SE446185B - Forfarande for framstellning av pyridinylaminoalkyletrar - Google Patents

Forfarande for framstellning av pyridinylaminoalkyletrar

Info

Publication number
SE446185B
SE446185B SE7802927A SE7802927A SE446185B SE 446185 B SE446185 B SE 446185B SE 7802927 A SE7802927 A SE 7802927A SE 7802927 A SE7802927 A SE 7802927A SE 446185 B SE446185 B SE 446185B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
acid
group
solvent
methyl
Prior art date
Application number
SE7802927A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7802927L (sv
Inventor
Philipsborn G Von
W Boell
D Lenke
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SE7802927L publication Critical patent/SE7802927L/sv
Publication of SE446185B publication Critical patent/SE446185B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
    • A61C8/00—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools
    • A61C8/0018—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools characterised by the shape
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
    • A61C2204/00—Features not otherwise provided for
    • A61C2204/002—Features not otherwise provided for using batteries

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

20 25 30 'ast 7802927-9 2 metylpentyl, H-dietylaminobutyl, 4-isopropylaminobutyl, 3-iss- propylaminopropyl, 3-isopropylamino-2-hydroxipropyl, 3-di- etylamino-2-hydroxipropyl, 3-dimetylaminopropyl, 3-dietyl- aminopropyl, 4-sek-butylamínobutyl, 4-t~butylaminobutyl eller 4-diisopropylaminobutyl.
De nya föreningarna med formeln I framställs enligt uppfinningen med två alternativa processer. Den ena består i att man omsätter en pyridinol med formeln i det följande förkortad till P-ou, vari R1, Rï, R3 Och R* har de ovan angivna betydelserna, med ett alkyleringsmedel med formeln /ff R5 X-A-N .\\ P6 vari X betecknar en reaktiv förestrad hydroxigrupp och A, 35 och Rs har de ovan angivna betydelserna, lämpligen i ett lös- ningsmedel och lämpligen i närvaro av en bas, och eventuellt omvandlar den erhållna föreningen till syraadditionssaltet av en fysiologisk tolerabel syra.
Som reaktiv förestrad hydroxigrupp X bör speciellt nämnas en med en stark oorganisk eller organisk syra, framför allt en halogenvätesyra, t.ex. klorvätesyra, bromvätesyra el- ler jodvätesyra, svavelsyra eller en stark organisk ïulfonsyra, t.ex. bensensulfonsyra, metansulfonsyra eller 4-toluensulfon- syra, förestrad hydroxigrupp. Därvid föredras klor, brom eller jod speciellt för X. ' - Omsättningen genomföres lämpligen i närvaro av en ekvivalent mängd eller överskottsmängd bas som syrabindande medel, t.ex. en_alkalihydroxid, -karbonat eller -alkoholat 10 15 20 25 30 35 7802927-9 av en cnvärd lägre alkohol, varvid speciellt motsvarande natrium- eller kaliumföreningar användes.
För omsättningen kan man även använda utgângsför- eningen med formeln Il i form av dess alkalisalt, speciellt natrium- eller kaliumsalt, sem utan vidare kan erhållas ur P-OH med formeln II. För saltbildning används de i det före- gående angivna alkaliföreningarna men även, speciellt om man använder ett aprotiskt lösningsmedel, natrium- eller kalium- amid eller -hydrid.
Omsättningen genomföres lämpligen i ett lösnings- medel vid temperaturer av 0 - 15ÛÜC, speciellt 20 - lU0OC. Ändamàlsenliga lösningsmedel är alkoholer med högst u kol- atomer, speciellt metanol och etanol, lägalifatiska ketoner, speciellt aceton, bensenkolväten, t.eX. bensen, eller alkyl- eller halogenbensener, t.ex. klorbensen eller toluen, alifa- tiska eller cykliska etrar, t.ex. díetyleter, tetrahydrofuran eller använder en eter som lösningsmedel, kan man lämpligen till detta som extra lösningsmedel sätta hexametylfosforsyratriamid. dioxan, dimetylformamid eller dimetylsulfoxid. Om man I en fördelaktig utföringsform, speciellt när inga förtvälbara funktionella grupper finns i pyridinolen, användes tvâfasiga lösningsmedelblandningar, speciellt blandningar av vatten och ett klorerat kolväte, t.ex. diklormetan, eller ett bensenkolväte, t.ex. bensen eller toluen, och därvid an- vändes den kända metoden med fastransferkatalys, såsom be- skrivs exempelvis av M. Makosza i Pure and Applied Chemistry, 1975, nr 43, sid. H39. De föredragna baserna är härvid bas- blandningar av en alkalihydroxid i minst molär mängd, speci- ellt natriumhydroxid, och en kvaternär ammoniumbas eller en fos- foniumbas, som användes i katalytisk mängd, 1 - 10 molprocent, räknat på föreningen II, i form av ett salt, t.ex. trietyl- bensylammoniumklorid, tetrabutylammoniumvätesulfat, tributyl- hexadecylfosfoniumbromid.
Den andra alternativa metoden består i att man omsätter en pyridinol med formeln ll med en förening med formeln X-A-Y, vari X och Y 01 10 15 20 25 30 35 7802927-9 4 betecknar reaktiva förestrade hydroxigrupper, speciellt klor, brom eller jod, lämpligen i ett lösningsmedel och i närvaro av en bas som syrabindande medel och sedan omsätter den er- hållna föreningen av formeln P-O-A~Y ' III med en amin med formeln R5-NH-RB, varvid R5 och RE har den i det föregående angivna betydelsen, och eventuellt om- vandlar slutprodukten till ett syraadditionssalt av en fysio- logiskt tolererbar syra.
Förfarandebetingelserna för framställning av mellan- produkten med formeln III svarar med avseende pâ de använda lösningsmedlen, baserna som syrabindande medel och temperaturerna mot de i förfarandet I angivna, varvid även fastransfermetoden är speciellt inbegripen. För att hålla bildningen av bipro- dukter, speciellt företringar med 2 mol P-OH, sä låg som möj- ligt använder man lämpligen X-A-Y i minst dubbelt molärt överskott eller som lösningsmedel eller använder en förening, i vilken lämpligen X och Y är olika, så att deras olika reak- tivitet kan utnyttjas, vilket exempelvis är fallet vid brom l for- hållande till klor.
Mellanprodukten med formeln III kan isoleras och därefter omsättas med en amin R5-NH-Rs eller omsättas direkt med aminen i den erhållna reaktionsblandningen från det första förfarandesteget, varvid lämpligen oomsatt alkyleringsmedel först avlägsnas. Även denna omsättning genomförs, liksom anges under förfarande 1, lämpligen i ettlösningsmedel och i närvaro av en bas. Därvid kan man som bas även använda överskott av aminen R5~NH-RB, vilken även kan tjänstgöra som lösningsmedel. Om- sättningen sker vid höjd temperatur, i allmänhet vid tempe- raturer av 50 - 120°C under normaltryck och eventuellt i ett slutet kärl under höjt tryck, speciellt om man använder ett lättflyktig amin. 3. Ännu ett förfarande för framställning av pyridinyl- aminoalkvletrar med formeln I kännetecknas av att man på känt sätt omsätter en amin med formeln P-ø-A-Nx-l? lv G1 10 20 30 35 7802927-9 5 med ett alkyleringsmedel R6-X, vari RB har den ovan angivna betydelsen och X svarar mot den i förfarande 1 angivna be- tydelsen, eller omsätter en förening med formeln IV med en mot betydelserna av Rs och RB svarande alífatisk keton under be- tingelser för reduktiv aminalkylering.
Den direkta aminalkyleringen genomföres lämpligen i en lägre alkohol, företrädesvis metanol eller etanol, och i när- varo av en bas som.syrabindande medel, företrädesvis natrium- karbonat, vid rumstemperatur eller höjda temperaturer upp till återflödestemperaturer.
För_framställning av en förening med formeln I, vari Rß betyder en sekundär alkylgrupp och RE betyder väte, under betingelser för reduktiv aminalkylering genomföres omsättningen företrädesvis som katalytisk hydrering i närvaro av platina.
Föreningarna med formeln IV kan framställas genom värm- ning av föreningar med formeln III, lösta i en låg alkohol, t.ex. etanol, med överskott av ammoniak i ett slutet kärl. De kan även framställas genom värmníng av föreningar med formeln III, lösta i ett polärt lösningsmedel, speciellt dimetylformamid, med ftalimidkalium under bildning av de motsvarande ftalimidderivaten med formeln 0 \ P-o-A-N / och omsättning avodessa med hydroxylamin, företrädesvis i en låg alkohol, t.ex. metanol, och i närvaro av ett alkoholat, t.ex. natriumetanolat. 4. Ett lämpligt förfarande för framställning av pyrdinyl-3- amino-2-hydroxipropyletrar med formeln V, i vilken P-O- har den för formeln II angivna betydelsen och A betyder en 2~hydroxi- trimetylengrupp /RU P~O-CH2-CH-CH2-N V “\.R6 OH (n. 10 15 20 25 30 7802927-9 6 kännetecknas av att man omsätter en glycideter med formeln P-O-CH -CH-CH 2 V2 o VI vari P-O- har denför formeln II angivna betydelsen, med en amin RBNH-R6, lämpligen i ett lösningsmedel och vid temperaturer av Û - 120°C på vanligt sätt och eventuellt omvandlar den er- hållna föreningen till ett syraadditionssalt av en fysiologi:kt tolererbar syra.
Glycidetrar med formeln VI kan erhållas exempelvis av en pyridinol med formeln II och epiklorhydrin på vanligt sätt. Reaktionen sker företrädesvis i närvaro av en bas, t.ex. alkalikarbonat, ochi.ett polärt lösningsmedel. Man kan även, såsom anges ovan, använda ett alkalimetallsalt av en pyridinol med formeln II, vilket kan erhållas ur pyridinolen II med alkalikarbonat, alkalialkoholat, natriumamid eller natrium- hydrid .
De erhållna glycidetrarna med formeln VI kan isolera: i substans och därefter omsättas med en amin R5-NH~R6 eller direkt i reaktionsblandningen försättas med aminen. Reaktionen genomföras lämpligen i ett lösningsmedel, speciellt aceton, acetonitril, dimetylformamid eller dimetylsulfoxid. Eventu- ellt kan som lösningsmedel överskott av amin användas. Om- sättningen sker företrädesvis vid rumstemperatur till tempe- raturer av 10ÛOC vid normaltryck eller i ett slutet kärl under tryck, speciellt om man använder en lättflyktig amin.
Vidare kan man erhålla föreningarna med formeln I även genom att man i en förening med formeln I,som vid aminogruppens kväveatom och/eller alkylenkedjans A hydroxylgrupp har en avspjälkbar grupp, avspjälkar denna eller dessa genom solvo- lys- eller reduktionsreaktion. _ Genom solvolys avspjälkbara grupper är speciellt genom hydrolys eller ammonolys avspjälkbara grupper. Genom hydrolys avspjälkbara grupper är exempelvis acylgrupper och sulfonyl~ grupper samt cyanogrupper. Föreningar med genom hydrolys av- spjälkbara grupper är exempelvis även föreningar med formeln 10 15 20 25 30 35 7802927-9 2 ' L' o N-R” \_/- c I I 'ï u P-o-cH2-CH--cfl VII vari L betyder en syre- eller svavelatom och R5 har den ovan angivna betydelsen. Hydrolysen genomföres pâ vanligt sätt, t.ex. i närvaro av syror eller baser, t.ex. vattenlösningar av mineralsyror, speciellt svavelsyra eller en halogenväte- syra, eller i närvaro av basiska medel, speciellt alkali- hydroxider, t.ex. natriumhydroxid.
Vidare kan t.ex. en t-butoxikarbonylgrupp avspjälkas under vattenfria betingelser på känt sätt genom behandling med lämplig syra, t.eX. trifluorättiksyra.
Genom reduktion avspjälkbara grupper är exempelvis a-arylalkylgrupper, t.eX. bensylgrupper, och d-aralkoxikarbonyl- grupper, t.ex. bensyloxikarbonylgrupper, som på vanligt sätt kan avspjälkas genom hydrogenolys, speciellt med katalytiskt aktiverat väte, t.ex. väte i närvaro av en hydreringskataly- sator, såsom Raneynickel. En genom reduktion avspjälkbar grupp kan även vara en arylsulfonylgrupp, t.ex. toluensulfonylgruppen.
Naturligtvis måste man vid hydrogenolys tillse, att andra redu- cerbara grupper inte angrips.
Beroende pâ förfarandebetingelserna och utgângsför- eningarnafâr man föreningarna i fri form eller i den likasa i uppfinningen inbegripna formen av syraadditionssalter. Dessa hflïfëreligga som basiska, neutrala eller blandade salter, even- tuellt iform av hydrat. De vid framställningsförfarandet erhållna syraadditionssalterna kan på känt sätt omvandlas till den fria basen med basiska medel, t.ex. alkali och jonbytare. Å andra sidan kan de erhållna fria baserna utan vidare omvandlas till salter med organiska eller oorganiska syror.
För framställning av syraadditionssalter används spe- ciellt sådana syror, som är lämpliga för bildning av terapeu- tiskt användbara salter. Av dessa må exempelvis nämnas halogen- vätesyror, svavelsyra, fosforsyra, salpetersyra, fumarsyra, ali- fatiska, alicykliska, aromatiska eller heterocykliska karb- oxyl- eller sulfonsyror, t.ex. myrsyra, ättiksyra, propionsyra, bärnstenssyra, glykolsyra, mjölksyra, äppelsyra, vinsyra, citron- 10 15 20 30 7802927-90 8 syra, askorbinsyra, maleinsyra eller pyrodruvsyra, bensoe- syra, antranilsyra, p-hydroxibensoesyra eller salicylsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, hydroxietansulfonsyra, etylensulfonsyra, halogenbensensulfonsyra, toluensulfonsyra, cyklohexylaminsulfonsyra eller sulfanilsyra. Andra exempel kan hämtas ur Forschritte der Arzneimittelforschung, band 1G, sid. 224 - 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1965.
Ibland kan överföringen till ett syraadditionssalt speciellt tjäna till rening av den erhållna föreningen genom att man omvandlar den fria basen till ett salt, avskiljer och eve tuellt omkristalliserar detta samt åter frigör basen ur detta salt. För detta ändamål är exempelvis pikrater, perklorater och vätehalogenider, speciellt vätebromid och väteklorid, lämpliga. _ De nya föreningarna kan beroende på valet av utgångs- föreningar och arbetssätt föreligga som optiska antipoder eller racemat eller som diastereomerblandningar. De erhållna di- asterammflblandningarna kan på känt sätt separeras i diastere mr- ererna,exempelvis genom kromatografi och/eller fraktionerad kris- tallisation. Erhållna racemat kan med kända metoder separeras i de optiska antipoderna, exempelvis genom omsättning med en optiskt aktiv syra, som bildar salter med den racemieka bland- ningen, och uppdelning i diastereomererna, eller med hjälp av mikroorganismer eller genom omkristallisation ur ett optiskt aktivt lösningsmedel. Speciellt användbara optiskt aktiva syror är D- och L-formerna av vinsyra, äppelsyra, mandelsyra och kamfersulfonsyra.
Utgångsföreningarna med formel III kan framställas exempelvis genom att man omsätter en oxazol med formeln R1 Rv W v11: NY Ru har de för formel II angivna betydelserna 1 - 5 kol- vari R1 och Ru och R7 betyder en väteatom, en alkoxigrupp med atomer eller en nitrilgrupp, med en olefin med formeln 10 20 25 30 35 7302927-9 UI* g _ a? R* -cs=c_/ :x \\\R0 vari R2 och R3 har de för formel I angivna betydelserna och 8 R betyder en väteatom, alkylsulfonylgrupp med 1 - 5 kol- atomer eller fenylsulfonylgrupp, vid 20 - 200°C, varvid dock åtminstone den ena av R7 och RB betyder väteatom och när både R? och RB betyder väteatomer, omsättningen genomföras i närvaro av ett dehydreringsmedel, och eventuellt omvandlar den erhållna föreningen på vanligt sätt till ett syraadditions- salt. Den angivna reaktionen av en oxazol VIII med en olefin IX motsvarar den kända Diels-Alder~reaktionen och kan hämtas ur litteraturen, eXempelvis_Russ. Chem. Rev. âå, 540 - 546 (1969) eller Chemiker-Zeitung igg, 105 - 111 (1976).
Det föredragna temperaturomrâdet för denna omsättning ligger vid 50 - 180OC, varvid utgängsföreningarna används i ett molförhållande av 1:5 till 5:1. Lämpligen genomföres om- sättningen i frånvaro av ett lösningsmedel, varvid i det en~ skilda fallet den överskjutande komponenten i viss mån kan tjänstgöra som lösningsmedel. I förekommande fall lämpliga lös- ningsmedel är eventuellt substituerade aromatiska och alifatiska kolväten, t.ex. nitrobensen, klorbensen, diklorbensen, toluen och xylen, alifatiska och cykliska etrar och alkoholer, t.ex. dietyleter, tetrahydrofnran, 1,2-dietoxietan, etanol och metanol, samt dimetylformamid och dimetylsulfoxid.
Slutet av reaktionen kan enkelt följas, exempelvis tunn- skiktskromatogafiskt, och upparbetning av reaktionsprodukten sker på vanligt sätt. _ Pöredragna utgángsföreningar av formlerna VIII och IX är sådana, i vilka RP betyder en metoxi~, etoxi-, propoxi~, isobutoxi- eller nitrilgrupp och R8 en väteatom, och sådana, i vilka R7 betyder en väteatom och R8 en metylsulfonyl-, etyl- sulfonyl-, n-butylsulfonyl- eller fenylsulfonylgrupp, varvid de övriga substituenterna har ovan angivna betydelser.
I det fall, att både R7 och R8 betyder väteatomer, genomföras reaktionen i närvaro av ett dehydreringsmedel.
Därvid har som dehydreringsmedcl speciellt nitrobensen visat sig vara fördelaktig. 10 15 20 30 35 7802927-9 10 De som utgängsföreningar använda oxazolerna VIII är kända föreningar eller kan utan svårighet framställas med i litteraturen beskrivna förfaranden, tgex. enligt Chem.
Rev. 15, 389 - 402, (1975), Adv. Heter. Chem. 11, 99 - 140 (197H), DB-OS 21 52 367 eller DE-OS 24 51 725.
Iætsæms_gïUer olefinerna av formel IX, för vilkas framställning exempelvis Synthesis 1971, sid. 563 - 573, J. Chem. Soc. 196%, H962 - 4971, J. Org. Chem. ââ, 4220 ~ 2221 (1970), DT-08 21 H3 989 eller DE-OS 24 35 098 ifrågakommer.
Föreningarna enligt uppfinningen har värdefulla farma- kologiska egenskaper. De utmärker sig för stark antiarrytmisk och/eller lokalanestetisk verkan. De är speciellt lämpliga för farmakoterapi av hjärtrytmstörningar.
För bestämning av den antiarrytmiska aktiviteten appli~ cerades substanserna oralt på råttor (stam: Sprague-Dawley, vikt 180 - 2H0 g) H5 min före narkosens början. Djuren sövdes med tiobutabarbital (100 mg/kg intraperitonealt). Som arrytmogen substans användes akonitin, som infunderades intravenöst 60 min efter substansapplikationen (doseringshastighet 0,003 mg/kg.min). Hos obehandlade djur (N = 30) uppträder efter i genomsnitt 3,7 1 0,9 min arrytmier, vilkas inträdande kan för- dröjas dosberoende med antiarrytmika.
För kvantitativ utvärdering av det linjära sambandet mellan log dos (mg/kg) av provsubstanserna och den relativa för- längningen av akonitininfusionstiden (A %) bestämdes den dos, som förlängde infusionstiden med 50 % (ED 50 %). Som jämförelse användes det kända antiarrytmiket kinidín.
Den akuta toxiciteten bestämdes på grupper om 10 eller 20 Swiss-mushonor, vikt 20 - 26 g, vid intraperitonal applikation. Som LD 50 beräknades den dos (probit-analys), efter vilken 50 % av djuren dog inom 2H h.
Såsom framgår av tabell I. har föreningarna enligt uppfinningen i förhållande till kinidin en upp till 7,5 gånger så stark antiarrytmisk verkan som kinidin (tabell 1, exempel H7).
En annan fördel består i att maximaldosens verkan uppnår 1, 2 (exempel 43) till 3,4 (exempel 3H) gånger så höga värden som kinidin, d.v.s. akonitinantagonismen av de. undersökta 7802927-9 11 föreningarna är tydligt starkare än hos kinidin.
Den terapeutiska bredden som kvot av den letala dosen (LD 50) och den antiarrytmiskt verkande dosen (ED 50 %) är lika stor (exempel 68) till 4,1 gånger (exempel 47) så stor som hos kinidín. ___... ........... .............._...~..f. _, 7802927-9 12 . «wß=.mU M fiflww .mo .flw.fl fifiw _ Gow Q>.N w“mfi v ßww mwflr M ßofi :@.fi wflw im: =w.« Q“m~ @~¿ wm.> _ mmfl wmmw bflm Qofl fi@.~ N.H~ mm mm.> @.m> :~.~ www =.@: Qmfifi m~.m mw mßnz flofl mw.fi @:~ Qøfl o=“~ fi“fi~ NNM @@“@ :flfi o:“fi wwfi Gafi ßmßw m.wfi Q~w ww.> m.ww @m.fi fiww OCH :>“m m.fl« mflfl rßnw _ Nnwæ Qwnw mmm oofl >=.m ~,~« ßfiw om.@ W fiofl mw.fi m- mfiw Éwnfl Q_wfi :gp :m,>fi M mßmm @w.N mmm Qofi ßrfiß wwnm fi@@ >m.m Å __ owfl m@.« mfiw oofi fl@.N_ oflflw m._ flw.: _ mmfl ::.m bn: www @:.fl @.æN ß Qwaw W m.wm @:n~ mfin mflw rwflw @.:« w mß.w M rgfi i@n~ fißm _ m«~ ïmfiw H.wH m ~@.w W ßmfi ßflflfi mmfi _ cofl >@^~ m.mH 1 fim.>fl _ Oßfi ~N“~ _ www www mm.= . ~w.@ _m :>“: mo M ßrfi mo wm.H_ W ïwfl finww W @m.fi W _o,fim fi _ @~.: W Qwfi _@Q,« y mmfi_ m«~ W @Q.fl W m.~: :«flfi=fix.H A» W .om nq Am .>.e.m _ Am æ < mon J Am .>.m NN w om nu _ wwwfinßwmh .XOP .HEUUÉ Û. GmvrHw> HMEMXMZ mom Emmåwg/ HMQEWN GU fimvfim> xmfiävhfifimfifië .m ¥®HflUHXOP PÜÅÜ SCO flfl¥fi®> ¥WHÉP%&hMfiPC< .H HHGQÜF . 9:.. (y 10 15 20 25 30 7802927-9 13 Förklaringar till tabell I: 1) Akonitinarrytmi, råtta 2) Dos (mg/kg) per os, som förlänger akonitininfusionstiden (min) med 50 % 3) R.v. = 4) Verkan av högsta icke toxiska dosen relativ verkan; kinidin 1,00 % 5) Förlängning av akonitinfusionstiden A 6) R.m.v. = LD 50 % ED 50 % relativ maximal verkan 7) De terapeutiska medlen eller beredningarna framställs på känt sätt med lämplig dosering med de vanliga bärarmate- rialen eller utspädningsmedlen och de vanligen använda farma- ceutiskt-tekniska hjälpmedlen i överensstämmelse med den önskade applikationsarten.
De föredragna beredningarna består i en administrations- form, som är lämplig för oral applikation. Sådana former är t.ex. tabletter, filmtabletter, dragëer, kapslar, piller, pul- ver, lösningar eller suspensioner eller depåformer.
Naturligtvis ifrågakommer även parenterala berednings- former, t.ex. injektionslösningar eller tillsatser till in- fusionslösníngar.Vidare må somtmredningar även nämnas sup- positorier. I Tabletter kan exempelvis erhållas genom blandning av den verksamma substansen med kända hjälpmedel, t.ex. inerta utspädningsmedel, t.eX. dextros, socker, sorbitol, mannitol, polyviny,pyrrolidon, kalciumkarbonat, kalciumfosfat eller mjölksocker, sprängmedel, t.ex. majs, stärkelse,alginsyra eller polyvinylpyrrolidon,fbindemedel, t.ex. stärkelse eller gelatin, smörjmedel, t.ex. magnesiumstearat eller talk, och/eller medel för uppnâende av depâeffekt, t.ex. karboxipolymetylen, karboxi- metylcellulosa, cellulosaacetatftalat eller polyvinylacetat.
Tabletterna kan även bestå av flera skikt. Pâ motsvarande sätt kan drageér framställas genom överdragning av analogt med tabletterna framställda kärnor med vanligen vid dragé- överdrag använda medel, t.ex. kollidon eller schellack, gummi arabicum, talk, titandioxid eller socker. Därvid kan G1 10 15 25 30 35 7802927-9 lä dragéhöljet bestå av flera skikt, varvid de i det föregående för tabletterna angivna hjälpmedlen kan användas. Lösningar eller suspensioner med verksamma substanser enligt uppfin- ningen kan dessutom innehålla smakförbättrade medel, t.ex. sackarin, cyklamat eller socker samt exempelvis aromämnen, t.ex. vanillin eller apelsinextrakt. De kan dessutom innehålla suspenderhjälpmedel, t.ex. natriumkarboximetylcellulosa, eller konserveringsmedel, t.ex. parahydroxibensoater. Kapslar med verksam substans kan framställas exempelvis genom att man blandar den verksamma substansen med en inert bärare. t.ex. mjölksooker eller sorbitol, och inkapslar blandningen i gelatinkapslar.
Lämpliga suppositorier kan framställas exempelvis genom blandning med för detta ändamål lämpliga bärmaterial, t.ex. neutralfetter eller polyetylenglykoler eller derivat därav.
Enkeldosen av substansen enligt uppfinningen på människa ligger vid 5 - 100 mg, företrädesvis vid 10 - De följande exemplen belyser uppfinningen utan 80 mg. att in- skärnka denna.
Framställning av utgângsföreningar med formeln ll.
Exempel I _ En blandning av 296 g hydrofuran och 692 g (H mol) 2-bensyl-H-metyloxazol värms 20 timmar vid 15000. Efter kylning suspenderas den i 1 l metylen- klorid. Lösningen innehåller oreagerad oxazol. Den olösta delen är en blandning av 4-bensyl-6-metyl-1,3-dihydrofß,H-q]» pyridin-7-ol och 3,4-dimetylsulfonyltetrahydrofuran, som sepa- (2 mol) 3-metylsulfonyl-2,5-di~ -reras genom digerering i 1,35 l nitrometan. Olöst blir 186 g 4-bensyl-6-metyl-1,3-dihydrofuro[3,H-cïpyridin-7-ol, smp. 212 - 21u°c. omkristaiiisafion ur metanol, smp. 215°c.
C,H,N-bestämning (C15H15NO2; 241) C 7H,% %; H 6,2 %; N 6,2 % 74,7 6,2 5,8 Vätekloriden, omkristalliserad ur vatten, smälter vid funnet: ber.; 251°c. _Omsättningen kan även genomföras med 3-etylsulfonyl- 2;5-dihydrofuran eller 3-fenylsulfonyl-2,5-dihydrofuran. 10 15 20 25 30 35 7802927-9 15 Exemgel II 128 3 (0,5 mol) fenylaceLimidcyklohexyleuterhydro- klorid sätts vid rumstemperatur till en blandning av 23 g (0,25 mol) 2-ketobutanol och 100 g N,N-dimetylanilin. Man värmer 2,5 tim. vid loooc, tillsätter efter kylning 250 ml 10-procentig natronlut och extraherar med metylenklorid.
Efter avdestillering av lösningsmedlet destilleras äter- stoden fraktionerat. Man får 9,5 g 2-bensyl-4-etyloxazol, kp 74 - 75°c/27 Pa. 9,4 g (50 mmol) 2-bensyl-H-etyloxazol och 29,6 g (200 mmol) 3-metylsulfonyl-2,5-dihydrofuran värms 15 timmar vid 150OC. Oomsatt sulfon avdestilleras i högvakuum. Man digererar återstoden i metylenklorid, avsuger den olösta delen och extraherar filtratet med 150 ml 10-procentig natronlut.
Den alkaliska lösningen neutraliseras och extraheras med mety- lenklorid. Vid avdunstning av metylenkloridlösningen åter- står 6,2 g H-bensyl-5-etyl-1,3-dihydrofuro[3,fl-c]pyridin-7-ol.
Smp. efter omkristallisation ur nitrometan 1H8OC.
C,H,N-bestämning (C16H17NO2; 255) c 75,2 5 H 5,7 5; N 5,5 75,5 5,7 5,5 Exemgel III HH g (150 mmol) 2,H-dibensyl-5-etoxioxazol och 210 g (3 mol) 2,5-dihydrofuran värms 8 timmar vid 180oC. överskott av 2,5-dihydrofuran avdestilleras och återstoden digereras i Fun.: Ber.: eter. Den olösta delen omkristalliseras i etanol. Man får 17,6 g 4,6-dibensyl-1,3-dihydrofuro[3,H-c]pyridin-7-ol, smp. 204 - 2o5°c.
C,H,N-bestämning (C21H19NO?; 317) Pun.= c 79,5 5 H 5,2 5 N 5,5 5 Ber.: 79,5 6,0 4,4 Framställning av föreningar enligt uppfinningen Exempel 1 a) 12,1 g (50 mmol) H-bensyl-6-metyl-1,3-dihydro- furo[3,H-clpyridin-7-ol suspenderas i H0 ml torr dimetyl- sulfoxid och omvandlas till natriumsalt genom tillsats av 1,75 g (60 mmol) natriumhydrid (85-procentig i olja) vid G1 10 15 20 25 30 7302927-9 16 2000. Efter väteutvecklingens slut tillsätter man droppvis 8,1 g (75 mmol) nydestillerad ß-dimetylaminoetylklorid och låter blandningen stå 15 timmar vid 1000. Dimetylsulfoxiden avdestilleras under högvakuum. Man tar upp återstoden i metylen- klorid, tvättar salterna och oomsatt pyridinol med utspädd natronlut, torkar och indunstar-i vakuum. Återstoden omvandlas med utspädd saltsyra till väteklorid och omkristalliseras ur etanoleter. Man erhåller 10,0 g (H-bensyl-6-metyl-1,3-dí- hydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl)-B-dimetylaminoetyleterbishydro- kloria, smp. 213 - 21u°c. b) 12,1 g (so mmol)0n-bensyl-6-metyl-1,a-aihyar@furo- ß,4-cl-pyridin-7-ol löses i 25 ml 2M vattenhaltig natrium- hydroxid. Efter avdunstning av vattnet, till sist under ned- satt tryck vid 100pC, uppslammas återstoden i 50 ml tetra- hydrofuran försatt med 5 ml hexametylenfosforsyratriamid. Man tillsätter droppvis 8,1 g (75 mmol) nydestillerad ß-dimetyl- aminoetylklorid od1värmer 10 timmar vid kokning. Efter av- destillcring av tetrahydrofuran upparbetar man såson1anges under a. Man får 9,3 g (4-bensyl-6-metyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]- pyridin-7-yl)-ß-dimetylaminoetyleterbishydroklorid, smp. 213-214 O Exemgel 2 ' 12,1 g (50 mmol) 4-bensyl-6-metyl-1,3-dihydrofuro[3,H-c]- pyridin-7-ol omvandlas såsom i exempel 1a till natriumsaltet och omsätts med 9,2 g (75 mmol) N-(3-klorpropyl)-N,N-dimetyl- amin. Analog uppbearbetning ger 16,0 g (H-bensyl-6-metyl-1,3-di- hydrofurotß,H-c]-pyrídín-7-yl)-3-dimetylaminopropyleterbis- hydroklorid, som omkristalliseras ur isopropanol-etanol, smp. 202 - 2ou°c.
Analogt med exempel 2 framställs de:ítabell II angivna f öron ingar-na . 7802927-9 17 @.m @“m wflfl Nmummwu Nmoowmu Nmomm@u w m.@ mnw w@fi|@@H Wmummwø Nmoowmu wmwo m @.m Qfim Nmfilgwfi Nmummwu @m~u~oo wm~uNoU mmo I Qfiw @.m o@fi|@mfi_ Nmummwo mmowov mmuwoo mmm m fi.ß Qßß :ÛNINQN Nmummwu Nmuowmo mmm N .üsm .hmm 00 .mEm :m mm mm Hm Hmmäwxm om. M mmm fi 1: z Sw N . m Vzßflwmuvfof/ m mv 1 Nm mm HH HHUAGH w' 15 20 25 30 35 7802927-9 18 Exemgel 7 a) En blandning av 20,2 g (100 mmol) U-bensyl-6-metyl- imsfdihyarofurofsgecjpyriairl-v-oi, 113 g (1 moi) iß-aikio-f- propan, 2 g bensyltríetylammoníumklorid, 100 ml toluen och 100 g 50~procentig natronlut värms unkm~omröring i 3 timmar vid 9000. Den organiska fasen avskiljs och tvättas med 50 ml vatten.
Efter avdrivning av lösningsmedlet och överskott av 1,3-diklor- propan återstår 30,6 g (4-bensyl-6-metyl-1,3-dihydrofurotš,4-cJ- pyridin-7-yl)-3~klorpropyleter med denföljande reaktionen ej störande små mängder 1,3-bis(4-bensyl-6-metyl-1,3-dihydrofuro- [3,4-clpyridin-7-oxi)propan. b) H1hlandning av 24,2 g (100 mmol) H-bensyl-6-metyl-1 hydrofuro[3,H-cjpyridin-7-ol, 226 g (2 mol) 1,3-diklorpropan, bensyltrietylammoniumklorid och 100 g 50-procentig natronlut värms under omröring i 3 timmar vid 9000. Den organiska fasen avskiljs och tvättas med 50 ml vatten. Efter avdrivning av överskott av 1,3-diklorpropan återstår 30,7 g (H-bensyl-6-metyl- 1,3~dihydrofuro[3,4-ejpyridin-7-yl)-3-klorpropyleter med den föl- jande reaktionen ej störande små andelar 1,3-bis(4-bensyl-6- metyl-1,3-dihydrofuro[3,H-capyridin-7-oxi)propan. - c) 24,2 g (100 mmol) 4-bensyl-6-metyl-1,3~dihydrofuro- _ [3,4~c]-pyridin-7-ol uppslammas i 80 ml torr dimetylsulfoxid och överföres genom tillsats av 3,5 g (120 mmol) natriumhydrid (85-procentig i olja) vid 2000 till natriumsaltet. Efter väte- utvecklingens slut tillsätter man vid 0 - 100C droppvis 113 g (1 mol) 1,3-diklorpropan och omrör i 15 timmar vid 2000. Di- metylsulfoxid och överskott av 1,3-diklorpropan avdestilleras under högvakuum. Återstoden tar man upp i 250 ml metylenklorí , extraherar 2 gånger, var gång med 50 ml 10-procentig natron- lut, och tvättar med 10 ml vatten. Efter avdestillering av lös- ningsmedlet återstår 30,7 g (4-bensylfßfmetyl-1,3-dihydrofuro- [s,n-c]pyr-iain-7-y1)-s-kiorpropylet-ef-'méa :må andelar Ls-bis- (4-bensyl~§-metyl-1,3fdíhydrofuro[3,0-cjryridin-7 'èdDQ5,0 g (25'mmol§?enligt a¿ b eller c erhållen produkt värms med 15 g (250 mmol) isopropylamín i autoklav 7 timmar vid 10000. överskott av amin avdestilleras under reducerat tryck.
För rening av återstoden kromatograferar man över kiselgel 3~di 10 20 25 30 7802927-9 19 (ättikester, metanol). Den erhållna (H-bensyl~6-metyl-1,3~dihydro- furofš,H-c]pyridin-7-yl)-3-isopropylaminopropyletern omvandlas med utspädd saltsyra till bishydrokloriden och denna omkristal- liseras ur isopropanol, 7,8 g, smp. 16200.
I stället för kromatografi kan för rening av râpro- dukten även extraktion med utspädd saltsyra användas. Härvid sätter man under omskakning lösningen av råproduktení toluen med så mycket 1M saltsyra att vattenfasen får ett pH-värde av 6,7. Genom avskiljning av och indunstning av vattenfasen får man (H-bensyl-6-metyl-1,3-dihydrofuro[3,H-c]pyridin-7-yl)~3- isopropylaminopropyleter som monohydroklorid, under det att de svagare basiska föroreningarna blir kvar i toluenfasen.
På analogt sätt framställes de i tabell III angivna för- eningarna, varvid vid högre kokande aminer, d.v.s. med en kok- punkt över 100 - 12000, användning av en autoklav inte är nödvändig.
Iaggll III O ( i 5 ,R Ö-CH2 / \ o3N/ .z Hcl N \ ß R rHB _, 5 8 (__. O (i: M lx. NR R amp. c Ber Fun 7 Nncmcnegz 152 6,8 5,9 s N7 Issa) 5,3 5,5” 9 N(n-C3H7)2 lßu-186 5,1 5,0 10 Nmwgn-[EQZ 178 5,8 5,7 a) Karakteriserad som bisoxalat 78Û2927~9 20 Exemgel 11 - 25 Analogt med exempel 7a, b eller c framställs genom omsättning med 1,4-diklorbutan, 1,4-dibrom-2-buten, 1,5-di- klorpentan och 1,5-diklor-3-metylpentan i stället för 1,3-di- klorpropan motsvarande m-halogenalkyletrar, vilka därefter analogt med exempel 7d. omvandlas till de itabell IV angivna föreningarna med amin.
Tabell IV O f \ N/Rs H2 O-A- . 2HCl N \\\R6 CHB ux. A-NR5R5 smp. °c 9” N 6 Ber. Fun. 11 (CH2)uNHCH(CH3)2 198-199 6,5 6,5 12 (cf12)uN(cH3)2 167 6,6 6,6 1 (cuyußmüzns), 199-201 6,3 6,2 10 (clxfisuncfucus), 173-170 6,3 6,3 15 (CH2)5N(CH3)2 168-168 6,5 6,5 16 (CH2)5N(C2H5)2 1H9-151 6,2 6,2 17 (cayzcnccxas)(CHQZNH-cfucayz 169-170 6,2 6,2 18 (C112)2CH(CH3)(CH2)2N(CH3)2 IRO-llßi 6,3 6,2 19 (clizxfrucnaxcflz)2N(c2H5)2 160-162 , 6,0 6,0 20 (CH2)uNHC2H5 218-220 6,8 7,0 21 ccHQuNn-n-cany 213-210 6,6 6,6 22 (CH2)"NH-CH(CH3)C2H5 192-193 6,3 6,5 23 (c112)uNH-c(cu3)3 196-199 , 6,0 2"- (CH2)"NH-CH(CH3)CH(CH3). 161-163 I 6,2 6,H 25 (CH2)uN(iSo-C3H7)2 178-179 6,0 _ 5,7 (p 10 15 7so2927-9 _ 21 ExemEel26 12,1 g (50 mmol) H-bensyl-6- metyl-1,3-dihydrofuro~ L3,4-c]pyridin-7-ol uppslammas i H0 ml torr dimetylsulfoxid och omvandlas genom tillsats av 1,75 g (60 mmol) natriumhydrid i olja) vid 2090 till natriumsaltet. Efter väte- utvecklingens slut tillsätter man 9,25 g (100 mmol) epiklor- hydrin och värmer 1,5 timme vid 6000, tillsätter 30 g (0,5 mol) isopropylamin och värmer i autoklav 2,5 timmar vid 100°C. överskott av amin och dimetylsulfoxid avlägsnas i vakuum. Åter- stoden tar man upp i metylenklorid, tvättar lösningen med 10-procentig natronlut ochvatten, torkar och avlägsnar åter lösningsmedlet. Återstoden kromatograferas (ättikester, meta- nol) över kiselgel för rening. Efter överföring till väte- kloriden och omkristallisation ur acetonitril får man 10,5 g (U-bensyl-6-metyl-1,3~dihydrofuro[3,H-c]pyridin-7-yl)-2- hydroxi-3-isopropylaminopropyleterhydroklorid, smp. 152 - 15400.
På analogt sätt framställes de i tabell V angivna för- (85-procentig eningarna. 7802927-9 wflfioflxoswæflocoz .Am im m3 313 Aßmmovmuvz Nmommwo Nmoøwmu .m5 Amom OJ m6 Näää Nflwmwuvz Nmommwo Nmuoßö mmm ä im .im wfffië fmmuš Nmommmo Nmuoßmu mac ww Qi fiš äTïä Nñwmuvmomz Nmowmwo Nmuowmo mmu BR .cam .ämm oo .mäm mmmmz :M M Nm am Hmmëwxm mo m . _ Hm N . w /zlwmulmufwmoo mm\.
Iz /\z M (f) > Hwwnmw 7802927-9 23 1. Eabletter: a) Verksam substans avformel I 5 mg Laktos - - 200 mg Metylcellulosa 15 mg Majsstärkelse 50 mg Talk 11 mg Magnesiumstearat 4 mg 285 mg b) Verksam substans av formel I 20 mg Laktos _ 178 mg Avicel 80 mg Polyvax 6000 20 mg Magnesíumstearat 2 mg 300 mg c) Verksam substans med formel I 50 mg Polyvinylpyrrolidon (mede1molekyl- vikt 25 000) 170 mg Polyetylenglykol (medelmolekyl~ vikt 4000) 14 mg Hydroxipropylmetylcellulosa 40 mg Talk ' 4 mg Magnesiumstearat 2 mg 280 mg Den verksamma substansen fuktas med polyvinylpyrro- lidon i 10-procentig vattenlösning, drivas genom en sikt med en inre maskvidd av 1,0 mm och torkas vid SUOC. Detta granulat blandas med polyetylenglykol (medelmolekylvikt H000), hydroxi- propylmetylcellulosa, talk och magnesiumstearat och pressas till tabletter av 280 mg. 2. Exemgel för dragéer Verksam substans med formel 1 60 mg Laktos 90 mg Majsstärkelse 60 mg Polyvinylpyrrolidon 6 mg Magnesiumstearat 1 mg 217 mg 10 15 7802927-9 24 Blandningen av den verksamma substansen med laktos och majsstärkelse granuleras med en 8-procentig vattenlösning av polyvinylpyrrolidon genom en sikt med en maskvidd av 1,5 mm, torkas vid 50°C och drives en gång till genom en sikt med-en maskvidd på 1,0 mm. Det på detta sätt erhållna granu- latet blandas med magnesiumstearat och pressas till dragê- kärnor. De erhållna kärnorna överdras på vanligt sätt med ett hölje, som huvudsakligen består av socker och talk. 3. Kagselberedning Verksam substans med formel I 5,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg Mjölksocker 19,3 mg ¿ 4. Injektionslösning Verksam substans med formel I 10 mg Natriumklorid 1 9 mg Destillerat vatten, q.s. till 1,0 m

Claims (1)

1. 0 20 25 30 35 7802927-9 PA'rf:NT_1<_R_A_y_ 25 Pörfarande för framställning av pyridinylamino- alkyletrar av formeln vari R1 betyder en metyl-, etyl-_eller bensylgrupp, R2 och R3 betyder vardera en alkoxíkarbonylgrupp med högst 3 kol- ¿ tillsammans betyder atomer i alkylgruppen eller R2 och R en 2~oxatrimetyl@ïflMpp,Ru betyder en bensylgrupp, R5 betyder en väteatom eller en eventuellt hydroxylsubstituerad alkyl- grupp med högst H kolatomer och RB betyder en alkylgrupp med högst H kolatomer, samt A betyder en metylenkedja med 3 - 5 kolatomer, som kan vara snbutituerad med en mctylgrupp, eller en 2-hydroxi-1,§-propylengrupp, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en pyridinol av formeln Ra Rz I . R L--à \ on N ~ IJ: 1 _ i det följande förkortat POH, vari R1, R2 och R3 har de ovan angivna betydelserna, med ett alkyleringsmedel av formeln /,,«R5 X - Å - N~ l É RU vari X hetvder en reaktív förestrad hydroxigrupp, och A R? nwh RU har du ovan angivna butvdelucrna, lömplinvn l eLt lösningsmedel och lämpligen i närvaro av en bas eller eventu- ellt enligt fastransfermetodíken, eller omsätter en pyridinol av formeln II med en förening av formeln X - A - Y, där 10 7302927-9 26 X och Y står för reaktiva förestrade hydroxylgrupper, i synnerhet klor, brom eller jod, och A har den ovan angivna betydelsen lämpligen i ett lösningsmedel och i närvaro av en bas som syrabindande medel, och omsätter den erhållna för- eningen av formeln P - O - A - Y _ III med en amin av formeln RS - NH - R6, vari R5 och R6 har de ovan angivna betydelserna, samt eventuellt.omvandlar den erhållna föreningen till ett eyraadditionssalt av en fysio- logiskt acceptabel syra.
SE7802927A 1977-03-17 1978-03-14 Forfarande for framstellning av pyridinylaminoalkyletrar SE446185B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772711655 DE2711655A1 (de) 1977-03-17 1977-03-17 Pyridinyl-aminoalkylaether

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7802927L SE7802927L (sv) 1978-09-18
SE446185B true SE446185B (sv) 1986-08-18

Family

ID=6003884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7802927A SE446185B (sv) 1977-03-17 1978-03-14 Forfarande for framstellning av pyridinylaminoalkyletrar

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4206117A (sv)
JP (1) JPS53116382A (sv)
AT (2) AT364360B (sv)
AU (1) AU525566B2 (sv)
BE (1) BE864917A (sv)
CA (1) CA1108148A (sv)
CH (1) CH638186A5 (sv)
CS (2) CS202011B2 (sv)
DD (1) DD134090A5 (sv)
DE (1) DE2711655A1 (sv)
DK (1) DK118578A (sv)
ES (1) ES467931A1 (sv)
FI (1) FI74962C (sv)
FR (1) FR2383930A1 (sv)
GB (1) GB1599061A (sv)
GR (1) GR64096B (sv)
HU (1) HU177287B (sv)
IE (1) IE46484B1 (sv)
IL (1) IL54265A0 (sv)
IT (1) IT1093796B (sv)
LU (1) LU79235A1 (sv)
NL (1) NL189563C (sv)
NO (1) NO150605C (sv)
SE (1) SE446185B (sv)
SU (2) SU799658A3 (sv)
YU (2) YU63678A (sv)
ZA (1) ZA781552B (sv)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474781A (en) * 1979-04-02 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Treating hypertension with aminoalkoxypyridines
DE3008522A1 (de) * 1980-03-06 1981-09-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 4-(alpha)-cycloamino-arylmethyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo (3,4-c) -pyridin-7-ole, ihre herstellung und verwendung
IL62602A (en) * 1980-05-19 1984-06-29 Labaz Sanofi Nv Pyridoxine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS588066A (ja) * 1981-07-03 1983-01-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 光学活性〔ｓ〕−（−）−カルボスチリル誘導体の製造法
EP0097000B1 (en) * 1982-06-10 1987-09-09 Beecham Wuelfing GmbH &amp; Co KG Amine derivatives
DE3519693A1 (de) * 1985-06-01 1987-01-02 Basf Ag Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB8603475D0 (en) * 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9012926D0 (en) * 1990-06-09 1990-08-01 Scras Pyrrolo-pyridine derivatives
ES2245660T3 (es) * 1990-11-30 2006-01-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de azol y su utilizacion como inhibidores de los radicales superoxidos.
MY128323A (en) 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
US20010034357A1 (en) * 2000-02-02 2001-10-25 Nan-Horng Lin Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
US20070208026A1 (en) * 2003-04-07 2007-09-06 Liu Kevin N-Containing Heteroaromatic Compounds As Modulators Of Ppars And Methods Of Treating Metabolic Disorders
PT3135672T (pt) 2008-10-10 2020-04-02 Vm Discovery Inc Composições e métodos para o tratamento distúrbios de utilização de álcool, dor e outras doenças
KR101698153B1 (ko) * 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1572768A (en) * 1925-06-26 1926-02-09 Winthrop Chem Co Inc Pharmaceutical product
US1881236A (en) * 1929-08-10 1932-10-04 Soc Of Chemical Ind Basic ethers of the pyridine series
US3535328A (en) * 1967-09-01 1970-10-20 Exxon Research Engineering Co Certain substituted aminothioethoxy pyridines
US4115575A (en) * 1973-02-20 1978-09-19 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines
AR206801A1 (es) * 1973-02-20 1976-08-23 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de derivados del 1-pirid loxi-2-hidroxi-3-amino-propano
US4073909A (en) * 1973-10-08 1978-02-14 Sandoz Ltd. Isoquinoline compounds
CH592625A5 (sv) * 1974-05-14 1977-10-31 Ciba Geigy Ag
CH614711A5 (sv) * 1975-04-08 1979-12-14 Sandoz Ag
GB1504424A (en) * 1975-08-09 1978-03-22 Beecham Group Ltd Isoquinoline-derived aminoethers
GB1485919A (en) 1975-08-12 1977-09-14 Grindstedvaerket As Pyridine derivatives
US4060601A (en) * 1976-06-15 1977-11-29 Merck & Co., Inc. Certain lower-alkyl amino-2'-hydroxy-propoxy pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
ES467931A1 (es) 1979-07-01
NL7802719A (nl) 1978-09-19
NO150605B (no) 1984-08-06
IT1093796B (it) 1985-07-26
DE2711655A1 (de) 1978-09-21
DE2711655C2 (sv) 1987-07-16
LU79235A1 (de) 1978-06-28
NL189563C (nl) 1993-05-17
JPS6123790B2 (sv) 1986-06-07
SU799658A3 (ru) 1981-01-23
NO150605C (no) 1984-11-14
ATA187878A (de) 1981-03-15
US4206117A (en) 1980-06-03
CA1108148A (en) 1981-09-01
AU3419578A (en) 1979-09-20
CS202012B2 (en) 1980-12-31
YU63678A (en) 1983-01-21
FI780842A (fi) 1978-09-18
AU525566B2 (en) 1982-11-11
NO780931L (no) 1978-09-19
JPS53116382A (en) 1978-10-11
DK118578A (da) 1978-09-18
IT7821099A0 (it) 1978-03-10
YU41016B (en) 1986-10-31
GB1599061A (en) 1981-09-30
ZA781552B (en) 1979-04-25
YU225282A (en) 1983-02-28
SE7802927L (sv) 1978-09-18
FI74962C (sv) 1988-04-11
SU850002A3 (ru) 1981-07-23
IE780503L (en) 1978-09-17
IE46484B1 (en) 1983-06-29
AT364361B (de) 1981-10-12
BE864917A (fr) 1978-09-15
FR2383930A1 (fr) 1978-10-13
CS202011B2 (en) 1980-12-31
NL189563B (nl) 1992-12-16
AT364360B (de) 1981-10-12
ATA84080A (de) 1981-03-15
DD134090A5 (de) 1979-02-07
FI74962B (fi) 1987-12-31
IL54265A0 (en) 1978-06-15
HU177287B (en) 1981-09-28
CH638186A5 (de) 1983-09-15
GR64096B (en) 1980-01-22
FR2383930B1 (sv) 1982-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE446185B (sv) Forfarande for framstellning av pyridinylaminoalkyletrar
DK160981B (da) Arylsulfonylurinstof-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse af disse som terapeutisk og antineoplastisk middel samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne derivater
EP1827426A1 (en) Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
NO324750B1 (no) Substituerte N-benzylindol-3-yl-glyokylinsyrederivater med anti-tumoreffekt, og farmasoytiske preparater som inneholder slike.
JPS59206364A (ja) １−ピリミジニルオキシ−３−ヘテロアリ−ルアルキルアミノ−２−プロパノ−ルおよびその製法と用途
WO2003024937A1 (en) Benzimidazolylalkoxyaryl alkanoic acid derivatives and their use as antihyperglycemics
FI63402B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat
HU190639B (en) Process for production of new aminoguanidin derivatives
US5519025A (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
Nguyen et al. Oxidation of aldehyde semicarbazones with lead dioxide: Application to the syntheses of 2‐amino‐1, 3, 4‐oxadiazoles and 2, 4‐dihydro‐1, 2, 4‐triazol‐3‐ones
AU728090B2 (en) Intermediates for the preparation of 2-imidazoline-5-ones
Watanabe et al. Synthesis of novel succinamide derivatives having the 5, 11-dihydro-6H-pyrido [2, 3-b][1, 4] benzodiazepin-6-one skeleton as potent and selective M2 muscarinic receptor antagonists. I
AU598034B2 (en) 1,3-disubstituted imidazolium salts
Klioze et al. Synthesis and antihypertensive activity of 2-benzamido-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo [2, 3-a] quinolizines
FI82245B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat.
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
AU7168000A (en) New aminopyrroline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN101041636B (zh) 一种合成杂环烯酮缩胺衍生物的方法
US3998842A (en) Diazepino[1,2-α]indoles
US6127362A (en) 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity
SE430692B (sv) Sett att framstella 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl) kinazolinhydroklorid med antihypertensiv verkan
US3373163A (en) N-methyl-piperazides of alicyclic and heterocyclic carboxylic acids
US3141893A (en) 4-amino-coumarins
SE460419B (sv) Substituerade 1-pyridyloxi-3-indolylalkylamino-2-propanoler, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
US3226379A (en) Novel 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-2-imidazolidinones and 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-imidazolidine-2-thiones

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7802927-9

Effective date: 19931008

Format of ref document f/p: F