KR20070114774A - 술폰아미드 화합물의 혈관 신생 저해 물질과의 신규 병용 - Google Patents

술폰아미드 화합물의 혈관 신생 저해 물질과의 신규 병용 Download PDF

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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 술폰아미드 화합물과 베바시주마브를 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물 및 키트, 그리고 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법에 관한 것이다.

Description

술폰아미드 화합물의 혈관 신생 저해 물질과의 신규 병용{NOVEL USE OF SULFONAMIDE COMPOUND IN COMBINATION WITH ANGIOGENESIS INHIBITOR}
본 발명은 술폰아미드 화합물과 베바시주마브 (Bevacizumab) 를 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 신규 의약 조성물 및 키트, 그리고 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법에 관한 것이다.
암의 화학 요법제로서 종래 사용되고 있는 것에는, 알킬화제인 시클로포스파미드, 대사 길항제인 메토트렉사트, 플루오로우라실, 항생 물질인 아드리아마이신, 마이토마이신, 블레오마이신, 식물 유래의 택솔, 빈크리스틴, 에토포사이드, 금속 착물의 시스플라틴 등이 있는데, 모두 그 항종양 효과는 충분하다고는 할 수 없어, 새로운 항종양제의 개발이 간절히 요망되고 있었다.
최근, 유용한 항종양제로서, 술폰아미드 화합물이 보고되어 있다(1-5). 특히, N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드 (이하,「E7070」이라고 하는 경우가 있다), N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드 (이하,「E7820」이라고 하는 경우가 있다), N-[[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-술폰아미드 (이하,「LY186641」이라고 하는 경우가 있다), N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미드 (이하,「LY295501」이라고 하는 경우가 있다), N-(2,4-디클로로벤조일)-4-클로로페닐술폰아미드 (이하,「LY-ASAP」라고 하는 경우가 있다), N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드 (이하,「LY573636」이라고 하는 경우가 있다), 2-술파닐아미드-5-클로로퀴녹살린 (이하,「CQS」라고 하는 경우가 있다) 등은, 여러 가지 타입의 종양에 활성을 나타내어 매우 유용하다.
또, 혈관 신생을 저해하는 항체로서, 항 VEGF 항체인 베바시주마브가 보고되어 있다(6).
그러나, 술폰아미드 화합물과 베바시주마브의 조합에 의해 어떠한 효과를 나타내는지 여부에 대해서는, 지금까지 보고되어 있지 않다. 또한, 술폰아미드 화합물과 항 VEGF 항체의 조합에 대하여 상승 효과를 나타내는 것이 보고되고 있는데, 베바시주마브에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다(7).
최근, 여러 가지 DNA 마이크로 어레이를 사용하여 다수의 유전자의 발현량을 동시에 검출하는 방법이 확립되어, DNA 마이크로 어레이는 폭넓은 목적에 응용되고 있다(8 및 9). 또, DNA 마이크로 어레이 (일부 멤브레인 필터를 사용한 매크로 어레이) 를 사용하여, 종양 세포에 항암제를 작용시켰을 때에 일어나는 유전자 발현 변화를 검토한 보고도 몇 개 이루어져 있다(10-12). 이들 보고는 유전자 발현의 변동 해석이 복수의 세포 집단의 특성 비교나, 약제의 처리 등으로 인하여 세포에 일어나는 생물학적인 변화를, 분자 레벨에서 포괄적으로 연구하기 위해 매우 유용하다는 것을 나타내고 있다.
또, 미국 National Cancer Institute 의 60 종류의 암 세포주 패널에 대하여 유전자 발현 프로파일을 해석함으로써, 이들 세포주를 재분류하고, 그 특성을 검토한 보고(13), 또한, 이 60 종류의 암 세포주 패널의 유전자 발현 프로파일과, 각 세포주의 각종 항암제에 대한 감수성 사이의 관련에 대하여 고찰한 보고(14) 등이 이루어져 있다.
참고 문헌
(1) 일본 공개특허공보 평7-165708호
(2) 국제공개공보 제00/50395호 팜플렛
(3) 유럽 특허 출원 공개 제0222475호 명세서
(4) 국제공개공보 제02/098848호 팜플렛
(5) 국제공개공보 제2003/035629호 팜플렛
(6) Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med. 2004 Feb ; 10 (2) : 145-7.
(7) 국제공개공보 제03/074045호 팜플렛
(8) Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO. Science 1995, 270, 467-70.
(9) Lockhart, D.J., Dong, H., Byrne, M.C., Follettie, M.T., Gallo, M.V., Chee, M.S., Mittmann, M., Wang C., Kobayashi, M., Horton, H. Brown, E.L., Nature Biotechnology, 1996, 14, 1675-1680.
(10) Rhee CH, Ruan S, Chen S, Chenchik A, Levin VA, Yung AW, Fuller GN, Zhang W, Oncol Rep, 1999, 6, 393-401.
(11) Zimmermann J, Erdmann D, Lalande I, Grossenbacher R, Noorani M, Furst P, Oncogene, 2000, 19, 2913-20.
(12) kudoh K, Ramanna M, Ravatn R, Elkahloun AG, Bittner ML, Meltzer PS, Trent JM, Dalton WS, Chin KV, Cancer Res, 2000, 4161-6.
(13) Ross DT, Scherf U, Eisen MB, Perou CM, Rees C, Spellman P, Iyer V, Jeffrey SS, Van de Rijn M, Waltham M, Pergamenschikov A, Lee JC, Lashkari D, Shalon D, Myers TG, Weinstein JN, Botstein D, Brown PO, Nat Genet, 2000, 24, 227-35.
(14) Scherf U, Ross DT, Waltham M, Smith LH, Lee JK, Tanabe L, Kohn KW, Reinhold WC, Myers TG, Andrews DT, Scudiero DA, Eisen MB, Sausville EA, Pommier Y, Botstein D, Brown PO, Weinstein JN, Nat Genet, 2000, 24, 236-44.
발명의 개시
본 발명은 이러한 상황을 감안하여 이루어진 것으로서, 그 해결하고자 하는 과제는, 우수한 항종양 활성 및/또는 혈관 신생 저해 활성을 갖는 의약 조성물 및 키트, 그리고 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법을 알아내는 데에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 혈관 내피 세포 증식 어세이 (in vitro) 에 있어서, E7820 은 베바시주마브와 병용함으로써, 세포 증식 억제에 대한 통계적 (combination index) 으로 유의한 상승 효과를 나타내는 것이 명백해졌다. 또, 인간 대장암 세포주 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서, E7820 은 베바시주마브와 병용함으로써, 항종양 효과에 대한 통계적 (two-way ANOVA) 으로 유의한 상승 효과를 나타내는 것이 명백해졌다. 또한, E7820 은 베바시주마브와 병용함으로써, 베바시주마브 단독에서는 나타낼 수 없는 우수한 항종양 효과가 확인되었다.
이 E7820 과 베바시주마브의 병용은, 국제공개공보 제03/074045호 팜플렛 (WO03/074045) 에 기재되어 있는 E7820 과 항 VEGF 항체의 병용에 비해 현저히 강력한 상승 효과를 가져오는 것으로서, 전혀 예상할 수 없는 결과였다.
또한, 인간 대장암 세포주 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서, E7070 은 베바시주마브와 병용함으로써, 항종양 효과에 대해 상승 경향을 나타내는 것이 명백해졌다. 또한, E7070 은 베바시주마브와 병용함으로써, 베바시주마브 단독에서는 나타낼 수 없는 우수한 항종양 효과가 확인되었다.
또, 인간 신장암 세포주 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서, E7820 은 베바시주마브와 병용함으로써, 항종양 효과에 대한 통계적 (two-way ANOVA) 으로 유의한 상승 효과를 나타내는 것이 명백해졌다. 또한, E7820 은 베바시주마브와 병용함으로써, 베바시주마브 단독에서는 나타낼 수 없는 우수한 항종양 효과가 확인되었다.
또, DNA 마이크로 어레이 및 암 세포주 패널의 실험에 있어서, E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY573636 또는 CQS 또는 이들의 조합에 의한 유전자 변동 패턴 및 세포 증식 억제 활성이 높은 상관을 나타내는 것을 알아냈다. 또, 세포 증식 억제 활성을 측정하는 어세이에서, E7070 에 내성을 나타내는 암 세포주가 E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 또는 CQS 에 교차 내성을 나타내는 것을 알아냈다. 본 발명자는, 이들 결과로부터, E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 또는 CQS 또는 이들의 조합은 동일 또는 유사한 작용 기전을 가지고, 동일 또는 유사한 유전자 변화 및 효과를 가져온다고 하는 지견을 얻었다.
따라서, E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 또는 CQS 또는 이들의 조합은 베바시주마브와 병용함으로써, 우수한 항종양 활성 및 혈관 신생 저해 활성을 나타낸다고 생각되며, 술폰아미드 화합물, 바람직하게는 E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 또는 CQS 또는 이들의 조합과 베바시주마브의 조합은 유용한 의약 조성물 및 키트로서 사용할 수 있다는 것, 그리고 암의 치료 및/또는 혈관 신생의 저해에 사용할 수 있다는 것을 알아냈다.
즉, 본 발명은, 이하에 관한 것이다
(1) 술폰아미드 화합물과 베바시주마브를 조합하여 이루어지는 의약 조성물.
(2) (a) 술폰아미드 화합물과 베바시주마브를 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 술폰아미드 화합물을 함유하는 의약 조성물
을 함유하는 키트.
(3) 술폰아미드 화합물을 함유하여 이루어지는 제제와, 베바시주마브를 함유하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트.
(4) 베바시주마브와 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 제조하기 위한 술폰아미드 화합물의 사용.
(5) 술폰아미드 화합물과 베바시주마브를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법.
(6) 베바시주마브와 함께 환자에게 병용 투여하기 위한 술폰아미드 화합물을 함유하는 의약 조성물.
상기 (1)∼(6) 에서, 상기 술폰아미드 화합물은,
일반식 (I)
Figure 112007069001951-PCT00001
[식 중,
A 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 단고리식 또는 2 고리식 방향 고리를,
B 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 6 원자 고리형 불포화 탄화수소 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 개 함유하는 불포화 6 원자 헤테로 고리를,
C 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 질소 원자를 1 또는 2 개 함유하는 5 원자 헤테로 고리를,
W 는 단결합 또는 -CH=CH- 를,
X 는 -N(R1)- 또는 산소 원자를,
Y 는
Figure 112007069001951-PCT00002
을,
Z 는 -N(R2)- 를 의미하고,
여기에서, R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다.]
로 표시되는 화합물,
일반식 (II)
Figure 112007069001951-PCT00003
[식 중, E 는 -O-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2O- 를, D 는 -CH2- 또는 -O- 를, R1a 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를, R2a 는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 각각 의미한다.]
로 표시되는 화합물,
일반식 (III)
Figure 112007069001951-PCT00004
[식 중, J 는 -O- 또는 -NH- 를, R1b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알킬티오기, -CF3, -OCF3, -SCF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아지드기, -O(SO2)CH3, -N(CH3)2, 수산기, 페닐기, 치환기를 갖는 페닐기, 피리디닐기, 티에닐기, 푸릴기, 퀴놀리닐기 또는 트리아졸기를, R2b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, -CF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 퀴놀리닐기를, R3b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기를, R4b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 수소 원자이다) 를, R5b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, -CF3 또는 니트로기를, R6b 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R6b 가 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기일 때, R5b 는 수소 원자이고, R7b 는 할로겐 원자이다) 를, R7b 는 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 -CF3 (단, R5b 또는 R7b 중 어느 일방이 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기이거나, 또는 R7b 가 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기인 경우에는, R5b 또는 R6b 중 어느 일방이 수소 원자이다) 을 각각 의미한다.]
으로 표시되는 화합물,
식 (IV)
Figure 112007069001951-PCT00005
로 표시되는 화합물 및
식 (V)
Figure 112007069001951-PCT00006
로 표시되는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 들 수 있다.
본 발명에 의해, 우수한 항종양 활성 및/또는 혈관 신생 저해 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트, 그리고 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법이 제공된다.
보다 구체적으로는, 술폰아미드 화합물, 즉, (A) 일반식 (I) 로 표시되는 화합물, 바람직하게는 E7070 또는 E7820, (B) 일반식 (II) 로 표시되는 화합물, 바람직하게는 LY186641 또는 LY295501, (C) 일반식 (III) 으로 표시되는 화합물, 바람직하게는 LY-ASAP, (D) LY573636 및 (E) CQS 에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과 베바시주마브를 조합함으로써, 우수한 항종양 활성 및/또는 혈관 신생 저해 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트, 그리고 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법이 제공되어, 암의 치료 또는 혈관 신생의 저해에 사용할 수 있게 되었다.
도 1 은 인간 대장암 세포주 (Colo320DM) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 종양 증식에 대한 E7820 과 베바시주마브의 병용 효과를 나타낸다. 도 1 중, * 는 위험률 0.01 미만에서 통계적으로 유의한 상승 효과가 있었던 것을 나타낸다. 도 1 중, 일수＃ 는 투여 개시일을 day1 로 한 일수를 나타낸다.
도 2 는 실시예 3 에 있어서의 DNA 마이크로 어레이에 있어서의 계층적 클러스터링 해석의 결과를 나타낸다.
도 3 은 실시예 4 에 있어서의 DNA 마이크로 어레이에 있어서의 상관계수를 나타낸다.
도 4 는 실시예 4 에 있어서의 DNA 마이크로 어레이에 있어서의 계층적 클러스터링 해석의 결과를 나타낸다.
도 5 는 실시예 4 에 있어서의 DNA 마이크로 어레이에 있어서의 상관계수를 나타낸다.
도 6 은 실시예 4 에 있어서의 DNA 마이크로 어레이에 있어서의 계층적 클러스터링 해석의 결과를 나타낸다.
도 7 은 세포 증식 억제 활성을 측정하는 어세이에 있어서의, HCT116-C9, HCT116-C9-C1 및 HCT116-C9-C4 에 대한 E7070, E7820, CQS, LY186641, LY295501 및 LY-ASAP 의 증식 억제 작용을 나타낸 것이다.
도 8 은 세포 증식 억제 활성을 측정하는 어세이에 있어서의, HCT116-C9, HCT116-C9-C1 및 HCT116-C9-C4 에 대한 E7070 및 LY573636 의 증식 억제 작용을 나타낸 것이다.
도 9 는 인간 대장암 세포주 (Colo320DM) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 종양 증식에 대한 E7070 과 베바시주마브의 병용 효과를 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에, 본 발명의 실시형태에 대하여 설명한다. 이하의 실시형태는, 본 발명을 설명하기 위한 예시이며, 본 발명을 이 실시형태에만 한정하는 취지는 아니다. 본 발명은, 그 요지를 일탈하지 않는 한, 다양한 형태로 실시를 할 수 있다.
또한, 본 명세서에서 인용한 문헌 및 공개 공보, 특허 공보 그 밖의 특허 문헌은, 참조로서 본 명세서에 삽입하기로 한다.
1. 술폰아미드 화합물
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트, 그리고 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법은 술폰아미드 화합물을 함유하는 것이다.
본 발명에서, 술폰아미드 화합물은, 하기의 일반식 (I) 로 표시되는 화합물을 함유한다.
Figure 112007069001951-PCT00007
상기 일반식 (I) 에 있어서,
A 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 단고리식 또는 2 고리식 방향 고리를,
B 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 6 원자 고리형 불포화 탄화수소 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 개 함유하는 불포화 6 원자 헤테로 고리를,
C 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 질소 원자를 1 또는 2 개 함유하는 5 원자 헤테로 고리를,
W 는 단결합 또는 -CH=CH- 를,
X 는 -N(R1)- 또는 산소 원자를,
Y 는
Figure 112007069001951-PCT00008
을,
Z 는 -N(R2)- 를 각각 의미한다.
여기에서, R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 각각 의미한다.
상기 일반식 (I) 에 있어서, A 고리가 의미하는 「치환기를 가지고 있어도 되는, 단고리식 또는 2 고리식 방향 고리」란, 방향족 탄화수소, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중 적어도 하나를 함유하는 방향족 헤테로 고리로서, 당해 고리 상에는 치환기 1∼3 개가 있어도 되는 것을 나타낸다. A 고리에 함유되는 주요 방향 고리를 예시하면, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 나프탈렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸 등이 있는데, A 고리에 함유되는 방향 고리는 이들에 한정되는 것은 아니다. 상기 방향 고리는 치환기 1∼3 개를 가지고 있어도 되고, 치환기가 복수 있는 경우에는 동일 또는 상이해도 된다. 치환기로는 예를 들어, 저급 알킬기 또는 저급 시클로알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 니트로기, 메르캅토기, 시아노기, 저급 알킬티오기, 할로겐 원자, 식 -a-b [식 중, a 는 단결합, -(CH2)k-, -O-(CH2)k-, -S-(CH2)k- 또는 -N(R3)-(CH2)k- 를, k 는 1∼5 의 정수를, R3 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를, b 는 -CH2-d (식 중, d 는 저급 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기, 할로겐 원자, 수산기, 저급 알킬티오기, 시아노기 또는 저급 알콕시기를 의미한다) 를 의미한다] 로 나타내어지는 기, 식 -a-e-f [식 중, a 는 상기와 동일한 의미이며, e 는 -S(O)- 또는 -S(O)2- 를, f 는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기, 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, -(CH2)m-b 또는 -N(R4)-(CH2)m-b (식 중, b 는 상기와 동일한 의미이며, R4 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를, m 은 1∼5 의 정수를 의미한다) 를 의미한다] 로 나타내어지는 기, 식 -a-g-h [식 중, a 는 상기와 동일한 의미이며, g 는 -C(O)- 또는 -C(S)- 를, h 는 저급 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기, 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, -(CH2)n-b 또는 -N(R5)-(CH2)n-b (식 중, b 는 상기와 동일한 의미이며, R5 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를, n 은 1∼5 의 정수를 의미한다) 를 의미한다] 로 나타내어지는 기, 식 -a-N(R6)-g-i [식 중, a 및 g 는 상기와 동일한 의미이며, R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를, i 는 수소 원자, 저급 알콕시기 또는 f (f 는 상기와 동일한 의미이다) 를 의미한다] 로 나타내어지는 기, 식 -a-N(R7)-e-f (식 중, a, e 및 f 는 상기와 동일한 의미이며, R7 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다) 로 나 타내어지는 기, 또는 식-(CH2)p-j-(CH2)q-b (식 중, j 는 산소 원자 또는 황 원자를 의미하고, b 는 상기와 동일한 의미이며, p 및 q 는 동일 또는 상이하고, 1∼5 의 정수를 의미한다) 로 나타내어지는 기 등을 들 수 있다.
상기 치환기의 예에 있어서, 아미노기가 2 개의 알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는, 이들 알킬기가 결합되어 5 또는 6 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또, A 고리가 수산기 또는 메르캅토기를 갖는 질소 함유 헤테로 고리인 경우에는, 이들 기가 공명 구조를 취함으로써, 옥소기 또는 티옥소기의 형태로 되어 있어도 된다.
일반식 (I) 에서, B 고리가 의미하는 「치환기를 가지고 있어도 되는, 6 원자 고리형 불포화 탄화수소 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 개 함유하는 불포화 6 원자 헤테로 고리」는, 예를 들어, 불포화 결합의 일부가 수소화되어 있어도 되는 벤젠 또는 피리딘으로서, 당해 고리 상에 치환기를 1 또는 2 개 이상 가지고 있어도 되고, 치환기가 2 개 이상 있는 경우에는 동일 또는 상이해도 되는 것을 나타낸다.
C 고리가 의미하는 「치환기를 가지고 있어도 되는, 질소 원자를 1 또는 2 개 함유하는 5 원자 헤테로 고리」란, 불포화 결합의 일부가 수소화되어 있어도 되는, 피롤, 피라졸, 이미다졸로서, 당해 고리 상에 치환기 1 또는 2 개를 가지고 있어도 되고, 치환기가 2 개 있는 경우에는 동일 또는 상이해도 되는 것을 나타낸다.
일반식 (I) 에서, 식 중, Z 는 -N(R2)- 를 의미한다. R2 는 R1 과 각각 독립적으로 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다.
B 고리 및 C 고리가 가지고 있어도 되는 치환기로는, 예를 들어, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소기, 식 -C(O)-r (식 중, r 은 수소 원자, 저급 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 수산기를 의미한다), 저급 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다.
일반식 (I) 에서, 식 중, Y 는,
Figure 112007069001951-PCT00009
을 의미한다. 상기 식에서, R3 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다.
상기 일반식 (I) 에서, R1, R2 및 R3 그리고 A 고리, B 고리 및 C 고리가 가지고 있어도 되는 치환기의 정의 중의 「저급 알킬기」는, 탄소수가 1∼6 의 직사슬 또는 분지형 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기 (아밀기), 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기 등을 의미한다. 이들 중 바람직한 기로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있으며, 이들 중, 가장 바람직한 기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기를 들 수 있다.
A 고리가 가지고 있어도 되는 치환기의 정의 중의 「저급 시클로알킬기」는, 탄소수 3∼8 의 시클로알킬기를 의미하고, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또, 「저급 알킬티오기」는, 상기의 저급 알킬기로부터 유도되는 알킬티오기를 의미하며, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기 등을 들 수 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다.
A 고리, B 고리 및 C 고리가 가지고 있어도 되는 치환기의 정의 중의 「저급 알콕시기」란, 이들에 한정되는 것은 아니며, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등 상기의 저급 알킬기로부터 유도되는 저급 알콕시기를 의미하는데, 이들 중 가장 바람직한 기로는 메톡시기, 에톡시기를 들 수 있다. 또, 「할로겐 원자」로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 표시되는 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어, 국제공개공보 제95/07276호 팜플렛 (WO95/07276) 및/또는 일본 공개특허공보 평7-165708호 (JP7-165708) 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반식 (I) 에서, 바람직한 화합물은 E7070 또는 E7820 이다.
E7070 이란, N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드를 말하고, 그 구조식을 이하의 식 (VI) 에 나타낸다.
Figure 112007069001951-PCT00010
E7070 은 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어, 국제공개공보 제95/07276호 팜플렛 (WO95/07276) 및/또는 일본 공개특허공보 평7-165708호 (JP7-165708) 에 있어서의 실시예 19 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
E7820 이란, N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드를 말하고, 그 구조식을 이하의 식 (VII) 에 나타낸다.
Figure 112007069001951-PCT00011
E7820 은 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어, 국제공개공보 제00/50395호 팜플렛 (WO00/50395) 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에서, 술폰아미드 화합물은, 하기의 일반식 (II) 로 표시되는 화합물을 함유한다.
Figure 112007069001951-PCT00012
상기 일반식 (II) 에서, 식 중, E 는 -O-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2O- 를, D 는 -CH2- 또는 -O- 를, R1a 는 수소 원자 또는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를, R2a 는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 각각 의미한다.
본 발명의 일반식 (II) 로 표시되는 화합물은, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 예를 들어, 유럽 특허 출원 공개 제0222475A1호 명세서 (EP0222475A1) 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반식 (II) 에서, 바람직한 화합물은 LY186641 또는 LY295501 이다.
LY186641 이란, N-[[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-술폰아미드를 말하고, 그 구조식을 이하의 식 (VIII) 에 나타낸다.
Figure 112007069001951-PCT00013
LY186641 은 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어, 유럽 특허 출원 공개 제0222475A1호 명세서 (EP0222475A1) 에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에서, LY295501 이란, N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미드를 말하고, 그 구조식을 이하의 식 (IX) 에 나타낸다.
Figure 112007069001951-PCT00014
LY295501 은 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어, 유럽 특허 출원 공개 제0222475A1호 명세서 (EP0222475A1) 및/또는 유럽 특허 출원 공개 제0555036A2호 명세서 (EP0555036A2) 에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
또, 본 발명에서, 술폰아미드 화합물은, 하기의 일반식 (III) 으로 표시되는 화합물을 함유한다.
Figure 112007069001951-PCT00015
일반식 (III) 에서, 식 중, J 는 -O- 또는 -NH- 를, R1b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알킬티오기, -CF3, -OCF3, -SCF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아지드기, -O(SO2)CH3, -N(CH3)2, 수산기, 페닐기, 치환기를 갖는 페닐기, 피리디닐기, 티에닐기, 푸릴기, 퀴놀리닐기 또는 트리아졸기를, R2b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, -CF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 퀴놀리닐기를, R3b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기를, R4b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 수소 원자이다) 를, R5b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, -CF3 또는 니트로기를, R6b 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R6b 가 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기일 때, R5b 는 수소 원자이고, R7b 는 할로겐 원자이다) 를, R7b 는 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 -CF3 (단, R5b 또는 R7b 중 어느 일방이 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기이거나, 또는 R7b 가 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기인 경우에는, R5b 또는 R6b 중 어느 일방이 수소 원자이다) 를 각각 의미한다.
일반식 (III) 에서, 「할로겐 원자」는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자인 것이 바람직하다.
일반식 (III) 에서, 「C1-C6 알킬기」는, 상기 기술한 「저급 알킬기」와 동일한 의미이며, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다.
일반식 (III) 에서, 「C1-C4 알콕시기」는, 상기 기술한 「저급 알콕시기」중, 탄소수가 1∼4 인 알콕시기를 의미하고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
일반식 (III) 에서, 「C1-C4 알킬티오기」에 있어서, 알킬기는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 들 수 있다.
일반식 (III) 에서, 「C1-C4 알콕시카르보닐기」의 예로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
일반식 (III) 에서, 도입되는 치환기로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, C1-C6 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등), C1-C4 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등), 아미노기, 수산기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 또는 실릴기 등의 치환기를 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (III) 으로 표시되는 화합물은, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 예를 들어, 국제공개공보 제02/098848호 팜플렛 (WO02/098848) 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반식 (III) 에서 바람직한 화합물은 LY-ASAP 이다.
LY-ASAP 란, N-(2,4-디클로로벤조일)-4-클로로페닐술폰아미드를 말하고, 그 구조식을 이하의 식 (X) 에 나타낸다.
Figure 112007069001951-PCT00016
LY-ASAP 는 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어, 국제공개공보 제02/098848호 팜플렛 (WO02/098848) 에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에서, 술폰아미드 화합물에는 LY573636 을 들 수 있다. 본 발명에서, LY573636 이란, N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드를 말하고, 그 구조식을 이하의 식 (IV) 에 나타낸다.
Figure 112007069001951-PCT00017
LY573636 은 나트륨염인 것이 바람직하다.
LY573636 은 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어, 국제공개공보 제02/098848호 팜플렛 (WO02/098848) 에 기재된 방법과 동일하게 하여, 시판되는 5-브로모티오펜-2-술포닐클로라이드와 2,4-디클로로벤조산으로 제조할 수 있다.
또, LY573636 은 국제공개공보 제2003/035629호 팜플렛 (WO2003/035629) 에 있어서의 실시예 63 에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에서, 술폰아미드 화합물에는 CQS 를 들 수 있다. 본 발명에서, CQS 란, 2-술파닐아미드-5-클로로퀴녹살린을 말하고, 그 구조식을 이하의 식 (V) 에 나타낸다.
Figure 112007069001951-PCT00018
CQS 는 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어, (J. Am. Chem. Soc., 1947, 71, 6-10) 의 방법으로 제조할 수 있다.
술폰아미드 화합물은 산 또는 염기와 약리학적으로 허용되는 염을 형성하는 경우도 있다. 본 발명에 있어서의 술폰아미드 화합물은, 이들의 약리학적으로 허용되는 염도 포함한다. 산과의 염으로는, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산 염, 황산염, 인산염 등의 무기산염이나 포름산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 또, 염기와의 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토 금속염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N＇-디벤질에틸렌디아민, 아르기닌, 리신 등의 유기 염기와의 염 (유기 아민염), 암모늄염을 들 수 있다.
또, 술폰아미드 화합물은 무수물이어도 되고, 수화물 등의 용매화물을 형성하고 있어도 된다. 용매화물은 수화물 또는 비수화물 중 어느 것이어도 되지만, 수화물이 바람직하다. 용매는 물, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다.
또, 이들 화합물의 용매화물 및/또는 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 본 발명에 있어서의 술폰아미드 화합물은, 이들의 용매화물 및/또는 광학 이성체가 포함된다. 또, 본 발명에 있어서의 술폰아미드 화합물은, 생체 내에서 산화, 환자원, 가수분해, 포합 등의 대사를 받는 술폰아미드 화합물도 포함한다. 게다가 또한, 본 발명에 있어서의 술폰아미드 화합물은, 생체 내에서 산화, 환원, 가수분해 등의 대사를 받아 술폰아미드 화합물을 생성하는 화합물도 포함한다.
2. 베바시주마브
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트, 그리고 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법은 베바시주마브 (Bevacizumab) 를 포함하는 것이다. 베바시주 마브는 인간 항 VEGF (혈관 내피 세포 증식 인자) 모노클로날 항체로서, Genentech 사로부터 Avastin (등록 상표) 을 구입함으로써 입수할 수 있다.
3. 의약 조성물, 키트, 암의 치료 방법, 혈관 신생 저해 방법
본 발명은 술폰아미드 화합물과 베바시주마브를 조합하는 점에 특징을 갖는 의약 조성물, 키트, 암의 치료 방법 및 혈관 신생 저해 방법에 관한 것이다.
본 발명에서, 술폰아미드 화합물은, 「1. 술폰아미드 화합물」에서 기재한 대로이지만, 예를 들어, (A) 일반식 (I) 로 표시되는 화합물, 바람직하게는 E7070 또는 E7820, (B) 일반식 (II) 로 표시되는 화합물, 바람직하게는 LY186641 또는 LY295501, (C) 일반식 (III) 으로 표시되는 화합물, 바람직하게는 LY-ASAP, (D) LY573636 (식 (IV)) 및 (E) CQS (식 (V)) 에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이고, 보다 바람직하게는 LY295501 및 LY573636 에서 선택되는 적어도 하나의 화합물이며, 특히 바람직하게는 LY573636 의 나트륨염이다.
한편, 본 발명에서, 술폰아미드 화합물은, 바람직하게는 E7070 또는 E7820 이다.
본 발명에서, 상기 술폰아미드 화합물 및 베바시주마브에는, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 등의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 의약 조성물은, 술폰아미드 화합물과 베바시주마브를 조합하여 이루어지는 의약 조성물이다. 본 발명의 의약 조성물은, 암 치료용 의약 조성물 및/또는 혈관 신생 저해용 의약 조성물로서 유용하다.
본 발명에서, 「조합하여 이루어지는」이란, 화합물을 병용하여 사용하기 위 한 조합을 의미하고, 각각 다른 물질을 투여할 때에 병용하는 형태, 및 혼합물로서의 형태의 양방을 포함한다.
또, 본 발명의 의약 조성물은, 베바시주마브와 함께 환자에게 병용 투여하기 위한 술폰아미드 화합물을 함유하는 의약 조성물의 양태에서도 제공된다. 술폰아미드 화합물 및 베바시주마브는 동시 또는 따로따로 투여될 수 있다. 「동시」란, 1 개의 투여 스케줄에서 동일한 타이밍에 투여되는 것을 의미하고, 투여의 시분이 완전히 동일한 필요는 없다. 「따로따로」란, 1 개의 투여 스케줄에서 상이한 타이밍에 투여되는 것을 의미한다.
또, 본 발명의 키트는, 술폰아미드 화합물을 함유하여 이루어지는 제제와, 베바시주마브를 함유하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트이다. 본 발명의 키트에 함유되는 제제는, 술폰아미드 화합물 또는 베바시주마브를 함유하는 한, 그 제형은 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 키트는 암 치료용 키트 및/또는 혈관 신생 저해용 키트로서 유용하다.
또, 본 발명의 의약 조성물 또는 키트에 함유되는 베바시주마브는, 상품명 Avastin (등록 상표) 으로서 입수할 수 있는 제제를 사용할 수도 있다.
본 발명의 키트에서, 술폰아미드 화합물을 함유하여 이루어지는 제제와, 베바시주마브를 함유하여 이루어지는 제제는 혼합되어 있어도 되고, 또는, 별개로 수납되어 일체로 포장되고 있어도 되며, 또 동시에 투여되어도 되고, 어느 일방을 먼저 투여해도 된다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트 그리고 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법은, 추가로 1 또는 복수의 다른 항암제를 조합해도 된다. 다른 항암제는, 항암 작용을 갖는 제제라면, 특별히 한정되지 않는다. 다른 항암제로는, 예를 들어, 염산이리노테칸 (CPT-11), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 5-플루오로우라실 (5-FU), 도세탁셀 (탁소텔 (등록 상표)), 염산젬시타빈 (젬자 (등록 상표)), 폴리네이트칼슘 (류코보린), 게피티니브 (Iressa (등록 상표)), 엘로티닙 (Tarceva (등록 상표)), 세툭시마브 (Erbitux (등록 상표) 등을 들 수 있다. 또, 상기 다른 항암제로는, 암 치료제의 대상이 되는 암종이 대장암인 경우에는, 염산이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 폴리네이트칼슘, 게피티니브, 엘로티닙, 세툭시마브가 특히 바람직하고, 췌장암인 경우에는, 염산젬시타빈, 게피티니브, 엘로티닙, 세툭시마브가 특히 바람직하고, 신장암인 경우에는, 게피티니브, 엘로티닙, 세툭시마브가 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에서, 화합물의 특히 바람직한 조합으로는, 암 치료제의 대상이 되는 암종이 대장암인 경우에는, 예를 들어, 표 1 에 나타낸 조합이고, 췌장암인 경우에는, 예를 들어, 표 2 에 나타낸 조합이며, 신장암인 경우에는, 예를 들어, 표 3 에 나타낸 조합이다.
Figure 112007069001951-PCT00019
표 1 은, 본 발명에서, 암 치료제의 대상이 되는 암종이 대장암인 경우에 있어서의 바람직한 조합을 나타낸다. 표 중, LV 는 폴리네이트칼슘을 나타낸다.
Figure 112007069001951-PCT00020
표 2 는, 본 발명에서, 암 치료제의 대상이 되는 암종이 췌장암인 경우에 있어서의 바람직한 조합을 나타낸다. 표 중, 젬시타빈(Gemcitabine)은 염산젬시타빈을 나타낸다.
Figure 112007069001951-PCT00021
표 3 은, 본 발명에서, 암 치료제의 대상이 되는 암종이 신장암인 경우에 있어서의 바람직한 조합을 나타낸다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는 암 치료제 또는 혈관 신생 저해제로서 사용할 수 있다.
본 발명에서, 치료는 질환자의 증상을 경감시키는 것, 질환자의 증상의 진행을 억제하는 것, 질환자의 증상을 제거하는 것, 질환자의 예후를 개선하는 것, 질환자의 재발을 예방하는 것도 포함한다.
본 발명에서, 암 치료제란, 항종양제, 암 예후 개선제, 암 재발 예방제, 암 전이 억제제 등을 포함하는 것을 말한다.
암 치료의 효과는 X 레이 사진, CT 등의 소견이나 생검의 병리 조직 진단에 의해, 또는 종양 마커의 값에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는 포유 동물 (예, 인간, 래트, 토끼, 양, 돼지, 소, 고양이, 개, 원숭이 등) 에 대해 투여할 수 있다.
암 치료제의 대상이 되는 암종은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 뇌종양, 자궁경부암, 식도암, 설암, 폐암, 유방암, 췌장암, 위암, 소장이나 십이지장의 암, 대장암 (결장암, 직장암), 방광암, 신장암, 간암, 전립선암, 자궁암, 난소암, 갑상선암, 담낭암, 인두암, 육종 (예를 들어, 골육종, 연골 육종, 카포시육종, 근육종, 혈관 육종, 섬유 육종 등), 백혈병 (예를 들어, 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 임파구성 백혈병 (CLL) 및 급성 림프성 백혈병 (ALL), 림프종, 다발성 골수종 (MM) 등) 및 멜라노마로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나 등을 들 수 있다. 또, 암 치료제의 대상이 되는 암종은, 바람직하게는 췌장암, 신장암 및 대장암에서 선택되는 적어도 하나이며, 보다 바람직하게는 대장암이다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우에는, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우, 술폰아미드 화합물의 투여량은 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 체중, 감수성 차이, 투여 방법, 투여 시기, 투여 간격, 의약 제제의 성질, 조제, 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라 상이하며, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 성인 (체중 60㎏) 1 일당 10∼6000㎎, 바람직하게는 50∼4000㎎, 더욱 바람직하게는 50∼2000㎎ 이며, 이것을 통상적으로 1 일 1∼3 회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우, 베바시주마브의 투여량은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 성인 1 일당 10∼6000㎎, 바람직하게는 50∼4000㎎, 더욱 바람직하게는 50∼2000㎎ 이며, 이것을 통상적으로 1 일 1∼3 회로 나누어 투여할 수 있다.
사용하는 술폰아미드 화합물의 양은 특별히 한정되지 않으며, 베바시주마브와의 개개의 조합에 따라 상이하지만, 예를 들어, 베바시주마브의 약 0.01∼100 배 (중량비) 이다. 더욱 바람직하게는 약 0.1∼10 배 (중량비) 이다.
본 발명의 의약 조성물은 여러 가지 제형, 예를 들어, 경구용 고형 제제, 또는 주사제, 좌제, 연고제, 파프제 등의 비경구용 제제 등으로 할 수 있다.
또, 본 발명의 키트에 함유되는 술폰아미드 화합물 및 베바시주마브는, 각각 여러 가지 제형, 예를 들어, 경구용 고형 제제, 또는 주사제, 좌제, 연고제, 파프제 등의 비경구용 제제 등으로 할 수 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 주약에 부형제, 추가로 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제 등으로 할 수 있다. 또, 시럽제 등의 경구용 비고형 제제도 적절히 조제할 수 있다.
부형제로는, 예를 들어, 유당, 옥수수 전분, 백당, 포도당, 솔비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등이, 결합제로는, 예를 들어, 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등이, 활택제로는, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탤크, 실리카 등이, 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가되고 있는 것이, 교미 교취제로는, 예를 들어, 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등이 사용된다. 이들 정제, 과립제에는 당의, 젤라틴 코팅, 기타 필요에 따라 적당히 코팅하는 것은 물론 지장없다.
주사제를 조제하는 경우에는, 필요에 따라 주약에 pH 조정제, 완충제, 현탁 화제, 용해 보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 정맥, 피하, 근육내 주사제, 점적 정맥 주사제로 할 수 있다. 그 때, 필요에 따라, 통상적인 방법에 의해 동결 건조물로 할 수도 있다.
현탁화제로는, 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라간트 분말, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다.
용해 보조제로는, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 마크로골, 피마자유 지방산 에틸에스테르 등을 들 수 있다.
또, 안정화제로는, 예를 들어, 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 등을, 보존제로는, 예를 들어, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는, 상기의 술폰아미드 화합물 및 베바시주마브 외에, 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등을 포함하고 있어도 된다. 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등에는, 화합물을 병용하여 사용하기 위한 조합을 기재할 수 있으며, 또 각각 다른 물질을 투여할 때에 병용하는 형태 또는 혼합물로서의 형태에 대하여 용법, 용량 등을 기재할 수 있다. 용법, 용량은 상기를 참조하여 기재할 수 있다.
또, 본 발명의 키트는, (a) 술폰아미드 화합물과 베바시주마브를 병용하여 사용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서, 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와, (b) 술폰아미드 화합물을 함유하는 의약 조성물을 함유하다 양태이어도 된다. 당해 키트는 암 치료용 키트 및/또는 혈관 신생 저해용 키트로서 유용하다. 상기 술폰아미드 화합물을 함유하는 의약 조성물은, 암 치료용 의약 조성물 및/또는 혈관 신생 저해용 의약 조성물로서 유용하다. 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등에는, 술폰아미드 화합물과 베바시주마브를 병용하여 사용하는 것을 기재할 수 있으며, 또 각각 다른 물질을 투여할 때에 병용하는 형태 또는 혼합물로서의 형태에 대하여 용법, 용량 등을 기재할 수 있다. 용법, 용량은 상기 의약 조성물/키트의 기재를 참조하여 설정할 수 있다.
또한, 본 발명에는, 베바시주마브와 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 제조하기 위한 술폰아미드 화합물의 사용도 포함된다. 본 발명의 사용에 있어서, 상기 의약 조성물은, 암 치료용 의약 조성물 및/또는 혈관 신생 저해용 의약 조성물로서 유용하다.
또, 본 발명은, 술폰아미드 화합물과 베바시주마브를, 동시 또는 따로따로 환자에게 투여하는 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법도 포함하는 것이다. 본 발명의 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법에서, 술폰아미드 화합물 및 베바시주마브의 투여 경로 및 투여 방법은 특별히 한정되지 않지만, 상기 본 발명의 의약 조성물의 기재를 참조할 수 있다.
이하에, 구체적인 예를 가지고 본 발명을 나타내지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 혈관 내피 세포 증식 어세이 (in vitro) 에 있어서의 VEGF 에 의해 유도되는 세포 증식에 대한 E7820 과 베바시주마브의 병용 효과
인간 탯줄 정맥 내피 세포를, 2% FBS 를 함유하는 Human endothelial-SFM Basal Growth Medium (인비트로젠사 제조) 에 현탁시켜 1×104세포/㎖ 로 조제하고, 상기 세포 현탁액 100㎕ 를 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 37℃ 하, 5% 탄산 가스 인큐베이터에서 배양하였다. 다음 날, E7820 을 함유하는 용액, 베바시주마브 (아바스틴 (등록 상표) 을 Genentech 사로부터 구입) 를 함유하는 용액 그리고 E7820 및 베바시주마브의 양 화합물을 함유하는 용액을, 20ng/㎖ VEGF (Genzyme Techne Corp.), 2% FBS 를 함유하는 Human endothelial-SFM Basal Growth Medium 로 각각 희석하였다. 그리고, 당해 희석액을 상기 배양 중의 각 웰 에 100㎕/웰 첨가하여 배양을 계속하였다.
3 일 후, Cell Counting Kit-8 용액 (Cell Counting Kit-8, 와코 준야쿠) 10㎕ 를 첨가하고, 37℃ 하에서 2∼3 시간 배양한 후, 플레이트 리더 (코로나 전기 주식회사) 에 의해 450㎚ 의 흡광도를 측정하였다. 병용 효과는 Chou 들 (Adv. Enzyme Regul., 22,27-55, 1984) 의 계산식에 따라 산출하였다.
그 결과, E7820 과 베바시주마브의 조합은 E7820 또는 베바시주마브 단독에 비해, 보다 강한 세포 증식 억제 작용을 나타냈다 (표 4).
Figure 112007069001951-PCT00022
1)：「E7820＋베바시주마브」는, 각각의 좌란에서 나타낸 농도의 E7820 및 베바시주마브를 조합한 경우의 결과를 나타낸다.
표 4 는, 실시예 1 에서, 화합물을 처리하지 않은 세포에 대한 각 화합물을 처리한 세포의 흡광도의 백분율을 나타낸다.
또, E7820 과 베바시주마브를 병용한 경우의 조합 지수(combination index (CI)) 가 1 이하가 된 사실로부터, E7820 은 베바시주마브와 병용함으로써 세포 증식에 대한 상승 효과 (Synergistic) 를 나타내는 것이 명백해졌다 (표 5). 또, 분획 저해(Fractional inhibition (fa)) 이 0.05∼0.95 의 넓은 사이에서, CI 가 0.07 이하가 되어, 화합물의 농도에 상관없이, 상승 효과 (Synergistic) 를 나타내는 것이 명백해졌다 (표 5). 당해 효과는, 병용에 의해 일반적으로 인정되는 효과에 비해 현저한 효과로서, 당업자에게 있어 전혀 예상할 수 없는 것이었다.
Figure 112007069001951-PCT00023
표 5 는, 혈관 내피 세포 증식 어세이 (in vitro) 에 있어서의 VEGF 에 의해 유도되는 세포 증식에 대한 E7820 과 베바시주마브의 상승 효과를 나타낸다.
이상의 결과로부터, E7820 과 베바시주마브를 조합함으로써, 우수한 혈관 신생 저해 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트, 그리고 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법이 제공되어, 본 발명의 의약 조성물, 키트 및 방법은, 암의 치료 및 혈관 신생의 저해에 사용할 수 있게 되었다.
실시예 2 인간 대장암 세포주 (Colo320DM) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 E7820 과 베바시주마브의 병용
인간 대장암 세포주 Colo320DM (다이닛폰 제약으로부터 구입) 을 37℃ 하, 5% 탄산 가스 인큐베이터 내에서 RPMI1640 (10% FBS 함유) 으로 약 80% 컨플루언트가 될 때까지 배양하고, 트립신 EDTA 에 의해 세포를 회수하였다. 50% 마트리겔 함유 인산 완충액으로 5×107세포/mL 현탁액을 조제하고, 얻어진 세포 현탁액을 0.1mL 씩 누드 마우스체측 피하에 이식하였다. 이식 후 7 일째부터, E7820 의 투여 (200㎎/kgㆍ1 일 2 회ㆍ3 주간ㆍ경구 투여), 및 베바시주마브의 투여 (25㎎/kgㆍ2 회/주ㆍ3 주간ㆍ정맥 내 투여) 를 개시하였다. 종양 장경ㆍ단경을 디지매틱 캘리퍼 (Mitsutoyo) 로 측정하고, 이하의 식으로 종양 체적, 비종양 체적을 산출하였다.
종양 체적 (TV)=종양 장경 (㎜)×종양 단경2 (㎟)/2
비종양 체적 (RTV)=측정일의 종양 체적/투여 개시일의 종양 체적
병용군에서, two-way ANOVA 에 의해 통계적인 유의한 상호 작용이 확인된 경우, E7820 과 베바시주마브 사이에 상승 효과를 갖는다고 판정하였다.
그 결과, E7820 은 베바시주마브와 병용함으로써 상승 효과가 관찰되어, E7820 또는 베바시주마브 단독의 효과에 비해 우수한 항종양 효과를 나타냈다 (표 6 및 도 1). 또, E7820 은 베바시주마브와 병용함으로써, 베바시주마브 단독에서는 나타낼 수 없는 우수한 항종양 효과가 확인되었다 (표 6 및 도 1).
Figure 112007069001951-PCT00024
표 6 은 인간 대장암 세포주 (Colo320DM) 피하 이식 모델에 있어서의, E7820, 베바시주마브 및 E7820 과 베바시주마브의 조합에 의한 항종양 효과를 나타낸다. 투여 개시일을 day1 로 하였다.
이상의 결과로부터, E7820 과 베바시주마브를 조합함으로써, 우수한 항종양 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트, 그리고 암의 치료 방법이 제공되어, 본 발명의 의약 조성물, 키트 및 방법은, 암의 치료에 사용할 수 있게 되었다.
실시예 3 DNA 마이크로 어레이 해석
(1) 세포 배양, 화합물 처리 및 RNA 의 추출
화합물에 의해 유도되는 유전자 발현 변화를 DNA 마이크로 어레이 해석에 의해 조사할 목적에서, 인간 대장암 유래 세포주 HCT116 (American Type Culture Collection, Manassas, VA, U.S.A.) 및 인간 백혈병 유래 세포주 MOLT-4 (American Type Culture Collection, Manassas, VA, U.S.A.) 를, 10% 의 태아 소 혈청, 100units/㎖ 의 페니실린, 100㎍/㎖ 의 스트렙토마이신을 첨가한 RPMI-1640 배지 중에서 배양하였다. 이하, 배양 및 화합물 처리는 5% CO2, 37℃ 로 조정된 인큐베이터 내에서 실시하였다. 10㎝ 직경의 세포 배양 디쉬에 2.0×106 세포/디쉬의 비율로 HCT116 세포 및 MOLT-4 세포를 뿌리고, 24 시간 배양한 후에 이하의 화합물 처리를 실시하였다.
HCT116 세포에 관해서는, E7820 (0.8μM), E7070 (0.8μM), LY295501 (30μM), CQS (8μM), 아드리아마이신(adriamycin) (0.2μM), 다우노마이신(daunomycin) (0.2μM), ICRF154 (80μM), ICRF159 (80μM), 켄파울론(kenpaullone) (10μM), 알스터플론(alsterpullone) (10μM), 트리초스탄틴(trichostatin) A (0.1μM), 라파마이신(rapamycin) (80μM) 의 12 화합물을 평가하였다. 한편, MOLT-4 세포에 관해서는, E7070 (0.8μM) 을 평가하였다. 여기에서, 아드리아마이신 및 다우노마이신은 DNA 에 인터칼레이션하는 타입의 DNA 토포아이소머라아제(DNA topoisomerase) II 저해제, ICRF154 및 ICRF159 는, 촉매성 타입(catalytic type) 의 DNA 토포아이소머라아제 II 저해제, 켄파울론 및 알스터플론은, 사이클린-의존성 키나아제(cyclin-dependent kinases) (CDKs) 저해제, 트리초스탄틴 A 는, 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase) 저해제, 라파마이신은 mTOR/FRAP 저해제로서 각각 공지된 화합물이다. 화합물 처리 농도는, 각각의 화합물의 HCT116 세포에 대한 50% 증식 저해 농도 (WST-8 을 사용한 3 일간의 세포 증식 억제 활성 에 기초한다) 를 기준으로 그 3∼5 배의 농도로서 설정하고, 상기 화합물명에 계속되는 괄호 내에 나타낸 설정 농도에서 24 시간 처리한 후에 세포를 회수하였다. 또, 화합물을 첨가하지 않고, 24 시간 배양한 세포도 동일하게 회수하였다.
회수한 세포로부터의 전체 RNA 의 추출은, TRIZOL 시약 (인비트로젠사 제조) 을 사용하여 첨부한 조작법에 따라 실시하였다.
(2) DNA 마이크로 어레이에 의한 유전자 발현 해석
얻어진 RNA 를 100㎕ 의 디에틸피로카보네이트(diethylpyrocarbonate) (DEPC) 처리를 한 멸균수에 용해시키고, 다시 RNeasy 칼럼 (QIAGEN) 을 사용하여 정제하고, SuperScript Choice System (인비트로젠사 제조) 및 T7-d(T)24 프라이머를 사용하여 2 개 사슬의 cDNA 를 합성하였다.
우선, 10㎍ 의 RNA 에 5μM 의 T7-d(T)24 프라이머, 1x First strand buffer, 10mM DTT, 500μM 의 dNTP mix, 및 20units/㎕ 의 SuperScript II 역전사효소(Reverse Transcriptase) 를 첨가하고, 42℃ 에서 1 시간 반응시켜서 1 개 사슬 DNA 를 합성하였다. 계속해서, 1x Second strand buffer, 200μM 의 dNTP mix, 67U/㎖ DNA 리가아제(DNA ligase), 270U/㎖ DNA 폴리머라아제(DNA polymerase) I, 및 13U/㎖ RNase H 를 첨가하고, 16℃ 에서 2 시간 반응시켜서 2 개 사슬 cDNA 를 합성하였다. 또한, 67U/㎖ T4 DNA 폴리머라아제 I 를 첨가하고, 16℃ 에서 5 분간 반응시킨 후, 10㎕ 의 0.5M EDTA 를 첨가하여 반응을 정지시켰다.
얻어진 cDNA 를 페놀/클로로포름으로 정제하고, RNA Transcript Labeling Kit (Enzo Diagnostics) 를 사용하고, 첨부한 조작법에 따라, 비오틴화 UTP 그리고 CTP 에 의한 라벨화 반응을 실시하였다. 반응 생성물을 RNeasy 칼럼으로 정제 후, 200mM 트리스아세트산 pH 8.1, 150mM 아세트산마그네슘, 50mM 아세트산칼륨 내에서 94℃ 에서 35 분간 가열하여 cRNA 를 단편화하였다.
단편화한 cRNA 를, 100mM MES, 1M 나트륨염, 20mM EDTA, 0.01% Tween 20 중, 45℃ 에서 16 시간, GeneChip (Affymetrix) 인간 포커스 어레이(Human Focus array) 에 하이브리다이즈시켰다. 하이브리다이즈 후, GeneChiP 는 Affymetrix fluidics station 에 첨부한 프로토콜 Midi_euk2 에 따라 세정 및 염색하였다. 염색에는 스트렙토아비딘ㆍ피코에리트린과 비오틴화 항스트렙토아비딘 염소 항체를 사용하였다. 염색 후의 GeneChip 을 HP 아르곤 이온 레이저 공초점 현미경 (Hewlett Packard) 을 사용하여 스캔하고, 형광 강도를 측정하였다. 측정은 488㎚ 의 파장에서 여기(excitation)를 실시하고, 570㎚ 의 파장의 방출(emission)로 실시하였다.
정량적 데이터 해석은 모두 GeneChip software (Affymetrix) 그리고 Gene Spring (Silicongenetics) 을 사용하여 실시하였다. GeneChip software 를 사용하여 화합물에 의한 유전자 발현 변화를 평가할 때에는, 화합물 처리군과 미처리군의 2 개의 조건 사이에서 RNA 의 정량값이 2 배 이상 해리되어 있는 경우에 대하여, 그 유전자의 발현이 유의하게「증가」또는「감소」되었다고 판단하였다. Gene Spring 을 사용하여, 각 화합물이 유도하는 유전자 발현 변화의 유사성을 평가할 때에는, 인간 포커스 어레이에 실려 있는 전체 유전자의 발현 변화를 기초로 계층적 클러스터링 해석을 실시하였다.
HCT116 세포의 계층적 클러스터링 해석의 결과를 도 2 에 나타냈다.
해석의 결과, 동일한 작용 기전을 갖는 아드리아마이신 및 다우노마이신, ICRF154 및 ICRF159, 켄파울론 및 알스터플론은 각각 유사한 유전자 변화를 일으켰다 (도 2). 따라서, 동일한 작용 기전을 갖는 화합물이 서로 유사한 유전자 변화를 일으키는 것이 확인되었다.
E7070, E7820, LY295501 및 CQS 는 유사한 유전자 변화를 일으켰다 (도 2). 따라서, 본 해석에 의해, E7070, E7820, LY295501 및 CQS 는 동일 또는 유사한 작용 기전을 갖는다고 생각되며, 동일 또는 유사한 유전자 변화 및 효과를 가져오는 것이 강하게 시사되었다.
실시예 4 DNA 마이크로 어레이 해석
HCT116 세포를, 10% 의 태아 소 혈청, 100units/㎖ 의 페니실린, 100㎍/㎖ 의 스트렙토마이신을 첨가한 RPMI-1640 배지 중에서 배양하였다. 이하, 배양 및 화합물 처리는, 5% CO2, 37℃ 로 조정된 인큐베이터 내에서 실시하였다. 10㎝ 직경의 세포 배양 디쉬에 2.0×106 세포/디쉬의 비율로 HCT116 세포를 뿌리고, 24 시간 배양한 후에 이하의 화합물 처리를 실시하였다.
본 실시예에서는 HCT116 세포를 사용하여, E7820 (0.16μM), E7070 (0.26μM), LY186641 (59μM), LY295501 (24μM), LY-573636 (9.6μM), CQS (4.0μM), MST16 (100μM), 에토포사이드(etoposide) (3.6μM), 에톡스졸라마이드(ethoxzolamide) (410μM), 캅사이신(capsaicin) (280μM), 트리초스탄틴 A (0.16μM), 켄파울론 (7.1μM) 의 12 화합물로 처리했을 때의 유전자 발현 변화를 조사하였다.
여기에서, MST16 은 촉매성 타입의 DNA 토포아이소머라아제 II 저해제, 에토포사이드는 절단성 복합체(cleavable complex)의 형성을 유도하는 DNA 토포아이소머라아제 II 저해제, 에톡스졸라마이드는 탄산 탈수 효소(carbonic anhydrase) 저해제, 캅사이신은 종양-특이 플라즈마 멤브레인 NADH 옥시다제(tumor-specific plasma membrane NADH oxidase) 저해제, 트리초스탄틴 A 는 히스톤 디아세틸라제 저해제, 켄파울론은 시클린-의존성 키나아제(CDKs) 저해제로서 각각 공지된 화합물이다.
화합물 처리 농도는, 각각의 화합물의 HCT116 세포에 대한 50% 증식 저해 농도 (MTT 를 사용한 3 일간의 세포 증식 억제 활성에 기초한다) 를 기준으로, 그 2 배의 농도로서 설정하였다. 상기 화합물명에 계속되는 괄호 내에 나타낸 설정 농도에서 24 시간 처리한 후에 세포를 회수하였다. 또, 화합물을 첨가하지 않고 24 시간 배양한 세포도 동일하게 회수하였다.
회수한 세포로부터 전체 RNA 를 추출하는 것은, TRIZOL 시약 (인비트로젠사 제조) 을 사용하여 첨부한 조작법에 따라 실시하였다.
DNA 마이크로 어레이에 의한 유전자 발현 해석은, 실시예 3 중의 「(2) DNA 마이크로 어레이에 의한 유전자 발현 해석」과 동일하게 실시하였다.
또, 본 실시예는, 각 샘플에 대하여 2회(duplicate)로 실시하였다 (실험의 편의상, 각각의 샘플은 구별할 수 있도록 컨트롤(control)-1, 컨트롤-2, E7070-1, E7070-2 의 요령으로 가지 번호를 붙였다). 그리고, GeneChip (Affymetrix) system (Human Focus array) 을 사용하여 각 화합물이 유도하는 유전자 발현 변화를 해석하였다.
본 실시예에서 얻어진 26 개 (컨트롤＋12 화합물의 13 샘플×2) 의 「.cel」파일에 대해 RMA 법 (robust multi-array average 법 (Biostatistics (2003), 4, 249-264)) 을 적용하여, 프로브 레벨에서의 정규 분포화를 실시한 후, 유전자 레벨에서의 시그널 강도의 로그값을 산출하였다. 계속해서, 각 유전자의 화합물 처리군에 있어서의 시그널 강도의 로그값으로부터 화합물 미처리군 (컨트롤-1) 에 있어서의 시그널 강도의 로그값을 빼, 컨트롤-1 에 대한 화합물 처리군의 시그널비의 로그값을 얻었다. 그리고, 코사인 상관계수를 계산하여, 실험간의 상관계수로 하였다 (도 3). 이 상관계수를 기초로, UPGMA 법 (Unweighted Pair Group Method with Arithmetic mean 법) 에 의해 계층적 클러스터링 해석하였다 (도 4). 컨트롤-2 에 대해서도 동일한 계산을 실시하였다 (도 5 및 도 6). 사용한 소프트웨어는 R 2.0.1 (http://www.r-project.org/), affy package 1.5.8 (http://www. bioconductor.org) 이다.
도 3∼6 에서, 「LY1」는 LY186641 을, 「LY2」는 LY295501 을, 「LY5」는 LY573636 을, 「CAI」는 에톡스졸라마이드를, 「Cap」는 캅사이신을, 「MST」는 MST16 을, 「Etop」는 에토포사이드를, 「TSA」는 트리초스탄틴 A 를, 「Kenp」는 켄파울론을 나타낸다. 도 4 및 도 6 에서, 「de hclust (*, "average")」는 통계 해석을 실시할 때의 코맨드로서, 2회(dupulicate)의 실험 데이터의 평균값을 사용하여 R 에 의한 클러스터링 분석을 실시한 것을 나타낸다.
해석의 결과, E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY573636 및 CQS 는, HCT116 세포에 대해 일으키는 유전자 변화는 매우 높은 유사성을 나타내어, 다른 어느 화합물 (MST16, 에토포사이드, 에톡스졸라마이드, 캅사이신, 트리초스탄틴 A, 켄파울론) 의 프로파일과도 상이하다는 것이 명백해졌다 (도 3∼도 6). 따라서, 본 해석에 의해, E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY573636 및 CQS 는 동일 또는 유사한 작용 기전을 갖는다고 생각되며, 동일 또는 유사한 유전자 변화 및 효과를 가져오는 것이 강하게 시사되었다.
실시예 5 암 세포주 패널 실험
36 주의 인간 암 세포 패널을 사용하여, E7820, E7070, CQS, LY186641, LY295501 의 세포 증식 억제 활성의 상관을 조사하였다. 사용한 암 세포주는, DLD-1, HCT15, HCT116, HT29, SW480, SW620, WiDr (이상, 인간 대장암 세포주), A427, A549, LX-1, NCI-H460, NCI-H522, PC-9, PC-10 (이상, 인간 폐암 세포주), GT3TKB, HGC27, MKN1, MKN7, MKN28, MKN74 (이상, 인간 위암 세포주), AsPC-1, KP-1, KP-4, MiaPaCaII, PANC-1, SUIT-2 (이상, 인간 최장암 세포주), BSY-1, HBC5, MCF-7, MDA-MB-231, MDA-MB-435, MDA-MB-468 (이상, 인간 유방암 세포주), CCRF-CEM, HL60, K562, MOLT-4 (이상, 인간 백혈병 세포주) 의 36 종류이며, 모든 세포는 10% 의 태아 소 혈청, 100units/㎖ 의 페니실린, 100㎍/㎖ 의 스트렙토마이신을 첨가한 RPMI-1640 배지를 사용하여, 5% CO2 조건 하에 37℃ 에서 배양하였다 (표 7).
Figure 112007069001951-PCT00025
표 7 은 인간 암 세포주 패널에 있어서의 인간 암 세포주의 종류, 뿌린 세포수 및 배화 시간을 나타낸다.
표 7 에 기재된 세포수로 96 웰 마이크로 플레이트 (평저) 에 뿌리고 (50㎕/웰), 24 시간 후에 3 배 희석 계열의 화합물을 첨가하였다 (50㎕/웰). 또한, 72 시간 후에 WST-8 (10㎕/웰) 을 첨가하고, 450㎚ 의 흡광도를 측정하였다. 최소 이승법에 의해 전체 36 주의 암 세포에 대한 50% 증식 억제 저해 농도를 구하고, 그 패턴을 각 화합물간에 비교하였다. 상관 지표로는, Pearson's correlation coefficients 를 사용하였다 (Paull, K.D. et al. Display and analysis of patterns of differential activity of drugs against human tumor cell lines : development of mean graph and COMPARE algorithm.J.Natl.Cancer Inst. 1989, 81, 1088-1092 ; Monks, A. et al. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines.J.Natl.Cancer Inst. 1991, 83, 757-766.).
그 결과, E7070, E7820, LY186641, LY295501 및 CQS 는, 각 암 세포주에 대한 증식 억제 활성에서 높은 상관계수를 나타냈다 (표 8). 따라서, 본 해석에 의해, E7070, E7820, LY186641, LY295501 및 CQS 는 동일 또는 유사한 작용 기전을 갖는다고 생각되며, 동일 또는 유사한 유전자 변화 및 효과를 가져오는 것이 강하게 시사되었다.
Figure 112007069001951-PCT00026
표 8 은 인간 암 세포주 패널에 있어서의 화합물간 (E7070, E7820, CQS, LY186641 및 LY295501) 의 상관계수를 나타낸다.
실시예 6 E7070 내성주에 있어서의 교차 내성
E7070 내성주를 사용하여, E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP 및 CQS 의 세포 증식 억제 활성을 평가하였다. HCT116-C9 는 인간 대장암 유래 HCT116 (American Type Culture Collection, Manassas, VA, U.S.A.) 로부터 분리한 아주이며, 이 HCT116-C9 를 E7070 존재 하에서 배양하고, E7070 농도를 점차적으로 상승시킴으로써 얻은 E7070 내성 아주가 HCT116-C9-C1 및 HCT116-C9-C4 이다 (Molecular Cancer Therapeutics, 2002, 1, 275-286).
HCT116-C9, HCT116-C9-C1, HCT116-C9-C4 의 3 세포주를 각각 3000세포/웰 로 96 웰 마이크로 플레이트 (평저) 에 뿌리고 (50㎕/웰), 24 시간 후에 3 배 희석 계열의 화합물을 첨가하였다 (50㎕/웰). 또한, 72 시간 후에 MTT 법 (Mossmann T., J.Immunol.Methods, 1983, 65, 55-63) 에 의해 세포 증식 억제 활성을 평가하였다. 최소 이승법에 의해 각 암 세포에 대한 50% 증식 억제 저해 농도를 구하였다.
그 결과, E7070 의 세포 증식 억제 활성은, HCT116-C9 (C9) 에 대해 IC50 은 0.127μM 이었다. 이에 대해, HCT116-C9-C1 (C9C1) 및 HCT116-C9-C4 (C9C4) 에 대한 활성은 각각 IC50=31.9μM 및 26.9μM 로서, E7070 의 C9C1 및 C9C4 에 대한 세포 증식 억제 활성이 현저히 저하되는 것이 확인되었다 (도 7). 또, E7820, CQS, LY186641, LY295501, LY-ASAP 의 세포 증식 억제 활성에 대해서는, HCT116-C9 에 대한 활성이 각각 IC50=0.080μM, 1.73μM, 33.6μM, 10.9μM, 1.63μM 인 반면, HCT116-C9-C1 및 HCT116-C9-C4 에 대한 활성은, HCT116-C9-C1 에 대하여, 각각 IC50=51.2μM, 634μM, 134μM, 111μM, 113μM 이고, HCT116-C9-C4 에 대하여, 각각 IC50=52.8μM, 517μM, 138μM, 110μM, 90.3μM 이었다. 따라서, E7820, CQS, LY186641, LY295501, LY-ASAP 의 세포 증식 억제 활성에 대해서는, C9 에 대한 활성에 비해, C9C1 및 C9C4 에 대한 활성이 현저히 저하되어 있었다 (도 7). 따라서, E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP 및 CQS 는 동일 또는 유사한 작용 기전을 갖는다고 생각되며, 동일 또는 유사한 유전자 변화 및 효과를 가져오는 것이 강하게 시사되었다.
실시예 7 E7070 내성주에 있어서의 교차 내성
실시예 6 과 완전히 동일하게 하여, E7070 내성주를 사용하여 LY573636 의 세포 증식 억제 활성을 E7070 과 동시에 평가하였다.
그 결과, E7070 의 세포 증식 억제 활성은, HCT116-C9 에 대한 활성에 비해 (IC50=0.127μM), HCT116-C9-C1 및 HCT116-C9-C4 에 대한 활성 (각각 IC50=32.7μM, 28.0μM) 이 현저히 저하되는 것이 다시 확인되었다 (도 8). 또, LY573636 의 세포 증식 억제 활성도, HCT116-C9 에 대한 활성에 비해 (IC50=5.11μM), HCT116-C9-C1 및 HCT116-C9-C4 에 대한 활성 (각각 IC50=264μM, 240μM) 이 현저히 저하되어 있었다 (도 8). 따라서, LY573636 은 E7070 과 동일 또는 유사한 작용 기전을 갖는다고 생각되며, 동일 또는 유사한 유전자 변화 및 효과를 가져오는 것이 강하게 시사되었다.
이들 결과 (실시예 3-7) 로부터, E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 혹은 CQS 또는 이들의 조합이 동일 또는 유사한 유전자 변화 그리고 동일 또는 유사한 작용 및 효과를 가져오는 것이 명백해졌다.
따라서, E7820 과 동일하게 (실시예 1, 2, 9), 또는 E7070 과 동일하게 (실시예 8), 술폰아미드 화합물, 바람직하게는 E7820, E7070, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 혹은 CQS 또는 이들의 조합이 베바시주마브와 병용함으로써, 우수한 항종양 활성 및 혈관 신생 저해 활성을 나타내는 것이 명백해졌다.
실시예 8 인간 대장암 세포주 (Colo320DM) 피하 이식 모델에 있어서의 E7070 과 베바시주마브의 병용
인간 대장암 세포주 Colo320DM (ATCC 로부터 구입) 을, 5% 탄산 가스 인큐베이터 내에서 RPMI1640 (10% FBS 함유) 으로 약 80% 컨플루언트가 될 때까지 배양하고, 트립신 EDTA 에 의해 세포를 회수하였다. Hanks balanced solution 으로 5×107세포/㎖ 현탁액을 조제하고, 얻어진 세포 현탁액을 0.1mL 씩 누드 마우스체측 피하에 이식하였다.
이식 후, 평균 종양 체적이 259㎣ 가 된 시점부터, E7070 40㎎/㎏/day, 베바시주마브 25㎎/㎏/day 를 단제 또는 병용으로 투여하였다.
E7070 단제는 1 일 1 회 5 일간 (1∼5 일째) 정맥 내 투여하였다. 베바시주마브 단제는 1 주 2 회 2 주간 (1, 5, 8, 12 일째) 정맥 내 투여하였다.
병용군에는 E7070 을 1∼5 일째에 정맥 내 투여하고, 베바시주마브를 1, 5, 8, 12 일째에 정맥 내 투여하였다.
투여 개시시부터 2 회/주의 빈도로, 종양 장경ㆍ단경을 디지매틱 캘리퍼 (Mitsutoyo) 로 측정하고, 이하의 식으로 종양 체적을 산출하였다.
종양 체적 (TV)=종양 장경 (㎜)×종양 단경2 (㎟)/2
항종양 효과 판정 항목은, 이하의 2 항목의 값을 사용하였다.
Tx4 : 초기 종양 체적의 4 배까지 종양이 증식하는 데에 필요로 한 시간 (일수)
RTV : day23 에 있어서의 비종양 체적 (RTV)*
*RTV=day23 에 있어서의 종양 체적/day1 의 초기 종양 체적
병용군이 양 단제 처리군보다 우수한 항종양 효과를 발휘하고, 또한, two-way ANOVA 로 통계적인 유의한 (P<0.05) 상호 작용이 확인된 경우, 상승 효과를 갖는다고 판정하였다. 또, 병용군이 양 단제 처리군보다 우수한 항종양 효과를 발휘하고, 또한, 0.05<P<0.10 인 경우를 상승 경향으로 판정하였다.
그 결과, E7070 은 베바시주마브와 병용함으로써, E7070 또는 베바시주마브 단독의 효과에 비해 우수한 항종양 효과를 나타냈다 (표 9 및 도 9). 또, E7070 은 베바시주마브와 병용함으로써, 베바시주마브 단독에서는 나타낼 수 없는 우수한 효과가 관찰되었다 (표 9 및 도 9).
Figure 112007069001951-PCT00027
표 9 는 인간 대장암 세포주 (Colo320DM) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 E7070, 베바시주마브 및 E7070 과 베바시주마브의 조합에 의한 항종양 효과를 나타낸다. 투여 개시일을 day1 로 하였다.
이상의 결과로부터, E7070 과 베바시주마브를 조합함으로써, 우수한 항종양 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트 그리고 암의 치료 방법이 제공되어, 본 발명의 의약 조성물, 키트 및 방법은, 암의 치료에 사용하는 것이 가능하다는 것이 확인되었다.
실시예 9 인간 신장암 세포주 (786-O) 피하 이식 모델에 있어서의 E7820 과 베바시주마브의 병용
인간 신장암 세포주 786-O (ATCC 로부터 입수) 를 37℃ 하, 5% 탄산 가스 인큐베이터 내에서 RPMI1640 (10% FBS 함유) 로 약 80% 컨플루언트가 될 때까지 배양하고, 트립신 EDTA 에 의해 세포를 회수하였다. 50% 마트리겔 함유 인산 완충액으로, 1×108세포/mL 현탁액을 조제하고, 얻어진 세포 현탁액을 0.1mL 씩 누드 마우스체측 피하에 이식하였다.
이식 7 일째부터, E7820 및 베바시주마브를 단제 또는 병용으로 투여하였다. E7820 은 200㎎/kg, 1 일 2 회, 2 주간의 스케줄로 경구 투여하고, 베바시주마브는 25㎎/㎏, 2 회/주, 2 주간의 스케줄로 정맥 내 투여하였다.
종양 장경ㆍ단경을 디지매틱 캘리퍼 (Mitsutoyo) 로 측정하고, 이하의 식으로 종양 체적, 비종양 체적을 산출하였다.
종양 체적 (TV)=종양 장경 (㎜)×종양 단경2 (㎟)/2
비종양 체적 (RTV)=측정일의 종양 체적/투여 개시일의 종양 체적
병용군에서, two-way ANOVA 로 통계적인 유의한 상호 작용이 확인된 경우, 상승 효과를 갖는다고 판정하였다.
그 결과, E7820 은 베바시주마브와 병용함으로써 상승 효과가 관찰되고, E7820 또는 베바시주마브 단독의 효과에 비해 우수한 항종양 효과를 나타냈다 (표 10). 또, E7820 은 베바시주마브와 병용함으로써, 베바시주마브 단독에서는 나타낼 수 없는 우수한 항종양 효과가 확인되었다 (표 10).
Figure 112007069001951-PCT00028
표 10 은 인간 신장암 세포주 (786-O) 피하 이식 모델에 있어서의 E7820, 베바시주마브 및 E7820 과 베바시주마브의 조합에 의한 항종양 효과를 나타낸다. 투여 개시일을 day1 로 하였다.
이상의 결과로부터, E7820 과 베바시주마브를 조합함으로써, 우수한 항종양 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트 그리고 암의 치료 방법이 제공되어, 본 발명의 의약 조성물, 키트 및 방법은 암의 치료에 사용하는 것이 가능하다는 것이 확인되었다.
본 발명에 의해, 우수한 항종양 활성 및/또는 혈관 신생 저해 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트, 그리고 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법이 제공된다.
보다 구체적으로는, 술폰아미드 화합물, 즉, (A) 일반식 (I) 로 표시되는 화합물, 바람직하게는 E7070 또는 E7820, (B) 일반식 (II) 로 표시되는 화합물, 바람직하게는 LY186641 또는 LY295501, (C) 일반식 (III) 으로 표시되는 화합물, 바람 직하게는 LY-ASAP, (D) LY573636 및 (E) CQS 에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과 베바시주마브를 조합함으로써, 우수한 항종양 활성 및/또는 혈관 신생 저해 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트, 그리고 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법이 제공된다. 본 발명의 의약 조성물, 키트 및 방법은, 암의 치료 또는 혈관 신생의 저해에 유용하다.

Claims (46)

  1. 술폰아미드 화합물과 베바시주마브를 조합하여 이루어지는 의약 조성물로서,
    상기 술폰아미드 화합물이,
    일반식 (I)
    Figure 112007069001951-PCT00029
    [식 중,
    A 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 단고리식 또는 2 고리식 방향 고리를,
    B 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 6 원자 고리형 불포화 탄화수소 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 개 함유하는 불포화 6 원자 헤테로 고리를,
    C 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 질소 원자를 1 또는 2 개 함유하는 5 원자 헤테로 고리를,
    W 는 단결합 또는 -CH=CH- 를,
    X 는 -N(R1)- 또는 산소 원자를,
    Y 는
    Figure 112007069001951-PCT00030
    을,
    Z 는 -N(R2)- 를 의미하고,
    여기에서, R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다.]
    로 표시되는 화합물,
    일반식 (II)
    Figure 112007069001951-PCT00031
    [식 중, E 는 -O-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2O- 를, D 는 -CH2- 또는 -O- 를, R1a 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를, R2a 는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 각각 의미한다.]
    로 표시되는 화합물,
    일반식 (III)
    Figure 112007069001951-PCT00032
    [식 중, J 는 -O- 또는 -NH- 를, R1b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치 환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알킬티오기, -CF3, -OCF3, -SCF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아지드기, -O(SO2)CH3, -N(CH3)2, 수산기, 페닐기, 치환기를 갖는 페닐기, 피리디닐기, 티에닐기, 푸릴기, 퀴놀리닐기 또는 트리아졸기를, R2b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, -CF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 퀴놀리닐기를, R3b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기를, R4b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 수소 원자이다) 를, R5b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, -CF3 또는 니트로기를, R6b 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R6b 가 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기일 때, R5b 는 수소 원자이고, R7b 는 할로겐 원자이다) 를, R7b 는 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 -CF3 (단, R5b 또는 R7b 중 어느 일방이 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기이거나, 또는 R7b 가 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기인 경우에는, R5b 또는 R6b 중 어느 일방이 수소 원자이다) 를 각각 의미한다.]
    으로 표시되는 화합물,
    식 (IV)
    Figure 112007069001951-PCT00033
    로 표시되는 화합물 및
    식 (V)
    Figure 112007069001951-PCT00034
    로 표시되는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 상기 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드,
    N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드,
    N-[[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-술폰아미드,
    N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미드,
    N-(2,4-디클로로벤조일)-4-클로로페닐술폰아미드,
    N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드 및
    2-술파닐아미드-5-클로로퀴녹살린으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 의약 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 의약 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 의약 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로 벤조푸란-5-술폰아미드 및 N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 의약 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드의 나트륨염인 의약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물이 암 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물이 혈관 신생 저해용 의약 조성물인 의약 조성물.
  9. (a) 술폰아미드 화합물과 베바시주마브를 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
    (b) 술폰아미드 화합물을 함유하는 의약 조성물을 함유하는 키트로서,
    상기 술폰아미드 화합물이,
    일반식 (I)
    Figure 112007069001951-PCT00035
    [식 중,
    A 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 단고리식 또는 2 고리식 방향 고리를,
    B 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 6 원자 고리형 불포화 탄화수소 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 개 함유하는 불포화 6 원자 헤테로 고리를,
    C 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 질소 원자를 1 또는 2 개 함유하는 5 원자 헤테로 고리를,
    W 는 단결합 또는 -CH=CH- 를,
    X 는 -N(R1)- 또는 산소 원자를,
    Y 는
    Figure 112007069001951-PCT00036
    을,
    Z 는 -N(R2)- 를 의미하고,
    여기에서, R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다.]
    로 표시되는 화합물,
    일반식 (II)
    Figure 112007069001951-PCT00037
    [식 중, E 는 -O-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2O- 를, D 는 -CH2- 또는 -O- 를, R1a 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를, R2a 는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 각각 의미한다.]
    로 표시되는 화합물,
    일반식 (III)
    Figure 112007069001951-PCT00038
    [식 중, J 는 -O- 또는 -NH- 를, R1b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알킬티오기, -CF3, -OCF3, -SCF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아지드기, -O(SO2)CH3, -N(CH3)2, 수산기, 페닐기, 치환기를 갖는 페닐기, 피리디닐기, 티에닐기, 푸릴기, 퀴놀리닐기 또는 트리아졸기를, R2b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, -CF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 퀴놀리닐기를, R3b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기를, R4b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 수소 원자이다) 를, R5b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, -CF3 또는 니트로기를, R6b 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R6b 가 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기일 때, R5b 는 수소 원자이고, R7b 는 할로겐 원자이다) 를, R7b 는 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 -CF3 (단, R5b 또는 R7b 중 어느 일방이 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기이거나, 또는 R7b 가 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기인 경우에는, R5b 또는 R6b 중 어느 일방이 수소 원자이다) 를 각각 의미한다.]
    으로 표시되는 화합물,
    식 (IV)
    Figure 112007069001951-PCT00039
    로 표시되는 화합물 및
    식 (V)
    Figure 112007069001951-PCT00040
    로 표시되는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 상기 키트.
  10. 제 9 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드,
    N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드,
    N-[[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-술폰아미드,
    N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미 드,
    N-(2,4-디클로로벤조일)-4-클로로페닐술폰아미드,
    N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드 및
    2-술파닐아미드-5-클로로퀴녹살린으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 키트.
  11. 제 9 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 키트.
  12. 제 9 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 키트.
  13. 제 9 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미드 및 N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 키트.
  14. 제 9 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드의 나트륨염인 키트.
  15. 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    키트가 암 치료용 키트인 키트.
  16. 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    키트가 혈관 신생 저해용 키트인 키트.
  17. 술폰아미드 화합물을 함유하여 이루어지는 제제와, 베바시주마브를 함유하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트로서,
    상기 술폰아미드 화합물이,
    일반식 (I)
    Figure 112007069001951-PCT00041
    [식 중,
    A 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 단고리식 또는 2 고리식 방향 고리를,
    B 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 6 원자 고리형 불포화 탄화수소 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 개 함유하는 불포화 6 원자 헤테로 고리를,
    C 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 질소 원자를 1 또는 2 개 함유하는 5 원자 헤테로 고리를,
    W 는 단결합 또는 -CH=CH- 를,
    X 는 -N(R1)- 또는 산소 원자를,
    Y 는
    Figure 112007069001951-PCT00042
    을,
    Z 는 -N(R2)- 를 의미하고,
    여기에서, R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다.]
    로 표시되는 화합물,
    일반식 (II)
    Figure 112007069001951-PCT00043
    [식 중, E 는 -O-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2O- 를, D 는 -CH2- 또는 -O- 를, R1a 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를, R2a 는 할로겐 원자 또는 트리플루 오로메틸기를 각각 의미한다.]
    로 표시되는 화합물,
    일반식 (III)
    Figure 112007069001951-PCT00044
    [식 중, J 는 -O- 또는 -NH- 를, R1b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알킬티오기, -CF3, -OCF3, -SCF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아지드기, -O(SO2)CH3, -N(CH3)2, 수산기, 페닐기, 치환기를 갖는 페닐기, 피리디닐기, 티에닐기, 푸릴기, 퀴놀리닐기 또는 트리아졸기를, R2b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, -CF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 퀴놀리닐기를, R3b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기를, R4b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 수소 원자이다) 를, R5b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, -CF3 또는 니트로기를, R6b 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R6b 가 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기일 때, R5b 는 수소 원자이고, R7b 는 할로겐 원자이다) 를, R7b 는 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 -CF3 (단, R5b 또는 R7b 중 어느 일방이 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기이거나, 또는 R7b 가 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기인 경우에는, R5b 또는 R6b 중 어느 일방이 수소 원자이다) 를 각각 의미한다.]
    으로 표시되는 화합물,
    식 (IV)
    Figure 112007069001951-PCT00045
    로 표시되는 화합물 및
    식 (V)
    Figure 112007069001951-PCT00046
    로 표시되는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 상기 키트.
  18. 제 17 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드,
    N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드,
    N-[[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-술폰아미드,
    N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미드,
    N-(2,4-디클로로벤조일)-4-클로로페닐술폰아미드,
    N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드 및
    2-술파닐아미드-5-클로로퀴녹살린으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 키트.
  19. 제 17 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 키트.
  20. 제 17 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 키트.
  21. 제 17 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미드 및 N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 키트.
  22. 제 17 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드의 나트륨염인 키트.
  23. 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    키트가 암 치료용 키트인 키트.
  24. 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    키트가 혈관 신생 저해용 키트인 키트.
  25. 베바시주마브와 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 제조하기 위한 술폰아미드 화합물의 사용으로서,
    상기 술폰아미드 화합물이,
    일반식 (I)
    Figure 112007069001951-PCT00047
    [식 중,
    A 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 단고리식 또는 2 고리식 방향 고리를,
    B 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 6 원자 고리형 불포화 탄화수소 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 개 함유하는 불포화 6 원자 헤테로 고리를,
    C 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 질소 원자를 1 또는 2 개 함유하는 5 원자 헤테로 고리를,
    W 는 단결합 또는 -CH=CH- 를,
    X 는 -N(R1)- 또는 산소 원자를,
    Y 는
    Figure 112007069001951-PCT00048
    을,
    Z 는 -N(R2)- 를 의미하고,
    여기에서, R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다.]
    로 표시되는 화합물,
    일반식 (II)
    Figure 112007069001951-PCT00049
    [식 중, E 는 -O-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2O- 를, D 는 -CH2- 또는 -O- 를, R1a 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를, R2a 는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 각각 의미한다.]
    로 표시되는 화합물,
    일반식 (III)
    Figure 112007069001951-PCT00050
    [식 중, J 는 -O- 또는 -NH- 를, R1b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알킬티오기, -CF3, -OCF3, -SCF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아지드기, -O(SO2)CH3, -N(CH3)2, 수산기, 페닐기, 치환기를 갖는 페닐기, 피리디닐기, 티에닐기, 푸릴기, 퀴놀리닐기 또는 트리아졸기를, R2b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, -CF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 퀴놀리닐기를, R3b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기를, R4b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 수소 원자이다) 를, R5b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, -CF3 또는 니트로기를, R6b 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R6b 가 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기일 때, R5b 는 수소 원자이고, R7b 는 할로겐 원자이다) 를, R7b 는 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 -CF3 (단, R5b 또는 R7b 중 어느 일방이 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기이거나, 또는 R7b 가 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기인 경우에는, R5b 또는 R6b 중 어느 일방이 수소 원자이다) 를 각각 의미한다.]
    으로 표시되는 화합물,
    식 (IV)
    Figure 112007069001951-PCT00051
    로 표시되는 화합물 및
    식 (V)
    Figure 112007069001951-PCT00052
    로 표시되는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 상기 사용.
  26. 제 25 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드,
    N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드,
    N-[[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-술폰아미드,
    N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미드,
    N-(2,4-디클로로벤조일)-4-클로로페닐술폰아미드,
    N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드 및
    2-술파닐아미드-5-클로로퀴녹살린으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 사용.
  27. 제 25 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 사용.
  28. 제 25 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 사용.
  29. 제 25 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미드 및 N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 사용.
  30. 제 25 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드의 나트륨염인 사용.
  31. 제 25 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물이 암 치료용 의약 조성물인 사용.
  32. 제 25 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물이 혈관 신생 저해용 의약 조성물인 사용.
  33. 술폰아미드 화합물과 베바시주마브를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법 및/또는 혈관 신생 저해 방법으로서,
    상기 술폰아미드 화합물이,
    일반식 (I)
    Figure 112007069001951-PCT00053
    [식 중,
    A 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 단고리식 또는 2 고리식 방향 고리를,
    B 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 6 원자 고리형 불포화 탄화수소 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 개 함유하는 불포화 6 원자 헤테로 고리를,
    C 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 질소 원자를 1 또는 2 개 함유하는 5 원자 헤테로 고리를,
    W 는 단결합 또는 -CH=CH- 를,
    X 는 -N(R1)- 또는 산소 원자를,
    Y 는
    Figure 112007069001951-PCT00054
    을,
    Z 는 -N(R2)- 를 의미하고,
    여기에서, R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다.]
    로 표시되는 화합물,
    일반식 (II)
    Figure 112007069001951-PCT00055
    [식 중, E 는 -O-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2O- 를, D 는 -CH2- 또는 -O- 를, R1a 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를, R2a 는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 각각 의미한다.]
    로 표시되는 화합물,
    일반식 (III)
    Figure 112007069001951-PCT00056
    [식 중, J 는 -O- 또는 -NH- 를, R1b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알킬티오기, -CF3, -OCF3, -SCF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아지드기, -O(SO2)CH3, -N(CH3)2, 수산기, 페닐기, 치환기를 갖는 페닐기, 피리디닐기, 티에닐기, 푸릴기, 퀴놀리닐기 또는 트리아졸기를, R2b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, -CF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 퀴놀리닐기를, R3b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기를, R4b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 수소 원자이다) 를, R5b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, -CF3 또는 니트로기를, R6b 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R6b 가 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기일 때, R5b 는 수소 원자이고, R7b 는 할로겐 원자이다) 를, R7b 는 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 -CF3 (단, R5b 또는 R7b 중 어느 일방이 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기이거나, 또는 R7b 가 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기인 경우에는, R5b 또는 R6b 중 어느 일방이 수소 원자이다) 를 각각 의미한다.]
    으로 표시되는 화합물,
    식 (IV)
    Figure 112007069001951-PCT00057
    로 표시되는 화합물 및
    식 (V)
    Figure 112007069001951-PCT00058
    로 표시되는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 상기 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드,
    N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드,
    N-[[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-술폰아미드,
    N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미 드,
    N-(2,4-디클로로벤조일)-4-클로로페닐술폰아미드,
    N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드 및
    2-술파닐아미드-5-클로로퀴녹살린으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 방법.
  35. 제 33 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 방법.
  36. 제 33 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 방법.
  37. 제 33 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미드 및 N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 방법.
  38. 제 33 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드의 나트륨염인 방법.
  39. 베바시주마브와 함께 환자에게 병용 투여하기 위한 술폰아미드 화합물을 함유하는 의약 조성물로서,
    상기 술폰아미드 화합물이,
    일반식 (I)
    Figure 112007069001951-PCT00059
    [식 중,
    A 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 단고리식 또는 2 고리식 방향 고리를,
    B 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 6 원자 고리형 불포화 탄화수소 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 개 함유하는 불포화 6 원자 헤테로 고리를,
    C 고리는 치환기를 가지고 있어도 되는 질소 원자를 1 또는 2 개 함유하는 5 원자 헤테로 고리를,
    W 는 단결합 또는 -CH=CH- 를,
    X 는 -N(R1)- 또는 산소 원자를,
    Y 는
    Figure 112007069001951-PCT00060
    을,
    Z 는 -N(R2)- 를 의미하고,
    여기에서, R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다.]
    로 표시되는 화합물,
    일반식 (II)
    Figure 112007069001951-PCT00061
    [식 중, E 는 -O-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2O- 를, D 는 -CH2- 또는 -O- 를, R1a 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를, R2a 는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 각각 의미한다.]
    로 표시되는 화합물,
    일반식 (III)
    Figure 112007069001951-PCT00062
    [식 중, J 는 -O- 또는 -NH- 를, R1b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알킬티오기, -CF3, -OCF3, -SCF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아지드기, -O(SO2)CH3, -N(CH3)2, 수산기, 페닐기, 치환기를 갖는 페닐기, 피리디닐기, 티에닐기, 푸릴기, 퀴놀리닐기 또는 트리아졸기를, R2b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, -CF3, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 퀴놀리닐기를, R3b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C4 알콕시기를, R4b 는 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 수소 원자이다) 를, R5b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, -CF3 또는 니트로기를, R6b 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 (단, R6b 가 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기일 때, R5b 는 수소 원자이고, R7b 는 할로겐 원자이다) 를, R7b 는 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 -CF3 (단, R5b 또는 R7b 중 어느 일방이 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기이거나, 또는 R7b 가 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6 알킬기인 경우에는, R5b 또는 R6b 중 어느 일방이 수소 원자이다) 를 각각 의미한다.]
    으로 표시되는 화합물,
    식 (IV)
    Figure 112007069001951-PCT00063
    로 표시되는 화합물 및
    식 (V)
    Figure 112007069001951-PCT00064
    로 표시되는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 상기 의약 조성물.
  40. 제 39 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이,
    N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드,
    N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드,
    N-[[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-술폰아미드,
    N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미드,
    N-(2,4-디클로로벤조일)-4-클로로페닐술폰아미드,
    N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드 및
    2-술파닐아미드-5-클로로퀴녹살린으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 의약 조성물.
  41. 제 39 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 의약 조성물.
  42. 제 39 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 의약 조성물.
  43. 제 39 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로벤조푸란-5-술폰아미드 및 N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 의약 조성물.
  44. 제 39 항에 있어서,
    술폰아미드 화합물이 N-(2,4-디클로로벤조일)-5-브로모티오펜-2-술폰아미드의 나트륨염인, 의약 조성물.
  45. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물이 암 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  46. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물이 혈관 신생 저해용 의약 조성물인 의약 조성물.
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