JP2009179641A - Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしての３，４−ジ−置換シクロブテン−１，２−ジオン - Google Patents

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Cynthia J Aki
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Jianping Chao
チャオ ジャンピン
Michael Dwyer
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Abstract

【課題】ＣＸＣケモカインレセプターの活性を調節し得る化合物を提供すること。
【解決手段】 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が開示されており、これらは、急性および慢性の炎症性障害および癌のようなケモカイン媒介性疾患の処置に有用である。本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせてかまたは共に式（Ｉ）の化合物を含む、薬学的組成物である。本発明の別の局面は、哺乳動物においてα−ケモカイン媒介性の疾患を処置する方法であり、この方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、この処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年４月１６日出願の米国仮出願番号６０／２８４，０２６号の利益を
主張する。
（技術分野）
本発明は、新規の置換シクロブテンジオン化合物、この化合物を含む薬学的組成物、な
らびにＣＸＣケモカイン媒介性疾患を処置する際のこの化合物および処方物の使用に関す
る。
（発明の背景）
ケモカインは、広範な種々の細胞によって放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球
、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍増殖部位へと誘引する、走化性
サイトカインである。２つの主要なクラスのケモカイン、ＣＸＣケモカインおよびＣＣケ
モカインが存在する。これらのクラスは、最初の２つのシステインが、単一アミノ酸によ
って分離される（ＣＸＣケモカイン）か、隣接する（ＣＣケモカイン）かに依存する。Ｃ
ＸＣケモカインとしては、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質
−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ
、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる
。ＣＣケモカインとしては、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タ
ンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシン（ｅｏｔａｘ
ｉｎ）が挙げられる。ケモカインファミリーの個々のメンバーは、少なくとも１つのケモ
カインレセプターによって結合されることが公知であり、ＣＸＣケモカインは、一般に、
ＣＸＣＲクラスのレセプターのメンバーによって結合され、そしてＣＣケモカインは、Ｃ
ＣＲクラスのレセプターのメンバーによって結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ
−１レセプターおよびＣＸＣＲ−２レセプターによって結合される。
ＣＸＣケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む、広範な急性および慢性の炎症性障害に関与して
いる。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６。
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含むＥＬＲＣＸＣケモカイン（非特許文献７）はまた、腫瘍新脈管形成（新規血管形成）の誘導にも関与する。これら全てのケモカインは、７回膜貫通Ｇタンパク質連結レセプターＣＸＣＲ２（ＩＬ−８ＲＢとしても公知）に結合することによってその作用を発揮すると考えられているが、ＩＬ−８はまた、ＣＸＣＲ１（ＩＬ−８ＲＡとしても公知）にも結合する。従って、これらの新脈管形成活性は、周囲の血管において血管内皮細胞（ＥＣ）の表面上に発現されるＣＸＣＲ２（おそらく、ＩＬ−８についてはＣＸＣＲ１）へのこれらの結合およびＣＸＣＲ２の活性化に起因する。
多くの異なる型の腫瘍が、ＥＬＲＣＸＣケモカインを生成することが示され、そしてその生成は、より攻撃的な表現型（非特許文献８）および乏しい予後（非特許文献９）と相関する。ケモカインは、強力な走化性因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、ＥＣ走化性を誘導することが示されている。従って、これらのケモカインは、おそらく、腫瘍中のそれらの生成部位への内皮細胞の走化性を誘導する。これは、腫瘍による新脈管形成の誘導における重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２のインヒビターまたはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１の二重インヒビターは、ＥＬＲＣＸＣケモカインの新脈管形成活性を阻害し、従って、腫瘍の増殖をブロックする。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８（非特許文献１０）、ＥＮＡ−７８（非特許文献１１）およびＧＲＯα（非特許文献１２）に対する抗体について実証されている。
多くの腫瘍細胞はまた、ＣＸＣＲ２を発現することが示され、従って、腫瘍細胞はまた
、ＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌する場合に、腫瘍細胞自身の増殖を刺激し得る。従って
、新脈管形成の減少と共に、ＣＸＣＲ２のインヒビターは、腫瘍細胞の増殖を直接阻害し
得る。
従って、ＣＸＣケモカインレセプターは、新規抗炎症剤および抗腫瘍剤の開発のための
有望な標的を示す。
ＣＸＣケモカインレセプターの活性を調節し得る化合物についての必要性がなお存在す
る。例えば、ＩＬ−８生成（これは、好中球およびＴ細胞のサブセットの、炎症部位およ
び腫瘍増殖への走化性を担う）の増加に関連する条件は、ＩＬ−８レセプター結合のイン
ヒビターである化合物による恩恵を受ける。
Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３０７、９７（１９９２） Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２、１７（１９９２） Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９、６１７（１９９１） Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７、４６３（１９９１） Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６、４２７（１９９２） Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ ３４１、６４３（１９９３） Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、１９９５ ＪＢＣ ２７０ ｐ．２７３４８−５７ Ｉｎｏｕｅら、２０００ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６ ｐ．２１０４−２１１９ Ｙｏｎｅｄａら、１９９８ Ｊ Ｎａｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９０ ｐ．４４７−４５４ Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９７ ｐ．２７９２−２８０２ Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９８ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０２ ｐ．４６５−７２ Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０００ ６７ ｐ．５３−６２
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、
Ａは、



からなる群より選択され；
Ｂは、

からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ
２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３または非置換もしくは置換の複素環式酸性官能基であり、
ここで、置換されたＲ２基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ９基
から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、そして水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、
アルコキシ、

、非置換もしくは置換のアリールおよび非置換もしくは置換のヘテロアリールからなる群
より独立して選択され、
ここで、置換されたＲ３基およびＲ４基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１
〜６のＲ９基から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シア
ノ、非置換もしくは置換のアリールおよび非置換もしくは置換のヘテロアリール基から独
立して選択され、
ここで、置換されたＲ５基およびＲ６基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１
〜６のＲ９基から独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、そしてＨ、非置換もしくは置換のアルキル、
非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは
置換のアリールアルキル、非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル、非置換もしく
は置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１
３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、アル
ケニル、アルケニルアルキルおよびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、
ここで、置換されたＲ７基およびＲ８基上の置換基は、
ａ）Ｈ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｊ）−Ｓｉ（アルキル）３、
ｋ）−Ｓｉ（アリール）３、
ｌ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、
ｍ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｐ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｑ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、
ｒ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｓ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｔ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４
からなる群より選択され；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群
より選択され、
Ｒ９は、
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２ＮＲ１３、および

からなる群の１〜６から独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ
ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３
、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より独立して選択
され；
Ｒ１２は、水素、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、または非置換もしくは置換のアリール、非置換
もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のアリールアルキル、非置換もしく
は置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のシクロ
アルキルアルキルまたは非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル基であり、
ここで、置換されたＲ１２基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ９
基から独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なり、そしてＨ、非置換もしくは置換のアルキ
ル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もし
くは置換のアリールアルキル、非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル、非置換も
しくは置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキルアルキルおよび非置
換もしくは置換のフルオロアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、両方が窒素原子に結合する場合、一緒になって１〜２個のヘテ
ロ原子（酸素、硫黄および窒素から選択される）を含む非置換もしくは置換の３〜７員の
複素環式環を形成し得、
ここで、置換されたＲ１３基およびＲ１４基上の置換基は、同じかまたは異なり、そし
てＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル（ｆｌｕｒｏａｌｋｙ
ｌ）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５
Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４およびハロ
ゲンの１〜６から独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、アリール、アリー
ルアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキルまたは−Ｓ
Ｏ２ヘテロアリールであり；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＳＯ２Ｒ１５であ
り；
Ｒ３１は、同じかまたは異なり、そして非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしく
は置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリールおよび非置換もしくは置換のシ
クロアルキルからなる群より独立して選択され、
ここで、置換されたＲ３１基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ９
基から独立して選択され；
そしてｔは０、１または２である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の式：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ａは、



からなる群より選択され；
Ｂは、

からなる群より選択され；
Ｒ ２ は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｒ １３ 、−ＮＨＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ １３ 、−ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＨ、−Ｓ（Ｏ
２ ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ または非置換もしくは置換の複素環式酸性官能基であり、
ここで、該置換されたＲ ２ 基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ ９
基から独立して選択され；
Ｒ ３ およびＲ ４ は、同じかまたは異なり、そして水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、
アルコキシ、

、非置換もしくは置換のアリールおよび非置換もしくは置換のヘテロアリールからなる群
より独立して選択され、
ここで、該置換されたＲ ３ 基およびＲ ４ 基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして
１〜６のＲ ９ 基から独立して選択され；
Ｒ ５ およびＲ ６ は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ （ｔ） ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＲ １４ 、シア
ノ、非置換もしくは置換のアリールおよび非置換もしくは置換のヘテロアリール基から独
立して選択され、
ここで、該置換されたＲ ５ 基およびＲ ６ 基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして
１〜６のＲ ９ 基から独立して選択され；
Ｒ ７ およびＲ ８ は、同じかまたは異なり、そしてＨ、非置換もしくは置換のアルキル、
非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは
置換のアリールアルキル、非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル、非置換もしく
は置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキルアルキル、−ＣＯ ２ Ｒ １
３ 、−ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ 、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニルおよびシクロア
ルケニルからなる群より独立して選択され、
ここで、該置換されたＲ ７ 基およびＲ ８ 基上の置換基は、
ａ）Ｈ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ ３ 、
ｄ）−ＣＯＲ １３ 、
ｅ）−ＯＲ １３ 、
ｆ）−ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｇ）−ＮＯ ２ 、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ ２ ＯＲ １３ 、
ｊ）−Ｓｉ（アルキル） ３ 、
ｋ）−Ｓｉ（アリール） ３ 、
ｌ）−（Ｒ １３ ） ２ Ｒ １４ Ｓｉ、
ｍ）−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｏ）−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｐ）−ＳＯ ２ Ｒ １３ 、
ｑ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ １３ 、
ｒ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｓ）−ＮＲ １３ Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ 、および
ｔ）−ＮＲ １３ ＣＯ ２ Ｒ １４
からなる群より選択され；
Ｒ ８ａ は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群
より選択され、
Ｒ ９ は、
ａ）−Ｒ １３ 、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ ３ 、
ｄ）−ＣＯＲ １３ 、
ｅ）−ＯＲ １３ 、
ｆ）−ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｇ）−ＮＯ ２ 、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ ２ Ｒ １３ 、
ｊ）−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｋ）−ＮＲ １３ ＣＯＲ １４ 、
ｌ）−ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｍ）−ＮＲ １３ ＣＯ ２ Ｒ １４ 、
ｎ）−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、および

からなる群の１〜６から独立して選択され；
Ｒ １０ およびＲ １１ は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、−ＣＦ ３ 、−Ｏ
ＣＦ ３ 、−ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＲ １３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ １３ 、−ＳＨ、−ＳＯ （ｔ） ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ ２ Ｒ １３ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ １３
、−ＮＨＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＲ １４ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ およびシアノからなる群より独立して選択
され；
Ｒ １２ は、水素、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、または非置換もしくは置換のアリール、非置換
もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のアリールアルキル、非置換もしく
は置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のシクロ
アルキルアルキルまたは非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル基であり、
ここで、該置換されたＲ １２ 基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ
９ 基から独立して選択され；
Ｒ １３ およびＲ １４ は、同じかまたは異なり、そしてＨ、非置換もしくは置換のアルキ
ル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もし
くは置換のアリールアルキル、非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル、非置換も
しくは置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキルアルキルおよび非置
換もしくは置換のフルオロアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは
Ｒ １３ およびＲ １４ は、両方が窒素原子に結合する場合、一緒になって非置換もしくは
置換の３〜７員の複素環式環を形成し得、該複素環式環は、１〜２個のヘテロ原子を含み
、該へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から選択され、
ここで、該置換されたＲ １３ 基およびＲ １４ 基上の置換基は、同じかまたは異なり、そ
してＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ １５ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−Ｓ（Ｏ） ｔ ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １
５ 、−ＳＯ ２ Ｒ １５ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ およびハロゲンの１〜６から独立し
て選択され；
Ｒ １５ およびＲ １６ は、同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、アリール、アリー
ルアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ １７ は、−ＳＯ ２ アルキル、−ＳＯ ２ アリール、−ＳＯ ２ シクロアルキルまたは−Ｓ
Ｏ ２ ヘテロアリールであり；
Ｒ ３０ は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、または−ＳＯ ２ Ｒ １５ であ
り；
Ｒ ３１ は、同じかまたは異なり、そして非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしく
は置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリールおよび非置換もしくは置換のシ
クロアルキルからなる群より独立して選択され、
ここで、該置換されたＲ ３１ 基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ
９ 基から独立して選択され；そして、
ｔは０、１または２である、
化合物。
（項目２）
本明細書中に記載される疾患を処置するための医薬の製造のための、式ＩＡ：

の化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシ
ウム塩）およびそれらの溶媒和物の使用であって：
Ａは：




ここで、該Ａ基の上記の環は、Ｒ ９ 基からなる群より各々独立して選択される１〜６個
の置換基で置換される；

ここで、該Ａ基の上記の環の１つまたは両方は、Ｒ ９ 基からなる群より各々独立して選
択される１〜６個の置換基で置換される；

ここで、該Ａ基の上記フェニル環は、Ｒ ９ 基からなる群より各々独立して選択される１
〜３個の置換基で置換される；ならびに

からなる群より選択され；
Ｂは、

からなる群より選択され；
ｎは、０〜６であり；ｐは、１〜５であり；Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；Ｚは、１
〜３であり；
Ｒ ２ は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｒ １３ 、−ＮＨＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ １３ 、−ＮＨ １３ Ｒ １４ 、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＨ、−Ｓ（Ｏ
２ ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、非置換複素環式酸性官能基、および置換複素環式酸性官
能基からなる群より選択され；ここで、該置換複素環式酸性官能基上に１〜６個の置換基
が存在し、各置換基は、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され；
Ｒ ３ およびＲ ４ は各々、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−
ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＲ １７ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ （ｔ） ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ （ｔ） Ｒ １
３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＲ １４ 、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘ
テロアリール、

からなる群より独立して選択され、ここで、該置換アリール基上に１〜６個の置換基が存
在し、そして各置換基は、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され；そしてここで、該置
換ヘテロアリール基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ ９ 基からなる
群より独立して選択され；
Ｒ ５ およびＲ ６ は各々、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル、アル
コキシ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ （ｔ） ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＲ １４ 、
シアノ、非置換または置換のアリール、および非置換または置換のヘテロアリール基から
なる群より独立して選択され；ここで、該置換アリール基上に１〜６個の置換基が存在し
、そして各置換基は、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され；そして、該置換ヘテロア
リール基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ ９ 基からなる群より独立
して選択され；
Ｒ ７ およびＲ ８ は各々、Ｈ、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアリー
ル、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のアリールアルキル、非置換
または置換のヘテロアリールアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換また
は置換のシクロアルキルアルキル、−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、−ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ 、アルキニル
、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；ここで、該置
換されたＲ ７ 基およびＲ ８ 基上に１個以上の置換基が存在し、ここで、各置換基は、以下
：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ ３ 、
ｃ）−ＣＯＲ １３ 、
ｄ）−ＯＲ １３ 、
ｅ）−ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｆ）−ＮＯ ２ 、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ ２ ＯＲ １３ 、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル） ３ 、ここで各アルキルは独立して選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール） ３ 、ここで各アリールは独立して選択される、
ｋ）−（Ｒ １３ ） ２ Ｒ １４ Ｓｉ、ここで各Ｒ １３ は独立して選択される、
ｌ）−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｎ）−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｏ）−ＳＯ ２ Ｒ １３ 、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｒ）−ＮＲ １３ Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ 、および
ｓ）−ＮＲ １３ ＣＯ ２ Ｒ １４ 、
からなる群より独立して選択され；
Ｒ ８ａ は、水素、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる
群より選択され；
各Ｒ ９ は、以下：
ａ）−Ｒ １３ 、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ ３ 、
ｄ）−ＣＯＲ １３ 、
ｅ）−ＯＲ １３ 、
ｆ）−ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｇ）−ＮＯ ２ 、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ ２ Ｒ １３ 、
ｊ）−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｋ）−ＮＲ １３ ＣＯＲ １４ 、
ｌ）−ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４
ｍ）−ＮＲ １３ ＣＯ ２ Ｒ １４ 、
ｎ）−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、
ｏ）

ｐ）１個以上（例えば１個）の−ＯＨ基で置換されたアルキル（例えば、−（ＣＨ ２
） ｑ ＯＨ（ここで、ｑは１〜６、通常は１〜２、好ましくは１である））；
ｑ）１個以上（例えば１個）の−ＮＲ １３ Ｒ １４ 基で置換されたアルキル（例えば、
−（ＣＨ ２ ） ｑ ＮＲ １３ Ｒ １４ （ここで、ｑは１〜６、通常は１〜２、好ましくは１であ
る））；および
ｒ）−Ｎ（Ｒ １３ ）ＳＯ ２ Ｒ １４ （例えば、Ｒ １３ はＨであり、かつＲ １４ はアルキ
ル（例えば、メチル）である）；
からなる群より独立して選択され、
Ｒ １０ およびＲ １１ は各々、水素、アルキル（例えば、Ｃ １ 〜Ｃ ６ （例えば、メチル）
）、ハロゲン、−ＣＦ ３ 、−ＣＯＦ ３ 、−ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＲ １３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３
Ｒ １４ 、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−ＳＨ、−ＳＯ （ｔ） ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ ２
Ｒ １３ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、−ＮＨＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ １３ 、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＲ １４ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、およびシ
アノからなる群より独立して選択され；
Ｒ １２ は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、非置換または置換のアリール基、非置換または
置換のヘテロアリール基、非置換または置換のアリールアルキル基、非置換または置換の
シクロアルキル基、非置換または置換のアルキル基、非置換または置換のシクロアルキル
アルキル基、および非置換または置換のヘテロアリールアルキル基からなる群より選択さ
れ；ここで、該置換されたＲ １２ 基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、
Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され；
Ｒ １３ およびＲ １４ の各々は、Ｈ、非置換または置換のアルキル、非置換または置換の
アリール、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のアリールアルキル、
非置換または置換のヘテロアリールアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置
換または置換のシクロアルキルアルキル、非置換または置換の複素環、非置換または置換
のフルオロアルキル、および非置換または置換のヘテロシクロアルキルアルキルからなる
群より独立して選択され；ここで、該置換されたＲ １３ 基およびＲ １４ 基上に１〜６個の
置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、−ＣＦ ３ 、−ＯＨ、アルコキシ、アリー
ル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ ４０ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １５ 、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−Ｓ（Ｏ） ｔ ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、−ＳＯ ２ Ｒ
１５ からなる群より独立して選択され、ただし、Ｒ １５ は、Ｈ、ハロゲン、および−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １６ ではないか；あるいは
Ｒ １３ およびＲ １４ は、基−ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ ２ Ｎ
Ｒ １３ Ｒ １４ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＲ １３ Ｃ（Ｏ
）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ ｔ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＨＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 中の、これら
が結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の、飽和複素環式環を形成し、該環は
、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ １８ からなる群より選択される１つのさらなるヘテ
ロ原子を含み；ここで、該置換された環化Ｒ １３ 基およびＲ １４ 基上に１〜３個の置換基
が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ １５ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−ＳＯ ｔ ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １
５ 、−ＳＯ ２ Ｒ １５ （ただし、Ｒ １５ はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １６ 、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ １５ 、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基からなる群より独
立して選択され；
Ｒ １５ およびＲ １６ は各々、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアル
キル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ １７ は、−ＳＯ ２ アルキル、−ＳＯ ２ アリール、−ＳＯ ２ シクロアルキル、および−
ＳＯ ２ ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ １８ は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ 、−ＳＯ ２ Ｒ
１９ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １９ Ｒ ２０ からなる群より選択され；
Ｒ １９ およびＲ ２０ は各々、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群よ
り独立して選択され；
Ｒ ３０ は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、または−ＳＯ ２ Ｒ １５ から
なる群より選択され、ただし、Ｒ １５ はＨではなく；
各Ｒ ３１ は、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアリール、非置換また
は置換のヘテロアリール、および非置換または置換のシクロアルキルからなる群より独立
して選択され；ここで、該置換されたＲ ３１ 基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各
置換基は、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ ４０ は、Ｈ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
そして
ｔは、０、１、または２である、
化合物。
（項目３）
項目２に記載の式ＩＡの化合物であって、ここで、
Ｂは、以下：

ここで、Ｒ ３ は、以下：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、

からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて
定義されるとおりである；

ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；

ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；

ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；

ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；

ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；

ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；

ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；

ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；

ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；

ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；

ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
および

ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
からなる群より選択される、化合物。
（項目４）
項目３に記載の化合物であって、ここで、Ｂは、

であり、
ここで、Ｒ ３ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、

からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は、式ＩＡにおいて定義されるとおり
である、化合物。
（項目５）
項目４に記載の化合物であって、ここで、Ａ基は、

であり、ここで、該フラン環が、非置換または式ＩＡについてのＡの定義において記載さ
れるように置換される、化合物。
（項目６）
前記フラン環が置換されている、項目５に記載の化合物。
（項目７）
項目３に記載の化合物であって、以下：












からなる群より選択される、化合物。
（項目８）
項目３に記載の化合物であって、以下：


からなる群より選択される、化合物。
（項目９）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１０）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１１）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１２）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１３）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１４）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１５）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１６）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１７）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１８）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１９）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２０）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２１）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２２）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２３）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２４）
ケモカイン媒介性疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１および３〜２３の
いずれかに記載の化合物の使用であって、該ケモカインが、哺乳動物においてＣＸＣＲ２
レセプターおよび/またはＣＸＣＲ１レセプターに結合する、使用。
（項目２５）
ケモカイン媒介性疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１および３〜２３の
いずれかに記載の化合物の使用であって、該ケモカインが、哺乳動物においてＣＸＣレセ
プターに結合する、使用。
（項目２６）
項目２４に記載の使用であって、前記ケモカイン媒介性疾患が、以下：乾癬、アトピー
性皮膚炎、挫瘡、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促進症候群、関節炎、炎症性腸疾患
、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、
中毒性ショック症候群、発作、心臓再灌流損傷および腎再灌流損傷、糸球体腎炎または血
栓症、アルツハイマー病、対宿主移植片反応、同種移植拒絶、嚢胞性線維症、マラリア、
急性呼吸促進症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、ならびに大脳虚血お
よび心臓虚血、からなる群より選択される、使用。
（項目２７）
癌を処置するための医薬の製造のための、項目１、および３〜２３のいずれかに記載の
化合物の使用。
（項目２８）
癌を処置するための医薬の製造のための抗癌剤の使用と組み合わせた癌を処置するための
医薬の製造のための、項目１、および３〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目２９）
項目２８に記載の使用であって、前記抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産
物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン、抗脈管形成剤およびステロイド、なら
びに合成物質からなる群より選択される、使用。
（項目３０）
新脈管形成を阻害するための医薬の製造のための、項目１、および３〜２３のいずれか
に記載の化合物の使用。
（項目３１）
新脈管形成を阻害するための医薬の製造のための少なくとも１種の抗新脈管形成化合物の
使用と組み合わせた、新脈管形成を阻害するための医薬の製造のための項目１、および
３〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目３２）
歯肉炎、呼吸性ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポージ肉腫随伴
ウイルス、およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される疾患を処置するため
の医薬の製造のための、項目１、および３〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目３３）
前記ケモカイン媒介性疾患が、血管形成性の眼の疾患である、項目３２に記載の使用。
（項目３４）
項目３３に記載の使用であって、前記血管形成性の眼の疾患が、眼の炎症、未熟児網膜
症、糖尿病性網膜症、湿潤型優先の黄斑変性および角膜の新生血管形成からなる群より選
択される、使用。
（項目３５）
前記処置される癌が、黒色腫、胃癌、または非小細胞肺癌である、項目２７記載の使用
。
（項目３６）
前記処置される癌が、黒色腫、胃癌、または非小細胞肺癌である、項目２８記載の使用
。
（項目３７）
前記処置される癌が、黒色腫、胃癌、または非小細胞肺癌である、項目２９記載の使用
。
（項目３８）
有効量の項目１、２および３〜２３のいずれかに記載の化合物を、薬学的に受容可能な
キャリアとともに含有する、薬学的組成物。
（項目３９）
項目１、２および３〜２３のいずれかに記載の化合物のいずれかの、ナトリウム塩。
（項目４０）
項目１、２および３〜２３のいずれかに記載の化合物のいずれかの、カルシウム塩。
（項目４１）
有効量の項目３９および４０のいずれかに記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリ
アとともに含有する、薬学的組成物。
（項目４２）
以下の式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目４３）
以下の式：

の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可
能な塩もしくは溶媒和物であって；
Ａは、以下：


から選択され、ここで、
Ｒ ７ およびＲ ８ は、同じかまたは異なり、そしてＨ；必要に応じて、非置換もしくは置
換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯ ２ Ｒ １３ 、ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ 、フル
オロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、お
よびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、
ここで、該置換された基上の置換基は、以下
ａ）シアノ；
ｂ）ＣＯ ２ Ｒ ７ ；
ｃ）ＣＯＮＲ ７ Ｒ ８ ；
ｄ）ＳＯ ２ ＮＲ ７ Ｒ ８ ；
ｅ）ＳＯ ２ Ｒ ７ ；
ｆ）ＮＯ ２ ；
ｇ）ＣＦ ３ ；
ｈ）−ＯＲ ７ ；
ｉ）−ＮＲ ７ Ｒ ８ ；
ｊ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ ７ ；
ｋ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ 、および
ｌ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ ９ は、以下：
ａ）Ｒ ７ ；
ｂ）Ｒ ８ ；
ｃ）ハロゲン；
ｄ）−ＣＦ ３ ；
ｅ）−ＣＯＲ ７ ；
ｆ）−ＯＲ ７ ；
ｇ）−ＮＲ ７ Ｒ ８ ；
ｈ）−ＮＯ ２ ；
ｉ）−ＣＮ；
ｊ）−ＳＯ ２ Ｒ ７ ；
ｋ）−ＳＯ ２ ＮＲ ７ Ｒ ８ ；
ｌ）−ＮＲ ７ ＣＯＲ ８ ；
ｍ）−ＣＯＮＲ ７ Ｒ ８ ；
ｎ）−ＮＲ ７ ＣＯ ２ Ｒ ８ ；
ｏ）ＣＯ ２ Ｒ ７ 、および

からなる群の１種以上より選択され；
Ｂは、以下：

から選択される、必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、こ
こで、
Ｒ ２ は、水素、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ １
３ 、ＮＨＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、ＮＨＳＯ ２ Ｒ １３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＯＲ １３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ または必要に応じて置換された環
式酸性官能基もしくは複素環式酸性官能基であり、但し、Ｒ ２ がＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ で
ある場合、Ｒ １３ およびＲ １４ の少なくとも１つは水素でなければならず；
Ｒ ３ およびＲ ４ は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ ３
、ＯＣＦ ３ 、ＮＯ ２ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｓ
Ｏ （ｔ） ＮＲ １３ Ｒ １４ 、ＳＯ （ｔ） Ｒ １３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＲ １４ 、

、シアノ、必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、
該必要に応じて置換された基上の置換基は、１つ以上のＲ ９ 基から選択され得；
Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＦ ３ 、ＯＣ
Ｆ ３ 、ＮＯ ２ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、ＳＯ （ｔ
） ＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＲ １４ 、シアノ、または必要に応じて置換された
アリール基もしくはヘテロアリール基を表わし；
ここで、該必要に応じて置換された基上の置換基は、１つ以上のＲ ９ 基から独立して選
択され得；
Ｒ １０ およびＲ １１ は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ ３ 、ＣＯＦ ３ 、ＮＲ １３ Ｒ １
４ 、ＮＲ １３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、ＳＨ、ＳＯ （ｔ） ＮＲ
１３ Ｒ １４ 、ＳＯ ２ Ｒ １３ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、ＮＨＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、ＮＨＳＯ
２ Ｒ １３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＲ １４ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ また
はシアノを表わし；
Ｒ １２ は、水素、ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、または必要に応じて置換されたアリール基、ヘテ
ロアリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、アルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、もしくはヘテロアリールアルキル基であり；
Ｒ １３ およびＲ １４ は、同じかまたは異なり、そしてＨ、必要に応じて、非置換または
置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキルからなる群より
独立して選択されるか；あるいは
Ｒ １３ およびＲ １４ は、一緒になる場合、必要に応じて置換された３〜７員の複素環式
環を形成し、該複素環式環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含
有し；そして
該必要に応じて置換された基上の置換基は、１つ以上のＲ ９ 基から選択され得；そして
ｔは、１または２である、化合物。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、これらの
置換基は、発明の要旨に定義される通りである。
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせてかまた
は共に式（Ｉ）の化合物を含む、薬学的組成物である。
本発明の別の局面は、哺乳動物においてα−ケモカイン媒介性の疾患を処置する方法で
あり、この方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩も
しくは溶媒和物を、この処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
ケモカイン媒介性の疾患の例としては、以下が挙げられる：乾癬、アトピー性皮膚炎、
喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促進症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰
瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、中毒性ショック症
候群、発作、心臓再灌流損傷および腎再灌流損傷、糸球体腎炎または血栓症、アルツハイ
マー病、対宿主移植片反応、同種移植拒絶およびマラアリア。
本発明の別の局面は、癌を処置する方法であって、この方法は、この処置を必要とする
患者に、治療有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）微小管作用剤または抗新生
物剤または抗新脈管形成剤またはＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビターまたはＶＥＧ
Ｆレセプターもしくはインターフェロンに対する抗体、および／あるいは（ｃ）放射線を
、同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の抗新生物剤のうち１種と組み
合わされる：ゲムシタビン、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、５−フルオロ
ウラシル（５ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）））、テモゾロ
ミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、タキソテールまたはビンクリスチン。
別の実施形態において、本発明は、癌を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の
（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）微小管作用剤（例えば、パクリタキセル）を同時
にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
他に示されない限り、以下の定義が、本願明細書および請求の範囲を通して適用される
。これらの定義は、用語がそれ自体で使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用
されるかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに
「アルコキシ」の「アルキル」部分などに適用される。
任意の可変部（例えば、アリール、Ｒ２）が、任意の成分中に１種より多く存在する場
合、各存在についてのその定義は、他の全ての存在におけるその定義とは独立である。ま
た、置換基および／または可変部の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物
を生じる場合にのみ許容される。
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の動物を意味する。好ましくは、哺乳動物は、ヒトを意
味する。
「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の、飽和炭化水素
鎖を意味する。炭素原子の数が特定されない場合、１〜２０個の炭素が意図される。好ま
しいアルキル基は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖
中に１〜６個の炭素原子を含む。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ基を意味し、ここで、アルキルは、上記の定義の通り
である。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソ−プロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を
介する。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意
味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。炭素原子の数が特定されていない
場合、２〜２０個の炭素が意図される。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜１２個の炭
素原子を有し；そしてより好ましくは鎖中に２〜６個の炭素減を有する。適切なアルケニ
ル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−
２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素を意味
し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。炭素原子の数が特定されていない場
合、２〜１５個の炭素が意図される。好ましいアルキニル基は、鎖中に２〜１２個の炭素
原子を有し；そしてより好ましくは鎖中に２〜４個の炭素原子を有する。適切なアルキニ
ル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニ
ル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を
含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。適切なアリール基の非限定的な
例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ア
ントラセニル、フルオレニルなどが挙げられる。
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリール基お
よびアルキル基は、上記定義の通りである。適切なアリールアルキル基の非限定的な例と
しては、ベンジル、フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合
は、アルキル基を介する。
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子および１〜３個の環、好ましくは５〜１
０個の炭素原子を有する、非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、５〜
７個の環原子を含む。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げ
られる。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合したシクロアルキル
基を意味する。非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルな
どが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、３〜１０個の
炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系または多環式
環系を意味する。好ましいシクロアルケニル基は、５〜７個の環原子を含む。シクロアル
キル基の非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニ
ル、ノルボルネニルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、３〜１０個の
炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系または多環式
環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、５〜７個の環原子を含む。シクロアル
キル基の非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニ
ル、ノルボルネニルなどが挙げられる。
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、
クロロまたはブロモが好ましく、そしてフルオロおよびクロロがより好ましい。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭
素が好ましく、そしてフッ素および塩素がより好ましい。
「ハロアルキル」は、上記定義のようなアルキル基を意味し、ここで、アルキル上の１
個以上の水素原子は、上記定義のハロ基によって置換される。
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、３〜１０個の環原子、好ましくは５〜１０個
の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、こ
の環系中の１個以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、単独または組み合わせた、窒素
、酸素または硫黄）である。隣接する酸素原子／硫黄原子は、この環系中には存在しない
。好ましいヘテロシクリルは、５〜６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根名の前の接
頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原
子が環原子として存在することを意味する。
ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、
Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環
の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テ
トラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げ
られる。
用語、複素環式酸性官能基は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール
などのような基を含むことが意図される。
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む、
芳香族の単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、１以上の環原子が、炭素以外の
元素（例えば、単独または組み合わせて、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテ
ロアリールは、５〜６個の環原子を含む。ヘテロアリール語根名の前の接頭語アザ、オキ
サまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子とし
て存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−
オキシドに酸化される。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラ
ジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニ
ル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフ
ラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリ
ニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジ
ル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジ
ニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール-アルキル基を意味し、ここで、親部
分への結合は、アルキル基を介してである。
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基中に存在する第三級窒素またはヘテロアリール環置換基中の
＝Ｎ上に形成し得、そして式Ｉの化合物中に含まれる。
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、インビボで（例えば、血中で
の加水分解によって）上記式の親化合物に迅速に転換される化合物を示す。完全な考察は
、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍ
ｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓならびにＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、編、Ｂｉｏｒｅｖ
ｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏ
ｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（これらは共に、本明細書中で参考として援用される）におい
て提供される。
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物
、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の
生成物を包含することが意図される。また、「Ｂｎ」は、ベンジルを示す。
Ｒ１３およびＲ１４は、以下の基：−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−
ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１
３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４に結
合した窒素と一緒になる場合、好ましくは、非置換もしくは置換の３〜７員の飽和複素環
式環を形成し、この複素環式環は、１個または２個の更なるヘテロ原子を必要に応じて含
み、このヘテロ原子は、各々独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８から選択され、ここで、Ｒ
１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９
および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択され、ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、同じか
または異なり、そして各々が、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選
択され、ここで、置換された環化Ｒ１３基およびＲ１４基上のこれらの置換基は、同じか
または異なり、そしてアルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ
Ｏ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンの１〜３から独立して選択さ
れ、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、アリー
ル、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選
択される。
式（Ｉ）の化合物の好ましい群において、
Ａは：

からなる群より選択され、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、非置換または置換アルキル
、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリ
ールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアル
キル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１
４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群よ
り独立して選択され、
ここで、Ｒ７およびＲ８が、置換された基における置換基は、以下：
ａ）シアノ、
ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｅ）−ＮＯ２、
ｆ）−ＣＦ３、
ｇ）−ＯＲ１３、
ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、
ｊ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、および
ｋ）ハロゲン、
からなる群より選択され、そして
Ｂは：

からなる群より選択され、ここで、Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ１４は、上記の定義の通
りである。
より好ましくは、
Ｒ７およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、フルオロアルキ
ル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）；シクロアルキルおよびシクロアルキルア
ルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロ
プロピルメチル、およびシクロへキシル）から独立して選択され、
Ｒ９は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル
、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される１〜３部分
であり；
Ｂは：

からなる群より選択され、
ここで、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−
ＳＯ２Ｒ１３；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、またはシアノであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一であるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、−ＣＦ３
、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ
、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２
ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３
ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３、およびシアノからなる群よ
り独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一であるかまたは異なり、そしてメチル、エチル、およびイ
ソプロピルから独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、基−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ
）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４において、そ
れらが結合された窒素と一緒になる場合、好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８から選択される
１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、非置換または置換の３〜７員の飽和複素
環式環を形成する。ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択され、Ｒ１９
およびＲ２０は、同一であるかまたは異なり、そして各々は、アルキル、アリール、およ
びヘテロアリールから独立して選択され、置換環化したＲ１３基およびＲ１４基上の置換
基は同一であるかまたは異なり、そして１〜３のアルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、およびハロゲン
から独立して選択され、そしてＲ１５およびＲ１６は、同一であるかまたは異なり、そし
てＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリール
からなる群より独立して選択される。
さらにより好ましくは、Ａは：

からなる群より選択され、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、または−ＣＦ３である。
なおさらにより好ましくは、Ａは：

からなる群より選択され、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、またはｔ−ブチルであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、または−ＣＦ３であり；そして
Ｂは：

であり、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−
ＳＯ２Ｒ１３；、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、またはシアノであり；そして
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、同一であるかまたは異なり、そして、独立して、メチル、エチ
ル、またはイソプロピルであるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、基−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ
）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４において、そ
れらが結合された窒素と一緒になる場合、好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１８から選択
される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、非置換または置換の３〜７員の飽
和複素環式環を形成する。ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、同一であるかまたは異なり、そして各々は、アルキル、アリール
、およびヘテロアリールから独立して選択され、置換環化したＲ１３基およびＲ１４基上
の置換基は同一であるかまたは異なり、そして１〜３のアルキル、アリール、ヒドロキシ
、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロ
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５
Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、およびハ
ロゲンから独立して選択され、そしてＲ１５およびＲ１６は、同一であるかまたは異なり
、そしてＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロア
リールからなる群より独立して選択される。
なおさらにより好ましくは、
Ａは：

からなる群より選択され、そしてＢは：

であり、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−Ｎ
Ｏ２、またはシアノであり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、シアノ、または−ＣＦ３であり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＦ３、またはアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、またはｔ−ブチルであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、メチルまたはエチルである。
最も好ましくは、
Ａは：


であり、ここで、
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈまたはシアノであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである。
本発明の代表的な実施形態を、以下に記載する。この実施形態は、それらに対する参照
の目的で番号を付している。
実施形態番号１は、式Ｉ（使用される化合物が、式ＩＡ：

の化合物である場合を除く）ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウ
ム塩またはカルシウム塩）およびそれらの溶媒和物を用いる上記処置方法に関する。ここ
で：
Ａは：




（ここで、Ａ基の上記の環は、各々独立して、Ｒ９基からなる群より選択される１〜６個
の置換基で置換される）；

（ここで、Ａ基の上記の環の１つまたは両方は、各々独立して、Ｒ９基からなる群より選
択される１〜６個の置換基で置換される）；

（ここで、Ａ基の上記フェニル環は、各々独立して、Ｒ９基からなる群より選択される１
〜３個の置換基で置換される）；ならびに

からなる群より選択され；
Ｂは：

からなる群より選択され；
ｎは、０〜６であり；ｐは、１〜５であり；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；Ｚは、
１〜３であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨ１３Ｒ１４、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ
２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環式酸性官能基、および置換複素環式酸性官
能基からなる群より選択され；置換複素環式酸性官能基上に１〜６個の置換が存在し、各
々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−
ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１
３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロ
アリール、

からなる群より独立して選択され、ここで、置換アリール基上に１〜６個の置換基が存在
し、そして各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；そして置換ヘテロ
アリール基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、Ｒ９基からなる群よ
り独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々、同一であるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル
、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１
３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ
１４、シアノ、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリール基か
らなる群より独立して選択され；ここで、置換アリール基上に１〜６個の置換基が存在し
、そして各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；そして、置換ヘテロ
アリール基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、Ｒ９基からなる群よ
り独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は各々、Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、
非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置
換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロ
アルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、
およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；そしてここで、置換されたＲ
７基およびＲ８基上に１つ以上（例えば、１〜６個）の置換基が存在し、各々の置換基は
、以下：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３、ここで各アルキルは独立して選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３、ここで各アリールは独立して選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、ここで各Ｒ１３は独立して選択される、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
からなる群より独立して選択され（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されるアルキル
基の１つの非限定的な例である）；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる
群より選択され；
各Ｒ９は、以下：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｏ）

ｐ）１つ以上（例えば１つ）の−ＯＨ基（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨで置換された
アルキル（ここでｑは１〜６、通常は１〜２、好ましくは１である）、
ｑ）１つ以上（例えば１つ）の−ＮＲ１３Ｒ１４基（例えば、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１
３Ｒ１４で置換されたアルキル（ここでｑは１〜６、通常は１〜２、好ましくは１である
）、および
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４（例えば、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はアルキル（
例えば、メチル）である）；
からなる群より独立して選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は各々、水素、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、メチル）
）、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３
Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２
Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、およびシ
アノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、非置換または置換アリール、非置換または置換
ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル
、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、および非置換
または置換ヘテロアリールアルキル基から選択され；ここで、置換されたＲ１２基上に１
〜６個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択さ
れ；
Ｒ１３およびＲ１４の各々は、Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリ
ール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換ま
たは置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換
シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル
、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択さ
れ（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環を意味する）；ここで、置換されたＲ
１３基およびＲ１４基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、アルキル
、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−
Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１
５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より独立して選択されるが、た
だし、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６ではないか；また
は
Ｒ１３およびＲ１４は、基−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ
）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４において、そ
れらが結合された窒素と一緒になって、非置換または置換の、飽和複素環式環（好ましく
は、３〜７員の複素環式環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１
８からなる群より選択される１つのさらなるヘテロ原子を含み；ここで、置換環化された
Ｒ１３基およびＲ１４基上に１〜３個の置換基が存在し（すなわち、Ｒ１３基およびＲ１
４基がそれらに結合する窒素と一緒になる場合に形成される環上に、１〜３個の置換基が
存在する）、そして各々の置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ
１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基（すなわち
、環中に少なくとも１つ、好ましくは１つの二重結合を有する複素環式基（例えば、

））からなる群より独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は各々、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアル
キル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキル、および−
ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ
１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は各々、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群よ
り独立して選択され；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＳＯ２Ｒ１５から
なる群より選択されるが、ただし、Ｒ１５はＨではなく；
各々のＲ３１は、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換また
は置換ヘテロアリール、および非置換または置換シクロアルキルからなる群より独立して
選択され；ここで、置換されたＲ３１基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各々の置
換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各々のＲ４０は、Ｈ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択さ
れ；そして
ｔは、０、１、または２である。
実施形態番号１において、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、および通常は１つ）の
式ＩＡの化合物が使用される。
実施形態番号２は、式Ｉを使用する処置の方法において上記された疾患の処置のための
医薬の製造のための、少なくとも１種（例えば、１〜３種であり、通常は１種）の式ＩＡ
の化合物の使用に関する。
実施形態番号３は、Ｂが以下からなる群より選択される、式ＩＡの化合物に関する：

ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、

からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義され
た通りである；

ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである；

ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである；

ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである；

ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである；

ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである；および

ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである。
実施形態番号４は、Ｂが

である、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、

からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義され
た通りである。
実施形態番号５は、Ｂが

であり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基が、式Ｉま
たはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号６は、Ｂが

であり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３、Ｒ１４が、各々、同じかま
たは異なるアルキル基であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義
された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号７は、Ｂが

であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およ
びＲ１４が、各々、同じかまたは異なるアルキル基であり、そして他の全ての置換基が、
式ＩまたはＩＡについて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号８は、Ｂが

であり、Ｒ３が、以下：

からなる群より選択され、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義され
た通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号９は、Ｂが

であり、Ｒ３が、以下：

からなる群より選択され、Ｒ２が、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基が、式Ｉまた
はＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号１０は、Ｂが

であり、Ｒ２、Ｒ１３およびＲ１４が、式ＩまたはＩＡの化合物について定義された通り
であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式
ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号１１は、Ｂが

であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４が、式ＩまたはＩＡの化合物につい
て定義された通りであり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡについて定義され
た通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号１２は、Ｂが

であり、Ｒ２が、式ＩまたはＩＡの化合物について定義された通りであり、Ｒ１３および
Ｒ１４が、同じかまたは異なるアルキル基であり、そして他の全ての置換基が、式Ｉまた
はＩＡの化合物について定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号１３は、Ｂが

であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４が、同じかまたは異なるアルキル基
であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡの化合物について定義された通りで
ある、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号１４は、Ｂが、実施形態番号８に記載された通りであり、Ｒ４がＨであり
、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡについ
て定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号１５は、Ｂが、実施形態番号９に記載された通りであり、Ｒ４がＨであり
、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡの化合
物について定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号１６は、Ｂが、Ｒ１３およびＲ１４が各々メチルであることを除いて実施
形態番号６、７、１０および１１に記載された通りものであり、そして他の全ての置換基
が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号１７は、Ｂが

からなる群より選択され、ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された
通りである、式ＩＡの化合物に関する。
本発明の実施形態番号１８は、Ｂが

であり、ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである、式Ｉ
Ａの化合物に関する。
実施形態番号１９は、Ｂが

であり、Ｒ１１が、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡにおいて定義
された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号２０は、Ｂが

であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡにおいて定
義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号２１は、Ｂが

であり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基が、式Ｉま
たはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号２２は、Ｂが

であり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして
他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に
関する。
実施形態番号２３は、Ｂが

であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の
全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関す
る。
本発明の実施形態番号２４は、Ｂが

であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２
である）であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りで
ある、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号２５は、Ｂが

であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１が、
Ｈであり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、
式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号２６は、Ｂが

であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２
である）であり、Ｒ１１が、Ｈであり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにお
いて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号２７は、Ｂが

であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１が、
Ｈであり、そしてＲ１３およびＲ１４が、独立して、アルキル、非置換ヘテロアリールお
よび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、そして他の全ての置換基が、式Ｉまた
はＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。一般に、Ｒ１３または
Ｒ１４の一方は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の例は、以
下：

である。
実施形態番号２８は、Ｂが

であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２
である）であり、Ｒ１１が、Ｈであり、そしてＲ１３およびＲ１４が、同じであるか、ま
たはアルキル基（例えば、メチル）であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡ
において定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号２９は、Ｂが

であり、そして全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡ
の化合物に関する。
実施形態番号３０は、Ｂが、実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載され通りであ
り、そしてＡが、式ＩにおけるＡについての上記好ましい記載の全てに定義された通りで
あるか、またはＡは、式ＩＡについて記載された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施例番号３１は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり
、そしてＡが、以下：

であり、ここで、このフラン環は、非置換であるか、あるいは式ＩまたはＩＡについての
Ａの定義において記載されるように置換され、そして他の全ての置換基は、式ＩＡについ
て定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施例番号３２は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり
、そしてＡが、以下：

であり、ここで、このフラン環は、置換されており、そして他の全ての置換基は、式Ｉま
たはＩＡについて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施例番号３３は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり
、そしてＡが、以下：

であり、ここで、このフラン環は、少なくとも１つ（例えば、１〜３個、または１〜２個
）のアルキル基で置換されており、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて
定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施例番号３４は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり
、Ａが、以下：

であり、ここで、このフラン環は、１つのアルキル基で置換されており、そして他の全て
の置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施例番号３５は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり
、そしてＡが、以下：

であり、ここで、このフラン環は、１つのＣ１〜Ｃ３のアルキル基（例えば、メチルまた
はイソプロピル）で置換されており、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについ
て定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
実施例番号３６は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり
、そしてＡが、実施形態番号３１〜３５のいずれか１つに記載されるような、以下：

であり、但し、Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、そして各々が、Ｈおよびアルキ
ルからなる群より選択される、式ＩＡの化合物に関する。
実施例番号３７は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり
、そしてＡが、実施形態番号３１〜３５のいずれか１つに定義されるような、以下：

であり、但し、Ｒ７はＨであり、そしてＲ８はアルキル（例えば、エチルまたはｔ−ブチ
ル）である、式ＩＡの化合物に関する。
実施形態番号３８は、式ＩＡの化合物が薬物学的に受容可能な塩である、実施形態番号
３〜３７のいずれか１つに関する。
実施形態番号３９は、式ＩＡの化合物がナトリウム塩である、実施形態番号３〜３７の
いずれか１つに関する。
実施形態番号４０は、式ＩＡの化合物がカルシウム塩である、実施形態番号３〜３７の
いずれか１つに関する。
実施形態番号４１は、本発明の代表的な化合物のいずれか１つの薬学的に受容可能な塩
に関する。
実施形態番号４２は、本発明の代表的な化合物のいずれか１つのナトリウム塩に関する
。
実施形態番号４３は、本発明の代表的な化合物のいずれか１つのカルシウム塩に関する
。
実施形態番号４４は、少なくとも１種（例えば、１〜３種であり、通常１種）の、実施
形態番号３〜４３のいずれか１項に記載されるような、式ＩＡの化合物を、薬学的に受容
可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物に関する。
実施形態番号４５は、上記疾患のいずれか１つを処置する方法に関し、この方法は、こ
のような処置を必要とする患者に、有効量（例えば、治療有効量）の、実施形態番号３〜
４３のいずれか１つに記載されるような式ＩＡの化合物を投与する工程を包含する。この
実施形態において参照される疾患は、式Ｉの化合物を使用する処置の方法において記載さ
れているものである。
実施形態番号４６は、実施形態番号３〜４３のいずれか１つに記載されるような、式Ｉ
Ａの化合物の、上記疾患のいずれか１つを処置するための医薬の製造のための使用に関す
る。この実施形態において参照される疾患は、式Ｉの化合物を使用する処置の方法におい
て記載されているものである。
本発明の代表的な化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：












本発明の好ましい化合物としては、以下が挙げられる：






化合物のより好ましい群は、以下を含む：



化合物の最も好ましい群は、以下を含む：


本発明の特定の化合物は、異なる立体異性形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレ
オ異性体、およびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、このような立体異性体のす
べてを、純粋な形態と混合物（ラセミ混合物を含む）との両方で企図する。異性体は、従
来の方法を使用して、調製され得る。
特定の化合物は、本質的に酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒ
ドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し
得る。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニ
ウム塩、金塩、および銀塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモ
ニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成
される塩もまた、企図される。
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。
例えば、ピリド窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方でアミノ基のような塩基性の置換
基を有する化合物はまた、弱酸と塩を形成する。塩形成のために適切な酸の例は、当業者
に周知の、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リ
ンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに
他の鉱酸およびカルボン酸である。これらの塩は、従来の様式で塩を生成するために十分
な量の所望の酸と、遊離塩基形態とを接触させることによって、調製される。遊離塩基形
態は、その塩を、適切な希薄塩基水溶液（例えば、水性希ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アン
モニアおよび重炭酸ナトリウム）で処理することによって、再生され得る。遊離塩基形態
は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解度）が、対応する塩形態とはいくらか
異なるが、酸および塩基の塩は、本発明の目的で、それぞれの遊離塩基形態とその他の点
では等価である。
このような酸および塩基の塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩である
ことが意図され、そして酸および塩基の塩の全ては、本発明の目的で、対応する化合物の
遊離形態と等価であるとみなされる。
式ＩまたはＩＡの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在
し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形
態は、本発明の目的で、非溶媒和形態と等価である。
好ましい実施形態において、式（１）またはＩＡの化合物は、以下の抗腫瘍性薬剤の１
つと組み合わせられる：ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５
−フルオロウラシル（５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒｃｉｌ）（５−ＦＵ）、シクロホスファミド
（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、または
ビンクリスチン。
別の好ましい実施形態において、本発明は、癌を処置する方法を提供し、この方法は、
有効量の式（１）またはＩＡの化合物および微小管影響剤（例えば、パクリタキセル）を
、同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性な、薬学
的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物と
しては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散
剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分
野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク
、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適
した固体投薬形態として、使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成
物の製造の方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。例として
、非経口注射のための水溶液または水−ポリエチレングリコール溶液、あるいは経口液剤
、懸濁剤およびエマルジョンのための甘味料および混濁剤の添加が、言及され得る。液体
形態の調製物はまた、鼻孔内投与のための液剤を含み得る。
吸入に適したエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これらは、薬
学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせら
れ得る。
使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に転換
されることが意図される、固体形態の調製物もまた包含される。このような液体形態とし
ては、液剤、懸濁剤、およびエマルジョンが挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ロー
ション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態を採り得、そしてこの目的で当
該分野において通常であるような、マトリックスまたはレザバの型の経皮パッチに含まれ
得る。
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物
は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）を含む適切な
大きさにされた単位用量に細分割される。
調製物の単位用量における活性化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１ｍｇ〜
約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは、約０．
０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇに変動
または調節され得る。
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して、変
動し得る。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内で
ある。好都合なように、総投薬量は分割され得、そして所望のように、その日の間に何回
かに分けて投与され得る。
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患
者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置されている症状の重篤度のような要因を考慮
して、主治臨床医の判断に従って調節される。代表的な推奨される経口投与の毎日の投薬
レジメンは、２〜４に分割された用量で、約０．０４ｍｇ／１日〜約４０００ｍｇ／１日
の範囲であり得る。
本発明の別の局面は、癌を処置する方法であり、この方法は、その必要のある患者に、
同時にかまたは連続的に、治療有効量の（ａ）式（Ｉ）またはＩＡの化合物および（ｂ）
抗腫瘍性剤、微小管影響剤または抗血管新生剤を投与する工程を包含する。
化学療法剤（抗腫瘍性剤）として使用され得る化合物のクラスとしては、以下が挙げら
れる：アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびその誘導体、ホルモンおよびステロ
イド（合成アナログを含む）、ならびに合成物質。これらのクラス内の化合物の例は、以
下に与えられる。
アルキル化剤（ナイトロージェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホ
ネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチ
ン（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））
、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミ
ン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、スト
レプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）。
代謝拮抗物質（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデ
ノシンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、
フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビ
ンホスフェート、ペントスタチンおよびゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）。
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホ
カインおよびエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）を含む
）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン
、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉ
ｎ）、パクリタキセル（パクリタキセルは、タキソール（登録商標）として市販されてお
り、そして以下の「微細管影響剤」の表題の副章にさらに詳細に記載されている）、ミト
ラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、イ
ンターフェロン（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシドおよびテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉ
ｄｅ）。
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオー
ル、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロ
ン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフ
ェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロ
ン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラム
スチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン（ｔ
ｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、Ｚｏｌａｄｅｘ。
合成物質（無機錯体（例えば、白金配位錯体）を含む）：シスプラチン、カルボプラチ
ン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトーテ
ン、ミトザントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
これらの化学療法剤のほとんどの安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。さ
らに、それらの投与は、標準的な文献中に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の
投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）（例えば
、２００２年版）（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖ
ａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２、ＵＳＡ）（この開示は、本明細書に対して参考と
して本明細書中に援用される）に記載されている。
本明細書中において使用される場合、微小管影響剤とは、微小管の形成および／または
作用に影響を与えることによって、細胞の有糸分裂を妨害する（すなわち、抗有糸分裂効
果を有する）化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管の
形成を破壊する薬剤であり得る。
本発明において有用な微小管作用剤は当業者に周知であり、そして以下が挙げられるが
、これらに限定されない：アロコルヒチン（ＮＳＣ ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ
（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ Ｂ）（ＮＳＣ ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ ７
５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ ３３４１０）、ドラスタチン１０（ｄｏｌ
ａｓｔａｔｉｎ １０）（ＮＳＣ ３７６１２８）、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎ
ｅ）（ＮＳＣ １５３８５８）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）（ＮＳＣ ３３２５９
８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ
（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ ６０８８３２）、チオコルヒチ
ン（ＮＳＣ ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ ８３２６５）、硫酸ビンブ
ラスチン（ＮＳＣ ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ ６７５７４）、エポチ
ロンＡ、エポチロン、およびディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（
Ｓｅｒｖｉｃｅ、（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：２００９を参照のこと）、エス
トラムスチン、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）、ＭＡＰ４など。このような薬剤
の例はまた、科学技術文献および特許文献において記載されている。例えば、Ｂｕｌｉｎ
ｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４；Ｐａｎｄａ（
１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１０５６０−１０５
６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６
；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８７：２６８−２７２；Ｖａｓｑｕｅ
ｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５；Ｐａｎｄａ（１９９
６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２を参照のこと。
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様の活性を有する化合物である。これらとしては
、パクリタキセル、ならびにパクリタキセルの誘導体（パクリタキセル様化合物）および
アナログが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、
市販されている。さらに、パクリタキセル、ならびにパクリタキセルの誘導体およびアナ
ログを作製する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号
；同第５，５６５，４７８号；同第５，５３０，０２０号；同第５，５２７，９２４号；
同第５，５０８，４４７号；同第５，４８９，５８９号；同第５，４８８，１１６号；同
第５，４８４，８０９号；同第５，４７８，８５４号；同第５，４７８，７３６号；同第
５，４７５，１２０号；同第５，４６８，７６９号；同第５，４６１，１６９号；同第５
，４４０，０５７号；同第５，４２２，３６４号；同第５，４１１，９８４号；同第５，
４０５，９７２号；および同第５，２９６，５０６号を参照のこと）。
より詳細には、用語「パクリタキセル」は本明細書中で使用される場合、Ｔａｘｏｌ（
登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物をいう。Ｔａｘｏｌ
（登録商標）は、有糸分裂のために適切な構造へと再編成できない安定化された微小管束
へのチューブリン部分の重合化を増強することによって、真核生物細胞の複製を阻害する
。多くの利用可能な化学療法薬物のなかで、パクリタキセルは、臨床試験での薬物難治性
腫瘍（卵巣腫瘍および乳腺腫瘍を含む）に対するその効力が理由で、興味を起こさせてい
る（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７−２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（
１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６，Ｒｏｗ
ｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９
）。
さらなる微小管作用剤が、当該分野で公知の多くのこのようなアッセイの１つ（例えば
、これらの化合物が有糸分裂において細胞をブロックする能力を測定するための細胞アッ
セイとの組み合わせにおける、パクリタキセルアナログのチューブリン重合化活性を測定
する半自動化アッセイ）を使用して、評価され得る（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７を参照のこと）。
一般的には、試験化合物の活性は、その化合物と細胞を接触させること、および細胞周
期が（特に、有糸分裂事象の阻害を通して）破壊されるか否かを決定することによって決
定される。このような阻害は、有糸分裂装置の破壊（例えば、正常な紡錘体形成の破壊）
によって媒介され得る。有糸分裂が妨害されている細胞は、形態の改変（例えば、微小管
の緊密化、染色体数の増加など）によって特徴付けられ得る。
好ましい実施形態では、潜在的にチューブリン重合化活性を有する化合物を、インビト
ロでスクリーニングする。好ましい実施形態では、化合物を、増殖阻害についておよび／
または細胞形態の改変について、特に、微小管の緊密化について、培養ＷＲ２１細胞（系
統６９−２ ｗａｐ−ｒａｓマウス由来）に対してスクリーニングする。次いで、ポジテ
ィブ試験する化合物のインビボスクリーニングを、ＷＲ２１腫瘍細胞を保有するヌードマ
ウスを用いて実施し得る。このスクリーニング方法についての詳細なプロトコルは、Ｐｏ
ｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５−１５０に記載
されている。
所望される活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である
。代表的には、このようなアッセイは、微小管の集合（ａｓｓｅｍｂｌｙ）および／また
は分解（ｄｉｓａｓｓｅｍｂｌｙ）の阻害についてのアッセイを包含する。微小管の集合
についてのアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ
．，８９：７３７−７５８により記載されている。米国特許第５，５６９，７２０号もま
た、パクリタキセル様の活性を有する化合物についてのインビトロアッセイおよびインビ
ボアッセイを提供している。
上記で言及した微小管作用剤の安全かつ有効な投与のための方法は、当業者に公知であ
る。さらに、これらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法
剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例
えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔ
ｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）（この開示は、その参照により本明細
書中で参考として援用される）。
式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線治療の投与の
量ならびに頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置される疾患の重篤度の
ような要因を考慮して、主治医（医師）の判断により調節される。式（Ｉ）もしくはＩＡ
の化合物の投薬レジメンは、腫瘍増殖をブロックするためには、２〜４回（好ましくは、
２回）に分けた用量で、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／１日、好ましくは、１０〜１０００ｍ
ｇ／１日、より好ましくは、５０〜６００ｍｇ／１日の経口投与であり得る。間欠的治療
（例えば、３週間の間から１週間、または４週間の間から３週間）もまた使用され得る。
化学療法剤および／または放射線治療は、当該分野で周知の治療プロトコルに従って、
投与され得る。化学療法剤および／または放射線治療の投与が、処置される疾患、ならび
にその疾患に対するその化学療法剤および／または放射線治療の既知の効果に依存して変
動され得ることが当業者に明らかである。また、熟練した臨床医の見識に従って、治療プ
ロトコル（例えば、投薬量および投与時間）は、患者に対する投与された治療剤（すなわ
ち、抗腫瘍薬剤または放射線）の観察された効果に照らして、および投与された治療剤に
対する疾患の観察された応答に照らして、変動され得る。
本発明の方法では、式（Ｉ）またはＩＡの化合物は、化学療法剤および／または放射線
と同時にまたは連続的に投与される。従って、例えば、化学療法剤と式（Ｉ）もしくはＩ
Ａの化合物、または放射線と式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物とは、同時にまたは本質的に
同時に投与されるべきであるということは必要ない。同時に投与することまたは本質的に
同時に投与することの利点は、十分に、熟練した臨床医に決定される範囲内のことである
。
また、一般的に、式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物および化学療法剤は、必ずしも同じ薬
学的組成物中において投与される必要はなく、物理的および化学的に異なる特徴に起因し
て、異なる経路によって投与される必要があり得る。例えば、式（Ｉ）またはＩＡの化合
物は、その良好な血中レベルを生み出しそして維持するために経口投与され得るが、化学
療法剤は、静脈内投与され得る。投与様式および（可能な場合には、同じ薬学的組成物中
における）投与の適否の決定は、十分に、熟練した臨床医の見識の範囲内で行われること
である。最初の投与は、当該分野で公知の確立されたプロトコルに従って行われ得、次い
で、観察された効果に基づいて、投薬、投与様式および投与時間が、熟練した臨床医によ
って改変され得る。
式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線の特定の選択
は、主治医の診断、ならびに患者の状態および適切な処置プロトコルに関する主治医の判
断に依存する。
式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線は、増殖性疾
患の性質、患者の状態、ならびに、式（Ｉ）またはＩＡの化合物と組み合わせて（すなわ
ち、単一の処置プロトコルにおいて）投与される化学療法剤および／または放射線の実際
の選択に依存して、同時的に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同一の処置プロ
トコルにおいて）か、または連続的に投与され得る。
式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線が、同時にま
たは本質的に同時に投与されない場合、式（Ｉ）およびＩＡの化合物と、化学療法剤およ
び／または放射線との最初の投与順序は重要ではない。従って、式（Ｉ）またはＩＡの化
合物が最初に投与され得、次いで、化学療法剤および／または放射線が投与されるか；あ
るいは、化学療法剤および／または放射線が最初に投与され得、次いで、式（Ｉ）または
ＩＡの化合物が投与される。この代替的な投与は、単一の処置プロトコルの間に反復され
得る。投与順序の決定、および処置プロトコルの間における各治療剤の投与の反復回数は
、十分に、処置される疾患および患者の状態を評価した後で、熟練した医師の見識の範囲
内で行われることである。
例えば、化学療法剤および／または放射線が最初に投与され得（特に、それが細胞傷害
性剤である場合）、次いで、式（Ｉ）またはＩＡの化合物の投与での処置が続き、次いで
、有利であると決定された場合には、化学療法剤および／または放射線の投与などが、処
置プロトコルが完了するまで行われる。
従って、経験および見識に従い、開業医は、処置が進むにつれて、個々の患者の必要性
に従って処置の成分（治療剤――すなわち、式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物、化学療法剤
、または放射線）の投与についての各プロトコルを改変し得る。
主治医は、処置が投与された投薬量で有効であるか否かを判断する際に、患者の一般的
な健康状態、および、より明確な徴候（例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍増殖の
阻害、腫瘍の実際の収縮、または転移の阻害）を考慮する。腫瘍のサイズは、放射線研究
（例えば、ＣＡＴスキャンまたはＭＲＩスキャン）のような標準的な方法によって測定さ
れ得、そして連続的な測定を使用して、腫瘍増殖が遅延されたか否かを、または腫瘍増殖
がさらに無効にされているか否かを判断し得る。疾患に関連した症状（例えば、疼痛）の
軽減、および全体的な状態の改善もまた、処置の有効性を判断するのを補助するために使
用され得る。
（生物学的実施例）
本発明の化合物は、ＣＸＣ−ケモカインにより媒介される状態および疾患の処置におい
て有用である。この有用性は、以下のインビトロアッセイによって実証されるように、Ｉ
Ｌ−８およびＧＲＯ−αケモカインを阻害するその能力において明らかとなる。
（レセプター結合アッセイ）
（ＣＸＣＲ１ ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中において１０μｇのｈＣＸＣＲ
１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰ
Ａビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ，０．１％ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）において調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ
−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中において調製した
。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）において調製した。ＩＬ
−８（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液において調製した。上
記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に
添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液
またはＩＬ−８ストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終
［リガンド］＝０．１ｎＭ）。このアッセイプレートを、プレートシェーカー上で５分間
振盪し、次いで８時間インキュベートし、次いで、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔ
ａ Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において決定した。全結合−Ｎ
ＳＢ（２５０ｎＭ ＩＬ−８）の阻害％を、ＩＣ５０値について決定した。本発明の化合
物は、２０μＭ未満のＩＣ５０を有した。最も好ましい化合物は、３ｎＭ〜１１２０ｎＭ
の範囲内のＫｉを有した。
（ＣＸＣＲ２ ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中において４μｇのｈＣＸＣＲ２
−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡ
ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）において調製した。
リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセ
イ緩衝液中において調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍ
ａ）において調製した。ＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセ
イ緩衝液において調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート
（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に添加した：１０μｌの試験化合物ま
たはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液またはＧＲＯ−αストック、１００
μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［リガンド］＝０．１ｎＭ）。Ｄ
ＭＳＯ中における試験化合物の４０×ストック溶液を調製する場合、代わりに５μｌの試
験化合物またはＤＭＳＯ、および４５μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液を使用したことを
除いて、上記のプロトコルを使用した。このアッセイプレートを、プレートシェーカー上
で５分間振盪し、次いで２〜８時間インキュベートし、次いで、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉ
ｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において決定した
。全結合−非特異的結合（２５０ｎＭ Ｇｒｏ−αまたは５０μＭアンタゴニスト）の阻
害％を決定し、そしてＩＣ５０値を算出した。本発明の化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０
を有した。最も好ましい化合物は、０．８ｎＭ〜４０ｎＭの範囲内のＫｉを有した。
（カルシウム蛍光アッセイ（ＦＬＩＰＲ））
ｈＣＸＣＲ２およびＧαι／ｑで安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、
Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ Ｂｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃ
ｋｉｎｓｏｎ）において１ウェルあたり１０，０００細胞でプレートし、そして５％ＣＯ
２で３７℃にて４８時間インキュベートした。次いで、この培養物を、Ｄｙｅ Ｌｏａｄ
ｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（１％ＦＢＳ，ＨＢＳＳ ｗ．Ｃａ＆Ｍｇ，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
（Ｃｅｌｌｇｒｏ），２．５ｍＭ Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ））中において１
時間、４ｍＭ ｆｌｕｏ−４，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）と共にインキ
ュベートした。この培養物を、洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ ｗ Ｃａ，＆Ｍｇ，２０ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ，Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（２．５ｍＭ））で３回洗浄し、次いで、１００μｌ／
ウェルの洗浄緩衝液を添加した。
インキュベーションの間に、化合物を０．４％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）および洗浄緩衝
液中において４×ストックとして調製し、そして第一の添加プレートにおいて、それらの
個々のウェルに添加した。ＩＬ−８またはＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の濃縮
物を、洗浄緩衝液＋０．１％ＢＳＡ中において４×で調製し、そして、第二の添加プレー
トにおいてそれらの個々のウェルに添加した。
次いで、培養プレートおよび両方の添加プレートを、ＦＬＩＰＲ画像化システムに配置
して、化合物と、次ぐリガンドとの添加に際したカルシウム蛍光の変化を決定した。簡潔
には、５０μｌの化合物溶液またはＤＭＳＯ溶液を個々のウェルに添加し、そして、カル
シウム蛍光における変化を、１分間にわたってＦＬＩＰＲによって測定した。この機器内
で３分間インキュベーションした後、次いで、５０μｌのリガンドを添加し、そして、カ
ルシウム蛍光における変化を、１分間にわたってＦＬＩＰＲ機器によって測定した。各刺
激曲線より下の領域を決定し、そして値を使用して、化合物（アゴニスト）による刺激％
、および試験化合物のＩＣ５０値について、リガンド（０．３ｎＭのＩＬ−８またはＧＲ
Ｏ−α）に対する全カルシウム応答の阻害％を決定した。
（２９３−ＣＸＣＲ２についての走化性アッセイ）
走化性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞（ヒトＣＸＣＲ２を過剰発現する、ＨＥＫ
−２９３細胞）について、Ｆｌｕｏｒｂｌｏｋ挿入物（Ｆａｌｃｏｎ）を使用して設定す
る。現在使用される標準的なプロトコルは、以下の通りである：
１．挿入物を、コラーゲンＩＶ（２μｇ／ｍｌ）で２時間にわたり３７℃でコーティング
する。
２．コラーゲンを取り除き、そして挿入物を、一晩風乾させる。
３．細胞を、１０μＭカルセインＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で２時間に
わたり標識化する。標識化を、２％ＦＢＳを有する完全培地において実施する。
４．化合物の希釈を、最少培地（０．１％ＢＳＡ）中において行い、そして２４ウェルプ
レートのウェルの内部に配置された挿入物の内部に置く。ウェルの中にあるのは、最少培
地中における０．２５ｎＭの濃度のＩＬ−８である。細胞を洗浄し、そして最少培地中に
再懸濁し、そして１挿入物あたり５０，０００細胞の濃度で、挿入物の内部に置く。
５．プレートを２時間インキュベートし、そして挿入物を取り出し、そして新しい２４ウ
ェル中に置く。蛍光を、励起＝４８５ｎＭおよび発光＝５３０ｎＭで検出する。
（細胞傷害性アッセイ）
ＣＸＣＲ２化合物についての細胞傷害性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞において
実施する。化合物の濃度を、高濃度での毒性について試験し、それらの濃度が、結合およ
び細胞ベースのアッセイにおいてさらなる評価のために使用され得るか否かを決定する。
プロトコルは以下の通りである：
１．２９３−ＣＸＣＲ２細胞を、完全培地において１ウェルあたり５０００細胞の濃度で
、一晩プレートする。
２．化合物の希釈を、最少培地（０．１％ＢＳＡを含有）中において行う。完全培地を捨
て、そして化合物の希釈物を添加する。プレートを、４時間、２４時間および４８時間イ
ンキュベートする。細胞を、１０μＭカルセインＡＭで１５分間にわたり標識化し、細胞
の生存度を決定する。検出方法は、上記と同じである。
（軟寒天アッセイ）
１０，０００ ＳＫＭＥＬ−５細胞／ウェルを、１．２％寒天および種々の希釈率の化
合物を有する完全培地の混合物中に配置する。寒天の最終濃度は０．６％である。２１日
後に、生存している細胞のコロニーを、ＭＴＴ（ＰＢＳ中において１ｍｇ／ｍｌ）の溶液
で染色する。次いで、プレートをスキャンして、コロニーの数およびサイズを決定する。
ＩＣ５０を、全領域 対 化合物濃度を比較することによって決定する。
式（Ｉ）またはＩＡの化合物は、以下の反応スキームならびに以下の調製および実施例
において、当業者に公知のプロセスによって生成され得る。
式（Ｉ）またはＩＡの化合物の調製のための一般的な手順は、以下の通りである：
（スキーム１）

（スキーム２）

（スキーム１）
アミンを、標準的なカップリング条件下で、ニトロサリチル酸と縮合し（工程Ａ）、そ
して生じたニトロベンズアミドを、適切な触媒の存在下において、水素大気下で還元する
（工程Ｂ）。最終的な標的の合成のために必要とされる残りのパートナーは、アリールア
ミンを市販のジエチルスクアレート（ｄｉｅｔｈｙｌｓｑｕａｒａｔｅ）と縮合して、ア
ミノエトキシスクアレート生成物を得ることによって調製される。最初に調製されたアミ
ノベンズアミドとこの中間体を引き続いて縮合することによって、所望のケモカインアン
タゴニストを提供する（スキーム１）。
（スキーム２）
あるいは、スキーム１のアミノベンズアミドは、最初に、市販のジエチルスクアレート
と縮合されて、代替的なモノエトキシ中間体を与える。アミンとこの中間体の縮合は、所
望のケモカインアンタゴニストを与える。
（スキーム３）

（スキーム４）

（スキーム３）
式（Ｉ）またはＩＡのベンズトリアゾール化合物は、６０℃で酢酸中において硝酸ナト
リウムとニトロフェニレンジアミンとを撹拌して、ニトロベンゾトリアゾール中間体を得
ることによって調製される（スキーム３）。パラジウム触媒および水素大気の存在下にお
けるニトロ基の還元は、アミン化合物を与える。最初に調製されたアミノエトキシスクア
レート（ａｍｉｎｏｏｅｔｈｏｘｙｓｑｕａｒａｔｅ）（スキーム１）とこの中間体の引
き続く縮合は、所望のケモカインアンタゴニストを与える。
（スキーム４）
還流下での無水物または活性化された酸とニトロフェニレンジアミンの縮合（スキーム
４）は、ベンズイミダゾール中間体を与え、この中間体は、水素ガスおよびパラジウム触
媒での還元、ならびに予め調製されたアミノエトキシスクアレート（スキーム１）との縮
合後に、ベンズイミダゾールケモカインアンタゴニストを与える。
（スキーム５）

（スキーム６）

（スキーム５）
式（Ｉ）またはＩＡのインダゾール構造は、スキーム５に従って、ニトロインダゾール
Ａ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９４３，６５，１８０４−１８０５）を還元してア
ミノインダゾールＢを得ること、引き続いて、最初に調製されたアミノエトキシスクアレ
ート（スキーム１）と縮合することによって調製され得る。
（スキーム６）
式（Ｉ）またはＩＡのインドール構造は、スキーム６に従って、ニトロインドールＡ（
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１９４２−１９５４）を還元してアミノインド
ールＢを得ること、引き続いて、最初に調製されたアミノエトキシスクアレート（スキー
ム１）と縮合することによって調製され得る。
本明細書に開示される本発明は、以下の調製および実施例によって例示されるが、以下
の調製および実施例は、本開示の範囲を制限するとして解釈されるべきではない。代替的
な機械的経路および類似の構造が、当業者に明らかであろう。
（調製実施例１）

３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５６３ｍｇ）および
酢酸エチル（１０ｍＬ）を合わせ、そして１０分間撹拌した。（Ｒ）−（−）−２−ピロ
リジンメタノール（０．２７ｍＬ）を添加し、そして生じた懸濁液を室温で一晩撹拌した
。固体を濾過し、そしてその濾液を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を酸性化し、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した。生じた有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真
空化で濃縮した。分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（ＡｃＯＨで飽和））による残渣の精製により、生成物（３３８ｍｇ，４６％，Ｍ
Ｈ＋＝２６７）を与えた。
（調製実施例２）

（工程Ａ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中において、３−ニトロサリチル酸（９．２ｇ）、ブ
ロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ、２３ｇ）
およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２６ｍＬ）を合わせ、そして２
５℃で３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中における（Ｒ）−（＋）−３−ピ
ロリジノール（８．７ｇ）を、２５分間にわたって添加し、そして生じた懸濁液を、室温
で一晩撹拌した。この混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）で抽出し、そして有機相を捨て
た。水相を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、そして真空化で濃縮して、粗製生成物（７ｇ）を得た。この粗製生
成物は、さらなる精製なしで使用された。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの粗生成物を、水素ガス雰囲気下で、一晩、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中
の１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）と共に攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液
を、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｎ
Ｈ４ＯＨで飽和させた１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、生成物を得た
（２．５ｇ、４１％、ＭＨ＋＝２２３）。
（調製実施例２．１）

ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解したＮ−ＢＯＣ−３−（アミノ）ピペリジン（０．
５ｇ）に、ベンジルイソシアネート（３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、アミンスカ
ベンジャー樹脂（１．９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を、一晩攪拌し、ろ過し、ＣＨ
２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを用いて樹脂を逆洗させ（ｂａｃｋ−ｗａｓｈｅｄ）、そして有
機物を減圧下で濃縮した。２．５時間の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）中の粗製
物質の攪拌、次いで、減圧下での濃縮により、表題化合物を得た（４１％、ＭＨ＋＝３６
９）。
（調製実施例２．２〜２．６）
以下の表に示したイソシアネート（またはクロロギ酸）を用いること以外、調製実施例
２．１に示した手順に従って、アミンを得、そしてさらなる精製なしに用いた。

（調製実施例２．７）

ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解したＮ−ＢＯＣ−３−（アミノ）ピペリジン（５ｍ
ｍｏｌ）に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を
一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そしてト
リフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。２時間の攪拌後、混合物を減圧下で濃縮して、
表題化合物を得た（４３％、ＭＨ＋＝２３３．１）。
（調製実施例２．８）

（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５ｍｍｏ
ｌ）を、２％ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＤＣＣ（５ｍｍｏｌ）に加えた。２時間の
攪拌後、混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮し、そして残渣を工程Ｂに直接用いた。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物を、ＤＭＦ中に懸濁し、そしてこれに、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍ
Ｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｍｏｌ）中のモルホ
リノ−２−カルボン酸ＨＣｌ（５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩攪拌し、ろ過し、
１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、５Ｎ ＨＣｌで酸性
化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして
減圧下で濃縮して、所望の化合物を得（ＭＨ＋＝２９６）、これを工程Ｃに直接用いた。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物を用いる以外、調製実施例２の工程Ｂと類似の手順に従って、
表題化合物を得た（２３％、ＭＨ＋＝２６７）。
（調製実施例２．９）

（工程Ａ）
２−ピペラジンカルボン酸および２−クロロ−１，３−ピリミジンを、トリエチルアミ
ンおよびＭｅＯＨと共に攪拌した。還流下で一晩の攪拌の後、混合物を、ろ過し、そして
減圧下で濃縮して、所望の化合物を得（ＭＨ＋＝２０９）、これを工程Ｂに直接用いた。
（工程Ｂ）
上記調製実施例２．９の工程Ａからの生成物を用いること以外、調製実施例２．８の工
程Ｂと類似の手順に従って、所望の化合物を得た（４１％、ＭＨ＋＝３７４）。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物を用いること以外、調製実施例２の工程Ｂと類似の手順に従って、
所望の化合物を得た（９９％、ＭＨ＋＝３４４）。
（調製実施例２．１０）

（工程Ａ）
３−ニトロ安息香酸を用いる以外、調製実施例２．８の工程Ａと類似の手順に従って、
所望の化合物を得、そして工程Ｂに直接用いた。
（工程Ｂ）
調製実施例２．９の工程Ａおよび実施例２．１０の工程Ａからの生成物を用いること以
外、調製実施例２．８の工程Ｂの手順に類似する手順に従って、所望の化合物を得た（８
６％）。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物を用いること以外、調製実施例２の工程Ｂと類似する手順に従
って、所望の化合物を得た（６７％、ＭＨ＋＝３３１）。
（調製実施例２．１１）

（工程Ａ）
Ｎ−ベンジルピペリドン（２ｇ、ＨＣｌ塩、水和物）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）と共に攪
拌し、濃縮して乾燥し、そして高減圧下に置いた。残渣を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で希釈
し、そしてメチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｎ、２．５当量）をシリンジを介して加え
た。３時間の攪拌の後、混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、
そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および減圧下での濃縮により、所望の生成物を得た
（５０％、ＭＨ＋＝２０５）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物を用いること以外、調製実施例２の工程Ｂと類似の手順に従っ
て、表題化合物を得た（９５％、ＭＨ＋＝１１６）。
（調製実施例２．１２）

（工程Ａ）
アセトン（５０ｍＬ）中に溶解したＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（２０ｍｍｏｌ）
に、濃ＨＣｌ（２０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３０ｍｍｏｌ）および２−プロ
パノール（２ｍＬ）を加えた。還流下で一晩の攪拌後、混合物を、減圧下で濃縮し、水で
希釈し、ｐＨ１４に塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物を得（９８％）、これを工程Ｂ
に直接用いた。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（５００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして
これに、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を加えた。１０分間の攪拌後、溶液を減圧下で濃縮して
、所望の化合物を得、これを精製なしに工程Ｃに直接用いた。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてこれに、ＡｃＯＨ
（０．１ｍＬ）、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして混合物をＨ２雰囲気（バル
ーン）下で、一晩攪拌した。混合物を、ろ過し、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ
を加え、そして混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得、これを精製なしに直接用
いた。
（調製実施例２．１３）

（工程Ａ）
メチルグリシネートを用いる以外、調製実施例２の工程Ａと類似の手順に従って、所望
のエステルを得た。混合物を、２００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ中に注ぎ、次いで、ジクロロ
メタンを用いて抽出した。ｐＨを１に調整し、そしてＮａＣｌを飽和するまで加えた。数
時間後、得られた沈殿物を、ろ過し、そして冷水で洗浄して、所望の生成物を得た（４２
％）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物を用いる以外、調製実施例２の工程Ｂと類似の手順に従って、
表題化合物を得た（９５％）。
（調製実施例２．１４）

（工程Ａ）
メチルＮ−メチルグリシネートを用いる以外、調製実施例２．１３の工程Ａと類似の手
順に従って、所望の化合物を得た（１８％）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａの生成物を用いる以外、調整実施例2の工程Ｂと類似の手順に従って、表題
化合物を得た（９５％、ＭＨ＋＝２２５）。
（調製実施例２．１５）

調製実施例８７からのシクロブテンジオン中間体（２００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１００μ
ｌ）、３−アミノサリチル酸（１２０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）を、合わせ、そし
て一晩、加熱して還流させて、表題化合物を得た（９０％、ＭＨ＋＝３６７）。
（調製実施例２．１６）

上記ｎ−オキシド（２ｇ）を、Ｈ２ＮＭｅ／Ｈ２Ｏ（１５ｃｍ３）と合わせ、そして一
晩、１４０℃まで加熱した。炭酸カリウム（１．３ｇ）を加え、そして混合物を減圧下で
濃縮した。ＥｔＯＨでの抽出および減圧下でのろ液の濃縮により、１．５６ｇの粗製アミ
ン（ＭＨ＋＝１２５）を得た。
（調製実施例３〜１０．５０）
以下の表に列挙するカルボン酸、アミン、およびカップリング剤［ＤＣＣ（調製実施例
１）、またはＰｙＢｒｏｐ（調製実施例２）］を用いる以外、調製実施例１〜２に示す手
順に従って、示したアミド生成物を得、そしてさらなる精製なしに用いた。







（調製実施例１０．５５）
（調製実施例３についての代替手順）
（工程Ａ）

室温にて、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解したニトロサリチル酸（３ｇ）に、オ
キサリルクロリド（４．３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０１当量）を溶解した。１日の攪拌
の後、混合物を減圧下で濃縮して、半固体を得、これを工程Ｂに直接用いた。
（工程Ｂ）

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に希釈しそして０℃まで冷却した工程Ａからの物質に、
ＴＨＦ（２Ｎ溶液、２４．６ｍＬ）およびトリエチルアミン（４当量）中のジメチルアミ
ンを加えた。室温にて２４時間の攪拌の後、混合物を、減圧下で濃縮し、１Ｍ水酸化ナト
リウム（３０ｍＬ）で希釈し、そして３０分後に、ジクロロメタンで洗浄した。水相を、
６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相を水で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、９３％）を得た。
（工程Ｃ）

上記工程Ｂからの生成物（６ｇ）と、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）と、ＥｔＯＨ（８
０ｍＬ）との混合物を、室温にて２日間、水素下（４０ｐｓｉ）で、パーシェーカー（ｐ
ａｒｒ ｓｈａｋｅｒ）中で攪拌した。セライトを通じるろ過および減圧下での濃縮によ
り、表題化合物を得た（５．１ｇ、９９％、ＭＨ＋＝１８１）。
（調製実施例１１）

（工程Ａ）
ジメチルアミン（ＴＨＦ（３３ｍＬ）中２Ｍ）および５−メチルサリチル酸（５ｇ）を
用いること以外、調製実施例１と類似の手順に従って、所望の化合物を調製した（６．５
ｇ）。
（工程Ｂ）
Ｈ２ＳＯ４中の硝酸（０．８ｍＬ）を、Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）中の上記工程Ａからの
生成物（３ｇ）の冷却した（−２０℃）懸濁液に加えた。混合物を、５０％ ＮａＯＨ（
ａｑ）の滴下で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そし
て減圧下で濃縮して、粗製固体として生成物を得た（２．１ｇ、４４％、ＭＨ＋＝２２５
）。
（工程Ｃ）
生成物を、調製実施例２の工程Ｂに記載されるのと同じ様式で調製した（０．７ｇ、９
９％、ＭＨ＋＝１９５）。
（調製実施例１１．１）

（工程Ａ）
上記アミンを、調製実施例２の工程Ａに示す手順を用いて酸と反応させて、所望のアミ
ドを得た（５４％）。
（工程Ｂ）
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１．２２ｇ）を、水（４ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ
（３００μｌ）を加えた。次いで、溶液を、ジオキサン（４ｍｌ）中で、工程Ａからの生
成物（２００ｍｇ）に加え、そして３０分間攪拌した。粗製物質を、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）を介して精製して、１００ｍｇ
の生成物を得た（５６％、ＭＨ＋＝２５１）。
（調製実施例１１．２）

Ｎ−メチルメトキシルアミンを用いる以外、調製実施例１１．１の工程ＡおよびＢに示
す手順に従って、表題化合物を得た（８６％、ＭＨ＋＝１８１）。
（調製実施例１１．１０）

（工程Ａ）
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＤＭＦを用いること以外、
調製実施例１に示す手順に従って、所望のアミドを得た（３３％、ＭＨ＋＝２９７）。
（工程Ｂ）
調製実施例２の工程Ｂに示す手順に従って、アミンを調製した（９９％、ＭＨ＋＝２６
７）。
（調製実施例１１．１１〜１１．１８）
示したカルボン酸、アミン、およびカップリング剤ＤＣＣを用いること以外、調製実施
例１１．１１に示す手順に従って、示したアミド生成物を得、そしてさらなる精製なしに
用いた。

（調製実施例１２）

（工程Ａ）
Ｒ−（＋）−３−ピロリジノールの代わりにジメチルアミンを用いること以外、調製実
施例２の工程Ａに記載されるのと類似の手順に従って、所望の生成物を調製した。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（８ｇ）を、ヨウ素（９．７ｇ）、硫酸銀（１１．９ｇ）、Ｅ
ｔＯＨ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）と合わせ、そして一晩攪拌した。ろ過、ろ液
の濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２中への再溶解、そして１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）での洗浄により、有機
溶液を得、これを無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、生成物を
得た（７．３ｇ、５７％、ＭＨ＋＝３３７）。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物（３．１ｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＩ（０．６ｍ
Ｌ）と合わせた。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．４ｇ）を、一部ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉ
ｓｅ）加え、そして混合物を、一晩攪拌した。減圧下での濃縮により、残渣を得、これを
、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、
ろ過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）を
通じる精製により、所望の化合物を得た（１．３ｇ、４１％、ＭＨ＋＝３５１）。
（工程Ｄ）
上記工程Ｄからの生成物（２００ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４（１３０ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を、８０℃にて４８時間加熱し、次いで
、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび２Ｍ ＮＨ４ＯＨで希釈した。十分な振盪の
後、有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、そして調製用プレ
ートクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）により精製して、所望
の化合物（６２ｍｇ、４４％、ＭＨ＋＝２５０）を得た。
（工程Ｅ）
ＢＢｒ３（１．３ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を、上記工程Ｄからの生成物（１６０ｍ
ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に加え、そして３０分間攪拌した。混合物を、水で希
釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し
て、所望の化合物（１５８ｍｇ、ＭＨ＋＝２３６）を得た。
（工程Ｆ）
上記工程Ｅからの生成物（１６０ｍｇ）、酸化白金（８３％、１９ｍｇ）、およびＥｔ
ＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、水素下（２５〜４０ｐｓｉ）で、１．５時間攪拌した。セ
ライトを通じるろ過および減圧下での濃縮により、生成物を得た（１６５ｍｇ、ＭＨ＋＝
２０６）。
（調製実施例１２．１）

（工程Ａ）
３−（メチルアミノメチル）ピリジンおよび３−ニトロサリチル酸を用いること以外、
調製実施例２の工程Ａと類似の手順に従って、所望の化合物を調製した（４１％）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの化合物（０．３ｇ）を、クロロホルム（１５ｍＬ）で希釈し、そして
ｍＣＰＢＡ（０．４ｇ）と共に２時間攪拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１
０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、ピリジルＮ−オキシド（０．３２ｇ
、１００％、ＭＨ＋＝３０３．９）を得た。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物を用いること以外、調製実施例１１．１の工程Ｂと類似の手順
に従って、所望の化合物を得た（１５％、ＭＨ＋＝２７４）。
（調製実施例１２．２）

（工程Ａ）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３−ニトロサリチル酸（４ｇ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍ
Ｌ）を、還流下で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に
よる精製により、メチルエステルを得た（２．８ｇ、６５％）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物を用いる以外、調製実施例２の工程Ｂと類似の手順に従って、
所望の化合物を得た（９５％、ＭＨ＋＝１６７．９）。
（調製実施例１２．３）

ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のモルホリン−２−カルボン酸（２００ｍｇ）に、０℃にて、
塩化アセチル（３ｍＬ）を加え、そして混合物を、還流下で一晩攪拌した。減圧下での濃
縮、ＣＨ２Ｃｌ２での希釈、およびＮａＨＣＯ３（ａｑ）での洗浄により、表題化合物（
９９％、ＭＨ＋＝１６０．１）を得た。
（調製実施例１２．４）

ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃモルホリン−２−カルボン酸（２ｇ）に、０℃にて、
ボランの溶液を加えた。ＴＨＦ錯体（１Ｎ、１０．３８ｍｌ）および混合物を、０℃にて
３０分間、そして室温にて２時間攪拌した。水（２００ｍｌ）を、反応物に加え、そして
混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、４９
０ｍｇの生成物を得た（２６％）。次いで、この生成物を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン中
で攪拌して、アミン塩を得た。
（調製実施例１３）

（工程Ａ）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５０ｍＬ）および４−メチルサリチル酸（１５ｇ）を
用いること以外、調製実施例１と類似の手順に従って、所望の化合物を調整した（６．３
ｇ、３５％）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（１．５ｇ）を、ヨウ素（２．１ｇ）、ＮａＨＣＯ３（１．１
ｇ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と合わせ、そして一晩攪拌した。ろ過
、ろ液の濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２中の再溶解、および１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）での洗浄により、
有機溶液を得、これを無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５〜０．７％、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）
による精製により、生成物を得た（０．５ｇ、２０％、ＭＨ＋＝３０６）。
（工程Ｃ）
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の硝酸（３．８ｍＬ）を、上記工程Ｂからの生成物（０．８ｇ
）に加え、そして混合物を４０分間攪拌した。この混合物を、水で希釈し、そしてＣＨ２
Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、オレンジ
色の固体として生成物を得た（０．８ｇ、９２％、ＭＨ＋＝３５１）。
（工程Ｄ）
上記工程Ｃからの生成物（８００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、およびＥｔ
ＯＨ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を、水素下（４５ｐｓｉ）で、１．５時間、パーシ
ェーカー中で攪拌した。セライトを通じるろ過および減圧下での濃縮により表題化合物を
得、調製用プレートクロマトグラフィー（シリカ、ＮＨ４ＯＨで飽和させた１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製の後に、生成物を得た（９２ｍｇ、２２％、ＭＨ＋＝１９
５）。
（調製実施例１３．１）

（工程Ａ）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２３ｍＬ）および５−ブロモサリチル酸（５ｇ）を用
いること以外、調製実施例２の工程Ａと類似の手順に従って、所望の化合物を調製した（
４．２ｇ、７５％、ＭＨ＋＝２４４）。
（工程Ｂ）
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中の硝酸（１０ｍＬ）を、上記工程Ａからの生成物（２ｇ）に
加え、そして混合物を２０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、
無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で乾燥して、黄色固体として生成物を得
た（１．９ｇ、８０％、ＭＨ＋＝２８９）。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物（１．９ｇ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中に部分的に溶解した。
ＥｔＯＨ中の濃ＨＣｌ（４０ｍｌ中５ｍｌ）、次いで、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．７４
ｇ）を加え、そして室温にて一晩攪拌した。粗製反応物を、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ
２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で
濃縮して、固体として生成物を得た（１８５ｍｇ、９％、ＭＨ＋＝２５９）。
（調製実施例１３．２）

（工程Ａ）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２９ｍｌ）および５−クロロサリチル酸（５ｇ）を用
いること以外、調製実施例２の工程Ａと類似する手順に従って、所望の化合物を調製した
（４．５ｇ、７８％、ＭＨ＋＝２００）。
（工程Ｂ）
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中の硝酸（１０ｍｌ）を、上記工程Ａからの生成物（２ｇ）に
加え、そして混合物を２０分間攪拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２
で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で乾燥して、固体として生成
物を得た（２．２ｇ、８８％、ＭＨ＋＝２４５）。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物（２．２ｇ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中に部分的に溶解した
。ＥｔＯＨ中の濃ＨＣｌ（４０ｍｌ中５ｍｌ）、次いで、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７．０
１ｇ）を加え、そして室温にて一晩攪拌した。粗製反応物を、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で希釈し、ＮａＯＨで中和した。全てのエマルジョンを、セライトを通じてろ過し、
層を分離し、そして有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して
、固体を得た（５４０ｍｇ、２２％、ＭＨ＋＝２１５）。
（調製実施例１３．３）

（工程Ａ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の３−ニトロサリチル酸（１０ｇ）、ＰｙＢｒｏＰ
（２０．５２ｇ）、およびＤＩＥＡ（２８ｍｌ）を合わせ、そして室温にて１０分間攪拌
した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５５ｍＬ）を加え、そして反応物を週末にわたっ
て攪拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で抽出し、そして有機相を捨てた。水相を
１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ
過し、そして減圧下で濃縮した。オイルをエーテル中に取り、そして固体を破砕し、エー
テル中で粉砕して（ｔｒｉｔｅｒａｔｅ）、４．４５ｇの固体を得た（３９％、ＭＨ＋＝
２１１）。
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物（２．９９ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９．８２ｇ）、およびヨードメタン
（８．８４ｍｌ）を、アセトン中で合わせ、そして一晩加熱して還流させた。反応物を、
ろ過し、そして減圧下で濃縮した。オイルをＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして１Ｎ ＮａＯ
Ｈで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、３．３ｇのオ
イルを得た（９９％、ＭＨ＋＝２２５）。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗生成物（３．３ｇ）を、２０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下にて一晩、Ｅｔ
ＯＨ（５０ｍｌ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）と共に攪拌した。反応混合物を、
セライトを通じてろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、２．３４ｇの固体を得た（８
５％、ＭＨ＋＝１９５）。
（工程Ｄ）
工程Ｃからの生成物（４６９ｍｇ）を、ＡｃＯＨ（６ｍｌ）中に溶解した。ＡｃＯＨ（
１．２３ｍｌ）中の１．９５Ｍ Ｂｒ２を、反応物に滴下して加え、そして混合物を室温
で１時間攪拌した。５０％ ＮａＯＨを、反応物に０℃で加え、そして混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製混合物
を、調製用プレートクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により
精製して、所望の生成物を得た（２９８ｍｇ、２３％、ＭＨ＋＝２７３）。
（工程Ｅ）
ＢＢｒ3（２．１４ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を、上記工程Ｄからの生成物（２９０
ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍＬ）に加え、そして一晩攪拌した。固体が形成し、これ
をろ過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして調製用プレートクロマトグラフィー
（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物（１３７ｍｇ、
４９％、ＭＨ＋＝２５９）を得た。
（調製実施例１３．４）

（工程Ａ）
調製実施例１３．３工程Ｄからの生成物（２００ｍｇ）に、フェニルボロン酸（９８ｍ
ｇ）、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍｌ／１ｍｌ）中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ）お
よびＮａ２ＣＯ３（１５５ｍｇ）を添加した。この溶液を、８０℃で一晩加熱した。Ｅｔ
ＯＡｃを、反応物に添加し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。その有機層を、無水Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。その粗混合物を、調製用プレートク
ロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１２８ｍｇの油
状物（６５％、ＭＨ＋＝２７１）を得た。
（工程Ｂ）
調製実施例１３．３工程Ｅにおいてと同様の手順に従い上記工程Ａからの生成物を使用
して、所望の化合物を調製した（０．１ｇ、６９％、ＭＨ＋＝２５７．１）。
（調製実施例１３．５−１３．７）
調製実施例１３．４に示される手順に従うが下記の表に示される調製実施例からのボロ
ン酸を使用して、アミン生成物を得た。

（調製実施例１３．８）

（工程Ａ）
２−シアノフェノール（５００ｍｇ）、アジ化ナトリウム（８１９ｍｇ）、および塩酸
トリエチルアミン（１．７３ｇ）を、無水トルエン中で合わせ、そして９９℃まで一晩加
熱した。この反応物を冷却した後、生成物をＨ２Ｏで抽出した。水層を、濃ＨＣｌ滴下に
より酸性化して沈殿を生じ、この沈殿を濾過して生成物（５９７ｍｇ、８７％、ＭＨ＋＝
１６３）を得た。
（工程Ｂ）
ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中の硝酸（０．０３４ｍｌ）を、ＡｃＯＨ中の上記工程Ａからの生
成物（１００ｍｇ）に添加し、そしてその混合物を１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および
Ｈ２Ｏを、この反応物に添加した。この有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そ
して真空下で濃縮して油状物を得た。エーテル中での粉砕により、その生成物を固体とし
て得た（１２ｍｇ、９％、ＭＨ＋＝２０８）。
（工程Ｃ）
工程Ｃからの生成物（５６ｍｇ）を、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の１０％ Ｐ
ｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を用いて、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合物を、セ
ライトを通して濾過し、その濾液を、真空下で濃縮して、２９ｍｇの固体を得た（６２％
、ＭＨ＋＝１７８）。
（調製実施例１３．９）

このアミンを、ＷＯ特許出願０１／６８５７０中に開示される手順に従って調製した。
（調製実施例１３．１０）

このアミンを、ＷＯ特許出願０１／６８５７０中に開示される手順に従って調製した。
（調製実施例１３．１１）

（工程Ａ）
調製実施例８８．２工程Ａに記載される手順に従って、ケトンを調製した（６．４ｇ、
３６％）。
（工程Ｂ）
無水トルエン（２０ｍｌ）中のケトン（１ｇ）および２−Ｒ−メチルベンジルアミンの
溶液（０．７３ｍｌ）に、トルエン（３ｍｌ）中の１Ｎ ＴｉＣｌ４を室温で１．５時間
添加した。その沈殿物を濾過し、そしてその濾液を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュ
クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ １８／１）を介して精製して、８００ｍｇの
生成物（７１％）を得た。
（工程Ｃ）
上記からのイミン（７６０ｍｇ）およびＤＢＵ（８００μｌ）を、溶媒を加えずに４時
間攪拌した。その粗反応物を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（
Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、８／１）を介して精製して、６００ｍｇの生成物（７９％）を得た
。
（工程Ｄ）
工程Ｃからのイミン（５６０ｍｇ）をエーテル（８ｍｌ）中に溶解した。３Ｎ ＨＣｌ
（５ｍｌ）を添加し、そして室温で一晩攪拌した。そのエーテル層を、分離し、そして真
空下で濃縮して、４００ｍｇの塩酸アミン生成物（９３％）を得た。
（調製実施例１３．１２）

表題化合物を、調製実施例１３．１１においてと類似するが、２−Ｒ−メチルベンジル
アミン（６９％）の代わりに２−Ｓ−メチルベンジルアミンを使用して、調製した。
（調製実施例１３．１３）

（工程Ａ）
室温にて、ＣｓＦ（６０ｍｇ）を、フルフルアルデヒド（１．３ｍｌ）とＴＭＳ−ＣＦ
３（２．５ｇ）との混合物に添加し、そして室温で（２４時間）攪拌して、さらに１２時
間灌流した。３Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）を添加し、そして４時間後、その混合物をエーテ
ルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して生成物（２．６
ｇ、１００％）を得た。
（工程Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２中上記からのアルコール溶液（２．６ｇ）に、室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔ
ｉｎ試薬（１０ｇ）を少しずつそして１滴の水を添加した。室温で３時間攪拌した後、１
０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍｌ）を添加し、一晩攪拌した後、その固体を濾過して取り
除き、そして濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。エーテル／ヘキサン（
１：２；３０ｍｌ）をこの残渣に添加し、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物（２
ｇ、７８％）を得た。
（工程Ｃ）
調製実施例１３．１１工程Ｂ、Ｃ、およびＤに記載される手順に従って、このアミン塩
を調製した。
（調製実施例１３．１５−１３．１７）
調製実施例１３．１３に示される手順に従うが、調製したアルデヒドまたは市販のアル
デヒドを使用して、下記の表中の光学的に純粋なアミン生成物を得た。


（調製実施例１３．１８）

表題化合物を、調製実施例１３．１１工程Ｂ、Ｃ、およびＤにおいて記載される手順に
従って、トリフルオロフェニルケトンから調製した（６８％）。
（調製実施例１３．１９）

（工程Ａ）
メチル−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（１０．０ｇ
、４２．２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのアセトン中に溶解した。炭酸カリウム（３０．０
ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヨードメタン溶液（１４．５ｍＬ、２３３
．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して灌流し、６時間継続した。室温まで冷
却した後、その混合物を濾過し、その固体物質をアセトン（約２００ｍＬ）でリンスした
。その濾液およびリンス液を、減圧下で濃縮して固体にし、高真空下でさらに乾燥し、１
３．７ｇ（１００％）のメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシ
レート（ＭＨ＋＝２５１．０）を得た。
（工程Ｂ）
工程Ａから入手可能なメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシ
レート（１３．７ｇ）を、７５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、そして１．０Ｍの水酸化ナトリ
ウム水溶液（６５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２４時間
攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を、ｐＨが約２になるまで一滴ずつこの混合物に添加し
た。この酸性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２、５０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下
で濃縮して、３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の固体１０ｇ（１０
０％、２工程に対して）（ＭＨ＋＝２３７．０）にした。
（工程Ｃ）
工程Ｂから得た１４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオ
フェンカルボン酸（６．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ブロモ−トリピリジノ
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、１２．８ｇ、２７．５ｍｍｏ
ｌ）、ＴＨＦ中の２．０Ｍジメチルアミン溶液（３４．５ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）、お
よびジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を添加した。３日
後、その混合物を、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１．０Ｍの水酸化ナトリウム水
溶液（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油状物にした。この粗油生成物を、フラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶離し
た。溶媒を除去して、固体を得、それをさらに高真空下で乾燥して、６．７６ｇ（９３％
）のＮ，Ｎ’−ジメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（
ＭＨ＋＝２６５．０、Ｍ＋２＝２６６．１）を得た。
（工程Ｄ）
オーブンで乾燥した三つ首丸底フラスコに、灌流濃縮器を取り付け、酢酸パラジウム（
９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）
、炭酸セシウム（９．２ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチル−３−メ
トキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（工程Ｃから、３．７４ｇ、１４．
２ｍｍｏｌ）で連続して満たした。その固体混合物に、窒素を流した。トルエン（９５ｍ
Ｌ）を、この固体混合物に添加し、その後、ベンゾフェノンイミン（３．６ｍＬ、２１．
５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、加熱して灌流し、１０時間継続した。５ｍＬの
トルエン中の酢酸パラジウム（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ
（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の第２バッチを、添加した。灌流を、１４時間継続し
た。酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（８８ｍ
ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の第３バッチを、添加し、反応を１１０℃にて２４時間継続した
。この混合物を、室温に冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト層を通して濾
過し、エーテルでリンスした。その濾液およびリンス液を、減圧下で油状物にまで濃縮し
、この油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２００：１）を溶離液と
して使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって２回精製した。溶媒を除去して、
４．１ｇ（７９％）のアミドチオフェンジフェニルイミン生成物を固体として得た（ＭＨ
＋＝３６５．１）。
（工程Ｅ）
−７８℃で１４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、工程Ｄから得たチオフェンイミン（５．０
９ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ三臭化ホウ素溶液
を滴下して添加した。その混合物を３時間攪拌すると同時に、冷却浴の温度を、−７８℃
から−１５℃にゆっくり増加させた。１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物を、室温
で３０分間攪拌し、その後、その２層を分離した。その有機層を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２
）で（Ａ）として抽出した。その水層および水性抽出物を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍ
Ｌ）で洗浄し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨ約８に調整した。この中和
水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出し、その抽出物を、ブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、淡黄色固体である１．４９ｇのＮ，
Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミドを得た（
第１クロップ）。以前に分離した有機層Ａおよび有機洗浄物を合わせ、３０ｍＬの１．０
Ｍ ＨＣｌ水溶液で１時間攪拌した。この２層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０
ｍＬ）で洗浄し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨ約８に調整し、そして分
離した有機層および有機洗浄液を、有機層Ｂとして合わせた。この中和した水溶液を、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×４）で抽出し、その抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に
より乾燥し、そして減圧下で濃縮して、０．４８ｇの固体を表題生成物の第２クロップと
して得た。上記からの有機層Ｂをブラインで洗浄し、濃縮して油状物を得、この油状物を
調製ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１）により分離して、０．４５ｇの固体を
表題生成物の第３クロップとして得た。その生成物Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ
−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミドの全収量は、２．３２ｇ（８９％）（ＭＨ
＋＝１８７．０）である。
（調製実施例１３．２０）

（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）中の調製実施例１３．１９工程Ｄからの生成物（１．５６ｇ
）に、炭酸カリウム（１．８ｇ）を添加し、その後、臭素（０．４５ｍｌ）を滴下して添
加した。５時間混合した後、水（１００ｍｌ）をこの反応物に添加し、そしてその層を分
離させた。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その後、それをブラインで洗浄し、飽和炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、そして再びブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ
２Ｃｌ２）を介して精製して、１．６ｇの生成物を得た（８３％）。
（工程Ｂ）
上記からの生成物を、調製実施例１３．１９工程Ｃに示される手順において反応させて
、アミンを得た。
（調製実施例１３．２１）

（工程Ａ）
−７８℃のＴＨＦ（７ｍｌ）中の調製実施例１３．２０工程Ａからの生成物（３００ｍ
ｇ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５４ｍｌ）の溶液を添加した。１時間
後、ヨードメタン（０．４２ｍｌ）を滴下して添加した。−７８℃で３時間攪拌した後、
その反応物を室温で一晩温めた。飽和塩化アンモニウムおよび水をこの反応物に添加し、
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その粗生成物を、調製用プレート
クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝７０：１〜５０：１）により精製して、
生成物（１１１ｍｇ、４３％）を得た。
（工程Ｂ）
上記からの生成物を、調製実施例１３．１９工程Ｅに示される手順において反応させて
、アミンを得た。
（調製実施例１３．２２）

（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２−ピリジン（１４ｍｌ）中の調製実施例１３．１９工程Ｄからの生成物（
４００ｍｇ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２２０ｍｇ）を添加した。その混合物を５
時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウ
ムおよびブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、調製用プレートクロ
マトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１）を介して精製して、１８０ｍｇの
生成物を得た（６４％）。
（工程Ｂ）
上記からの生成物（２７４ｍｇ）を、調製実施例１３．１９工程Ｅに示される手順にお
いて反応させて、アミン（８９ｍｇ、５８％）を得た。
（調製実施例１３．２３）

（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の調製実施例１３．１９工程Ｂからの酸（６３０ｍｇ）の
攪拌溶液に、塩化オキサリル（２３５μｌ）を添加し、その後、触媒量のＤＭＦ（１０μ
ｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、その後、炭酸カリウム（１．８ｇ）を添加
し、その後、３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（４４３ｍｇ）を添加した。この反
応物を一晩攪拌し、そして水（２５ｍｌ）でクエンチした。層を分離させ、そしてその有
機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その粗生
成物を、調製用プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、生成物（
５８０ｍｇ、７８％、ＭＨ＋＝３１７，３１９）を得た。
（工程Ｂ）
上記工程からの酸（７５０ｍｇ）を、調製実施例１３．３工程Ｂに示される手順に従っ
て反応させて、６２５ｍｇの生成物（８０％、ＭＨ＋＝３３１）を得た。
（工程Ｃ）
上記からの生成物を、調製実施例１３．１９工程Ｄに示される手順に従って反応させて
、３６５ｍｇの生成物（５３％）を得た。
（工程Ｄ）
上記からの生成物を、調製実施例１３．１９工程Ｅに示される手順に従って反応させて
、アミン生成物（ＭＨ＋＝２５４）を得た。
（調製実施例１３．２５）

（工程Ａ）
エーテル（３０ｍｌ）中の２−メチルフラン（１ｇ）の溶液に、−７８℃のｎ−ＢｕＬ
ｉ（５．３２ｍｌ）を添加した。この反応物を室温まで加温し、その後、３８℃にて１時
間灌流した。その反応物を、冷却して−７８℃まで戻した。ここで、フリルリチウムをト
リフルオロブチルアルデヒドでクエンチし、そして室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモ
ニウムを添加し、そしてエーテルで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを介
して精製して、純粋な生成物（２ｇ、８０％）を得た。
（工程Ｂ）
アジドを、調製実施例７５．７５工程Ｂからの手順および上記からのアルコール（１ｇ
）を使用して調製し、そして粗製物を下記工程Ｃまで維持した。
（工程Ｃ）
アミンを、調製実施例７５．７５工程Ｃからの手順を使用して調製して、４００ｍｇの
油状物（５３％）を得た。
（調製実施例１３．２６）

（工程Ａ）
過フルオロヨウ化物（３．６ｍｌ）を、−７８℃で濃縮した。エーテル（１２５ｍｌ）
を添加し、その後、メチルリチウムリチウムブロミド錯体（エーテル中１．５Ｍ、１８．
４ｍｌ）を添加した。１５分後、エーテル中の５−メチルフルアルデヒド溶液（２．５ｍ
ｌ）を、滴下して添加した。その反応物を−４５℃まで加温し、そして２時間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を添加し、そして室温で１時間
攪拌した。その層を分離させ、そしてその水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、５．８
６ｇの生成物を得た（１００％）。
（工程Ｂ）
上記からのアルコールを、調製実施例７５．７５工程Ｂに示される手順を使用して反応
させて、アジドを形成させた。
（工程Ｃ）
上記からのアジドを、調製実施例７５．７５工程Ｃに示される手順を使用して反応させ
て、ラセミアミンを形成させた。
（調製実施例１３．２７）

（工程Ａ）
調製実施例１３．２６工程Ａに示される手順に従って、このアルコールを調製した（１
００％）。
（工程Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の上記工程Ａからのアルコール（５００ｍｇ）の溶液に、
Ｎ−メチル−モルホリノ一水和物（５７５ｍｇ）および触媒量のテトラプロピルアンモニ
ウムパールテネート（７６ｍｇ）を添加した。３時間後、この混合物をヘキサン（１０ｍ
ｌ）で希釈し、そしてシリカパッドを通して濾過し、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍ
ｌ）でリンスした。その濾液を、真空下で濃縮して、３５０ｍｇの生成物を得た（７０．
７％）。
（工程Ｃ）
工程Ｂからのケトン（１．１９ｇ）を、ＴＨＦ（９．５ｍｌ）中に溶解し、そして０℃
まで冷却した。Ｓ−メチルオキサゾボロリジン溶液（トルエン中１Ｍ、１ｍｌ）をこの溶
液に添加し、その後、ジメチルスルフィドで錯体化したボラン（９．５ｍｌ、ＴＨＦ中２
Ｍ）の溶液を添加した。その混合物を、０℃で３０分間攪拌し、そして室温で５時間継続
した。その混合物を冷却して０℃まで戻し、そしてメタノール（１５ｍｌ）を滴下してこ
の混合物に添加した。３０分後、その混合物を真空下で濃縮して、油状残渣を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２中にこの残渣を溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄した。
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。その粗製物質を、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）を介して精製して、１．
１４ｇの油状物（６７％）を得た。
（工程Ｄ）
上記からのアルコール（１．１４ｇ）を、調製実施例７５．７５工程Ｂに示される手順
を使用して反応させて、アジドを形成させた。
（工程Ｅ）
上記からのアジド（１．１１ｇ）を、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２
８０ｍｇ）とともに、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。その反応物を、セライトを通し
て濾過し、その濾液を真空下で濃縮して、７００ｍｇの生成物（７０％）を得た。
（調製実施例１３．２８）

（工程Ａ）
０℃の酢酸無水物（６ｍｌ）中の１−（２−チエニル）−１−プロパノン（３ｇ）の攪
拌溶液に、酢酸中の発煙硝酸（１０ｍｌ中２ｍｌ）の溶液を滴下して添加した。３０分後
、その反応物を室温まで加温し、そして５時間攪拌した。ここで、固体が沈殿して生じた
。氷をこの反応物に添加し、そしてその固体を濾過した。その固体を、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、３：１および２：１）により精製して、
８００ｍｇの所望の生成物（２０％）を得た。
（工程Ｂ）
上記ニトロ−チオフェン化合物（２７８ｍｇ）を、調製実施例２工程Ｂに示される手順
を使用して還元して、５４ｍｇの生成物（２３％）を得た。
（工程Ｃ）
上記のアミン（３９５ｍｇ）、ＴＥＡ（１ｍｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（
０．５ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中で合わせ、そして室温で１時間攪拌した。
その反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）でクエンチした。その有機層を、ブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物（８
５４ｍｇ、１００％）を得た。
（工程Ｄ）
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の上記の生成物（８５４ｍｇ）に、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．８ｍｌ）を滴下して添加した。その混合物を一晩攪
拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウムおよびブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物（２．３６ｇ
、＞１００％）を得た。
（工程Ｅ）
上記のケトン（２．３６ｇ）を、調製実施例８８．２工程Ｂに示される手順を介して反
応させて、５４７ｍｇの生成物（８６．６％）を得た。
（工程Ｆ）
ジメトキシエタン（１２ｍｌ）中の工程Ｅからの生成物（３１０ｍｇ）に、ＬＡＨの溶
液（エーテル中１Ｍ、３．８ｍｌ）を滴下して添加した。その混合物を加熱して、一晩灌
流させた。この反応物を室温まで冷却し、ＳｉＯ２を添加し、そして水（１ｍｌ）を滴下
して添加し、そして１５分間攪拌した。その混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮
した。その粗生成物を、調製用プレートクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、
１５：１）により精製して、アミン生成物（４０ｍｇ、１４％）を得た。
（調製実施例１４）

（工程Ａ）
３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１０ｇ）、硝酸ナトリウム（５．４ｇ）お
よび酢酸（２０ｍＬ）を、６０℃で一晩加熱し、その後、真空下で濃縮し、水で希釈し、
そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相から生成物（５．７ｇ）を固体として沈殿させ
、そしてそれを直接工程Ｂで使用した。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（２．８ｇ）を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中で１０％ Ｐｄ／Ｃ
（０．３ｇ）とともに、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。その反応混合物を、セライト
を通して濾過し、そしてその濾液を真空下で濃縮して、生成物（２．２ｇ、ＭＨ＋＝１３
５）を得た。
（調製実施例１５）

（工程Ａ）
Ｎ−メチル−４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸を、公知の方法に従って、調製し
た。Ｚｈ．Ｏｂｓ．Ｋｈｉｍ．（ＵＳＳＲの一般的な化学雑誌）１９８２、５２、２５９
２、および本明細書中に引用される参考文献中のＹｕ．Ａ．Ｍ．；Ａｎｄｒｅｅｖａ，Ｍ
．Ａ．；Ｐｅｒｅｖａｌｏｖ，Ｖ．Ｐ．；Ｓｔｅｐａｎｏｖ，Ｖ．Ｉ．；Ｄｕｂｒｏｖｓ
ｋａｙａ，Ｖ．Ａ．；およびＳａｒａｙａ，Ｖ．Ｉ．を参照のこと。
（工程Ｂ）
６５ｍＬの無水ＤＭＦ中の、工程Ａより得られるＮ−メチル−４−ブロモピラゾール−
３−カルボン酸（２．０ｇ）の溶液に、２５℃で、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、４．６０ｇ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、
１０ｍＬ、２．０Ｍ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ）を添加した。こ
の混合物を、２６時間攪拌し、そして減圧下で油状残渣まで濃縮する。この残渣を、１．
０ＭのＮａＯＨ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×４）。これらの有機
抽出物を、合わせて、塩水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒の除去
により油状物を得、この油状物を、調製のための薄層クロマトグラフィーにより精製し、
ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、１．０９ｇのアミド生成物を得た（４
８％、ＭＨ＋＝２３２．０）。
（工程Ｃ）
８ｍＬの濃縮スルホン酸中の、工程Ｂで得たアミド（０．６７ｇ）の溶液に、少量の硝
酸カリウム（１．１６ｇ）を０℃で添加した。冷却浴を外し、混合物を、６時間にわたり
、１１０℃まで加熱した。２５℃に冷却した後、混合物を、８０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そ
して追加の２０ｍＬのＨ２Ｏをすすぎに用いた。この水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０
０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒のエバポレー
トにより油状物を得、スタンド上で凝固させた。その粗生成物を、フラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：０、５０：１および４０：
１）で抽出した。溶媒の除去により、固体として０．５２１ｇ（６５％）の生成物を得た
（ＭＨ＋＝２７７．１）。
（工程Ｄ）
工程Ｃで得られた生成物（６１ｍｇ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。−７８℃で、
この溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を、フラスコの内壁に沿っ
て滴下した。４５分後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のホウ酸メチル溶液（０．１ｍＬ）を添
加した。１．５時間後、ＴＨＦ中の酢酸の溶液（０．２５ｍＬ、１：１０ｖ／ｖ）を冷混
合物中に添加した。攪拌を１０分間続け、そして３０重量％の過酸化水素水溶液（０．１
ｍＬ）を添加した。過酸化水素水溶液の追加分（０．０５ｍＬ）を、２０分後に添加した
。冷却浴を除去し、混合物を２５℃で３６時間攪拌した。この混合物を、３０ｍＬのＨ２
Ｏに注ぎ、そしてこの水性混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。これらの
抽出物を合わせ、塩水（１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、および塩水
（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、残渣を減圧下で濃縮し
、次いで、その残渣を、調製用薄層クロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（
２０：１）で溶出して、ヒドロキシル化生成物（５ｍｇ、１０％、ＭＨ＋＝２１５．３）
を得た。
（工程Ｅ）
工程Ｅのヒドロキシル化生成物を、エタノール中、炭素上１０％パラジウムの条件下で
、Ｈ２を用いて処理することにより、所望のヒドロキシルアミノ化合物を得る。
（調整実施例１６）

（工程Ａ）
公知の４−メチル−ピリミジン−５−オールを用いること以外、調整実施例１３、工程
Ｃで用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの化合物を用いること以外、調整実施例１５、工程Ａ
で用いたのと類似する酸化手順に沿って、生成物を調整し得る。
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの化合物を用いること以外、調整実施例１１、工程Ａ
で用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからの化合物を用いること以外、調整実施例１２、工程Ｆ
で用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
（調整実施例１７）

（工程Ａ）
公知の化合物（４−ヒドロキシニコチン酸）を用いること以外、調整実施例１１、工程
Ａで用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの化合物を用いること以外、調整実施例１３、工程Ｃ
で用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
（工程Ｃ）
上記の工程Ｃからの化合物を用いること以外、調整実施例１２、工程Ｆ
で用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
（調整実施例１８）

（工程Ａ）
上記の工程Ａからの化合物を用いること以外、調整実施例１３、工程Ｃ
で用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
（工程Ｂ）
水素雰囲気下（１〜４気圧）で、上記の工程Ａからの化合物、適切なＰｔ触媒またはＰ
ｄ触媒、およびＥｔＯＨを攪拌して、生成物を調整し得る。
（調製実施例１９）

無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解した調製実施例３からの生成物（１４．６ｇ）を
、攪拌したジエチルスクアレート（１９ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍ
Ｌ）溶液に４時間にわたり滴下した。５日後、この反応混合物を、真空中で濃縮し、そし
て得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）により精製して、生成物を得た（６５％、ＭＨ＋＝３０５、ｍｐ＝１７８．６℃）
。
（調製実施例１９．１）

ＭｅＯＨ中の調製実施例３からのアミン（５ｇ）およびジメチルスクアレート（３．９
５ｇ）を、１晩攪拌した。その調製産物を、ろ過して６．３２ｇの固体を得た（７８％、
ＭＨ＋＝２９１．１）。
（調製実施例２０−２３．１４）
調製実施例１９に示される手順に沿うが、以下の表に示される調製実施例からのアミン
を用いて、シクロブテンジオン中間体を得た。




（調製実施例２３．１６−２３．２４）
調製実施例１９に示される手順に沿うが、以下の表に示される調製実施例からのアミン
を用いて、シクロブテンジオン媒介生成物を得た。


（調製実施例２４）

（工程Ａ）
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＮ保護されたアミノ酸（１．５ｇ、６．９ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒｏｐ（
３．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、その後ＭｅＮＨ２（６．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＨ
２Ｃｌ２中に２．０Ｍ）を添加した。得られた溶液を、室温で、１８時間（ＴＬＣ分析に
より反応が完了したと判断されるまで）攪拌した。得られた混合物を、１０％クエン酸（
３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）、および塩水（３×２０ｍＬ）を用
いて連続的に洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で
濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ
２／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出して、１．０ｇ（収率６３％）の固体を得た。
（工程Ｂ）
（工程Ａからの）Ｎ保護されたアミド（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）で充填した丸底
に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で、２
時間攪拌した。この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。粗生
成物を、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、そして減圧下で濃縮して、ＨＣｌ塩として
０．７２ｇ（収率、約１００％）の粗生成物を得た。この物質を、さらなる精製も特徴付
けもせずに得た。
（調製実施例２５−３３．１）
調製実施例２４に示される手順に沿うが、以下の表に示される市販のＮ保護されたアミ
ノ酸およびアミンを用いて、アミン塩酸塩生成物を得た。


（調製実施例３３．２）

（工程Ａ）
ＢＯＣ−バリン（４５ｍｇ）およびＰＳ−カルボジイミド（２００ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（４ｍｌ）中に懸濁した。ＣＨ２Ｃｌ２アミン溶液（０．１３８Ｎ、１ｍｌ）の添加
の後、この混合物を一晩振盪した。この溶液をろ過して、そしてさらなるＣＨ２Ｃｌ２で
樹脂を洗浄し、そのろ液を真空中で濃縮して生成物を得、この生成物をそのまま工程Ｂに
使用した。
（工程Ｂ）
工程Ａからの粗物質を、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍｌ）に溶解し、２時間、
攪拌した。反応物を、真空中で濃縮して、所望のアミン塩酸塩を得、それをそのまま次の
工程に使用した。
（調製実施例３３．３−３３．４７）
実施例３３．２に示される手順に従うが、以下の表に示される市販のＮ保護されたアミ
ノ酸を用いて、アミン塩酸塩生成物を得た。








（調製実施例３４）

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の
溶液に、０℃で、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１７．０ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）を滴下し、
得られた溶液を２０分間攪拌した。ＥｔＭｇＢｒ（６．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中に３．０Ｍ）
を、滴下し、混合物を、２４時間還流した。この混合物を、室温まで冷却し、飽和ＮＨ４
Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×５０容量）で抽出した。それら
の有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。
粗残渣を３ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）と共に３０分間攪拌し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（
３×１５ｍＬ）で抽出し、そして有機層を捨てた。水層を０℃まで冷却し、そしてｐＨ＝
１０になるまで固体ＮａＯＨペレットで処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）
で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層を塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、油状物として１．６ｇ（収率６６％）の
粗アミンを得た（ＭＨ＋１７０）。この物質を、９０％より高い純度であると決定し、そ
してさらなる精製をせずに使用した。
（調製実施例３４．１）

アルデヒド（３．５ｇ）および濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を合わせ、そして４０℃で一晩攪
拌した。この反応混合物を、冷水に注ぎ、そしてエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３お
よび塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、
１．７６ｇの生成物（５５ｇ）を得た。
（調製実施例３４．２）

塩素を、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に１０℃でバブリングした。アルデヒド（３．７
３ｍｌ）を、５０ｍｌのＣＨＣｌ３で充填し、次いで０℃まで冷却した。ＡｌＣｌ３を、
部分ごとに添加し、塩素溶液を続け、そして室温で一晩、攪拌した。この反応物を１５０
ｍｌの氷および５０ｍｌの３Ｎ ＨＣｌにそそぎ、そして３０分間攪拌した。有機層を、
塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ４０／１）を介して精製し、１．５
ｇの純粋な生成物を得た。
（調製実施例３４．３）

（工程Ａ）
ケトン（３．２５ｇ）を、調製実施例８８．２、工程Ｂに示される手順に沿って反応さ
せて、オキシム（３．５ｇ、９９％）を得た。
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物（１．２ｇ）を、水素雰囲気下で、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中のＡｃ
ＯＨ（３ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）と共に、一晩、攪拌した。反応混
合物を、セライトを通してろ過し、そしてろ液を、真空中で濃縮した。粗物質を、エーテ
ル中に溶解し、そして２ＮのＮａＯＨで洗浄し、有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、そして真空中で濃縮して生成物（９６０ｍｇ、８６％）を得た。
（調製実施例３４．４）

（工程Ａ）
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＮａＨ（１．４５ｇ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃でｐ−
ブロモフェノール（５ｇ）を添加した。２０分間の攪拌後、ＢｒＣＨ２ＣＨ（ＯＥｔ）２
（５．３ｍｌ）を添加し、そして反応物を、一晩加熱還流した。この溶液を、冷却し、氷
水（８０ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテル層を、１ＮのＮａＯＨお
よび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、８．４ｇの粗生成
物（１００％）を得た。
（工程Ｂ）
ベンゼン（５０ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（８．４ｇ）の溶液に、ポリホスホン酸
（１０ｇ）を添加した。混合物を、４時間、還流で加熱した。反応物を、０℃まで冷却し
、そして氷水（８０ｍｌ）に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。このエーテル層を、飽和
重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮し
て４．９ｇの粗生成物（８５％）を得た。
（工程Ｃ）
エーテル（２０ｍｌ）中の工程Ｂからの生成物（２ｇ）の溶液に、−７８℃で、ｔ―Ｂ
ｕＬｉを滴下した。２０分間の攪拌の後、ＤＭＦ（９５０ｍｇ）を滴下し、混合物を−２
５℃で３時間攪拌し、次いで一晩で室温まで暖めた。飽和塩化アンモニウムを添加し、こ
の溶液をエーテルで抽出した。エーテル層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
ろ過し、そして真空中で濃縮して９８０ｍｇの粗生成物（６７％）を得た。
（工程Ｄ）
エーテル（１０ｍｌ）中のアルデヒド（４００ｇ）の溶液に、０℃で、ＬｉＮ（ＴＭＳ
）２（ＴＨＦ中に１Ｍ、３．３ｍｌ）を滴下した。この溶液を、０℃で３０分間、攪拌し
、そしてＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、１．８３ｍｌ）を滴下した。この反応物を、一晩
還流し、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチしてエーテルで抽出した。エ
ーテルを３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で攪拌し、次いで水層を、ＮａＯＨペレットで塩基性
化し、エーテルで抽出した。エーテル層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過
し、真空中で濃縮して、２２０ｍｇの生成物（４６％）を得た。
（調製実施例３４．５）

調製実施例３４．４工程Ａ〜Ｄに示される手順に沿うが、ｍ−ブロモフェノール（８ｇ
）を用いて、両方のアミンを、調製プレートクロマトグラフィーにより形成および分離し
た（６３〜６５％、ＭＨ＋＝１７５）。
（調製実施例３４．６）

エーテル（５０ｍｌ）中の３−メチルチオフェン（５ｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶
液（ヘキサン中に１．６Ｍ、３２ｍｌ）を滴下した。混合物を、室温で、１．５時間攪拌
した。次いで、ＤＭＦ（５．１ｍｌ）を添加し、一晩攪拌した。この混合物を、飽和塩化
アンモニウムに注ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテル層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ２０：１）を介して精製し、５．２７ｇの油状物（８４％
）を得た。
（調製実施例３４．７）

（工程Ａ）
ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中の４―ブロモ−２−フルアルデヒド（４ｇ）の溶液に、トリメ
チル−オルト蟻酸（３．８ｍｌ）を添加した。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１９５
ｍｇ）および混合物を、３．５時間、加熱還流した。この反応物を、冷却し、カルボン酸
カリウムを添加した。この混合物を、シリカゲルパッドを通してろ過した。このろ液を、
真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてろ過した。このろ液を、再び真空中で
濃縮して４．０３ｇの生成物（８０％）を得た。
（工程Ｂ）
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（２．０２ｇ）の溶液に、−７８℃で、ｎ
−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、４．４ｍｌ）の溶液を滴下して、そして１．５時間
攪拌した。ヨードメタンの溶液（１．７ｍｌ）を添加し、そして−６０℃で２．５時間攪
拌した。冷却浴を除去し、飽和塩化アンモニウムを添加して１０分間攪拌した。それらの
層を分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮
して、１．３４ｇの粗生成物を得た。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物（１．４３ｇ）を、アセトン（５０ｍｌ）中に溶解し、そして触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸（８０ｍｌ）で処理した。この混合物を、２時間、加熱還流
した。この反応物を、冷却し、そして固体のカルボン酸カリウムを添加した。この混合物
を、シリカゲルパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮して１．２４６ｇの粗
生成物を得た。
（調製実施例３４．８）

（工程Ａ）
ＨＭＰＡ（２０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（２．５ｇ）の攪拌した溶液に、２
−ニトロプロパン（２ｍｌ）を滴下した。５分後、ＨＭＰＡ（８ｍｌ）中のメチル−５−
ニトロ−２−フロエート（３．２ｇ）の溶液を、混合物に添加し、そして１６時間、攪拌
した。水を添加し、そしてこの水性混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、
水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。 粗物質を、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、６：１）により精製して、３．６ｇ
の生成物（９０％）を得た。
（工程Ｂ）
トルエン（１６ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（３．６ｇ）の溶液に、水酸化トリブチ
ルスズ（５．４ｍｌ）、次いでＡＩＢＮ（５５５ｍｇ）を添加した。この混合物を、３．
５時間、８５℃まで加熱した。冷却後、混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：１）を用いて分離して、２．０６ｇの生成物（７３％）を得
た。
（工程Ｃ）
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の工程Ｂからの生成物（２．０５ｇ）の溶液に、０℃で、ＬＡＨの
溶液（エーテル中に１Ｍ、１２．８ｍｌ）を添加した。反応物を、室温で、３０分間、攪
拌した。水および１ＭのＮａＯＨを、沈殿が形成されるまで添加し、ＥｔＯＡｃで希釈し
、３０分間、攪拌し、次いでセライトパッドを通してろ過した。有機性ろ液を、真空中で
濃縮して、１．５６ｇの生成物（９３％）を得た。
（工程Ｄ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の工程Ｃからの生成物（２．１５ｇ）の溶液に、ＣＨ２
Ｃｌ２（４５ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（７．２６ｇ）を添加し、そして
３０分間撹拌した。この混合物を、エーテル（２００ｍｌ）で希釈した。この有機層を、
１Ｎ ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして真空中で濃
縮し、油状物および固体を得た。この物質を、エーテルで抽出し、そして濾過した。濾液
から晶出したいくつかの固体を、再び濾過し、そして濾液を真空中で濃縮し、２．１９ｇ
の生成物を得た。
（調製実施例３４．９）

（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）中のカルボン酸（５ｇ）の溶液に、０℃にてＮ（ＯＣＨ３
）ＣＨ３ＨＣＩ（１１．５ｇ）、ＤＥＣ（１５．１ｇ）、ＨＯＢｔ（５．３ｇ）およびＮ
ＭＭ（４３ｍｌ）を添加し、そして１４時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１
００ｍｌ）で希釈し、そしてこの有機層を１０％ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび
塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮し、５．７４ｇの生成物を得た
（８５％）。
（工程Ｂ）
エーテル（５ｍｌ）中のヨードエタン（０．５６ｍｌ）の溶液に、−７８℃にてｔ−Ｂ
ｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、８．３ｍｌ）の溶液を滴下した。この混合物を、室温にて
１時間暖め、そして−７８℃にてＴＨＦ（１２ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（１ｇ）を
入れた１００ｍｌ丸底フラスコに移した。この混合物を、−７８℃にて１時間、そしてさ
らに０℃にて２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを滴下し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を滴下した。
この層を、分離し、そしてこの有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空
中で濃縮し、６２０ｍｇの生成物を得た（７６％）。
（工程Ｃ）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０：１）中の工程Ｂからの生成物（６２０ｍｇ）の溶液に、０℃
にてＮａＢＨ４（２５０ｍｇ）を一度に添加した。この混合物を、０℃にて一晩撹拌し、
真空中で濃縮し、そして粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨおよび
塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮し、５１０ｍｇの生成物を得
た。
（工程Ｄ）
上記の物質を、調製実施例７５．７５工程ＢおよびＣに示される手順で反応させ、１７
０ｍｇのアミン生成物を得た（２８％）。
（調製実施例３４．１０）

上記のアミンを、特許Ｗ０９６／２２９９７ ｐ５６に示される類似した手順で、しか
しＤＣＣカップリングにおいてベンジルグリシンの代わりにエチルグリシンを用いて、作
製した。
（調製実施例３４．１１）

（工程Ａ）
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のニトロ化合物（３．１４ｇ）およびシクロヘキシルメタノール
（１．１４ｇ）に、ＰＰＨ３（４．７２ｇ）を添加し、そして０℃まで冷却した。ジイソ
プロピルアザジカルボキシレート（３．１５ｍｌ）を、滴下様式で添加し、そして一晩撹
拌させた。この反応を、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／Ｅｔ
ＯＡｃ、３０：１）によって精製し、生成物を得（３．３ｇ）、これを次の工程に直接進
めた。
（工程Ｂ）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（３．３ｇ）に、５５ｐｓｉでの水素雰
囲気下、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）を添加し、そして一晩撹拌させた。この反応物を
、セライトに通して濾過し、そして真空中で濃縮し、３．２ｇの生成物を得た。
（調製実施例３４．１２）

（工程Ａ）
エーテル（２０ｍｌ）中の酸（２ｇ）の溶液を、エーテル（１５ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ
４の懸濁液（３５０ｍｇ）に０℃にて滴下した。この溶液を、３時間還流し、そして室温
にて一晩撹拌した。５％ ＫＯＨを添加し、そして反応物を濾過し、エーテルで抽出し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を得た（１．４６ｇ、７９％、Ｍ
Ｈ＋＝１６６）。
（工程Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２中の上記からのアルコール（１．４６ｇ）の溶液に、室温にて、Ｄｅｓｓ
−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５．６ｇ）を、一部ずつおよび１滴の水を添加し、そして室温にて
、週末にわたって撹拌させた。１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、そして２０分間撹拌し
、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そし
て真空中で濃縮し、１．１ｇの生成物を得た（７６％）。
（調製実施例３４．１３）

上記の化合物を、欧州特許０ ５５５ １５３ Ａ１に示す手順で調製した。
（調製実施例３４．１４）

上記からのアルデヒド（５００ｍｇ）を、調製実施例１３．４、工程Ａに示される手順
に従って、反応させ、３７２ｍｇの生成物を得た（７６％）。
（調製実施例３５−５１．２０）
調製実施例３４に示される手順に従って、しかし以下の表に列挙される、市販されるア
ルデヒドおよびグリニャール試薬を用いて、以下のアミン生成物を得た。





（調製実施例５１．２５−５１．３１）
調製実施例３４に示される手順に従って、しかし以下の表に列挙される、市販されるア
ルデヒドおよびグリニャール試薬を用いて、以下のアミン生成物を得た。


（調製実施例５２）

（工程Ａ）
２−（トリフルオロアセチル）チオフェン（２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ
ルアミンヒドロクロリド（２．２ｇ、２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍ
Ｌ、２当量）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、４８〜７２時間、還流して撹拌し
、次いで真空中で濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＫＨ２ＰＯ４で
洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥した。濾過および濃縮によって所望のオキシ
ム（２．９ｇ、９６％）を得、これをさらに精製することなく工程Ｂに直接使用した。
（工程Ｂ）
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の上記の工程Ａからの生成物の混合物に、亜鉛粉末（３ｇ、３当
量）を３０分間にわたって一部ずつ添加し、そして室温にて一晩撹拌した。この固体を濾
過し、この混合物を真空中で還元した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を添加し、そしてこの混
合物を、数回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、そして濃縮し、所望の生成物を得た（１．４ｇ、５０％）。
（調製実施例５３−６１）
調製実施例５２に示される手順に従って、しかし以下の表に列挙される市販されるケト
ンを用いて、以下のアミンを得た。


（調製実施例６２）

無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬ−α−（２−チエニル）グリシン（０．５ｇ）およびＬ
ｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、３．８ｍＬ）の冷却した（０〜５℃）懸濁液に、ヨウ素（０．
８ ｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を徐々に添加した。室温にて１５分間撹拌した後、この
混合物を還流して一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ＭｅＯＨを、ガスの放出が終わる
まで滴下し、そして３０分後、この混合物をエバポレートした。この油状残渣を、２０ｍ
Ｌ ＫＯＨ中で４時間撹拌し、塩水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。
この有機層を、無水ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、粗混
合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２
、シリカ）によって精製し、生成物を得た（０．３ｇ、６３％、ＭＨ＋＝１４４）。
（調製実施例６３）

ＣｅＣｌ３−７Ｈ２Ｏを、１４０〜１５０℃にて２２時間乾燥した。この固体にＴＨＦ
（８０ｍＬ、無水）を添加し、そして２時間撹拌した後、この懸濁液を、−７８℃まで冷
却し、そしてこれにメチルリチウムを３０分間にわたって添加した。さらに３０分間撹拌
した後、無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中に溶解した２−チオフェンカルボニトリルを、添加
し、そして得られた混合物を、さらに４．５時間、−７８℃にて撹拌した。濃ＮＨ３水溶
液（２５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで暖め、そしてセライトに通して濾
過した。この濾液を、ジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、濾過
し、そして真空中で濃縮し、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５
％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）により精製し、所望の生成物を得た（１．２ｇ、６
２％）。
（調製実施例６４）

（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（Ｄ）−バリノール（４．１６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）
の溶液に、０℃にてＭｇＳＯ４（２０ｇ）添加し、次いで３−フルオロベンズアルデヒド
（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この不均一な溶液を、０℃にて２時間撹拌
し、そして室温まで暖めさせ、そして一晩（１４時間）撹拌した。この混合物を濾過し、
そして乾燥剤をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、８
．４ｇの油状物を得（１００％）、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
（工程Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の工程Ａからのイミン（８．４ｇ、４０．２ ｍｍｏｌ）
の溶液に、室温にてＥｔ３Ｎ（６．２ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＭＳ
Ｃｌ（５．７ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、室温にて６時間撹拌
し、その後、形成された沈殿物を濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄し
た。この合わせた濾液を、減圧下で濃縮し、そしてＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１／１５０
ｍＬ）中に取り上げた。この沈殿物を濾過し、この濾液を減圧下で濃縮し、油状物として
１０．１ｇの保護イミンを得た（８９％）。この物質を、さらに精製することなく次の工
程に用いた。
（工程Ｃ）
Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＥｔｌ（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−Ｂｕ
Ｌｉ（３０．１ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を、−７８℃にて添加し
、そしてこの混合物を、１０分間撹拌した。この混合物を、室温まで暖め、１時間撹拌し
、そして−４０℃まで再冷却した。Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の工程Ｂからのイミン（６．
０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を介して滴下し、鮮やかなオレンジ色の混
合物を得た。この反応混合物を、１．５時間−４０℃にて撹拌し、次いで３Ｍ ＨＣｌ（
５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで暖めさせた。水（５０ｍＬ）を添加し
、そしてこの層を分離した。この水層を、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出し、そして有
機層を合わせ、そして破棄した。この水層を、０℃まで冷却し、そしてｐＨ＝１２になる
まで、固体ＮａＯＨペレットで注意深く処理した。この水層を、Ｅｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ
）で抽出し、そして合わせた層を、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、油状物として４．８ｇのアミン
を得た（収率９４％）。この物質を、さらに精製することなく次の工程に粗製物で用いた
。
（工程Ｄ）
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の工程Ｃからのアミン（４．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液
に、室温にてＭｅＮＨ２（２５ｍＬ、水中４０％）を添加し、次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）
中のＨ５ＩＯ６（１４．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この不均一な混合
物を、１．５時間撹拌し（反応がＴＬＣによって完全になるまで）、そして沈殿物を濾過
した。この得られた濾液を、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物を、Ｅｔ２Ｏ（
４×６０ｍＬ）で抽出した。これらの合わせた有機層を、約３０ｍＬの容積になるまで濃
縮し、その後３Ｍ ＨＣｌ（７５ｍＬ）を添加した。この混合物を、一晩（１２時間室温
にて）撹拌した後、この混合物を濃縮し、揮発物を除去した。この水層を、Ｅｔ２Ｏ（３
×４０ｍＬ）で抽出し、そしてこの有機層を破棄した。この水層を、０℃まで冷却し、そ
してｐＨ約１２になるまで、固体ＮａＯＨペレットで注意深く処理した。この水層を、Ｅ
ｔ２Ｏ（３×６０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。こ
の有機層を、減圧下で濃縮し、油状物として２．８ｇの所望のアミンを得た（収率９７％
）［ＭＨ＋１５４］。この化合物を、１Ｈ ＮＭＲによって＞８５％純度であることを証
明し、そして引き続くカップリング工程に粗製物を用いた。
（調製実施例６５−７５．１０）
調製実施例６４に示される手順に従って、しかし以下の表の、市販されるアルデヒド、
アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を用いて、以下の表の必要に応じた純度のアミ
ン生成物を得た。



（調製実施例７５．１１−７５．５９）
調製実施例６４に示される手順に従って、しかし以下の表の、市販されるアルデヒド、
アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を用いて、そしてアミンの粗製物を用いて、以
下の表の必要に応じた純度のアミン生成物を得た。






（調製実施例７５．７５）

（工程Ａ）
エーテル（５０ｍｌ）中のアルデヒド（２．５ｇ）の溶液に、０℃にてＥｔＭｇＢｒ（
４．５６ｍｌ）を滴下した。この不均一な混合物を、２時間、０℃にて撹拌し、次いで飽
和塩化アンモニウム（２５ｍｌ）、氷およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）のビーカーに注い
だ。二相性の混合物を、１０分間撹拌した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、生成物を得た（２．４１ｇ、９５％
）。
（工程Ｂ）
トルエン中の上記の工程Ａからのアルコール（１ｇ）の溶液に、室温にてＤＰＰＡを添
加した。この混合物を、０℃まで冷却し、そしてＤＢＵを添加し、そして１２時間室温に
て撹拌させた。この層を分離し、そして有機層を、水、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。調製用プレートクロマトグラフィー（
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０／１）によって精製し、生成物を得た（８４０ｍｇ、７５％
）。
（工程Ｃ）
ＴＨＦ（７ｍｌ）の上記の工程Ｂからのアジド（７３０ｍｇ）の溶液に、ＰＰｈ３（１
ｇ）を添加した。この不均一な溶液を１２時間撹拌し、その後、水（１．５ｍｌ）を添加
した。この混合物を、一晩還流し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。エーテル
および１Ｎ ＨＣｌをこの残渣に添加した。この水層を、０℃まで冷却し、ＮａＯＨのペ
レットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。このエーテル層を、ＭｇＳＯ４を通し
て乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、生成物を得た（４０５ｍｇ、６２％）。
（工程Ｄ）
ＴＨＦ中のアジドの溶液に、−１０℃にてＬｉＡｌＨ４を一部ずつ添加した。この不均
一な溶液を、室温にて１時間撹拌し、次いで４時間還流した。この溶液を、０℃まで冷却
し、そして水、２Ｍ ＮａＯＨおよびエーテルを反応物に添加した。この混合物を、セラ
イトパッドを通して濾過した。この濾液を、３Ｎ ＨＣｌで処理した。この水層を、０℃
まで冷却し、ＮａＯＨのペレット（ｐｅｌｌｏｔ）で塩基性化し、そしてエーテルで抽出
した。このエーテル層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、生成物
を得た。
（調製実施例７５．７６−７５．９０）
調製実施例７５．７５に示される類似の手順に従って、そして示された還元手順を用い
て、以下のアミンを得た。


（調製実施例７６）

所望の化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３３１９−３３２３に以前
に記載される方法に従って、調製した。
（調製実施例７６．１）

（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の調製実施例７５．９０からのアミン（２．２２ｇ）の
溶液に、０℃にてＴＥＡ（３．０３ｍｌ）、次いでＢＯＣ２Ｏ（２．８５ｇ）を添加した
。この不均一な混合物を、室温にて一晩撹拌させた。１０％のクエン酸を反応物に添加し
、そしてこの層を分離した。この有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、
そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗物質を、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製し、２．
７ｇの油状物を得た（８１％）。
（工程Ｂ）
調製実施例１３．４、工程Ａからの手順に従って、しかし上記の工程Ａからの生成物（
４５０ｍｇ）および３−チオフェンボロン酸（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ ｂｏｒｏｎｉｃ ａ
ｃｉｄ）（２８４ｍｇ）を用いて、生成物を調製した（３２５ｍｇ、７１％）。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物（３２５ｇ）に、ジオキサン（１．３１ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを
添加し、そして１時間撹拌させた。この反応物を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取
り上げ、そして真空中で再び濃縮した。この手順を５回繰り返し、半固体を得た（８９％
）。
（調製実施例７６．２−７６．３）
調製実施例７６．１に示される手順に従って、しかし市販されるボロン酸を用いて、示
されたアミンを調製した。

（調製実施例７６．１０）

（工程Ａ）
調製実施例７５．７５、工程Ａからの生成物（２．５ｇ）を、調製実施例１３．１１、
工程Ｂによって反応させ、ケトンを得た（１．９３ｇ、７８％）。
（工程Ｂ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記の工程Ａからのケトン（５００ｍｇ）の溶液に、０℃にてＳ
−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．９８ｍｌ）、次いでＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ
（１．４８ｍｌ）を滴下した。この混合物を、０℃にて２時間撹拌し、そして室温まで暖
めさせ、そして一晩撹拌した。この混合物を、０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（１０ｍ
ｌ）で処理した。２０分間撹拌した後、この反応物を真空中で濃縮した。この残渣を、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２中に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗物質を、
調製用プレートクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製し、６
５０ｍｇの油状物を得た（８９％）。
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからのキラルのアルコールを、調製実施例７５．７５工程Ｂによって反応
し、アジドを得た。
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからのアジドを、調製実施例７５．７５工程Ｃによって反応させ、アミン
生成物を得た。
（調製実施例７６．１１）

所望の化合物を、調製実施例７６．１０のように、しかし工程ＢのＲ−２−メチル−Ｃ
ＢＳ−オキサザボロリジンを用いて、調製した。
（調製実施例７７）

所望の化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３３１９−３３２３に以前
に記載される方法に従って、調製した。
（調製実施例７８）

所望の化合物を、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１８１−１８３
に以前に記載される方法に従って、調製した。
（調製実施例７８．１）

所望の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９８，５６７，
３１−３７に以前に記載される方法に従って、調製した。
（調製実施例７９）

所望の化合物を、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１８１−１８３
に以前に記載される方法に従って、調製した。
（調製実施例８０）

所望の化合物を、以下の以前に記載される方法に従って、調製した：ａ）Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ １９８７，９９８−１００１、ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，６４１−６
４６およびｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６。
（調製実施例８１）

所望の化合物を、以下の以前に記載される方法に従って、調製した：ａ）Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ １９８７，９９８−１００１、ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，６４１−６
４６およびｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６。
（調製実施例８２）

所望の化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２１７６−２１８６に以前
に記載される方法に従って、調製した。
（調製実施例８３）

Ｈ２Ｏ／アセトン（１：１０／全量１２ｍＬ）中の、カルボン酸（１．５ｇ、７．８９
ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次
いでエチルクロロホルメート（０．８３ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この得ら
れた混合物を、３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮ３（０．７７ｇ、１１
．８ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。この得られた不均一な混合物を、１時間０℃にて撹
拌し、次いで冷却した水（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。この層を分
離し、そしてこの水層を、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、
トルエン（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして２０
ｍＬの容量になるまで減圧下で濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を添加し、そしてこの
混合物を１２時間還流した。この混合物を、減圧下で濃縮し、そして粗残渣を、３Ｍ Ｈ
Ｃｌ（３０ｍＬ）中に取り上げ、そして１２時間還流しながら加熱した。この混合物を、
室温まで冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。この水層を、０℃まで冷
却し、そして固体ＮａＯＨペレットを、ｐＨ約１２になるまで添加した。この水層を、Ｅ
ｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出し、そしてこれらの合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、そして減圧下で濃縮し、０．７８ｇの油状物を得た（収率６１％）［ＭＨ＋１６２
］。この物質を、さらに精製することなく用いた。
（調製実施例８４）

対応するシクロプロピルアナログを、調製実施例８３において概説される手順に従って
調製した。
（調製実施例８５）

対応するシクロヘキシルアナログを、調製実施例８３に概説した手順に従って調製した
。
（調製実施例８６）

所望の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、８９２−８９８中に先に記
載された方法に従って調製した。
（調製実施例８７）

（Ｒ）−（＋）フェニルプロパノールアミン（８．２ｇ）、３，４−ジエトキシ−３−
シクロブテン−１，２−ジオン（１０ｇ）および無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）の混合物を０
〜２５℃で１２時間攪拌した。濾過および濾液の濃縮によりシロップを得、これをフリー
ザーで冷却して固体を得た。ジエチルエーテルを用いたこの固体の粉砕は、所望の産物（
１０．５ｇ、７１％、ＭＨ＋＝２６０）を与えた。
（調製実施例８７．１）

（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン（４．８２ｍｌ）および３，４−ジメトキシ−３
−シクロブテン−１，２−ジオン（５．０３ｇ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中で合わせ、そ
して一晩攪拌した。反応物を減圧して濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：４０）により精製して２．７５ｇの産物（３１％、Ｍ
Ｈ＋＝２４６）を得た。
（調製実施例８８）

（Ｓ）−（＋）−３−メチル−２−ブチルアミン（３．０ｇ）、３，４−ジエトキシ−
３−シクロブテン−１，２−ジオン（５ｇ）および無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物
を、０〜２５℃で１２時間攪拌した。濾過および濾液の濃縮によりシロップを得、これを
、Ｅｔ２Ｏでの希釈に際し固化した。ジエチルエーテルを用いたこの固体の粉砕は、固体
として所望の産物（４．４ｇ、７２％、ＭＨ＋＝２１２）を与えた。
（調製実施例８８．１）

調製実施例７５．１からのアミン（３７０ｍｇ）、３，４−ジエトキシ−３−シクロブ
テン−１，２−ジオン（０．３９ｍｌ）および無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）の混合物を室温で
一晩攪拌した。調製プレートクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による
精製は、所望の産物（２６３ｍｇ、３７％）を与えた。
（調製実施例８８．２）

工程Ａ
２−メチルチオフェン（３ｇ）をＴＨＦ中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。Ｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．２４ｍｌ）を滴下し、そして−４０℃で３
０分間攪拌した。ＣｕＢｒ．（ＣＨ３）２Ｓ（６．２９ｇ）を添加し、そして−２５℃ま
で暖め、そこにトリフルオロアセチカンハイドライド（４．３２ｍｌ）を添加した。反応
物を、−１５℃で週末に亘って攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし
、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮して４．５９ｇのオイル（７８％）を得た。
工程Ｂ
工程Ａからの産物（４．５８ｇ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（３ｇ）、酢
酸ナトリウム（４．４ｇ）、ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７．５ｍｌ）を合わせ
、そして７５℃に一晩加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌに溶解し、エー
テルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥して４．５８ｇの産物
（９３％、ＭＨ＋＝２１０）を得た。
工程Ｃ
上記工程Ｂからの産物（４．５ｇ）を、ＴＦＡ（４０ｍｌ）中に溶解し、そして０℃ま
で冷却した。Ｚｎ粉末（４．２ｇ）を分けて添加し、そして反応物を室温まで加熱し、そ
して一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、エーテルで抽出
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥して３．４３ｇの産物（８０％）
を得た。
工程Ｄ
工程Ｃからの産物（５２６ｍｇ）、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−
ジオン（０．４ｍｌ）および無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を、室温で一晩攪拌した。調製プ
レートクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による精製は、１７８ｍｇの産
物（２１％、ＭＨ＋＝３２０）を与えた。
（調製実施例８８．３）

２−メチルフランを用いることを除き、調製実施例８８．２に記載のと同様の手順に従
って、上記のシクロブテンジオン中間体を調製した。
（調製実施例８８．４）

調製実施例７５．１からのアミン（９７３ｍｇ）およびジメトキシスクァレート（８７
０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、そして３日間攪拌した。反応物を減圧下で
濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１％）により
精製し、３２５ｍｇの産物（１９％、ＭＨ＋＝２４９．８）を得た。
（調製実施例８８．５）

調製実施例７５．９からのアミン（３２３ｍｇ）およびジメトキシスクァレート（４２
６ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、そして週末に亘って攪拌した。反応物を、減
圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、
１：２０）により精製して４０７ｍｇの産物（５７％、ＭＨ＋＝２３５．８）を得た。
（調製実施例８９）

室温におけるＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＫＨ（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に
、アミンヒドロクロライド（０．８５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を分けて添加し、不均質反応
混合物を与えた。この混合物を一晩（１２時間）放置し、そしてＭｅｌ（０．３２ｍＬ、
５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を６時間攪拌し、その後、この混合物を注意深
く冷ブライン中（１２５ｍＬ）に注いだ。この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽
出し、そして有機層を合わせた。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして
減圧下で濃縮し、オイルとして粗産物を与えた。この物質は、さらなる精製または特徴付
けなしに、粗製のままでカップリング工程に用いた。
（調製実施例８９．１）

室温におけるＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＫＨ（１．１ｇ）の溶液に、（Ｒ）−２−アミノ
−１−ブタノール４８ｍｌを滴下して不均質な混合物を与えた。この混合物を、一晩放置
し（１８時間）、そして次にＭｅｌ（１．５９ｍｌ）を滴下した。この混合物を、４時間
攪拌し、その後ブラインを添加した。エーテルで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、
そして減圧下で乾燥して１．７５ｇのオイルを与えた。
（調製実施例８９．２）

室温におけるＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＫＨ（１．１ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ
−１−ブタノール４８ｍｌを滴下して不均質な混合物を与えた。この混合物を、一晩放置
し（１８時間）、そして次にＭｅｌ（１．５９ｍｌ）を滴下した。この混合物を、４時間
攪拌し、その後ブラインを添加した。エーテルで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、
そして減圧下で乾燥して１．７５ｇのオイルを与えた。
（調製実施例９０）

対応するシスアナログを、調製実施例８９に記載の手順を利用して類似の様式で調製し
た。この物質もまた、さらなる精製なくして用いた。
（調製実施例９１）

所望の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７、５２、４４３７−４４４４に先に
記載の方法に従って調製した。
（調製実施例９２）

所望の化合物を、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９６２、３５、１１−１６
に先に記載の方法に従って調製した。
（調製実施例９３）

所望のアミンを、ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７、９９８−１００１、ｂ）Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ １９９６、６４１−６４６およびｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、
３４、２１７６−２１８６に先に記載の標準的方法に従って、対応するケトンから調製し
た。
（調製実施例９４）

所望のアミンを、ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７、９９８−１００１、ｂ）Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ １９９６、６４１−６４６およびｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、
３４、２１７６−２１８６に先に記載の標準的方法に従って、対応するケトンから調製し
た。
（調製実施例９５）

工程Ａ
リチウムヘキサメチルジシリルアジド（３４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、イソブチロニト
リル（２．８ｍＬ）の７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。４０分後、シクロプ
ロピルメチルブロミド（５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を温め、そして２５℃で一晩
攪拌した。０℃に冷却した後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を添加し、そしてこの混合物をジ
エチルエーテルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして０℃で減圧下濃
縮し、所望の産物（４．５ｇ）を得た。
工程Ｂ
メチルリチウム（１７ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．４Ｍ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（無水物）中の
上記工程Ａからの産物（１．５ｇ）に添加した。この混合物を、０〜２５℃で一晩攪拌し
、次いで、３Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し、濾過し、そして０℃で減圧下濃縮し、そして工程Ｃにおいて直接用いた。
工程Ｃ
上記工程Ｂからの産物を、０℃でイソプロパノール（５０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．
４ｇ）のスラリーに添加し、次にこの混合物を、８時間還流し、そして４８時間室温で攪
拌した。水を添加し、そしてこの混合物を３０分間攪拌し、次にジエチルエーテルで抽出
し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２
で希釈し、そして３Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機相を棄て、そして水相をＮａＯＨ（水溶
液）で塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過
し、そして減圧下濃縮し、所望の化合物を得た（０．５ｇ）。
（調製実施例９６）

工程Ａ
２−チオフェンカルボニルクロライド（２．０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を、１００ｍ
Ｌジクロロメタン中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３．４ｍ
ｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（３．６６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の添加の後、この
混合物を室温で４時間攪拌した。得られる混合物を、水（５００ｍＬ）に入れ、そして３
Ｎ ＨＣｌでｐＨ約１まで酸性にした。ジクロロメタンでの抽出（２×１００ｍＬ）およ
び硫酸ナトリウム上の乾燥により十分に純粋な産物を得、これを、任意のさらなる精製な
くして次の工程で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）１．６０（ｓ，９Ｈ）、３．２９（ｄｄ
，４Ｈ）、３．６９（ｄｄ，４Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、
７．７９（ｄ，１Ｈ）。
工程Ｂ
工程Ａからの粗製物質を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）中
に溶解した。２時間攪拌した後、この反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ
）中に置いた。ジクロロメタンでの抽出（２×１００ｍＬ）および硫酸ナトリウム上の乾
燥により、十分に純粋な産物を得、これを、任意のさらなる精製なくして工程Ｃで用いた
。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）２．８１（ｄｄ，４Ｈ）、３．６３（ｄ
ｄ，４Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）。
工程Ｃ
工程Ｂからの粗製物質（３．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍ
Ｌ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１８．７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）、３
−ニトロサリチル酸（３．３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（１０．４ｇ
、２２．３ｍｍｏｌ）の添加の後、得られる混合物を、室温で一晩攪拌し、その後、１Ｎ
水酸化ナトリウム中（２００ｍＬ）においた。ジクロロメタンでの抽出（２×２００ｍＬ
）は、すべてのＰｙＢｒＯＰ副産物を取り除いた。水相を、３Ｎ ＨＣｌで酸性にし、そ
して次にジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。酸性抽出物の合わせた有機相を
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、所望の産物を得た（２．３１ｇ、３つ
の工程に亘って３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３０−３
．９０（ｍ，８Ｈ）、７．１０−８．２０（ｍ，Ｅ／Ｚアイソマーに起因する二重シグナ
ル，６Ｈ）、１０．８２（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｄ
工程Ｃからのニトロ化合物（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）
中に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃと水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合物
を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、そしてメタノールで完全に洗浄した。最後に、濾液を
減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０
／１）により精製し、所望の産物を得た（１．７８ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３０−３．９０（ｍ，８Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７
．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１
Ｈ）、１０．８５（ｂｓ，１Ｈ）。
（調製実施例９７）

工程Ａ
ピコリン酸（３．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）中に懸濁した。
ジメチルホルムアミドの添加後（５滴）、この反応混合物を４時間攪拌した。溶媒の蒸発
は、ＨＣｌ塩として対応する酸塩化物を生じた。任意のさらなる精製なくして、固形分を
、１２０ｍＬジクロロメタン中に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍＬ
、７３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピパラジン（４．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の添加後、
反応物を室温で一晩攪拌した。得られる混合物を水中（５００ｍＬ）に置き、そしてジク
ロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。硫酸ナトリウム上での乾燥は、十分に純粋な
産物を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Ｂで用いられた。１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）１．６３（ｓ，９Ｈ）、３．２１（ｄｄ，４Ｈ）、３．
６１（ｄｄ，４Ｈ）、７．５７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ
，１Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ）。
工程Ｂ
工程Ａからの粗製物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）中に
溶解した。２日間攪拌した後、この反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）
中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出（２×１００ｍＬ）および硫酸ナトリウム上の
乾燥は、十分に純粋な産物を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Ｃで用いた
。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）２．７７（ｄｄ，２Ｈ）、２．８３（
ｄｄ，１Ｈ）、３．３８（ｄｄ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１
Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）。
工程Ｃ
工程Ｂからの粗製物質（１．３５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ
）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、３−
ニトロサリチル酸（１．３６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（３．６２ｇ
、７．７７ｍｍｏｌ）の添加後、得られる混合物を室温で一晩攪拌した後、１Ｎ水酸化ナ
トリウム（３００ｍＬ）中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出（２×１００ｍＬ）は
、任意のＰｙＢｒＯＰ産物を取り除いた。水相を３Ｎ ＨＣｌで酸性にした。飽和炭酸ナ
トリウムでのほぼ中性へのｐＨの調節は、溶液から所望の化合物を押出した。次いで、水
相をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。中性抽出物の合わせた有機層を、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン／メタノール＝２０／１）により精製し、所望の産物を得た（１．３５ｇ、３つの工
程に亘り１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３０−３．９５
（ｍ，８Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、
８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．６９（ｍ，１Ｈ）、１０．８２（ｓ
，１Ｈ）。
工程Ｄ
工程Ｃからのニトロ化合物（１．３５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ
）中に溶解し、そして水素ガス雰囲気下一晩１０％Ｐｄ／Ｃとともに攪拌した。この反応
混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、そしてメタノールで完全に洗浄した。最後に、
濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール
＝２０／１）により精製し、所望の産物を得た（１．１０ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．５０−３．８５（ｍ，８Ｈ）、６．４７（ｄｄ，１
Ｈ）、６．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、８．０
４（ｄｄ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）。
（調製実施例９８）

工程Ａ
１−メチル−２−ピロールカルボン酸（２．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメ
タン（５０ｍＬ）中に溶解した。ＰｙＢｒＯＰ（１６．３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ジイ
ソプロピルエチルアミン（１４．０ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン
（５．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の添加後、この反応物を室温で一晩攪拌した後、１Ｎ水
酸化ナトリウム（２００ｍＬ）中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出（２×１００ｍ
Ｌ）は、すべてのＰｙＢｒＯＰ副産物を取り除いた。水相を３Ｎ ＨＣｌで酸性にした。
飽和炭酸ナトリウム溶液でのほぼ中性へのｐＨの調節は、所望の化合物を沈殿させた。次
いで、水相をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。中性抽出物の合わせた有機
層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去は、十分に純粋な産物を生じ、これを、
任意のさらなる精製なくして工程Ｂで用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）１．５９（ｓ，９Ｈ）、３．２１（ｄｄ，４Ｈ）、３．６１（ｄｄ，４Ｈ）、３．
７４（ｓ，３Ｈ）、６．１１（ｄｄ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１
Ｈ）。
工程Ｂ
工程Ａからの粗製物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）中に
溶解した。３時間攪拌した後、この反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）
中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出（３×１００ｍＬ）および硫酸ナトリウム上の
乾燥は、十分に純粋な産物を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Ｃで用いた
。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）２．７９（ｄｄ，４Ｈ）、３．６２（
ｄｄ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．１１（ｄｄ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）
、６．９６（ｄ，１Ｈ）。
工程Ｃ
工程Ｂからの粗製物質（３．１５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００
ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）、
３−ニトロサリチル酸（３．１３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（９．１
１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の添加後、得られる混合物を室温で一晩攪拌した後、１Ｎ水酸
化ナトリウム（４００ｍＬ）中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出（２×１００ｍＬ
）は、すべてのＰｙＢｒＯＰ産物を取り除いた。次いで、水相を、溶液の色が、オレンジ
から黄色に変化するまで３Ｎ ＨＣｌで注意深く酸性にし、そして所望の化合物を溶液か
ら押出した。次いで、水相をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。酸性抽出物
の合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、所望の産物
を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３５−３．８５（ｍ，８Ｈ
）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．１３（ｄｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、７．０１
（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）
、１０．８３（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｄ
工程Ｃからの粗製ニトロ化合物をメタノール（６０ｍＬ）中に溶解し、そして水素ガス
雰囲気下一晩１０％Ｐｄ／Ｃとともに攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じ
て濾過し、そしてメタノールで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、所望の産物
を得た（２．６１ｇ、４つの工程に亘って４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６
−ＤＭＳＯ）３．４５−４．８０（ｍ，８Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．１７（ｄｄ
，１Ｈ）、６．４５（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）。
（調製実施例９９）

工程Ａ
２−ブロモピリジンＮ−オキシドヒドロクロライド（１．１３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）
およびＢｏｃ−ピペラジン（１．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）
中８０℃に一晩加熱した。反応混合物を、水（３００ｍＬ）中に置き、次いでジクロロメ
タンで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮し、そして最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１
）により精製し、所望の産物（５００ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ｄ−ＣＤＣｌ３）１．６０（ｓ，９Ｈ）、３．４６（ｄｄ，４Ｈ）、３．７８（ｄｄ
，４Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）。
工程Ｂ
精製産物（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ
）とともに３０分間攪拌した。溶媒の蒸発は、複数のＨＣｌ塩として粗製アミン（４６５
ｍｇ）を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Ｃで用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３８（ｍ，４Ｈ）、４．８１（ｍ，４Ｈ）、７．３４
（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ
）。
工程Ｃ
工程Ｂからの粗製物質（３７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍ
Ｌ）中に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、３
−ニトロサリチル酸（４０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（１．２１
ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物を室温で一晩攪拌し、その後、１Ｎ水酸化
ナトリウム（５０ｍＬ）中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出（２×５０ｍＬ）は、
すべてのＰｙＢｒＯＰ産物を取り除いた。次いで、水相を、３Ｎ ＨＣｌで注意深く酸性
にし（ｐＨ約４〜５）、そしてジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。酸性抽出物
の合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、カラムクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、所望の産物（３
３０ｍｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ計算値：３４４．１、実測値：（Ｍ＋１）＋３４５．１
（工程Ｄ）
ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．０５ｇ）を、水（３．０ｍＬ）に溶解させて、１．５Ｎ
溶液を得た。ジオキサン（３．０ｍＬ）の添加に続いて、濃水酸化アンモニウム（０．６
ｍＬ、１．０Ｎの濃度を得る）を注入した。ニトロ化合物（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）の添加後、この反応混合物を、０．５時間攪拌した。続いて、この溶媒を除去し、そ
して残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１）中に懸濁した。セライトを通す濾過
は、ほとんどの塩を除いた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝
５／１）による最終精製は、所望の生成物を与えた（６８ｍｇ、７５％）。
ＬＣＭＳ 算出値：３１４．１４、実測値：（Ｍ＋１）＋３１５．１。
（調製実施例１００）

（工程Ａ）
４−ブロモピリジン塩酸塩（３．０ｇ、１５．４ｍｇ）を、水（１５ｍＬ）に溶解した
。Ｎ−ベンジルピペラジン（１４．８ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）および５００ｍｇ硫酸銅
の添加後、この反応混合物を、１４０℃まで一晩加熱した。得られた生成物を、エーテル
（５×７５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマト
グラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）による最終
精製は、所望の生成物を与えた（２．１６ｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ｄ−ＣＤＣｌ３）２．６８（ｄｄ、４Ｈ）、３．４５（ｄｄ、４Ｈ）、６．７６（ｄ、２
Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）、８．３８（ｄ、２Ｈ）。
（工程Ｂ）
工程Ａ由来のベンジルアミン（２．１６ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（
２．７１ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｃ）（１０％、１．０ｇ）を、メタノール
（５０ｍＬ）中に懸濁し、そして３時間還流した。パラジウムを濾取し、そして、濾液を
濃縮した。十分に純粋な生成物を、任意のさらなる精製なしに工程Ｃで用いた。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ−ＣＤＣｌ３）２．４８（ｂｓ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、４Ｈ
）、３．４１（ｄｄ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、２Ｈ）。
（工程Ｃ）
工程Ｂ由来の粗製物質（１．１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍ
Ｌ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）、３
−ニトロサリチル酸（１．９４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（５．７８
ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の添加後、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した後、１Ｎ水酸
化ナトリウム（３００ｍＬ）を注いだ。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）での抽出は、
全てのＰｙＢｒＯＰ生成物を除去した。この水相を、３Ｎ ＨＣｌで慎重にｐＨ約５〜６
まで酸性にし、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。中性の抽出物の合
わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（
ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）によって最終精製して、
所望の生成物（８５０ｍｇ、２工程で３７％）を得た。
（工程Ｄ）
工程Ｃ由来のニトロ化合物（８５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍ
Ｌ）中に溶解し、そして水素ガス雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃとともに一晩攪拌した。この
反応混合物を、セライトを通して濾過し、そして、メタノールで十分に洗浄した。最終的
に、濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタ
ノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）によって精製して、所望の生成物（６５０ｇ、
８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．４０〜３．７５（
ｂｍ、８Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）
、８．２８（ｄ、２Ｈ）。
（調製実施例１０１）

（工程１）
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エタン−１，２−ジアミン（２０ｍＬ、０．０８１３ｍｏｌ）
、トリエチルアミン（２２．６６ｍＬ、０．１６２６ｍｏｌ）およびベンゼン（１００ｍ
Ｌ）を、丸底フラスコ中で混合した。ベンゼン（５０ｍＬ）中の２，３−ジブロモ−プロ
ピオン酸エチルエステル（１１．８２ｍＬ、０．０８１３ｍｏｌ）の溶液を、滴下した。
この溶液を一晩還流し、そして、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によってモニタ
ーした。この反応を室温まで冷却し、次いで、濾過し、そしてベンゼンで洗浄した。濾液
を濃縮して、次いで、カラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て精製した。この生成物を、オイルとして単離した（２５．４２ｇ、０．０７５２ｍｏｌ
、９２％）。

（工程２）
Ｐａｒｒ振盪容器中で、このエステル（２５．４３ｇ、０．０７５ｍｏｌ）およびメタ
ノール（１２５ｍＬ）を混合した。この容器をアルゴンでパージし、そして、パラジウム
触媒（炭素上５％、２．５ｇ）を添加した。この系を、水素雰囲気下で一晩振盪した。Ｔ
ＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。この反応混合物
を、セライトのパッドを通じて濾過し、そして、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、
そして、生成物を固体として単離した（１１．７ｇ、０．０７４ｍｏｌ、９８％）。
ＭＳ：算出値：１５８．１１、実測値：１５９．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）１．２７（ｔ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１
３（ｄｄ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）。
（調製実施例１０２）

ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．１１ｇ、０．０１９７ｍｏｌ）、ジ
イソプロピルエチルアミン（５．１５ｍＬ、０．０２９６ｍｏｌ）および塩化メチレン（
２００ｍＬ）を、丸底フラスコ中で混合した。室温で攪拌する間、塩化メチレン（２０ｍ
Ｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（１．８１ｍＬ、０．０１９７ｍｏｌ
）の溶液を、滴下した。この反応を、１時間攪拌した。この時間の後、この反応を濃縮し
、そしてさらなる精製なしに次の工程を継続した（収率９９％）。

（調製実施例１０３〜１０４）
実施例１０２に記載される手順に従って、以下の表に列挙される生成物を、示される市
販の塩化物および調製実施例１０１に由来するピペラジン−２−カルボン酸エチルエステ
ルを用いて調製した。

（調製実施例１０５）

（工程１）
３−ニトロサリチル酸（３．６１ｇ、０．０１９７ｇ）、ＤＣＣ（２．０３ｇ、０．０
０９９ｍｏｌ）および酢酸エチル（１３０ｍＬ）を、丸底フラスコ中で混合し、そして１
５分間攪拌した。４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステ
ル（４．５１ｇ、０．０１９７ｇ）を添加し、そして、この反応を７２時間攪拌した。こ
の反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタン中に溶解した。有機相を、０．１Ｎ水酸
化ナトリウムで１回洗浄した。水相を、ジクロロメタンで１回逆抽出した。この水相を酸
性にし、そして酢酸エチルで３回洗浄した。この水相を濃縮し、そして、カラムクロマト
グラフィー（５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。

（工程２）
４−ジメチルカルバモイル−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンゾイル）−ピペ
ラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８０ｇ、０．００２ｍｏｌ）およびメタノ
ール（５０ｍＬ）を、丸底フラスコ中で混合した。この系を、アルゴンでパージした。炭
素上の５％パラジウム（約１００ｍｇ）を、この溶液に添加した。このフラスコを水素で
パージし、そして、一晩攪拌した。この反応を、セライトのパッドを通して濾過し、そし
て、メタノールで洗浄した。この物質を濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（６
％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。単離精製物（０．７４ｇ、０．００２ｍｏｌ
、１００％）。

（工程３）
１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−４−ジメチルカルバモイル−ピペ
ラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、ジオキサ
ン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液中に懸濁した。水酸化リチウム（０．２６ｇ
、０．００６１ｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間攪拌した。この溶液を、３Ｎ Ｈ
ＣｌでｐＨ＝６まで酸性にし、次いで、ブタノールで抽出した。抽出物を、合わせて、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。

（調製実施例１０６〜１０７）
実施例１０５に記載の手順に従って、以下の表に列挙される生成物を、示される調製実
施例に由来するアミンおよび３−ニトロサリチル酸（ｎｉｔｏｒｏｓａｌａｃｙｌｉｃ
ａｃｉｄ）を使用して調製した。


（調製実施例１０８）

（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中に
溶解した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５６８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）
を添加し、そして、この混合物を、約１０分間攪拌し、そして０℃まで冷却した。この時
間にわたって、沈澱物が形成された。アゼチジン（０．３９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添
加し、そして、この反応を一晩攪拌し、そして室温まで加熱させた。この時間の後、この
反応物を、０℃まで冷却し、そして、濾過した。収集した固体を、冷却した酢酸エチルで
洗浄した。濾液を濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅ
ｘ）によって精製して、生成物（４７６ｍｇ、３９．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、４
Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、１２．８
８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
（工程Ｂ）

調製実施例３２工程Ａに由来するニトロ化合物（０．４８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、メ
タノール（２５ｍｌ）に溶解し、そして、水素ガス雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃとともに
一晩攪拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、
生成物（３４４ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２
．５２（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｂｓ、４Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、
２Ｈ）、１２．７１（ｂｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
（調製実施例１０９）

実質的に、上記の調製実施例１０８に記載される通りの同じ様式で、モルホリノ−アミ
ン生成物を得た。
（調製実施例１１０）

ピペラジン（４．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶
解した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルクロライド（１．０ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）
を、室温でこの溶液に滴下した。この反応物を、１時間攪拌した。この時間の後、１Ｎ水
酸化カリウム（２００ｍＬ）を添加した。層を分離して、そして、水層を、ジクロロメタ
ンで３回抽出した。有機性の画分を合わせて、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過お
よび濃縮は、さらなる精製なしに、オイルとして生成物を与えた（１．１６ｇ、１３％）
。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）１．９５（ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ
）、２．８６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：算出値：１５７．１２、実測値：１５８．１。
（調製実施例１１１）

ピペラジン（４．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に溶解
した。アセトニトリル（２５ｍＬ）中のフェニルスルホニルクロライド（１．４５ｍＬ、
０．０１１ｍｏｌ）の溶液を、室温でこの溶液に滴下した。反応物を、３０分間攪拌した
。この時間の後、この反応物を、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、この溶液を、１Ｎ
水酸化カリウムで塩基性にし、そして、ジクロロメタンで３回抽出した。このジクロロメ
タン画分を合わせ、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮は、さらなる
精製なしに、固体として生成物を与えた（１．２２ｇ、９．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）２．９４（ｍ、８Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ
）、７．７６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：算出値：２２６．０８、実測値：２２７．１。
（調製実施例１１２）

ピペラジン（４．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶
解した。メタンスルホニルクロライド（０．８５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を、室温でこ
の溶液に滴下した。反応を、３０分間攪拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム（２
００ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして、水層を、ジクロロメタンで３回抽出した。
有機性の画分を、合わせて、そして、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮は、さ
らなる精製なしに、固体として生成物を与えた（１．０７ｇ、１１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）１．７５（ｓ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ
）、２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：算出値：１６４．０６、実測値：１６５．１。
（調製実施例１１３）

（工程Ａ）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍ
Ｌ）中に溶解した。プロピルイソシアネート（１．５１ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ）を、
室温でこの溶液に添加した。反応を、一晩攪拌した。この時間の後、この反応を、１Ｎ水
酸化カリウム（２００ｍＬ）で希釈し、そして、ジクロロメタンで６回抽出した。有機性
の画分を合わせて、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮は、固体とし
て生成物を与えた。
（工程Ｂ）
上記の工程Ａの生成物を、３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液中に溶解し、
そして、一晩撹拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム溶液（２００ｍＬ）を、この
反応に添加した。水層を、ジクロロメタンで合計６回抽出した。有機性の画分を合わせて
、そして、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮は、生成物を与えた（１．３７ｇ
、５０％）。

（調製実施例１１４）

ピペラジン（４．９ｇ、０．０５６９ｍｏｌ）を、１Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬ）中に溶解
した。アセトニトリル（２５ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（１．４３ｍＬ、０．０１１
４ｍｏｌ）の溶液を、室温でこの溶液に滴下した。反応を、３０分間攪拌した。この時間
の後、この反応を、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、この溶液を、１Ｎ水酸化カリウ
ムで塩基性にし、そして、ジクロロメタンで３回抽出した。このジクロロメタン画分を合
わせて、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮は、さらなる精製なしに
、固体として生成物を与えた（２．１２ｇ、１８％）。

（調製実施例１１５〜１１７）
実施例１１２に記載される手順に従って、以下の表に列挙される生成物を、示される市
販のクロロギ酸およびピペラジンを使用して調製した。

（調製実施例１１８）

（工程Ａ）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０１ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）を、ジイソプロプルエチルア
ミン（５．６１ｍＬ、０．０３２２ｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１００ｍＬ）中に
溶解した。塩化ベンゾイル（１．８７ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ）を、室温でこの溶液に
滴下した。反応物を、数時間攪拌した。この時間の後、この反応物を濃縮し、そして、生
成物を、カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。Ｂｏ
ｃ−保護生成物を、固体として単離した（５．２１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）１．４７（ｓ、９Ｈ）、３．４５（ｍ、８Ｈ
）、７．４１（ｍ、５Ｈ）。
ＭＳ：算出値：２９０．１６、実測値：２９０．８。
（工程Ｂ）
上記の工程Ａに由来する生成物を、５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液中に
溶解し、そして、一晩攪拌した。この時間の後、反応を、１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍ
Ｌ）で希釈し、そして、有機層を分離した。次いで、水相を、ジクロロメタンで６回抽出
した。有機性の画分を、合わせて、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃
縮は、生成物を与えた（２．９３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）１．９２（ｓ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、４Ｈ
）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｓ、５Ｈ）。
ＭＳ：算出値：１９０．１１、実測値：１９１．１。
（調製実施例１１９）

（工程Ａ）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミ
ン（３．１ｍＬ、０．０１７７ｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解
した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファモイルクロライド（１．７３ｍＬ、０．０１６１ｍｏ
ｌ）を、室温でこの溶液に滴下した。反応物を、数時間攪拌した。この時間の後、この反
応を、水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして、水層を、ジクロロメタンで６
回抽出した。有機性の画分を、合わせて、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過お
よび濃縮は、さらなる精製なしに、固体として生成物を与えた（４．５３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ
）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：算出値：２９３．１４、実測値：１９４．１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
（工程Ｂ）
上記の工程Ａに由来する生成物を、３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液中に
溶解し、そして、一晩攪拌した。この時間の後、反応を水で希釈し、そして、１Ｎ水酸化
カリウムを用いて、水層をわずかに塩基性にした。この水層を、ジクロロメタンで合計７
回抽出した。有機性の画分を、合わせて、そして、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過およ
び濃縮は、生成物を与えた（２．９６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）２．０３（ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ
）、２．９２（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：算出値：１９３．０９、実測値：１９４．１。
（調製実施例１２０）
（工程Ａ）

実質的に、調製実施例１０５、工程１に記載される通りの同じ様式で、３−ニトロサリ
チル酸の代わりに３−ニトロ安息香酸を使用して、メチルエステル生成物を調製した。
（工程Ｂ）

上記の工程Ａに由来するメチルエステル（１．７９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、室温でジ
オキサン／水（２０ｍＬ／１５ｍＬ）中に溶解した。水酸化リチウム（０．２５８ｇ、６
．２ｍｍｏｌ）を、この溶液に添加した。数時間後、追加の水酸化リチウム（０．１２８
ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応を、別の時間にわたって攪拌した。この
時間の後、この反応を濃縮し、次いで、水で処理した（ｔａｋｅｎ ｕｐ）。この溶液を
、エーテルで２回抽出した。次いで、水相を酸性にし、そして、酢酸エチルで３回抽出し
た。次いで、有機性の画分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。生
成物を、カラムクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０．０５％ＨＯＡｃ）
によって単離して、生成物を得た（１．６６ｇ、９８％）。

（工程Ｃ）

ニトロ化合物を、過剰のメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そして、アルゴンのブラン
ケットによって覆った。炭素上の５％パラジウムを添加（触媒作用）し、水素バルーンを
フラスコに取り付けた。系の雰囲気を、減圧下でパージし、そして、水素で置換した。こ
の工程を、合計３回繰り返した。次いで、この反応を、水素下で一晩攪拌した。この時間
の後、バルーンを取り外し、そして、溶液をセライトを通して濾過した後、メタノールで
数回リンスした。濾液を濃縮し、そして、真空ラインで乾燥して、所望のアニリン生成物
を得た（１．３３ｇ、９０％）。

（調製実施例１２１〜１２３）
調製実施例１２０に記載される手順に従うが、示した市販のアミンおよび安息香酸を使
用して、以下の表における中間生成物を得た。

（調製実施例１２４）

（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を混合し、そして
、１０分間攪拌した。（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．２７ｍＬ）を添
加し、そして、得られた懸濁液を、室温で一晩攪拌した。固体を濾取し、そして、濾液を
、濃縮して直接精製するか、または１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を酸性にし、そして
、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして
、減圧下で濃縮した。分取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨで飽和
した５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による残渣の精製は、所望の化合物を与えた（３３８
ｍｇ、４６％、ＭＨ＋＝２６７）。
（工程Ｂ）
上記の工程Ａに由来する生成物を、１０％Ｐｄ／Ｃとともに水素ガス雰囲気下で一晩攪
拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨで飽和した４％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、生成物を得た（１２９ｍｇ、４３％、ＭＨ＋＝２３
７）。
（調製実施例１２５〜１４５）
調製実施例１２４に記載される手順に従うが、示される市販のアミンまたは調製実施例
に由来するアミンおよび３−ニトロサリチル酸を使用して、以下の表における生成物を得
た。



（調製実施例１４６）

（工程Ａ）
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のトシルアジリジン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９
８，１２０，６８４４〜６８４５）（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ａｃａｃ
）２（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈したＰｈＭｇＢ
ｒ（３．５ｍｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を２０分間にわたって滴下した。得られた溶液を、
室温まで徐々に加熱して、そして、１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）
を添加し、そして、混合物をＥｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、合わせて
、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして、減圧下で濃縮し
た。粗製残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させる分取用ＴＬＣによって精
製して、０．５７ｇ（８６％収率）の固体を得た。この精製したトシルアミンを、次の工
程に直接用いた。
（工程Ｂ）
−７８℃のＮＨ３（２０ｍＬ）中のトシルアミン（０．５５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の
溶液に、ナトリウム（０．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、−
７８℃で２時間攪拌した直後に、この混合物を、固体ＮＨ４Ｃｌで処理し、そして、室温
まで加熱した。一旦、ＮＨ３を煮沸して除き、この混合物を、水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃ
ｌ２（１０ｍＬ）との間に分配した。この層を分離し、そして、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２
×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、合わせ、乾燥し（ＮａＳＯ４）、そして、減圧下で
約２０ｍＬの体積まで濃縮した。ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、そし
て、この混合物を５分間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、そして、得られた粗
製残渣を、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させて、０．３０ｇ（８７％収率）の固体を得
た。
（調製実施例１４７〜１５６．１０）
調製実施例１４６に記載される手順に従うが、以下の表に列挙される必須のトシルアジ
リジンおよびグリニャール試薬を用いて、以下のラセミアミン塩酸塩生成物を得た。


（調製実施例１５６．１１）

（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の調製実施例１４８に由来するアミン（１１８ｍｇ）の溶
液に、トリエチルアミン（１２０μｌ）、Ｒ−マンデル酸（１６４ｍｇ）、ＤＣＣ（２１
３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（８．８ｍｇ）を添加し、そして、４０時間攪拌した。混合物を
、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取用プレートクロマトグラフィ
ー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ４：１）によって精製して、両方の異性体（Ａ、８６ｍｇ、４５
％）（Ｂ、９０ｍｇ、４８％）を得た。
（工程Ｂ）
ジオキサン（５ｍｌ）中の上記に由来する異性体Ｂ（９０ｍｇ）に、６Ｍ Ｈ２ＳＯ４
（５ｍｌ）を添加した。反応を、８０℃まで週末にわたって加熱した。２Ｍ ＮａＯＨを
添加して反応を塩基性にし、そして、エーテルで抽出した。エーテル層を、ブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、ジオキサン
中の４Ｎ ＨＣｌで３０分間攪拌し、減圧下で濃縮して、そして、ＥｔＯＨ／エーテル中
で再結晶して、５５ｍｇの生成物を得た（９８％）。
（工程Ｃ）
異性体Ａ（８６ｍｇ）を、上記工程Ｂに記載される手順に従って反応させて、アミンの
塩を得た。
（調製実施例１５６．１２）

上記のニトロ化合物を、調製実施例２、工程Ｂに従って、還元した。
（調製実施例１５６．１３）

０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１，２−フェニレンジアミン（１．５ｇ）の溶液
に、ＴＥＡ（２．９１ｍｌ）を添加した後、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（１．０７ｍｌ）を滴下した
。混合物を、室温まで加熱して、そして、一晩攪拌した。１Ｍ ＨＣｌを添加し、そして
、層を分離した。水層を、固体ＮａＯＨでｐＨ＝１１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した
。次いで、塩基性にした水層を、３Ｎ ＨＣｌを用いて中和し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２で
抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、１．８ｇの生成物
を得た（７１％）。
（調製実施例１５６．１４）

上記の化合物を、調製実施例１５６．１３に示された手順を用いて調製したが、ＰｈＳ
Ｏ２Ｃｌを使用した。
（調製実施例１５６．１５）

このニトロ化合物を、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順に従って還元した。
（調製実施例１５６．１６）

（工程Ａ）
上記（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３４，４６５４．）の公知の酸（４１０ｍｇ
）を、調製実施例２、工程Ａに示される手順に従って反応させ、３８０ｍｇの油状物を得
た（８０％）。
（工程Ｂ）
上記からのアミド（２００ｍｇ）を、調製実施例２、工程Ｂに示される手順に従って反
応させ、１７０ｍｇの油状物を得た（１００％）。
（調製実施例１５６．１７）

（工程Ａ）
ＥｔＯＨ／水（３：１、４ｍｌ）中のケトン（５００ｍｇ）の溶液に、ヒドロキシルア
ミンヒドロクロリド（２１４ｍｇ）、次いでＮａＯＨを室温にて添加し、不均一な混合物
を得た。この反応は完全でなかったので、別の等量のヒドロキシルアミンヒドロクロリド
を添加し、そして一晩還流した。この反応を０℃まで冷却し、そして３Ｎ ＨＣｌで処理
しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そ
して真空中で濃縮し、５００ｍｇの生成物を得た（９２％）。
（工程Ｂ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のオキシム（３００ｍｇ）の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（２６６
ｍｇ）を滴下した。この不均一な溶液を、室温にて１４時間撹拌し、そして８時間還流し
た。この溶液を、０℃まで冷却し、そして水、２Ｍ ＮａＯＨ、水およびエーテルを、反
応に添加した。この混合物を、セライトパッドに通して濾過した。この濾液を、３Ｎ Ｈ
Ｃｌで処理した。この水相を、０℃まで冷却し、ＮａＯＨのペレットで塩基性化し、そし
てエーテルで抽出した。このエーテル相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中
で濃縮し、生成物を得た（１４３ｍｇ、６９％）。
（調製実施例１５６．１８）

（工程Ａ）
氷水浴中で冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中のメトキシ酢酸（１４ｍＬ）を、
ＤＭＦ（０．９ｍＬ）および塩化オキサリル（２１ｍＬ）で処理した。ＲＴにて一晩撹拌
した後、この混合物を、真空中で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に再溶解し
た。Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン（２０ｇ）を、添加し、そしてこの混合物を、ＲＴ
で一晩撹拌した。真空中で濾過および濃縮し、所望のアミドを得た（２１ｇ、８９％）。
（工程Ｂ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記のアミド（２６０ｍｇ）の溶液に、２−チエニルリチウム（
ＴＨＦ中１Ｍ、２．１５ｍｌ）の溶液を、−７８℃にて添加した。この溶液を２時間、−
７８℃で撹拌し、そして−２０℃までさらに２時間温めた。この反応を、飽和塩化アンモ
ニウムでクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、２５０ｍｇの生成物を得た（８２％）。
（工程Ｃ）
上記からのケトン（２５０ｍｇ）を、調製実施例１５６．１７、工程ＡおよびＢに示さ
れる手順によって、反応させ、１７６ｍｇのアミンを得た（７９％）。
（調製実施例１５６．１９）

（工程Ａ）
エーテル（２０ｍｌ）中の３−クロロチオフェン（１．１６ｍｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５ｍｌ）を−１０℃にて添加した。溶液を−１０℃にて２０
分間撹拌した後、エーテル（２０ｍｌ）中のプロピオンアルデヒド（０．８２ｍｌ）を、
滴下し、そしてゆっくりと室温まで温めた。この反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチ
し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして
真空中で濃縮し、１．３７ｇの生成物を得た（６２％）。
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからのアルコールを、調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣに示される
手順によって反応させ、アミンを得た。
（調製実施例１５６．２０）

（工程Ａ）
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の金属マグネシウム（３６０ｍｇ）の溶液に、０℃でＴＨＦ（１
０ｍｌ）中の２−ブロモチオフェン（１．４５ｍｌ）を２０分間にわたって滴下様式で添
加した。この溶液を、室温まで３時間温め、０℃まで再冷却し、すぐに、エーテル（３０
ｍｌ）中のシクロプロピルアセトニトリル（１ｇ）の溶液を、シリンジを介して滴下し、
そして室温まで温め、そして一晩撹拌した。３Ｍ ＨＣｌを添加し、そしてＣＨ２Ｃｌ２
で洗浄した。この水相を、ＮａＯＨのペレットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、６２５ｍｇの生成物を得た（６
８％）。
（工程Ｂ）
ケトンを、調製実施例１５６．１７、工程Ａに示される手順によって反応させ、オキシ
ムを得た。
（工程Ｃ）
上記からのオキシムを、調製実施例１５６．１７、工程Ｂに示される手順によって反応
させ、アミンを得た。
（調製実施例１５６．２１）

（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＨ３ＯＮＨＣＨ３．ＨＣｌ（７８０ｍｇ）および酸塩化物（１ｇ）
の溶液に、０℃にて乾燥ピリジン（１．３５ｍｌ）を添加し、不均一な混合物を得た。こ
の溶液を、室温まで温め、そして一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを、この反応に添加し、そ
して有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中
で濃縮し、１ｇの生成物を得た（８５％）。
（工程Ｂ）
エーテル（５ｍｌ）中のＥｔｌ（６１４μｌ）の溶液に、−７８℃にてｔ−ＢｕＬｉ（
ペンタン中１．７Ｍ、９ｍｌ）を滴下した。この混合物を、室温まで１時間温め、−７８
℃まで冷却し、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の工程Ａからのアミド（１ｇ）を添加し、そして０℃
まで２時間温めた。１Ｍ ＨＣｌを反応物に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、５００ｍｇの生成物を
得た（６３％）。
（工程Ｃ）
ＴＨＦ／水（１０：１、２０ｍｌ）中のケトン（８００ｍｇ）の溶液に、０℃にて水素
化ホウ素ナトリウム（３６３ｍｇ）を一部ずつ加えた。この溶液を、２時間、０℃にて撹
拌した。この混合物を、真空中で濃縮し、この残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ Ｎａ
ＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、
５６０ｍｇの生成物を得た（６９％）。
（工程Ｄ）
上記からのアルコールを、調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣに示される手順によ
って反応させ、アミンを得た（１７６ｍｇ、５９％）。
（調製実施例１５６．２２）

（工程Ａ）
Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（１２ｍｍｏｌ）を、０℃に
てＰｈＭｇＢｒ（１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を、２時間０℃にて撹拌し、次
いでＲＴで一晩撹拌した。塩酸（３Ｍ）を添加し、さらに１２時間撹拌した後、この混合
物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そし
て真空中で濃縮し、所望のケトンを得た（１．３４ｇ、７０％）。
（工程Ｂ）
調製実施例１５６．２０、工程ＢおよびＣに示される手順に従って、アミンを調製した
。
（調製実施例１５６．２３）

上記のアミンを、ＷＯ特許公開９８／１１０６４に示される手順を用いて調製した。
（調製実施例１５７）

（工程Ａ）
公知のカルボン酸［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，４６５４−４６６６］を
利用することによって、そして調製実施例１１２に説明される条件にそのカルボン酸をさ
らすことによって、生成物を調製し得る。
（工程Ｂ）
ジメチルアミンおよび上記の工程Ａからの化合物を用いることを除いて、調製実施例２
、工程Ａに使用される同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの化合物を用いることを除いて、調製実施例２、工程Ｂに使用される
のと同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
（調製実施例１５８）

上記の工程Ａ中のトリフルオロメチルスルホニルクロリドを用いることを除いて、調製
実施例１５７、工程Ａ〜Ｃに使用されるのと同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
（調製実施例５００．１）

（工程Ａ）
調製実施例１３．３、工程Ａからのニトロ−アミドを用いることによって、アミジン構
造を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，４１（１１），１６７７−１６
８０中の手順と同様の手順に従って調製し得る。
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物および調製実施例２、工程Ｂに示される手順を用いることによって
、所望のアミン−アミジンを得ることができる。
（代替の調製実施例５００．２）

（工程Ａ）
当該分野で公知の手順に従って、ＰＯＣｌ３および続いてＭｅＮＨ２で調製実施例１３
．３、工程Ｂからのニトロ−アミドを処理することによって、所望の化合物を得ることが
できる。
（工程Ｂ）
調製実施例１３．３、工程Ｅに示される手順に従って、工程Ａからの生成物を処理する
ことによって、所望の化合物を得ることができる。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物および調製実施例２、工程Ｂに示される手順を用いることによって
、所望の化合物を得ることができる。
（調製実施例５００．３）

（工程Ａ）
Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．，２７，１９５７，７５４，７５７．に記載されるの
と同様の手順に従うが、２，４−ジクロロフェノールおよび塩化ジメチルホスフィン酸塩
を代わりに用いて、所望の化合物を得る。
（工程Ｂ）
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．；３１７，１９８６，１１−２２に記載されるの
と同様の手順に従うことによって、所望の化合物を得る。
（工程Ｃ）
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９５５，６２２１に記載されるのと同様
の手順に従うことによって、所望の化合物を得る。
（工程Ｄ）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１９８４，６５４−６５９に記載されるのと同様の手
順に従うことによって、所望の化合物を得る。
（代替の調製実施例５００．４）

（工程Ａ）
Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．；
ＥＮ；６１，１２，１９９１，１１９−１２９に記載されるのと同様の手順に従うが、４
−クロロフェノールを代わりに用いることによって、所望の化合物を得る。
（工程Ｂ）
Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．；
ＥＮ；６１，１２，１９９１，１１９−１２９に記載されるのと同様の手順を使用するが
、ＭｅＭｇＢｒを代わりに用いることによって、所望の化合物を調製することができる。
（工程Ｃ）
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９５５，６２２１に記載されるのと同様
の手順に従うことによって、所望の化合物を得る。
（工程Ｄ）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１９８４，６５４−６５９に記載されるのと同様の手
順に従うことによって、所望の化合物を得る。
（調製実施例５００．５）

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，２８２４−２８２８に示されるような同様の
手順に従うが、ＣＨ３ＣＣＭｇＢｒを用いることによって、所望の化合物を得ることがで
きる。
（調製実施例５００．６）

（工程Ａ）
３−メトキシチオフェンを用いて、調製実施例１３．１、工程Ｂに示される手順に従う
ことによって、所望の生成物を得ることができる。
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物を用い、そして調製実施例１３．１９、工程Ｅに示される手順に従
うことによって、所望の化合物を得ることができる。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物を用い、そして調製実施例１３．２０、工程Ａに示される手順に従
うことによって、所望の化合物を得ることができる。
（工程Ｄ）
工程Ｃからの生成物を用い、そして調製実施例１３．３、工程Ｂに示される手順に従う
ことによって、所望の化合物を得ることができる。
（工程Ｅ）
標準的な文献の手順に従って、−７８℃にて、ＴＨＦ中ｎ−ＢｕＬｉで工程Ｄからの生
成物を処理し、そして得られたアニオンをＣＯ２でクエンチすることによって、水性の酸
が作用した後で、所望の化合物が得られる。
（工程Ｆ）
工程Ｅからの生成物および調製実施例１３．１９、工程Ｃに示される手順を用いること
によって、所望の化合物を得ることができる。
（工程Ｇ）
工程Ｆからの生成物を用い、そして調製実施例１３．１９、工程Ｅに示される手順に従
うことによって、所望の化合物を得ることができる。
（工程Ｈ）
工程Ｇからの生成物を用い、そして調製実施例２、工程Ｂに示される手順に従うことに
よって、所望の化合物を得ることができる。
（工程Ｉ）
工程Ｈからの生成物を用い、そして調製実施例１９に示される手順に従うことによって
、所望の化合物を調製することができる。
（実施例２００）

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、調製実施例２４からのＨＣｌ塩生成物（８３ｍｇ、０．５０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、室温にて、Ｅｔ３Ｎ（５５μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そし
てこの混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＥｔＯＨ中の調製実施例１９からのシクロブ
テンジオン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、一部添加し、そしてこの混合物を、１
２時間室温にて撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯ
Ｈ（２５：１）で溶出して分離用ＴＬＣ（４×１０００μＭプレート）によって精製し、
固体として１１６ｍｇの所望の生成物を得た（収率９１％）。［ＭＨ＋３８９．１，ｍｐ
２４１−２４３℃］。
（実施例２０１〜２０９）
同定されるような調製実施例２５〜３３からの適当なアミン塩酸塩および調製実施例１
９からのシクロブテンジオン中間体を使用した以外は、調製実施例２００に示される手順
に従って、以下の表に示されるシクロブテンジオン生成物を得た。


（実施例２０９．２）

調製実施例３３．２からの粗アミン生成物および調製実施例１９．１からのシクロブテ
ンジオン成分（３６ｍｇ）を、ＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ（２．５ｍｌ／５／１）中に溶解し、
マイクロ波で照射した（５０Ｗ、１時間）。この反応物を、減圧下で濃縮し、Ｇｉｌｓｏ
ｎ半分取ＨＰＬＣによって精製し、最終生成物を得た（６８％、ＭＨ＋＝４８５．２）。
（実施例２０９．３〜２０９．５０）
以下の表に示される調製実施例から調製されるアミンを使用した以外は、調製実施例２
０９．２に示される手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。




（実施例２１０）

室温エタノール（３ｍＬ）中の調製実施例３４からのアミン（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ
）溶液に、調製実施例１９からのシクロブテンジオン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）
を一度に添加した。得られた混合物を、（ＴＬＣ分析によって反応の完了が確認されるま
で）５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に再溶解
し、１０％ＫＨ２ＰＯ４（２×１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で連続的に洗
浄した。有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、粗付加物を得た。粗生成
物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取ＴＬＣ（４×１０００μＭプ
レート）によって精製し、固体として、８３ｍｇ（収率５９％）の所望の生成物を得た。
（実施例２１１〜２６０）
以下の表に示される市販のアミンまたは調製実施例からの調製アミンを使用した以外は
、実施例２１０に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。










（実施例２６１）

室温エタノール（３ｍＬ）中のアミン（７７μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）溶液に、調製実
施例１９からの生成物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混
合物を、（ＴＬＣ分析によって反応の完了が確認されるまで）５時間攪拌し、次いで減圧
下で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に再溶解し、１０％ＫＨ２ＰＯ４
（２×１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、粗付加物を得た。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ
ｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取ＴＬＣ（４×１０００μＭプレート）によって精製し
、固体として、８２ｍｇ（収率７２％）の所望の生成物（ｍｐ １２６．０〜１２８．０
℃、ＭＨ＋３４６）を得た。
（実施例２６２〜３６０．１０８）
以下の表に示される市販のアミンまたは調製実施例からの調製アミンを使用した以外は
、実施例２６１に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。



























（実施例３６１〜３６８．３１）
以下の表の市販のアミンおよび示される調製実施例からのシクロブテンジオン中間体を
使用した以外は、実施例２６１に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を
得た。





（実施例３６９〜３７８．２３）
示される調製実施例からのシクロブテンジオン中間体および以下の表に示される調製実
施例からのアミンを使用した以外は、実施例２１０に示す手順に従って、以下のシクロブ
テンジオン生成物を得た。





（実施例３７８．２５〜３７８．８９）
示される調製実施例からのシクロブテンジオン中間体および以下の表に示される調製実
施例からのアミンを使用した以外は、実施例２１０に示す手順に従って、以下のシクロブ
テンジオン生成物を得た。






（実施例３７８．９０）

調製実施例３７８．６８からの上の化合物を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンと共に攪拌し
、生成物を得た（２３％、ＭＨ＋＝４３７．９）。
（実施例３７８．９１）

調製実施例２．１６および調製実施例２．１５を使用した以外は、調製実施例２、工程
Ａに示す手順を使用して、表題の化合物を調製した（２０％、ＭＨ＋＝４７２．９）。
（実施例３７９〜３９３）
示される調製実施例からのアミンおよび調製実施例８７からのエトキシスクアレート中
間体を使用した以外は、実施例２１０に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生
成物を得た。



（実施例３９４〜４０４．４）
以下の表に示される調製実施例からのアミンおよび調製実施例１９からのシクロブテン
ジオン誘導体を使用した以外は、実施例２６１に示す手順に従って、以下のシクロブテン
ジオン生成物をラセミ混合物として得た。



（実施例４０５）

室温エタノール（１００ｍＬ）中の調製実施例７５．１からのアミン（１１．３ｇ）溶
液に、調製実施例１９からの生成物（１６．４ｇ）を一度に添加した。得られた混合物を
、一晩還流して攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）
中に再溶解し、１０％ＫＨ２ＰＯ４（１２０ｍＬ）で洗浄した。生成した固体沈殿物を、
水で洗浄し、減圧下で濾過した。残渣を、メタノール−塩化メチレンから再結晶し、クリ
ーム色の固体を得た。（１６ｇ、収率７５％）（ｍｐ １０５〜１０８℃、ＭＨ＋３９８
．１）。
（実施例１１０１〜１１１２．１０）
示される調製実施例からのエトキシスクアレートおよび以下の表に示される調製実施例
からのアミンを使用した以外は、実施例２１０に示す手順に従った場合、以下のシクロブ
テンジオン生成物が得られ得る。



（実施例１１２０．１〜１１２０．１２）
示される調製実施例からのアミンおよび示される調製実施例からのエトキシスクアレー
ト中間体を使用した以外は、実施例２１０に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオ
ン生成物を得た。


（実施例１１２５）

（工程Ａ）
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（９），１９９６，１０４３からのヒ
ドロキシ酸を使用した以外は、調製実施例１３．３工程Ｂで使用した手順と類似する手順
を使用した場合、所望のメトキシ化合物を得る。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物を使用した以外は、調製実施例１３．１９工程Ｂで使用した手
順と類似する手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物およびｔ−ブタノールを使用した以外は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍ
ｍｕｎ．１９８０，１０，ｐ．１０７で使用した手順と類似する手順を使用した場合、所
望の化合物を得る。
（工程Ｄ）
上記工程Ｃからの生成物を使用した以外は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，１０３１
で使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望のスルホンアミド化合物を得る。
（工程Ｅ）
上記工程Ｄからの生成物を使用した以外は、調製実施例１３．１９工程Ｅで使用した手
順と類似する手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
（工程Ｆ）
上記工程Ｅからの生成物を使用し、そして塩基として炭酸カリウムを添加した以外は、
調製実施例１９で使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
（工程Ｇ）
上記工程Ｆからの生成物および調製実施例７５．９からのアミンを使用した以外は、実
施例２１０で示す手順に従った場合、表題の化合物を得る。
（実施例１１３０）

（工程Ａ）
実施例１１２５の工程Ｃからの生成物を、ＴＨＦ中のＢｕＬｉ（２．２当量）で処理し
、その後この反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（１．１当量）で
クエンチした場合、

を得る。
（工程Ｂ）
調製実施例７５．４９の工程Ｇからのアミンを使用した以外は、上記工程Ａの生成物を
使用し、実施例１１２５の工程Ｅ、ＦおよびＧに従った場合、表題の化合物を得る。
（実施例１１３１）


（工程Ａ）
−７８℃のジクロロメタン（１７５ｍＬ）中の３−メトキシチオフェン（３ｇ）の溶液
に、クロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴下した。混合物を、−７８℃で１５分間、室温
で１．５時間攪拌した。その後、混合物を、破砕した氷に注意深く注ぎ、ジクロロメタン
で抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、１インチ（ｉｎ
）のシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、所望の化合物を得た
（４．２ｇ）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（４．５ｇ）を、ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中に溶解し、
トリエチルアミン（８．８ｍＬ）、その後ＴＨＦ中のジエチルアミン（２Ｍ、２１ｍＬ）
を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を、ブライン、飽和重炭酸
塩（水性）および再度ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１インチのシリカゲ
ルパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、所望の化合物を得た（４．４ｇ）
。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物（４．３ｇ）を、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中に溶解し、
−７８℃の浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、２４．
３ｍＬ）を添加した。混合物を４時間攪拌し、一方で温度を−７８℃〜１０℃までゆっく
りと上昇させた。Ｈ２Ｏを添加し、２つの層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽
出した。合わせた有機層および抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、そして減圧下で濃縮し、３．９６ｇの所望のヒドロキシ化合物を得た。
（工程Ｄ）
上記工程Ｃからの生成物（３．９６ｇ）を、１２５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、
炭酸カリウム（６．６ｇ）続いて臭素（２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で５時間攪
拌し、１００ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。この水性混合物を、０．５Ｎ塩化水素水溶液
を使用して、ｐＨを約５に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、ブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃
縮し、４．２ｇの所望の臭化化合物を得た。
（工程Ｅ）
工程Ｄからの生成物（４．２ｇ）を、アセトン（１００ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウ
ム（１０ｇ）続いてヨードメタン（９ｍＬ）を添加した。混合物を加熱還流し、３．５時
間続けた。室温まで冷却した後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、
減圧下で濃縮し、濃い茶色の残渣を得、それを、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ
／ｖ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２．７ｇの所望
の生成物を得た。
（工程Ｆ）
工程Ｅからの生成物（２．７ｇ）を、調製実施例１３．１９の工程Ｄの手順に類似した
手順に従って、所望のイミン化合物（３ｇ）に転化した。
（工程Ｇ）
工程Ｆからのイミン生成物（３ｇ）を、８０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、−７８
℃の浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、９．２ｍＬ）
を滴下した。混合物を、−７８℃〜５℃まで４．２５時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）
を添加し、２つの層を分離した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出
物を合わせ、ブラインで洗浄し、油状残渣にまで濃縮した。残渣を、８０ｍＬのメタノー
ル中に溶解し、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（０．９５ｇ
）と共に、室温で２時間攪拌した。混合物を、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、５０
ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の水性混合液に注いだ。２層を分離した。水層をエ
ーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液を、Ｈ２Ｏで１回再抽出した。水層を合
わせ、ジクロロメタンで１度洗浄し、３．０Ｍの塩化水素水溶液および５．０Ｍの塩化水
素水溶液を使用してｐＨを約６に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わ
せ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、１．２ｇの所
望のアミン化合物を得た。
（工程Ｈ）
工程Ｆからの生成物（１２２ｍｇ）を、エタノール（５ｍＬ）中のジエトキシスクアレ
ート（０．２５ｍＬ）および炭酸カリウム（７５ｍｇ）と共に、室温で５時間攪拌した。
混合物を、ジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、そして油状残渣に
まで濃縮し、それを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）で分離し
、９１ｍｇの所望の生成物を得た。
（工程Ｉ）
実施例２１０に示す手順に従って、調製実施例７５．９からのアミンを使用して、工程
Ｈからの生成物（４３ｍｇ）を、所望の化合物（２０ｍｇ）に転化した。
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物：

、そのプロドラッグ、あるいはこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な
塩または溶媒和物を提供し、
ここで、
Ａは、


から選択され、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、同じであるかまたは異なっており、そしてＨ、必要に応じて置換さ
れるかまたは非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ
１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキニルアルキル、アルケ
ニルアルキル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、
ここで、前記の置換された基上の置換基は、
ａ）シアノ；
ｂ）ＣＯ２Ｒ７ ；
ｃ）ＣＯＮＲ７Ｒ８ ；
ｄ）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；
ｅ）ＳＯ２Ｒ７；
ｆ）ＮＯ２；
ｇ）ＣＦ３；
ｈ）−ＯＲ７ ；
ｉ）−ＮＲ７Ｒ８；
ｊ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７；
ｋ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、および
ｌ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ９は
ａ）Ｒ７；
ｂ）Ｒ８；
ｃ）ハロゲン；
ｄ）−ＣＦ３；
ｅ）−ＣＯＲ７；
ｆ）−ＯＲ７；
ｇ）−ＮＲ７Ｒ８；
ｈ）−ＮＯ２；
ｉ）−ＣＮ；
ｊ）−ＳＯ２Ｒ７；
ｋ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；
ｌ）−ＮＲ７ＣＯＲ８；
ｍ）−ＣＯＮＲ７Ｒ８；
ｎ）−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８；
ｏ）ＣＯ２Ｒ７、および

からなる群のうちの１つ以上から選択される。
Ｂは、

から選択される、必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、こ
こで、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１
３、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２Ｒ１３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）
ＮＨＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３であるか、または必要に応じて
置換された、環式または複素環式の酸性官能基であって、但し、Ｒ２がＳＯ２ＮＲ１３Ｒ
１４である場合に、少なくともＲ１３およびＲ１４のうちの１つは水素でなければならな
く；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３
、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ
Ｏ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、

シアノ、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、必要に応じて置換された基の上の置換基は、１つ以上のＲ９基から選択され得
、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣ
Ｆ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ
）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、または必要に応じて置換された
アリール基もしくはヘテロアリール基を示し、
ここで、必要に応じて置換された基における置換基は、１つ以上のＲ９基から選択され
得、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ１３Ｒ１
４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＯ（ｔ）ＮＲ
１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ
２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または
シアノを示し、
Ｒ１２は、水素、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、または必要に応じて置換されたアリール、ヘテロ
アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル、シクロアルキルもしくはヘテ
ロアリールアルキルの基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じであるかまたは異なっており、そしてＨ、必要に応じて置
換されるかまたは非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアル
キルからなる群より選択されるか、または、
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になる場合、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘ
テロ原子を含む、必要に応じて置換されるかまたは非置換の３員〜７員の複素環を形成し
、そして
ここで、必要に応じて置換される基の置換基は、１つ以上のＲ９基から選択され得、そ
して
ｔは１または２である。
以下の規定は、これらの規定に直接の前提になる式Ｉを参照する。
これらの規定は、用語が単独で使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用され
るかに関係なく適用される。それゆえに、「アルキル」の規定は、「アルキル」ならびに
「アルコキシ」などの「アルキル」部分に対しても適用される。
任意の可変部（例えば、アリール、Ｒ２）は、任意の構成物において一回以上出現する
場合、各々の出現に対するこの規定は、あらゆる他の出現のこの規定から独立している。
また、置換基および／または可変部の組み合わせは、このような組み合せが安定な化合物
を生じる場合のみに、許容される。
アルキルは、示された数の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和した炭化水素鎖を
示す。炭素原子の数が特定されない場合、１〜２０個の炭素が意図される。
用語ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含むことが意図される
。
用語フルオロアルキルは、１つ以上のフッ素原子で置換される、示される数の炭素原子
を有する、直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を示す。炭素原子の数が特定されない場合、
１〜２０個の炭素が意図される。
アリールとは、１つまたは２つの芳香環を有する単環式または２環式の環の系をいい、
この環としては、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル
、アントラセニル、フルオレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール
基は、非置換であり得るか、または低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、メルカ
プト、スルヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホ
ンアミド、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つもしくは３
つの置換基で置換され得る。
用語複素環または複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む、３〜７個の原子の全ての非芳香族の複素環式環（例えば、オキシラン、オキセタ
ン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、
テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒド
ロチオピラン、モルホリン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノン、など）によ
って規定される。
用語複素環式酸性官能基は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールな
どのような基を含むことが意図される。
ヘテロアリールとは、その環が隣接した酸素原子および／または硫黄原子を有さない場
合に、−Ｏ−、−Ｓおよび−Ｎ＝からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原
子から構成される、５員もしくは１０員の単一芳香族環、またはベンゾ縮合芳香族をいう
。ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、または低級アルキル、ハロ、シアノ、ニト
ロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボ
キサミド、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから独立
して選択される、１個、２個または３個の置換基で置換され得る。
Ｎ−オキシドとは、Ｒ置換基中またはヘテロアリール環置換基における＝Ｎ−上に存在
する、３級窒素において形成し得、そして式Ｉの化合物に含まれる。
以下に記載される好ましい基は、これらの好ましい基に直接の前提になる式Ｉを参照す
る。
式Ｉの化合物の好ましい基において、Ａは：

からなる群より選択され、
ここで、
Ｒ７およびＲ８は、同じであるかまたは異なっており、そして例えば、メチル、エチル
、ｔ−ブチル、イソプロピル、およびシクロヘキシルのようなアルキルおよびシクロアル
キルから独立して選択され、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピルが最も好
ましく、そして
Ｒ９は、基ハロゲン（例えば、臭素、フッ素または塩素）、ＣＨ３、ＣＦ３、シアノ、
−ＯＣＨ３、およびＮＯ２からなる群より選択される、１つ以上の部分から選択され、そ
して
ｎ＝０〜６である。
好ましくは、Ｂは、

であり、ここで、
Ｒ２は、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３およびＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＯ２、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ
１３；およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＯ２、シアノおよびＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され、そして
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、およびＣＦ３からなる群より選択される。
Ｒ１３およびＲ１４は、メチル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択される
か、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になる場合に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜
２個のヘテロ原子を含み、必要に応じて１つ以上のＲ９基で置換される、３員〜７員の複
素環式環を形成する。
より好ましくは、Ａは：


から選択される。
最も好ましくは、Ａは：

から選択される。
最も好ましくは、本発明の化合物について、
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈまたはシアノであり；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルから独立して
選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式ＩＡの化合物を使用する、本発明の処置方法の１つの実施形態において、または式Ｉ
Ａの化合物を使用する薬物の製造のための使用において、Ｂは：

からなる群より選択され、但し、Ｂ基

について、Ｒ３は：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、

からなる群より選択されず、そして他の全ての置換基は、式ＩＡについて規定された通り
である。
本発明の新規の化合物のさらなる代表的な実施形態は、以下に記載される。これらの実
施形態は、それらの参照の目的のために番号付けられている。
実施形態第４７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、

からなる群から選択され、但し、この基についてのＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、



からなる群より選択され；ここで、全ての他の置換基は、式ＩＡについて規定される通り
である。
実施形態第４８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、
からなる群より選択され；ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて規定される通りであ
る。
実施形態第４９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、

からなる群より選択され、ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて規定される通りであ
る。
実施形態第５０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、

からなる群より選択され、ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて規定される通りであ
る。
実施形態第５１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、

からなる群より選択され；ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて規定される通りであ
る。
実施形態第５２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、

からなる群より選択され、ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて規定される通りであ
る。
実施形態第５３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、

からなる群より選択され、ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて規定される通りであ
る。
実施形態第５４は、実施形態第４８〜５３のうちの任意の１つに関し、ここで、式ＩＡ
の化合物は、薬学的に受容可能な塩である。
実施形態第５５は、実施形態第４８〜５３のうちの任意の１つに関し、ここで、式ＩＡ
の化合物は、ナトリウム塩である。
実施形態第５６は、実施形態第４８〜５３のうちの任意の１つに関し、ここで、式ＩＡ
の化合物は、カルシウム塩である。
実施形態第５７は、薬学的組成物に関し、その組成物は、薬学的に受容可能なキャリア
と組み合わせて、実施形態第４８〜５３のうちの任意の１つに記載されるような、少なく
とも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式ＩＡの化合物を含む。
実施形態第５８は、上記の疾患の任意の１つを処置する方法に関し、その方法は、実施
形態第４８〜５３のうちの任意の１つに記載されるような、有効量（例えば、治療上有効
な量）の式ＩＡの化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する
。この実施形態において言及される疾患は、式Ｉの化合物を使用する処置方法において記
載される疾患である。
実施形態第５９は、上記の疾患の任意の１つを処置するための薬物の製造のための、実
施形態第４８〜５３の任意の１つにおいて記載されるような式ＩＡの化合物の使用に関す
る。この実施形態において言及される疾患は、式Ｉの化合物を使用する処置方法において
記載される疾患である。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の処置の方法。
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