DK160981B - Arylsulfonylurinstof-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse af disse som terapeutisk og antineoplastisk middel samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne derivater - Google Patents
Arylsulfonylurinstof-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse af disse som terapeutisk og antineoplastisk middel samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK160981B DK160981B DK446986A DK446986A DK160981B DK 160981 B DK160981 B DK 160981B DK 446986 A DK446986 A DK 446986A DK 446986 A DK446986 A DK 446986A DK 160981 B DK160981 B DK 160981B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- derivatives
- carbonyl
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i
DK 160981 B
På trods af udviklingen af adskillige kemiske stoffer og avancerede kemoterapeutiske behandlingsmetoder udgør cancer en stadig stigende årsag til menneskelig lidelse og død. Selv om der er blevet gjort mange fremskridt, 5 især på det område, der omfatter kombineret kemoterapi, er behovet for nye og bedre metoder til behandling af svulster og leukæmi ikke formindsket. Dette er især tydeligt i det område, der angår inoperable eller metastaserende massive tumorer, som det for eksempel er til-10 fældet ved forskellige former af lungekræft.
For især at være nyttige bør de nye kemoterapeutika have et bredt virkningsområde og et højt terapeutisk indeks, og de bør være kemisk stabile og forenelige med andre 15 virksomme midler. Derudover vil nye virksomme stoffer til oral indgivelse især være nyttige, således at behandlingen i starten og den opfølgende behandling kan gøres let og uden ubehag og smerter for patienter.
20 Den foreliggende opfindelse angår en serie af hidtil ukendte arylsulfonylurinstof-derivater, som er nyttige i tumorbehandlingen. Forbindelserne er til oral indgivelse og samtidigt relativt ikke-toxiske og udviser en nyttig hæmmende virkning på væksten af tumorer.
25
Sulfonylurinstoffer er kendte på området, især på grund af deres orale hypoglykæmiske anvendelighed, jfr. for eksempel Chemical Abstracts 71:ll457w (1969), Holland, et al., J. Med. Pharm. Chem., 3 (1), 99 (1961), Gandhi, et 30 al., Arzneim.-Forsch., 21, 968 (1971), Rajagopalan, et al., J. Org. Chem., 30, 3369 (1965), og Petersen Chem.
Ber., 83, 551 (1950). Derudover bemærker man en vis an-timykotisk virkning, og forbindelserne er også blevet fremstillet som derivater af carbodiimider. En generel 35 oversigt over forbindelserne af denne strukturtype findes i Kurzer, Chem. Rev. 50, 1 (1952). Bicycliske sulfonylurinstof fer er ligeledes kendte på området som hypogly-
DK 160981 B
2 kæmiske midler; jfr. f.eks. Chemical Abstracts 67:54036t (sammendrag af det tyske offentliggørelsesskrift nr.
1 240 866), US patentskrift nr. 3 097 242, Chemical
Abstracts 60:9220h (sammendrag af det tyske offentlig-5 gørelsesskrift nr. 1 159 937), samt Lerner et al. Metab.,
Clin. Exptl., 14 (5) 578 (1965). Disse litteratursteder nævner imidlertid intet om forbindelsernes antiumorak-tivitet.
10 Det har nu overraskende vist sig, at arylsulfonylurin-stof-derivater, der er ejendommelige ved, at de har formlen Γ\_ „ _ 15 /* \ S J / Å—< /·—S-NH-C—NH—>-Rs \ / i \_y • · 0 ·—· (I) 20 hvori A er -0-, -NCH^, -CH2-, -CH2CH2- eller -CH20-; D er -CH2~ eller -0-, idet A og D kun kan være -0-, hvis de begge er -0-; er hydrogen eller halogen; og R2 er halogen eller trifluoromethyl, 25 er nyttige som antineoplastiske midler.
Opfindelsen angår endvidere forbindelser med formlen I til anvendelse som terapeutisk middel samt til anvendelse som antineoplastisk middel.
30
Derudover angår denne opfindelse et farmaceutisk middel, der som den virksomme bestanddel indeholder en forbindelse med formlen (I) i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, et fortyndingsmiddel eller en exci-35 piens. Disse sammensætninger er overordentligt nyttige for behandlingen af pattedyr, som lider af behandlingsfølsomme neoplasmaer.
DK 160981 B
3
Udtrykket "halogen" betegner fluor, chlor, brom og iod. Udtrykket "C^-C^ alkyl" betegner methyl, ethyl, propyl og Isopropyl.
5 De foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvori de enkelte substituenter i formlen (I) har følgende betydning: a) er hydrogen 10 b) R2 er halogen, især brom, chlor eller fluor, eller trifluoromethyl, og c) A er -CH2“.
Den mest foretrukne forbindelse ifølge opfindelsen er N-15 ([(4-chlorphenyl)amino]carbonyl)-2,3-dihydro-lH-inden-5- sulfonamid.
Forbindelser med formlen (I) benævnes generelt som derivater af N-([(substitueret phenyl)-amino]carbonyl)aryl-20 sulfonamider, eksempelvis som det fremgår af det forudgående afsnit. Alternativt kan de betegnes som l-(substitueret phenyl)-3-(arylsulfonyl)-urinstoffer.
Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved en 25 hvilken som helst af de i litteraturen beskrevne metoder.
En generel oversigt er anført af Kurzer, Chem. Rev., 50, 1 (1952), se især side 4 til 19.
Specifikke litteratursteder, der beskriver processer, som 30 kan anvendes ved fremstillingen af forbindelser med formlen (I), er de ovenfor anførte litteratursteder.
