HU200597B - Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect - Google Patents
Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect Download PDFInfo
- Publication number
- HU200597B HU200597B HU864014A HU401486A HU200597B HU 200597 B HU200597 B HU 200597B HU 864014 A HU864014 A HU 864014A HU 401486 A HU401486 A HU 401486A HU 200597 B HU200597 B HU 200597B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- amino
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya N-([(szubsztituált fenil)-amino]-kafbonil)-aril-szulfonamid-származékok előállítását szolgáló eljárás.
Akémiai módszerek fejlődése és a gyógyszeres terápia egyre bonyolultabb rendszere ellenére a rák továbbra is egyre nagyobb számban szedi áldozatait Jóllehet sok előrelépés történt különösen a kombinált gyógyszeres terápia területén, a daganatok és leukémia kezelésében használható új és jobb módszerek iránti igény nem csökkent Ez különösen nyilvánvaló az operálhatatlan vagy áttételes daganatok esetében, mint például a tüdőrák több formája.
A jobb felhasználhatóság érdekében az új kemoterápiás szerek széles aktivitástartománnyal és nagy terápiás index-szel kell, hogy rendelkezzenek és kémiailag stabilaknak és más szerekkel összeférhetőeknek kell lenniük. Szintén különösen hasznos, ha az új szerek szájon át adagolhatók, lehetővé téve igy kezdetben, illetve az utógondozáskor az egyszerű, fájdalom- és kényelmetlenség mentes kezelést
A találmány tárgya eljárás tumorok kezelésére alkalmas szulfönilkafbamidok egy sorozatának előállítására. A találmány tárgyát képező vegyületek szájon át adagolva hatásosak és viszonylag kevéssé toxikusait, ami kiváló terápiás indexet eredményez.
A szulfonilkarbamidok az irodalomban ismertek, főleg orális hipoglikémiás használhatóságuk miatt, lásd például (Chemical Abstracts71:11457 w (1969), Holland és munkatársai, J. Med. Pharm. Chem., 2(1), 99 (1961), Gandhi és munkatársai, Arzneim. Forsch., 21,968 (1971), Rajagopalan és munkatársai, J. Org. Chem.. 30.3369 (19651. és Petersen. Chem. Bér.. 83. 551 (1950). Ezen kívül bizonyos gombaellenes aktivitást is leírtak és a vegyületeket karbodiimid származékokként szintén előállították. Ezen szerkezetű vegyületekről általános áttekintést ad Kurzer a Chem. Rév., 5Ű, 1(1952) számában. Abiciklusos szulfonilkarbamidok hipoglükémiás szerként is szerepelnek az irodalomban, lásd például a Chemical Abstracts 67:54036t helyén referált OLS 1.249.866. Számú NSZK-beli szabadalmi leírás kivonata, a 3.097.242. számú USA szabadalmi leírás, és a Chemical Abstracts 60:922Oh helyen referált Az OLS 1.159.937. számúNSZK-beli szabadalmi leírás kivonata) ésLerner és munkatársat, Metab., Clin. ExptL, 14(5), 578 (1965). A fenti hivatkozások azonban nem tesznek említést ezen vegyületek tumor-ellenes hatásáról.
A találmánynak megfelelően tehát az 0) általános képlettel jellemzett szulfonilkarbamid származékok, ahol
A jelentése =0; =NCHj; =CHk -CH2D-CH2- vagy -CH2-O;
D jelentése =CH2 vagy =C; azzal a feltétellel, hogy A és B csak egyidejűleg jelenthet oxigénatomot;
Rl jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
R2 jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, tumor ellenes szerként használhatók.
E vegyietekből gyógyászati készítmények állíthatók elő, melyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal, hígítószerekkel vagy hordozókkal kombinálva. Ezek a készítmények különösen emlőrák daganatos megbetegedéseinek kezelésére alkalmasak.
A halogén megjelölés alatt fluoratomot, kjóratomot,bróm- és jódatomot értünk. Az 1-3 szénatomos alkilcsoport lehet metil-, etil-, propil- vagy izopropil5 csoport
A találmány kiemelt jelentőségű vegyületei aazok az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek, ahol
a) Rí jelentése hidrogénatom,
b) R2 jelentése halogénatom, különösen bróm10 atom, klóratom vagy fluoratom vagy triflucr-metü csoport és
c) A jelentése =CH2.
A találmány legjelentősebb vegyülete az N-([(4klór-fenil)-amino]-lcarbonil)-23-dihidro-lH-indén-5
-szulfonamid.
Az (I) általános képletű vegyületek általánosságban az N-([(szubsztituált fenil)-amino]-karbonil)aril-szulfooamidok származékai, ahogyan például ezt az előző bekezdésben láttuk. Hasonlóképpen a ve20 gyületek az l-(szubsztituált fenil)-3-(aril-szulfonil)karbamidok származékaiként is elnevezhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek bármely irodalomból ismert eljárás alapján előállíthatók. Ezeket az eljárásokat foglalja össze Kurzer, Chem. Rec., 50,
1(1952), kötetébenkülönösképpena4-19.oldalakon.
Az (I) általános képlett! vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat leíró egyes hivatkozásokat a fent említett irodalmi hivatkozásokban található meg. Jelen alkalmazás referenciaként valamennyi hivatko30 zást pontosan tartalmazza.
Az (I) ffltalánns képletű vegyietek előállításának elterjedt mó<ya a (Π) általános képlettel jellemzett szulfanil-BOcianát reakciója a (ΙΠ) általános képletű amilin-származékokkal, ahol A, D, Rd (t R2 jelentése megfelel a korábbiaknak.
