CN101784538A - 作为黏着斑激酶(fak)抑制剂的吡啶酮酰胺衍生物和它们治疗癌症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映异构体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，包含它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

Description

作为黏着斑激酶(FAK)抑制剂的吡啶酮酰胺衍生物和它们治疗癌症的用途
本发明涉及新的吡啶酮酰胺衍生物，涉及它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
发明背景
蛋白激酶(″PKs″)是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶(Hunter，T.，细胞(Cell)50(1987)823-829)。这种表面上简单的活性的结果是令人惊愕的：细胞生长，分化和增殖，即细胞生命的几乎所有方面不管怎样都依赖于PK活性。此外，异常的PK活性已经与宿主的疾病相关，所述疾病涵盖从相对没有生命危险的疾病如银屑病到极其致命的疾病如成胶质细胞瘤(脑癌)。
PKs可以便利地分成两类：蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。
PTK活性的一个主要方面是它们涉及生长因子受体。生长因子受体是细胞-表面蛋白。当被生长因子配体结合时，生长因子受体被转化为活性形式，其与细胞膜内表面上的蛋白相互作用。这导致所述受体和其它蛋白质的酪氨酸残基上的磷酸化，和导致细胞内各种各样的胞质信号分子形成复合物，其又影响许多细胞应答，如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长、对胞外微环境的代谢作用的表达等。关于更完整的讨论，参见Schlessinger，J.，和Ullrich，A.，神经元(Neuron)，9(1992)383-391，其通过参考结合于此，包括任何附图，相当于在本文中完全阐述。
具有PTK活性的生长因子受体被称为受体酪氨酸激酶(″RTKs″)。它们包括一大家族具有各种生物学活性的跨膜受体。目前，已经鉴定了至少十九种(19)不同的RTKs亚家族。这些中的一个实例是称为″HER″RTKs的亚家族，其包括EGFR(表皮生长因子受体)，HER2(人表皮生长因子受体2)，HER3和HER4。这些RTKs由胞外糖基化配体结合结构域、跨膜结构域和胞内胞质催化结构域组成，胞内胞质催化结构域可以磷酸化蛋白质上的酪氨酸残基。
另一个RTK亚家族由胰岛素受体(IR)，胰岛素样生长因子I受体(IGF-1R)和胰岛素受体相关受体(IRR)组成。IR和IGF-1R与胰岛素IGF-I和IGF-II相互作用，形成两个完全胞外糖基化α亚基和两个β亚基的异四聚体，所述β亚基跨细胞膜并且含有酪氨酸激酶结构域。
另一个RTK亚家族被称为血小板衍生生长因子受体(″PDGFR″)组，其包括PDGFRα、PDGFRβ、集落刺激因子1受体(CSF-1R)、c-kit和flt-3。这些受体由糖基化的胞外结构域和胞内结构域组成，所述胞外结构域由5个免疫球蛋白样的环组成，其中所述酪氨酸激酶结构域被激酶插入(inert)结构域中断。
另一组是胎儿肝脏激酶(″Flk″)受体亚家族，其由于与PDGFR亚家族类似，有时被归类为后组中。该组含有胞外免疫球蛋白环，由激酶插入结构域受体胎儿肝脏激酶-1(KDR/Flk-1)和fins-样酪氨酸激酶1(Flt-1和Flt-4)组成。
另一个酪氨酸激酶生长因子受体家族的成员是成纤维细胞生长因子(″FGF″)受体亚组。该组由四个受体(FGFR1-4)和许多配体组成。尽管存在相当多的可变剪接，通常该受体由糖基化胞外结构域和胞内结构域组成，所述胞外结构域含有3个免疫球蛋白样的环组成，在所述胞内结构域中酪氨酸激酶序列被激酶插入结构域区域中断。
还有一个酪氨酸激酶生长因子受体家族的成员是MET，其经常称为c-Met，也已知为人肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶(hHGFR)。c-Met被认为在原发肿瘤生长和转移中发挥作用。
更完全的已知RTK亚家族的列表在Plowman，G.D.，等，DN&P 7(1994)334-339中描述，其通过参考结合于此，包括任何附图，相当于在本文中完全阐述。
除了RTKs以外，还存在完全细胞内的PTKs家族，称为″非受体酪氨酸激酶″或″胞质酪氨酸激酶″。在本文中将使用该较后的名称，简称为″CTK″。CTKs不含有胞外和跨膜结构域。目前，已经鉴定了超过在11个亚家族中的24种CTKs(Src，Frk，Btk，Csk，Abl，Zap70，Fes，FAK，Jak，LIMK和Ack)。Src亚家族似乎是迄今为止最大的CTKs组，并且包括Src，Yes，Fyn，Lyn，Lck，Blk，Hck，Fgr和Yrk。另一个重要的CTKs组是Abl家族，包括Abl和Arg。关于CTKs的更详细的讨论，参见Bolen，J.B.，癌基因(Oncogene)，8(1993)2025-2031，其通过参考结合于此，包括任何附图，相当于在本文中完全阐述。
丝氨酸/苏氨酸激酶，STKs，与CTKs类似，主要是胞内的，但是存在一些STK类型的受体激酶。STKs是最常见的胞质激酶；即在胞质部分而不是胞质细胞器和细胞骨架来发挥它们的功能的激酶。细胞溶胶是其中发生大部分细胞中间代谢和生物合成活动的细胞内区域；例如，蛋白质就是在细胞溶胶中在核糖体上合成的。STKs包括CDk2，Raf，ZC激酶家族，NEK激酶家族，和BUB1。
黏着斑激酶(FAK)是参与整联蛋白介导的信号转导途径的非受体酪氨酸激酶。FAK与整联蛋白共定位于黏着斑部位，FAK活化和它的酪氨酸磷酸化已经在许多细胞类型中显示是依赖于整联蛋白与它们的胞外配体的结合。来自数个研究的结果支持以下假说，即FAK抑制剂可以用于癌症治疗。例如，响应于趋化信号，FAK-缺陷的细胞几乎不迁移，并且FAK的C-末端结构域的过表达阻断细胞扩散以及趋化迁移(Sieg，D.J.，等，细胞科学杂志(J.Cell Science)112(1999)2677-2691；Rohatgi，R.，细胞新闻(CellPress)97(1999)221-231)；另外，用FAK反义寡核苷酸处理的肿瘤细胞丧失了它们的附着和进行编程性细胞死亡(Xu，L.，等，细胞生长分化(CellGrowth Differ)。4(1996)413-418)。已经报道FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌和肺癌中过表达。FAK的表达水平与显示最具有侵略性表型的肿瘤直接相关。
RTKs，CTKs和STKs已经全部涉及宿主中的病原性病症，值得注意地包括癌症。其它已经与PTKs相关的病原性病症非限制性地包括：银屑病，肝硬化，糖尿病，血管发生，纤维化，再狭窄，眼病，类风湿性关节炎和其它炎性疾病，免疫学病症，如自身免疫病，心血管疾病，如动脉粥样硬化和各种各样的肾脏疾病。
关于癌症，提出来解释过度的细胞增殖的两种主要的假说与已知是PK调节的功能相关，所述过度的细胞增殖驱动肿瘤形成。即，已经提出恶性细胞生长由控制细胞分裂和/或分化的机制的紊乱所导致。已经显示，许多原癌基因的蛋白产物涉及调节细胞生长和分化的信号转导途径。这些原癌基因的蛋白产物包括以上讨论的胞外生长因子，跨膜生长因子PTK受体(RTKs)，胞质PTKs(CTKs)和细胞溶胶STKs。
鉴于PK-相关的细胞活动和广泛多样的人类疾病之间的明显关联，不奇怪的是大量的努力正被花费在尝试鉴定调节PK活性的途径。已经进行这些中的一些来鉴定用作PK抑制剂的小分子。
WO 02/079192，WO 2004/031401，WO 2004/063151和WO 2005/021510涉及苯并咪唑吡啶酮衍生的激酶抑制剂。WO 01/030758涉及作为抗癌剂的N-苯基-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-3-羧酰胺衍生物。
发明概述
本发明涉及通式I的吲哚衍生物，
Figure GPA00001029929400041
其中
R1是苯基，该苯基是未取代的或被以下独立地取代一次或数次：烷基，-OH，-O-烷基，-S-烷基，-S(O)2-烷基，卤素，-NRR’，-CH2-NRR’，三氟甲基，三氟甲氧基，未取代的或者被烷基或乙酰基取代一次或两次的杂环基，-CH2-杂环基，-C(O)-NRR’，-C(O)-NH-CH2-苯基-R”，-C(O)-NH-苯基-R”；
R2是氢或(C1-C3)烷基；
R3是-X-R4；
R4是a)(C1-C4)烷基；
b)(C3-C6)环烷基；
c)5-7元杂环，其是未取代的或被烷基取代一次或两次；
d)苯基，其中所述苯基是未取代的或被以下取代一至三次；卤素，烷基，-O-CH3，-N(CH3)2，三氟甲基或三氟甲氧基；或e)杂芳基；
X是(C1-C4)亚烷基，-S(O)2-，或单键，其中所述(C1-C4)亚烷基是未取代的或被羟基，烷基或卤素取代一次或两次；
R和R’彼此独立地表示氢或(C1-C3)烷基；
及其全部药用盐。
根据本发明的化合物显示出作为蛋白激酶抑制剂的活性。许多疾病与蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞反应相关。这些疾病包括自身免疫疾病，炎性疾病，神经疾病和神经变性疾病，癌症，心血管疾病，变态反应和哮喘，阿尔茨海默病或激素相关的疾病。因此，在药物化学领域已经有相当大的努力致力于发现作为有效治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
根据本发明的化合物特别显示作为激酶抑制剂的活性，特别是作为FAK抑制剂的活性。
本发明的目的是式I化合物和它们的互变异构体，药用盐，对映异构体形式，非对映异构体和外消旋物，它们作为蛋白激酶抑制剂的应用，特别是作为FAK抑制剂的应用，上述化合物的制备，药物或含有它们的药物组合物和它们的制备，以及上述化合物在治疗、控制或预防疾病中的应用，所述疾病特别是如上所述的疾病和病症，如肿瘤或癌症(例如结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏或肾癌、白血病或淋巴瘤)，或在制备相应的药物或药物组合物中的应用。
发明详述
1.定义：
如这里所用的术语″烷基″指的是饱和的直链或支链烃，其含有1至5个碳原子，优选1至4个碳原子，诸如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，2-丁基，叔-丁基，正-戊基。
如这里所用的术语″(C1-C3)烷基″是指含有1-3个碳原子的如上定义的烷基。
如这里所用的术语“卤素”指的是氟，氯或溴，优选氟或氯，并且更优选氯。
如这里所用的术语″(C1-C4)亚烷基″是指含有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子的饱和直链烃，如亚甲基，亚乙基，亚丙基(1，3-亚丙基)或四亚甲基(1，4-亚丁基)。
术语″(C3-C6)环烷基″是指具有3-6个环原子的单环饱和烃环。该饱和碳环的实例有环丙基，环丁基，环戊基和环己基，优选环己基。
如这里所用的术语″杂环基″是指饱和的具有5-6个环原子的单环，其含有至多3个杂原子，优选1或2个杂原子，该杂原子独立地选自N，O或S，并且其余的环原子是碳原子。优选该环的至少一个杂原子是N并且其余的杂原子独立地选自N，O或S。该饱和的杂环基团的实例有吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，噁唑烷基，噻唑烷基等，优选吡咯烷基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基。
如这里所用的术语″5-7元杂环″是指具有5-7个环原子、优选5-6个环原子的饱和单环，其含有至多3个杂原子，优选1或2个杂原子，所述杂原子独立地选自N，O或S，其余的环原子是碳原子。优选该环的至少一个杂原子是N并且其余的杂原子独立地选自N，O或S。该饱和的5-7元杂环的实例包括吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，噁唑烷基，噻唑烷基等，优选吡咯烷基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基，更优选吡咯烷基或哌啶基。
如这里所用的术语“杂芳基”是指具有5-6个环原子的单环芳环，其含有至多3个杂原子，优选1或2个杂原子，所述杂原子独立地选自N，O或S，其余的环原子是碳原子。该杂芳基的实例包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基等，优选吡啶基，吲哚基或咪唑基，更优选吡啶基。
2.详述：
R1是苯基，其是未取代的或独立地被以下取代一次或数次，优选1-3次：烷基，-OH，-O-烷基，-S-烷基，-S(O)2-烷基，卤素，优选氯或氟，-NRR’，-CH2-NRR’，三氟甲基，三氟甲氧基，未取代的或者被烷基或乙酰基取代一次或两次的杂环基，-CH2-杂环基，-C(O)-NRR’，-C(O)-NH-CH2-苯基-R”，-C(O)-NH-苯基-R”；优选被以下取代：烷基，-OH，-O-CH3，-S-CH3，-S(O)2-CH3，氯或氟，-NRR’，-CH2-NRR’，三氟甲基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉代，哌嗪基，甲基-哌嗪基，乙酰基-哌嗪基，-CH2-吡咯基，-CH2-哌啶基，-C(O)-NRR’。
R2是氢或(C1-C3)烷基；优选氢或甲基，和更优选氢。
R3是-X-R4。
R4是a)(C1-C4)烷基；优选(C1-C3)烷基(如果X是单键)；
b)(C3-C6)环烷基；优选环己基(如果X是单键)；
c)5-7元杂环，其是未取代的或被烷基取代一次或两次；优选该杂环选自吡咯烷基，哌啶基或甲基-哌啶基；
d)苯基，其中所述苯基是未取代的或被以下取代1-3次，优选1次：卤素，烷基，-O-CH3，-N(CH3)2，三氟甲基或三氟甲氧基；优选被以下取代：氯，烷基，-O-CH3，-N(CH3)2，或三氟甲基；更优选被氯取代1次；
或e)杂芳基，优选选自吡啶基，吲哚基或咪唑基，更优选杂芳基是吡啶基。
X是(C1-C4)亚烷基，-S(O)2-，或单键，其中所述(C1-C4)亚烷基是未取代的或被羟基，烷基或卤素取代一次或两次，优选一次；优选被羟基，烷基或氯，更优选被羟基或甲基取代。
R和R’彼此独立地表示氢或(C1-C3)烷基。优选R和R’的含义对于-NRR’，-CH2-NRR’是(C1-C3)烷基，R和R’的含义对于-C(O)-NRR’是氢。
本发明的一个实施方案是根据式I的化合物，其特征在于
R1是苯基，其是未取代的或独立地被以下取代1-3次：烷基，-OH，-O-CH3，-S-CH3，-S(O)2-CH3，氯，氟，-NRR’，-CH2-NRR’，三氟甲基，-CH2-吡咯基，-CH2-哌啶基，-C(O)-NRR’，或杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基，哌啶基，吗啉代，哌嗪基，甲基-哌嗪基，或乙酰基-哌嗪基；
R2是氢或甲基；优选氢；
R4是a)(C1-C3)烷基；
b)环己基；
c)5-7元杂环，其选自吡咯烷基，哌啶基或甲基-哌啶基；
d)苯基，其中所述苯基是未取代的或被氯，烷基，-O-CH3，-N(CH3)2，或三氟甲基取代1次；
或e)杂芳基，其选自吡啶基，吲哚基或咪唑基；并且
X是(C1-C4)亚烷基，-S(O)2-，或单键，其中所述(C1-C4)亚烷基是未取代的或被羟基或甲基取代1次。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其特征在于
R4是a)(C1-C3)烷基；或
b)环己基。
该化合物，例如，可以选自以下组成的组：
4-乙基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-异丙基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；和
4-环己基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其特征在于
R4是5-7元杂环，其选自吡咯烷基，哌啶基或甲基-哌啶基。
该化合物，例如，可以选自以下组成的组：
2-氧代-4-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；和
2-氧代-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其特征在于
R4是苯基，其中所述苯基是未取代的或被氯，烷基，-O-CH3，-N(CH3)2，或三氟甲基取代1次。
该化合物，例如，可以选自以下组成的组：
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
4-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
4-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-(2-间-甲苯基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4乙酰基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2，6-二甲氧基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-氯-6-甲基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-甲硫基-苯基)-酰胺；
4-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺；
4-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺；
4-[(2-羟基-2-苯基-乙基)-甲基-氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-(甲基-苯乙基-氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[(2-羟基-2-苯基-乙基)-甲基-氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-苯磺酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二乙基氨基甲基-4-羟基-苯基)-酰胺；
4-(甲基-苯乙基-氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；和
2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其特征在于
R4是杂芳基，其选自吡啶基，吲哚基或咪唑基。
该化合物，例如，可以选自以下组成的组：
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2，6-二甲氧基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-氯-6-甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-(2-毗啶-2-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-甲硫基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；和
2-氧代-4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
另一个实施方案是制备式I化合物的方法，其包括以下步骤：
a)将式III的化合物
Figure GPA00001029929400151
其中R1具有以上定义的式I的含义，并且X表示选自氯，溴和碘的卤素，
与式VII的化合物反应，
Figure GPA00001029929400152
其中R1和R2具有如上定义的式I的含义，
b)裂解吡啶残基的甲氧基基团，
其中该吡啶的甲氧基的裂解也可以在步骤a)之前进行，以给出式I化合物，
Figure GPA00001029929400161
其中R1，R2和R3具有以上定义的式I的含义。
作为本发明主题的式I的吡啶酮酰胺衍生物化合物或其药用盐可以通过已知适用于制备化学相关化合物的任何方法制备。这样的方法，当用于制备式I化合物或其药用盐时，是由下列典型方案1和实施例说明的，其中，除非另外说明，R1，R2和R2具有之前在本文中对于式I所给出的含义。必要的原材料或者是市场上可买到的，或者它们可以通过有机化学的标准步骤获得。例如，这种原材料的制备描述在后附的实施例内，或者描述在下面关于方案1所引用的文献中。备选地，必要的原材料可以通过类似于举例说明的那些的步骤获得，这些类似步骤在有机化学家普通技术范围之内。
具有取代的氨基侧链的通式I的吡啶酮酰胺可以从式II的苯胺和式III的吡啶羧酸酯开始在直接的合成路线上制备。式IV的中间体烟酸酰胺可以如下所述进一步修饰，以提供通式I的所需吡啶酮酰胺。
胺和特别是式II的苯胺(其中R1具有上文定义的含义)可商购或者可以通过有机化学的标准方法制备，所述标准方法对于本领域技术人员而言是熟悉的。这些标准方法之一是将相应的具有适当取代模式的硝基苯还原为相应的苯胺。其它方法包括但不限于：通过有机化学的标准方法引入和/或转化在N-保护的苯胺的苯环上的取代基。保护和脱保护策略对于本领域技术人员也是已知的。
可以按照文献方法制备式III的吡啶羧酸酯，其中A是OH(游离酸)，Cl(酰氯)，氢(醛)，OAlk(烷基羧酸酯)或羟基苯并三唑(活化酯)和X表示选自氯，溴和碘的卤素。
式III的吡啶醛(A是H并且X表示选自氯，溴和碘的卤素)可以例如按照以下中所述的方法制备：WO 95/29917或Gabarda，A.E.，等，Tetrahedron2002，58(32)，6329-6341。
式III的吡啶羧酸酯(A是OH和X表示选自氯，溴和碘的卤素)可以例如按照WO 2004/063151中所述的方法制备。
式III烷基吡啶羧酸酯(A是例如Ome和X表示选自氯，溴和碘的卤素)可以例如按照WO 2004/063151中所述的方法制备。
式IV的中间体烟酸酰胺(其中R1具有上文定义的含义)可以通过两种不同途径进一步反应为式I的化合物(反应路线1)：
a)例如通过在适当溶剂中用强无机酸(例如在1，4-二噁烷中的盐酸)处理，裂解吡啶残基的甲氧基，以形成式V的吡啶-2-酮中间体和随后在升高的温度下通过用适当的式VII的亲核试剂(其中R2和R3具有上文定义的含义)取代而引入化合物I的侧链，以获得式I的化合物。关于合成氨基吡啶-2-酮的类似策略在例如WO 2002/079192，US 20040044203，WO 2004/031401，WO 2004/063151，和Wittman，M.，等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)48(18)(2005)5639-5643中描述。
b)通过用适当的式VII的亲核试剂(其中R2和R3具有上文定义的含义)取代而引入化合物I的侧链，之后应用例如Pd-催化的交叉偶联反应或Cu-催化的胺化(基于关于使用芳族碘的C-N-和C-O-键形成的一般方法，如例如以下中所述：Kwong，F.Y，等，有机学报(Org.Lett.)4(4)(2002)581-584，Wolter，M.，等，有机学报(Org.Lett.)4(6)(2002)973，Kwong，F.Y，等，有机学报(Org.Lett.)5(6)(2003)793-796，和Burton，G.，有机学报(Org.Lett.)5(23)(2003)4373-4376)，以形成甲氧基吡啶中间体VI，随后通过在适当溶剂中用强无机酸(例如在1，4-二噁烷中的盐酸)处理，裂解吡啶残基的甲氧基基团，以形成式I的化合物。
反应路线1
基团R1，R2和R3上的某些取代基可能对于上述合成序列的条件不是惰性的，并且可能需要通过本领域已知的标准保护基团进行保护。例如，氨基或羟基可以作为乙酰基或叔丁氧羰基衍生物进行保护。备选地，在反应序列结束时，一些取代基可以衍生自其它基团。例如，可以合成在基团R1，R2和R3上具有硝基-、乙氧羰基、醚、磺酸取代基的式I化合物，这些取代基最终转化为氨基-(例如通过还原硝基或裂解适当的氨基保护基(例如，用TFA去除Boc基团))，烷基氨基-(例如通过氨基的还原性胺化)，二烷基氨基-(例如通过氨基的烷基化，用氢化铝锂还原适当的酰基氨基或与适当的氨基或烷基氨基的Eschweiler-Clarke反应)，酰基氨基-(例如使用适当的酰基卤或在用CDI，EDC等活化适当的羧酸以后使用它们，从氨基形成酰胺)，烷基磺酰基氨基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)，芳基磺酰氨基取代基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)，羟基-(通过裂解适当的羟基保护基(例如水解去除苄基醚或氧化裂解对甲氧基苄基醚)，醚-(例如通过从羟基的Williamson’s醚合成)或转化为羧酰胺取代基(例如通过在用CDI，EDC等活化羧酸基团或将其转化为酰基氯以后从羧酸基团和适当的胺形成酰胺)，或通过标准方法转化为磺酰胺取代基。
包含本发明的化合物或其药用盐和药用载体的药物组合物是本发明的一个目的，其制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将本发明的一种或多种化合物和/或药用盐，以及如果需要，一种或多种其他的有治疗价值的物质与一种或多种药用载体一起形成盖仑制剂给药形式。
按照本发明，本发明的化合物以及它们的药用盐有效用于控制或预防疾病。基于它们的蛋白激酶活性和它们的抗增殖活性，所述化合物有效用于治疗人或动物中诸如癌症的疾病和用于生产相应的药物组合物。剂量取决于各种因素，诸如给药方式，物种，年龄和/或个体健康状态。
本发明的一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种根据式I的化合物连同药用载体的药物组合物。
本发明的另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种根据式I的化合物的药物组合物，用于抑制肿瘤生长。
本发明的另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种根据式I的化合物的药物组合物，用于治疗癌症。
本发明的另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物连同药用载体的药物组合物，用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏(kidney)或肾(renal)癌，白血病或淋巴瘤。
本发明的另一个实施方案是根据式I化合物用于制备抑制肿瘤生长的相应药物组合物的应用。
本发明的另一个实施方案是根据式I化合物用于制备相应药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏或肾癌，白血病或淋巴瘤。
本发明另一个实施方案是式I化合物作为抗增殖剂的用途。
本发明的另一个实施方案是一种或多种式I化合物用于治疗癌症的用途。
本发明的另一个实施方案是治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的人施用治疗有效量的式I化合物。
本发明的另一个实施方案是治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的人施用治疗有效量的式I化合物，其中所述癌症是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏或肾癌，白血病或淋巴瘤。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”指的是常规的酸加成盐，其保持式I化合物的生物学效力和性能并且由适合的非毒性有机或无机酸形成。酸加成盐的实例包括从无机酸衍生的那些和有机酸衍生的那些，所述无机酸诸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，所述有机酸诸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸，柠檬酸，抗坏血酸等。将药物化合物(即药物)化学改性成盐是药物化学工作者众所周知的技术，目的是为使化合物获得改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。(见，例如，Stahl，P H.和Wermuth，G.，(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts(药物盐手册)，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.等，Organic Proc.Res.Dev.(有机工艺研究开发)4(2000)427-435)。
式I的化合物可以含有一个或几个手性中心，并且于是可以以外消旋或旋光形式存在。可以按照已知的方法将外消旋物分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，可以由外消旋混合物形成可通过结晶分离的非对映体盐，所述的旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，还可以通过使用可商购的手性HPLC-相(HPLC：高效液相色谱法)进行的色谱法实现对映体的分离。
药理学活性：
式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理特性。已经发现，所述化合物显示作为FAK抑制剂的活性和也显示抗增殖活性。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防增殖性疾病和具有已知的激酶过表达的疾病。
对于FAK抑制剂的IC50测定：
测定原理
该ELISA-类型的测定是基于生物素化的底物，该底物被激酶磷酸化(“自磷酸化”)。该磷酸化的肽通过与辣根过氧化物酶缀合的抗磷酸酪氨酸单克隆抗体来检测。作为FAK蛋白，使用来自baculo Sf9的FAK激酶结构域(KD)。底物肽(FAK-397)：用生物素标记N-末端：生物素-GO-VSVSETDDYAEIIDEED(MW2538)。抗磷酸酪氨酸单克隆抗体PT66过氧化物酶缀合物(西格玛(Sigma)目录号5964.)
激酶活性在50mM Hepes pH 7.3中测定，该Hepes含有0.01％TritonX-100(罗氏诊断(Roche Diagnostics)目录号14942521)，1mM TCEP(Pierce目录号20490)，1.0mM MgCl2，10μM Na3VO4，10μM腺苷三磷酸。
在聚丙烯板中的酶反应：
步骤     动作                    体积(μl)
1        加缓冲液，MnCl2，ATP    15
2        加稀释化合物            15
3        开始与酶反应            15
4        温育30min
5        用EDTA终止              15
洗涤/检测：
-转移50μl等分试样
-用100μl PBS(罗氏目录号1666789)洗涤4次
-加入50μl在0.5％牛血清白蛋白(BSA)/0.05％吐温20/PBS中的1∶3000稀释的抗-磷酸-酪氨酸PT66Mab(12mg/ml)，60min
-用100μl PBS洗涤6次
加50μl 2，2′-连氮基-二-(3乙基苯并噻唑啉)磺酸试剂(ABTS试剂＝ABTS缓冲液(罗氏目录号10473300)/ABTS片剂(罗氏目录号14942521)-2片剂(50mg)溶解在125ml ABTS缓冲液中)试剂达60min。测量在405nm的吸收/0.1秒。使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID商业解决方案有限公司，Guilford，萨里，UK))测定抑制活性(IC50)。
表1
实施例No.   IC50 FAK抑制[μM]
1   0.143
2d   0.093
6aa   0.216
2a，2b，2c，2f，2g，2h，2q，2s，2x，3，4a，4c，4e，4i，4m，4n，4°，4q，4s，4v，4y，4aa，4ab，4ac，4ae，6b，6g，6j，6l，6m，6n，6o，6p，6r，6t，6y，6z，6aa，6ae 0.001-2.000
抗增殖活性：
本发明化合物作为抗增殖剂的活性是由下列生物学测定证明的：
HCT 116细胞中的CellTiter-GloTM测定：
CellTiter-GloTM发光细胞存活测定(CellTiter-GloTM Luminescent CellViability Assay，Promega)是基于量化存在的ATP来测定培养物中的活细胞的数目的均相(homogeneous)方法，所述ATP表示代谢活性细胞的存在。
将HCT 116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CCl-247)在含有GlutaMAXTM I(Invitrogen，目录号61870-010)，5％胎牛血清(FCS，西格玛目录号F4135(FBS))；100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep来自Invitrogen目录号15140)的RPMI 1640培养基中进行培养。对于测定，将细胞在相同的培养基中接种在384孔平板中，1000个细胞/孔。次日，将测试化合物以30μM-0.0015μM(10个浓度，1∶3稀释)的各种浓度加入。5天后，根据生产商的说明书(CellTiter-GloTM发光细胞存活测定，来自Promega)进行CellTiter-GloTM测定。简而言之：将孔-平板平衡到室温约30分钟并且接着加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混合15分钟以诱导细胞裂解。45分钟后，在Victor 2(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。
详述：
第一天：
-培养基：含有GlutaMAXTMI(Invitrogen，目录号61870)，5％FCS(西格玛目录号F4135)，Pen/Strep(Invitrogen，目录号15140)的RPMI 1640。
-HCT116(ATCC-No.CCl-247)：在384孔平板(Greiner 781098，μClear-白色平板)中1000个细胞/60μl。
-在接种后，在37℃，5％CO2下温育平板24小时
第2天：诱导(用化合物进行处理，10个浓度)：
为了获得30μM终浓度作为最高浓度，将3,5μl的10mM化合物贮存液直接加入163μl培养基。接着进行下述稀释方法的步骤e)。
为了获得次高到最低的浓度，根据如下所述的方法(a-e)进行1∶3稀释梯级的系列稀释：
a)对于次高浓度，将10μl的10mM化合物的贮存液加入20μl的二甲基亚砜(DMSO)
b)在该DMSO稀释行中稀释8x1∶3(总是10μl加至20μl DMSO)(得到9个孔，其浓度从3333,3μM到0.51μM)
c)稀释每个浓度1∶47,6(3,5μl化合物稀释液加至163μl培养基中)
d)将10μl各个浓度加入细胞平板中的60μl培养基
在每个孔中得到DMSO的最终浓度：0.3％
并且得到从30μM到0.0015μM的10个终浓度的化合物
-一式三份地测试每种化合物
-在37℃，5％CO2温育120小时(5天)
分析：
-每孔加入30μl CellTiter-GloTM试剂(制备自商购自Promega的CellTiter-GloTM缓冲液和CellTiter-GloTM底物(冻干的))
-在室温摇动15分钟
-在室温另外温育45分钟，不摇动
测量：
-Victor 2扫描多孔分光光度计(Wallac)，发光模式(每次读数0.5秒，477nm)
-使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID商业解决方案有限公司，Guilford，萨里，UK))测定IC50
检测到所有化合物均显著抑制HCT 116细胞生存力，如表1所示化合物所例举。
表2
实施例No.   IC50HCT 116[μM]
1   7.462
2m   3.691
4d   1.249
2a，2e，2j，2k，2m，2n，2o，2p，2s，2w，3，4a，4b，4c，4i，4m，4p，4q，4v，4y，4aa，4ab，4ae，6g，6i，6j，6m，6o，6r，6s，6t，6u，6v，6w，6ad，6ae 0.500-15.000
可以将根据本发明的化合物和它们的药用盐用作药物，例如以药物组合物的形式存在。所述药物组合物可以口服施用，例如以片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬和软明胶胶囊，溶液，乳剂或混悬剂的形式施用。然而，给药也可以以直肠方式进行，例如以栓剂形式，或以肠胃外形式进行，例如以注射液形式进行。
可以通过加工本发明的化合物和药用惰性无机或有机载体来获得上述药物组合物。例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等作为片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊的所述载体。用于软明胶胶囊的适合的载体是例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。但是取决于活性物质的性质，通常在软明胶胶囊的情况中不需要载体。用于生产溶液和糖浆的适合的载体是例如水，多元醇，甘油，植物油等。用于栓剂的适合的载体是例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的有治疗价值的物质。
药物组合物包含例如下列各项：
a)片剂制剂(湿法制粒)：
Figure GPA00001029929400251
制备方法：
1.混合1，2，3和4项并且用纯化水成粒。
2.在50℃干燥所述颗粒。
3.将所述颗粒通过适合的研磨设备。
4.加入第5项并且混合3分钟；在适合的压片机上进行压制。
b)胶囊制剂：
Figure GPA00001029929400252
制备方法：
1.在适合的混合器中混合项目1，2和3达30分钟。
2.加入项目4和5并且混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
c)微混悬剂
1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用抹刀(spatulum)分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
提供下列实施例以帮助理解本发明，本发明的真实范围在后附的权利要求中限定。要理解的是，可以在阐述的方法中进行改变，条件是不背离本发明的精神。
实验步骤
前体1
4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛
将2-甲氧基吡啶(2.18g，20mmol)在100ml THF中的溶液冷却至-78℃并加入t-BuLi(13ml的1.7M溶液)，导致该溶液的颜色从透明转变为黄色/橙色。在相同温度下持续搅拌30min，在-60℃搅拌另外30min。在冷却至-78℃后，在几分钟内加入N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基亚甲脒(formimidine)(3.08ml，22mmol)。在-78℃继续搅拌另外30min，在-20℃搅拌45min。现在将反应混合物冷却至-40℃，加入n-BuLi(15.6ml的1.6M溶液)，在该温度下持续搅拌90-120min。在将反应混合物冷却至-78℃后，通过注射器加入在100ml THF中的预冷却的碘溶液(10.1g，40mmol)，直至脱色停止发生。在-78℃持续搅拌另外30min，并使得反应混合物升温至0℃，之后用150ml的饱和Na2S2O3-溶液和100ml水猝灭混合物。溶解形成的沉淀，在RT搅拌过夜期间该溶液缓慢丧失它的颜色。通过相分离和用二乙醚萃取水相，完成纯化。合并的有机相用1N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。在干燥和蒸发溶剂后，提供3.5g粗制产物。使用庚烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱剂，通过快速色谱法纯化该产物，获得1.0g(19％)的所需产物。需要彻底干燥的玻璃器皿，并且必须将惰性气体气氛应用于所有反应。
前体2
4-碘-2-甲氧基-烟酸
将2-甲基-2-丁烷(1.0ml)，磷酸二氢钠(1.0g，7.4mmol)，水(7ml)和亚氯酸钠(0.6g，6.6mmol)加入到搅拌的4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(0.74g，2.9mmol)在叔丁醇(10ml)中的0℃溶液。在10分钟后，将反应物倒入甲酸水溶液(1M，50ml)和用乙酸乙酯(50ml)萃取。用NaOH(1M，50ml)萃取有机层，将水层用(浓)HCl酸化至pH 3。将酸层用乙酸乙酯(3x30ml)萃取和干燥(MgSO4)有机层，并浓缩以获得作为黄色固体的所需产物(0.43g，54％)。
关于酰胺偶联的一般反应步骤
N-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-4-碘-2-甲氧基-烟酰胺
将亚硫酰(二)氯(0.27ml，2.7mmol)和催化量的DMF加入4-碘-2-甲氧基-烟酸(0.4g，1.4mmol)在DCM(10ml)中的搅拌悬浮液中，将反应加热至45℃。在1小时后，将反应冷却至室温，减压浓缩，获得粗制酰氯。
将在DCM(2.5ml)中的上述粗制酰氯(0.4g，1.28mmol)加入3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺(0.337g，1.70mmol)和三乙胺(1.0ml，7.2mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中，将反应物在室温搅拌。在20小时后，将反应物用DCM(20ml)稀释，加入水(10ml)。分离各层，干燥有机层(MgSO4)并减压浓缩，以获得所需产物，为粗制棕色固体。通过用二异丙基醚研制，可以实现进一步的纯化。(0.46g，72％产率)；Tr＝1.67min，m/z(ES+)(M+H)+458.
4-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；4-碘-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
将N-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-4-碘-2-甲氧基-烟酰胺悬浮在4M HCl二噁烷(20ml)中并加热至110℃。在4小时后，将反应冷却至室温，并减压浓缩，以获得粗产物，为7∶3比率的氯∶碘产物(0.46g)；Tr＝1.46min，m/z(ES+)(M+H)+352&354；Tr＝1.50min，m/z(ES+)(M+H)+444.
按照上述关于形成通式V的吡啶酮酰胺(其中R1具有上文定义的含义)的方法，按照两步法，从相应的式II的苯胺(其中R1具有上文定义的含义)开始，经由式IV的中间体烟酰胺，已经制备了其中R1具有上文定义的含义的所有其它的式V的吡啶酮酰胺衍生物。按照方法A或B实现了向最终的式I的吡啶酮酰胺的进一步转化。
关于甲氧基吡啶的胺化的一般反应步骤
2-甲氧基-N-(3-吗啉-4-基-苯基)-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-烟酰胺
在惰性气体气氛下，将4-碘-2-甲氧基-N-(3-吗啉-4-基-苯基)-烟酰胺(150mg，0.34mmol)，CuI(3.25mg，0.017mmol)，N，N-二乙基-2-羟基-苯甲酰胺(13.2mg，0.068mmol)和K3PO4(145mg，0.68mmol)混合并蒸发，用氩气在密封管中冲洗。加入无水DMF(1ml)和2-(氨基甲基)-吡啶(53μl，0.51mmol)，将密封管在90℃加热约20小时。将反应混合物用10ml乙酸乙酯，10ml H2O和约250μl浓NH3处理。分离各相，萃取，洗涤，干燥，和蒸发溶剂。通过LCMS纯化产物，获得54mg(38％)的蜡状固体。
按照上述用于形成通式VI(其中R1，R2和R3具有上文定义的含义)的方法，按照两步法，从相应的式II的苯胺(其中R1具有上文定义的含义)开始，经由式IV的中间体烟酰胺，已经制备了其中R1，R2和R3具有上文定义的含义的所有其它的式VI的烟酰胺衍生物。按照方法C实现了向最终的式I的吡啶酮酰胺的进一步转化。
关于合成最终的吡啶-2-酮的一般反应步骤
实施例1
方法A
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
将以上获得的4-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺和4-碘-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的混合物(0.115g)加入2-(氨基甲基)吡啶(0.053g，0.49mmol)和三乙胺(0.23ml，1.6mmol)在乙腈(6ml)中的搅拌溶液，将反应物加热至70℃。在20小时后，将反应物冷却至室温，并减压浓缩。将粗制固体用二乙醚研制，然后用甲醇研制，获得所需产物，为灰白色固体。(0.071g；55％)；Tr＝1.55min，m/z(ES+)(M+H)+424；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.10(1H，s)，11.29(1H，br s)，11.05(1H，t)，8.59(1H，d)，7.85-7.77(1H，m)，7.69(1H，dd)，7.42-7.35(2H，m)，7.32(1H，dd)，7.14(1H，dd)，7.00(1H，t)，6.06(1H，d)，4.68(2H，d)，3.82-3.63(4H，m)，3.06-2.88(4H，m)
实施例2
按照以上关于实施例1描述的方法A，已经制备了下列实施例：
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2a 4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺   13.04(1H，s)，11.21(1H，br.s.)，10.56(1H，t)，7.68(1H，dd)，7.22(1H，s)，7.35-7.32(2H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.10(1H，dd)，6.98(1H，t)，6.12(1H，d)，3.73-3.71(4H，m)，3.53(2H，q)，2.96-2.93(4H，m)，2.90(2H，t) 471&473
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2b 4-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺   13.09(1H，s)，11.07(1H，br.s.)，10.77(1H，t)，7.68(1H，dd)，7.45(2H，d)，7.39-7.24(4H，m)，7.13(1H，dd)，7.00(1H，t)，6.08(1H，d)，5.79(1H，d)，4.82-4.78(1H，m)，3.75-3.72(4H，m)，3.54-3.49(1H，m)，3.40-3.36(1H，m)，2.97-2.95(4H，m) 453
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2c 4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺   13.07(1H，s)，11.16(1H，br.s.)，10.74(1H，t)，7.70(1H，dd)，7.51(1H，s)，7.41-7.29(4H，m)，7.11(1H，dd)，6.99(1H，t)，6.10(1H，d)，5.91(1H，d)，4.85-4.81(1H，m)，3.74-3.72(4H，m)，3.56-3.51(1H，m)，3.39-3.30(1H，m)，2.96-2.94(4H，m) 487&489
2d 4-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基-苯基)-酰胺   12.92(1H，s)，11.10(1H，br.s.)，10.85(1H，t，7.45(2H，d)，7.35(2H，t)，7.32-7.23(2H，m)，7.08(1H，t)，6.84-6.79(2H，m)，6.25(1H，d)，6.08(1H，d)，5.76(1H，d)，4.81-4.77(1H，m)，3.48-3.46(1H，m)，3.33(1H，s)，3.23-3.20(4H，m)，1.97-1.94(4H，m) 419
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2e 4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基-苯基)-酰胺   12.88(1H，s)，11.14(1H，br.s.)，10.67(1H，t)，7.42(1H，s)，7.35-7.31(2H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.05(1H，t)，6.87(1H，s)，6.74(1H，d)，6.23(1H，dd)，6.12(1H，d)，3.56-3.51(2H，m)，3.22-3.19(4H，m)，2.90(2H，t)，1.96-1.93(4H，m) 437&439
2f 2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基-苯基)-酰胺   12.93(1H，s)，11.22(1H，d)，11.11(1H，t)，8.57(1H，d)，7.80(1H，td)，7.37-7.29(3H，m)，7.07(1H，t)，6.85-6.84(1H，m)，6.81(1H，d)，6.24(1H，dd)，6.01(1H，dd)，4.67(2H，d)，3.22-3.19(4H，m)，1.96-1.92(4H，m) 390
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2g   4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺   13.01(s，1H)，11.14(m，1H)，10.88(t，1H)，7.51(s，1H)，7.41-7.36(m，5H)，7.33(d，1H)，7.27(t，1H)，6.72(d，1H)，6.07(d，1H)，5.87(d，1H)，4.83(m，1H)，3.42(m，2H)，2.86(s，6H) 427&429
2h 4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-哌啶-1-基-苯基)-酰胺   12.98(s，1H)，11.04(d，1H)，10.85(t，1H)，7.51(s，1H)，7.43-7.37(m，4H)，7.33(d，1H)，7.27(t，1H)，6.89(d，2H)，6.07(d，1H)，5.89(d，1H)，4.83(m，1H)，3.45(m，2H)，3.07(m，4H)，1.63(m，4H)，1.52，(m，2H) 467&469
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2i   4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺   13.08(1H，s)，11.18(1H，br.s.)，10.74(1H，t)，8.05(1H，d)，7.54-7.51(2H，m)，7.41-7.29(4H，m)，7.19(1H，d)，6.10(1H，d)，5.91(1H，d)，4.85-4.81(1H，m)，3.57-3.51(2H，m)，3.17-3.15(4H，m)，1.89-1.86(4H，m) 521&523
2j   2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺   13.10(1H，s)，11.28(1H，d)，11.02(1H，t)，8.57(1H，d)，8.05(1H，d)，7.79(1H，td)，7.54(1H，dd)，7.37-7.29(3H，m)，7.19(1H，d)，6.03(1H，d)，4.67(2H，d)，3.18-3.15(4H，m)，1.89-1.86(4H，m) 458
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2k   2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   13.06(1H，s)，11.27(1H，br.s.)，11.03(1H，t)，8.59-8.54(1H，m)，7.79(1H，td)，7.65(2H，dd)，7.40-7.27(3H，m)，7.10(1H，dd)，6.97(1H，t)，6.03(1H，d)，4.66(2H，d)，3.00-2.88(4H，m)，2.46-2.40(4H，m)，2.21(3H，s) 437
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2l   4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺   13.06(1H，s)，11.21(1H，br.s.)，10.56(1H，t)，8.05(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.42(1H，s)，7.35-7.26(4H，m)，7.18(1H，d)，6.14(1H，d)，3.53(2H，q)，3.17-3.14(4H，m)，2.90(2H，t)，1.89-1.86(4H，m) 505&507
2m   4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺   13.09(1H，s)，11.16(1H，br.s.)，10.75(1H，t)，8.03(1H，d)，7.53(1H，dd)，7.44(2H，d)，7.36-7.19(6H，m)，6.08(1H，d)，5.77(1H，d)，4.80-4.78(1H，m)，3.54-3.48(1H，m)，3.18-3.15(4H，m)，1.89-1.86(4H，m) 487
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2n 4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺   12.99(1H，s)，11.23(1H，br.s.)，10.70(1H，t)，7.49(1H，s)，7.43-7.31(5H，m)，7.16(1H，t)，6.92(1H，d)，6.68(1H，d)，6.19(1H，d)，3.65-3.56(2H，m)，3.24-3.12(4H，m)，2.97(2H，t)，1.74-1.64(4H，m)，1.63-1.51(2H，m) 451&453
2o 2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺   13.04(1H，d)，11.07(1H，br.s.)，8.57(1H，d)，7.78(1H，td)，7.37-7.29(3H，m)，7.24(1H，s)，7.12(1H，t)，6.93(1H，d)，6.62(1H，dd)，6.01(1H，d)，4.66(2H，d)，3.12-3.09(4H，m)，1.61-1.60(4H，m)，1.53-1.52(2H，m) 404
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2p   4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.81(1H，s)，11.16(1H，d)，10.85(1H，t)，7.51(1H，s)，7.45-7.27(6H，m)，6.89(2H，d)，6.07(1H，d)，5.93(1H，d)，4.83-4.79(1H，m)，3.54-3.49(1H，m)3.08-3.05(4H，m)，2.45-2.43(4H，m)，2.21(3H，s) 482&484
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2q   4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.81(1H，s)，11.15(1H，d)，10.86(1H，t)，7.43(4H，d)，7.34(2H，t)，7.29-7.25(2H，m)，6.89(2H，d)，6.05(1H，d)，5.79(1H，d)，4.79-4.76(1H，m)，3.51-3.46(1H，m)，3.08-3.05(4H，m)，2.45-2.43(4H，m)，2.21(3H，s) 448
2r 4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺   13.03(1H，br.s.)，11.16(1H，d)，10.78(1H，t)，7.51(1H，s)，7.39-7.28(4H，m)，7.18(2H，br.s.)，7.01(1H，br.s.)，6.70(1H，br.s.)，6.10(1H，d)，5.89(1H，br.s.)，4.84(1H，dd)，3.57-3.51(1H，m)3.18(4H，br s)，1.67(4H，br s)，1.56(2H，br s) 467&469
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2s   2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.76(1H，s)，11.13(1H，t)，10.29(1H，br.s)，8.57(1H，d)，7.81(1H，t)，7.44(2H，d)，7.28(1H，d)，7.32(2H，m)，6.89(2H，d)，6.07(1H，d)，4.65(2H，d)，3.09(4H，m)，2.50(4H，m)，2.24(3H，s) 419
2t   4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-酰胺   12.86(1H，s)，11.04(1H，d)，10.79(1H，t)，7.44-7.26(6H，m)，7.12(1H，t)，7.03(1H，s)，6.84(1H，d)，6.48(1H，d)，6.08(1H，d)，4.80(1H，m)，4.14(1H，m)，3.39(2H，m)，2.90(6H，s) 393
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2u   4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-酰胺   12.86(1H，s)，11.09(1H，d)，10.62(1H，t)，7.40(1H，s)，7.30(2H，m)，7.28(2H，m)，7.11(1H，t)，7.06(1H，s)，6.85(1H，d)，6.47(1H，m)，6.13(1H，d)，3.53(2H，m)，2.91(8H，m) 411&413
2v   2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-酰胺   12.90(1H，s)，11.16(1H，d)，11.10(1H，m)，8.57(1H，d)，7.81(1H，m)，7.39(1H，d)，7.33(2H，m)，7.12(1H，t)，7.02(1H，s)，6.90(1H，d)，6.46(1H，m)，6.06(1H，d)，4.67(2H，d)，2.90(6H，s) 364
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
2w   4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-酰胺   12.84(1H，s)，11.04(1H，d)，10.77(1H，t)，7.50(1H，s)，7.37(2H，m)，7.30(1H，d)，7.28(1H，t)，7.10(1H，t)，7.00(1H，s)，6.86(1H，d)，6.44(1H，m)，6.08(1H，d)，4.83(1H，br.s)，4.14(1H，m)，3.41(2H，m)，2.89(1H，s) 427&429
2x 4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺   13.17(1H，s)，11.11(1H，d)，10.73(1H，t)，7.69(1H，br.s)，7.45(2H，d)，7.37-7.28(6H，m)，7.02(1H，br.s)，6.10(1H，d)，4.81(1H，br.s)，4.15(1H，m)，3.48(2H，m)，2.92(4H，m)，1.79(4H，m)，1.62(2H，m) 433
实施例3
方法B
4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
将4-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺和4-碘-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺的混合物(0.15g)加入到2-羟基-2-苯基-乙胺(0.046g，0.34mmol)和三乙胺(0.104ml，0.75mmol)在乙腈(10ml)中的搅拌溶液中，将反应加热至回流。在20小时后，将反应物冷却至室温，并减压浓缩。将粗制固体溶解在DCM中，用水(20ml)和盐水洗涤。减压浓缩有机层，获得作为油的粗制产物(0.066g)。将该油溶解在乙腈∶水(1∶1；1ml)中，通过制备HPLC(TFA)纯化，以获得作为TFA盐(5.0mg，2.7％)的所需化合物；Tr＝4.24min，m/z(ES+)(M+H)+544；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.31(1H，s)，11.20(1H，br s)，10.71(1H，t)，8.11(1H，d)，7.68(1H，dd)，7.54(1H，d)，7.45(2H，d)，7.39-7.24(4H，m)，6.11(1H，d)，5.79(1H，d)，4.85-4.77(1H，m)，3.58-3.49(5H，m)，3.35-3.31(m，1H)，2.80(4H，dt)，2.05(3H，s)。
实施例4
按照关于实施例3所述的方法B，已经制备了下列实施例：
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4a 4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   13.11(1H，s)，11.24(1H，d)，10.54(1H，t)，9.62(1H，br.s.)，7.72(1H，dd)，7.45-7.42(1H，m)，7.39-7.32(2H，m)，7.32-7.26(2H，m)，7.17-7.12(1H，m)，7.07(1H，t)，6.15(1H，d)，3.59-3.52(2H，m)，3.44(4H，br.s.)，3.23(4H， 484&486
4b   4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.84(1H，s)，11.13(1H，d)，10.65(1H，t)，7.49(2H，d)，7.42-7.29(5H，m)，6.98(2H，d)，6.10(1H，d)，3.57(2H，q)，3.30(4H，m)，2.92(2H，t)，2.87(3H，s)，2.50(4H，m) 466&468
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4c 4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.93(s，1H)，11.10(d，1H)，10.71(t，1H)，7.70(dd，1H)，7.44(m，2H)，7.37-7.34(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.17(m，1H)，7.08(t，1H)，6.08(d，1H)，5.83(d，1H)，4.81(dd，1H)，3.53(m，1H)，3.49-3.41(m，4H)，3.38(m，1H)，3.02-2.96(m，4H)，2.87(s，3H) 466
4d   4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺 13.21(1H，s)，11.13(1H，d)，10.65(1H，t)，8.10(1H，s)，7.66(1H，d)，7.52-7.31(6H，m)，6.11(1H，d)，4.85(1H，br.s)，4.14(1H，m)，3.55(4H，m)，3.41(2H，m)，2.81(4H，m)，2.05(3H，s) 578&580
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4e   4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺   12.96(1H，br.s.)，11.13(1H，d)，10.82(1H，t)，7.54(2H，d)，7.44(2H，d)，7.36-7.24(4H，m)，7.04(2H，br.s.)，6.07(1H，d)，4.79(1H，dd)，2.97(6H，s) 393
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4f   4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺   12.80(1H，br.s.)，11.16(1H，d)，10.69(1H，t)，7.45-7.42(3H，m)，7.35-7.26(4H，m)，6.83(2H，br.s.)，6.12(1H，d)，3.55-3.50(2H，m)，2.91-2.88(8H，m) 411&413
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4g   2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺   13.07(1H，br.s.)，11.31(1H，d)，11.08(1H，t)，8.62(1H，d)，7.90(1H，td)，7.62(2H，d)，7.46-7.35(3H，m)，7.21-7.20(2H，m)，6.05(1H，d)，4.72(2H，d)，3.04(6H，s) 364
4h   4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺   12.14(s，1H)，11.08(s，1H)，10.78(t，1H)，7.46(s，1H)，7.38-7.28(m，4H)，7.13-7.03(m，3H)，6.05(d，1H)，5.80(d，1H)，4.79(q，1H)，3.52-3.47(m，1H)，3.38-3.31(m，1H)，2.22(s，6H) 412,4
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4i 4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.84(s，1H)，11.08(bs，1H)，10.82(t，1H)，7.51(s，1H)，7.41-7.27(m，4H)，7.17-7.11(m，2H)，6.86(d，1H)，6.09(d，1H)，5.86(bs，1H)，4.82(q，1H)，3.76(s，3H)，3.56-3.50(m，2H)，3.02-2.90(m，4H)，2.55-2.41(m，4H)，2.46(s，3H) 512,5
4j   4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2，6-二甲氧基-苯基)-酰胺   11.63(s，1H)，11.07(s，1H)，10.91(t，1H)，7.53(s，1H)，7.45-7.32(m，4H)，7.24(t，1H)，6.74(d，2H)，6.10(d，1H)，5.87(d，1H)，4.82(q，1H)，3.78(s，6H)，3.60-3.52(m，1H)，3.41-3.37(m，1H) 444,4
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4k 4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-氯-6-甲基-苯基)-酰胺   12.37(s，1H)，11.11(bs，1H)，10.69(t，1H)，7.46(s，1H)，7.38-7.29(m，5H)，7.24(d，1H)，7.18(t，1H)，6.07(d，1H)，5.83(d，1H)，4.78(q，1H)，3.54-3.48(m，1H)，3.38-3.29(m，1H)，2.21(s，3H) 432,4
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4l   4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-酰胺   11.91(s，1H)，11.10(t，1H)，10.81(t，1H)，7.47(s，1H)，7.38-7.27(m，4H)，7.11(t，1H)，6.87-6.82(m，2H)，6.05(d，1H)，5.80(bs，1H)，4.78(q，1H)，3.73(s，3H)，3.54-3.47(m，1H)，3.37-3.25(m，1H)，2.14(s，3H) 428,5
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4m 4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺   12.98(s，1H)，11.11(s，1H)，10.78(t，1H)，7.52(s，1H)，7.41-7.29(m，4H)，7.24(s，1H)，7.15(t，1H)，7.00(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.10(d，1H)，5.87(d，1H)，4.85(q，1H)，4.06-4.00(m，4H)，3.76-3.74(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，3.11-3.08(m，4H 469,2
4n   4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺   12.83(s，1H)，11.10(d，1H)，10.86(s，1H)，7.51-7.26(m，7H)，6.91(d，2H)，6.08(d，1H)，5.88(d，1H)，4.82(g，1H)，3.74(m，4H)，3.54-3.51(m，1H)，3.38-3.30(m，1H)，3.05(m，4H) 469,5
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4o   4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-酰胺   12.31(s，1H)，11.11(bs，1H)，10.72(s，1H)，7.85(s，1H)，7.61(s，2H)，7.46(s，1H)，7.38-7.29(m，4H)，7.22(s，1H)，6.07(d，1H)，5.82(d，1H)，4.80(q，1H)，3.54-3.48(m，1H)3.40-3.33(m，1H)，2.20(s，6H) 455,4
4p 4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺   13.46(s，1H)，11.23(bs，1H)，10.70(bs，1H)，8.32(s，1H)，7.79(bs，1H)，7.59(bs，2H)，7.52(s，1H)，7.43-7.32(m，4H)，6.13(d，1H)，5.52(d，1H)，4.85(q，1H)，3.55(m，1H)，3.40-3.38(m，1H)，3.22(s，3H) 462,5
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4q   4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-甲硫基-苯基)-酰胺   13.10(s，1H)，11.14(bs，1H)，10.75(bs，1H)，7.65(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40-7.24(m，6H)，6.94(s，1H)，6.10(d，1H)，5.89(d，1H)，4.84(q，1H)，3.57-3.53(m，1H)，3.39-3.37(m，1H)，2.48(s，3H) 430,5
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4r 4-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺   13.07(s，1H)，11.13(bs，1H)，10.81(t，1H)，7.50-7.26(m，7H)，6.97(d，1H)，6.08(d，1H)，5.75(d，1H)，4.81-4.79(q，1H)，3.71-3.67(m，1H)，3.53-3.46(m，1H)，2.37(bs，4H)，1.52-1.40(m，4H)，1.24(m，2H) 447,3
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4s   4-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺   13.05(s，1H)，11.13(bs，1H)，10.82(t，1H)，7.53(s，1H)，7.48-7.22(m，9H)，6.97(d，1H)，5.75(m，1H)，4.80(q，1H)，3.54(s，2H)，3.50(m，1H)，3.17(m，1H)，2.43(m，4H)，1.70(s，4H) 433,2
4t   4-[(2-羟基-2-苯基-乙基)-甲基-氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   11.02(d，1H)，10.74(m，1H)，7.45-7.12(m，9H)，6.71(m，1H)，6.18(d，1H)，5.77(bs，1H)，4.81(m，1H)，3.75(m，2H)，3.43-3.35(m，4H)，2.96-2.87(m，7H)，2.78(s，3H) 462,2
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4u 4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.98(1H，s)，11.13(1H，d)，10.76(1H，t)，7.45-7.18(8H，m)，7.12(1H，m)，6.72(1H，d)，6.08(1H，d)，5.75(1H，bs)，4.79(1H，m)，3.81(2H，m)，3.50(2H，m)，3.38(2H，m)，3.16(2H，m)，2.96(2H，m)，2.85(3H，s) 448
4v 2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   13.01(s，1H)，11.18(d，1H)，10.62(t，1H)，7.39-7.15(m，8H)，7.05(d，1H)，6.71(m，1H)，6.12(d，1H)，3.81(d，2H)，3.54-3.47(m，4H)，3.17(m，2H)，2.97-2.85(m，4H)，2.83(s，3H) 432,1
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4w 2-氧代-4-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   13.03(s，1H)，11.37(d，1H)，10.62(t，1H)，7.45(t，1H)，7.22-7.16(m，3H)，6.72(m，1H)，6.15(d，1H)，3.81(m，2H)，3.72(m，2H)，3.48-3.43(m，4H)，3.22(m，2H)，3.15(m，2H)，2.96-2.88(m，4H)，2.83(s，3H)，1.83(m，2H)，1.67-1.61(m，3H)，1.38(m，1H) 439,3
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4x   4-(甲基-苯乙基-氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   11.00(d，1H)，10.57(m，1H)，7.45(s，1H)，7.30-7.12(m，8H)，6.69(m，1H)，6.05(d，1H)，3.75(m，2H)，3.55-3.48(m，4H)，3.17(m，2H)，2.96-2.85(m，7H)，2.83(s，3H) 446,1
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4y 4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   13.01(s，1H)，11.20(d，1H)，10.61(t，1H)，7.36(m，1H)，7.28-7.19(m，3H)，7.07(m，1H)6.91-6.89(m，2H)，6.79(m，1H)，6.71(m，1H)，6.12(m，1H)，3.79-3.75(m，2H)，3.74(s，3H)，3.54-3.49(m，4H)，3.14(m，2H)，2.97-2.89(m，4H)，2.87(s，3H) 462,1
4z   4-[(2-羟基-2-苯基-乙基)-甲基-氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   11.01(d，1H)，10.64(m，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.39-7.15(m，6H)，6.97-6.94(m，2H)，6.17(d，1H)，5.52(bs，1H)，4.86(m，1H)，3.75(m，2H)，3.49-3.41(m，4H)，2.97(s，3H)，2.95-2.84(m，4H)，2.82(s，3H) 462,3
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4aa 2-氧代-4-(2-间-甲苯基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   13.01(s，1H)，11.17(d，1H)，10.60(t，1H)，7.35(m，1H)，7.26-7.02(m，7H)，6.70(m，1H)，6.11(m，1H)，3.82-3.79(m，2H)，3.54-3.49(m，4H)，3.18-3.14(m，2H)，2.99-2.89(m，4H)，2.83(s，3H)，2.28(s，3H) 446,2
4ab 4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   13.02(s，1H)，11.17(d，1H)，10.59(t，1H)，7.39(m，1H)，7.29-7.17(m，4H)，7.04(m，1H)6.91-6.87(m，2H)，6.70(m，1H)，6.13(m，1H)，3.83(s，3H)，3.82-3.79(m，2H)，3.54-3.43(m，4H)，3.19-3.17(m，2H)，2.98-2.87(m，4H)，2.84(s，3H) 462,1
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4ac 4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   13.02(s，1H)，11.29(m，1H)，10.64(m，1H)，9.87(bs，1H)，9.01(s，1H)，7.51(s，1H)，7.39(m，1H)，7.19-7.14(m，3H)，6.71(m，1H)，6.13(m，1H)，3.76-3.72(m，2H)，3.58-3.56(m，2H)，3.48-3.44(m，2H)，3.17-3.12(m，2H)，2.97-2.93(m，4H)，2.86(s，3H) 422,2
4ad 4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   13.01(s，1H)，11.16(d，1H)，10.6(t，1H)，7.34(m，1H)，7.25-7.19(m，4H)，7.08(m，1H)6.91-6.87(m，2H)，6.70(m，1H)，6.13(m，1H)，3.83(s，3H)，3.82-3.79(m，2H)，3.54-3.43(m，4H)，3.19-3.17(m，2H)，2.98-2.87(m，4H)，2.84(s，3H) 462,1
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
4ae 4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   13.02(s，1H)，11.15(m，1H)，10.88(m，1H)，10.62(m，1H)，7.59(d，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.24-7.17(m，3H)，7.10-7.05(m，2H)，6.98(t，1H)，6.70(d，1H)，6.11(d，1H)，3.82-3.74(m，2H)，3.57-3.48(m，4H)，3.18-3.14(m，2H)，3.03-2.91(m，4H)，2.87(s，3H) 471,5
实施例5
方法C
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
将2-甲氧基-N-(3-吗啉-4-基-苯基)-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-烟酰胺(54mg，0.13mmol)溶解在2ml二噁烷中，用浓HCl(0.2ml)处理，并加热至回流(110℃)。基于反应控制，在数小时后将反应混合物倒在CH2Cl2上，并用饱和NaHCO3水溶液调节至碱性pH。通过用CH2Cl2萃取分离终产物，干燥有机相，蒸发溶剂。LCMS纯化获得31mg(60％)的白色粉末；m/z(ES+)(M+H)+406，5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.00(s，1H)，11.21(bs，1H)，11.10(t，1H)，8.57(d，1H)，7.80(ddd，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.25(s，1H)，7.16(t，1H)，7.02(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.03(d，1H)，4.68(d，2H)，3.75-3.72(m，4H)，3.10-3.08(m，4H)。
实施例6
按照关于实施例5所述的方法C，已经制备了下列实施例：
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6a   2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺   12.16(s，1H)，11.20(s，1H)，11.12(t，1H)，9.55(d，1H)，7.79(ddd，1H)，7.36-7.28(m，3H)，7.10-7.04(m，3H)，6.05(d，1H)，4.62(d，2H)，2.17(s，6H) 349,4
6b   2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.86(s，1H)，11.20(s，1H)，11.12(t，1H)，8.57(d，1H)，7.80(ddd，1H)，7.38-7.29(m，3H)，7.18-7.12(m，2H)，6.87(d，1H)，6.02(d，1H)，4.67(d，2H)，3.76(s，3H)，3.02-2.89(m，4H)，2.48-2.41(m，4H)，2.22(s，3H) 449,5
6c   2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-酰胺   11.92(s，1H)，11.13(m，2H)，8.54(d，1H)，7.79(ddd，1H)，7.38-7.27(m，3H)，7.12(t，1H)，6.89-6.80(m，2H)，6.03(d，1H)，4.62(d，2H)，3.73(s，3H)，2.15(s，3H) 365,5
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6d   2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2，6-二甲氧基-苯基)-酰胺   11.59(s，1H)，11.15(m，2H)，8.54(d，1H)，7.79(t，1H)，7.35-7.28(m，3H)，7.19(t，1H)，6.68(d，2H)，6.02(d，1H)，4.61(d，2H)，3.72(s，6H) 380,8
6e   2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-氯-6-甲基-苯基)-酰胺 12.38(s，1H)，11.23(m，2H)，8.55(d，1H)，7.80(ddd，1H)，7.40-7.17(m，6H)，6.06(d，1H)，4.64(d，2H)，2.22(s，3H) 369,3
6f 2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺   12.96(s，1H)，11.14(s，1H)，10.64(t，1H)，7.34-7.20(m，7H)，7.15(m，1H)，6.96(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.11(d，1H)，3.76-3.73(m，4H)，3.54(q，2H)，3.10-3.07(m，4H)，2.89(t，2H) 419,4
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6g 2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺   12.93(s，1H)，11.11(bs，1H)，10.64(t，1H)，7.32-7.12(m，8H)，6.95(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.09(d，1H)，3.76-3.74(m，4H)，3.53-3.43(m，2H)，3.09-3.02(m，5H)，1.29(d，3H) 433,6
6h 2-氧代-4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺   12.94(s，1H)，11.13(bs，1H)，10.65(t，1H)，8.53(d，1H)，7.72(ddd，1H)，7.34(d，2H)，7.25-7.22(m，2H)，7.14(t，1H)，6.95(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.11(d，1H)，3.76-3.73(m，4H)，3.69(q，2H)，3.09-3.03(m，6H) 420,4
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6i   2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.81(s，1H)，11.12(d，1H)，10.67(t，1H)，7.34-7.11(m，8H)，6.86(d，1H)，6.10(d，1H)，3.75(s，3H)，3.53(q，2H)，2.96-2.87(m，6H)，2.52-2.46(m，4H)，2.23(s，3H) 462,4
6j 2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.78(s，1H)，11.08(d，1H)，10.68(t，1H)，7.32-7.31(m，5H)，7.29-7.20(m，1H)，7.12-7.06(m，2H)，6.85(d，1H)，6.08(m，1H)，3.75(s，3H)，3.50-3.44(m，2H)，3.07-2.96(m，5H)，2.49-2.46(m，4H)，2.22(s，3H)，1.29(d，3H) 476,4
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6k   2-氧代-4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.79(s，1H)，11.12(d，1H)，10.68(t，1H)，8.53(d，1H)，7.72(ddd，1H)，7.33(t，2H)，7.25-7.22(m，1H)，7.12-7.10(m，2H)，6.85(d，1H)，6.10(d，1H)，3.75(s，3H)，3.68(q，2H)，3.05(t，2H)，2.96(m，4H)，2.46(m，4H)，2.22(s，3H) 463,4
6l 4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.84(s，1H)，11.10(s，1H)，10.72(d，1H)，7.31(t，1H)，7.21(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.86(d，1H)，6.09(d，1H)，3.79(s，3H)，3.75-6.67(m，1H)，3.50-3.46(m，2H)，2.96(m，4H)，2.66-2.63(m，2H)，2.45(m，4H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)，2.15-2.06(m，2H)，1.53-1.45(m，2H) 455,4
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6m 4-环己基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.85(s，1H)，11.07(bs，1H)，10.72(d，1H)，7.30(t，1H)，7.19(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.86(d，1H)，6.08(d，1H)，3.75(s，3H)，3.51(m，1H)，2.96(m，4H)，2.45(m，4H)，2.22(s，3H)，1.90-1.74(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)，1.60-1.55(m，1H)，1.42-1.19(m，5H) 440,5
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6n   2-氧代-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.79(s，1H)，11.09(bs，1H)，10.64(t，1H)，7.33(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.10(d，1H)，6.86(d，1H)，6.05(d，1H)，3.71(s，3H)，3.40-3.12(m，6H)，2.96(m，4H)，2.65(t，2H)，2.51(m，4H)，2.22(s，3H)，1.74-1.69(m，4H) 455,3
6o   4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.82(s，1H)，11.12(bs，1H)，10.65(t，1H)，7.42(s，1H)，7.36-7.27(m，4H)，7.14-7.10(m，2H)，6.85(d，1H)，6.12(d，1H)，3.75(s，3H)，3.53(q，2H)，2.96-2.89(m，6H)，2.46(m，4H)，2.22(s，3H) 496,4
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6p   4-苯磺酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.83(s，1H)，12.33(s，1H)，11.85(s，1H)，7.99-7.91(m，2H)，7.74-7.61(m，4H)，7.20(d，1H)，7.12(s，1H)，6.93(d，1H)，6.62(d，1H)，3.78(s，3H)，3.00(m，4H)，2.48(m，4H)，2.33(s，3H) 498,2
6q   2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-酰胺   12.32(s，1H)，11.23(bs，1H)，11.10(s，1H)，8.54(d，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.61(s，2H)，7.34-7.22(m，4H)，6.06(d，1H)，4.64(d，2H)，2.22(s，6H) 392,4
6r   2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺   12.84(s，1H)，11.21(s，1H)，11.16(t，1H)，8.58(d，1H)，7.82(t，1H)，7.47(d，2H)，7.38-7.30(m，3H)，6.90(d，2H)，6.04(d，1H)，4.66(d，2H)，3.77-3.72(m，4H)，3.06-3.04(m，4H) 406,4
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6s   2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-甲硫基-苯基)-酰胺   13.12(s，1H)，11.26(bs，1H)，11.05(t，1H)，8.58(d，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.64(s，1H)，7.39-7.25(m，5H)，6.95-6.94(m，1H)，6.05(d，1H)，4.68(d，2H)，2.49(s，3H) 367,5
6t 2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺   13.03(s，1H)，11.17(bs，1H)，10.64(t，1H)，7.47(m，2H)，7.32-7.21(m，7H)，6.95(d，1H)，6.12(d，1H)，3.57-3.52(m，2H)，3.43(s，2H)，2.92-2.89(m，2H)，2.32(m，4H)，1.50-1.48(m，4H)1.39(m，2H) 431,4
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6u 2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺   13.01(s，1H)，11.15(bs，1H)，10.65(t，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.31m，5H)，7.25-7.21(m，2H)，6.99(d，1H)，6.09(d，1H)，4.07(bs，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.38(s，2H)，3.08-2.99(m，1H)，2.32(m，5H)，1.50.-1.48(m，4H)，1.40(d，2H) 445,3
6v 2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺   13.02(s，1H)，11.15(bs，1H)，10.65(s，1H)，7.46(t，2H)，7.33(t，4H)，7.23-7.16(m，2H)，6.85(d，1H)，6.81-6.79(m，1H)，6.09(d，1H)，3.77(s，2H)，3.55-3.48(t，2H)，3.06(m，1H)，2.50-2.44(m，4H)，1.70(s，3H)，1.30(d，4H) 431,3
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6w 2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺   13.03(s，1H)，10.64(t，1H)，7.51(t，1H)，7.45(d，1H)，7.35-7.31(m，5H)，7.23(m，3H)，6.97(d，1H)，6.12(d，1H)，3.54(s，4H)，2.92-2.89(m，2H)，2.43(s，4H)，1.70(bs，4H) 417,3
6x   2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二乙基氨基甲基-4-羟基-苯基)-酰胺   12.74(s，1H)，10.69(m，1H)，7.31-7.21(m，10H)，6.63(d，1H)，6.09(d，1H)，3.71(s，2H)，3.53-3.51(m，2H)，2.91-2.87(m，2H)，2.58-2.55(m，4H)，1.05-1.01(m，6H) 435,5
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6y   4-乙基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.84(s，1H)，11.11(d，1H)，10.51(t，1H)，7.33(t，1H)，7.14(dd，1H)，7.10(d，1H)，6.86(d，1H)，6.04(d，1H)，3.75(s，3H)，3.41-3.28(m，2H)，2.96-2.87(m，4H)，2.52-2.38(m，4H)，2.22(s，3H)，1.20(t，3H) 386,2
6z 4-异丙基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.86(s，1H)，11.09(d，1H)，10.61(d，1H)，7.32(t，1H)，7.19(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.85(d，1H)，6.06(d，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.75(s，3H)，3.02-2.88(m，4H)，2.52-2.39(m，4H)，2.22(s，3H)，1.22(d，6H) 400,2
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6aa   2-氧代-4-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.81(s，1H)，11.12(bs，1H)，10.69(t，1H)，8.52(s，1H)，8.43(d，1H)，7.73(d，1H)，7.32(t，2H)，7.12(t，2H)，6.86(d，1H)，6.12(d，1H)，3.75(s，3H)，3.57(q，2H)，2.96-2.90(m，6H)，2.46(m，4H)，2.22(s，3H) 463,2
6ab   2-氧代-4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12.81(s，1H)，11.14(d，1H)，10.67(t，1H)，8.48(d，2H)，7.35-7.32(m，3H)，7.12-7.10(m，2H)，6.87-6.84(m，1H)，6.12(d，1H)，3.75(s，3H)，3.58(q，2H)，2.96-2.90(m，6H)，2.46(m，4H)，2.22(s，3H) 463,2
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6ac   4-(甲基-苯乙基-氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   10.92(bs，1H)，10.33(s，1H)，7.32-7.14(m，8H)，6.84(d，1H)，6.03(d，1H)，3.74(s，3H)，3.49(t，2H)，2.99-2.92(m，7H)，2.85(t，2H)，2.45(m，4H)，2.21(s，3H) 476,2
6ad 2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12,27(br s，1H)；11,08(br s，2H)；7,52(d，2H)；7,38-7,30(m，2H)；7,29-7,20(m，未从CHC13分离)；7,19-7,05(m，1H)；6,93(d，2H)；5,92(s和br s，以及2H)；3,52(q，2H)；3,24(s，4H)；2,99(t，2H)；2,75(s，4H)；2,42(s，3H) 432,4
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
实施例 系统名 NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝   MS(ES+)：m/z
6ae 2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺   12,30(br s，1H)；11,13(br s，2H)；7,51(d，2H)；7,40-7,30(m，2H)；7,30-7,21(m，未从CHCl3分离)；7,19-7,03(m，1H)；6,94(d，2H)；5,88(br s，1H)；4,15(br s，1H)；3,54-3,42(m，1H)；3,41-3,32(m，1H)；3,22(s，4H)；3,10(br q，1H)；2,65(s，4H)；2,39(s，3H)；1,41(d，3H) 446,4

Claims (12)

1.式I的化合物，
Figure FPA00001029929300011
其中
R1是苯基，其是未取代的或独立地被以下基团取代一次或数次：烷基，-OH，-O-烷基，-S-烷基，-S(O)2-烷基，卤素，-NRR’，-CH2-NRR’，三氟甲基，三氟甲氧基，未取代的或者被烷基或乙酰基取代一次或两次的杂环基，-CH2-杂环基，-C(O)-NRR’，-C(O)-NH-CH2-苯基-R”，-C(O)-NH-苯基-R”；
R2是氢或(C1-C3)烷基；
R3是-X-R4；
R4是a)(C1-C4)烷基；
b)(C3-C6)环烷基；
c)5-7元杂环，其是未取代的或被烷基取代一次或两次；
d)苯基，其中所述苯基是未取代的或被以下基团取代一至三次：卤素，烷基，-O-CH3，-N(CH3)2，三氟甲基或三氟甲氧基；
或e)杂芳基；
X是(C1-C4)亚烷基，-S(O)2-，或单键，其中所述(C1-C4)亚烷基是未取代的或被羟基，烷基或卤素取代一次或两次；
R和R’彼此独立地表示氢或(C1-C3)烷基；
及其全部药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于
R1是苯基，其是未取代的或独立地被以下基团取代一至三次：烷基，-OH，-O-CH3，-S-CH3，-S(O)2-CH3，氯，氟，-NRR’，-CH2-NRR’，三氟甲基，-CH2-吡咯基，-CH2-哌啶基，-C(O)-NRR’，或杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基，哌啶基，吗啉代，哌嗪基，甲基-哌嗪基，或乙酰基-哌嗪基；
R2是氢或甲基；优选氢；
R4是a)(C1-C3)烷基；
b)环己基；
c)5-7元杂环，其选自吡咯烷基，哌啶基或甲基-哌啶基；
d)苯基，其中所述苯基是未取代的或被氯，烷基，-O-CH3，-N(CH3)2，或三氟甲基取代；
或e)杂芳基选自吡啶基，吲哚基或咪唑基；并且
X是(C1-C4)亚烷基，-S(O)2-，或单键，其中所述(C1-C4)亚烷基是未取代的或被羟基或甲基取代一次。
3.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其特征在于
R4是a)(C1-C3)烷基；或
b)环己基。
4.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其特征在于
R4是5-7元杂环，其选自吡咯烷基，哌啶基或甲基-哌啶基。
5.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其特征在于R4是苯基，其中所述苯基是未取代的或被氯，烷基，-O-CH3，-N(CH3)2，或三氟甲基取代一次。
6.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其特征在于R4是杂芳基，其选自吡啶基，吲哚基或咪唑基。
7.根据权利要求1的化合物，其选自：
4-乙基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-异丙基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-环己基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
4-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
4-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-(2-间-甲苯基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
4-[(S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2，6-二甲氧基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-氯-6-甲基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；
4-[(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-甲硫基-苯基)-酰胺；
4-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺；
4-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺；
4-[(2-羟基-2-苯基-乙基)-甲基-氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-(甲基-苯乙基-氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[(2-羟基-2-苯基-乙基)-甲基-氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-苯磺酰基氨基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二乙基氨基甲基-4-羟基-苯基)-酰胺；
4-(甲基-苯乙基-氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-苯乙基氨基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-(2-苯基-丙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吡咯烷-1-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吡咯烷-1-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2，6-二甲氧基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(2-氯-6-甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-甲硫基-苯基)-酰胺；
2-氧代-4-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；和
2-氧代-4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
8.用于制备式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将式III的化合物
Figure FPA00001029929300081
其中R1具有以上在权利要求1中定义的式I的含义，并且X表示选自氯、溴和碘的卤素，
与式VII的化合物反应，
其中R1和R2具有以上在权利要求1中定义的式I的含义，
b)裂解吡啶残基的甲氧基基团，
其中该吡啶的甲氧基基团的裂解也可以在步骤a)之前进行，
以提供式I化合物，
Figure FPA00001029929300092
其中R1，R2和R3具有以上在权利要求1中定义的式I的含义。
9.一种药物组合物，所述药物组合物含有作为有效成分的一种或多种根据权利要求1至7的化合物以及药用载体。
10.根据权利要求1至7的化合物，其用于治疗癌症。
11.根据权利要求1至7的化合物，其用于制备治疗癌症的药物。
12.一种或多种根据权利要求1至7的化合物用于治疗癌症的用途。
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