En fortrukken fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (I) består i, at man omsætter et sul-35 fonylisocyanat med formlen (II): u~\U> {u)
\_y I
DK 160981 B
4 med en substitueret anilin med formlen (III): /,==V’ 5 HaN-·^ (HI) hvor A, D, og R£ har de samme betydninger som tidlige-10 re anført.
Reaktionen mellem forbindelserne II og III udføres sædvanligvis med ækvimolære mængder af de to reaktionsdeltagere, men der kan også arbejdes med andre forhold.
15
Reaktionen udføres sædvanligvis i et aprotisk, inert op-• løsningsmiddel, såsom benzen, toluen, acetonitril, di-ethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller fortrinsvis me-thylenchlorid. Reaktionen kan udføres ved temperaturer 20 fra ca. 0 °C til kogepunktet af reaktionsblandingen. I det foretrukne temperaturområde fra ca. 20 til 30 "C er processen stærkt exotherm og reaktionen er afsluttet på én time. Det opnåede produkt kan isoleres ved filtrering og - om ønsket - renses ved en hvilken som helst af de 25 for fagfolk kendte metoder, såsom ved chromatografi eller kry s tall i sat ion.
Alternativt kan forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved at lade et passende substitueret amid med 30 formlen (IV): Ά._ A—/ \-S0sNHa 35 \ / (IV) 5
DK 160981 B
reagere med et isocyanat med formlen (V): (V) 10 Sædvanligvis udføres reaktionen i et inert opløsningsmiddel, der er blandbart med vand, såsom tetrahydrofuran eller acetone. Sædvanligvis anvendes forbindelsen (V) i ækvimolær mængde eller i ringe molært overskud, selvom 15 reaktionen er gennemførlig også med andre end de nævnte forhold. Der anvendes endvidere en vandig opløsning af en base, såsom af natrium- eller kaliumhydroxid. Sædvanligvis er mængden af den anvendte base ca. ækvimolær med mængden af forbindelsen (IV). Sædvanligvis udføres reak-20 tionen ved temperaturer fra 0 °C til kogepunktet af reaktionsblandingen. I det foretrukne temperaturområde fra 20 til 30 °C er reaktionen afsluttet på ca. 3 dage.
En anden foretrukken metode til fremstilling af forbin-25 delserne med formlen (I) består i at omsætte et sulfonamid (IV) med et alkylhalogenformiat; det resulterende carbamat med formlen (VI) omsættes herefter med anilin (III), hvorved man får det tilsvarende produkt med formlen (I).
30 *A/\ (VI) (IV) + XCOOR3 —>- r J-SOaHH-COORa (III) Λ/· (I) hvor X er brom eller chlor, og R er C-^-Cg-alkyl.
35
DK 160981 B
6
Omdannelsen af forbindelsen (IV) til forbindelsen (VI) udføres sædvanligvis i et indifferent opløsningsmiddel, såsom acetone eller methylethylketon, i nærværelse af et syrebindende middel, såsom et alkalimetalcarbonat, eksem-5 pelvis kaliumcarbonat. Halogenformiatet anvendes sædvanligvis i molært overskud, selvom reaktionen er gennemførlig også med andre forhold, og det ønskede mellemprodukt (VI) fås ved at opvarme reaktionsblandingen til en temperatur på mellem 30 °C og tilbagesvalingstemperaturen 10 i 1 - 6 timer.
Det ønskede slutprodukt fås herefter ved at opvarme det som mellemprodukt foreliggende carbamat (VI) sammen med anilin (III), sædvanligvis i et indifferent højtkogende 15 opløsningsmiddel, såsom dioxan, toluen eller glycolme-thylether, til en temperatur på fortrinsvis mellem 50 °C og tilbagesvalingstemperaturen af blandingen.
Således angår opfindelsen endelig en fremgangsmåde til 20 fremstilling af en forbindelse med formlen I, som ovenfor defineret, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter forbindelsen 25 30 hvori Y er -N^ eller -NCO, og R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, med en arylsulfonylforbindelse med formlen
35 ~*\ S0ZX
·=·
DK 160981 B
7 hvori X er -NCO, NH2 eller -NH-COOR^, hvori R^ er C^-C^-alkyl, og A og D har den ovenfor anførte betydning, med det forbehold, at Y er -NH2 når X er -NCO eller -NHCOOR3, og at X er -NH2, når Y er -NCO.
5
Mellemprodukterne (II), (III), (IV) og (V) samt ethvert andet reagens, der er nødvendigt ved andre fremstillingsmetoder, kan enten fås i handelen, er kendte fra litteraturen eller kan fremstilles ved de på området kendte me-10 toder.
Visse af mellemprodukterne med formlen (IV), især sådanne, hvori A og D hver for sig er -0- eller -CH^~, kan fremstilles ved chlorsulfonering af en passende substi-15 tueret benzenforbindelse ved 50° - 130 °C med et Vills-meier-reagens, fremstillet ud fra sulfonylchlorid og dimethylformamid, efterfulgt af ammonolyse med ammoniak eller ammoniumhydroxid. Eksemplerne 7A og 8 nedenfor illustrerer denne proces.
20
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 25 N-([(4-chlorphenyl)amino]carbonyl)-2,3-dihydro-lH-inden- 5-sulfonamid
Til en opløsning af 93,2 g 2,3-dihydro-5-indenylsulfona-30 mid i 300 ml acetone blev sat 490 ml af en IN opløsning af natriumhydroxid. Til reaktionsblandingen sattes under omrøring en opløsning af 79,36 g 4-chlorphenylisocyanat i 250 ml acetone. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og filtreret, og 490 ml IN saltsyre 35 blev sat til filtratet, hvorved der dannedes et fint, hvidt bundfald. Man tilsatte 1 liter vand, og det faste stof frafiltreredes. Der opnåedes 144,86 g af det ønskede
DK 160981 B
8 ovennævnte produkt, smp. 169 - 172 °C.
