 0 0H XX 1. 90% 2. 454.0
378.83 10.13 88.4 1. 29% 2. 524.1
378.84 10.45 88.4 oz > 1. 46% 2. 511.7
378.86 10.37 87.1 O\ o ASA MeO'^'0 1. 53% 2. 452.0
378.88 10.47 87.1 xr<_r\ X Vf ' o on y 1. 61% 2. 506.1
378.89 10.16 87.1 1. 30% 2. 568.1
Příklad 378.90
Výše uvedená sloučenina z preparativního příkladu 378.68 se míchala se směsí 4N HCI/dioxan za vzniku produktu (23 %, NH+ = 437,9).
Příklad 378.91
Použitím způsobu, uvedeného v preparatívním příkladu 2, krok A, ale za použití preparativního příkladu 2.16 a preparativníhopříkladu 2.15, se vyrobila titulní sloučenina (20%, NH+ = 472,9).
- 327 «· ·· ····
9· • · * • · · • · · « • · · · ·· ··
Příklad 379-393
Způsobem, uvedeným v přikladu 210, ale z a použití aminu z uvedeného preparativního příkladu a ethoxysquaratové meziproduktu z preparativního příkladu 87, se získali následující cyklobutendionové produkty.
Př, Anilin Produkt 1. Výtěžek (%) 2. (MH+)
379 109 o/Ao 1. 29% 2. 436.0
380 105 ' YYXH H B Ao HO 1. 6.3% 2. 550.0
381 106 O O \,0 χ V r w X HO^° 1. 12% 2. 557.0
382 107 YqAkx HO ° 1. 8.6% 2. 573.0
383 143 1. 3.2% 2. 497.0
- 328 -
384 135 0 X 1. 36%
'Ν -σ Γμ ΑΑν Χ\ Η ΐ οκ = γ 9 2. 529.0
385 130 0 ? 1. 33%
Ν\ X Α οκ ΧΓ 2. 506.1
387 145 Ρ ζ° \\ // 1. 27%
X X Μ ΑΧ ν \ Η Η ΟΗ . Ξ 2. 449.1
αχ 0 Μ
388 140 Α 0 t 1. 25%
ο II X Α X 2. 477.0
XN XX ΟΗ “ν X
389 98 0 / 1. 66%
X •X ^ΧΕη η t τ r X 9 2. 542.1
390 96 9 Α 1. 60%
X 0 ΧΧΑ ΑΧ <γ X r r χ 9 2. 545.0
391 97 0 1. 66%
✓A υ 1 ζ-, X ζ ζ~-\ι \ γ /' Ν VX Η Υ ΟΗ γχ'^χχ Η X 2. 540.1
- 329 -
392 100 CKxo + z? 1. 47% 2. 512.1
ýx 0
393 99 Q _// 1. 60%
CX CpAnY A \ Η H L Λ CH 0 2. 528.1
Příklady 394-404.4
Způsobem, uvedeným v příkladu 261, ale za použití aminů z preparativních příkladů uvedených v tabulce níže a cyklobutendionového derivátu z preparatívního příkladu 19, se získaly následující cyklobutendionové produkty jako racemické směsi.
Př. Prep.př. aminu Produkt 1 .Výtěžek/o) 2. MH+ 3. T.t (°C)
394 147 A? O OH “i 1. 64% 2. 358.1 3. 137
395 148 0 OH y 1. 23% 2. 372.1 3. 126
396 149 AA 0 OH 1. 94% 2. 386.1 3. 108
- 330 -
397 150 Ά JO Ά H X'X Η I 1. 86% 2. 386.1 3. 134
o OH
O 1. 87%
398 146 i 2. 420.1
y 0 Ax OH Xr H X χ H i [A Ti 3. 136
Yx Ij
399 151 I Π 1. 84% 2. 434.1
X' ΑΛ A k Yf 3, 129
0 OH H Η 1 0
γγ 1. 90%
400 152 | 2. 372.1
X aY X ίιΎ 3. 154
o OH H H [
0 1. 86%
401 153 | A 2. 386.1
Χ· 0 YJ OH ΧΝΖ H X'X Η 1 3. 156
O 1. 90%
402 154 I YY 2. 400.1
y aY XN'Z’ X' X 3. 153
0 OH H Η 1
°\ 1. 91
I A 2. 400.1
403 155 y 0 aJ OH A H X'-χ Η l 3. 153
i Hi 1. 83% 2. 448.1
404 156 X- k YY A x N'X^ 3. 138
0 OH H Η 1 |í A
Ύ
-331- , · * « ······ Φ · ·« · · · · · • * · · · · · ·«·· · · · * * · • · · · · · · s í_s í-
404.1 156.2 ó O OH Η Η 1.30% 2. 426.1 3. 132
404.2 156.1 n h2n t o O OH Η H 1. 74% 2. 412.1 3. 127
404.3 156.11 H2N’ZCL A isomer A DA O OH Η H A isomer A 1.73.4% 2. 372.1 3. 128
404,4 156.11 A isomer B ΧγΑΆ O OH H isomer B X 1 i H A 1. 72% 2. 372.1 3. 128
Příklad 405
Do roztoku aminu z preparativního příkladu 75.1 (11,3 g) v EtOH (100 ml) se při pokojové teplotě přidal produkt z preparativního příkladu 19 (16,4 g) v jedné dávce. Výsledná směs se míchala při refluxu přes noc a potom se zkoncentrovaía za sníženého tlaku. Surový zbytek se opět rozpustil v CH2CI2 (80 ml) a promyf 10% KH2PO4 (120 ml). Sraženina, která se vytvořila ve formě pevné látky, se zfiltrovala, promyla vodou a sušila ve vakuu. Zhvtek rekrystalizoval ze směsi methanol-methylenchlorid za vzniku krémově zabarvené pevné látky (16 g, 75% výtěžek) (teplota tání 105-108 °C, NH+ 398,1).
• ·
- 332 Příklady 1101-1112.10
Způsobem, uvedeným v příkladu 210, ale za použití ethoxysquaratu z preparativního příkíadu a aminů z preparativního příkladu uvedených v tabuice níže, lze získat následující cyklobutendionové produkty.
Př. Prep.př. aminu Prep.př. squaratu Produkt
1101 15 87 HO y H '- f Xo
1102 15 88 P \ Λν V HO % x H / v H
1103 16 87 i O -ΑΧ 0 OH f n X O X
1104 16 88 | N^N % -- P V- v
-A xP y
0 OH A i
1105 17 87 | A % -s
xP X '^PP
0 OH A λ u
1106 17 88 I Λ P p \__
X P
0 OH i A
- 333 -
• · · · · « * 9 ♦ · · 9 • » · · · • « ♦ * «··«··« ·9 9 9
1107 18 87 A: OH [I) —ť X
1108 18 88 OH ΐι—-- k v H
1109 157 87 0 JjH H H o=s=o i
1110 157 88 ^Αυ'ν'^ΧΑ o χ H H 0-3=0
1111 158 87 AyA 0 tjíH n o=s=o cf3 Aq
1112 158 88 x N Y A Ir”N A o Jih H H o=s=o A
1112.1 500.3 nebo 500.4 88.1 °\
1112.2 500.1 nebo 500.2 88.1 y éH h —k -A z° Ar
• * «
- 334-
1112.3 500.5 19 0, -O l X_ý /
A μ
' Γ τ a Ή x 0 OH H H \
1112.4 75.9 23.11 0 OH H _γ° Υ
1112.5 10.19 8S.4 O 'ífC (!) Η
1112.6 75.44 23.14 o-vGnVL / 0 HO Η H O
1112.7 75.49 23.14 X ohL Ύ U HO Η H Y
1112.8 75.50 23.14 N / °vx°Y 0' VN. / X O 7 X/ XyV ° HO Η H L/
1112.9 75.44 500.6 °WY X-/ OH č
1112.10 75.49 500.6 - γ / , (AA /ηΧ'οΗ 0
- 335 Příklady 1120.1-1120.12
Způsobem, uvedeným v příkladu 210, ale za použití aminu z uvedeného preparativního příkladu a ethoxysquaratového meziproduktu z uvedeného preparativního příkladu, se získaly následující cyklobutendionové produkty.