A 01) általános képletű és a 0Π) általános képletú vegyietek reakciójátáltalában a komponensek ekvimoláris meusyiségével hajtják végre, bár más arányban megy végbe a reakció. Legtöbbször aprotikus, ínért oldószereket alkalmaznak, például benzolt, toluolt, acetonitrilt, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy kiváltképpen metilén-ldoridoL A reakciót CTC-tól a reakcióelegy fonpontjáig bármilyen hőmérsékleten lejátszathatjuk. Az optimális hőmérséklet45 tartományban 20-30’C között, a reakció erősen exoterm és általában 1 óra alatt végbemegy. A kapott terméket szűréssel nyerhetjük ki, és ha szükséges, bármely ismert eljárás, mint például kromatográfia vagy átkristályosítás segítségével tisztíthatjuk.
Másrészről a (IV) általános képletű, megfelelően szubsztituált szulfonamid az (V) általános képletű izocianáttal reagáltatva szintén az (I) általános képlett vegyületeket eredményezi. A reakció kivitelezéséhez általában vízzel elegyedő, inért oldószert, példá55 ul tetrahidrofuránt vagy acetont alkalmazhatunk. Leggyakrabban az (V) általános képletű együletet ekvimoláris mennyiségben vagy enyhe mólfeleslegben alkalmazzuk, jóllehet a reakció más arányokkal is végbemegy. Egy bázis, például nátrium- vagy káli60 um-hidroxid vizes oldatát adjuk még a reakcióelegyhez, általában a (TV) általános képletű vegyülettel ekvimoláris mennyiségbe. A reakciót általában 0 ’C é ’ a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Az optimális hőmérséklettartományban,
20-30 ’C között, a reakció általában 3 nap alatt töké-2HU 200597 Β letesen végbemegy.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik preferált előállítási módja magába foglalja a (TV) általános képletű szulfonainidnak egy (VIII) általános képleté alkil-halofannáual való reakcióját a (VI) általá- 5 nos képletű karbamát előállítása céljából, melyet azután a (ΙΠ) általános képletű anilinnel reagáltatva a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez jutunk /(A) reakcióegyenlet/, ahol
X jelentése brómatom vagy klóratom és 10
R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport
A (IV) általános képletű vegyület átalakítása a (VI) általános képletű vegyületté általánosan inért oldószerben, például acetonban vagy metil-etil-ketonban; savmegkötő szer, például alkálifém-karbonát, példá- 15 ul kálium-karbonát jelenlétében történhet Általában a haloformátot moláris fölöslegben alkalmazzuk, jóllehet a reakció más arányokkal is lejátszódik, és a reakcióelegy hőmérsékletét kb. 30 ’C-ról a refluxálás hőmérsékletére emelve 1-6 óra alatt a kívánt (VI) ál- 20 talános képletű intermedierhez jutunk. Ezt azután a (Π) általános képletű anilinnel egy inért magas forráspontú oldószerben, mint amilyen a dioxán, toluol · vagy diglim kb. 50 ’C-ról az elegy refluxhőmérsékletéig emelve a hőmérsékletet a kívánt termékhez ju- 25 tünk.
A találmány tárgya tehát eljárás a korábbiakban definiált (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű vegyületet, ahol 30
Y jelentése -NH2 vagy -NCO csoport és
Rl és R2 jelentése a korábbiaknak megfelelő, a (2) általános képletű szulfonil vegyülettel, ahol
X jelentése -NCO; -Nj vagy -NH-COOR3 csoportok, melyben 35
R3 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport és
A és D jelentése a korábbiaknak megfelelő—reagáltatunk, azzal a feltétellel, hogy ha
X jelentése -NCO vagy NHCOOR3 csoportok, akkor 40
Y jelentése-NH2 csoport, és ha
X jelentése NH2 csoport, akkor
Y jelentése -NCO csoport.
A (Π), (ΠΙ), (TV) és (V) általános képletű intermedierek és minden egyéb, az előállítás egyéb eljárása- 45 ihoz szükséges reagens, vagy a kereskedelemben kapható, vagy az irodalomból ismert, vagy az irodalomban leírt eljárásokkal előállítható.
A (IV) általános képletű vegyület egyes intermedieijei, különösen azok, amelyekben A és D jelentése 50 egymástól függetlenül =O vagy =CH2 csoport, egy megfelelően szubsztituált benzolszármazék klórszulfonálásával állíthatók elő50-130 ’C-on Vilsmeier reagens alkalmazásával, melyet szulfuril-klorid és dimetil-formamidreakciőjával.majdeztkövetőammó- 55 niás vagy ammónium-hidroxidos ammonolízisével állíthatunk elő. A7.Aés8. példák ezt az eljárást mutatják be.
Az alábbiakban közölt, nem korlátozó példák a találmány további illusztrálását szolgálják. 60
A 4. és 8. példák referenciapéldákként tekintendők.
1. példa
N-([(-Klór-fenil)-amino]-karbonil)-23-dihidro-iH 65
-indén-5-szulfonamid
300 ml acetonban oldott 93,2 g 2,3-dihidro-5-in-. denil-szulfonamidhoz490ml In nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd ehhez keverés közben 79,36 g 4- ldór-fenil-izocianát 250 ml acetonban készült oldatát adagoljuk. 18 órás szobahőmérsékleten történő kevertetés után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrlethez 490 ml In sósavoldatot adunk egy finom, fehér csapadék kiválása közben. Egy liter víz hozzáadása után a szilárd terméket szűrjük, (gy 144,86 g-nyi hozammal kapjak meg a kívánt, címben megadott vegyületet Op.: 169-172’C.
Elemanalízis a C16H15CIN2O3S összegképletre: számított: C: 54,78, H: 431, N: 7,79%, talált: CC: 54,95, H: 4,43, N: 7,94%.
2. példa
N-([(4-Klór-fenil)-amino]-kart>onil)-5,6,7,8-tetra hidro-2-naftalin-2-il-szulfonamid
A címben megadott vegyület 56%-os kitermeléssel állítható elő az 1. példában megadott eljárás szerint 5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il-szulfonamid és 4klór-fenil-izocianát reakciójával. Op.: 163-165 *C.
Elemanalízis a C17H17CIN2O3S összegképletre: számított: C: 55,96, H: 4,70, N: 7,68, S: 8,79%, talált C: 55,91, H: 4,62, N: 7,56, S: 9,00%.
3. példa
N-([(4-Klór-fenil)-amino]-karbonil)-2,3-dihidrolH-indén-5-szulfonamid
A) [(23-dihidro-lH-indén-5-il)-szulfonil]-kaibaminsav etilészter előállítása
280g kálium-karbonátot adunk 181,4 g23-dihidro-5-indenil-szulfonamid 3 liter metil-etil-ketonban készült oldatához. Aszuszpenziót45 percig kevertetjük, miközben 98 ml klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk hozzá. Egy órás szobahőmérsékleten történő kevertetés után az elegyet a refluxhőmérsékletre emelve további három óra hosszat kevertetjük. Hűtés után jégre öntjük, szűrjük, pH-ját 1-re állítjuk és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítva a kívánt, alcímben megadott intermediert nyeljük 176,2 g-os kitermeléssel. Op.: 92-95 ’C.
Elemanalízis a C12H15NO4S összegképletre: számított: C: 53,52, H: 5,61, N: 5,20%, talált: C: 53.76.H: 5,71, N: 5,08%.
B) N-([(4-Klór-fenil)-amino]-karbonil)-2,3-dihidro-lH-indén-5-szulfonamid előállítása
2,69 g p[(23-dihidro-lH-indén-5-il)-szulfonil]karbaminsav-etilészter és 1,27 g 4-klór-anilin 50 ml dioxánban készült oldatát refluxáltatjuk 16 órán keresztül nitrogénatmoszférában. Az oldatot vízre öntjük és etil-acetáttal kiextraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk egy kristályos anyag megjelenéséig, melyet ezután toluollal pépc jitünk. Szűrjük, és így nyeljük a kívánt címbeli vegyület 1,6 g-ját Op.: 175-177 ’C.
Elemanalízis a C16H15CIN2O3S összegképletre: számított: C: 54,78, H: 431. N: 7,79%, talált C: 54,63, H: 4,47, N: 7,84%.
-3HU 200597 Β
4. példa
N-([(4-Klór-fcnil)-amino]-karbonil)-23-dihidro5-benzofurán-szulfonamid /Referencia példa/
A címben megadott vegyületet 26,1%-os kitermeléssel állíthatjuk elő 2,3-dihidro-5-benzofurán-szulfonamid és 4-klór-feil-izocianát reakciójával az 1. példában megadott eljárást követve. Op.: 190-194 ’C.
Elemanalízis a CisHtaCDWsS összegképletre: számított C: 51,07, H: 3,71, N: 7,94, S: 9,07%, talált C: 51,32, H: 4,00, N: 7,73, S: 9,02%.
5. példa
N-([(4-Klór-fenil)-amino]-karbonil)-2,3-dihidrol-metil-lH-indol-5-sazulfonamid
A 3B. példában megadott eljárást követve a címben szereplő vegyület 60%-os kitermeléssel állítható elő [(2,3-dihidro-l-metil-lH-indol-5-il)-szulfonil]karbaminsav-etil-észterből és 4-klór-anilinből kiindulva.
Op.: 145-147 ’C.
Elemanalízis a C16H16CIN3O3S összegképletre: számított c: 5233, H: 4,41, N: 11,49, S: 8,76%, talált C: 52,78, H: 4,47, N: 11,19, S: 8,56%.
6. példa
N-([(3,4-Diklór-fenil)-amino]-karbonil)-23-<lihid ro-lH-indén-5-szulfonamid
2,67 g 3,4-diklór-anilin 10 ml toluollal készített oldatát adagoljuk 3,87 g 2,3-dihidro-5-indenil-szulfonil-izocianát 20 ml toluollal készült oldatához. Hét órás kevertetés után a keletkezett csapadékot szűréssel kinyerjük, toluollal mossuk, majd szárítjuk. így 5,38 g címben szereplő vegyülethez jutunk. Op.: 1553-158 ’C.
Elemanalizis aCi6Ht4Cl2N2O3S összegképletre: számított C: 49,88,½ 3,66, N: 7,27, S: 8,32%, talált C: 50,13,½ 3,84, N: 731, S: 8,05%.
7. példa
N-([(4-Klór-fenil>amino]-karbonil)-13-benzodio xol-5-szulfonamid
A) 13-benzodioxol-5-szulfonamid előállítása
Egy 500 ml-es háromnyakú gömblombikbe 38,7 g (032 mól) dimetil-formamidot mértünk be, majd az edény tartalmátO’C-rahűtöttük. Ezután 70,18g(0,52 mól) szulfuril-kloridot adtunk hozzá, majd a hőmérsékletet kb. 10 ’C-on tartva 10 percig kevertettük.
A Vilsmeier reagens képződése után kb. 5 perces időtartam alatt61,06g(03 mól) 13-benzodioxolt adtunk hozzá, majd az elegyet kb 10 percig 80 ’C-on tartottuk Ezután a hőmérsékletet 110 ’C-ra emeltük további 5 percig ezen az értéken tartottuk majd 40 ’C-ra lehűtve450 g tört jég, 200 ml víz és 200 ml kloroform elegyére öntöttük.
Aképződő szerves fázist dekán táltuk, majd200ml tömény ammónium-hidraxidba csepegtettük be. Az oldatot kb. 13 órát kevertettük a szerves és szervetlen fázist elválasztottuk A két fázis határfelületén képződő sárga szemcsés csapadékot leszűrtük, 100 ml vízzel mostuk, és éjszakán át 40 ’C-on szárítottuk így az alcímben megadott, kívánt vegyület 26,9 g-ját nyertük ki. Op.: 158-160 ’C. A tömegspektrum és az NMR spektrum egyaránt megfelelt a kívánt intermedier szerkezetének.
B) N-([(4-Kk5r-fenil)-amino]-karbonil)-l,3-benzodioxol-5-szulfonamid előállítása ,
Acímben megadott vegyületet 75%-os kitermeléssel állítottuk elő a 7 A. példában előállított intermedierből és 45-klór-fenil-izocianátból az 1. példában megadott eljárást követve.
Elemanalízis a C14H11CIN2O5S összegképletre: számított C: 47,40, ½ 3,13, N: 7,90%, talált C: 4734, ½ 333, N: 8,10%.
TÖmegspektrum (molekula ion): 51,65,91,127, 153,185,213,227.
8. példa
N-([(4-Kkk-fenil)-amino]-karbonil)-2,3-dihidro1,4-benzodioxin-6-szulfonamid /Referencia példa/
A 7 A. pékiában megadott eljárást követve az 1,4bcnzodioxánt l,4-benzodioxán-6-szulfonamiddá alakítottuk 34%-os kitermeléssel, majd ezt az 1. példában megadott eljárás szerint a címben szereplő szulfonilkarbamiddá konvertáltuk 66%-os kitermeléssel. Op.: 191 ’C.
Elemanalizis a C15H13CIN2O5S összegképletre: számított C: 48,85, ½ 335, N: 7,60%, talált C: 4837, ½ 3,75, N: 7,40%.
Az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek in vivő hatásosnak bizonyultak egér-tumorokban. A vegyületek hatásossága a tesztrendszerekben számos különböző adagolási rend esetén megnyilvánult. Általában a vegyületeket szájon át adagoltuk naponta egyszer vagy kétszer 8-10 napon át
Az (I) általános képletű vegyületek tumor-ellenes aktivitásának bemutatására a vegyületeket 6C3HED lymphosarchomában, más néven Gardner lymphosarchomában (GLS) szenvedő állatokon próbáltuk ki. Az I. táblázat olyan különböző kísérletek eredményeit mutatja, ahol a vegyületket ebben a tumorban szenvedő egereknek adagoltuk szájon át A táblázatban az
1. oszlopban.találjuk a vegyület számát a 2. oszlopban a dózis szintet és a 3. oszlopban a tumor-növekedés gátlásának százalékos értékét Az eredmények csoportonként 10 állat átlagát mutatják egy megfelelő kontroll csoporttal összehasonlítva.
Uftlázat
Az (I) általános képletű vegyületek 6C3HED lymphosarcoma-ellenes* aktivitása
| A vegyület száma | Dózis** | Százalékos gátlás |
| 1 | 150 | 91 |
| 30099 | ||
| 50 naponta 2x | 65 | |
| 75 naponta 2x | 89 | |
| 100 naponta 2x | 93 | |
| 150 naponta 2x | 100 | |
| 200 naponta 2x | 99 | |
| 300 naponta 2x | 100 | |
| 400 naponta 2x | 100 | |
| 2 | 150 | 38 |
| 300 | 78 | |
| 4 | 150 | 71 |
| 300 | 94 | |
| 5 | 150 | 71 |
-4HU 200597 Β
I. Táblázat folytatása
| A vegyület száma | Dózis** | Százalékos gátlás |
| 300 | 100 | |
| 6. | 150 | 74 |
| 300 | 97 | |
| 7 | 150 | 85 |
| 300 | 100 | |
| 8 | 150 | 38 |
| 300 | 49 |
*C3H egereken tesztelve ** mg/kg szájon át adagolva emulgeátorban. Az 15 adagdásabcoltást követő napon kezdődött. A vegyületeket—kivéve ahol másképpen jeleztük—naponta egyszer adtuk nyolc napon át
Az (I) általános képletű vegyületek egyikét, az 1. példában előállított vegyületet, szájon át adagolva to- 20 vábbi tesztrendszerekben is kipróbáltuk. Ezek a következők voltak Szubkután B-16 melanoma (B16sc),X5563 sejtplazma myekxna(X5563),M-5 óva-. rium-karcinoma (M-5), C3H emlőkarcinóma (C3H), vastagbél karcinóma-26 (C6), CA-755 mirigydaga- 25 nat (CA755), Madison tüdő karcinóma (Madison),
P288 limfocita-leukémia (P388) és Lewis tüdő-karcinóma (LL). A fenti eredményeket a (Π) táblázat tartalmazza.
Π. Táblázat 30
Az 1. példában előállított vegyület akti vitása különböző tumor modellekben
| Vegyület Daganat száma | Dózis* | Százalékos gátlás | 35 |
| 1 CA755 | 37,5 | 30 | |
| 75,0 | 67 | ||
| 150 | 91 | 40 | |
| 300 | 99 | ||
| LL | 37,5 | 4 | |
| 75 | 36 | ||
| 150 | 37 | ||
| 300 | 58 | 45 | |
| C6 | 373 | 24 | |
| 75,0 | 36 | ||
| 150 | 69 | ||
| 300 | 85 | ||
| 600 | 100 | 50 | |
| M-5 | 373 | 53 | |
| 75,0 | 76 | ||
| 150 | 88 | ||
| 300 | 96 | ||
| 600 | 99 | 55 | |
| Madison | 373 | 44 | |
| 75,0 | 55 | ||
| 150 | 61 | ||
| 300 | 80 | ||
| X5563** | 373 | 0-38 | 60 |
| 75 | 38-41 | ||
| 150 | 50-54 | ||
| 300 | 46-66 | ||
| C3H | 373 | 49 | |
| 75 | 90 | 65 |
Π. Táhlárat föl Ytttáaa
| Vegyület Daganat száma | Dózis* | Százalékos gátlás |
| 150 | 96 | |
| 300 | 100 | |
| F388 | 12,5 | 10*** |
| 25 | 8*** | |
| 50 | 13*** | |
| 100 | 19*** | |
| 200 | 51*** | |
| B16-K | 373 | 13 |
| 75 | 13 | |
| 150 | 3 | |
| 300 | 25 |
*mg/kg dózis, szájon át bevezetve emulphor-ban. Az adagolást a beoltást követő napon kezdődött, naponta kétszer, tíz napon áL | **Két kísérlet összege.
1 ***Az élettartam %-os megnövekedése.
Az (I) általános képletű vegyületek tumor ellenes szerek, igy a találmány műthető tumorok kezelésére is szolgáltat módszert, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegytletetalegkülönbözőbb módokon adagolhatjuk, így példáid orálisan, végbélen Sí, bőtűn át, bőr alá, intravénásán, intramuszkulárisan vagy orron át, legtöbbször gyógyászati készítmény formájában. Ezen vegyületek jellemző tulajdonsága, hogy szájon át adagolva is hatásosak. Ezek a készítmények a gyógyászatban jól ismert módokon készülhetnek, és legalább egy (I) általános képlettel jellemzett aktív komponenst tartalmaznak. A szabadalom amellett hogy eljárást ad (I) általános képletű vegyületek előállítására, eljárást közöl a gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett hatóanyagként egy, az (I) álalános képlettel jellemezhető vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is.
Ezen gyógyászati készítmények előállítása céljából a hatóanyagot rendszerint a hordozóval összekeverik, hígítják vagy kapszula, zacskó, papír vagy egyéb csomagolás formájában a vivőanyagba zárják. Ha a vivőanyag hígítószerként szolgál, lehet szilárd, fél-szilárd vagy folyadék formában, azaz szolgálható hordozóként, excipiensként vagy médiumként a hatóanyag mellett. Ennek megfelelően a készítmény lehet tabletta, pirula, por, drazsé, zacskó, ostya, elixir, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aerosol (szilárd vagy folyadék), kenőcs, például az aktív komponensre nézve 10 tömeg%-os összetételig, puha és kemény zselatin kapszulák, kúpok, steril injekciós oldat és sterilen csomagolt por kiszerelésben.
A megfelelő hordozóanyag némelyike tartalmazhat például laktózt, dextrúzt, szacharint, szorbitot, mannitot, keményítőt, gumi arúbikumot, kalciumfoszfátot, alginátot, tragantgumit, zselatint, kalciumszulikátot, mikrokristályos cellulózt, polivinil-pirrolidont, cellulózt, vizet, szirupot, metil-cellulózt, metil- és propil-hidroxi-benzoátot, hintőport, magnézium-sztearátot és ásványi olajokat. A készítmény tartalmazhat még továbbá kcnőaayagoL nedvesítő szert, emulzifikáló és szuszpendáló ágenseket, tartósító szereket, édesítő- vagy színező anyagokat. A találmányban foglalt készítmények az irodalomban jól is-5HU 200597 Β mert eljárások alkalmazásával készíthetők el úgy, hogy a bevitel után az aktív komponens gyois, visszatartott vagy késleltetett felszabadulása következzen be.
Akészítmények célszerűen egységnyi dózis tartalmúra készíthetők, az egyes dózisok 5-500 mg, de általában inkább 25-300 mg aktív alkotórészt tartalmaznak. Az „egységnyi dózis tartalom kifejezés emberek és más emlősök számára megfelelő egységnyi dózisra, azaz egy fizikális szempontból egyszeri adagra utal, mely a kívánt gyógyhatás eléréséhez szükséges számított mennyiségű aktív anyagot tartalmazza egy gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyaggal együtt.
Az aktív vegyületek széles dózistartományban hatásosak. A napi adag például normális esetben a 0,5kb. 600 mg/testtömeg kg tartományba esik. Felnőtt emberek kezelésekor az 1-50 mg/kg tartományba eső dózis ajánlatos, egyszeri vagy többszöri adagban. Belátható azonban, hogy a ténylegesen alkalmazott mennyiséget orvosnak kell megállapítani, figyelembe véve a releváns körülményeket, beleértve a kezelendő állapot súlyosságát, a választott gyógyszert, a beadás módját, az életkort, testtömeget, az egyén érzékenységét, és a beteg tüneteinek komolyságát így a fenti dózistartományok a találmány oltalmi körét semmiképpen nem hivatottak korlátozni.
A következő készítményekben aktív alkotóként. bármelyik (I) általános képletű vegyűlet alkalmazható. Apéldák csak szemléltető jellegűek.
9. nélda
Kemény zselatin kapszulák készíthetők a következő alkotórészek felhasználásával·
Mennyiség (mg/kapszula)
N-([(4-trifluor-mttil-fenil)-amino]-karbonil) -2,3-dihidro-l,4-benzodioxán-6-szulfonamid 1 250 szárított keményítő < 200 magnézium-sztearát 10
A fenti alkotórészeket összekeverjük és a460 mgnyi mennyiséget kemény zselatin kapszulákba töltjük.
10. példa
Tabletta az alábbi alkotórészek felhasználásával
| készíthető: | |
| N-{[(3-fluor-metil-fenil)-amino]-karbonil] -2,3-dihidro-lH-indén- | Mennyiség (mg/tabletta) |
| -5-szulfonamid | 250 |
| mikrokristályos cellulóz | 400 |
| szilicium-dioxid (gőzölt) | 10 |
| sztearinsav |
A komponenseket elvegyítjük és egyenként 665 mg tömegű tablettákat sajtolunk belőlük.
11. példa
Aerosol oldat készítése a következő komponensek alkalmazásával történik:
Tömeg%
N- {[(3-kk5r-4-trifluor-fenil)-amino]-karbonil) -5,6,7,8-tetrahidro-2-nafialin-szulfonamid - 0,25 etanol 29,75
Propellant 22 (klór-difluor-metán) 70,00
Az aktív komponenst etanollal elegyítjük és a keveréketaPropellant 22 egy részletéhez adjuk,-30 ’Cra hűtjük és egy tűltőszerkezetbe visszük. A megfelelő mennyiséget rozsdamentes acél konténerbe juttatjuk, és a Propellant maradékával hígítjuk. A szelepet később ilesztjük a konténerhez.
12. példa
Egyenként 60 mg aktív alkotót tartalmazó tablet-
| ták a következőképpen készíthetők: | |
| N-{[(4-klór-fenil)- -amino]-kaibonil}- -2,3-dihidro-lH-indén- -5-szulfonamid | 60 mg |
| keményítő | 45 mg |
| mikrokristályos cellulóz | 35 mg |
| polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldatként) | 4 mg |
| karboximetil keményítő nátrium sójas | 4,5 mg |
| magnézium-sztearát | 0,5 mg |
| hintőpor | lmg |
| összesen | 150 mg |
Az aktív komponenst, a keményítőt és a cellulózt egy ~03 mm lyukméretű szitán engedjük át és alaposan elkeverjük. Az így nyert port polivinil-pirrolidon oldatával keveijük el, majd 14 Mesh (U.S.) szitán engedjük át. Az így nyert granulátumot 50-60 ’C-on szárítjuk és 18 Mesh (U.S.) szitán engedjük át, majd az előzőleg -0,25 mm lyukméretű szitán átengedett nátrium-karboximetil keményítőt, a magnéziumsztearátot és a hintőport hozzáadjuk a szemcsékhez és alapos elkeverés után tablettázógéppel egyenként 150 mg-os tablettákat sajtolunk.
13. példa
Egyenként 80 mg gyógyszert tartalmazó kapszulák készítési módja a következő:
N-{[(4-íluor-fenil)-aminoj-kaibonil} -2/3-dihidro- lH-indén-5-szulfonamid 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen 200 mg
Az aktív komponenst, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot elkeverjük, egy Í03 ram lyukméretű szitán átengedjük és 200 mg-nyi mennyiségenként kemény zselatin kapszulákba töltjük.
14. nélda
Egyenként 225 mg aktív komponenst tartalmazó kúpok a következőképpen készíthetők: N-{[(3,4-diklór-fenil)-aminol-karbonil) -5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalin-szulfonamid 225 mg
-6HU 200597 Β telített zsírsavat tartalmazó gliceridek maximum 2000 mg
Az aktív komponenst egy -0,25 mm lyukméretű szitán engedjük át, majd szuszpendáltatjuk az előzőleg a lehető legalacsonyabb hőmérséklet alkalmazásával megolvasztott telített zsírsav gliceridekben. Az elegyet ezután 2 g névleges kapacitású kúpformába öntjük és hagyjuk lehűlni.
Iljtélda
Egyenként 50 mg gyógyszert tartalmazó 5 ml-nyi
| szuszpenzió a következőképpen készíthető: | |
| N- {[(3,4-fluor-fenil) | |
| -aminoj-karbonil) -23- | |
| -dihidro-lH-indén-5- | |
| -szulfonamid | 50 mg |
| nátrium-karboximetil- | |
| -cellulőz | 50 mg |
| szirup | 1,25 ml |
| benzoesav oldat | 0,10 ml |
| ízanyagok | q.v. |
| színanyagok | q.v. |
| tisztított víz maximum | 5 ml |
Az egy -03 lyukméretű szitán átengedett gyógyszer alapanyagot a nátrium-karboximetil-cel’ulózzal és a sziruppal elkeverve egy lágy kenőcsötkapunk. A benzoesav oldatot, az íz- és színanyagokat kevés vízzel hígítva keverés közben hozzáadjuk, majd a kívánt térfogat eléréséig még megfelelő mennyiségben vizet adunk hozzá.
16. példa
Egyenként 150 mg gyógyszert tartalmazó kapszulák elkészítési módja a következő:
N-{[(4-klór-fenil)-aminoj-kaibonil) -23-dihidro-lH-indén-5-szulfonamid 150 mg keményítő 164 mg mikrokristályos cellulóz 164 mg magnézium-sztearát 22 mg ' összesen: 500 mg
Az aktív komponenst, cellulózt, keményítőt és magnézium-szteaiátot összekeverjük, egy -03 mm lyukméretű szitán engedjük át és 500 mg-nyi mennyiségenként kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek előállítására, aholA jelentése =0; =NCH3; =CH2; -CH2D-CH2- vagy -CH2-O;D jelentése =CH2 vagy =C; azzal a feltétellel, hogy A és B csak egyidejűleg jelenthet oxigénatomot;Rl jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;R2 jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-cso- 5 port—azzal jellemezve, hogy egy (1) általános képletű vegyületet, aholY jelentése -NH2 vagy -NCO ésRl és R2 jelentése a fentieknek megfelelő, a (2) általános képletű szulfonil vegyülettel reagáltatunk,10 aholX jelentése -NCO; -N2 vagy -NH-COOR3, ahol R3 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport és A és D jelentése a fentieknek megfelelő — feltéve, hogy ha15 X jelentése -NCO vagy NHCOOR3, akkorY jelentése -NH2, vagy ha X jelentése NH2, akkorY jelentése-NCO.(Elsőbbsége: 1986.07.24.)20 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholA jelentése =CH2 vagy -CH2-CH2-,D jelentése-CH2-,Rl jelentése hirogénatom vagy halogénatom, és25 R2 jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.(Elsőbbsége: 1985.09.23.)30 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986.07.24.)35 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése halogénatom azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.(Elsőbbsége: 1986.07.24.)40 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése klóratom azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.(Elsőbbsége: 1986.07.24.)45 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek előállítására:N- {[(4-klór-fenil)-amino]-karbonil J -2,3-dihidrolH-indén5-szulfonamid,N- {[(4-klór-fenil)-amino]-karbonÍl} -5,6,7,8-tetra50 hidro-2-naftalin-szulfonamid, vagyN- ([(4-klór-fenil)-amino]-karbonil} -13-benzodio xol-5-szulfonamid azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1986.07.24.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77935485A | 1985-09-23 | 1985-09-23 | |
| US88867586A | 1986-07-24 | 1986-07-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46657A HUT46657A (en) | 1988-11-28 |
| HU200597B true HU200597B (en) | 1990-07-28 |
Family
ID=27119572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864014A HU200597B (en) | 1985-09-23 | 1986-09-22 | Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0222475B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0662548B2 (hu) |
| KR (1) | KR880000204B1 (hu) |
| CN (1) | CN1013198B (hu) |
| AU (1) | AU587064B2 (hu) |
| CY (1) | CY1659A (hu) |
| DE (1) | DE3667168D1 (hu) |
| DK (1) | DK160981C (hu) |
| EG (1) | EG18046A (hu) |
| ES (1) | ES2001698A6 (hu) |
| GR (1) | GR862353B (hu) |
| HK (1) | HK88692A (hu) |
| HU (1) | HU200597B (hu) |
| IE (1) | IE59588B1 (hu) |
| IL (1) | IL80032A (hu) |
| MX (1) | MX9203126A (hu) |
| NZ (1) | NZ217597A (hu) |
| PT (1) | PT83389B (hu) |
| SG (1) | SG66892G (hu) |
| SU (1) | SU1545939A3 (hu) |
| UA (1) | UA5953A1 (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4845128A (en) * | 1984-06-27 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides |
| CA1331464C (en) * | 1987-05-12 | 1994-08-16 | Eli Lilly And Company | Anti-tumor method and compounds |
| HU202487B (en) * | 1988-03-04 | 1991-03-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Process for producing n-sulfonylureas |
| ZA915371B (en) * | 1990-07-17 | 1993-03-31 | Lilly Co Eli | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5216026A (en) * | 1990-07-17 | 1993-06-01 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5262440A (en) * | 1991-12-10 | 1993-11-16 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5258406A (en) * | 1991-12-20 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Sulfonimidamides |
| US5234955A (en) * | 1991-12-20 | 1993-08-10 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5254582A (en) * | 1992-02-05 | 1993-10-19 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods |
| US5169860A (en) * | 1992-03-13 | 1992-12-08 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5270329A (en) * | 1992-12-10 | 1993-12-14 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| CA2110524A1 (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-11 | Gerald Burr Grindey | Antitumor compositions and methods of treatment |
| ZA941500B (en) * | 1993-03-10 | 1995-09-04 | Lilly Co Eli | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US6063911A (en) * | 1993-12-01 | 2000-05-16 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders |
| CA2212405C (en) * | 1996-08-07 | 2005-05-10 | Takashi Suzuki | Method for treating waste water |
| AU709107B2 (en) * | 1996-08-22 | 1999-08-19 | Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Arylsulfonylimidazolone derivatives as an antitumor agent |
| ES2156550B1 (es) * | 1999-04-19 | 2002-02-01 | Univ Navarra Publica | Derivados de benzo(b) tiofenosulfonamida-1,1-dioxido y su uso como agentes antineoplasicos. |
| EP2364699A1 (en) | 2004-09-13 | 2011-09-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor |
| JP5134247B2 (ja) * | 2004-09-13 | 2013-01-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
| US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
| WO2006090932A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Managemant Co., Ltd. | スルホンアミド化合物の代理マーカー |
| KR20070114774A (ko) * | 2005-02-28 | 2007-12-04 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 술폰아미드 화합물의 혈관 신생 저해 물질과의 신규 병용 |
| SI1859793T1 (sl) * | 2005-02-28 | 2011-08-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nova kombinirana uporaba sulfonamidne spojine za zdravljenje raka |
| JPWO2007123274A1 (ja) | 2006-04-20 | 2009-09-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド化合物の新規感受性マーカー |
| JP2012136435A (ja) * | 2009-03-30 | 2012-07-19 | Eisai R & D Management Co Ltd | 腫瘍組織の感受性を検査する方法 |
| CN102993106B (zh) * | 2012-12-24 | 2015-06-17 | 武汉武药制药有限公司 | 格列吡嗪的合成新路线 |
| GB201618240D0 (en) * | 2016-10-27 | 2016-12-14 | Trade Vehicle Locks Ltd | Apparatus for locking a door of a vehicle |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1144259B (de) * | 1956-05-29 | 1963-02-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen |
| US3097242A (en) * | 1960-06-29 | 1963-07-09 | Olin Mathieson | Hydrindene sulfonylureas |
| DE1159937B (de) * | 1960-06-29 | 1963-12-27 | Heyden Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylharnstoffen |
| DE1240866B (de) * | 1961-06-29 | 1967-05-24 | Heyden Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von Indolin-6-sulfonylharnstoffen |
| US4634465A (en) * | 1982-07-16 | 1987-01-06 | Ciba-Geigy Corporation | Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas |
| IT1161220B (it) * | 1983-04-21 | 1987-03-18 | Montedison Spa | Diidro-benzofurano derivati ad attivita' erbicida |
| US4845128A (en) * | 1984-06-27 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides |
-
1986
- 1986-09-15 GR GR862353A patent/GR862353B/el unknown
- 1986-09-15 IL IL80032A patent/IL80032A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 PT PT83389A patent/PT83389B/pt active IP Right Revival
- 1986-09-16 NZ NZ217597A patent/NZ217597A/xx unknown
- 1986-09-17 DE DE8686307158T patent/DE3667168D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-17 EP EP86307158A patent/EP0222475B1/en not_active Expired
- 1986-09-18 DK DK446986A patent/DK160981C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-19 IE IE250386A patent/IE59588B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-19 AU AU62942/86A patent/AU587064B2/en not_active Ceased
- 1986-09-21 EG EG592/86A patent/EG18046A/xx active
- 1986-09-22 ES ES8602077A patent/ES2001698A6/es not_active Expired
- 1986-09-22 KR KR1019860007904A patent/KR880000204B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 SU SU4028196A patent/SU1545939A3/ru active
- 1986-09-22 HU HU864014A patent/HU200597B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 JP JP61224064A patent/JPH0662548B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 CN CN86106428A patent/CN1013198B/zh not_active Expired
- 1986-09-22 UA UA4028196A patent/UA5953A1/uk unknown
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203126A patent/MX9203126A/es unknown
- 1992-07-01 SG SG668/92A patent/SG66892G/en unknown
- 1992-11-12 HK HK886/92A patent/HK88692A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1659A patent/CY1659A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL80032A (en) | 1992-07-15 |
| DK160981B (da) | 1991-05-13 |
| KR880000204B1 (ko) | 1988-03-12 |
| ES2001698A6 (es) | 1988-06-01 |
| IE59588B1 (en) | 1994-03-09 |
| HUT46657A (en) | 1988-11-28 |
| SG66892G (en) | 1992-09-04 |
| EG18046A (en) | 1991-08-30 |
| DK446986A (da) | 1987-03-24 |
| CY1659A (en) | 1993-05-14 |
| CN86106428A (zh) | 1987-03-18 |
| DE3667168D1 (de) | 1990-01-04 |
| MX9203126A (es) | 1992-07-01 |
| GR862353B (en) | 1987-01-19 |
| SU1545939A3 (ru) | 1990-02-23 |
| PT83389B (pt) | 1989-05-12 |
| AU6294286A (en) | 1987-03-26 |
| DK160981C (da) | 1991-10-28 |
| AU587064B2 (en) | 1989-08-03 |
| CN1013198B (zh) | 1991-07-17 |
| EP0222475A1 (en) | 1987-05-20 |
| NZ217597A (en) | 1989-06-28 |
| UA5953A1 (uk) | 1994-12-29 |
| KR870003086A (ko) | 1987-04-15 |
| JPH0662548B2 (ja) | 1994-08-17 |
| IE862503L (en) | 1987-03-23 |
| PT83389A (en) | 1986-10-01 |
| HK88692A (en) | 1992-11-20 |
| DK446986D0 (da) | 1986-09-18 |
| JPS6296459A (ja) | 1987-05-02 |
| EP0222475B1 (en) | 1989-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU200597B (en) | Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect | |
| US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
| US4748182A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| EP0166615B1 (en) | Improvements in or relating to benzenesulfonamido derivatives | |
| IE59656B1 (en) | Indolizine derivatives, process for preparing them and the compositions containing them | |
| US4564613A (en) | Pyridoindole derivatives, compositions and use | |
| GB2243832A (en) | 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative | |
| US3961056A (en) | Substituted morpholine guanidines for the treatment of arrhythmic conditions | |
| EP0325406B1 (en) | Diamine compounds | |
| US3752810A (en) | Substituted n aminoalkyl arylamino imidazolines-(2) | |
| US5594028A (en) | Anti-tumor method and compounds | |
| US5214047A (en) | Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| HU176110B (en) | Process for producing thiourea- and guanidine derivatives | |
| Watanabe et al. | Synthesis of novel succinamide derivatives having the 5, 11-dihydro-6H-pyrido [2, 3-b][1, 4] benzodiazepin-6-one skeleton as potent and selective M2 muscarinic receptor antagonists. I | |
| HU201759B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4789676A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents | |
| DE69223422T2 (de) | Benzothiadiazinderivate | |
| AU607354B2 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl) butyl bridged bicyclic imides | |
| KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
| EP0153994B1 (en) | (bis(substituted methyl)-methyl)-isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2043060A (en) | 4-substituted 2-iminoimidazolidine compounds | |
| HU176754B (en) | Process for producing new substituted n-square bracket-1-bracket-3,4-methylenedioxy-phenyl-bracket closed-propyl-2-square bracket closed-n-comma above-bracket-substituted-phenyl-bracket closed-piperasines | |
| AU597727B2 (en) | Aryloxy-aminoalkanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |