JP4167173B2 - 抗腫瘍剤としての使用のためのベンゾイルスルホンアミドおよびスルホンベンズアミジン - Google Patents
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Description
XはOまたはNHであり、
R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルまたはトリアゾリルであり、
R2は水素、ハロ、シアノ、CF3、C1-C6アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルであり、
R2aは水素またはC1-C4アルコキシであり、
R2bは水素またはC1-C6アルキルであるが、R2aおよびR2bのうちの少なくとも1つは水素であり、
R3は水素、ハロ、C1-C6アルキル、CF3またはニトロであり
R3aは水素、ハロまたはC1-C6アルキルであるが、ただしR3aがC1-C6アルキルである場合、R3は水素であり、R4はハロである。
R4はハロ、C1-C6アルキルまたはCF3であるが、ただしR3およびR4のいずれか1つはC1-C6アルキルであってもよく、R4がハロまたはC1-C6アルキルである場合、R3およびR3aのいずれか1つのみが水素である。
ただし、
a)R3およびR4の両方がクロロでありR2が水素である場合、R1はブロモ、ヨード、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリルまたはトリアゾリルであり、
b)R3およびR4の両方がクロロでありR1が水素である場合、R2はブロモ、フルオロ、CF3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルである。)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩基付加塩を提供する。
XはOまたはNHであり、
R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルまたはトリアゾリルであり、
R2は水素、ハロ、シアノ、CF3、C1-C6アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルであり、
R2aは水素またはC1-C4アルコキシであり、
R2bは水素またはC1-C6アルキルであるが、R2aおよびR2bのうちのすくなくとも1つは水素であり、
R3は水素、ハロ、C1-C6アルキル、CF3またはニトロであり、
R3aは水素、ハロまたはC1-C6アルキルであるが、ただしR3aがC1-C6アルキルである場合、R3は水素であり、R4はハロであり、
R4はハロ、C1-C6アルキルまたはCF3であるが、ただし、R 3 およびR 4 の1つのみがC 1 -C 6 アルキルであってよく、そしてR 4 がハロまたはC 1 -C 6 アルキルである場合、R 3 およびR 3a の1つのみが水素である。)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩基付加塩を投与することを含む、哺乳動物の感受性新生物の治療方法を提供する。
a)R1は水素であり、R2はブロモである、
b)R1はフルオロであり、R2はクロロである、
c)R1はフルオロである、
d)R1はクロロである、
e)R1はメチルである、
f)R1はメチルチオである、
g)R2は水素である、
h)R3はクロロ、ブロモまたはCF3である、
i)R3はクロロである、
j)R3はブロモである、
k)R3はCF3である、
1)R3aは水素である、
m)R4はクロロ、ブロモ、メチルまたはCF3である、
n)R4はクロロである、
o)R4はブロモである、
p)R4はメチルである、
q)R4はCF3である、
r)R3およびR4が両方ともクロロである、
s)R3およびR4が両方ともCF3である、
t)R3がブロモであり、R4がクロロである、
u)R3aは水素であり、R3およびR4は水素以外である、
v)XはOである、
w)化合物が製薬上許容される塩基付加塩である式IIの化合物、
x)化合物がナトリウム塩である式IIの化合物、
y)R1、R2aおよびR2bは水素であり、R2はハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびキノリニルからなる群から選択される、
z)R2およびR2bが水素であり、R1がハロまたはC1-C4アルキルであり、R2aがC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシである、または
aa)R2aが水素であり、R1がC1-C4アルコキシであり、R2およびR2bがC1-C4アルキルである。
a)R2、R2aおよびR2bは水素であり、R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルおよびトリアゾリルであり、
b)R2aおよびR2bは水素であり、R1はハロおよびC1-C4アルキルからなる群から選択され、R2はハロ、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
上記の好ましいクラスおよび特に好ましいクラスを組合せてさらに好ましいクラス、および特に好ましいクラスを形成することができることが理解される。
2,4-ジブロモベンゾニトリル
シアン化銅(I)(2.32 g, 25.9 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(50mL)溶液を60℃で攪拌し、この溶液に亜硝酸tert-ブチル(7.1mL, 59.7 mmol)を全て1度に加える。2,4-ジブロモアニリン(5.0 g, 19.9 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(30 mL)溶液をカニューレで混合物に滴下する。添加が完了した後、反応混合物を1時間攪拌し、45℃に冷却し、次いで5N HCl (50 mL)でゆっくりと処理する。5分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)(2×300mL)で抽出する。合わせた有機層を水(100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0〜5%酢酸エチルを含有するヘキサンで溶離する。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を得る(1.61 g, 収率31%)。mp=76-78℃。
FDMS:m/e=261 (M+)。
2,4-ジブロモ安息香酸
2,4-ジブロモベンゾニトリル(1.57 g, 6.0 mmol)の硫酸(6 M, 150 mL)中の攪拌懸濁液を3日間加熱還流する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで酢酸エチル(2×75mL)で抽出する。合わせた有機層を水(100 mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0.5%メタノールおよび0.1%酢酸を含有するクロロホルムを用いて溶離する。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を得る(0.81 g, 収率48%)。mp=171-172℃。
ESIMS:m/e=279 (M+-1)。
2-ブロモ-4-クロロ安息香酸
亜硝酸ナトリウム(2.21 g)水(15 mL)溶液を、2-アミノ-4-クロロ安息香酸(5.00 g, 29.1 mmol)および48%臭化水素酸(150 mL)の水(150 mL)中の氷冷した攪拌混合物に滴下する。反応混合物を2時間、0℃で攪拌し、次いで臭化銅(II)(7.81 g)水(20 mL)溶液を滴下して処理する。添加の完了の際に、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、一晩、攪拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチル:ヘキサン(3:1)(2×400 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200 mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、1%メタノールおよび0.5%酢酸を含有するクロロホルムで溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題化合物を得る(4.04 g, 収率59%)。mp=154〜155℃。
ESIMS:m/e=233,235(M+-1)。
4-スルファモイル安息香酸メチルエステル
4-カルボキシフェニルスルホンアミド(2.00 g, 9.9 mmol)をクロロホルム:メタノール(3:1)(200mL)に懸濁する。(トリメチルシリル)ジアゾメタンをヘキサン中の2M溶液(7.4mL, 14.8 mmol)として周囲温度で加え、5分間攪拌する。溶液を真空下で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0.5%MeOH/0.1%AcOH)にかける。生成物は白色固体である(2.11 g, 収率98%)。mp180℃。
ESIMS m/e 214(M+-1)。
3,4-ジブロモフェニルスルホンアミド
塩化3,4-ジブロモフェニルスルホニル(20 mmol;Aldrich)を、30%NH4OH水溶液(40mL)に懸濁し、混合物を攪拌する。アセトンをゆっくりと少しずつ加え、均一な反応混合物を形成する(5〜10mL)。この添加は発熱性であり、はげしく発泡する。反応系を室温で攪拌し、ESI-MSでモニターする。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮してアセトンを除去し、固体を形成させる。吸引ろ過により固体を回収し、水で洗浄し、風乾させる。物質を、さらに精製することなく得たままで用いる。ESIMS:312,314,316 (M+-1);mp169〜171℃;lit mp175〜176℃。Huntress, E. H.; Carten,F. H. J. Am.Chem. Soc. 1940,62,511-514。
2-クロロ-4-メチル安息香酸
DMF(25 mL)中の4-ブロモ-3-クロロトルエン(4.97 g, 24.2 mmol)に、Pd(OAc)2(0.54 g, 2.42mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.998 g, 2.42 mmol)、トリエチルアミン(12.5 mL)およびメタノール(12.5 mL)を加える。反応容器を脱気し、一酸化炭素ガスを3回パージする。一酸化炭素ガスを充填した風船を用いて一酸化炭素雰囲気を維持する。反応混合物を80℃で8時間加熱する。冷却後、H20(50 mL)を加える。混合物をヘキサン(2×50mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜3%EtOAc)にかける。2-クロロ-4-メチル安息香酸メチル(1.24 g, 28%)を無色油状物として単離する。EIMS m/e 184(M+;35Cl)および186(M+;37Cl)。
4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルスルホンアミド
4-ヒドロキシフェニルスルホンアミド(3.46 g, 20 mmol)をDMF (40mL)に溶解し、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(3.31 g, 22.0 mmol)およびイミダゾール(1.50 g, 22.0 mmol)を用いて室温で処理する。20時間後、反応混合物をEtOAc (100mL)で希釈し、1.0 N HCl (2×50 mL)で洗浄する。有機相を乾燥(MgS04)させ、ろ過し、濃縮して油状物を得る。粗油状物をBiotageカラムクロマトグラフィー(40M SiO2カラム、1:1 ヘキサン:EtOAcを用いて75mL/分で溶離)で精製する。白色固体を得る(4.24 g, 15.4 mmol, 77%)。ESI-MS m/e 288.1(M+ +H);mp 117〜118℃;1H NMR(CDCl3)δ7.78 (d, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 4.86 (br s, 2 H), 0.97 (s, 9 H), 0.20 (s, 6 H)。
N-(2,4-ジクロロベンゾイル)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルスルホンアミド
2,4-ジクロロ安息香酸(1.25当量)の乾燥ジクロロメタン(10 mL/mmol)中の攪拌溶液に、4-(tert-ブチルジメチルシロキシ)フェニルスルホンアミド(1.0当量)を1度に加え、続いてEDC(1.25〜1.5当量)、最後にN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(1.2当量)を加える。混合物を窒素下で16時間、激しく攪拌し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を1N塩酸(4回、20mL/mmol)で洗浄し、次いで合わせた水相を酢酸エチル(2回、20mL/mmol)で抽出する。最後に、合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。必要な場合、または望ましい場合に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは晶出により精製する。ESI-MS m/e 458. 0(M+-H);460. 0(M++H)。
安息香酸(1.25当量)の乾燥ジクロロメタン(10 mL/mmol)中の攪拌溶液に、フェニルスルホンアミド(1.0当量)を1度に加え、続いてEDC(1.25〜1.5当量)、最後にN,N-[ジメチル]-4-アミノピリジン(1.2当量)を加える。窒素下で16時間、混合物を激しく攪拌し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配する。有機層を1N塩酸(4回、20 mL/mmol)で洗浄し、次いで合わせた水層を酢酸エチル(2回、20mL/mmol)で抽出する。最後に、合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。必要な場合、または所望される場合に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけるか、または晶出する。
N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミド
反応バイアル(8 mL)に2-クロロ-4-ブロモ安息香酸(0.39 mmol,1.5当量)およびジクロロメタン(2.0mL)を入れる。ジクロロメタン中に4-クロロフェニルスルホンアミド(0.26 mmol, 1当量)およびN,N-[ジメチル]-4-アミノピリジン(48 mg, 0.39 mmol, 1.5当量)を含有するストック溶液(4.0 mL)を加え、続いてカルボジイミドポリスチレン樹脂(0.261 g)(2.0 mmol/g, 0.52 mmol, 2.0当量, Novabiochem)を加え、バイアルにふたをして回転させる。72時間後、スルホン化ポリスチレン樹脂(MP-TsOH)(0.77g)(1.53 mmol/g, 1.17 mmol, Argonaut)を加える。約18時間後、反応混合物をろ過し、窒素流の下で濃縮する。残渣を逆相HPLC(CombiPrepカラム、YMC ODS-A 20×50 mmカラム(5ミクロン,C18,120オングストローム孔サイズ)、勾配:5%〜95% CH3CN/0.01 HCl水溶液)にかける。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
ESIMS:m/e=408(M++l), 406 (M+-1), 410(M++3)。
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-(1-メチルスルファニロ(methylsulfanylo)-フェン-4-イル)フェニルスルホンアミド
工程A:樹脂の活性化方法
Rinkアミド樹脂(CA Novabiochem, 0.53mmol/g)を、DMF中の30%ピリジン溶液に懸濁し、室温で3時間攪拌した。混合物をろ過し、樹脂をDMFで2回洗浄し、次いで、CH2Cl2とMeOHで交互に洗浄した。遊離アミノ基を有する活性型樹脂を乾燥させ、さらなる精製は行なわずに用いた。
ESI-MS (M+-H) 450.9870/450.0。
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-3'-アセチルビフェニルスルホンアミド
4-ヨードフェニルスルホンアミドRink樹脂(0.26 mmol, 0.53 mmol/g)、3-アセチルフェニルボロン酸(2当量)および2,4-ジクロロ安息香酸(1.25当量)の懸濁液を用いて、基本的には、実施例108に記載したようにして表題化合物を製造する。
ESI-MS (M+-H) 447.0099/446.0。
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]フェニルスルホンアミド
フェニルスルホンアミド(0.16 mol, 25.12 g)および炭酸カリウム(0.2 mol, 27.6 g)のジオキサン(500mL)中の混合物に、塩化2,4-ジクロロベンゾイル(0.13 mol,18.0 mL)を滴下する。混合物を昇温させ、窒素下で16時間、還流する。次いで、反応系を水(500mL)で希釈し、濃塩酸でpH5まで中和し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、白色固体になるまで真空下で濃縮する。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0〜5%メタノールを含有するジクロロメタンで溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
MS(ES):m/e=329.9(M++l), 327.9(M+-1)。
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミド
4-クロロフェニルスルホンアミド(0.1 mol; 19.0 g)および2,4-ジクロロベンゾイルクロリド(0.12 mol; 16.8 mL)の混合物から、表題化合物を基本的には実施例110に記載の通りに製造した。
MS (ES):m/e = 363.9(M+)
EA:計算値(C13H8Cl3NO3S):理論値:C, 42.82; H, 2.21; N, 3.84。実測値:C, 42.56; H, 2.14; N, 3.76。
N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミド
4-クロロフェニルスルホンアミド(15.6 g, 81.4 mmol)、CDI (15.82 g, 97.7 mmol)および酢酸エチル(300 mL)の反応混合物に、室温で2-クロロ-4-ブロモ安息香酸(23.0 g, 97.7 mmol)の酢酸エチル(100.0 mL)中のスラリーを15分かけて加える。(注:気体の放出が観察される。これはスラリーの添加速度で調節できる。反応混合物は、スラリーの添加が終わるまでには溶液になる。反応をHPLCまたはTLC(酢酸エチル/ヘプタン(1:1)溶離液を用いる)によりモニターすることができる。)次いで、反応系を室温で30分間攪拌し、90分間または気体の放出が観察されなくなるまで60℃で加熱する。反応系を40℃まで冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(14.63mL)を(1度で)加える。反応系の温度は40℃から45℃になる。室温になるまで混合物を攪拌し、次いで脱イオン水(400mL)でクエンチする。上方の有機層を分離し、1N HCl(300.0 mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥させ、ろ過し、ケークを酢酸エチル(20.0 mL)で洗浄する。ろ液を、シロップ状の溶液(50.0g)になるまで濃縮し、次いでヘプタン(250.0mL)を激しく攪拌しながら加える。加熱していると、白色スラリーが形成され、還流し、次いで室温まで平衡化させる。白色沈殿物をろ過し、ケークをヘプタン(20.0 mL)で洗浄する。析出物をハウスバキューム(house vacuum)中55℃で18時間、乾燥させる(質量=29.12 g, 収率87.4重量%)。
ESIMS:m/e=408(M++1), 406(M+-1), 410(M++3)。
N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミドナトリウム塩
N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミド(5.2 g, 12.72 mmol)およびtert-ブチルメチルエーテル(88.0mL)の溶液に、室温でナトリウムメトキシド(0.69 g, 12.72 mmol) を全て1度に加える。次いで、反応系を5時間攪拌した後、ヘプタン(88.0mL)を加え、続いて60分間激しく攪拌する。白色沈殿物が生じ、窒素陽圧下(under a positive nitrogen pressure)でろ過し、続いてケークをヘプタン(2×44.0mL)で洗浄する。ケークを半分乾固するまで乾燥させ、続いてハウスバキュームオーブン中で130℃で18時間、乾燥させる(質量=4.4 g, 80重量%)。
収率;1H nmr (DMSO d6) 7.8-7.85 (m, 1H), 7.81-7.82(m, 1H), 7.58-7.59 (d, 1H, J=1.76Hz), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.44-7.45 (d, 1H, J = 1.76) 7.37-7.4 (d, 1H)。
N-[3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル]-3-フルオロ-4-メチルベンズアミジン
THF (0.5 mL)中の3-フルオロ-4-メチルベンズアミジン塩酸塩(0.025 g, 0.133 mmol)を3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(0.0304 g, 0.133 mmol)に加え、つづけてN-メチルホルホリン(0.2 mL)を加える。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーを用いてクロマトグラフィー((H20中0.1%TFA)中5〜95%(CH3CN中0.1%TFA)の勾配)にかける。白色固体(16.4 mg, 36%)を単離する。ES陽イオン 観察されたMS[M+H]+イオン:m/z 345(35Cl)およびm/z 347(37Cl)。
N-[3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル]-4-クロロベンズアミジン
4-クロロベンズアミジンヒドロクロリド(0.025 g, 0.133 mmol)および3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(0.0304 g, 0.133 mmol)を、基本的には実施例114に記載されるように用いて表題化合物を製造した。ES陽イオンMS 観察した[M+H]+イオン:m/z 347(35Cl, 35Cl), m/z 349(35Cl, 37Cl)およびm/z 351 (37Cl, 37Cl)。
N-[3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル]-3-クロロ-4-フルオロベンズアミジン
3-クロロ-4-フルオロベンズアミジンヒドロクロリド(0.025 g, 0.133 mmol)および3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニルクロリド (0.0304 g, 0.133 mmol)の混合物から、表題化合物を基本的には実施例115に記載されるように製造する。ES陽イオン 観察されたMS [M+H]+イオン:m/z 365 (35Cl,35Cl), m/z 367 (35Cl, 37Cl)およびm/z 369 (37Cl, 37Cl)。
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-ヒドロキシフェニルスルホンアミド
4-メトキシフェニル-4-スルホンアミド(0.0608 g, 0.132 mmol)をTHE (1.25mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフッ化物(1.0 N/THF;200μL, 2.0 mmol)を用いて室温で攪拌しながら18時間処理する。反応混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(1 mL)、H2O(2×1mL)およびブライン(1 mL)で洗浄する。有機相を乾燥(MgS04)させ、ろ過し、ロータリーエバポレーションで濃縮する。(H20/MeOHからの凍結乾燥によりガラス状固体を得る(20 mg, 0.058 mmol, 58%)。分取HPLCにより精製。)mp 155〜157℃;ESI-MS m/e 344.0 (M+-H);1H NMR (d6-DMSO) 7.90 (d, 2 H); 7.68 (s, 1 H); 7.44 (s, 2 H); 6.90 (d, 2H); 3.43 (br s, 3 H)。
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-(チエン-3-イル)-フェニルスルホンアミド
N-(2,4-ジクロロベンゾイル)-4-ヨードフェニルスルホンアミド (0.10 mmol) のトルエン/エタノール(20/1)(3mL)溶液に、3-チオフェンボロン酸(0.18 mmol, 0.18mL, DMF中1.0M溶液)およびテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10 mol%)を加える。次いで、2M Na2CO3水溶液(0.3mL)を加え、攪拌混合物を一晩(17時間)100℃まで加熱する(Buchi Syncore system)。反応混合物を濃縮し(Genevac装置)、次いで水(2.5 mL)および酢酸エチル(5 mL)を加える。相を分離し、水層を酢酸エチル(3×5 mL)で抽出する。Tecanシステムを用いてこのプロセスを自動的に行なう。溶媒をエバポレートし、対応する粗生成物をHPLCで精製して表題化合物を得る。
ESI-MS m/e 410.96/410.0[M+-H]。
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC;BioWhittaker/Clonetics, Walkersville, MD)を、ウシ脳抽出物、ヒト表皮増殖因子、ヒドロコルチゾン、ゲンタマイシン、アンフォテリシンBおよび2%ウシ胎仔血清を含む基礎培地(EBM)を含有する内皮細胞増殖培地(EGM)に維持した。アッセイ用に、0.5%ウシ胎仔血清を含むEBM(200μl)中でHUVEC(5×103)を96ウェル細胞培養プレート中のウェルに入れ、37℃で24時間、加湿した5%二酸化炭素/大気中でインキュベートした。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中で0.0013〜40μMの濃度で系列希釈し、20μlでウェルに加えた。次いで、リン酸緩衝化標準生理食塩水(0.1%ウシ血清アルブミン含有)中のストック溶液(100μg/mL)から調製したヒト血管内皮増殖因子(VEGF) (ウェル中20ng/mL;R & D Systems, Minneapolis,MN)をウェルに加えた。HUVECを、37℃で72時間、加湿した5%二酸化炭素/大気中でインキュベートした。WST-1細胞増殖試薬 (20μl;Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN)をウェルに加え、プレートをインキュベーターに1時間戻した。各ウェルの440nmでの吸光度を測定した。VEGF有り、および無しで処理したウェルの吸光度を、0および1.0に設定したコントロールウェルから得た吸光度で除算して、増殖割合を決定した。例示した化合物をこのアッセイで試験すると、全て1.0μM以上のIC50を示した。
2〜3%イソフルレン/酸素吸入の開始20分前に、Fisher 344雌性ラット(145〜155グラム;Taconic, Inc., Germantown, NY)をアセプロマジン(2.5 mg/kg, ip)で麻酔した。循環温水パッドを用いて体温を維持した。眼科手術用顕微鏡(ophthalmic operating microscope, OMS. 75 Operating Microscope, TopCon Corporation, Japan)下で外科手術を行なった。外科用メス(15番)を用いて、目の中心のすぐ横に垂直に半分の厚さまで真直ぐに角膜に切込みを入れた。外科用メスの先を用いて角膜輪部に最も近い角膜の上部角膜層を丁寧にはがした(undermine)。角膜用はさみ(Roboz,Rockville, MD)を用いてのブラント切開(blunt dissection)で、角膜にポケットを形成した。20ゲージのニードルパンチを用いてニトロセルロースフィルター(0.45μm, Millipore, Bedford, MA)を小さいディスクに切り取った。ディスクを、2μlのヒトVEGF溶液(0.82μg/μl;R&D Systems)またはヒト塩基性線維芽細胞増殖因子(0.20μg/μl;R&D Systems)に氷上で10分間浸した。ピンセットを用いて、ディスクが角膜上皮でしっかりと覆われるように、脈管形成因子(VEGFまたはbFGF)を染み込ませたディスクを角膜ポケットに挿入した。ディスクの移植後1〜10日目に、実施例110の化合物(160 mg/kg)をリン酸緩衝化生理食塩水中で胃管栄養法により、1日1回で経口投与して動物を処置した。ディスクの移植後7日目および14日目に目を撮影した。写真撮影用に、瞳孔散大させるために動物を硫酸アトロピン(AmTech Group, Inc., Phoenix Scientific, Inc., St. Joseph, MO)で局所的に処置し、2〜3%イソフルレン/酸素で麻酔した。眼科用顕微鏡を用いて目の写真を取り、画像はImage Pro-Plusソフトウェアを用いて保存した。目的の領域を高コントラストの白黒反転画像に変換し、脈管領域の判定として明るいピクセルを計測することにより、画像を分析した。データは少なくとも6個の眼に由来する画像である。実施例110の化合物はVEGF-誘発性新脈管形成の非常に有効なインヒビターであったが、bFGF-誘発性新脈管形成の有効なインヒビターではなかった。
ヒトHCT116結腸癌細胞を、10%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシン(GibcoBRL, Grand Island, NY)を補充したRPMI 1640培地中で単層培養で増殖させた。対数増殖期のHCT116細胞を、37℃で72時間、5%二酸化炭素/大気中で、種々の濃度の試験化合物に曝した。薬剤への暴露後、細胞を0.9%リン酸緩衝化生理食塩水で洗浄した。上記のWST-1細胞増殖試薬を用いて増殖阻害を決定した。結果はコントロール培養物と比較した処理細胞の増殖割合として表す。本発明の代表的な化合物を、ヒト結腸HCT116腫瘍細胞に対する有効性について試験した。これらの実験からのデータを表1にまとめる。
マウスに移植した腫瘍の阻害は、抗腫瘍剤の有効性の研究のために認可されている方法である(Corbettら、In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discovery.、Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval, B. Teicher (編), Humana Press Inc., Totowa, NJ, 第5章, 75〜99頁 (1997)、Coberttら、Int. J. Pharmacog., 33, 補遺, 102〜122(1995))。マウス腫瘍またはヒト異種移植片を基本的には、Corbet, In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discoveryに記載の通りに移植した。簡単に説明すると、マウス腫瘍またはヒト異種移植片を、12ゲージトロカールインプラントまたは測定数の細胞のいずれかで皮下移植した。トロカール挿入位置はマウスの横腹に沿った腋窩と鼠蹊部の中ほどである。トロカールを腋窩の方に持ち上げて、皮下約3/4インチまで抜いてから腫瘍断片を放出し、トロカールをはずしたら皮膚を挟む。あるいは、ドナー腫瘍(5×106 細胞)の汁(brie)から調製したヒト腫瘍細胞を雄性または雌性ヌードマウス(Charles River)の後足に皮下移植した。ビヒクル中の試験化合物またはビヒクル単独のいずれかを、静脈内ボーラス注射(iv)、腹膜内注射(ip)または経口胃管栄養(po)で投与した。各処置群、および未処置コントロール動物群は、各実験において1群あたり5匹の動物から構成した。皮下腫瘍反応を、実験中(60〜120日)、各週2回行なった腫瘍体積測定によりモニターした。体重を毒性の全体的な指標として採用した。実験期間中にわたって各処置群についての腫瘍重量の中央値を決定し、処置腫瘍とコントロール腫瘍が500または1000mm3のいずれかの体積まで到達する日数の差異として腫瘍増殖遅延を計算することにより、皮下腫瘍データを分析した。
(式中、aは腫瘍長(mm)であり、bは腫瘍幅(mm)である。)
(式中、Tは処置群の腫瘍が規定サイズに到達するために必要とする時間(日数)の中央値であり、Cはコントロール群の腫瘍が同じサイズに到達するために必要とする時間(日数)の中央値である。この計算からは腫瘍無しの生存体は除き、表中、別に示す(Tumor Free)。)
(式中、腫瘍増殖遅延は上記定義に従い、Tdは腫瘍体積倍化時間(日数)であり、これは指数関数的な増殖(100〜800mg範囲)における腫瘍コントロール群のlog線形増殖プロットに最も良く適合した直線から推定する。)
コントロール群の腫瘍がサイズ約700〜1200mg(中央値群)に到達した時点で処置群およびコントロール群を測定する。各群の腫瘍重量中央値を測定する(0を含む)。T/Cの値(%)は抗腫瘍有効性の指標である。42%以下のT/Cは有意な抗腫瘍活性とみなす。10%未満のT/Cは非常に有意な抗腫瘍活性を示すとみなす。
20%よりも高い体重損失の最低値(群の平均値)または20%よりも高い薬物死は、1回の試行経過において過度の毒性用量を示すとみなす。
Claims (10)
- 式II:
Xは Oであり、
R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルまたはトリアゾリルであり、
R2は水素、ハロ、シアノ、CF3、C1-C6アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルであり、
R2aは水素またはC1-C4アルコキシであり、
R2bは水素またはC1-C6アルキルであるが、R2aおよびR2bのうちの少なくとも1つは水素であり、
R3は水素、ハロ、C1-C6アルキル、CF3またはニトロであり、
R3aは水素または C 1 -C 6 アルキルであるが、ただしR3aがC1-C6アルキルである場合、R3は水素であり、R4はハロであり、
R4はハロ、C1-C6アルキルまたはCF3であるが、ただしR 3 および R 4 の1つのみが C 1 -C 6 アルキルとなることができ、かつ R 3 および R 3a の1つのみが水素である)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩基付加塩、ならびに製薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する医薬製剤。 - 哺乳動物の感受性のある新生物を処置するための、請求項1の医薬製剤。
- 哺乳動物の感受性のある新生物が結腸または直腸の腫瘍である、請求項2の医薬製剤。
- 式I:
Xは Oであり、
R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルまたはトリアゾリルであり、
R2は水素、ハロ、シアノ、CF3、C1-C6アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルであり、
R2aは水素またはC1-C4アルコキシであり、
R2bは水素またはC1-C6アルキルであるが、R2aおよびR2bのうちの少なくとも1つは水素であり、
R3は水素、ハロ、C1-C6アルキル、CF3またはニトロであり、
R3aは水素または C 1 -C 6 アルキルであるが、ただしR3aがC1-C6アルキルである場合、R3は水素であり、R4はハロであり、
R4はハロ、C1-C6アルキルまたはCF3であるが、ただしR 3 および R 4 の1つのみが C 1 -C 6 アルキルとなることができ、かつ R 3 および R 3a の1つのみが水素であり、
さらに
a)R3およびR4の両方がクロロでありR2が水素である場合、R1はブロモ、ヨード、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリルまたはトリアゾリルであり、
b)R3およびR4の両方がクロロでありR1が水素である場合、R2はブロモ、フルオロ、CF3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルである。)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩基付加塩。 - R2、R2aおよびR2bが水素であり、R1が水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- 化合物が製薬上許容される塩基付加塩である、請求項4または5に記載の化合物。
- 製薬上許容される塩基付加塩がナトリウム塩である、請求項6に記載の化合物。
- N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミドまたはその塩基付加塩である、請求項4に記載の化合物。
- N-[2-メチル-4-クロロベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミドまたはその塩基付加塩である、請求項4に記載の化合物。
- 塩基付加塩がナトリウム塩である、請求項8または9に記載の化合物。
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