Př, Prep.př. aminu Prep.př., squaratu Produkt 1 .Výtěžek (%) 2. MH+ 3. T.t <°C)
1120.1 156.16 87 xaXy O NH2 Η Η M 1. 9% 2. 393.1 3. 154- 158
1120.2 d oYh 88.1 O.V r o XfY 1. 55 % 2 .355 .1 3. 199 201
1120.3 156,12 88.1 AfYíV 1. 37 % 2. 355 3. 210 213
1120.4 A o=s=o OH 88.1 AXXr o=s=o A A/ OH 1. 30 % 2. 391 .1 3. 7073
1120.5 156.14 88.1 XY V Y 1. 73 % 2. 466 3. 105 108
- 336 -
1120.6 88.1 ηο'ΑΑυυ 1. 21 % 2. 391 3. 7982
1120.7 ΧθΗ 88.1 XXX 1. 15 % 2. 369 3. 167 170
1120.8 0 88.1 w % X ν w ΥΥ J=L χ Ύ^Υ ΥΥ X 0 Η Η U 1. 47 % 2. 354 3. 121 124
1120.9 χΥγ ό 88.1 W °Α V °ΆΥ^Υτ 1. 15 % 2. 356 3. 200 202
1120.1 0 ΛΧ 88.1 Λ ΧλΥΥο , Η Η Η W 1. 25 % 2. 468 3. 154 156
1120.1 1 156,13 88.1 Οχ X X [Χυ A—V X 0, Ν Η Η ΑΧ χΧ 0 1. 57 % 2. 404 3. 9294
1120.1 2 156.15 88.1 jXy °Υγ° /ΥΥ/υυί ΝΧ Η Η Η 1. 61 % 2. 351 3. 155 157
- 337 Příklad 1125
Krok C v
- 338Krok A
Podobným způsobem, použitým v preparativním příkladu 13.3, krok B, s výjimkou použití hydroxykyseliny z Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(9), 1996, 1043, by se získala požadovaná sloučenina methoxy.
* ·· · ·
Krok B
Podobným způsobem, použitým v preparativním příkladu 13.19, krok B, s výjimkou použití produktu z výše uvedeného kroku A, by se získala požadovaná sloučenina.
Krok C
Podobným způsobem, použitým v Synth. Commun. 1980, 10, str. 107, s výjimkou použití produktu z výše uvedeného kroku B a t-butanolu, by se získala požadovaná sloučenina.
Krok D
Podobným způsobem, použitým v Synthesis, 1986, 1031, s výjimkou použití produktu z výše uvedeného kroku C, by se získala požadovaná sulfonamidová sloučenina.
Krok E
Podobným způsobem, použitým v preparativním příkladu 13.19, krok E, s výjimkou použití produktu z výše uvedeného kroku D, by se získala požadovaná sloučenina.
-339-
Krok F
Podobným způsobem, použitým v preparativním příkladu 19, s výjimkou použití produktu z výše uvedeného kroku E a přidáním uhličitanu draselného jako baze, by se získala požadovaná sloučenina.
Krok G
Podobným způsobem, uvedeným v příkladu 210 s výjimkou použití produktu z výše uvedeného kroku F a aminu z preparativního příkladu 75.9, by se potom získala titulní sloučenina.
Příklad 1130
Krok A
Úpravou produktu z kroku C příkladu 1125 BuLi (2,2 ekv.) v THF a následným průdkým ochlazením reakční směsi N,N-dimethylsulfamoylchloridem (1,1 ekv.) by se potom získala sloučenina
o » · + ·· *
- 340 Krok B
Použitím produktu z výše uvedeného kroku A a následně kroků E, F a G příkladu 1125, s výjimkou použití aminu z preparativního příkladu 75.49 v kroku G, by se potom získala titulní sloučenina.
Příklad 1131
Krok F
Krok H « ·· «
- 341 -
Krok A
Do roztoku 3-methoxythiofenu (3 g) v dichlormethanu (175 ml) se při teplotě -78 °C po kapkách přidala kyselina chlorsuifonová (8,5 mi). Směs se míchala 15 minut při teplotě -78 °C a 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Potom se směs opatrně nalila do roztříštěného ledu a extrahovala dichlormethanem. Extrakty se promyly solným roztokem, sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly vrstvou silikagelu 1. Filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (4,2 g).
Krok B
Produkt z výše uvedeného kroku A (4,5 g) se rozpustil v dichlormethanu (140 ml) a přidal se triethylamin (8,8 ml) a následně diethyíamin v THF (2M, 21 ml). Výsledná směs se míchala při pokojoé teplotě přes noc. Směs se promyla solným roztokem a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu a opět solným roztokem, sušila nad síranem sodným, filtrovala vrstvou silikagelu 1. Filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (4,4 g).
Krok C
Produkt z výše uvedeného kroku B (4,3 g) se rozpustil v dichformethanu (125 ml) a ochladil v lázni o teplotě -78 °C. Přidal se roztok bromidu boritého (1,0 M v dichlormethanu, 24,3 ml). Směs se míchala 4 hodiny, zatímco se pomaiu zvyšovala teplota z -78 °C na teplotu 10 °C. Přidala se H2O, oddělily se dvě vrstvy a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem. Spojená organická vrstva a extrakty se promyly v solném roztoku, sušily nad síranem
- 342 ··· ♦ ·
hořečnatým, filtrovaly a koncentrovaly ve vakuu za vzniku 3,96 g požadované sloučeniny hydroxy.
Krok D
Produkt z výše uvedeného kroku C (3,96 g) se rozpustil ve 125 ml dichlormethanu a přidal se uhličitan draselný (6,6 g) a následně brom (2 ml). Směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě, prudce ochladila 100 ml H2O. Vodná směs se upravila na hodnotu pH ~ 5 za použití 0,5N vodného roztoku chlorovodíku a extrahovala dichlormethanem. Extrakty se promyly solným roztokem, sušily nad síranem sodným a filtrovaly vrstvou celitu. Filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku 4,2 g požadované bromosloučeniny.
Krok E
Produkt z kroku D (4,2 g) se rozpustil ve 100 ml acetonu a přidal se uhličitan draselný (10 g) a následně jodomethan (9 ml). Směs se zahřívala při refluxu 3,5 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs zfiltrovala vrstvou celitu. Filtrát se zkoncentroval ve vakuu na tmavě hnědý zbytek, který se čistil rychlou kolonovou chromatografií elucí směsí dichlormethan-hexany (1:1, obj./obj.) za vzniku 2,7 g požadovaného produktu.
Krok F
Produkt z kroku E (2,7 g) se převedl na požadovanou iminovou sloučeninu (3 g) podobným způsobem, uvedeným v preparativním příkladu 13.19, krok D.
Krok G
Iminový produkt z kroku F (3 g) se rozpustil v 80 ml dichlormethanu a ochladil v lázni o teplotě -78 °C. Po kapkách se přidával roztok bromidu boritého (1,0M v dichlormethanu, 9,2 ml). Směs se míchala 4,25 hodin, přičemž se zvýšila teplota z -78 °C na 5 °C. Přidala se voda (50 ml) a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem. Organická vrstva a extrakty se
343 spojily, promyly solným roztokem a zkoncentrovaly na olejový zbytek. Zbytek se rozpustil v 80 ml methanolu, míchal s octanem sodným (1,5 g) a hydroxyamin-hydrochloridem (0,95 g) při pokojové teplotě 2 hodiny. Směs se nalila do vodné směsi hydroxidu sodného (1,0M vodný roztok, 50 ml) a etheru (100 ml). Oddělily se dvě vrstvy. Vodná vrstva se promyla třikrát etherem. Spojené etherové promývací roztoky se reextrahovaly jednou vodou. Vodné vrstvy se spojily, promyly jednou dichlormethanem, upravily na hodnotu pH ~ 6 za použití 3,0M a 0,5 M vodného roztoku chlorovodíku a extrahovaly dichlormethanem. Organické extrakty se spojily, promyly solným roztokem, sušily nad síranem sodným a zkoncentrovaly ve vakuu za vzniku 1,2 g požadované aminové sloučeniny.