Analyse for C^gH^gClN2OgS: 5 Beregnet: C, 54,78; H, 4,31; N, 7,79
Fundet: C, 54,95; H, 4,43; N, 7,94.
EKSEMPEL 2 10 N-([(4-chlorphenyl)amino]carbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthalensulfonamid
Ovennævnte forbindelse blev fremstillet med et udbytte på 56% ved den i eksempel 1 beskrevne metode ud fra 5,6,7,8-15 tetrahydro-2-naphthalensulfonamid og 4--chlor- phenylisocyanat, smp. 163 - 165 °C.
Analyse for C^H^Cl^OgS: 20 Beregnet: C, 55,96; H, 4,70; N, 7,68; S, 8,79;
Fundet: C, 55,91; H, 4,62; N, 7,56; S, 9,00.
EKSEMPEL 3 25 Alternativ fremstilling af N-([(4-chlorphenyl)-amino]carbonyl )-2,3-dihydro-IH-inden-5-sulfonamid A. Fremstilling af ethyl[(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)sul-fonyl]carbamat.
30 280 g kaliumcarbonat blev sat til en opløsning af 181,4 g 2,3-dihydro-5-indenylsulfonamid i 3 liter methylethyl-keton. Suspensionen blev omrørt i 45 minutter, og på dette tidspunkt tildryppede man 98 ml ethylchlorformiat. Ef-35 ter 1 times omrøring ved stuetemperatur blev blandingen opvarmet under tilbagesvaling og omrørt i yderligere 3 timer. Efter afkøling blev blandingen hældt ud i iskoldt 9
DK 160981 B
vand og filtreret, dens pH indstilledes til 1, og den ekstraheredes tre gange med ethylacetat.
De forenede organiske ekstrakter blev vasket med vand og 5 en mættet natriumchloridopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed i vakuum.
Krystallisation af remanensen fra toluen gav 176,2 g af det ønskede mellemprodukt, smp. 92 - 95 °C.
10
Analyse for ci2H15N04S:
Beregnet: C, 53,52; H, 5,61; N, 5,20;
Fundet: C, 53,76; H, 5,71; N, 5,08.
15 B. Fremstilling af N-([(4-chlorphenyl)amino]carbonyl)- 2,3-dihydro-lH-inden-5-sulfonamid.
En opløsning af 2,69 g ethyl[(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-20 sulfonyl]-carbamat og 1,27 g 4-chloranilin i 50 ml dioxan blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer i en nitrogenatmosfære. Opløsningen blev hældt ud i vand og ekstraheret med ethylacetat. De organiske faser blev tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til et kry-25 stallinsk fast stof. Dette stof blev pulveriseret i toluen og filtreret, hvilket gav 1,6 g af det ønskede ovennævnte produkt, smp. 175 - 177 °C.
Analyse for C^gH^ClI^OgS: 30
Beregnet: C, 54,78; H, 4,31; N, 7,79;
Fundet: C, 54,63; H, 4,47; N, 7,84.
35
DK 160981 B
10 EKSEMPEL· 4 N-{[(4-chlorphenyl)amino]carbonyl}-2,3-dihydro-5-benzofu-ransulfonamid 5
Ovennævnte produkt blev fremstillet med et udbytte på 26,1% ud fra 2,3-dihydro-5-benzofuransulfonamid og 4-chlorphenylisocyanat ifølge den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde. Smp. 190 - 194 °C.
10
Analyse for C-^H^Cl^O^S;
Beregnet: C, 51,07; H, 3,71;- N, 7,94; S, 9,07;
Fundet: C, 51,32; H, 4,00; N, 7,73; S, 9,02.
15 EKSEMPEL 5 N-{[(4-chlorphenyl)amino]carbonyl}-2,3-dihydro-1-methyl-lH-indol-5-sulfonamid 20
Ovennævnte produkt blev fremstillet i et udbytte på 60% udfra ethyl [(2,3-dihydro-l-methyl-lH-indol-5-yl)sulfo-nyl]carbamat og 4-chloranilin i henhold til den i eksempel 3B angivne fremgangsmåde, smp. 145 - 147 °C.
25
Analyse for C^gH^gClNgOgS:
Beregnet: C, 52,53; H, 4,41; N, 11,49; S, 8,76;
Fundet: C, 52,78; H, 4,47; N, 11,19; S, 8,56.
30 EKSEMPEL 6 N-{[(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl}-2,3-dihydro-1H-inden-5-sulfonamid 35
En opløsning af 2,67 g 3,4-dichloranilin i 10 ml toluen blev sat til 3,87 g 2,3 dihydro-5-indenyl-sulfonylisocya-
DK 160981 B
11 nat i 20 ml toluen. Efter 7 timers omrøring blev det opståede bundfald filtreret fra, vasket med toluen og tørret, hvilket gav 5,38 g af det ovennævnte produkt, smp.
155,5 - 158 °C.
5
Analyse for
Beregnet: C, 49,88; H, 3,66; N, 7,27; S, 8,32;
Fundet: C, 50,13; H, 3,84; N, 7,31; S, 8,05.
10 EKSEMPEL 7 N-{[(4-chlorphenyl)amino]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-sul-fonamid 15 A. Fremstilling af l,3-benzodioxole-5-sulfonamid I en 500 ml trehalset rundbundet kolbe anbragtes 38,7 g (0,52 mol) dimethylformamid. Kolbens indhold blev afkølet 20 til 0 °C. Efter afkølingen blev der tilsat 70,18 g (0,52 mol) sulfonylchlorid, og kolbens indhold blev omrørt i 10 minutter, medens temperaturen blev holdt på ca. 10 °C.
Efter dannelsen af Villsmeier-reagenset tilsatte man i løbet af 5 minutter 61,06 g (0,5 mol) 1,3-benzodioxol.
25 Blandingen blev opvarmet i ca. 10 minutter til 80 °C. Temperaturen blev hævet til 110 °C og opretholdt i 5 minutter. Reaktionsblandingen fik lov til at henstå, indtil temperaturen var faldet til 40 °C, og herefter blev den hældt ud i en blanding af 450 g knust is, 200 ml vand og 30 200 ml chloroform.
Det opståede organiske lag blev dekanteret fra og herefter dryppet til 200 ml koncentreret ammoniakvand. Opløsningen blev omrørt i ca. 1½ time. Efter omrøringen fik 35 den organiske og den vandige fase lov til at separere; et gult udfældningsprodukt dannedes ved grænsefladen mellem de to lag. Dette faststof blev herefter udvundet ved fil-
DK 160981 B
12 trering, vasket med 100 ml vand og tørret natten over ved 40 °C til opnåelse af 26,9 g af det ønskede mellemprodukt anført ovenfor, smp. 158 - 160 °C. Både massespektrosko-pien og NMR-spektrene var i overensstemmelse med struk-5 turen af det ønskede mellemprodukt.
B. Fremstilling af N-{[(4-chlorphenyl)amino]carbonyl}- 1,3-benzodioxol-5-sulfonamid.
10 Ovennævnte slutprodukt blev fremstillet med et udbytte på 75% udfra det i eksempel 7A opnåede mellemprodukt og 4— chlorphenylisocyanat i henhold til den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde.
15 Analyse for ci4HnclN2°5S:
Beregnet: C, 47,40; H, 3,13; N, 7,90;
Fundet: C, 47,54; H, 3,23; N, 8,10.
20 EKSEMPEL 8 N-{[(4-chlorphenyl)amino]carbonyl}-2,3-dihydro-l,4-ben-zodioxin-6-sulfonamid.
25 1,4-benzodioxan blev omdannet til l,4-benzodioxan-6-sul- fonamid i henhold til den i eksempel 7A omhandlede fremgangsmåde med et udbytte på 34%. Dette sulfonamid blev herefter koverteret til det ovenfor anførte sulfonyl-urinstof med et udbytte på 66% ved at gå frem som angivet 30 i eksempel 1, smp. 191 °C.
Analyse for C^H^Cl^O^S:
Beregnet: C, 48,85; H, 3,55; N, 7,60; 35 Fundet: C, 48,57; H, 3,75; N, 7,40.
13
DK 160981 B
Det blev påvist, at forbindelser med formlen I er virksomme in vivo overfor til mus transplanterede tumorer. Forbindelserne er virksomme i disse test-systemer, når indgivelsen gennemføres ifølge forskellige doseringspia-5 ner. Generelt blev forbindelserne givet peroralt én eller to gange om dagen i 8 - 10 dage.
For at vise den anti-tumorale aktivitet af forbindelserne med formlen I, blev disse testet på dyr med transplan-10 teret 6C3HED-lymphosarkom, der også er kendt som Gardner-lymphosarkom (GLS). I tabel I er der angivet resultater af forskellige forsøg med mus, som har fået indpodet denne tumor, når indgivelsen af forbindelserne sker oralt. I tabellen angiver spalte 1 forbindelsens eksempelnummer; 15 spalte 2 angiver dosisniveauet; og spalte 3 hæmningen af tumorvæksten.
Resultatet er et gennemsnit af 10 forsøgsdyr pr. gruppe, sammenlignet med en passende kontrolgruppe.
20 25 30 35 TABEL 1
DK 160981 B
14
Aktivitet af forbindelser med formlen I mod 6C3HED Lymphosarkom* 5
Forbindelse ifølge eksempel nr._Dosis**_Hæmning i % 10 1 150 91 300 99 50 to gange om dagen 65 75 to gange om dagen 89 15 100 to gange om dagen 93 150 to gange om dagen 100 200 to gange om dagen 99 300 to gange om dagen 100 400 to gange om dagen 100 20 2 150 38 300 78 4 150 71 25 3 0 0 94 5 150 71 300 100 30 6 150 74 300 97 7 150 85 300 100 35
DK 160981 B
TABEL 1 fortsat 15 forbindelse ifølge eksempel 5 nr._Dosis**_Hæmning i % 8 150 38 300 49 * Testet på C3H mus 10 ** mg/kg, oral indgivelse i emulphor. Indgivelsen begyndte dagen efter inokulationen. Forbindelserne blev doseret én gang om dagen i otte dage, hvor intet andet er angivet.
15
Udover de beskrevne forsøg blev én af forbindelserne med formlen (I), nemlig den i eksempel I omhandlede, undersøgt peroralt i andre testsystemer. Disse omfatter subkutant B-16 melanom, X5563 plasmacellemyelom (X5563), M-5 20 ovarialt karcinom (M-5), C3H brystkarcinom, (C3H) tyk-tarmkarcinom-26 (C6), CA-755 adenokarcinom (CA755),
Madison lunge karcinom (Madison), (P388), og Lewis lunge karcinom (LL). Sammendrag af disse testresultater er anført i tabel 2.
