CN103382192A - N-单取代哌嗪衍生物的制备 - Google Patents
N-单取代哌嗪衍生物的制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及固相合成方法合成了一系列N-单取代哌嗪衍生物，首先哌嗪的一个氨基和固相树脂反应，用羧酸或衍生物再和另外一个氨基反应，最后从树脂上切割下来得到目标产物。本发明工艺路线简单，成本低等优点。
Description
一.技术领域
本发明涉及N-单取代哌嗪衍生物的制备，属于化工领域。
二.技术背景
单取代哌嗪是一类很重要的医药中间体，其合成方法目前没有通用的方法，多采用哌嗪大大过量(5-10倍)或者直接环化等方法。存在原料利用率低，成本高、污染大等缺点。
三.技术内容
针对上述缺点，本发明采用固相合成法，合成了一系列单取代的哌嗪衍生物，本方法通用性强，产品收率高、纯度好等优点。本发明N-单取代哌嗪衍生物的制备步骤如下：
(1)一定温度下，哌嗪的一个氨基在溶剂中和固相载体反应2-4小时，生成类似单保护的哌嗪衍生物，过滤，除去溶剂和剩余的1，3-丙二胺，得到的固相进行下一步反应；
(2)一定温度下，R，R1，R2的衍生物，在一定溶剂下和上述固体树脂上的哌嗪的另外一个氨基反应2-4小时，过滤，除去溶剂和剩余的R，R1，R2的衍生物，得到的固相进行下一步反应；
(3)一定温度下，用试剂与第二步固相反应2-4小时，过滤，滤液减压蒸干即得产品。
四.具体实施例：
下面从具体的实施例进一步描述本发明，但未限于所举实施例。
以2-氯三苯甲基氯树脂为例：
所用试剂二氯甲烷纯度99％，冰醋酸纯度99％，苯甲酰氯纯度98％，苯甲酰氯纯度98％。
实例一.
(1)称取100g2-氯三苯甲基氯树脂(sub＝1.8mmol/g)，放入烧瓶中，加入1L二氯甲烷，搅拌10分钟，加入哌嗪(0.2mol)，0-50度，反应2-4小时，过滤，固体树脂用二氯甲烷洗涤2次，直接进行下一步反应；
(2)将第一步生成的固体加入含有1L二氯甲烷和20g的三乙胺的烧瓶中，加入0.2mol苯甲酰氯的二氯甲烷溶液50mL，0-50度，反应2-4小时，过滤，固体树脂用二氯甲烷洗涤2次，直接进行下一步反应；
(3)将第二步生成固体，加入1L二氯甲烷和80mL的冰醋酸中，0-50度，反应2-4小时，过滤，滤液浓缩至干，得产品33g，收率98％(以2-氯三苯甲基氯树脂为基准)，(HPLC纯度大于98.5％)。H1NMR(300MHz，DCCl3)：7.39(s，5H，ArH)，3.74(b，2H，CH2)，3.39(b，2H，CH2)，2.84(b，4H，CH2)。
实例二.
(4)称取100g2-氯三苯甲基氯树脂(sub＝1.8mmol/g)，放入烧瓶中，加入1L二氯甲烷，搅拌10分钟，加入哌嗪(0.2mol)，0-50度，反应2-4小时，过滤，固体树脂用二氯甲烷洗涤2次，直接进行下一步反应；
(5)将第一步生成的固体加入含有1L二氯甲烷和20g的三乙胺的烧瓶中，加入0.2mol甲烷磺酰氯的二氯甲烷溶液50mL，0-50度，反应2-4小时，过滤，固体树脂用二氯甲烷洗涤2次，直接进行下一步反应；
将第二步生成固体，加入1L二氯甲烷和80mL的冰醋酸中，0-50度，反应2-4小时，过滤，滤液浓缩至干，得产品28.5g，收率98％(以2-氯三苯甲基氯树脂为基准)，(HPLC纯度大于98.5％)。H1NMR(300MHz，d-DMSO)：9.69(b，1H，NH)，3.39(m，4H，CH2)，3.16(m，4H，CH2)，2.97(s，3H，CH3)。
Claims (3)
1.一类N-单取代哌嗪衍生物其结构可用式a、式b或式c
式a中的R可以是C1-C10的烷烃，也可以是C3-C6的环状烷烃；式b中的R1可以是C1-C10的烷烃或烷氧基也可以是未取代或取代芳烃；式c中的R2可以是C1-C10的烷烃，也可以是未取代或取代芳烃，芳基包括苯基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基等，芳基的取代基包括烷基、烷氧基、卤素等。
2.根据权利要求1.中所定义的化合物，反应路线如下所示：
式中X为卤素，固相树脂包括但不限于：
Merrifield树脂、三苯甲基氯树脂和2-氯三苯甲基氯树脂等树脂，
Merrifield树脂 三苯甲基氯树脂 2-氯三苯甲基氯树脂
3.根据权利要求2.中的反应步骤如下：
(1)一定温度下，哌嗪的一个氨基在溶剂中和固相载体反应2-4小时，生成类似单保护的哌嗪衍生物，过滤，除去溶剂和剩余的1，3-丙二胺，得到的固相进行下一步反应；
(2)一定温度下，R，R1，R2的衍生物，在一定溶剂下和上述固体树脂上的哌嗪的另外一个氨基反应2-4小时，过滤，除去溶剂和剩余的R，R1，R2的衍生物，得到的固相进行下一步反应；
(3)一定温度下，用试剂与第二步固相反应2-4小时，过滤，滤液减压蒸干即得产品。权利要求3.所述一定温度为0-50度，权利要求3.中所述一定溶剂包括但不限于以下溶剂：二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙酸乙酯，乙腈等。
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| CN1990457A (zh) * | 2001-04-16 | 2007-07-04 | 先灵公司 | 作为cxc－趋化因子受体配体的3,4－二取代的环丁烯－1,2－二酮 |
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- 2012-05-04 CN CN2012101356175A patent/CN103382192A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHRISTIAN A. OLSEN ET.AL: "《Solid-Phase Polyamine Synthesis Using Piperazine and Piperidine Building Blocks 》", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 5, no. 22, 31 December 2003 (2003-12-31), pages 4183 - 4185 * |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131106 |