Krok H
Produkt z kroku F (122 mg) se míchal s diethoxysquaratem (0,25 ml) a uhličitanem draselným (75 mg) v 5 mí ethanolu při pokojové teplotě 5 hodin. Směs se zředila dichlormethanem, zfiltrovala vrstvou cefitu a zkoncentrovala na olejový zbytek, který se oddělil preparativní TLC (CH2CI2-MeOH = 15:1, obj./obj.) za vzniku 91 mg požadovaného produktu.
Krok I
Způsobem, uvedeným v příkladu 210, a za použití aminu z preparativního příkladu 75.9 se produkt (43 mg) z kroku H převedl na požadovanou sloučeninu (20 mg).
Tento vznález se týká nových sloučenin vzorce (I)
O
H
O)
- 344 jejich prekurzorů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru, ' kde
A je zvolena ze skupin
R7 R8
R7 Ra
R7 R8
NH N \ J
R9
R7R8 \·Λτθ
X
Rs
m = 1 - 5 n = 0 - 4 X = C, O, N, S
n = 0 - 6
- 345 ·· ····
kde
R a R jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny, sestávající z H; případně substituovány nebo nesubstituovány skupinou alkyi, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkyl· alkyl, CO2R13, CONR13R14,fluoralkyl, alkinyl, alkenyl, alkinylalkyl, alkenylalkyl a cykloalkenyl,
-346 ·· ···· kde uvedené substituenty na uvedených substituovaných skupinách jsou zvoleny ze skupin;
a) kyano;
b) CO2R7;
c) CONR7Rs;
d) SO2NR7Rs;
e) SO2R7;
f) NO2;
g) CF3;
h) -OR7;
í) -NR7R8;
j) -O(C=O)R7;
k) -O(C=O)NR7R8; a
l) halogen;
R9 je zvolen z jedné nebo více skupin
a) R7;
b) R8;
c) halogen;
d) -CF3;
e) -COR7;
f) -OR7;
g) -NR7R8;
h) -NO2;
i) -CN;
j) -SO2R7;
-347k) -S02NR7R8;
l) -NR7COR8;
m) -CONR7R8;
n) -NR7CO2R8;
o) CO2R7; a
P)
OH
OH
- 348 -
OH
OH kde
R2 je vodík, OH, C(O)OH, SH, SO2NR13R1i, NHC(O)R13, NHSO2NR13R14, NHSO2R13C(O)NR13R14, C(O)NHOR13, C(O)NR13OH, OC(O)R13 nebo případně substituovaná cyklická nebo heterocyklická kyselá funkční skupina s podmínkou, že pokud R2 je SO2NR13R14, alespoň některá ze skupin R13 a R14 musí být vodík;
R3 a R4 jsou nezávisle vodík, halogen, alkyl, alkoxy, OH, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13R14, SO(nNR13R14, SO(t)R13, C(O)NR13OR14,
OR
N kyano, případně substituovaná skupina aryl nebo heteroaryl, kde substituenty nebo případně substituované skupiny mohou být zvoleny z jedné nebo více skupin R9;
R5 a R6 nezávisle znamenají vodík, halogen, alkyl, alkoxy, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13R14, SO!t;NR13R14, C(O)NR13OR14, kyano nebo případně substituovanou skupinu aryl nebo heteroaryl, kde substituenty na případně substituovaných skupinách mohou být zvoleny z jedné nebo více skupin R9;
R10 a R11 nezávisle znamenají halogen, CF3, OCF3, NR13R14, NR13C(O)NR13R14, OH, C(O)OR13, SH, CO(t)NR13R14, SO2R13, NHC(O)R13,
-349• · * 4 · · · ♦ · · • · · · · · · ·· ··· ···« ·· Ο
NHSO2NR13R14, NHSO2R13, C(O)NR13R14, C(O)NR13OR14, OC(O)R13 nebo kyano;
R12 je vodík, OC(O)R13 nebo případně substituovaná skupina aryl, heteroaryl, arylalkyl, cykloalkyl, alkyl, cykloalkylalkyl nebo heteroarylalkyl;
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z H; případně substituované nebo nesubstituované skupiny alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl cykloalkyl, cykloalkyalkyl a fluoroalkyl; nebo
R13 a R14 společně tvoří případně substituovaný 3- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden až dva heteroatomy, zvolené z O, S a N, a kde substituenty na případně substituovaných skupinách mohou být zvoleny z jedné nebo více skupin R9; a t je 1 nebo 2.
Níže uvedené definice se týkají vzorce (I), který přímo předchází těmto definicím.
Tyto definice se uplatní bez ohledu na to, zda se pojem použije jako takový nebo v kombinaci s jinými pojmy. Proto definice „alkyl se použije pro „alkyl“ a také na části „alkyl“ skupina „alkoxy“, atd.
Když kterákoliv proměnná (například aryl, R2) se objeví více než jednou v kterékoliv části, její definice v každé výskytu je nezávislá na její definici každého jiného výskytu. Také kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze, pokud tyto kombinace způsobí vznik stabilních sloučenin.
-350Alkyl znamená uhlovodíkový řetězec s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má stanovený počet atomů uhlíku. Kde není počet atomů uhlíku specifikován, předpokládá se 1 až 20 atomů uhlíku.
Pojem halogen nebo Halo zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pojem fluoralkyl znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec, který má stanovený počet atomů uhlíku, substituovaný jedním nebo více atomy fluoru. Kde není specifikován počet atomů uhlíku, předpokládá se 1 až 20 atomů uhlíku.
Aryl znamená mono- nebo bicyklický kruhový systém, který má jeden nebo dva kruhy, zahrnující, aniž by tím byl omezen, skupiny fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, antracenyl, fluorenyl a podobně. Arylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze skupiny nižší alkyl, halo, kyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karboxamid, merkapto, sulfhydryl, amino, alkylamino, dialkylamino, sulfonyl, sufonamido, aryl a heteroaryl.
Pojem heterocykl nebo heterocyklický kruh je definován všemi nearomatickými, heterocyklickými kruhy o 3-7 atomech, obsahující 1-3 heteroatomy, zvolené z N, O a S, jako je oxiran, oxetan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidin, piperidin, piperazin, tetrahydropyridin, tetrahydropyrimidin, tetrahydrothiofen, tetrahydrothiopyran, morfolin, hydantoin, valerolaktam, pyrrolidin a podobně.
Pojem heterocyklická kyselá funkční skupina zahrnuje skupiny, jako je pyrrol imidazol, triazol, tetrazol a podobně.
-351 Heteroaryl znamená 5- nebo 10-členný jednoduchý nebo benzokondenzovaný aromatický kruh, sestávající z 1 až 3 heteroatomů, nezávilse zvolených ze skupiny, sestávající z O-, S- a -N=, s podmínkou, že kruhy nemají přilehlý atom kyslíku a/nebo síry. Heteroarylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty, zvolenými ze skupiny nižší alkyl, halo, kyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karboxamid, sulfhydryl, amino, alkylamino a dialkylamino.
N-oxidy se mohou tvořit na terciárním dusíku přítomném v substituentu R nebo na =N- v substituentu heteroarylového kruhu a jsou zahrnuty do sloučenin vzorce (I).
Výhodné skupiny, popsané níže, představují vzorec (I), který přímo uvádí tyto výhodné skupiny.
Ve výhodné skupině sloučenin vzorce (I) je skupina A zvolena ze skupiny sestávající z:
- 352 kde
m = 1 - 5 η = O - 4 X = C, O, N, S <s
XX
R7 a R8 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl a cykloalkyl, jako je například skupina methyl, ethyl, t-butyl, isopropyl a cyklohexyl, přičemž skupiny methyl, ethyl, t-butyl a isopropyl jsou nejvýhodnější; a
R9 je zvolená z jedné nebo více částí, zvolených ze skupin halogen (například brom, fluor nebo chlor), CH3, CF3, kyano, -OCH3 a NO2; a n je 0 - 6.
Výhodně je B
kde
R2 je zvolen ze skupiny, sestávající z OH, NHC(O)R1J a NHSO2R'“
R3 je zvolen ze skupiny, sestávající z SO2NR13R14, NO2, kyano,
C(O), NR13R14, SO2R13 a C(O)OR13;
-353R4 je zvolen ze skupiny, sestávající z Η, NO2, kyano a CF3;
R5 je zvolen ze skupiny, sestávající z H, CF3, NO2, halogen a kyano;
a
R6 je zvolen ze skupiny, sestávající z H, alkyl a CF3.
R13 a R14 jsou nezávisle zvoleny ze skupin methyl, ethyl a isopropyl nebo společně tvoří 3- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden až dva heteroatomy, zvolené z atomů O, S a N, případně substituované jednou nebo více skupinami R9.
Výhodněji je skupina A zvolena z:
-354Nejvýhodněji je skupina A zvolena z:
R7
R7 R3
R3
\ R
R3
-o
Nejvýhodněji pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu R2 je-OH;
R3 je CONR13R14;
R4 je H;
R5 je H nebo kyano;
R6 je H nebo alkyl;
R7, R8 jsou nezávisle zvoleny ze skupin H, methyl, ethyl, isopropyí a tbutyl;
R13 a R14 jsou nezávisle zvoleny ze skupin methyl a ethyl.
V jedné formě provedení způsobů léčby podle tohoto vynálezu za použití sloučenin vzorce (IA) nebo za použití výroby léčiva za použití sloučenin vzorce (IA) je skupina B zvolena ze skupin, sestávající z:
- 355
R3 není zvolen ze skupiny, sestávající z : -C(O)NR13R14,
a všechny ostatní substituenty jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (IA).
- 356 • *
*· ·♦· ·
Další reprezentativní formy provedení nových sloučenin podle tohoto vynálezu jsou popsané níže. Formy provedení byly očíslované pro účely reference.
Provedení č. 47 se týká sloučenin vzorce (IA), kde skupina δ je zvolena ze skupiny, sestávající z:
s podmínkou, že R3 pro tuto skupinu je zvolen ze skupiny, sestávající z: -(O)NR13R14, (2)
s (3) • · · · * ·
-357• · · ·· (4)
(5)
(6)
(7)
-358-
-359-
(13)
(14)
kde vššechny ostatní substituenty jsou definovány způsobem, uvedeným pro vzorec (IA).
Provedení č.48 se týká sloučenin vzorce (IA), kde skupina B je zvolena ze skupiny sestávající z:
(1)
R4
R’
R12
I
G /O
OH ·9·9
-360 ♦ 9 9 · 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 * ·· 9··**·· 99 99
•V ··♦Λ
- 361 kde všechny substituenty jsou definovány způsobem, uvedeným (IA).
pro vzorec
Provedení č. 49 se týká sloučenin vzorce (IA), kde skupina B je skupiny, sestávající z:
zvolená ze
kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným (IA).
pro vzorec
Provedení č.50 se týká sloučenin vzorce (IA), kde skupina B je skupiny, sestávající z:
zvolená ze
kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným (IA).
pro vzorec
Provedení č.51 se týká sloučenin vzorce (iA). Kde skupina B je zvolena ze skupiny, sestávající z:
kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (1A).
Provedení č.52 se týká sloučenin vzorece (IA), kde skupina B je zvolena ze skupiny, sestávající z:
kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (IA).
Provedení č.53 se týká sloučenin vzorce (IA, kde skupina B je zvolena ze skupiny, sestávající z:
kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (IA).
·· ·*·· • · · · ·« · · ft » • · · · · · »
Provedení č.54 se týká některého z provedení č.48 až 53, kde sloučenina vzorce (IA) je farmaceuticky přijatelná sůl.
Provedení č.55 se týká některého z provedení č.48 až 53, kde sloučenina vzorce (IA) je sodná sůl.
Provedeni č.56 se týká některého z provedení č.48 až 53, kde sloučenina vzorce (IA) je vápenatá sůl.
Provedení č.57 se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jednu (například 1 až 3, obvykle 1) sloučeninu vzorce (IA), popsanou v některém z provedení č.48 až 53 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Provedení č.58 se týká způsobu léčby některého z onemocnění, popsaného výše, zahrnující podávání účinného množství (například terapeuticky účinného množství) sloučeniny vzorce (IA), popsané v některém z provedení č. 48 až 53, pacientovi v případě potřeby této léčby. Onemocnění, týkající se tohoto provedení jsou onemocnění, popsaná ve způsobech léčby za použití sloučenin vzorce (I).
Provedení č.59 se týká použití sloučeniny vzorce (IA), popsané v některém z provedení č.48 až 53, pro výrobu léčiva pro léčbu některého z onemocnění, popsaného výše. Onemocnění, uvedená v tomto provedení, jsou onemocnění, popsaná ve způsobech léčby za použití sloučenin vzorce (í).
Zastupuje:

Claims (11)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde A je zvolená ze skupiny, sestávající z
    Ty
    - 365-
    Χ=-0-, -ΝΗ-, -S- η=1 -5
    -366-
    -367 B je zvolená ze skupiny, sestávající z
    - 368 -
    R2 je vodík, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14, -NHC(O)R13, -NHSO2N- R13R14, -NHSO2R13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NH0R13, -C(O)N- R13OH, -S(O2)OH, -OC(O)R13 nebo nesubstituované nebo substituovaná heterocyklická kyselá funkční skupina, kde substituenty na substituované skupině R2 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené z 1 až 6 skupin R9;
    R3 a R4 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené ze skupiny, sestávající ze skupin vodík, kyano, halogen, alkyl, alkoxy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SOfa13, -C(0)NR13OR14, ii
    O
    -NHC(O)R17, nesubstituované nebo substituovaná skupina aryl a nesubstituované nebo substituovaná skupina heteroaryl, kde substituenty na substituovaných skupinách R3 a R4 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvoleny z 1 až 6 skupin R9;
    R5 a R6 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny, sestávající ze skupin vodík, halogen, alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, kyano, nesubstituované nebo substituovaná skupina aryl a nesubstituované nebo substituovaná skupina heteroaryl,
    5 5 kde substituenty na substituovaných skupinách R a R jsou stejné nebo různé a nezávisle zvolené z 1 až 6 skupin R9;
    R7 a R8 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvolené ze skupin, sestávající z atomu H, nesubstituované nebo substituované
    -369skupiny alkyl, nesubsti- tuované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny arylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroarylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkylalkyl, -CO2R13, -CONR13R14, fluoralkyl, alkinyl, alkenyl a cykloalkenyl, kde substituenty na substituovaných skupinách R7 a R8 jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z
    a) H,
    b) halogen,
    c) -CF3>
    d) -COR13,
    e) -OR13,
    f) -NR13R14,
    g) -NO2,
    h) -CN,
    i) -SO2OR13,
    j) -Si(alkyl)3,
    k) -Si(aryt)3,
    l) -(R13)2R14Si,
    m) -CO2R13,
    n) -C{O)NR13R14,
    o) -SO2NR13R14,
    p) -so2r13,
    q) -O(C=O)R13,
    r) -O(C=O)NR13R14,
    -370• 9 99 * · * « • 9 · 9 * · 9 · · • 9 9 9 9
    999 99 99
    s) -NR13C(O)R14 a
    t) -NR13CO2R'4;
    RSa je zvolen ze skupin, sestávající ze skupin vodík, cykloalkyl a cykloalkylakyl;
    R9 je nezávisle zvolen z 1 až 6 skupiny, sestávajících z
    a) -R13,
    b) halogen,
    c) -CF3,
    d) -COR13,
    e) -OR13,
    f) -NR13R14,
    g) -no2,
    h) -CN,
    i) -SO2R13,
    j) -SO2NR13R14,
    k) -NR13COR14,
    l) -CONR13R14,
    m) -NR13CO2R14,
    n) -CO2R13 a
    o) ♦ ···
    R10 a R11 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvolené ze skupiny, sestávající ze skupin vodík, halogen, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13-C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO«>NR13R14,
    -371 -SO2R13, -NHC(O)-R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 a kyano;
    R12 je vodík, -OC(O)R13 nebo nesubstituovaná nebo substituovaná skupina aryl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina heteroaryl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina arylalkyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina cykioalkyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina alkyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina cykioalkyl nebo nesubstituovaná nebo substituovaná skupina heteroarylalkyl, kde substituenty na substituovaných skupinách R12 jsou stejné nebo různé a nezávisle zvloené z 1 až 6 skupin R9;
    R13 a R14 jsou stejné nebo různé a jsou neszávisle zvolené ze skupiny, sestávající z H, nesubstituovaná nebo substituované skupiny alkyl, nesubstituovaná nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituovaná nebo substituované skupiny arylalkyl, nesubstituovaná nebo substituované skupiny heteroalkyl, nesubstituovaná nebo substituované skupiny cykioalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykioalkyl a nesubsti-tuované nebo substituované skupiny fluoroalkyl, nebo
    R13 a R14 mohou společně, pokud jsou vázané na atom dusíku, tvořit nesubstituovaný nebo substituovaný 3- až 7-članný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, síry a dusíku, kde substituenty na substituovaných skupinách R13 a R14jsou stejné nebo různé a nezávilse zvolené z 1 až 6 skupiny H, alkyl, aryl, arylalkyl, fluoralkyf, cykioalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -SO2R15, -NHC(O)NR13R14 a halogen;
    R15 a R16 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvolené ze skupiny, sestávající z H, alkyl, arylalkyl, cykioalkyl a heteroaryl;
    -372·· ·*·· • ··· · · · * * * · • · ·· · · · · ··· ·· ··· ···» ·· ··
    R17 je -SO2-alkyl, -SO2-aryl, -SO2-cykloalkyl nebo -SO2-heteroaryl;
    R30 je alkyl, cykloalkyl, -CN, -NO2 nebo -SO2R15;
    R31 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle zvolené ze skupiny, sestávající z nesubstituované nebo substituované skupiny alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituova né nebo substituované skupiny heteroaryl a nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkyl;
    kde substituenty na substituovaných skupinách R31 jsou stejné nebo rozdílné a nezávisle zvolené z 1 až 6 skupin R9; a t je 0, 1 nebo 2.
