BRPI0208957B1 - composto, uso de um composto, composição farmacêutica e sal - Google Patents
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Abstract
"ciclobuteno-1,2-dionas 3,4-dissubstituídas como ligandos de receptor de quimiocina cxc". são compostos descritos da fórmula (i) ou solvato ou sal farmaceuticamente aceitável destes que são úteis para o tratamento das doenças mediadas por quimiocina tal como câncer ou distúrbios inflamatórios crônicos e agudos.
Description
(54) Título: COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SAL (73) Titular: PHARMACOPEIA DRUG DISCOVERY, INC., Sociedade Norte-Americana. Endereço: 3000 Eastpark Boulevard, Cranbury, NJ 08512, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US); MERCK SHARP & DOHME CORP., Sociedade Norte Americana. Endereço: 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, EUA., ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: ARTHUR G. TAVERAS; CYNTHIA J. AKI; RICHARD W. BOND; JIANPING CHAO; MICHAEL DWYER; JOHAN A. FERREIRA: JIANHUA CHAO; YOUNONG YU; JOHN J. BALDWIN; BERND KAISER; GE LI; J. ROBERT MERRITT; KINGSLEY H. NELSON; LAURA L. ROKOSZ
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 09/10/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 09/10/2018
Assinado digitalmente por:
Liane Elizabeth Caldeira Lage
Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SAL.
REFERÊNCIA CRUZADA PARA PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S.
60/284.026, depositado em 16 de abril, 2001.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos de ciclobutenodiona substituída, composições farmacêuticas contendo os compostos, e o uso dos compostos e formulações no tratamento de doenças mediadas por quimiocina CXC.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
As quimiocinas são quimiocinas quimiotáticas que são liberadas por uma ampla variedade de células para atrair os macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos e células endoteliais em sítios de inflama15 ção e crescimento de tumor. Existem duas classes principais de quimiocinas, as quimiocinas CXC e as quimiocinas CC. A classe depende de, se as primeiras duas cisteínas são separadas por um aminoácido simples (quimiocinas CXC) ou são adjacentes (quimiocinas CC). As quimiocinas CXC incluem interleucina-8 (IL-8), proteína 1 de ativação de neutrófilo (NAP-1), proteí20 na 2 de ativação de neutrófilo (NAP-2), GROa, GRO3, GROy, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG e PF4. As quimiocinas CC incluem RANTES, MIP-1a, ΜΙΡ-2β, proteína 1 quimiotática de monócito (MCP-1), MCP-2, MCP-3 e eotaxina. Os membros individuais das famílias da quimiocina são conhecidos por serem ligados por pelo menos em receptor de quimiocina, com qui25 miocinas CXC geralmente ligadas por membros da classe CXCR de receptores, e quimiocinas CC por membros da classe CCR de receptores. Por exemplo, IL-8 é ligada pelos receptores CXCR-1 e CXCR-2.
Uma vez que as quimiocinas CXC promovem o acúmulo e ativação de neutrófilos, estas quimiocinas foram envolvidas em uma ampla faixa de distúrbios inflamatórios crônicos e agudos incluindo artrite reumatoide e psoríase. Baggiolini e outros, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller e outros,
Petição 870180064932, de 27/07/2018, pág. 11/16
Crit. Ver. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim e outros, Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz e outros, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller e outros, Am. Ver. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely e outros, Lancet 341, 643 (1993).
As quimiocinas ELRCXC incluindo IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 e ENA-78 (Strieter e outros 1995 JBC 270 p. 27348-57) foram da mesma forma envolvidos na indução de angiogênese de tumor (novaformação do vaso sangüíneo). Todas estas quimiocinas são confiadas para exercer estas ações ligando-se ao receptor CXCR2 acoplado à proteína G de transmembrana 7 (da mesma forma conhecida como IL-8RB), ao mesmo tempo que IL-8 da mesma forma liga-se ao CXCR1 (da mesma forma conhecida como IL-8RA). Desta maneira, sua atividade angiogênica é devido a sua ligação ao e ativação de CXCR2, e possível CXCR1 para IL-8, expresso sobre a superfície das células endoteliais vasculares (ECs) nos vasos circundantes.
Muitos tipos diferentes de tumores mostraram produzir quimiocinas ELRCXC e sua produção foi correlacionada com um fenótipo mais agressivo (Inoue e outros 2000 Clin Câncer Res 6 p. 2104 - 2119) e prognóstico pobre (Yoneda e outros 1998 J Nat Câncer Inst 90 p. 447 - 454). As quimiocinas são potentes fatores quimiotáticos e as quimiocinas ELRCXC mostraram induzir a quimiotaxia de células endoteliais. Assim, estas quimiocinas provavelmente induzem quimiocinas de células endotelinas em direção ao seu sítio de produção no tumor. Isto pode ser uma etapa crítica na indução de angiogênese pelo tumor. Os inibidores de CXCR2 ou inibidores duais de CXCR2 e CXCR1 inibirão a atividade angiogênica das quimiocinas ELRCXC e portanto bloquear o crescimento do tumor. Esta atividade antitumor foi demonstrada para anticorpos em IL-8 (Arenberg e outros 1996 J Clin Invest 97 p. 2792 - 2802), ENA-78 (Arenberg e outros 1998 J Clin Invest 102 p. 465 - 72), e GROa (Haghnegahdar e outros J. Leukoc Biology 2000 67 p. 53 - 62).
Muitas células de tumor da mesma forma mostraram expressar
CXCR2 e desta maneira as células de tumor podem da mesma forma estii
mular seu próprio desenvolvimento quando elas segregam quimiocinas ELRCXC. Desta maneira, junto da angiogênese decrescente, os inibidores de CXCR2 podem diretamente inibir o crescimento das células de tumor.
Portanto, os receptores de quimiocina CXC representam alvos promissores para o desenvolvimento de novos agentes anti-tumor e antinflamatórios. Permanece uma necessidade de compostos que sejam capazes de modular a atividade em receptores de quimiocina CXC. Por exemplo, condições associadas com um aumento na produção de IL-8 (que é responsável pela quimiotaxia de subgrupos de célula T e neutrófilo no sítio inflamatório e crescimento de tumores) beneficiariam-se por compostos os quais são inibidores de ligação de receptor de IL-8.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece compostos da fórmula (I):
O. ,O V-f
NH
O) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes onde
A e selecionado do grupo que consiste em r7r8
r7r8
d8 r7r8
X=O, NH, S
n=1-5
N'
R13
r7r8
R7R8
R7 R8
N
1^=7
R7R8
B é selecionado do grupo que consiste em
R2 é hidrogênio, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14,
-NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NHOR13, -C(O)NR13OH, -S(O2)OH, -OC(O)R13 ou um grupo funcional acídico heterocíclico não-substituído ou substituído, onde os substituintes sobre os grupos de R2 substituídos são os mesmos ou diferentes e independentemente selecionados de 1 - 6 grupos de R9;
R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, halogênio, alqui10 Ia, alcoxi,-OH,-CF3,
-OCF3j -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, C(O)NR13OR14,
-SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14,
O
R30 N , -NHC(O)R17,
-NHC(O)R17, arila não-substituída ou substituída e heteroarila nãosubstituída ou substituída, onde os substituintes sobre os grupos de R3 e R4 substituídos são os mesmos ou diferentes e independentemente selecionados de 1 - 6 grupos de R9;
R5 e R6 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, -CF3,
-OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SOwNR13R14, C(O)NR13 OR14, ciano, um grupo arila não-substituída ou substituída e heteroarila nãosubstituída ou substituída, onde os substituintes sobre os grupos de R5 e R6 substituídos são os mesmos ou diferentes e independentemente selecionados de 1 - 6 grupos de R9;
R7 e R8 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heteroarila não-substituída ou substituída, arilalquila não-substituída ou substituída, heteroarilalquila nãosubstituída ou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída, cicloalquilalquila não-substituída ou substituída, -CO2R13, -CONR13R14, fluoroalquila, alquinila, alquinilalquila, alquenila, alquenilalquila e cicloalquenila, onde os substituintes sobre os grupos de R7 e R8 substituídos são selecionados do grupo que consiste em
a) H,
b) halogênio,
c) -CF3
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -NR13R14,
g) -NO2i
h) -CN,
i) -SO2OR13,
j) -Si(alquila)3,
k) -Si(arila)3,
I)-(R13)2R14Si,
m) -CO2R13,
n) -C(O)NR13R14,
o) -SO2NR13R14,
P) -SO2R13,
q)-O(C=O)R13,
r) -O(C=O)NR13R14,
s) -NR13C(O)R14, e
t) -NR13CO2R14
R8a é selecionado do grupo que consiste em hirogênio, alquila, 20 cicloalquila e cicloalquilalquila;
R9 é independentemente selecionado de 1 - 6 do grupo que consiste em:
a) -R13,
b) halogênio,
c) -CF3,
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -NR13R14,
g) -NO2,
h) -CN,
i) -SO2R13,
j) -SO2NR13R14
k) -NR13COR14,
l) -CONR13R14,
m) -NR13CO2R14,
R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, OCF3) -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13,
-SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 e ciano;
R12 é hidrogênio, -OC(O)R13, ou um grupo arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, arilalquila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, alquila substituída ou não-substituída, cicloalquilalquila substituída ou nãosubstituída ou heteroarilalquila substituída ou não-substituída, onde os substituintes sobre os grupos de R12 substituídos são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindo em 1 - 6 grupos de R9;
R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila substituída ou nãosubstituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, arilalquila substituída ou não-substituída, heteroarilalquila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, cicloalquilalquila substituída ou não-substituída, fluoroalquila substituída ou não-substituída, ou
R13 e R14 podem ser tomados juntos quando ambos são ligados a um átomo de nitrogênio para formar um anel heterocíclico de 3 a 7 membros substituído ou não-substituído contendo um a dois heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, onde os substituintes sobre os grupos de R13 e R14 substituídos são os mesmos ou diferentes e independentemente selecionados de 1 - 6 dentre H, alquila, arila, arilalquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, SO(,)NR15R16, -C(O)R15, -SOsR15, -NHC(O)NR13R14 e halogênio;
R15 e R16 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila e heteroarila;
R17 é -SO2 alquila, -SO2 arila, -SO2 cicloalquila ou -SO2 heteroarila;
R30 é alquila, cicloalquila, -CN, -NO2, ou -SO2R15;
R31 são os mesmos ou diferentes e são independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída e cicloalquila substituída ou não-substituída;
onde os substituintes sobre os grupos de R31 substituídos são os mesmos ou diferentes e independentemente selecionados de 1 - 6 grupos de R9; e t é 0, 1 ou 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece compostos da fórmula (I):
BV
H 'NA
H
d) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste onde os substituintes são como definido no Sumário da Invenção.
Outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo o composto da fórmula (I) em combinação ou associação com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratar uma doença mediada por α-quimiocina em um mamífero que compreende administrar a um paciente em necessidade disto, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.
Os exemplos de doenças mediadas por quimiocina inclui psoríase, dermatite atópica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome de angústia respiratória do adulto, artrite, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram negativa, síndrome do choque tóxico, acidente vascular cerebral, lesão de reperfusão renal e cardíaca, glomerulonefrite ou trombose, doença de Alzheimer, reação enxerto vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto e malária.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratar câncer, compreendendo administrar a um paciente em necessidade disto, concorrentemente ou seqüencialmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto da fórmula (I), e (b) um agente afetando o microtúbuio ou agente antineoplástico ou agente antiangiogênese ou inibidor de receptor cinase de VEGF ou anticorpos contra o receptor de VEGF ou interferon, e /ou c).
Em outras modalidades, um composto da fórmula (I) é combinado com um dos seguintes agentes antineoplásticos: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-Fluorouracii (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, taxotere ou Vincristina.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar câncer, compreendendo administrar, concorrentemente ou seqüencialmente, uma quantidade eficaz de (a) um composto da fórmula (I), e (b) um agente afetando o microtúbulo (por exemplo, paclitaxel).
A menos que indicado de outra maneira, as seguintes definições aplicam-se por todo relatório descritivo presente e reivindicações. Estas definições aplicam-se independente de quer um termo seja usado por si próprio quer em combinação com outros termos. Por conseguinte, a definição de alquila aplica-se a alquila bem como às porções de alquila de alcó12 xi, etc.
Quando uma variável (por exemplo, arila, R2) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, sua definição sobre cada ocorrências é independente de sua definição em todas outras ocorrência. Da mesma forma, as combinações de substituintes e /ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis.
Pacientes incluem igualmente ser humano e outros mamíferos.
Mamífero significa seres humanos e outros animais. Preferivelmente, mamífero significa seres humanos.
Alquila significa uma cadeia de hidrocarboneto saturado reta ou ramificada tendo o número designado de átomos de carbono. Onde o número de átomos de carbono não é especificado, 1 a 20 carbonos são pretendidos. Os grupos alquila preferidos contem 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquila mais preferidos contêm 1 a 6 átomos de carbono na cadeia.
Alcóxi significa um grupo alquil-0 no qual a alquila está como anteriormente definido. Os exemplos não-limitantes de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi e n-butóxi. A ligação à porção de origem é por meio de oxigênio de éter.
Alquenila significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser reta ou ramificada. Onde o número de átomos de carbono não é especificado, 2 a 20 carbonos são pretendidos. Os grupo alquenila preferidos têm 2 a 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono na cadeia. Os exemplos não-limitantes de grupo alquenila adequados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila.
Alquinila significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser reta ou ramificada. Onde o número de átomos de carbono não é especificado, 2 a 15 carbonos são pretendidos. Os grupos alquinila preferidos têm 2 a 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono na cadeia. Os exemplos não-limitantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila, 3-metilbutinila, n-pentinila, decinila.
Arila significa um anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Os exemplos nãolimitantes de grupos de arila adequados incluem fenila, naftila, indenila, tetraidronaftila, indanila, antracenila, fluorenila e outros.
Arilalquila significa um grupo de aril-alquila em que os grupos de arila e alquila são como definidos. Os exemplos não-limitantes de grupos de arilalquila adequados incluem benzila, fenetila e naftlenoilmetila. A ligação à porção de origem é por meio do grupo alquila.
Cicloalquila significa um sistema de anel não-aromático tendo 3 a 10 átomos de carbono e um a três anéis, preferivelmente, 5 a 10 átomos de carbono. Os anéis de cicloalquila preferidos contém 5 a 7 átomos de anel. Os exemplos não-limitantes de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, norbonila, adamantila e outros.
Cicloalquilalquila significa um grupo de cicloalquila ligado à porção de origem por meio de um grupo alquila. Os exemplos não-limitantes incluem grupos ciclopropilmetila, cicloexilmetila e semelhantes.
Cicloalquenila significa um sistema anel mono ou multicíclico não-aromático tendo 3 a 10 átomos, preferivelmente, 5 a 10 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Os anéis cicloalquenila preferidos contem 5 a 7 átomos de anel. Os exemplos nãolimitantes de grupos cicloalquila incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, norbornenila e semelhantes.
Cicloalquenila significa um sistema de anel mono ou multicíclico não-aromático compreendendo 3 a 10 átomos, preferivelmente, 5 a 10 átomos de carbono que contem pelo menos uma ligação dupla carbonocarbono. Os anéis cicloalquenila preferidos contêm 5 a 7 átomos de anel. Os exemplos não-limitantes de grupos cicloalquila incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, norbonenila e outros.
Halo significa grupos flúor, cloro, bromo ou iodo. Os preferidos são flúor, cloro ou bromo, e mais preferidos são flúor e cloro.
Halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os preferidos são flúor, cloro ou bromo, e mais preferidos são flúor e cloro.
Haloalquila significa um grupo alquila como acima definido onde um ou mais átomos de hidrogênio sobre a alquila é substituído por um grupo halo acima definido.
Heterociclila ou heterocíclico significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico saturado não-aromático compreendendo 3 a 10 átomos de anel, preferivelmente 5 a 10 átomos de anel, nos quais um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento de outra maneira carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não existem átomos de enxofre e /ou oxigênio adjacentes presentes no sistema de anel. As heterociclilas preferidas contêm 5 a 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do radical nome raiz heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel.
O átomo de enxofre ou nitrogênio da heterociclila pode ser oxidizado para o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Os exemplos não-limitantes de anéis heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolidiniia, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,3-dioxolanila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila, e outros.
O termo grupo funcional acídico heterocíclico é entendido incluir os grupos tais como pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, e outros.
Heteroarila significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo 5 a 14 átomos de anel, preferivelmente 5 a 10 átomos de anel, nos quais um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento de outra maneira carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. As heteroarilas preferidas contém 5 a 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do radical nome raiz heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, está presente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode ser opcionalmente oxidizado para o N-óxido. Os exemplos não-limitantes de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, tíenila, pirimidinila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinil, imidazo[1,2ajpiridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4triazinila, benzotiazolila e semelhantes.
Heteroarilalquila significa um grupo heteroaril-alquila onde a ligação à porção de origem é por meio de um grupo alquila.
N-óxidos podem formar-se sobre um nitrogênio terciário presente em um substituinte R, ou sobre =N- em um substituinte de anel de heteroarila e são incluídos nos compostos da fórmula I.
O termo pró-droga, como aqui empregado, representa os compostos os quais são rapidamente transformados in vivo para o composto de origem da fórmula anteriormente mencionada, por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma discussão completa é fornecida em T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 das A.C.S. Symposium Series, e in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Garriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados aqui por referência.
Como aqui empregado, o termo composição entende-se abranger um produto compreendendo os ingredientes especificada nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto o qual resulte, diretamente ou indiretamente, de combinação dos ingredientes específicos nas quantidades especificadas. Da mesma forma, Bn representa benzila.
R13 e R14 quando tomados juntos com o nitrogênio, eles são ligados nos grupos -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SO,NR13R14, -NHSO2NR13R14 preferivelmente formam um anel heterocíclico saturado, de 3 a 7 membros substituído ou não-substituído opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos adiei16 onais, cada qual independentemente selecionado de O, S ou NR18 onde R18 é selecionado de H, alquila, arila, heteroarila, -C(O)R19, -SO2R19 e C(O)NR19R20, onde R19 e R20 são os mesmos ou diferentes e cada qual é independentemente selecionado de alquila, arila e heteroarila, onde os substituintes sobre os grupos de R13 e R14 ciclizados, substituídos são os mesmos ou diferentes e independentemente selecionados de 1 a 3 dentre alquila, arila, hidróxi, hidróxialquila, alcóxi, alcóxialquila, arilalquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, amino, C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SO,NR15R18, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 e halogênio, e onde R15 e R16 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila e heteroarila.
Em um grupo preferido de compostos da fórmula (I),
A é selecionado do grupo que consiste em:
n=0-6 n=0-6 onde,
η
R7 e R8 são os mesmos ou diferentes e independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heteroarila não-substituída ou substituída, arilalquila não-substituída ou substituída, heteroarilaiquiia nãosubstituída ou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída, cicloalquilalquila não-substituída ou substituída, -CO2R13, -CONR13R14, fluoroalquila, alquinila, alquenila e cicloalquenila, onde os substituintes sobre os referidos grupos substituídos de
R7 e R8 são selecionados do grupo que consiste em
a) ciano,
b) -CO2R13,
c) -C(O)NR13R14,
d) -SO2NR13R14,
e) -NO2,
f) -cf3
g) -OR13,
h) -NR13R14,
i) -O(C=O)R13,
j) -O(C=O)NR13R14, e
k) halogênio; e
B é selecionado do grupo que consiste em:
onde R2 a R6 e R10 a R14 são como acima definido.
Mais preferivelmente,
R7 e R8 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de H, alquila, fluoroalquila tais como -CF3 e CF2CH3; cicloalquila e cicloalquilalquila tais como, por exemplo, metila, etila, t-butila, iso19 propila, ciclopropila, ciclopropilmetila e cicloexila, e
R9 é o mesmo ou diferente e é 1 a 3 porções selecionadas do grupo que consiste em H, halogênio, alquila, cicloalquila, -CF3, ciano, -OCH3, e -NO2;
B é selecionado do grupo que consiste em:
H
onde
R2 é H, OH, -NHC(O)R13 ou -NHSO2R13;
R3 é -SO2NR13R14, -NO2, ciano, -C(O) NR13R14, SO2R13; ou 10 C(O)OR13;
R4 é H, -NO2, ciano, -CH3, halogênio, ou -CF3;
R5 é H, -CF3, -NO2i halogênio ou ciano;
R6 é H, alquila ou -CF3;
R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e são independente15 mente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)OR13,
-SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13, -COR13, OR13 e ciano;
R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de metila, etila e isopropila; ou
R13 e R14 quando tomados juntos com o nitrogênio, eles são ligados nos grupos -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SO,NR13R14, -NHSO2NR13R14 preferivelmente formam um anel heterocíclico saturado, de 3 a 7 membros substituído ou não-substituído opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, S ou NR18 onde R18 é selecionado de H, alquila, arila, heteroarila, -C(O)R19, -SO2R19 e -C(O)NR19R20, onde R19 e R20 são os mesmos ou diferentes e cada qual é independentemente selecionado de alquila, arila e heteroarila, onde os substituintes sobre os grupos de R13 e R14 ciclizados, substituídos são os mesmos ou diferentes e independentemente selecionados de 1 a 3 dentre alquila, arila, hidróxi, hidróxialquila, alcóxi, alcóxialquila, arilalquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 e halogênio, e onde R15 e R16 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila e heteroarila.
Ainda mais preferivelmente, A é selecionado do grupo que consiste em:
r7r° \Λγο r7r8
r7r8
Rte
R7Ra
onde,
R7 é H, fluoroalquila, alquila ou cicloalquila; R8 é H, alquila, -CF2CH3 ou -CF3;
R9 é H, F, Cl, Br, alquila ou -CF3.
Ainda mais preferivelmente, A é selecionado do grupo que consiste em
R7R8
R7R8
R7 R8
RB
R7R8 .X, 8a
X R8a . K R8 · e X R onde,
R7 é H, -CF3, -CF2CH3i metila, etila, isopropila, ciclopropila ou tbutila;
R8é H;
R9 é H, F, Cl, Br, alquila ou -CF3, e
onde:
R2 é H, OH, -NHC(O)R13 ou -NHSO2R13;
R3 é -SO2NR13R14, -NOs, ciano, -C(O) NR13R14, SO2R13; ou C(O)OR13;
R4 é H, -NO2, ciano, -CH3, ou -CF3;
R5 é H, -CF3, -NO2, halogênio ou ciano; e
R6 é H, alquila ou -CF3;
R11 é H, halogênio ou alquila; e
R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e são independentemente metila, etila ou isopropila; ou
R13 e R14 quando tomados juntos com o nitrogênio, eles são ligados nos grupos -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SO,NR13R14, -NHSO2NR13R14 preferivelmente formam um anel heterocíclico saturado, de 3 a 7 membros substituído ou não-substituído opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, S ou NR18 onde R18 é selecionado de H, alquila, arila, heteroarila, -C(O)R19, -SO2R19 e -C(O)NR19R20, onde R19 e R20 são os mesmos ou diferentes e cada qual é independentemente selecionado de alquila, arila e heteroarila, onde os substituintes sobre os grupos de R13 e R14 ciclizados, substituídos são os mesmos ou diferentes e independentemente selecionados de 1 a 3 dentre alquila, arila, hidróxi, hidróxialquila, alcóxi, alcóxialquila, arilalquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 e halogênio, e onde R15 e R16 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alqui23
Ia, arila, arilalquila, cicloalquila e heteroarila.
Ainda mais preferidos,
A é selecionado do grupo que consiste em
onde:
R2 é H, OH, -NHC(O)R13 ou -NHSO2R13;
R3 é -SO2NR13R14, -C(O) NR13R14, -SO2R13, -NO2 ou ciano;
R4 é H, -NO2, -CF3, -CH3 ou ciano,
R5 é H, halogênio, -NO2, ciano ou -CF3;
R6 é H, -CF3 ou alquila,
R7 é H, -CF3, -CF2CH3, metila, etila, isopropila, ciclopropila ou tbutila;
R8 é H;
R9 é H, F, Cl, Br, alquila ou -CF3;
R11 é H, halogênio ou alquila; e
R13e R14 são independentemente metila ou etila.
Mais preferivelmente,
A é selecionado do grupo que consiste em
Br
R2 é -OH;
R3 é -SO2NR13R14 ou -CONR13R14;
R4 é H, -CH3 ou -CF3;
R5 é H ou ciano;
R6 é H, -CH3 ou -CF3;
R11 é H, e
R13 e R14 são metila.
Modalidades representativas desta invenção são descritas abaixo. As modalidades foram enumeradas para propósitos de referência destas.
A modalidade N9 1 está direcionada a métodos de tratamento descritos acima usando a fórmula 1, exceto que os compostos usados são aqueles da fórmula IA:
(IA)
Ν'
H e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, sal de cálcio ou sódio) e solvatos destes, onde:
A é selecionado do grupo consistindo em:
0)
(2)
R7 R8
onde os anéis acima dos referidos grupos A são substituídos com 1 a 6
substituintes cada independentemente selecionado do grupo consistindo em: grupos de R9;
onde um ou ambos dos anéis acima dos referidos grupos A são substituídos com 1 a 6 substituintes cada independentemente selecionado do grupo consistindo em: grupos de R9;
onde os anéis fenila acima dos referidos grupos A são substituídos com 1 a 3 substituintes cada independentemente selecionado do grupo consistindo em: grupos de R9; e (5)
B é selecionado do grupo consistindo em:
n é 0 a 6; p é 1 a 5; X é Ο, NH, ou S; Z é 1 a 3;
R2 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, OH,
-C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -nhso2r13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NHOR13, -C(O)NR13OH, -S(O2)OH,
-OC(O)R13, um grupo funcionai acídico heterocíclico não-substituído, e um grupo funcional acídico heterocíclico substituído; onde existem de 1 a 6 substituintes sobre o referido grupo funcional acídico heterocíclico substituído cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em: grupos de R9;
cada R3 e R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, ciano, halogênio, alquila, alcóxi, -OH, -CF3,
-OCF3, -NO2i -O(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14,
-SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída,
onde existem de 1 a 6 substituintes sobre o referido grupo arila substituída e cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em: grupos de R9; e onde existem de 1 a 6 substituintes sobre o referido grupo heteroarila substituída e cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em: grupos de R9;
cada R5 e R6 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, -CF3, -OCF3i -NO2i -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, ciano, grupo arila substituída ou nãosubstituída, e heteroarila substituída ou não-substituída; onde existem de 1 a 6 substituintes sobre o referido grupo arila substituída e cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em: grupos de R9; e onde existem de 1 a 6 substituintes sobre o referido grupo heteroarila substituída e cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em: grupos de R9;
cada R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: H, alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, arilalquila substituída ou não-substituída, heteroarilalquila substituída ou não-substi34 tuída, cicloalquila substituída ou não-substituída, cicloalquilalquila substituída ou não-substituída, -CO2R13, -CONR13R14, alquinila, alquenila, e cicloalquenila; e onde existem um ou mais (por exemplo, 1 a 6) substituintes sobre os referidos grupos de R7 e R8, onde cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em:
a) halogênio
b) -CF3,
c) -COR13,
d) -OR13,
e) -NR13R14,
f) -NO2,
g) -CN,
h) -SO2OR13,
i) -Si(alquila)3, onde cada alquila é independentemente selecionada,
j) -Si(arila)3, onde cada alquila é independentemente selecionada,
k) -(R13)2R14Si, onde cada R13 é independentemente selecionada,
l) -CO2R13,
m) -C(O)NR13R14,
n) -SO2NR13R14,
o) -SO2R13,
p) -OC(O)R13,
q) -OC(O)NR13R14,
r) -NR13C(O)R14, e
s) -NR13CO2R14;
(fluoroalquila é um exemplo não-limitante de um grupo alquila que é substituída com halogênio);
R8a é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, alquila, cicloalquila e cicloalquilalquila;
cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo em
a) -R13,
b) halogênio,
c) -CF3,
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -NR13R14,
g) -no2,
h) -CN,
i) -SO2R13,
j) -SO2NR13R14
k) -NR13COR14,
l) -CONR13R14,
m) -NR13CO2R14,
n) -CO2R13,
o)
p) alquila substituída com um ou mais (por exemplo, um) grupos -OH (por exemplo, -(CH2)qOH, onde q é 1-6, usualmente 1 a 2, e preferivelmente 1),
q) alquila substituída com um ou mais (por exemplo, um) grupo NR13R14, (por exemplo, -(CH2)qNR13R14, onde q é 1-6, usualmente 1 a 2, e preferivelmente 1), e
r) -N(R13)SO2R14 (por exemplo, R13 é H e R14 é alquila, tal como metila);
cada R10 e R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila (por exemplo, Ci a Οθ, tal como metila), halogênio, -CF3, -OCF3i -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13,
-SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 e ciano;
I
R12 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, -C(O)OR13, grupo arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, arilalquila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, alquila substituída ou não-substituída, cicloalquilalquila substituída ou não-substituída, e heteroarilalquila substituída ou não-substituída; onde existem de 1 a 6 substituintes sobre os grupos de R12substituídos e cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em: grupos de R9;
cada R13 e R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, arilalquila substituída ou não-substituída, heteroarilalquila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, cicloalquilalquila substituída ou não-substituída, heterocíclico substituído ou não-substituído, fluoroalquila substituída ou não-substituída, e heterocicloalquilalquila substituída ou nãosubstituída (onde heterocicloalquila significa heterocíclico); onde existem de 1 a 6 substituintes sobre os referidos grupos de R13 e R14 substituídos e cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em: alquila, -CF3, -OH, alcóxi, arila, arilalquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15 R16, -S(O),NR15R16,
-C(O)R15, -SO2R15 contanto que R15 não seja H, halogênio, e
-NHC(O)NR15R16; ou
R13 e R14 tomados juntamente com o nitrogênio, eles são ligados nos grupos -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14,
-OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -so,nr13r14,
-NHSO2NR13R14 formam um anel heterocíclico saturado substituído ou não-substituído (preferivelmente um anel heterocíclico de 3 a 7 membros), o referido anel opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado do grupo consistindo em: O, S e NR18; onde existem de 1 a 3 substituintes sobre os grupos de R13 e R14 ciclizados substituídos (isto é, existem de 1 a 3 substituintes sobre o anel formado quando os grupos de
R13 e R14 são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados) e cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em: alquila, arila, hidróxi, hidróxialquila, alcóxi, alcóxialquila, arilalquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16,
-C(O)R15, -SO2R15 contanto que R15 não seja H, -NHC(O)NR15R16, -NHC(O)OR15, halogênio, e um grupo heterocicloalquenila (isto é, um grupo heterocíclico que tem pelo menos um, e preferivelmente uma ligação dupla em um anel), por exemplo, cada R15 e R16 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila e heteroarila;
R17 é selecionado do grupo consistindo em: -SO2alquila, -SO2arila, -SO2cicloalquila, e -SO2heteroarila;
R18 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, arila, heteroarila, -C(O)R19, -SO2R19 e -C(O)NR19R20;
cada R19 e R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: alquila, arila e heteroarila;
R30 é selecionado do grupo consistindo em: alquila, cicloalquila, -CN, -NO2, ou -SO2R15 contanto que R15 não seja H;
cada R31 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: alquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída ou cicloalquila substituída ou não-substituída; onde existem de 1 a 6 substituintes sobre os referidos grupos de R31 substituídos e cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em: grupos de R9;
cada R40 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila e cicloalquila; e t é 0, 1 ou 2.
/0
Na modalidade N9 1, pelo menos um (por exemplo, 1 a 3, e usualmente um) composto da fórmula IA é usado.
Modalidade N9 2 está direcionada ao uso de pelo menos um (por exemplo, 1 a 3, e usualmente 1) composto da fórmula IA para a fabricação de um medicamento para o tratamento das doenças descritas acima nos métodos de tratamento usando a fórmula I.
Modalidade N9 3 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é selecionado do grupo consistindo em:
(1)
onde R3 é selecionado do grupo consistindo em: -C(O)NR13R14,
e todos os outros substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA; (2)
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA;
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA;
(4)
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA;
(5)
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA;
(6)
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA; e (7)
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA;
Modalidade NQ 4 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
onde R3 é selecionado do grupo consistindo em: -C(O)NR13R14,
e todos outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade Ne 5 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
R3 é -C(O)NR13R14, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade NQ 6 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é
R3 é -C(O)NR13R14, R13 e R14 são cada os mesmos ou diferentes grupos alquila, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade nQ 7 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é
R2 é -OH, R3 é -C(O)NR13R14, R13 e R14 são cada os mesmos ou diferentes grupos alquila, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade η5 8 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é
R3 é selecionado do grupo consistindo em:
e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade n9 9 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é
R3 é selecionado do grupo consistindo em:
R2 é -OH, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade n9 10 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
R2, R13, e R14 são como definidos para os compostos da fórmula I ou IA, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade n2 11 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
R2 é -OH, R13 e R14 são como definidos para os compostos da fórmula I ou IA, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula i ou IA.
Modalidade n2 12 está direcionada aos compostos da fórmula IA
R2 é como definido para os compostos da fórmula I ou IA, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes grupos alquila, e todas as outras áreas de substituintes definidas para os compostos da fórmula I ou IA.
Modalidade n2 13 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
R2 é -OH, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes grupos alquila, e todas as outras áreas de substituintes definidas para os compostos da fórmula I ou IA.
Modalidade n2 14 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é como descrito na Modalidade n2 8, R4 é H, R5 é H, R6 é H, e todas as outras áreas de substituintes definidas para os compostos da fórmula I ou IA.
Modalidade n2 15 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é como descrito na Modalidade n2 9, R4 é H, R5 é H, R6 é H, e todas α(\ as outras áreas de substituintes definidas para os compostos da fórmula I ou IA.
Modalidade n2 16 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é como descrito nas Modalidades Nos. 6, 7, 10 e 11, exceto que R13 e R14 são cada metila, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade n2 17 está direcionada aos compostos da fórmula IA em:
onde B e selecionado do grupo consistindo >11
R1x >10
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA.
Modalidade n2 18 desta invenção está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA.
Modalidade n2 19 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
R11 é H, e todos os outros susbtituintes são como definidos na fórmula I ou
IA.
Modalidade n9 20 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
R2 é -OH, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade n9 21 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
R3 é -C(O)NR13R14, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade n9 22 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
R3 é -S(O)tNR13R14 (por exemplo, t é 2), e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade n9 23 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
νϊ
R2 é -OH, R3 é -C(O)NR13R14, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade n9 24 desta invenção está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
R2 é -OH, e R3 é -S(O)tNR13R14 (por exemplo, t é 2), e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade n9 25 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
R2 é -OH, R3 é -C(O)NR13R14, R11 é H, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade n9 26 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
R2 é -OH, R3 é -S(O)tNR13R14 (por exemplo, t é 2), R11 é H, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade n9 27 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
R2 é -OH, R3 é -C(O)NR13R14, R11 é H, e R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: alquila, heteroarila não-substituída e heteroarila substituída, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA. Em geral, um dentre R13 ou R14 é alquila (por exemplo, metila). Um exemplo de um grupo heteroarila substituída é
Modalidade n9 28 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
R'
R”
R2 é -OH, R3 é -S(O)tNR13R14 (por exemplo, t é 2), R11 é H, e R13 e R14 são os mesmos ou grupo alquila (por exemplo, metila), e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade n9 29 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é:
e todos os substituintes são como definidos na fórmula I ou IA.
Modalidade n9 30 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é como descrito em quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a 29, e A é como definido em todas dentre as descrições preferidas acima para A na fórmula I, ou A é como descrito para a fórmula IA.
Modalidade n9 31 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é como descrito em quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a
29, e A é:
R7 R8 % v onde o anel furano é não-substituído ou substituído como descrito na definição de A para fórmula I ou IA, e todos os outros substituintes são como definidos para a fórmula IA.
Modalidade n9 32 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é descrito em quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a 29, e A é
R7 R8 onde o anel furano é substituído e todos os outros substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA.
Modalidade n9 33 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é como descrito em quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a 29, e A é
R7 R8 onde o anel furano é substituído com pelo menos um (por exemplo, 1 a 3, ou 1 a 2) grupo alquila e todos os outros substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA.
Modalidade n9 34 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é como descrito em quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a 29, e A é
R' Re onde o anel furano é substituído com um grupo alquila e todos os outros substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA.
R7 R8
Modalidade n- 35 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é como descrito em quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a 29, e A é
onde o anel furano é substituído com um grupo de Ci a C3 alquila (por exemplo, metila ou isopropila), e todos os outros substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA.
R7 R8
Modalidade ns 36 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é como descrito em quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a 29, e A é
R' Ru como definidos em quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 31 a 35, exceto que R7 e R8 são os mesmos ou diferentes e cada é selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade ne 37 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é como descrito em quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a 29, e A é
R7 R8 como definidos em quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 31 a 35, exceto que R7 é H, e R8 é alquila (por exemplo, etila ou t-butila).
Modalidade η2 38 está direcionada a quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a 37 onde o composto da fórmula IA é um sal farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n2 39 está direcionada a quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a 37 onde o composto da fórmula IA é um sal de sódio.
Modalidade n2 40 está direcionada a quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a 37 onde o composto da fórmula IA é um sal de cálcio.
Modalidade n2 41 está direcionada a um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer um dentre os compostos representativos desta invenção.
Modalidade n2 42 está direcionada a um sal de sódio de quaisquer um dentre os compostos representativos desta invenção.
Modalidade n2 43 está direcionada a um sal de cálcio de quaisquer um dentre os compostos representativos desta invenção.
Modalidade n2 44 está direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um (por exemplo, 1 a 3, usualmente 1) composto da fórmula IA como descrito em quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a 43 em combinação com um portador farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n2 45 está direcionada a um método de tratar quaisquer uma dentre as doenças descritas acima compreendendo administrar em um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz) de um composto da fórmula IA como descrito em quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a 43. As doenças referidas nesta modalidade são aquelas descritas nos métodos de tratamento usando compostos da fórmula I.
Modalidade n2 46 está direcionada ao uso de um composto da fórmula IA como descrito em quaisquer uma dentre as Modalidades Nos. 3 a 43 para a fabricação de um medicamento para o tratamento quaisquer uma dentre as doenças descritas acima. As doenças referidas nesta modalidade são aquelas descritas nos métodos de tratamento usando compostos da fórmula I.
Compostos representativos da invenção incluem porém não estão limitados a:
o OH A H IL^I
OH
CL xO
-N
N
Õ ÓH A η r>
O OH H
CL xO
CL ,P
O HO H
1Òhh h O
N.
I
Ο ΟΗ Η
Ν
I
Η σ
Ν' «
Η
Ό ·<Κ
-Ν
Ο
Ο
I
Ν
Ν
ο
I
OH
OH
V
S—N
O
O HO ι
Um grupo mais preferido dos compostos incluem:
Γ
Um grupo mais preferido dos compostos incluem:
Ο
Ο
ΟΗ
Certos compostos da invenção podem existir em diferentes formas estereoisoméricas (por exemplo, enantiômeros, diastereoisômeros e atropisômeros). A invenção considera todos os tais estereoisômeros ambos em forma pura e em mistura, incluindo misturas racêmicas. Os isômeros podem ser preparados usando métodos convencionais.
Certos compostos serão acídicos em natura, por exemplo aqueles compostos que possuem um grupo hidroxila fenólico ou de carboxila. Estes compostos podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais podem incluir sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. Também considerados são os sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis tal como amônia, aminas de alquila, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina e outros.
Certos compostos básicos também formam sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição de ácido. Por exemplo, os átomos de pirido-nitrogênio podem formar sais com ácido forte, ao mesmo tempo que os compostos tendo substituintes básicos tais como grupos amino formam sais com ácidos mais fortes. Exemplos de tais ácidos adequados para a formação de sal são clorídricos, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malônico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maléico, metanossulfônico e outros ácidos carboxílicos e minerais bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Os sais são preparados contatando-se a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal da maneira convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas tratando-se o sal com uma solução de base aquosa diluída adequada tal como NaOH aquoso diluído, carbonato de potássio, amônia e bicarbonato de sódio. As formas de base livre diferem-se de suas respectivas formas de sal um tanto em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, porém os sais de base e ácido são de outra maneira equivalentes as suas respectivas formas de base livre para propósitos da invenção.
Todos os tais sais de base e ácido são destinados a serem sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais de base e ácido são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para propósitos da invenção.
Os compostos da fórmula I ou IA podem existir em formas solvatadas e não-solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e outros, são equivalentes às formas não-solvatadas para propósitos desta invenção.
Em uma modalidade preferida, um composto da fórmula (1) ou IA é combinado com um dos seguintes agentes antineoplásticos: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-Fluorouracil (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, ou Vincristina.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção fornece um método de tratar câncer, compreendendo administrar, concorrentemente ou seqüencialmente, uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (1) ou IA e um agente afetando o microtúbulo por exemplo, paclitaxel.
Para preparar composições farmacêuticas dos compostos descritos por esta invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis inertes podem ser ou sólidos ou líquidos. As preparações em forma sólida incluem pós, compromissos, grânulos dispersíveis, cápsulas, selos e supositórios. Os pós e compromissos podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de 95 por cento do ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Compromissos, pós, selos e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de métodos e veículos farmaceuticamente aceitáveis de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutícal Sciences, 18- Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo, pode ser mencionado soluções de águapropileno glicol ou água para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opacificadores para soluções orais, suspensões e emulsões. Preparações em forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinação com um portador farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido
V inerte, por exemplo nitrogênio.
Também incluídas são as preparações em forma líquida para ou administração oral e parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção podem também ser transdermicamente liberável. A composição transdérmica pode tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e pode ser incluída em um emplastro transdérmico da matriz ou tipo de reservatório como são convencionais na técnica para este propósito.
Preferivelmente o composto é administrado oralmente.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias adequadamente sob medidas contendo quantidades aproriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para obter o propósito desejado.
A quantidade do composto ativo em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 750 mg, mais preferivelmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 250 mg, de acordo com a aplicação particular.
A dosagem atual empregada pode ser variada dependendo das necessidades do paciente e da gravidade da condição a ser tratada. A determinação do regime de dosagem próprio para uma situação particular está dentro da experiência da técnica. Para conveniência, a dosagem total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como requerido.
A quantidade e freqüência da administração dos compostos da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes serão reguladas de acordo com o julgamento do clínico atendente considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente bem como gravidade dos sintomas a serem tratados. Um regime de dosagem diária recomendada para administração oral pode variar de cerca de 0,04 mg/dia a cerca de 4000 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.
Outro aspecto da invenção é um método de tratar o câncer, compreendendo administrar em um paciente em necessidade deste, concorrentemente ou seqüencialmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto da fórmula (I) ou IA e (b) um agente antineoplástico, agente antiangiogênese ou agente afetando o microtúbulo.
As classes de compostos que podem ser usados como o agente quimioterapêutico (agente antineoplástico) incluem: agentes de alquilação, antimetabólitos, produtos naturais e seus derivados, hormônios e esteróides (incluindo análogos sintéticos), e sintéticos. Exemplos de compostos dentro destas classes são mencionados abaixo.
Agentes de alquilação (incluindo mostardas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquila, nitrosouréias e triazenos): mostarda de uracil, Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalam, Clorambucil, Pipobroman, Trietileno-melamina, Trietilenotiofosforamina, Bussulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, e Temozolomida.
Antimetabólitos (incluindo antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inibidores de desaminase de adenosina): Metotrexato, 5-Fluorouracil, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Pentostatina, e Gencitabina.
Produtos naturais e seus derivados (incluindo alcalóides da vinca, antibióticos antitumor, enzimas, linfocinas e epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina.Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, paclitaxel (paclitaxel é comercialmente disponível como Taxol® e é descrito em maiores detalhes abaixo na subseção intitulada Microtubule Affecting Agentes), Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicin-C, L-Asparaginase, Interferons (especialmente IFN-a), Etoposídeo, e Teniposídeo.
Hormônios e esteróides (incluindo análogos sintéticos): 17aEtinilestradiol, Dietiiestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona,
Dromostanolona, propionato, Testolactona, Megestrolacetato, Tamoxifeno,
Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triancinolona, Clorotria77 niseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estrarrwstina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Zoladex.
Sintéticos (incluindo complexos inorgânicos tais como complexos de coordenação de platina): Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiuréia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, e Hexametilmelamina.
Métodos para a administração eficaz e segura na maioria destes agentes quimioterapêuticos são conhecidos por aqueles versados na técnica. Além disso, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterapêuticos é descrita em Physicians1 Desk Reference (PDR), por exemplo, edição de 2002 (Medicai Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); a descrição da qual é incorporada aqui por referência também.
Como usado aqui, um agente afetando o microtúbulo é um composto que interfere com mitose celular, isto é, tendo um efeito antimitótico, afetando-se a ação e/ou formação de microtúbulo. Tais agentes podem ser, por exemplo, agente estabilizadores de microtúbulo ou agentes que rompem a formação de microtúbulo.
Agentes afetando microtúbulo úteis na invenção são bemconhecidos por aqueles de experiência na técnica e incluem, porém não são limitados a alocolchicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por exemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por exemplo, derivados (por exemplo NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792), cisteína de tritila (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona, e discodermolida (observe Service, (1996) Science, 274:2009) estramustina, nocodazol, MAP4, e outros. Exemplos de tais agentes são também descritos na literatura de patente e científica, observe, por exemplo Bulinski (1997) J. Cell Sei. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Câncer Res. 57:3344 - 3346; Nicolaou (1997) Nature
387:268 - 272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973 - 985; Panda (1996) J.
Biol. Chem. 271:29807- 29812.
Agentes particularmente preferidos são os compostos com atividade tipo paclitaxel. Estes incluem, porém não são limitados a paclitaxel e derivados de paclitaxel (compostos tipo paclitaxel) and análogos. Paclitaxel e seus derivados são comercialmente disponíveis. Além disso, métodos de preparar paclitaxel e derivados de paclitaxel e análogos são bemconhecidos por aqueles de experiência na técnica (observe, por exemplo, Patente U.S. N2: 5.569.729; 5.565.478; 5.530.020; 5.527.924; 5.508.447; 5.489.589; 5.488.116; 5.484.809; 5.478.854; 5.478.736; 5.475.120;
5.468.769; 5.461.169; 5.440.057; 5.422.364; 5.411.984; 5.405.972; e 5.296.506).
Mais especificamente, o termo paclitaxel como usado aqui refere-se às drogas comercialmente disponíveis como Taxol® (número NSC: 125973). Taxol® inibe replicação de célula eucariótica realçando-se a polimerização de porções de tubulina em feixes de microtúbulo que são incapazes de reorganizarem nas estruturas próprias para mitose. De muitas drogas quimioterapêuticas disponíveis, paclitaxel tem gerado interesse por causa de sua eficácia em experiências clínicas contra os tumores refratários de droga, incluindo tumores da glândula mamária e ovariano (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17- 23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sei. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259).
Agentes afetando microtúbulo adicionais podem ser reunidos usando um dos muitos tais ensaios conhecidos na técnica, por exemplo, um ensaio semi-automatizado que avalia a atividade de polimerização de tubulina dos análogos de paclitaxel em combinação com um ensaio celular para avaliar o potencial destes compostos para bloquear células em mitose (observe Lopes (1997) Câncer Chemother. Pharmacol. 41: 37 - 47).
Geralmente, a atividade de um composto teste é determinada contatando-se uma célula com um composto e determinando se ou não o ciclo da célula é rompido, em particular, por meio da inibição do mecanismo mitótico, por exemplo, rompimento da formação do fuso normal. As células
V em que a mitose é interrompida podem ser caracterizadas por morfologia alterada (por exemplo, compactação do microtúbulo, número de cromossomo aumentado, etc.).
Em uma modalidade preferida, os compostos com atividade de polimerização de tubulina possível são avaliados in vitro. Em uma modalidade preferida, os compostos são avaliados contra as células WR21 cultivadas (derivadas da linhagem de camundongos wap-ras 69-2) para inibição de proliferação e/ou para morfologia celular alterada, em particular para compactação de microtúbulo. Avaliação in vivo de composto de testagem positiva pode então ser realizada usando camundongos nus transportando as células de tumor WR21. Os protocolos detalhados para este método de avaliação são descritos por Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2): 145 - 150.
Outros métodos de avaliar compostos para a atividade desejada são bem-conhecidos por aqueles de experiência na técnica. Tipicamente tais ensaios envolvem ensaios para inibição de desmontagem e/ou montagem. Os ensaios para a montagem do microtúbulo são descritos, por exemplo, por Gaskin e outros (1974) J. Molec. Biol., 89: 737 - 758. Patente U.S. N2 5.569.720 também fornece ensaios in vitro e in vivo para compostos com atividade tipo paclitaxel.
Métodos para a administração eficaz e segura nos agentes afetando microtúbulo acima mencionados são conhecidos por aqueles versados na técnica. Além disso, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterapêuticos é descrita em Physicians1 Desk Reference (PDR), por exemplo, edição de 1996 (Medicai Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); a descrição da qual é incorporada aqui por referência também.
A quantidade e freqüência da administração dos compostos da fórmula (I) ou IA e os agentes quimioterapêuticos e/ou terapia de radiação serão regulados de acordo com o julgamento do clínico atendente (médico) considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente bem como gravidade da doença a ser tratada. Um regime de dosagem do composto da fórmula (I) ou IA pode ser administração oral de 10 mg a 2000 mg/dia, preferivelmente 10 a 1000 mg/dia, mais preferivelmente 50 a 600 mg/dia, em duas a quatro (preferivelmente duas) doses divididas, para bloquear o crescimento do tumor. Terapia intermitente (por exemplo, uma semana das três semanas ou três das quatro semanas) podem também ser usadas.
A terapia de radiação e/ou agente quimioterapêutico pode ser adminsitrado de acordo com os protocolos terapêuticos bem-conhecidos na técnica. Será evidente por aqueles versados na técnica que a administração do agente quimioterapêutico e/ou terapia de radiação pode ser variada dependendo da doença a ser tratada e dos efeitos conhecidos do agente quimioterapêutico e/ou terapia de radiação sobre aquela doença. Da mesma forma, de acordo com o conhecimento do clínico experiente, os protocolos terapêuticos (por exemplo, quantidades de dosagem e vezes de administração) podem ser variados em vista dos efeitos observados dos agentes terapêuticos administrados (isto é, agente antineoplástico ou radiação) no paciente, e em vista das respostas observadas da doença para os agentes terapêuticos administrados.
Nos métodos desta invenção, um composto da fórmula (I) ou IA é administrado concorrentemente ou seqüencialmente com um agente quimioterapêutico e/ou radiação. Desse modo, não é necessário que, por exemplo, o agente quimioterapêutico e o composto da fórmula (I) ou IA, ou a radiação e o composto da fórmula (I) ou IA, sejam administrados simultaneamente ou essencialmente simultaneamente. A vantagem de uma administração simultânea ou essencialmente simultânea está bem dentro da determinação do clínico experiente.
Da mesma forma, em geral, o composto da fórmula (I) ou IA e o agente quimioterapêutico não têm de ser administrado na mesma composição farmacêutica, e podem, por causa das características químicas e físicas diferentes, ser administrados por diferentes vias. Por exemplo, o composto de fórmula (I) de IA pode ser administrado oralmente para gerar e manter bons níveis de sangue destes, ao mesmo tempo que o agente quimioterapêutico pode ser administrado intravenosamente. A determinação do modo de administração e da recomendação de administração, onde possível, na mesma composição farmacêutica, está bem dentro do conhecimento do clínico versado. A administração inicial pode ser feita de acordo com os protocolos estabelecidos conhecidos na técnica, e em seguida, com base nos efeitos observados, a dosagem, modos de administração e vezes de administração podem ser modificados pelo clínico versado.
A escolha particular de um composto da fórmula (I) ou IA, e agente quimioterapêutico e/ou radiação dependerão do diagnóstico dos médicos atendentes e seus julgamentos da condição do paciente e do protocolo de tratamento apropriado.
O composto da fórmula (I) ou IA, e agente quimioterapêutico e/ou radiação podem ser administrados concorrentemente (por exemplo, simultaneamente, essencialmente simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou seqüencialmente, dependendo da natureza da doença proliferativa, da condição do paciente, e da escolha atual do agente quimioterapêutico e/ou radiação a ser administrado em conjunção (isto é, dentro de um protocolo de tratamento simples) com o composto da fórmula (I) ou IA.
Se o composto da fórmula (I) ou IA, e o agente quimioterapêutico e/ou radiação são administrados simultaneamente ou essencialmente simultaneamente, em seguida a ordem inicial de administração do composto da fórmula (I) e IA, e o agente quimioterapêutico e/ou radiação, podem não ser importantes. Desse modo, o composto da fórmula (I) ou IA pode ser administrado primeiro, seguido pela administração do agente quimioterapêutico e/ou radiação; ou o agente quimioterapêutico e/ou radiação pode ser administrado primeiro, seguido pela administração do composto da fórmula (I) ou IA. Esta administração alternada pode ser repetida durante um protocolo de tratamento simples. A determinação da ordem de administração, e o número de repetições de administração de cada agente terapêutico durante um protocolo de tratamento, estão bem dentro do conhecimento do médico versado depois da avaliação da doença a ser tratada e da condição do paciente.
Por exemplo, o agente quimioterapêutico e/ou radiação podem ser administrados primeiro, especialmente se for um agente citotóxico, e em seguida o tratamento continuou com a administração do composto da fórmula (I) ou IA seguido, onde determinado vantajoso, pela administração do agente quimioterapêutico e/ou radiação, e assim por diante até que o protocolo de tratamento seja concluído.
Desse modo, de acordo com a experiência e conhecimento, o médico praticante pode modificar cada protocolo para a administração de um componente (agente terapêutico - isto é, o composto da fórmula (I) ou IA, agente quimioterapêutico ou radiação) do tratamento de acordo com as necessidades do paciente individuais, como o tratamento procede.
O clínico atendente, julgando-se se tratamento é eficaz na dosagem administrada, considerará bem-estar geral do paciente bem como sinais mais definidos tal como conforto dos sintomas relacionados com a doença, inibição do crescimento do tumor, diminuição atual do tumor, ou inibição da metástase. O tamanho do tumor pode ser avaliado por métodos padrão tais como estudos radiológicos, por exemplo, exame CAT ou MRI, e medidas sucessivas podem ser usadas para julgar se ou não o crescimento do tumor foi retardado ou ainda revertido. O conforto dos sintomas relacionados com a doença tais como dor, e melhora na condição global pode também ser usado para ajudar a julgar a eficácia do tratamento.
EXAMES BIOLÓGICOS
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento das doenças e condições mediadas por Quimiocina CXC. Esta utilidade é manifestada em sua capacidade de inibir quimiocina de IL-8 e GRO-α como demonstrado pelos seguintes ensaios in vitro.
Ensaios de Ligação de Receptor:
Ensaio CXCR1 SPA
Para cada cavidade de uma placa de cavidade 96, uma mistura de reação de 10 pg de hCXCR1-CHO superexpressando as membranas (Biosignal) e 200 gg/cavidade de contas WGA-SPA (Amersham) em 100 μΙ foi preparada em tampão de ensaio de CXCR1 (25 mM de HEPES, pH de
7,8, 2 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 125 mM de NaCl, 0,1% de BSA) (Sigma). Uma matéria-prima de 0,4 nM de ligando, [125IJ-IL-8 (NEN) foi preparada no tampão de ensaio de CXCR1. Soluções de matéria-prima de 20X dos compostos testes foram preparadas em DMSO (Sigma). Uma solução de matéria-prima de 6 X de IL-8 (R&D) foi preparada em tampão de ensaio de CXCR2. As soluções acima foram adicionadas em uma placa de ensaio de cavidade 96 (PerkinElmer) como segue: 10 μΙ de composto teste ou DMSO, 40 μΙ de tampão de ensaio de CXCR1 ou matéria-prima de IL-8, 100 (I de mistura de reação, 50 μΙ de matéria-prima de ligando (Final [Ligando] =
0,1 nM). As placas de ensaio foram agitadas durante 5 minutos sobre o agitador de placa, em seguida incubadas durante 8 horas antes que cpm/cavidade fossem determinadas em contadora Microbeta Trilux (PerkinElmer).% de inibição da ligação Total - NSB (250 nM de IL-8) foi determinada para os valores IC50. Os compostos desta invenção tiveram um IC50 de <20 (M. Os compostos mais preferidos tiveram um Kj dentro da faixa de 3nM a 1120nM.
Ensaio CXCR2 SPA
Para cada cavidade de uma placa de cavidade 96, uma mistura de reação de 4 pg de hCXCR2-CHO superexpressando as membranas (Bi20 osignal) e 200 pg/cavidade de contas WGA-SPA (Amersham) em 100 (I foi preparada em tampão de ensaio de CXCR2 (25 mM de HEPES, pH de 7,4, 2 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2). Uma matéria-prima de 0,4 nM de ligando, [125l]-IL-8 (NEN) foi preparada no tampão de ensaio de CXCR2. Soluções de matéria-prima de 20X dos compostos testes foram preparadas em DMSO (Sigma). Uma solução de matéria-prima de 6 X de GRO-α (R&D) foi preparada em tampão de ensaio de CXCR2. As soluções acima foram adicionadas em uma placa de ensaio de cavidade 96 (PerkinElmer ou Corning) como segue: 10 μΙ de composto teste ou DMSO, 40 ul de tampão de ensaio de CXCR2 ou matéria-prima de GRO-a 100 μΙ de mistura de reação, 50 μΙ de matéria-prima de ligando (Final [Ligando] = 0,1 nM). Quando 40 X das soluções de matéria-prima dos compostos testes em DMSO foram preparados, em seguida o protocolo acima foi usado a não ser que em vez de 5 μΙ
<4 do composto teste ou DMSO e 45 μΙ do tampão de ensaio de CXCR2 foram usados. As placas de ensaio foram agitadas durante 5 minutos sobre um agitador de placa, em seguida incubadas durante 8 horas antes que cpm/cavidade fossem determinados em contadora Microbeta Trilux (PerkinElmer).% de inibição da ligação total menos a ligação não específica (250 nM de Gro-α ou 50 μΜ de antagonista) foi determinado e os valores IC50 determinados. Os compostos desta invenção tiveram um IC5o de <5 μΜ. Os compostos mais preferidos tiveram um K, dentro da faixa de 0,8 nM a 40nM. Ensaio de Fluorescência de Cálcio (FLIPR)
As células HEK 293 estavelmente transfectadas com hCXCR2 e Ga2 q foram chapeadas em 10.000 células por cavidade em uma placa de Poli-D-Lisina Preta/Clara (Becton Dickinson) e incubadas 48 horas em 5% de CO2, 37°C. As culturas foram então incubadas com 4 mM de fluo-4, AM (Sondas Moleculares) em Tampão de Carregamento de Tintura (1% de FBS, HBSS w. Ca & Mg, 20 mM de HEPES (Cellgro), 2,5 mM de Probenicid (Sigma) durante 1 hora. As culturas foram lavadas com tampão de lavagem (HBSS w Ca, & Mg, 20 nM de HEPES, Probenicid (2,5 nM)) três vezes, em seguida 100 μΙ/cavidade de tampão de lavagem foram adicionados.
Durante a incubação, os compostos foram preparados como matérias-primas 4 X em 0,4% de DMSO (Sigma) e tampão de lavagem e adicionadas em suas respectivas cavidades na primeira placa de adição. As concentrações de IL-8 ou GRO-α (R&D Systems) foram preparadas 4 X em tampão de lavagem + 0,1% de BSA e adicionadas as suas cavidades respectivas na segunda placa de adição.
A placa de cultura e ambas as placas de adição foram em seguida colocadas no sistema de imagem FLIPR para determinar a mudança na fluorescência de cálcio sobre a adição do composto e em seguida do ligando. Resumidamente, 50 μΙ das soluções do composto ou solução de DMSO foram adicionados às respectivas cavidades e a mudança na fluorescência de cálcio avaliada pelo FLIPR durante 1 minuto. Depois de uma incubação de 3 minutos dentro do instrumento, 50 μΙ de ligando foi em seguida adicionado e a mudança na fluorescência de cálcio avaliada pelo ins85 trumento de FLIPR durante 1 minuto. A área sob cada curva de estimulação foi determinada e os valores usados para determinar o% de Estimulação por composto (agonista) e% de Inibição da resposta de Cálcio Total para a ligando (0,3 nM de IL-8 ou GRO-α) para valores IC50 dos compostos teste. Ensaios de Quimiotaxia para 293-CXCR2
Um ensaio de quimiotaxia é estabelecido usando inserções Fluorblok (Falcon) para células 293-CXCR2 (células HEK-293 superexpressando CXCR2 humana). O protocolo padrão usado presentemente é como segue:
1. Inserções revestidas com colágeno IV (2ug/ml) durante 2 hrs em 37°C.
2. O colágeno é removido e as inserções são permitidas secarem ao ar durante a noite.
3. As células são rotuladas com 10uM de calceína AM (Sondas Moleculares) durante 2 h. A rotulagem é realizada em meios completos com 2% de FBS.
4. As diluições do composto são feitas em meios mínimos (0,1% de BSA) e colocadas por dentro da inserção que está posicionada dentro da cavidade de uma placa de cavidade 24. Dentro da cavidade está IL-8 em uma concentração de 0,25nM em meios mínimos. As células são lavadas e resuspensas em meios mínimos e colocadas por dentro da inserção em uma concentração de 50.000 células por inserção.
5. A placa é incubada durante 2 hrs e as inserções são removidas e colocadas em uma nova cavidade 24. A fluorescência é detectada em excitação=485 nM e emissão=530 nM.
Ensaios de Citotoxicidade
Um ensaio de citotoxicidade para compostos de CXCR2 é conduzido em células 293-CXCR2. As concentrações dos compostos são testadas quanto à toxicidade em altas concentrações para determinar se elas podem ser usadas para outra avaliação na ligação e nos ensaios com base em célula. O protocolo é usado como segue:
1. Células 293-CXCR2 são colocadas durante a noite em uma concentração de 5000 células por cavidade em meios completos.
2. As diluições do composto são feitas em meios mínimos w/0,1% de BSA.
Os meios completos são derramados e as diluições dos compostos são adicionadas. As placas são incubadas durante 4, 24 e 48 h. As células são rotuladas com 100uM de calceína AM durante 15 minutos para determinar a viabilidade da células. O método de detecção é o mesmo como acima.
Ensaio de Ágar Brando
10.000 de células/cavidade SKMEL são colocadas em uma mistura de 1,2% de ágar e meios completos com várias diluições do composto. A concentração de ágar é de 0,6%. Depois de 21 dias, as colônias de célula viável são manchadas com uma solução de MTT (1mg/ml em PBS).
As placas são em seguida examinadas para determinar o tamanho e número da colônia. IC50 é determinado comparado-se à área total vs. concentração do composto.
Os compostos da fórmula (I) ou IA podem ser produzidos por processos conhecidos por aqueles versados na técnica nos seguintes βει 5 quemas de reação e nas preparações e exemplos abaixo.
Um procedimento geral para a preparação dos compostos da fórmula I ou IA é como segue:
Esquema 1
R13x
Ν—H R14
NH2
Esquema 1
Uma amina é condensada (Etapa A) com um ácido nitrossalicílico sob condições de acoplamento padrão e a nitrobenzamida resultante (Etapa B) sob atmosfera de hidrogênio na presença de um catalisador adequado. O par restante requerido para a síntese do alvo final é preparado ^1/.
condensando-se uma amina de arila com o dietilesquarato comercialmente disponível para produzir o produto de aminoetoxiesquarato. A condensação subseqüente deste intermediário com a aminobenzamida preparada mais cedo fornece o antagonista de quimiocina desejado (Esquema 1).
Esquema 2
Alternativamente, a aminobenzamida do Esquema 1 é primeiro condensada com dietilesquarato comercialmente disponível para produzir um intermediário de monoetóxi alternado. A condensação deste intermediário com uma amina produz o antagonista de quimiocina desejado.
Esquema 3
H
Esquema 3
Os compostos de benzotriazol da Fórmula (I) ou IA são preparados agitando-se nitrofenilenodiaminas com nitrito de sódio em ácido acético a 60°C para proporcionar o intermediário de nitrobenzotriazol (Esquema 3). A redução do grupo de nitro na presença do catalisador de paládio e atmosfera de hidrogênio fornece o composto de amina. A condensação subseqüente deste intermediário com o aminoetoxiesquarato preparado mais cedo (Esquema 1) fornece o antagonista de quimiocina desejado.
Esquema 4
A condensação de nitrofenilenodiaminas com anidridos ou ácidos ativados em refluxo (Esquema 4) proporciona intermediários de benzimidazol que após a redução com gás de hidrogênio e catalisador de paládio e condensação com o aminoetoxiesquarato anteriormente preparado (Esquema 1) proporciona antagonistas de quimiocina de benzimidazol. Esquema 5
c
Esquema 6
Esquema 5
As estruturas de indazol da Fórmula (I) ou IA podem ser preparadas de acordo com o Esquema 5 por redução de nitroindazol A (J. Am. Chem
Soc. 1943, 65, 1804 - 1805) para produzir aminoindazol B e condensação subseqüente com o aminoetoxiesquarato preparado mais cedo (Esquema 1).
Esquema 6
As estruturas de indazol da Fórmula (I) ou IA podem ser preparadas de acordo com o Esquema 6 por redução de nitroindol A (J. Med.
Chem. 1995, 38, 1942 - 1954) para produzir aminoindol B e condensação subseqüente com o aminoetoxiesquarato preparado mais cedo (Esquema 1).
A invenção aqui descrita é exemplificada pelas seguintes preparações e exemplos que não seriam construídos para limitar o escopo da descrição. As estruturas análogas e caminhos mecanisticos alternativos po15 dem ser aparentes a aqueles versados na técnica.
EXEMPLO PREPARATIVO 1
Ácido 3-nitrossalicílico (500 mg, 2,7 mmoles), DDC (563 mg) e (
acetato de etila (10 mL) foram combinados e agitados durante 10 minutos. (R)-(-)-2-pirrolidinametanol (0,27 mL) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi filtrado e o filtrado lavado com 1N de NaOH. A fase aquosa foi acidificada e extraída com EtOAc. A fase orgânica resultante foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de placa preparativa (sílica-gel, 5% de MeOH / CH2CI2 saturado com AcOH) produziu o produto (338 mg, 46%, MH+ = 267).
EXEMPLO PREPARATIVO 2
O OH
Etapa A
Ácido 3-nitrossalicílico (9,2 g), hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio (PyBroP, 23 g) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (DIEA, 26 mL) em CH2CI2 anidroso (125 mL) foram combinados e agitados a 25°C durante 30 minutos. (R)-(+)-3-pirrolidinol (8,7 g) em CH2CI2 (25 mL) foi adicionado durante 25 minutos e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com 1M de NaOH (aq.) e a fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi acidificada com 1M de HCI (aq), extraída com EtOAc, seca em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada in vácuo para proporcionar o produto bruto (7 g) o qual foi usado sem outra purificação.
Etapa B
O produto bruto da Etapa A acima foi agitado com 10% Pd/C (0,7 g) em MeOH (100 mL) sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, o filtrado concentrado in vácuo, e o resíduo resultante purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, 10% de MeOH / CH2CI2 saturado com NH4OH) para produzir o produto (2,5 g, 41%, MH+ = 223).
EXEMPLO PREPARATIVO 2.1
H2N
NBoc
N
H
XjJlH
Em N-BOC-3-(amino)piperidina (0,5 g) dissolvido em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado benzilisocianato (3 mmoles). Depois da agitação durante
2 h, a enzima recuperadora de amina (1,9 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite, filtrada, e resina lavada a contra corrente com CH2CI2 e metanol, e os orgânicos concentrados in vácuo. A agitação do material bruto em 4/V de HCl / dioxano (40 mL) durante 2,5 horas antes da concentração in vácuo produziu o composto título (41%, MH+ = 369).
EXEMPLO PREPARATIVO 2.2 - 2.6
Seguindo os procedimentos mencionados no Exemplo Preparativo 2.1 porém usando o isocianato (ou cloroformiato) indicado na Tabela abaixo, as aminas foram obtidas e usadas sem outra purificação.
| Exemplo Preparativo | Amina | Isocianato | Amina |
| 2.2 | h2nOh | ^^NCO | CinXnXZnh Η H |
| 2.3 | h2Xnh | Ο-™» | O-nAnJCnh Η H |
| 2.4 | κ,Χ'*1 | Η M | |
| 2.5 | η2νΌη | Ο ^O^CI | /-οΧ-Οη H |
| 2.6 | ^X XX K H |
EXEMPLO PREPARATIVO 2.7
Em N-BOC-3-(amino)piperidina (5 mmoles) dissolvido em ΟΗ2ΟΙ2 (30 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (5 mmoles) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada in vácuo, diluída com CH2CI2 (10 mL) e tratada com ácido trifluoroacético (10 mL). Depois da agitação durante 2 horas, a mistura foi concentrada in vácuo para produzir o composto título (43%, MH+ = 233,1).
EXEMPLO PREPARATIVO 2.8
CO2H
Etapa B
HO2C
NO2
OH
Etapa A
Ácido 3-nitrossalicílico (5 mmoles) e N-hidroxissuccinimida (5 mmoles) foram adicionados em uma solução de 2% de DMF/CH2CI2, seguida por DCC (5 mmoles). Depois da agitação durante 2 h, a mistura foi filtra94 da e concentrada in vácuo e o resíduo usado diretamente na Etapa B.
Etapa B
O produto da Etapa A acima foi suspenso em DMF e a isto foi adicionado HCl de ácido morfolino-2-carboxílico (5 mmoles) em CH2CI2 (10 mL)/DMF (5 mL) e diisopropiletilamina (10 mmoles). A mistura foi agitada durante a noite, filtrada, basificada com 1N de NaOH (50 mL), lavada com CH2CI2, acidificada com 5/V de HCl e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo para produzir o composto desejado o qual foi usado diretamente na Etapa C (MH+ = 296).
Etapa C
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2 Etapa B, porém usando o produto da Etapa B acima, o composto título foi obtido (23%, MH+ = 267).
EXEMPLO PREPARATIVO 2.9 xN^/CO2H cr
Etapa A ff
N-H
CO2H
Etapa B -->.
Cl
CyN ho2c
no2
O OH
Etapa C
Q
Η O
CN''if γ 'NH> HoaC ô Ah
Etapa A
Ácido 2-piperazinacarboxílico e 2-cloro-1,3-pirimidina foram agitados com trietilamina e MeOH. Depois da agitação durante a noite em refluxo, a mistura foi filtrada e concentrada in vácuo para produzir o composto desejado o qual foi usado diretamente na Etapa Β (MH+ = 209).
Etapa B
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2.8, Etapa B, exceto usando o produto do Exemplo Preparativo 2.9 Etapa
A acima, o composto desejado foi obtido (41%, MH+ = 374).
Etapa C
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Etapa B, porém usando o produto da Etapa B acima, o composto desejado foi obtido (99%, MH+ = 344).
EXEMPLO PREPARATIVO 2.10
Etapa A
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2.8, Etapa A, exceto usando ácido 3-nitrobenzóico, o composto desejado foi obtido e usado diretamente na Etapa B.
Etapa B
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2.8, Etapa B, exceto usando os produtos do Exemplo Preparativo 2.9, Etapa A e Exemplo Preparativo 2.10, Etapa A, o composto desejado foi obti15 do (86%).
Etapa C
Seguindo um procedimento similar como o Exemplo Preparativo
2, Etapa B, porém usando o produto da Etapa B acima, o composto deseja96 do foi obtido (67%, MH+ = 331). EXEMPLO PREPARATIVO 2.11
Etapa A
Etapa B -'HO
Etapa A
N-Benzilpiperidona (2 g, sal de HCI, hidrato) foi agitada com
THF (20 Ml), concentrada até a secura e colocado sob alto vac. O resíduo foi diluído em THF (20 mL), e metillítio foi adicionado (2,5 eq de 1,6 N em Et2O) por meio de seringa. Depois da agitação durante 3 horas, a mistura foi concentrada em vácuo, diluída com água, extraída com CH2CI2, e seca em
Na2SO4. A filtração e concentração em vácuo produziu o produto desejado (50%, MH+ = 205).
Etapa B
Seguindo um procedimento similar como o Exemplo Preparativo 2, Etapa B, porém usando o produto da Etapa A acima, o composto título foi obtido (95%, MH+ =116).
EXEMPLO PREPARATIVO 2.12
Etapa A
X»
Etapa B ElapaC .
H
Etapa A
Em N-benzil-N-metilamina (20 mmoles) dissolvida em acetona (50 mL) foi adicionado HCI concentrado (20 mmoles), para formaldeído (30 mmoles) e 2-propanol (2 mL). Depois da agitação durante a noite em reflu5 xo, a mistura foi concentrada in vácuo, diluída com água, basificada até pH 14 e extraída com éter. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o composto desejado (98%) o qual foi usado diretamente na Etapa B.
Etapa B
O produto da Etapa A acima (500 mg) foi dissolvido em MeOH (20 mL) e a isto foi adicionado NaBH4 (50 mg). Depois da agitação durante 10 minutos, a solução foi concentrada em vácuo para produzir o composto desejado o qual foi usado diretamente na Etapa C sem purificação.
Etapa C
O produto da Etapa B acima foi diluído com MeOH (20 mL) e a isto foi adicionado AcOH (0,1 mL), uma quantidade catalítica de Pd/C (10%) e a mistura agitada sob atmosfera de H2 (balão) durante a noite. A mistura foi filtrada, 4N de HCI em dioxano (1 mL) foi adicionado, e a mistura foi concentrada em vácuo para produzir o composto desejado o qual foi usado di20 retamente sem purificação.
EXEMPLO PREPARATIVO 2.13
Etapa A
Seguindo um procedimento similar como o Exemplo Preparativo
2, Etapa A, exceto usando glicinato de metila, o éster desejado foi obtido. A mistura foi derramada em 200 mL de 1Λ/ de NaOH, em seguida extraída com diclorometano. O pH foi ajustado para 1 e NaCl foi adicionado até a saturação. Depois de várias horas, o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água fria para produzir o produto desejado (42%).
Etapa B
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Etapa B, porém usando o produto da Etapa A acima, o composto título foi obtido (95%).
EXEMPLO PREPARATIVO 2.14
Etapa A
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2.13, Etapa A, exceto usando N-metilglicinato de metila, o produto dese15 jado foi obtido (18%).
Etapa B
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Etapa B, porém usando o produto da Etapa A acima, o composto título foi obtido (95%, MH+ = 225).
EXEMPLO PREPARATIVO 2.15
O intermediário de ciclobutenodiona do Exemplo Preparativo 87 (200 mg), DIEA (100 ul), ácido 3-aminosalicílico (120 mg) e EtOH (4 ml) foram combinados e aquecidos até o refluxo durante a noite para produzir o composto título (90%, MH+ = 367).
EXEMPLO PREPARATIVO 2.16
O n-óxido acima (2 g) foi combinado com H2NMe/H2O (15 cm3) e aquecido a 140°C durante a noite. Carbonato de potássio (1,3 g) adicionado e a mistura concentrada em vácuo. A extração com EtOH e concentração do filtrado em vácuo produziu 1,56 g da amina bruta (MH+ = 125).
EXEMPLO PREPARATIVO 3-10.50
Seguindo os procedimentos mencionados nos Exemplos Preparativos 1-2, porém usando o ácido carboxílico, amina, e agente de acoplamento [DCC (Ex. Prep. 1) ou PyBrop (Ex. Prep. 2)] listado na Tabela abaixo, os produtos de amida indicados foram obtidos e usados sem outra purificação.
| Exemplo Preparativo | Ácido carboxílico | Amina | Produto | 1. Agente de Acoplamento 2. % de Rendimento 3. MH+ |
| 3 | O-NO, HO‘C ÒH | /N—H | \ ,CXnH2 /Ν~οθΗ | 1. PyBroP 2. 87%, 86% 3. 181 |
| 4 | <ζ^'ΝΟ2 HO*C OH | 1 O OH | 1. PyBroP 2. 4% 3. 209 |
100
| 5 | H°2C OH | nh3 | h2n^XNHz O OH | 1. PyBroP 2. 95% 3. 153 |
| 6 | jO-NCk ηο,ο^η | nh3 | h'nyÇ^nh2 O OH | 1. PyBroP 2. 83 3. 167 |
| 7 | ho2c^N°2 | Olh | YL O OH | 1. PyBroP 2. 76% 3. 223 |
| 8 | jC^-NOa H°2C OH | no Y-n.h | O OH | 1. PyBroP 2. 65, 53 3. 209 |
| 9 | ζ^*ΝΟ2 ho*cÒh | <1H | Y—N. JL Jk NH2 O OH | 1. PyBroP 2. 59, 69 3. 207 |
| 10 | CKno2 ho^h | HO^ <λΗ | HO-, ^nyÇ^nh2 O OH | 1. PyBroP 2. 49, 86 3. 237 |
| 10.1 | Qno2 HO*C è>H | Y nh2 | .VÇc O OH | 1. PyBroP 2. 30,88 3. 193 |
| 10.2 | Y nh2 | hXi-Ç^nh, O OH | 1. PyBroP 2. 26,87 3. 195 | |
| 10.3 | —MK O OH | 1. PyBroP 2. 38 3. 209 | ||
| 10.4 | 5θ-ΝΟ2 ho2c^<h | A^.nh2 | aJÇÇlNH! O OH | 1. PyBroP 2. 29 3. 209 |
| 10.5 | O-NO, | x^yNH2 | X-1 O OH | 1. PyBroP 2. 38 3. 223 |
| 10.6 | jO-NO2 ho*c Óh | 2.7 02 Γ^Ί f3YSnxJY/N H | O OH | 1. PyBroP 2. 32,99 3. 367,9 |
101
| 10.7 | 0™, | cX | °yÇX«2 OH | 1. PyBroP 2. 35,99 3. 237 |
| 10.8 | jQ-NOz ηο*°0η | \^NH H°-Ão | ΗθΑθ ° O» | 1. DCC 2. 30,99 3. 269 |
| 10.9 | .C^NOz HO^C OH | 2.11 HO | Ho II I O OH | 1. PyBroP 2. 58,95 3. 233,1 |
| 10.10 | HO C<QNO* Η°2° }jH | 2.12 OH I | HO O OH | 1. PyBroP 2. 42,95 3. 238,9 |
| 10.13 | Qno, Η°ι=0Η | ^nX/Oh Η H | 1. PyBroP 2. 51,95 3. 307 | |
| 10.14 | 0-NO. H°*C OH | 2.2 CXjAjfO»* | O OH | 1. PyBroP 2. 55 3. 347 |
| 10.15 | jO^NOz HOzC<<h | 2.1 | 1. PyBroP 2. 41 3. 369,1 | |
| 10.16 | jO-NOz HOzC0<h | 2.3 Ο-Λκ-θπ | O OH | 1. PyBroP 2. 56 3. 354,9 |
| 10.17 | 5Ono2 HOzC^h | ΆτΆΑ1-' O OH | 1. PyBroP 2. 56 3. 308 | |
| 10.18 | Ηο2σ%, | 12.4 ,OH ? I k^NH | 0 γ y m, O OH | 1. PyBroP 2. 10,95 3. 252,9 |
102
| 10.19 | h°2Còh | σ- | θ-Ν\ 0H | 1. PyBroP 2. 42,95 3. 249 |
| 10.20 | HOzC-^h | νζλ, y^~N OH A loh | 1. PyBroP 2. 15,95 3. 264,9 | |
| 10.21 | D-no, «WfeH | ^nh2 ΗΟ η^ 2 ó | °V^f NH2 NH OH HO | 1. PyBroP 2. 64,95 3. 273 |
| 10.22 | O-NO, | °Vy^NH2 Çy-NX| OH HO | 1. PyBroP 2. 45,95 3. 273 | |
| 10.23 | θ-NO, H0>C ÓH | °y^XNH2 ^-NH OH | 1. PyBroP 2. 44,95 3. 281 | |
| 10.24 | 30N°2 ΗΟ*<Η)Η | θΥ^τ NHz 6' | 1. PyBroP 2. 41,95 3. 281,1 | |
| 10.25 | CVnOz h°2c^<h | Crr | 0<5lI NHl . OH ó | 1. PyBroP 2. 48,95 3. 257 |
| 10.26 | 0-ho, VÒH | .jO | -Ογ^ΧΝΗ2 O OH | 1. DCC 2. 15,99 3. 235 |
| 10.28 | 5θ·~Νθ2 nOzC^ | νζλ. | 1. PyBroP 2. 52,95 3. 237,1 |
103
CÍ
| 10.29 | HO*C ÒH | OH er | uX HO 1 OH σ | 1. PyBroP 2. 31,95 3. 259,1 |
| 10.30 | JO-no, h°2Coh | Q=Y^y^NHJ °H | 1. PyBroP 2. 54,95 3. 250,9 | |
| 10.31 | θ'.», | H HO | °υΆ»’ HO^^N\ oh | 1. PyBroP 2. 64,95 3. 210,9 |
| 10.32 | C^no2 h°2c^h | „o-Aq | vA OH HO ^1 0 | 1. PyBroP 2. 47,95 3. 197 |
| 10.33 | ,ζ^·~ΝΟ2 HOX OH | j—NH 9 HO | Λ /—ti OH Q HO | 1. PyBroP 2. 47,95 3. 273 |
| 10.34 | ζ^*ΝΟζ HO*C ÒH | <“NH Q HO | A /-N OH P | 1. PyBroP 2. 51,95 3. 237,1 |
| 10.35 | O-NO, Η°>°0Η | z»A | nh2 ÔÇí-A. o | 1. PyBroP 2. 60,90 3. 224 |
| 10.36 | Q-no, | xL, | ΝΗϊ ÕÇlx, O | 1. PyBroP 2. 65,99 3. 252 |
| 10.37 | -Άομ. | NH2 ÓÇU™. o | 1. PyBroP 2. 58,99 3. 239 | |
| 10.38 | ho2c^N°2 | 0 H | nh2 õ;o o | 1. PyBroP 2. 35,99 3. 221,1 |
104
| 10.39 | θ-NO, Ά, | ο Η | nh2 (Xo o | 1. PyBroP 2. 42,99 3. 235,2 |
| 10.40 | Ο-ΗΟ, | ο hnQ^i | NHa lí OEt ...o | 1. DCC 2. 32,99 3. 293,1 |
| 10.41 | jQ-NOz ho2cT>h | ΗΟ. | nh2 ÔÇCX» O | 1. PyBroP 2. 45,99 3. 223,1 |
| 10.42 | HCL ò- | O OH | 1. PyBroP 2. 55,81 3. 251,1 | |
| 10.43 | jQNO2 ηο*°0η | Ί /ΝΗ ΗΟ | O OH | 1. PyBroP 2. 68,66 3. 224,9 |
| 10.44 | jO~N°2 OH | OH s HO—™ | OH O OH | 1. PyBroP 2. 68,66 3. 241,1 |
| 10.45 | 12.3 <<Λ X NH o^° > | çoQ·^ Λ θΗ οΛο > | 1. PyBroP 2. 44,40 3. 295 | |
| 10.46 | Çi~ HOX) | ηο2οϊΫ- | 1. DCC 2. 37,81 3. 265 | |
| 10.47 | jQ-N°2 hd^h | 2.6 Wfi- H H | J, Ρ'γΟ'ΝΗ, « a ° °” | 1. PyBroP 2. 71,95 3. 293,1 |
| 10.48 | jO~~NO2 ηο^η | N.N NH2 N-N | ^vvQLh, N-N g OH | 1. PyBroP 2. 35,99 3. 220,9 |
105
| 10.49 | -Lnh2 | —^ίΛΑνη2 \ U OH | 1. DCC 2. 16,99 3. 209,0 | |
| 10.50 | ho2c^?°2 | o | O II OH o | 1. DCC 2. 18,99 3. 264,0 |
EXEMPLO PREPARATIVO 10.55
Procedimento Alternativo para o Exemplo Preparativo 3
Etapa A
Ao ácido nitrossalicílico (3 g) dissolvido em diclorometano (150 mL) 5 em temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de oxalila (4,3 mL) e DMF (0,01 eq.). Depois da agitação durante um dia, a mistura foi concentrada em um vácuo para produzir um semi-sólido o qual foi usado diretamente na
Etapa B.
Etapa B
Ao material da etapa A diluído em diclorometano (50 mL) e resfriado a 0°C, foi adicionado amina de dimetila em THF (2N de solução, 24,6 mL) e trietilamina (4 eq.). Depois da agitação durante 24 horas em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo, diluída com 1M de hidróxido de sódio (30 mL) e depois de meia hora foi lavada com dicloro15 metano. A fase aquosa foi acidificada com 6M de HCI (aq), extraída com diclorometano e a fase orgânica foi lavada com água, seca em Na2SO4 e concentrada para produzir o composto título (3,2 g, 93%).
106
Etapa C
Uma mistura do produto da etapa B acima (6 g), 10% de Pd/C (0,6 g), e EtOH (80 mL) foi agitada em um agitador parr sob nitrogênio 275,8 KPa (40 psi) em temperatura ambiente durante dois dias. A filtração através de celite e concentração in vácuo proporcionou o composto título (5,1 g, 99%, MH+= 181).
EXEMPLO PREPARATIVO 11
HO2'
OH
Etapa A
O OH
Etapa B --—
O
Etapa A
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparati10 vo 1, exceto usando dimetilamina (2M em THF, 33 mL) e ácido 5-metilsalicílico (5 g), o produto desejado foi preparado (6,5 g).
Etapa B
Ácido nítrico (0,8 mL) em H2SO4 foi adicionado em uma suspensão resfriada (- 20°C) do produto da Etapa A acima (3 g) em H2SO4 (25 mL).
A mistura foi tratada com 50% de NaOH (aq) em gotas, extraída com CH2CI2, seca em MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada in vácuo para produzir o produto como um sólido bruto (2,1 g, 44%, MH+ = 225).
Etapa C
O produto foi preparado da mesma maneira como descrito na
Etapa B do Exemplo Preparativo 2 (0,7 g, 99%, MH+ = 195).
107
EXEMPLO PREPARATIVO 11,1
Etapa A
A amina acima foi reagida com o ácido usando o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 2, Etapa A para render a amida desejada (54%).
Etapa B
Na2S2O4 (1,22 g) foi dissolvido em água (4 ml) seguido pela adição de NH3 / H2O (300 ul). A solução foi então adicionada ao produto da
Etapa A (200 mg) em dioxano (4 ml) e agitada durante 30 minutos. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna fiash (CH2CI2 / MeOH, 20:1) para produzir 100 mg de produto (56%, MH+ = 251). EXEMPLO PREPARATIVO 11.2
O OH
Seguindo os procedimentos mencionados no Exemplo Preparativo 11.1, Etapas A e B, porém usando N-metilmetoxilamina, o composto título foi obtido (86%, MH+ = 181).
EXEMPLO PREPARATIVO 11.10
O OH
108
Etapa A
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo
1, porém usando N-hidroxisucinimida e 2% de DMF em CH2CI2, a amida desejada foi obtida (33%, MH+ = 297).
Etapa B
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo
2, Etapa B, a amina foi preparada (99%, MH+ = 267).
EXEMPLO PREPARATIVO 11.11 Seguindo os procedimentos mencionados nos Exemplos Prepa10 rativos 11, porém usando o ácido carboxílico, amina, e agente de acoplamento DCC indicados, os produtos de amida indicados foram obtidos e usados sem outra purificação.
| Exemplo Preparativo | Ácido carboxílico | Amina | Produto | 1. % de Rendimento 2. MH+ |
| 11.11 | OH -O | 1.45,92 2.310,0 | ||
| 11.12 | n O | 0 °n | 1.45,95 2. 247,2 | |
| 11.13 | ho2c^n°z | \^NH °^OH | o OH OH | 1.85,85 2. 251,1 |
| 11.14 | OH | O OH | 1. 99,92 2. 211,1 | |
| 11.15 | O k/NH | 0 OH | 1.48,84 2. 265 | |
| 11.16 | H0*C ÒH | N / | y-JyÇL, • O OH | 1.78,91 2. 238,1 |
| 11.17 | J^NO2 | ho^J^nk O | O O OH | 1.67,90 2. 265,1 |
| 11.18 | 5^-NOj ho*c oh | <ΓΊ ηο^Λ^νη ο | o | 1.28,99 2. 267 |
109
EXEMPLO PREPARATIVO 12
ΠΟγζΚ
O OH
O2
Etapa
Etapa B
Etapa C
O OH
ΠΊ N°2 O OMe
Etapa D
NO2
O OMe
Etapa E
no2
O OH
Etapa F
CN w
O OH
NH2
Etapa A
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparati5 vo 2, Etapa A, exceto usando dimetilamina no lugar de R-(+)-3-pirrolidinol, o produto desejado foi preparado.
Etapa B
O produto da etapa A acima (8 g) foi combinado com iodo (9,7 g), sulfato de prata (11,9 g), EtOH (200 mL) e água (20 mL) e agitado durante a noite. A filtração, concentração do filtrado, re-dissolução em CH2CI2 e lavagem com 1M de HCI (aq) produziu uma solução orgânica que foi seca em MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto (7,3 g, 57%, MH+ = 337).
Etapa C
O produto da Etapa B acima (3,1 g) foi combinado com DMF (50 mL) e Mel (0,6 mL). NaH (60% em óleo mineral, 0,4 g) foi adicionado em porções e a mistura foi agitada durante a noite. A concentração in vácuo
110 proporcionou um resíduo que foi diluído com CH2CI2, lavado com 1/W de NaOH (aq), seco em MgSO4 anidroso, filtrado e concentrado in vacuo. A purificação através de uma coluna de sílica-gel (EtOAc / Hex, 1:1) produziu o composto desejado (1,3 g, 41%, MH+ = 351).
Etapa D
O produto da Etapa D acima (200 mg), Zn(CN)2 (132 mg), Pd(PPh3)4 (130 mg) e DMF (5 mL) foram aquecidos a 80°C durante 48 horas, em seguida resfriados em temperatura ambiente e diluídos com EtOAc e 2M de NH4OH. Depois de agitar bem, o extrato orgânico foi seco em
MgSO4 anidroso, filtrado e concentrado em vácuo e purificado por cromatografia de placa preparativa (Sílica, EtOAc / Hex, 1:1) para produzir o composto desejado (62 mg, 44%, MH+ = 250).
Etapa E
BBr3 (1,3 mL, 1M em CH2CI2) foi adicionado em uma solução de
CH2CI2 (5 mL) do produto da Etapa D acima (160 mg) e agitado durante 30 minutos. A mistura foi diluída com água, extraída com CH2CI2, seca em MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada in vácuo para produzir o composto desejado (158 mg, MH+ = 236).
Etapa F
Uma mistura do produto da Etapa E acima (160 mg), óxido de platina (83%, 19 mg), e EtOH (20 mL) foi agitada sob hidrogênio 172,36275,8 KPa (25 - 40 psi) durante 1,5 hr. A filtração através de celite e concentração em vácuo proporcionou o produto (165 mg, MH+ = 206).
EXEMPLO PREPARATIVO 12.1
O OH
O OH
111
Etapa A
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Etapa A, exceto usando 3-(metilaminometil)piridina e ácido 3-nitrossalicílico, o composto desejado foi preparado (41%).
Etapa B
O composto da Etapa A acima (0,3 g) foi diluído com clorofórmio (15 mL) e agitado com mCPBA (0,4 g) durante 2 hr. A purificação por cromatografia de coluna (silica, 10% de MeOH / CH2CI2) produziu o N-óxido de piridila (0,32 g, 100%, MH+ = 303,9).
Etapa C
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 11.1, Etapa B, porém usando o produto da Etapa B acima, o composto desejado foi obtido (15%, MH+ = 274).
EXEMPLO PREPARATIVO 12.2
O OH
Etapa A
Ácido 3-nitrosalicílico (4 g) em MeOH (100 mL) e H2SO4 concentrado (1 mL) foram agitados em refluxo durante a noite, concentração em vácuo, diluído com CH2CI2, e seco em Na2SO4. A purificação por cromatografia de coluna (silica, 5% de MeOH / CH2CI2) produziu o éster de metila (2,8 g, 65%).
Etapa B
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Etapa B, porém usando o produto da Etapa A acima, o composto desejado foi obtido (95%, MH+ = 167,9).
112
EXEMPLO PREPARATIVO 12.3 /—\
O NH
O
HO /—\
O NH
O
Q
Ao ácido morfolina-2-carboxílico (200 mg) em EtOH (40 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de acetila (3 mL) e a mistura foi agitada em refluxo durante a noite. A concentração em vácuo, diluição com CH2CI2 e lava5 gem com NaHCO3 (aq) produziu o composto título (99%, MH+ = 160,1).
EXEMPLO PREPARATIVO 12.4
OH
O k^NH2HCI
Ao ácido morfolina-2-carboxílico de N-Boc (2 g) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado uma solução de borano. O complexo de THF (1N, 10,38 ml) e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C, e durante 2 h.
em temperatura ambiente. Água (200 ml) foi adicionada à reação e a mistura extraída com CH2CI2, seca com Na2SO4, e concentrada in vacuo para produzir 490 mg de produto (26%). O produto foi em seguida agitado em 4N de HCI / dioxano para produzir o sal de amina.
EXEMPLO PREPARATIVO 13
113
Etapa D
NH2
O OH
Etapa A
Seguindo um procedimento similar ao do Exemplo Preparativo 1, exceto usando a dimetilamina (2M em THF, 50 mL) e ácido 4-metilsalicílico (15 g), o composto desejado foi preparado (6,3 g, 35%).
Etapa B
O produto da etapa A acima (1,5 g) foi combinado com iodo (2,1 g), NaHCO3 (1,1 g), EtOH (40 mL) e água (10 mL) e agitado durante a noite. A filtração, a concentração do filtrado, a redissolução em CH2CI2 e a lavagem com 1/W de HCI (aq) resultaram em uma solução orgânica que foi seca sob
MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0,5-0,7% MeOH/CH2CI2) produziu o produto (0,5 g, 20%, MH+ = 306).
Etapa C
Acido nítrico (3,8 mL) em AcOH (10 mL) foi adicionado ao pro15 duto da Etapa B acima (0,8 g) e a mistura foi agitada durante 40 min. A mistura foi diluída com água e extraída com CH2CI2, seca sob MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto como um sólido laranja (0,8 g, 92%, MH+ = 351).
Etapa D
Uma mistura do produto da etapa C acima (800 mg), 10% Pd/C (100 mg), e EtOH/MeOH (40 mL) foi agitada em uma agitadora Parr sob hi114 drogênio 310,2 Kpa (45 psi) por 1,5 h. A filtração através de celita e a concentração a vácuo proporcionaram o produto título após a purificação por cromatografia de placa preparativa (Silica, 10% ΜβΟΗ/ΟΗ2ΟΙ2, saturada com NH4OH) para produzir o produto (92 mg, 22%, MH+ =195).
EXEMPLO PREPARATIVO 13.1
Etapa A
Seguindo um procedimento similar ao do Exemplo Preparativo 2, Etapa A, exceto usando dimetilamina (2M em THF, 23 ml) e ácido 5-bro10 mossalicílico (5 g), o composto desejado foi preparado (4,2 g, 75%, MH+ = 244).
Etapa B
Ácido nítrico (10 ml) em AcOH (100 ml) foi adicionado ao produto da Etapa A acima (2 g) e a mistura foi agitada por 20 min. A mistura foi diluída com água e extraída com CH2CI2, seca sob MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto como um sólido amarelo (1,9 g, 80%, MH+ = 289).
Etapa C
O produto da Etapa B acima (1,9 g) foi dissolvido parcialmente em EtOH (50 ml). HCI concentrado em EtOH (5 ml em 40 ml), seguido por SnCl2.2H2O (5,74 g) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A reação bruta foi concentrada a vácuo, diluída com CH2CI2 e lavada com NaHCO3, seca sob MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada a
115 vácuo para produzir o produto como um sólido (185 mg, 9%, MH+ = 259).
Etapa A
Seguindo um procedimento similar ao do Exemplo Preparativo 5 2, Etapa A, exceto usando a dimetilamina (2M em THF, 29 ml) e ácido 5clorossalicílico (5 g), o composto desejado foi preparado (4,5 g, 78%, MH+ =
200).
Etapa B
Ácido nítrico (10 ml) em AcOH (100 ml) foi adicionado ao pro10 duto da Etapa A acima (2 g) e a mistura foi agitada por 20 min. A mistura foi diluída com água e extraída com CH2CI2, seca sob MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto como um sólido (2,2 g, 88%,
MH+ = 245).
Etapa C
O produto da Etapa B acima (2,2 g) foi dissolvido parcialmente em EtOH (50 ml). HCI concentrado em EtOH (5 ml em 40 ml), seguido por SnCI2.2H2O (7,01 g) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A reação bruta foi concentrada a vácuo, diluída com CH2CI2 e neutralizada com NaOH. A emulsão toda foi filtrada através de celite, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sob MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo para produzir um sólido (540 mg, 22%,
116
ΜΗ+ = 215).
EXEMPLO PREPARATIVO 13.3
Etapa E
OMe
Etapa A
Ácido 3-nitrossalicílico (10 g), PyBroP (20,52 g), e DIEA (28 ml) em CH2CI2 anidro (200 ml) foram combinados e agitados à temperatura ambiente durante 10 minutos. Dimetilamina (2M em THF, 55 ml) foi adicionada e deixou-se a reação agitar durante o fim de semana. A mistura foi extraída com 1N de NaOH (aq) e a fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi acidificada com 1N de HCI (aq), extraída com CH2CI2, seca sob MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo foi absorvido em éter e um sólido quebrado, triturado em éter para resultar em 4,45 g de um sólido (39%, MH+ = 211).
Etapa B
O produto da Etapa A (2,99 g), K2CO3 (9,82 g), e iodometano (8,84 ml) foram combinados em acetona e aquecidos para refluir durante a noite. A reação foi filtrada e concentrada a vácuo. O óleo foi absorvido em CH2CI2 e lavado com 1N de NaOH, seco sob MgSO4 anidroso, filtrado e concentrado a vácuo para resultar em 3,3 g de um óleo (99%, MH+ = 225).
117
Etapa C
O produto bruto da Etapa B (3,3 g) foi agitado com 10% Pd/C (350 mg) em EtOH (50 ml) sob uma atmosfera de gás hidrogênio a 137,9 Kpa (20 psi) durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir 2,34 g de um sólido (85%, MH+= 195).
Etapa D
O produto da Etapa C (469 mg) foi dissolvido em AcOH (6 ml). 1,95M de Br2 em AcOH (1,23 ml) foi adicionado, em gotas, à reação e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. 50% de NaOH foi adicionado à reação a 0°C e a mistura foi extraída com CH2CI2, seca sob MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de placa preparativa (Sílica, 5% MeOH/CH2CI2) para produzir o produto desejado (298 mg, 23%, MH+ = 273).
Etapa E
BBr3 (2,14 ml, 1M em CH2CI2) foi adicionado a uma solução de CH2CI2 (8 ml) do produto da Etapa D acima (290 mg) e agitado durante a noite. Um sólido formou-se e foi filtrado, absorvido em MeOH/CH2CI2 e purificado por cromatografia de placa preparativa (Sílica, 5% MeOH/CH2CI2) para produzir o produto desejado (137 mg, 49%, MH+ = 259).
EXEMPLO PREPARATIVO 13.4
Etapa B
OH
118
Etapa A
Ao produto do Exemplo Preparativo 13.3 Etapa D (200 mg) foi adicionado ácido fenilborônico (98 mg), PdCI2(PPh3)2 (51 mg), e Na2CO3 (155 mg) em THF/H2O (4 ml/1 ml). A solução foi aquecida a 80°C durante a noite. EtOAc foi adicionado à reação e lavado com 1N de NaOH. A camada orgânica foi seca sob MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de placa preparativa (5% MeOH/CH2CI2) para resultar em 128 mg de um óleo (65%, MH+ = 271).
Etapa B
Seguindo um procedimento similar ao do Exemplo Preparativo
13.3 Etapa E e empregando o produto da Etapa A acima, o composto desejado foi preparado (0,1 g, 69%, MH+ = 257,1).
EXEMPLO PREPARATIVO 13.5 -13.7
Seguindo os procedimentos apresentados no Exemplo Prepara15 tivo 13.4, porém usando o ácido borônico do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, os produtos de amina foram obtidos.
| Exemplo Preparativo | Ácido Borônico | Produto | 1. Rendimento (%) 2. MH+ | ||
| 13.5 | «=N. | 1. 15% | |||
| 2. 258 | |||||
| B(OH)2 | | | Πι | |||
| ''Sf | OH | 'NH2 | |||
| o | |||||
| 13.6 | cf3 | cf- | 3 | 1.32% | |
| ó | Q I | 2. 325 | |||
| B(OH)2 | |||||
| xnh2 | |||||
| o | OH |
119 ι>
| 13.7 | F3C_ Q B(OH)2 | F3O_ | | 1. 18% 2. 325 | |
| /Νγ O | T nh2 OH |
EXEMPLO PREPARATIVO 13.8
Etapa A
2-Cianofenol (500 mg), azida de sódio (819 mg), e cloridrato de 5 trietilamina (1,73 g) foram combinados em tolueno anidro e aquecidos para 99°C durante a noite. Depois que a reação esfriou, o produto foi extraído com H2O. A camada aquosa foi acidificada com HCI concentrado, em gotas, resultando em um precipitado, que foi filtrado para produzir o produto (597 mg, 87%, MH+= 163).
Etapa B
Ácido nítrico (0,034 ml) em AcOH (5 ml) foi adicionado ao produto da Etapa A acima (100 mg) em AcOH e a mistura foi deixada para agitar por 1 h. CH2CI2 e H2O foram adicionados à reação. A camada orgânica foi seca sob MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para resultar em um óleo. A trituração em éter resultou no produto como um sólido (12 mg, 9%, MH+ = 208).
Etapa C
O produto da etapa C (56 mg) foi agitado com 10% Pd/C (20 mg) em EtOH/MeOH (15 ml) sob uma atmosfera de gás hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite, o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir 29 mg de um sólido (62%, MH+ = 178).
120
EXEMPLO PREPARATIVO 13.9
A amina foi preparada seguindo o procedimento descrito no Pedido de Patente WO n° 01/68570.
EXEMPLO PREPARATIVO 13,10
O OH
A amina foi preparada seguindo o procedimento descrito no Pedido de Patente WO n° 01/68570.
EXEMPLO PREPARATIVO 13.11
Etapa A
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 88.2, Etapa A, a cetona foi preparada (6,4 g, 36%).
Etapa B
A uma solução de cetona (1 g) e 2-R-metilbenzilamina (0,73 ml) em tolueno anidro (20 ml) foi adicionado 1N de TiCI4 em tolueno (3 ml) à temperatura ambiente durante 1,5 h. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de cromatografia de coluna flash (Hex/EtOAc, 18/1) para produzir 800 mg de produto (71%).
121
Etapa C
A imina acima (760 mg) e DBU (800ul) foram agitados sem solvente durante 4 horas. A reação bruta foi concentrada a vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna flash (Hex/EtOAc, 8/1) para produzir
600 mg de produto (79%).
Etapa D
A imina da Etapa C (560 mg) foi dissolvida em éter (8 ml). Adicionou-se 3N de HCI (5 ml) e deixou-se agitar à temperatura ambiente durante a noite. A camada de éter foi separada e concentrada a vácuo para produzir 400 mg do produto de cloridrato de amina (93%).
EXEMPLO PREPARATIVO 13.12
CIH.HgN
O composto título foi preparado similarmente ao do Exemplo Preparativo 13.11, porém usando a 2-S-metilbenzilamina em vez da 2-Rmetilbenzilamina (69%).
EXEMPLO PREPARATIVO 13.13
Etapa A
Em temperatura ambiente, CsF (60 mg) foi adicionado a uma mistura de furfuraldeído (1,3 ml) e TMS-CF3 (2,5 g) e agitado à temperatura ambiente (24 h) e refluxado por outras 12 h. 3N de HCI (40 ml) foi adiciona20 do e após 4 h, a mistura foi extraída com éter, lavada com salmoura, seca em MgSO4, e concentrada a vácuo para produzir o produto (2,6 g, 100%).
122
Etapa Β
A uma solução do álcool acima (2,6 g) em CH2CI2 à temperatura ambiente foi adicionado reagente de Dess-Martin (10 g), em porções, e 1 gota de água. Após agitar por 3 h à temperatura ambiente, 10% de Na2S2O3 (60 ml) foi adicionado e após agitar durante a noite, o sólido foi filtrado e o filtrado foi extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. Éter/hexano (1:2; 30 ml) foi adicionado ao resíduo, filtrado, e o filtrado concentrado a vácuo para produzir o produto (2 g, 78%).
Etapa C
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 13.11, Etapas B, C e D, o sal de amina foi preparado.
EXEMPLOS PREPARATIVOS 13.15 a 13.17
Seguindo o procedimento apresentado no Exemplo Preparativo 15 13.13, porém usando os aldeídos disponíveis comercial mente ou preparados, os produtos de amina opticamente puros na Tabela abaixo foram obtidos.
| Exemplo Preparativo | Aldeído | Amina | Produto | Rendimento (%) |
| 13.15 | 34.12 A/ Cl | Ao | F’ ^Cl | 20% |
| 13.16 | A/ Br | 'X | £f3 ^Br | 31% |
| 13.17 | ',ΛΟ | -XO | 31% |
123
EXEMPLO PREPARATIVO 13.18
CF,
CIH.H2N
O composto título foi preparado a partir de trifluorofenilcetona de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 13.11, Eta5 pas B, C, e D (68%).
EXEMPLO PREPARATIVO 13.19
Etapa A
Metil-3-hidróxi-4-bromo-2-tiofenocarboxilato (10,0 g, 42,2 mmoles) foi dissolvido em 250 mL de acetona. Carbonato de potássio (30,0 g,
217,4 mmoles) foi adicionado seguido por uma solução de iodometano (14,5 mL, 233,0 mmoles). A mistura foi aquecida ao refluxo e continuada durante 6 h. Depois de resfriada para à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, o material sólido foi enxaguado com acetona (~ 200 mL). O filtrado e o enxágüe foram concentrados sob pressão reduzida a um sólido, além de secos em alto vácuo, produzindo 13,7 g (100%) de metil-3-metóxi-4-bromo-2tiofenocarboxilato (MH+ = 251,0).
Etapa B
Metil-3-metóxi-4-bromo-2-tiofenocarboxilato (13,7 g), disponível da etapa A, foi dissolvido em 75 mL de THF, e adicionado com uma solução
124 aquosa de 1,0 M de hidróxido de sódio (65 mL, 65,0 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Uma solução aquosa de 1,0 M de cloreto de hidrogênio foi adicionada, em gotas, à mistura até o pH ser aproximadamente 2. A mistura ácida foi extraída com CH2CI2 (100 ml x 2,50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (40 mL), secos com Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida a um sólido, 10,0 g (100%, durante duas etapas) de ácido 3-metóxi-4-bromo-2-tiofenocarboxílico (MH+ = 237,0).
Etapa C
A uma solução de ácido 3-metóxi-4-bromo-2-tiofenocarboxílico (6,5 g, 27,4 mmoles) em 140 mL de CH2CI2, obtido da etapa B, foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidinofosfônio (PyBrop, 12,8 g, 27,5 mmoles), uma solução de 2,0 M de dimetil amina em THF (34,5 mL, 69,0 mmol), e diisopropiletil amina (12,0 mL, 68,7 mmoles). Após 3 d, a mistura foi diluída com 100 mL de CH2CI2, e lavada com uma solução aquosa de 1,0 M de hidróxido de sódio (30 mL x 3) e salmoura (30 mL). A solução orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada para um óleo. Esse produto de óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com CH2CI2-hexanos (1:1, v/v). A remoção dos solventes proporcionou um sólido, também seco em alto vácuo, produzindo 6,76 g (93%) de /V,/V-dimetil-3metóxi-4-bromo-2-tiofenocarboxamida (MH+ = 265,0, M+2 = 266,1).
Etapa D
Um frasco de base circular com três gargalos seco no forno foi equipado com um condensador de refluxo, carregado seqüencialmente com acetato de paládio (95 mg, 0,42 mmol), (R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol), carbonato de césio (9,2 g, 28,33 mmoles) e /\/,/\/,-dimetil-3-metóxi-4-bromo2-tiofenocarboxamida (3,74 g, 14,2 mmoles, da etapa C). A mistura sólida foi inundada com nitrogênio. Tolueno (95 mL) foi adicionado à mistura sólida, seguido por imina de benzofenona (3,6 mL, 21,5 mmoles). A mistura foi aquecida ao refluxo e continuada durante 10 horas. Uma segunda porção de acetato de paládio (95 mg, 0,42 mmol) e (R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol) em 5 mL de tolueno foi adicionada. O refluxo foi continuado durante 14 h. A
125 terceira porção de acetato de paládio (30 mg, 0,13 mmol) e (/?)-BINAP (88 mg, 0,14 mmol) foi adicionada, e a reação continuou a 110°C por 24 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com éter (50 mL), filtrada através de uma camada de Celite, enxaguando com éter. O filtrado e o enxágüe foram concentrados sob pressão reduzida para um óleo, que foi purificado, duas vezes, por cromatografia de coluna fiash empregando CH2CI2 e CH2CI2-MeOH (200:1) como eluentes. A remoção dos solventes proporcionou 4,1 g (79%) do produto de difenilimina de amido-tiofeno como um sólido (MH+ = 365,1).
Etapa E
A uma solução agitada de imina de tiofeno (5,09 g, 13,97 mmoles), obtida da etapa D, em 140 mL de CH2CI2 a -78°C foi adicionada, em gotas, uma solução de 1,0 M de tribrometo de boro em CH2CI2. A mistura foi agitada por 3 h enquanto a temperatura do banho de resfriamento foi aumentada lentamente de - 78°C a -15°C. 100 mL de H2O foram adicionados, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, então as duas camadas foram separadas. A camada orgânica (como A) foi extraída com H2O (30 mL x 2). A camada aquosa e os extratos aquosos foram combinados, lavados com CH2CI2 (30 mL), e ajustados para pH - 8 empregando-se uma solução aquosa de NaHCO3 saturado. A solução aquosa neutralizada foi extraída com CH2CI2 (100 mL x 3), os extratos foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida a um sólido amarelo claro, 1,49 g de /V,A/'-dimetil-3-hidróxi-4-amino-2-tiofenocarboxamida (primeira produção). A camada orgânica separada previamente A e a lavagem orgânica foram combinadas, agitadas com 30 mL de uma solução de 1 M de HCI por 1 h. As duas camadas foram separadas, a camada aquosa foi lavada com CH2CI2 (30 mL) e ajustada para pH ~ 8 empregando-se uma solução aquosa de NaHCO3 saturado, e a camada orgânica separada e a lavagem orgânica foram combinadas como camada orgânica Β. A solução aquosa neutralizada foi extraída com CH2CI2 (30 mL x 4), os extratos foram lavados com salmoura, secos por Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida para resultar em 0,48 g de um sólido como a segunda produção do
126 produto título. A camada orgânica B acima foi lavada com salmoura, e concentrada a um óleo, que foi separado por TLC preparativo (CH2Cl2-MeOH = 50:1) para proporcionar 0,45 g de um sólido como a terceira produção do produto título. O rendimento total do produto, /V,/V'-dimetil-3-hidróxi-4-amino5 2-tiofenocarboxamida, é de 2,32 g (89%) (MH+ = 187,0).
EXEMPLO PREPARATIVO 13.20
Etapa A
Ao produto do Exemplo Preparativo 13.19 Etapa D (1,56 g) em CH2CI2 (55 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,8 g) seguido pela adição, em gotas, de bromo (0,45 ml). Após 5 h de mistura, água (100 ml) foi adicionada à reação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2, que foi então lavado com salmoura, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura novamente. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cro15 matografia de coluna flash (CH2CI2) para produzir 1,6 g de produto (83%). Etapa B
O produto acima foi reagido no procedimento apresentado no Exemplo 13.19 Etapa C para resultar na amina.
EXEMPLO PREPARATIVO 13.21
Etapa A
Ao produto do Exemplo Preparativo 13.20, Etapa A (300 mg) em THF (7 ml) a -78°C foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6M em hexanos, 0,54 ml). Após 1 h, iodometano (0,42 ml) foi adicionado em gotas. Após 3 h de agitação a -78°C, a reação foi esquentada para a temperatura ambi-
127 ente durante a noite. Cloreto de amônio saturado e água foram adicionados à reação e extraídos com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sob Na2SO4, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de placa preparativa (CH2CI2-MeOH = 70:1 a 50:1) para proporcionar o produto (111 mg, 43%). Etapa B
O produto acima foi reagido no procedimento apresentado no Exemplo Preparativo 13.19, Etapa E para resultar na amina.
EXEMPLO PREPARATIVO 13.22
Etapa A
Ao produto do Exemplo Preparativo 13.19 (400 mg), Etapa D em CH2CI2-piridina (14 ml) foi adicionado N-clorossuccinimida (220 mg). A mistura foi agitada por 5 h e então diluída com CH2CI2 e lavada com água, bicarbonato de sódio saturado e salmoura, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de placa preparativa (CH2CI2 MeOH = 50:1) para resultar em 180 mg de produto (64%).
Etapa B
O produto acima (274 mg) foi reagido no procedimento apresentado no Exemplo Preparativo 13.19, Etapa E para resultar na amina (89 mg, 58%).
EXEMPLO PREPARATIVO 13.23
128
Etapa A
A uma solução agitada do ácido (630 mg) do Exemplo Preparativo 13.19, Etapa B em CH2CI2 (25 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (235 ul) seguido por uma quantidade catalítica de DMF (10 ul). A mistura foi agitada por 1 h, então carbonato de potássio (1,8 g) foi adicionado seguido por 3-amino-5-metilisoxazol (443 mg). A reação foi agitada durante a noite e foi extinguida com água (25 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sob Na2SO4, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de placa preparativa (CH2CI2) para proporcionar o produto (580 mg, 78%, MH+ = 317,319).
Etapa B
O ácido da etapa acima (750 mg) foi reagido seguindo o procedimento apresentado no Exemplo Preparativo 13.3, Etapa B para produzir 625 mg de produto (80%, MH+ = 331).
Etapa C
O produto acima foi reagido seguindo o procedimento apresentado no Exemplo Preparativo 13.19, Etapa D para produzir 365 mg de produto (53%).
Etapa D
O produto acima foi reagido seguindo o procedimento apresentado no Exemplo Preparativo 13.19, Etapa E para resultar no produto de amina (MH+ = 254).
EXEMPLO PREPARATIVO 13.25
129
Etapa A
A uma solução de 2-metilfurano (1 g) em éter (30 ml) foi adicionado n-BuLi (5,32 ml) a -78°C. A reação foi esquentada para a temperatura ambiente e então refluxada a 38°C por 1 h. A reação foi resfriada novamente para -78°C onde o lítio de furila foi extinguido com trifluorobutiraldeído e deixado agitar à temperatura ambiente durante a noite. Cloreto de amônio saturado foi adicionado e extraído com éter. Purificado por meio de cromatografia de coluna flash para produzir produto puro (2 g, 80%)
Etapa B
A azida foi preparada empregando-se o procedimento do Exemplo Preparativo 75.75, Etapa B e o álcool (1 g) acima, e continuou bruta para a Etapa C abaixo.
Etapa C
A amina foi preparada empregando-se o procedimento do Exemplo Preparativo 75.75, Etapa C para produzir 400 mg de um óleo (53%).
EXEMPLO PREPARATIVO 13.26
Etapa A
Perfluoroiodeto (3,6 ml) foi condensado a -78°C. Éter (125 ml) 20 foi adicionado seguido pelo complexo metillítio.litiobrometo (1,5M em éter, 18,4 ml). Após 15 minutos, uma solução de 5-metilfuraldeído (2,5 ml) em éter foi adicionado em gotas. A reação foi aquecida a -45°C e deixada agitar durante 2 horas. Cloreto de amônio saturado (30 ml) e água (30 ml) foram
130 adicionados e deixados agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 5,86 g de produto (100%).
Etapa B
O álcool de acima foi reagido para formar a azida empregando o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 75.75 Etapa B.
Etapa C
A azida de acima foi reagida para formar a amina racêmica empregando-se o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 75.75 Etapa C.
EXEMPLO PREPARATIVO 13.27
Etapa E Ç2F5
Etapa A
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 15 13.26, Etapa A, o álcool foi preparado (100%).
Etapa B
A uma solução do álcool (500 mg) da etapa A acima em CH2CI2 (20 ml) foi adicionado monoidrato de N-metil-morfolina (575 mg) e um quantidade catalítica de perrutenato de amônio de tetrapropila (76 mg). Após 3 horas, a mistura foi diluída com hexano (10 ml) e filtrada por meio de uma almofada de sílica, enxaguando com hexano: CH2CI2 (200 ml). O filtrado foi
131 concentrado em vácuo para produzir 350 mg de produto (70,7%).
Etapa C
A cetona (1,19 g) da Etapa B foi dissolvida em THF (9,5 ml) e resfriada para 0°C. Uma solução de oxazoborolidina de S-metila (1M em tolueno, 1 ml) seguido por uma solução de borano complexada com dimetilsulfeto (9,5 ml, 2M em THF) foi adicionada à solução. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e continuada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi resfriada novamente para 0°C e metanol (15 ml) foi adicionado em gotas à mistura. Após 30 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo para produzir um resíduo oleoso.
O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com 1N de HCI, água e salmoura. Seco com Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (Hex/ CH2CI2, 1:1) para proporcionar 1,1 óleo (67%).
Etapa D
O álcool (1,14 g) de acima foi reagido para formar a azida empregando-se o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 75.75 Etapa B.
Etapa E
A azida (1,11 g) de acima foi agitada com 10% de Pd/C (280 mg) em EtOH (40 ml) sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante a noite. A reação foi filtrada através de celite, o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 700 mg de produto (70%).
Etapa A
A uma solução agitada de 1-(2-tienil)-1-propanona (3 g) em anidrido acético (6 ml) a 0°C foi adicionado em gotas uma solução de ácido
132 nítrico fumegante em ácido acético (2 ml em 10 ml). Após 30 minutos, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e deixada agitar durante 5 horas onde um sólido precipitou-se. Gelo foi adicionado à reação e o sólido foi filtrado. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna flash (Hex/ CH2CI2, 3:1 e 2:1) para produzir 800 mg de produto desejado (20%).
Etapa B
O composto de nitro-tiofeno acima (278 mg) foi reduzido empregando-se o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 2, Etapa B para produzir 54 mg de produto (23%).
Etapa C
A amina acima (395 mg), TEA (1 ml) e metanossulfonilcloreto (0,5 ml) foram combinados em CH2CI2 (35 ml) e agitados em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinguida com bicarbonato de sódio saturado (15 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o produto (854 mg, 100%).
Etapa D
Ao produto acima (854 mg) em THF (25 ml) foi adicionado em gotas uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1M em THF, 2,8 ml). A mistura foi agitada durante a noite, em seguida diluída com CH2CI2 (30 ml), lavada com cloreto de amônio e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o produto (2,36 g, > 100%).
Etapa E
A cetona (2,36 g) acima foi reagida por meio do procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 88,2, Etapa B para produzir 547 mg de produto (86,6%).
Etapa F
Ao produto da etapa E (310 mg) em dimetoxietano (12 ml) foi adicionado em gotas uma solução de LAH (1M em éter, 3,8 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, SiO2 foi adicionado bem como água em gotas e deixado agitar durante 15 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado
133 em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de placa preparativa (MeOH/ CH2CI2, 15:1) para produzir o produto amina (40 mg, 14%).
EXEMPLO PREPARATIVO 14
Etapa A
3-Nitro-1,2-fenilenodiamina (10 g), nitrito de sódio (5,4 g) e ácido acético (20 ml) foram aquecidos a 60°C durante a noite, em seguida concentrado em vácuo, diluído com água e extraído com EtOAc. O produto precipitou-se da fase orgânica (5,7 g) como um sólido e empregado diretamente na etapa B.
Etapa B
O produto de Etapa A acima (2,8 g) foi agitado com 10% de Pd/C (0,3 g) em MeOH (75 ml) sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada por meio de celite e o filtrado concentrado em vácuo, para produzir o produto (2,2 g, MH+ = 135).
EXEMPLO PREPARATIVO 15
Z
134
Etapa A
Ácido N-metil-4-bromopirazol-3-carboxílico foi preparado de acordo com métodos conhecidos, veja: Yu. A. M.; Andreeva, Μ. A.; PerevaΙον, V. P.; Stepanov, V. I. ; Dubrovskaya, V. A.; e Seraya, V. I. em Zh. Obs. Khim. (Journal of General Chemistry da USSR) 1982, 52, 2592, e referências aqui citadas.
Etapa B
A uma solução de ácido N-metil-4-bromopirazol-3-carboxílico (2,0 g), disponível da etapa A, em 65 ml de DMF de anidro foi adicionado hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio (PyBrop, 4,60 g), amina de dimetila (10 ml, 2,0 M em THF) e amina de diisopropiletila (5,2 ml) a 25°C. A mistura foi agitada durante 26 horas, e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo oleoso. Este resíduo foi tratado com 1,0M de uma solução aquosa de NaOH, e extraído com acetato de etila (50 ml x 4). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, e secos com Na2SO4. A remoção de solventes produziu um óleo, que foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa, eluindo com CH2CI2 - MeOH (20:1), para produzir 1,09 g do produto de amida (48%, MH+ = 232,0).
Etapa C
A uma solução da amida (0,67 g), obtida da etapa B, em 8 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0°C foi adicionado nitrato de potássio (1,16 g) em pequenas porções. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi aquecida a 110°C durante 6 horas. Após o resfriamento para 25°C, a mistura foi derramada em 80 ml de H2O, e um adicional de 20 ml de H2O foi empregado como um enxágüe. A mistura aquosa foi extraída com CH2CI2 (100 ml x 4). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), solução aquosa de NaHCO3 saturado (50 ml), Na2SO4. A evaporação de solvente produziu um óleo, que solidificou-se em descanso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com CH2CI2 - MeOH (1:0, 50:1 e 40:1). A remoção de solventes proporcionou 0,521 g (65%) do produto como um sólido (MH+ = 277,1).
135
Etapa D
O produto (61 mg) obtido da etapa C foi dissolvido em 3 ml de THF. A esta solução a -78°C foi adicionado em gotas ao longo da parede interna do frasco uma solução de 1,6M de lítio de n-butila em hexano. Após 45 minutos, uma solução de borato de metila (0,1 ml) em THF (1,0 ml) foi adicionada. Após 1,5 h, uma solução de ácido acético em THF (0,25 mL, 1:10 v/v) foi adicionada à mistura fria. A agitação foi continuada durante 10 minutos, e 30% em peso de uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa (0,1 mL) foi adicionada. Uma porção adicional de solução aquosa de peróxido de hidrogênio (0,05 mL) foi adicionada 20 minutos após. O banho de resfriamento foi removido, e mistura foi agitada a 25°C durante 36 horas. A mistura foi derramada em 30 ml de H2O, e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (30 ml x 4). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura (10 ml), 5% de solução aquosa de NaHCÜ3 (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida um resíduo, que foi então purificado por cromatografia de camada fina preparativa eluindo com CH2CI2 - MeOH (20:1) para produzir o produto hidroxilado (5 mg, 10%, MH+ = 215,3).
Etapa E
Por tratamento do produto hidroxilado de Etapa E com H2 sob as condições de paládio a 10% sobre carbono em etanol, alguém obteria o composto de hidroxil-amino desejado.
EXEMPLO PREPARATIVO 16 jn
Etapa A
OH
N ff
NO,
OH
Etapa B
HO,
ff no2
Etapa C
--->
N.
OH
NO2
O OH
136
Etapa A
Seguindo um procedimento similar ao empregado no Exemplo Preparativo 13, Etapa C, exceto que empregando o composto conhecido, 4metil-pirimidin-5-ol, o produto pode ser preparado.
Etapa B
Seguindo um procedimento de oxidação similar ao empregado no Exemplo Preparativo 15, Etapa A, exceto que empregando o composto da Etapa A acima, o produto pode ser preparado.
Etapa C
Seguindo um procedimento similar ao empregado no Exemplo Preparativo 11, Etapa A, exceto que empregando o composto da Etapa B acima, o produto pode ser preparado.
Etapa D
Seguindo um procedimento similar ao empregado no Exemplo Preparativo 12, Etapa F, exceto que empregando o composto da Etapa C acima, o produto pode ser preparado.
EXEMPLO PREPARATIVO 17
137
Etapa A
Seguindo um procedimento similar ao empregado no Exemplo Preparativo 11, Etapa A, exceto que empregando o conhecido ácido 4hidroxinicotínico, o produto pode ser preparado.
Etapa B
Seguindo um procedimento similar ao empregado no Exemplo Preparativo 13, Etapa C, exceto que empregando o composto da Etapa A acima, o produto pode ser preparado.
Etapa C
Seguindo um procedimento similar ao empregado no Exemplo Preparativo 12, Etapa F, exceto que empregando o composto da Etapa C acima, o produto pode ser preparado.
EXEMPLO PREPARATIVO 18
Etapa B
-:->-
Etapa A
Seguindo um procedimento similar ao empregado no Exemplo
Preparativo 13, Etapa C, exceto que empregando o composto da Etapa A acima, o produto pode ser preparado.
Etapa B
Agitar o composto da Etapa A acima, um catalisador Pt ou Pd e
EtOH sob atmosfera de hidrogênio (1-4 atm), o produto pode ser preparado.
138
EXEMPLO PREPARATIVO 19
O produto do Exemplo Preparativo 3 (14,6 g) dissolvido em EtOH absoluto (100 ml) foi adicionado em gotas durante 4 horas a uma solução etanóiica agitada (100 ml) de dietilesquarato (19 ml, 128 mmoles). Após 5 dias, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultante purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, 0 a 5% de MeOH / CH2CI2) produziu o produto (65%, MH+ = 305, ponto de fusão = 178,6°C). EXEMPLO PREPARATIVO 19.1
w • 15
A amina do Exemplo Preparativo 3 (5 g) e dimetilesquarato (3,95 g) em MeOH foram agitados. O produto precipitado foi filtrado para produzir 6,32 de sólido (78%, MH+ = 291,1).
EXEMPLO PREPARATIVO 20 - 23.14
Seguindo os procedimentos mencionados no Exemplo Preparativo 19, porém empregando-se a amina do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, os intermediários de ciclobutenodiona foram obtidos.
| Exemplo Preparativo | Amina do Exemplo Preparativo | Produto | 1. Rendimento (%) 2. MH+ |
| 20 | 4 | J=íOEt ' O OH rl | 1.85% 2. 333 |
| 21 | 11 | vX O OH H | 1.44% 2. 319 |
139
| 21.1 | 6 | Ύ | Τ ί | γΥ° | 1.9% 2. 291 | ||
| 22 | 2 | Π | γ | 1.38% | |||
| ττ | Υ | “^ΟΒ | 2. 347 | ||||
| Ο ΟΗ | 4 | ||||||
| 23 | 14 | Υ | Ί > | -- | ζ | 1. 51% | |
| <7 Ν--Υ | /γ | ^OEt | 2. 259 | ||||
| Η Υ | |||||||
| 23.1 | 10,1 | Υ | V | γ° | 1. 62% | ||
| γ— | -γ | 2. 317 | |||||
| Η η | 1 ϊ | OEt | |||||
| ο | ΟΗ Η | ||||||
| 23.2 | 10,2 | Υ | η' | V | γ° | 1.61% | |
| ~Υ^ | |||||||
| Ύ | γ Ν 1 | OEt | 2. 319 | ||||
| ο | ΟΗ Η | ||||||
| 23.3 | 12 | I C | 1.40% | ||||
| I | Λ | |- | f | 2. 330 | |||
| Ύ | X | 1= | OEt | ||||
| 0 | ΟΗ Η | ||||||
| 23.4 | 10,3 | Ο ΟΗ Η | 1.42% 2. 333 | ||||
| C | , | JO | |||||
| 23.5 | 10,4 | I Η | Γί | 1.40% | |||
| Α^Ν· | Αχ | ||||||
| Π Τ Ν II 1 ι | ~ΌΕ1 | 2. 333 | |||||
| Ο ΟΗ Η | |||||||
| 0 | X> | ||||||
| 23.6 | 10,5 | Η | Ιί Ί | V | f | 1.37% | |
| Υϊ> Ο ΟΗ Η | Λ- | T>Et | 2. 347 | ||||
| 23.7 | 13,2 | CI X ο | z° | 1.39% | |||
| I | ΥΥ | ||||||
| JUL. | = | 2. 339 | |||||
| x^ Υ | OEt | ||||||
| ο | ΟΗ Η | ||||||
| 23.8 | 13,1 | I | Br I Υ | #-° | 1.42% | ||
| 1 | Ο. | 2. 383/385 | |||||
| •^11 | Y)Et | ||||||
| ο | ΟΗ Η |
140
| 23.9 | 13,19 | S % OEt ° HO H | 1.51% 2. 311 |
| 23.10 | 13,20 | ' X V z OEt ° OH |!| | 1.67% 2. 389,1,390 |
| 23.11 | 13,3 | O OH H | 1. 52% 2. 383/385 |
| 23.12 | 13,21 | , ríy O OH H | 1. 76% 2. 325,1 |
| 23.13 | 13,22 | Cl o O -VÇW., ° ÓH K | 1.54% |
| 23.14 | 13,23 | . Qt. sP rVCtk tf )=/ h Vy Z ° HO H | 1.62% 2. 378 |
EXEMPLO PREPARATIVO 23.16 - 23.24
Seguir os procedimentos mencionados no Exemplo Preparativo
19, porém empregando-se a amina do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, os produtos intermediários de ciclobutenodiona foram obtidos.
| Exemplo Preparativo | Amina do Exemplo Preparativo | Produto | Rendimento (%) |
| 23.16 | 13,11 | Γ) o F Eto ÓO- | 91% |
| 23.17 | 13,12 | 81% | |
| 23.18 | 13,17 | “ rcxj | 47% |
141
| 23.19 | 13,27 | v-λλΛ; “ rty | 21% |
| 23.20 | 13,26 | o. o F\ EtO^- | 10% |
| 23.21 | 13,25 | 49% | |
| 23.22 | 13,13 | Vf° §f3 Eto | 80% |
| 23.23 | 13,15 | Vf° CFa Eto iCÔ Cl | 63% |
| 23.24 | 13,16 | Vr° ep3 E,° Br | 64% |
EXEMPLO PREPARATIVO 24 yAA]T ο
Etapa A
° íPY
Etapa B
Etapa A
A uma solução de aminoácido protegido por N (1,5 g, 6,9 mmo5 les) em CH2CI2 (25 ml) em temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (3,6
142 ml, 20,7 mmoles), e PyBrop (3,4 g, 6,9 mmoles) seguido por MeNH2 (6,9 nL, 13,8 mmoles, 2,0 M em CH2CI2). A solução resultante foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente (até a análise de TLC julgar que a reação foi completada). A mistura resultante foi lavada seqüencialmente com 10% de ácido cítrico (3 x 20 mL), NaHCO3 aquoso saturado (3 x 20 mL), e salmoura (3 x 20 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com CH2CI2 / MeOH (40:1) para proporcionar 1,0 g (63% da produção) de um sólido.
Etapa B
A um frasco de base circular carregado com a amida N-protegida (1,0 g, 4,35 mmoles) (da Etapa A) foram adicionados 4N de HCI/ dioxano (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com Et2O (20 mL) e concentrada sob pressão redu15 zida. O produto bruto foi tratado com Et2O (2 x 20 mL) e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 0,72 g (-100% de produção) de produto bruto como o sal de HCI. Este material foi empregado sem outra purificação ou caracterização.
EXEMPLO PREPARATIVO 25 - 33.1
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo
24, porém empregando-se os aminoácidos protegido por N comercialmente disponível e aminas na Tabela abaixo, os produtos de cloridrato de amina foram obtidos.
| Exemplo Preparativo | Aminoácido | Amina | Produto | Rendimento (%) |
| 25 | nh3 | oihh2n^yNH2 o | 1.70% | |
| 26 | %Λ|}ΛγΟΜ o | H 0ΗΗ2ΝΖ’γΝ'χζζΛϊ!^ O | 1.71% |
143
| 27 | „x> | 1.66% | ||
| 28 | ΗϊΛΟ | 1. 65% | ||
| 29 | yApç* o | αH.H2^X^Nγ'¢® | 1.90% | |
| 30 | HíA0 | ΟΙΗΗζΝ'^γ'^ν^^^ 0 έ | 1.68% | |
| 31 | Η | 1. 68% | ||
| 32 | CIHH2N'^yNX^^ θ \ | 1.97% | ||
| 33 | Υ Η ί^] ΟΙΗ.Η2Ν'^^Ν'γχ^ | 1.97% | ||
| 33.1 | o | ί *? ΟΙΗ.Η2Ν'ΛγΝ'^2^ | 1.20% |
EXEMPLO PREPARATIVO 33.2
BOCHhfY'
O
OH
Etapa A
BOCHhTy
O
NH.
Etapa B η2νΎ
O
HCI
NH.
Etapa A
BOC-valina (45 mg) e PS-carbodiimida (200 mg) foram suspen5 sos em CH2CI2 (4 ml). Após a adição da solução de CH2CI2-amina (0,138N, 1 ml), a mistura foi agitada durante a noite. A solução foi filtrada e a resina foi lavada com mais CH2CI2, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto, que foi realizado diretamente na Etapa B.
144
Etapa Β
O material bruto de Etapa A foi dissolvido em 4N de HCI/dioxano (2,5 ml) e agitado durante 2 horas. A reação foi concentrada em vácuo para produzir o cloridrato de amina desejado, que foi empregado diretamente na etapa seguinte.
EXEMPLOS PREPARATIVOS 33.3 - 33.47
| Exemplo Preparativo | Aminoácido | Amina | Produto |
| 33.3 | o | HCI X) hzVJu o | |
| 33.4 | O | J£> <3 H2N-— | HCI 0 |
| 33.5 | < . o ΧΑΛ- 0 | ÁX | HCI ^'''VyO'' |
| 33.6 | o | HCI Άνρ | |
| 33.7 | o | H2Nxz^ | HCI y h «^SAO 0 —' |
| 33.8 | o | HCI |
145
Ο,
| 33.9 | y 1 Υ ΧΡχ,/Ύ» Ο | ΠΝγ^Ο | HCI Υ' Π ο |
| 33.10 | ο | Ν | HCI V Η «νΛΑ^ ° Sr |
| 33.11 | ΧΛ\-οη Η Ο | Ο η2ν^χ | HCI |
| 33.12 | ΧΛνζ-ΟΗ Η Ο | H2N^jO | HCI Η,ΧγΒγΟ1 ο |
| 33.13 | ΧΑΑ-» 0 | H.JÕ | HCI ? η jf Τ) Ο |
| 33.14 | χΛγ. | Ρ h2nV^oZ | HCI y„ Ρ Η2Ν>Χ}^Ν^Χθ Ο |
| 33.15 | ο | Η2Ν^ΊΟ | HCI ν |
| 33.16 | ο | f^N η2ν^ΧΡ | HCI Υ Η Ο Η2Ν'Λγ'Ν’^χΧΧ Ο |
146
| 33.17 | Wr~ Ο | HCI Vh n | |
| 33.18 | ο | h2n^JO | HCI |
| 19 | H2N^XjLcl | HCI Vh Π ο | |
| 33.20 | 0 | HzN^Cjl N | HCI V~ H Π ° lll N |
| 33.21 | Ο | j^Ycl η2ν^Λ^Αο, | HCI v» rr01 O |
| 33.22 | V ° ? ^OAnStOH Η 0 | HCI «Αγ^γ-Ο o | |
| 33.23 | . , Ο \Α Ο | H2N Π 0^0^ | HCI V- 5 H [ 1 Η2Ν'ΛγΝγΛ^ °(ÂC< |
| 33.24 | ΧΑΑυ Ο | HCI V ? H h2n>Vn'^xo/ o |
147
| 33.25 | y-w 0 | Η2Ν^ζ} | HCl yH π Η2ΝΑγΝ'^Λ'ΝΧ o |
| 33.26 | Η Ο | Η2Ν~γ-Χ^ | HCl O |
| 33.27 | νχ» ο | η2ν^Λ^ | HCl Y« rr° H2N'^yN— o |
| 33.28 | . Ο --- ο | Η2Ν^χΟ | Y η n H2NxSfNx^Áx^ HCl o |
| 33.29 | YVt- ο· | Η2ΝΧΧ | HCl v H |
| 33.30 | xjQÇ» ο | Η,/Γ2 | HCI ζ^γΝθζ h2n^Yny^J |
| 33.31 | . ο *Μ- ο | HN^jO | HCl V 1 Π O |
| 33.32 | χΑν ο | HCl V ! H /S h2náYn^\J O | |
| 33.33 | YVY 0 | H2NV^\ | HCl v H H*VY^ |
148
| 33.34 | XJX 0 | .,ia, | HCI Ηγι o |
| 33.35 | . o \/ XAtfV3 o | hci H*y | |
| 33.36 | s. / ° o | h2n>^^ Ό | HCI Ά/ο |
| 33.37 | o | η2ν^λ0 | HCI P H ΪΛ h2n-ayn^:s/ O |
| 33.38 | o zO | o HgN-^A | HCI Po o * |
| 33.39 | xAX~ 0 | h2n^JO | HCI Vh iQ h2n^YnY>^> o |
| 33.40 | XAXr~ o | h2n^X^8 | HCI V ? H I II O |
| 33.41 | HCI T, „ - |
149
| 33.42 | v . O 0 | Y η HCI 0 1 | |
| 33.43 | , . O Xz-'' XAjAr0 0 | H2N^jO | HCI 0 ‘ |
| 33.44 | V. 0 o | HO | HCI HOZ |
| 33.45 | xAjfS-oH O | HCI y O | |
| 33.46 | XÁÃr» 0 | h2nJ3 ΌΗ | HCI Yh Η2Ν^γΝγ^> ° |
| 33.47 | >%ÇÇ 0 | HCI Y H o M |
EXEMPLO PREPARATIVO 34
a) LiN(TMS)2
b) EtMgBr
H2N
A uma solução de 3-clorobenzaldeído (2,0 g, 14,2 mmoles) em THF (5 ml) a 0°C foi adicionado LiN(TMS)2 (17,0 ml, 1,0 M em THF) em gotas e a solução resultante foi agitada durante 20 minutos. EtMgBr (6,0 mL,
3,0 M em Et2O) foi adicionado em gotas e a mistura foi refluxada durante 24 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, derramada em NH4CI (50 ml), e em seguida extraído com CH2CI2 (3 x 50 volumes). As ca150 madas orgânicas foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo bruto foi agitado com 3M de HCl (25 ml) durante 30 minutos e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x15 mL) e as camadas orgânicas foram descartadas. A camada aquosa foi resfriada para 0°C e tratada com péletes de NaOH sólido até o pH = 10 ter sido obtido. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x15 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1 x 25 mL), seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 1,6 g (66% de produção) da amina bruta como um óleo (MH+ 170). Este material foi determinado ser > 90% puro e foi empregado sem outra purificação. EXEMPLO PREPARATIVO 34.1 no2
Cl
O aldeído (3,5 g) e HCl conc. (20 ml) foram combinados e agitados durante a noite a 40°C. A mistura de reação foi derramada em água fria e extraída com éter, lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, seca em MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 1,76 g de produto (55%).
EXEMPLO PREPARATIVO 34.2
Cloro foi borbulhado em 100 ml de CH2CI2 a 10°C. O aldeído (3,73 ml) foi carregado com 50 ml de CHCI3 e então resfriado para 0°C. AICI3 foi adicionada em porções, seguido pela solução de cloro e deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi derramada em 150 ml de gelo e 50 ml de 3N de HCl e agitada durante 30 minutos. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (Hex/ EtOAc 40/1) para produzir 1,5 g de produto puro.
151
EXEMPLO PREPARATIVO 34.3
Etapa A
A cetona (3,25 g) foi reagida seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 88.2, Etapa B para produzir a oxima (3,5 g, 99%).
Etapa B
O produto da etapa A (1,2 g) foi agitado com AcOH (3 ml) e Pd/C (10%, 300 mg) em EtOH (40 ml) sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada por meio de cefite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O material bruto dissolvido em éter e lavado com 2N de NaOH, orgânico lavado com salmoura, seco com Na2SO4, e concentrado em vácuo para produzir o produto (960 mg, 86%).
Etapa A
A uma suspensão de NaH (1,45 g) em DMF (25 ml) sob uma 15 atmosfera de nitrogênio foi adicionado p-bromofenol (5 g) a 0°C. Após agitação durante 20 minutos, BrCH2CH(OEt)2 (5,3 ml) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. A solução foi resfriada e derramada em água gelada (80 ml) e extraída com éter. A camada de éter foi lavada com 1N de NaOH e salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 8,4 g de produto bruto (100%).
Etapa B
A uma solução do produto da Etapa A (8,4 g) em benzeno (50
152 ml) foi adicionado ácido polifosfórico (10 g). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A reação foi resfriada a 0°C e derramada e água gelada (80 ml) e extraída com éter. A camada de éter foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 4,9 g de produto bruto (85%).
Etapa C
A uma solução do produto de Etapa B (2 g) em éter (20 ml) a 78°C foi adicionado t-BuLi em gotas. Após agitação durante 20 minutos, DMF (950 mg) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada a -25°C durante 3 horas e em seguida aquecida para a temperatura ambiente durante a noite. Cloreto de amônio saturado foi adicionado e a solução foi extraída com éter. A camada de éter foi lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 980 mg de produto bruto (67%).
Etapa D
A uma solução de aldeído (400 g) em éter (10 ml) foi adicionado LiN(TMS)2 (1 M em THF, 3,3 ml) a 0°C em gotas. A solução foi agitada a 0°C durante 30 minutos e EtMgBr (3M em THF, 1,83 ml) foi adicionado em gotas. A reação foi refluxada durante a noite, resfriada a 0°C, extinguida com cloreto de amônio saturado e extraída com éter. O éter foi agitado com 3N de HCl (20 ml), em seguida a camada aquosa foi basificada com péletes de NaOH e extraída com éter. A camada de éter foi lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 220 mg de produto (46%).
EXEMPLO PREPARATIVO 34.5
Seguindo os procedimentos mencionados no Exemplo Prepara153 tivo 34.4 Etapas A até D, porém empregando-se zn-bromofenol (8 g), ambas as aminas foram formadas e separadas por cromatografia de placa preparativa (63 a 65%, MH+ =175).
EXEMPLO PREPARATIVO 34.6
A uma solução de 3-metil-tiofeno (5 g) em éter (50 ml) foi adicionado em gotas uma solução de n-BuLi (1,6M em hexano, 32 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 horas em temperatura ambiente. DMF (5,1 ml) foi então adicionado e deixado agitar durante a noite. A mistura foi derramada em cloreto de amônio saturado e extraída com éter. O produto bruto foi puri10 ficado por meio de cromatografia de coluna flash (EtOAc / Hex 20:1) para proporcionar 5,27 g de um óleo (84%).
EXEMPLO PREPARATIVO 34.7
Etapa A
A uma solução de 4-bromo-2-furaldeído (4 g) em MeOH (75 ml) 15 foi adicionado trimetil-ortoformiato (3,8 ml). Uma quantidade catalítica de ácido sulfônico de p-tolueno (195 mg) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas. A reação foi resfriada e carbonato de potássio foi adicionado. A mistura foi filtrada através de uma almofada de sílica-gel. O filtrado foi concentrado em vácuo, dissolvido em CH2CI2 e filtrado. O filtrado foi no20 vamente concentrado em vácuo para produzir 4,03 g de produto (80%). Etapa B
A uma solução do produto de Etapa A (2,02 g) em THF (80 ml) a
-78°C foi adicionado em gotas uma solução de n-BuLi (2,5M em hexanos,
154
4,4 ml) e agitada durante 1,5 horas. Uma solução de iodometano (1,7 ml) foi adicionada e deixada agitar durante 2,5 horas a -60°C. O banho de resfriamento foi removido e cloreto de amônio saturado foi adicionado e deixado agitar durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgâ5 nica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, e concentrada em vácuo para proporcionar 1,34 g de produto bruto.
Etapa C
O produto da Etapa B (1,43 g) foi dissolvido em acetona (50 ml) e tratado com uma quantidade catalítica de ácido sulfônico de p-tolueno (80 mg). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A reação foi resfriada e carbonato de potássio sólido foi adicionado. A mistura foi filtrada através de uma almofada de sílica-gel e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 1.246 g de produto bruto.
EXEMPLO PREPARATIVO 34.8
Etapa A
A uma solução agitada de t-butóxido de potássio (2,5 g) em HMPA (20 ml) foi adicionado 2-nitropropano (2 ml) em gotas. Após 5 minutos, uma solução de metil-5-nitro-2-furoato (3,2 g) em HMPA (8 ml) foi adicionada à mistura e agitada durante 16 horas. Água foi adicionada e a mistura aquosa foi extraída com EtOAc. A camada EtOAc foi lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (Hex/EtOAc, 6:1) para produzir 3,6 g de produto (90%).
155
Etapa Β
A uma solução do produto de Etapa A (3,6 g) em tolueno (16 ml) foi adicionado hidreto de tributilestanho (5,4 ml) seguido por AIBN (555 mg). A mistura foi aquecida para 85°C durante 3,5 horas. Após o resfriamento, a mistura foi separada por cromatografia de coluna flash (Hex/EtOAc, 7:1) para proporcionar 2,06 g de produto (73%).
Etapa C
A uma solução de produto de Etapa B (2,05) em THF (60 ml) a 0°C foi adicionado uma solução de LAH (1M em éter, 12,8 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Água e 1M de NaOH foram adicionados até um precipitado formar-se, diluído com EtOAc, agitado durante 30 minutos e em seguida filtrado por meio de uma almofada de celite. O filtrado orgânico foi concentrado em vácuo para produzir 1,56 g de produto (93%).
Etapa D
A uma solução de produto de Etapa C (2,15 g) em CH2CI2 (100 ml) foi adicionado oxidante Dess-Martin (7,26 g) em CH2CI2 (45 ml) e agitado durante 30 minutos. A mistura foi diluída com éter (200 ml). A camada orgânica foi lavada com 1N de NaOH, água e salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir óleo e sólido. O material foi extraído com éter e filtrado. Algum sólido cristalizou-se do filtrado, filtrado novamente, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 2,19 g de produto.
EXEMPLO PREPARATIVO 34.9
Etapa A
A uma solução de ácido carboxílico (5 g) em CH2CI2 (400 ml) a
0°C foi adicionado N(OCH3)CH3.HCI (11,5 g), DEC (15,1 g), HOBt (5,3 g) e
NMM (43 ml) e agitada durante 14 horas. A mistura foi diluída com CH2CI2 (100 ml) e a camada orgânica foi lavada com HCI a 10%, bicarbonato de
156 sódio saturado e salmoura, seca com Na2SO4, e concentrada em vácuo para proporcionar 5,74 g de produto bruto (85%).
Etapa B
A uma solução de iodoetano (0,56 ml) em éter (5 ml) a -78°C foi adicionado uma solução de T-BuLi (1,7 M em pentano, 8,3 ml) em gotas. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente durante 1 hora e transferida para um frasco de base circular de 100 ml carregado com o produto de Etapa A (1 g) em THF (12 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora e a 0°C durante um adicional de 2 horas. 1M de HCl foi adicionado em gotas seguido por CH2CI2. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, e concentrada em vácuo para proporcionar 620 mg de produto (76%).
Etapa C
A uma solução do produto de Etapa B (620 mg) em THF/MeOH (10:1) a 0°C foi adicionado NaBH4 (250 mg) em uma porção. A mistura foi agitada durante a noite a 0°C, concentrada em vácuo e o material bruto foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com 1N de NaOH e salmoura, seco com Na2SO4, e concentrado em vácuo para proporcionar 510 mg de produto. Etapa D
O material acima foi reagido nos procedimentos mencionados no Exemplo Preparativo 75.75 Etapas B e C para produzir 170 mg de produto de amina (28%).
EXEMPLO PREPARATIVO 34.10
A amina acima foi realizada analogamente aos procedimentos 25 mencionados na Patente WO n° 96/22997 p.56, porém empregando-se etilglicina em lugar de benzilglicina no acoplamento de DCC.
157
EXEMPLO PREPARATIVO 34.11
Etapa A
Ao composto de nitro (3,14 g) e ciclohexilmetanol (1,14 g) em THF (50 ml) foi adicionado PPH3 (4,72 g) e resfriado para 0°C. Diosopropilazadicarboxilato (3,15 ml) foi adicionado em gotas e deixado agitar durante a noite. A reação foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna flash (Hex/EtOAc, 30:1) para produzir o produto (3,3 g), que foi levado diretamente para a etapa seguinte.
Etapa B
Ao produto da etapa a (3,3 g) em EtOH (50 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (1,7 g) sob uma atmosfera de hidrogênio a 379,2 Kpa (55 psi) e deixado agitar durante a noite. A reação foi filtrada por meio de celite e concentrada em vácuo para produzir 3,2 g de produto.
EXEMPLO PREPARATIVO 34.12
Etapa A cf3
Etapa B
O H-'
U
CF3
Etapa A
Uma solução de ácido (2 g) em éter (20 ml) foi adicionada em gotas a uma suspensão de LiAIH4 (350 mg) em éter (15 ml) a 0°C. A solução foi refluxada durante 3 horas e agitada em temperatura ambiente durante a noite. KOH a 5% foi adicionado e a reação foi filtrada, extraída com éter, seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto (1,46 g, 79%, MH+ = 166).
158
Etapa B
A uma solução de álcool do acima (1,46 g) em CH2CI2 em temperatura ambiente foi adicionado o reagente Dess-Martin (5,6 g) em porções e uma gota de água e deixa agitar durante um final de semana em tempe5 ratura ambiente. Na2S2O3 a 10% foi adicionado e agitado durante 20 minutos, extraído com CH2Cl2, lavado com bicarbonato de sódio saturado, seco com Na2SO4, e concentrado em vácuo para proporcionar 1,1 g de produto (76%). EXEMPLO PREPARATIVO 34.13
O composto acima foi preparado no procedimento mencionado 10 na Patente EP 0 555 153 A1.
EXEMPLO PREPARATIVO 34.14
O o
O aldeído (500 mg) do acima foi reagido seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 13.4, Etapa A para produzir 372 mg de produto (76%).
EXEMPLOS PREPARATIVOS 35 - 51.20
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo
34, porém empregando-se os aldeídos comercialmente disponíveis e reagentes de Grignard listados na Tabela abaixo, os produtos de amina abaixo foram obtidos.
| Prep Ex. | Aldeído | Reagente Grignard | Amina | 1. Rendimento (%) 2. MH+ |
| 35 | AS | EtMgBr | H2N'v | 1. 65% 2. 154 |
159
| 36 | ο | EtMgBr | 1. 75% 2. 180 | ||
| 37 | EtMgBr | h2n^ | 1. 78% 2. 170 | ||
| 38 | Λ5 | EtMgBr | 1. 34% 2. 204 | ||
| 39 | Μ | EtMgBr | h2n^ | ύ | 1. 68% 2. 150 |
| 40 | EtMgBr | ocf3 0 | 1. 40% 2. 220 | ||
| 41 | Sy | EtMgBr | H2N^ | I | 1. 73% 2. 154 |
| 42 | EtMgBr | η2ν^ | tX3 | 1. 52% 2. 220 | |
| 43 | Λχ | EtMgBr | H2N'z^ | 03 | 1. 55% 2. 180 |
160
| 43 | Λ» | EtMgBr | Ό3 | 1. 55% 2. 180 | ||
| 44 | ο | EtMgBr | O | ^cf3 | 1. 20% 2. 204 | |
| 45 | Vu | EtMgBr | HzN^ | θΌ0Η3 | 1. 80% 2. 166 | |
| 46 | EtMgBr | 0, | )CF3 | 1. 35% 2. 220 | ||
| 47 | -¾ | /-PrMgBr | Y h2n | Ό | 1. 20% 2. 150 | |
| 48 | H^Sr^xDMe | EtMgBr | Ό | OMe | 1. 77% 2. [M-NHaf = 149 | |
| 49 ι—- - | Αχ F | EtMgBr I | KsN 1 | P F | 1. 77% 2. 172 |
161
| 50 | EtMgBr | Η2<Ϋ | 1. 78% 2. [MNH2]+ = 147 | |
| 51 | EtLi | X | 1. 10% 2. 116 | |
| 51.2 | hICO | EtMgBr | HiN XO | 1. 37% 2. 161 |
| 51.3 | hXo: | EtMgBr | Xxx | 1. 63% 2. 216 |
| 51.4 | V, Ό | EtMgBr | 1. 71% 2. 228 | |
| 51.5 | Λχ | EtMgBr | “Χζ | 1. 89% 2. 168 |
| 51.6 | -¼ ό | EtMgBr | ÁX. ó | 1. 20% 2. 228 |
| 51.8 | EtMgBr | “·Χχ, | 1. 36% 2. 222 |
162
| 51.10 | o X- | MgBr | H2N^ | 1. 95% 2. 152.1 | |
| 51.11 | Αχ | EtMgBr | h2n^ | 1. 61% 2. 138.1 MH+- h2o | |
| 51.12 | EtMgBr | η2ν^ | O-y | 1. 70% 2. 184.1 | |
| 51.18 | \x | EtMgBr | h2n | íx | 1. 42% 2. 147 [M-NHaf |
| 51.19 | Xx | EtMgBr | h2n | TX | 1. 67% 2. 204 |
| 51.20 | Λχ | EtMgBr | X h2n | τΧ | 1. 33% 2. 188 |
EXEMPLOS PREPARATIVOS 51.25 - 51.31
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo 34, porém empregando os aldeídos disponíveis comercialmente e os reagentes Grignard listados na Tabela abaixo, os produtos de amina foram obtidos.
163
| Ex. Prep | Aldeído | Reagente Grignard | Amina | 1. Rendimento (%) | |
| 51.25 | Âv k | EtMgBr | H2lX | Cu | 20% |
| 51.26 | 9 MgBr | 5 h2n | 77% | ||
| 51.27 | (34.2) A^ xci | EtMgBr | h2n^ | k xci | 51% |
| 51.28 | (78.1) O | J? | HzN'' | A An | 56% |
| 51.29 | (78.1) O Αγ | 9 MgBr | h2n'' | % | 54% |
| 51.30 | (34.12) ηΑΧ>9 | EtMgBr | h2n^ | 80% |
| 51.31 | A | - MgBr | I | I | 10% |
| h2n> | A | ||||
164
EXEMPLO PREPARATIVO 52
Etapa A
Uma mistura de 2-(trifluoroacetil)tiofeno (2 mL, 15,6 mmoles), cloridrato de hidroxilamina (2,2 g, 2 eq.), diisopropiletilamina (5,5 mL, 2 eq) e MeOH (50 mL) foi agitada ao refluxo durante 48 a 72 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com KH2PO4 a 10% e seco em Na2SO4 (anidroso). Filtragem e concentração proporcionou a oxima desejada (2,9 g, 96%) que foi empregada diretamente na Etapa B sem outra purificação.
Etapa B
A uma mistura do produto de Etapa A acima em TFA (20 mL) foi adicionado pó de Zn (3 g, 3 eq.) em porções durante 30 minutos e agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi filtrado e a mistura reduzida em vácuo. NaOH aquoso (2M) foi adicionado e a mistura foi extraí15 da diversas vezes com CH2CI2. A fase orgânica foi seca em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada para proporcionar o produto desejado (1,4 g, 50%).
EXEMPLOS PREPARATIVOS 53 - 61
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo
52, porém empregando as cetonas comercialmente disponíveis listadas na
Tabela abaixo, as seguintes aminas foram obtidas.
165
| Exemplo Preparat. | Acetona | Amina | 1. Rendimento (%) 2. MH* |
| 53 | h2nA> | 1. 11% 2. 128 | |
| 54 | X) | 1. 33% 2. 142 | |
| 55 | h=nXó | 1. 49% 2. 156 | |
| 56 | H2N | 1. 5% 2. 154 | |
| 57 | oX | h2N5^ | 1. 47% 2. 174 |
166
| 58 | 0¼ | HzN | 1. 71% 2. 190 |
| 59 | A h2n^Vsk | 1. 78% 2. 191 | |
| 60 | Λ | 1. 80% 2. 190 | |
| 61 | 1. 9% 2. 156 |
EXEMPLO PREPARATIVO 62
A uma suspensão resfriada (0 a 5°C) de L-a-(2-tienil)glicina (0,5 g) e LiBH4 (2M em THF, 3,8 mL) em THF anidroso (10 mL) foi lentamente adicionado uma solução de THF (5 mL) de iodo (0,8 g). Após agitação em temperatura ambiente durante 15 minutos, a mistura foi agitada ao refluxo durante a noite. Após resfriamento em temperatura ambiente, MeOH foi adicionado em gotas até a evolução de gás ter cessado e após 30 minutos, a mistura foi evaporada. O resíduo oleoso foi agitado em 20 mL de KOH du10 rante 4 horas, diluído com salmoura e extraído com EtOAc.
A fase orgânica foi seca em MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar uma mistura bruta. A purificação por cro167 matografia de coluna flash (50% de EtOAc / CH2CI2l sílica) proporcionou o produto (0,3 g, 63%, MH+ =144).
EXEMPLO PREPARATIVO 63
NC
► H2N
CeCI3 - 7 H2O foi seco a 140 a 150°C durante 22 horas, este sólido foi adicionado THF (80 mL, anidroso) e após agitar durante 2 horas, a suspensão foi resfriada para -78°C e a ela foi adicionado lítio de metila durante 30 minutos. Após agitar durante um adicional de 30 minutos 2tiofenocarbonitrila dissolvido em THF anidroso (4,5 mL) for adicionado e a mistura resultante agitada durante um adicional de 4,5 horas a -78°C. NH3 aquoso concentrado (25 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com diclorometano, seco em Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado em vácuo para proporcionar uma mistura bruta. A purificação por cromatografia de coluna flash (MeOH a 5%, CH2CI2, sílica) proporcionou o produto desejado (1,2 g, 62%).
EXEMPLO PREPARATIVO 64
Etapa A H Etapa B
F
168
Etapa A
A uma solução de (D)-valinol (4,16 g, 40,3 mmoles) em CH2CI2 (60 mL) a 0°C foi adicionado MgSO4 (20 g) seguido por adição em gotas de 3-fluorobenzaldeído (5,0 g, 40,3 mmoles). A solução heterogênea foi agitada a 0°C durante 2 horas e foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite (14 horas). A mistura foi filtrada e o agente de secagem foi lavado com CH2CI2 (2x10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 8,4 g (100%) de um óleo que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa B
A um solução da imina (8,4 g, 40,2 mmoles) de Etapa A em CH2CI2 (60 mL) em temperatura ambiente foi adicionado Et3N (6,2 mL, 44,5 mmoles) seguido por adição em gotas de TMSCI (5,7 mL, 44,5 mmoles). A mistura foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente na qual o ppt que tinha se formado foi filtrado e lavado com CH2CI2 (2x10 mL). O filtrado combindo foi concentrado sob pressão reduzida e foi apreendido em Et2O/hexano (1:1 /150 mL). O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 10,1 g (89%) da imina protegida como um óleo. Este material foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa C
A uma solução de Etl (4,0 g, 25,6 mmoles) em Et2O (40 ml) a 78°C foi adicionado t-BuLi (30,1 mL, 51,2 mmoles, 1,7 M em pentano) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente, agitada durante 1 hora, e foi novamente resfriada para 40°C. Uma solução da imina (6,0 g, 21,4 mmoles) da Etapa B em Et2O (30 mL) foi adicionada em gotas por meio da adição de funil para proporcionar uma mistura laranja brilhante. A mistura de reação foi agitada durante 1,5 hora a -40°C em seguida 3M de HCI (50 mL) foram adicionados e a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com Et2O (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e descartadas.
169
A camada aquosa foi resfriada para 0°C e cuidadosamente tratada com péletes de NaOH sólidos até pH = 12 ser conseguido. A camada aquosa foi extraída com Et2O (3 x 30 mL) e as camadas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 30 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 4,8 g (94% de produção) da amina como um óleo. Este material foi empregado em bruto na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa D
A uma solução de amina (4,5 g, 18,8 mmoles) de Etapa C em MeOH (80 mL) em temperatura ambiente foi adicionado MeNH2 (25 mL, 40% em água) seguido pela adição de uma solução de H5IO6 (14,0 g, 61,4 mmoles) em H2O (25 mL). A mistura heterogênea foi agitada durante 1,5 horas (até a reação ser completada por TLC) e o precipitado foi filtrado. O filtrado resultante foi diluído com água (50 mL) e a mistura foi extraída com Et2O (4 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para um volume de ~30 mL no qual 3M de HCI (75 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite (12 horas em temperatura ambiente) após o que mistura foi concentrada para remover os voláteis. A camada aquosa foi extraída com Et2O (3 x 40 mL) e as camadas orgânicas foram descartadas. A camada aquosa foi resfriada para 0°C e foi cuidadosamente tratada com péletes de NaOH sólidos até pH -12 ser obtido. A camada aquosa foi extraída com Et2O (3 x 60 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 2,8 g (97% de produção) da amina desejada como um óleo [MH+ 154]. Este composto foi provado ser > 85% puro por 1H RMN e foi empregado bruto na etapa de acoplamento subseqüente.
EXEMPLOS PREPARATIVOS 65 - 75.10
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 64, porém empregando os comercialmente disponíveis, reagentes de aldeídos, álcoois de amino, e organolítio na Tabela abaixo, os produtos de amina oticamente puros na Tabela abaixo foram obtidos.
170
| Ex. Prep | Aldeído | Álcool de Amino | Organo- lítio | Produto | 1. Rendimento (%) 2. MH+ |
| 65 | Ay | A. /—\ H2N OH | EtLi | Ay, | 1. 62% 2. 154 |
| 66 | Ay | Ά H2N OH | EtLi | Ay, | 1. 70% 2. 154 |
| 67 | Ay | /—\ H2N OH | £>—Li | V Ay, | 1. 54% 2. 166 |
| 66 | Ay | Ό H2N OH | £>—Li | Ay, | 1. 67% 2. 166 |
| 69 | ÓX | X H2N OH | EtLi | H2NlXf | 1. 67% 2. 154 |
| 70 | X | H2N/ DH | EtLi | HzN^T> | 1. 42% 2. 142 |
| 71 | A H2N OH | EtLi | H2nJaA | 1. 36% 2. 142 |
171
| 72 | Χ | ϊ—\ η2ν οη | vu | V | 1. 62% 2. 148 |
| 73 | λ HjjN ΟΗ | t-BuLi | 1. 27% 2. 256 | ||
| 74 | /— η2ν οη | t-BuLi | y- HznAO | 1. 15% 2. 164 | |
| 75 | X | H2b/ \)Η | y ili | H2NXO | 1. 7% 2. 204 |
| 75.1 | ο Λο- | -4 )—\ η2ν οη | EtLi | Xr | 1. 65% 2. 123 [M-NH2J+ |
| 75.2 | k Η^Ι ΟΗ | EtLi | 1. 62% 2. 123 [M-NHd* | ||
| 75.3 | Η2Ν \>η | EtLi | 1. 93% 2. 139 [M-NHd* | ||
| 75.4 | X | y /“Λ Η2Ν ΟΗ | tBuU | X | 1. 50% 2. 167 [M-NHd* |
| 75.5 | (34.6) χ | -4 /—\ Η2Ν ΟΗ | tBuLi | h2n-~\ X | 1. 48% 2. 167 [M-NHd* |
172
| 75.6 | /—\ H2N OH | EtLi | 5=- h2n-\ X | 1. 97% 2. 139 [M-NHzf | |
| 75.7 | /—\ HzN OH | iPrLi | y | 1. 87% 2. 153 [M-NHd* | |
| 75.8 | X( z~\ h2n oh | F H2N<s X | 1. 94% 2. 151 [M-NHzf | ||
| 75.9 | 4 | y . 'r-\ H2N OH | EtLi | HznX-o X | 1. 75% 2. 151 [M-NHzf |
| 75.10 | (34.8) 4 | y h2n oh | tBuLi | y_ HzN-Ã-C» X | 1. 30% 2. 179 [M-NH2]+ |
EXEMPLOS PREPARATIVOS 75.11 - 75.59
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 64, porém empregando-se os preparados ou comercialmente disponíveis reagentes de aldeídos, álcoois de amino, e organolítio na Tabela abaixo e continuando a amina bruta, os produtos de amina oticamente puros na Tabela abaixo foram obtidos.
173
| Ex. Prep | Aldeído | Álcool de Amino | Organo- lítio | Produto | 1. Rendimento (%) |
| 75.11 | 0 X | 0 V /—\ Η2Ν οη | xLi | V “X | 52% |
| 75.12 | 0 X | Ά η2ν οη | xLi | H2N L> | 50% |
| 75.13 | X | X /—\ Η2Ν οη | iPrLi | V 'X | 57% |
| 75.14 | X | 0 Η2Ν ΟΗ | iPrLi | HzN L> | 54% |
| 75.15 | X | X /—\ Η2Ν ΟΗ | IPrLi | ”X | 58% |
| 75.16 | X | -~7 /—\ Η2Ν οη | -X | 61% | |
| 75.17 | Αχ | /—\ η2ν οη | EtLi | 72% | |
| 75.18 | Αχ | X /—\ Η2Ν ΟΗ | X' | V Xz | 68% |
174
| 75.19 | Α /—\ Η2Ν οη | iPrLi | 77% | ||
| 75.20 | Α Η 2Ν V>H | t-BuLi | Ã}' | 15% | |
| 75.21 | ο | Α Η2Ν7 3Η | MeLi | 50% | |
| 75.22 | fio | 4 Η2Ν 3Η | EtLi | 23% | |
| 75.24 | ο | Α /—\ η2ν οη | EtLi | 20% | |
| 75.27 | Αχ | ~4 η2ν οη | EtLi | '+03 | 65% |
| 75.28 | Α η2ν οη | iPrLi | ΗζνΛΌ | 61% | |
| 75.29 | V F | Α Η^ \)Η | EtLi | tynçrF | 90% |
| 75.30 | κ'ΝΧι} | Α Η^7 \>Η | iPrLi | Άχ | 62% |
| 75.31 | Ay | Α η2ν7 \>Η | iPrLi | H2nAQf | 43% |
175
| 75.32 | y | /—\ h2n oh | vLi | Xo o—/ | 50% |
| 75.33 | Ay | X Ϊ—\ h2n oh | yu | V ^Ay | 50% |
| 75.34 | Ay | X /—\ h2n oh | tBuLi | Ay | 51% |
| 75.35 | Ay | q V /—\ HjN OH | MeLi | «Ay | 51% |
| 75.36 | HA> N-# | X H2í/ Sh | tBuLi | y h2n~Ao nÍA | 57% |
| 75.37 | y | X /—\ HjN OH | tBuLi | -y | 60% |
| 75.38 | y | X H^l OH | EtLi | y | 73% |
| 75.39 | o Ax | X H2N OH | MeLi | 'Ay | 48% |
| 75.41 | Ay | X HüN \>H | yLi | V Ay | 52% |
/1
176
| 75.42 | Ο | 9 Γ~Λ HjjN ΟΗ | EtLi | θ | 40% | |
| A | 9 | |||||
| 75.43 | 9 Η2Ν ΟΗ | tBuLi | s_ | 20% | ||
| 75.44 | ο A- | /~~\ Η2Ν ΟΗ | t-BuLi | \p | 79% | |
| 75.45 | ο η Ik | 9 >—\ ΗζΝ ΟΗ | iPrLi | Ατχ | 55% | |
| 75.46 | (75.57) Λ | ϊ | Η2Ν ΟΗ | tBuLi | y- HíN-^SrO XçN | 39% |
| 75.47 | (75.57) Λ | -Q ϊ | /—\ Η2Ν ΟΗ | iPrLi | V- | 55% |
| 75.48 | (75.57) Λ | -Q ϊ | /—\ HaN ΟΗ | ^Li | H2N-Sr°· l> | 34% |
| 75.49 | (34.7) Λ | 9 Η2γ/ \)Η | EtLi | hAt^ | 61% |
177
| 75.50 | (34.7) Ύ | 7 /~\ H2N OH | tBuLi | s_ h2NA^ | 25% |
| 75.51 | (34.2) Aç Cl | )-y H2N OH | iPrLi | v “A? Cl | 33% |
| 75.52 | (34.2) Cl | *9 /—\ H2N OH | tBuLi | ““A? Cl | 30% |
| 75.53 | (34.2) Ã? Cl | H^/ \dH | EtLi | τ' Cl | 39% |
| 75.54 | (34.2) Aç Cl | >—\ H2N OH | xrLi | h3nÀQ Cl | 38% |
| 75.55 | o | H2N DH | EtLi | •Ao | 64% |
| 75.56 | o Ao | V h2n oh | EtLi | •'OO | 46% |
| 75.57 | (75.57) O | 7 ·/ h2n oh | EtLi | “•A> | 62% |
178
| 75.58 | N-# | -7 h2n oh | iPrLí | v “Y) | 24% |
| 75.59 | (34/1) | H2N \)H | EtLi | Η*Ό^-α | 70% |
EXEMPLO PREPARATIVO 75.75
Etapa A
A uma solução de aldeído (2,5 g) em éter (50 ml) a 0°C foi adi5 cionado EtMgBr (4,56 ml) em gotas. A mistura heterogênea foi agitada durante 2 horas a 0°C e em seguida derramada em um béquer de cloreto de amônio saturado (25 ml), gelo e CH2CI2 (30 ml). Após a mistura bifásica agitar durante 10 minutos, a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para proporci10 onar o produto (2,41 g, 95%).
Etapa B
A uma solução de álcool da Etapa A acima (1 g) em tolueno em temperatura ambiente foi adicionado DPPA. A mistura foi resfriada para 0°C e DBU foi adicionado e deixada agitar durante 12 horas em temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, 1N de HCI e seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo.
Purificada por cromatografia de placa preparativa (hexano/EtOAc 20/1) para fornecer o produto (840 mg, 75%).
179
Etapa C
A uma solução de azida (730 mg) de Etapa B acima em THF (7 ml) foi adicionado PPh3 (1 g). A solução heterogênea foi agitada durante 12 horas, na qual água (1,5 ml) foi adicionada. A mistura foi refluxada durante a noite, resfriada para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. Éter e 1N de HCI foram adicionados ao resíduo. A camada aquosa foi resfriada para 0°C, basificada com péletes de NaOH e extraída com éter. A camada de éter foi seca em MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para proporcionar o produto (405 mg, 62%).
Etapa D
A uma solução de azida em THF a -10°C foi adicionado LiAIH4 em porções. A solução heterogênea foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida refluxada durante 4 horas. A solução foi resfriada para 0°C e água, 2M de NaOH e éter foram adicionados à reação. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de celite. O filtrado foi tratado com 3N de HCI. A camada aquosa foi resfriada para 0°C, basificada com péletes de NaOH e extraída com éter. A camada de éter foi seca em MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para proporcionar o produto.
EXEMPLO PREPARATIVO 75.76 - 75.90
Seguindo um procedimento similar mencionado no Exemplo
Preparativo 75.75, e empregando o procedimento de redução indicado, as ) seguintes aminas foram obtidas.
180
| Ex. Prep | ' Aldeído | Etapa de Reduçãc | Produto | Rendimento (%) |
| 75.76 | X | D | H2h/^Co | 43% |
| 75.77 | KO | C | h2n^\ÍX^! | 36% |
| 75.78 | D | 32% | ||
| 75.79 | X | C | Xk | 42% |
| 75.80 | h2n'*^ | D | h2n'X> | 56% |
| 75.81 | X | D | H2N5ry | 35% |
| 75.82 | C | H2N X>Br | 13% | |
| 75.83 | o ηΛϊ^~Ρ c/ | C | ΗζΝίΟΌ Cl | 42% |
181
| 75.84 | HA>-p | C | H2NT | L>-Q | 39% |
| 75.85 | hW | C | h2n | Cl /=( | 26% |
| 75.86 | -w | C | Η2Ν^χ | WF | 25% |
| 75.87 | hAtS O | C | h2nx | ç, T /> | 14% |
| 75.88 | (34.14) 0 Jl___C> H li | C | H2N'X | k.0. | 49% |
| O | |||||
| 75.89 | (34.13) O F AXí | C | h2i\t | F V/ H | 34% |
| 75.90 | o | C | 44% | ||
| ηΛΤ> | h2nx | Sq | |||
| Br | Br |
EXEMPLO PREPARATIVO 76 H2N «Ί
O composto desejado foi preparado de acordo com os métodos previamente descrito em J. Med. Chem. 1996, 39, 3319 a 3323.
EXEMPLO PREPARATIVO 76.1
J
182
Etapa A
A uma solução de amina do Exemplo Preparativo 75.90 (2,22 g) em CH2CI2 (50 ml) a 0°C foi adicionado TEA (3,03 ml) seguido por BOC2O (2,85 g). A mistura heterogênea foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. Ácido cítrico a 10% foi adicionado à reação e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura e seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (Hex/EtOAc 10:1) para proporcionar 2,7 g de um óleo (81%).
Etapa B (I0 Seguindo o procedimento do Exemplo Preparativo 13,4, Etapa
A, porém empregando-se o produto da Etapa A acima (450 mg) e ácido borânico de 3-tiofeno (284 mg), o produto foi preparado (325 mg, 71%).
Etapa C
Ao produto de Etapa B (325 g) foram adicionados 4M de HCl em dioxano (1,31 ml) e deixado agitar durante 1 hora. A reação foi concentrada em vácuo e apreendida em CH2CI2 e concentrada em vácuo novamente. Este procedimento foi repetido 5 vezes para proporcionar um semisólido (89%).
EXEMPLO PREPARATIVO 76,2 - 76.3
Seguindo os procedimentos mencionados no Exemplo Prepara183 tivo 76.1, porém empregando-se os ácidos borônicos comercialmente disponíveis, as aminas indicadas foram preparadas.
| Ex. Prep | Ácido borônico | Produto | Rendimento (%) |
| 76.2 | Q B(OH)2 | cih.h2n^Y_# iQ | 70% |
| 76.3 | (HO)2B-~Âp Λ0 | cih.h2n^\O , | 35% |
EXEMPLO PREPARATIVO 76.10
Etapa A
O produto do Exemplo Preparativo 75.75, Etapa A (2,5 g) foi reagido por meio do Exemplo Preparativo 13.11, Etapa B para produzir a cetona (1,93 g, 78%).
Etapa B
A uma solução de cetona das Etapa A acima (500 mg) em THF (5 ml) a 0°C foi adicionado S-2-metil-CBS-oxazaborolidina (0,98 ml) em gotas seguido por BH3Me2S (1,48 ml). A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas e foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante a noite. A mistura foi resfriada para 0°C e tratada com MeOH (10 ml). Após agitar durante 20 minutos, a reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi
184 dissolvido em CH2CI2 e lavado com 1M de HCl, bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de placa preparativa (Hex/EtOAc 4:1) para proporcionar 650 mg de um óleo (89%).
Etapa C
O álcool quiral da Etapa B acima foi reagido por meio do Exemplo Preparativo 75.75 da Etapa B para produzir a azida.
Etapa D
A azida da Etapa C acima foi reagida por meio do Exemplo Pre10 parativo 75.75 Etapa C para produzir o produto de amina.
EXEMPLO PREPARATIVO 76.11
O composto desejado foi preparado como no Exemplo Preparativo 76.10, porém empregando-se a R-2-metil-CBS-oxazaborolidina na Etapa B.
O composto desejado foi preparado de acordo com os métodos previamente descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 3319 a 3323.
EXEMPLO PREPARATIVO 78
O composto desejado foi preparado de acordo com os métodos 20 previamente descritos em Chem. Pharm. Bull. 1991,39, 181 a 183.
185
EXEMPLO PREPARATIVO 78.1
O composto desejado foi preparado de acordo com os métodos previamente descritos em J. Organometllic Chem. 1998, 567, 31 a 37.
O composto desejado foi preparado de acordo com os métodos previamente descritos em Chem. Pharm. Bull. 1991,39, 181 a 183.
EXEMPLO PREPARATIVO 80 h2n
O composto desejado foi preparado de acordo com os métodos previamente descritos em a) Synthesis 1987, 998 a 1001, b) Synthesis 1996, 641 a 646 e c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176 a 2186.
EXEMPLO PREPARATIVO 81
O composto desejado foi preparado de acordo com os métodos previamente descritos em a) Synthesis 1987, 998 a 1001, b) Synthesis 1996, 641 a 646 e c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176 a 2186.
EXEMPLO PREPARATIVO 82
O composto desejado foi preparado de acordo com os métodos previamente descritos em J. Med. Chem. 1988, 31, 2176 a 2186.
186
EXEMPLO PREPARATIVO 83
H'
a) CICO2Et, Et3N
b) NaNg, HzO
c) f-BuOH, tolueno
d) 3M HCI, neutraliza
c) f-BuOH, tolueno
d) 3M de HCI, neutralizar.
A uma solução de ácido carboxílico (1,5 g, 7,89 mmol) em H2O / acetona (1:10/12 mL total) a 0°C foi adicionado Et3N (1,43 mL, 10,3 mmoles) seguido pela adição de cloroformiato de etila (0,83 mL, 8,68 mmoles). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos após o que uma solução de NaN3 (0,77 g, 11,8 mmoles) em H2O (2 mL) foi adicionada em gotas. A mistura heterogênea resultante foi agitada durante 1 hora a 0°C, em segui10 da água fria (5 mL) e Et2O (10 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com Et2O (2x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, tolueno (20 mL) foi adicionado, e as camadas orgânicas foram secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida para um volume de 20 mL. f-BuOH (5 mL) foi adicionado e a mistura foi refluxada durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi apreendido em 3M de HCI (30 mL) e foi aquecido ao refluxo durante 12 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e extraída com Et2O (3x15 mL). A camada aquosa foi resfriada para 0°C e as péletes de NaOH sólidos foram adicionadas até o pH -12 ser al20 cançado. A camada aquosa foi extraída com Et2O (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 0,78 g (61% de produção) de um óleo [MH+ 162]. Este material foi empregado sem outra purificação.
EXEMPLO PREPARATIVO 84
H2N'
187
O análogo de ciclopropila correspondente foi preparado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo Preparativo 83.
EXEMPLO PREPARATIVO 85
O análogo de ciclohexila correspondente foi preparado de acor5 do com o procedimento delineado no Exemplo Preparativo 83.
EXEMPLO PREPARATIVO 86 ^OMe hXq
O composto desejado foi preparado de acordo com os métodos previamente descritos em J. Org. Chem. 1978, 43, 892 a 898.
EXEMPLO PREPARATIVO 87
O.
>EtO
Uma mistura de f/?)-(+)fenilpropanolamina (8,2 g), 3,4-dietóxi-3ciclobuteno-1,2-diona (10 g) e EtOH absoluto (75 mL) foi agitada a 0-25°C durante 12 horas. A filtragem e a concentração do filtrado produziu um xarope que foi resfriado no congelador para produzir um sólido. A trituração do sólido com éter de dietila produziu o produto desejado (10,5 g, 71%, MH+ = 260).
EXEMPLO PREPARATIVO 87,1
MeO \»fc
Propilamina de (R)-1-fenila (4,82 ml) e 3,4-dimetóxi-3-ciclobuteno-1,2-diona (5,03 g) foram combinados em MeOH (40 ml) e agitados durante a noite. A reação concentrada em vácuo e purificada por meio de cro-
188 matografia de coluna flash (MeOH / CH2CI2, 1:40) para produzir 2,75 g de produto (31%, MH+ = 246).
EXEMPLO PREPARATIVO 88
Uma mistura de (S)-(+)-3-metil-2-butilamina (3,0 g), 3,4-dietóxi5 3-ciclobuteno-1,2-diona (5 g) e EtOH absoluto (100 mL) foi agitada a 0 a 25°C durante 12 horas. A filtragem e concentração do filtrado produziu um xarope que solidificou-se na diluição com Et2O. A trituração do sólido com éter de dietila produziu o produto desejado como um sólido (4,4 g, 72%,
MH+ = 212).
EXEMPLO PREPARATIVO 88.1
Uma mistura de amina do Exemplo Preparativo 75.1 (370 mg), 3,4-dietóxi-3-ciclobuteno-1,2-diona (0,39 ml) e EtOH absoluto (5 ml) foi agi. tado em temperatura ambiente durante a noite. A purificação por cromatografia de placa preparativa (3% de EtOH/CH2CI2) proporcionou o produto desejado (263 mg, 37%).
EXEMPLO PREPARATIVO 88.2
189
Etapa A
2-Metiltiofeno (3 g) foi dissolvido em THF e resfriado para -40°C. N-butillítio (2,5M em hexano, 12,24 ml) adicionado em gotas e deixado agitar a -40°C durante 30 minutos. CuBr.(CH3)2S (6,29 g) adicionado e deixado aquecer para -25°C onde o trifluoroaceticanidrido (4,32 ml) foi adicionado. A reação foi agitada a -15°C durante o final de semana. A reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 4,59 g de um óleo (78%).
Etapa B
O produto da Etapa A (4,58 g), cloridrato de hidroxilamina (3 g), acetato de sódio (4,4 g), EtOH (75 ml) e H2O (7,5 ml) foram combinados e aquecidos para 75°C durante a noite. A reação foi concentrada em vácuo, apreendida em 1N de HCI, extraída com éter, seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 4,58 g do produto (93%, MH+ = 210). Etapa C
O produto da Etapa B acima (4,5 g) foi dissolvido em TFA (40 ml) e resfriado para 0°C. Pó de Zn (4,2 g) foi adicionado em porções e deixado a reação aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi concentrada em vácuo, apreendida em 1N de NaOH, extraída com éter, seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 3,43 g do produto (80%).
Etapa D
O produto de Etapa C (526 mg), 3,4-dietóxi-3-ciclobuteno-1,2diona (0,4 ml) e EtOH absoluto (10 ml) foi agitado em temperatura ambiente durante a noite. A purificação por cromatografia de placa preparativa (10% de EtOAc/Hex) para produzir 178 mg de produto (21%, MH+ = 320).
190
EXEMPLO PREPARATIVO 88.3
Seguindo um procedimento similar como descrito no Exemplo Preparativo 88,2, porém em vez disso empregar 2-metilfurano, o intermediário de ciclobutenodiona acima foi preparado.
EXEMPLO PREPARATIVO 88.4
A amina do Exemplo Preparativo 75.1 (973 mg) e o dimetoxiesquarato (870 mg) foram dissolvidos em MeOH (20 ml) e agitados durante 3 dias. A reação foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromato10 grafia de coluna flash (MeOH/CH2Cl2, 1%) para produzir 325 mg de produto (19%, MH+= 249,8).
EXEMPLO PREPARATIVO 88.5
A amina do Exemplo Preparativo 75,9 (323 mg) e o dimetoxiesquarato (426 mg) foram dissolvidos em MeOH (10 ml) e agitado durante o final de semana. A reação foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna flash (MeOH / CH2CI2, 1:20) para produzir 407 mg de produto (57%, MH+ = 235,8).
191
EXEMPLO PREPARATIVO 89
HCI.H2N
Etapa A
Yh
A uma solução de KH (0,45 g, 11,3 mmoles) em THF (15 mL) em temperatura ambiente foi adicionado cloridrato de amina (0,85 g, 5,1 mmoles) em porções para proporcionar uma mistura de reação heterogênea. A mistura foi deixada descansar durante a noite (12 h) e Mel (0,32 mL, 5,1 mmoles) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada durante 6 horas após o que a mistura foi cuidadosamente derramada em salmoura fria (125 mL). A mistura foi extraída com Et2O (3 x 25 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um óleo. Este material foi levado bruto para a etapa de acoplamento sem outra purificação ou caracterização.
EXEMPLO PREPARATIVO 89.1 h2n
A uma solução de KH (1,1 g) em THF (20 ml) em temperatura ,15 ambiente foi adicionado (R)-2-amino-1 -butanol (48 ml) em gotas para proporcionar uma mistura heterogênea. A mistura foi deixada descansar durante a noite (18 horas) e em seguida Mel (1,59 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada durante 4 horas após o que salmoura foi adicionado. Extraída com éter, seca com K2CO3, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar 1,75 g de um óleo.
EXEMPLO PREPARATIVO 89.2 .OH h2n
H,N
A uma solução de KH (1,1 g) em THF (20 ml) em temperatura
192 ambiente foi adicionado (S)-2-amino-1 -butanol (48 ml) em gotas para proporcionar uma mistura heterogênea. A mistura foi deixada descansar durante a noite (18 horas) e em seguida Mel (1,59 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada durante 4 horas após o que salmoura foi adicionado.
Extraída com éter, seca com K2CO3, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar 1,75 g de um óleo.
O análogo cis correspondente foi preparado em um aspecto análogo utilizando o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 89. Este material foi também empregado sem outra purificação.
O composto desejado foi preparado de acordo com métodos previamente descritos em J. Org. Chem. 1987, 52, 4437 a 4444.
EXEMPLO PREPARATIVO 92
O composto desejado foi preparado de acordo com os métodos previamente descritos e Bull. Chem. Soc. Jpn. 1962, 35, 11 a 16.
EXEMPLO PREPARATIVO 93
a) NH2OH HC1, NaOH
b) LiAlH4
193
A amina desejada foi preparada da cetona correspondente de acordo com os métodos padrão previamente descritos em a) Synthesis 1987, 998 - 1001, b) Synthesis 1996, 641 a 646 e c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176 a 2186.
EXEMPLO PREPARATIVO 94
a) NHzOH HCl, NaOH
b) LiAIH4
A amina desejada foi preparada da cetona correspondente de acordo com os métodos padrão previamente descritos em a) Synthesis 1987, 998 - 1001, b) Synthesis 1996, 641 a 646 e c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176 a 2186.
EXEMPLO PREPARATIVO 95 . Etapa A /\ >CN --xLY
NC
Etapa A
Hexametildisililazida de lítio (34 mL, 1Mem THF) foi adicionado em gotas a uma solução de THF (20 mL) a -78°C de isobutironitrila (2,8 mL).
Após 40 minutos, ciclopropilmetilbrometo (5 g) foi adicionado e a mistura aquecida e agitada a 25°C durante a noite. Após o resfriamento para 0°C, de HCI (aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com éter de dietila, seca em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo a 0°C para produzir o produto desejado (4,5 g).
Etapa B
Lítio de metila (17 mL, 1,4 M em Et2O) foi adicionado ao produto
194 da Etapa a acima (1,5 g) em Et2O (anidroso) 0°C. A mistura foi agitada a 0 a 25°C durante a noite, em seguida diluída com 3M de HCI (aq.), extraída com CH2CI2, seca em Na2SO4 anidroso, filtrada, concentrada em vácuo a 0°C e empregada diretamente na Etapa C.
Etapa C
O produto da Etapa B acima foi adicionado a uma pasta fluida de NaBH4 (1,4 g) em isopropanol (50 mL) a 0°C, em seguida a mistura foi agitada ao refluxo durante 8 horas e em temperatura ambiente durante 48 horas. Água foi adicionada e a mistura foi agitada durante 30 minutos, em seguida extraída com éter de dietila, seca em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com CH2CI2 e extraído com 3M em HCI. A fase orgânica foi descartada e a fase aquosa foi basificada com NaOH (aq) e extraída com CH2CI2. Secagem em Na2SO4 anidroso, filtragem, e concentração em vácuo produziu o composto desejado (0,5 g).
EXEMPLO PREPARATIVO 96
Etapa A
Cloreto de 2-tiofenocarbonila (2,0 mL, 18,7 mmoles) foi dissolvido em 100 mL de diclorometano. Após a adição de diisopropiletilamina (4,1 mL, 23,4 mmoles) e Boc-piperazina (3,66 g, 19,7 mmoles), a mistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi colocada em água (500 mL) e acidifiçada com 3N de HCI em pH ~1. Extração com diclorometano (2 x 100 mL) e a secagem em sulfato de sódio resultou em produto suficientemente puro que foi empregado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 1,60 (s, 9H), 3,29 (dd, 4H), 3,69 (dd, 4H), 7,23 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,79 (d, 1H).
195
Etapa Β
O material bruto na Etapa A foi dissolvido em ácido trifluoroacético/diclorometano (75 mL, 4/1). Após a agitação durante 2 horas, a mistura de reação foi colocada em 1N de hidróxido de sódio (400 mL). A extração com diclorometano (2 x 100 mL) e secagem em sulfato de sódio resultou em produto suficientemente puro que foi empregado na Etapa C sem qualquer outra purificação. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 2,81 (dd, 4H), 3,63 (dd, 4H), 7,21 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).
Etapa C
O material bruto (3,50 g, 17,8 mmoles) da Etapa B foi dissolvido em diclorometano (100 mL). Após adição de diisopropiletilamina (18,7 mL, 107 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (3,3 g, 18,0 mmoles), e PyBrOP (10,4 g, 22,3 mmoles), a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente antes sendo colocada em 1N de hidróxido de sódio (200 mL). Extração com diclorometano (2 x 200 mL) removeu todos os subprodutos de PyBrOP. A fase aquosa foi acidificada com 3N de HCI e subseqüentemente extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas da extração acídica foram secas em sulfato de sódio, concentradas, e finalmente purificadas por cromatografia de coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para produzir o produto desejado (2,31 g, 34% durante 3 etapas). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3,30 - 3,90 (m, 8H), 7,10 - 8,20 (m, sinais duplos devido a isômeros E/Z, 6H), 10,82 (s, 1H).
Etapa D
O composto nitro (2,3 g, 6,4 mmoles) de Etapa C foi dissolvido em metanol (50 mL) e agitada com 10% de Pd/C sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada por meio de Celite e lavada cuidadosamente com metanol. Finalmente, o filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia de coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para produzir o produto desejado (1,78 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, de-DMSO) 3,30 - 3,90 (m, 8H), 7,22 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,85 (bs, 1H).
196
Etapa A
Ácido picolínico (3,0 g, 24,3 mmoles) foi suspenso em SOCI2 (15 * mL). Após a adição de dimetilformamida (5 gotas), a mistura de reação foi 5 agitada durante 4 horas. A evaporação do solvente produziu o correspondente cloreto de ácido como sal de HCl. Sem qualquer outra purificação, o sólido foi suspenso em 120 mL de diclorometano. Após a adição de diisopropiletilamina (12,7mL, 73 mmoles) e Boc-piperazina (4,8 g, 25,5 mmoles), a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura resultante foi colocada em água (500 mL) e extraída com diclorometano (2 x 100 mL). A secagem em sulfato de sódio resultou em produto suficientemente puro que foi empregado na Etapa B sem qualquer outra purificação. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 1,63 (s, 9H), 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 7,57 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H).
φΐ5 Etapa B
O material bruto da Etapa A foi dissolvido em ácido trifluoroacético/diclorometano (75 mL, 4/1). Após agitação durante 2 dias, a mistura de reação foi colocada em 1N de hidróxido de sódio (400 mL). A extração com diclorometano (2 x 100 mL) e secagem em sulfato de sódio resultou em pro20 duto suficientemente puro que foi empregado na Etapa C sem qualquer outra purificação. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 2,77 (dd, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,38 (dd, 2H), 3,64 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H).
Etapa C
O material bruto (1,35 g, 7,06 mmoles) de Etapa B foi dissolvido
197 em diclorometano (50 mL). Após a adição de diisopropiletilamina (3,7 mL, 21,2 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (1,36 g, 7,41 mmoles), e PyBrOP (3,62 g, 7,77 mmoles), a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente antes de ser colocada em 1N de hidróxido de sódio (300 mL). A extração com diclorometano (2 x 100 mL) removeu quaisquer produtos de PyBrOP. A fase aquosa foi acidifiçada com 3N de HCI. O ajuste do pH com solução de carbonato de sódio saturado para quase neutro comprimiu o composto desejado para fora da solução. A fase aquosa foi subseqüentemente extraída com diclorometano (3 x 100 mL).
As camadas orgânicas combinadas da extração neutra foram secas em sulfato de sódio, concentradas, e finalmente purificadas por cromatografia de coluna (diclorometano/metanol = 20/1) para produzir o produto desejado (1,35 g, 16% em 3 etapas). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3,30 - 3,95 (m, 8H), 7,22 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 10,82 (s, 1H).
Etapa D
O composto de nitro (1,35 g, 3,79 mmoles) da Etapa C foi dissolvido em metanol (60 mL) e agitado com Pd/C a 10% sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e lavada cuidadosamente com metanol. Finalmente, o filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia de coluna (diclorometano/metanol = 20/1) para produzir o produto desejado (1,10 g, 89%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3,50 - 3,85 (m, 8H), 6,47 (dd, 1H), 6,74 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).
EXEMPLO PREPARATIVO 98
O OH
O OH
198
Etapa A
Ácido 1-metil-2-pirrolcarboxílico (2,5 g, 20,0 mmoles) foi dissolvido em diclorometano (50 mL). Após a adição de PyBrOP (16,3 g, 35,0 mmoles), diisopropiletilamina (14,0 mL, 73,0 mmoles) e Boc-piperazina (5,5 g, 30,0 mmoles), a reação foi asgitada durante a noite em temperatura ambiente antes de ser colocada em 1N de hidróxido de sódio (200 mL). A extração com diclorometano (2 x 100 mL) removeu todos os subprodutos de PyBrOP. A fase aquosa foi acidificada com 3N de HCl. O ajuste do pH com solução de carbonato de sódio saturada para quase neutro precipitou o composto desejado. A fase aquosa foi subseqüentemente extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas da extração neutra foram secas em sulfato de sódio. A remoção do solvente resultou em produto suficientemente puro que foi empregado na Etapa B sem qualquer outra purificação. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 1,59 (s, 9 H) 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,01 (d, 1H).
Etapa B
O material bruto da Etapa A foi dissolvido em ácido trifluoroacético/diclorometano (75 mL, 4/1). Após agitação durante 3 horas, a mistura de reação foi colocada em 1N de hidróxido de sódio (400 mL). A extração com diclorometano (3 x 100 mL) e a secagem em sulfato de sódio resultou em produto suficientemente puro que foi empregado na Etapa C sem qualquer outra purificação. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 2,79 (dd, 4H), 3,62 (dd, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,96 (d, 1H).
Etapa C
O material bruto (3,15 g, 16,3 mmoles) de Etapa B foi dissolvido em diclorometano (100 mL). Após a adição de diisopropiletilamina (8,5 mL, 49,0 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (3,13 g, 17,1 mmoles), e PyBrOP (9,11 g, 19,6 mmol), a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente antes de ser colocada em 1N de hidróxido de sódio (400 mL). A extração com diclorometano (2 x 100 mL) removeu todos os produtos de PyBrOP. A fase aquosa foi então cuidadosamente acidificada com 3N de HCl até a cor da solução alterar de laranja para amarelo e o composto de199 sejado precipitou-se da solução.
A fase aquosa foi subseqüentemente extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas da extração acídica foram secas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir o produto desejado. 1H RMN (300MHz, d6-DMSO) 3,35 - 3,85 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 6,13 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,83 (s, 2H).
Etapa D
O composto de nitro bruto da Etapa C foi suspenso em metanol (60 mL) e agitado com 10% de Pd/C sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada por meio de Celite e lavada cuidadosamente com metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia de coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para produzir o produto desejado (2,61 g, 40% durante 4 etapas). 1H RMN (300MHz, de-DMSO) 3,45 - 4,80 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 6,17 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,01 (d, 1H).
EXEMPLO PREPARATIVO 99
Etapa C
Etapa A + I I ---
Etapa A
Cloridrato de N-óxido de 2-Bromopiridina (1,13g, 5,37 mmol) e Boc-piperazina (1,50 g, 8,06 mmoles) foram aquecidos para 80°C em piridina (10 mL) durante a noite. A mistura de reação foi colocada em água (300 mL) e então extraída com diclorometano (2 x 100mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, concentrado, e finalmente purificadas por cromatografia de coluna (diclorometano / metanol = 10/1) 25 para produzir o produto desejado (500 mg, 33%). 1H RMN (300MHz, d200 (J (<
CDCIs) 1,60 (s, 9H), 3,46 (dd, 4H), 3,78 (dd, 4H), 6,99 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).
Etapa B
O produto purificado (500 mg, 1,79 mmol) foi agitado durante 30 min com 4N de HCI/dioxano (15 mL). A evaporação do solvente produziu a amina bruta (465 mg) como sal de HCl múltiplo que foi usado na Etapa C sem qualquer purificação adicional. 1H RMN (300MHz, d6-DMSO) 3,38 (m, 4H), 4,81 (m, 4H), 7,34 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H). Etapa C
O material bruto (370 mg, 1,48 mmol) da Etapa B foi suspenso em diclorometano (20 mL). Após a adição de diisopropiletilamina (2,6 mL, 14,8 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (406 mg, 2,22 mmoles), e PyBrOP (1,21 g, 2,59 mmol), a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente antes sendo colocada em 1N de hidróxido de sódio (50 mL). A extração com diclorometano (2x50mL) removeu todos produtos de PyBrOP. A fase aquosa foi então cuidadosamente acidificada (pH ~ 4-5) com 3N de HCl e extraída com diclorometano (3x 50mL). As camadas orgânicas combinadas da extração acídica foram secas em sulfato de sódio, concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia de coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para produzir o produto desejado (330 mg, 65%).
LCMS calculada: 344,1, encontrada: (M+1)+ 345,1
Etapa D
Hidrosulfito de sódio (1,05 g) foi dissolvido em água (3,0 mL) para produzir uma solução de 1,5N. A adição de dioxano (3,0 mL) foi acompanhada por injeção de hidróxido de amônio conc. (0,60 mL, produz uma concentração de 1,0N). Após a adição do composto nitro (100 mg, 0,29 mmol), a mistura de reação foi agitada durante 0,5 h. Subseqüentemente, o solvente foi removido e o resíduo suspenso em diclorometano/metanol (10/1). Filtragem por meio de Celite removeu a maioria dos sais. A purificação final por cromatografia de coluna (diclorometano/metanol = 5/1) produziu o produto desejado (68 mg, 75%).
LCMS calculada: 314,14, encontrada: (M+1)+ 315,1
201
EXEMPLO PREPARATIVO 100
Etapa A
Cloridrato de 4-bromopiridina (3,0 g, 15,4 mmoles) foi dissolvido em água (15 mL). Após a adição de N-benzilpiperazina (14,8 mL, 85,0 mmoles) ^5 e 500 mg de sulfato de cobre, a mistura de reação foi aquecida durante a noite a 140°C. O produto resultante foi extraído com éter (5 x 75 mL), seco em sulfato de sódio e concentrado. A purificação final por cromatografia de coluna (diclorometano / metanol / NH4OH = 10/1/0,1) produziu o produto desejado (2,16 g, 55%). 1H RMN (300MHz, d-CDCI3) 2,68 (dd, 4H), 3,45 (dd,
4H), 6,76 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 8,38 (d, 2H).
Etapa B
A benzilamina (2,16 g, 8,54 mmoles) da Etapa A, formato de amônio (2,71 g, 43,0 mmoles) e Pd(C) (10%, 1,0 g) foi suspensa em metanol (50 mL) e refluxada durante 3h. O paládio foi filtrado e o filtrado foi concen^5 trado. O produto suficientemente puro foi usado na Etapa C sem qualquer purificação adicional. 1H RMN (300MHz, d-CDCI3) 2,48 (bs, 1H), 3,13 (dd, 4H), 3,41 (dd, 4H), 7,78 (d, 2H), 8,39 (d, 2H).
Etapa C
O material bruto (1,15 g, 7,06 mmoles) da Etapa B foi dissolvido em diclorometano (50 mL). Após a adição de diisopropiletilamina (4,7 mL, 42,4 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (1,94 g, 10,6 mmoles), e PyBrOP (5,78 g, 12,3 mmol), a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente antes de ser colocada em 1N de hidróxido de sódio (300 mL). A extração com diclorometano (2 x 100mL) removeu todos os produtos de
PyBrOP. A fase aquosa foi cuidadosamente acidificada para pH - 5-6 com
202
3Ν de HCI e extraída com diclorometano (3 x 100mL). As camadas orgânicas combinadas da extração neutra foram secas em sulfato de sódio, concentradas, e finalmente purificadas por cromatografia de coluna (diclorometano / metanol / NH4OH = 10/1/0,1) para produzir o produto desejado (850 mg, 37% durante 2 etapas).
Etapa D
O composto nitro (850 mg, 2,59 mmoles) da Etapa C foi dissolvido em metanol (40 mL) e agitado com 10% de Pd/C sob uma atmosfera de gás hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada por meio de Celite e lavada completamente com metanol. Finalmente, o filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia de coluna (diclorometano / metanol / NH4OH = 10/1/0,1) para produzir o produto desejado (650 g, 84%). 1H RMN (300MHz, d6-DMSO) 3,40 - 3,75 (bm, 8H), 6,49 (dd, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).
EXEMPLO PREPARATIVO 101
BnNH H VvN'
Bn ’+ B
Etapa 1 Br-—
Br
CO2CH2CH3 BaPa·2
V^/N-Bn
CO2CH2CH3 HNÒEtapa 1
N,N'-Dibenzil-etano-1,2-diamina (20 mL, 0,0813 mol), trietilamina (22,66 mL, 0,1626 mol) e benzeno (100 mL) foram combinados em um frasco de base circular. Uma solução de éster de etila de ácido de 2,3-dibromo-propiônico (11,82 mL, 0,0813 mol) em benzeno (50 mL) foi adicionada em gotas. Uma solução foi refluxada durante a noite e monitorada por TLC (20% de acetato de etila / hexano). A reação foi esfriada a temperatura ambiente, e então filtrada e lavada com benzeno. O filtrado foi concentrado e então purificado por cromatografia de coluna (15% acetato de etila / hexano). O produto foi isolado como um óleo (25,42 g, 0,0752 mol, 92%). ESPECTROMETRIA DE MASSA: calculada: 338,20, encontrada: 339,2 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1,23 (t, 3H), 2,48 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,91 (d, 1H), 4,17 (m, 2H), 7,27 (m, 10H).
203
Etapa 2
Em um vaso agitador Parr, o éster (25,43 g, 0,075 mol) e metanol (125 mL) foram combinados. O vaso foi purgado com argônio e catalisador de paládio (5% de carbono, 2,5 g) foi adicionado. O sistema foi agitado sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. TLC (20% de acetato de etila/hexano) indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de Celite e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado e o produto isolado como um sólido (11,7 g, 0,074 mol, 98%).
ESPECTROMETRIA DE MASSA: calculada: 158,11, encontrada: 159,2 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1,27 (t, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 3,13 (dd, ÍH), 3,43 (dd, 1H), 4,18 (m, 2H).
EXEMPLO PREPARATIVO 102
CO2CH2CH3
HN co2ch2ch3 HNZ\K, V
O
Éster de etila de ácido piperazina-2-carboxílico (3,11 g, 0,0197 mol), diisopropiletilamina (5,15mL, 0,0296 mol) e cloreto de metileno (200 mL) foram combinados em um frasco de fundo redondo. Ao mesmo tempo que agitando em temperatura ambiente, uma solução de cloreto de N,Ndimetilcarbamoíla (1,81 mL, 0,0197 mol) em cloreto de metileno (20 mL) foi adicionada em gotas. A reação foi agitada durante uma hora. Após este tempo a reação foi concentrada e continuada para a etapa seguinte sem purificação adicional. (99% de rendimento).
Espectrometria de Massa: calculada: 229,14, encontrada: 230,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1,30 (t, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,10 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,21 (q, 2H).
EXEMPLO PREPARATIVO 103-104
Seguindo o processo descrito para o Exemplo 102, os Produtos listados na tabela abaixo foram preparados usando o cloreto comercialmente disponível apresentado e éster de etila de ácido piperazina-2-carbo-
204 xílico a partir do Exemplo Preparativo 101.
| Exemplo | Cloreto | Produto | 1. Rendimento (%j 2. (M+1) |
| 103 | O XSCI O | -/•cY | 1. 99% 2. 237.1 |
| 104 | o | VrA- o | 1. 62% 2. 253.1 |
EXEMPLO PREPARATIVO 105 co2ch2ch3 HV>À' o
k0
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
H,N
Etapa 1
Ácido 3-Nitrosalicílico (3,61 g, 0,0197 g), DCC (2,03 g, 0,0099 mol) e acetato de etila (130 mL) foram combinados em um frasco de fundo redondo e agitados durante 15 minutos. Éster de etila de ácido 4-dimetilcarbamoil-piperazina-2-carboxílico (4,51 g, 0,0197 g) foi adicionado, e a reação foi agitada durante 72 horas. A mistura de reação foi concentrada e então dissolvida em diclorometano. A fase orgânica foi lavada uma vez com 0,1 N de hidróxido de sódio. A fase aquosa foi novamente extraída uma vez com diclorometano. A fase aquosa foi acidificada e lavada três vezes com acetato de etila. A fase aquosa foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (5% de metanol/DCM).
Espectrometria de Massa: calculada: 394,15, encontrada: 395,0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1,32 (t, 3H), 2,86 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,24 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 10,86 (bs, 1H). Etapa 2
Éster de etila de ácido 4-dimetilcarbamoil-1-(2-hidróxi-3-nitro-
205 benzoil)-piperazina-2-carboxílico (0,80 g, 0,002 mol) e metanol (50 mL) foram combinados em um frasco de base circular. O sistema foi purgado com argônio. À solução foi adicionada 5% de paládio em carbono (~ 100 mg). O frasco foi purgado como hidrogênio e agitado durante a noite. A reação foi filtrada por meio de uma almofada de Celite e lavada com metanol. O material foi concentrado e então purificado por cromatografia de coluna (6% de metanol/DCM). O produto isolado (0,74 g, 0,002 mol, 100%).
ESPECTROMETRIA DE MASSA: calculada: 364,17, encontrada: 365,1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1,27 (t, 3H), 2,85 (m, 8H), 3,18 (1H), 3,45 (m, 3H), 4,19 (m, 3H), 3,90 (m, 3H)
Etapa 3
Éster de etila de ácido 1-(3-amino-2-hidróxi-benzoil)-4-dimetilcarbamoil-piperazina-2-carboxílico (0,74g, 0,002 mol) foi suspenso em uma solução de dioxano (10 mL) e água (10 mL). Hidróxido de lítio (0,26 g, 0,0061 mol) foi adicionado e a mistura agitada durante duas horas. A solução foi acidificada para pH = 6 com 3N de HCI e então extraída com butanol. Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e concentrado. ESPECTROMETRIA DE MASSA: calculada: 336,14, encontrada: 337,1 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 2,86 (m, 7H), 3,23 (m, 3H), 3,54 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).
EXEMPLO PREPARATIVO 106-107
Seguindo o processo descrito para o Exemplo 105, os Produtos listados na tabela abaixo foram preparados usando a amina do Exemplo Preparativo indicada e ácido 3-nitrossalacílico.
| Exemplo | Anilina | Produto | 1. Rendimento (%) 2. (M+1)+ 3. Nota |
| 106 | 103 | O C^H V-À’ o 'O | 1. 91% 2. Não Observado 3. Níquel Rainey usado na Etapa 2 |
206
Etapa A ) Ácido 3-nitrossalicílico (1,0 g, 5,5 mmoles) foi dissolvido em acetato de etila (20 mL). 1,3-Diciclohexilcarbodiimida (0,568 g, 2,8 mmoles) foi adicionada e a mistura foi agitada durante aproximadamente 10 minutos e esfriada a 0°C. Durante este tempo um precipitado formou-se. Azetidina (0,39 mL, 5,8 mmoles) foi adicionada e a reação foi agitada durante a noite e deixada esquentar à temperatura ambiente. Após este tempo a reação foi esfriada a 0°C e filtrada. O sólido coletado foi lavado com acetato de etila esfriado. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (80% de EtOAc/Hex) para produzir o produto (476 mg, 39,0%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,40 (m, 2H), 4,38 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 12,88 (m, 1H) ppm.
I * Etapa B
O composto de nitro (0,48 g, 2,1 mmoles) do Exemplo Preparativo 32 Etapa A foi dissolvido em metanol (25 ml) e agitado com 10% de Pd/C sob a atmosfera de gás hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada por meio de celite, o filtrado concentrado em vácuo para produzir o produto (344 mg, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,52 (m, 2H), 4,57 (bs,
4H), 6,75 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 12,71 (bs, 1H) ppm.
207
EXEMPLO PREPARATIVO 109
N
NH2
O
Essencialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo
Preparativo 108 acima, o produto de morfoiino-amina foi obtido. EXEMPLO PREPARATIVO 110
O
Piperazina (4,9 g, 0,057 mol) foi dissolvida em diclorometano (100 mL). Cloreto de N.N-dimetilcarbamoíla (1,0 mL, 0,011 mol) foi adicionado em gotas à solução em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante uma hora. Após este tempo 1N de hidróxido de potássio (200 mL) foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As frações orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio. A filtragem e concentração forneceram o produto, sem purificação adicional, como um óleo (1,16 g, 13%).
H RMN (CDCIg, 300 MHz) 1,95 (s, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,86 (m, 4H), 3,20 (m,
4H). ESPECTROMETRIA DE MASSA: calculada: 157,12, encontrada: 158,1. EXEMPLO PREPARATIVO 111 + Cl
HN
Piperazina (4,9 g, 0,057 mol) foi dissolvida em 1N HCI (100 mL).
Uma solução de fenilsulfonilcloreto (1,45 mL, 0,011 mol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionada em gotas à solução à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 30 minutos. Após este tempo a reação foi extraída duas vezes com acetato de etila. A solução foi então tornada básica com 1N de hidróxido de potássio e extraída três vezes com diclorometano. As frações de
208 diclorometano foram combinadas e secas em sulfato de magnésio. A filtragem e concentração forneceram o produto, sem purificação adicional, como um sólido (1,22 g, 9,4%).
1H RMN (CDCb, 300 MHz) 2,94 (m, 8H), 7,56 (m, 3H), 7,76 (m, 2H). Espectrometria de Massa: calculada: 226,08, encontrada: 227,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 112
Piperazina (4,9 g, 0,057 mol) foi dissolvida em diclorometano (100 mL). Cloreto de metanosulfonila (0,85 mL, 0,011 mol) foi adicionado em gotas à solução em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 30 minutos. Após este tempo 1N de hidróxido de potássio (200 mL) foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As frações orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio. A filtragem e concentração forneceram o produto, sem purificação adicional, como um sólido (1,07 g, 11%).
H RMN (CDCI3, 300 MHz) 1,75 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,20 (m,
4H). Espectrometria de Massa: calculada: 164,06, encontrada: 165,1. EXEMPLO PREPARATIVO 113
A OCN
B. TFA
HN
Etapa A
Boc-Piperazina (3,0 g, 0,0161 mol) foi dissolvida em diclorometano (100 mL). Propilisocianato (1,51 mL, 0,0161 mol) foi adicionado à solução a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite. Após este tempo a reação foi diluída com 1N de hidróxido de potássio (200mL) e extraída seis vezes com diclorometano. As frações orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio. A filtragem e concentração forneceram o produto como um sólido.
209
Etapa B
O produto da Etapa A acima, foi dissolvido em 30% de solução de diclorometano / ácido trifluoroacético e agitado durante a noite. Após este tempo uma solução de hidróxido de potássio a 1N (200 mL) foi adicionada à reação. A camada aquosa foi extraída em um total de seis vezes com diclorometano. As frações orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Filtragem e concentração forneceram o produto (1,37 g, 50%).
1H RMN (CDCIg, 300 MHz) 0,92 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 3,01 (s, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 4,61 (bs, 1H).
Espctrometria de Massa: calculada: 171,14, encontrada: 172,0.
EXEMPLO PREPARATIVO 114
Piperazina (4,9 g, 0,0569 mol) foi dissolvida em 1N de HCl (70 mL). Uma solução de fenilcloroformiato (1,43 mL, 0,0114 mol) em acetonitrilo (25 mL) foi adicionada em gotas à solução em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 30 minutos. Após este tempo, a reação foi extraída duas vezes com acetato de etila. A solução foi então tornada básica com 1N de hidróxido de potássio e extraída três vezes com diclorometano. As frações de diclorometano foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio. Filtragem e concentração forneceram o produto, sem purificação adicional, como um sólido (2,12 g, 18%).
1H RMN (CDCIg, 300 MHz) 1,78 (s, 1H), 2,91 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 7,11 (2H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m, 2H).
Espectrometria de Massa: calculada: 206,24, encontrada: 207,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 115-117
Seguindo o processo descrito para o Exemplo 112, os Produtos listados na tabela abaixo foram preparados usando o cloroformiato comercialmente disponível apresentado e piperazina.
210
| Exemplo | Cloroformiato | Produto | 1. Rendimento (%) 2. (M+1)+ |
| 115 | 0 Cl^cA | O HN^J | 1.54% 2. 144,9 |
| 116 | 0 CI^C<\A | 0 ρΛοΑ/ | 1. 17% 2. 173,0 |
| 117 | 0 / c,aA | ° Z | 1.69% 2. 173,0 |
EXEMPLO PREPARATIVO 118
O + JL
Cl-^-Ph
Etapa A
Boc-Piperazina (3,01 g, 0,0161 mol) foi dissolvida em diclorometano (100 mL) junto com diisopropiletilamina (5,61 mL, 0,0322 mol). Benzoilcloreto (1,87 mL, 0,0161 mol) foi adicionado em gotas à solução em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante várias horas. Após este tempo, a reação foi concentrada e o produto foi purificado por cromatografia de coluna (10% de MeOH/DCM). O produto protegido de Boc foi isolado como um sólido (5,21 g).
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 1,47 (s, 9H), 3,45 (m, 8H), 7,41 (m, 5H). Espectrometria de Massa: calculada: 290,16, encontrada: 290,8.
Etapa B
BocNz\ x NH
1. Etapa A
2. Etapa B
O j^N^Ph
HN^J
O produto da Etapa A acima, foi dissolvido em uma solução de diclorometano / ácido trifluoroacético a 50% e agitado durante a noite. Após este tempo a reação foi diluída com 1N de hidróxido de potássio (200 mL) e a camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi então extraída seis vezes com diclorometano. As frações orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio. Filtragem e concentração forneceram o produto (2,93 g).
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 1,92 (s, 1H), 2,87 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 7,39 (s,
211
5Η). Espectrometria de Massa: calculada: 190,11, encontrada: 191,1. EXEMPLO PREPARATIVO 119 bocmOnh o /
II / Cl—S-N u \ O x
1. Etapa A .
—— XV %
2. Etapa B
Etapa A
Boc-Piperazina (3,0 g, 0,0161 mol) foi dissolvida em diclorome5 tano (100 mL) junto com diisopropiletilamina (3,1 mL, 0,0177 mol). Cloreto de Ν,Ν'-dinnetilsulfamoíla (1,73 mL, 0,0161 mol) foi adicionado em gotas à solução em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante muitas ho' ras. Após este tempo, a reação foi diluída com água (100 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída seis vezes com dicloro10 metano. As frações orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de magnésio. Filtragem e concentração forneceram o produto, sem purificação adicional, como um sólido (4,53 g).
1H RMN (CDCI3i 300 MHz) 1,47 (s, 9H), 2,84 (s, 6H), 3,21 (m, 4H), 3,48 (m, 4H). Espectrometria de Massa: calculada: 293,14, encontrada: 194,1 (M15 Boc)+.
Etapa B
O produto da Etapa A acima, foi dissolvido em uma solução de diclorometano / ácido trifluoroacético a 30% e agitado durante a noite. Após este tempo a reação foi diluída com água e 1N de hidróxido de potássio foi usado para produzir a camada aquosa levemente básica. A camada aquosa foi extraída em um total de sete vezes com diclorometano. As frações orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio. Filtragem e concentração forneceram o produto (2,96 g).
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 2,03 (s, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,92 (m, 4H), 3,23 (m,
4H). Espectrometria de Massa: calculada: 193,09, encontrada: 194,1.
212
EXEMPLO PREPARATIVO 120
Etapa A
Essencialmente da mesma maneira como que descrito no Exemplo Preparativo 105, Etapa 1, usando ácido 3-nitrobenzóico no lugar de ácido 3-nitrossalicílico, o produto de éster de metila foi preparado.
Etapa B
O éster de metila (1,79 g, 6,1 mmoles) da Etapa A acima, foi dissolvido em dioxano / água (20mL / 15mL) em temperatura ambiente. Hidróxido de lítio (0,258 g, 6,2 mmoles) foi adicionado à solução. Após algu10 mas horas mais hidróxido de lítio foi adicionado (0,128 g, 3,0 mmoles) e a reação foi agitada durante mais uma hora. Após este tempo a reação foi concentrada e então recolhida em água. A solução foi extraída duas vezes com éter. A fase aquosa foi então acidificada e extraída três vezes com acetato de etila. As frações orgânicas foram então secas sobre sulfato de )5 sódio, filtradas e concentradas. O produto foi isolado por cromatografia de coluna (95% de EtOAc/Hex, 0,05% de HOAc) para produzir o produto (1,66 g, 98%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1,49 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,44 (m, 1H) 3,32 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (m, 1H),
8,32 (m, 2H), 10,04 (bs, 1Hppm).
Etapa C
O composto de nitro foi dissolvido em um excesso de metanol
213 (20 mL) e revestido por uma manta de argônio. 5% de Paládio em carbono foram adicionados (catalítico) e um balão de hidrogênio foi ligado ao frasco. A atmosfera do sistema foi purgada sob vácuo e substituída com hidrogênio. Esta etapa foi repetida durante um total de três vezes. A reação foi então agitada sob hidrogênio durante a noite. Após este tempo, o balão foi removido e a solução foi filtrada por meio de celite seguida por várias lavagens com metanol. O filtrado foi concentrado e seco no limite de vácuo para fornecer o produto de anilina desejado (1,33 g, 90%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 2,33 (m, 1H) 3,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 6,12 (bs, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,12 (m, 1H)ppm. Espectrometria de Massa, calculada: 248, encontrada: 249,1 (M+1)+
EXEMPLOS PREPARATIVOS 121-123
Seguindo o processo descrito no Exemplo Preparativo 120, porém empregando a amina e ácido benzóico comercialmente disponíveis indicados, os produtos intermediários na tabela abaixo foram obtidos.
| Exemplo | Ácido Carboxílico | Amina | Produto | 1. Rendimento (%) 2. (M+1)+ 3. Nota |
| 121 | xvN°2 | qXX i Λ oH | 1.21% | |
| A^ OH | 2. 251,0 | |||
| HO ° | cXx— | oX^OH | ||
| 122 | XAy-N°2 A^OH | cXX | 1.21% | |
| % xo OH | 2. 265,0 | |||
| 0^0— | ||||
| HO ° | o o— | 3. Etapa B suprimida | ||
| 123 | /^N°2 A^OH | Z^NH-HCl | oXX | 1. 15% |
| \ | A % OH | 2. 264,0 | ||
| HO ° | O^N— H | cÁn- H | 3. Etapa B suprimida |
214
EXEMPLO PREPARATIVO 124
EtapaA Etapa B
h2
Etapa A
Ácido 3-nitrossalicílico (500 mg, 2,7 mmoles), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (563 mg) e acetato de etila (10 mL) foram combinados e agitados durante 10 minutos. (R)-(-)-2-pirrolidinametanol (0,27 mL) foi adici. onado e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi filtrado e o filtrado foi ou concentrado abaixo e diretamente purificado ou lavado com 1N de NaOH. A fase aquosa foi acidificada e extraída com EtOAc. A fase orgânica resultante foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de placa preparativa (sílica-gel, 5% de MeOH/CH2Ci2 saturado com AcOH) produziu o composto desejado (338 mg, 46%, MH+ =
267).
Etapa B
O produto da Etapa A acima foi agitado com 10% de Pd/C sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação | foi filtrada por meio de celite, o filtrado concentrado em vácuo, e o resíduo 20 resultante purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, 4% de MeOH/CH2CI2 saturado com NH4OH) para produzir o produto (129 mg, 43%, MH+ = 237).
EXEMPLOS PREPARATIVOS 125-145
Seguindo o processo descrito pelo Exemplo Preparativo 124, mas usando a amina comercialmente disponível ou a amina do Exemplo Preparativo indicada e ácido 3-nitrossalicílico, os produtos na tabela abaixo foram obtidos.
215
| Ex. | Amina Ex. Prep. disponível Comercialmente | Produto | 1. Rendimento (%) 2. (M+1)+ |
| 125 | θΟ» | aoX | 1. 37% 2. 298.1 |
| 126 | (rM>H V' | O^/OH OH | 1. 31% 2. 310.1 |
| 127 | oz ° \__χΝΗ | U-X- | 1. 68% 2. 294.1 |
| 128 | </NH | “^X· | 1. 54% 2. 365.9 |
| 129 | <o ° V_zNH | 1. 45% 2. 316.1 | |
| 130 | 110 | 1. 59% 2. 293.1 | |
| 131 | 111 | °7'θΧ+· | 1. 32% 2. 362.0 |
216 ifl
| 132 | 114 | ρ | 1. 36% 2. 342.0 |
| 133 | 112 | 1. 65% 2. 300.0 | |
| 134 | oJK -N-Y YNH | BJ <nJP“·· | 1. 48% 2. 321.1 |
| 135 | ζΛ’Ο1» | 1. 50% 2. 300.1 | |
| 136 | €λΟ^?“· | 1. 56% 2. 299.2 | |
| 137 | 115 | ο£-Λ £>nh2 | 1. 79% 2. 280.1 |
| 138 | 116 | 1. 64% 2. 307.1 | |
| 139 | θΌ | αο^Η· | 1. 73% 2. 304.2 |
| 140 | <λβ„ | Ρ=/^~ΝΗ2 | 1. 34% 2. 264.0 |
217
141
117
1. 40%
2. 307.1
| 142 | 113 | 1. 91% 2. 307.1 | |
| 143 | 118. | Q 0 7 OH | 1. 9.0% 2. 326.0 |
| 144 | 119 | 0 | 1. 42% 2. 329.0 |
| 145 | —ti A | —Υ/'-ΝΗζ | 1. 6.5% 2. 236.1 |
EXEMPLO PREPARATIVO 146
Etapa A
A uma solução de tosilaziridina [J. Am. Chem. Soc. 1998, 120,
6844 a 6845] (0,5 g, 2,1 mmoles) e Cu(acac)2 (55 mg, 0,21 mmol) em THF (5 mL) a 0 °C foi adicionado PhMgBr (3,5 ml, 3,0 M em THF) diluído com THF (8 mL) em gotas durante 20 minutos. A solução resultante foi deixada esquentar gradualmente para a temperatura ambiente e foi agitada durante
12h. NH4CI aquoso saturado (5 mL), foi adicionado e a mistura foi extraída com Et2O (3x15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas
218 com salmoura (1x10 mL), secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por eluição de TLC preparativa com hexano/EtOAc (4:1) para proporcionar 0,57 g (86% de rendimento) de um sólido. A tosilamina purificada foi empregada diretamente na etapa seguinte.
Etapa B
A uma solução de tosilamina (0,55 g, 1,75 mmol) em NH3 (20 mL) a -78°C foi adicionado sódio (0,40 g, 17,4 mmoles). A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 2 h e então a mistura foi tratada com NH4CI sólido e deixada a esquentar à temperatura ambiente. Uma vez o NH3 tendo fervido, a mistura foi dividida entre água (10 mL) e CH2CI2 (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (NaSO4), e concentradas sob pressão reduzida a um volume dé ~20 mL. 4N de HCI em dioxano (5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto resultante foi recristalizado a partir de EtOH/Et2O para proporcionar 0,30 g (87% de rendimento) de um sólido.
EXEMPLOS PREPARATIVOS 147 a 156.10
Seguindo o processo apresentado no Exemplo Preparativo 146 mas usando as tosilaziridinas necessárias e reagentes de Grignard listados na Tabela abaixo, os seguintes produtos de cloridrato de amina racêmicos foram obtidos.
219
| Ex. Prep. | Tosilaziridina | Reagente de Grinard | Cloridrato de amina | 1. Rendimento |
| 147 | MeMgBr | ^^NHa-HCI | 1. 19% | |
| 148 | EtMgBr | cC, | 1. 56% | |
| 149 | <2^NTs | η-PrMgBr | ^ChsBCI | 1. 70% |
| 150 | <QpNTs | Í-PrMgCl | X™ | 1. 41% |
| 151 | <QJ:nts | BnMgCI | 1. 61% | |
| 152 | |^J>Ts | MeMgBr | O ''nh2-hcí | 1. 61% |
| 153 | θ>ΝΤ8 | EtMgBr | cx ^-^‘'NHzHCI | 1. 66% |
| 154 | (^|>Ts | η-PrMgBr | cc^ ^“^‘'NHaHCI | 1. 80% |
| 155 | (^J^NTs | /-PrMgBr | X 'NH2 HC1 | 1. 27% |
| 156 | I^^NTs | BnMgCI | 1. 79% |
220
| 156.1 | CjAts | MgBr à | P H2N | 52% |
| 156.2 | (^2^NTs | MgBr ó | ó | 49% |
| 156.3 | A | ΧΌ | 61% | |
| 156.4 | » TsN^^ | 57% | ||
| 156.5 | f TsN—i | ry MgBr^X | <n h2n | 64% |
| 156.6 | Á TsN—V | MgBrZ^^ | 64% | |
| 156.7 | Á TsN—+ | MgBr^X^ | 45% | |
| 156.8 | TshA | 23% | ||
| 156.9 | A TsN—V | ry MgBr | 40% | |
| 156.10 | 1 TsN—V | JTP | 15% |
221
EXEMPLO PREPARATIVO 156.11 cih.h2n
Etapa C
Etapa B cih.h2n *—
Isômero A cih.h2n
Isômero B
Etapa A
A uma solução da amina (118 mg) do Exemplo Preparativo 148 em CH2CI2 (10 ml) foi adicionada trietilamina (120 ul), Ácido R-Mandélico (164 mg), DCC (213 mg) e DMAP (8,8 mg) e deixada agitar durante 40 horas. A mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com cloreto de amônio saturado, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de placa preparativa (Hex/EtOAc 4:1) para proporcionar ambos isômeros (A, 86 mg, 45%) (B, 90 mg, 48%).
Etapa B
Ao isômero B (90 mg) acima em dioxano (5 ml) foi adicionado 6M de H2SO4 (5 ml). A reação foi aquecida a 80°C durante o fim de semana. 2M de NaOH adicionados para basificar a reação e extraídos com éter. Camada de éter lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi agitado em 4N de HCI em dioxano durante 30 minutos concentrado em vácuo e recristalizado em EtOH/éter para proporcionar 55 mg de produto (98%).
Etapa C
O isômero A (86 mg) foi reagido seguindo o processo apresentado na Etapa B acima para produzir o sal de amina.
222
EXEMPLO PREPARATIVO 156.12
HO.
HO.
NO2
NH2
O composto de nitro acima foi reduzido seguindo o Exemplo Preparativo 2, Etapa B.
EXEMPLO PREPARATIVO 156.13
ccNHz ^^NHSO2CH3
A uma solução de 1,2-fenilenodiama (1,5 g) em CH2CI2 (30 ml) a 0°C foi adicionado TEA (2,91 ml), seguido por adição em gotas de MeSO2CI (1,07 ml). A mistura foi deixada a esquentar a temperatura ambiente e a agitar durante a noite. 1M de HCI adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi ajustada para pH = 11 com NaOH sólido, extraída com CH2CI2. A camada aquosa basificada foi então neutralizada usando 3N de HCI e extraída com CH2CI2, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 1,8 g de produto (71%).
EXEMPLO PREPARATIVO 156.14
NH2
NH2
NH2
NHSO2Ph
O composto acima foi preparado usando o processo apresentado no Exemplo Preparativo 156.13, mas usando PhSO2CI.
EXEMPLO PREPARATIVO 156.15
NO2
ΝΗζ n-nh
O composto nitro foi reduzido seguindo um processo similar
223 como no Exemplo Preparativo 2, Etapa B.
EXEMPLO PREPARATIVO 156.16
Etapa A
O ácido conhecido (410 mg) acima (J.Med.Chem. 1996, 34, 4654.) foi reagido seguindo o processo apresentado no Exemplo Preparativo 2, Etapa A para produzir 380 mg de um óleo (80%).
Etapa B
A amida (200 mg) acima foi reagida seguindo o processo apresentado no Exemplo Preparativo 2, Etapa B para produzir 170 mg de um óleo (100%).
EXEMPLO PREPARATIVO 156.17
Etapa A
A uma solução de cetona (500 mg) em EtOH/água (3:1, 4 ml) à temperatura ambiente foi adicionado cloridrato de hidróxilamina (214 mg) seguido por NaOH para proporcionar uma mistura heterogênea. A reação não foi completa de modo que outro equivalente de cloridrato de hidroxilamina foi adicionado e refluxado durante a noite. A reação foi esfriada a 0°C e tratada com 3N de HCI e extraída com CH2CI2, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir 500 mg do produto (92%).
Etapa B
A uma solução de oxima (300 mg) em THF (5 ml) a 0°C foi adicionado LiAIH4 (266 mg) em porções. A solução heterogênea foi agitada à
224 temperatura ambiente durante 14 horas e então ref luxado durante 8 horas. A solução foi esfriada à 0°C e água, 2M de NaOH, água e éter foram adicionados à reação. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de celite. O filtrado foi tratado com 3N de HCI. A camada aquosa foi esfriada à 0°C, basificada com péletes de NaOH e extraída com éter. A camada de éter foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para proporcionar o produto (143 mg, 69%).
EXEMPLO PREPARATIVO 156.18 q Etapa B
Etapa A
Ácido metoxiacético (14 mL) em CH2CI2 (120 mL) e esfriado em um banho de água gelada foi tratado com DMF (0,9 mL) e cloreto de oxalila (21 mL). Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi concentrada em vácuo e redissolvida em CH2CI2 (120 mL). N-metil-Nmetoxilamina (20 g) foi adicionada e a mistura agitada à temperatura ambiente durante a noite. Filtragem e concentração em vácuo proporcionaram a amida desejada (21 g, 89%).
Etapa B
A uma solução da amida acima (260 mg) em THF (5 ml) a -78 °C foi adicionada uma solução de 2-tienilítio (1M em THF, 2,15 ml). A solução foi agitada durante 2 horas a -78 °C e esquentada a -20 °C durante um adicional de 2 horas. A reação foi dissipada com cloreto de amônio saturado e extraída com CH2CI2, lavada com salmora, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir 250 mg de produto (82%).
Etapa C
225
A cetona acima (250 mg) foi reagida por meio do processo apresentado no Exemplo Preparativo 156.17 Etapas A e B para produzir 176 mg da amina (79%).
EXEMPLO PREPARATIVO 156.19
Etapa A
A uma solução de 3-clorotiofeno (1,16 ml) em éter (20 ml) a -10 °C foi adicionado n-BuLi (2,5M em hexano, 5 ml). Depois que a solução foi agitada a -10 °C durante 20 minutos, propionaldeído (0,82 ml) em éter (20 ml) foi adicionado em gotas e deixada esquentar à temperatura ambiente lentamente. A reação foi dissipada com cloreto de amônio saturado e extraída com CH2CI2, lavada com salmouEtaPaA . sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir 1,37 g do produto (62%).
Etapa B
O álcool da Etapa A acima foi reagido por meio dos processos apresentados no Exemplo Preparativo 75.75, Etapas B e C para produzir a amina.
EXEMPLO PREPARATIVO 156.20 .OH
Etapa A
A uma solução de metal de magnésio (360 mg) em THF (15 ml) a 0 °C foi adicionado 2-bromotiofeno (1,45 ml) em THF (10 ml) em gotas durante 20 minutos. A solução foi esquentada à temperatura ambiente durante 3 horas, resfriada a 0°C e então uma solução de ciclopropilacetonitrila (1 g) em éter (30 ml) foi adicionado em gotas por meio de uma seringa e deixada esquentar para a temperatura ambiente e agitar durante a noite. 3M de HCl foi adicionado e lavado com CH2CI2. A camada aquosa foi basificada
226 /
com péletes de NaOH e extraída com éter, seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir 625 mg do produto (68%).
Etapa B
A cetona foi reagida por meio do processo apresentado no Exemplo Preparativo 156.17 Etapa A para produzir a oxima.
Etapa C
A oxima acima foi reagida por meio do procedimento apresentado no Exemplo Preparativo 156.17 Etapa B para produzir a amina.
EXEMPLO PREPARATIVO 156.21
Etapa A
Em uma solução de CH3ONHCH3.HCI (780 mg) e cloreto de ácido (1g) em CH2CI2em 0°C foi adicionado piridina seca (1,35 ml) para proporcionar uma mistura heterogênea. A solução foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. 1M de HCI foi adicionado à reação e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 1 g do produto (85%).
Etapa B
Em uma solução de Etl (614ul) em éter (5ml) em -78°C foi adicionado t-BuLi (1,7 M em pentano, 9ml) em gotas. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente durante 1 h, resfriada em -78°C onde a amida (1g) da Etapa A em THF (4 ml) foi adicionada e permitida aquecer em 0°C durante 2 hr. 1M de HCI foi adicionado à reação e extraído com CH2CI2, lavado com salmoura, seco com Na2SO4, filtrado, e concentrado em vácuo para produzir 500mg do produto (63%).
Etapa C
227
Em uma solução de cetona (800 mg) em THF/água (10:1, 20 ml) em 0°C foi adicionado boroidreto de sódio (363mg) em porções. A solução foi agitada durante 2 h em 0°C. A mistura foi concentrada em vácuo, o resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavada com 1N de NaOH e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada in vacuo para produzir 560 mg do produto (69%).
Etapa D
O álcool do acima foi reagido por meio do procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 75.75, Etapas B e C para produzir a amina (176mg, 59%).
. EXEMPLO PREPARATIVO 156.22
y Etapa A
Ciclopropilacetonitrila (12 mmoles) em Et2O (50 ml) em 0°C foi 15 tratado com PhMgBr (14 mmoles) e a mistura foi agitada durante 2 h em 0°C, em seguida em temperatura ambiente durante a noite. Ácido clorídrico (3 M) foi adicionado, e depois da agitação durante um adicional de 12 horas, a mistura foi extraída com CH2CI2, lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir a cetona desejada (1,34g, 70%).
Etapa B
Seguindo os procedimentos mencionados no Exemplo Preparativo 156.20 Etapas B e C, a amina foi preparada.
228
EXEMPLO PREPARATIVO 156.23
A amina acima foi preparada usando os procedimentos mencionados no Pedido de Patente WO n° 98/11064.
EXEMPLO PREPARATIVO 157
Etapa A
Considerando-se o ácido carboxílico conhecido [J. Med. Chem. 1996, 39, 4654 - 4666] e submetendo-o às condições delineadas no Exemplo Preparativo 112, o produto pode ser preparado.
Etapa B
Seguindo um procedimento similar usado no Exemplo Preparativo 2, a Etapa A, exceto que usando dimetilamina e o composto da Etapa A acima, o produto pode ser preparado.
Etapa C
Seguindo um procedimento similar usado no Exemplo Preparativo 2, a Etapa B, exceto que usando o composto da Etapa B acima, o produto pode ser preparado.
EXEMPLO PREPARATIVO 158
Seguindo um procedimento similar usado no Exemplo Preparati20
229 vo 157, as Etapas A -C, exceto que usando trifluorometilsulfonilcloreto na Etapa A acima, o produto pode ser preparado.
EXEMPLO PREPARATIVO 500,1
Etapa A
Etapa B \
,N.
Z
N
NH2
Etapa A
Usando-se a nitro-amida do Exemplo Preparativo 13.3, Etapa A, a estrutura de amidina pode ser preparada seguindo um procedimento similar àquele em Tetrahedron Lett., 2000, 41 (11), 1677 - 1680.
Etapa B
Usando-se o produto da Etapa A e o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 2, Etapa B, poderia obter a amina-amidina desejada.
EXEMPLO PREPARATIVO ALTERNATIVO 500.2
Etapa A
Tratando-se nitro-amida do Exemplo Preparativo 13.3, Etapa B com POCI3 e subseqüentemente MeNH2, de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica, poderia obter o composto desejado.
Etapa B
Tratando-se o produto da Etapa A de acordo com o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 13.3, Etapa E, poderia obter o composto desejado.
230
Etapa C
Usando-se o produto da Etapa B e o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 2, Etapa B, poderia obter o composto desejado.
EXEMPLO PREPARATIVO ALTERNATIVO 500.3
Etapa A
Seguindo-se um procedimento similar como aquele descrito em Zh. Obshch. Khim., 27, 1957, 754, 757, porém em vez de usar 2,4diclorofenol e cloreto dimetilfosfínico, poderia obter o composto desejado.
Etapa B
Seguindo-se um procedimento similar como aquele descrito em J. Organomet. Chem.; 317, 1986, 11-22, poderia obter o composto desejado.
Etapa C
Seguindo-se um procedimento similar como aquele descrito em J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6221, poderia obter o composto desejado. Etapa D
Seguindo-se um procedimento similar como aquele descrito em J. Med. Chem., 27,1984, 654 - 659, poderia obter o composto desejado. EXEMPLO PREPARATIVO ALTERNATIVO 500.4
231
Etapa A
Seguindo-se um procedimento similar como aquele descrito em Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991, 119 - 129, porém em vez de usar 4-clorofenol, poderia obter o composto desejado.
Etapa B
Usando-se um procedimento similar como aquele em Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991, 119 - 129, porém em vez de usar MeMgBr, poderia obter o composto desejado.
Etapa C
Seguindo-se um procedimento similar como aquele descrito em J. Amer. chem. Soc., 77, 1955, 6221, poderia obter o composto desejado. Etapa D
Seguindo-se um procedimento similar como aquele descrito em J. Med. Chem., 27, 1984, 654 - 659, poderia obter o composto desejado. EXEMPLO PREPARATIVO 500.5
NH2
Seguindo-se um procedimento similar como aquele mencionado em J. Org. Chem. 1998, 63, 2824 - 2828, porém usando CH3CCMgBr, pode20 ria obter o composto desejado.
232
Etapa A
Seguindo-se o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 13.1, Etapa B usando 3-metoxitiofeno, poderia obter o produto desejado.
Etapa B
Usando-se o produto da Etapa A e seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 13.19, Etapa E, o composto desejado pode ser obtido.
Etapa C
Usando-se o produto da Etapa B e seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 13.20, Etapa A, poderia obter o composto desejado.
Etapa D
Usando-se o produto da Etapa C e seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 13.3, Etapa Β, o composto desejado pode ser obtido.
Etapa E
Tratando-se o produto da Etapa D com n-BuLi em -78°C em THF e extinguindo o ânion resultante com CO2 de acordo com o procedimento da literatura padrão, poderia obter o composto desejado seguindo a elaboração do ácido aquoso.
Etapa F
Usando-se o produto da Etapa E e o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 13.19, Etapa C, poderia obter o composto desejado.
233
Etapa G
Usando-se o produto da Etapa F e seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 13.19, Etapa E, o composto desejado pode ser obtido.
Etapa H
Usando-se o produto da Etapa G e seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 2, Etapa Β, o composto desejado pode ser obtido.
Etapa I
Usando-se o produto da Etapa H e seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 19, o composto desejado pode ser preparado.
Exemplo 200
HCI.NH2
Em uma solução do produto de sal de HCI (83 mg, 0,50 mmol) do Exemplo Preparativo 24, em EtOH (3 ml) em temperatura ambiente foi adicionado Et3N (55 μΙ_, 0,50 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A ciclobutenodiona (100 mg, 0,33 mmol) do Exemplo Preparativo 19 em EtOH foi em seguida adicionada em uma porção simples e a mistura foi agitada durante 12 h em temperatura ambiente.
A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada por TLC preparativa (placas de 4 x 1000 μΜ) eluindo com CH2CI2/MeOH (25:1) para proporcionar 116 mg (91% de rendimento) do produto desejado como um sólido [MH+ 389,1, ponto de fusão = 241 - 243 °Cj.
EXEMPLOS 201 - 209
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 200 porém usando os cloridratos de amina apropriados dos Exemplos Preparativos 25 - 33 como identificados e a ciclobutenodiona intermediária do Exemplo Preparativo 19, os produtos de ciclobutenodiona na Tabela abaixo
234 foram obtidos.
| Ex. | (Ex. Preparativo) Amina | Produto | 1. Rénd. (%) 2. MH* s.of. f?n\. |
| 201 | (25)^ OHHzh/^Y4^2 O | ÂrÇSXfSA O OH H H O | 1. 89% 2. 375.1 3. 255.5-257.3 |
| 202 | J26) | ajOlXXvQ O OH ” H O | 1. 92% 2. 465.1 3. 149.0-152.3 |
| 203 | (27) | 1. 68% 2. 451.1 3. 282-284 | |
| 204 | (28) | 1. 74% 2. 493.1 3. 141 | |
| 205 | (29) | 1. 48% 2. 479.1 3. 142 | |
| 206 | J30) | 1. 41% 2. 479.1 3. 142 | |
| 207 | J31) | 1. 59% 2. 479.1 3. 141 |
EXEMPLO 209.2
O produto de amina bruto do Exemplo Preparativo 33,2 e o componente de ciclobutendiona do Exemplo Preparativo 19.1 (36 mg) foram dissolvidos em MeOH/DlEA (2,5 ml/5/1) e irradiados por meio de microondas (50W, 1h). A reação foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC semiprep. Gilson para produzir o produto final (68%, MH+ = 485.2). EXEMPLOS 209.3 - 209.50
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo 209.2, porém usando a amina preparada do Exemplo Preparativo indicado na Tabela
235 abaixo, os produtos de ciclobutenodiona seguintes foram obtidos.
| Ex. | (Ex. Preparativo) Amina | Produto | 1. Rend. í%) 2. MH* |
| 2093 | (33.3) | O OH H Ho | 1.50% 2.541.2 |
| 209.4 | (33.4) | AííSXAy0 | 1.32% 2. 549.1 |
| 209.5 | (33.5) | XQÍÇyXy- O HO H H j yxx | 1.65% 2. 493.1 |
| 209.6 | (33.6) | O HO Η H o | 1. 64% 2. 491.1 |
| 209.10 | (33.7) | ' ί ι lj ? H ,—< /NYzr'N/L^NzSfN'7 \ 5 Íh H H 8 | 1.90% 2. 457.2 |
| 209.11 | (33.8) | /NYYxn^JxnAnVzY 8 Íh h H 8 | 1.35% 2. 505.0 |
| 209.12 | (33.9) | O OH O 1 | 1.70% 2. 493.1 |
| 209.13 | (33.10) | , °γγ° v H 8 Íh H H 8 V | 1.75% 2. 480.2 |
| 209.14 | (33.11) | JYYÇX 0 OH H O í | 1.74% 2. 465.1 |
| 209.15 | (33.12) | àXKXXOD 0 OH H H O * | 1.62% 2. 479.1 |
| 209.16 | (33.13) | °V-Z° X Y OH O | 1.31% 2. 466.2 |
236 íi
| 209.17 | (33.14) | , ίΥΧχ Q O OH ” Ο | 1.79% 2.495.2 |
| 209.18 | (33.15) | 1.99% 2.479.2 | |
| 209J9 | (33.16) | 1.47% 2. 466.2 | |
| 20920 | (33.17) | 1.72% 2. 479.1 | |
| 20921 | (33.18) | ο | 1.92% 2. 493.1 |
| 209.22 | (33.19) | Ο ΟΗ Η Η Ο | 1.47% 2.499.1 |
| 20923 | (33.20) | δ ΟΗ » Η δ 1 Ν | 1.7% 2.490.0 |
| 209.24 | (33.21) | Ο ΟΗ Η Η Ο | 1.15% 2. 533.1 |
| 20925 | (33.22) | 1.88% 2.451.1 | |
| 209.26 | (33.23) | U Η Η ΐχ | 1. 26% 2. 523.0 |
| 20927 | (33.24) | , °γ/ y | 1. 54% 2.433.1 |
| 209.28 | (33.25) | Ο ΟΗ Η Η Ο | 1. 59% 2. 466.2 |
237
| 209.29 | (33.26) | I O OH H * | 1. 66% 2. 560.2 |
| 209.30 | (33.27) | 1. 98% 2. 495.1 | |
| 209.31 | (33.28) | Ο ΟΗ n O | 1.99% 2. 471.2 |
| 209.32 | (33.29) | 1.99% 2. 471.2 | |
| 209.33 | (33.30) | . a YfV-H A02 Vr*14*^Ά O OH H H o ‘ | 1. 18% 2. 524.2 |
| 209.34 | (33.31) | O OH H o | 1.78% 2. 479.2 |
| 209.35 | (33.32) | °w°v 1 í| I || Ψ H ζνι\^ν^νλτν'Ό Ο ΟΗ H H O | 1. 71% 2. 459.2 |
| 209.36 | (33.33) | 1.5% 2. 491.0 | |
| 209.37 | (33.34) | O OH H H O | 1.27% 2. 501.1 |
| 20938 | (33.35) | O OH H O F | 1.26% 2. 533.1 |
| 20939 | (33.36) | fítíOy“ xNrv« πΥΌ | 1.48% 2.451.1 |
| 209.40 | (33.37) | .ίχΧΚχΧ O OH H H O | 1.99% 2. 455.1 |
238
A
| 209.41 | (33.38) | , η V ? o O OH K H 0 * | 1. 88% 2. 527.1 |
| 209.42 | (33.39) | O OH ” O 1 | 1.74% 2. 485.2 |
| 209.43 | (33.40) | O OH H H o | 1. 20% 2. 492.5 |
| 209.44 | (33.41) | 1. 68% 2. 541.1 | |
| 209.45 | (33.42) | 1. 13% 2. 508.9 | |
| 209.46 | (33.43) | <y ,o i A W η A í Íh H H ί Ϊ | 1. 86% 2. 479.1 |
| 209.47 | (33.44) | > nVX n S OH H H O A HO | 1. 34% 2. 507.0 |
| 209.48 | (33.45) | , v 1 y 1 Π ? H A O OH H H O | 1. 56% 2. 429.1 |
| 209.49 | (33.46) | Ϊ ÍH H » Ϊ L | 1. 18% 2. 495.0 |
| 209.50 | (33.47) | 1 αΆ» a O OH O AX | 1.22% 2. 501.0 |
EXEMPLO 210
Em uma solução de amina (0,17 g, 1 mmol) do Exemplo Prepa5 rativo 34 em EtOH (3 mL) em temperatura ambiente foi adicionada a ciclo239
butenodiona do Exemplo Preparativo 19 (100 mg, 0,33 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada durante 5 h (até a análise de TLC revelar a reação completa) e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi redissolvido em CH2CI2 (15 ml) e foi lavado seqüencialmente com 10% de KH2PO4 (2x15 mL) e salmoura (1x15 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o aducto bruto. O produto bruto foi purificado por TLC prep (placas de 4 x 1000 uM) eluindo com CH2CI2/MeOH (20:1) para proporcionar 83 mg (59% de rendimento) do produto desejado como um sólido.
EXEMPLOS 211 -260
Seguindo procedimento mencionado no Exemplo 210 porém usando a amina comercialmente disponível ou a amina preparada do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, os produtos de ciclobutenodiona seguintes foram obtidos.
240
| Ex. | (Ex. Preparativo Amina | Produto | 1. Rend. (%) 2. ΜΗ* 3. nJ- /°Ql | ||||||
| (35) | Q', | 1. 75% | |||||||
| 211 | P | I | Π, | ' Ε | 2. 412.1 | ||||
| I ί | X | %Λ | —L | 3. 126 | |||||
| H2nX|Íi | H | ‘tX'' H | ΪΊ | ||||||
| O | OH | ||||||||
| (36) | 1. 42% | ||||||||
| 212 | I | 2. 438.1 | |||||||
| IX | N„ | L=JL, | 3. 106 | ||||||
| H2N1TY | Z* | 'NX | Y | ||||||
| u | 0 | OH | H | H | υ | ||||
| (37) | O„ | 1. 73% | |||||||
| 213 | XX η2ν'Ίι%1 | I | fHi | ' CI | 2. 428.1 | ||||
| yX | Y | u. | R | Υί | 3. 139 | ||||
| O | OH | XX | |||||||
| (38) | 1. 40% | ||||||||
| 214 | C' çf3 | I | Γ^Ίι | ÇF3 | 2. 462.1 | ||||
| xX | yX | j=t, | Ύ'' H | 3. 160 | |||||
| H2NU | 0 | OH | H | υ | |||||
| (39) | os | 1. 52% | |||||||
| 215 | I | ΖΊΐ | 2. 408.1 | ||||||
| Λ | yX | H | γ | Υί | 3. 126 | ||||
| 0 | OH | ΥΧ | |||||||
| (40) | Qs | 1. 32% | |||||||
| 216 | χ ?CF3 | I | ΧΊ| | ' ocf3 | 2. 478.1 | ||||
| ΗζΝιΓί | >> | XyX | Y | Ίτ | ΪΊ | 3. 176 | |||
| U | 0 | OH | H | Η | γχ | ||||
| (41) X | I | I ll | 1. 50% 2. 412.1 | ||||||
| 217 | hYyVF | /N | Xy | γ | γγ | 3. 126 | |||
| XX | 0 | OH | H | Η | Μ | ||||
| (42) r | I | lü | - | 1. 55% 2. 478.1 | |||||
| 218 | H2nY^Y°CF3 | Xy | Y | ,JjssU | Xx^jOCFs | 3. 110 | |||
| 0 | OH | H | Η | υ> |
241
| 219 | (43) ΗινΧΟ0 | /YVC\ 0 ΟΗ Η Η | 1. 67% 2.438.1 3. 122 |
| 220 | (44) h2NX^^CF3 | 0 ΟΗ Η Η | 1. 73% 2. 462.1 3. 118 |
| 221 | (45) | ° °Η VYcK3 | 1. 67% 2. 424.1 3. 100 |
| 222 | (46) | yÇS ~ •ÓAocf, | 1. 61% 2. 478.1 3. 114 |
| 223 | (47) ΗΥ0 | 1. 50% 2. 408.1 3. 157159 | |
| 224 | 'Ό | YÇtYq | 1. 75% 2. 366.1 3. 110112 |
| 225 | Ύ | YfTTftfSrY | 1. 81% 2. 380.1 3. 118120 |
| 226 | ΗζΝ υ | ΐΑγ''’*. 5 Íh H H V | 1. 69% 2. 394.1 3. 123125 |
| 227 | HjN^O | 0 OH | 1. 80% 2. 367.1 3. 122125 |
242
| 228 | (76) Χ | 0 OH H H | 1. 72% 2. 381.1 3. 133135 |
| 229 | (77) | /NYt^n'AnXak jl 1.. Η H 0 OH *χ^Ν | 1. 81% 2. 395.1 3. 141143 |
| 230 | 1. 75% 2. 356.1 3. 103104 | ||
| 231 | (78) | o OH H H | 1. 24% 2. 370.1 3. 101 |
| 232 | (79) | Atjjw o OH H H | 1. 16% 2. 384.1 3. 70 |
| 233 | (80) A | 1. 72% 2. 373.4 3. 104106 | |
| 234 | (81) | wx O OH Π N— | 1. 34% 2. 387.1 3. 99 |
| 235 | A | VA A5 | 1. 48% 2. 380.1 3. 118120 |
| 236 | H!Aq | Ο ΟΗ Η Η «1^ | 1. 72% 2. 380.1 3. 119120 |
| 237 | Αχ | ' γΧ ? va αχ | 1. 72% 2. 398.1 3. 121123 |
243
| 238 | Αχ | AArArA ο ΟΗ Η Η | 1. 44% 2. 398.1 3. 121123 |
| 239 | τ | 1. 60% 2. 394.1 3. 123124 | |
| 240 | Αο | Λτϊινι Ο ΟΗ | 1. 52% 2. 394.1 3. 122124 |
| 241 | τ Αχ | ΛϋΧΑο. ΟΙ | 1. 34% 2. 428.4 3. 157159 |
| 242 | (65) τ Αχ | Ο ΟΗ Η Η ΧΧ | 1. 70% 2. 412.1 3. 109112 |
| 243 | (66) Αχ | 1. 69% 2. 412.1 3. 110112 | |
| 244 | (64) τ Αχ | AWVçr· | 1. 89% 2. 412.1 3. 126 |
| 245 | (69) Αχ | 5 Ah η Η V | 1. 81% 2. 412.1 3. 126 |
| 246 | (67) V Αχ | ArÇ^ÇSfX Ο ΟΗ π | 1. 65% 2. 424.1 3. 121124 |
244
| 247 | (68) | ο OH | 1. 73% 2. 424.1 3. 122-124 |
| 248 | -XXXnXX-^as 5 οη η η V/ | 1. 29% 2. 372.1 3. 219-221 | |
| 249 | Η2νΧΟ | ο οη Η Η 11^» | 1. 66% 2. 394.1 3.132-135 |
| 250 | ηΛ | a ΧΧΧίχ ϊ ÓH Η Η | 1. 72% 2. 332 |
| 251 | Ο ÓH Η Η | 1. 74% 2. 408.1 3. 121-123 | |
| 252 | (82) .ΛΟ | 5 ΟΗ Η Η | 1. 76% 2. 408.1 3. 102-104 |
| 253 | Ο ΟΗ | 1. 72% 2. 438.1 3. 75-77 | |
| 254 | (84) | Λττ'ίι'ϊΧί''’^ Ο ΟΗ Η Η Ιχ^Ι | 1. 80% 2. 392.1 3. 98-101 |
| 255 | (83) ΗιΜθ | -ΝγΧΧ-Λ><ύ^ Ο ΟΗ Η Η iQ^íS» | 1. 72% 2. 420.1 3. 200-205 |
245
| 256 | (85) | í8^ | ΒΪ | 1. 75% 2. 434.1 3.138-140 | ||||||
| O | OH | |||||||||
| η2ν | u | |||||||||
| 257 | (86) | | | ΓΊι | γ | 'POMe | 1. 67% 2. 410.1 | ||||
| /Me | /N. | γ | s- | 3.116-118 | ||||||
| HjjN | ^0 | lí O | OH | H | H | I | ||||
| 258 | (48) r | I | Π c | 1. 76% 2. 424.1 | ||||||
| Η2ΤΓ | SXn | ΊΛ | pOMe | 3.108-110 | ||||||
| V | o | OH ri | M | |||||||
| 259 | (49) r> | | | f^il | 1. 72% 2. 430.1 | ||||||
| JL x | Jl | Jkjk | 3. 125 | |||||||
| HjN' | oV | 'hr | ~y | Ίίί | ||||||
| V | o | OH | H | H | ||||||
| F | F | |||||||||
| 260 | (50) | jQl | Ί | r | Ύ | 1. 78% 2. 422.1 3. 127 | ||||
| HjN' | iTV | γ | n | ^N' | TÍ | |||||
| V | o | OH | H | H | n | 7 | ||||
| 260.1 | 51.5 | O | X | 1. 74% | ||||||
| h2n | I | o | ÍN | C | 2.426.1 3.114 | |||||
| Laf | OH | ih | Λ | l | DEC | |||||
| 260.2 | 51.2 | jTIl | V | f | r | 1. 85% 2.436.1 | ||||
| Γ o | γ | Tf | 3.143 | |||||||
| XÜ | o | OH | A | IL | λ | DEC | ||||
| s—s-a—ae | O—/ |
246 r\ Γ
| 2603 | 51.3 | __ °\ <jOl 33 0 OH A | ΊΓγ A X | ν’ς) F F | 1.56% 2. 474.1 3. 121123 |
| 260.4 | 75.22 Áo | ΆΧ Õ OH A H | X) | 1. 71% 2. 500.1 3. 97(DEC) | |
| 260.6 | 51.25 | 1. 61% | |||
| ,1X1 A | jx | 2. 465 | |||
| A- | S i | A-1 k | 3. 102- | ||
| O OH H | H | 107 | |||
| 260.7 | 51.18 h’nJTX | ΑλΛ O OH H | X | α | 1.78% 2. 422.1 3.114 DEC |
| 260.8 | 51.4 Go | ? | 1. 35% 2. 486.1 3. ΙΟΒΙ 05 | ||
| ΊΟ | |||||
| 260.9 | 75.24 | 1. 79% 2. 470 3. 110- | |||
| JL | O OH H | H | 115 | ||
| O | rH | ||||
| 260.10 | 51.19 -¼ | XyÇX 0 OH H | s-s | GC | 1.62% 2. 462.1 3.110 DEC |
247
| 260.11 | 51.20 | V 0 | Q OH | °γ Ύ H | f < | 1.61% 2.446.1 3.118 DEC | |
| 1 | XX | ||||||
| 260.12 | 51.8 | Ά | J0 | 1.58% 2. 480.1 | |||
| ,wíX | 1 | ^YF | 3.111 | ||||
| 0 | OH | H | H ‘ | DEC | |||
| Ul~3 | |||||||
| 260.13 | 75.27 | X | 1.87% | ||||
| Âr1 o | I JL | Ξ | 2.438.1 | ||||
| T OH | Nx H | rco | 3.122 | ||||
| 260.14 | 75.28 | i | A | /z° | 1.74% 2.408.1 | ||
| ΗϊνΛΟ | o | V OH | H | ~^N- H | 5* ύ | 3. 128- 130 | |
| 260.15 | 75.29 | ,p | 1.78% | ||||
| I x T 0 | 1 | 1 = | 2.430.1 | ||||
| h=nxçtf | OH | K 1 H | gF F | 3.117 DEC | |||
| 260.16 | 75.30 | Q. | JO | 1.81% | |||
| A J | Q | V | í | 2.452.1 | |||
| Άχ | -V o | τ OH | H | — H | /Vo | 3.139 | |
| o | |||||||
| 260.17 | 75.31 | Q. | O | 1.85% | |||
| H‘NY>F | I I 0 | Çi OH | hr > H | N— ή | $· <t>F | 2.426.1 3. 126 |
248
| 260.18 | 34.11 Η2ΐθ | es=ssssass= Λ ο | Çl ΟΗ | Υ Η | ρ X Α | 1.50% 2.482.1 3. 114- 116 | |||
| 260.19 | 75.32 í? | I ^ΝΥ ο | Α | 0. | .Ο | 1.64% 2. 450.1 | |||
| h2iã | Q | ΑΧ ΟΗ | Η | ^Ν- | — | b | 3. 129 | ||
| Xo | SX | ||||||||
| ο—/ | Ov° | ||||||||
| 26020 | 75.33 | Ο. | £> | 1.72% | |||||
| V | X ο | Υ | f | 2. 424.1 | |||||
| Xcf | ΟΗ | Ι)Γ Η | g- | « -Ã | b- | 3.116 | |||
| 260.21 | 34.3 | Οχ . | Μ | f? | 1.35% | ||||
| J F | I τ | 1 | Γ | 2. 434.1 | |||||
| ’ί' ιί | 3.124 | ||||||||
| ΥΊ | ο | ΟΗ Η | A il | •XíS^ | |||||
| 26022 | 156.22 | Π | Ζζ° | z-<3 | 1.58% 2.420.1 | ||||
| — | ΑΧ | ΊΧ | Ν- | 3. 107- | |||||
| η2νχ | II ο | ΟΗ | Λ | b | 109 | ||||
| 260.23 | 75.34 | ο | ο | 1. 69% | |||||
| 'Χ | I χ-Μγ Ο | XI | \Δ_ í> | 2. 440.1 | |||||
| HXyF | ΟΗ | ΊΑ Η | ”^Ν' | 3.169 | |||||
| 26024 | 51.31 | 1. 15% | |||||||
| I | I | I | Π | -f° | 1 | 1 | 2. 404.1 3. 103- | ||
| η2ν> | Ό | Α Ο | V ΟΗ | γ Η | -γ | Ό | 105 |
249
| 260.25 | 34.5 | O OH Η H | 1.92% 2. 434.1 3. 129 |
| 26026 | 34.4 | 1.77% 2. 434.1 3. 133 | |
| 26027 | 34.5 Vo | vYXy, O HO Η H AU1 u | 1.73% 2. 434.1 3. 138 |
| 26028 | 13.18 | _ O. x,O F O OH H | 1.37% 2. 434.1 3. 133 |
O produto do exemplo 19 (100 mg, 0,33 mmol) foi adicionado, em uma porção, a solução da amina (77 μΙ_, 0,66 mmol) em EtOH (3 mL), em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 5 h (até aqui a análise TLC revelou reação completa) e foi, então, concentrado sob pressão reduzido. O resíduo bruto foi redissolvido em CH2CI2 (15 ml) e foi lavado em seqüência com KH2PO4(2x15 mL) 10% e salmoura (1x15 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para permitir o aducto bruto. O produto bruto foi purificado pela TLC preparatória (4x100 uM placas) eluindo com CH2CI2/MeOH(20:1) para prover 83 mg (72% de rendimento) do produto desejado como um sólido (pf 126-128°C, MH+346)
EXEMPLOS 262 - 360.108
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo 261 porém usando a amina comercialmente disponível ou a amina preparada do Exemplo Preparativo indicado na tabela abaixo, os seguintes produtos de ciclobutenodiona foram obtidos.
250
| Ex. | - — Amina | Produto | 1. Rénd. (%) 2. MH* 3. mp (°Ç) |
| 262 | J=1 h2n | jçÇXa Ϊ In | 1. 74% 2. 330.1 3. 112-115 |
| 263 | h2nxO | S Íh h h | 1. 64% 2. 344.1 3. 120-122 |
| 264 | A/ÇC-X) O OH H H | 1. 72% 2. 358.4 3. 129-132 | |
| 265 | o | aqXo O OH | 1. 76% 2. 372.1 3. 141-143 |
| 266 | Υ/Υ'ΙΓϊΓ'γ O OH H H 1 | 1. 57% 2. 372.1 3. 102 | |
| 267 | Η2Ν^γ^ | yÇSí ítÇ^ | 1. 65% 2. 386.1 3. 146 |
| 268 | Η2ΐ/γ) OBn (1R.2R) | 1. 65% 2. 464.1 3. 110-112 |
251
| 269 | ÕBn (1S.2S) | Ar 0 | Ql OH | O. r | Ά H | ÕBn | 1. 85% 2. 464.1 3. 111-113 |
| 270 | h2n,/^y^ OH | A 0 | Q OH | 9 OH | 1. 49% 2. 374.1 3. 146 | ||
| 271 | HaN^Ç^ ÕH | I /NY 0 | Q OH | Sr | OH | 1. 69% 2. 374.1 3. 158-162 | |
| 272 | HaN^Ç^ CO2Et | 0 OH CO2Et | 1. 54% 2. 430.1 3. 108 | ||||
| 273 | h2n^y^ ÕO2Et | 0 | A OH | α 'VN'>_ H | Sf | ÕO2Et | 1. 65% 2. 430.1 3. 110 |
| 274 | HalAA | Jy | ç | Ν'1- | Ar | 1. 53% 2. 388.1 3. 136 | |
| τ>Η | 0 | OH | H | H | S)H | ||
| 275 | h2n*^y^ \h | A o | Çi OH | o. Η | Aiz H | S>H | 1. 30% 2. 388.1 3. 114 |
| 276 | (89) h2A> | A 1*1 | P nu | 'nA'' Η H | 2 | 1. 53% 2. 402.1 3. 126 | |
| OMe | Uri | OMe | |||||
| 277 | (90) h2n*^y^ xOMe | A o | -9 OH | O T | AlZ H | OMe | 1. 68% 2. 402.1 3. 116 |
252
| 278 | AT | 1. 64% 2. 372.1 3. 106 | |
| 279 | (91) | ίγ^χ?^ | 1. 69% 2. 434.1 3. 141-143 |
| 280 | (92) Η2νΌ Ò | O | 1. 51% 2. 434.1 3. 148-150 |
| 281 | O OH | 1. 71% 2. 406.1 3. 146-148 | |
| 282 | ϊζ1» | 1. 66% 2. 406.1 3. 141-144 | |
| 283 | OBn (1S.2S) | 0 OH H H ÕBn | 1. 70% 2. 450.1 3. 97-99 |
| 284 | h2n^Q OH | ΊΓ^Ϊη^η H bH | 1. 25% 2. 360.1 3. 139 |
| 285 | O^OEt | /ΝΥγ^Ν^^Νζθ S OH H H 1 O OS | 1. 78% 2. 416.1 3. 94 |
| 286 | (93) h2n^*^ | T^xS· IfS^ | 1. 49% 2. 372.1 3. 139 |
γι
| 287 | (94) hxQ | I /Νγ o | ç OH | H | κχ H /\ | 1. 95% 2. 386.1 3. 139 |
| 288 | Η2νΧ°Η | Λ o | 9 OH | 0. ''hr'” H | 1. 32% 2. 348 3. 130-133 | |
| 289 | ΗζΧνΌ õh | O | Q OH | *NJ==k H | rxP | 1. 72% 2. 410.1 3. 138 |
| 290 | OH | Sr o | Q OH | x° H OH | 1. 72% 2. 410.1 3. 132-134 | |
| 291 | Λ o | ç OH | o. v“ | H | 1. 75% 2. 318.1 3. 96-98 | |
| 292 | HíNçTf F | I Χ*γ O | Ql OH | T H | ° 'Áv Η XX | 1. 72% 2. 430.1 3. 125 |
| 293 | ^ÁOH | o | ç HO | σ ή | ÍnX°h | 1.51% 2. 348 3. 109-111 |
| 294 | y H2hr\^- | o | ç Oh | V Π | X | 1.84% 2.374 3. 150.3 |
| 295 | ΗζΝ^Ο | /Νγ O | jfi ΆΖ OH | Y H | .o ΓΟ | 1.56% 2. 386 3. 142.3 |
254
| 296 | η2ν^ | Λ | X) | Λ | λ | 1.38% 2. 382 3. 173.4 | ||
| 0 | ΟΗ | |||||||
| 297 | η | ο | 1. 13% 2.370 | |||||
| η2ν^ | Λ | br | 3.135.1 | |||||
| ο | ΟΗ | fi ζ | ||||||
| 298 | •Το | Q | Ρ | 1.47% | ||||
| °ν | χ S. | η—r srf/Xjo | 2. 424 3.231.2- 234.5 | |||||
| 299 | h2n^ | CL | ο | 1.34% | ||||
| Ο<. | j | (α | 2. 316 3. 209.5 | |||||
| Ν % | ||||||||
| Ak | ΟΗ | Η | Η | |||||
| 300 | X | 1 | Α | X f | 1. 92% 2. 392 3. 152.7 | |||
| η2ν·~\> | V Η | Η | > | |||||
| ο | ΟΗ | |||||||
| 301 | I | Ο. | Ο | 1. 52% | ||||
| X | 1 | V | Ύ ι | 2. 346 | ||||
| 1 | I 1 | — Jl | 3. 124.7 | |||||
| I | γ | Τ Ί | < | |||||
| ΟΗ | Λ | Α | ||||||
| 302 | I | Ο. | .ο | 1.51% 2. 346 | ||||
| J» | 1 1 | 3.139.2 | ||||||
| ο | ΗΟ | Λ | Α | |||||
| 303 | ΗζνΑ | Α | ο | I | 1.29% 2.408 | |||
| γ\ | 7 π | 3. 105 | ||||||
| Μ | ο | ΟΗ | 1 * \ | |||||
| ι |
255
| 304 | χΝ | γ 0 | ί ΗΟ | Ο^ | 1.24% 2.372 3.223.2 | ||||
| Η | ΐΧ> | ||||||||
| 305 | /==\ | 1.25% | |||||||
| οχ | J3 | Ο | 2.442 | ||||||
| I | |Ι | 3. 219.0 | |||||||
| η2ν· | Ν, | 1} | |||||||
| Υ Η | |||||||||
| 0 | ΗΟ | Α | ( } | ||||||
| 306 | | | Ο. | ρ | 1.83% | |||||
| η2ν- | (X | Ά χΑ | Ν~ | -L_sx V | 2. 386 3.145 | ||||
| χ-’’ | ΟΗ | h | Η | ||||||
| 307 | ο. | Ο | 1.58% | ||||||
| η2ν- | X S | íf | Τ“ | -ΰ | 2.400 | ||||
| Γ | 1 | 3. 99.6 | |||||||
| °Ύ | r | Νζ | y | X | |||||
| < | ΟΗ | lh | Η | ||||||
| 308 | / | π | Ο | 1.60% | |||||
| '•Λλ | 2.414 | ||||||||
| 1 ~ | Ιί | 3.123.6 | |||||||
| η2ν- | Α> | ο<τ χ·' | II | X/ ΟΗ | ί) | Η | Α_S. V | ||
| 309 | Οκ | Ρ ' | 1.44% | ||||||
| Υ | -χ | Ύ | 7 | 2. 412 | |||||
| η2ν- | fi | I | 1 | / | 3.146.7 | ||||
| τ> | χ | Λ | γ | ιΑ | r | ||||
| k | ΟΗ | lh | Η | ||||||
| 310 | Ο | | | γΠ | Ο. | Ο | Ό | 1.39% 2.432 3. 156.6 | ||
| Η2Ν' | /Ν' | JL II ”ί | Τ | ή | Ά | ||||
| 0 | ΟΗ | η |
256
| 311 | 0 | r\ | Ο | 1.65% 2. 448 | |||||
| Η2Ν' | I | Ο | ÂJ | 3.162.8 | |||||
| Ά) | δ | ΟΗ | I | τ | L> | ||||
| 312 | Ο | ο | fS | 1. 53% 2. 449 | |||||
| I | ÂJ | 3. 139.7 | |||||||
| Η2Ν' | 1 /Ν. | δ | 1 Η ΟΗ | τ | y Μ | -A/S íQ | |||
| 313 | 9 | | | 0. | 1. 64% 2. 454 3. 143.2 | |||||
| Η2Ν' | /Ν· | ο | 1 1 ΟΗ | V Η | Τ Η | ||||
| 314 | 1 | 1^ | °Λ h | J3 | 1. 35% 2. 428 3. 146.8 | ||||
| η2ν | /Ν | | | 1, | [_] | |||||
| V | κ | Ά> | |||||||
| ο | ΟΗ Η | ||||||||
| 315 | ο | ίί | ο | Ρ θ | 1. 72% 2. 476 3. 139.4 | ||||
| η2ν- | Ο. | II | ν~ | Ό | |||||
| Υ | ΟΗ | Λ | Η | ||||||
| ΌΙ | |||||||||
| 316 | r°H | 0L | rOH | 1. 36% 2. 402 | |||||
| η2ν· | °> /Ν | k | Υ1 ΟΗ | Η | Η | -9,s V | 3. 89.6 | ||
| 317 | 0' | ./0 | 1. 62% | ||||||
| 1 /Ν | Í1 | 2. 400 | |||||||
| η2ν | δ | SrY ΟΗ Α | Α | Μ | 3. 130.2 |
257
| 318 | HsN V- | 1. 46% 2. 400 3. 123.6 | |
| 319 | HznXÔ | Γ^ι Ví° aVv íAt> /Νχ OH Η Η X/ | 1. 64% 2. 400 3. 132.5 |
| 320 | F | ι ηΛ' f W x | 1. 79% 2. 406 3. 123.3 |
| 321 | H’N^ | XAs /Νχ OH Η Η X/ | 1. 17% 2. 440 3. 157.6 |
| 322 | Ά- | o n / ífA ι—ι Ά OH Η Η X/ | 1. 58% 2. 428 3. 167.9 |
| 323 | >< | ι Pi tf 0 OH Η H lí^J | 1. 50% 2. 422 3. 150.2 |
| 324 | X hAq | nA O HO Η H | 1. 20% 2. 462 3. 113.9 |
258
| 325 | η2ν— | ι α ηΖ | Q ΟΗ | Ν7 Α | U | 1. 2. 3. | 95% 360 129.2 |
| 326 | Η2Ν—\ | Ο. | ο | 1. | 97% | ||
| Λ ΟΗ | Α | ςΓ S— ί*--\ Η χ | 2. 3. | 360 131.5 | |||
| 327 | η2ν^ | 4 | η | α | 1. 2. 3. | 39% 318 138.5 | |
| γ | ^bjA | ||||||
| ο | ΟΗ | Α | Α | ||||
| 328 | JhC | I | V | tí | ° Α> | 1. 2. | 54% 408 |
| Η2Α\ | -γ | γ> | 'ν-ΛΑ-7 | 3. | 152.3 | ||
| ο | ΟΗ Η | Α | |||||
| 329 | οχ | ο | 1. | 62% | |||
| HjfÂy | Λ | y ΟΗ | Α | - Υ | 2. 3. | 346 134.8 | |
| 330 | Οχ | £> \ | 1. | 55% | |||
| c—~ | J | Αι | Ύ | 2. | 346 | ||
| h2n-À | -ΝΥ | ΧγΛ | X Η | ΥΥ | 3. | 145.1 | |
| ο | ΟΗ | Η | |||||
| 331 | , k | Ο. | Ο ΖΚ | 1. | 61% | ||
| Αζ | I | ιΐ | Αζ | 2. | 400 | ||
| η2ν-\ | 'γ | w4 | Α | 3. | 137.6 | ||
| ΟΗ Α | |||||||
| 332 | \/ | 0. | ό / | 1. | 42% | ||
| Ζ — | I | Α | V | Ύ V- | 2. | 374 | |
| η2ν—< | ΝΎ | ΑγΧ | ΐ | 3. | 155.1 | ||
| ο | ΗΟ | Α | Α | ||||
| 333 | η2ν^/ΟΗ | 0, | χΡ - | 1. | 45% | ||
| ι | ΑϊΙ | 2. | 348 | ||||
| ΝΎ | ΑΧ | br | ΧΆ | 3. | 108-110 | ||
| ο | ΗΟ | Α | Α |
259
| 334 | I jO | õ OH Η H | 1.29% 2.424 3.116 |
| 335 | jCo | N ϊΐΐ^ 0 OH π π | 1.15% 2.414 3.108-110 |
| 336 | X | x*yC^MZX) O OH Η H | 1.75% 2.408 3.116 |
| 337 | O OH S íi | 1.75% 2.408 3.116 | |
| 338 | to HíN^O | CL ,Q o | f\ Vf Í-O ATT _%Χ/γ O OH Η H | 1.59% 2.424 3.115-117 |
| 339 | Voh Η:νΛΟ | °-\ Y° V-OH -VYfppA O OH Η H | 1.72% 2.424 3. 157-159 |
| 340 | H2nA | -NrÇ^^-C^ O OH Η H ’ | 1. 19% 2. 332 3. 131 |
| 341 | αΧχΧαλ O OH A H | 1.86% 2. 360 3.127 |
260
| 342 | η2ϊΆ^ | aQXa Ο OH Η H < | 1.98% 2. 346 3.128 |
| 343 | X | o n Ο OH Η π k/ | 1.80% 2. 374 3.131.5 |
| 344 | HjlXi | /NYl fA A O OH A H k | 1.46% 2.374 3.102 |
| 345 | °A A° fcr^bA> O HO Η H k | 1.75% 2. 388 3.104 | |
| 346 | HAq X | AVr^rÇi °Ί | 1.76% 2.438 3. 95 |
| 347 | y°H HzN TA | • Γ^Ίι Vr Y~oH ΑΧ Ο OH Η H | 1.72% 2.424 3.163-165 |
| 348 | Ao | °A A° °A o oh A A | 1.73% 2.438 3. 96-98 |
261
| 349 | χ Η2ΝΖ^°Χ | ι aVT< 0 OH Η H | 1.53% 2.362 3. 89-91 |
| 350 | Η2Ν'ζ^χ°χ | , χγ °γγ° X 0 OH π π | 1.59% 2. 362 3. 90-92 |
| 351 | <°Η | 0 OH Λ Η I | 1.61% 2.362 3.120-122 |
| 352 | r h2n^Y | 0 OH Η H 1 | 1.70% 2. 362 3. 121-123 |
| 353 | h2n^^ | -·???<-'< | 1.23% 2.371 3. 126 |
| 354 | 0 OH í h L/ | 1.79% 2. 370 3. 108 | |
| 355 | h2n-\_ o o | ι AA °Vf° ' Vts ’ Ά | 1. 80% 2.370 3. 106 |
| 356 | ArÇ^P^yQjQ Ο OH Η H | 1.56% 2.450 3. 138-140 |
262
| 357 | r | q. | P | 1.76% | |||||
| h2n^ | xy | L J | X | 0 | Q | 2.398 3.116 | |||
| xh | x | O OH H | í | X | |||||
| 358 | h2n^ | ΥθζΤ-' | 1 | 1.85% 2. 384 | |||||
| |l | J= | 3.100 | |||||||
| T X | L/ | ||||||||
| 0 | OH H | A | |||||||
| s' | o> | 1. 59% | |||||||
| 359 | £ | I | 2.332 | ||||||
| HX | X | 1 | 1 »1 | 1—1 | 3.138.6 | ||||
| y | A H | ||||||||
| 0 | OH | A | |||||||
| 0, | ,< | 1.47% | |||||||
| 360 | ·? | 1 | xx | .p | 2. 332 | ||||
| H2N' | N | 1 !1 | I—1 | JL | 3. 141.6 | ||||
| N' Λ | |||||||||
| Õ | OH | A |
| 360.1 | H2N^^ | Λ | As, | 1 ' *5 z.° | O .. A | 1.89% 2. 356.1 3. 133-135 | |
| 360.2 | θο | xo | XOH | 1. 65% | |||
| Ά | γ | Ίι | 2. 334.1 | ||||
| A>H | OH A | XX A | 3. 121-122 | ||||
| 360.3 | 89.1 | o, | o | o | 1.60% | ||
| I | 2. 348.1 | ||||||
| X | /NY | As, | II | XX | 3. 94-96 | ||
| o | |||||||
| 360.4 | 156.23 xo | O OH | O A | s χ-Χ-Ό A | 1.29% 2. 414.1 3. 108-110 |
263
| 360.5 | 89.2 | Ο ο | 1.67% 2. 348.1 3. 95-96 |
| 360.6 | 156.3 | γχΧοο ο oh ή Λ | 1.62% 2. 414.1 3. 113-115 |
| 360.7 | 156.4 <ο | X^H^tk Α | 1. 68% 2. 414.1 3. 114-116 |
| 360.8 | ΝνΟ^'ί'^3Υ~Ζ~/ Ο ΟΗ Η Η | 1. 74% 2. 374 3. 129.8 | |
| 360.9 | ΥΥγΥ | 1. 61% 2. 388 3. 123.1 | |
| 360.10 | Ο ΟΗ π Η | 1. 53% 2. 388 3. 117.2 | |
| 360.11 | °*ϊ Γ° ΛμΥΚ | 1. 37% 2. 388 3. 129.9 | |
| 360.12 | HzN-Ç^- | Ο ΟΗ Α Α ' | 1. 62% 2. 374 3. 126.1 |
| 360.13 | 156.5 η2ν^-Χ33 | .‘υΟΧΧο δ ηο A Α | 1. 71% 2. 400.1 3. 106-109 |
264
| 360.14 | 156.6 | Ο OH Λ Λ | 1.66% I 2. 400.1 3. 106-109 |
| 360.15 | P H2N^\ | .ο /Νγ^γ Ο ΗΟ Η Η ' | 1. 69% 2. 372 3. 138.7 |
| 360.16 | ç H2N//k | S° / ' Ν Υί^ Ο ΟΗ Η Η ' | 1. 54% 2. 346 3. 123.6 |
| 360.17 | jC^X°Ü° Ο ΟΗ Η Η | 1. 53% 2. 388 3. 116.9 | |
| 360.18 | 75.55 | .. % Α° /NYT^G^nAsÔ Ο ΟΗ Η Η | 1.87% 2. 384.1 3. 136 |
| 360.19 | 75.56 h’nXÒ | , n°vf°r | 1.92% 2. 384.1 3. 136 |
| 360.20 | 156.7 | Ο ΟΗ Η Η | 1.27% 2. 386.1 3. 109-112 |
| 360.21 | 156.8 | Ο ΟΗ Η η | 1.31% 2. 400.1 3. 117-120 |
265
| 360.22 | 75.11 | Qs | f° ? | 1.61% | ||
| I /Νγ Ο | Π | 2. 396.1 | ||||
| ΟΗ | Η | Ytô | 3. 129 | |||
| 360.23 | 75.12 γ | | | Ρί | Ο. | .Ο | 1.69% 2. 396.1 |
| ΗζΝ'ν-Ο' | /Νγ | 'ΚΓ | Μ) | 3. 126 | ||
| τ> | 0 | ΟΗ | Η | |||
| 360.24 | 75.13 V ηΆ | -9 ο | 9 ΟΗ | Α | 1.74% 2. 398.1 | |
| γ Η | 3. 123 | |||||
| 360.25 | 75.14 V/ | I | Γί | Ο. | .Ο \ | 1.76% 2. 398.1 |
| Υ | /Νγ | 1 Η | ν Tf°> Η ΧΡ | 3. 123 | ||
| Η2Νχ> | Ο | ΟΗ | ||||
| 360.26 | 75.39 | <Χ | ρ | 1. 60% | ||
| I I | Í1 | 2. 384.1 | ||||
| Η*Ν | π ο | ΟΗ | ή | Η | 3. 103-105 | |
| 360.27 | 75.35 | ν. | Ρ | 1.67% | ||
| 2 | I I | LÍ | 2. 384.1 | |||
| Χζ | -ν ο | τ ΟΗ | Η | Η VP | 3. 104-106 | |
| 360.28 | 156.9 | Ck | 1.70% | |||
| ,9.// | Μ | 9 | ·Ν^ | ' | 2. 386.1 3. 103-105 | |
| ο | ΟΗ | |-ί | ||||
| 360.29 | 156.10 | 1. 64% | ||||
| Ar1 | 9 | 2. 400.1 3. 109-111 | ||||
| ο | ΟΗ | Η | Η | |||
| 360.30 | 75.2 | °% | Ο | 1.63% | ||
| r | I | Í1 | 2. 398.1 | |||
| Β | ΧΑ | Η VP | 3. 99-101 | |||
| Ο | ΟΗ | I1! |
266
| 360.31 | 75.1 | i ( | Γι | CL | Γ° | 1.57% 2. 398.1 | |
| 0 | ΟΗ | ΝΓ I Η | 3. 99-101 | ||||
| 360.32 | -V | ρ | 1. 45% | ||||
| 1 ι | 2. 400 3. 104.6 | ||||||
| 0 | ΟΗ Η | Η | |||||
| 360.33 | <λ | Í°J | 1. 44% | ||||
| h2A-cf= | Μ | \^cf3 | 2. 386 3. 143 | ||||
| ο | ΟΗ | Η | Η | ||||
| 360.34 | οΛ | -f° Η | 1.73% | ||||
| H2fOÇ) | ο | Ç ΟΗ | -Ν- Η | Ά° | 2. 356.1 3. 218-220 | ||
| 360.35 | Ο | Ο | 1.97% | ||||
| I ο | ÍI | 2. 406.1 | |||||
| HiN^0 | γ ΟΗ | Ι\Γ Λ | 'b | 3. 154 | |||
| 360.36 | 75.15 | Qa | „Ο | 1.77% | |||
| V | I | Ιί Ί | \ | 2.414.1 | |||
| Η2νΛίγ> | /Νγ Ο | ΟΗ | Η | Η | υ | 3. 122-124 | |
| 360.37 | 75.16 | Ο, | 1.70% | ||||
| V | I | Ιί Ί | 2. 412.1 | ||||
| /Νν | Λγ | χ|\ 1 Η | 3.99-101 | ||||
| ο | ΟΗ | Ν | X | ||||
| 360.38 | 156.18 | 0. | ,Ρ | JDMe | 1. 69% | ||
| I | ιΡί | 2.416.1 | |||||
| H2Ntl> | ζΝγ | Λγ | — Ή | b^S. V | 3. 107-109 | ||
| Ο | ΟΗ | 1 Η | I Η |
267
| 360.39 | 156.17 sO H2N 1TS\ | i ^N. | 0 | ç OH | Q. rr 1 H | ^.o s^| | 1.43% 2,454.1 3. 128-130 | |
| 1 H | O | |||||||
| 360.40 | I z-N | O. | JO | 1.40% 2. 374.1 | ||||
| JU | ~N· | 3.132-136 | ||||||
| o | OH | H | H | |||||
| 360.41 | Qs | zP | 1.60% | |||||
| I | 9 | <N.lO | 2. 345.1 3. 205-207 | |||||
| o | OH | H | 1 H | |||||
| 360.42 | 75.45 | I | ιΓΊ | O. | JO | X 5* | 1.96% 2.412.1 | |
| HA>- | /N. | o | OH | 1 H | T | 3. 112 | ||
| 360.43 | 75.77 | Q. | JO | 1.30% | ||||
| Αχό | 1 | Çl | i\r“ | TH | 2. 434.1 3. 117-119 | |||
| o | OH | H | 1 H | |||||
| 360.44 | 75.41 p | Λ | o | g OH | O. V H | JO | 1.96% 2.410.1 3.139 | |
| 360.45 | 75.76 | Q\ | zP | 1.65% | ||||
| A | Y | 9 | 9 | 2. 384.1 3. 87-89 | ||||
| o | o | |||||||
| 360.46 | 75.78 | 1.50% | ||||||
| JTc | 9 | Cl | 2.434.1 | |||||
| o | H | í< H | nA 1 H | —θν LA21 | 3. 123-125 |
268
| 360.47 | 75.79 A | l ^Νγ O | q OH | O. hT Λ | .0 / | 1.74% 2. 412.1 3. 84-86 | |
| ι H | O-\ | ||||||
| 360.48 | 75.80 f | ί | A | O. | JO | 1.73% 2. 400.1 | |
| /Νγ | V | | | =*''1ψ | ΎΛ | 3. 136-140 | ||
| O | OH | H | H | ll / ^s | |||
| 360.49 | 75.81 r | Ar | X | z* | 1.74% 2. 412.1 | ||
| h2n ApP, | 'Nx | Y°Y— | 3. 103-105 | ||||
| Ά | o | OH | Λ | H | L>~ | ||
| 360.50 | 156.19 A | I | °x | f°í | 1.63% 2. 434.1 | ||
| H2NT s> | NY | A | Ys\ | 3. 114-117 | |||
| X Cl | O | OH | A | A | X Cl | ||
| 360.51 | 75.3 | θχ | zO | ,1. 74% | |||
| •C’ | I | a * | —Ϋ | s' | 2. 414.1 | ||
| HÃ> | -A O | OH H | 'N H | Ã | 3. 130-133 | ||
| 360.52 | 75.44 | Q> | .O | 1.71% | |||
| I /Νγ o | r i | Τ A— | 2. 426.1 | ||||
| Ay | OH | isr H | n- | 3. 138 | |||
| 360.53 | 75.17 | o. | .0 | 1.41% | |||
| I χΝγ o | (ΓΊ | — | 2. 414 | ||||
| -Pu | OH | 1 H | k | 3.139-141 | |||
| 360.54 | 75.18 | l ^Νγ o | A | O. | JO | > | 1.32% |
| Ay | OH | br 1 H | V- | 2.426 3. 148-150 |
269
| 360.55 | 75.19 ν X | I /Νύ 0 | jÇi ΟΗ | Ο. Ο χ jZf ζ Ί\Γ ΧΎ ο A A XX | 1.57% 2.428 3. 159-163 |
| 360.56 | 75.82 | ^ο | 1.44% | ||
| Π’Ατ}'* | ι Αγ 0 | ΟΗ | m>>—<vnzAV'o\ ο Η U-* | 2. 464.1 3. 86-88 | |
| 360.57 | 75.20 | Α ο | jpi | °Χ° | 1.37% |
| ΑΧ ΟΗ | ‘ΓΎν Η Η | 2.442 3. 158-162 | |||
| 360.58 | 75.83 | I 0 | Q | jo | 1.53% |
| Λυο cr | ΟΗ Α | ^—^νΧϊΆ /α Η VW cr | 2. 494.1 3. 148-151 | ||
| 360.59 | 75.84 | 1 Μ | Q | 1. 63% | |
| r | d | Ι_Ι Γ | 2. 528.1 | ||
| ''νΊγ | f=\ | 3. 90-95 | |||
| xr | ο | ΗΟ Η | ή | ||
| F τ | F F | ||||
| 360.60 | 51.26 ο | 1 | Vf°Q | 1.73% 2. 438.1 | |
| Υ | Γ 11 | 3.116 | |||
| hXS-q | ΊΤ | ASM- | |||
| Ο | ΟΗ | Η H W | |||
| 360.61 | 75.85 | 1 /Νγ Ο | 1. 55% | ||
| ΆχΓ | ΟΗ Η | Li I P h V~v? | 2. 494.1 3. 133-135 | ||
| 360.62 | 75.38 | Q.Ό / | 1.83% | ||
| X | 1 | ΓΊ | 1 1 X | 2. 412.1 | |
| /Νγ Ο | Ζ^Λ. ΟΗ | H A V- | 3. 119 |
270
| 360.63 | 75.37 V- | Ι\ι 1 Η | _Ζ V- | 1.66% 2. 440.1 3. 110 | |||
| Η | |||||||
| ο | ΟΗ | ||||||
| 360.64 | 51.10 | JO | 1.49% | ||||
| I /Μγ | γΊ | 2. 410.1 | |||||
| h2n τΓ°\ | Α-Α | 'br | ^''bí' | ^Ο> | 3.97 | ||
| Μ- | 0 | ΟΗ | I Η | 1 Η | 1χτ“ | ||
| 360.65 | 75.4 X | ^Νγ | Γ> | Ζζ° 'DsT | X | 1.40% 2. 442.1 3. 157-160 | |
| Ά | II 0 | ΟΗ | 1 Η | Η | Zb | ||
| 360.66 | 75.21 | οΛ | χΡ | ||||
| I | Γίι | τ““ι* “ | 1.75% | ||||
| /Νγ Ο | Αχ ΟΗ | 1 Η | 2. 400 3. 136-140 | ||||
| 360.67 | 75.86 | ι r ο | θ' | ρ | FvF | 1. 63% | |
| Αχ^ | Çç ΟΗ Η | 'Ν'ΤίΑ Η V | /=< F “Ό | 2. 528.1 3. 106-108 | |||
| 360.68 | 75.87 | I | ΓΊι | JD | 1. 10% 2.401.1 | ||
| η2νΆ\ | /Νύ 0 | ΟΗ | ''Ν' I Η | khr 1 Η | ç> | 3. 111-113 | |
| 360.69 | 156.20 Λ | I ΝΥ | Q. | χθ | 1.5% 2. 426.1 | ||
| XÁ | Ο | 'Νχ | |||||
| 0 | ΟΗ | 1 Η | Η |
271
| 360.70 | 75.5 | 0, | Λο | 1. 56% | ||||
| X- | I ^Νγ | 9 | ''ÍM | V γ | 2. 442.1 3. 152-154 | |||
| Ηφ | Ο | ΟΗ | Α | IX λ Η | 7 | |||
| 360.71 | 75.6 | α | .0 | 1.46% | ||||
| ««·» | ί ^ΝΥ | III | ~Γ .— | 2. 414.1 | ||||
| I | ~νΑ | V__ S | 3. 122-124 | |||||
| ο | ΗΟ | Η | Η | 9 | ||||
| 360.72 | 156.21 | X | 1. 62% | |||||
| r | I ^Νγ | ίΠ | 2. 385.1 | |||||
| ΗζΝ ιθ< | Λ | 0 | Q Ν | 3. 130-133 | ||||
| Ο | ΟΗ | Η | Η | Jf | ||||
| 360.73 | 75.57 | I | θ'ί ί Ι\Γ Α | .Ο | 1.41% 2. 399.1 | |||
| ΗζΝ^ΐ?Ν | S | -Q Ν | 3. 83-85 | |||||
| Ο | ΗΟ | Η | ιι | Λ | ||||
| 360.74 | - 51.11 r | I | Cl | ο. | .ο . | 1.70% 2. 414.1 | ||
| HaN Ί>λ | ^ΝΥ | χχν | ΤΓ | ? 1 | 3. 98-101 | |||
| ο | ΟΗ | Η | ή ϋ | ΟΗ | ||||
| 360.75 | 51.12 | Λο | 1. 62% | |||||
| Ύχ | I ΝΥ | ζΧ | Ιμ~ | -ο | 2.441.1 3. 98-102 | |||
| 0 | ΟΗ | Η | Η «Ι | -Ζ | X | |||
| 360.76 | 75.90 | I | C1 | CL | J0 | 1. 79% 2. 464.1 | ||
| r | .ν | AJ | krr | yo | 3. 111 | |||
| Η2Ν/γ°\ | ο | ΟΗ | Η | 1 Η | ΐι^ | Ζ | ||
| Br | ||||||||
| Br |
272
| 360.77 | 75.59 | I | ο. | τ° | 1.79% | |
| Γ 1 | 2.418.1 | |||||
| Η2ΝΎ^-ΟΙ | ο | ΟΗ | [Ύ » Η | ίΓΤ/-01 | 3. 107 | |
| 360.78 | 75.42 X | I | ΓΊ | Q | Vf° ' | 1.65% 2.400.1 |
| Η2ΝγΧ Υ | 0 | Ay ΟΗ | Η | Ύο | 3. 109-112 | |
| 360.79 | 75.43 | Ο. | 1.21% | |||
| I /Ν | f 1 | l-f V- | 2. 428.1 | |||
| γχ | Ύ 1 Η | k * | 3.126 | |||
| HzN>sOs | Ο | ΟΗ | “V | |||
| 360.80 | 13.28 | J.J ο | c | ζ | ρ . | 1.55% |
| Ύ 9.ο N-S' | ΟΗ Η | J=< | η Μ 2.0 | 2. 493.1 3.155-158 | ||
| Η ' | N-S*U Η Χ | |||||
| 360.81 | 75.7 V | I | ιΡί | ο | 1.67% 2.428.1 | |
| ο | η .χΐ ΟΗ | ΙΨ 1 Η | Vq | 3. 138-140 | ||
| 360.82 | 75.8 ί> | I ^ΝΥ | ÇL | Ο. ίΥ | ύ° F | 1.68% 2.426.1 3.121-123 |
| ο | ΟΗ | 1 Η | ||||
| 360.83 | 75.46 V- | I | ΓΊι | Ο. | X V1 | 1.25% 2.427.1 |
| ΗζΝ-Υ-Ο | ΝΥ | γχ | Ύ 1 | I 11 Μ | 3.139 | |
| lbN | 0 | ΗΟ | Η | η xy |
273
| 360.84 | 75.47 | Οχ \ 1 tf t | 1. 62% | ||
| X | I .ν ο | 11 | 2. 413.1 | ||
| ΛΧ ΗΟ | S X | 3.128 | |||
| 360.85 | 75.88 f | X | π | 0vr°ro | 1.49% 2.460.1 |
| ’ί1 | 3. 112-114 | ||||
| 0 | ΟΗ | Η Η | |||
| Ο | Ο | ||||
| 360.86 | 75.89 | Οχ Ζ,Ο ' | 1.71% | ||
| I /ΜΧ | Q | Τ~Ί Γ F η J=k ΛαJcf ¥ ? V/ Η Η Η U | 2. 434.1 3. 91-93 | ||
| ο | ΟΗ | ||||
| 360.87 | 75.48 | °w°\7 | 1. 57% | ||
| V | 1 | Μ | 1 Τι = | 2.411.1 | |
| ο | ΛΧ ο | Ν | 3. 125 | ||
| 360.88 | 34.10 | 1. 12% | |||
| τ | 1 | 1 tf ? | 2. 400.1 | ||
| ^Νγ | Λ'Ν>~<Ν-Χ% | 3.131-133 | |||
| 0 | Ο | νΧ | |||
| 360.89 | 76.10 | ι ^ΝΥ | ç | J=k JL jx ννΧ > | 1.60% 2. 464.1 3.111-113 |
| ο | 0 | ||||
| Br | Br | ||||
| 360.90 | 51.27 | I | ΓΊ | Q. JD | 1.60% 2.418.1 |
| η2νΆ(% | /Μγ | ΛΧ | L J=l Λα Ν Ν^Χ > | 3.113 | |
| SCI | Ο | ΟΗ Η Η «-Ã | |||
| CI | |||||
| 360.91 | 75.58 | Οχ /Ρ \ Ίι ΥΥ r~ | 1.55% | ||
| X | I | 2. 415.1 | |||
| /Ν 0 | ΟΗ Η Η Ν— | 3.140-143 |
274
| 360.92 | 75.36 | °\ | £> , | |||
| -X_ | ÇL | rf Ύ | 1.55% | |||
| Η | “ 1 k y | 2.429 | ||||
| ο | ΟΗ | Η Ο | 3. 185-190 | |||
| 360.93 | 51.28 0 | I | ρ ΗΟ | °% | ορ | 1. 3% 2. 447.1 |
| ζχΜγ Ο | V Η | Η Μ. | ||||
| 360.94 | 51.30 | Ο. | 1. 71% | |||
| r | I | 2. 452.1 | ||||
| ΤΓ°ν-Ζ | 3. 106 | |||||
| F | ο | ΟΗ | 1 Η | Μ F | ||
| 360.95 | 51.29 | ^Ο \ J | 1.44% 2. 439.1 | |||
| . ΛΑ, | I /Νγ | Q | ύ\> Η Μ. | 3. 112 | ||
| ΗζΝ 1/ | Ο | ΗΟ | 1 Η | |||
| 360.96 | 76.11 | I | Α | Ο | rf° | 1. 71% 2. 464.1 |
| «Άό Br | ^Νγ Ο | ΟΗ | γ Η | ΡΡ Br | 3. 111-113 | |
| 360.97 | 75.49 / | ι | Ρ ΟΗ | Q, | tf0 ' | 1.70% 2. 398.1 |
| HÀQ | /Ν Ο | V 1 Η | ~Ã | 3. 106-108 | ||
| 360.98 | 75.50 | Ο^ | & 1 | 1.46% | ||
| I Νγ ο | -9 ΟΗ | 2. 426.1 | ||||
| Π2Ν-Χ | Υ Η | X Η Ό | 3. 140-142 |
275
| 360.99 | 34.9 yXV Ν-Ο | 1 0 | 9 ΟΗ | ο. Α | Ό , Η Ν-Ο | 1.62% 2. 399.1 3. 109-112 |
| 360.100 | 76.1 | Ο^ | JD | 1.60% | ||
| f | 1 /Νγ | Π | 2. 466.1 | |||
| YsxA | Η Ά. | 3.129-131 | ||||
| η | ο | ΟΗ | 1 Η | |||
| Ο | ||||||
| S | ||||||
| 360.101 | 75.52 | Ο. | .Ο , | 1.49% | ||
| \L | 1 /Ν 0 | Γ1 | 2. 446.1 | |||
| h2NÃ^ | αχ ΗΟ | Α | Ν-\-0 Η Ο | 3.146 | ||
| ι Cl | CI | |||||
| 360.102 | 75.51 | ον | J0 \ | 1.48% | ||
| /Λγ Ο | Γ 1 | \_ | 2. 432.1 | |||
| Η2ΝΥ | ΗΟ | Α | rk-o Η Q | 3. 116 | ||
| CI | CI | |||||
| 360.103 | 75.53 | Ο. | η | 1. 62% | ||
| 1 ^Νγ Ο | Γ ) | -S | 2. 418.1 | |||
| νΎ0 | ΑΧ ΟΗ | ''hf Η | ΎΆ CI | 3. 126 | ||
| 360.104 | 75.54 V | Α 0 | jY) | % | f° | 1.47% 2. 430.1 |
| H2N>SÔ | ΑΧ ΟΗ | Η | 3.136 | |||
| Cl | CI |
276
| 360.105 | 76.2 | Jl | O | Q OH | 1 1 | M | 1.42% 2.461.1 3. 131-134 | |||
| h2nx | ||||||||||
| H | H | |||||||||
| ^2 | ||||||||||
| 360.106 | 75.9 | O. | 1.93% | |||||||
| sr | X g | í | 2. 426.1 | |||||||
| η2ν' | •kyA | 1 | Ã-o | 3. 123-125 | ||||||
| O | OH | H | H | \ | ||||||
| 360.107 | 75.10 | 1 /N | ç | O^ | xO | X | 1.26% 2. 454.1 | |||
| N' | 3. 132-134 | |||||||||
| H2N‘ | y | o | OH | t H | t H | |||||
| 360.108 | 76.3 | O. | P | 1. 12% | ||||||
| Cn | 1 | N | tf | 2. 479.1 | ||||||
| h2n | /N | γ | V | Y | ^N· | ArP | 3. 129-132 | |||
| y | II o | OH | A | 1 H | IL? | |||||
| VN | ||||||||||
EXEMPLOS 361-368.31
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo 261 porém usando a amina comercialmente disponível na tabela abaixo e a ciclobute5 nodiona intermediária do Exemplo Preparativo indicado, os produtos de ciclobutenodiona seguintes foram obtidos.
2ΊΊ
| Ex. | Amina | Ex. Prep. | Produto | 1. Rend. (%) 2 IU1H* 3. p.f. (°C) |
| 361 | X >«Ã0 | 20 | • O OH Η H XX | 1.57% 2.422 3.172.4 |
| 362 | Π’ΧΟ | 21 | 'ViYVo | 1.53% 2.408 3.139.8 |
| 363 | xl_ H2N—\ | 21 | O OH Η π | 1.70% 2. 374 3.167.8170.1 |
| 364 | 23 | TOXTO H | 1.21% 2. 334 3.184.3 | |
| 365 | 23 | crj 'To ri | 1.61% 2.348 3. 205.6 |
278
| 366 | 21.1 | γΧο o oh A A | 1.75% 2.344 3.170-172 | |
| 367 | r\ | 21.1 | o oh A A | 1.66% 2. 330 3. 160-162 |
| 368 | Y Ηί,ΛΟ | 22 | 1.31% 2.436 3. 140-145 | |
| 368.1 | H2N— | 20 | 1 O OH A A | 1.8% 2. 374 3.130-133 |
| 368.2 | XL H2N^X' | 23.1 | y π v x 0 OH Η H | 1.56% 2.372 3.188-191 |
| 368.3 | Y | 23.1 | ^»yÇX O OH H H (J | 1.67% 2. 406 3.142-144 |
| 368.4 | Y | 23.2 | Ο OH Η H | 1.69% 2.408 3.147-150 |
| 368.5 | A Η2Ν/Χχ | 23.2 | „tççlXa Ο OH Η H | 1.67% 2.374 3.177-180 |
| 368.6 | \A | 23.3 | N aA>X o oh A H^ | 1.45% 2. 385 3. 236-240 |
| 368.7 | 70 | 23.3 | CN γ | 1.35% 2.425 3. 248-251 |
279
| 368.8 | 70 χ Υο | 23.2 | 1.66% 2.414 3.156-160 | |
| 368.9 | 70 χ | 23.4 | s Ο ΟΗ Η Η Κ-/ | 1.78% 2.428 3.138-140 |
| 368.10 | 70 χ Yr> | 23.5 | Η Χ%. % f»° Χ' Χχ^γΑΛΝΛ>ΝΛν& Ο ΟΗ A A W | 1.46% 2. 428 3.149-153 |
| 368.11 | 70 | 23.6 | 1.54% 2. 412 3.136-138 | |
| 368.12 | 70 | 21 | , X θγ/> / 'Vi wZÃA Ο ΟΗ Η Η l·# | 1.30% 2.414 3.164-167 |
| 368.13 | 70 | 23.1 | 1.25% 2.412 3.172-177 | |
| 368.14 | 70 χ Ύο | 23.7 | CI ( X °γγ° / /Νϊι ν^νΥ\ Ο ΟΗ Η Η V/ | 1.21% 2.434 3. 208-211 |
| 368.15 | 70 χ Ϋ> | 23.8 | Βγ -ΝγΑΆ^'ίΛτ^ Ο ΟΗ Η Η | 1.27% 2.478 3.216-219 |
| 368.16 | X hAq | 23.9 | CL ζΡ / 5_ /ΝΊγΑ^νχ^ι^'λυ^ ° ΗΟ Η Η | 1- 63% 2. 400 |
| 368.17 | 70 ηΆ> | 23.9 | S-n —Γ ζ ySA 0 ΟΗ η Η «LY | 1.61% 2.406.1 3.127 DEC |
280
| 368.18 | 75.29 F | 23.9 | 1 g_ ° ho Α Α F | 1.68% 2.436.1 3.128 DEC |
| 368.19 | 75.1 ΑΧ | 23.9 | ° ΟΗ Η A V~ | 1.72% 2.404.1 3.126 DEC |
| 368.20 | AQ | 23.10 | •ΑΧχ ° ÓH Α ή Μ | 1.8.4% 2.478 |
| 368.21 | 75.44 Α- ΗΧ | 23.9 | / S-, / —νΧ3 χΖΓ Ά— Ο A Κ | 1.39% 2. 432.1 3.151-153 |
| 368.22 | AQ | 23.12 | / Ον £> ο ΟΗ Η Α | 1. 78% 2.414.1 3. 210 DEC |
| 368.23 | 75.44 V- Ά | 23.11 | αΧΧΧ Ο ΟΗ Η Η ]ΓΌ\ | 1.4% 2.504 |
| 368.24 | 75.45 ηχ | 23.11 | -ΧΧ> Ο ΟΗ Η Η | 1.31% 2.490 3.241-245 |
| 368.25 | 75.6 | 23.9 | 1 s_ °V-X° / 'ΆΧΑ | 1.81% 2. 420.1 3. 126-128 |
| 368.26 | 75.1 Ά | 23.11 | Ο ΟΗ Η Η | 1.8% 2.476 3.193-198 |
| 368.27 | 75.7^ π,-Αλ | 23.9 | / s °V-/° ZrL ~ <Sr®> ΗΟ Η Η W | 1.70% 2.434.1 3.130 DEC |
281
| 368.28 | 75.7 Xô | 23.11 | %γ° V 0 OH Η H W | 1.83% 2.506 3. 222-227 |
| 368.29 | h2n-0 | 23.11 | Ο OH Η H ' | 1.17% 2.464 3.183-190 |
| 368.30 | 75.1 Xô- | 23.13 | ι s-(ClQWo | 1.6.5% 2. 438.1 |
| 368.31 | 75.1 Xo- | 23.14 | OQ— | 1.71% 2.471.1 3.149-151 |
EXEMPLOS 369-378.23
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo 210 porém usando a ciclobutenodiona intermediária do Exemplo Preparativo indicado e a amina do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, os produtos de ciclobutenodiona seguintes foram obtidos.
| Ex. | Ex. Prep. de Amina | Ex. Prep. de Ciclobuteno intermediário | Produto | 1. Rend. (%j 2. MH* 3. mp Í°C) |
| 369 | 8 | 87 | 1.41% 2.422 3. 135-140 | |
| 370 | 9 | 87 | <YxhXo | 1. 60% 2.420 3. 120-125 |
282
| 371 | 10 | 87 | ΗΟ-^ Ο ΟΗ Η Η ΐχΑ | 1. 59% 2.450 3. 162-167 |
| 372 | 12 | 87 | Xb/n Ο ΟΗ Η Η υγ | ϊ. 34% 2.419 3.157.2- 168.2 |
| 373 | 12 | 88 | Ο ΟΗ ί) ή | 1. 18% 2.371 3.142.3144.6 |
| 374 | 13 | 87 | / A Ρ s λΗΡήο ο | 1.41% 2. 408 3. 245.3247.8 |
| 375 | 5 | 87 | ' η°η° + Vrr rc | 1. 32% 2. 366 3. 165.7 |
| 376 | 6 | 87 | , nV< ϊ¥ί ΤΟ | 1. 17% 2. 380 3. 173.5 |
| 377 | 7 | 87 | ^ύΤΤγο | 1.48% 2. 436 3. 175.6 |
| 378 | Y^NHz Ο | 87 | 1.62% 2. 364 3. 155-160 |
283
| 378.1 | 3 | 88.3 | o | X OH | 0^ N^*-* 1 H | sasas 1 —: ^^bbs= ¢-° cf3 * | 1.73% 2. 438.1 3. 116 |
| 378.2 | q. | /> | 1. 58% | ||||
| 3 | 88.2 | I .hk J | Q | J—_ | CF3 | 2.454 | |
| Nx 1 | Άί-Χ^ο H Q- | 3. 140-142 | |||||
| 0 | OH | H | |||||
| 378.3 | Brx | 1.43% | |||||
| 13.3 | 87 | A | D | J | í X | 2.472 | |
| o | OH | rr H | TO | 3. 206-209 | |||
| 378.4 | 3 | 23.16 | V o | OH A | 0 F ^F-X-F YÜ- | 1. 69% 2. 438.1 3.116 | |
| 378.5 | ,O F _ | 1.73% | |||||
| 3 | 23.17 | I | A | 2.438.1 | |||
| SÁ | 3.116 | ||||||
| O | OH | H | H «U/ | ||||
| 378.6 | Q | o. | .o | 1. 10% 2. 470 | |||
| 13.4 | 87 | I | vr r | 3. 198-201 | |||
| χΝγ O | OH H | TO | DEC | ||||
| 378.7 | 1. 16% | ||||||
| rv | r\ | 2. 471 | |||||
| 13.5 | 87 | I /NT o | ç OH | T-Y Η H U | 3. 246-248 | ||
| 378.8 | 13.3 | 23.16 | Br\ X o | OH H | AL Oa | 1. 30% 2. 516/518 3. 234-240 DEC | |
| 378.9 | / | q. | /Of F ? f\L-F | 1.65% | |||
| 13.19 | 23.16 | —Ny | 2.444.1 | ||||
| 0 | nx | H I /r~ Η 'Μ' | |||||
| HO | H | ||||||
| 378.10 | o. | o K JLf | 1. 78% | ||||
| 3 | 23.20 | I | A | 2. 488 | |||
| X'NY | hk | S jV | 3. 137-140 | ||||
| o | OH | A | |||||
| 378.11 | 88.1 | ηουΧ\ιΧΛ|-ι< Ο OH Η H | 1.24% 2.371 3. 254-260 DEC |
284
| 378.12 | 13.6 | 88.1 | CF3 O OH Η A ν-# | 1.3% 2. 542 |
| 378.13 | 13.7 | 88.1 | F3C ΑγΟΆ Hz o OH Η H | 1.9% 2. 542 |
| 378.14 | Υ o=s=o X OH | 88.1 | o=s=o (Yv < rrny | 1.48% 2. 434 3.150-152 |
| 378.15 | 3 | 23.19 | 1. 71% 2. 488 3. 136-138 | |
| 378.16 | 3 | 23.22 | xXXt ° HO Η Η Π | 1. 35% 2. 424.1 3. 132 |
| 378.17 | 13.9 | 88.1 | θ'Ήι °YY° Wro- | 1.13% 2. 440 3. 219-223 |
| 378.18 | 13.10 | 88.1 | 1.26% 2. 406 3. 242-249 DEC | |
| 378.19 | 13.8 | 88.1 | N-ν OH Η H | 1. 18% 2. 395 |
| 378.20 | 3 | 23.18 | 0 OH Η H Ήι/ | 1. 53% 2. 478.1 3. 126 |
| 378.21 | 3 | 23.21 | c F M-f ΑιΌυ^ ’ί'χΧ O OH Η Η | 1. 66% 2. 466 3. 106 |
285
| 378.22 | 3 | 23.24 | η O F I o oh Λ A Br | 1.73% 2. 502.1 3.121 |
| 37823 | 3 | 23.23 | π 0 F ι A WF Ο OH Λ H Cl | 1.57% 2.458.1 3.129 |
EXEMPLOS 378.25 - 378.89
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo 210 porém usando a ciclobutenodiona intermediária do Exemplo Preparativo indicado e a amina do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, os produtos de ciclobutenodiona seguintes foram obtidos.
| Ex. | Ex. Prep. de Amina | Ex. Prep. de Ciclobuteno intermediário | Produto | 1. Rénd. {%) 2. MH* |
| 378.25 | 11.10 | 87.1 | HQ O O o | 1. 71% 2. 480.0 |
| 378.26 | 10.28 | 87.1 | HO O OH yy | 1. 60% 2. 449.9 |
| 378.27 | 11.11 | 88.4 | 1. 25% 2. 540.1 [M+Na+] | |
| 378.28 | 10.36 | 87.1 | aW | 1. 16% 2. 465.0 |
286
| 378.29 | 10.7 | 88.5 | O. jL z H í 1 | .0 h o | 1. 46% 2. 440.4 | |
| 378.30 | 10.9 | 88.4 | 1. 43% 2. 934.9 [dimer+1]+ | |||
| 378.31 | 11.12 | 88.4 | -o' | .Γ O OH | γ—r tXjr, H | 1. 48% 2. 464.0 |
| 378.32 | 10.35 | 87.1 | JÚ 5 OH | O. >o | 1. 17% 2. 437 | |
| 378.33 | 10.8 | 87.1 | HcrÃh o | jOl OH | ·“ Ào | 1. 10% 2. 481.9 |
| 378.34 | 11.13 | 87.1 | Çl | w r Νχ'^=ίΑ'ΆΆ | 1. 55% 2. 463.9 | |
| %° | OH | H H 0 J | ||||
| 378.35 | 10.29 | 87.1 | ιΛΑίγ | X | Vf° p | 1. 34% 2. 471.9 |
| OH | « H | |||||
| 378.36 | 10.48 | 87.1 | H /N^<Nv N* τ n N—NH O | jÇl OH | W ' XXq | 1. 4% 2. 433.9 |
| 378.36 | 10.10 | 87.1 | L | Λ O OH | 1- 85% 2. 451.9 | |
| 378.37 | 10.31 | 87.1 | 1. 36% 2. 423.8 | |||
| 378.38 | 10.17 | 87.1 | o | ___ «k ,9 x ί^ϊι Vf < WVn OH AA | 1. 85% 2. 521.1 | |
| 378.39 | 10.32 | 87.1 | O OH | 1. 63% 2. 409.9 | ||
| 378.40 | ÇP HO | 87.1 | Q HO | Ή H | 1- 44% 2. 323.1 |
V
287
| 378.41 | 10.33 | 87.1 | 9 ο | οΰ ΟΗ | 1. 20% 2. 486.0 | |
| 378.42 | 10.13 | 87.1 | Η Μ | ΐΧλ Ο ΟΗ | VZ j ι γ'ίt | 1. 47% 2. 520.1 |
| 378.43 | 10.34 | 87.1 | X ο | Υ ΟΗ | ^Ο | 1. 18% 2. 449.9 |
| 378.44 | 11.14 | 87.1 | ΟΗ Χψ ο | Τ Η ΟΗ | ,ο Ό | 1. 13% 2. 424.0 |
| 378.45 | 2.13 | 87.1 | 0 ΟΗ | 1. 13% 2. 423.8 | ||
| 378.46 | 12.1 | 87.1 | /χ Ο ΟΗ | S— I—-] ί Π) | 1. 51% 2. 487.1 | |
| 378.47 | 10.38 | 88.4 | OyÇkX Ο ΟΗ | σ | 1. 72% 2. 437.7 | |
| 378.48 | 11.15 | 87.1 | Αχ | X 0 ΟΗ | 1. 29% 2. 477.9 | |
| 378.49 | 10.14 | 87.1 | Η Η | Ο ΟΗ | Μ ·*ιΓι | 1. 61% 2. 560.2 |
| 378.50 | 11.18 | 87.1 | «υα | Xk |Γ Τ η Ο ΟΗ | V*T | 1. 25% 2. 480.0 |
| 378.51 | 10.18 | 87.1 | X ί χτ | 1. 51% 2. 466.0 | ||
| 378.52 | 12.2 | 87.1 | I I Η Ο ΟΗ | ,ο | 1. 32% 2. 380.9 | |
| 378.53 | 10.19 | 87.1 | οσ | Çç ΟΗ | rf° ' “to | 1. 14% 2. 461.4 |
| 378.54 | 11.1 | 87.1 | ΟΗ στ | ÇC ΟΗ | XrSo | 1. 41% 2. 463.9 |
288
| 378.55 | 11.2 | 87.1 | cy -o O OH | 1. 5% 2. 409.9 |
| 378.56 | 10.20 | 87.1 | T. 70% 2. 478.1 | |
| 378.57 | 10.49 | 87.1 | ' Ο OH | 1. 17% 2. 421.9 |
| 378.58 | 10.15 | 87.1 | 1. 51% 2. 582.1 | |
| 378.59 | 10.46 | 87.1 | 1. 18% 2. 477.9 | |
| 378.60 | 11.16 | 88.4 | ζΛγΧ\> | 1. 54% 2. 455.1 |
| 378.61 | 10.21 | 87.1 | “VtAXào | 1. 84% 2. 485.9 |
| 378.62 | 10.40 | 87.1 | 1. 4% 2. 506.1 | |
| 378.65 | 2.8 | 87.1 | 1. 34% 2. 480 | |
| 378.66 | 10.22 | 87.1 | XrWAAo | 1. 16% 2. 486.0 |
| 378.67 | 2.10 | 87.1 | Cf o p | 1. 44% 2. 545 |
| 378.68 | 10.23 | 87.1 | tvA^XXç, | 1. 26% 2. 493.9 |
| 378.69 | 2.14 | 87.1 | «AçÇÇüAq | 1. 60% 2. 437.9 |
| 378.70 | 10.24 | 87.1 | 1. 64% 2. 469.9 |
289
| 378.71 | 10.18 | 88.4 | m ΓΊ O OH | «1/ | 1. 64% 2. 471.1 |
| 378.72 | 10.39 | 88.4 | OyÇQ O OH | W | 1. 41% 2. 451.7 |
| 378.73 | 10.30 | 87.1 | Λ — Οχ ÇvPv J O OH Ησ | ~ ί{ΛΟ | 1. 60% 2. 464.0 |
| 378.74 | 10.25 | 87.1 | Π O OH | Wq | 1. 63% 2. 470.1 |
| 378.75 | 10.26 | 87.1 | jQjüL Yr tí O OH | 1. 10% 2. 448.0 | |
| 378.76 | 10.50 | 87.1 | O O OH k^1 | 1. 5% 2. 477.0 | |
| 378.77 | 10.42 | 88.4 | HO^. òupO 1Γ T H O OH | Vo- | 1. 57% 2. 467.7 |
| 378.78 | 11.17 | 87.1 | O O OH | Vr rVQ | 1. 75% 2. 478.0 |
| 378.79 | 2.9 | 87.1 | oy n urrAfctt ® OH | Η H k^ | 1. 21% 2. 561 |
| 378.80 | 10.43 | 87.1 | 1. 69% 2. 437.9 | ||
| 378.81 | 10.41 | 87.1 | HO AA O OH | y | 1. 3% 2. 436.0 |
| 378.82 | 10.44 | 87.1 | r. O OH | EL· >O LJ rv<0 | 1. 90% 2. 454.0 |
| 378.83 | 10.13 | 88.4 | 1. 29% 2. 524.1 |
290
| 378.84 | 10.45 | 88.4 | y | 1. 46% 2. 511.7 |
| 378.86 | 10.37 | 87.1 | MeoX | 1. 53% 2. 452.0 |
| 378.88 | 10.47 | 87.1 | 1. 61% 2. 506.1 | |
| 378.89 | 10.16 | 87.1 | 1. 30% 2. 568.1 |
ο
X
Ο composto acima do Exemplo Preparativo 378.68 foi agitado 5 com 4N de HCI/dioxano para produzir o produto (23%, MH+ = 437,9).
EXEMPLO 378.91
Usando-se o procedimento mencionado no Exemplo Preparativo 2, Etapa A, porém usando-se o Exemplo Preparativo 2.16 e Exemplo Prepa10 rativo 2.15, o composto do título foi preparado (20%, MH+=472,9). EXEMPLOS 379 - 393
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo 210 porém usando a amina do Exemplo Preparativo indicado e o esquarato de etóxi intermediário do Exemplo Preparativo 87, os seguintes produtos de ciclo15 butenodiona foram obtidos.
291
| Ex. | Anilina | Produto | 1. Rénd. (%) 2. MH* |
| 379 | 109 | 0 O c-A A | 1. 29% 2. 436.0 |
| 380 | 105 | Q O 9 A Á HOX° | 1. 6.3% 2. 550.0 |
| 381 | 106 | kA Ά HC> ° | 1. 12% 2. 557.0 |
| 382 | 107 | Q O ΫοΆ Á κολ° | 1. 8.6% 2. 573.0 |
| 383 | 143 | 1. 3.2% 2. 497.0 |
292
| 384 | 135 | 1. 36% 2. 529.0 | |
| 385 | 130 | 1. 33% 2. 506.1 | |
| 387 | 145 | ο ο | 1. 27% 2. 449.1 |
| 388 | 140 | 1. 25% 2. 477.0 | |
| 389 | 98 | χο-χΧχ | 1. 66% 2. 542.1 |
| 390 | 96 | ο ο ΧοΧγυό | 1. 60% 2. 545.0 |
| 391 | 97 | Ο f\ V 4 χοΧ =χ> | 1. 66% 2. 540.1 |
293
| 392 | 100 | 1. 47% 2. 512.1 | |
| 393 | 99 | 1. 60% 2. 528.1 |
EXEMPLOS 394 - 404.4
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo 261 porém usando as aminas dos Exemplos Preparativos indicados na tabela abaixo e o derivado de ciclobutenodiona do Exemplo Preparativo 19, os seguintes produtos de ciclobutenodiona foram obtidos como misturas racêmicas.
| Ex. | [Ex. Preparativo Amina | Produto | 1. Rend. (%, l 2. MH* 3. p. f. (°C) |
| 394 | 147 | 8 òh H H I | 1. 64% 2. 358.1 3. 137 |
| 395 | 148 | O OH H H | 1. 23% 2. 372.1 3. 126 |
| 396 | 149 | χΝΥτ RÍfÇ O OH H | 1. 94% 2. 386.1 3. 108 |
294
| 397 | 150 | Ο ΟΗ Η Η Αυ | 1. 86% 2. 386.1 3. 134 |
| 398 | 146 | 5) | 1. 87% 2. 420.1 3. 136 |
| 399 | 151 | Ο ΟΗ Η Η | 1. 84% 2. 434.1 3. 129 |
| 400 | 152 | /ΝΥτ ί} ϊ ι Ο ΟΗ Η Η * | 1. 90% 2. 372.1 3. 154 |
| 401 | 153 | 1. 86% 2. 386.1 3. 156 | |
| 402 | 154 | Χ^Χη^η | 1. 90% 2. 400.1 3. 153 |
| 403 | 155 | Χ^Χ?^ η | 1. 91 2. 400.1 3. 153 |
| 404 | 156 | 1. 83% 2. 448.1 3. 138 |
295
| 404.1 | 156.2 X ó | y o | V OH | H | ó | 1.30% 2.426.1 3. 132 |
| 404.2 | 156.1 | Qs | .O | 1.74% | ||
| x> h2n | I | G | Y | | t s> | 2.412.1 3.127 | |
| o | 0 | OH | H | H o | ||
| 404.3 | 156.11 h2n^ | Y | o | A V | 1.73.4% 2.372.1 3. 128 | |
| Y Isômero A | O OH Isômero A | H | H | |||
| 404.4 | 156.11 | CL | z.O | 1.72% | ||
| I | 9 | AQ | 2.372.1 3.128 | |||
| Y | o | OH | H | • s. H | ||
| Isômero B | Isômero B | • |
Exemplo 405
Em uma solução da amina do Exemplo Preparativo 75.1 (11,3 g) 5 em EtOH (100 mL) em temperatura ambiente foi adicionado o produto do Exemplo Preparativo 19 (16,4 g) em uma porção. A mistura resultante foi agitada em refluxo durante a noite e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi redissolvido em CH2CI2 (80 mL) e foi lavado com 10% de KH2PO4 (120 mL). O precipitado sólido que foi gerado foi filtra10 do, lavado com água e seco sob vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de metanol-cloreto de metileno para produzir um sólido colorido creme (16
296
g, 75% de rendimento). (Ponto de fusão 105 - 108°C MH+ 398,1). EXEMPLOS 1101 - 1112.10
Se alguém for seguir o procedimento mencionado no Exemplo 210 porém usando o etoxiesquarato do Exemplo Preparativo indicado e as aminas do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, os seguintes produtos de ciclobutenodiona podem ser obtidos.
297
| Ex. | Ex. preparação de amina | Ex. preparação de Afimtaratn | Produto |
| 1101 | 15 | 87 | θ n ZFXôo |
| 1102 | 15 | 88 | AXt ' HO K 5J |
| 1103 | 16 | 87 | ι jfi X Ç ΛΥγΥΐΊ 0 OH Η ή |
| 1104 | 16 | 88 | o OH A H |
| 1105 | 17 | 87 | , Λ V r o oh A A AA |
| 1106 | 17 | 88 |
298
| 1107 | 18 | 87 | YÇ OH A | ÒÜ |
| 1108 | 18 | 88 | l · xS - u | |
| 1109 | 157 | 87 | 0=^=0 | |
| 1110 | 157 | 88 | h 0=^=0 | |
| 1111 | 158 | 87 | O IjiH H H O=S=O cf3 | |
| 1112 | 158 | 88 | O |SIH M M O=S=O cf3 | |
| 1112.1 | 500.3 OU 500.4 | 88.1 | 4W | 12 o [^0 |
| 1112.2 | 500.1 OU 500.2 | 88.1 |
299
| 1112.3 | 500.5 | 19 | \ (Ç./f Y T o oh h h X. |
| 1112.4 | 75.9 | 23.11 | -!Mc ° OH Η η (A |
| 1112.5 | 10.19 | 88.4 | α rú |
| 1112.6 | 75.44 | 23.14 | s-. Ví ' ° HO Η AX/ |
| 1112.7 | 75.49 | 23.14 | / 0 HO Η Η M |
| 1112.8 | 75.50 | 23.14 | 7 , W )=/ ΝΎ\ / 0 HO Η A *Lç |
| 1112.9 | 75.44 | 500.6 | W i \Ύ H V/ ο |
| 1112.10 | 75.49 | 500.6 | • V / _ ϊ zSxAlrf i \JL h M /Νγ^ΟΗ . 0 |
- Ex. Preparativo de Amina
- Ex. Preparativo de Esquarato
- Produto
300
EXEMPLOS 1120.1 - 1120.12
Seguindo o procedimento mencionado no Exemplo 210 porém usando a amina do Exemplo Preparativo indicado e o esquarato de etóxi intermediário do Exemplo Preparativo indicado, os seguintes produtos de ciclobutenodiona foram obtidos.
| Ex. | Ex. prepa-: ração de amina | Ex. preparação de esquarato | Produto | 1. Rend. (%) 2. MH+ 3. mp (°C) |
| 1120.1 | 156.16 | 87 | ι YfWpi ο NH2 Η Η | 1. 9% 2. 393.1 3. 154- 158 |
| 1120.2 | ex O^OH | 88.1 | 1. 55 % 2 355 .1 3. 199 201 | |
| 1120.3 | 156.12 | 88.1 | κψΟί,Χ Ο Η H U | 1. 37 % 2. 355 3. 210 213 |
| 1120.4 | ÇXh o=s=o ÒH | 88.1 | o=s=o Λ Λ ÒH | 1. 30 % 2. 391 .1 3. 7073 |
| 1120.5 | 156.14 | 88.1 | nVr ήΥ | 1. 73 % 2. 466 3. 105 108 |
301
- Ex. Preparativo de Amina
- Ex. Preparativo de esquarato
- Produto
- Rendimento
- Ponto de fusão
EXEMPLO 1125
kl
HO
CO2H
O f
h2n
Etapa A kl
CO2Me s—N ο ι
o.
Etap
Etapa E o
M j
H,N SN \ u
NH,
HO
Etapa F o
h2n
.S—n U
O. ,o
OEt
HO
Etapa A
Se alguém for usar um procedimento similar àquele usado no 10 Exemplo Preparativo 13.3 Etapa B, a não ser que usando o ácido hidróxi de Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(9), 1996, 1043, alguém poderia obter o composto de metoxi desejado.
302 λ1
Etapa B
Se alguém for para usar um procedimento similar àquele usado no Exemplo Preparativo 13.19 Etapa B, a não ser que usando da Etapa A, alguém poderia obter o composto desejado.
Etapa C
Se alguém for usar um procedimento similar àquele usado em Synth. Commun. 1980, 10, p. 107, a não ser que usando o produto da Etapa B acima e t-butanol, alguém poderia obter o composto desejado.
Etapa D
Se alguém for usar um procedimento similar àquele usado em
Synthesis, 1986, 1031, a não ser que usando o produto da Etapa C acima, alguém poderia obter o composto de sulfonamida desejado.
Etapa E
Se alguém for usar um procedimento similar àquele usado no
Exemplo Preparativo 13.19 Etapa E, a não ser que usando o produto da Etapa D acima, alguém poderia obter o composto desejado.
Etapa F
Se alguém for usar um procedimento similar àquele usado no Exemplo Preparativo 19, a não ser que usando o produto da Etapa E acima e adicionando carbonato de potássio como base, alguém poderia obter o composto desejado.
Etapa G
Se alguém for seguir o procedimento mencionado no Exemplo 210, a não ser que usando o produto da Etapa F acima e a amina do Exem25 pio Preparativo 75.9, em seguida alguém poderia obter o composto do título. EXEMPLO 1130
Etapa A
303
Se alguém for tratar o produto da Etapa C do Exemplo 1125 com BuLi (2,2 eq.) em THF seguido por extinção da mistura de reação com cloreto de N,N-dimetilsulfamoíla (1,1 eq.) em seguida alguém poderia obter
Etapa B
Se alguém for para usar o produto da Etapa A acima e alguém for para seguir as Etapas E, F e G do Exemplo 1125, a não ser que usando a amina do Exemplo Preparativo 75.49 na Etapa G, então alguém poderia obter o composto título.
EXEMPLO 1131
Etapa F
Etapa A
Em uma solução de 3-metoxitiofeno (3 g) em diclorometano (175 mL) em -78°C foi adicionado ácido clorossulfônico (8,5 mL) em gotas. A mistura foi agitada durante 15 minutos em -78°C e 1,5 hora em temperatura ambiente. Mais tarde, a mistura foi derramada cuidadosamente em gelo moído, e extraída com diclorometano. Os extratos foram lavados com salmoura, lavados em sulfato de magnésio, filtrados através de uma almofada em sílica-gel. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto desejado (4,2 g).
Etapa B
O produto da Etapa A acima (4,5 g) foi dissolvido em diclorometano (140 mL) e adicionado com trietilamirEtapa B -) seguido por dietil amina em THF (2/W, 21 mL). A mistura resultante τοι agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com salmoura e bicarbonato saturado (aq) e salmoura outra vez, seca em sulfato de sódio, filtrada através de uma almofada em sílica-gel. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto desejado (4,4 g).
Etapa C
O produto da Etapa B acima (4,3 g) foi dissolvido em diclorometano (125 mL) e resfriado em um banho a -78°C. Uma solução de tribrometo de boro (1,0 M em diclorometano, 24,3 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 4 h ao mesmo tempo que a temperatura foi aumentada
305 lentamente de -78°C para 10°C. H2O foi adicionada, as duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com dicloro- metano. A camada orgânica combinada e os extratos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados em vácuo para produzir 3,96 g do composto de hidróxi desejado.
Etapa D
O produto da etapa C acima (3,96 g) foi dissolvido em 125 mL de diclorometano, e adicionado com carbonato de potássio (6,6 g) seguido por bromo (2 mL). A mistura foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente, extinguida com 100 mL de H2O. A mistura aquosa foi ajustada para o pH ~ 5 usando uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio de 0,5N, e extraída com diclorometano. Os extratos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, e filtrados através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 4,2 g do composto de bromo desejado.
Etapa E
O produto da Etapa D (4,2 g) foi dissolvido em 100 mL de acetona e adicionado com carbonato de potássio (10 g) seguido por iodometano (9 mL). A mistura foi aquecida até refluxo e continuou durante 3,5 h. Depois de resfriada em temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo em um resíduo marrom escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna flash eluindo com diclorometano-hexanos (1:1, v/v) para produzir 2,7 g do produto desejado.
Etapa F
O produto da etapa E (2,7 g) foi convertido para o composto de imina desejado (3 g), seguindo o procedimento similar àquele do Exemplo Preparativo 13.19 etapa D.
Etapa G
O produto de imina da Etapa F (3 g) foi dissolvido em 80 mL de diclorometano e resfriado em um banho a -78°C. Uma solução de tribrometo de bóro (1,0 M em diclorometano, 9,2 mL) foi adicionada em gotas. A mistu306 ra foi agitada durante 4,25 horas de -78°C para 5°C. H2O (50 mL) foi adicionada, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica e os extratos foram combinados, lavados com salmoura e concentrados em um resíduo oleaginoso. O resíduo foi dissolvido em 80 mL de metanol, agitado com acetato de sódio (1,5 g) e cloridrato de hidroxiamina (0,95 g) em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi derramada em uma mistura aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M aq, 50 mL) e éter (100 mL). As duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com éter três vezes. As lavagens de éter combinadas foram reextraídas com H2O uma vez. As camadas aquosas foram combinadas, lavadas uma vez com diclorometano, ajustadas para pH ~ 6 usando 3,0 M e 0,5 M de soluções aquosas de cloreto de hidrogênio, e extraídas com diclorometano. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, e concentrados em vácuo para produzir 1,2 g do composto de amina desejado.
Etapa H
O produto da etapa F (122 mg) foi agitado com dietioxiesquarato (0,25 mL) e carbonato de potássio (75 mg) em 5 mL de etanol em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi diluída com diclorometano, filtrada através de uma almofada de Celite, e concentrada em um resíduo oleaginoso, que foi separado por TLC preparativa (CH2CI2MeOH = 15:1, v/v) para produzir 91 mg do produto desejado.
Etapa I
Seguindo procedimento mencionado no Exemplo 210, e usando a amina do Exemplo Preparativo 75.9, o produto (43 mg) da Etapa H foi convertido para o composto desejado (20 mg).
Esta invenção fornece novos compostos da fórmula (I):
B.
Na
H (D
307 uma pró-droga deste, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou da referida pró-medicamento;
onde
A é selecionado de:
R7 R8
R7R8 r7r® O
Υ A5
R9 R9
R7 R8
R7 R8
Aro vArs
n = 0-6
R7R®
x/R «U>)n
R8 >
m = 1 - 5 n =0-4 X = C, O, N,S
R7 R8
308
onde,
R7 e R8 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindo em H; alquila opcionalmente substituída ou não-substituída, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -CO2R13, CONR13R14, fluoroalquila, alquinila, alquenila, alquinilalquila, alquenilalquila, e cicloalquenila, onde os referidos substituintes sobre os referidos grupos substituídos são selecionados do grupo consistindo em:
a) ciano;
b) CO2R7;
c) CONR7R8;
d) SO2NR7R8;
e) SO2R7;
f)NO2;
g) CF3;
309
h) -OR7,
i) -NR7R8,
j) -O(C=O)R7,
k) -O(C=O)NR7R8, e 5 I) halogênio;
R9 é selecionado de um ou mais dos grupos consistindo em:
a) R7
b) R8;
c) halogênio;
d)-CF3;
e) -COR7;
f) -OR7;
g) -NR7R8;
h) -NO2;
i)-CN;
j) -SO2R7;
k) -SO2NR7R8;
l) -NR7COR8;
m) -CONR7R8;
n) -NR7CO2R8;
B é um grupo heteroarila ou arila opcionalmente substituída selecionado de:
310
onde,
R2 é hidrogênio, OH, C(O)OH, SH, SO2NR13R14, NHC(O)R13, NHSO2NR13R14, NHSO2R13, C(O)NR13R14, C(O)NHOR13, C(O)NR13OH, OC(O)R13 ou um grupo funcional acídico heterocíclico ou cíclico opcionalmente substituído, com a condição de que se R2 for SO2NR13R14, pelo menos um dentre R13 e R14 deve ser hidrogênio;
R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, OH, CF3, OCF3, NO2i C(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14,
SO(t)R13, C(O)NR13OR14,
311 ,OR13
II
\.
* ciano, heteroarila ou arila opcionalmente substituída, onde os substituintes sobre os grupos opcionalmente substituídos podem ser selecionados de um ou mais grupos de R9.
R5 e R6 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14, C(O)NR13OR14, ciano, ou um grupo heteroarila ou arila opcionalmente substituída, onde os substituintes sobre os grupos opcionalmente substituídos podem ser selecionados de um ou mais grupos de R9.
R10 e R11 independentemente representam hidrogênio, halogênio, CF3, OCF3i NR13R14, NR13C(O)NR13R14, OH, C(O)OR13, SH,
SO(,)NR13R14, SO2R13, NHC(O)R13, NHSO2NR13R14, NHSO2R13, C(O)NR13R14, C(O)NR13OR14, OC(O)R13 ou ciano.
R12 é hidrogênio, OC(O)OR13, ou um grupo heteroarilalquila, cicloalquilalquila, alquila, cicloalquila, arilalquila, heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindo em H; fluoroalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, heteroarilalquila, arilalquila, heteroarila, arila e alquila opcionalmente substituídas ou não-substituídas, ou
R13 e R14 quando tomados juntos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e N, e onde os substituintes sobre os grupos opcionalmente substituídos podem selecionados a partir de um ou mais grupos de R9; e t é 1 ou 2.
As definições abaixo referem-se à fórmula I que precede diretamente estas definições.
312
Estas definições aplicam-se independente de se um termo é usado por si mesmo ou em combinação com outros termos. Portanto, a definição de alquila aplica-se para alquila bem como para as porções de alquila de alcóxi, etc.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, R2) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências. Da mesma forma, as combinações dos substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis.
Alquila representa uma cadeia de hidrocarboneto saturado reta ou ramificada tendo o número designado de átomos de carbono. Onde o número de átomos de carbono não é especificado, 1 a 20 carbonos são pretendidos.
O termo halogênio ou Halo é destinado a incluir flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo fluoroalquila representa uma cadeia de hidrocarboneto saturado reta ou ramificada tendo o número designado de átomos de carbono substituídos com um ou mais átomos de flúor. Onde o número de átomos de carbono não é especificado, 1 a 20 carbonos são pretendidos.
Arila refere-se a um sistema de anel mono- ou bicíclico tendo um ou dois anéis aromáticos incluindo, porém não limitados a, fenila, naftila, indenila, tetraidronaftila, indanila, antracenila, fluorenila e outros. O grupo arila pode ser não-substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila inferior, halo, ciano, nitro, haloalquila, hidróxi, alcóxi, carbóxi, carboxialquila, carboxamida, mercapto, sulfidrila, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonila, sulfonamido, arila e heteroarila.
O termo anel heterocíclico ou heterociclo é definido por todos os anéis heterocíclicos, não-aromáticos de 3 - 7 átomos contendo de 1 - 3 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, tal como oxirano, oxetano, tetraidrofurano, tetraidropirano, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetraidropiridina, tetraidropirimidina, tetraidrotiofeno, tetraidrotiopirano, morfolina, hidantoína,
313
valerolactam, pirrolidinona, e outros.
O termo grupo funcional acídico heterocíclico é destinado a incluir grupos tal como, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, e outros.
Heteroarila refere-se aos anéis aromáticos benzofundidos ou simples de 5 ou 10 membros consistindo em 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em -O-, -S, e -N=, contanto que os anéis não possuam átomos de enxofre e/ou oxigênio adjacentes. O grupo heteroarila pode ser não-substituído ou substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alquila inferior,halo, ciano, nitro, haloalquila, hidróxi, alcóxi, carbóxi, carboxialquila, carboxamida, sulfidrila, amino, alquilamino e dialquilamino.
N-óxidos podem formar em um nitrogênio terciário presente em um substituinte de R, ou em =N- em um substituinte de anel de heteroarila e estão incluídos nos compostos da fórmula I.
Os grupos preferidos descritos abaixo referem-se à fórmula I que precede diretamente estes grupos preferidos.
Em um grupo preferido de compostos da fórmula I, A é selecionado do grupo consistindo em:
Ά
314
| R7 R8 Aro H | R7 R8 vXro λ Μ R» | R7 R8 Xd » -.9 * R9 |
| R7 R8 A? R9 | r7r8 Λ | R7 R8 «5 • |
| R® Λ , | R\ rB O | 0 r7 r8 -R a |
| m=1 -5 n = 0-4 X = C, O, N.S | e | R7 r8 |
onde:
R7 e R8 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de alquila e cicloalquila tal como por exemplo, metila, etila, t5 butila e isopropila sendo mais preferida e,
R9 é selecionado de uma ou mais porções selecionadas do grupo halogênio (por exemplo, Bromo, Flúor ou Cloro), CH3, CF3, ciano, -OCH3, e NO2, e n = 0-6.
315
Preferivelmente, B é
onde
R2 é selecionado do grupo consistindo em OH, NHC(O)R13 e
NHSO2R13;
R3 é selecionado do grupo consistindo em SO2NR13R14, NO2, ciano, C(O) NR13R14, SO2R13; eu C(O)OR13;
R4 é selecionado do grupo consistindo em H, NO2, ciano e CF3; R5 é selecionado do grupo consistindo em H, CF3, NO2, halogênio e ciano; e
R6 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila e CF3.
R13 e R14 são independentemente selecionados de metila, etila e isopropila ou quando tomados juntos R13 e R14 formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e N, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos de R9.
Mais preferivelmente, A é selecionado de:
316
R7 R8
Mais preferivelmente, A é selecionado de:
F
X r7r8
R7 R8
r7r8 νΛ β V R
Mais preferivelmente, para compostos da presente invenção,
R2 é -OH;
R3 é CONR13R14;
R4 é H;
R5 é H ou ciano;
R6 é H ou alquila;
R7, R8 são independentemente selecionados de H, metila, etila, isopropila e t-butila;
R13 e R14 são independentemente selecionados de metila e etila.
Em uma modalidade dos métodos de tratamento desta invenção usando compostos da fórmula IA, ou no uso para fabricação de um medica15 mento usando compostos da fórmula IA, B é selecionado do grupo consistindo em:
317
R3 não seja selecionado do grupo consistindo em: -C(O)NR13R14,
e todos os outros substituintes são como definidos para a fórmula IA.
Modalidades representativas adicionais dos novos compostos desta invenção são descritos abaixo. As modalidades foram enumeradas para propósitos de referência também.
Modalidade nQ 47 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é selecionado do grupo consistindo em:
318
Ο)
contanto que R3 para este grupo seja selecionado do grupo consistindo em: -C(O)NR13R14,
319
onde todos os outros substituintes são como definidos para a fórmula IA.
Modalidade n9 48 está direcionada aos compostos da fórmula IA
320 onde B é selecionado do grupo consistindo em: (10)
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula IA.
Modalidade ne 49 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é selecionado do grupo consistindo em:
321
322
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula IA.
Modalidade n9 50 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é selecionado do grupo consistindo em:
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula IA.
Modalidade n9 51 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é selecionado do grupo consistindo em:
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula IA.
Modalidade n9 52 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é selecionado do grupo consistindo em:
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula IA.
Modalidade n9 53 está direcionada aos compostos da fórmula IA onde B é selecionado do grupo consistindo em:
323
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula IA.
Modalidade n9 54 está direcionada a qualquer uma das Modalidades Nos. 48 a 53 onde o composto da fórmula IA é um sal farmaceutica5 mente aceitável.
Modalidade n9 55 está direcionada a qualquer uma das Modalidades Nos. 48 a 53 onde o composto da fórmula IA é um sal de sódio.
Modalidade n9 56 está direcionada a qualquer uma das Modalidades Nos. 48 a 53 onde o composto da fórmula IA é um sal de cálcio.
Modalidade n9 57 está direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um (por exemplo, 1 a 3, usualmente 1) composto da fórmula IA como descrito em quaisquer uma das Modalidades Nos. 48 a 53 em combinação com um portador farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 58 está direcionada a um método de tratar quais15 quer uma das doenças descritas acima compreendendo administrar em um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz) de um composto da fórmula IA como descrito em quaisquer uma das Modalidades 48 a 53. As doenças referidas nesta modalidade são aquelas descritas nos métodos de tratamento usando os compostos da fórmula I.
Modalidade N9 59 é direcionada ao uso de um composto da fórmula IA como descrito em qualquer uma das Modalidades Nos. 48 a 53 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das doenças descritas anteriormente. As doenças referidas nesta modalidade são aquelas descritas nos métodos de tratamento usando composto da fórmula I.
Claims (22)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula:5
- 2. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
- 3. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula:10 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
- 4. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula:Petição 870180064932, de 27/07/2018, pág. 12/16 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
- 5. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença mediada por quimiocina, em que a5 quimiocina liga-se a um receptor de CXCR1 e/ou CXCR2 em um mamífero.
- 6. Uso de um composto como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença mediada por quimiocina, em que a quimiocina liga-se a um receptor de CXC em um mamífero.10
- 7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença mediada por quimiocina é selecionada do grupo consistindo em psoríase, dermatite atópica, acne, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença respiratória do adulto, artrite, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, choque séptico, choque endo15 tóxico, sépse gram negativa, síndrome do choque tóxico, acidente vascular cerebral, lesão de reperfusão renal e cardíaca, glomerulonefrite ou trombose, doença de Alzheimer, reação enxerto vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto, fibrose cística, malária, síndrome de angústia respiratória aguda, reação de hipersensibilidade tipo tardia, arteriosclerose e isquemia cardíaca20 e cerebral.
- 8. Uso de um composto como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar o câncer.
- 9. Uso de um composto como definido em quaisquer das 25 reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de umPetição 870180064932, de 27/07/2018, pág. 13/16 medicamento para tratar o câncer em combinação com o uso de um agente anti-câncer para a fabricação de um medicamento para tratar o câncer.
- 10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o agente anti-câncer é selecionado do grupo consistindo em5 agentes de alquilação, antimetabólitos, produtos naturais e seus derivados, hormônios, anti-hormônios, agentes anti-angiogênicos e esteróides, e sintéticos.
- 11. Uso de um composto como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um10 medicamento para inibir angiogênese.
- 12. Uso de um composto como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para inibir angiogênese em combinação com o uso de pelo menos um composto anti-angiogênese para a fabricação de um medicamen15 to para inibir a angiogênese.
- 13. Uso de um composto como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença selecionada do grupo consistindo em gengivite, vírus respiratórios, vírus da herpes, vírus da hepatite, HIV, arteri20 osclerose e vírus associados ao sarcoma de Kaposi.
- 14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença mediada por quimiocina é uma doença ocular angiogênica.
- 15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pe25 Io fato de que a doença ocular angiogênica é selecionado do grupo consisPetição 870180064932, de 27/07/2018, pág. 14/16 tindo em inflamação ocular, retinopatia de prematuridade, retinopatia diabética, degeneração macular com a neovascularização córnea e preferida tipo úmida.
- 16. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo 5 fato de que o câncer tratado é melanoma, carcinoma gástrico, ou carcinoma de pulmão de célula não pequena.
- 17. Uso da reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o câncer tratado é melanoma, carcinoma gástrico, ou carcinoma de pulmão de célula nâo pequena.10
- 18. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o câncer tratado é melanoma, carcinoma gástrico, ou carcinoma de pulmão de célula nâo pequena.
- 19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto como definifo em15 qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
- 20. Sal de sódio, caracterizado pelo fato de ser dos compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
- 21. Sal de cálcio, caracterizado pelo fato de ser dos com20 postos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
- 22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 20 e 21 em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.Petição 870180064932, de 27/07/2018, pág. 15/16
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