25 30 35 TABEL 2 16
DK 16098 1 B
Aktivitet af forbindelse 1 mod forskellige modeltumorer 5
Forbindelse ifølge ° 1:tempel nr._Tumor_Dosis*_Hæmning i % 10 1 CA755 37,5 30 75.0 67 150 91 300 99 LL 37,5 4 15 75 36 150 37 300 58 C6 37,5 24 75.0 36 20 1 50 6 9 300 85 600 100 M-5 37,5 53 75.0 76 25 1 50 8 8 300 96 600 99
Madison 37,5 44 75.0 55 30 150 61 300 80 X5563 37,5 0-38 75 38-41 150 50-54 35 TABEL 2 fortsat
DK 160981 B
17
Forbindelse ifølge 5 eksempel nr._Tumor_Dosis1 2_Hæmning i % 300 46-66 C3H 37,5 49 75 90 10 150 96 300 100 P388 12,5 103 25 83 50 133 15 100 193 200 513 B16-SC 37,5 13 75 13 150 3 20 300 25 mg/kg per dosis, oral indgivning i emulphor.
Indgivelsen begyndte dagen efter inokulationen. Forbindelserne blev doseret to gange dagligt i 10 25 dage.
2
Summen af to eksperimenter.
3
Procentvis forlængelse af livet.
30
Forbindelser med formlen (I) er antineoplastiske midler. Indgivelsen af en forbindelse med formlen (I) kan ske ad forskellige veje, herunder peroral, rektal, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intranasal ind-35 givelse, idet forbindelsen sædvanligvis anvendes i form af en farmaceutisk sammensætning. Disse forbindelser har den særlige egenskab, at de er virksomme ved peroral ind-
DK 160981 B
18 givelse. Sådanne farmaceutiske sammensætninger fremstilles på en i farmakologien velkendt måde, og de omfatter mindst én virksom forbindelse med formlen (I). I overensstemmelse hermed tilvejebringer nærværende opfindelse 5 ikke kun forbindelser med formlen (I), men også farmaceutiske sammensætninger, der som virksom ingrediens indeholder en forbindelse med formlen I i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
10 Ved fremstillingen af sammensætningerne ifølge opfindelsen vil man sædvanligvis blande eller fortynde den virksomme ingrediens med et bærestof, eller indeslutte den i bærestoffet, som kan have form af en kapsel, sachet, papir eller andet hylster. Når bærestoffet tjener som for-15 tyndingsmiddel, kan det være et fast, halvfast eller flydende materiale, som fungerer som transporterende eller formgivende medium for den virksomme ingrediens. Sammensætningerne kan således have form af tabletter, piller, pulvere, pastiller, lugteposer, cachets, eliksirer, sus-20 pensioner, emulsioner, opløsninger, sirupper, aerosoler (som et fast stof eller i et flydende medium), salver, som indeholder op til 10 vægt-% af den virksomme forbindelse, bløde og hårde gelatinekapsler, stikpiller, sterile injicerbare opløsninger, og sterilt pakkede pulvere.
25
Eksempler på egnede bærestoffer, excipiensmidler og fortyndingsmidler omfatter lactose, dextrose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelser, akaciegummi, calciumphos-phat, alginater, tragantgummi, gelatine, calciumsilicat, 30 mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellu lose, vand, sirup, methylcellulose, methyl- og propylhy-droxybenzoater, talkum, magniumstearat og mineralsk olie.
Sammensætningerne kan endvidere indeholde glidemidler, 35 fugtemidler, emulgeringsmidler, suspenderingsmidler, kon serveringsmidler, sødemidler, eller smagstilsætninger. Sammensætningerne ifølge opfindelsen kan formuleres såle- 19
DK 160981 B
des, at de efter indgiften til patienten enten virker øjeblikkeligt eller har en protraheret virkning eller udviser depotvirkning af den virksomme ingrediens, hvilket opnås ved foranstaltninger, som er velkendte på området.
5
Sammensætninger er fortrinsvis formuleret i form af doseringsenheder, hver dosis indeholdende fra 5 til ca. 500 mg, eller, hvad der er mere almindeligt, fra 25 til ca.
300 mg af den aktive ingrediens. Terminen "i form af do-10 seringsenheder" refererer til fysisk adskilte enheder, som er egnede som en enkeltdosis for mennesker eller for andre varmblodede dyr, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde af den virksomme ingrediens som er beregnet til at fremkalde den ønskede terapeutiske effekt, 15 sammen med et egnet farmaceutisk bærestof.
De virksomme forbindelser er effektive i et bredt doseringsinterval. Eksempelvis vil den daglige indgift normalt falde indenfor et område fra 0,5 til ca. 600 mg/kg 20 af kropsvægten.
I behandlingen af voksne mennesker foretrækkes området på ca. 1 til ca. 50 mg/kg på én gang eller opdelt i flere doser. Den faktisk indgivne mængde af forbindelsen vil 25 imidlertid blive ordineret af en læge i lyset af de relevante omstændigheder, heri medregnet patientens tilstand, alder og vægt, den individuelle respons og sværhedsgraden af symptomerne, samt valget af den forbindelse, der skal indgives, og den valgte indgivelsesform.
30 I de følgende eksempler på sammensætninger kan den virksomme forbindelse være en hvilken som helst forbindelse med formlen (I), og disse eksempler tjener kun illustrative formål.
35 Hårde gelatinekapsler fremstilles ud fra følgende ingre dienser :
DK 160981 B
20
Eksempel 9 5
Kvantitet (mg/kapsel) N-{[(4-trifluormethylphenyl)-amino]carbonyl}-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-sulfonamid 250 10 Tørret stivelse 200
Magnesiumstearat 10
De ovennævnte ingredienser blandes og fyldes i hårde gelatinekapsler i en mængde på 460 mg pr. kapsel.
15
Eksempel 10
En tabletteringssammensætning fremstilles ud fra nedenstående ingredienser: 20
Kvantitet (mg/tablet) N-[(3-fluor-4-trifluor-methylphe-nyl)amino]carbonyl-2,3-dihydro-lH-inden-5-sulfonamid 250 25 Mikrokrystallinsk cellulose 400
Siliciumdioxid udvundet fra gasfasen 10
Stearinsyre 5
Komponenterne sammenblandes og sammenpresses til tablet-30 ter å 665 mg.
