CN101232901A - 磺酰胺化合物和血管生成抑制物质的联合新应用 - Google Patents

磺酰胺化合物和血管生成抑制物质的联合新应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101232901A
CN101232901A CNA2006800062092A CN200680006209A CN101232901A CN 101232901 A CN101232901 A CN 101232901A CN A2006800062092 A CNA2006800062092 A CN A2006800062092A CN 200680006209 A CN200680006209 A CN 200680006209A CN 101232901 A CN101232901 A CN 101232901A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituent
meant
sulfonamide
hydrogen atom
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006800062092A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101232901B (zh
Inventor
仙波太郎
畑直子
小泽阳一
大和隆志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Publication of CN101232901A publication Critical patent/CN101232901A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101232901B publication Critical patent/CN101232901B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及以组合磺酰胺化合物和贝伐单抗为特征的药物组合物和试剂盒以及癌症的治疗方法和/或血管生成抑制方法。

Description

磺酰胺化合物和血管生成抑制物质的联合新应用
技术领域
本发明涉及以组合磺酰胺化合物和贝伐单抗(Bevacizumab)为特征的新型药物组合物和试剂盒以及癌症的治疗方法和/或血管生成抑制方法。
背景技术
虽然以往用于癌症化疗的药物有烷化剂环磷酰胺；代谢拮抗剂甲氨蝶呤、氟尿嘧啶；抗生素阿霉素、丝裂霉素、博来霉素；来源于植物的紫杉醇、长春新碱、依托泊苷；金属配位化合物顺铂等，但是其抗肿瘤效果都不充分，迫切期待开发新的抗肿瘤剂。
近年，作为有用的抗肿瘤剂，报告了磺酰胺化合物(1-5)。特别是N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺(下文有时称为“E7070”)、N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺(下文有时称为“E7820”)、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(下文有时称为“LY186641”)、N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺(下文有时称为“LY295501”)、N-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-氯苯基磺酰胺(下文有时称为“LY-ASAP”)、N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺(下文有时称为“LY573636”)、2-磺胺-5-氯喹喔啉(下文有时称为“CQS”)等对于各种类型的肿瘤表现出活性，是非常有用的。
此外，作为抑制血管生成的抗体，报告了抗VEGF抗体贝伐单抗(6)。
但是对于通过磺酰胺化合物和贝伐单抗的组合表现出怎样的效果，至今未有报告。而且，虽然对于磺酰胺化合物和抗VEGF抗体的组合有表现出协同作用的报告，但是对于贝伐单抗，未有任何记载(7)。
近年确立了使用各种DNA微阵列，同时检测大量的基因的表达量的方法，DNA微阵列应用于较宽范围的目的(8和9)。此外，有一些使用DNA微阵列(一部分使用膜过滤器的微阵列)，研究使抗癌剂作用于肿瘤细胞时所产生的基因表达变化的报告(10-12)。这些报告说明：基因表达的变动分析对于为了在分子水平上全面地研究大量的细胞团的特性比较或由于药物的处理等在细胞中引起的生物学的变化是极其有用的。
此外，有对于美国National Cancer Institute的60种癌细胞株系(cancer cell line panel)，通过分析基因表达谱(gene expression profile)，将这些细胞株再分类，研究其特性的报告(13)；进一步有对于这60种癌细胞面板的基因表达谱与各细胞株对于各种抗癌剂的敏感性之间的关联进行考察的报告(14)等。
参考文献
(1)日本特开平7-165708号公报
(2)国际公开第00/50395号小册子
(3)欧洲专利申请公开第0222475号说明书
(4)国际公开第02/098848号小册子
(5)国际公开第2003/035629号小册子
(6)Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab hasantivascular effects in human rectal cancer.Nat Med.2004 Feb；10(2)：145-7。
(7)国际公开第03/074045号小册子
(8)Schena M，Shalon D，Davis RW，Brown PO.Science 1995，270，467-70。
(9)Lockhart，D.J.Dong，H.Byrne，M.C.Follettie，M.T.Gallo，M.V.Chee，M.S.Mittmann，M.Wang C.Kobayashi，M.Horton，H.Brown，E.L.Nature Biotechnology，1996，14，1675-1680。
(10)Rhee CH，Ruan S，Chen S，Chenchik A，Levin VA，Yung AW，Fuller GN，Zhang W，Oncol Rep，1999，6，393-401。
(11)Zimmermann J，Erdmann D，Lalande I，Grossenbacher R，NooraniM，Furst P，Oncogene，2000，19，2913-20。
(12)Kudoh K，Ramanna M，Ravatn R，Elkahloun AG，Bittner ML，Meltzer PS，Trent JM，Dalton WS，Chin KV，Cancer Res，2000，1461-6。
(13)Ross DT，Scherf U，Eisen MB，Perou CM，Rees C，SpellmanP，Iyer V，Jeffrey SS，Van de Rijn M，Waltham M，Pergamenschikov A，Lee JC，Lashkari D，Shalon D，Myers TG，Weinstein JN，Botstein D，Brown PO，Nat Genet，2000，24，227-35。
(14)Scherf U，Ross DT，Waltham M，Smith LH，Lee JK，TanabeL，Kohn KW，Reinhold WC，Myers TG，Andrews DT，Scudiero DA，EisenMB，Sausville EA，Pommier Y，Botstein D，Brown PO，Weinstein JN，Nat Genet，2000，24，236-44。
发明内容
本发明是鉴于该状况提出的，其目的在于，发现具有优异的抗肿瘤活性和/或血管生成抑制活性的药物组合物和试剂盒以及癌症的治疗方法和/或血管生成抑制方法。
本发明人，为了解决上述问题进行精心研究，结果发现，在血管内皮细胞增殖实验(体外)中，E7820通过与贝伐单抗并用，对于细胞增殖抑制表现出统计学上(合用指数(combination index))显著的协同作用。此外，在人大肠癌细胞株皮下移植模型(体内)中，E7820通过与贝伐单抗并用，对于抗肿瘤效果表现出统计学上(两因素方差分析(two-wayANOVA))显著的协同作用。进一步地，E7820通过与贝伐单抗并用，表现出单独利用贝伐单抗时不能表现出来的优异的抗肿瘤效果。
该E7820和贝伐单抗的并用，与国际公开第03/074045号小册子(WO03/074045)中记载的E7820和抗VEGF抗体的并用相比，带来了显著的强协同作用，是完全不能预想的结果。
进一步发现，在人大肠癌细胞株皮下移植模型(体内)中，E7070通过与贝伐单抗并用，对于抗肿瘤效果表现出协同趋势。进一步地，E7070通过与贝伐单抗并用，表现出单独利用贝伐单抗时不能表现出来的优异的抗肿瘤效果。
此外发现，在人肾癌细胞株皮下移植模型(体内)中，E7820通过与贝伐单抗并用，对于抗肿瘤效果表现出统计学上(两因素方差分析)显著的协同作用。进一步地，E7820通过与贝伐单抗并用，表现出单独利用贝伐单抗时不能表现出来的优异的抗肿瘤效果。
此外发现，在DNA微阵列和癌细胞株系的实验中，通过E7070、E7820、LY186641、LY295501、LY573636、CQS或它们的组合得到的基因变动图案与细胞增殖抑制活性表现出较高的相关性。此外发现，在测定细胞增殖抑制活性的实验中，对于E7070表现出耐性的癌细胞株对于E7820、LY186641、LY295501、LY-ASAP、LY573636或CQS表现出交叉耐性。本发明人由这些结果得到下述发现：E7070、E7820、LY186641、LY295501、LY-ASAP、LY573636、CQS或它们的组合具有相同或类似的作用机理，带来了相同或类似的基因变化和效果。
因此认为，E7070、E7820、LY186641、LY295501、LY-ASAP、LY573636、CQS或它们的组合，通过与贝伐单抗并用，表现出优异的抗肿瘤活性和血管生成抑制活性，发现磺酰胺化合物、优选为E7070、E7820、LY186641、LY295501、LY-ASAP、LY573636、CQS或它们的组合与贝伐单抗的组合，可以用作有用的药物组合物和试剂盒以及可以用于癌症的治疗和/或血管生成的抑制。
即，本发明涉及下述内容。
(1)一种药物组合物，包含磺酰胺化合物和贝伐单抗的组合。
(2)一种试剂盒，其中，含有(a)选自记载了磺酰胺化合物和贝伐单抗并用的包装容器、使用说明书和随附文件中的至少1种；和
(b)含有磺酰胺化合物的药物组合物。
(3)一种试剂盒，其特征在于，其包括含有磺酰胺化合物的制剂和含有贝伐单抗的制剂。
(4)磺酰胺化合物在与贝伐单抗组合的药物组合物的制备中的应用。
(5)癌症的治疗方法和/或血管生成抑制方法，其特征在于，向患者给予磺酰胺化合物和贝伐单抗。
(6)一种药物组合物，其中，其含有用于与贝伐单抗一起并用给予患者的磺酰胺化合物。
上述(1)～(6)中，所述磺酰胺化合物可以举出选自
通式(I)
Figure A20068000620900241
[式中，
A环是指可以具有取代基的单环或二环芳香环，
B环是指可以具有取代基的6元不饱和烃环或含有1个氮原子作为杂原子的不饱和6元杂环，
C环是指可以具有取代基的含有1个或2个氮原子的5元杂环，
W是指单键或-CH＝CH-，
X是指-N(R1)-或氧原子，
Y是指
Figure A20068000620900251
或
Figure A20068000620900252
Z是指-N(R2)-，
其中，R1、R2和R3相同或不同，各自独立地指氢原子或低级烷基]所示的化合物、
通式(II)
Figure A20068000620900253
[式中，E是指-O-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-或CH2O-，D是指-CH2-或-O-，R1a是指氢原子或卤原子，R2a是指卤原子或三氟甲基]所示的化合物、
通式(III)
Figure A20068000620900254
[式中，J是指-O-或-NH-，R1b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的C1-C4烷硫基、-CF3、-OCF3、-SCF3、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、硝基、叠氮基、-O(SO2)CH3、-N(CH3)2、羟基、苯基、具有取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或三唑基，R2b是指氢原子、卤原子、氰基、-CF3、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的喹啉基，R3b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C4烷氧基，R4b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基(其中，R3b和R4b中的至少一方为氢原子)，R5b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、-CF3或硝基，R6b是指氢原子、卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基(其中，R6b为可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b为氢原子，R7b为卤原子)，R7b是指卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基或-CF3(其中，R5b或R7b中的任意一方为可以具有取代基的C1-C6烷基，或者R7b为卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b或R6b中的任意一方为氢原子)所示的化合物、
式(IV)
Figure A20068000620900261
所示的化合物，和
式(V)
Figure A20068000620900262
所示的化合物中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
通过本发明，提供表现出优异的抗肿瘤活性和/或血管生成抑制活性的药物组合物和试剂盒以及癌症的治疗方法和/或血管生成抑制方法。
更具体地说，通过将磺酰胺化合物即选自(A)通式(I)所示的化合物、优选为E7070或E7820；(B)通式(II)所示的化合物、优选为LY186641或LY295501；(C)通式(III)所示的化合物、优选为LY-ASAP；(D)LY573636和(E)CQS中的至少1种化合物与贝伐单抗组合，可以提供表现出优异的抗肿瘤活性和/或血管生成抑制活性的药物组合物和试剂盒以及癌症的治疗方法和/或血管生成抑制方法，用于癌症的治疗或血管生成的抑制。
附图说明
图1说明人大肠癌细胞株(Colo320DM)皮下移植模型(体内)中的E7820和贝伐单抗对于肿瘤增殖的并用效果。图1中，*表示显著性水平小于0.01时具有统计学上显著的协同作用。图1中，天数#表示以给药开始日为第一天的天数。
图2说明实施例3中的DNA微阵列中的分级聚类分析(hierarchicalcluster analysis)的结果。
图3说明实施例4中的DNA微阵列中的的相关系数。
图4说明实施例4中的DNA微阵列中的分级聚类分析的结果。
图5说明实施例4中的DNA微阵列中的的相关系数。
图6说明实施例4中的DNA微阵列中的分级聚类分析的结果。
图7说明测定细胞增殖抑制活性的实验中E7070、E7820、CQS、LY186641、LY295501和LY-ASAP对于HCT116-C9、HCT116-C9-C1和HCT116-C9-C4的增殖抑制作用。
图8说明测定细胞增殖抑制活性的实验中E7070和LY573636对于HCT116-C9、HCT116-C9-C1和HCT116-C9-C4的增殖抑制作用。
图9说明人大肠癌细胞株(Colo320DM)皮下移植模型(体内)中的E7070和贝伐单抗对于肿瘤增殖的并用效果。
具体实施方式
下文对本发明的实施方式进行说明。下述实施方式是用于说明本发明的例子，其宗旨不在于将本发明仅限定于该实施方式。本发明，只要不脱离其要旨，可以以各种方式实施。
而且，本说明书中所引用的文献以及公开公报、专利公报其它的专利文献，是作为参照写入本说明书的。
1.磺酰胺化合物
本发明的药物组合物和/或试剂盒以及癌症的治疗方法和/或血管生成抑制方法中，含有磺酰胺化合物。
本发明中，磺酰胺化合物包括下述通式(I)所示的化合物。
Figure A20068000620900281
上述通式(I)中，
A环是指可以具有取代基的单环或二环芳香环，
B环是指可以具有取代基的6元不饱和烃环或含有1个氮原子作为杂原子的不饱和6元杂环，
C环是指可以具有取代基的含有1个或2个氮原子的5元杂环，
W是指单键或-CH＝CH-，
X是指-N(R1)-或氧原子，
Y是指
Figure A20068000620900282
或
Figure A20068000620900283
Z是指-N(R2)-。
其中，R1、R2和R3相同或不同，各自独立地指氢原子或低级烷基。
上述通式(I)中，A环指的“可以具有取代基的单环或二环芳香环”为芳烃或含有氮原子、氧原子和硫原子中的至少1个的芳香族杂环，在该环上可以具有1～3个取代基。若对A环所包括的主要芳香环进行举例，则有吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、萘、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、吲哚、异吲哚、中氮茚、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并吡唑、苯并噻唑等，A环所包括的芳香环不限于这些。上述芳香环可以具有1～3个取代基，取代基为多个时，可以相同或不同。作为取代基，可以举出例如，可以被低级烷基或低级环烷基取代的氨基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、巯基、氰基、低级烷硫基、卤原子、式-a-b[式中，a是指单键、-(CH2)k-、-O-(CH2)k-、-S-(CH2)k-或-N(R3)-(CH2)k-，k是指1～5的整数，R3是指氢原子或低级烷基，b是指-CH2～d-(式中，d是指可以被低级烷基取代的氨基、卤原子、羟基、低级烷硫基、氰基或低级烷氧基)]所示的基团、式-a-e-f[式中，a的意思与上述相同，e是指-S(O)-或-S(O)2-，f是指可以被低级烷基或低级烷氧基取代的氨基、低级烷基、三氟甲基、-(CH2)m-b或-N(R4)-(CH2)m-b(式中，b的意思与上述相同，R4是指氢原子或低级烷基，m是指1～5的整数)]所示的基团、式-a-g-h[式中，a的意思与上述相同，g是指-C(O)-或-C(S)-，h是指可以被低级烷基取代的氨基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-(CH2)n-b或-N(R5)-(CH2)n-b(式中，b的意思与上述相同，R5是指氢原子或低级烷基，n是指1～5的整数)]所示的基团、式-a-N(R6)-g-i[式中，a和g的意思与上述相同，R6是指氢原子或低级烷基，i是指氢原子、低级烷氧基或f(f的意思与上述相同)]所示的基团、式-a-N(R7)-e-f(式中，a、e和f的意思与上述相同，R7是指氢原子或低级烷基)所示的基团、或式-(CH2)p-j-(CH2)q-b(式中，j是指氧原子或硫原子，b的意思与上述相同，p和q相同或不同，是指1～5的整数)所示的基团等。
上述取代基的例子中，氨基被2个烷基取代时，这些烷基可以键合形成5或6元环。此外，A环为具有羟基或巯基的含氮杂环时，可以通过这些基团形成共振结构，由此形成氧代基或硫代基的形态。
通式(I)中，B环指的“可以具有取代基的6元不饱和烃环或含有1个氮原子作为杂原子的不饱和6元杂环”，例如为不饱和键的一部分可以被氢化的苯或吡啶，在该环上可以具有1或2个以上取代基，取代基为2个以上时，可以相同或不同。
C环指的“可以具有取代基的含有1个或2个氮原子的5元杂环”为不饱和键的一部分可以被氢化的吡咯、吡唑、咪唑，在该环上可以具有1或2个取代基，取代基为2个时，可以相同或不同。
通式(I)中，Z是指-N(R2)-。R2与R1相同或不同，各自独立地指氢原子或低级烷基。
作为B环和C环能够具有的取代基，可以举出例如，卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氧代基、式-C(O)-r(式中，r是指氢原子、可以被低级烷基取代的氨基、低级烷基、低级烷氧基或羟基)、可以被低级烷基取代的氨基、三氟甲基等，但是不限于这些取代基。
通式(I)中，Y是指
或
Figure A20068000620900302
上式中，R3是指氢原子或低级烷基。
上述通式(I)中，R1、R2和R3以及A环、B环和C环能够具有的取代基的定义中的“低级烷基”是指碳原子数为1～6的直链或支链烷基，例如是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基(戊基)、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等，但不限于上述基团。作为其中优选的基团，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，其中作为最优选的基团，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基。
A环能够具有的取代基的定义中的“低级环烷基”是指碳原子数为3～8的环烷基，可以举出例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，但是不限于这些基团。此外，“低级烷硫基”是指由上述低级烷基衍生的烷硫基，可以举出例如，甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基等，但是不限于这些基团。
A环、B环和C环能够具有的取代基的定义中的“低级烷氧基”，例如是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等由上述低级烷基衍生的低级烷氧基，但不限于上述基团，作为其中最优选的基团，可以举出甲氧基、乙氧基。此外，作为“卤原子”，可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明的通式(I)所示的化合物可以用公知的方法制备，例如，可以通过国际公开第95/07276号小册子(WO95/07276)和/或日本特开平7-165708号公报(JP7-165708)中记载的方法制备。
通式(I)中，优选的化合物为E7070或E7820。
E7070是指N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺，其结构式如下式(VI)所示。
E7070可以用公知的方法制备，例如，可以通过国际公开第95/07276号小册子(WO95/07276)和/或日本特开平7-165708号公报(JP7-165708)的实施例19中记载的方法制备。
E7820是指N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺，其结构式如下式(VII)所示。
Figure A20068000620900312
E7820可以用公知的方法制备，例如，可以通过国际公开第00/50395号小册子(WO00/50395)中记载的方法制备。
本发明中，磺酰胺化合物包括下述通式(II)所示的化合物。
Figure A20068000620900321
上述通式(II)中，E是指-O-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-或CH2O-，D是指-CH2-或-O-，R1a是指氢原子或卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，R2a是指卤原子或三氟甲基。
本发明的通式(II)所示的化合物可以用公知的方法制备，例如，可以通过欧洲专利申请公开第0222475A1号说明书(EP0222475A1)中记载的方法制备。
通式(II)中，优选的化合物为LY186641或LY295501。
LY186641是指N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺，其结构式如下式(VIII)所示。
Figure A20068000620900322
LY186641可以用公知的方法制备，例如，可以通过欧洲专利申请公开第0222475A1号说明书(EP0222475A1)中记载的方法制备。
本发明中，LY295501是指N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺，其结构式如下式(IX)所示。
Figure A20068000620900323
LY295501可以用公知的方法制备，例如，可以通过欧洲专利申请公开第0222475A1号说明书(EP0222475A1)和/或欧洲专利申请公开第0555036A2号说明书(EP0555036A2)中记载的方法制备。
此外，本发明中，磺酰胺化合物包括下式通式(III)所示的化合物。
通式(III)中，J是指-O-或-NH-，R1b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的C1-C4烷硫基、-CF3、-OCF3、-SCF3、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、硝基、叠氮基、-O(SO2)CH3、-N(CH3)2、羟基、苯基、具有取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或三唑基，R2b是指氢原子、卤原子、氰基、-CF3、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的喹啉基，R3b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C4烷氧基，R4b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基(其中，R3b和R4b中的至少一方为氢原子)，R5b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、-CF3或硝基，R6b是指氢原子、卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基(其中，R6b为可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b为氢原子，R7b为卤原子)，R7b是指卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基或-CF3(其中，R5b或R7b中的任意一方为可以具有取代基的C1-C6烷基或者R7b为卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b或R6b中的任意一方为氢原子)。
通式(III)中，“卤原子”优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
通式(III)中，“C1-C6烷基”与上述“低级烷基”意思相同，虽然不特别限定，但是优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
通式(III)中，“C1-C4烷氧基”是指上述“低级烷氧基”中碳原子数为1～4的烷氧基，虽然不特别限定，但是优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
通式(III)中，“C1-C4烷硫基”中，对烷基不特别限定，可以举出，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
通式(III)中，作为“C1-C4烷氧基羰基”的例子，不特别限定，可以举出，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
通式(III)中，作为导入的取代基，不特别限定，可以举出例如，C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、C1-C4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、氨基、羟基、卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)或甲硅烷基等取代基。
本发明的通式(III)所示的化合物可以通过公知的方法制备，例如，可以通过国际公开第02/098848号小册子(WO02/098848)中记载的方法制备。
通式(III)中，优选的化合物为LY-ASAP。
LY-ASAP是指N-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-氯苯基磺酰胺，其结构式如下式(X)所示。
Figure A20068000620900341
LY-ASAP可以用公知的方法制备，例如，可以用国际公开第02/098848号小册子(WO02/098848)中记载的方法制备。
进一步地，本发明中，对于磺酰胺化合物，可以举出LY573636。本发明中，LY573636是指N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺，其结构式如下式(IV)所示。
Figure A20068000620900342
LY573636优选为钠盐。
LY573636可以用公知的方法制备，例如，可以与国际公开第02/098848号小册子(WO02/098848)中记载的方法同样地操作，通过市售的5-溴噻吩-2-磺酰氯和2，4-二氯苯甲酸来制备。
此外，LY573636可以用国际公开第2003/035629号小册子(WO2003/035629)的实施例63中记载的方法制备。
本发明中，对于磺酰胺化合物，可以举出CQS。本发明中，CQS是指2-磺胺-5-氯喹喔啉，其结构式如下式(V)所示。
Figure A20068000620900351
CQS可以用公知的方法制备，例如，可以用(J.Am.Chem.Soc.1947，71，6-10)的方法制备。
磺酰胺化合物有时与酸或碱形成可药用盐。本发明中的磺酰胺化合物也包括这些可药用盐。作为与酸的盐，可以举出例如，与盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐或甲酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等有机酸的盐。此外，作为与碱的盐，可以举出，钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺、精氨酸、赖氨酸等有机碱的盐(有机胺盐)；铵盐。
此外，磺酰胺化合物可以为无水物或形成水合物等溶剂化物。溶剂化物虽然可以为水合物或非水合物的任意一种，但是优选为水合物。溶剂可以水、醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲酰胺等。
此外，存在这些化合物的溶剂化物和/或光学异构体时，本发明中的磺酰胺化合物包括这些溶剂化物和/或光学异构体。此外，本发明中的磺酰胺化合物也包括在生物体内受到氧化、还原、水解、结合等代谢而形成的磺酰胺化合物。此外，进一步地，本发明中的磺酰胺化合物包括在生物体内受到氧化、还原、水解等代谢生成磺酰胺化合物的化合物。
2.贝伐单抗
本发明的药物组合物和/或试剂盒以及癌症的治疗方法和/或血管生成抑制方法中，含有贝伐单抗(Bevacizumab)。贝伐单抗为人抗VEGF(血管内皮细胞增殖因子)单克隆抗体，可以通过从Genentech公司购入Avastin(注册商标)获得。
3.药物组合物、试剂盒、癌症的治疗方法、血管生成抑制方法
本发明涉及以组合磺酰胺化合物和贝伐单抗为特征的药物组合物、试剂盒、癌症的治疗方法和血管生成抑制方法。
本发明中，磺酰胺化合物，如“1.磺酰胺化合物”中所述，例如，是选自(A)通式(I)所示的化合物、优选为E7070或E7820；(B)通式(II)所示的化合物、优选为LY186641或LY295501；(C)通式(III)所示的化合物、优选为LY-ASAP；(D)LY573636(式(IV))和(E)CQS(式(V))中的至少1种化合物，更优选是选自LY295501和LY573636中的至少1种化合物，特别优选为LY573636的钠盐。
另一方面，本发明中，磺酰胺化合物优选为E7070或E7820。
本发明中，上述磺酰胺化合物和贝伐单抗也包括其可药用盐或它们的水合物等溶剂化物。
本发明的药物组合物是磺酰胺化合物和贝伐单抗组合而成的药物组合物。本发明的药物组合物作为癌症治疗用药物组合物和/或血管生成抑制用药物组合物是有用的。
本发明中，“组合而成”是指为了并用化合物来使用而进行的组合，包括给药时并用各种物质的方式和制成混合物的方式两种方式。
此外，本发明的药物组合物也提供含有用于与贝伐单抗一起并用给予患者的磺酰胺化合物的药物组合物的方式。磺酰胺化合物和贝伐单抗可以同时或分别给药。“同时”是指在一个给药时间表中以相同的时间给药，给药的时刻没有必要完全相同。“分别”是指在一个给药时间表中以不同的时间给药。
此外，本发明的试剂盒是以组合含有磺酰胺化合物的制剂和含有贝伐单抗的制剂为特征的试剂盒。本发明的试剂盒所含有的制剂，只要是含有磺酰胺化合物或贝伐单抗的制剂，则对其剂型不特别限定。本发明试剂盒作为癌症治疗用试剂盒和/或血管生成抑制用试剂盒是有用的。
此外，本发明的药物组合物或试剂盒中所含有的贝伐单抗，也可以使用能够作为商品名Avastin(注册商标)获得的制剂。
本发明的试剂盒中，可以将含有磺酰胺化合物的制剂和含有贝伐单抗的制剂混合或分别收纳后包装成一体，此外，可以同时给药或先给予任意一方。
本发明的药物组合物和/或试剂盒以及癌症的治疗方法和/或血管生成抑制方法中，可以进一步组合多种其它的抗癌剂。对于其它的抗癌剂，若为具有抗癌作用的制剂则不特别限定。作为其它的抗癌剂，可以举出例如，盐酸伊立替康(CPT-11)、奥沙利铂(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、多西他赛(Taxotere(注册商标))、盐酸吉西他滨(Gemzar(注册商标))、亚叶酸钙(Leucovorin)、吉非替尼(Gefitinib)(Iressa(注册商标))、埃洛替尼(Erlotinib)(Tarceva(注册商标))、西妥昔单抗(Erbitux(注册商标)等。此外，作为上述其它的抗癌剂，作为癌症治疗剂的对象的癌症种类为大肠癌时，特别优选为盐酸伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、吉非替尼、埃洛替尼、西妥昔单抗；为胰腺癌时，特别优选为盐酸吉西他滨、吉非替尼、埃洛替尼、西妥昔单抗；为肾癌时，特别优选为吉非替尼、埃洛替尼、西妥昔单抗。
进一步地，本发明中，作为化合物的特别优选的组合，作为癌症治疗剂的对象的癌症种类为大肠癌时，例如，为表1所示的组合；为胰腺癌时，例如，为表2所示的组合；为肾癌时，例如为表3所示组合。
表1
Figure A20068000620900381
表1说明在本发明中作为癌症治疗剂的对象的癌症种类为大肠癌时的优选组合。表1中，LV表示亚叶酸钙。
表2
Figure A20068000620900391
表2说明在本发明中作为癌症治疗剂的对象的癌症种类为胰腺癌时的优选组合。表1中，吉西他滨表示盐酸吉西他滨。
表3
Figure A20068000620900392
表3说明在本发明中作为癌症治疗剂的对象的癌症种类为肾癌时的优选组合。
本发明的药物组合物和/或试剂盒可以用作癌症治疗剂或血管生成抑制剂。
本发明中，治疗包括：减轻疾病的症状；抑制疾病症状的发展；消除疾病的症状；改善疾病的预后；预防疾病的复发。
本发明中，癌症治疗剂包括抗肿瘤剂、癌症预后改善剂、癌症复发预防剂、癌症转移抑制剂等。
癌症治疗效果可以通过伦琴照片、CT等所见或活组织检查的病理组织诊断或肿瘤标记的值确认。
本发明的药物组合物和/或试剂盒，可以对于哺乳动物(例，人、大鼠、兔子、绵羊、猪、牛、猫、狗、猴等)给药。
对于作为癌症治疗剂的对象的癌症种类不特别限定，可以举出例如，选自脑癌、颈癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、胃癌、小肠或十二指肠癌、大肠癌(结肠癌、直肠癌)、膀胱癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、甲状腺癌、胆囊癌、咽喉癌、肉瘤(例如，骨肉瘤、软骨肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤等)、白血病(例如，慢性髓细胞性白血病(CML)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)等)和黑色素瘤中的至少1种癌症。此外，作为癌症治疗剂的对象的癌症种类优选是选自胰腺癌、肾癌和大肠癌中的至少1种癌症，更优选为大肠癌。
使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，可以口服或非口服给药。
使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，磺酰胺化合物的给药量，虽然根据症状的程度、患者的年龄、性别、体重、敏感性差异、给药方法、给药时期、给药间隔、药物制剂的性质、处方、种类、有效成分的种类等不同而不同，不特别限定，但是通常成人(体重60Kg)每天为10～6000mg，优选为50～4000mg，进一步优选为50～2000mg，通常可以将其每天分为1～3次给药。
使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，虽然对贝伐单抗的给药量不特别限定，但是通常成人每天为10～6000mg，优选为50～4000mg，进一步优选为50～2000mg，通常可以将其每天分为1～3次给药。
虽然对所使用的磺酰胺化合物的量不特别限定，根据与贝伐单抗的各种组合不同而不同，但是例如为贝伐单抗的约0.01～100倍(重量比)。进一步优选为0.1～10倍(重量比)。
本发明的药物组合物可以制成各种剂型，例如，口服用固体制剂；或注射剂、栓剂、软膏剂、帖剂等非口服用制剂等。
此外，本发明的试剂盒所含有的磺酰胺化合物和贝伐单抗，可以制成各种剂型，例如，口服用固体制剂；或注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂等非口服用制剂等。
制备口服用固体制剂时，可以在主药中加入赋形剂、进一步根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，通过常规方法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂等。此外，也可以适当地制备糖浆剂等口服用非固体制剂。
作为赋形剂，例如，可以使用乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等，作为粘合剂，例如，可以使用聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等，作为润滑剂，例如，可以使用硬脂酸镁、滑石、硅石等，作为着色剂，可以使用允许添加于药品中的着色剂，作为矫味矫臭剂，例如，可以使用可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、肉桂粉等。不言而喻地，可以在这些片剂、颗粒剂上形成糖衣、明胶衣或根据其它需要适当进行包衣。
制备注射剂时，可以根据需要在主药中添加pH调整剂、缓冲剂、助悬剂、助溶剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等，通过常规方法制成静脉、皮下、肌肉内注射剂、点滴注射剂。此时根据需要可以通过常规方法制成冷冻干燥物。
作为助悬剂，可以举出例如，甲基纤维素、聚山梨酸酯80、羟基乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶粉末、羧基甲基纤维素钠、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等。
作为助溶剂，可以举出例如，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酸酯80、烟酰胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
此外，作为稳定剂，可以举出例如，亚硫酸钠、偏亚硫酸等，作为防腐剂，可以举出例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
本发明的药物组合物和/或试剂盒中，除了上述磺酰胺化合物和贝伐单抗之外，还可以含有包装容器、使用说明书、随附文件等。可以在包装容器、使用说明书、随附文件等上记载用于与化合物并用的组合，此外，对于给药时并用各种物质的方式或作为混合物的方式，可以记载用法、用量等。用法、用量可以参照上文记载。
此外，本发明的试剂盒可以为包括(a)选自记载了并用磺酰胺化合物和贝伐单抗的包装容器、使用说明书和随附文件中的至少1种；和(b)含有磺酰胺化合物的药物组合物的形式。该试剂盒作为癌症治疗用试剂盒和/或血管生成抑制用试剂盒是有用的。上述含有磺酰胺化合物的药物组合物作为癌症治疗用药物组合物和/或血管生成抑制用药物组合物是有用的。可以在包装容器、使用说明书、随附文件等上记载并用磺酰胺化合物和贝伐单抗，此外，对于给药时并用各种物质的方式或作为混合物的方式，可以记载用法、用量等。用法、用量可以参照上述药物组合物/试剂盒的记载设定。
进一步地，本发明中也包括磺酰胺化合物在与贝伐单抗组合的药物组合物的制备中的应用。本发明的应用中，上述药物组合物作为癌症治疗用药物组合物和/或血管生成抑制用药物组合物是有用的。
此外，本发明也包括同时或分别向患者给予磺酰胺化合物和贝伐单抗的癌症治疗方法和/或血管生成抑制方法。本发明的癌症治疗方法和/或血管生成抑制方法中，虽然对于磺酰胺化合物和贝伐单抗的给药途径和给药方法不特别限定，但是可以参照上述本发明的药物组合物的记载。
下文举出具体的例子对本发明进行说明，但是本发明不被这些例子所限定。
实施例1血管内皮细胞增殖实验(体外)中的E7820和贝伐单抗对由VEGF诱导的细胞增殖的并用效果
将人脐带静脉内皮细胞悬浮于含有2％FBS的Human endothelial-SFM Basal Growth Medium(Invitrogen公司制)中，制成1×104个细胞/ml，将上述细胞悬浮液100μl加入96孔板的各孔中，37℃下用5％二氧化碳培养箱培养。次日，用20ng/ml VEGF(Genzyme Techne Corp.)、含有2％FBS的Human endothelial-SFM Basal Growth Medium分别稀释含有E7820的溶液、含有贝伐单抗(从Genentech购入Avastin(注册商标))的溶液以及含有E7820和贝伐单抗两种化合物的溶液。然后，将该稀释液以100μl/孔加入到上述培养中的各孔中继续培养。
3日后，添加细胞计数试剂盒(Cell Counting Kit)-8溶液(CellCounting Kit-8、和光纯药)10μl，37℃下培养2～3小时后，通过平板读数器(Corona电气株式会社)测定450nm的吸光度。并用效果根据Chou等人(Adv.Enzyme Regul.22，27-55，1984)的计算式算出。
其结果，E7820和贝伐单抗的组合，与单独的E7820或贝伐单抗相比，表现出更强的细胞增殖抑制作用(表4)。
表4
Figure A20068000620900431
1)：“E7820+贝伐单抗”表示将各左列中所示的浓度的E7820和贝伐单抗组合时的结果。
表4说明实施例1中，用各化合物处理了的细胞相对于未用化合物处理的细胞的吸光度百分率。
此外，由并用E7820和贝伐单抗时的合用指数(combinationindex)(CI)为1以下可知，E7820通过与贝伐单抗并用，表现出对于细胞增殖的协同作用(Synergistic)(表5)。此外，部分抑制(Fractionalinhibition)(fa)在0.05～0.95的宽范围内，CI为0.07以下，可知不依赖化合物的浓度地表现出协同作用(Synergistic)(表5)。该效果，与一般发现的效果相比，通过并用为显著的效果，对于所属技术领域的技术人员来说是完全不能预想的。
表5
  部分抑制(fa)   合用指数(CI) 并用效果
  0.05   0.07   协同作用
  0.1   0.06   协同作用
  0.2   0.05   协同作用
  0.3   0.05   协同作用
  0.4   0.04   协同作用
  0.5   0.04   协同作用
  0.6   0.04   协同作用
  0.7   0.04   协同作用
  0.8   0.04   协同作用
  0.9   0.03   协同作用
  0.95   0.03   协同作用
表5说明了血管内皮细胞增殖实验(体外)中的E7820和贝伐单抗对由VEGF诱导的细胞增殖的协同作用。
由上述结果可知，通过将E7820和贝伐单抗组合，提供表现出优异的血管生成抑制活性的药物组合物和试剂盒以及癌症的治疗方法和/或血管生成抑制方法，本发明的药物组合物、试剂盒和方法可以用于癌症的治疗和血管生成的抑制。
实施例2人大肠癌细胞株(Colo320DM)皮下移植模型(体内)中的E7820和贝伐单抗的并用
37℃下，在5％二氧化碳培养箱内用RPMI1640(含有10％FBS)培养人大肠癌细胞株Colo320DM至约80％铺满，通过胰蛋白酶-EDTA回收细胞。用含有50％matrigel的磷酸缓冲液制备5×107个细胞/ml的悬浮液，将所得到的细胞悬浮液各0.1ml移植至裸小鼠体侧部皮下。从移植后第7天，开始E7820的给药(200mg/kg，1天2次，3周，口服给药)和贝伐单抗的给药(25mg/kg，2次/周，3周，静脉内给药)。用数显卡尺(Digimatic caliper，Mitsutoyo)测定肿瘤长径、短径，用下式算出肿瘤体积、比肿瘤体积。
肿瘤体积TV＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径2(mm2)/2
比肿瘤体积RTV＝测定日的肿瘤体积/给药开始日的肿瘤体积
在并用组中，通过两因素方差分析发现统计上显著的相互作用时，判定E7820和贝伐单抗之间具有协同作用。
结果发现，E7820通过与贝伐单抗并用表现出协同作用，与E7820或贝伐单抗的单独效果相比，表现出优异的抗肿瘤效果(表6和图1)。此外，E7820通过与贝伐单抗并用，表现出单独使用贝伐单抗时不能表现出来的优异的抗肿瘤效果(表6和图1)。
表6
试验体给药   第22天的比肿瘤体积平均值±标准偏差 两因素方差分析
  对照(无处理)   19.0±3.4
  E7820200mg/kg   6.1±1.8
  贝伐单抗25mg/kg   5.1±0.8
  E7820200mg/kg+贝伐单抗25mg/kg   0.8±0.3   p＜0.01协同作用
表6说明在人大肠癌细胞株(Colo320DM)皮下移植模型中通过E7820、贝伐单抗以及E7820和贝伐单抗的组合实现的抗肿瘤效果。以给药开始日为第1天。
由上述结果可知，通过将E7820和贝伐单抗组合，提供表现出优异的抗肿瘤活性的药物组合物和试剂盒以及癌症的治疗方法，本发明的药物组合物、试剂盒和方法可以用于癌症的治疗。
实施例3DNA微阵列分析
(1)细胞培养、化合物处理和RNA的提取
为了通过DNA微阵列分析调查由化合物诱导的基因表达变化，在添加有10％的胎牛血清、100单位/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素的RPMI-1640培养基中培养来源于人大肠癌的细胞株HCT116(AmericanType Culture Collection，Manassas，VA，U.S.A)和来源于人白血病的细胞株MOLT-4(American Type Culture Collection，Manassas，VA，U.S.A.)。以下，培养和化合物处理在5％CO2、调整于37℃的培养箱内进行。在10cm直径的细胞培养皿上以2.0×106个细胞/皿的比率接种HCT116细胞和MOLT-4细胞，培养24小时后进行下述化合物处理。
对于HCT116细胞，评价E7820(0.8μM)、E7070(0.8μM)、LY295501(30μM)、CQS(8μM)、阿霉素(adriamycin)(0.2μM)、柔红霉素(daunomycin)(0.2μM)、ICRF154(80μM)、ICRF159(80μM)、kenpaullone(10μM)、alsterpullone(10μM)、曲古抑菌素(trichostatin)A(0.1μM)、雷帕霉素(rapamycin)(80μM)12种化合物。另一方面，对于MOLT-4细胞，评价E7070(0.8μM)。其中，阿霉素(adriamycin)和柔红霉素(daunomycin)作为在DNA上嵌合型的DNA拓扑异构酶II抑制剂、ICRF154和ICRF159作为催化型(catalytic type)的DNA拓扑异构酶II抑制剂、kenpaullone和alsterpullone作为依赖于细胞周期蛋白的激酶类(CDKs)抑制剂、曲古抑菌素(trichostatin)A作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、雷帕霉素作为mTOR/FRAP抑制剂，是公知的化合物。化合物处理浓度，以各种化合物对于HCT116细胞的50％增殖抑制浓度(基于使用WST-8的3天间的细胞增殖抑制活性)为基准，设定为其3～5倍的浓度，以在上述化合物名之后的括弧内表示的设定浓度处理24小时后，回收细胞。此外，也同样地回收不添加化合物而培养24小时的细胞。
从所回收的细胞提取全部RNA，使用TRIZOL试剂(Invitrogen公司制)根据随附的操作方法进行。
(2)通过DNA微阵列分析基因表达
将所得到的RNA溶解于用100μl的焦碳酸二乙酯(diethylpyrocarbonate)(DEPC)处理后的灭菌水中，进一步使用RNeasy柱(QIAGEN)进行纯化，使用SuperScript Choice System(Invitrogen公司制)和T7-d(T)24引物合成双链cDNA。
首先，在10μg的RNA中加入5μM的T7-d(T)24引物、1×第一链缓冲液、10mM DTT、500μM的dNTP mix和20单位/μl的SuperScriptII逆转录酶，42℃下反应1小时，合成单链DNA。然后，添加1×第二链缓冲液、200μM的dNTP mix、67U/ml DNA连接酶、270U/ml DNA聚合酶I和13U/ml RNase H，16℃下反应2小时合成双链cDNA。进一步添加67U/ml T4DNA聚合酶I，16℃下反应5分钟后，加入10μl的0.5M EDTA 停止反应。
用苯酚/氯仿纯化所得到的cDNA，使用RNA转录标记试剂盒(EnzoDiagnostics)，根据随附的操作方法，通过生物素化UTP和CTP进行标记反应。用RNeasy柱纯化反应产物后，94℃下在200mM Tris-醋酸盐pH 8.1、150mM乙酸镁、50mM乙酸钾中加热35分钟，使cRNA断裂。
45℃下使断裂后的cRNA在100mM MES、1M钠盐、20mM EDTA、0.01％Tween 20中与GeneChip(Affymetrix)Human Focus array杂交16小时。杂交后，GeneChip根据Affymetrix fluidics station中随附的说明Midi euk2洗涤和染色。染色中使用链酶亲和素-藻红蛋白和生物素化抗链酶亲和素山羊抗体。染色后的GeneChip使用HP氩离子激光共聚焦显微镜(Hewlett Packard)扫描，测定荧光强度。测定是在488nm的波长下进行激发，以570nm波长的发射进行。
定量的数据分析全部使用GeneChip software(Affymetrix)以及GeneSpring(Silicongenetics)进行。使用GeneChip software对由于化合物引起的基因表达变化进行评价时，在化合物处理组和未处理组的2种条件之间，当RNA的定量值解离2倍以上时，判断为其基因的表达显著“增加”或“减少”。使用Gene Spring对各化合物诱导的基因表达变化的类似性进行评价时，基于Human Focus Array中记载的全部基因的表达变化进行分级聚类分析。
HCT116细胞的分级聚类分析的结果如图2所示。
分析的结果，具有相同的作用机理的阿霉素和柔红霉素、ICRF154和ICRF159、Kenpaullone和alsterpullone分别引起类似的基因变化(图2)。因此确认，具有相同的作用机理的化合物引起相互类似的的基因变化。
E7070、E7820、LY295501和CQS引起类似的基因变化(图2)。因此，通过本分析认为，E7070、E7820、LY295501和CQS具有相同或类似的作用机理，强烈暗示了它们带来了相同或类似的基因表达变化和效果。
实施例4DNA微阵列分析
在添加有10％的胎牛血清、100单位/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素的RPMI-1640培养基中培养HCT116细胞。以下，培养和化合物处理在5％CO2、调整于37℃的培养箱内进行。在10cm直径的细胞培养皿上以2.0×106个细胞/皿的比率接种HCT116细胞，培养24小时后进行下述化合物处理。
本实施例中使用HCT116细胞，调查用E7820(0.16μM)、E7070(0.26μM)、LY186641(59μM)、LY295501(24μM)、LY-573636(9.6μM)、CQS(4.0μM)、MST16(100μM)、依托泊苷(etoposide)(3.6μM)、依索唑胺(ethoxzolamide)(410μM)、辣椒素(capsaicin)(280μM)、曲古抑菌素A(0.16μM)、kenpaullone(7.1μM)12种化合物处理时的基因表达变化。
其中，MST16作为催化型的DNA拓扑异构酶II抑制剂、依托泊苷作为诱导可裂解复合物(cleavable complex)的形成的DNA拓扑异构酶II抑制剂、依索唑胺作为碳酸酐酶抑制剂、辣椒素作为肿瘤特异性质膜NADPH氧化酶抑制剂、曲古抑菌素A作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、kenpaullone作为依赖于细胞周期蛋白的激酶类(CDKs)抑制剂，是公知的化合物。
化合物处理浓度，以各种化合物对于HCT116细胞的50％增殖抑制浓度(基于使用MTT的3天间的细胞增殖抑制活性)为基准，设定为其2倍的浓度，以在上述化合物名之后的括弧内表示的设定浓度处理24小时后，回收细胞。此外，也同样地回收不添加化合物而培养24小时的细胞。
从所回收的细胞提取全部RNA，使用TRIZOL试剂(Invitrogen公司制)根据随附的操作方法进行。
通过DNA微阵列进行的基因表达分析与实施例3中的“(2)通过DNA微阵列分析基因表达”同样地进行。
此外，本实施例中，对于各样品以一式两份进行(为了实验上的方便，区分各个样品，以对照-1、对照-2、E7070-1、E7070-2的方式编成分序号)。然后，使用GeneChip(Affymetrix)system(Human Focusarray)分析各化合物诱导的基因表达变化。
对由本实施例得到的26个(对照+12化合物的13个样品×2)“.cel”的文件，使用RMA法(robust multi-array average法(Biostatistics(2003)，4，249-264))，进行探针水平的正态分布后，算出基因水平下的信号强度的对数值。然后，从各基因的化合物处理组的信号强度的对数值减去化合物未处理组(对照-1)的信号强度的对数值。得到化合物处理组相对于对照-1的信号比的对数值。然后，计算余弦相关系数(cosine correlationcoefficient)，作为实验间的相关系数(图3)。基于该相关系数，通过UPGMA法(Unweighted Pair Group Method with Arithmetic mean法)进行分级聚类分析(图4)。对于对照-2也进行同样的计算(图5和图6)。所使用的软件为R 2.0.1(http://www.r-project.org/)、affy package1.5.8(http://www.bioconductor.org)。
图3～6中，“LY1”表示LY186641；“LY2”表示LY295501；“LY5”表示LY573636；“CAI”表示依索唑胺；“Cap”表示辣椒素；“MST”表示MST16；“Etop”表示依托泊苷；“TSA”表示曲古抑菌素A；“Kenp”表示kenpaullone。图4和图6中，“de hclust(*，″average″)”为进行统计分析时的命令，表示使用一式两份的实验数据的平均值，通过R进行聚类分析。
由分析的结果可知，E7070、E7820、LY186641、LY295501、LY573636和CQS，对于HCT116细胞引起的基因变化表现出极高的类似性，与其它的任意化合物(MST16、依托泊苷、依索唑胺、辣椒素、曲古抑菌素A、kenpaullone)不同(图3～图6)。因此，通过本分析认为，E7070、E7820、LY186641、LY295501、LY573636和CQS具有相同或类似的作用机理，强烈暗示了它们带来了相同或类似的基因表达变化和效果。
实施例5癌细胞株系实验
使用36株人癌细胞面板，调查E7820、E7070、CQS、LY186641、LY295501的细胞增殖抑制活性的相关性。所使用的癌细胞株为DLD-1、HCT15、HCT116、HT29、SW480、SW620、WiDr(以上为人大肠癌细胞株)；A427、A549、LX-1、NCI-H460、NCI-H522、PC-9、PC-10(以上为人肺癌细胞株)；GT3TKB、HGC27、MKN1、MKN7、MKN28、MKN74(以上为人胃癌细胞株)；AsPC-1、KP-1、KP-4、MiaPaCaII、PANC-1、SUIT-2(以上为人胰腺癌细胞株)；BSY-1、HBC5、MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-435、MDA-MB-468(以上为人乳癌细胞株)；CCRF-CEM、HL60、K562、MOLT-4(以上为人白血病细胞株)36种，全部细胞使用添加有10％的胎牛血清、100单位/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素的RPMI-1640培养基在5％CO2、37℃的条件下培养(表7)。
表7
在3天的MTT试验中检测的36株人癌细胞株
结肠                        胃                          乳腺
DLD-1(1250/孔，16.8h)       GT3TKB(2000/孔，21.1h)      BSY-1(2000/孔，46.1h)
HCT15(1500/孔，14.5h)       HGC27(1500/孔，14.6h)       HBC5(2000/孔，31.8h)
HCT116(1250/孔，13.4h)      MKN1(4000/孔，35.9h)        MCF-7(3000/孔，29.5h)
HT29(2500/孔，19.8h)        MKN7(3000/孔，37.4h)        MDA-MB231(2000/孔，21.6h)
SW480(3000/孔，19.5h)       MKN28(2000/孔，22.7h)       MDA-MB-435(3000/孔，24.4h)
SW620(2500/孔，17.3h)       MKN74(4000/孔，24.8h)       MDA-MB-468(3000/孔，34.2h)
WiDr(2000/孔，18.9h)        胰腺                        白血病
肺                          AsPC-1(2500/孔，28.4h)      CCRF-CEM(1500/孔，27.2h)
A427(2500/孔，32.4h)        KP-1(2000/孔，24.8h)        HL60(1500/孔，29.5h)
A549(1250/孔，18.9h)        KP-4(2000/孔，16.7h)        K562(1500/孔，20.6h)
LX-1(2000/孔，17.2h)        MiaPaCaII(2500/孔，19.1h)   MOLT-4(1500/孔，22.3h)
NCI-H460(1000/孔，13.6h)    PANC-1(2500/孔，27.9h)
NCI-H522(4000/孔，80.4h)    SUIT-2(2000/孔，15.6h)
PC-9(2000/孔，23.7h)
PC-10(2000/孔，24.0h)
细胞株(起始细胞数量，倍增时间)
表7说明人癌细胞株系的人癌细胞株的种类、接种细胞数和倍增时间。
以表7中记载的细胞数接种到96孔微板(平底)(50μl/孔)上，24小时后添加3倍稀释系列的化合物(50μl/孔)。进一步地，72小时后，添加WST-8(10μl/孔)，测定450nm的吸光度。通过最小二乘法求得对于全部36株癌细胞的50％增殖抑制浓度，在各化合物之间比较其图案。作为相关性的指标，使用皮尔森关联系数(Pearson′s correlationcoefficients)(Paull，K.D.et al.Display and analysis of patterns ofdifferential activity of drugs against human tumor cell lines：development ofmean graph and COMPARE algorithm.J.Natl.Cancer Inst.1989，81，1088-1092；Monks，A.et al.Feasibility of a high-flux anticancer drug screenusing a diverse panel of cultured human tumor cell lines.J.Natl.Cancer Inst.1991，83，757-766.)。
其结果，E7070、E7820、LY186641、LY295501和CQS在对于各癌细胞株的增殖抑制活性方面，表现出较高的相关系数(表8)。因此，通过本分析认为，E7070、E7820、LY186641、LY295501和CQS具有相同或类似的作用机理，强烈暗示了它们带来了相同或类似的基因表达变化和效果。
表8
Figure A20068000620900511
表8说明人癌细胞株系的化合物之间(E7070、E7820、CQS、LY186641和LY295501)的相关系数。
实施例6E7070耐性株的交叉耐性
使用E7070，对E7820、LY186641、LY295501、LY-ASAP和CQS的细胞增殖抑制活性进行评价。HCT116-C9为从来源于人大肠癌的HCT 116(American Type Culture Collection，Manassas，VA，U.S.A.)分离的亚株，在E7070存在下培养该HCT 116-C9，通过逐渐提高E7070浓度得到的E7070耐性亚株为HCT116-C9-C1和HCT116-C9-C4(Molecular Cancer Therapeutics，2002，1，275-286)。
以3000个细胞/孔分别将HCT116-C9、HCT116-C9-C1、HCT116-C9-C43种细胞株种于96孔微板(平底)(50μl/孔)，24小时后添加3倍稀释系列的化合物(50μl/孔)。进一步地，72小时后，通过MTT法(Mossmann T.J.Immunol.Methods，1983，65，55-63)对细胞增殖抑制活性进行评价。通过最小二乘法求得对于各癌细胞的50％增殖抑制浓度，
其结果，E7070的细胞增殖抑制活性，对于HCT116-C9(C9)，IC50为0.127μM。与此相对地，对于HCT116-C9-C1(C9C1)和HCT116-C9-C4(C9C4)的活性分别为IC50＝31.9μM和26.9μM，确认E7070对于C9C1和C9C4的细胞增殖抑制活性显著降低(图7)。此外，关于E7820、CQS、LY186641、LY295501、LY-ASAP的细胞增殖抑制活性，对于HCT116-C9的活性分别为IC50＝0.080μM、1.73μM、33.6μM、10.9μM、1.63μM，与此相对地，对于HCT116-C9-C1和HCT116-C9-C4的活性，对于HCT116-C9-C1分别为IC50＝51.2μM、634μM、134μM、111μM、113μM，对于HCT116-C9-C4分别为IC50＝52.8μM、517μM、138μM、110μM、90.3μM。因此，关于E7820、CQS、LY186641、LY295501、LY-ASAP的细胞增殖抑制活性，与对C9的活性相比，对C9C1和C9C4的活性显著降低(图7)。因此，认为E7070、E7820、LY186641、LY295501、LY-ASAP和CQS具有相同或类似的作用机理，强烈暗示了它们带来了相同或类似的基因表达变化和效果。
实施例7E7070耐性株的交叉耐性
完全与实施例6同样地操作，使用E7070耐性株，对LY573636的细胞增殖抑制活性与E7070同时进行评价。
其结果再次确认，E7070的细胞增殖抑制活性，与对HCT116-C9的活性相比(IC50＝0.127μM)，对HCT116-C9-C1和HCT116-C9-C4的活性(分别为IC50＝32.7μM、28.0μM)显著降低(图8)。此外，LY573636的细胞增殖抑制活性，与对HCT116-C9的活性相比(IC50＝5.11μM)，对HCT116-C9-C1和HCT116-C9-C4的活性(分别为IC50＝264μM、240μM)显著降低(图8)。因此，认为LY573636与E7070具有相同或类似的作用机理，强烈暗示了它们带来了相同或类似的基因表达变化和效果。
由这些结果(实施例3-7)可知，E7070、E7820、LY186641、LY295501、LY-ASAP、LY573636、CQS或它们的组合带来了相同或类似的基因变化以及相同或类似的作用和效果。
因此，与E7820同样地(实施例1、2、9)或与E7070同样地(实施例8)，磺酰胺化合物优选为E7820、E7070、LY186641、LY295501、LY-ASAP、LY573636、CQS或它们的组合，通过与贝伐单抗并用，表现出优异的抗肿瘤活性和血管生成抑制活性。
实施例8人大肠癌细胞株(Colo320DM)皮下移植模型中的E7070和贝伐单抗的并用
在5％二氧化碳培养箱内用RPMI1640(含有10％FBS)培养人大肠癌细胞株Colo320DM(由ATCC购入)至约80％铺满，通过胰蛋白酶-EDTA回收细胞。用Hanks平衡溶液制备5×107个细胞/ml的悬浮液，将所得到的细胞悬浮液各0.1ml移植至裸小鼠体侧部皮下。
移植后，从平均肿瘤体积为259mm3时起，单药或并用给予E707040mg/kg/天、贝伐单抗25mg/kg/天。
对于单独的E7070，1天1次、连续5天(第1～第5天)静脉内给药。对于单独的贝伐单抗，1周2次、连续2周(第1、5、8、12天)静脉内给药。
对于并用组，在第1～第5天静脉内给予E7070；在第1、5、8、12天静脉内给予贝伐单抗。
从给药开始时起，以2次/周的频率，用数显卡尺(Mitsutoyo)测定肿瘤长径、短径，用下式算出肿瘤体积。
肿瘤体积TV＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径2(mm2)/2
抗肿瘤效果判定项目，使用以下2个项目。
Tx4：肿瘤增殖至初期肿瘤体积的4倍所需要的时间(天数)
RTV：第23天的比肿瘤体积(RTV)*
*RTV＝第23天的肿瘤体积/第1天的初期肿瘤体积
并用组发挥比两个单独给药处理组更优异的抗肿瘤效果且通过两因素方差分析发现统计上显著的(P＜0.05)相互作用时，判定为具有协同作用。此外，并用组发挥比两个单独给药处理组更优异的抗肿瘤效果且0.05＜P＜0.10时，判定为有协同趋势。
其结果，E7070通过与贝伐单抗并用，与E7070或贝伐单抗的单独效果相比，表现出优异的抗肿瘤效果(表9和图9)。此外发现，E7070通过与贝伐单抗并用，表现出单独利用贝伐单抗时不能表现出来的优异的效果(表9和图9)。
表9
Figure A20068000620900541
表9说明在人大肠癌细胞株(Colo320DM)皮下移植模型中通过E7070、贝伐单抗以及E7070和贝伐单抗的组合实现的抗肿瘤效果。以给药开始日为第1天。
由上述结果确认，通过将E7070和贝伐单抗组合，提供表现出优异的抗肿瘤活性的药物组合物和试剂盒以及癌症的治疗方法，本发明的药物组合物、试剂盒和方法可以用于癌症的治疗。
实施例9人肾癌细胞株(786-O)皮下移植模型中的E7820和贝伐单抗的并用
37℃下，在5％二氧化碳培养箱内用RPMI1640(含有10％FBS)培养人肾癌细胞株(786-O)(由ATCC购入)至约80％铺满，通过胰蛋白酶-EDTA回收细胞。用含有50％matrigel的磷酸缓冲液制备1×108个细胞/ml的悬浮液，将所得到的细胞悬浮液各0.1ml移植至裸小鼠体侧部皮下。
从移植第7天起，单药或并用给予E7820和贝伐单抗。对于E7820，以200mg/kg、1天2次、2周的时间表口服给药；对于贝伐单抗，以25mg/kg、2次/周、2周的时间表静脉内给药。
用数显卡尺(Mitsutoyo)测定肿瘤长径、短径，用下式算出肿瘤体积、比肿瘤体积。
肿瘤体积TV＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径2(mm2)/2
比肿瘤体积RTV＝测定日的肿瘤体积/给药开始日的肿瘤体积
在并用组中，通过两因素方差分析发现统计学上显著的相互作用时，判定为具有协同作用。
结果，E7820通过与贝伐单抗并用，表现出协同作用，与E7820或贝伐单抗的单独效果相比，表现出优异的抗肿瘤效果(表10)。此外，E7820通过与贝伐单抗并用，表现出单独利用贝伐单抗时不能表现出来的优异的抗肿瘤效果(表10)。
表10
给药   第22天的比肿瘤体积平均值±标准偏差 两因素方差分析
  对照(无处置)   1.6±0.2
  E7820 200mg/kg   0.6±0.1
  贝伐单抗25mg/kg   1.8±0.2
  E7820 200mg/kg+贝伐单抗25mg/kg   0.4±0.1   p＜0.05协同作用
表10说明在人肾癌细胞株(786-O)皮下移植模型中通过E7820、贝伐单抗以及E7820和贝伐单抗的组合实现的抗肿瘤效果。以给药开始日为第1天。
由上述结果确认，通过将E7820和贝伐单抗组合，提供表现出优异的抗肿瘤活性的药物组合物和试剂盒以及癌症的治疗方法，本发明的药物组合物、试剂盒和方法可以用于癌症的治疗。
工业实用性
通过本发明提供表现出优异的抗肿瘤活性和/或血管生成抑制活性的药物组合物和试剂盒以及癌症的治疗方法和/或血管生成抑制方法。
更具体地说，通过将磺酰胺化合物即选自(A)通式(I)所示的化合物、优选为E7070或E7820；(B)通式(II)所示的化合物、优选为LY186641或LY295501；(C)通式(III)所示的化合物、优选为LY-ASAP；(D)LY573636和(E)CQS中的至少1种化合物与贝伐单抗组合，提供表现出优异的抗肿瘤活性和/或血管生成抑制活性的药物组合物和试剂盒以及癌症的治疗方法和/或血管生成抑制方法。本发明的药物组合物、试剂盒和方法对于癌症的治疗或血管生成的抑制是有用的。

Claims (46)

1.一种药物组合物，其包含磺酰胺化合物和贝伐单抗的组合，所述磺酰胺化合物是选自通式(I)表示的化合物
通式(I)
Figure A2006800062090002C1
式中，
A环是指可以具有取代基的单环或二环芳香环，
B环是指可以具有取代基的6元不饱和烃环或含有1个氮原子作为杂原子的不饱和6元杂环，
C环是指可以具有取代基的含有1个或2个氮原子的5元杂环，
W是指单键或-CH＝CH-，
X是指-N(R1)-或氧原子，
Y是指
Z是指-N(R2)-，
其中，R1、R2和R3相同或不同，各自独立地指氢原子或低级烷基；
通式(II)表示的化合物
Figure A2006800062090002C3
式中，E是指-O-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-或CH2O-，D是指-CH2-或-O-，R1a是指氢原子或卤原子，R2a是指卤原子或三氟甲基；
通式(III)表示的化合物
Figure A2006800062090003C1
式中，J是指-O-或-NH-，R1b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的C1-C4烷硫基、-CF3、-OCF3、-SCF3、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、硝基、叠氮基、-O(SO2)CH3、-N(CH3)2、羟基、苯基、具有取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或三唑基；R2b是指氢原子、卤原子、氰基、-CF3、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的喹啉基；R3b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C4烷氧基；R4b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基，其中，R3b和R4b中的至少一方为氢原子；R5b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、-CF3或硝基；R6b是指氢原子、卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基，其中，R6b为可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b为氢原子，R7b为卤原子；R7b是指卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基或-CF3，其中，R5b或R7b中的任意一方为可以具有取代基的C1-C6烷基或者R7b为卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b或R6b中的任意一方为氢原子；
式(IV)表示的化合物
Figure A2006800062090003C2
和式(V)
Figure A2006800062090004C1
所示的化合物中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中，所述磺酰胺化合物是选自
N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺、
N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺、
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺、
N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺、
N-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-氯苯基磺酰胺、
N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺
和
2-磺胺-5-氯喹喔啉中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中，所述磺酰胺化合物为N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺、其可药用盐或它们的溶剂化物。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中，所述磺酰胺化合物为N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺、其可药用盐或它们的溶剂化物。
5.权利要求1所述的药物组合物，其中，所述磺酰胺化合物是选自N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺和N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
6.权利要求1所述的药物组合物，其中，所述磺酰胺化合物为N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺的钠盐。
7.权利要求1～6任意一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为用于治疗癌症的药物组合物。
8.权利要求1～6任意一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为用于抑制血管生成的药物组合物。
9.一种试剂盒，含有
(a)选自记载了磺酰胺化合物和贝伐单抗并用的包装容器、使用说明书和随附文件中的至少1种，和
(b)含有磺酰胺化合物的药物组合物；其中
所述磺酰胺化合物是选自
通式(I)表示的化合物
Figure A2006800062090005C1
式中，
A环是指可以具有取代基的单环或二环芳香环，
B环是指可以具有取代基的6元不饱和烃环或含有1个氮原子作为杂原子的不饱和6元杂环，
C环是指可以具有取代基的含有1个或2个氮原子的5元杂环，
W是指单键或-CH＝CH-，
X是指-N(R1)-或氧原子，
Y是指
Figure A2006800062090005C2
Z是指-N(R2)-，
其中，R1、R2和R3相同或不同，各自独立地指氢原子或低级烷基；
通式(II)表示的化合物
Figure A2006800062090006C1
式中，E是指-O-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-或CH2O-，D是指-CH2-或-O-，R1a是指氢原子或卤原子，R2a是指卤原子或三氟甲基；
通式(III)表示的化合物
Figure A2006800062090006C2
式中，J是指-O-或-NH-，R1b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的C1-C4烷硫基、-CF3、-OCF3、-SCF3、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、硝基、叠氮基、-O(SO2)CH3、-N(CH3)2、羟基、苯基、具有取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或三唑基；R2b是指氢原子、卤原子、氰基、-CF3、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的喹啉基；R3b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C4烷氧基；R4b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基，其中，R3b和R4b中的至少-方为氢原子；R5b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、-CF3或硝基；R6b是指氢原子、卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基，其中，R6b为可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b为氢原子，R7b为卤原子；R7b是指卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基或-CF3，其中，R5b或R7b的任意一方为可以具有取代基的C1-C6烷基或者R7b为卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b或R6b中的任意一方为氢原子；
式(IV)表示的化合物
Figure A2006800062090007C1
和式(V)
Figure A2006800062090007C2
所示的化合物中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
10.权利要求9所述的试剂盒，其中，所述磺酰胺化合物是选自
N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺、
N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺、
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺、
N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺、
N-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-氯苯基磺酰胺、
N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺
和
2-磺胺-5-氯喹喔啉中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
11.权利要求9所述的试剂盒，其中，所述磺酰胺化合物为N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺、其可药用盐或它们的溶剂化物。
12.权利要求9所述的试剂盒，其中，所述磺酰胺化合物为N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺、其可药用盐或它们的溶剂化物。
13.权利要求9所述的试剂盒，其中，所述磺酰胺化合物是选自N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺和N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
14.权利要求9所述的试剂盒，其中，所述磺酰胺化合物为N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺的钠盐。
15.权利要求9～14任意一项所述的试剂盒，其中，所述试剂盒为用于治疗癌症的试剂盒。
16.权利要求9～14任意一项所述的试剂盒，其中，所述试剂盒为用于抑制血管生成的试剂盒。
17.一种试剂盒，其特征在于，包括含有磺酰胺化合物的制剂和含有贝伐单抗的制剂，其中所述磺酰胺化合物是选自
通式(I)表示的化合物
Figure A2006800062090008C1
式中，
A环是指可以具有取代基的单环或二环芳香环，
B环是指可以具有取代基的6元不饱和烃环或含有1个氮原子作为杂原子的不饱和6元杂环，
C环是指可以具有取代基的含有1个或2个氮原子的5元杂环，
W是指单键或-CH＝CH-，
X是指-N(R1)-或氧原子，
Y是指
Figure A2006800062090008C2
Z是指-N(R2)-，
其中，R1、R2和R3相同或不同，各自独立地指氢原子或低级烷基；
通式(II)表示的化合物
Figure A2006800062090009C1
式中，E是指-O-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-或CH2O-，D是指-CH2-或-O-，R1a是指氢原子或卤原子，R2a是指卤原子或三氟甲基；
通式(III)表示的化合物
Figure A2006800062090009C2
式中，J是指-O-或-NH-，R1b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的C1-C4烷硫基、-CF3、-OCF3、-SCF3、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、硝基、叠氮基、-O(SO2)CH3、-N(CH3)2、羟基、苯基、具有取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或三唑基；R2b是指氢原子、卤原子、氰基、-CF3、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的喹啉基；R3b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C4烷氧基；R4b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基，其中，R3b和R4b中的至少一方为氢原子；R5b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、-CF3或硝基；R6b是指氢原子、卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基，其中，R6b为可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b为氢原子，R7b为卤原子；R7b是指卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基或-CF3，其中，R5b或R7b中的任意一方为可以具有取代基的C1-C6烷基或者R7b为卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b或R6b中的任意一方为氢原子；
式(IV)所示的化合物
Figure A2006800062090010C1
和式(V)
Figure A2006800062090010C2
所示的化合物中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
18.权利要求17所述的试剂盒，其中，所述磺酰胺化合物是选自
N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺、
N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺、
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺、
N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺、
N-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-氯苯基磺酰胺、
N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺
和
2-磺胺-5-氯喹喔啉中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
19.权利要求17所述的试剂盒，其中，所述磺酰胺化合物为N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺、其可药用盐或它们的溶剂化物。
20.权利要求17所述的试剂盒，其中，所述磺酰胺化合物为N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺、其可药用盐或它们的溶剂化物。
21.权利要求17所述的试剂盒，其中，所述磺酰胺化合物是选自N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺和N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
22.权利要求17所述的试剂盒，其中，所述磺酰胺化合物为N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺的钠盐。
23.权利要求17～22任意一项所述的试剂盒，其中，所述试剂盒为用于治疗癌症的试剂盒。
24.权利要求17～22任意一项所述的试剂盒，其中，所述试剂盒为用于抑制血管生成的试剂盒。
25.磺酰胺化合物在制备与贝伐单抗组合的药物组合物中的应用，所述磺酰胺化合物是选自
通式(I)表示的化合物
Figure A2006800062090011C1
式中，
A环是指可以具有取代基的单环或二环芳香环，
B环是指可以具有取代基的6元不饱和烃环或含有1个氮原子作为杂原子的不饱和6元杂环，
C环是指可以具有取代基的含有1个或2个氮原子的5元杂环，
W是指单键或-CH＝CH-，
X是指-N(R1)-或氧原子，
Y是指
Figure A2006800062090012C1
Z是指-N(R2)-，
其中，R1、R2和R3相同或不同，各自独立地指氢原子或低级烷基；
通式(II)表示的化合物
Figure A2006800062090012C2
式中，E是指-O-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-或CH2O-，D是指-CH2-或-O-，R1a是指氢原子或卤原子，R2a是指卤原子或三氟甲基；
通式(III)表示的化合物
Figure A2006800062090012C3
式中，J是指-O-或-NH-，R1b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的C1-C4烷硫基、-CF3、-OCF3、-SCF3、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、硝基、叠氮基、-O(SO2)CH3、-N(CH3)2、羟基、苯基、具有取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或三唑基；R2b是指氢原子、卤原子、氰基、-CF3、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的喹啉基；R3b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C4烷氧基；R4b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基，其中，R3b和R4b中的至少一方为氢原子；R5b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、-CF3或硝基；R6b是指氢原子、卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基，其中，R6b为可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b为氢原子，R7b为卤原子；R7b是指卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基或-CF3，其中，R5b或R7b中的任意一方为可以具有取代基的C1-C6烷基或者R7b为卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b或R6b中的任意一方为氢原子；
式(IV)表示的化合物
Figure A2006800062090013C1
式(V)
Figure A2006800062090013C2
所示的化合物中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
26.权利要求25所述的应用，其中，所述磺酰胺化合物是选自
N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺、
N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺、
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺、
N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺、
N-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-氯苯基磺酰胺、
N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺
和
2-磺胺-5-氯喹喔啉中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
27.权利要求25所述的应用，其中，所述磺酰胺化合物为N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺、其可药用盐或它们的溶剂化物。
28.权利要求25所述的应用，其中，所述磺酰胺化合物为N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺、其可药用盐或它们的溶剂化物。
29.权利要求25所述的应用，其中，所述磺酰胺化合物是选自N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺和N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
30.权利要求25所述的应用，其中，所述磺酰胺化合物为N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺的钠盐。
31.权利要求25～30任意一项所述的应用，其中，所述药物组合物为用于治疗癌症的药物组合物。
32.权利要求25～30任意一项所述的应用，其中，所述药物组合物为用于抑制血管生成的药物组合物。
33.一种治疗癌症的方法和/或抑制血管生成的方法，其特征在于，向患者给予磺酰胺化合物和贝伐单抗；所述磺酰胺化合物是选自
通式(I)表示的化合物
Figure A2006800062090014C1
式中，
A环是指可以具有取代基的单环或二环芳香环，
B环是指可以具有取代基的6元不饱和烃环或含有1个氮原子作为杂原子的不饱和6元杂环，
C环是指可以具有取代基的含有1个或2个氮原子的5元杂环，
W是指单键或-CH＝CH-，
X是指-N(R1)-或氧原子，
Y是指
Figure A2006800062090015C1
Z是指-N(R2)-，
其中，R1、R2和R3相同或不同，各自独立地指氢原子或低级烷基；
通式(II)表示的化合物
Figure A2006800062090015C2
式中，E是指-O-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-或CH2O-，D是指-CH2-或-O-，R1a是指氢原子或卤原子，R2a是指卤原子或三氟甲基；
通式(III)表示的化合物
式中，J是指-O-或-NH-，R1b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的C1-C4烷硫基、-CF3、-OCF3、-SCF3、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、硝基、叠氮基、-O(SO2)CH3、-N(CH3)2、羟基、苯基、具有取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或三唑基；R2b是指氢原子、卤原子、氰基、-CF3、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的喹啉基；R3b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C4烷氧基；R4b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基，其中，R3b和R4b中的至少一方为氢原子；R5b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、-CF3或硝基；R6b是指氢原子、卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基，其中，R6b为可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b为氢原子，R7b为卤原子；R7b是指卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基或-CF3，其中，R5b或R7b中的任意一方为可以具有取代基的C1-C6烷基或者R7b为卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b或R6b中的任意一方为氢原子；
式(IV)表示的化合物
Figure A2006800062090016C1
和式(V)
Figure A2006800062090016C2
所示的化合物中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
34.权利要求33所述的方法，其中，所述磺酰胺化合物是选自
N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺、
N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺、
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺、
N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺、
N-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-氯苯基磺酰胺、
N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺
和
2-磺胺-5-氯喹喔啉中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
35.权利要求33所述的方法，其中，所述磺酰胺化合物为N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺、其可药用盐或它们的溶剂化物。
36.权利要求33所述的方法，其中，所述磺酰胺化合物为N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺、其可药用盐或它们的溶剂化物。
37.权利要求33所述的方法，其中，所述磺酰胺化合物是选自N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺和N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
38.权利要求33所述的方法，其中，所述磺酰胺化合物为N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺的钠盐。
39.一种药物组合物，其含有用于与贝伐单抗一起并用给予患者的磺酰胺化合物；所述磺酰胺化合物是选自
通式(I)表示的化合物
式中，
A环是指可以具有取代基的单环或二环芳香环，
B环是指可以具有取代基的6元不饱和烃环或含有1个氮原子作为杂原子的不饱和6元杂环，
C环是指可以具有取代基的含有1个或2个氮原子的5元杂环，
W是指单键或-CH＝CH-，
X是指-N(R1)-或氧原子，
Y是指
Figure A2006800062090018C1
Z是指-N(R2)-，
其中，R1、R2和R3相同或不同，各自独立地指氢原子或低级烷基；
通式(II)表示的化合物
Figure A2006800062090018C2
式中，E是指-O-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-或CH2O-，D是指-CH2-或-O-，R1a是指氢原子或卤原子，R2a是指卤原子或三氟甲基；
通式(III)表示的化合物
Figure A2006800062090018C3
式中，J是指-O-或-NH-，R1b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的C1-C4烷硫基、-CF3、-OCF3、-SCF3、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、硝基、叠氮基、-O(SO2)CH3、-N(CH3)2、羟基、苯基、具有取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或三唑基；R2b是指氢原子、卤原子、氰基、-CF3、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基羰基、可以具有取代基的C1-C4烷氧基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的喹啉基；R3b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C4烷氧基；R4b是指氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基，其中，R3b和R4b中的至少一方为氢原子；R5b是指氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、-CF3或硝基；R6b是指氢原子、卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基，其中，R6b为可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b为氢原子，R7b为卤原子；R7b是指卤原子、可以具有取代基的C1-C6烷基或-CF3，其中，R5b或R7b中的任意一方为可以具有取代基的C1-C6烷基或者R7b为卤原子或可以具有取代基的C1-C6烷基时，R5b或R6b中的任意一方为氢原子；
式(IV)所示的化合物
Figure A2006800062090019C1
和式(V)
Figure A2006800062090019C2
所示的化合物中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
40.权利要求39所述的药物组合物，其中，所述磺酰胺化合物是选自
N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺、
N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺、
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺、
N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺、
N-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-氯苯基磺酰胺、
N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺
和
2-磺胺-5-氯喹喔啉中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
41.权利要求39所述的药物组合物，其中，所述磺酰胺化合物为N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺、其可药用盐或它们的溶剂化物。
42.权利要求39所述的药物组合物，其中，所述磺酰胺化合物为N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺、其可药用盐或它们的溶剂化物。
43.权利要求39所述的药物组合物，其中，所述磺酰胺化合物是选自N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺和N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺中的至少1种化合物、其可药用盐或它们的溶剂化物。
44.权利要求39所述的药物组合物，其中，所述磺酰胺化合物为N-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺的钠盐。
45.权利要求39～44任意一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为用于治疗癌症的药物组合物。
46.权利要求39～44任意一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为用于抑制血管生成的药物组合物。
CN2006800062092A 2005-02-28 2006-02-28 磺酰胺化合物和血管生成抑制物质的联合新应用 Expired - Fee Related CN101232901B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005054150 2005-02-28
JP054150/2005 2005-02-28
PCT/JP2006/304208 WO2006090928A1 (ja) 2005-02-28 2006-02-28 スルホンアミド化合物の血管新生阻害物質との新規併用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101232901A true CN101232901A (zh) 2008-07-30
CN101232901B CN101232901B (zh) 2011-12-07

Family

ID=36927545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800062092A Expired - Fee Related CN101232901B (zh) 2005-02-28 2006-02-28 磺酰胺化合物和血管生成抑制物质的联合新应用

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1862179A4 (zh)
JP (1) JPWO2006090928A1 (zh)
KR (1) KR20070114774A (zh)
CN (1) CN101232901B (zh)
AU (1) AU2006217690B2 (zh)
CA (1) CA2599301A1 (zh)
WO (1) WO2006090928A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108558822A (zh) * 2018-06-01 2018-09-21 盐城锦明药业有限公司 N-（（5-溴噻吩-2-基）磺酰基）-2,4-二氯苯甲酰胺的合成方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20070166388A1 (en) * 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
WO2008090327A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Betagenon Ab New combination for use in the treatment of cancer
EP2552415B1 (en) 2010-03-29 2016-09-07 Abraxis BioScience, LLC Methods of treating cancer
MX2012011155A (es) 2010-03-29 2012-12-05 Abraxis Bioscience Llc Metodos para mejorar suministros de farmacos y efectividad de agentes terapeuticos.
NZ706745A (en) 2010-06-04 2017-01-27 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
KR102700777B1 (ko) * 2015-09-17 2024-08-29 이뮤노젠 아이엔씨 항-folr1 면역접합체를 포함하는 치료제 조합

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL80032A (en) * 1985-09-23 1992-07-15 Lilly Co Eli Anti-tumor phenyl-aminocarbonylsulfonamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3545461B2 (ja) * 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
SK14642003A3 (sk) * 2001-06-06 2004-12-01 Eli Lilly And Company Benzoylsulfónamidy a sulfonylbenzamidíny ako protinádorové činidlá
TWI281916B (en) * 2001-10-25 2007-06-01 Lilly Co Eli Antitumor compounds and methods
US20050119303A1 (en) * 2002-03-05 2005-06-02 Eisai Co., Ltd Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with an angiogenesis inhibitor
EP2364699A1 (en) * 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108558822A (zh) * 2018-06-01 2018-09-21 盐城锦明药业有限公司 N-（（5-溴噻吩-2-基）磺酰基）-2,4-二氯苯甲酰胺的合成方法
CN108558822B (zh) * 2018-06-01 2020-12-18 盐城锦明药业有限公司 N-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基)-2,4-二氯苯甲酰胺的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1862179A1 (en) 2007-12-05
CN101232901B (zh) 2011-12-07
AU2006217690A1 (en) 2006-08-31
CA2599301A1 (en) 2006-08-31
WO2006090928A1 (ja) 2006-08-31
KR20070114774A (ko) 2007-12-04
EP1862179A4 (en) 2010-12-15
JPWO2006090928A1 (ja) 2008-07-24
AU2006217690B2 (en) 2012-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1859793B1 (en) Novel combinational use of a sulfonamide compound in the treatment of cancer
CN101232901B (zh) 磺酰胺化合物和血管生成抑制物质的联合新应用
JP5106098B2 (ja) スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用
EA015779B1 (ru) Соединения для ингибирования митоза
KR20200008598A (ko) 혈소판 유래 성장 인자 수용체 알파의 유전적 이상과 연관된 암 치료를 위한 1-[4-브로모-5-[1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-다이히드로-1,6-나프티리딘-3-일]-2-플루오로페닐]-3-페닐우레아 및 유사체의 용도
US20080286282A1 (en) Novel Use of Sulfonamide Compound in Combination with Angiogenesis Inhibitor
Ma et al. IPM712, a vanillin derivative as potential antitumor agents, displays better antitumor activity in colorectal cancers cell lines
KR20220024639A (ko) 백혈병 또는 골수이형성 증후군을 치료하기 위한 베네토클락스, 길테리티닙, 미도스타우린 또는 다른 화합물과 조합된 아자시티딘
CN107207510B (zh) 联合疗法
Gao et al. Synthesis and evaluation of osimertinib derivatives as potent EGFR inhibitors
CN117257782A (zh) 美利曲辛在逆转奥希替尼耐药中的应用
CN101076338A (zh) Aml的治疗
Xie et al. Tegaserod maleate exhibits antileukemic activity by targeting TRPM8
Chen et al. Serotonin signalling in cancer: Emerging mechanisms and therapeutic opportunities
CN1237968C (zh) 抑制癌细胞的增殖和诱导其凋亡的方法
Mudjupa et al. Lead compound bearing caffeic scaffold induces EGFR suppression in solid tumor cancer cells
CN107235897B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂及其应用
Yang et al. Preclinical Evaluation of JAB-2485, a Potent AURKA Inhibitor with High Selectivity and Favorable Pharmacokinetic Properties
JP6456023B2 (ja) チューブリン重合阻害剤としてのフェニルピペラジン誘導体
CN116327768B (zh) 阿立哌唑在制备LAMP2a蛋白抑制剂以及具有抗癌作用的药物中的应用
Meng et al. BMS-794833 reduces anlotinib resistance in osteosarcoma by targeting the VEGFR/Ras/CDK2 pathway
Ilmer et al. Stories of drug repurposing for pancreatic cancer treatment—past, present, and future
CN101489562B (zh) 用于治疗脊髓增生病的jak抑制剂
WO2006090927A1 (ja) スルホンアミド化合物の摂食亢進作用
Connell et al. Patent focus on cancer chemotherapeutics. IV Angiogenesis agents: April 2001-August 2001

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20111207

Termination date: 20140228