CN101675033A - 芳基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备和作为药剂的应用 - Google Patents

芳基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备和作为药剂的应用 Download PDF

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CN101675033A CN200880014520A CN200880014520A CN101675033A CN 101675033 A CN101675033 A CN 101675033A CN 200880014520 A CN200880014520 A CN 200880014520A CN 200880014520 A CN200880014520 A CN 200880014520A CN 101675033 A CN101675033 A CN 101675033A
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洛塔尔·克林
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Abstract

本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映异构体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，包含它们的药物以及它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

Description

芳基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备和作为药剂的应用
本发明涉及新的芳基吡啶基磺酰胺衍生物，制备它们的方法，包含它们的药物组合物及其制备以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
发明背景
癌症疾病的治疗在医学中是非常重要的。在世界范围内都存在对于有效癌症疗法的需求，目的在于获得适合于患者并且是靶标定向的治疗。这可以在最近在应用肿瘤学和与癌症治疗相关的基础研究领域中出现的大量科学研究中看到。
肿瘤抑制剂的作用是由非常广泛多样的机制所导致的，仅了解这些机制中的一些。发现已知肿瘤药物具有新的作用机制，这并不少见。这对于本发明的化合物而言预计也是如此。许多肿瘤药物通过这样机制作用，所述机制如阻滞细胞中细胞分裂的机制，防止给肿瘤供应营养物和氧(抗血管发生)，预防转移，防止肿瘤细胞接收并向外传递生长信号或迫使肿瘤细胞进入编程性细胞死亡(细胞凋亡)。
因为它们具有不同的作用机制，包括与不同的细胞内靶标相互作用，所以临床相关的细胞生长抑制剂经常组合施用从而获得协同治疗作用。
Delarge，J.等，Annales.Pharmaceutiques.Francaises.41(1983)55-60，描述了一些具有降血脂(hypolipemic)性质的4-苯基硫代吡啶-3-磺酰胺。US 4018929涉及作为炎症抑制剂和利尿剂的吡啶磺酰胺。Owa，T.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机药物化学通讯)12(2002)2097-2100涉及作为抗肿瘤剂的N-(7-吲哚基)-3-吡啶磺酰胺衍生物。
WO 2003/029217涉及新的吡啶磺酰胺衍生物以及它们作为治疗剂在治疗炎症、关节病、癌症、血管发生和哮喘中的应用。WO 2003/035629涉及作为抗瘤剂的噻吩-和噻唑磺酰胺。WO 02/098848和WO 2004/048329涉及作为抗瘤剂的苯甲酰磺酰胺。US 2006270874描述了作为抗癌剂的苯乙烯磺酰胺及其制备。US 2007010564涉及作为抗癌剂的杂芳基乙烯磺酸N-苯甲酰胺衍生物的制备。
发明概述
本发明涉及通式I的杂环基吡啶基磺酰胺：
Figure G2008800145200D00021
式I
其中
R1是氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；
R2是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；
R3是氢或甲基；
R4是烷氧基，烷基，烷硫基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，-S(O)2CH3或-NH-S(O)2CH3；
R5是氢，烷氧基，烷基，卤素，三氟甲基或三氟甲氧基；
R6是氢，烷基或三氟甲基；
及其药用盐。
根据本发明的化合物显示抗增殖活性并且在体外和体内抑制肿瘤细胞生长。本发明的目的是式I的化合物和它们的互变异构体、药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，它们用于抑制肿瘤生长的应用，上述化合物的制备，包含它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防疾病或在制备相应的药物中的应用，所述疾病尤其是癌症如结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、肾癌或肾脏癌、白血病或淋巴瘤。
发明详述
1.定义：
术语″烷基″用于本文时是指饱和的、直链或支链烃，其包含1-4个碳原子，优选地1-3个碳原子和更优选地1-3个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基或叔丁基，优选地甲基。
术语“烷氧基”用于本文时，指通过氧原子连接的如上定义的烷基(烷基-O-)，如甲氧基、乙氧基或异丙氧基，优选地甲氧基。
术语“烷硫基”用于本文时指通过硫原子连接的如上定义的烷基(烷基-S-)，如甲硫基，乙硫基(ethylsulfonyl)或异丙硫基，优选地甲硫基。
术语“卤素”用于本文时是指氟，氯和溴，优选地氟或氯。
用于本文时，“药用载体”意欲包括与药物给药相容的任何和所有的物质，包括溶剂、分散介质、涂料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂，和与药物给药相容的其他物质和化合物。除非与活性化合物不相容，考虑任何常规介质或试剂在本发明的组合物中的应用。还可以将补充活性化合物结合在组合物中。
用于本文时，术语化合物的“治疗有效量”是指有效预防、缓和或改善疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活的化合物的量。确定治疗有效量在本领域技术人员掌握的范围内。
根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在较宽的范围内变化并且可以以本领域已知的方式确定。所述剂量在每个特定的情形中根据个体需求进行调整，所述个体需要包括施用的具体化合物，给药途径，治疗的疾病，以及被治疗的患者。一般而言，就向体重约为70Kg的成人口服或肠胃外给药而言，约10mg到约10,000mg，优选地约200mg到约1,000mg的日剂量应该是适合的，但是当指定时可以超过所述上限。所述日剂量可以作为单一剂量或分剂量进行施用，或对于肠胃外施用，其可以作为连续输注液进行给药。
2.详细描述：
R1是氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；优选地氯，甲氧基或三氟甲基。
R2是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；优选地氟或氯。
R3是氢或甲基；优选地氢。
R4是烷氧基，烷基，烷硫基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，-S(O)2CH3或-NH-S(O)2CH3；优选地甲氧基，甲基，甲硫基，氯，三氟甲基，-S(O)2CH3或-NH-S(O)2CH3；
R5是氢，烷氧基，烷基，卤素，三氟甲基或三氟甲氧基；优选地氢，甲氧基，甲基或氟。
R6是氢，烷基或三氟甲基，优选地氢，甲基，或三氟甲基；和更优选地氢。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氯。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氯；且
R2是氟或氯。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氯；且
R2是氟。
所述化合物，例如可以选自由下列各项组成的组：
6-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氯；且
R2是氯。
所述化合物，例如可以选自由下列各项组成的组：
6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；和
6-(2-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是甲氧基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是甲氧基；且
R2是氯。
所述化合物例如，可以选自由下列各项组成的组：
6-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2，6-二甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐；和
6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是三氟甲基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是三氟甲基；且
R2是氟。
所述化合物例如，可以选自由下列各项组成的组：
6-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钾盐；和
6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是氢。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是甲基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R4是甲氧基，甲基，甲硫基，氯，三氟甲基，-S(O)2CH3或-NH-S(O)2CH3；
R5是氢，甲氧基，甲基或氟；且
R6是氢，甲基或三氟甲基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氯，甲氧基或三氟甲基；
R2是氟或氯；
R4是甲氧基，甲基，甲硫基，氯，三氟甲基，-S(O)2CH3或-NH-S(O)2CH3；
R5是氢，甲氧基，甲基或氟；且
R6是氢，甲基或三氟甲基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氯，甲氧基或三氟甲基
R2是氟或氯；且
R4是甲氧基，甲基，甲硫基，氯，三氟甲基，-S(O)2CH3或-NH-S(O)2CH3。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氯，甲氧基或三氟甲基
R2是氟或氯；且
R4是甲氧基，甲硫基，氯，-S(O)2CH3或-NH-S(O)2CH3.
R5是氢；且
R6是氢。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氯，甲氧基或三氟甲基
R2是氟或氯；
R4是甲氧基或甲基；
R5是甲氧基，甲基或氟；且
R6是氢或甲基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氯，甲氧基或三氟甲基
R2是氟或氯；
R4是三氟甲基；
R5是氢；
R6是甲基或三氟甲基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氯，甲氧基或三氟甲基
R2是氟或氯；且
R5是氢，甲氧基，甲基或氟。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氯，甲氧基或三氟甲基
R2是氟或氯；且
R6是氢，甲基或三氟甲基。
本发明的一个实施方案是用于制备式I的化合物的方法，所述方法通过下述进行：使式V的化合物
Figure G2008800145200D00071
式V，
其中R4，R5和R6具有关于式I给出的含义，与式IV的化合物进行反应，
Figure G2008800145200D00072
式IV，
其中R1，R2和R3具有关于式I给出的含义，
从而得到式I的化合物，
Figure G2008800145200D00073
式I，
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6具有关于式I给出的含义。
作为本发明主题的式I的化合物，或其药用盐，可以通过已知可应用于制备化学相关的化合物的任何方法进行制备。当用于制备式I的化合物或其药用盐时，所述方法通过下列代表性的方案1和2(和实施例)举例说明，其中除非另外指出，R1-R6具有上述关于式I给出的含义。必要的原料可以商购或它们可以通过有机化学的标准方法获得。所述原料的制备描述在例如后附的实施例或在下面引用的关于方案1和2的文献中。备选地，必要的原料可通过与普通有机化学工作者了解的那些类似的方法来获得。
方案1：
Figure G2008800145200D00081
方案1
反应顺序(方案1)的步骤1是一步法，其中使用本领域技术人员公知的方法，用式III的苯甲酰衍生物对式II的磺酰胺进行酰化，从而得到式IV的酰基磺酰胺衍生物。所述反应典型地在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、氯仿、二甲基甲酰胺及其混合物中进行，反应温度在-10℃到100℃。典型使用的碱是氢化钠、氢化钾、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
反应顺序的步骤2是Suzuki-型的钯催化的式V的苯基硼酸与式IV的2-氯吡啶的交叉偶联，这是本领域技术人员公知的。所述反应典型地在溶剂如醇(例如，乙醇、异丙醇、正丁醇、叔戊醇)，四氢呋喃或甲苯及其混合物中进行，反应温度典型地在室温到120℃之间。常用的碱是钾和钠的碳酸盐，叔丁醇钾和氢氧化钾。已知有很多种钯催化剂的配体并且在文献中进行了充分的记载。最常用的是三苯基膦和二亚苄基丙酮(dba)。
备选地，置换的顺序可以如方案2中所显示进行变化。
方案2：
Figure G2008800145200D00091
方案2
从式VI的叔辛基保护的磺酰胺开始，进行如方案1的步骤2所述的Suzuki-型的交叉偶联，之后在酸性条件下，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸进行磺酰胺的去保护，以及如在方案1的步骤1中所述的酰化步骤。
式I的化合物可以包含一个或多个手性中心并且因此可以以外消旋、对映异构体或非对映异构体形式存在。所述外消旋物可以根据已知方法分离为对映异构体。例如，可以通过结晶分离的非对映异构体形式的盐通过与旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸反应从外消旋混合物形成。备选地，对映异构体的分离还可以通过使用在可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
包含本发明化合物或其药用盐和药用载体的药物组合物或药物是本发明的目的，并且它们的制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将本发明的一种或多种化合物和/或药用盐，以及如果需要，一种或多种其他的有治疗价值的物质与一种或多种药用载体一起形成盖仑制剂给药形式。
本发明的一个实施方案是药物组合物，其包含一种或多种根据式I的化合物，以及药用载体。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含一种或多种根据式I的化合物，用于抑制肿瘤生长。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含一种或多种根据式I的化合物，用于治疗癌症。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用载体，用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、肾癌或肾脏癌、白血病或淋巴瘤。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物用于制备相应的抑制肿瘤生长的药物组合物的应用。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物用于制备相应的治疗癌症的药物组合物的应用。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物作为抗增殖剂的应用。
本发明的另一个实施方案是一种或多种式I的化合物用于治疗癌症的应用。
根据本发明的化合物可以以其药用盐的形式存在。术语“药用盐”指保留式I的化合物的生物学效力和性质的常规酸加成盐，并且是从适合的非毒性有机或无机碱形成，或如果式I的化合物包含R1中的碱性基团，从有机或无机酸形成。碱加成盐的实例包括来自钠、钾、铵、季铵氢氧化物(如，例如，氢氧化四甲铵)的那些，尤其是来自钠的盐。酸加成盐的实例包括来自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸的那些，和来自有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、延胡索酸等的那些。将药物化合物(即药物)化学改性为盐是药物化学师公知的技术，以获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。见，例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G.(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts(药物盐手册)，Verlag Helvetica ChimicaActa(VHCA)，Zürich(2002)，或Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
药理学活性
式I的化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现所述化合物显示抗增殖活性。因此，本发明的化合物有效用于治疗和/或预防增殖性疾病如癌症。本发明化合物作为抗增殖剂的活性通过下面的生物学测定得到证明：
在HCT 116细胞中的CellTiter-GloTM测定
CellTiter-GloTM发光细胞存活性测定(普洛麦格(Promega))是一种基于量化存在的ATP来确定培养物中存活细胞数量的均相方法，所述ATP显示代谢活性细胞的存在。
将HCT 116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CCl-247)培养在含有GlutaMAXTM I(Invitrogen，目录号61870-010)，5％胎牛血清(FCS，西格玛(Sigma)目录号F4135(FBS))；100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝来自Invitrogen的Pen/Strep，目录号15140)的RPMI 1640培养基中。对于该测定，将细胞接种在384孔板中的相同培养基中，每孔1000个细胞。次日，将测试化合物以30μM到0.0015μM(10个浓度，1∶3稀释)的不同浓度加入。5天后，按照生产商(CellTiter-GloTM发光细胞存活性测定，来自普洛麦格)的说明书进行CellTiter-GloTM测定。简单地说，将细胞-板平衡到室温约30分钟，并且接着加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混合15分钟以诱导细胞裂解。45分钟后，在Victor 2，(扫描多孔分光光度计(scanning multiwell spectrophotometer)，Wallac)中测量发光信号。
详情：
第1天：
-培养基：RPMI 1640，其含有GlutaMAXTM I(Invitrogen，目录号61870)，5％FCS(西格玛目录号F4135)，Pen/Strep(Invitrogen，目录号15140).
-HCT116(ATCC-No.CCl-247)：在384孔平板的每孔中含有在60μl中的1000个细胞(Greiner 781098，μClear-板白色)
-接种后，将板在37℃，5％CO2温育24小时
第2天：诱导(用化合物处理，10个浓度)：
为了获得30μM的终浓度作为最高浓度，将3，5μl的10mM化合物贮液直接加入163μl培养基，接着进行下述稀释方法的步骤e)。
为了获得次高浓度到最低浓度，根据下述方法(a-e)进行具有1∶3稀释步骤的连续稀释：
a)对于次高浓度，将10μl的10mM的化合物贮液加入20μl二甲亚砜(DMSO)
b)在该DMSO稀释行中稀释8x1∶3(始终10μl加到20μl DMSO)(得到9孔，浓度从3333,3μM到0.51μM)
c)稀释每个浓度1∶47,6(3,5μl化合物稀释到163μl培养基)
e)加入10μl的每个浓度到细胞板中的60μl培养基中
在每个孔中得到DMSO：0.3％的终浓度
并且得到范围在30μM到0.0015μM的10个终浓度的化合物
-每种化合物一式三份地测定。
-在37℃，5％CO2温育120小时(5天)
分析：
-每孔加入30μl CellTiter-GloTM试剂，
-在室温摇动15分钟
-在不摇动的情况下，在室温再温育45分钟
测量：
-Victor 2扫描多孔分光光度计(Wallac)，发光模式(0.5秒/读数，477nm)
-使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID商业解决方案有限公司(ID BusinessSolution Ltd.)，吉尔福德，萨里，UK))测定IC50
关于所有的化合物，检测到对HCT 116细胞存活的显著抑制，其由表1中的化合物所示例。
结果：表1
  实例   IC50HCT 116[μM]
  1-1   1.433
  1-8   2.936
  1-12   3.985
  1-2，1-3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-9，1-10，1-11，-1-13，1-14，1-15，1-16 0.500-7.500
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式使用。所述药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂和混悬剂进行施用。然而，所述施用还可以通过直肠，例如以栓剂的形式施用或通过肠胃外，例如以注射液的形式进行施用。
上述药物组合物可以通过用药用、无机或有机载体加工根据本发明的化合物来获得。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适合的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中，通常不需要使用载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合的载体例如是天然或固化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、风味剂，用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
药物组合物例如包含下列各项：
a)片剂制剂(湿法制粒)：
Figure G2008800145200D00131
制备方法：
1.混合项目1，2，3和4并用纯化的水成粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.将所述颗粒传送通过适合的研磨机器。
4.加入项目5并混合3分钟；在适合的压片机上压片。
b)胶囊制剂：
Figure G2008800145200D00141
制备方法：
1.在适合的混合器中混合项目1，2和3达30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
提供下面的实施例以帮助理解本发明，本发明真实范围在后附的权利要求中限定。应当理解可以在不背离本发明实质的情况下对方法进行改变。
实验方法：
6-氯-吡啶-3-磺酰氯
将亚硝酸钠(3.45g，0.05mol)逐份加入6-氯-吡啶-3-基胺(6.4g，0.05mol)在乙酸(56ml)和(浓)HCl(9.92ml)中的搅拌溶液中，同时维持温度低于15℃。接着在5℃，将该溶液逐滴加入二氧化硫(17.2g，0.27mol)、氯化铜(II)(1.85g，0.011mol)和水(2.2ml)在乙酸(37ml)中的搅拌溶液中。容许将所述反应混合物升温到室温并倾在冰水上，再搅拌15分钟。将得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并且在真空炉中干燥过夜以得到6-氯-吡啶-3-磺酰氯(6.41g，60.5％产率)；(400MHz；d6-DMSO)8.54(1H，d)，7.96(1H，dd)，7.50(1H，d)。
6-氯-吡啶-3-磺酰胺
在-5℃，将6-氯-吡啶-3-磺酰氯(5.0g，0.024mol)溶解于氨在二噁烷(125mL)中的0.5M溶液。使所述混合物升温到室温并将所述混合物搅拌1小时。将所述混合物通过C盐
Figure G2008800145200D00151
过滤，用二噁烷洗涤2次并在真空中浓缩以得到6-氯-吡啶-3-磺酰胺，其为灰白色固体，4.55g(98％收率)。LC@UV215nm；Rt 1.05：100％，m/z(ES+)：193/195(400MHz；d6-DMSO)8.79(1H，d)，8.21(1H，dd)，7.75(1H，d)7.70(2H，br S)
6-氯-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺
将1，1’-羰二咪唑(4.22g，26mmol)加入2，4-二氯苯甲酸(4.73g，24.8mmol)在100ml二氯甲烷的溶液中，将混合物在室温搅拌30分钟，随后回流30分钟。接着，加入6-氯-吡啶-3-磺酰胺(5.00g，26mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.96g，26mmol)并将所述混合物在室温搅拌过夜。在蒸发到干燥后，将所述残余物用100ml乙酸乙酯吸收，并用1MHCl和1M NaOH洗涤，将所述有机相通过硫酸钠进行干燥并在真空中浓缩。快速色谱法(Flash chromatography)(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)产生作为白色固体的6.72g标题化合物，m/z＝365(ES+)，363(ES-)。
6-氯-吡啶-3-磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺
将6-氯-吡啶-3-磺酰氯(148.0g，0.7mol)悬浮在1000ml无水二氯甲烷中并在45分钟内逐份将其加入在2800ml无水二氯甲烷中的1，1，3，3-四甲基丁胺(465ml 2.8mol)和三乙胺(195ml，1.4mol)溶液中，保持温度在-40℃到-30℃。在加入后，使混合物升温到室温并再搅拌1小时。将反应混合物用1M HCl(每次2000ml)洗涤3次和用水(每次1000ml)洗涤2次。将有机层通过硫酸钠进行干燥并蒸发到干燥。将残余物用异己烷研磨并滤去，在真空中在40℃进行干燥从而产生90g的标题化合物。
6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺
将2，6-二甲氧基苯基硼酸(1.0g，5.5mmol)，6-氯-吡啶-3-磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺(555mg，1.8mmol)和碳酸钾(1.0g，7.3mmol)加入四(三苯膦)钯(404mg，0，35mmol)在甲苯(12ml)和乙醇(6ml)的脱气溶液中并在90℃在微波反应器中加热90分钟。将混合物蒸发到干燥，悬浮在50甲醇中并过滤。将滤液蒸发到干燥并将所述残余物通过快速色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)进行纯化从而回收639mg作为灰白色固体的标题化合物，m/z＝407(ES+)，405(ES-)。
6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰胺
将三氟乙酸(3.6ml，47mmol)加入6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺(1.90g，4.7mmol)在40ml二氯甲烷的溶液中并在室温搅拌(通过TLC监测)。将混合物蒸发到干燥，吸收在10ml乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液进行洗涤。将有机层蒸发到干燥并将所述残余物通过快速色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)进行纯化从而回收作为灰白色固体的1.28g的标题化合物，m/z＝295(ES+)，293(ES-)。
6-氯-5-甲基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺
将NaH(2.0g，84.9mmol，60％在矿物油中的混悬液)加入THF(50ml)并搅拌15分钟。在0℃，向该混悬液中加入6-氯-5-甲基-吡啶-3-磺酰胺(例如在US 3,718,654中所述)(7.0g，33mmol)在THF(50ml)中的溶液，使反应混合物加温到室温，并搅拌30分钟。在0℃，向该混合物中加入2，4-二氯苯甲酰氯[2，4-二氯苯甲酸(9.73g，50.9mmol)，甲苯(200ml)和SOCl2(10ml，135mmol)的混合物回流3小时。将所述反应混合物冷却到室温，浓缩并用无水THF(100ml)进行稀释]，并在室温搅拌15分钟。将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(100ml)猝灭，浓缩并用乙酸乙酯提取。用饱和的NaHCO3、盐水洗涤合并的有机物，干燥，蒸发并通过结晶从甲醇中纯化从而得到6.5g(51％)作为灰白色固体的7。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.30(s，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46-7.49(m，2H)，8.12(s，1H)，8.56(s，1H).FIA-MS：(m/z 379).
最终产物
钠盐或钾盐形成
取决于合成路径和后处理方法，即HPLC纯化条件，在下面所述的最终产物(在实施例1-1到1-16中)作为磺酰胺钾盐获得(中性HPLC条件，例如水性洗脱剂是水(pH是7)/乙腈9∶1并且有机洗脱剂是乙腈)或它们作为它们的盐游离形式的磺酰胺获得(路径2，酸性HPLC条件，例如水性洗脱剂是具有0.2％乙酸的水并且有机洗脱剂是具有0.2％乙酸的乙腈)。
使用下列方法，将这些获得的磺酰胺或磺酰胺钾盐转化为它们的钠盐：
将1当量(例如1mmol)甲醇钠(在甲醇中的25％溶液)加入磺酰胺(1当量，例如1mmol)在四氢呋喃(例如，10ml)中的溶液，并将所述混合物在室温搅拌1小时。在真空中去除四氢呋喃并将所述残余物悬浮在二乙醚(例如50-100ml)中，并加热到回流1小时，冷却到室温，过滤并干燥。
实施例1-1
6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺(及其钠盐).
将2，6-二甲氧基苯基硼酸(286mg，1.6mmol)，6-氯-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺(190mg，0.5mmol)和碳酸钾(290mg，2.1mmol)加入四(三苯膦)钯(116mg，0.1mmol)在甲苯(3.3ml)和乙醇(1.7ml)的脱气溶液中，并在微波反应器中在90℃加热达90分钟。将所述混合物蒸发到干燥，悬浮在1.5ml的乙腈、水和甲醇的1∶1∶1混合物中，并过滤。将滤液蒸发到干燥并将残余物通过快速色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)进行纯化从而得到133mg的作为浅色固体的标题化合物，m/z＝467(ES+)，465(ES-)。
如上所述进行与在THF中的甲醇钠的反应从而得到相应的钠盐。
实施例1-2
6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺及其钠盐
将1，1’-羰二咪唑(60mg，0.4mmol)加入2-氯-4-氟苯甲酸(56m g，0.3mmol)在10ml二氯甲烷的溶液中，将所述混合物回流30分钟。接着，加入6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.3mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(56mg，0.4mmol)并将所述混合物在室温搅拌过夜。在蒸发到干燥后，将所述残余物通过制备HPLC/MS(RP18，包含1％乙酸的甲醇-水-梯度)进行纯化从而产生107mg的作为白色固体的标题化合物，m/z＝451(ES+)，449(ES-)。
如上所述进行与在THF中的甲醇钠的反应从而得到相应的钠盐。
实施例1-3到1-16
使用适当的原料，以分别与实施例1-1或1-2类似的方式制备下面的实施例：
  实施例号   系统命名   MS(ES+)
1-3   6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺 485
1-4   6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐 463
1-5   6-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺 445
1-6   6-(2，6-二甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐 431
1-7   6-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐 453
1-8   6-(2-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐 485
1-9   6-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐 543
  实施例号   系统命名   MS(ES+)
1-10   6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐 455
1-11   6-(2-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐 496
1-12   6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐 451
1-13   6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钾盐 469
1-14   6-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钾盐 473
1-15   6-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钾盐 439
1-16   6-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐 451

Claims (9)

1.根据式I的化合物，
Figure A2008800145200002C1
式I
其中
R1是氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；
R2是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；
R3是氢或甲基；
R4是烷氧基，烷基，烷硫基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，-S(O)2CH3或-NH-S(O)2CH3；
R5是氢，烷氧基，烷基，卤素，三氟甲基或三氟甲氧基；
R6是氢，烷基或三氟甲基；
及其所有药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1是氯，甲氧基或三氟甲基；且
R2是氟或氯。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R1是氯，甲氧基或三氟甲基；
R2是氟或氯；
R4是甲氧基，甲基，甲硫基，氯，三氟甲基，-S(O)2CH3或-NH-S(O)2CH3；
R5是氢，甲氧基，甲基或氟；且
R6是氢，甲基或三氟甲基。
4.根据权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
6-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；
6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；
6-(2-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2，6-二甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2-氯-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钾盐；
6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钾盐；
和
6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺。
5.一种制备式I的化合物的方法，其中：
使式V的化合物，
Figure A2008800145200003C1
式V，
其中R4，R5和R6具有以上关于权利要求1中的式I给出的含义，与式IV的化合物反应，
Figure A2008800145200003C2
式IV，
其中R1，R2和R3具有以上关于权利要求1中的式I给出的含义，从而得到式I的化合物
Figure A2008800145200004C1
式I，
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6具有以上关于权利要求1中的式I给出的含义。
6.药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1-4中任一项所述的化合物和药用载体。
7.根据权利要求6的药物组合物，其用于治疗癌症。
8.根据权利要求1-4的化合物用于制备相应的药物组合物的应用，所述药物组合物用于抑制肿瘤生长。
9.根据权利要求1-4的化合物用于抑制肿瘤生长的应用。
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