Eksempel 11
Der fremstilles en aerosolopløsning, som indeholder føl-35 gende bestanddele:
DK 160981 B
21 Vægt-% N-([(3-chlor-4-fluorphenyl)-amino]carbonyl )-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalen-sulfonamid 0,25 5 Ethanol 29,75
Drivmiddel 22 70,00 (Chlorfluormethan)
Den virksomme komponent blandes med ethanol og blandingen 10 tilsættes til eii delportion af drivmidlet 22, afkøles til -30 °C og overføres til en påfyldninganordning. Den ønskede mængde indføres i en beholder af rustfrit stål og fortyndes med resten af drivmidlet. Herefter monteres ventilenhederne på beholderen.
15
Eksempel 12
Tabletter, som hver indeholder 60 mg af den virksomme ingrediens, fremstilles på følgende måde: 20 N-([(4-chlorphenyl)amino]-carbonyl)- 2,3-dihydro-lH-inden-5-sulfonamid 60 mg
Stivelse 45 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 35 mg 25 Polyvinylpyrrolidon (som 10% opløsning i vand) 4 mg
Natriumcarboxymethylstivelse 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Talkum 1 mg 30 Total 150 mg
Den virksomme forbindelse, stivelsen og cellulosen sigtes igennem en 45 mesh U.S. sigte (350 am), og der blandes omhyggeligt. Opløsningen af polyvinylpyrrolidon blandes 35 herefter med det resulterende pulver, og blandingen sigtes igennem en 14 U.S. mesh sigte (1410 am). De fremstillede granuler tørres ved 50 - 60 'C og sigtes igennem en 22
DK 160981 B
18 mesh U.S. sigte (1000 um). Natriumcarboxymethylstivel-se, magneslumstearat og talkum, som på forhånd er sigtet igennem en 60 mesh U.S. sigte (250 um), sættes nu til granulerne, som blandes og presses på en tabletmaskine 5 til tabletter med en vægt på 150 mg.
Eksempel 13
Kapsler, som hver indeholder 80 mg af lægemidlet, frem-10 stilles på følgende måde: N-([(4-fluorphenyl)amino]-carbonyl )-2,3-dihydro-IH-inden-5- sulfonamid 80 mg 15 Stivelse 59 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 59 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Total 200 mg 20 Den virksomme ingrediens, cellulosen, stivelsen og mag- nesiumstearatet blandes, sigtes igennem en 45 mesh U.S. sigte (350 um), og fyldes i en hård gelatinekapsel i mængder på 200 mg.
25 Eksempel 14
Stikpiller, som indeholder 225 mg af den virksomme ingrediens, fremstilles som følger: 30 N-([(3,4-dichlorphenyl)amino]-car bonyl )-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtha-lensulfonamid 225 mg
Glycerider af mættede fedtsyrer op til 2000 mg
Den virksomme ingrediens sigtes igennem en 60 mesh U.S. sigte (250 um), og suspenderes i de mættede fedtsyregly- 35
DK 160981 B
23 cericier, hvilke glycerider smeltes forud for dette under anvendelse af mindst muligt varme. Blandingen hældes herefter ud i en stikpillestøbeform med en nominel kapacitet på 2 g og henstår til afkøling.
5
Eksempel 15
Suspensioner, som indeholder 50 mg lægemiddel pr. 5 ml dosis, fremstilles som følger: 10 N-([(3,4-difluorphenyl)amino]-carbonyl )-2,3-dihydro-IH-inden-5-sulfonamid 50 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg 15 Sirup 1,25 ml
Opløsning af benzoesyre 0,10 ml
Aroma q.v.
Farve q.v.
Renset vand op til 5 ml 20 Lægemidlet sigtes igennem en 45 mesh U.S. sigte (350 am) og blandes med natriumcarboxymethylcellulose og sirup til dannelse af en blød pasta. Benzoesyreopløsningen, aromaen 25 og farven fortyndes med en del af vandet og tilsættes under omrøring. Herefter tilsættes tilstrækkeligt med vand til at opnå det ønskede volumen.
Eksempel 16 30
Kapsler med et indhold på 150 mg lægemiddel fremstilles på følgende måde: N-([(4-chlorphenyl)amino]carbonyl)-35 2,3-dihydro-lH-inden-5-sulfonamid 150 mg
Stivelse 164 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 164 mg 24
DK 160981 B
Magnesiumstearat 22 mg
Total 500 mg
Den virksomme ingrediens, cellulosen, stivelsen og mag-5 nesiumstearatet blandes, sigtes igennem en 45 mesh U.S. sigte (350 »m), og fyldes i hårde gelatinekapsler i mængder på 500 mg pr. kapsel.
10 15 20 25 30 35
Claims (10)
1. Arylsulfonylurinstof-derivat, kendetegnet 5 ved, at det har den almene formel: - _ /* \ f i ^ 10 \_/ I V_/ (I) i hvori A er -O-, -NCHg, -CH2-, -CH2CH2-, eller -CH20-; D 15 er -CH2~ eller -O-, idet A og D kun kan være -O-, hvis de begge er -0-; er hydrogen eller halogen, og R2 er halogen eller tri-fluormethyl.
2. Arylsulfonylurinstof-derivat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det har formlen )·“\ I J
25 A—< >—S-NH-C—NH—< >-Rz V / I V / hvori A er -CH2~ eller -CH2CH2-,
30 R^ er hydrogen eller halogen, og R2 er halogen eller tri-fluormethyl.
3. Arylsulfonylurinstof-derivat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at er hydrogen. 35
4. Arylsulfonylurinstof-derivat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R2 er halogen.
5. Arylsulfonylurinstof-derivat ifølge krav 4, kende tegnet ved, at I?2 er chlor. DK 160981 B
6. Arylsulfonylurinstof-derivat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det er valgt blandt N-{[(4-chlorphenyl)amino]carbonyl}-2,3-dihydro-lH-inden- 5-sulfonamid, N-{[(4-chlorphenyl)amino]carbonyl}-5,6,7,8-tetrahydro-2-10 naphthalensulfonamid og N—{[(4-chlorphenyl)amino]carbonyl}-l,3-benzoedioxol-5-sulfonamid.
7. Forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 til anven- 15 delse som terapeutisk middel.
8. Forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 til anvendelse som antineoplastisk middel.
9. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det som den virksomme bestanddel indeholder en forbindelse med formlen (I), ifølge krav 1, i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, fortyndingsmiddel eller excipiens. 25
10. Fremgangsmåde til fremstilling af arylsulfonylurin-stof-derivater formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen: 30 Y-/ w 1 2 hvori Y er NI^ eller -NCO, og R og R har de samme 35 betydninger som anført i krav 1, med en arylsulfonylfor-bindelse med formlen: DK 160981 B It- A~\ Å~*v V-SOsX ·=· 5 hvori X er -NCO, -NI^ eller -NH-COORg hvori er alkyl, og A og D har de i krav 1 angivne betydninger, med det forbehold, at når X er -NCO eller NHCOOR^ har Y betydningen -NI^, og når X er -NF^, har Y betydningen -NCO. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77935485A | 1985-09-23 | 1985-09-23 | |
| US77935485 | 1985-09-23 | ||
| US88867586A | 1986-07-24 | 1986-07-24 | |
| US88867586 | 1986-07-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK446986D0 DK446986D0 (da) | 1986-09-18 |
| DK446986A DK446986A (da) | 1987-03-24 |
| DK160981B true DK160981B (da) | 1991-05-13 |
| DK160981C DK160981C (da) | 1991-10-28 |
Family
ID=27119572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK446986A DK160981C (da) | 1985-09-23 | 1986-09-18 | Arylsulfonylurinstof-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse af disse som terapeutisk og antineoplastisk middel samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne derivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0222475B1 (da) |
| JP (1) | JPH0662548B2 (da) |
| KR (1) | KR880000204B1 (da) |
| CN (1) | CN1013198B (da) |
| AU (1) | AU587064B2 (da) |
| CY (1) | CY1659A (da) |
| DE (1) | DE3667168D1 (da) |
| DK (1) | DK160981C (da) |
| EG (1) | EG18046A (da) |
| ES (1) | ES2001698A6 (da) |
| GR (1) | GR862353B (da) |
| HK (1) | HK88692A (da) |
| HU (1) | HU200597B (da) |
| IE (1) | IE59588B1 (da) |
| IL (1) | IL80032A (da) |
| MX (1) | MX9203126A (da) |
| NZ (1) | NZ217597A (da) |
| PT (1) | PT83389B (da) |
| SG (1) | SG66892G (da) |
| SU (1) | SU1545939A3 (da) |
| UA (1) | UA5953A1 (da) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4845128A (en) * | 1984-06-27 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides |
| CA1331464C (en) * | 1987-05-12 | 1994-08-16 | Eli Lilly And Company | Anti-tumor method and compounds |
| HU202487B (en) * | 1988-03-04 | 1991-03-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Process for producing n-sulfonylureas |
| IL98784A0 (en) * | 1990-07-17 | 1992-07-15 | Lilly Co Eli | Heterocyclyl sulfonamide derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5216026A (en) * | 1990-07-17 | 1993-06-01 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5262440A (en) * | 1991-12-10 | 1993-11-16 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5258406A (en) * | 1991-12-20 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Sulfonimidamides |
| US5234955A (en) * | 1991-12-20 | 1993-08-10 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5254582A (en) * | 1992-02-05 | 1993-10-19 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods |
| US5169860A (en) * | 1992-03-13 | 1992-12-08 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| CA2110524A1 (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-11 | Gerald Burr Grindey | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5270329A (en) * | 1992-12-10 | 1993-12-14 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| ZA941500B (en) * | 1993-03-10 | 1995-09-04 | Lilly Co Eli | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US6063911A (en) * | 1993-12-01 | 2000-05-16 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders |
| CA2212405C (en) * | 1996-08-07 | 2005-05-10 | Takashi Suzuki | Method for treating waste water |
| DE69708340T2 (de) * | 1996-08-22 | 2002-05-16 | Dong Wha Pharm Ind Co Ltd | Arylsulfonylimidazolon-derivate als antitumormittel |
| ES2156550B1 (es) * | 1999-04-19 | 2002-02-01 | Univ Navarra Publica | Derivados de benzo(b) tiofenosulfonamida-1,1-dioxido y su uso como agentes antineoplasicos. |
| US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
| JP5134247B2 (ja) * | 2004-09-13 | 2013-01-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
| WO2006030941A1 (ja) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
| WO2006090932A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Managemant Co., Ltd. | スルホンアミド化合物の代理マーカー |
| WO2006090928A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド化合物の血管新生阻害物質との新規併用 |
| EP1859793B1 (en) * | 2005-02-28 | 2011-04-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Novel combinational use of a sulfonamide compound in the treatment of cancer |
| JPWO2007123274A1 (ja) | 2006-04-20 | 2009-09-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド化合物の新規感受性マーカー |
| JP2012136435A (ja) * | 2009-03-30 | 2012-07-19 | Eisai R & D Management Co Ltd | 腫瘍組織の感受性を検査する方法 |
| CN102993106B (zh) * | 2012-12-24 | 2015-06-17 | 武汉武药制药有限公司 | 格列吡嗪的合成新路线 |
| GB201618240D0 (en) * | 2016-10-27 | 2016-12-14 | Trade Vehicle Locks Ltd | Apparatus for locking a door of a vehicle |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1144259B (de) * | 1956-05-29 | 1963-02-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen |
| US3097242A (en) * | 1960-06-29 | 1963-07-09 | Olin Mathieson | Hydrindene sulfonylureas |
| DE1159937B (de) * | 1960-06-29 | 1963-12-27 | Heyden Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylharnstoffen |
| DE1240866B (de) * | 1961-06-29 | 1967-05-24 | Heyden Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von Indolin-6-sulfonylharnstoffen |
| US4634465A (en) * | 1982-07-16 | 1987-01-06 | Ciba-Geigy Corporation | Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas |
| IT1161220B (it) * | 1983-04-21 | 1987-03-18 | Montedison Spa | Diidro-benzofurano derivati ad attivita' erbicida |
| US4845128A (en) * | 1984-06-27 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides |
-
1986
- 1986-09-15 IL IL80032A patent/IL80032A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-15 GR GR862353A patent/GR862353B/el unknown
- 1986-09-16 PT PT83389A patent/PT83389B/pt active IP Right Revival
- 1986-09-16 NZ NZ217597A patent/NZ217597A/xx unknown
- 1986-09-17 EP EP86307158A patent/EP0222475B1/en not_active Expired
- 1986-09-17 DE DE8686307158T patent/DE3667168D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-18 DK DK446986A patent/DK160981C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-19 IE IE250386A patent/IE59588B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-19 AU AU62942/86A patent/AU587064B2/en not_active Ceased
- 1986-09-21 EG EG592/86A patent/EG18046A/xx active
- 1986-09-22 UA UA4028196A patent/UA5953A1/uk unknown
- 1986-09-22 HU HU864014A patent/HU200597B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 JP JP61224064A patent/JPH0662548B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 CN CN86106428A patent/CN1013198B/zh not_active Expired
- 1986-09-22 SU SU4028196A patent/SU1545939A3/ru active
- 1986-09-22 ES ES8602077A patent/ES2001698A6/es not_active Expired
- 1986-09-22 KR KR1019860007904A patent/KR880000204B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203126A patent/MX9203126A/es unknown
- 1992-07-01 SG SG668/92A patent/SG66892G/en unknown
- 1992-11-12 HK HK886/92A patent/HK88692A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1659A patent/CY1659A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE862503L (en) | 1987-03-23 |
| KR870003086A (ko) | 1987-04-15 |
| EP0222475B1 (en) | 1989-11-29 |
| PT83389B (pt) | 1989-05-12 |
| SG66892G (en) | 1992-09-04 |
| IL80032A (en) | 1992-07-15 |
| CN1013198B (zh) | 1991-07-17 |
| JPS6296459A (ja) | 1987-05-02 |
| KR880000204B1 (ko) | 1988-03-12 |
| SU1545939A3 (ru) | 1990-02-23 |
| MX9203126A (es) | 1992-07-01 |
| AU587064B2 (en) | 1989-08-03 |
| DK160981C (da) | 1991-10-28 |
| HK88692A (en) | 1992-11-20 |
| HUT46657A (en) | 1988-11-28 |
| JPH0662548B2 (ja) | 1994-08-17 |
| IE59588B1 (en) | 1994-03-09 |
| GR862353B (en) | 1987-01-19 |
| HU200597B (en) | 1990-07-28 |
| AU6294286A (en) | 1987-03-26 |
| DK446986A (da) | 1987-03-24 |
| CY1659A (en) | 1993-05-14 |
| DK446986D0 (da) | 1986-09-18 |
| DE3667168D1 (de) | 1990-01-04 |
| EP0222475A1 (en) | 1987-05-20 |
| PT83389A (en) | 1986-10-01 |
| UA5953A1 (uk) | 1994-12-29 |
| CN86106428A (zh) | 1987-03-18 |
| EG18046A (en) | 1991-08-30 |
| NZ217597A (en) | 1989-06-28 |
| ES2001698A6 (es) | 1988-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160981B (da) | Arylsulfonylurinstof-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse af disse som terapeutisk og antineoplastisk middel samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne derivater | |
| Klayman et al. | 2-Acetylpyridine thiosemicarbazones. 2. N4, N4-Disubstituted derivatives as potential antimalarial agents | |
| AU662605B2 (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
| EP0166615B1 (en) | Improvements in or relating to benzenesulfonamido derivatives | |
| CA2077252C (en) | Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor | |
| NZ250944A (en) | Substituted benzazepines and analogs thereof; use as medicaments | |
| AU640499B2 (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| EP0536151B1 (en) | Orthosubstituted biphenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them | |
| HU184259B (en) | Process for producing 2-imidazoline derivatives | |
| EP0549796A1 (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| SE446185B (sv) | Forfarande for framstellning av pyridinylaminoalkyletrar | |
| US5116874A (en) | Anti-tumor method and compounds | |
| US4267345A (en) | Aryltrifluoroethylamines | |
| US5270329A (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| US5565494A (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| RU2282622C2 (ru) | Бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование | |
| US5262440A (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| DK158352B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydrochlorid | |
| CA1281333C (en) | Sulfonylurea derivatives | |
| AU687042B2 (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| US3728389A (en) | Biologically active amidines and their preparation | |
| CZ20001436A3 (cs) | Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití | |
| RO111764B1 (ro) | Derivati de bifenilguanidina orto-substituiti, procedee pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda de utilizare |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |