PL208928B1

PL208928B1 - 3, 4-di-podstawione cyklobuten-1, 2-diony jako ligandy receptora CXC chemokiny

Info

Publication number: PL208928B1
Application number: PL390082A
Authority: PL
Inventors: Arthur G. Taveras; Cynthia J. Aki; Richard W. Bond; Jianping Chao; Michael Dwyer; Johan A. Ferreira; Jianhua Chao; Younong Yu; John J. Baldwin; Bernd Kaiser; Ge Li; J. Robert Merritt; Kingsley H. Nelson; Laura L. Rokosz
Original assignee: Pharmacopeia; Schering Corp
Priority date: 2001-04-16
Filing date: 2002-04-15
Publication date: 2011-06-30
Also published as: AU2010212484A1; PT1381590E; NO20034612L; KR20100008794A; ATE365154T1; SK287598B6; TW200736196A; NO330790B1; CY1109989T1; CZ20032831A3; CA2444031C; ES2340207T3; AU2010212484B2; NZ560453A; EP1381590A1; JP2009179641A; ATE458715T1; HK1057538A1; CN1289471C; NZ543869A

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione pochodne cyklobutenodionu, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki, zastosowanie tych związków jako leków i ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia chorób, w których pośredniczą chemokiny CXC.

Chemokiny są chemotaktycznymi cytokinami, które wydzielane są przez wiele różnych komórek w celu przyciągnięcia makrofagów, komórek T, granulocytów kwasochłonnych, granulocytów zasadochłonnych, granulocytów obojętnochłonnych i komórek śródbłonka do miejsca zapalenia i wzrostu guza. Istnieją dwie główne klasy chemokin, chemokiny CXC i chemokiny CC. Przynależność do klasy zależy od tego, czy pierwsze dwie cysteiny rozdzielone są przez pojedynczy aminokwas (chemokiny CXC) albo sąsiadują ze sobą (chemokiny CC). Chemokiny CXC obejmują interleukinę-8 (IL-8), białko aktywowane przez granulocyty obojętnochłonne -1 (NAP-1), białko aktywowane przez granulocyty obojętnochłonne -2 (NAP-2), GROa, GRO3, GRO_Y, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG I PF4. Chemiokiny CC obejmują RANTES, MlP-1a, ΜΙΡ-2β, chemotaktyczne monocytowe białko-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 i eotaksynę. Wiadomym jest, że pojedyncze związki z rodzin chemokin wiązane są przez co najmniej jeden receptor chemokiny, przy czym chemokiny CXC na ogół wiązane są przez receptory z klasy CXCR, a chemokiny CC wiązane są przez receptory klasy CCR. Na przykład IL-8 wiązana jest przez receptory CXCR-1 o CXCR-2.

Jako że chemokiny CXC wspomagają gromadzenie i aktywację granulocytów obojętnochłonnych, chemokiny te związane są z szeroką grupą ostrych i przewlekłych schorzeń zapalnych, obejmujących łuszczycę i reumatoidalne zapalenie stawów. Baggiolini i wsp., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller i wsp., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim i wsp., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz i wsp., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller i wsp., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely i wsp., Lancet 341, 643 (1993).

Chemokiny ELRCXC obejmujące IL-8, GROa, GRO3, GROy, NAP-2 i ENA-78 (Strieter i wsp. 1995 JBC 270, str. 27438-57) związane są również z indukcją angiogenezy (wzrostu nowych naczyń krwionośnych) raka. Uważa się, że wszystkie te chemokiny prowadzą swoje działanie przez wiązanie do receptora CXCR.2 (znanego również jako IL-8RB) sprzężonego z 7-mio przezbłonowym białkiem G, podczas gdy IL-8 wiąże się również z CXCR1 (znanym również jako IL-8RA). Zatem ich aktywność angiogeniczna wynika z ich wiązania i z aktywacji CXCR2 i prawdopodobnie CXCR1 przez IL-8, wyrażonych na powierzchni naczyniowych komórek śródbłonka (EC - ang. endothelial cells) w otaczających naczyniach.

Wykazano, że wiele różnych typów raka wytwarza chemokiny ELRCXC, a ich produkcja ma związek z bardziej agresywnym fenotypem (Inoue i wsp., 2000, Clin. Cancer Res., 6, str. 2104-2119) i złymi rokowaniami (Yoneda i wsp., 1998, J. Nat. Cancer Inst., 90, str. 449-454). Chemokiny są silnymi czynnikami chemotaktycznymi, a wykazano, że chemokiny ELRCXC wywołują chemotaksję EC. Zatem chemokiny te prawdopodobnie indukują chemotaksję komórek śródbłonka do miejsca ich wytwarzania w guzie. Może być to krytycznym etapem w wywoływaniu angiogenezy przez raka. Inhibitory CXCR2 albo dwoiste inhibitory CXCR2 i CXCR1 będą hamować aktywność angiogeniczną chemokin ELRCXC i przez to blokować wzrost raka. Ta aktywność przeciwrakowa została wykazana dla przeciwciał IL-8 (Arenberg i wsp., 1996, J. Clin. Invest., 97, str. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg i wsp., 1998, J. Clin. Invest., 102, str. 465-72) i GROa (Haghnegahdar i wsp., J. Leukoc. Biology, 2000, 67, str. 53-62).

Dla wiele komórek rakowych wykazano również, że wyrażają CXCR2, a zatem komórki rakowe mogą również stymulować własny wzrost, gdy wydzielają chemokiny ELRCXC. Tak więc wraz ze zmniejszaniem angiogenezy, inhibitory CXCR2 mogą bezpośrednio hamować wzrost komórek rakowych.

Stąd receptory chemokinowe CXC stanowią obiecujący cel dla opracowywanych nowych środków przeciwzapalnych i przeciwrakowych.

Istnieje zapotrzebowanie na związki, które zdolne są do modulowania aktywności w receptorach chemokinowych CXC. Na przykład stany związane ze wzrostem wytwarzania IL-8 (która odpowiedzialna jest za chemotaksję granulocytów obojętnochłonnych i podtypów komórek T do miejsca zapalenia i wzrostu raka) ulegną poprawie dzięki stosowaniu związków, które są inhibitorami wiązania do receptora IL-8.

PL 208 928 B1

Przedmiotem wynalazku jest 3,4-di-podstawiony cyklobuten-1,2-dion o wzorze (I)

albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat, w którym to wzorze A jest wybrany z grupy składającej się z

PL 208 928 B1 oraz w których

R⁷ oraz R⁸ są takie same lub różne, i są niezależnie wybrane spośród H, alkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu oraz cykloalkiloalkilu,

R⁹ są takie same albo różne, i oznaczają 1-3 ugrupowań wybranych spośród grupy składającej się z -H, fluorowca, alkilu, cykloalkilu, -CF3, cyjano, -OCH3, oraz -NO2,

B jest wybrany z grupy składającej się z

w których

R² oznacza -OH; -NHC(O)R¹³ albo -NHSO2R¹³;

R³ oznacza -SO2NR¹³R¹⁴ albo -SO2R¹³;

R⁴ oznacza -H, -NO2, cyjano, -CH3, fluorowiec albo -CF3;

R⁵ oznacza H, -CF3, -NO2, fluorowiec albo cyjano;

R⁶ oznacza -H, alkil albo -CF3;

R¹⁰ oraz R¹¹ są takie same lub różne, i są niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z wodoru, fluorowca, -CF3, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)OR¹³, -SH, -SO(t)NR¹³R¹⁴, -SO₂R¹³

-NHC(O)R¹³, -NHSO₂NR¹³R¹⁴,

-NHSO2R

-C(O)NR¹³R¹⁴,

-C(O)NR¹³OR¹⁴, (t)N -OC(O)R

-COR¹³, -OR¹³ oraz cyjano;

R¹³ oraz R¹⁴ są takie same lub różne, i są niezależnie wybrane spośród metylu, etylu oraz izopropylu; albo

1Β14 13 14

R¹³ oraz R¹⁴ wzięte razem z azotem do którego są przyłączone w grupach -NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -SO2NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴, -SOtNR¹³R¹⁴, -NHSO2NR¹³R¹⁴ tworzą niepodstawiony albo podstawiony 3 do 7 członowy, nasycony heterocykliczny pierścień, ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom wybrany spośród O, S albo NR¹⁸ gdzie R¹⁸ jest wybrany spośród -H, alkilu, arylu, heteroarylu, -C(O)R¹⁹, -SO2R¹⁹ oraz -C(O)NR¹⁹R²⁰ gdzie R¹⁹ oraz R²⁰ są takie same lub różne, i każdy jest niezależnie wybrany spośród aikilu, arylu oraz heteroarylu, przy czym podstawniki na podstawionych cyklicznych R¹³ oraz R¹⁴ są takie same lub różne, i niezależnie wybrane spośród 1 do 3 grup alkilu, arylu, hydroksy, hydroksyalkilu, alkoksy, alkoksyalkilu, aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, amino, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -SOtNR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -SO2R¹⁵, -NHC(O)NR¹⁵'R¹⁶ oraz fluorowca, gdzie R¹⁵ oraz R¹⁶ są takie same lub różne, i są niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z -H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu oraz heteroarylu;

R^8a jest wybrany z grupy składającej się z -H, alkilu, cykloalkilu oraz cykloalkiloalkilu;

R¹² oznacza -H, -OC(O)R¹³, albo niepodstawiony albo podstawiony aryl, niepodstawiony albo podstawiony heteroaryl, niepodstawiony albo podstawiony aryloalkil, niepodstawiony albo podstawiony cykloalkil, niepodstawiony albo podstawiony alkil, niepodstawiony albo podstawiony cykloalkiloalkil, albo niepodstawiony albo podstawiony heteroaryloalkil, przy czym podstawniki na podstawionych grupach R¹² są takie same lub różne i niezależnie wybrane spośród 1-6 grup R⁹; oraz t oznacza 0, 1 albo 2;

przy czym pojedynczo, albo łącznie, poniższe określenia mają podane znaczenia:

PL 208 928 B1 alkil oznacza prosty, albo rozgałęziony, nasycony węglowodorowy łańcuch mający 1 do 12, korzystnie 1 do 6 atomów węgla;

alkoksy oznacza grupę alkilo-O-;

alkenyl oznacza alifatyczną prostą, albo rozgałęzioną, grupę węglowodorową z co najmniej jednym podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 6 atomów węgla;

alkinyl oznacza alifatyczną prostą, albo rozgałęzioną, grupę węglowodorową z co najmniej jednym potrójnym wiązaniem węgiel-węgiel mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 4 atomów węgla;

aryl oznacza aromatyczny monocykliczny, albo multicykliczny, układ pierścieniowy mający 6 do 14, korzystnie 6 do 10 atomów węgla;

cykloalkil oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy mający 3 do 10, korzystnie 5 do 10 atomów węgla;

cykloalkenyl oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy mający 3 do 10, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, z co najmniej jednym podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel;

heterocyklil oznacza niearomatyczny nasycony monocykliczny, albo multicykliczny, układ pierścieniowy mający 3 do 10, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden, albo więcej, atomów w układzie pierścieniowym zostało zastąpionych przez jeden, albo więcej, atomów O, S oraz N, pojedynczo albo w kombinacji, a atomy O oraz/albo S nie sąsiadują;

heteroaryl oznacza aromatyczny monocykliczny, albo multicykliczny, układ pierścieniowy mający 5 do 14, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden, albo więcej, pierścieniowych atomów zostało zastąpionych przez jeden, albo więcej, atom O, S oraz N, pojedynczo albo w kombinacji.

Korzystnie w związku według wynalazku R⁷ oraz R⁸ są niezależnie wybrane spośród -CF3, -CF2CH3, metylu, etylu, t-butylu, izopropylu, cyklopropylu, cyklopropylometylu oraz cykloheksylu.

W innym korzystnym wykonaniu związku według wynalazku A jest wybrany z grupy składającej się z

w których

R⁷ oznacza -H, -CF3, -CF2CH3, metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl albo t-butyl;

R⁸ oznacza -H,

R⁹ oznacza -H, -F, -Cl, -Br, alkil albo -CF3;

R^8a jest wybrany z grupy składającej się z -H, alkilu, cykloalkilu oraz cykloalkiloalkilu; oraz B oznacza

R^s

w których

R² oznacza -OH; -NHC(O)R¹³ albo -NHSO2R¹³;

R³ oznacza -SO2NR¹³R¹⁴ albo -SO2R¹³;

R⁴ oznacza -H, -NO2, cyjano, -CH3 albo -CF3;

₅

R⁵ oznacza -H, -CF3, NO2, fluorowiec albo cyjano; R⁶ oznacza -H, alkil albo CF3;

R¹¹ oznacza -H, fluorowiec albo alkil;

PL 208 928 B1

14

R¹³ oraz R¹⁴ są takie same lub różne, i są niezależnie wybrane spośród metylu, etylu albo izopropylu; albo

14 13 14 R¹³ oraz R¹⁴ wzięte razem z azotem do którego są przyłączone w grupie -SO₂NR¹³R¹⁴ tworzą niepodstawiony, albo podstawiony, 3 to 7 członowy, nasycony heterocykliczny pierścień ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom wybrany spośród O, S albo NR¹⁸ gdzie R¹⁸ jest wybrany spośród H, alkilu, arylu, heteroarylu, -C(O)R¹⁹, -SO₂R¹⁹ oraz -C(O)NR¹⁹R²⁰ gdzie R¹⁹ oraz R²⁰ są takie same lub różne, i każdy jest niezależnie wybrany spośród alkilu, arylu oraz heteroarylu, przy czym podstawniki na

14 podstawionych cyklicznych R¹³ oraz R¹⁴ są takie same lub różne i niezależnie wybrane spośród 1 do 3 grup alkilu, arylu, hydroksy, hydroksyalkilu, alkoksy, alkoksyalkilu, aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, amino, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -SOtNR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -SO2R¹⁵, -NHC(O)NR¹⁵R¹⁶ oraz fluorowca, oraz przy czym R¹⁵ oraz R¹⁶ są takie same lub różne, i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z -H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu oraz heteroarylu, oraz t oznacza 0, 1 albo 2.

Także korzystny jest związek według wynalazku, w którym A jest wybrany z grupy składającej się z

w których

R² oznacza -OH; -NHC(O)R¹³ albo -NHSO2R¹³;

R³ oznacza -SO2NR¹³R¹⁴ albo -SO2R¹³;

R⁴ oznacza -H, -NO2, cyjano, -CH3 albo -CF3;

₅

R⁵ oznacza -H, -CF3, -NO2, fluorowiec albo cyjano;

R⁶ oznacza -H, alkil albo -CF3;

R⁸ oznacza -H;

R⁹ oznacza -H, -F, -Cl, -Br, alkil, cykloalkil albo -CF3;

R¹¹ oznacza -H, fluorowiec albo alkil;

14

R¹³ oraz R¹⁴ niezależnie oznaczają metyl albo etyl;

oraz

R^8a jest wybrany z grupy składającej się z -H, alkilu, cykloalkilu oraz cykloalkiloalkilu. Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym A jest wybrany z grupy składającej się z

PL 208 928 B1

w których ₂

R² oznacza -OH;

R³ oznacza -SO₂NR¹³R¹⁴;

R⁴ oznacza -H, -CH3 albo -CF3; ₅

R⁵ oznacza -H albo cyjano;

R⁶ oznacza -H, -CH3 albo CF3;

R¹¹ oznacza -H, oraz 13 14

R¹³ oraz R¹⁴ oznaczają metyl.

PL 208 928 B1

Dalszym przedmiotem wynalazku jest 3,4-di-podstawiony cyklobuten-1,2-dion (lA)

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz solwaty, w którym: A jest wybrany z grupy składającej się z:

(1)

PL 208 928 B1

przy czym pierścienie w grupach A są podstawione przez 1 do 6 podstawników, każdy niezależnie wybrany spośród R⁹;

przy czym jeden, albo oba, z pierścieni w grupach A jest podstawiony przez 1 do 6 podstawników, każdy niezależnie wybrany spośród R⁹;

PL 208 928 B1

przy czym pierścienie fenylowe w grupach A są podstawione przez 1 do 3 podstawników, każdy niezależnie wybrany spośród R⁹; oraz

B jest wybrany z grupy składającej się z

n oznacza 0 do 6; p oznacza 1 do 5; X oznacza O, NH, albo S; Z oznacza 1 do 3;

R² jest wybrany z grupy składającej się z: -H, -OH,

-NHSO₂NR¹³R¹⁴,

-NHSO2R

-NR¹³NR¹⁴,

-C(O)NR¹³R¹⁴,

-C(O)OH, -SH, -SO2NR¹³R¹⁴, -NHC(O)R¹³, -C(O)NHOR¹³, -C(O)NR¹³OH, -S(O2)OH,

-OC(O)R¹³, oraz nienasyconej heterocyklicznej grupy o kwasowej funkcjonalności, oraz podstawionej heterocyklicznej grupy o kwasowej funkcjonalności;

przy czym jest 1 do 6 podstawników na podstawionej heterocyklicznej grupy o kwasowej funkcjonalności, i każdy jest niezależnie wybrany spośród R⁹;

R³ oznacza -SO(t)NR¹³R¹⁴;

każdy R⁷ oraz R⁸ jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: -H, niepodstawiony albo podstawiony alkil, niepodstawiony albo podstawiony aryl, niepodstawiony albo podstawiony heteroaryl, niepodstawiony albo podstawiony aryloalkil, niepodstawiony albo podstawiony heteroaryloalkil, niepodstawiony albo podstawiony cykloalkil, niepodstawiony albo podstawiony cykloalkiloalkil, 13 13 14

-CO2R¹³, -CONR¹³R¹⁴, alkinyl, alkenyl, oraz cykloalkenyl; i przy czym jest jeden albo więcej podstawników na podstawionych R⁷ oraz R⁸, a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z:

a) fluorowca,

b) -CF3,

c) -COR¹³d) -OR¹³,

PL 208 928 B1

-NR¹³R¹⁴,

NO2,

-CN,

-SO2OR¹

Si(alkil)3, gdzie każdy alkil jest niezależnie wybrany, Si(aryl)3, gdzie każdy aryl jest niezależnie wybrany,

e) f) g) h) i) j) k)

l) -CO2R¹m) -C(O)NR¹³R¹⁴, n) -SO₂NR¹³R¹⁴, o) -SO2R¹³,

p) -OC(O)R¹³, q) -OC(O)NR¹³R¹⁴, r) -NR¹³C(O)R¹⁴, oraz s) -NR¹³CO₂R¹⁴;

R^8a jest wybrany z grupy składającej się z: -H, alkilu, cykloalkilu oraz cykloalkiloalkilu; każdy R⁹ jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: a) -R¹³,

b) fluorowca, c) -CF3,

-COR¹-OR¹³, _-NR ¹³R¹-NO2,

-CN,

-SO2R¹-SO₂NR¹³R¹-NR¹³COR¹

14 13 (R¹³)₂R¹⁴Si, w którym każdy R¹³ jest niezależnie wybrany, 13

d) e) f) g) h) i) j) k) l) m) -NR¹³CO₂R¹⁴, n) -CO2R¹³, o)

CONR¹³R¹⁴,

p) alkilu podstawionego przez jeden, albo więcej -OH,

14

g) alkilu podstawionego przez jeden, albo więcej -NR¹³R¹⁴, r) -N(R¹³)SO₂R¹⁴;

R¹¹ jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z -H, alkilu, fluorowca, -CF3, -OCF3,

-NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴, -OH, -C(O)OR¹³, -SH, -SO(t)NR¹³R¹⁴, -SO2R¹³, -NHC(O)R¹³, -NHSO₂NR¹³R¹⁴,

-NHSO₂R¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³OR¹⁴, -OC(O)R¹³ oraz cyjano;

14 każdy R¹³ oraz R¹⁴ jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: -H, niepodstawiony albo podstawiony alkil, niepodstawiony albo podstawiony aryl, niepodstawiony albo podstawiony heteroaryl, niepodstawiony albo podstawiony aryloalkil, niepodstawiony albo podstawiony heteroaryloalkil, niepodstawiony albo podstawiony cykloalkil, niepodstawiony albo podstawiony cykloalkiloalkil, niepodstawiony albo podstawiony heterocykl, niepodstawiony albo podstawiony fluoroalkil, oraz niepodstawiony albo podstawiony heterocykloalkiloalkil;

14 przy czym jest 1 do 6 podstawników na R¹³ oraz R¹⁴, a każdy jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: alkilu, -CF3, -OH, alkoksy, arylu, aryloalkilu, fluroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, -N(R⁴⁰)2, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -S(O)tNR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵,

-SO₂R¹⁵ przy czym R¹⁵ nie oznacza -H, fluorowca, oraz -NHC(O)NR¹⁵R¹⁶; albo 13 14 13 14

R¹³ oraz R¹⁴ wzięte razem z azotem do którego są przyłączone w grupach -NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -SO2NR¹³R¹⁴, -OC(O)NR¹³R¹⁴, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴, -SOtNR¹³R¹⁴,

PL 208 928 B1

14

-NHSO2NR¹³R¹⁴ tworzą niepodstawiony, albo podstawiony, nasycony heterocykliczny pierścień, ten pierścień ewentualnie zawiera jeden dodatkowy heteroatom wybrany spośród: O, S oraz NR¹⁸; przy 13 14 czym jest 1 do 3 podstawników na podstawionych cyklicznych R¹³ oraz R¹⁴ a każdy jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: alkilu, arylu, -OH, hydroksyalkilu, alkoksy, alkoksyalkilu, 15 aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, amino, -C(O)OR¹⁵,

-C(O)NR¹⁵R¹⁶, -SOtNR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -SO2R¹⁵ przy czym R¹⁵ nie oznacza -H, -NHC(O)NR¹⁵R¹⁶, 15

-NHC(O)OR¹⁵, fluorowca, oraz grupy heterocykloalkenylowej; każdy R¹⁵ oraz R¹⁶ jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: -H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu oraz heteroarylu;

ft 1Q 1Q

R¹⁸ jest wybrany z grupy składającej się z: -H, alkilu, arylu, heteroarylu, -C(O)R¹⁹, -SO2R¹⁹ oraz -C(O)NR¹⁹R²⁰;

każdy R¹⁹ oraz R²⁰ jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: alkilu, arylu oraz heteroarylu;

każdy R⁴⁰ jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: -H, alkilu oraz cykloalkilu;

oraz t oznacza 0, 1 albo 2;

przy czym pojedynczo, albo łącznie, poniższe określenia mają podane znaczenia: alkil oznacza prosty, albo rozgałęziony, nasycony węglowodorowy łańcuch mający 1 do 12, korzystnie 1 do 6 atomów węgla; alkoksy oznacza grupę alkilo-O-;

heteroaryl oznacza aromatyczny monocykliczny, albo multicykliczny, układ pierścieniowy mający 5 do 14, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden, albo więcej, pierścieniowych atomów zostało zastąpionych przez jeden, aibo więcej. O, S oraz N, pojedynczo albo w kombinacji.

Korzystnie w takim związku według wynalazku podstawiony alkil w R⁷ oraz R⁸ oznacza fluoroalkil.

Korzystnie w takim związku według wynalazku w grupie R⁹

p) alkil podstawiony przez jeden, albo więcej -OH oznacza grupę -(CH2)qOH, gdzie q oznacza 1-6;

14 13 14

q) alkil podstawiony przez jeden, albo więcej -NR¹³R¹⁴ oznacza grupę -(CH2)qNR¹³R¹⁴, gdzie q oznacza 1-6; albo

14 13 14

r) w grupie -N(R¹³)SO₂R¹⁴ podstawnik R¹³ oznacza H oraz R¹⁴ oznacza alkil.

Korzystnie w takim związku według wynalazku alkil w R¹¹ oznacza (C1-C6)alkil.

Korzystnie w takim związku według wynalazku niepodstawiony albo podstawiony nasycony he13 14 terocykliczny pierścień utworzony przez R¹³ oraz R¹⁴ razem z azotem do którego są przyłączone oznacza 3 do 7 członowy heterocykliczny pierścień.

11

Także korzystnie R² oznacza -OH, a wtedy korzystnie R¹¹ oznacza -H, wtedy także korzystnie 13 14

R¹³ oraz R¹⁴ oznaczają takie same lub różne grupy alkilowe.

PL 208 928 B1

Korzystnie związkiem według wynalazku jest związek przedstawiony wzorem:

albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.

Inne korzystne związki według wynalazku są przedstawione wzorem:

albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat. Przedmiotem wynalazku jest 3,4-di-podstawiony cyklobuten-1,2-dion o wzorze (I) lub (lA) jak wyżej określony, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat, do stosowania jako lek.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 3,4-di-podstawionego cyklobuten-1,2-dionu jak wyżej określony, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do wytwarzania leku do leczenia chorób wybranych spośród grupy składającej się z łuszczycę, atopowe zapalenie skóry, trądzik, astmę, przewlekłą czopującą chorobę płuc, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zapalenie stawów, zapalenie jelita, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznicę gram-ujemną, zespół wstrząsu toksycznego, udar, reperfuzyjny uraz mózgu albo nerki, zapalenie kłębuszkowe nerek albo zakrzepicę, chorobę Alzheimera, reakcje przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenie aloprzeszczepu, mukowiscydoza, malarię, ostry zespół zaburzeń oddechowych, reakcję nadwrażliwości typu opóźnionego, miażdżycę tętnic i niedokrwienie mózgu i mięśnia sercowego, raka, rozwój naczyń krwionośnych, zapalenie dziąseł, zakażenia wirusami dróg oddechowych, zakażenie wirusem opryszczki, wirusem zapalenia wątroby, HIV, zakażenie wirusem powodującym mięsaka Kaposi'ego.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja, która zawiera skuteczną ilość 3,4-di-podstawionego cyklobuten-1,2-dionu jak wyżej określony, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.

Związki mają zastosowanie w sposobie leczenia choroby, w której pośredniczy a-chemokina u ssaków, obejmującym podawanie wymagającemu tego pacjentowi leczniczo skutecznej ilości związku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu.

Przykłady chorób, w których pośredniczą chemokiny obejmują łuszczycę, atopowe zapalenie skóry, astmę, przewlekłą czopującą chorobę płuc, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zapalenie stawów, zapalenie jelita, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznicę gram-ujemną, zespół wstrząsu toksycznego, udar, reperfuzyjny uraz mózgu albo nerki, zapalenie kłębuszkowe nerek albo zakrzepicę, chorobę Alzheimera, reakcję przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenie aloprzeszczepu i malarię.

PL 208 928 B1

Związki według wynalazku mają także zastosowanie w sposobie leczenia raka obejmującym podawanie wymagającemu tego pacjentowi, jednocześnie albo następczo, leczniczo skutecznej ilości (a) związku o wzorze (I) i (b) środka wpływającego na mikrotubule (mikrorureczki) albo środka przeciwnowotworowego albo środka zapobiegającego angiogenezie, albo inhibitora kinazy receptora VEGF albo przeciwciał przeciw receptorowi VEGF albo interferonu i/albo c) poddawanie radioterapii.

Związek o wzorze (I) i może być łączony z jednym albo większą liczbą następujących środków przeciwnowotworowych: gemcytabina, paklitaksel (Taxol®), 5-fluorouracyl (5-FU), cyklofosfamid (Cytoxan®), temozolomid, teksoter albo winkrystyna.

Związki według wynałazku mają także zastosowanie w sposobie leczenia raka obejmującym podawanie jednocześnie albo następczo, leczniczo skutecznej ilości (a) związku o wzorze (I) i (b) środka wpływającego na mikrotubule (na przykład paklitakselu).

Jeżeli nie podano inaczej poniższe definicje stosują się do całego opisu i zastrzeżeń, bez względu na to, czy termin stosowany jest sam, czy w połączeniu z innymi. „Grupa alkilowa stosuje się do „grupy alkilowej jak również do „alkilowej części „grupa alkoksylowa itp.

₂

Gdy dowolna zmienna (na przykład, grupa arylowa, R²) występuje więcej niż jeden raz w jakiejkolwiek części składowej, to jej okreśłenie w każdym przypadku jest niezależna od jej definicji w innymi przypadku. Ponadto kombinacje podstawników i/albo zmiennych dopuszczalne są jedynie gdy takie kombinacje dają trwałe związki.

„Pacjent obejmuje zarówno ludzi, jak i inne ssaki.

„Ssak oznacza człowieka i inne zwierzęta. Korzystnie „ssak oznacza ludzi.

„Grupa alkilowa oznacza prosty albo rozgałęziony, nasycony łańcuch węglowodorowy zawierający określoną liczbę atomów węgla. Gdy liczba atomów węgla nie jest określona, to przypisuje się 1 do 20 atomów węgla. Korzystnie grupy alkilowe zawierają 1 do 12 atomów węgla w łańcuchu. Korzystniej grupy alkilowe zawierają 1 do 6 atomów węgla w łańcuchu.

„Grupa alkoksylowa oznacza grupę alkilo-O, w której grupa alkilowa jest jak zdefiniowano powyżej. Niektóre przykłady grup alkoksylowych obejmują grupę metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, izo-propoksylową i n-butoksylową. Wiązanie do rodzimej reszty następuje przez eterowy atom tlenu.

„Grupa alkenylowa oznacza alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel, która może być prosta albo rozgałęziona. Jeżeli nie jest podana liczba atomów węgla, to zawiera 2 do 20 atomów węgla. Korzystnie, grupy alkenylowe zawierają 2 do 12 atomów węgla; korzystniej 2 do 6. Niektóre przykłady odpowiednich grup alkenylowych obejmują etenyl, propenyl, n-butenyl, 3-metylobut-2-enyl, n-pentenyl, oktenyl i decenyl.

„Grupa alkinylowa oznacza alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą co najmniej jedno potrójne wiązanie węgiel-węgiel, która może być prosta albo rozgałęziona. Jeżeli nie podano liczby atomów węgla, to mają 2 do 15 atomów węgla. Korzystnie grupy alkinylowe mają 2 do 12 atomów węgla; korzystniej 2 do 4. Niektóre przykłady odpowiednich grup alkinylowych obejmują etynyl, propynyl, 2-butynyl, 3-metylobutynyl, n-pentynyl i decynyl.

„Grupa arylowa oznacza aromatyczny, monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy składający się z około 6 do około 14 atomów węgla, korzystnie z około 6 do około 10 atomów węgla. Niektóre przykłady odpowiednich grup arylowych obejmują fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, antracenyl, fluorenyl i podobne.

„Grupa aryloalkilowa oznacza grupę aryloalkilową, w której grupy arylowa i alkilowa są jak zdefiniowano. Niektóre przykłady odpowiednich grup aryloalkilowych obejmują benzyl, fenetyl i naftaleneilometyl. Wiązanie z rodzimą resztą zachodzi przez alkil.

„Grupa cykloalkilowa oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla i składający się z jednego do trzech pierścieni, korzystnie zawierający 5 do 10 atomów węgla. Korzystnie pierścienie cykloalkilowe zawierają 5 do 7 atomów węgla. Niektóre przykłady grup cykloalkilowych obejmują cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, norbornyl, adamantyl i podobne.

„Grupa cykloalkiloalkilowa oznacza grupę cykloalkilową przyłączoną do rodzimej reszty przez grupę alkilową. Niektóre przykłady obejmują cyklopropylometyl, cykloheksylometyl i podobne.

„Grupa cykloalkenylowa oznacza niearomatyczny mono- albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10, który zawiera co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel. Korzystnie grupy cykloalkenylowe zawierają 5 do 7 atomów węgla. Niektóre

PL 208 928 B1 przykłady grup cykloalkenylowych obejmują cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, norbornenyl i podobne.

„Grupa cykloalkenylowa oznacza niearomatyczny mono- albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10, który zawiera co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel. Korzystnie grupy cykloalkenylowe zawierają 5 do 7 atomów węgla. Niektóre przykłady grup cykloalkenylowych obejmują cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, norbornenyl i podobne.

„Grupa halogenowa oznacza grupę fluorową, chlorową, bromową albo jodową. Korzystne są grupy fluorowa, chlorowa albo bromowa, a korzystniejsze są grupy fluorowa i chlorowa.

„Atom fluorowca oznacza fluor, chlor, brom albo jod. Korzystne są fluor, chlor albo brom, korzystniejsze fluor i chlor.

„Grupa halogenoalkilowa oznacza grupę alkilową, jak zdefiniowano powyżej, w której jeden albo więcej atomów wodoru w części alkilowej zastąpiono grupą halogenową, jak zdefiniowano powyżej.

„Grupa heterocyklilowa albo „grupa heterocykliczna oznacza niearomatyczny nasycony monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy, zawierający 3 do 10 atomów w pierścieniu, korzystnie 5 do 10, gdzie jeden albo kilka atomów w układzie pierścieniowym oznacza pierwiastek inny niż węgiel, na przykład N, O albo S, sam albo w kombinacji. W układzie pierścieniowym nie występują sąsiadujące atomy O i/albo S. Korzystnie, grupy heterocyklilowe zawierają 5 do 6 atomów w pierścieniu. Przedrostek aza, oksa albo tia przed nazwą rdzeniową grupy heterocyklilowej oznacza, że jako atom pierścienia występuje co najmniej, odpowiednio, atom N, O albo S.

Atom N albo S w grupie heterocyklilowej może być ewentualnie utleniony do odpowiadającego N-tlenku, S-tlenku albo S,S-ditlenku. Niektóre przykłady odpowiednich monocyklicznych pierścieniu obejmują piperydyl, pirolidynyl, piperazynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidynyl, 1,3-dioksolanyl, 1,4-dioksanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydropiranyl i podobne.

Heterocykliczna grupa o kwasowej funkcyjności obejmuje grupy, takie jak pirolowa, imidazolowa, triazolowa, tetrazolowa i im podobne.

„Grupa heteroarylowa oznacza aromatyczny monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 5 do 14 atomów w pierścieniu, korzystnie 5 do 10, w którym jeden albo kilka atomów w pierścieniu jest pierwiastkiem innym niż węgiel, na przykład N, O albo S, sam albo w kombinacji. Korzystnie grupy heteroarylowe zawierają 5 do 6 atomów w pierścieniu. Przedrostek aza, oksa albo tia przed nazwą rdzeniową grupy heteroarylowej oznacza, że jako atom pierścienia występuje co najmniej, odpowiednio, atom N, O albo S. Atom N grupy heteroarylowej może być ewentualnie utleniony do odpowiadającego N-tlenku. Niektóre przykłady odpowiednich grup heteroarylowych obejmują pirydyl, pirazynyl, furanyl, tienyl, pirymidynyl, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, furazanyl, pirolil, pirazolil, triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, pirazynyl, pirydazynyl, chinoksalinyl, ftalazynyl, imidazo[1,1-a]pirydynyl, imidazol[2,1-b]tiazolil, benzofurazanyl, indolil, azaindolil, benzimidazolil, benzotienyl, chinolinyl, imidazolil, tienopirydyl, chinazolinyl, tienopirymidyl, pirolopirydyl, imidazopirydyl, izochinolinyl, benzoazaindolil, 1,2,4-triaznyl, benzotriazolil i podobne.

„Grupa heteroaryloalkilowa oznacza grupę heteroarylowo-alkilową, gdzie wiązanie do rodzimej reszty zachodzi przez alkil.

Na trzeciorzędowych atomach N w podstawnikach R, albo na =N- w podstawnikach będących pierścieniami heteroarylowymi tworzyć mogą się N-tlenki, które są objęte związkiem o wzorze I.

Stosowany tutaj termin „prolek oznacza związek, który szybko ulega przekształceniu in vivo do związków macierzystych o powyższym wzorze, na przykład na drodze hydrolizy we krwi. Obszerne omówienie takich związków jest podane w publikacji T. Higuchi i V. Stella, Prodrug as Novel Delivery Systems, tom 14 A.CS Symposium Series; oraz przez Edwarda B. Roche, wyd., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Stosowany tutaj termin „kompozycja obejmuje wyrób zawierający podane składniki w podanych ilościach, jak również każdy wyrób, będący produktem, bezpośrednim albo pośrednim, kombinacji podanych składników w podanych ilościach. Ponadto „Bn oznacza benzyl.

R¹³ i R¹⁴ wraz z azotem do którego są podłączone w grupach -NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -SO2NR¹³R¹⁴, -OCO(O)NR¹³R¹⁴, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴, -SOtNR¹³R¹⁴, -NHCO2NR¹³R¹⁴ tworzą niepodstawiony albo podstawiony, 3 do 7-mio członowy, nasycony pierścień heterocykliczny, ewentualnie zawierający jeden albo dwa dodatkowe heteroatomy, z których każdy wybrany jest niezależnie spośród O, S i NR¹⁸, gdzie R¹⁸ wybiera się spośród H, grupy alkilowej, arylowej, heteroarylowej, -C(O)R¹⁹, -SO2R₁₉ i -C(O)NR¹⁹R²⁰, gdzie grupy R¹⁹ i R²⁰ są takie same albo różne i niezależnie wybie18

PL 208 928 B1 ra się je spośród grupy alkilowej, arylowej i heteroarylowej, gdzie podstawniki na podstawionych cykli13 14 zowanych grupach R¹³ i R¹⁴ są takie same albo różne i wybiera się niezależnie spośród 1 do 3 podstawników z grupy obejmującej: grupę alkilową, arylową, hydroksylową, hydroksyalkilową, alkoksylową, alkoksyalkilową, aryloalkilową, fluoroalkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, heteroarylową, heteroaryloalkilową, aminową, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -SOtNR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -SO2R¹⁵, -NHC(O)NR¹⁵R¹⁶ i atom fluorowca, w których R¹⁵ i R¹⁶ są takie same albo różne i wybiera się je niezależnie z grupy obejmującej: H, grupę alkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową i heteroarylową.

Reprezentatywne związki według niniejszego wynalazku obejmują, między innymi, związki o wzorach:

PL 208 928 B1

O OH Λ Η

PL 208 928 B1

LL LL

PL 208 928 B1

Korzystniejsze związki według wynalazku obejmują:

PL 208 928 B1

Ι“Ζ

PL 208 928 B1

Pewne związki według wynalazku mogą występować w różnych postaciach stereoizomerycznych (na przykład jako enancjomery, diastereoziomery i atropizomery). Wynalazek obejmuje wszystkie takie stereoizomery, zarówno w postaci czystej jak i w mieszaninie, co obejmuje mieszany racemiczne. Izomery mogą być wytwarzane przy użyciu standardowych metod.

Pewne związki mają charakter kwasowy, na przykład związki, które zawierają grupę karboksyłową albo hydroksylową grupę fenolu. Związki te mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykłady takich soli mogą obejmować sole sodu, potasu, wapnia, glinu, złota i srebra. Wynalazek obejmuje również sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, takimi jak amoniak, alkiloaminy, hydroksyalkiloaminy, N-metyloglukaminę i tym podobne.

Pewne związki zasadową również tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole, na przykład, sole addycyjne z kwasami. Na przykład pirydowe atomy azotu mogą tworzyć sole z mocnymi kwasami, podczas gdy związki zawierające zasadowe podstawniki, takie jak grupa aminowa, tworzą również sole ze słabszymi kwasami. Przykładami odpowiednich do tworzenia soli kwasów są: kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy i inne kwasy mineralne i karboksylowe, dobrze znane specjaliście w dziedzinie. Sole te wytwarza się przez zmieszanie wolnej zasady z odpowiednią ilością pożądanego kwasu,

PL 208 928 B1 otrzymuje się sól w zwykły sposób. Postać wolnej zasady może zostać odtworzona przez potraktowanie soli odpowiednim rozcieńczonym roztworem wodnym zasady, takim jak rozcieńczony roztwór wodny NaOH, węglanu potasu, amoniaku i wodorowęglanu sodu. Postaci wolnej zasady różnią się od ich analogicznych soli w pewnym stopniu pod względem pewnych własności fizycznych, takich jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, ale poza tym, dla celów niniejszego wynalazku, sole kwasów i zasad są równoważne ich analogicznym postaciom wolnej zasady.

Wszystkie takie sole kwasów i zasad powinny być solami dopuszczalnymi farmaceutycznie w zakresie niniejszego wynalazku i wszystkie sole kwasów i zasad uważane są, dla celów niniejszego wynalazku, za równoważne postaciom wolnym analogicznych związków.

Związki o wzorze I albo lA mogą występować w postaciach niesolwatowanych albo solwatowych, co obejmuje postać hydratu. Na ogół postaci solwatowane, przez farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki, takie jak woda, etanol i tym podobne, są, dla celów niniejszego wynalazku, równoważne postaciom niesolwatowanym.

W korzystnej postaci wykonania wynalazku związek o wzorze (1) albo lA łączy się z jednym z poniższych środków przeciwnowotworowych: gemcytabina, paklitaksel (Taxol®), 5-fluorouracyl (5-FU), cyklofosfamid (Cytoxan®), temozolomid albo winkrystyna.

W innej postaci wykonania przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób leczenia raka obejmujący podawanie jednocześnie albo następczo, leczniczo skutecznej ilości (a) związku o wzorze (I) i (b) środka wpływającego na mikrotubule (na przykład paklitakselu).

Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związków opisanych w niniejszym wynalazku obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe albo ciekłe. Preparaty stałe obejmują proszki, tabletki, dyspergowalne granulki, kapsułki, opłatki i czopki. Proszki i tabletki mogą zawierać od około 5 do około 95 procent składnika aktywnego. Odpowiednie stałe nośniki są znane w dziedzinie, na przykład węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier albo laktoza.

Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki mogą być stosowane jako stałe postaci podawania, dogodne do podawania doustnego. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i sposoby wytwarzania różnych kompozycji znaleźć można w A. Gennaro (red.) Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 18 (1990), Mack Publishing, Co, Easton, Pennsylvania.

Ciekłe preparaty obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Jako przykład wymienić można roztwory wodne albo w układzie woda-glikol propylenowy do iniekcji pozajelitowych albo z dodatkiem środków słodzących i substancji zmętniających do doustnych roztworów, zawiesin i emulsji. Ciekłe preparaty mogą również obejmować roztwory do podawania donosowego.

Preparaty w postaci aerozoli, odpowiednie do inhalacji mogą obejmować roztwory i ciała stałe w postaci sproszkowanej, które mogą występować w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, takim jak obojętny sprężony gaz, na przykład azot.

Ponadto stosowane mogą być preparaty stałe, które przeznaczone są do przekształcenia tuż przed zastosowaniem w preparaty ciekłe do podawania doustnego albo pozajelitowego. Takie postaci ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje.

Związki według wynalazku mogą być również podawane przezskórnie. Kompozycje do podawania przezskórnego mogą przybierać postać kremów, płynów, aerozoli i/albo emulsji oraz mogą być zawarte w plastrach do podawania przeskórnego typu matrycy albo zbiornika, jak jest to przyjęte w dziedzinie dla tego celu.

Korzystnie związki podaje się doustnie.

Korzystnie preparaty farmaceutyczne występują w postaci dawki jednostkowej. W takiej postaci preparat jest podzielony na dawki jednostkowe o odpowiednim rozmiarze, zawierające stosowne ilości składnika aktywnego, na przykład ilość dostateczną do osiągnięcia pożądanego celu.

Ilość składnika aktywnego w dawce jednostkowej preparatu może się zmieniać, albo może być regulowana od około 0,01 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 0,01 mg do około 750 mg, korzystniej od około 0,01 mg do około 500 mg, a najkorzystniej od około 0,01 mg do około 250 mg, zgodnie z konkretnym zastosowaniem.

Rzeczywista dawka, która jest stosowana może się zmieniać w zależności od wymagań pacjenta i zaawansowania leczonego stanu. Określenie właściwego trybu dawkowania w konkretnej sytuacji należy do kompetencji specjalisty w dziedzinie. Dla wygody, jeżeli jest to pożądane, całkowita dawka może być podzielona i podawana w porcjach w ciągu dnia.

Ilość i częstotliwość podawania związków według wynalazku i/albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli regulowane jest zgodnie z ocena lekarza prowadzącego (klinicysty), z uwzględniePL 208 928 B1 niem takich czynników, jak wiek, stan i rozmiar pacjenta, jak również zaawansowanie leczonej choroby. Typowa zalecana dawka dzienna przy doustnym trybie podawania może wynosić od około 0,04 mg/dzień do około 4000 mg/dzień, w dwóch do czterech podzielonych dawkach.

Sposób leczenia raka obejmuje podawanie wymagającemu tego pacjentowi, jednocześnie albo następczo, leczniczo skutecznej ilości (a) związku o wzorze (I) i (b) środka przeciwnowotworowego, jak środek wpływający na mikrotubule albo środek zapobiegający angiogenezie.

Klasy związków, które mogą być stosowane jako środki chemoterapeutyczne (środki przeciwnowotworowe) obejmują: środki alkilujące, przeciwmetabolity, produkty naturalne i ich pochodne, hormony i steroidy (włącznie z analogami syntetycznymi) i syntetyki. Przykłady związków z tych klas podane są poniżej.

Środki alkilujące (obejmujące iperyt azotowy, pochodne etylenoiminy, alkilosulfoniany, nitrozomoczniki i triazeny): iperyt uracylu, chlormetyna, cyklofosfamid (Cytoxan®), ifosfamid, melfalan, chlormabucyl, pipobroman, trietylenomelamina, trietylenotiofosforoamina, busulfan, karmustyna, lomustyna, streptozocyn, dakarbazyna i temozolomid.

Przeciwmetabolity (obejmujące antagonistów kwasu foliowego, analogi pirymidyny, analogi puryny i inhibitory deaminazy adenozynowej): metotraksat, 5-fluorouracyl, floksurydyna, cytarabina, 6-merkaptopurany, 6-tioguanina, fosforan fludarabiny, pentostatyna i gemcytabina.

Produkty naturalne i ich pochodne (obejmujące alkaloidy winka, antybiotyki przeciwrakowe, enzymy, limfokiny i epipodofilotoksyny): winblastyna, winkrystyna, windezyna, bleomycyna, daktynomycyna, daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna, paklitaksel (paklitaksel dostępny jest w handlu jako Taxol® i opisany jest szczegółowo w akapicie zatytułowanym „Środki wpływające na mikrotubule), mltramycyna, deoksykoformycyna, mitomycyna-C, L-asparaginaza, interferony (zwłaszcza IFN-α) i tenipozyd.

Hormony i steroidy (obejmujące syntetyczne analogi): 17a-etynyloestradiol, dietylostilbestrol, testosteron, prednizon, fluoksymesteron, dromostanolon, propionian, testolakton, octan megestrolu, tamoksyfen, metyloprednizolon, metylotestosteron, prednizolon, triamicynolon, chlorotrianizen, hydroksyprogesteron, aminoglutetimid, estramustyna, octan medroksyprogesteronu, leuprolid, flutamid, toremifen, zoladeks.

Syntetyki (obejmujące nieorganiczne kompieksy, takie jak kompleksy koordynacyjne platyny): cisplatyna, karboplatyna, hydroksymocznik, amsaktyna, prokarbazyna, mitotan, mitokantron, lewamizol i heksametylomelamina.

Sposoby bezpiecznego i skutecznego podawania większości z powyższych środków chemoterapeutycznych znane są specjalistom w dziedzinie. Ponadto ich podawanie opisano w fachowej literaturze. Na przykład, podawanie wielu chemoterapeutycznych środków opisane jest w „Physicians' Desk Reference (PDR), na przykład wydanie z roku 2002 (Medical Economics Company, Monyvale, NJ 07645-1742, USA).

Stosowany tu termin środek wpływający na mikrotubule oznacza związek, który zakłóca mitozę komórkową, czyli wykazuje efekt antymitotyczny przez wpływ na tworzenie i/albo działanie mikrotubuli. Takimi środkami mogą być, na przykład, środki stabilizujące mikrotubule albo środki, które rozrywają tworzące się mikrotubule.

Środki wpływające na mikrotubule użyteczne w niniejszym wynalazku są dobrze znane specjalistom w dziedzinie i obejmują, między innymi allokolchicynę (NSC 406042), halichondrynę B (NSC 609395), kolchicynę (NSC 757), pochodne kolchicyny (na przykład NSC 33410), dolastatynę 10(NSC 376128), majtansynę (NSC 153858), rhizoksyn (NSC 332598), paklitaksel (Taxol®, NSC 125973), pochodne Taxolu® (na przykład pochodne (na przykład NSC 608832)), tlokolachina (NSC 361792) trltylocystelna (NSC 83265), siarczan winblastyny (NSC 49842), siarczan winkrystyny (NSC 67574), epotilon A, epotilon i diskodermolid (patrz Service, (1996) Science, 274: 2009), estramustyna, nokodazol, 1MAP4 i tym podobne. Przykłady takich związków są również opisane w literaturze naukowej i patentowej, patrz, na przykład, Bulinski (1997) J. Cell. Sci. 110: 3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271: 29807-29812.

Szczególnie korzystnymi środkami są związki o aktywności podobnej do paklitakselu. Obejmują one, między innymi, paklitaksel i pochodne paklitakselu (związki paklitakselo-podobne) i jego analogi. Paklitaksel i jego pochodne są dostępne w handlu. Ponadto sposoby wytwarzania paklitakselu i pochodnych oraz analogów paklitakselu są dobrze znane specjalistom w dziedzinie (patrz, na przykład patenty USA nr 5 569 729,

PL 208 928 B1

565 478, 5 530 020, 5 527 924, 5 508 447, 5 489 589, 5 488 116, 5 484 809, 5 478 854, 5 478 736, 5 475 120, 5 468 769, 5 461 169, 5 440 057, 5 422 364, 5 411 984 , 5 405 972 i 5 296 506).

Dokładniej termin „paklitaksel stosowany w niniejszym opisie odnosi się do leku dostępnego w handlu jako Taxol® (numer NSC: 125973). Taksol® hamuje namnażanie komórek eukariotycznych przez zwiększenie polimeryzacji reszt tubulinowych do stabilizowanych pęczków mikrotubuli, które nie są zdolne do reorganizacji do właściwych struktur właściwych procesowi mitozy. Spośród wielu dostępnych leków chemoterapeutycznych paklitaksel zwraca uwagę ze wzgłędu na jego skuteczność w próbach klinicznych przeciw rakom opornym na leki, włącznie z rakami jajnika i gruczołu sutkowego (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horowitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259).

Dodatkowe środki wpływające na mikrotubule mogą być ocenione przy użyciu jednego z wielu takich testów, znanych w dziedzinie, na przykład, półautomatyczny test, który mierzy aktywność polimeryzacyjną tubulin analogów paklitakselu w połączeniu z testem komórkowym mierzącym zdolność tych związków do blokowania komórek w mitozie (patrz Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41: 37-47).

Na ogół aktywność związków testowych określana jest przez doprowadzenie do kontaktu między komórką a związkiem i określeniu czy cykl komórkowy jest zakłócony, w szczególności przez zahamowanie zjawiska mitozy, czy nie. Takie zahamowanie może być dokonane przez zakłócenie aparatu mitotycznego, na przykład zakłócenie normalnego tworzenia wrzeciona. Komórki, w których mitoza została przerwana mogą charakteryzować się zmienioną morfologią (na przykład upakowanie mikrotubuli, zwiększona liczba chromosomów itp.).

W korzystnej postaci wykonania związki o prawdopodobnej aktywności polimeryzacyjnej względem tubulin poddaje się testowi przesiewającemu in vitro. W korzystnej postaci wykonania związki testuje się na hodowanych komórkach WR21 (pochodzących z linii 69-2 wapras myszy) pod kątem hamowania proliferacji i/albo zmienionej morfologii komórkowej, a w szczególności, upakowania mikrotubuli. Testy przesiewające in vivo związków o odpowiedzi pozytywnej mogą być wówczas prowadzone przy użyciu nagich myszy - nosicieli komórek rakowych WR21. Szczegółowe procedury metody przesiewowej opisane zostały przez Portera (1995) w Lab. Anim. Sei., 45 (2): 145-150.

Inne metody przesiewania związków pod kątem pożądanej aktywności są dobrze znane specjalistom w dziedzinie. Typowo testy obejmują testy na zahamowanie gromadzenia mikrotubuli i/albo ich rozproszenia. Testy na gromadzenie mikrotubuli opisane są, na przykład, przez Gaskina i wsp. (1974) w J. Mol. Biol., 89: 737-758. Ponadto patent USA nr 5 569 720 przedstawia testy in vitro i in vivo związków o aktywności podobnej do paklitakselu.

Sposoby na bezpieczne i skuteczne podawanie wymienionych powyżej środków wpływających na mikrotubule są znane specjalistom w dziedzinie. Ponadto ich podawanie opisane jest w literaturze fachowej. Na przykład, podawanie wielu chemoterapeutycznych środków opisane jest w „Physicians' Desk Reference (PDR), na przykład wydanie z roku 1996 (Medical Economics Company, Monyvale, NJ 07645-1742, USA).

Ilość i częstotliwość podawania związków o wzorze (I) albo lA i środków chemoterapeutycznych i/albo stosowanie radioterapii regulowane jest zgodnie z oceną lekarza prowadzącego (klinicysty), z uwzględnieniem takich czynników, jak wiek, stan i rozmiar pacjenta, jak również zaawansowanie leczonej choroby. Przykładowy tryb dawkowania związku o wzorze (I) albo lA to podawanie doustne od 10 do 2000 mg/dzień, korzystnie 10 do 1000 mg/dzień, korzystniej 50 do 600 mg/dzień, w dwóch do czterech (korzystnie dwóch) podzielonych dawkach, w celu zablokowania wzrostu raka. Leczenie przerywane (na przykład jeden z trzech tygodni, albo trzy tygodnie z czterech) może być również stosowane.

Środek chemoterapeutyczny i/albo radioterapia mogą być stosowane zgodnie z metodami leczniczymi dobrze znanymi w dziedzinie. Dla specjalisty w dziedzinie oczywiste jest, że podawanie środka chemoterapeutycznego i/albo stosowanie radioterapii może się zmieniać w zależności od leczonej choroby i znanych efektów działania środka chemoterapeutycznego i/albo radioterapii na tę chorobę. Ponadto, zgodnie z wiedzą specjalisty w dziedzinie, metody lecznicze (na przykład, ilości dawkowania i czasy podawania) mogą się zmieniać w świetle uzyskiwanych skutków podawania środków leczniczych (czyli środka przeciwnowotworowego albo radioterapii) w organizmie pacjenta, i w wyniku obserwowanej odpowiedzi choroby na podawane środki lecznicze.

W takich sposobach związek o wzorze (I) albo lA podawany jest jednocześnie albo następczo ze środkiem chemoterapeutycznym i/albo radioterapią. Zatem nie jest konieczne, aby, na przykład, środek chemoterapeutyczny i związek o wzorze (I) albo lA, lub radioterapia i związek o wzorze (I) albo

PL 208 928 B1 lA były podawane jednocześnie albo zasadniczo jednocześnie. Korzyść płynąca z jednoczesnego albo zasadniczo jednoczesnego podawania określona może być przez lekarza specjalistę.

Ponadto, na ogół związek o wzorze (I) albo lA i środek chemoterapeutyczny nie muszą być podawane w tej samej kompozycji farmaceutycznej i być może, ze względu na ich odmienne własności fizyczne i chemiczne, muszą być one podawane w różnych trybach. Na przykład związek o wzorze (I) albo lA może być podawany doustnie w celu uzyskania i podtrzymania jego odpowiedniego poziomu we krwi, podczas gdy środek chemoterapeutyczny może być podawany dożylnie. Określenie sposoby podawania i wskazanie podawania, gdy jest to możliwe, w tej samej kompozycji farmaceutycznej mieści się w kompetencjach lekarza specjalisty. Początkowe podawanie można realizować zgodnie z ustalonym procedurami znanymi w dziedzinie, a następnie, na podstawie obserwowanych efektów, dawki, tryby podawania i czasy podawania mogą być zmodyfikowane przez specjalistę w dziedzinie.

Konkretny wybór związku o wzorze (I) albo lA i środka chemoterapeutycznego i/albo radioterapii zależy od diagnozy lekarza prowadzącego i jego oceny stanu pacjenta i odpowiedniego trybu leczenia.

Związek o wzorze (I) albo lA i środek chemoterapeutyczny i/albo radioterapia mogą być podawane jednocześnie (na przykład jednocześnie, zasadniczo jednocześnie albo w ramach tego samego tryby leczenia) albo następczo, w zależności od charakteru choroby proliferacyjnej, stanu pacjenta i faktycznego wyboru środka chemoterapeutycznego i/albo radioterapii do podawania w skojarzeniu (czyli w ramach pojedynczego sposobu leczenia) ze związkiem o wzorze (I) albo lA.

Jeżeli związek o wzorze (I) albo lA i środek chemoterapeutyczny i/albo radioterapia nie są podawane jednocześnie albo zasadniczo jednocześnie początkowa kolejność podawania związku (I) i lA i środka chemoterapeutycznego i/albo radioterapii może nie mieć znaczenia. Zatem związek o wzorze (I) albo lA może być podawany pierwszy, a po nim może być podawany środek chemoterapeutyczny i/albo radioterapia; albo środek chemoterapeutyczny i/albo radioterapia mogą być stosowane najpierw, a po nich może być podawany związek o wzorze (I) albo lA. Takie kolejne podawanie może być powtarzane w trakcie jednej procedury leczniczej. Określenie kolejności podawania i liczby powtórzeń podawania każdego ze środków leczniczych w czasie jednego leczenia znajduje się w kompetencji doświadczonego lekarza, po ocenieniu leczonej choroby i stanu pacjenta.

Na przykład środek chemoterapeutyczny i/albo radioterapia mogą być podane najpierw, zwłaszcza jeżeli jest to środek cytotoksyczny, a następnie leczenie można kontynuować przez podanie związku o wzorze (I) albo lA, po czym, jeżeli zostanie to uznane za korzystne, podanie środka chemoterapeutycznego i/albo radioterapii, i tak dalej aż do zakończenia procedury leczenia.

Zatem zgodnie z doświadczeniem i wiedzą, praktykujący lekarz może modyfikować każdy tryb podawania składnika (środka leczniczego, czyli związku o wzorze (I) albo lA, środka chemoterapeutycznego albo radioterapii) w leczeniu, zgodnie z indywidualnymi potrzebami pacjenta w trakcie trwania leczenia.

Lekarz prowadzący w ocenie skuteczności leczenia przy podawanej dawce powinien rozważyć ogólne dobro pacjenta, jak również bardziej precyzyjne oznaki, takie jak ustąpienie objawów związanych z chorobą, zahamowanie wzrostu raka, faktyczne zmniejszenie raka albo zahamowanie metastazy. Rozmiar raka może być zmierzony zwykłymi metodami, takimi jak badania radiologiczne, na przykład, skan CAT albo MRI, a kolejne pomiary mogą być zastosowane do oceny, czy wzrost raka został zwolniony albo nawet odwrócony, czy nie. Ustąpienie objawów związanych z chorobą, takich jak ból i poprawa ogólnego stanu może być również pomocne w ocenie skuteczności leczenia.

Przykłady biologiczne

Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu schorzeń i chorób, w których pośredniczy chemokina-CXC. Użyteczność ta wyraża się w zdolności do hamowania chemokiny IL-8 i GRO-α, co wykazano w poniższych testach in vitro.

Test wiązania do receptora:

Test CXCRl SPA:

Dla każdej studzienki 95-cio studzienkowej płytki przygotowano mieszaninę reakcyjną 10 pg błon nadwyrażających hCXCR1-CHO (Biosignal) i 200 pg/studzienkę paciorków WGA-SPA (Amersham) w 100 μΐ w buforze testowym CXCR1 (25 mM HEPES, pH 7,8, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 125 mM NaCl, 0,1% BSA) (Sigma), Wyjściowy roztwór 0,4 nM ligandu [125I]-OL-8 (NEN) wytworzono w buforze testowym CXCR1. 20 roztworów wyjściowych testowych związków przygotowano w DMSO (Sigma). 6 roztworów wyjściowych IL-8 (R&D) wytworzono w buforze testowym CRCR2. Powyższe roztwory dodano do 96-cio studzienkowej płytki testowej (PerkinElmer) w następującej kolejności: 10 pl związku testowego albo DMSO, 40 pl buforu testowego CXCR1 albo wyjściowego roztworu IL-8, 100 pl mieszaniny reakcyjnej, 50 pl roztworu wyjściowego ligandu (ostatecznie [ligand] = 0,1 nM]. Płytki testowe wstrząsano przez 5 minut na wytrząsarce do płytek,

PL 208 928 B1 następnie poddawano inkubacji przez 8 godzin, a następnie określano cpm/studzienkę stosując licznik Microbeta Trilux (PerkinElmer). Określono % inhibicji całkowitego wiązania-MSB (250 nM Il-8) dla wartości IC50.

Związki według niniejszego wynalazku wykazują wartość IC₅₀ wynoszącą <20 μΜ. Wartość najkorzystniejszych związków wynosi w granicach od 3 nM do 1120 nM.

Test CXCR2 SPA

Dla każdej studzienki 96-cio studzienkowej płytki przygotowano mieszaninę reakcyjną 4 μg błon nadwyrażających hCXCR2-CHO (Biosignal) i 200 μg/studzienkę paciorków WGA-SPA (Amersham) w 100 μl w buforze testowym CXCR2 (25 mM HEPES, pH 7,4, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2). Wyjściowy roztwór 0,4 nM ligandu [125I]-OL-8 (NEN) wytworzono w buforze testowym CXCR2. 20 roztworów wyjściowych testowych związków przygotowano w DMSO (Sigma). 6 roztworów wyjściowych GRO-α (R&D) wytworzono w buforze testowym CRCR2. Powyższe roztwory dodano do 96-cio studzienkowej płytki testowej (PerkinElmer) w następującej kolejności: 10 μ związku testowego albo DMSO, 40 μl buforu testowego CXCR2 albo wyjściowego roztworu GRO-a, 100 μ mieszaniny reakcyjnej, 50 μl roztworu wyjściowego ligandu (ostatecznie [ligand] = 0,1 nM]. Po wytworzeniu 40 roztworów wyjściowych związków testowych w DMSO zastosowano opisaną powyżej metodę, przy czym zastosowano 5 μ związku testowego albo DMSO i 45 μ bufora testowego CXCR2. Płytki testowe wstrząsano przez 5 minut na wytrząsarce do płytek, następnie poddawano inkubacji przez 2-8 godzin, a następnie określano cpm/studzienkę stosując licznik Microbeta Trilux (PerkinElmer). Określono % inhibicji całkowitego wiązania minus wiązanie nieswoiste (250 nM GRO-a albo 50 μM antagonisty) i wyznaczono wartości IC50. Związki według niniejszego wynalazku wykazują wartość IC50 wynoszącą <5 μM. Wartość K najkorzystniejszych związków wynosi w granicach od 0,8 nM do 40 nM.

Test fluorescencyjny wapnia (FLIPR)

Komórki HEK 293 trwale zainfekowano hCXCR2 i Gai/q posiano w ilości 10000 komórek na studzienkę na płytkę Poly-S-Lysine Black/Clear (Becton Dickinson) i inkubowano przez 48 godzin w atmosferze 5% CO2, w temperaturze 37°C. Hodowle następnie inkubowano z 4 mM fluo-4, AM (Molecular Probes) w buforze Dye Loading (1% FBS, HBSS w. Ca&Mg, 20 mM HEPES (Cellgro), 2,5 mM Probenicid (Sigma)) przez 1 godzinę. Hodowle przemyto buforem (HBBS w Ca&Mg, 20 mM HEPES, Probenicid (2,5 mM)) trzy razy, a następnie dodano 100 μl/studzienkę bufora do przemywania.

Podczas inkubacji przygotowano związki w postaci 4 roztworów wyjściowych w 0,4% DMSO (Sigma) i buforze do przemywania, i dodano do odpowiednich studzienek na pierwszej płytce. Stężenia IL-8 albo GRO-a (R&D Systems) przygotowano 4 razy w buforze do przemywania + 0,1% BSA i dodano do odpowiednich studzienek na drugiej płytce.

Płytę z hodowlą i obie płytki z dodatkami umieszczono w układzie obrazowania FLIPR w celu określenia zmiany w fluorescencji wapnia po dodaniu związku, a następnie ligandu. W skrócie, 50 μl roztworu związku albo roztworu DMSO dodano do odpowiednich studzienek i zmierzono zmianę fluorescencji wapnia stosując FLIPR przez 1 minutę. Po inkubacji trwającej 3 minuty wewnątrz aparatu dodano 50 μl ligandu i zmierzono zmianę fluorescencji wapnia stosując FLIPR przez 1 minutę. Obliczono powierzchnię pod każdą krzywą stymulacyjną i wartości stosowane do określenie % stymulacji przez związek (agonistę) i % zahamowania całkowitej odpowiedzi wapnia na ligand (0,3 nM IL-8 albo GRO-a) dla wartości IC50 związków testowych.

Testy chemotaksji dla 293-CSCR2

Test chemotaksji prowadzi się stosując wkładki Fluorblok (Falcon) dla komórek 293-CSCR2 (komórki HEK-293 nadwyrażające ludzką CXCR2). Zastosowano standardową procedurę, która wyglądała następująco:

1. Wkładki poryto kolagenem IV (2 μg/ml) przez 2 godziny temperaturze 37°C.

2. Kolagen usunięto i wkładki suszono na powietrzu przez noc.

3. Komórki znakowano 10 mM kalceiną AM (Molecular Probes) przez 2 godziny. Znakowanie dokończono w pożywce zupełnej z 2% FBS.

4. Wytworzono rozcieńczenia związku w pożywce minimalnej (0,1% BSA) i umieszczono we wkładce, którą z kolei umieszczono wewnątrz studzienki w płytce 24-o studzienkowej. Wewnątrz studzienki znajdowała się IL-8 w stężeniu 0,25 nM w pożywce minimalnej. Komórki przepłukano i ponownie zawieszono w pożywce minimalnej i umieszczono we wkładce w stężeniu 50000 komórek na wkładkę.

5. Płytki inkubowano przez 2 godziny, po czym usunięto wkładki i umieszczono je w nowych 24 studzienkach. Fluorescencję wykrywano przy wzbudzeniu = 485 nM i emisji = 530 nM.

PL 208 928 B1

Testy cytotoksyczności

Test cytotoksyczności dla związków CXCR2 przeprowadzono na komórkach 293-CXCR2. Związki testowano pod kątem toksyczności w wyższych stężeniach, w celu określenia, czy mogą być one użyte do dalszej oceny wiązania i do testów komórkowych. Wykorzystano następującą procedurę:

1. Komórki 293-CXCR2 posiano na noc w stężeniu 5000 komórek na studzienkę w pożywce zupełnej.

2. Przygotowano rozcieńczenia związku w pożywce minimalnej w/0,1% BSA. Pożywkę zupełną wylano i dodano rozcieńczenia związku. Płytki inkubowano przez 4, 24 i 48 godzin. Komórki znakowano za pomocą 10 ąM kalceiny AM przez 15 minut, w celu określenia żywotności komórek. Metoda detekcji była taka sama, jak powyżej.

Test na miękkim agarze

10000 komórek SKMEL-5/studzienkę umieszczono w mieszaninie 1,2% agaru i pożywki zupełnej wraz z różnymi rozcieńczeniami związku. Końcowe stężenie agaru wynosiło 0,6%. Po 21 dniach żywe kołonie komórek zabarwiono za pomocą roztworu MTT (1 mg/ml w PBS). Płytki następnie sczytano w celu określenia liczby kolonii i rozmiaru. Określono IC50 przez porównanie całkowitej powierzchni względem stężenia związku.

Związki o wzorze (I) albo lA wytworzyć można sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie, przedstawionymi na poniższych schematach reakcji i w przykładach preparatywnych oraz w przykładach poniżej.

Ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze I albo lA jest następujący:

Schemat 1

PL 208 928 B1

Schemat 1: Aminę sprzęga się (etap A) z kwasem nitroaslicylowym w standardowych warunkach sprzęgania, a otrzymany nitrobenzamid poddaje się redukcji (etap B) w atmosferze wodoru w obecności odpowiedniego katalizatora. Pozostały substrat do syntezy ostatecznego związku wytwarza się sprzęgające aminę arylową z dostępnym w handlu dietyloskwaratem i otrzymuje się anilinoetoksyskwarat. Następnie prowadzi się kondensację tego produktu przejściowego z aminobenzamidem wytworzony wcześniej, co daje żądany związek, będący antagonistą chemokiny (schemat 1).

Schemat 2: Alternatywnie, aminobenzamid ze schematu 1 poddaje się najpierw sprzęganiu z dostępnym na rynku dietyloskwaratem, otrzymuje się przejściową pochodną monoetoksylową. Sprzęganie tego związku przejściowego z aminą daje żądany związek, będący antagonistą chemokiny.

Schemat 3: Pochodne benzotriazolu o wzorze (I) albo lA wytwarza się mieszając nitrofenylenodiaminy z azotynem sodu w kwasie octowym w temperaturze 60°C i otrzymuje się pośrednią pochodną nitrobenzotriazolu (schemat 3). Po zredukowaniu grupy nitrowej w obecności katalizatora palladowego w atmosferze wodoru otrzymuje się pochodną aminową. Następnie prowadzi się sprzęganie tego związku pośredniego z anilinoetoksyskwaratem wytworzonym wcześniej (schemat 1), otrzymuje się żądany związek, będący antagonistą chemokiny.

Schemat 4: Sprzęganie nitrofenylenodiamin z bezwodnikami albo aktywowanymi kwasami w temperaturze wrzenia (schemat 4) daje pośrednie pochodne benzimidazolu, które po redukcji gazowym wodorem w obecności katalizatora palladowego i sprzęganiu z otrzymanym poprzednio anilinoetoksyskwaratem (schemat 1) przekształcane są w pochodne benzimidazolu, będące antagonistami chemokiny.

PL 208 928 B1

Schemat 5

Schemat 5: Związki indazolowe o wzorze (I) albo lA wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie 5 na drodze redukcji nitroindazolu A (J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 1804-1805), otrzymuje się aminoindazol B, który następnie poddaje się sprzęganiu z otrzymanym poprzednio anilinoetoksyskwaratem (schemat 1).

Schemat 6: Pochodne indolu o wzorze (I) albo lA wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie 6 na drodze redukcji nitroindolu A (J. Med. Chem. 1995, 38, 1942-1954), otrzymuje się aminoindol B, który następnie poddaje się sprzęganiu z otrzymanym poprzednio anilinoetoksyskwaratem (schemat 1).

Wynalazek zilustrowany jest poniższymi przykładami preparatywnymi i przykładami, które jednak nie ograniczają jego zakresu. Alternatywne procesy i analogiczne struktury są oczywiste dla specjalistów w dziedzinie.

Kwas 3-nitrosalicylowy (500 mg, 2,7 mmola), DCC (563 mg) i octan etylu (10 ml) łączy się i miesza przez 10 minut. Następnie dodaje się (R)-(-)-2-pirolidynometanol (0,27 ml) i otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Osad odsącza się, a przesącz przemywa się 1N NaOH. Wodną fazę zakwasza się i ekstrahuje EtOAc. Otrzymaną fazę organiczną suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (silikażel, 5% MeOH/CH2Cl2 nasycony AcOH) otrzymuje się żądany związek (338 mg, 46%, MH⁺ = 267).

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 2

Etap A: Kwas 3-nitrosalicylowy (9,2 g), heksafluorofosforan bromotripirolidynofosfoniowy (PyBroP, 23 g) i N,N-diizopropyloetyloamina (DIEA, 26 ml) w bezwodnym CH2Cl2 (125 ml) miesza się w temperaturze 25°C przez 30 minut. Przez 25 minut dodaje się (R)-(+)-3-pirolidynol (8,7 g) w CH2CI2 (25 ml) i otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę ekstrahuje się 1M NaOH (wodny roztwór) i odrzuca się fazę organiczną. Fazę wodną zakwasza się 1M HCl (roztwór wodny), ekstrahuje się EtOAc, suszy na bezwodnym Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (7 g), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.

Etap B: Surowy produkt z powyższego etapu A miesza się z 10% Pd/C (0,7 g) w MeOH (100 ml) w atmosferze gazowego wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (silikażel, 10% MeOH/CH2Cl2 nasycony NH4OH) i otrzymuje się produkt (2,5 g, 41%, MH⁺ = 223).

Przykład preparatywny 2.1

Do M-Boc-3-(amino)piperydyny (0,5 g) rozpuszczonej w CH2CI2 (10 ml) dodaje się benzyloizocyjanian (3 mmole). Po mieszaniu przez 2 godziny dodaje się żywicę wyłapującą aminy (1,9 mmola) i mieszaninę miesza się przez noc, przesączam żywicę przemywa się CH2CI2 i metanolem i roztwór organiczny zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wymieszaniu surowej substancji w 4N układzie HCl/dioksan (40 ml) przez 2,5 godziny, po czym zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem da]e tytułowy związek (41%, MH+ = 469).

Przykład preparatywny 2.2-2.6

Stosując procedury podane w przykładzie preparatywnym 2.1, stosując izocyjanian (albo chloromrówczan) wskazany w poniższej tabeli otrzymuje się aminy, które stosuje się bez dalszego oczyszczania.

PL 208 928 B1

Przyk. prep.	Amina	Izocyjanian	Amina
2.2	η,ν-Οη	^<^^'NCO	θ'ΐ/'Ν'θ'Π Η H
2.3	η,η-Οη	O-NCO	O-n^jCnh
2.4		'^/X^NCO	^iO - N N - H H ....
2.5	η,νΌ	O ^oAd	/-^q-^_NXZnH H
2.6	η₃νΌ^η	^^'NCO	/-,1.Oh Η H

Przykład preparatywny 2.7

Do N-BOC-3-(amino)piperydyny (5 mmoli) rozpuszczonej w CH2CI2 (30 ml) dodaje się bezwodnik trifluorometanosulfonowy (5 mmoli) i mieszaninę miesza się przez noc. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza za pomocą CH2Cl2 (10 ml) i traktuje kwasem trifluorooctowym (10 ml). Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się tytułowy związek (43%, MH+ = 233,1).

Etap A: Kwas 3-nitrosalicylowy (5 mmoli) i N-hydroksysukcynimid (5 mmoli) dodaje się do roztworu 2% DMF/CH2CI2, po czym dodaje się DCC (5 mmoli). Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę przesącza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość stosuje się bezpośrednio w etapie B.

PL 208 928 B1

Etap B: Produkt z powyższego etapu A zawiesza się w DMF i dodaje kwas morfolino-2-karboksylowy HCl (5 mmoli) w CH2CI2 (10 ml)/DMF (5 ml) i diizopropyloetyloaminę (10 mmoli). Mieszaninę miesza się przez noc, zatęża, alkalizuje za pomocą 1N NaOH (50 ml), przemywa CH2CI2, zakwasza się 5N HC i ekstrahuje EtOAc. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w etapie C (MH+ = 296).

Etap C: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2, etap B, ale wykorzystując produkt z powyższego etapu B, wytwarza się tytułowy związek (23%, MH+ = 267).

Etap A: Kwas 2-piperazynokarboksylowy i 2-chloro-1,3-pirymidynę miesza się z trietyloaminą i MeOH. Po mieszaniu przez noc w temperaturze wrzenia mieszaninę przesącza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się żądany produkt, który stosuje się bezpośrednio w etapie B (MH+ = 209).

Etap B: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2.8, etap B, ale wykorzystując produkt z powyższego etapu A przykładu preparatywnego 2.9, wytwarza się żądany związek (41%, MH+ = 374).

Etap C: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2, etap B, ale wykorzystując produkt z powyższego etapu B, wytwarza się żądany związek (99%, MH+ = 344).

Przykład preparatywny 2.10

Etap A: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2.8, etap A, ale wykorzystując kwas 3-nitrobenzoesowy, wytwarza się żądany związek, który stosuje się bezpośrednio w etapie B.

PL 208 928 B1

Etap B: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2.8, etap B, ale wykorzystując produkt z etapu A przykładu preparatywnego 2.9 i z etapu A przykładu preparatywnego 2.10, wytwarza się żądany związek (86%).

Etap C: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2, etap B, ale wykorzystując produkt z powyższego etapu B, wytwarza się żądany związek (67%, MH+ = 331).

Przykład preparatywny 2.11

Etap A: N-benzylopiperydon (2 g, sól HCl, hydrat) miesza się z THF (20 ml), zatęża do sucha i umieszcza w warunkach wysokiej próżni. Pozostałość rozcieńcza się THF (20 ml) i dodaje ze strzykawki metylolit (2,5 równoważnika 1,6N w Et2O). Po mieszaniu przez 3 godziny mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza wodą, ekstrahuje za pomocą CH2CI2 i suszy nad Na2SO4. Po przesączeniu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się żądany produkt (50%, MH+ = 205).

Etap B: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2, etap B, ale wykorzystując produkt z powyższego etapu A, wytwarza się tytułowy związek (95%, MH+ = 116).

Przykład preparatywny 2.12

Etap A: Do N-benzylo-N-metyloaminy (20 mmoli) rozpuszczonej w acetonie (50 ml) dodaje się stężony HCl (20 mmoli), paraformaldehyd (30 mmoli) i 2-propanol (2 ml). Po mieszaniu w temperaturze wrzenia przez noc mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza wodą, alkalizuje do pH 14 i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się żądany produkt (98%), który stosuje się bezpośrednio w etapie B.

Etap B: Produkt z powyższego etapu A (500 mg) rozpuszcza się w MeOH (20 ml) i do tego dodaje się NaBH4 (50 mg). Po mieszaniu przez 10 minut roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się żądany związek, który stosuje się bezpośrednio, bez oczyszczania, w etapie C.

Etap C: Produkt z powyższego etapu B rozcieńcza się MeOH (20 ml) i do tej mieszaniny dodaje się AcOH (0,1 ml), katalityczną ilość Pd/C (10%) i mieszaninę miesza się w atmosferze H2 (balon) przez noc. Mieszaninę przesącza się, dodaje 4N HCl w dioksanie (1 ml) i mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się żądany związek, który stosuje się bezpośrednio, bez oczyszczania.

Przykład preparatywny 2.13

PL 208 928 B1

Etap A: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2, etap A, ale wykorzystując glicynian metylu, otrzymuje się żądany ester. Mieszaninę przelewa się do 200 ml 1N NaOH, po czym ekstrahuje za pomocą dichlorometanu. Wartość współczynnika pH doprowadza się do 1 i dodaje NaCl, aż do uzyskania nasycenia. Po kilku godzinach otrzymany osad odsącza się i przemywa zimną wodą, otrzymuje się żądany produkt (42%).

Etap B: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2, etap B, ale wykorzystując produkt z powyższego etapu A, wytwarza się tytułowy związek (95%).

Przykład preparatywny 2.14

Etap A: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2.13, etap A, ale wykorzystując N-metyloglicynian metylu, wytwarza się żądany produkt (18%).

Etap B: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2, etap B, ale wykorzystując produkt z powyższego etapu A, wytwarza się tytułowy związek (95%, MH+ = 225).

Przykład preparatywny 2.15

Przejściową pochodną cyklobutenodionu z przykładu preparatywnego 87 (200 mg), DIEA (100 ąl), kwas 3-aminosalicylowy (120 mg) i EtOH (4 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez noc, otrzymuje się tytułowy związek (90%, MH+ = 367).

Przykład preparatywny 2.16

Powyższy N-tlenek (2 g) miesza się z H2NMe/H2O (15 cm3) i ogrzewa w temperaturze 140°C przez noc. Następnie dodaje się węglan potasu (1,3 g) i mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu ekstrakcji za pomocą EtOH i zależeniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 1,56 g surowej aminy (MH+ = 125).

Przykłady preparatywne 3.10-10.50

Stosując metody opisane w przykładach preparatywnych 1-2, wykorzystując kwas karboksylowy, aminę i odczynnik sprzęgający [DCC (przykład preparatywny 1) albo PyBroP (przykład preparaPL 208 928 B1 tywny 2)] podane w poniższej tabeli, otrzymuje się przedstawione amidy, które stosuje się bez dalszego oczyszczania.

Przyk. prep.	Kwas karboksylowy	Amina	Produkt	1. Odczynnik sprzęgający 2. Wyd. {%) 3. MH⁺
3	^^-no₂ ^ho>^c Óh	\ _χΝ-Η	& z z	1. PyBrop 2. 87%, 86% 3.181
4		γ-Η	V tt ^nh2 ¹ 0 OH	1. PyBroP 2. 49% 3. 209
5	^HO=^C OH	nh₃	Η_ίΝγζΐ_ΝΗ2 O OH	1. PyBroP 2. 95% 3. 153

PL 208 928 B1

6	CKno₂ ^hoYóh	—nh₂	^H'^NY^V^'^NH2 O OH	1. PyBroP 2. 83% 3.167
7	HO_aC^<_OH	O'H	Ο-Αλ, O OH	1. PyBroP 2. 76% 3.223
8	O-no₂ ^H0*^CÓH	HO ^Vn'H	YA„, O OH	1. PyBroP 2. 65_t 53 3.209
9	HO₂C^g_H	O._H	O OH	1. PyBroP 2. 59, 69 3.207
10	CKho₂ ^H°^^C OH	HO-^. > O._H	HO— YOd O OH	1. PyBroP 2.49, 86 3.237
10.1	Ηα^“°’	Y NH₂	O OH	1. PyBroP 2. 30,88 3. 193
10.2	ηο,Ο^Υ	Y nh₂	O OH	1. PyBroP 2. 26,87 3. 195
10.3			-νλ, O OH	1. PyBroP 2. 38 3. 209
10.4	Ηο,εΤη^	YnH₂	-Y-ArY O OH	1. PyBroP 2. 29 3. 209
10.5	HOsC^^	^^xNH₂	-'γ-Νγ'ζ^'ΝΗ;, > o OH	1. PyBroP 2. 38 3. 223
10.6		2.7 °2 jT^ H	r^jfC^Y^X_NMl O OH	1. PyBroP 2. 32,99 3. 367.9

PL 208 928 B1

10,7		ĆŁ	^ογζΧ_Η2 OH	1. PyBroP 2. 35,99 3. 237
10,8	«A*	<^s^ \^ΝΗ Α	j^a¹- HoA_Q ° OH	1. DCC 2. 30,99 3. 269
10.9	«A·*	2.11 HO	O OH	1. PyBroP 2. 58,95 3. 233.1
10.10	Α	2.12 OH	JL 1 1 li ^NHs MO O OH	1. PyBroP 2. 42,95 3. 238.9
10.13	^ho>c^^NQ*	2.4 ^„ajO Η H	^_κΛ„Χ?Ηγζρι_ΝΗ3 O OH	1. PyBroP 2. 51,95 3. 307
10,14	Α	2.2 ΓΧΑΧ^ Η K	O OH	1. PyBroP 2. 55 3. 347
10.15	J*qA“NO₂ ^HO^^C oh	2.1	Ο^Ατθγ¹^»”.	1. PyBroP 2. 41 3. 369.1
10.16	χΛ-NOj ^HO>^CA	2.3 OyL^O		1. PyBroP 2. 56 3. 354.9
10.17		2.5 ^₀-X_MjO™ H	O OH	1. PyBroP 2. 56 3. 308
10.18	Α^	12.4 .OH ó I^NH	O OH	1. PyBroP 2. 10,95 3. 252.9

PL 208 928 B1

10.19	,Ο-ΝΟί ho₂c^<h	LJ σ'	°γρΑ_ΝΗ!Pj-'' °n	1. PyBroP 2. 42,95 3. 249
10.20	AteA-NOj Άη		⁰<γΧΡ\_ΝΗ₂ /~N OH c\ ^łoh	1. PyBroP 2. 15,95 3. 264.9
10.21	A	/\χΝΗ₂ ho A	_,Λη OH κ/θ	1. PyBroP 2. 64,95 3. 273
10.22	A-*		%Α^Χ_ΝΗ2 ęr^N) ^0H HO	1. PyBroP 2. 45,95 3. 273
10.23	O-M0,	I O	°γΧ^Χ_ΝΗ2 ^NH OH	1. PyBroP 2. 44,95 3. 281
10.24	O*	lX^r	N OH 6'	1. PyBroP 2. 41,95 3. 281.1
10.25	A	θ'»'	γ-kpNHz rA °^H	1. PyBroP 2. 48,95 3. 257

PL 208 928 B1

10.26	A		O OH	1. DCC 2. 15,99 3. 235
10.28			Pk a ^qh	1. PyBroP 2. 52,95 3. 237.1
10.29	,0^1*52	Ć?	HO J, oh A	1. PyBroP 2. 31,95 3. 259.1
10.30	»Α°·	A	Pk A_H	1. PyBroP 2. 54,95 3. 250.9
10.31	Q-~. OH	H HO	°Ypt_NHj no-^\ °^H	1. PyBroP 2. 64,95 3. 210.9
10.32	jO-NOj ^H°*COH	^nh, HO	ηο^Ρ^η Ah	1. PyBroP 2. 47,95 3. 197
10.33	LaZ^NOj	^H0A3i	OH HO*^ j O	1. PyBroP 2. 47,95 3. 273
10.34	HO_aC^^N°²	p HO^Z	°XP /— N OH P	1. PyBroP 2. 51,95 3. 237.1
10.35	A	A,	nh₂ O/A, O	1. PyBroP 2. 60,90 3. 224

PL 208 928 B1

10.36	^H0*^c^^N°²	NMe₂	NH₂ CQjl [φ ^ ^NMe2 O	1. PyBroP 2. 65,99 3. 252
10.37	WOH	Ai OMe	nh₂ φλ. o	1. PyBroP 2. 58,99 3. 239
10.38	ha*	0 H	nh₂ oęo o	1. PyBroP 2. 35,99 3. 221.1
10.39		O H	nh₂ ćęo O	1. PyBroP 2. 42,99 3. 235.2
10.40	Ο'-ΝΟ, HOzC^h	s HN yOEt	nh₂ Ąa o	1. DCC 2. 32,99 3. 293.1
10.41	jONOj	HO. T>	ńh₂ óę.o-=. o	1. PyBroP 2. 45,99 3. 223.1
10.42	iLA-nOj	HO. ó>	HO. Ογζΐ^ O OH	1. PyBroP 2. 55,81 3. 251.1
10.43	CXno₂ ΗΟ,ί/γ,Η	Ί .nh HO	Ί A O OH	1. PyBroP 2. 68,66 3. 224.9
10.44	£Χν°ϊ	OH s ho-^nh	oh HO^^YyWj O OH	1. PyBroP 2. 68,66 3. 241.1

PL 208 928 B1

10.45		12.3 v NH <Λ°	^θζΛ. xX^nh2 <λΠη ο^>θ	1. PyBroP 2. 44,40 3. 295
10.46		O. Hcr^o	tⁿyt^nh= HcAo° ^θΗ	1. DCC 2. 37,81 3. 265
10.47	O-HO, ^HOjCÓH	2.6 HI		1. PyBroP 2. 71,95 3. 293,1
10.48		_N'ⁿV^NH2 N-N	ΝΝ β ΟΗ	1. PyBroP 2. 35,99 3. 220.9
10.49		—Vnh₂	l-K-JO-nh, \ Η ΟΗ	1. DCC 2. 16,99 3. 209.0
10.50	ho_iC^_h	H₂Ny£^N^H O	Η₂Ν.^Χ.Ν_ ΊΓ >τ Τ νη₂ ο II οκ ο	1. DCC 2. 18,99 3. 264.0

Przykład preparatywny 10.55

Metoda alternatywna dla przykładu preparatywnego 3 Etap A

Do kwasu nitrosallcylowego (3 g) rozpuszczonego w dichlorometanie (150 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się chlorek oksalilu (4,3 ml) w DMF (0,01 równoważnika). Po mieszaniu przez jeden dzień mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się półstałą substancję, którą stosuje się bezpośrednio w etapie B.

Etap B

Do substancji z etapu A rozpuszczonej w dichlorometanie (50 ml) i schłodzonej do temperatury 0°C dodaje się dimetyloaminę w THF (2N roztwór, 24,6 ml) i trietyloaminą (4 równoważniki). Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza 1M wodorotlenkiem sodu (30 ml) i po 30 minutach przemywa się dichlorometanem. Warstwę wodną zakwasza się 6M HCl (wodny), ekstrahuje dichlorometanem i fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad Na2SO4 i zatęża, otrzymuje się tytułowy związek (3,2 g, 93%).

PL 208 928 B1

Etap C

Mieszaninę produktu z powyższego etapu B (6 g), 10% Pd/C (0,6 g) i EtOH (80 ml) miesza się w mieszalniku parr w atmosferze wodoru (40 psi) w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Po przesączeniu przez celit i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się tytułowy produkt (5,1 g, 99%, MH⁺ = 181).

Etap A: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 1, ale stosując dimetyloaminę (2M w THF, 33 ml) i kwas 5-metylosalicylowy (5 g) wytwarza się żądany produkt (6,5 g).

Etap B: Kwas azotowy (0,8 ml) w H2SO4 dodaje się do schłodzonej (-20°C) zawiesiny produktu z powyższego etapu A (3 g) w H2SO4 (25 ml). Do mieszaniny dodaje się kroplami 50% NaOH (wodny roztwór), ekstrahuje CH2CI2, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt w postaci surowego ciała stałego (2,1 g, 44%, MH⁺ = 225).

Etap C: Produkt wytwarza się sposobem opisanym w etapie B przykładu preparatywnego 2 (0,7 g, 99%, MH⁺ = 195).

Etap A: Powyższą aminę poddaje się reakcji z kwasem, stosując metodę opisaną w przykładzie preparatywnym 2, etap A, otrzymuje się żądany amid (54%).

Etap B: Na2S2O4 (1,22 g) rozpuszcza się w wodzie (4 ml), po czym dodaje się NH3/H2O (300 ml). Roztwór ten dodaje się następnie do produktu z etapu A (200 mg) w dioksanie (4 ml) i miesza przez 30 minut. Surowy materiał oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (CH2Cl2/MeOH, 20:1) i otrzymuje się 100 mg produktu (56%, MH+ = 251).

Przykład preparatywny 11.2

Stosując metody opisane w przykładzie preparatywny 11.1, etapy A i B, wykorzystując N-metylometoksyloaminę, otrzymuje się tytułowy związek (86%, MH+ = 181).

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 11.10

Etap A: Stosując metodę opisaną w przykładzie preparatywnym 1, ale wykorzystując N-hydroksysukcynimid i 2% DMF w CH2CI2, wytwarza się żądany amid (33%, MH+ = 297).

Etap B: Stosując metodę opisaną w przykładzie preparatywnym 2, etap B, wytwarza się aminę (99%, MH+ = 267).

Przykład preparatywny 11.11-11.18

Wykorzystując metody opisane w przykładzie preparatywnym 11.1, etapy A i B, ale stosując wskazany kwas karboksylowy, aminę i DCC jako odczynnik sprzęgający, wytwarza się przedstawione amidy, które stosuje się bez dalszego oczyszczania.

Przyk. prep.	Kwas karboksylowy	Amina	Produkt	1. Wydaj n. % 2. MH*
11.11		OH Sq	Cs 1 c je JC	1. 45,92 2. 310.0
11.12		H	/-G-SrO'-· HN.-J 0 OH	1. 45,95 2. 247.2
11.13		a. °A>h		1. 85,85 2. 251.1
11.14		OH	xya, O OH	1. 99,92 2. 211.1
11.15		O </NH	0 OH	1. 48,84 2. 265
11.16	O^MCh ^HO^M	t \ /NH N /	Y^ęęL, ¹ O OH	1. 78,91 2. 238.1
11.17	Hno₂	^ΗΟγ^0*Η o	^ΗΟγ^^ΝηΛΛ^ o a OH	1. 67,90 2. 265.1
11.18	0NOj ΗοΖηΤ,Η	o ΗΟγΛ^ΝΗ 0	Y tl 1 NH, O II OH a	1. 28,99 2. 267

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 12

Etap A: Wykorzystując metodę opisaną w przykładzie preparatywnym 2, etap A, ałe w miejsce R-(+)-3-pirolidynolu stosując dimetyloaminę, wytwarza się żądany produkt.

Etap B: Produkt z powyższego etapu A (8 g) łączy się z jodem (9,7 g), siarczanem srebra (11,9 g), EtOH (200 ml) i wodą (20 ml) i miesza przez noc. Po przesączeniu i zatężeniu przesączu pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2, przemywa 1M HCl (roztwór wodny), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (7,3 g, 57%, MH⁺ = 337).

Etap C: Produkt z powyższego etapu B (3,1 g) łączy się z DMF (50 ml) i Mel (0,6 ml). Porcjami dodaje się NaH (60% w oleju mineralnym, 0,4 g) i mieszaninę miesza się przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się pozostałość, którą rozcieńcza się CH2CI2, przemywa 1M NaOH (wodny roztwór), suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na sllikażelu (EtOAc/heksan, 1:1) otrzymuje się żądany związek (1,3 g, 41%, MH⁺ = 351).

Etap D: Produkt z powyższego etapu D (200 mg), Zn(CN)2 (132 mg), Pd(PPh3)4 (130 mg) i DMF (5 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 48 godzin, po czym schładza do temperatury pokojowej i rozcieńcza za pomocą EtOAc i 2M NH4OH. Po dokładnym wytrzaśnięciu ekstrakt organiczny suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (silikażel, EtOAc/heksan, 1:1), otrzymuje się żądany związek (62 mg, 44%, MH⁺ = 250).

Etap E: BBr3 (1,3 ml, 1M w CH2CI2) dodaje się do roztworu produktu z powyższego etapu D (160 mg) w CH2CI2 (5 ml) i miesza przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje CH2CI2 i suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się żądany związek (158 mg, MH⁺ = 236).

Etap F: Mieszaninę produkt z powyższego etapu E (160 mg), tlenek platyny (83%, 19 mg) i EtOH (20 ml) miesza się w atmosferze wodoru (25-40 psi) przez 1,5 godziny. Po przesączeniu przez celit i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się produkt (165 mg, MH⁺ = 206).

Przykład preparatywny 12.1

PL 208 928 B1

Etap A: Stosując metodę opisaną przykładzie preparatywnym 2, etap A, ale wykorzystując 3-(metyloaminometylo)pirydynę i kwas 3-nitrosalicylowy, wytwarza się żądany związek (41%).

Etap B: Związek z powyższego etapu A (0,3 g) rozpuszcza się w chloroformie (15 ml) i miesza z mCPBA (0,4 g) przez 2 godziny. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej (silikażel, 10% MeOH/CH2Cl2) otrzymuje się N-tlenek pirydylu (0,32 g, 100%, MH⁺ = 303,9).

Etap C: Stosując metodę opisaną przykładzie preparatywnym 11.1, etap B, ale wykorzystując produkt z powyższego etapu B, wytwarza się żądany związek (15%, MH+ = 274).

Przykład preparatywny 12.2

Kwas 3-nitrosalicylowy (4 g) w MeOH (100 ml) i stężony H2SO4 (1 ml) miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza CH2CI2 i suszy nad Na2SO4. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej (silikażel, 5% MeOH/CH2CI2) otrzymuje się ester metylowy (2,8 g, 65%).

Etap B: Stosując metodę opisaną przykładzie preparatywnym 2, etap B, ale wykorzystując produkt z powyższego etapu A, wytwarza się żądany związek (95%, MH+ = 167,9).

Przykład preparatywny 12.3

Do kwasu morfollno-2-karboksylowego (200 mg) w EtOH (40 ml) w temperaturze 0°C dodaje się chlorek acetylu (3 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozcieńcza się CH2CI2, przemywa NaHCO3 (wodny roztwór) i otrzymuje tytułowy związek (99%, MH+ = 160,1).

Przykład preparatywny 12.4

Do kwasu N-Boc-morfolino-2-karboksylowego (2 g) w THF (5 ml) w temperaturze 0°C dodaje się roztwór kompleksu boranu i THF (1N, 10,38 ml) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze 0°C, po czym przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do reakcji dodaje się wodę (200 ml) i mieszaninę ekstrahuje się CH2CI2, suszy Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 490 mg produktu (26%). Następnie produkt miesza się w 4N układzie HCl/dioksan i otrzymuje się sól aminy.

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 13

Etap A: Wykorzystując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 1, ałe stosując dimetyloaminę (2M w THE, 50 ml) i kwas 4-metylosalicylowy (15 g), wytwarza się żądany produkt (6,3 g, 35%).

Etap B: Produkt z powyższego etapu A (1,5 g) miesza się z jodem, (2,1 g), NaHCO3 (1,1 g), EtOH (40 ml) i wodą (10 ml) i miesza przez noc. Po przesączeniu u zatężeniu przesączu pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2 i przemywa 1M HCl (w wodzie), a roztwór organiczny suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą szybkiej chromatografii kolumnowe] (silikażel, 0,5-0,7% MeOH/CH2Cl2) otrzymuje się produkt (0,5 g, 20%, MH+ = 306).

Etap C: Kwas azotowy (3,8 ml) w AcOH (10 ml) dodaje się do produktu z powyższego etapu B (0,8 g) i mieszaninę miesza się przez 40 minut. Mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuje za pomocą CH2CI2, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt w postaci pomarańczowego ciała stałego (0,8 g, MH⁺ = 351).

Etap D: Mieszaninę produktu z powyższego etapu C (800 mg), 10% Pd/C (100 mg) i EtOH/MeOH (40 ml) miesza się w mieszalniku parr w atmosferze wodoru (45 psi) przez 1,5 godziny. Po przesączeniu przez celit, zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i przeprowadzeniu oczyszczania metodą preparatywne] chromatografii płytkowej (silikażel, 10% MeOH/CH2Cl2, nasycony NH4OH) otrzymuje się tytułowy produkt (92 mg, 22%, MH⁺ = 195).

Przykład preparatywny 13.1

Etap A: Wykorzystując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 2, etap. A, przy czym stosując dimetyloaminę (2M w THF, 23 ml) i kwas 5-bromosalicylowy (5 g), wytwarza się żądany związek (4,2 g, 75%, MH+ = 244).

PL 208 928 B1

Etap B: Kwas azotowy (10 ml) w AcOH (100 ml) dodaje się do produktu z powyższego etapu A (2 g) i mieszaninę miesza się przez 20 minut. Następnie mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuje CH2CI2, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt w postaci żółtego ciała stałego (1,9 g, 80%, MH+ = 289).

Etap C: Produkt z powyższego etapu B (1,9 g) rozpuszcza się częściowo w EtOH (50 ml). Dodaje się stężony HCl w EtOH (5 ml w 40 ml), a następnie SnCL-2H₂O (5,74 g) i miesza w temperaturze pokojowej przez noc. Surową reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza za pomocą CH2CI2 i przemywa NaHCO3, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt w postaci ciała stałego (185 mg, 9%, MH+ = 259).

Przykład preparatywny 13.2

Etap A: Wykorzystując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 2, etap. A, przy czym stosując dimetyloaminę (2M w THE, 23 ml) i kwas 5-chlorosalicylowy (5 g), wytwarza się żądany związek (4,5 g, 78%, MH+ = 200).

Etap B: Kwas azotowy (10 ml) w AcOH (100 ml) dodaje się do produktu z powyższego etapu A (2 g) i mieszaninę miesza się przez 20 minut. Następnie mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuje CH2CI2, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt w postaci ciała stałego (2,2 g, 88%, MH+ = 245).

Etap C: Produkt z powyższego etapu B (2,2 g) rozpuszcza się częściowo w EtOH (50 ml). Dodaje się stężony HCl w EtOH (5 ml w 40 ml), a następnie SnCL-2H₂O (7,01 g) i miesza w temperaturze pokojowej przez noc. Surową reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza za pomocą CH2CI2 i zobojętnia za pomocą NaOH. Całą emulsję przesącza się przez celit, rozdziela się warstwy i warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się ciało stałe (540 mg, 22%, MH+ = 215).

Przykład preparatywny 13.3

PL 208 928 B1

Etap A: Kwas 3-nitrosalicylowy (10 g), PyBroP (20,58 g) i DIEA (28 ml) w bezwodnym CH2CI2 (200 ml) łączy się i miesza w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodaje się dimetyloaminę (2M w THF, 55 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez weekend. Mieszaninę ekstrahuje się 1N NaOH (w wodzie) i odrzuca się fazę organiczną. Fazę wodną zakwasza się 1N HCl (w wodzie), ekstrahuje za pomocą CH2CI2, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Olej rozpuszcza się w eterze i osad kruszy się i rozciera z eterem, otrzymuje się 4,45 g osadu (39%, MH+ = 211).

Etap B: Produkt z etapu A (2,99 g), K2CO3 (9,82 g) i jodometan (8,84 ml) miesza się w acetonie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Olej rozpuszcza się w CH2CI2 i przemywa 1N NaOH, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 3,3 g oleju (99%, MH+ = 225).

Etap C: Surowy produkt z etapu B (3,3 g) miesza się z 10% Pd/C (350 mg) w EtOH (50 ml) w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 20 psi przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit i przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 2,34 g osadu (85%, MH+ = 195).

Etap D: Produkt z etapu C (469 mg) rozpuszcza się w AcOH (6 ml). Do reakcji dodaje się kroplami 1,95 M Br2 w AcOH (1,23 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do reakcji w temperaturze 0°C dodaje się 50% NaOH i mieszaninę ekstrahuje się CH2CI2, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (silikażel, 5% MeOH/CH2Cl2) i otrzymuje się żądany produkt (298 mg, 23%, MH+ = 273).

Etap E: BBr2 (2,14 ml, 1M w CH2CI2) dodaje się do roztworu produktu z powyższego etapu D (290 mg) w CH2CI2 (8 ml) i miesza przez noc. Wytrącony osad odsącza się, rozpuszcza w MeOH/CH2Cl2 i oczyszcza metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (silikażel, 5% MeOH/CH2Cl2), otrzymuje się żądany produkt (137 mg, 49%, MH+ = 259).

PL 208 928 B1

Etap A: Produkt z przykładu preparatywnego 13.3, etap D (200 mg) dodaje się do kwasu fenyloboronowego (98 mg), PdCl2(PPh3)2 (51 mg) i Na2CO3 (155 mg) w THF/H2O (4 ml/1 ml). Roztwór ogrzewa się w temperaturze 80°C przez noc. Do reakcji dodaje się EtOAc 1 przemywa 1N NaOH. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (5% MeOH/CH2CI2), otrzymuje się 128 mg oleju (65%, MH+ = 271).

Etap B: Wykorzystując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 13.3, etap E, stosując produkt z powyższego etapu A, otrzymuje się żądany związek (0,1 g, 69%, MH+ = 257,1).

Przykład preparatywny 13.5-13.7

Wykorzystując metody przedstawione w przykładzie preparatywnym 13.4, ale stosując kwas boronowy z przykładu preparatywnego wskazanego w poniższej tabeli, wytwarza się następujące pochodne aminowe.

PL 208 928 B1

Przyk. prep.	Kwas boronowy	Produkt	Ϊ . Wydaj n. % 2. MH⁺
13.5	0 B(OH)₂	q OH	1. 15% 2. 258
13,6	cf₃ Q B(OH)2	cf₃ YjOi ^/Νγ^Αγ^χ·ΝΗ₂ O OH	1. 32% 2. 325
13.7	^f'°Q B(OH)2	^F3<V\ T T nh₂ O OH	1. 18% 2. 325

Przykład preparatywny 13.8

Etap A: 2-Cyjanofenol (500 mg), azydek sodu (819 mg) i chlorowodorek trietyloaminy (1,73 g) miesza się w bezwodnym toluenie i ogrzewa w temperaturze 99°C przez noc. Po schłodzeniu reakcji produkt ekstrahuje się za pomocą H2O. Warstwę wodną zakwasza się dodając kroplami stężony HCl, co powoduje wytrącenie osadu, który odsącza się przez co otrzymuje się produkt (597 mg, 87%, MH+ = 163).

Etap B: Kwas azotowy (0,034 ml) w AcOH (5 ml) dodaje się do produktu z powyższego etapu A (100 mg) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę. Do reakcji dodaje się CH2CI2 i H2O. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się olej. Po roztarciu z eterem otrzymuje się produkt w ciała stałego (12 g, 9%, MH⁺ = 208).

Etap C: Produkt z etapu B (56 mg) miesza się z 10% Pd/C (20 mg) w EtOH/MeOH (15 ml) w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 29 mg osadu (62%, MH+ = 178).

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 13.9

Aminę wytwarza się sposobem opisanym w WO 01/68570. Przykład preparatywny 13.10

Aminę wytwarza się sposobem opisanym w WO 01/68570.

Etap A: Wykorzystując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 88.2, etap A, wytwarza się keton (6,4 g, 36%).

Etap B: Do roztworu ketonu (1 g) i 2-R-metylobenzyloaminy (0,73 ml) w bezwodnym toluenie (20 ml) dodaje się 1N TiCl4 w toluenie (3 ml) w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Osad odsącza się, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 18/1), otrzymuje się 800 mg produktu (71%).

Etap C: Iminę otrzymaną powyżej (760 mg) i DBU (800 pl) miesza się bez rozpuszczalnika przez 4 godziny. Surową reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 8/1), otrzymuje się 600 mg produktu (79%).

Etap D: Iminę otrzymaną w etapie C (560 mg) rozpuszcza się w eterze (8 ml). Dodaje się 3N HCl (5 ml) i miesza w temperaturze pokojowej przez noc. Warstwę eterową oddziela się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 400 mg chlorowodorku aminy (93%).

Przykład preparatywny 13.12

Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.11, stosując zamiast 2-R-metylobenzyloaminy 2-S-metylobenzyloaminę (69%).

PL 208 928 B1

Etap A: W temperaturze pokojowej do mieszaniny furfuralu (1,3 ml) i TMS-CF3 (2,5 g) dodaje się CsF (60 mg) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej (24 godziny) i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez kolejne 12 godzin. Dodaje się 3N HCl (40 ml) i mieszaninę ekstrahuje eterem, przemywa solanką, suszy nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (2,6 g, 100%).

Etap B: Do roztworu powyższego alkoholu (2,6 g) w CH2CI2 w temperaturze pokojowej dodaje się porcjami odczynnik Dessa-Martina (10 g) i 1 kroplę wody. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej dodaje się 10% Na2S2O3 (60 ml) i miesza przez noc, po czym odsącza się osad, a przesącz ekstrahuje się CH2CI2. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się eter/heksan (1:2, 30 ml), a przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (2 g, 78%).

Etap C: Stosując metodę opisaną w przykładzie preparatywnym 13.11, w etapach B, C i D, wytwarza się sól aminy.

Przykłady preparatywne 13.15-13.17

Wykorzystując procedurę opisaną w przykładzie 13.13, przy czym stosując zsyntetyzowane albo dostępne w handlu aldehydy, wytwarza się optycznie czyste pochodne aminowe, przedstawione w poniższej tabeli.

Przykład preparatywny 13.18

Tytułowy związek wytwarza się z trifluorofenyloketonu sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.11, etapy B, C oraz D (68%).

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 13.19

Etap A: 3-Hydroksy-4-bromo-2-tiofenokarboksylan metylu (10,0 g, 42,2 mmola) rozpuszcza się w 250 ml acetonu. Dodaje się węglan potasu (30,0 g, 217,4 mmola), a następnie roztwór jodometanu (14,5 ml, 233,0 mmola). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesącza się, a osad przemywa acetonem (~200 ml). Przesącz i roztwór z płukania osadu zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując osad, który następnie suszy się w warunkach wysokiej próżni, co daje 13,7 g (100%) 3-metoksy-4-bromo-2-tiofenokarboksylanu metylu (MH+ = 251,0).

Etap B: 3-Metoksy-4-bromo-2-tiofenokarboksylan metylu (13,7 g), uzyskany w etapie A, rozpuszcza się w 75 ml THF i dodaje 1,0 M wodny roztwór wodorotlenku sodu (65 ml, 65,0 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie dodaje się kroplami 1,0 M wodny roztwór chlorowodoru, aż do uzyskania wartości pH około 2. Kwaśną mieszaninę ekstrahuje się CH2CI2 (100 ml x 2, 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (40 ml), suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania osadu, 10,0 g (100% po dwóch etapach) kwasu 3-metoksy-4-bromo-2-tiofenokarboksylowego (MH⁺ = 237,0).

Etap C: Do mieszanego roztworu kwasu 3-metoksy-4-bromo-2-tiofenokarboksylowego (6,5 g, 27,4 mmola) w 140 ml), uzyskanego w etapie B, CH2CI2 dodaje się heksafluorofosforan bromotripirolidynofosfoniowy (PyBrop, 12,8 g, 27,5 mmola), 2,0 M roztwór dimetyloaminy w THE (34,5 ml, 69,0 mmola) i diizopropyloetyloaminę (12,0 ml, 68,7 mmola). Po 3 dniach mieszaninę rozcieńcza się 100 ml CH2CI2 i przemywa 1,0 M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (30 ml x 3) i solanką (30 ml). Roztwór organiczny suszy się Na2SO4, przesącza i zatęża uzyskując olej. Taki surowy oleisty produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, wymywając układem CH2Cl2-heksany (1:1, objętościowo). Po usunięciu rozpuszczalników uzyskuje się osad, który suszy się w warunkach wysokiej próżni, co daje 6,76 g (93%) N,N'-dimetylo-3-metoksy-4-bromo-2-tiofenokarboksyamidu (MH⁺ = 265,0, M+2 = 266,1).

Etap D: Wysuszoną w suszarce trójszyjną kolbę okrągłodenną zaopatrzoną w chłodnicę zwrotną napełnia się kolejną octanem palladu (95 mg, 0,42 mmola), (R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmola), węglanem cezu (9,2 g, 28,33 mmola) i N,N'-dimetylo-3-metoksy-4-bromo-2-tiofenokarboksyamidem (3,74 g, 14,2 mmola, z etapu C). Stałą mieszaninę przepłukuje się azotem. Do stałej mieszaniny dodaje się toluen (95 ml), a następnie benzofenonoiminę (3,6 ml, 21,5 mmola). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 10 godzin. Następnie dodaje się drugą porcję octanu palladu (95 mg, 0,42 mmola) i (R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmola) w 5 ml toluenu. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia kontynuuje się przez 14 godzin. Dodaje się trzecią porcję octanu palladu (30 mg, 0,13 mmola) i (R)-BINAP (88 mg, 0,14 mmola) i reakcję utrzymuje się w temperaturze 110°C przez 24 godziny. Mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza eterem (50 ml), przesącza przez warstwę celitu, którą przemywa się eterem. Przesącz i płukankę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej, który następnie oczyszcza się dwukrotnie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, stosując jako eluenty CH2CI2 i układ CH2Cl2-MeOH (200:1). Po usunięciu rozpuszczalników uzyskuje się 4,1 g (79%) produktu, pochodnej amido-tiofeno-difenyloiminowej, w postaci ciała stałego (MH⁺ = 356,1).

Etap E: Do mieszanego roztworu tiofeno-iminy (5,09 g, 13,97 mmola), uzyskanej w etapie D, w 140 ml CH2CI2 dodaje się kroplami w temperaturze -78°C 1,0 M roztwór trójbromku boru w CH2CI2.

PL 208 928 B1

Mieszaninę miesza się przez 3 godziny i w tym czasie temperatura łaźni chłodzącej wzrasta powoli z -78°C do -15°C. Dodaje się 100 ml H2O, mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym rozdziela się warstwy. Warstwę organiczną (oznaczoną A) ekstrahuje się H2O (30 ml x 2). Warstwę wodną i ekstrakty wodne łączy się, przemywa CH2Cl2 (30 ml) i doprowadza do pH ~8 stosując nasycony roztwór wodny NaHCO3. Zobojętniony wodny roztwór ekstrahuje się CH2CI2 (100 ml x 3), ekstrakty przemywa się solanką, suszy Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując jasnożółty osad, 1,49 g N,N'-dimetylo-3-hydroksy-4-amino-2-tiofenokarboksyamidu (pierwsza frakcja). Poprzednio oddzieloną warstwę organiczną A i organiczną płukankę łączy się, miesza z 30 ml 1,0 M wodnego roztworu HCl przez 1 godzinę. Rozdziela się dwie warstwy, warstwę wodną przemywa się CH2CI2 (30 ml) i doprowadza do pH ~8 stosując nasycony roztwór wodny NaHCO3, oddzieloną warstwę organiczną i płukankę organiczną łączy się w warstwę organiczną B. Zobojętniony roztwór wodny ekstrahuje się CH2CI2 (30 ml x 4), ekstrakty przemywa się solanką, suszy Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,48 g osadu, jako drugą frakcję tytułowego związku. Warstwę organiczną B otrzymaną poprzednio przemywa się solanką i zatęża uzyskując olej, który rozdziela się metodą preparatywnej TLC (CH2Cl2-MeOH = 50:1), otrzymuje się 0,45 g osadu, jako trzecią frakcję tytułowego produktu. Całkowita wydajność produktu, N,N'-dimetylo-3-hydroksy-4-amino-2-tiofenokarboksyamidu wynosi 2,32 g (89%), (MH⁺ = 187,0).

Przykład preparatywny 13.20

Etap A: Do produktu z przykładu preparatywnego 13.19, etap D (1,56 g) w CH2CI2 (55 ml) dodaje się węglan potasu (1,8 g), a następnie, kroplami, brom (0,45 ml). Po mieszaniu przez 5 godzin do reakcji dodaje się wodę (100 ml) i rozdziela warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2, który następnie przemywa się solanką, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ponownie solanką. Warstwę organiczną suszy się Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (CH2CI2), otrzymuje się 1,6 g produktu (83%).

Etap B: Produkt z powyższego etapu poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.19, etap C, otrzymuje się aminę.

Przykład preparatywny 13.21

Etap A: Do produktu z przykładu preparatywnego 13.20, etap A (300 mg) w THF (7 ml) w temperaturze -78°C dodaje się roztwór n-BuLi (1,6 M w heksanach, 0,54 ml). Po 1 godzinie kroplami dodaje się jodometan (0,42 ml). Po 3 godzinach mieszania w temperaturze -78°C reakcję ociepla się do temperatury pokojowej przez noc. Do reakcji dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu i wodę i ekstrahuje CH2CI2. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (CH2Cl2-MeOH = 70:1 do 50:1), otrzymuje się produkt (111 mg, 43%).

Etap B: Produkt otrzymany powyżej poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.19, etap E, otrzymuje się aminę.

Przykład preparatywny 13.22

Etap A: Do produktu z przykładu preparatywnego 13.19 (400 mg), etap D w układzie CH2Cl2-pirydyna (14 ml) dodaje się N-chlorosukcynimid (220 mg). Mieszaninę miesza się przez 5 godzin, po

PL 208 928 B1 czym rozpuszcza CH2CI2 i przemywa wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (CH2CI2-MeOH = 50:1), otrzymuje się 180 mg produktu (64%).

Etap B: Produkt otrzymany powyżej (274 mg) poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.19, etap E, otrzymuje się aminę (89 mg, 58%).

Przykład preparatywny 13.23

w CH₂CI₂ (25 ml) dodaje się chlorek oksalilu (235 μθ, a następnie katalityczną ilość DMF (10 μ^. Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę, następnie dodaje się węglan potasu (1,8 g), a następnie 3-amino-5-metyloizoksazol (443 mg). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, po czym reakcję przerywa się wodą (25 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (CH2CI2), otrzymuje się produkt (580 mg, 78%, MH+ = 317,319).

Etap B: Kwas (750 mg) z powyższego etapu poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.3, etap B, otrzymuje się 625 mg produktu (80%, MH+ = 331).

Etap C: Produkt otrzymany powyżej poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.19, etap D, otrzymuje się 365 mg produktu (53%).

Etap D: Produkt otrzymany powyżej poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.19, etap E, otrzymuje się aminę (MH+ = 254).

Przykład preparatywny 13.25

Etap A: Do roztworu 2-metylofuranu (1 g) w eterze (30 ml) dodaje się n-BuLi (5,32 ml) w temperaturze -78°C. Reakcję ociepla się do temperatury pokojowej, po czym ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 38°C przez 1 godzinę. Reakcję schładza się ponownie do temperatury -78°C i furylolit rozkłada się za pomocą trifluorobutyroaldehydu i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu i prowadzi ekstrakcję eterem. Następnie przeprowadza się oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, otrzymuje się czysty produkt (2 g, 80%).

Etap B: Azydek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 75.75, etap B, stosując alkohol (1 g) uzyskany powyżej, i surowy produkt stosuje się w poniższym etapie C.

Etap C: Aminę wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 75.75, etap C, otrzymując 400 mg olej (53%).

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 13.26

Etap A: Perfluorojodek (3,6 ml) skrapla się w temperaturze -78°C. Dodaje się eter (125 ml), a następnie kompleks metylolit.bromeklitu (1,5 M w eterze, 18,4 ml). Po 15 minutach dodaje się kroplami roztwór 5-metylofuroaldehydu (2,5 ml). Reakcję ociepla się do temperatury -45°C i miesza przez 2 godziny. Następnie dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu (30 ml) i wodę (30 ml) i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 5,86 g produktu (100%).

Etap B: Alkohol z powyższego etapu poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 75.75, etap B.

Etap C: Powyższy azydek poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 75.75, etap C, otrzymuje się racemiczną mieszaninę.

Etap A: Wykorzystując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 13.26, etap A, wytwarza się alkohol.

Etap B: Do roztworu alkoholu (500 mg) z powyższego etapu A w CH2CI2 (20 ml) dodaje się monohydrat N-metylomorfoliny (575 mg) i katalityczną ilość perrutenianu tetrapropyloamonowego (76 mg). Po 3 godzinach mieszaninę rozcieńcza się heksanem (10 ml) i przesącza przez filtr z silikażelu, który następnie przemywa się układem heksan:CH2Cl2 (200 ml). Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 350 mg produktu (70,7%).

Etap C: Keton (1,19 g) z etapu B rozpuszcza się w THF (9,5 ml) i schładza do temperatury 0°C. Następnie do roztworu dodaje się roztwór S-metylo-oksazoborolidyny (1M w toluenie, 1 ml), po czym roztwór boranu w kompleksie z dimetylosulfidem (9,5 ml, 2M w THF). Mieszaninę miesza sie w temperaturze 0°C przez 30 minut, po czym kontynuuje w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę schładza się do temperatury 0°C i kroplami dodaje metanol (15 ml). Po 30 minutach mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się oleistą pozostałość.

PL 208 928 B1

Pozostałość tę rozpuszcza się w CH2Cl2 i przemywa 1N HCl, wodą i solanką. Suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/CH2Cl2, 1:1), otrzymuje się 1,14 g oleju (67%).

Etap D: Alkohol (1,14 g) z powyższego etapu poddaje się reakcji z azydkiem sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 75.75, etap B.

Etap E: Azydek (1,11 g)) z powyższego etapu miesza się z 10% Pd/C (280 mg) w EtOH (40 ml) w atmosferze wodoru przez noc. Reakcję przesącza się przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 700 mg produktu (70%).

Przykład preparatywny 13.28

Etap A: Do mieszanego roztworu 1-(2-tienylo)-1-propanonu (3 g) w bezwodniku octowym (6 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami roztwór dymiącego kwasu azotowego w kwasie octowym (2 ml w 10 ml). Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez 5 godzin, w trakcie czego wytrąca się osad. Do reakcji dodaje się lód i odsącza się osad. Osad oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan:CH2CI2, 3:1 i 2:1), otrzymuje się 800 mg pożądanego produktu (20%).

Etap B: Powyższą nitro-tiofenową pochodną (278 mg) poddaje się redukcji stosując metodę opisaną w przykładzie preparatywnym 2, etap B, otrzymuje się 54 mg produktu (23%).

Etap C: Powyższą aminę (395 mg), TEA (1 ml) i chlorek metanosulfonylu (0,5 ml) miesza się w CH2CI2 (35 ml) i miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (15 ml). Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (854 mg, 100%).

Etap D: Do powyższego produktu (854 mg) w THF (25 ml)) dodaje się kroplami roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w THF, 2,8 ml). Mieszaninę miesza się przez noc, po czym rozcieńcza za pomocą CH2CI2 (30 ml), przemywa chlorkiem amonu i solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (2,36 g, >100%).

Etap E: Keton (2,36 g) otrzymany w powyższym etapie poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 88.2, etap B, otrzymuje się 547 mg produktu (86,6%).

Etap E: Produkt z etapu E (310 mg) w dimetoksyetanie (12 ml) dodaje się kroplami roztwór LAH (1M w eterze, 3,8 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc. Reakcję schładza się do temperatury pokojowej, dodaje się SiO2 oraz kroplami wodę (1 ml) i miesza przez 15 minut. Mieszaninę odsącza się, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (MeOH/CH2Cl2, 15:1), otrzymuje się pochodną aminową (40 mg, 14%).

Etap A: 3-Nitro-1,2-fenylenodiaminę (10 g), azotyn sodu (5,4 g) i kwas octowy (20 ml) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez noc, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza wodą

PL 208 928 B1 i ekstrahuje EtOAc. Produkt wytrąca się z fazy organicznej (5,7 g) w postaci osadu, który stosuje się bezpośrednio w etapie B.

Etap B: Produkt z powyższego etapu A (2,8 g) miesza się z 10% Pd/C (0,3 g) w MeOH (75 ml) w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (2,2 g, MH+ = 135).

Przykład preparatywny 15

Etap A: Kwas N-metylo-4-bromopirazolo-3-karboksylowy wytwarza się znanym sposobem, patrz: Yu. A. M.; Andreeva, M. A.; Perevalov, V.P.; Stepanov, V.l.; Dubrovskaya, V.A.; i Seraya, V.l. w Zh. Obs. Khim. (Journal of General Chemistry of the USSR) 1982, 52, 2592 i inne cytowane tam odnośniki.

Etap B: Do roztworu kwasu N-metylo-4-bromopirazolo-3-karboksylowego (2,0 g), uzyskanego w etapie A, w 65 ml bezwodnego DMF dodaje się heksafluorofosfonian bromotripirolidynofosfoniowy (PyBrop, 4,60 g), dimetyloaminę (10 ml, 2,0 M w THF) i diizopropyloetyloaminę (5,2 ml) w temperaturze 25°C. Mieszaninę miesza się przez 26 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się oleistą pozostałość. Tę pozostałość traktuje się 1,0 M roztworem wodnym NaOH i ekstrahuje octanem etylu (50 ml x 4). Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa solanką i suszy nad bezwodnym Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskuje się olej, który oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, wymywając za pomocą CH2Cl2-MeOH (20:1), otrzymuje się 1,09 g pochodnej amidowej (48%, MH⁺ = 232,0).

Etap C: Do roztworu amidu (0,67 g) uzyskanego w etapie B, w 8 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze 0°C dodaje się azotan potasu (1,16 g) małymi porcjami. Usuwa się łaźnię chłodzącą i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 110°C przez 6 godzin. Po schłodzeniu do 25°C mieszaninę przelewa się do 80 ml H2O, a kolejne 20 ml H2O używa się w celu przepłukania. Wodną mieszaninę ekstrahuje się CH2CI2 (100 ml x 4). Połączone ekstrakty przemywa się solanką (50 ml), nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (50 ml), solanką (50 ml) i suszy Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się olej, który z czasem krystalizuje. Surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, wymywając CH2Cl2-MeOH (1:0, 50:1 i 40:1). Po usunięciu rozpuszczalników otrzymuje się 0,521 g (65%) produktu w postaci ciała stałego (MH⁺ = 277,1).

Etap D: Produkt (61 mg) otrzymany w etapie C rozpuszcza się w 3 ml THF. Do tego roztworu dodaje się kroplami po wewnętrznej stronie kolby w temperaturze -78°C 1,6 M roztwór n-butylolitu w heksanie. Po 45 minutach dodaje się roztwór boranu metylu (0,1 ml) w THF (1,0 ml). Po 1,5 godziny do zimnej mieszaniny dodaje się roztwór kwasu octowego w THF (0,25 ml, 1:10 objętościowo). Mieszanie prowadzi się przez 10 minut, po czym dodaje się 30% wagowo wodny roztwór nadtlenku wodoru (0,1 ml). 20 minut później dodaje się kolejną porcję wodnego roztworu nadtlenku wodoru (0,05 ml). Usuwa się łaźnię chłodzącą i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C przez 36 godzin. Mieszaninę przelewa się do 30 ml H2O i wodną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (30 ml x 4). Ekstrakty łączy się, przemywa solanką (10 ml), 5% wodnym roztworem NaHCO3 (10 ml) i solanką (10 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą następnie oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, wymywając CH2Cl2-MeOH (20:1), otrzymuje się hydroksylowany produkt (5 mg, 10%, MH+ = 215,3).

Etap E: Przez potraktowanie hydroksylowanego produktu z etapu E za pomocą H2 w obecności 10% palladu na węglu w etanolu otrzymuje się pożądaną pochodną hydroksylo-aminową.

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 16

Etap A: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 13, etap C, przy czym wykorzystując znany związek, 4-metylo-pirymidyn-5-ol, wytwarza się produkt.

Etap B: Stosując procedurę utleniania opisaną w przykładzie preparatywnym 15, etap A, przy czym wykorzystując związek z powyższego etapu A, wytwarza się produkt.

Etap C: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 11, etap A, przy czym wykorzystując związek z powyższego etapu B, wytwarza się produkt.

Etap D: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 12, etap F, przy czym wykorzystując związek z powyższego etapu C, wytwarza się produkt.

Przykład preparatywny 17

Etap A: Stosując procedurę utleniania opisaną w przykładzie preparatywnym 11, etap A, przy czym wykorzystując znany związek, kwas 4-hydroksynikotynowy, wytwarza się produkt.

Etap B: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 13, etap C, przy czym wykorzystując związek z powyższego etapu A, wytwarza się produkt.

Etap C: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 12, etap F, przy czym wykorzystując związek z powyższego etapu C, wytwarza się produkt.

PL 208 928 B1

Etap A: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 13, etap C, przy czym wykorzystując związek z powyższego etapu A, wytwarza się produkt.

Etap B: Mieszając związek z powyższego etapu A, odpowiedni katalizator Pt albo Pd i EtOH w atmosferze wodoru (1-4 atm) wytwarza się żądany związek.

Przykład preparatywny 19

M⁵

Produkt z przykładu preparatywnego 3 (14,6 g) rozpuszczony w absolutnym EtOH (100 ml) dodaje się kroplami przez 4 godziny do mieszanego etanolowego roztworu (100 ml) dietyloskwaratu (19 ml, 128 mmoli). Po 5 dniach mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (silikażel, 0-5% MeOH/CH2Cl2), otrzymuje się produkt (65%, MH⁺ = 305, temperatura topnienia = 178,6°C).

Przykład preparatywny 19.1

Aminę z przykładu preparatywnego 3 (5 g) i dimetyloskwarat (3,95 g) w MeOH miesza się przez noc. Wytrącony produkt odsącza sie, co daje 6,32 g osadu (78%, MH+ = 291,1).

Przykład preparatywny 20-23.14

Stosując metodę opisaną w przykładzie preparatywnym 19, ale wykorzystując aminę z przykładu preparatywnego wskazanego w poniższej tabeli, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.

PL 208 928 B1

21,1	6	'ΎΫϊ^	'''ΌΕΙ	1. 9% 2. 291
22	2	Ο ΟΗ Η	1. 38% 2. 347
23	14	Μ- Ν—\ Η Η	ζ OEt	1. 51% 2, 259
23.1	10.1	η ' ζγΥΤ Ο ΟΗ Η	.Ο r-Z OEt	1. 62% 2. 317
23.2	10.2	ί^° Η ^Ν Ν ^OEt Ο ΟΗ Η	1. 61% 2. 319
23.3	12	Ν -'^Νγ^^'Ν^~^'°Εί 0 ΟΗ ή	1. 40% 2« 330
23.4	10.3	Οχ χΡ ^Ν Υϊ^ΤΟΒ Ο ΟΗ Η	1. 42% 2. 333

PL 208 928 B1

23.5	10.4	I Ϋ	Γχ Ο OH Η	k JO	1. 2.	40% 333
23.6	10.5			C	k zP	1.	37%
			.11.	V/
				2.	347
			Ν	OEt
			0 ΟΗ Η
23.7	13.2		CI			1.	39%
		^νΎ	ψ	%	Y	2.	339
		‘Ι*Γ	''OEt
		ο	ΟΗ	Η
23.8	13.1		Br	ο.	.0	1.	42% 383/385
		I χΝγ	φ.		2.
		‘ν'	~OEt
		Ο	ΟΗ	Η
23.9	13.19			ο.	.O	1.	51%
		\	ρ		—f	2.	311
		^/ΝΊΓ	'rZ	'‘OEt
			Γ ΗΟ	Η
23.10	13.20		_ Λ ο.	^O	1.	67%
		\	V			2.	389.1,390
		Ζ [[	‘ΙΨ	OEt
		ο	ΟΗ
23.11	13.3	Βη, 1	Π	ο	JO	1.	52%
		Χ^γ			2.	383/385
			γ-	⁼⁼^‘OEt
		0	ΟΗ	Η
23.12	13.21				JO	1.	76%
		1	? -γ			2.	325.1
		^^ΝΥ		ΝΓ \|	— OEt
		ο	ΟΗ	Η

PL 208 928 B1

23.13	13.22	Cl O Ω pA. ⁰ H	1. 54%
23.14	13.23 I	5=/ Γ Ay oet ^{Z 0} HO H	1. 62% 2. 378

Przykład preparatywny 23.16-23.24

Stosując metodą opisaną w przykładzie preparatywnym 19, ale wykorzystując aminę z przykładu preparatywnego wskazanego w poniższej tabeli, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.

Przyk prep.	Amina z przyk. prep.	Produkt	Wydajność (%)
23.16	13.11	rt O F °x_ A V^-	91%
23.17	13.12	o. F	81%
23.18	13.17	γ/Ύρ “ raj	47%
23.19	13.27	^E,° ΓΟ-	21%

PL 208 928 B1

23.20	13.26	f°4^	10%
23,21	13.25		49%
23.22	13.13		80%
23.23	13.15	Ύτθ^ęFs CI	63%
23.24	13.16	Vf° Sk ^e,o £A^ Br	64%

Przykład preparatywny 24

Etap B HCLNH₂ ^xAY'^N’^sEtap A: Do roztworu N-chronionego aminokwasu (1,5 g, 6,9 mmola) w CH₂Cl₂ (25 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się DIPEA (3,6 ml, 20,7 mmola) i PyBrop (3,4 g, 6,9 mmola), a następnie MeNH; (6,9 ml, 13,8 mmola, 2,0 M w CH2CI2). Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin (aż do momentu, w którym analiza TLC wykaże zakonczenie reakcji). Otrzymaną mieszaninę przemywa się kolejno 10% kwasem cytrynowym (3 x 20 ml), nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (3 x 20 ml) i solanką (3 x 20 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii, wymywając układem CH2Cl2/MeOH (40:1), otrzymuje się 1,0 g (wydajność 63%) osadu.

Etap B: Do kolby okrągłodennej napełnionej N-chronionym amidem (1,0 g, 4,35 mmola) (otrzymanego w etapie A) dodaje się 4N roztwór HCl/dioksan (10 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńcza się Et2O (20 ml) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt traktuje się Et2O (2 x 20 ml) i zatęża pod zmniejszonym

PL 208 928 B1 ciśnieniem, otrzymuje się 0,72 (wydajność -100%) surowego produktu w postaci soli HCl. Materiał ten stosuje się bez dalszego oczyszczania czy analizowania.

Przykłady preparatywne 25-33.1

Stosując metodę opisaną w przykładzie preparatywnym 24, ale wykorzystując dostępne w handlu N-chronione aminokwasy i aminy wskazane w poniższej tabeli, otrzymuje się następujące chlorowodorki amin.

PL 208 928 B1

Etap A: Boc-walinę (45 mg) i PS-karbodiimid (200 mg) zawiesza się w CH2CI2 (4 ml). Po dodaniu roztworu CH2CI2-amina (0,138 N, 1 ml) mieszaninę wytrząsa się przez noc. Roztwór odsącza się, żywicę przemywa dalszą ilością CH2CI2, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt, który stosuje się bezpośrednio w etapie B.

Etap B: Surowy materiał z etapu A rozpuszcza się w 4N roztworze HCl/dioksan (2,5 ml) i miesza się przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się żądany chlorowodorek aminy, który stosuje się bezpośrednio w kolejnym etapie.

Przykłady preparatywne 33.3-33.47

Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 33.2, ale wykorzystując dostępne w handlu N-chronione aminokwasy wskazane w poniższej tabeli, otrzymuje się następujące chlorowodorki amin.

Przyk. prep.	Aminokwas	Amina	Produkt
33.3	o		HCI Η o
33.4	x i v	h₂n—/	HCi 0
33.5	: , O 8		HCI

PL 208 928 B1

33.6	A		HCI
Αν	P
33.7	χΛ,Αγ- C	^Η2Νχζ^	HCI V ? Η .—. h₂n>Yⁿ-Q
33.8	ο	Η₂Ν^χ^)	HCI ►Α^	5·
33.9	\/ ° ^SV 0	¹ ^ΗΝγΑ>	HCI V \|
			Η₂Ν'^Λγ^Ν-γ	AJ
33.10	Α ο	GO Ν	HCI y _h Η₂νΑ^ΝΑ	V
33.11		Ο	HCI
	A/nS-OH Η Ο	Η₂νΑ^—^ζ	HznAt^	P
33.12	Α>^ΑΝζ-θΗ Η Ο	HaN^jO^	HCI T H h₂n^JYⁿy o

PL 208 928 B1

33.42	o	Γτ°	Yh fy⁰ ΗχΥ'γΥ’ HCI o ¹
33.43	° 'Ύ”””	HzN^jO	HCI ΗζνΙτΜ^ 0 ¹
33.44	χΛΛτ	1? HO*	HCI K jQ ^ΗιΝ'^>Υ^νΎ_7 HO
33.45	*aX~ o		HCI 0
33.46		J^j) Η₂Νχ/Αγ1 ΌΗ	HCI J>rO ° ΌΗ
33.47	X/ ⁰ 'Ύ' α	h₂n^^)	HCI Vh jf) Η₂Ν^^Νη·^γ

Przykład preparatywny 34

Do roztworu 3-chlorobenzaldehydu (2,0 g, 14,2 mmola) THF (5 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami LiN(TMS)2 (17,0 ml, 1,0 M w THF), a otrzymany roztwór miesza się prze 20 minut. Następnie dodaje sie kroplami EtMgBr (6,0 ml, 3,0 M w Et2O) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej,

PL 208 928 B1 przelewa do nasyconego wodnego roztworu NH4CI (50 ml), a następnie ekstrahuje się za pomocą CH2CI2 (3 x 50 objętości). Warstwy organiczne łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.

Surową pozostałość miesza się z 3M HCl (25 ml) przez 30 minut i warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2 (3 x 15 ml), po czym warstwy organiczne odrzuca się. Warstwę wodną schładza się do temperatury 0°C, po czym traktuje stałymi pastylkami NaOH aż do uzyskania pH = 10. Warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą CH2CI2 (3 x 15 ml) i warstwy organiczne łączy się. Warstwę organiczną przemywa się solanką (1 x 25 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,6 g (wydajność 66%) surowej aminy w postaci oleju (MH⁺ 170). Określono, że substancja ta wykazuje >90% czystość i stosuje się ją bez dalszego oczyszczania.

Przykład preparatywny 34.1

Łączy się aldehyd (3,5 g) i stężony HCl (20 ml) i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną przelewa się do zimnej wody i ekstrahuje eterem, przemywa nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,76 g produktu (55%).

Przykład preparatywny 34.2

Przez 100 ml CH2Cl2 w temperaturze 10°C przepuszcza się chlor. Aldehyd (3,73 g) zadaje się 50 ml CHCI3, po czym schładza do temperatury 0°C. Porcjami dodaje się AICI3, po czym roztwór chloru i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję przelewa się do 150 ml lodu i 50 ml 3N HCl i miesza przez 30 minut. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc 40/1), otrzymuje się 1,5 g czystego produktu.

Przykład preparatywny 34.3

Etap A: Keton (3,25 g) poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 88.2, etap B, otrzymuje się oksym (3,5 g, 99%).

Etap B: Produkt z etapu A (1,2 g) miesza się z AcOH (3 ml) i Pd/C (10%, 300 mg) w EtOH (40 ml) w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał rozpuszcza się w eterze i przemywa 2N NaOH, roztwór organiczny przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (960 ml, 86%).

Przykład preparatywny 34.4

PL 208 928 B1

Etap A: Do zawiesiny NaH (1,45 g) w DMF (25 ml) w atmosferze azotu dodaje się p-bromofenol (5 g) w temperaturze 0°C. Po mieszaniu przez 20 minut dodaje się BrCH2CH(OEt)2 (5,3 ml) i reakcję ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc. Roztwór schładza się i przelewa do lodowatej wody (80 ml), po czym ekstrahuje eterem. Warstwę eterową przemywa się 1N NaOH i solanką, suszy MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 8,4 g surowego produktu (100%).

Etap B: Do roztworu produktu z etapu A 98,4 g) w benzenie (50 ml) dodaje się kwas polifosforowy (10 g). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C i przelewa do lodowatej wody (80 ml), po czym ekstrahuje eterem. Warstwę eterową przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 4,9 g surowego produktu (85%).

Etap C: Do roztworu produktu z etapu B (2 g) w eterze (20 ml) w temperaturze -78°C dodaje się kroplami t-BuLi. Po mieszaniu przez 20 minut dodaje się kroplami DMF (950 mg) i mieszaninę miesza się w temperaturze -25°C przez 3 godziny, po czym ociepla się do temperatury pokojowej przez noc. Dodaje się nasycony chlorek amonu i roztwór ekstrahuje się eterem. Warstwę eterową przemywa się solanką, suszy MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 980 mg surowego produktu (67%).

Etap D: Do roztworu aldehydu (400 g) w eterze (10 ml) dodaje się kroplami w temperaturze 0°C LiN(TMS)2 (1M roztwór w THF, 3,3 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C przez 30 minut, po czym dodaje kroplami EtMgBr (3M w THF, 1,83 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc, schładza do 0°C, reakcję przerywa się nasyconym chlorkiem amonu i ekstrahuje eterem. Eter miesza się z 3N HCl (220 ml), po czym warstwę wodną zakwasza się pastylkami NaOH i ekstrahuje eterem. Warstwę eterową przemywa się solanką, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 220 mg produktu (46%).

Przykład preparatywny 34.5

Stosując procedury opisane w przykładzie preparatywnym 34.4, etapy A do D, wykorzystują m-bromofenol (8 g), otrzymuje się obie aminy, które rozdziela się metodą preparatywnej chromatografii (63-65%, MH+ = 175).

Do roztworu 3-metylo-tiofenu (5 g) w eterze (50 ml) dodaje się kroplami roztwór n-BuLi (1,6 M w heksanie, 32 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie dodaje się DMF (5,1 ml) i miesza przez noc. Mieszaninę przelewa się do nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje eterem. Warstwę eterową przemywa się solanką, suszy Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (EtOAc/heksan, 20:1), co daje 5,27 g oleju (84%).

Przykład preparatywny 34.7

PL 208 928 B1

Etap A: Do roztworu 4-bromo-2-furoaldehydu (4 g) w MeOH (75 ml) dodaje się ortomrówczan trimetylu (3,8 ml). Dodaje się katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego (195 mg) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3,5 godziny. Reakcję schładza się i dodaje węglan potasu. Mieszaninę przesącza się przez filtr z silikażelu. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza w CH2CI2 i przesącza. Przesącz ponownie zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 4,03 g produktu (80%).

Etap B: Do roztworu produktu z etapu A (2,02 g) w THF (80 ml) w temperaturze -78°C dodaje się kroplami roztwór n-BuLi (2,5 M w heksanach, 4,4 ml) i miesza się przez 1,5 godziny. Następnie dodaje się roztwór jodometanu (1,7 ml) i miesza przez 2,5 godziny w temperaturze -60°C. Usuwa się łaźnię chłodzącą i dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu i miesza przez 10 minut. Warstwy rozdziela się, a warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,34 g surowego produktu.

Etap C: Produkt z etapu B (1,43 g) rozpuszcza się w acetonie (50 ml) i traktuje się katalityczną ilością kwasu p-toluenosulfonowego (80 mg). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Reakcję schładza się i dodaje się węglan potasu. Mieszaninę przesącza się przez filtr z silikażelu, a przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,246 g surowego produktu.

Przykład preparatywny 34.8

Etap A: Do mieszanego roztworu t-butanolanu potasu (2,5 g) w HMPA (20 ml) dodaje się kroplami 2-nitropropan (2 ml). Po 5 minutach do mieszaniny dodaje się roztwór 5-nitro-furano-2-karboksylan metylu (3,2 g) w HMPA (8 ml) i miesza się przez 16 godzin. Dodaje się wodę i wodną mieszaninę ekstrahuje się EtOAc. Warstwę EtOAc przemywa się wodą, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 6:1) i otrzymuje się3,6 g produktu (90%).

Etap B: Do roztworu produktu z etapu A (3,6 g) w toluenie (16 ml) dodaje się wodorek tributylocyny (5,4 ml), a następnie AIBN (555 mg). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 85°C przez 3,5 godziny. Po schłodzeniu mieszaninę rozdziela się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 7:1) i otrzymuje się 2,06 g produktu (73%).

Etap C: Do roztworu produktu z etapu B (2,05 g) w THF (60 ml) w temperaturze 0°C dodaje się roztwór LAH (1M w eterze, 12,8 ml). Reakcję miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodaje się wodę i 1M NaOH, aż do wytrącenia osadu, rozcieńcza się EtOAc, miesza przez 30 minut, po czym przesącza się przez celit. Organiczny przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,56 g produktu (93%) .

Etap D: Do roztworu produktu z etapu C (2,15 g) w CH2CI2 (100 ml) dodaje się utleniacz Dessa-Martina (7,26 g) w CH2CI2 (45 ml) i miesza przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńcza się eterem (200 ml). Warstwę organiczną przemywa się 1N NaOH, wodą i solanką, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując olej i osad. Materiał ten ekstrahuje się eterem i przesącza. Z przesączu krystalizuje pewna ilość osadu, zatem prowadzi się sączenie jeszcze raz i przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 2,19 g produktu.

Przykład preparatywny 34.9

PL 208 928 B1

Etap A: Do roztworu kwasu karboksylowego (5 g) w CH2CI2 (400 ml) w temperaturze 0°C dodaje się N(OCH₃)CH3^HCl (11,5 g), DEC (15,1 g), HOBt (3,5 g) i NMM (43 ml) i miesza przez 14 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się CH2CI2 (100 ml) i warstwę organiczną przemywa się 10% HCl, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, co daje 5,74 g surowego produktu (85%).

Etap B: Do roztworu jodoetanu (0,56 ml) w eterze (5 ml) w temperaturze -78°C dodaje się kroplami roztwór t-BuLi (1,7 M w pentanie, 8,3 ml). Mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej przez 1 godzinę i przenosi do okrągłodennej kolby o pojemności 100 ml zawierającej produkt z etapu A (1 g) w THF (12 ml) w temperaturze -78°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 1 godzinę i w temperaturze 0°C przez kolejne 2 godziny. Kroplami dodaje się 1M HCl, a następnie CH2CI2. Rozdziela się warstwy i warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 620 mg produktu (76%).

Etap C: Do roztworu produktu z etapu B (620 mg) w układzie THF/MeOH (10:1) w temperaturze 0°C dodaje się NaBH4 (250 mg) w jednej porcji. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze 0°C, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy materiał rozpuszcza się w CH2CI2 i przemywa 1N NaOH i solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 510 mg produktu.

Etap D: Powyższą substancję poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 75.75, etapy B i C, otrzymuje się 170 mg pochodnej aminowej (28%).

Przykład preparatywny 34.10

Powyższą aminę wytwarza się sposobem opisanym w patencie WO 96/22997, strona 56, w sprzęganiu za pomocą DCC stosując etyloglicynę zamiast benzyloglicyny.

Etap A: Do nitro-związku (3,14 g) i cykloheksylometanolu (1,14 g) w THF (50 ml) dodaje się PPH3 (4,72 g) i schładza do temperatury 0°C. Kroplami dodaje się diizopropyloazadikarboksylan (3,15 ml) i całość miesza się przez noc. Reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 30:1) i otrzymuje sięprodukt (3,3 g), który stosuje się bezpośrednio w kolejnym etapie.

Etap B: Do produktu z etapu A (3,3 g) w EtOH (50 ml) dodaje się 10% Pd/C (1,7 g) w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 55 psi i miesza przez noc. Reakcję przesącza się przez celit i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 3,2 g produktu.

Przykład preparatywny 34.12

O

Etap A: Roztwór kwasu (2 g) w eterze (20 ml) dodaje się kroplami do zawiesiny LiAlH4 (350 mg) w eterze (15 ml), w temperaturze 0°C. Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, po czym miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje się 5% KOH i reakcję przesącza się, ekstrahuje eterem, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (1,46 g, 79%, MH+ = 166).

100

PL 208 928 B1

Etap B: Do roztworu otrzymanego powyżej alkoholu (1,46 g) w CH2CI2 w temperaturze pokojowej dodaje się porcjami odczynnik Dessa-Martina (5,6 g) i jedną kroplę wody, i miesza przez weekend w temperaturze pokojowej. Dodaje się 10% Na2S2O4 i miesza przez 20 minut, ekstrahuje się CH2CI2, przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,1 g produktu (76%).

Przykład preparatywny 34.13

O

Powyższy związek wytwarza się sposobem opisanym w patencie EP 0 555 153 A1.

Przykład preparatywny 34.14

Powyższy aldehyd (500 mg) poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.4, etap A, otrzymuje się 372 mg produktu (76%).

Przykłady preparatywne 35-51.20

Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 34, ale wykorzystujące dostępne w handlu aldehydy i odczynniki Grignarda podane w poniższej tabeli, otrzymuje się następujące produkty aminowe.

PL 208 928 B1

101

36	'ό	EtMgBr	A	1- 75% 2. 180
37	Μ	EtMgBr	-¾	1. 78% 2. 170
38	Λ5	EtMgBr		1. 34% 2. 204
39		EtMgBr	^H2Nihi	1. 68% 2. 150
40		EtMgBr	< 00=3 ”² ^33	1. 40% 2. 220
41	Aq··	EtMgBr	^M2N	1. 73% 2. 154
42		EtMgBr	^H^xy^CF3	1. 52% 2. 220
43	Αχ	EtMgBr ' - —		1. 55% 2. 180

102

PL 208 928 B1

43	crCo osa^^	EtMgBr	hY		0	1. 55% 2. 180
44	0	EtMgBr	γ		^CF₃	1. 20% 2. 204
45	Υγ	EtMgBr	H₂N'^	τχ,	1. 80% 2. 166
46	Ϋ,	EtMgBr	hA	u,	dcf₃	1. 35% 2. 220
47	-¾	/-PrMgBr	H^N	Ό		1. 20% 2. 150
48	Ay	EtMgBr	Η2Ν^		OMe	1. 77% 2. [M-NHaf = Ί49
4θ	\χ' F	EtMgBr	HzN^	p F	.F	1. 77% 2. 172

PL 208 928 B1

103

50		EtMgBr		1. 78% 2. [MNH₂]⁺ = 147
51		EtLf	L	1. 10% 2. 116
51.2	^Λοο	EtMgBr	-χο	1. 37% 2. 161
51.3		EtMgBr		1. 63% 2. 216
51.4	^ηΛο R>	EtMgBr	-Fę x>	1. 71% 2. 228
51.5		EtMgBr	Ά	1. 89% 2. 168
δΐΊΓ	ό	EtMgBr	-¼. ό	1. 20% 2. 228
51.8	Αχ	EtMgBr	“Ze;	1. 36% 2. 222

104

PL 208 928 B1

Przykłady preparatywne 51.25-51-31

PL 208 928 B1

105

Przyk. ΡΓθΡ	Aldehyd	Odczynnik Grignarda	Amina	Wydajność (%)
51.25	A I	EtMgBr		20%
51.26		9 MgBr		77%
51.27	(34.2) A Cł	EtMgBr	Cl	51%
51.28	(78.1) O ν	Br_MP	o iyr\%	56%
51.29	(78.1) O	P Mg Br	ηΑΛ	54%
51.30	(34.12)	EtMgBr	UVf	80%
51.31		= MgBr	I H;>T	I Ό	10%

106

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 52

Etap A: Mieszaninę 2-(trifluoroacetylo)tiofenu (2 ml, 15,6 mmola), chlorowodorku hydroksyloaminy (2,2 g, 2 równoważniki), diizopropyloetyloaminy (5,5 ml, 2 równoważniki) i MeOH (50 ml) miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48-72 godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się EtOAc, przemywa 10% KH2PO4 i suszy nad Na2SO4 (bezwodnym). Po przesączeniu i zatężaniu otrzymuje się żądany oksym (2,9 g, 96%), który stosuje się bezpośrednio w etapie B, bez dalszego oczyszczania.

Etap B: Do mieszaniny produktu z powyższego etapu A w TFA (20 ml) dodaje się porcjami sproszkowany Zn (3 g, 3 równoważniki) przez 30 minut i miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Osad odsącza się, a mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodaje się wodny roztwór NaOH (2M) i mieszaninę ekstrahuje się kilka razy CH2CI2. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym Na2SO4, przesącza się i zatęża, otrzymuje się żądany produkt (1,4 g, 50%).

Przykłady preparatywne 53-61

Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 52, ale wykorzystując dostępne w handlu ketony, podane w poniższej tabeli, wytwarza się następujące aminy.

Przykład prep.	Keton	Amina	1. Wydajn. {%) 2. MH⁺
53			1. 11% 2. 128
54		^HzN	1. 33% 2. 142
55	Ά	^H2N'v	1. 49% 2. 156
56	A	«X	1. 5% 2. 154
57	oA	^HzN	1. 47% 2. 174

PL 208 928 B1

107

Przykład preparatywny 62

Do schłodzonej (0-5°C) zawiesiny L-a-(2-tienylo)glicyny (0,5 g) i LiBH₄ (2M w THF, 3,8 ml) w bezwodnym THF (10 ml) dodaje się powoli roztwór jodu (0,8 g) w THF (5 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym w temperaturze wrzenia przez noc. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się kroplami MeOH aż do zakończenia wydzielania gazu i po 30 minutach mieszaninę odparowuje się. Olejową pozostałość miesza się w 20 ml KOH przez 4 godziny, rozcieńcza solanką i ekstrahuje za pomocą EtOAc. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surową mieszaninę. Przeprowadza się oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (50% EtOAc/CH2Cl2, silikażel), otrzymuje się produkt (0,3 g, 63%, MH⁺ = 144).

Przykład preparatywny 63

CeCl3-7H2O suszy się w temperaturze 140-150°C przez 22 godziny. Do tego ciała stałego dodaje się THF (80 ml, bezwodny) i po mieszaniu przez 2 godziny zawiesinę schładza się do -78°C i do tego dodaje się przez 30 minut metylolit. Po mieszaniu przez kolejne 30 minut dodaje się 2-tiofenokarbonitryl rozpuszczony w bezwodnym THF (4,5 ml) i otrzymaną mieszaninę miesza się przez kolejne 4,5 godziny w temperaturze -78°C. Dodaje się stężony NH3 (25 ml) i mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej i przesącza przez celit. Przesącz ekstrahuje się dichlorometanem, suszy nad bezwodnym Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się surową mieszaninę. Przeprowadza się oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (5% MeOH, CH2CI2, silikażel), otrzymuje się żądany produkt (1,2 g, 62%).

108

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 64

Etap A: Do roztworu (D)-walinolu (4,16 g, 40,3 mmola) w CH2CI2 (60 ml) w temperaturze 0°C dodaje się MgSO4 (20 g), a następnie, kroplami, 3-fluorobenzaldehyd (5,0 g, 40,3 mmola). Niejednorodny roztwór miesza się w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez noc (14 godzin). Mieszaninę przesącza się, a środek suszący przemywa się CH2CI2 (2 x 10 ml). Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 8,4 g (100%) oleju, który stosuje się w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Etap B: Do roztworu iminy (8,4 g, 40,2 mmola) z etapu A w CH2CI2 (60 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się Et3N (6,2 ml, 44,5 mmola), a następnie, kroplami, TMSCl (5,7 ml, 44,5 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, po czym wytrącony osad odsącza się i przemywa CH2CI2 (2 x 10 ml). Połączony przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza w układzie Et2O/heksan (1:1/150 ml). Osad odsącza się, a przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 10,1 g (89%) chronionej aminy w postaci oleju. Materiał ten stosuje się w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Etap C: Do roztworu EtI (4,0 g, 25,6 mmola) w Et2O (40 ml) dodaje się w temperaturze -78°C t-BuLi (30,1 ml, 51,2 mmola, 1,7 M w pentanie) i mieszaninę miesza się przez 10 minut. Mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej przez 1 godzinę, i ponownie schładza do -40°C. Dodaje się kroplami z wkraplacza roztwór iminy (6,0 g, 21,4 mmola) z etapu B w Et2O (30 ml) otrzymując jasnopomarańczową mieszaninę. Mieszaninę miesza się w temperaturze -40°C przez 1,5 godziny, następnie dodaje się 3M HCl (50 ml) i mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej. Do reakcji dodaje się wodę (50 ml) i rozdziela się warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (2 x 30 ml) i warstwy organiczne łączy się i odrzuca. Warstwę wodną schładza się do temperatury 0°C i ostrożnie dodaje się stałe pastylki NaOH aż do uzyskania pH = 12. Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (3 x 30 ml) i połączone warstwy przemywa się solanką (1 x 30 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 4,8 g (wydajność 94%) aminy w postaci oleju. Materiał ten stosuje się w stanie surowym w kolejnym etapie, bez dalszego oczyszczania.

Etap D: Do roztworu aminy (4,5 g, 18,8 mmola) z etapu C w MeOH (80 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się MeNH2 (25 ml, 40% w wodzie), a następnie dodaje się roztwór H5IO6 (14,0 g, 61,4 mmola) w H2O (25 ml). Niejednorodną mieszaninę miesza się przez 1,5 godziny (aż do stwierdzenia metodą TLC, że reakcja zakończyła się), a osad odsącza się. Otrzymany przesącz rozcieńcza się wodą (50 ml) i mieszaninę ekstrahuje się Et2O (4 x 60 ml). Połączone warstwy organiczne zatęża się do objętości ~30 ml, a następnie dodaje się 3M HCl (75 ml). Mieszaninę miesza się przez noc (12 godzin w temperaturze pokojowej), po czym mieszaninę zatęża się w celu usunięcia substancji lotnych. Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (3 x 40 ml) i warstwy organiczne odrzuca się. Warstwę wodną schładza się do temperatury 0°C i ostrożnie dodaje się stałe pastylki NaOH aż do uzyskania pH ~12. Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (3 x 60 ml) i połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4). Warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 2,8 g (wydaj+1 ność 97%) pożądanej aminy w postaci oleju [MH⁺ 154]. Metodą ¹H NMR dowiedziono, że związek ten jest czysty w >85%, zatem stosuje się w stanie surowym w kolejnym etapie sprzęgania.

PL 208 928 B1

109

Przykład preparatywny 65-75.10

Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 64, ale wykorzystując dostępne w handlu aldehydy, aminoalkohole i odczynniki litoorganiczne, wskazane w poniższej tabeli, otrzymuje się optycznie czyste aminy, również przedstawione w poniższej tabeli.

Przyk. prep.	Aldehyd	Amino- alkohol	Odczynnik lita- organiczny	Produkt	1 .Wydajn. {%) 2. MH⁺
65	A	/—\ H2N OH	EtLi	A Ά	1. 62% 2. 154
66	A	k HjN OH	EtLi	Al,	1. 70% 2. 154
67	A	γ /—\ H2N OH	t^^Li	V A	1. 54% 2. 166
66	A A'	L HjN OH	[>-Li	Λχ	1. 67% 2. 166
69	H^ V)H	EtLi		1. 67% 2. 154
70	A	Y /—\ H^N OH	EtLi	^HzNA>	1. 42% 2. 142
71	A	HsN OH	EtLi	^H‘^NA>	1. 36% 2. 142

110

PL 208 928 B1

72	1	)—\ Η2Ν ΟΗ		V ^Η2νΛ0	1. 62% 2. 148
73		Η₂Ν ΟΗ	t-BuLI	\P i ^H2NA>	1. 27% 2. 256
74		HgN ΟΗ	t-BuLi	V- ^HsnAO	1. 15% 2. 164
75	Ά	Α HaN \>Η	di	y-	1. 7% 2. 204
75.1	ο ^ηΛτρ	/—\ Η₂Ν ΟΗ	EtLi	Ary	1. 65% 2. 123 [M-NHzf
75.2	•Ά	Α HjN ΟΗ	EtLi	*ΐ>-	1. 62% 2. 123 [Μ-ΝΗ2Γ
75.3		·* Η₂Ν ΟΗ	EtLi	^ηΆ	1. 93% 2. 139 [M-NH2F
75.4	Ί	/-Χ Η2Ν ΟΗ	tBuLi	k X	1. 50% 2. 167 IM-NHaf
75.5	(34.6) Ο ^hXtQ	~4 ) \ Η;>Ν ΟΗ	tBuLi	A H₂N'P b	1. 48% 2. 167 [M-NH₂f

PL 208 928 B1

111

75.6	(34.6) Ą	r-y H_ZN OH	EtLi	h₂n-\ 7	1. 97% 2. 139 [M-NHzf
75.7	(34.6) γ	·, /—\ h₂n oh	iPrLi	V-	1. 87% 2. 153 [M-NH2J*
75.8		h₂n oh	V	H₂N-^y._s V	1. 94% 2. 151 [M-NHzf
75.9	(34.8) 4	4 H2N⁷ DH	EtLi		1. 75% 2. 151 [M-NH₂f
75.10	(34.8) i	H2N OH	tBuLi	^H2^NYR X	1. 30% 2. 179

Przykład preparatywny 75.11-75.59

Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 64, ale wykorzystując dostępne w handlu aldehydy, aminoalkohole i odczynniki litoorganiczne, wskazane w poniższej tabeli, oraz prowadząc obróbkę surowej aminy, otrzymuje się optycznie czyste aminy, również przedstawione w poniższej tabeli.

112

PL 208 928 B1

Przyk. prep.	Aldehyd	Amino- alkohol	Odczynnik lito organiczny	Produkt	Wydajność (%)
75.11	o Aj	H2N OH	_Ai	7 Ao	52%
75.12		Ί HjN OH	^z^Li		50%
75.13		~4 r~\ HaN OH	iPrLi	V ·'	57%
75.14		α HgN OH	iPrLi	^H‘^N I>	54%
75.15		/—V H2N OH	iPrt-ϊ	Ά)	58%
75.16		/—\ h₂n oh	Iw t	V	61%
75.17		-4 /—\ H2N OH	EtLi	AA	72%
75.18		~4 i—\ HjjN OH	__.Li	V ^ΗΖΆ>-	68%

PL 208 928 B1

113

75.19		>—V η₂ν oh	jPrLi		77%
75.20	ο Ο-	~-ł H₂r/ \dh	t-BuLi	•Ay	15%
75.21		jH	MeLi	Ay	50%
75.22	Ιο	~7 / \ h₂n oh -	EtLi		23%
75,24	ό	~7 H2N OH	EtLi	^H2N^ę	20%
75.27	Ύο	-7 / \ H/J OH	EtLi	Ί»	65%
75.28	Ό	X_	iPrLi	Π₂ ^ΝΪ0	61%
75.29	óy F	HzN OH	EtLi	^lęr^F F	90%
75.30		4 / \ HjN oh	iPrLi	V •Άχ	62%
75.31	óy	-J h₂n oh	iPrLi	Ay	43%

114

PL 208 928 B1

75.32	Aa	A »/ 7—\ H2N OH	v^Li	Αχ 0-7	50%
75.33	Ay	A % /—Χ HjN OH	A	V A/	50%
75.34	Ay	A ł—V h₂n oh	tBuLi	H_2NAy^F	51%
75.35	0 Ag	Ά h₂AAh	MeLi	^η’^νΆ	51%
75.36		A V. H// \?H	tBuLi	Ao	57% “
75.37	O	A \ / \ H2N OH	tBuLi	V 3»	60%
	^H Ψ		^ηΆχ
75.38	“V	A » /—\ H2N OH	EtLi	^H2NVQ-	73%
75.39		A h₂n oh	MeLi	^HiAck	48%
75.41	o	A * V /—K H2N OH		V -Ag	52%

PL 208 928 B1

115

75.42	0	H₂\|/ oh	EtLi	X ^ΗΖθ 0	40%
75.43	O	-J X ·> /—\ HzN OH	tBuLi	Zo,	20%
75.44	A>-	)—\ H2N OH	t-BuLi	\Z^ A>-	79%
75.45		H;>N OH	iPrLi	Ar	55%
75.46	(75.57) O	i—\ H₂N OH	tBuLi	w Η,Ν-'Χ-Ο,	39%
75.47	(75.57) O ^H\	HzN OH	iPrLi	V- H₂N'^V°. l>	55%
75.48	(75.57) O	H2N OH	_„Li	£lfc 'ΐγ	34%
75.49	(34.7)	H₂\|/ \)H	EtLi		61%

116

PL 208 928 B1

75.50	(34.7) 0	** r~\	tBuLi	\L ^H2^NA°\ Y	25%
	ν-0. ο
h₂n	OH
75.51	(34.2) Ο Λ	-ο	/—\ H₂N OH	IPrLi	V- *	33%
		Cl				1 Cl
75.52	(34.2) Ο Λ	?	Λ^-K HjN OH	tBuLi	Ą	30%
		Cl				1 Cl
75.53	(34.2) 0 -Λ	? Cl	h₂i/ V>h	EtLi	A Cl	39%
75.54	(34.2) Ο Λ	? Cl	HsN	OH	A	7 ^η’^νΛ0 Cl	38%
75.55	Λ	X	)—\ H₂N OH	EtLi	^HznAX>	64%
75.56	Λ	5	h₂n	\h	EtLi	L>	46%
75.57	(75.57) Λ	Ό, -f	V_ h₂n	OH	EtLi	Η₂Ν-ΑΛ	62%

PL 208 928 B1

117

75.58	^ΗΎ_Ζ> N—7	h₂n oh	iPrLi	V- 'P	24%
75.59	(34.1) o	Sh	EtLi		70%

Przykład preparatywny 75.75

Etap A: Do roztworu aldehydu (2,5 g) w eterze (50 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami EtMgBr (4,56 ml). Niejednorodną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym przelewa do zlewki zawierającej nasycony roztwór chlorku amonu (25 ml), lód i CH2CI2 (30 ml). Następnie dwufazową mieszaninę miesza się przez 10 minut, oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (2,41 g, 95%).

Etap B: Do roztworu alkoholu z powyższego etapu A (1 g) w toluenie w temperaturze pokojowej dodaje się DPPA. Mieszaninę schładza się do temperatury 0°C i dodaje się DBU, po czym miesza się w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa się wodą, 1N HCl i suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (heksan/EtOAc 20/1) otrzymuje się produkt (840 mg, 75%).

Etap C: Do roztworu azydku (730 mg) z powyższego etapu B w THF (7 ml) dodaje się PPh3 (1 g). Niejednorodny roztwór miesza się przez 12 godzin, po czym dodaje się wodę (1,5 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, schładza do temperatury pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się eter i 1N HCl. Wodną warstwę schładza się do 0°C, alkalizuje pastylkami NaOH i ekstrahuje eterem. Warstwę eterową suszy się MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (405 mg, 62%).

Etap D: Do roztworu azydku w THF w temperaturze -10°C dodaje się porcjami LiAlH4. Niejednorodną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Roztwór schładza się do temperatury 0°C i do reakcji dodaje wodę, 2M NaOH i eter. Mieszaninę przesącza się przez filtr z celitu. Przesącz traktuje się 3N HCl. Warstwę wodną schładza się do temperatury 0°C, alkalizuje pastylkami NaOH i ekstrahuje eterem. Warstwę eterową suszy się MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt.

Przykład preparatywny 75.76-75.90

Wykorzystując procedurę przedstawioną w przykładzie preparatywnym 75.75, stosując wskazaną metodę redukcji, otrzymuje się następujące aminy.

118

PL 208 928 B1

Przyk. prep-	Aldehyd	Etap redukcji	Produkt	Wydajność (%)
75.76	»Ά	D	1 z f	43%
75.77	KO	C		36%
75.78		D	^H2nJT>ci	32%
75.79		C		42%
75.80	H₂N^0,	b	^HzN'χΐ	56%
75.81	•oą-	D	^h-^nXQ-	35%
75.82		c	^HzN I>^Br	13%
75.83		c	^HzNtyo er	42%

PL 208 928 B1

119

75.84		C	^H2Nl>-G F ^F	39%
75.85	W	Ć	jA _Cl	26%
75.86	W	c	< ^Fv^F H₂N^°x/=\ ^F	25%
75.87	o ^ηΛγ®> na	c	A	14%
75.88	(34.14) O Aa O	c	J___CL H₂N V?	49%
75.89	(34.13) -¼¼	c		34%
75.90	^hA Br	c	Br	44%

Przykład preparatywny 76

Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323.

120

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 76.1

Etap A: Do roztworu aminy z przykładu preparatywnego 75.90 (2,22 g) w CH2Cl2 (50 ml) w temperaturze 0°C dodaje się TEA (3,03 ml), a następnie BOC2O (2,85 g). Niejednorodną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje się 10% kwas cytrynowy i rozdziela się warstwy. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, suszy Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc 10:1), otrzymuje się 2,7 g oleju (81%).

Etap B: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 13.4, etap A, ale wykorzystując produkt z powyższego etapu A (450 mg) i kwas 3-tiofenoboronowy (284 mg), wywarza się produkt (325 mg, 71%).

Etap C: Do produktu z etapu B (325 mg) dodaje się 4N HCl w dioksanie (1,31 ml) i miesza przez 1 godzinę. Reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza w CH2Cl2, po czym ponownie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę tę powtarza się 5 razy, otrzymuje się półstałą substancj e (89%).

Przykład preparatywny 76.2-76.3

Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 76.1, ale wykorzystując dostępne w handlu kwasy boronowe, wytwarza się następujące aminy.

Przyk. prep.	Kwas boronowy	Produkt	Wydajność (%)
76.2	B(OH)2	cih.h₂n γ)	70%
76.3	(HO)₂b~1n	Γ\ο οή.η₂ν' , ......	35%

PL 208 928 B1

121

Przykład preparatywny 76.10

Etap A: Produkt z przykładu preparatywnego 75.75, etap A (2,5 g) poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie 13.11, etap B, otrzymuje się keton (1,93 g, 78%).

Etap B: Do roztworu ketonu z powyższego etapu A (500 mg) w THF (5 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami S-2-metylo-CBS-oksaborolidynę (0,98 ml), a następnie BH<Me₂S (1,48 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Mieszaninę schładza się do temperatury 0°C i traktuje MeOH (10 ml). Następnie całość miesza się przez 20 minut, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2 i przemywa 1M HCl, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (heksan/EtOAc 4:1), i otrzymuje się 650 mg oleju (89%).

Etap C: Chiralny alkohol z powyższego etapu B poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 75.75, etap B, otrzymuje się azydek.

Etap D: Azydek z powyższego etapu C poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 75.75, etap C, otrzymuje się pochodną aminową.

Przykład preparatywny 76.11 ^H2NX) ^Br

Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 76.10, przy czym w etapie B stosuje się R-2-metylo-CBS-oksaborolidynę.

Przykład preparatywny 77

Związek wytwarza się sposobem opisanym w publikacji J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323. Przykład preparatywny 78

Związek wytwarza się sposobem opisanym w publikacji Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 181-183. Przykład preparatywny 78.1

Związek wytwarza się sposobem opisanym w publikacji J. Organometallic Chem. 1998, 567, 31-37.

122

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 79

Związek wytwarza się sposobem opisanym w Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 181-183. Przykład preparatywny 80

Związek wytwarza się sposobem opisanym w a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 i c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.

Przykład preparatywny 81

Przykład preparatywny 82

Związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Med. Chem. 1988, 31, 2176-2186. Przykład preparatywny 83

Do roztworu kwasu karboksylowego (1,5 g, 7,89 mmola) w układzie H2O/aceton (1:10, w sumie 12 ml) w temperaturze 0°C dodaje się Et3N (1,43 ml, 10,3 mmola), a następnie chloromrówczan etylu (0,83 ml, 8,68 mmola). Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 30 minut, po czym dodaje się kroplami roztwór NaN3 (0,77 g, 11,8 mmola) w H2O (2 ml). Otrzymaną niejednorodną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym dodaje się zimną wodę (5 ml) i Et2O (10 ml). Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (2 x 10 ml). Warstwy organiczne łączy się, dodaje się toluen (20 ml) i suszy je (MgSO4), po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 20 ml. Do mieszaniny dodaje się t-BuOH (5 ml) i całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Następnie mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a surową pozostałość rozpuszcza się w 3M HCl (30 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej i ekstrahuje Et2O (3 x 15 ml). Warstwę wodną schładza się do temperatury 0°C i dodaje stałe pastylki NaOH aż do uzyskania pH ~12. Warstwę wodną ekstrahuje się Et₂O (3 x 30 ml) i połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 0,78 g (wydajność 61%) oleju [MH⁺162]. Materiał ten stosuje się bez dalszego oczys zczania.

Przykład preparatywny 84

Odpowiedni analog cyklopropylowy otrzymuje się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 83.

PL 208 928 B1

123

Przykład preparatywny 85

Odpowiedni analog cykloheksylowy otrzymuje się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 83.

Przykład preparatywny 86 ^,OMe

Związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Org. Chem. 1978, 43, 892-898. Przykład preparatywny 87

Mieszaninę (R)-(+)-fenylopropanolaminy (8,2 g), 3,4-dietoksy-3-cyklobuteno-1,2-dionu (10 g) i absolutnego EtOH (75 ml) miesza się w temperaturze 0-25°C przez 12 godzin. Po przesączeniu i zatężeniu przesączu otrzymuje się syrop, który schładza się w zamrażarce, przez co otrzymuje się osad. Osad ten rozciera się z eterem dietylowym, otrzymuje się żądany związek (10,5 g, 71%, MH⁺ = 260).

Przykład preparatywny 87.1

(R)-1-fenylopropyloaminę (4,82 ml) i 3,4-dimetoksy-3-cyklobuteno-1,2-dion (5,03 g) łączy się z MeOH (40 ml) i miesza przez noc. Reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (MeOH/CH2Cl2, 1:40), otrzymuje się 2,75 g produktu (31%, MH+ = 246).

Przykład preparatywny 88

Mieszaninę (S)-(+)-3-metylo-2-butyloaminy (3,0 g), 3,4-dietoksy-3-cyklobuteno-1,2-dionu (5 g) i absolutnego EtOH (100 ml) miesza się w temperaturze 0-25°C przez 12 godzin. Po przesączeniu i zatężeniu przesączu otrzymuje się syrop, który zestala się po rozcieńczeniu Et2O. Osad ten rozciera się z eterem dietylowym, otrzymuje się żądany związek w postaci ciała stałego (4,4 g, 72%, MH⁺ = 212).

Przykład preparatywny 88.1

Mieszaninę aminy z przykładu preparatywnego 75.1 (370 mg), 3,4-dietoksy-3-cyklobuteno-1,2-dionu (0,39 ml) i absolutnego EtOH (5 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Po

124

PL 208 928 B1 oczyszczaniu metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (3% EtOH/CH2Cl2) otrzymuje się żądany produkt (263 mg, 37%).

Przykład preparatywny 88.2

Etap A: 2-Metylotiofen (3 g) rozpuszcza się w THF i schładza do temperatury -40°C. Następnie dodaje się kroplami N-butylolit (2,5 M w heksanie, 12,24 ml) i miesza w temperaturze 0°C przez 30 minut. Dodaje się CuBr(CH₃)₂S (6,29 g) i ociepla się do temperatury -25°C, po czym dodaje się bezwodnik kwasu trifluorooctowego (4,32 ml). Reakcję miesza się w temperaturze -15°C przez weekend. Reakcję przerywa się dodając nasycony roztwór chlorku amonu i prowadzi ekstrakcję za pomocą EtOAc. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 4,59 g oleju (78%).

Etap B: Produkt z etapu A (4,58 g), chlorowodorek hydroksyloaminy (3 g), octan sodu (4,4 g), EtOH (75 ml) i H2O (7,5 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 75°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza się w 1N HCl, ekstrahuje eterem, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 4,58 g produktu (93%, MH+ = 210).

Etap C: Produkt z powyższego etapu B (4,5 g) rozpuszcza się w TFA (40 ml) i schładza do temperatury 0°C. Dodaje się porcjami sproszkowany Zn (4,2 g) i reakcję ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza w 1N NaOH, ekstrahuje eterem, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 3,43 g produktu (80%).

Etap D: Produkt z etapu C (526 mg), 3,4-dietoksy-3-cyklobuteno-1,2-dion (0,4 ml) i absolutny EtOH (10 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Po oczyszczaniu metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (10% EtOH/heksan) otrzymuje się żądany 178 mg produktu (21%, MH+ = 320).

Wykorzystując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 88.2, ale stosując 2-metylofuran, wytwarza się powyższą pochodną cyklobutenodionu.

Przykład preparatywny 88.4

Aminę z przykładu preparatywnego 75.1 (973 mg) i dimetoksyskwarat (870 mg) rozpuszcza się w MeOH (20 ml) i miesza przez 3 dni. Reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (MeOH/CH2CI2, 1%), otrzymuje się 325 mg produktu (19%, MH+ = 249,8).

PL 208 928 B1

125

Aminę z przykładu preparatywnego 75.9 (323 mg) i dimetoksyskwarat (426 mg) rozpuszcza się w MeOH (10 ml) i miesza przez weekend. Reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (MeOH/CH2Cl2, 1:20), otrzymuje się 407 mg produktu (57%, MH+ = 235,8).

Przykład preparatywny 89

Do roztworu KH (0,45 g, 11,3 mmola) w THF (15 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się porcjami chlorowodorek aminy (0,85 mg, 5,1 mmola) i otrzymuje się niejednorodną mieszaninę. Mieszaninę tę pozostawia się na noc (12 godzin), po czym dodaje kroplami Mel (0,32 ml, 5,1 mmola). Mieszaninę miesza się przez 6 godzin, po czym ostrożnie przelewa ją do zimnej solanki (125 ml). Mieszaninę ekstrahuje się Et2O (3 x 25 ml) i łączy się warstwy organiczne. Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, przez co otrzymuje się surowy produkt w postaci oleju. Materiał ten stosuje się w postaci surowej w etapie sprzęgania, bez dalszego oczyszczania, czy analizy.

Przykład preparatywny 89.1

Do roztworu KH (1,1 g) w THF (20 ml) dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej (R)-2-amino-1-butanol (48 ml), otrzymując niejednorodną mieszaninę. Mieszaninę pozostawia się na noc (18 godzin), po czym dodaje się kroplami Mel (1,59 ml). Mieszaninę miesza się przez 4 godziny, a następnie dodaje się solankę. Prowadzi się ekstrakcję eterem, suszy K2CO3, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,75 g oleju.

Przykład preparatywny 89.2

Do roztworu KH (1,1 g) w THF (20 ml) dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej (S)-2-amino-1-butanol (48 ml), otrzymując niejednorodną mieszaninę. Mieszaninę pozostawia się na noc (18 godzin), po czym dodaje się kroplami Mel (1,59 ml). Mieszaninę miesza się przez 4 godziny, a następnie dodaje się solankę. Prowadzi się ekstrakcję eterem, suszy K2CO3, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,75 g oleju.

Przykład preparatywny 90

Odpowiedni analog cis wytwarza się analogicznym sposobem, stosując metodę opisaną w przykładzie preparatywnym 89. Materiał ten również stosuje się bez dalszego oczyszczania.

126

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 91

Związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Org. Chem, 1987, 52, 4437-4444. Przykład preparatywny 93

Związek wytwarza się sposobem opisanym w Bull. Chem. H Soc. Jpn. 1962, 35, 11-16. Przykład preparatywny 93

a) NHąOHHCl, NaOH

b) LIAIH₄

Pożądaną aminę wytwarza się z odpowiedniego ketonu, zwykłym sposobem opisanym poprzednio w a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 i c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.

Przykład preparatywny 94 ^h₂

a) NH₂OH-HCI, NaOH '

b) LiAIH₄

Pożądaną aminę wytwarza się sposobem opisanym poprzednio w a) Synthesis 1987, 9981001, b) Synthesis 1996, 641-646 i c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.

Przykład preparatywny 95

Etap A: Heksametylodisililoazydek litu (34 ml, 1M w THF) dodaje się kroplami do roztworu izobutylonitrylu (2,8 ml) w THF (20 ml) w temperaturze -78°C. Po 40 minutach dodaje się bromek cyklopropylometylowy (5 g) i mieszaninę ociepla się i miesza w temperaturze 25°C przez noc. Po schłodzeniu do 0°C dodaje się 1M HCl (wodny roztwór) i mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym, suszy nad bezwodnym Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 0°C, otrzymuje się żądany produkt (4,5 g).

Etap B: Do produktu z powyższego etapu A (1,5 g) w Et2O (bezwodnym) w temperaturze 0°C dodaje się metylolit (17 ml, 1,4M w Et2O). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0-25°C przez noc, po czym rozcieńcza za pomocą 3M HCl (wodny roztwór), ekstrahuje CH2CI2, suszy nad bezwodnym Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 0°C, po czym stosuje bezpośrednio w etapie C.

Etap C: Produkt z powyższego etapu B dodaje się do zawiesiny MaBH4 (1,4 g) w izopropanolu (50 ml) w temperaturze 0°C, po czym mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia przez 8 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Dodaje się wodę i mieszaninę miesza się

PL 208 928 B1

127 przez 30 minut, następnie ekstrahuje eterem dietylowym, suszy nad bezwodnym Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się CH2CI2 i ekstrahuje 3M P HCl. Fazę organiczną odrzuca się, a fazę wodną alkalizuje się NaOH (wodny roztwór) i ekstrahuje CH2CI2. Po wysuszeniu nad bezwodnym Na2SO4, przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się żądany związek (0,5 g).

Przykład preparatywny 96

Etap A: Chlorek 2-tiofenokarbonylu (2,0 ml, 18,7 mmola) rozpuszcza się w 100 ml dichlorometanu. Po dodaniu diizopropyloetyloaminy (4,1 ml, 23,4 mmola) i Boc-piperazyny (3,66 g, 19,7 mmola) mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę umieszcza się w wodzie (500 ml) i zakwasza 3N HCl do pH ~1. Prowadzi się ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) i suszy nad siarczanem sodu, co daje produkt dostatecznie czysty, aby zastosować do w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,60 (s, 9H), 3,29 (dd, 4H), 3,69 (dd, 4H), 7,23 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,79 (d, 1H).

Etap B: Surowy materiał z etapu A rozpuszcza się w układzie kwas trifluorooctowy/dichlorometan (75 ml, 4/1). Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną umieszcza się w 1N wodorotlenku sodu (400 ml). Prowadzi się ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) i suszy nad siarczanem sodu, co daje produkt dostatecznie czysty, aby zastosować do w etapie C bez dalszego oczyszczania. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,81 (dd, 4H), 3,63 (dd, 4H), 7,21 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).

Etap C: Surowy materiał (3,50 g, 17,8 mmola) z etapu B rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml). Po dodaniu diizopropyloetyloaminy (18,7 ml, 107 mmola), kwas 3-nitrosalicylowy (3,3 g, 18,0 mmola) i PyBrOP (10,4 g, 22,3 mmola) otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym umieszcza w 1N wodorotlenku sodu (200 ml). Prowadząc ekstrakcję dichlorometanem (2 x 200 ml) usuwa się wszystkie produkty uboczne PyBrOP. Fazę wodną zakwasza się 3N HCl, a następnie ekstrahuje się dichlorometanem (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne z ekstrakcji kwasowej suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i na koniec oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymuje się żądany produkt (2,31 g, 34% po 3 etapach). ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3,90 (m, 8H), 7,10-8,20 (m, podwójne sygnały ze względu na izomery E/Z, 6H), 10,82 (s, 1H).

Etap D: Nitro-związek (2,3 g, 6,4 mmola) z etapu C rozpuszcza się w metanolu (50 ml) i miesza z 10% Pd/C w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, który następnie dokładnie przemywa się metanolem. Na koniec przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymuje się żądany produkt (1,78 g, 84%). ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3,90 (m, 8H), 7,22 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,85 (szer. s, 1H).

Przykład preparatywny 97

128

PL 208 928 B1

Etap A: Kwas pikolinowy (3,0 g, 24,3 mmola) zawiesza się w SOCl2 (15 ml). Po dodaniu dimetyloformamidu (5 kropel) mieszaninę reakcyjną miesza się przez 4 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się odpowiedni chlorek kwasowy w postaci soli z HCl. Następnie, bez oczyszczania osad zawiesza się w 120 ml dichlorometanu. Po dodaniu diizopropyloetyloaminy (12,7 ml, 73 mmole) i Boc-piperazyny (4,8 g, 25,5 mmola) mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Otrzymaną mieszaninę umieszcza się w wodzie (500 ml) i ekstrahuje się dichlorometanem (2 x 100 ml). Po wysuszeniu nad siarczanem sodu otrzymuje się produkt dostatecznie czysty, aby •1 zastosować do w etapie B bez dalszego oczyszczania. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,63 (s, 9H), 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 7,57 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H).

Etap B: Surowy materiał z etapu A rozpuszcza się w układzie kwas trifluorooctowy/dichlorometan (75 ml, 4/1). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 dni, po czym umieszcza w 1N roztworze wodorotlenku sodu (400 ml). Następnie prowadzi się ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) i suszy nad siarczanem sodu, przez co otrzymuje się produkt dostatecznie czysty, aby zastosować do w etapie C bez dalszego oczyszczania. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,77 (dd, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,38 (dd, 2H), 3,64 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H).

Etap C: Surowy materiał (1,35 g, 7,06 mmola) z etapu B rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml). Następnie dodaje się diizopropyloetyloaminę (3,7 ml, 21,2 mmola), kwas 3-nitrosalicylowy (1,36 g, 7,41 mmola) i PyBrOP (3,62 g, 7,77 mmola), a otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym umieszcza w 1N wodorotlenku sodu (300 ml). Prowadząc ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) usuwa się wszystkie produkty uboczne PyBrOP. Fazę wodną zakwasza się 3N HCl. Przez doprowadzenie pH do wartości prawie obojętnej za pomocą nasyconego roztworu węglanu sodu powoduje wytrącenie pożądanego związku z roztworu. Fazę wodną ekstrahuje się następnie dichlorometanem (3 x 100 ml).

Połączone fazy organiczne z ekstrakcji obojętnej suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i na koniec oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 20/1), otrzymuje się żądany produkt (1,35 g, 16% po 3 etapach). ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3,95 (m, 8H), 7,22 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 10,82 (s, 1H).

Etap D: Nitro-związek (1,35 g, 3,79 mmola) z etapu C rozpuszcza się w metanolu (60 ml) i miesza z 10% Pd/C w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, który dokładnie przemywa się metanolem. Na koniec przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 20/1), otrzymuje się żądany produkt (1,10 g, 89%). ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,50-3,85 (m, 8H), 6,47 (dd, 1H), 6,74 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).

Przykład preparatywny 98

Etap A: Kwas 1-metylo-pirolokarboksylowy (2,5 g, 20,0 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml). Następnie dodaje się PyBrOP (16,3 g, 35,0 mmola), diizopropyloetyloaminę (14,0 ml, 73,0 mmola) i Boc-piperazynę (5,5 g, 30,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym umieszcza w 1N roztworze wodorotlenku sodu (200 ml). Prowadząc ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) usuwa się wszystkie produkty uboczne PyBrOP. Fazę wodną zakwasza się 3N HCl. Przez doprowadzenie pH do wartości prawie obojętnej za pomocą nasyconego roztworu węglanu sodu powoduje wytrącenie pożądanego związku. Fazę wodną ekstrahuje się następnie dichlorometanem (3 x 100 ml).

Połączone fazy organiczne z ekstrakcji obojętnej suszy się nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się produkt dostatecznie czysty do zastosowania w etapie B bez dalszego oczyszczania. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,59 (s, 9H), 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,01 (d, 1H).

PL 208 928 B1

129

Etap B: Surowy materiał z etapu A rozpuszcza się układzie kwas trifluorooctowy/dichlorometan (75 ml, 4/1). Mieszaninę miesza się przez 3 godziny, po czym umieszcza w 1N roztworze wodorotlenku sodu (400 ml). Następnie prowadzi się ekstrakcję dichlorometanem (3 x 100 ml) i suszy nad siarczanem sodu, przez co otrzymuje się produkt dostatecznie czysty, aby zastosować do w etapie C bez dalszego oczyszczania. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,79 (dd, 4H), 3,62 (dd, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,96 (d, 1H).

Etap C: Surowy materiał (3,15 g, 16,3 mmola) z etapu B rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml). Następnie dodaje się diizopropyloetyloaminę (8,5 ml, 49,0 mmola), kwas 3-nitrosalicylowy (3,13 g, 17,1 mmola) i PyBrOP (9,11 g, 19,6 mmola), a otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym umieszcza w 1N roztworze wodorotlenku sodu (400 ml). Prowadząc ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) usuwa się wszystkie produkty uboczne PyBrOP. Fazę wodną ostrożnie zakwasza się 3N HCl, aż do momentu, w którym kolor roztworu zmieni się z pomarańczowego na żółty, a żądany związek wytrąci się z roztworu.

Fazę wodną ekstrahuje się następnie dichlorometanem (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne z ekstrakcji kwasowej suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się żądany produkt. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,35-3,85 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 6,13 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,83 (s, 2H).

Etap D: Surowy nitro-związek z etapu C zawiesza się w metanolu (60 ml) i miesza z 10% Pd/C w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, który następnie dokładnie przemywa się metanolem. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymuje się żądany związek (2,61 g, 40% po 4 etapach). ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,45-4,80 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 6,17 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,01 (d, 1H).

Przykład preparatywny 99

Etap A: Chlorowodorek N-tlenku 2-bromopirydyny (1,13 g, 5,37 mmola) i Boc-piperazynę (1,50 g, 8,06 mmola) ogrzewa się w temperaturze 80°C w pirydynie (10 ml) przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelewa się do wody (300 ml), po czym ekstrahuje dichlorometanem (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i na koniec oczyszcza się metodą chromatografii ₁ kolumnowej (dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymuje się żądany produkt (500 mg, 33%). ¹H NMR (300 MHz, d-CDCl3) 1,60 (s, 9H), 3,46 (dd, 4H), 3,78 (dd, 4H), 6,99 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).

Etap B: Oczyszczony produkt (500 mg, 1,79 mmola) miesza się przez 30 minut w 4N roztworze

HCl/dioksan (15 ml). Następnie odparowuje się rozpuszczalnik i otrzymuje surową aminę (465 mg) ₁ w postaci wielokrotnej soli z HCl, którą stosuje się w etapie C bez dalszego oczyszczania. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,38 (m, 4H), 4,81 (m, 4H), 7,34 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H).

Etap C: Surowy materiał (370 mg, 1,48 mmola) z etapu B zawiesza się w dichlorometanie (20 ml). Następnie dodaje się diizopropyloetyloaminę (2,6 ml, 14,8 mmola), kwas 3-nitrosalicylowy (406 mg, 2,22 mmola) i PyBrOP (1,21 g, 2,59 mmola), a otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym umieszcza w 1N roztworze wodorotlenku sodu (50 ml). Prowadząc ekstrakcję dichlorometanem (2 x 50 ml) usuwa się wszystkie produkty uboczne PyBrOP. Fazę wodną ostrożnie zakwasza się (pH ~4-5) za pomocą 3N HCl i ekstrahuje dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne z ekstrakcji kwasowej suszy się nad siarczanem sodu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymuje się żądany produkt (330 mg, 65%). LCMS wyliczono: 344,1, znaleziono: (M+1)⁺ 345,1.

Etap D: Podsiarczyn sodu (1,05 g) rozpuszcza się w wodzie (3,0 ml) otrzymując 1,5N roztwór. Następnie dodaje się dioksan (3,0 ml) po czym wstrzykuje stężony wodorotlenek amonu (0,60 ml, co

130

PL 208 928 B1 daje stężenie 1,0N). Po dodaniu nitro-związku (100 mg, 0,29 mmola) mieszaninę reakcyjną miesza się przez 0,5 godziny. Następnie rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość zawiesza się w układzie dichlorometan/metanol (10/1). Większość soli usuwa się przez przesączenie przez celit. Następnie prowadzi się oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 5/1), otrzymuje się żądany produkt (68 mg, 75%). LCMS wyliczono: 314,14, znaleziono: (M+1)⁺ 315,1.

Przykład preparatywny 100

Etap A: Chlorowodorek 4-bromopirydyny (3,0 g, 15,4 mmola) rozpuszcza się w wodzie (15 ml). Po dodaniu N-benzylopiperazyny (14,8 ml, 85,0 mmola) i 500 mg siarczanu miedzi mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez noc w temperaturze 140°C. Otrzymany produkt ekstrahuje się eterem (5 x 75 ml), suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Na koniec prowadzi się oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol/NH4OH = 10/1/0,1), otrzymuje się żądany produkt (2,16 g, 55%). ¹H NMR (300 MHz, d-CDCl3) 2,68 (dd, 4H), 3,45 (dd, 4H), 6,76 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 8,38 (d, 2H).

Etap B: Benzyloaminę (2,16 g, 8,54 mmola) z etapu B, mrówczan amonu (2,71 g, 43,0 mmola) i Pd(C) (10%, 1,0 g) zawiesza się w metanolu (50 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Pallad odsącza się, a przesącz zatęża. Produkt jest wystarczająco czysty, aby mógł być stosowany w etapie C bez dalszego oczyszczania. ¹H NMR (300 MHz, d-CDCl3) 2,48 (szer. s, 1H), 3,13 (dd, 4H), 3,41 (dd, 4H), 7,78 (s, 2H), 8,39 (d, 2H).

Etap C: Surowy materiał (1,15 g, 7,06 mmola) z etapu B rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml). Następnie dodaje się diizopropyloetyloaminę (4,7 ml, 42,4 mmola), kwas 3-nitrosalicylowy (1,94 g, 10,6 mmola) i PyBrOP (5,78 g, 12,3 mmola), a otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym umieszcza w 1N roztworze wodorotlenku sodu (300 ml). Prowadząc ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) usuwa się wszystkie produkty uboczne PyBrOP. Fazę wodną ostrożnie zakwasza się (pH ~5-6) za pomocą 3N HCl i ekstrahuje dichlorometanem (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne z ekstrakcji obojętnej suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i na koniec oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol/NH4OH = 10/1/0,1), otrzymuje się żądany produkt (850 mg, 37% po 2 etapach).

Etap D: Nitro-związek (850 mg, 2,59 mmola) z etapu C rozpuszcza się w metanolu (40 ml) i miesza z 10% Pd/C w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, który następnie dokładnie przemywa się metanolem. Na koniec przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol/NH4OH = 10/1/0,1), otrzymuje się żądany związek (650 g, 84%). ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,40-3,75 (szer. m, 8H), 6,49 (dd, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).

Przykład preparatywny 101 _o CO2CH2CH3 CO₂CH₂CH₃ ^Bn~^NAA_B„ ‘ _Br θ 'O-Bn ^HA^NH

Etap 1: N,N'-Dibenzylo-etano-1,2-diaminę (20 ml, 0,0813 mola), trietyloaminę (22,66 ml, 0,1626 mola) i benzen (100 ml) miesza się w kolbie okrągłodennej. Dodaje się kroplami roztwór estru etylowego kwasu 2,3-dibromo-propionowego (11,82 ml, 0,0813 mola) w benzenie (50 ml). Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc, prowadząc monitorowanie metodą TLC (20% octan etylu/heksan). Reakcję schładza się do temperatury pokojowej, następnie przesącza i przemywa benzenem. Przesącz zatęża się i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (15% octan etylu/heksan). Produkt wydziela się w postaci oleju (25,42 g, 0,0752 mola, 92%). MS: wyliczono: 338,20, znaleziono: 339,2.

PL 208 928 B1

131 ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,23 (t, 3H), 2,48 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H) , 3,07 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,91 (d, 1H), 4,17 (m, 2H), 7,27 (m, 10H).

Etap 2: W naczyniu wytrząsarki Parr łączy się ester (25,43 g, 0,075 mola) i metanol (125 ml). Przez naczynie przepuszcza się argon i dodaje się katalizator palladowy (5% na węglu, 2,5 g). Układ wytrząsa się w atmosferze wodoru przez noc. Anaiiza TLC (20% octan etylu/heksan) wykazuje, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez filtr z celitu i przemywa metanolem. Przesącz zatęża się, a produkt wydziela w postaci ciała stałego (11,7 g, 0,074 mola, 98%). MS: wyliczono: 158,11, znaleziono: 159,2. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,27 (t, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,18 (m, 2H).

Przykład preparatywny 102

Ester etylowy kwasu piperazyno-2-karboksylowego (3,11 g, 0,0197 mola), diizopropyloetyloaminę (5,15 ml, 0,0296 mola) i chlorek metylenu (200 ml) łączy się w kolbie okrągłodennej. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej dodając kroplami roztwór chlorku N,N-dimetylokarbamoilu (1,81 ml, 0,0197 mola) w chlorku metylenu (20 ml). Reakcję miesza się przez jedną godzinę. Po tym czasie mieszaninę zatęża się i stosuje w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania (wydajność 99%). MS: wyliczono: 229,14, znaleziono: 230,1 ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,30 (t, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,10 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,21 (q, 2H).

Przykład preparatywny 103-104

Stosując procedurę opisaną w przykładzie 102 wytwarza się produkty podane w poniższej tabeli, wykorzystując do tego celu wskazane, dostępne w handlu chlorki i ester etylowy kwasu piperazyno-2-karboksylowego z przykładu preparatywnego 101.

Przykład	Chlorek	Produkt	1. Wyd.(%) 2. (M+1)⁺
103	o 0	0 O Y/NH	1. 99% 2. 237.1
104	o	lAo ΐ_γ^ΝΗ	1. 62% 2. 253.1

Przykład preparatywny 105

Etap 1: Kwas 3-nltrosalicylowy (3,61 g, 0,0197 g), DCC (2,03 g, 0,0099 mola) i octan etylu (130 ml) łączy się w kolbie okrągłodennej i miesza przez 15 minut. Następnie dodaje się ester etylowy kwasu 4-dimetylokarbamoilopiperazyno-2-karboksylowego (4,51 g, 0,0197 g) i mieszaninę miesza się przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i rozpuszcza w dichlorometanie. Fazę organiczną przemywa się jeden raz 0,1N roztworem wodorotlenku sodu. Fazę wodną ekstrahuje się jeden raz dichlorometanem. Fazę wodną zakwasza się i przemywa trzy razy octanem etylu. Fazę wodną zatęża się

132

PL 208 928 B1 i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (5% metanol/DCM). MS: wyliczono: 394,15, znaleziono: 395,0. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,32 (t, 3H), 2,86 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,24 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 10,86 (szer. s, 1H).

Etap 2: Ester etylowy kwasu 4-dimetylokarbamoilo-1-(2-hydroksy-3-nitro-benzoilo)piperazyno-2-karboksylowego (0,80 g, 0,002 mola) i metanol (50 ml) miesza się w koloie okrągłodennej. Przez układ przepuszcza się argon. Do roztworu dodaje się 5% pallad na węglu (-100 mg). Przez kolbę przepuszcza się wodór i miesza przez noc. Reakcję przesącza się przez filtr z celitu i przemywa go metanolem. Mieszaninę zatęża się, a następnie oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (6% metanol/DCM). Wydzielony produkt (0,74 g, 0,002 mola, 100%). MS: wyliczono: 364,17, znaleziono: 365,1 ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,27 (t, 3H), 2,85 (m, 8H), 3,18 (1H), 3,45 (m, 3H), 4,19 (m, 3H), 3,90 (m, 3H).

Etap 3: Ester etylowy kwasu 1-(3-amino-2-hydroksybenzoilo)-4-dimetylokarbamoilo-piperazyno-2-karboksylewego (0,74 g, 0,002 mola) zawiesza się w roztworze dioksanu (10 ml) i wody (10 ml). Dodaje się wodorotlenek litu (0,26 g, 0,0061 mola) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny. Roztwór zakwasza się do pH = 6 za pomocą 3N HCl, po czym ekstrahuje się butanolem. Ekstrakty łączy się, ₁ suszy nad siarczanem sodu i zatęża. MS: wyliczono: 336,14, znaleziono: 337,1 ¹H NMR (300 MHz,

CD3OD) 2,86 (m, 7H), 3,23 (m, 3H), 3,54 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).

Przykład preparatywny 106-107

Stosując procedurę opisaną w przykładzie 105 wytwarza się produkty podane w poniższej tabeli, wykorzystując do tego celu aminę ze wskazanego przykładu preparatywnego i kwas 3-nitrosalicylowy.

Przykład	Anilina	Produkt	1. Wydajn. {%} 2. (M+1)* 3. Uwagi
106	103	COnH ΎλΛ o	1. 91% 2. Nie obserwowano 3. W etapie 2 stosowano nikiel Raneya
107	104	o L/°	1. 24% 2. 360.0 3. W etapie 1 zastosowana PyBrop/ DIEA w DCM

PL 208 928 B1

133

Etap A: Kwas 3-nitrosalicylowy (1,0 g, 5,5 mmola) rozpuszcza się w octanie etylu (20 ml). Dodaje się 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (0,568 g, 2,8 mmola) i mieszaninę miesza się przez około 10 minut, po czym schładza do temperatury 0°C. W tym czasie wytrąca się osad. Dodaje się azetydynę (0,39 ml, 5,8 mmola) i reakcję miesza się przez noc, po czym ociepla się ją do temperatury pokojowej. Po tym czasie reakcję schładza się do temperatury 0°C i przesącza. Odsączony osad przemywa się chłodnym octanem etylu. Przesącz zatęża się i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (80% EtOAc/heksan), otrzymuje się produkt (476 mg, 39,0%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 2,40 (m, 2H), 4,38 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 12,88 (m, 1H) ppm.

Etap B

Nitro-związek (0,48 g, 2,1 mmola) z przykładu preparatywnego 32, etap A rozpuszcza się w metanolu (25 ml) i miesza z 10% Pd/C w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (344 mg, 90%). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,52 (m, 2H), 4,57 (szer. s, 4H), 6,75 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 12,71 (szer. s, 1H) ppm.

Przykład preparatywny 109

Pochodną morfolino-aminową wytwarza się zasadniczo takim samym sposobem, jak opisany w przykładzie preparatywnym 108, powyżej.

Przykład preparatywny 110

Piperazynę (4,9 g, 0,057 mola) rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml). Do roztworu dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej chlorek dimetylokarbamoilu (1,0 ml, 0,011 mola). Reakcję miesza się przez jedną godzinę. Po tym czasie dodaje się 1N roztwór wodorotlenku potasu (200 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje się trzy razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się, bez dalszego oczyszczania, produkt w postaci oleju (1,16 g, 13%). ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,95 (s, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,86 (m, 4H), 3,20 (m, 4H). MS: wyliczono: 157,12, znaleziono: 158,1.

Przykład preparatywny 111

Piperazynę (4,9 g, 0,057 mola) rozpuszcza się w 1N HCl (100 ml). Do roztworu dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej roztwór chlorku fenylosulfonylu (1,45 ml, 0,011 mola) w acetonitrylu (25 ml). Reakcję miesza się przez 30 minut. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się dwa razy octanem etylu. Roztwór alkalizuje się za pomocą 1N roztworu wodorotlenku potasu i ekstrahuje

134

PL 208 928 B1 się trzy razy dichlorometanem. Frakcje dichlorometanowe łączy się i suszy nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się, bez dalszego oczyszczania, produkt w postaci ciała stałego (1,22 g, 9,4%). ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) 2,94 (m, 8H), 7,56 (m, 3H), 7,76 (m, 2H). MS: wyliczono: 226,08, znaleziono: 227,1.

Przykład preparatywny 112

Piperazynę (4,9 g, 0,057 mola) rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml). Do roztworu dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej chlorek metanosulfonylu (0,85 ml, 0,011 mola). Reakcję miesza się przez 30 minut. Po tym czasie dodaje się 1N roztwór wodorotlenku potasu (200 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje się trzy razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się, bez dalszego oczyszczania, produkt w postaci oleju (1,07 g, 11%). ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,75 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,20 (m, 4H). MS: wyliczono: 164,06, znaleziono: 165,1.

Przykład preparatywny 113

O

A f^N^·

B. TFA “Oh

N'

H

Etap A: Boc-piperazynę (3,0 g, 0,0161 mola) rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml). Do roztworu dodaje się w temperaturze pokojowej propyloizocyjanian (1,51 ml, 0,0161 mola). Reakcję miesza się przez noc. Po tym czasie mieszaninę rozcieńcza się 1N roztworem wodorotlenku potasu (200 ml) i ekstrahuje się sześć razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się produkt w postaci ciała stałego.

Etap B: Produkt z powyższego etapu A rozpuszcza się w 30% roztworze kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie i miesza przez noc. Po tym czasie do reakcji dodaje się 1N roztwór wodorotlenku potasu (200 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się w sumie sześć razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się produkt (1,37 g, 50%). ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) 0,92 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 3,01 (s, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 4,61 (szer. s, MS: wyliczono: 171,14, znaleziono: 172,0.

Przykład preparatywny 114

Piperazynę (4,9 g, 0,0569 mola) rozpuszcza się w 1N HCl (70 ml). Do roztworu dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej roztwór chloromrówczanu fenylu (1,43 ml, 0,0114 mola) w acetonitrylu (25 ml). Reakcję miesza się przez 30 minut. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się dwa razy octanem etylu. Roztwór alkalizuje się za pomocą 1N roztworu wodorotlenku potasu i ekstrahuje się trzy razy dichlorometanem. Frakcje dichlorometanowe łączy się i suszy nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się, bez dalszego oczyszczania, produkt w postaci ciała stałego (2,12 g, 18%). ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,78 (s, 1H), 2,91 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 7,11 (2H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m, 2H). MS: wyliczono: 206,24, znaleziono: 207,1.

Przykład preparatywny 115-117

Stosując procedurę opisaną w przykładzie 112 wytwarza się produkty przedstawione w poniższej tabeli, wykorzystując do tego celu podane, dostępne w handlu chloromrówczany i piperazynę.

PL 208 928 B1

135

Przykład	Chloro- mrówczan	Produkt	1. Wydajn. {%) 2. (M+1)*
115	o o \	o rAir HN^J	1. 54% 2. 144.9
116	o	O hn^J	1. 17% 2. 173.0
117	o / AoA	o /	1. 69% 2. 173.0

Przykład preparatywny 118

Etap A: Boc-piperazynę (3,01 g, 0,0161 mola) rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml) wraz z diizopropyloetyloaminą (5,61 ml, 0,0322 mola). Do roztworu dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej chlorek benzoilu (1,87 ml, 0,0161 mola). Reakcję miesza się przez kilka godzin. Po tym czasie reakcję zatęża się, a produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (10% MeOH/DCM). Boc-chroniony produkt wydziela się w postaci ciała stałego (5,21 g). ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,47 (s, 9H), 3,45 (m, 8H), 7,41 (m, 5H). MS: wyliczono: 290,16, znaleziono: 290,8.

Etap B: Produkt z powyższego etapu A rozpuszcza się w 50% roztworze kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie i miesza przez noc. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 1N wodorotlenkiem potasu (200 ml) i oddziela się warstwę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się sześć razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się produkt (2,93 g). ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,92 (s, 1H), 2,87 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 7,39 (s, 5H). MS: wyliczono: 190,11, znaleziono: 191,1.

Przykład preparatywny 119

Etap A: Boc-piperazynę (3,0 g, 0,0161 mola) rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml) wraz z diizopropyloetyloaminą (3,1 ml, 0,0177 mola). Do roztworu dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej chlorek N,N-dimetylosulfamoilu (1,73 ml, 0,0161 mola). Reakcję miesza się przez kilka godzin. Po tym czasie reakcję rozcieńcza się wodą (100 ml). Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się sześć razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się produkt w postaci ciała stałego (4,53 g), który stosuje się bez dalszego oczyszczania. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,47 (s, 9H), 2,84 (s, 6H), 3,21 (m, 4H), 3,48 (m, 4H). MS: wyliczono: 293,14, znaleziono: 194,1 (M-Boc)⁺.

136

PL 208 928 B1

Etap B: Produkt z powyższego etapu A rozpuszcza się w 30% roztworze kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie i miesza przez noc. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i warstwę wodną lekko alkalizuje się, stosując 1N wodorotlenek potasu. Warstwę wodną ekstrahuje się w sumie siedem razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem ma•1 gnezu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się produkt (2,96 g). ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) 2,03 (s, 1H), 2,83 (m, 6H), 2,92 (m, 4H), 3,23 (m, 4H). MS: wyliczono: 193,09, znaleziono: 194,1.

Przykład preparatywny 120

Etap A:

W zasadniczo taki sam sposób, jaki przedstawiony jest w przykładzie preparatywnym 105 w etapie 1, zamiast kwasu nitrosalicylowego stosując kwas 3-nitrobenzoesowy, wytwarza się ester metylowy.

Etap B:

Ester metylowy (1,79 g, 6,1 mmola) z powyższego etapu A rozpuszcza się w układzie dioksan/woda (20 ml/15 ml) w temperaturze pokojowej. Do roztworu dodaje się wodorotlenek litu (0,258 g, 6,2 mmola). Po kilku godzinach dodaje się kolejną porcję wodorotlenku litu (0,128 g, 3,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejną godzinę. Po tym czasie reakcję zatęża się i rozpuszcza w wodzie. Roztwór ekstrahuje się dwa razy eterem. Fazę wodną zakwasza się i ekstrahuje trzy razy octanem etylu. Frakcje organiczne suszy się następnie nad siarczanem magnezu, przesącza i zatęża. Produkt wydziela się metodą chromatografii kolumnowej (95% EtOAc/heksan, 0,05% HOAc), otrzymuje się produkt (1,66 g, 98%).

¹H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,49 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 10,04 (szer. s, 1H) ppm.

Etap C:

Nitro-związek rozpuszcza się w nadmiarze metanolu (20 ml) i nad roztworem przepuszcza się argon. Dodaje się 5% pallad na węglu (ilość katalityczna) i do kolby mocuje się balon z wodorem. Atmosferę układu oczyszcza się przykładając próżnię, którą następnie zastępuje się wodorem. Etap ten powtarza się w sumie trzy razy. Mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru przez noc. Po tym czasie balon usuwa się, a roztwór przesącza się przez celit, który następnie kilka razy przemywa się metanolem. Przesącz zatęża się i suszy w warunkach zmniejszonego ciśnienia, otrzymuje się pożądaną pochodną anilinową (1,33 g, 90%).

¹H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 6,12 (szer. s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,12 (m, 1H) ppm.

Widmo masowe, wyliczono: 248, znaleziono: 249,1 (M+1)⁺.

Przykłady preparatywne 121-123

Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 120, ale wykorzystując wskazaną, dostępną w handlu aminę i kwas benzoesowy, wytwarza się produkty przejściowe przedstawione w poniższej tabeli.

PL 208 928 B1

137

Przyk.	Kwas karboksylowy	Amina	Produkt	1. Wydajn. <%) 2. <M+1)^ł 3. Uwagi
121	FAoH z=o HO	Z^NH-HCt o^^o—	X % OH cASdH	1. 21% 2. 251.0
122	Y^N°2 HO °	ϋ^Ό—	% Λ ^OH ο’^ο—	1. 21% 2. 265.0 3, Pominięto etap B
123	^/N°2 γ ΟΗ Ao HO	ę^^NH-Hci O^N— H	% Λ ^θΗ Ο^Ν- Η	1. 15% 2. 264.0 3. Pominięto etap B

Przykład preparatywny 124

Etap A: Kwas 3-nitrosalicylowy (500 mg, 2,7 mmola), 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (DCC) (563 mg) i octan etylu (10 ml) łączy się i miesza przez 10 minut. Dodaje się (R)-(-)-2-pirolidynometanol (0,27 ml) i otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Osad odsącza się, a przesącz zatęża się i oczyszcza bezpośrednio, albo przemywa 1N NaOH. Fazę wodną zakwasza się i ekstrahuje EtOAc. Otrzymaną fazę organiczną suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (silikażel, 5% MeOH/CH2Cl: nasycony AcOH) otrzymuje się żądany związek.

Etap B: Produkt z powyższego etapu A miesza się z 10% Pd/C w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (silikażel, 4% MeOH/CH2Cl2 nasycony NH4OH), otrzymuje się produkt (129 mg, 43%, MH+ = 237).

Przykłady preparatywne 124-145

Stosując metodę opisaną w przykładzie 124, ale wykorzystując dostępną w handlu aminę albo aminę ze wskazanego przykładu preparatywnego i kwas 3-nitrosalicylowy, otrzymuje się produkty przedstawione w poniższej tabeli.

138

PL 208 928 B1

Przyk.	Amina dost. w handlu/ z przyk. prep.	Produkt	1. Wydajn, (%) 2. <M+1f
125	Ο-Άτ X¹	°A'	1. 37% 2. 298.1
126		AA Λ ^OH	1. 31% 2. 310.1
127	° ^,ΝΗ		1. 68% 2. 294,1
128	X/^NH	'Ka	1. 54% 2, 365.9
129	OX	^O-A·	1. 45% 2. 316.1
130	110		1. 59% 2. 293.1
131	111	°/oA	1. 32% 2. 362.0

PL 208 928 B1

139

132	114	P	1. 36% 2. 342.0
133	112	'P'	1, 65% 2. 300.0
134	oAl PfZP X^NH	ρΐ n.	1. 48% 2. 321.1
135	A N	AA	1. 50% 2. 300.1
136	dO*_H	°aA·	1. 56% 2. 299.2
137	115	A-A'	1. 79% 2. 280.1
138	116	r-S	1. 64% 2. 307.1
139	A	^aop·	1. 73% 2. 304.2
140		A-p”·	1. 34% 2. 264.0

140

PL 208 928 B1

141	117		1. 40% 2. 307.1
142	113	AojA”·	1. 91% 2. 307.1
143	113	ao-/A^! OH	1. 9.0% 2. 326.0
'144	119	° Ό»	1. 42% 2. 329.0
145	V^NH	O-/A^NH2 ν_θ OH	1. 6.5% 2. 236.1

Przykład preparatywny 146

Etap A: Do roztworu tosyloazyrydyny (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6844-6845) (0,5 g, 2,1 mmola) i Cu(acetyloacetonian)2 (55 mg, 0,21 mmola) w THF (5 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami przez 20 minut PhMgBr (3,5 ml, 3,0 M w THF) rozcieńczony THF (8 ml). Otrzymany roztwór ociepla się stopniowo do temperatury pokojowej i miesza przez 12 godzin. Dodaje się nasycony roztwór wodny NH4Cl (5 ml) i mieszaninę ekstrahuje się Et2O (3 x 15 ml). Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką (1 x 10 ml), suszy (MgSO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej TLC, wymywając układem heksan/EtOAc (4:1), otrzymuje się 0,57 g (wydajność 86%) osadu. Oczyszczoną tosyloaminę stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.

Etap B: Do roztworu tosyloaminy (0,55 g, 1,75 mmola) w NH3 (20 ml) w temperaturze -78°C dodaje się sód (0,40 g, 17,4 mmola). Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze -78°C przez 2 godziny, po czym do mieszaniny dodaje się stały NH4CI i ociepla ją do temperatury pokojowej. Po odparowaniu NH3 mieszaninę rozdziela się pomiędzy wodę (10 ml) a CH2CI2 (10 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2 (2 x 10 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy (Na2SO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 20 ml. Dodaje się 4N HCl w dioksanie (5 ml)

PL 208 928 B1

141 i mieszaninę miesza się przez 5 minut. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną surową pozostałość rekrystalizuje się z układu EtOH/Et2O, otrzymuje się 0,30 g (wydajność 87%) ciała stałego.

Przykłady preparatywne 147-156.10

Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 146, ale wykorzystując odpowiednie tosyloazyrydyny i odczynniki Grignarda podane w poniższej tabeli, wytwarza się racemiczne chlorowodorki amin.

Przyk. prep.	Tosylo- azyrydyna	Odczynnik Grignarda	Chlorowodorek aminy	1, Wy daj n. (%)
147	<Ql>Ts	MeMgBr	<Y	1. 19%
148		EtMgBr	cC„	1. 56%
149		η-PrMgBr		1. 70%
150	<Q£NTs	J-PrMgCI	<Y	1. 41%
151		BnMgCI		1. 61%
152		MeMgBr	CT '^ZNH₂ HCI	1. 61%
153	C>s	EtMgBr	CY ^^'^znh₂hci	1. 66%
154	0-	η-PrMgBr	CY'	1. 80%
155		f-PrMgBr	Y 'NHz HCI	1. 27%
156	θ>Τ3	BnMgCf		1. 79%

142

PL 208 928 B1

156.1	Cj^NTs	MgBr ó	P HsN	52%
156.2	QnTs	MgBr ó	„.»-0 ó	49%
156.3				61%
156.4	Ϊ *			57%
156.5	X	MgBr^^	pO>	64%
156.6	? TsN—			64%
156.7	« Ϊ 1 A TsN—4	O MgBr	h₂n'''’~^v^^	45%
156.6	Tshh-^	.x>		23%
156.0^	1 TsN—	r> MgBr^	aX> h₂n	40%
156.10	i TsN—	JO		15%

PL 208 928 B1

143

Przykład preparatywny 156.11

Do roztworu aminy (118 mg) z przykładu preparatywnego 148 w CH2CI2 (10 ml) dodaje się trietyloaminę (120 ąl), kwas R-migdałowy (164 mg), DCC (213 mg) i DMAP (8,8 mg) i całość miesza przez 40 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się CH2CI2 i przemywa nasyconym roztworem chlorku amonu, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (heksan/EtOAc 4:1), otrzymuje się oba izomery (A, 86 mg, 45%) (B, 90 mg, 48%).

Etap B: Do otrzymanego powyżej izomeru B (90 mg) w dioksanie (5 ml) dodaje się 6M H2SO4 (5 ml). Reakcję ogrzewa się w temperaturze 80°C przez weekend. W celu zalkalizowania reakcji dodaje się 2M NaOH i mieszaninę ekstrahuje eterem. Warstwę eterową przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się w 4N HCl w dioksanie przez 30 minut, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i rekrystalizuje z układu EtOH/eter, otrzymuje się 55 mg produktu (98%).

Etap C: Izomer A (86 mg) poddaje się reakcji sposobem opisanym w powyższym etapie B, otrzymuje się sól aminy.

Przykład preparatywny 156.12

Powyższy nitro-związek poddaje się redukcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 2, etap B.

Przykład preparatywny 156.13

Do roztworu 1,2-fenylenodiaminy (1,5 g) w CH2CI2 (30 ml) w temperaturze 0°C dodaje się TEA (2,91 ml), a następnie, kroplami, MeSO2Cl (1,07 ml). Mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Dodaje się 1M HCl i rozdziela warstwy. Warstwę wodną doprowadza się do pH=11 za pomocą stałego NaOH i ekstrahuje CH2CI2. Alkaliczną warstwę wodną zobojętnia się następnie stosując 3N HCl i ekstrahuje CH2CI2, suszy Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, co daje 1,8 g produktu (71%).

144

PL 208 928 B1

Przykład preparatywny 156.14

Powyższy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 156.13, stosując PhSO2Cl.

Przykład preparatywny 156.15

Nitro-związek poddaje się redukcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym etap B. Przykład preparatywny 156.16

Etap A: Powyższy, znany kwas (410 mg) (J. Med. Chem. 1996, 34, 4654) poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 2, etap A, otrzymuje się 380 mg oleju (80%).

Etap B: Otrzymany powyżej amid (200 mg) poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 2, etap B, otrzymuje się 170 mg oleju (100%).

Przykład preparatywny 156.17

Etap A: Do roztworu ketonu (500 mg) w układzie EtOH/woda (3:1, 4 ml) dodaje się w temperaturze pokojowej chlorowodorek hydroksyloaminy (214 mg), a następnie NaOH w celu uzyskania niejednorodnej mieszaniny. Reakcja nie została zakończona, zatem dodaje się kolejny równoważnik chlorowodorku hydroksyloaminy i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc. Następnie mieszaninę schładza się do temperatury 0°C i traktuje 3N HCl, i ekstrahuje CH2Cl2, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 500 mg produktu.

Etap B: Do roztworu oksymu (300 mg) w THF (5 ml) dodaje się porcjami w temperaturze 0°C LiAlH4 (266 mg). Niejednorodny roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 14 godzin, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Roztwór schładza się do temperatury 0°C i do reakcji dodaje wodę, 2M NaOH, wodą i eter. Mieszaninę przesącza się przez filtr z celitu. Przesącz traktuje się 3N HCl. Warstwę wodną schładza się do temperatury 0°C, alkalizuje za pomocą pastylek NaOH i ekstrahuje eterem. Warstwę eterową suszy się nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, przez co otrzymuje się produkt (143 mg, 69%).

PL 208 928 B1

145

Etap A: Kwas metoksyoctowy (14 ml) w CH2CI2 (120 ml) schładza się w łaźni lodowo-wodnej i traktuje DMF (0,9 ml) i chlorkiem oksalilu (21 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza ponownie w CH2CI2 (120 ml). Dodaje się N-metylo-N-metoksyloaminę (20 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Po przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się żądany amid (21 g, 89%).

Etap B: Do roztworu powyższego amidu (260 mg) w THF (5 ml) w temperaturze -78°C dodaje się roztwór 2-tienylolitu (1M w THF, 2,15 ml). Roztwór miesza się w temperaturze -78°C przez 2 godziny, po czym ociepla do temperatury -20°C przez kolejne 2 godziny. Reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje CH2CI2, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 250 mg produktu (82%).

Etap C: Powyższy keton (250 mg) poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 156.17, etapy A i B, w wyniku czego wytwarza się 176 mg aminy (79%).

Przykład preparatywny 156.19

Etap A: Do roztworu 3-chlorotiofenu (1,16 ml) w eterze (20 ml) w temperaturze -10°C dodaje się n-BuLi (2,5 M w heksanie, 5 ml). Roztwór miesza się w temperaturze -10°C przez 20 minut, po czym dodaje się kroplami propionoaldehyd (0,82 ml) w eterze (20 ml) i całość powoli ociepla się do temperatury pokojowej. Reakcję przerywa się nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahuje się CH2CI2, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,37 g produktu (62%).

Etap B: Alkohol z powyższego etapu A poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 75.75, etapy B i C, otrzymuje się aminę.

Przykład preparatywny 156.20

Etap A: Do roztworu magnezu metalicznego (360 mg) w THF (15 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami przez 20 minut 2-bromotiofen (1,45 ml) w THF (10 ml). Roztwór ociepla się do temperatury pokojowej przez 3 godziny, ponownie schładza do 0°C, po czym dodaje kroplami ze strzykawki roztwór cyklopropyloacetonitrylu (1 g) w eterze (30 ml) i całość ociepla do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Dodaje się 3M HCl i mieszaninę przemywa się CH2CI2. Warstwę wodną alkalizuje się NaOH w pastylkach i ekstrahuje eterem, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 625 mg produktu (68%).

Etap B: Keton poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 156.17, etap A, otrzymuje się oksym.

Etap C: Oksym otrzymany w powyższym etapie poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 156.17, etap B, w wyniku czego wytwarza się aminę.

Przykład preparatywny 156.21

146

PL 208 928 B1

Etap A: Do roztworu CH₃ONHCHvHCl (780 mg) i chlorku kwasowego (1 g) w CH₂CI₂ dodaje się w temperaturze 0°C suchą pirydynę (1,35 ml) uzyskując niejednorodną mieszaninę. Roztwór ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Do reakcji dodaje się 1M HCl, oddziela się warstwę organiczną, przemywa ją solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1 g produktu (85%).

Etap B: Do roztworu EtI (614 μΊ) w eterze (5 ml) dodaje się kroplami w temperaturze -78°C t-BuLi (1,7 M w pentanie, 9 ml). Mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej przez 1 godzinę, schładza do -78°C i dodaje amid (1 g) z etapu A w THF (4 ml) i całość ociepla się do temperatury 0°C przez 2 godziny. Do reakcji dodaje się 1M HCl i ekstrahuje CH2CI2, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 500 mg produktu (63%).

Etap C: Do roztworu ketonu (800 mg) w układzie THF/woda (10:1, 20 ml) dodaje się porcjami w temperaturze 0°C borowodorek sodu (363 mg). Roztwór miesza się przez 2 godziny w temperaturze 0°C. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2, przemywa 1N NaOH i solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 560 mg produktu (69%).

Etap D: Otrzymany powyżej alkohol poddaje się reakcji stosując procedury opisane w przykładzie 75.75, etapy B i C, w wyniku czego wytwarza się aminę (176 mg, 59%).

Przykład preparatywny 156.22

Etap A: Cyklopentyloacetonitryl (12 mmoli) w Et2O (50 ml) w temperaturze 0°C traktuje się PhMgBr (14 mmoli) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje się kwas solny (3M) i miesza przez kolejne 12 godzin, po czym mieszaninę ekstrahuje się CH2CI2, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się żądany keton (1,34 g, 70%).

Etap B: Stosując procedury opisane w przykładzie preparatywnym 156.20, etapy B oraz C, wytwarza się aminę.

Przykład preparatywny 156.23

Powyższą aminę wytwarza się wykorzystując procedury opisane w patencie WO 98/11064. Przykład preparatywny 157

PL 208 928 B1

147

Etap A: Znany kwas karboksylowy (J. Med. Chem. 1996, 39, 4654-4666) poddaje się obróbce sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 112, otrzymuje się produkt.

Etap B: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 2, etap A, przy czym wykorzystując dimetyloaminę i związek z powyższego etapu A, wytwarza się produkt.

Etap C: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 2, etap B ale wykorzystując związek z powyższego etapu B, wytwarza się produkt.

Przykład preparatywny 158

Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 157, etapy A-C, przy czym wykorzystując w etapie A chlorek trifluorometylosulfonylu, wytwarza się produkt.

Przykład preparatywny 500.1

Etap A: Stosując nitro-amid z przykładu preparatywnego 13.3, etap A, metodą opisaną w Tetrahedron Lett., 2000, 41 (11), 1677-1680, wytwarza się pochodną amidynową.

Etap B: Stosując produkt z etapu A metodą przedstawioną w przykładzie preparatywnym 2, etap B wytwarza się pożądaną amino-amidynę.

Alternatywny przykład preparatywny 500.2

Etap A: Sposobem znanym w dziedzinie nitro-amid z przykładu preparatywnego 13.3, etap B traktuje się POCI3, a następnie MeNH2, otrzymuje się żądany związek.

Etap B: Produkt z etapu A traktuje się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.3, etap E, otrzymuje się żądany związek.

Etap C: Produkt z etapu B traktuje się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 2, etap B, otrzymuje się żądany związek.

Przykład preparatywny 500.3

148

PL 208 928 B1

Etap A: Sposobem opisanym w Zh. Obshch. Khim., 27, 1957, 754, 757, wykorzystując 2,4-di-chlorofenol i chlorek dimetylofosflny, wytwarza się żądany związek.

Etap B: Sposobem opisanym w J. Organomet. Chem. 317, 1986, 11-22, wytwarza się żądany związek.

Etap C: Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6221. Etap D: Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659. Alternatywny przykład preparatywny 500.4

Etap A: Sposobem opisanym w Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991, 119-129, stosując 4-chlorofenol, wytwarza się żądany związek.

Etap B: Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991, 119-129, stosując MeMgBr.

Etap C: Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Amer. Chem. Soc, 77, 1955, 6221. Etap D: Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659. Przykład preparatywny 500.5

O

Stosując metodę opisaną w J. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828, wykorzystując CH3CCMgBr, wytwarza się żądany związek.

Przykład preparatywny 500.6

Etap A: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 13.1, etap B, ale wykorzystując 3-metoksytiofen, wytwarza się żądany związek.

Etap B: Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.19, etap E, wykorzystując produkt z etapu A.

PL 208 928 B1

149

Etap C: Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.20, etap A, wykorzystując produkt z etapu B.

Etap D: Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.3, etap B, wykorzystując produkt z etapu C.

Etap E: Produkt z etapu D w temperaturze -78°C w THF traktuje się n-BuLi, po czym na uzyskany anion działa się CO2, zgodnie ze standardową procedurą znaną z literatury, i po wodnej obróbce otrzymuje się żądany związek.

Etap F: Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.19, etap C, wykorzystując produkt z etapu E.

Etap G: Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.19, etap E, wykorzystując produkt z etapu F.

Etap H: Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym przykładzie preparatywnym 2, etap B, wykorzystując produkt z etapu G.

Etap I: Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 19, wykorzystując produkt z etapu H.

Przykład 200

(3 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się Et₃N (55 μ!, 0,50 mmola) i mieszaninę miesza się przez 10 minut. Następnie dodaje się w jednej porcji cyklobutenodion (100 mg, 0,33 mmola) z przykładu preparatywnego 19 w EtOH i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 12 godzin.

Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą preparatywnej TLC (płytki 4 x 1000 μM), wymywając układem CH₂Cl₂/MeOH (25:1), otrzymuje się 116 mg (wydajność 91%) pożądanego produktu w postaci ciała stałego [MH+ 389,1, temperatura topnienia 241-243°C].

Przykłady 201-209

Stosując procedurę opisaną w przykładzie 200, ale wykorzystując odpowiednie, wskazane chlorowodorki amin z przykładów preparatywnych 25-33 i pochodną cyklobutenodionu z przykładu preparatywnego 19, otrzymuje się pochodne cyklobutenodionu przedstawione w poniższej tabeli.

150

PL 208 928 B1

Przyk.	(Przyk. prep.) Amina	Produkt	1 .Wydajn. (%) 2. MH^ł 3. temp.topn.CC)
201	(25) ΟΗΗζιΥα’^² o		1. 89% 2. 375.1 3.255.5-257.3
202	(26)		1. 92% 2. 465.1 3. 149.0-152.3
203	(27)		1. 68% 2. 451.1 3 . 282-284
204	(28)		1. 74% 2. 493.1 3. 141
205	(2»)		1. 48% 2. 479.1 3. 142
206	(30)		1. 41% 2. 479.1 3. 142
207	(31)		1. 59% 2. 479.1 3. 141
208	J32)		1. 34% 2. 493.1 3. 140
209	(33) «ΑΧ		1. 40% 2. 493.1 3. 142
209,1	(33.1)	A^XXv> 0 HO H HO O	1.59% 2.143-145

Przykład 209.2

Surową aminę z przykładu preparatywnego 33.2 i pochodną cyklobutenodionu z przykładu preparatywnego 19.1 (36 mg) rozpuszcza się w układzie MeOH/DIEA (2,5 ml/5/1) i poddaje działaniu

PL 208 928 B1

151 mikrofal (50W, 1 godzina). Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą półpreparatywnej HPLC Glisona, otrzymuje się końcowy produkt (68%, MH+ = 485,2).

Przykłady 209.3-209.50

Stosując metodę opisaną w przykładzie 209.2, ale wykorzystując aminę z przykładu preparatywnego wskazanego w poniższej tabeli, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.

Przyk.	(Przyk. prep.) Amina	Produkt	1. Wydaj n.(%) 2. MH*
209.3	(33.3)	0 OH H A o	1.50% 2.541.2
209.4	(33.4)		1. 32% 2. 549.1
209.5	(33.5)		1.65% 2. 493.1
209.6	(33.6)		1. 64% 2.491.1
209.10	(33.7)	. V 5 Ah ^{h h} S	1. 90% 2. 457.2
209, Π	(33.8)	' ΠΆ» ΓΊ O OH ^{H H} 8 <J	1.35% 2.505.0
209.12	(33.9)	O OH O ¹	1. 70% 2. 493.1
209.13	(33.10)	O OH O	1.75% 2. 480.2
209.14	(33.11)		1. 74% 2.465.1
209.15	(33.12)	0 OH ^{H H} o 1	1.62% 2. 479.1
209.16	(33.13)	aa	1. 31% 2. 466.2

152

PL 208 928 B1

209.17	(33.14)	i nV^yH P	1.79% 2. 495.2
209.18	(33.15)	I ΡίΎ/Ά o Am ^{h H} 8 M	1. 99% 2. 479.2
209.19	(33.16)	χ^ΧΛαΟ 0 OH ^H 0	1.47% 2. 466.2
209.20	(33.17)	O OH O ’	1.72% 2. 479.1
209.21	(33.18)	0	1.92% 2. 493,1
209.22	(33.19)	O OH ⁿ O	1.47% 2. 499.1
209.23	(33.20)	¹ ΓΑ Vf° A h rCi O OH ^{n M} O \|}\| N	1.7% 2. 490.0
209.24	(33.21)	O OH ^{H H} O	1. 15% 2. 533.1
209.25	(33.22)	O OH ^H 0 1	1. 88% 2. 451.1
209.26	(33.23)	o OH	1.26% 2. 523.0
209.27	(33.24)	λ. °γγ° V	1.54% 2. 433.1
209.28	(33.25)	Ο ΟΗ ^{Η Η} 0	1.59% 2.466.2

PL 208 928 B1

153

209,29	(33.26)	O OH ^H cT	1.66% 2. 660.2
209-30	(33.27)	O OH ^M o	1. 98% 2. 495.1
209.31	(33.28)	' Λ‘W ΓΊ 5 Αη ^{a H} §	1.99% 2. 471.2
209,32	(33.29)		1. 99% 2.471.2
209.33	(33.30)	'υΡ'Ρρυ'τ’Ι 0 OH o ¹	1.18% 2. 524.2
209.34	(33.31)	___ O. -O \ i Z\|i Vf f i rp O OH ” O	1.78% 2. 479.2
209.35	(33.32)	lępl fAO O OH ” o	1.71% 2. 459.2
209.36	(33.33)		1.5% 2.491.0
209.37	(33.34)	¹ jTTl ^<XX° ^{h f}YTl O OH ^{H H} O	1.27% 2. 501.1
209.38	(33.35)		1.26% 2. 533.1
209.39	(33.36)	ΧγΡ-Ν^ΝΖγ^ΎΡ O OH ^{H H} 5 M	1.48% 2.451.1
209.40	(33.37)	~ /Pb i fpi ΉΓ i h i oh ^{H H} 8	1.99% 2. 455.1

154

PL 208 928 B1

209.41	(33.38)		1.88% 2. 527.1
209.42	(33.39)	ι nWh Π - YYySj Ο ΟΗ ^{Η Η} Ο «	1. 74% 2. 485.2
209.43	(33.40)		1. 20% 2. 492.5
209.44	(33.41)		1.68% 2. 541.1
209.45	(33.42)		1. 13% 2. 508.9
209.46	(33.43)		1.86% 2.479.1
209,47	(33.44)	ι flWh Γ) ΗΟ	1.34% 2. 507.0
209.48	(33.45)	Ο ΟΗ ^{Η Η} Ο	1. 56% 2. 429.1
209.49	(33.46)		1. 18% 2. 495.0
209.50	(33.47)	Ο ΟΗ ^{π π} Ο ΑΡ¹	1.22% 2. 501.0

P r z y k ł a d 210

Do roztworu aminy (0,17 g, 1 mmol) z przykładu preparatywnego 34 w EtOH (3 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się cyklobutenodion z przykładu preparatywnego 19 (100 mg, 0,33 mmola) w jednej porcji. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 5 godzin (aż do momentu, w który, analiza TLC wykaże zakończenie reakcji), po czym zatęża ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 (15 ml) i przemywa kolejno 10% KH2PO4 (2 x 15 ml) i solanką (1 x 15 ml).

PL 208 928 B1

155

Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się surowy produkt. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (płytki 4 x 100 μM), stosując jako eluent układ CH2Cl2/MeOH (20:1), otrzymuje się 83 mg (wydajność 59%) pożądanego produktu w postaci ciała stałego.

P r z y k ł a d y 211-260

Stosując metodę opisaną w przykładzie 210, ale wykorzystując dostępną w handlu aminę albo zsyntetyzowaną aminę z przykładu preparatywnego wskazanego w poniższej tabeli, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.

Przyk.	(Przyk. prep.) Amina	Produkt	1. Wyd. (%) 2. MH* _t 3temp topn C*C)
211	(35) --¾	^zVr Atnn O OH ^{H H}	1. 75% 2. 412.1 3. 126
212	(36) •XV	XJL O OH ^{H H} γΑ	1. 42% 2. 438.1 3. 106
213	(37)	O OH ^{H H} 1^1	1, 73% 2, 428.1 3, 139
214	(38) “As	O OH	1. 40% 2. 462.1 3. 160
215	(39) ^H2Nib	o OH ^{H H}	1. 52% 2. 408.1 3- 126
216	(40) XX’ ^HzN ILJ		1. 32% 2. 478.1 3. 176
217	(41) Yry	^Yi [ιίιΑγΧ O OH ^{H H} Yd	1- 50% 2. 412.1 3. 126
218	(42) ^HiN”^O”^x,CFi	O OH ^{H H}	1. 55% 2. 478.1 3. 110

156

PL 208 928 B1

219	(43)		1. 67% 2. 438.1 3. 122
220	(44)		1. 73% 2. 462.1 3. 118
221	(45) ^hjAx		1. 67% 2. 424.1 3. 100
222	(46) Ζχ.	ϊ X “ τχ,,	1. 61% 2. 478.1 3. 114
223	(47)		1. 50% 2. 408.1 3. 157159
224	''Ό		1. 75% 2. 366.1 3. 11Ο112
225			1. 81% 2. 380.1 3. 118120
226		ΧΑΧο	1. 69% 2. 394.1 3. 123125
227		ϊ ÓH ^{Η Η} Μ	1. 80% 2. 367.1 3. 122125

PL 208 928 B1

157

228	(76)	χΝγγΧ Ν-^Χ ρΑγ 0 ΟΗ ^{Η Η}	1. 72% 2. 381.1 3. 133135
229	(77) A	0 ΟΗ ^{Η Η}	1. 81% 2. 395.1 3. 141143
230	^ΗΧ)	ΧΑΧ	1. 75% 2. 356.1 3. ΙΟβΙ D4
231	(78)	>< _{0 0Η} ^π	1. 24% 2. 370.1 3. 101
232	(79)		1. 16% 2. 384.1 3. 70
233	(80) HjN-AjTS Ν—-/	ΧΑΧ	1. 72% 2. 373.4 3. 104106
234	(81)	ΧΑΧ	1. 34% 2. 387,1 3. 99
235	Ξ ^HXQ	ΧΥΑ^	1. 48% 2. 380,1 3. 118120
236		ΧΑΧ	1. 72% 2. 380.1 3. 119120
237		ΧΑχ	1. 72% 2. 398.1 3. 121123

158

PL 208 928 B1

238	Αχ	Ανη «Λρχ ^θ ΟΗ	1. 44% 2. 398.1 3. 121123
239	A Ά	ΎζΧόο	1. 60% 2. 394,1 3. 123124
240	Α>	-υϋΧΆ	1. 52% 2. 394.1 3. 122124
241	Αχ	νΡΧχ	1. 34% 2. 428.4 3. 157159
242	(65) ^ιΑχ	'ΫΧΧγχ	1. 70% 2. 412.1 3. 109- 112
243	(66) Αχ	Α^^^Αγχ Ο ΟΗ	1. 69% 2. 412.1 3. 110112
244	(64) Αχ	'Χ?Χ»Χτ'	1. 89% 2. 412.1 3. 126
245	(69)	ΧΤΧΧ	1. 81% 2, 412.1 3. 126
246	(67) 7 Αχ	'ΤΧΧχ.,	1. 65% 2. 424.1 3. 121124

PL 208 928 B1

159

247	(68) A	0 OH ^{H H}	1. 73% 2. 424.1 3. 122-124
248		MVty> O OH ^{H H} '«Z	1. 29% 2. 372.1 3. 219-221
249	Λ)	'^ΐτΒηΫ'Ι O OH ^{H H} β^Ι	1. 66% 2. 394.1 3. 132-135
250	A	ΛτΊΓν' O OH ^{H H}	1. 72% 2. 332
251			1. 74% ' 2. 408,1 3.121-123
252	(82) „Λ0	Ίτζχ* n	1. 76% 2. 408.1 3. 102-104
253	_HjNXxkX)	0 OH ^{H H}	1. 72% 2. 438.1 3. 75-77
254	(84)	O OH ^{H H}	1. 80% 2. 392.1 3. 98-101
255	(83) ^hAO	ΑτΤήii) O OH ^{H H} AA	1. 72% 2. 420.1 3. 200-205

160

PL 208 928 B1

256	(85) -¾		1. 75% 2. 454,1 3.138-140
257	(86) ^OMe π/Αφ	, VA A** Wy)	1. 67% 2. 410.1 3.116-118
258	(48)	ΑτΑ^ΑΧν⁰'* O OH ^{H H}	1. 76% 2. 424.1 3.108-110
259	(49) ^HaN^TQ^^F F	O OH ^{H H} . F	1, 72% 2, 430.1 3, 125
260	(50) -p	AAX4y O OH ^{M H} uy	1. 78% 2. 422.1 3. 127
260.1	51.5 Ac,	O OH Η H	1.74% 2. 426.1 3.114 rozkład
260.2	51.2	O OH H rl	1.85% 2. 436.1 3.143 rozkład

PL 208 928 B1

161

162

PL 208 928 B1

260.11	51.20 Αχ	Λ o	9 OH	r- H	Z	1.61% 2.446.1 3.118 rozkład
	Ό,
260.12	51.8	I	Cl	_z	,p X		1.58% 2.480.1
	^Hi^N'lY^F	N”		a;	3.111
	^^CF₃	O	OH	H	H	rozkład
260.13	75.27 ft	i	O.	V		1.87% 2. 438.1
		0	OH	Ά H	XO3	3.122
260.14	75.28			O.	/Z°		1. 74%
		!	V OH	A	-f	v_	2.408.1
		.Ny 0	H	% H	fi¹ Έ	3. 128- 130
260.15	75.29			Qy		1.78%
	h*'W'	I			z	2.430.1
					y	3.117
	V		OH	H	H	rozkład
260,16	75.30			CL	/>		1.81%
	ν' Aa	.Ay O	OH	A H	ζ-	¹ Ho	2. 452.1 3. 139

						o
260.17	75.31			O.	Λ.Ο		1. 85%
		.Ay 0	Jf Ί	V	f	V	2.426.1
		OH	Ά A	^N— 14	V	3.126

PL 208 928 B1

163

260.18	34.11 Αο	ΑύΛ-V ιΎ ο ΟΗ Η Λ Ο0Υ	1. 50% 2.482.1 3. 114- 116
260.19	75.32 Ά 0-Χ	°υυ° V⁷ Ο ΟΗ Η Η (Γ J τ>	1,64% 2. 450.1 3. 129
260.20	75.33 γ ^ηΎΥ	ι >· Ο OH A hV^__f	1.72% 2. 424.1 3. 116
260.21	34.3 Y	Υ^η'' Α	1. 35% 2.434.1 3. 124
260.22	156.22 k_2NAq	Ο OH A Η~	1.58% 2. 420.1 3. 107109
260,23	75.34 Ύ ^H!hYr^F	' ηΥ ν- -^ΝγΧ/γ Ο ΟΗ Η Η # y^F	1. 69% 2. 440.1 3. 169
260.24	51.31 II ^ΗζΝ V	¹ W Υ τ Υχ Ο ΟΗ Η Η	Ό	1. 15% 2. 404.1 3. 103105

164

PL 208 928 B1

P r z y k ł a d 261

Do roztworu aminy (77 μ!, 0,66 mmola) w EtOH (3 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się produkt z przykładu preparatywnego 19 (100 mg, 0,33 mmola) w jednej porcji. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 5 godzin (aż do momentu, w który, analiza TLC wykaże zakończenie reakcji), po czym zatęża ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 (15 ml) i przemywa kolejno 10% KH2PO4 (2 x 15 ml) i solanką (1 x 15 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się surowy produkt. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (płytki 4 x 1000 μΜ), stosując jako eluent układ CH2Cl2/MeOH (20 : 1), otrzymuje się 82 mg (wydajność 72%) pożądanego produktu w postaci ciała stałego (temperatura topnienia 126,0-128,0°C, MH⁺ 346).

P r z y k ł a d y 262-360.108

Stosując metodę opisaną w przykładzie 261, ale wykorzystując dostępną w handlu aminę albo zsyntetyzowaną aminę z przykładu preparatywnego wskazanego w poniższej tabeli, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.

PL 208 928 B1

165

Przyk.	Amina	Produkt	1. Wydajn.(%) 2. MH⁺ _# 3. temp,topn.( C)
262 .	A h₂n		1. 74% 2. 330.1 3. 112-115
263		lUXO 5 Ϊη ^{h h}	1. 64% 2. 344.1 3. 120-122
264		O OH	1. 72% 2. 358.4 3. 129-132
265	Ό	ΛφΧΟ O OH ^{H H}	1. 76% 2. 372.1 3. 141-143
266	H₂N'^x^ę^	'Ρ?ΊΡ	1. 57% 2. 372.1 3. 102
267	Η₂Ν^γ^	AA 0 OH ¹	1. 65% 2. 386.1 3. 146
268	OBn (1R.2K)	ΛτΡγ^ζΡ¹ 0 OH ^{H H} OBn	1. 65% 2. 464.1 3. 110-112

166

PL 208 928 B1

269	ÓBn (1S,2S)	λτνΧα	1. 85% 2. 464.1 3. 111-113
270	OH	-PAMP O OH ^{π n} OH	1. 49% 2. 374.1 3. 146
271	Η_ζΝ*ζ^ ŚH	OH	1. 69% 2. 374.1 3. 158-162
272	COjEt		1. 54% 2. 430.1 3. 108
273	„A ŚO₂Et	^H CO₂Et	1. 65% 2. 430.1 3. 110
274		yAs* aa	1. 53% 2. 388.1 3. 136
275	Η₂Ν·ζ^ S>H	ΐγΡΡΡρ ⁰ °^H \>H	1. 30% 2. 388.1 3. 114
276	(89) Ό Me	/nAUL J==L AJ a ™ ^ri	1. 53% 2. 402.1 3. 126
277	(90) Ą 'OMe	tiYSrii'' ° ^0H S»te	1. 68% 2. 402.1 3. 116

PL 208 928 B1

167

278	„er	X	γ	O			er	1. 64% 2. 372.1 3. 106
			^1	OH	H
27Θ	(81)	J*	Y o	Jp OH	X		O	1. 69% 2. 434.1 3. 141-143
280	(92) h₂n^0 ó	j*	o	9 OH		Ν' H	ó	1. 51% 2. 434.1 3. 148-150
281	AA	Λ		9	br^	T		1. 71% 2. 406.1 3. 146-148
			0	OH	H
282		Λ			π	N	3 \| IR	1. 66% 2. 406.1 3. 141-144
			o	OH	H	U
283	H₂rxQ OBn (1S.2S)	Jl.	o	9 OH	o. '•N'^z^ H	ΊΓ	ÓBn	1. 70% 2. 450.1 3. 97-99
284	A OH	X	γ o	O OH	X		A t>H	1. 25% 2. 360.1 3. 139
285	^h/J-Q _oAoa	X	o	9 OH	H	'fi'	Q>0 Et	1. 78% 2. 416.1 3. 94
286	(93)		o	9 OH	H	TT		1. 49% 2. 372.1 3. 139

168

PL 208 928 B1

287	(94) A?	0 ΟΗ '	1. 95% 2. 386.1 3. 139
288		ΑγΧΑΑζ>ΑθΗ Ο ΟΗ ^{Η Η}	1. 32% 2. 348 3. 130-133
289	ηΛχΟ OH	αΑΧλα Ο ΟΗ ^{π η} ΟΗ	1. 72% 2. 410.1 3. 138
290	κΑγΟ ΟΗ	Ο ΟΗ ΟΗ	1. 72% 2. 410.1 3. 132-134
291	H₂N^x''^X'^x'	Ο ΟΗ ^π	1. 75% 2. 318.1 3. 96-98
292		C°.CA^,	1. 72% 2. 430.1 3. 125
293	Η2Ν^^0Η	Ο ΗΟ ή Λ	1.51% 2.348 3. 109-111
294	H₂N^yL	νχχ	1.84% ^—2.374 3. 150.3
295	ϊ ^Η2^Νφφ	ο οη η ή <Χ	1. 56% 2.386 3. 142.3

PL 208 928 B1

169

296	„A-	0 OH H A	1.38% 2. 382 3.173.4
297	Λ	O OH Η H '	1.13% 2. 370 3.135.1
298		\Q/y? »*% ,..N^ OH Η Η %ΑΑ	1.47% 2. 424 3.231.2234.5
299	»₂ΙΡ	°Υ^ν^Λ OH Η H	1.34% 2. 318 3. 209.5
300	O	O OH Η H	1. 92% 2. 392 3. 152.7
301	Ηχγ	' π°η°ι O OH Λ H 1	1.52% 2.345 3. 124.7
302		ΑζΧΧα O HO Η H	1.51% 2.346 3, 139.2
303	h₂itS V	- y^r ~^^N i δ oh Λ A k-. V	1.29% 2.408 3. 105

170

PL 208 928 B1

304	^ΗιΝΧ	1 /Ν.	0 ΗΟ	_Λ 1 Η Η	ρ	1.24% 2.372 3. 223.2
Ύ Η	Μ
305	η₂ν		Α.		Ο 1 I		Ο	Ο	1.25% 2. 442 3. 219.0
		ο	χ¹^'		ν		ęr
			ο”ηο	Λ		Α	ο
306		ο				Ο			1.83% 2. 386
	η₂ν-		CL	π	^kN			^,5 τ>	3. 145
				_χ ΟΗ	h	Η
307					0^ _;	ρ			1.58%
	η₂ν·			Pt					2.400 3. 99.6
		V	°ν	Ji JL -^γί^				_.S V
			χ™	ΟΗ	Α	Η
308		1			ο	Ο			1.60%
				Π Ί					2. 414 3. 123.6
	η₂ν-		°Ύ	II 1	ίνγ			^.S V
		χ¹'*	_χ ΟΗ		Η
309		γ		r/Άχ	ρ.	Ο			1.44% 2.412
				Η 1					3.146.7
	η₂ν-	Ά>	°Ύ	II 1 _χ ΟΗ	ΐ	Η		Χ>
			χ'*
310		Ο			ο	Ο	(	Γ	1.39% 2.432
		Γη	1	ΖΑ	ΙΑ		Γ	3.156.6
	η₂ν-			ΤΐΊ	ΐ	^\|\Γ	ζ>
			0 ΟΗ	Η
									....

PL 208 928 B1

171

311	A	A	Λ OH	if	J3 if	o L/	1.65% 2. 446 3. 162.8
312	ί	Λ				O	O	1. 53% 2. 449
	)		1	Ali			3. 139.7
	Hjir	I)	1 0	Γ II OH	r	Γ	L>
313	ζ	D	/iy	Au	0^			1. 64% 2. 454 3. 143.2
	η₂νγ		1 II <ϊϊγ^> OH	f H	ΐ
314	%	_ο	I	Ail				1. 35% 2. 428 3. 146.8
	η₂ν^	Τι }>	1 N	1 L		1—1
		V			V	H	Ό
		o	OH	/i
315	Ζ“		<\JL	0		p (	Λ	Ϊ. 72% 2. 476 3. 139.4
	^Hahj5		Αί			O
		A	Jk	OH &		tf
							^Άι
316		OH		n		/OH	1. 36%
							2. 402
	H₂N'^^S'	O	A /A	Ά OH ύ	K H	V	3. 89.6
317			X o	Ań	°.	JO	χ'	1. 62% 2. 400
	^Η2Νν	ęx OH	if	Ύϋ	3. 130.2

172

PL 208 928 B1

318	^ηΎ	Y zP dQAQ\ o oh A A W	1. 46% 2. 400 3. 123.6
319		°γγ° /N_x OH A H W	1. 64% 2. 400 3. 132.5
320	F		1. 79% 2. 406 3. 123.3
321	Λ		1. 17% Z. 440 3. 157.6
322	^Η2ΝΫ>	Π °tf iu Ϋ	1. 58% 2. 428 3. 167.9
323	\< X3	' nV Y 0 OH A H	1. 50% 2. 422 3. 150.2
324	^hYq	' nsY YrFćo	1. 20% 2. 462 3. 113.9

PL 208 928 B1

173

325	η₂ν—\	_ δ OH h Η	1. 95% 2. 360 3. 129.2
326	χ η₂ν—	0. 0 Ο OH h Η ^Χ	1. 97% 2. 360 3. 131.5
327	η₂ν^		1. 39% 2. 318 3. 138.5
328	χ€ η₂νΛ	λλά Ο ΟΗ Η Η	1. 54% 2. 408 3. 152.3
329	Η₂Ν^	Ο. Ο 0 ΟΗ Α Η I	1. 62% 2. 346 3. 134.8
330	ν η₂ν--\	αΧΧΑ Ο ΟΗ Η Η	1. 55% 2. 346 3. 145.1
331		ΆΧΧ Ο ΟΗ Η Η ^χ	1. 61% 2. 400 3. 137.6
332	y_ ^Η^<_	άΧχ Ο ΗΟ Η Η	1. 42% 2. 374 3. 155.1
333	κΑ^π	% /Ρ < -ΧαΛ_να_νΧχ°^η Ο ΗΟ ή Λ	1.45% 2.348 3. 108-110

174

PL 208 928 B1

334	i fjl V	1	p OH	o. F> . a ajO S fA	1.29% 2.424 3.116
336	jCo	-V	p	XV	1.15% 2.414 3.108-110
		o	OH
336	AO	1 ^χΝΥ	p	Xw	1.75% 2.408 3.116
		0	OH	id Ił
337		Ar	9 OH	XV	1.75% 2.408 3. 116
338	%»o ^h’”A-Q	-V 0	pX°A P ro	1.59% 2.424 3.115-117
339	pOH	\|	<Ί]	Qx zO pOH	1. 72% 2.424
	Ά	-^Γ*'ϊΙ'^χ O	o OH	f A	3. 157 159
340	l			J)	1.19%
	ΗζΙ'Γ'Ί	1 ^x if		1 D 1	Z. 3. 131
		0	OH Η H ¹
341	H₂hA-^	>Y	Π	ν Λ Η	1.86% 2. 360 3.127
		o	OH

PL 208 928 B1

175

342		Λ ο	XX ί—r	fi Η <	1.90% 2.346 3. 128
I ΟΗ	Κ Η
343	1				Ο.	&			1.80%
H₂r<	Ί	X	Ο		Ε(	1		2. 374 3. 131.5

		Αχ	^χ Υ		γ^-
		τ	δ	ΟΗ	Η	k	r
344 V 1 ™	Hjl<	γ	φ_γ	Q	'ΐΥ				. 46% 2.374 3.102
		Υ	0	ΟΗ	Η	Α
345	Η;Φ	Ί		Ο		_f	1		1.75% 2. 388 3. 104
		Α		¥	I	η
		X	ο	ΗΟ	Α	l·	k
346	f		I	ο.		.Ο	r		1.76% 2.438
	η₂Α		^Αγ	‘tr		A		3. 95
				ΟΗ	Η	Α	f s
347		/			<λ	αΡ			1.72%
	)	“ΟΗ	Ύ	ί^Ίι			r-ΟΗ	2.424
	η₂ν^λ	Ό	kylk	y			i	3.163-165
		0	ΟΗ	Η	Η
348	α			* ο.	Ο Ο_ν	l		1. 73%
Α	Ο	αΧΑ		U	—-O χ	Λ	2.438 3. 96-98
			ό	ÓH Α		η

176

PL 208 928 B1

349		Ο ΟΗ Η Η	1.53% 2.362 3. 89-91
350	η₂ν^ζ^°^	,ί/ιχχ 0 ΟΗ Η Η	1.59% 2.362 3. 90-92
351	Α*¹ Η,ιΑγ'		Α „θΗ X	1.61% 2. 362 3. 120-122
352	jOH Η₂Ν^γ	'v9X 0 ΟΗ Η	Γ° γ°^η 'νΧχ ή I	1.70% 2. 362 3. 121-123
353	Η₂Ν^<^Ύ^	Ο. Ο 6 OH π V	1. 23% 2. 371 3. 126
354	^ηΗ>	°ν 9 0 OH Α ίΐ V/	1.79% 2. 370 3. 108
355	η₂(*-\_ο ο	ΆΧ	ρ Α	1.80% 2. 370 3.106
356	Ήο	-99^^9 fAt 0 ΟΗ Η Λ OsZ=Z	1. 56% 2. 450 3. 138-140

PL 208 928 B1

177

357			1.76% 2.398 3.116
358		-Μγγ ΓΊτν· 0 OH Η Η	1.85% 2. 384 3.100
359	n₂rY	ί*— Ο OH Α Η	1.59% 2. 332 3. 138.6
360	χ h₂n^	°% χ' Ο OH Α Α	1.47% 2.332 3. 141.6
360.1	h₂n^^	XX, % J³ χχ ο oh A Α	1.89% 2. 356.1 3. 133-135
360.2	,OH	% χ° Υ>^Η '^Ίι'ι' ιχ^'Ν'-Ύ ο oh A Α	1.65% 2. 334.1 3. 121-122
360.3	89.1 X°\ h₂n^^	1^⁰ χ°\	1.60% 2. 348.1 3. 94-96
360.4	156.23 < ΓΛ h/\xY	ΧΧ s _s ο oh A Α	1.29% 2.414.1 3. 108-110

178

PL 208 928 B1

360.5	89.2 *· Η₂Ν'^χΖΧ^	0 .O π	1.67% 2. 348.1 3. 95-96
360.6	156.3		1.62% 2. 414.1 3. 113-115
360.7	156.4 yo	Χ^η** λ a	1.68% 2. 414.1 3. 114-116
360.8		O OH Η H	1. 74% 2. 374 3. 129.8
360.9		ΊΓ ¥ $*—\ O OH R π	1. 61% 2. 388 3. 123.1
360.10		O OH Η H	1. 53% 2. 388 3. 117.2
360.11	•M-yws		1. 37% 2. 388 3. 129.9
360.12	Λ” HjN—6 '	_xN_sX_%X_nJA^ O OH A H '	1. 62% 2. 374 3. 126.1
360.13	156.5 ηΧό		1. 71% 2. 400.1 3. 106-109

PL 208 928 B1

179

360.14	156.6	.Λ	η Ο ΟΗ	Ο τ	y-x Η	1.66% 2. 400.1 3, 106-109
360.15		I		Ρ	Π	Υ	1. 69% 2. 372
	yJ		γ	V	γ-/	3. 138.7
	χ		0	ΗΟ	Η	Η ^Χ
	η₂ν \
360.16					ο<	. ζΡ /	1. 54%
	<	I		1	tc ί	2. 346 3. 123.6

					Ν'	ν-λ
	ί Η₂Ν^//\		ο	ΟΗ Η	Η \
360.17							1. 53%
		I			ΝΤ	''Ν—'	2. 388 3. 116.9
				ΟΗ	Η	Η
360.18	75.55				Οχ		1.87%
	r'-' _	I		Ρ ΟΗ		-f Ρ	2. 384.1
		χΝ.	r ο	Ν 1¾	ή>	3. 136
360.19	75.56				C1	.ο .	1. 92%
		Λ		r ί ί		2. 384.1
	ο	οι-	^khr Η	Η Χΰ	3. 136
360.20	156.7			G	V	£>	1.27%
			r	;w	2. 386.1 3. 109-112
			0	ΟΗ	Η	1 Η
360.21	156.8				C\	/>	1.31%
	η,ν'ΧλΏ	I		Q	Ν'^>~		2. 400.1 3. 117-120
		ο_	ΟΗ	Η	) Η

180

PL 208 928 B1

360.22	75.11 7 Η,νΥο. χ>	I χΝγ Ο	°χ ΟΗ Η	1° Γύ	ϊ. 61% 2. 396.1 3. 129
360.23	75.12 γ	I χΝγ	X ΟΗ Η	£) P? V	1.69% 2. 396.1 3. 126
		Ο
360.24	75.13 V Ύ	I	ΟΗ Η	ί° V	1. 74% 2. 398.1
	ο	Γί>	3. 123
360.25	75.14' V/	I	ρ Ύ	.ο \	1.76% 2. 398.1
	X r\	χΝγ			3. 123
	^H;Np	ο	ΟΗ Η	Η Μ
360.26	75,39		___ Ο.	ζ°	1.60%
	Ίγχ	I 'Τ ο	ΟΗ Η	> γΑ-	2. 384.1 3. 103-105
360.27	75.35				1. 67%
	Γ	i J	Ρ □		2. 384.1
	npcA	V ο	ΟΗ Η	'sA-	3. 104-106
360.28	156.9			X	1. 70%
	ηΑΑΟ	I I	Ρ³	^χΝΑΧχ/	2. 386.1 3. 103-105
		ο	ΟΗ Η	ή
360.29	156.10			Ρ ΑΧ	1.64%
		ψ		._njpO	2. 400.1 3. 109-111
	ο	ΟΗ Η	1 Η
360.30	75.2		.. Οχ	^Ο	ϊ. 63%
	Ay	γ ο	χ„Ρ ΟΗ Η	'Aa ή LA	2. 398.1 3. 99-101

PL 208 928 B1

181

360.31	75.1 Αϊ	I ^Ν.	δ	ο. ΟΗ	Η	f° '	1.57% 2. 398.1 3.99-101
360.32					0. .	Ρ		Ί. 45%
		I	ο		1		2. 400 3. 104.6
			ΟΗ Η	Η
360,33					C>	.Ο		1. 44%
	Η₂νΆ’	I		Ο	14 1		y^CF₃	2. 386 3. 143
		ο	ΟΗ	Η	Η
360.34					<Χ	„0		1. 73%
	Η,_Ν^°	I		Ρ	^khr	-w		2. 356.1 3. 218-220
			ο	ΟΗ	Η	» Η
360.35		I		η ΟΗ	ο.	,Ο		1.97% 2.406.1
	^KiVG	_ΧΝ,		hF 1 Η	I Η	χ/Ο. τχ	3. 154
360.36	75.15				Qx	.Ο		1.77%
	V	I		Ρ			ν	2. 414.1
		^Ν.		14 I Η			3. 122-124
	Η₂Ν—		δ	ΟΗ	Α	Α

360.37	75.16 V	I		Ο		Ύ°		1.70% 2. 412.1
		^Ν,		γ Η	—k	—X	3. 99-101
	Ά}		¥ ο	Υ ΟΗ	Ν
360.38	156.18 f°	I		-9		ζ	/OMe	1.69% 2.416.1
	^ηΎ	^Ν,	¥	•Ν'	χ	1	3. 107-109
	———«β	ο	ΟΗ	Η	Η

182

PL 208 928 B1

360.39	156.17 Ο	I /Ν	ο	9 ΟΗ	ο. Η	ζθ	1.43% 2. 454.1 3. 128-130
^Ν' Η	Ο
360.40		ζ-Ν		9		X)	X	1.40% 2. 374.1
		γ	-ζ	Ν	Η	3. 132-136
			II Ο	ΟΗ	Η	Η	λ
360.41					<χ	/Ρ		1. 60%
	H₂N'^tCŹ^	X	γ	•9	ν		2. 345.1 3. 205-207
			Ο	ΟΗ	Η	Η
360.42	75.45	I		Ρι		Ζ	ζ	1.96% 2.412.1
	Ηχ		Υ ο	ΟΗ	Ν' Η	Η Η	X	3. 112
360.43	75.77				Ο^	_ζρ		1.30%
		X		Ο.		ΊΨ	1>Λ	2. 434.1 3. 117-119
			0	ΟΗ	Η	Η
360.44	75.41 γ ^ΗίΝΆφ-'	π	r ο	9 ΟΗ	> Η	ę	ΐ> X	1.96% 2.410.1 3.139
360.45	75.76				0.	J0		1.65%
	ΗζΝ'^Ο)	X		ιΙ	\|\Γ	Η'	ιίΛ	2. 384.1 3. 87-89
		ο	ο
36(5.46	75,78					⁰		1.50%
	-Η	X	0	Η Η	νΗ Α ΐ	-S CI	2. 434.1 3. 123-125

PL 208 928 B1

183

360.47	75.79	Α	α ΟΗ	Α Υ	f° Γ ^Ν'^ϊΓθκ_ ή Μ“λ	1. 74% 2.412.1 3. 84-86
360.48	75.80			ο.	_ΖΟ	1. 73%
		I	9			2.400.1
		^^Νγ		Vq	3.136-140
	ο	ΟΗ	Η
360.49.....	75.81 V	I	Ο		-γ	1. 74% 2. 412.1
	^ΗζΝ ιΎ-	^/Νγ		ν ΊίΥ_	3. 103-105
			ΟΗ		η ΙΑ^-
360.50	156.19 f	I	Ο		Ό .	1.63% 2. 434.1
	η₂ν	^ΝΥ		a ΙΑ	3. 114-117
	X		ΟΗ	Α
	XI				CI
360.51	75.3	I		,ο >. γγ	1.74% 2. 414.1
	_HzNy	^^νύ 0	ΟΗ Η Η /U	3. 130-133
360.52	75.44 Ρ	i	Ο	ο.	ΥΡ	1.71% 2. 426.1
		^^ΝΥ	Η		3. 138
		ο	ΟΗ	Αχ
360.53	75.17			Α	,Ο	1. 41%
	Αχ	I	9 ΟΗ		“j —	2. 414
	^^ΝΥ ο	I Η	“Αχ	3. 139-141
360.54	75.18	I,	9 ΟΗ		/ >	1.32%
		V ο	ν Η	ΑΧ	2.426 3. 148-150

184

PL 208 928 B1

360.55	75.19 Ά	F, 0	JQ OH	> Ai	U-	1.57% 2. 428 3. 159-163
360.56	75.82		XPi		p	1.44%
		I Φγ	XA OH	K	^NX'^C\_Q Η IX'	2. 464.1 3. 86-88
360.57	75.20	J	JQ OH		Ć	1.37%
	s •y-py	^^νύ o	N'^~ 1 H	X-	2. 442 3. 158-162
360.58	75.83		o	z*°		1. 53%
	Ci	ι o	Ca oh A	X' A	lXQ Cl	2. 494.1 3. 148-151
360.59	75.84	I		_x JO		1.63%
	ś	1			2. 528.1
			γΧ HO A		Y-Q /=\ v-Q	3. 90-95
	X?	0	H
					F—K T^F
360.60	51.26 Q	A	jCjl		X	1.73% 2. 438.1 3. 116
	^ηΆ>-	Y o	OH	-rP H	EiY
360.61	75.85	I χ-Νγ O	_Λ o	JO	1 z^CI Ao /=( X?“O	1. 55%
	Ά-ό	9? OH A	A	2. 494.1 3. 133-135
360.62	75.38			V.	P X	1. 83%
	X	A	i 1	Al		2. 412.1
	^ΗΆγ	· Y o	AA OH		’ńą-	3. 119

PL 208 928 B1

185

360.63	75.37 y-			H	y-	1.66% 2.440.1 3. 110
^S'N^X H	9~
0	OH
360.64	51.10	i		ę		X° X	^*J5SS2£	‘ΐ.49%......... 2. 410.1
		✓ N.	r		Y	yX	3.97
		o	OH	H	H
360.65	75.4 K			jO		-O	X	1.40% 2. 442.1
	Y			H	Λ	3.157-160
	HjN-Λ -Π		N O	OH	H	~b

360.66	75.21				“o”	zP
		Jl	Y o	P OH	H		Yr	1.75% 2. 400 3. 136-140
360.67	75.86				. J3			1.63%
	Ύ-d	i i 0	Ά OH H	^zL_Akn I H	Y-o	Λ f=	2. 528.1 3. 106-108
360.68	75.87 <	I		ΰ	°X	γ°.	X	1. 10% 2. 401.1
				γ H	V H		3. 111-113
	«ΧϊΛ N-Y		T O	Y OH	ΊΓ > N-Z
360.69	156.20				V	r\	A	1.5%
	Δ	Λ		Γ’Πι	f Γ	^4—*	2. 426.1
	JX	γ	XsX			ϋ
	^hXI>		» 0	OH	ń	H

186

PL 208 928 B1

360.70	75.5		,Z\	CL	ό			1. 56%
	χ	χ^Νγ	P	-J			2. 442.1 3. 152-154
	HiN-Ag V	O	OH	A	H
360.71	75.6			Οχ	_ZO			1.46%
	««	A	P	1	“T		2. 414.1
	^Η2ΝΫ^	X	X H	l 3* nA	s—S		3. 122-124
	o	HO	H	V
360.72	156.21 X	i	Jp	O.	i ₇P			1. 62% 2. 385.1
	^HsN	χΝγ	^kN^x A	“ V	X	Q N	3. 130-133
	O	OH	H	J'
360.73	75.57 X	I		1 N' A	. O			1.41% 2. 399.1
	HzN-SA,				s	--Ο_χ N	3. 83-85
	O	O	HO	H	p
360,74	51.11				JO z-			1.70%
	OH	l χΝγ O	Q OH	hT A	O	-0	OH	2. 414.1 3. 98-101
360.75	51.12				zP ...			1. 62%
	Z	I \| ^x Ϊ o	tl γ* OH	* ~ H			N— /	2.441.1 3. 98-102
360.76	75.90	l	O	o.	JO			1.79% 2. 464.1
	<	^NY	ń	•sjs^l Ł ^SN	Yi°\	3. 111
	^H2NL>	o	OH	1 H	ΐχ	Br
	Br

PL 208 928 B1

187

360.77	75.59 y	-V 0	ΟΗ	Η		1.79% 2. 418.1 3. 107
360.78	75.42			Ο.	J0	1. 65%
		I ο	Α	1 hT Η	s—zy ji	2. 400.1
	Α^	'Α' Ol·	3¼	3. 109-112
360.79	75.43					1.21%
	S-	X	ΰ	9 Η		2. 428.1 3. 126
		II 0	τ ΟΗ	X
360.80	13.28	ΛΑ	<\ ,£>	1.55%
	Αχ Η '	1 /ν ΟΗ Η	Ί	fAn ' \ «·,Ο	2.493.1 3. 155-158
				.^ΝΆ Η ^χ
360.81	75.7 V	I	Π	V	χ_ς	1. 67% 2, 428.1
		ο	X ΟΗ	X Η	γχ	3. 138-140
360.82	75.8	X	9	>	€ F Ν'Χ _Λ	1.68% 2. 426.1 3. 121-123
	X	π 0	ΟΗ	Η	i Y-S ^Η ο
360.83	75.46			Ο.	>> \χ	1.25%
		I	ęx		I	2. 427.1
	Η^Ν-Χα		τχ	'„Ί-	3. 139
	χ I	0	ΗΟ	Η

188

PL 208 928 B1

189

360.92	75.36			Ο_χ
		I	9		U 'pL	1.55%
	*	^/ΝΥ	^νΐΖ 1 Η	Za νΑ	2.429
	^H2N->S ΝΧ	ο	ΟΗ	3. 185-190
360.93	51.28	I	Ο ΗΟ	Ο.	,οΠ	1. 3% 2. 447.1
		χΝγ Ο	V Η	ύύ> Η Mf
360.94	51.30				.ο .	1. 71%
	·*·ob	I ^Νγ Ο	Ο. ΟΗ	ΙΥ ή	ΧΧΛ / A ity—bF	2. 452.1 3. 106
360.95	51.29 Ό	1	9		\Ζ)	1.44% 2. 439.1 3. 112
AÓ Η Μ
			ΧΖ
		Ο	ΗΟ	1 Η
360.96	76.11 Α	I	9 ΟΗ	Ο.	rf° υ	1. 71% 2. 464.1
	Żj, Br	/Ν Ο	ΡΖ Η	L^SSłI ’ ζ*\ Η Μ,	3. 111-113
				Br
360,97	75.49 A	I	9 ΟΗ	0,	w°^ζ	1. 70% 2. 398,1
		/Ν ο	'ν' 1 Η		3. 106-108
360.98	75.50					1. 46%
	xj__	I	9 ΟΗ		Κ -4-	2. 426.1
	η₂ν-Α-ο Ύ	χ*Ζχ 0	'ίΖ Η	Żr-q ^Η ο	3. 140-142

190

PL 208 928 B1

191

P r z y k ł a d y 361-368.31

192

PL 208 928 B1

Przyk.	Amina	Przyk. prep.	Produkt	1. Wydajn.(%) 2. ΜΗ* _e 3. temp.topn. (°C)
361	n_aNpQ	20	o o i ΥΊ a Ymrc	1.57% 2. 422 3. 172.4
362		21	ΡΧό	1.53% 2. 408 3.139.8
363	S- H₂N—\	21	O OH Η H	1.70% 2. 374 3.167.8170.1
364		23	.. % A° n-n ii ii pJ H	1.21% 2.334 3.184.3
365	V	23	«9 ro ΊΗ	1.61% 2.348 3. 205.6

PL 208 928 B1

193

366	H₂hrO	21.1	ο oh A A	1.75% 2. 344 3.170-172
367	JO	21.1	o oh A A	1.66% 2. 330 3. 160-162
368	X “Ao	22	HO<T, fi‘W’ f ττΤ O OH A A	1.31% 2.436 3.140-145
368.1	Η₂Ν-ζ	20	¹ O OH Η H	1.8% 2. 374 3. 130-133
368.2	Ή	23.1	WXJ 0 OH H H	1. 56% 2. 372 3. 188-191
368.3	Ή	23.1		1.67% 2.406 3.142-144
368.4	^hjAO	23.2		1.69% 2. 408 3.147-150
368.5	Η. H₂N^/^^x*	23.2	WA O OH Η H	1.67% 2.374 3.177-180
368.6	Η₂νΆ	23,3	O OH A fO	1.45% 2.385 3. 236-240
368.7	70	23.3	CN	1.35% 2.425 3.248-251

194

PL 208 928 B1

368.8	70 χ Ar}	23.2	_ΎνλΧ%	1.66% 2.414 3.156-160
368.9	70 Ar)	23.4	'Ά A	1.78% 2.428 3.138-140
368.10	70 Ar}	23.5		1.46% 2.428 3. 149-153
368.11	70 χ Ao	23.6		1. 54% 2. 412 3.136-138
368.12	70 X Ac>	21		1. 30% 2.414 3.164-167
368.13	70 χ h,Xq	23.1	ν /γ °γγ⁰ χ ^V O OH Η H W	1.25% 2.412 3.172-177
368.14	70 χ Ar}	23,7	Cl O OH Η Η W	1.21% 2. 434 3,208-211
368.15	70 X Ar}	23.8	Br O OH Η H	1. 27% 2. 478 3. 216-219
368.16	X Ao	23.9	' /\Vr ArrAo	1. 63% 2. 400
368.17	70 χ A>	23.9		1.61% 2.406.1 3.127 rozkład

PL 208 928 B1

195

368.18	75.29 χ F	23.9	⁰ HO Α Α χϊ F	1.68% 2.436.1 3.128 rozkład
368.19	75.1	23.9	-Οι Ύ° X m-	1.72% 2.404.1 3.126 rozkład
368.20	χ	23.10	ΧΧχ ° OH A Η W	1.8.4% 2.478
368.21	75.44 •wr\-o V-	23.9	^c x «Ύ	1.39% 2.432.1 3. 151-153
368.22	γ	23.12	I rVY< Y ro	1.78% 2.414.1 3.210 rozkład
368.23	75.44 y-	23.11	^ΥΤν'^^Ν'-Ύ. 0 OH H A	1.4% 2.504
368.24	75.45 Ά	23.11	•ÓW 0 OH A Η	1.31% 2.490 3.241-245
368.25	75.6 X	23.9	-ν^ΧΧ.. ° oh A A V	1.81% 2.420.1 3,126-128
368.26	75.1 _ Ά	23.11	xx<,	1.8% 2.476 3. 193-198
368.27	75.7	23.9		1.70% 2. 434.1 3.130 rozkład

196

PL 208 928 B1

P r z y k ł a d y 369-378.23

Stosując metodę opisaną w przykładzie 210, ale wykorzystując przejściową pochodną cyklobutenodionu ze wskazanego przykładu preparatywnego i aminę z przykładu preparatywnego wskazanego w poniższej tabeli, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.

PL 208 928 B1

197

371	10	87	ΗΟ-, ΑΟγΧγ·'·) 0 ΟΗ Η Η	1. 59% 2. 450 3. 162-167
372	12	87	¹A n 'Κ τ < Υ' Κι Ο ΟΗ Η η kl	1. 34% 2. 419 3.157.2- 168.2
373	12	88	Αχγ Ο ΟΗ Η Η	1. 18% 2. 371 3. 142.3144.6
374	13	87	τΆκ” 1θ ο	1.41% 2.408 3. 245.3247.8
375	5	87	ι η V 'Χϊ7''^Λ7'ΧΓΧ Ο ΟΗ Η Η kl	1. 32% 2.366 3. 165.7
376	6	87	χΧΑΐη Ο ΟΗ Η Η kl	1.17% 2.380 3. 173.5
377	7	87		1.48% 2. 436 3. 175.6
378	Ο	87	Ίΐήο	1.62% 2. 364 3. 155-160

198

PL 208 928 B1

199

378,12	13.6	88.1	CF₃ Ł Ji	Ύ 1 H	Y	1.3% 2. 542
	OH
378.13		88.1			O	o	1.9% 2. 542
	13.7			W • OH (4	V W
378.14			'P				1.48%
	Υ	88.1	0=S=(	3			2. 434
	O=S“O		i	Οχ	A	□ X-	3. 150-152
	A		ril
	υ^νη₂ OH			Y
378.15						JL·	1. 71%
	3	23.19	I	O OH		-£ F-V<_f	2. 488
			T o	isr H	—	3. 136-138
378.16					Ok	V /F F	1. 35%
	3	23.22	.Ń. x	c	L.	ŁF^FV	2. 424.1
			Y o	ν HO	A	Αγ-θ ^H O	3. 132
378.17			Cl_x	Aa	%	Y°	1. 13%
	13.9	88.1	q, -	O	. I	< A_n	2. 440
			Y	T OH	N H	TA	3. 219-223
378.18				A)	O.	Y v	1.26%
	13.10	88.1				J 7	2. 406
			h₂n'%	OH	H	ro-	3. 242-249 rozkład
378.19			X N-N	A	<y		1. 18%
	13.8	88.1	OH	'hT H	ro-	2. 395
378.20	3	23.18	l f	0		j ?	1. 53% 2. 478.1
				OH	s	roo	3. 126
378.21	3	23.21	I γ	Q	•hr	_c F f-JLf .o J =k ΥχΟί χhW A w	1.66% 2.466 3. 106
			o	OH	A

200

PL 208 928 B1

378.22	3	23.24	0 OH A H Br	1.73% 2. 502.1 3. 121
378.23	3	23.23	n O F _\| WrA-F ^zNYT^^N^N^/\-⁽\ 0 OH A H Cl	1. 57% 2.458.1 3.129

P r z y k ł a d y 378.25-378.89

Przyk.	Amina z przyk. prep. nr	Pochodna cyklobutenu z przyk. prep.	Produkt	1. Wydajn.(%) 2. MH*
378.25	11.10	87.1	nq o_o γντΥβΑρι MO-^ 0 OH IPZ 0	1. 71% 2. 480.0
378.26	10.28	87.1	ΡΧΧΖβΧρ] HO' 0 OH ^M	1. 60% 2. 449.9
378.27	11.11	88.4		1. 25% 2. 540.1 [M+Na*¹
378.28	10.36	87.1	O OH	1. 16% 2. 465.0

PL 208 928 B1

201

378.29	10.7	88.5	γΥχΑΦΛ 1 i H HI# cc	1. 46% 2. 440.4
378.30	10.9	88.4	Αγγ-ΧτΑ	1. 43% 2. 934.9 (dimer+lf
378.31	11.12	88.4	χφΧφ	1. 48% 2. 464.0
378.32	10.35	87.1		1. 17% 2. 437
378.33	10.8	87.1	ΟΧίΑ,χ	1. 10% 2. 481.9
378.34	11.13	87.1	/ II J Η Η I _oes\ 0 <3H V ^υ ΌΗ .	1. 55% 2. 463.9
378.35	10,29	87.1	ΥτΥΆγ	1. 34% 2. 471.9
378.36	10.48	87.1		1. 4% 2. 433.9
378.36	10.10	87.1	ΑϊΥΧίο	1. 85% 2. 451.9
378.37	10.31	87.1		1. 36% 2. 423.8
378.38	10.17	87.1		1. 85% 2. 521.1
378.39	10.32	87.1	°'p9Y*^rJ'-0	1. 63% 2. 409.9
378.40	C4 X	87.1	<λ .ο ?* χ	1. 44% 2. 323.1

202

PL 208 928 B1

378.41	10.33	87.1	ο ΟΗ	1. 20% 2. 486.0
378.42	10.13	87.1		1. 47% 2. 520.1
378.43	10.34	87.1	0 ΟΗ	1. 18% 2. 449.9
378.44	11.14	87.1	Χ-αΧβΥαρ, Ο ΟΗ	1. 13% 2. 424.0
378.45	2.13	87.1		1. 13% 2. 423.8
378.46	12.1	87.1		1. 51% 2. 487.1 —
378.47	10.38	88.4		1. 72% 2. 437.7
378.48	11.15	87.1	°^“ϊΥΥόθ	1. 29% 2. 477.9
378.49	10.14	87.1		1. 61% 2. 560.2
378.50	11.18	87.1	ϊ°ϊ9Ύαο	1. 25% 2. 480.0
378.51	10.18	87.1		1. 51% 2. 466.0
378.52	12.2	87.1		1. 32% 2. 380.9
378.53	10.19	87.1	ΧυΥΑρΟ	1. 14% 2. 461.4
378.54	11.1	87.1	?^η χι Vf° χ στρΑρο	1. 41% 2. 463.9

PL 208 928 B1

203

378.55	11.2	87.1	o OH kl	1. 5% 2. 409.9
378.56	10.20	87.1	χχχχ	1. 70% 2. 478.1
378.57	10.49	87.1		1. 17% 2. 421.9
378.58	10.15	87.1		1. 51% 2. 582.1
378.59	10.46	87.1	ΟνΑΧν As O CH HO 0	1. 18% 2. 477.9
378.60	11.16	88.4		1. 54% 2. 455.1
378.61	10.21	87.1	χ-ΑΧο	1. 84% 2. 485.9
378.62	10.40	87.1		1. 4% 2. 506.1
378.65	2.8	87.1	5ckXno	1. 34% 2. 480
378.66	10.22	87.1		1. 16% 2. 486.0
378.67	2.10	87.1	Cr ? K-ι pi <	1. 44% 2. 545
378.68	10.23	87.1	¹ O O <W ky	1. 26% 2. 493.9
-378.69.....	2.14	87.1	o oh 'Ky	1. 60% 2. 437.9
378.70	10.24	87.1	ΟκχΧχ	1. 64% 2. 469.9

204

PL 208 928 B1

378.71	10.18	88.4	0 OH	—f X ? Γ> ην	1. 64% 2. 471.1
378.72	10.39	88.4		-Ha Ο ΟΗ	γ-γτ	1. 41% 2. 451.7
378.73	10.30	87.1		J 0 ΟΗ	f £ ηΖΖί	1. 60% 2. 464,0
				Μ
378.74	10.25	87.1		Ο ΟΗ	χ 05	1. 63% 2. 470.1
378.75	10.26	87.1		Ο ΟΗ		1. 10% 2. 448.0
378.76	10.50	87.1	ΗϊΝ-,	ΗΗ		1. 5% 2. 477.0
378.77	10.42	88.4	HO^	ς _ην		1. 57% 2. 467.7
			c	-γγΑί Ο ΟΗ
378.78	11.17	87.1	Η(Χ	i 0 ΟΗ		1. 75% 2. 478.0
378 79	2.9	87.1	οχ ίΖ Tfl4 li I Η	¢¢-A 1 i i * U	1. 21% 2. 561
378.80	10.43	87.1	Ο ΟΗ		1. 69% 2. 437.9
378.81	10.41	87.1	ΗΟ	Ο ΟΗ	/° YO	1. 3% 2. 436.0
378.82	10.44	87.1	ΗΟ^Χ	Ο ΟΗ	PD	1. 90% 2. 454.0
378.83	10.13	88.4	-~Λ£γ£Χχ	1. 29% 2. 524.1

PL 208 928 B1

205

378.84	10.45	88.4	Μ y ςγν ύ Αο	1. 46% 2. 511.7
378.86	10.37	87.1	CL ο γγ Μ«€>*⁰	1. 53% 2. 452.0
378.88	10.47	87.1	--<ο_ϊγΧχ₀.	1. 61% 2. 506.1
378.89	10.16	87.1		1. 30% 2. 568.1

P r z y k ł a d 378.90

Powyższy związek z przykładu preparatywnego 378.68 miesza się z 4N układem HCl/dioksan, otrzymuje się produkt (23%, MH+ = 437,9).

P r z y k ł a d 378.91

Wykorzystując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 2, etap A, ale stosując związki z przykładu preparatywnego 2.16 i przykładu preparatywnego 2.15, wytwarza się tytułowy związek (20%, MH+ = 472,9).

P r z y k ł a d y 379-393

Stosując metodę opisaną w przykładzie 210, ale wykorzystując aminę ze wskazanego przykładu preparatywnego i pochodną etoksyskwaratu z przykładu preparatywnego 87, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.

206

PL 208 928 B1

207

384	135	Ο 0 ^{Ν Η} υ	1. 36% 2. 529.0
385	130	ο ο γ οΛγ X <ΥΧ^{Η Η} U	1. 33% 2. 506.1
387	145	ο ο Ύ·-¾	1. 27% 2. 449.1
388	140		1. 25% 2. 477.0
389	98		1. 66% 2. 542.1
390	96	ο ο </Ό Υ Υ	1. 60% 2. 545.0
391	97	ο ο	1. 66% 2. 540.1

208

PL 208 928 B1

P r z y k ł a d y 394-404.4

Stosując metodę opisaną w przykladzie 261, ale wykorzystując aminy z przykładu preparatywnego wskazanych w poniższej tabeli i pochodną cyklobutenodionu z przykładu preparatywnego 19, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu w postaci mieszanin racemicznych.

Przyk.	Amina z przyk. prep.	Produkt	1. Wydajn. (%) 2. ΜΗ* ₀ 3/emp lopn. ( 0)
394	147					1. 64% 2. 358.1 3. 137
			o	5h ^h	Η 1
395	148	X			Y γ	1. 23% “ 2. 372.1 3. 126
			o	OH ^B	Η 1
396	149	X		XS		1, 94% 2, 386.1 3, 108
			o	OH ^H	Η 1 ' - ·π—W·,. ! —

PL 208 928 B1

209

210

PL 208 928 B1

404.1	156.2 Λ ό	Ο ΟΗ Η Η Λ. Ο	1. 30% 2. 426.1 3. 132
404.2	156.1 Ο Η₂Ν Ł ο	ο. Ο ^^ΝΥΤ^ν tii Ο ΟΗ Η Η _<Aj	1.74% 2. 412.1 3. 127
404.3	156.11 Α izomer Α	αΧΧοο Ο ΟΗ Η Η izomer Α	1. 73.4% 2. 372.1 3. 128
404.4	156.11 Λλ Η₂ΝΆχ Α izomer Β	Ο ΟΗ Η Η izomer Β	1.72%™ 2. 372.1 3. 128

P r z y k ł a d 405

Do roztworu aminy z przykładu preparatywnego 75.1 (11,3 g) w EtOH (100 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się produkt z przykładu preparatywnego 19 (16,4 g) w jednej porcji. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym zatęża ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2 (80 ml) i przemywa 10% KH2PO4 (120 ml). Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy w warunkach zmniejszonego ciśnienia. Pozostałość rekrystalizuje się z układu metanol-chlorek metylenu, otrzymuje się kremowe ciało stałe (16 g, wydajność 75%) (temperatura topnienia 105-108°C, MH+ 398,1).

PL 208 928 B1

211

P r z y k ł a d y 1101-1112.10

Stosując metodę opisaną w przykładzie 210, ale wykorzystując etoksyskwarat ze wskazanego przykładu preparatywnego i aminy z przykładu preparatywnego wskazanego w poniższej tabeli, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.

Przykład	Amina z przyk. prep. nr	Skwara! z przyk, prep. nr	Produkt
1101	15	87	Άγχ

1102	15	88	9 k_N W V-
1103	16	87	O OH A A
1104	16	88	0 OH A A
1105	17	87	o oh A A
1106	17	8B	O OH A A

212

PL 208 928 B1

1107	ia	87	w- OH A	(A K Ύ
1108	18	88	V? OH A	Z V γ H ..............
1109	157	87	ćAYo 0=^=0
1110	157	88	O IjlH ^{H H} 0=^=0
1111	158	87	-ΆΧγ O-S=O 1 cf₃
1112	158	88	0 ęiH ^{H H} o=s=o cf₃
1112.1	500.3 albo 500.4	88.1	Yi —skk ' o OH H	X /Οχ y Ή 1/
1112.2	500.1 albo 500.2	88.1	O. -0 ‘Ά'Ρ-βΥΓ' OH ^{H H}

PL 208 928 B1

213

1112.3	500.5	19	0 OH ^Η \
1112.4	75.9	23.11	Ο ΟΗ Η Η
1112.5	10.19	88.4	γ^- C7 ΙόΗ Α Η (5
1112.5	75.44	23.14	tVv£xX°Ł z ry> πχ
1112.7	75.49	23.14
1112.8	75.50	23.14	_ο._Ν / Ύ/’Ψ ' ⁰ HO Α Η
1112.9	75.44	500.6	°χ°χ _ο ζχΛ». 0
1112.10	75.49	500.6	νζ / i όΐ Aą 0

214

PL 208 928 B1

P r z y k ł a d y 1120.1-1120.12

Stosując metodę opisaną w przykładzie 210, ale wykorzystując aminę ze wskazanego przykładu preparatywnego i pochodną etoksyskwaratu ze wskazanego przykładu preparatywnego, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.

Przyk.	Amina z przyk. prep. nr	S kwa rat z przyk. prep. nr	Produkt	1 .Wydajn. (%> 2. MH⁺ gtemp.topn. fC) 1. 9% 2. 393.1 3. 154- 158
1120.1	156.16	87	O NH₂ Η H
1120.2	CTOH	88.1	oY ^{H W}	1. 55 % 2 355 .1 3. 199 201
1120.3	156.12	88.1	X_NXzy O Η H *-#	1. 37 % 2. 355 .1 3. 210 213
1120.4	o=s=o OH	88.1	„0 'ny OH	1. 30 % 2. 391 .1 3. 7073
1120.5	156.14	88.1	n°WY fYr _σν	1. 73 % 2. 466 3. 105 » 108

PL 208 928 B1

215

1120.6	λΡ»	88.1	ο, XI X f ₀	ΙΪ 21 % 2. 391 3. 7982 1. 15 % 2. 369 3. 167 170
1120.7	Λ οΥη	88.1	π V ' χχγγγ (/ΟΗ ^{Η Η}
1120.8		88.1	Η/γΟ,ΛΑΛ-- S ή ή ŁZ	1. 47 % 2. 354 3. 121 124
1120.9		88.1	A Yf° <	1. 15 % 2. 356 3. 200 202
1120,1 0	χΧγ Α	88.1	0 f Η Η Η «	1. 25 % 2. 468 3. 154 •Λ 156
1120.1 1	156.13	88.1	η%ϊ^ο< τ'^^ιΎθχ ο, _XN,_U Η η ^-ϋ Λ ^Η Ο	1. 57 % 2. 404 3. 9294
1120,1 2	156.15	88.1	[φ. °γγ° Ν-Κ Η Η '—' Η	1. 61 % 2. 351 3. 155 157

216

PL 208 928 B1

P r z y k ł a d 1125

Etap A: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 13.3, etap B, przy czym wykorzystując hydroksykwas uzyskany metodą opisaną w Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (9), 1996, 1043, otrzymuje się pożądaną metoksy-pochodną.

Etap B: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 13.19, etap B, przy czym wykorzystując produkt z powyższego etapu A, otrzymuje się żądany związek.

Etap C: Stosując procedurę opisaną w Synth. Commun. 1980, 10, str. 107, przy czym wykorzystując produkt z powyższego etapu B i t-butanol, otrzymuje się żądany związek.

Etap D: Stosując procedurę opisaną w Synthesis, 1986, 1031, przy czym wykorzystując produkt z powyższego etapu C, otrzymuje się pożądaną pochodną sulfonamidową.

Etap E: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 13.19, etap E, przy czym wykorzystując produkt z powyższego etapu D, otrzymuje się żądany związek.

Etap F: Stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 19, przy czym wykorzystując produkt z powyższego etapu E i dodając jako zasady węglanu potasu, otrzymuje się żądany związek.

Etap G: Stosując procedurę przedstawioną w przykładzie 210, przy czym wykorzystując produkt z powyższego etapu F i aminę z przykładu preparatywnego 75.9, otrzymuje się tytułowy związek.

P r z y k ł a d 1130

PL 208 928 B1

217

Etap A: Produkt z etapu C przykładu 1125 traktuje się za pomocą BuLi (2,2 równoważnika) w THF, a następnie przerywa reakcję za pomocą chlorku N,N-dimetylosulfamoilu (1,1 równoważnika), otrzymuje się poniższy związek:

Etap B: Wykorzystując produkt z powyższego etapu A i metody opisane w etapach E, F oraz G z przykładu 1125, przy czym w etapie G stosując aminę z przykładu preparatywnego 75.49, otrzymuje się tytułowy związek.

P r z y k ł a d 1131

Etap A: Do roztworu 3-metoksytiofenu (3 g) w dichlorometanie (175 ml) w temperaturze -78°C dodaje się kroplami kwas chlorosulfonowy (8,5 ml). Mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze -78°C, po czym przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wylewa się ostrożnie na pokruszony lód i ekstrahuje dichlorometanem. Ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu i przesącza przez jednocalowy filtr z silikażelu. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się żądany związek (4,2 g).

218

PL 208 928 B1

Etap B: Produkt z powyższego etapu A (4,5 g) rozpuszcza się w dichlorometanie (140 ml) i dodaje się trietyloaminę (8,8 ml), a następnie dietyloaminę w THF (2M, 21 ml). Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę przemywa się solanką i nasyconym roztworem wodorowęglanu (w wodzie), a następnie ponownie solanką, suszy nad siarczanem sodu i przesącza przez jednocalowy filtr z silikażelu. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje żądany związek (4,4 g).

Etap C: Produkt z powyższego etapu B (4,3 g) rozpuszcza się w dichlorometanie (125 ml) i schładza w łaźni o temperaturze -78°C. Dodaje się roztwór trójbromku boru (1,0 M w dichlorometanie, 24,3 ml). Mieszaninę miesza się przez 4 godziny i w tym czasie temperatura wolno podnosi się z -78°C do 10°O. Dodaje się H2O, rozdziela się dwie warstwy i warstwę wodną ekstrahuje dichlorometanem. Połączoną warstwę organiczną i ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, przesącza i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 3,96 g pożądanej hydroksy-pochodnej.

Etap D: Produkt z powyższego etapu D (3,96 g) rozpuszcza się w 125 ml dichlorometanu i dodaje się węglan potasu (6,6 g), po czym brom (2 ml). Mieszaninę miesza się przez 5 godzin w temperaturze pokojowej i reakcję przerywa się za pomocą 100 ml H2O. Mieszaninę wodną doprowadza się do pH ~5 stosując 0,5N wodny roztwór chlorowodoru i ekstrahuje dichlorometanem. Ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad siarczanem sodu i przesącza przez celit. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 4,2 g pożądanej bromo-pochodnej.

Etap E: Produkt z etapu D (4,2 g) rozpuszcza się w 100 ml acetonu i dodaje węglan potasu (10 g), a następnie jodometan (9 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesącza się przez filtr z celitu. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciemnobrązową pozostałość, którą oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, wymywając układem dichlorometan-heksany (1:1 objętościowo), otrzymuje się 2,7 g pożądanego produktu.

Etap F: Produkt z etapu E (2,7 g) przekształca się w pożądaną pochodną iminową (3 g) stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 13.19, etap D.

Etap G: Pochodną iminową z etapu E (3 g) rozpuszcza się w 80 ml dichlorometanu i schładza do temperatury -78°C. Dodaje się kroplami roztwór trójbromku boru (1,0 M w dichlorometanie, 9,2 ml). Mieszaninę miesza się przez 4,25 h w temperaturze od -78°C do 5°C. Dodaje się H2O (50 ml) i rozdziela się warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się dichlorometanem. Łączy się warstwę organiczną i ekstrakty, przemywa solanką i zatęża uzyskując oleistą pozostałość. Pozostałość tę rozpuszcza się w 80 ml metanolu, miesza z octanem sodu (1,5 g) i chlorowodorkiem hydroksyloaminy (0,95 g) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę przelewa się do wodnej mieszaniny wodorotlenku sodu (1,0 M w wodzie, 50 ml) i eteru (100 ml). Rozdziela się dwie warstwy. Warstwę wodną przemywa się eterem trzy razy. Połączone ekstrakty eterowe ponownie ekstrahuje się H2O jeden raz. Warstwy wodne łączy się, przemywa jeden raz dichlorometanem, doprowadza pH do wartości ~6, stosując 3,0 M i 0,5 M wodny roztwór chlorowodoru i ekstrahuje dichlorometanem. Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa solanką, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,2 g pożądanej pochodnej aminowej.

Etap H: Produkt z etapu F (122 mg) miesza się z dietoksyskwaratem (0,25 ml) i węglanem potasu (75 mg) w 5 ml etanolu w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem, przesącza przez celit i zatęża uzyskując oleistą pozostałość, którą rozdziela się metodą preparatywnej TLC (CH2Cl2-MeOH = 15:1, objętościowo), otrzymuje się 91 mg pożądanego produktu.

Etap I: Stosując sposób podany w przykładzie 210, wykorzystując aminę z przykładu preparatywnego 75.9 produkt (43 mg) z etapu H przekształca się w żądany związek (20 mg).

Claims

1. 3,4-di-podstawiony cyklobuten-1,2-dion o wzorze (I)

PL 208 928 B1

219 albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat, w którym to wzorze A jest wybrany z grupy składającej się z oraz w których

220

PL 208 928 B1

B jest wybrany z grupy składającej się z w których

R² oznacza -OH; -NHC(O)R¹³ albo -NHSO2R¹³;

R³ oznacza -SO2NR¹³R¹⁴ albo -SO2R¹³;

R⁴ oznacza -H, -NO2, cyjano, -CH3, fluorowiec albo -CF3;

₅

R⁵ oznacza H, -CF3, -NO2, fluorowiec albo cyjano;

R⁶ oznacza -H, alkil albo -CF3;

10 11

-NHC(O)R¹³, -NHSO₂NR¹³R¹⁴, oraz cyjano;

_R ¹³ _{oraz R} ¹propylu; albo

-NHSO2R

-C(O)NR¹³R¹⁴,

-C(O)NR¹³OR¹⁴, (t)N -OC(O)R

-COR¹³, -OR¹³ są takie same lub różne, i są niezależnie wybrane spośród metylu, etylu oraz izo13 14

R¹³ oraz R¹⁴ wzięte razem z azotem do którego są przyłączone w grupach _-NR ¹³R¹⁴,

-C(O)NR¹³R¹⁴,

-SO₂NR¹³R¹⁴,

-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴,

-SO_tNR¹³R¹⁴,

-NHSO₂NR¹³R¹⁴ tworzą niepodstawiony albo podstawiony 3 do 7 członowy, nasycony heterocykliczny pierścień, ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom wybrany spośród O, S albo NR¹⁸ gdzie R¹⁸ jest wybrany spośród -H, alkilu, arylu, heteroarylu, -C(O)R¹⁹, -SO₂R¹⁹ oraz -C(O)NR¹⁹R²⁰ gdzie R¹⁹ oraz R²⁰ są takie same lub różne, i każdy jest niezależnie wybrany spośród aikilu, arylu oraz heteroarylu,

13 14 przy czym podstawniki na podstawionych cyklicznych R¹³ oraz R¹⁴ są takie same lub różne, i niezależnie wybrane spośród 1 do 3 grup alkilu, arylu, hydroksy, hydroksyalkilu, alkoksy, alkoksyalkilu, aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, amino,

-C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -SOtNR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -SO2R¹⁵, -NHC(O)NR¹⁵'R¹⁶ oraz fluorowca, gdzie

R¹⁵ oraz R¹⁶ są takie same lub różne, i są niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z -H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu oraz heteroarylu;

12 13

alkil oznacza prosty, albo rozgałęziony, nasycony węglowodorowy łańcuch mający 1 do 12, korzystnie 1 do 6 atomów węgla; alkoksy oznacza grupę alkilo-O-;

PL 208 928 B1

221 aryl oznacza aromatyczny monocykliczny, albo multicykliczny, układ pierścieniowy mający 6 do 14, korzystnie 6 do 10 atomów węgla;

2. Związek według zastrz. 1, w którym R⁷ oraz R⁸ są niezależnie wybrane spośród -CF3, -CF2CH3, metylu, etylu, t-butylu, izopropylu, cyklopropylu, cyklopropylometylu oraz cykloheksylu.

3. Związek według zastrz. 1, w którym w których

R⁸ oznacza -H,

R⁹ oznacza -H, -F, -Cl, -Br, alkil albo -CF3;

R^8a jest wybrany z grupy składającej się z -H, alkilu, cykloalkilu oraz cykloalkiloalkilu; oraz B oznacza w których

R² oznacza -OH; -NHC(O)R¹³ albo -NHSO2R¹³;

R³ oznacza -SO2NR¹³R¹⁴ albo -SO2R¹³;

R⁴ oznacza -H, -NO2, cyjano, -CH3 albo -CF3;

R⁵ oznacza -H, -CF3, NO2, fluorowiec albo cyjano;

R⁶ oznacza -H, alkil albo CF3;

R¹¹ oznacza -H, fluorowiec albo alkil;

1314 13 14

R¹³ oraz R¹⁴ wzięte razem z azotem do którego są przyłączone w grupie -SO2NR¹³R¹⁴ tworzą niepodstawiony, albo podstawiony, 3 to 7 członowy, nasycony heterocykliczny pierścień ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom wybrany spośród O, S albo NR¹⁸ gdzie R¹⁸ jest wybrany spośród H, alkilu, arylu, heteroarylu, -C(O)R¹⁹, -SO2R¹⁹ oraz -C(O)NR¹⁹R²⁰ gdzie R¹⁹ oraz R²⁰ są takie same lub różne, i każdy jest niezależnie wybrany spośród alkilu, arylu oraz heteroarylu, przy czym podstawniki na

13 14 podstawionych cyklicznych R¹³ oraz R¹⁴ są takie same lub różne i niezależnie wybrane spośród 1 do

222

PL 208 928 B1

3 grup alkilu, arylu, hydroksy, hydroksyalkilu, alkoksy, alkoksyalkilu, aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, amino, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -SOtNR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -SO2R¹⁵, -NHC(O)NR¹⁵R¹⁶ oraz fluorowca, oraz przy czym R¹⁵ oraz R¹⁶ są takie same lub różne, i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z -H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu oraz heteroarylu, oraz t oznacza 0, 1 albo 2.

4. Związek według zastrz. 1, w którym A jest wybrany z grupy składającej się z w których

R² oznacza -OH; -NHC(O)R¹³ albo -NHSO2R¹³;

R³ oznacza -SO2NR¹³R¹⁴ albo -SO2R¹³;

R⁴ oznacza -H, -NO2, cyjano, -CH3 albo -CF3;

₅

R⁵ oznacza -H, -CF3, -NO2, fluorowiec albo cyjano;

R⁶ oznacza -H, alkil albo -CF3;

R⁸ oznacza -H;

R⁹ oznacza -H, -F, -Cl, -Br, alkil, cykloalkil albo -CF3;

R¹¹ oznacza -H, fluorowiec albo alkil;

13 14

R¹³ oraz R¹⁴ niezależnie oznaczają metyl albo etyl; oraz

R^8a jest wybrany z grupy składającej się z -H, alkilu, cykloalkilu oraz cykloalkiloalkilu.

5. Związek według dowolnego z zastrz. 1 do 4, w którym A jest wybrany z grupy składającej się z