    2. Použití sloučeniny vzorce (IA) pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění, uvedených v tomto vynálezu
    O, ,0
    Ν'
    H
    -A (IA) a jejích farmaceuticky přijatelných solí, například sodné nebo vápenaté soli, a solvátů, kde
    R7 Ra
    R7 R3 y-N
    - 373 4 4
    44 *444
    - 375 -
    - 376 - kde výše uvedené kruhy uvedených skupin A jsou substituované 1 až 6 substituenty, přičemž každý substituent je zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin R9;
    (3)
    - 377 - kde jeden nebo oba výše uvedené kruhy uvedených skupin A jsou substituované 1 až 6 substituenty, přičemž každý substituent je nezáviste zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin R9;
    (4) kde výše uvedené fenylové kruhy uvedených skupin A jsou substituované 1 až 3 substituenty, přičemž každý substituent je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin R9; a (5)
    -378-
    - 379 n je O až 6;
    p je 1 až 5;
    X je O, NH nebo S;
    Z je 1 že 3;
    R2 je zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin H, OH, -C(O)OH, -SH -SO2NR13R14, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -NR13R14, -C{O)NR13R14, -C(O)NHR13, -C(O)NR13OH, -S(O2)OH, -OC(O)R13, nesubstituované heterocyklické kyselé funkční skupiny a substituované heterocyklické kyselé funkční skupiny; kde na uvedené substituované heterocyklické kyselé funkční skupině je 1 až 6 substituentů, přičemž každý substituent je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin R9;
    každý R3 a R4 je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin vodík, kyano, halogen, alkyl, alkoxy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2l -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SOWNR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, kde na uvedené skupině aryl je 1 až 6 substituentů a každý substituent je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin R9; a kde na uvedené substituované skupině heteroaryl je 1 až 6 substituentů a každý substituent je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin R9;
    - 380- každý R5 a R6 je stejný nebo různý a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny, sestávající ze skupin vodík, halogenm alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(0)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t}NR13R14, -C(O)NR13OR14, kyano, nesubstituované nebo substituované skupiny aryi a nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl; a kde na uvedené substituované skupině aryl je 1 až 6 substituentů a každý substituent je nezávisle zvolen ze skupin, sestávající ze skupin R9; a kde na uvedené substituované skupině heteroaryl je 1 až 6 substituentů a každý substituent je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin R9;
    každý R7 a R8je nazávisle zvolen ze skupiny, sestávající z H, nesubstituované nebo substituované skupiny alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny arylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cyklalkylalkyI, -CO2R13, -CONR13R14, alkinyl, alkenyl a cykloalkenyl; a kde na uvedených substituovaných skupinách R7 a R8 je jeden nebo více substituentů, kde každý substituent je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin
    a) halogen,
    b) -CF3,
    c) -COR13,
    d) -OR13,
    e) -NR13R14,
    f) -no2,
    g) -cn,
    h) -SO2OR13,
    i) -Si(alkyl)3, kde každá skupina alkyl je nezávisle zvolena,
    -381 -
    j) -Si(aryl)3, kde každá skupina aryl je nezávisle zvolena,
    k) -(R13)2R14Si, kde každá skupina R13 je nezávisle zvolena,
    l) -CO2R,3i
    m) -C(O)NR13R14,
    n) -SO2NR13R14,
    o) -SO2R13,
    p) -OC(O)R13,
    q) -OC(O)NR13R14,
    r) -NR13C(O)R14 a
    s) -NR13CO2R14;
    RSa je zvolen ze skupiny, sestávající ze skupiny vodík, alkyl, cykloalkyl a cykloalkylalkyi;
    každý R9 je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin
    a) -R13,
    b) halogen,
    c) -CF3,
    d) -COR13,
    e) -OR13,
    f) -nr13r14,
    g) -no2,
    h) -CN,
    i) -SO2R13,
    j) -so2nr13r14,
    k) -NR13COR14,
    l) -CONR13R14,
    m) -NR13CO2R14,
    - 382 n) -CO2R13, ο)
    Ν b
    / Ν
    ρ) alkyl, substituované jednou nebo více, například jednou, skupinami -OH, například -(CH2)qOH, kde q je 1 až 6, obvykle 1 až 2 a výhodně 1,
    q) alkyl, substituované jednou nebo více, například jednou, skupinami -NR13R14, například -(CH2)qNR13R14, kde q je 1 až 6, obvykle 1 až 2 a výhodně 1, a
    r) -N(R13)SO2R14, například R13 je H a R14 je alkyl, jako je skupina methyl;
    každý R10 a R11 je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin vodík, alkyl, například Ci až Cg, jako je skupina methyl), halogen, -CF3, -OCF3i -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH -SO(t)NRl3R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 a kyano;
    R12 je zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin vodík, -C(O)OR13, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny arylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykioalkyi, nesubstituované nebo substituované skupiny alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkylalkyl a nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryíalkyi; kde na substituovaných skupinách R12 je 1 až 6 substituentů a každý substituent je nezávisle zvoien ze skupiny, sestávající ze skupin R9;
    - 383 každý R13 a R14 je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin H, nesubstituované nebo substituované skupiny alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny arylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroarylalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkylalkyl, nesubstituované nebo substituované heterocyklické skupiny, nesubstituované nebo substituované skupiny fluoroalkyl a nesubstituované nebo substituované skupiny heterocykloaIkylalkyl; kde na uvedených substituovaných skupinách R13 a R14 je 1 až 6 substituentů a každý substituent je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin alkyl, -CF3, -OH, alkoxy, aryl, arylalkyl, fluoroalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16,
    -S(O),NR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 s podmínkou, že R15 nebo skupina H, haíogen a -NHC(O)NR1SR16; nebo
    R13 a R14 společně s atomem dusíku, který je vázán ve skupinách -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -nhso2nr13r14, tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený heterocyklický kruh, uvedený kruh případně obsahuje jeden další heteroatom, zvolený ze skupiny, sestávající z O, S a NR18; kde na substituovaných cyklizovaných skupinách R13 a R14 je 1 až 3 substituenty a každý substituent je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupiny alkyl, aryl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, arylalkyl, fluoroalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaikyl, heteroarylalkyl, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 s podmínkou, že R15 není skupina H, -NHC(O)NR15R16, -NHC(O)OR15, halogen a heterocykloalkenyt;
    každý R15 a R16 je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin H, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl a heteroaryl;
    - 384R17 je zvolen ze skupiny, sestávající ze skupiny -SC>2-a!kyl, -SO2aryl, -SO2-cykloalkyl a -SO2-heteroaryl;
    R18 je zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin H, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(O)R19, -SO2R19 a -C(O)NR19R20;
    každý R19 a R20 je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin alkyl, aryl a heteroaryl;
    R30 je zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin alkyl, cykloalkyl, CN, -NO2 nebo -SO2R15 s podmínkou, že R15 není H;
    každý R31 je nezávisle zvolená ze skupiny, sestávající ze nesubstituované nebo substituované skupiny alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl a nesubstituované nebo substituované skupiny cykloalkyl; kde na uvedených substituovaných skupinách R31 je 1 až 6 substituentů a každý substituent je nezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin R9;
    každý R40 jenezávisle zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin H, alkyi a cykloalkyl; a t je 0, 1 nebo 2.
    3. Sloučenina vzorce (IA) definovaná v nároku 2, kde skupina B je zvolená ze skupiny, sestávající z (1) kde R3 je zvolen ze skupiny sestávající z -C(O)NR13R14,
    - 385 -
    Ν'
    II ,OR a všechny ostatní substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (ÍA) v nároku 2;
  2. (2) kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (IA) v nároku 2;
  3. (3) kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (IA) v nárolu 2;
  4. (4)
    R’
    - 386 * · ·· * kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (IA) v nároku 2;
  5. (5) kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (tA) v nároku 2;
  6. (6) kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (IA) v nároku 2;
  7. (7) kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorce (IA) v nároku 2;
  8. (8)
    -387 ř* · kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (IA) v nároku 2;
    O) kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (IA) v nároku 2;
  9. (10) kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (IA) v nároku 2;
  10. (12) kde všechny substituenty jsou definované způspobem, uvedeným pro vzorec (IA) v nároku 2;
    - 388 - kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (IA) v nároku 2;
  11. (13) kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (IA) v nároku 2; a (14) kde všechny substituenty jsou definované způsobem, uvedeným pro vzorec (IA) v nároku 2.
    4. Sloučenina podle nároku 3, kde skupina B je kde R3 je zvolen ze skupiny, sestávající ze skupin -C(O)NR13R14,
    - 389 - a všechny ostatní substituenty jsou definované způsobem, uvedeným ve vzorci (IA).
    5. Sloučenina podle nároku 4, kde skupina A je
    R7 Rs '0 kde furanový kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný způsobem, uvedeným v definici A pro vzorec (IA). S
    Sloučenina podle nároku 5, kde uvedený furanový kruh je substituován.
    ·· ·· φφ
    - 330 ’ • · φ « · · φ · · · • Φ · ·
    7. Sloučenina podle nároku 3, zvolená ze skupiny, sestávající z
    - 391
    - 392 * Φ· « · • · · • ··· • · ··· «· «« ··· • * · • t · • · φ ·· ··
    - 393 -
    O
    - 395
    - 396 - ,υ·
    - 397 -
    - 398 XO
    -399·*· ·
    A «
    Ν
    II .s Qs ,0 \/ o
    o o
    -401 -
    O OH H A
    -4028.
    Sloučenina podle nároku 3, zvolená ze skupiny, sestávající z
    CN φ· ···♦
    9. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    10. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    -40411. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    12. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    13. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    - 405 14. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    15. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    16. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    -40617. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    18. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    19. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    -407- nebo jejíc farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    21. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    -408 23. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    24. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 a 3 až 23 pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění způsobené chemokinem, přičemž se chemokin váže na receptor CXCR2 a/nebo CXCR1 u savce.
    25. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 a 3 až 23 pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění způsobené chemokinem, přičemž se chemokin váže na receptor CXC u savce.
    26. Použití podle nároku 24, přičemž se onemocnění způsobené chemokinem zvolí ze skupiny, sestávající z lupénky, atopické dermatitidy, akné, astma, chronického obstruktivního onemocnění plic, respirační onemocnění dospělých, arthritidy, zánětlivého onemocnění střev, Crohnova onemocnění, ulcerativní kolitidy, septického šoku, endotoxického šoku, gram negativních sepsí, toxického šokového syndromu, mrtvice, srdečního a renálníhi reperfuzního poranění, glomerulonefritidy nebo trombózy, Alzheimerova onemocnění, reakce štěpu na hostitele, odmítnutí transplantátu, cystické fibrózy, malárie, akutního respiračního příznaku úzkosti, zpožděné hypersezitivní reakce, atherosklerózy a cerebráíní a srdeční ischemie.
    -409 *9 9999
    99 · ··
    9 9 9« · 9 «9
    9 9 9 9 « 9
    999 9 · 9999
    9 9 9 9 9
    27. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 a 3 až 23 pro výrobu léčiva pro léčbu rakoviny.
    28. Použití sloučeniny podle některé z nároků 1 a 3 až 23 pro výrobu léčiva pro léčbu rakoviny v kombinaci s použitím protirakovinového prostředku pro výrobu léčiva pro léčbu rakoviny.
    29. Použití podle nároku 28, přičemž je protirakovinový prostředek zvolen ze skupiny, sestávající z alkylačních činidel, antimetabolitů, přírodních produktů a jejich derivátů, hormonů, antihormonů, antiangiogenních prostředků a steroidů a syntetik.
    30. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 a 3 až 23 pro výrobu léčiva pro inhibici angiogeneze.
    31. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 a 3 až 23 pro výrobu léčiva pro inhibici angiogeneze v kombinaci s použitím alespoň jedné sloučeniny proti angiogenezi pro výrobu léčiva pro inhibici angiogeneze.
    32. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 a 3 až 23 pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění, zvoleného ze skupiny, sestávající z gingivitidy, virových respiračních onemocnění, virových oparových onemocnění, virových jaterních onemocní, HIV, virového onemocnění spojeného s Kaposiho sarkomem a atheroskíerózy.
    33. Použití podle nároku 32, přičemž onemocněním způsobeným chemokinem je angiogenní oční onemocnění.
    -410-
    34. Použití podle nároku 33, přičemž je angiogenní oční onemocnění zvoleno ze skupiny, sestávající z očního zánětu, retinopatie předčasně narozených dětí, diabetická retinopatie, makulární degenerace výhodně mokrého typu a zrohovatělé neovaskularizace.
    35. Použití podle nároku 27, přičemž léčenou rakovinou je melanom, karcinom žaludku nebo karcinom nemalých plicních buněk.
    36. Použití podle nároku 28, přičemž léčenou rakovinou je melanom, karcinom žaludku nebo karcinom nemalých plicních buněk.
    37. Použití podle nároku 29, přičemž léčenou rakovinou je melanom, karcinom žaludku nebo karcinom nemalých plicních buněk.
    38. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1, 2 a 3 až 23 v kombinaci farmaceuticky přijatelným nosičem.
    39. Sodná sůl některé ze sloučenin podle některého z nároků 1, 2 a 3 až 23.
    40. Vápenatá sůl některé ze sloučenin podle některého z nároků 1, 2 a 3 až 23.
    41. Farmaceuticky prostředek, vyznacujicí se ti m, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 39 a 40 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
    -41142. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    43. Sloučenina vzorce její prekurzor nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát sloučeniny nebo uvedeného prekurzoru;
    A je zvolená z
    R7 RS
    R7 R3
    R7 Rs
    R7 R8
    R7 Rs ·Γ° '0
    -NH
    R9
    X *7
    X
    - 412 - m = 1 - 5 η = O - 4 X = C, O, N, S
    R7R3
    R~ RS
    R7 R3
    -413- ·· *·*· • · · • · * • · · ·* ♦♦ kde
    R7 a R8 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvolené ze skupiny, sestávající z H, případně substituované nebo nesubstituované skupiny alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, CO2R13, CONR13R14, fluoroalkyl, alkinyl, alkenyl, alkinylalkyl, alkenylalkyl a cykloalkenyl, kde uvedené substituenty na uvedených substituovaných skupinách jsou zvoleny ze skupiny, sestávající ze skupin
    a) kyano,
    b) CO2R7;
    c) CONR7R8,
    d) SO2NR7R8,
    e) SO2R7,
    f) NO2,
    g) cf3,
    h) -OR7,
    i) -NR7R8,
    j) -O(C=O)R7;
    k) -O(C=O)NR7R8 a
    l) halogen;
    R9 je zvolen ze jedné nebo více skupin, sestávající z
    a) R7,
    b) R8,
    c) halogen,
    d) -CF3,
    e) -COR7,
    - 414 f) -OR7,
    g) -NR7R8,
    h) -NO2i
    i) -CN,
    j) -SO2R7,
    k) -SO2NR7R3,
    l) -NR7CORs,
    m) -CONR7R8,
    n) -NR7CO2R8,
    o) -CO2R7 a
    P)
    -415 - kde
    R2 je vodík, OH, C(O)OH, SH, SO2NR13R14, NHC(O)R13, NHSO2NR13R14, NHSO2R13C(O)NR13R14, C(O)NHOR13, C(O)NR13OH, OC(O)R13 nebo případně substituovaná cyklická nebo heterocyklická funkční skupina s podmínkou, že pokud R2 je SO2NR13R14, alespoň jedna ze skupin R13 a R14 musí být vodík;
    R3 a R4 jsou nezávisle vodík, halogen, alkyl, alkoxy, OH, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13, C{O)OR13, C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14, SO(t)R13, C(O)NR13OR14, ,GR13
    P }
    kyano, případně substituovaná skupina aryl nebo heteroaryl, kde substituenty na případně substituovaných skupinách mohou být zvoleny z jedné nebo více skupin R9;
    R5 a R6 nezávisle znamenají vodík, halogen, alkyl, alkoxy, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14, C(O)NR13OR14, kyano nebo případně substituovanou skupinu aryl nebo heteroaryl, kde substituenty na případně substituovaných skupinách mohou být zvoleny z jedné nebo více skupin R9;
    -416R10 a Rn nezávisle znamenají vodík, halogen, CF3, OCF3, NR13R14, NR13C(O)NR13R14, OH, C(O)OR13, SH, SO(t)NR13R14, SO2R13, NHC(O)R13, NHSO2NR13R14, NHSO2R13, C(O)NR13R14, C(O)NR13OR14, OC(O)R13 nebo kyano;
    R12 je vodík, OC(O)R13 nebo případně substituovaná skupina aryl, heteroaryl, arylalkyl, cykloalkyl, alkyl, cykloalkylalkyl nebo hetero arylalkyl;
    R13 a R14 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvolené ze skupiny, sestávající z H, případně substituované nebo nesubtituované skupiny alkyl, aryl, heteroaryi, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a fluoroalkyl; nebo
    R13 a R14 společně tvoří případně substituovaný 3- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden až dva heteroatomy, zvolené z O S a N; a kde substituenty na případně substituovaných skupinách mohou být zvoleny ze jedné nebo více skupin R9; a t je 1 nebo 2.
CZ20032831A 2001-04-16 2002-04-15 3,4-Disubstituované cyklobuten-1,2-diony CZ20032831A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28402601P 2001-04-16 2001-04-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032831A3 true CZ20032831A3 (cs) 2004-03-17

Family

ID=23088576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032831A CZ20032831A3 (cs) 2001-04-16 2002-04-15 3,4-Disubstituované cyklobuten-1,2-diony

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP1818325B1 (cs)
JP (3) JP4499993B2 (cs)
KR (2) KR100952531B1 (cs)
CN (2) CN1289471C (cs)
AR (1) AR035825A1 (cs)
AT (2) ATE458715T1 (cs)
AU (3) AU2002311841B2 (cs)
BR (1) BRPI0208957B8 (cs)
CA (1) CA2444031C (cs)
CY (2) CY1109908T1 (cs)
CZ (1) CZ20032831A3 (cs)
DE (2) DE60220778T2 (cs)
DK (2) DK1818325T3 (cs)
EC (1) ECSP034809A (cs)
ES (2) ES2287284T3 (cs)
HU (1) HUP0401783A3 (cs)
IL (3) IL158262A0 (cs)
MX (1) MXPA03009441A (cs)
MY (2) MY149050A (cs)
NO (2) NO330790B1 (cs)
NZ (3) NZ543869A (cs)
PE (1) PE20021084A1 (cs)
PL (2) PL207255B1 (cs)
PT (2) PT1818325E (cs)
RU (1) RU2344123C9 (cs)
SI (2) SI1381590T1 (cs)
SK (1) SK287598B6 (cs)
TW (2) TW200736196A (cs)
WO (1) WO2002083624A1 (cs)
ZA (1) ZA200307905B (cs)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106794A1 (en) * 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
MXPA04003439A (es) 2001-10-12 2004-07-08 Schering Corp Compuestos de maleimida 3,4 disustituidos como antagonistas de receptor de quimiocina cxc.
US8246969B2 (en) 2001-11-16 2012-08-21 Skinmedica, Inc. Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
US20040053953A1 (en) 2002-03-18 2004-03-18 Schering Corporation Treatment of chemokine mediated diseases
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
CN1720240B (zh) 2002-10-09 2010-10-27 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑二氧化物和噻二唑氧化物
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
BRPI0408420A (pt) 2003-04-03 2006-03-21 Merck Patent Gmbh compostos de carbonila
ATE457307T1 (de) 2003-04-18 2010-02-15 Schering Corp Synthese von 2-hydroxy-n,n-dimethyl-3-[[2-[1(r)- (5-methyl-2-furanyl)propyl amino -3,4-dioxo-1- cyclobuten-1-yl amino benzamid
NZ544756A (en) 2003-07-22 2009-09-25 Astex Therapeutics Ltd 3,4-Disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
GB0320983D0 (en) * 2003-09-08 2003-10-08 Biofocus Plc Compound libraries
EP1664007B1 (en) 2003-09-23 2009-12-23 Fermion Oy Preparation of quetiapine
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
JP4939229B2 (ja) 2003-12-19 2012-05-23 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾール
WO2005068460A1 (en) 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
KR100883476B1 (ko) * 2004-01-30 2009-02-16 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃ-케모킨 수용체 리간드의 결정성 다형체
JP2007525521A (ja) * 2004-02-27 2007-09-06 シェーリング　コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３セリンプロテアーゼのインヒビターとしてのシクロブテンジオン基含有化合物
AU2005277582A1 (en) 2004-08-16 2006-03-02 The Procter & Gamble Company 2-(amino or substituted amino)-5, 6-substituted phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof
EP1634573A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-15 The Procter and Gamble Company 2-(Amino or substituted Amino)-5,6-substituted Phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
EP2096107A1 (en) 2004-12-23 2009-09-02 GPC Biotech AG Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101253165A (zh) * 2005-06-29 2008-08-27 先灵公司 作为cxc－化学活素受体配体的二取代的二唑
CA2613428A1 (en) 2005-06-29 2007-01-11 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands
DE102005035742A1 (de) * 2005-07-29 2007-02-01 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate II
HRP20161260T1 (hr) * 2005-11-24 2016-11-18 Dompé Farmaceutici S.P.A. Derivati (r)-arilkilamina i farmaceutski pripravci koji ih sadrže
MX2008015004A (es) * 2006-05-26 2008-12-05 Abbott Lab Inhibidores de cinasas de tipo polo.
AU2007258325B2 (en) 2006-06-12 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical formulations and compositions of a selective antagonist of either CXCR2 or both CXCR1 and CXCR2 and methods of using the same for treating inflammatory disorders
US20080045489A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-21 Jianhua Chao 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
ATE554066T1 (de) * 2007-06-06 2012-05-15 Novartis Ag Entzündungshemmende substituierte cyclobutendionverbindungen
WO2009005801A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Schering Corporation Process and intermediates for the synthesis of 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds
MX2010014310A (es) * 2008-06-24 2011-02-15 Topotarget As Derivados de acido escuarico como inhibidores de la nicotinamida.
UA103198C2 (en) 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
WO2010063802A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
EP2569301A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Abbvie Inc. Indazole inhibitors of kinase
FR2961695B1 (fr) * 2010-06-29 2012-07-06 Galderma Res & Dev Utilisation de composes dans le traitement ou la prevention de troubles cutanes
CN103442702B (zh) 2011-01-07 2016-02-10 阿勒根公司 黑色素改良组合物及其使用方法
SI2760821T1 (en) 2011-09-02 2018-02-28 Novartis Ag A salt salt of an anti-inflammatory substituted cyclobutenedione compound
FR2981934B1 (fr) * 2011-10-28 2013-12-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
FR2981935B1 (fr) * 2011-10-28 2015-08-07 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
FR2981936B1 (fr) 2011-10-28 2013-12-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
CN103242210B (zh) * 2012-02-09 2014-09-24 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
AU2013205306B2 (en) 2012-03-16 2015-09-17 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CN103382192A (zh) * 2012-05-04 2013-11-06 同创医药(苏州)有限公司 N-单取代哌嗪衍生物的制备
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
CN103214327A (zh) * 2013-03-22 2013-07-24 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物及其制备方法
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
US10561676B2 (en) * 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
CN107250116B (zh) 2014-12-23 2020-10-27 艾士盟医疗公司 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂
FR3030515B1 (fr) 2014-12-23 2017-01-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes antagonistes des recepteurs cxcr1 et cxcr2 aux chimiokines, et leur utilisation dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
WO2018073248A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Prognosis of demyelinating diseases patients and treatment thereof
JP2020530848A (ja) * 2017-08-14 2020-10-29 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ３，４−二置換３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその使用
US11052065B2 (en) 2017-09-27 2021-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer with a combination of programmed death receptor (PD-1) antibodies and a CXCR2 antagonist
MA50424A (fr) 2018-01-08 2020-08-26 Chemocentryx Inc Méthodes de traitement du psoriasis pustuleux généralisé avec un antagoniste de ccr6 ou cxcr2
PE20211070A1 (es) 2018-09-21 2021-06-09 Pfizer Dioxociclobutenilamino-3-hidroxi-picolinamidas n-sustituidas utiles como inhibidores de ccr6
CN110041309B (zh) * 2019-04-04 2022-01-28 广东工业大学 一种2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物及制备与应用
US20220411367A1 (en) * 2019-10-07 2022-12-29 D. E. Shaw Research, Llc Arylmethylene heterocyclic compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers
KR102710925B1 (ko) * 2021-06-01 2024-09-27 부산대학교 산학협력단 신규 스퀘어아마이드 유도체 및 이의 용도
CN118339161B (zh) * 2021-12-10 2025-12-09 正大天晴药业集团股份有限公司 一种异噻唑并[5,4-d]嘧啶类IRAK4抑制剂的制备方法
EP4686469A1 (en) * 2024-07-31 2026-02-04 Dompé farmaceutici SpA Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of diabetes-associated comorbidities

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0692915A (ja) * 1992-07-28 1994-04-05 Sumitomo Metal Ind Ltd １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途
GB9312210D0 (en) * 1993-06-14 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
ES2128774T3 (es) * 1994-11-16 1999-05-16 American Home Prod Diaminociclobuten-3,4-dionas.
KR20000022273A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 Il-8 수용체 길항제
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
WO1998033763A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6211220B1 (en) * 1998-11-23 2001-04-03 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia with amino or pyridylamino cyclobutene derivatives
CA2351464A1 (en) * 1998-12-14 2000-06-22 Joan E. Sabalski 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
PL348260A1 (en) * 1998-12-16 2002-05-20 Bayer Ag New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6518283B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
AR033803A1 (es) * 2000-03-01 2004-01-07 Smithkline Beecham Corp Compuestos de dianilino escuarano, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y el uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas
WO2001092202A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP1351933B1 (en) * 2001-01-16 2006-11-22 SmithKline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
CA2442480A1 (en) * 2001-03-30 2002-10-10 Katherine L. Widdowson Methods of synthesizing phenol-containing compounds
US20040053953A1 (en) * 2002-03-18 2004-03-18 Schering Corporation Treatment of chemokine mediated diseases

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401783A3 (en) 2005-06-28
CY1109908T1 (el) 2014-09-10
HUP0401783A2 (hu) 2005-01-28
EP1818325B1 (en) 2010-02-24
CN1289471C (zh) 2006-12-13
CA2444031C (en) 2012-02-21
DE60220778T2 (de) 2008-03-06
JP2009179641A (ja) 2009-08-13
AU2006203679A1 (en) 2006-09-14
PE20021084A1 (es) 2002-12-20
NZ560453A (en) 2009-03-31
WO2002083624A1 (en) 2002-10-24
KR20030092074A (ko) 2003-12-03
NO330790B1 (no) 2011-07-18
DE60220778D1 (en) 2007-08-02
CN1990457A (zh) 2007-07-04
AR035825A1 (es) 2004-07-14
PT1381590E (pt) 2007-08-06
CA2444031A1 (en) 2002-10-24
HK1107818A1 (en) 2008-04-18
BRPI0208957B1 (pt) 2018-10-09
SI1381590T1 (sl) 2007-10-31
MXPA03009441A (es) 2004-02-12
TW200736196A (en) 2007-10-01
CN1516687A (zh) 2004-07-28
EP1818325A3 (en) 2008-02-13
IL158262A (en) 2012-05-31
ATE458715T1 (de) 2010-03-15
HK1057538A1 (en) 2004-04-08
MY149050A (en) 2013-07-15
NZ529551A (en) 2006-02-24
JP2004532846A (ja) 2004-10-28
KR20100008794A (ko) 2010-01-26
AU2002311841B2 (en) 2006-09-14
NZ543869A (en) 2007-09-28
PL367129A1 (en) 2005-02-21
PL208928B1 (pl) 2011-06-30
JP4499993B2 (ja) 2010-07-14
SK12882003A3 (sk) 2004-06-08
PT1818325E (pt) 2010-05-12
DK1381590T3 (da) 2007-10-22
MY138202A (en) 2009-05-29
BR0208957A (pt) 2004-06-22
SI1818325T1 (sl) 2010-06-30
ES2340207T3 (es) 2010-05-31
CY1109989T1 (el) 2014-09-10
RU2344123C9 (ru) 2009-05-20
SK287598B6 (sk) 2011-03-04
NO20034612D0 (no) 2003-10-15
RU2003133448A (ru) 2005-06-10
DE60235507D1 (de) 2010-04-08
ATE365154T1 (de) 2007-07-15
PL207255B1 (pl) 2010-11-30
JP5294418B2 (ja) 2013-09-18
IL158262A0 (en) 2004-05-12
JP2010053151A (ja) 2010-03-11
EP1381590A1 (en) 2004-01-21
ES2287284T3 (es) 2007-12-16
KR100952531B1 (ko) 2010-04-12
ZA200307905B (en) 2005-03-30
DK1818325T3 (da) 2010-05-31
NO20110050L (no) 2003-12-08
AU2010212484B2 (en) 2012-04-12
RU2344123C2 (ru) 2009-01-20
BRPI0208957B8 (pt) 2021-05-25
EP1818325A2 (en) 2007-08-15
ECSP034809A (es) 2004-02-26
TWI316930B (en) 2009-11-11
AU2010212484A1 (en) 2010-09-09
IL201754A0 (en) 2010-06-16
EP1381590B1 (en) 2007-06-20
NO20034612L (no) 2003-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032831A3 (cs) 3,4-Disubstituované cyklobuten-1,2-diony
US6903131B2 (en) 3,4-di-substituted maleimide compounds as CXC chemokine receptor antagonists
US7465718B2 (en) Ansamycins having improved pharmacological and biological properties
JP4939229B2 (ja) Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾール
US20040106794A1 (en) 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
JP4664074B2 (ja) Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾールジオキシドおよびチアジアゾールオキシド
SK9782003A3 (en) 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC chemokine receptor antagonists
JP2005516029A (ja) Ｃｘｃケモカインレセプタアンタゴニストとしての３，４−二置換ピリダジンジオン
AU2002311841A1 (en) 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
US20040097547A1 (en) 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
HK1057538B (en) 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
HK1107818B (en) 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands