CN101522651B - 杂环基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备和作为药剂的应用 - Google Patents
杂环基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备和作为药剂的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101522651B CN101522651B CN2007800384368A CN200780038436A CN101522651B CN 101522651 B CN101522651 B CN 101522651B CN 2007800384368 A CN2007800384368 A CN 2007800384368A CN 200780038436 A CN200780038436 A CN 200780038436A CN 101522651 B CN101522651 B CN 101522651B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyridine
- benzamide
- piperazine
- sulphonic acid
- sodium salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives Chemical class 0.000 title claims description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- RBGDLYUEXLWQBZ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1Cl RBGDLYUEXLWQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MRURROGSGQQKOB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F MRURROGSGQQKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HRJKVZCCWLPFMF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F HRJKVZCCWLPFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- XIQZTMMWBKPFSE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl XIQZTMMWBKPFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JKYYZYIJVICRLD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 JKYYZYIJVICRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QQGCPFNJVKWWFI-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 QQGCPFNJVKWWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- CDWSMMVCWUZTOX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzamide 6-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl.N1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 CDWSMMVCWUZTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HAIKTRKSRJUEHU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzamide 6-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl.N1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HAIKTRKSRJUEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBPOKFKCGCYTCL-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzamide 6-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F.N1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 GBPOKFKCGCYTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFRUWJVJLUKWLM-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]pyridine-3-sulfonic acid 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F.N1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=CC=2)F)CC1 MFRUWJVJLUKWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MMLHPSFHHZAEAU-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]pyridine-3-sulfonic acid 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F.N1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 MMLHPSFHHZAEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical class CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NWKWBQDPHGDVAI-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 NWKWBQDPHGDVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KWKLZGUYECHILG-UHFFFAOYSA-M [Na+].ClC1=C(C(=O)[NH-])C=CC=C1 Chemical class [Na+].ClC1=C(C(=O)[NH-])C=CC=C1 KWKLZGUYECHILG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAUBZYYUBMBVPI-UHFFFAOYSA-N pyridine;sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 IAUBZYYUBMBVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical group C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 0 **(CC1)CCN1c(nc1)ccc1S(NC(c1ccc(*)cc1*)=O)(=O)=O Chemical compound **(CC1)CCN1c(nc1)ccc1S(NC(c1ccc(*)cc1*)=O)(=O)=O 0.000 description 1
- WKXVETMYCFRGET-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=NC=CS1 WKXVETMYCFRGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXHGPCAXWTUFMI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-pyridine-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1(Cl)NC=CC=C1 XXHGPCAXWTUFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PLQIOFZPHAZJAM-UHFFFAOYSA-N oxo(phenyl)methanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PLQIOFZPHAZJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Natural products CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明的目的是式I的化合物，它们的药用盐，对映异构体形式，非对映异构体形式和外消旋物，上述化合物的制备，包含它们的药物及其制备，以及上述化合物用于控制或预防疾病如癌症的应用。
Description
本发明涉及新的杂环基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物及其制备以及这些化合物作为药用活性剂的应用。
发明背景
癌症疾病的治疗在医学中是非常重要的。在世界范围内都存在对于有效癌症疗法的需求，目的在于获得适合于患者并且是靶标定向的治疗。这可以在最近在应用肿瘤学和与癌症治疗相关的基础研究领域中出现的大量科学研究中看到。
肿瘤抑制剂的作用是由非常广泛多样的机制所导致的，仅了解这些机制中的一些。发现已知肿瘤药物具有新的作用机制，这并不少见。这对于本发明的化合物而言预计也是如此。许多肿瘤药物通过这样机制作用，所述机制如阻滞细胞中细胞分裂的机制，防止给肿瘤供应营养物和氧(抗血管发生)，预防转移，防止肿瘤细胞接收并向外传递生长信号或迫使肿瘤细胞进入编程性细胞死亡(细胞调亡)。
因为它们具有不同的作用机制，包括与不同的细胞内靶标相互作用，所以临床相关的细胞生长抑制剂经常组合施用从而获得协同治疗作用。
Delarge，J.和Ghys，A.，Ann.Pharm.Fr.41(1983)55-60，描述了一些具有降血脂(hypolipemic)性质的4-苯基硫代吡啶-3-磺酰胺。US 4,018,929涉及作为炎症抑制剂和利尿剂的吡啶磺酰胺。Owa，T.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机药物化学通讯)12(2002)2097-2100涉及作为抗肿瘤剂的N-(7-吲哚基)-3-吡啶磺酰胺衍生物。
WO 2003/035629涉及作为抗肿瘤药的噻吩-和噻唑磺酰胺。WO 02/098848和WO 2004/048329涉及作为抗肿瘤剂的苯甲酰基磺酰胺。
发明概述
本发明涉及通式I的杂环基吡啶基磺酰胺
式I
其中
R1是氟，氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；
R2是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；
Y是N或CH；
R3是a)苯基，其是未取代的或被烷基，-OR，-NRR’，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-CHF2或-OCHF2取代1-3次；
b)吡啶基，其是未取代的或被烷基取代1-3次；或
c)杂环基，其是未取代的或被烷基取代1-3次；
R是氢或烷基；
及其所有的药用盐。
根据本发明的化合物显示抗增殖活性并且在体外和体内抑制肿瘤细胞生长。本发明的目的是式I的化合物和它们的互变异构体、药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，它们用于抑制肿瘤生长的应用，上述化合物的制备，包含它们的药物及其制备以及上述化合物在控制或预防疾病或在制备相应的药物中的应用，所述疾病尤其是癌症如结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、肾癌或肾脏癌、白血病或淋巴瘤。
发明详述
1.定义：
术语″烷基″用于本文时是指饱和的、直链或支链烃，其包含1-6个碳原子，优选地1-4个碳原子和更优选地1-3个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、正戊基、正已基，优选地甲基、乙基和异丙基。
术语“卤素”用于本文时是指氟，氯和溴，优选地氟或氯和更优选地氟。
术语″杂环基″用于本文时是指具有5-6个环原子的饱和单环，其包含多达3个、优选地1或2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，并且其中其余的环原子是碳原子。所述饱和的杂环的实例包括[1，3]二噁烷基，[1，3]二氧戊环基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，噁唑烷基，噻唑烷基，氮杂环庚烷基等，优选地[1，3]二噁烷基或[1，3]二氧戊环基并且更优选地[1，3]二噁烷基。优选地，所述杂环基是未取代的。
术语“吡啶基”用于本文时是指吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，优选吡啶-2-基。所述吡啶基优选地是未取代的。
用于本文时，“药用载体”意欲包括与药物给药相容的任何和所有的物质，包括溶剂、分散介质、涂层、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂，和与药物给药相容的其他物质和化合物。除非与活性化合物不相容，考虑任何常规介质或试剂在本发明的组合物中的应用。还可以将补充活性化合物结合在组合物中。
用于本文时，术语化合物的“治疗有效量”是指有效预防、缓和或改善疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活的化合物的量。确定治疗有效量在本领域技术人员掌握的范围内。
根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在较宽的范围内变化并且可以以本领域已知的方式确定。所述剂量在每个特定的情形中根据个体需求进行调整，所述个体需要包括施用的具体化合物，给药途径，治疗的疾病，以及被治疗的患者。一般而言，就向体重约为70kg的成人口服或肠胃外给药而言，约10mg到约10,000mg，优选地约200mg到约1,000mg的日剂量应该是适合的，但是当指定时可以超过所述上限。所述日剂量可以作为单一剂量或分剂量进行施用，或对于肠胃外施用，其可以作为连续输注进行给药。
2.详细描述：
R1是氟，氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；优选地氯，溴，甲氧基或三氟甲基，并且更优选地氯，甲氧基或三氟甲基。
R2是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；优选地氟，氯或三氟甲基，并且更优选地氟或氯。
Y是N或CH；优选地N。
R3是
a)苯基，所述苯基未被取代或被烷基，-OR，-NRR’，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，-CHF2或-OCHF2，优选烷基、-OR或卤素(优选地氟)取代1-3次，优选地取代1或2次，
b)吡啶基，所述吡啶基未被取代或被烷基取代1-3次，优选地一次或两次；优选地所述吡啶基是未被取代的；或
c)杂环基，所述杂环基未被取代或被烷基取代1-3次，优选地取代一次或两次；优选地所述杂环基是未被取代的。
R是氢或烷基；优选地烷基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氯，甲氧基或三氟甲基；
R2是氟或氯；
Y是N；
R3是a)苯基，其未被取代或被烷基，-OR或卤素(优选地氟)取代一次或两次，
b)未被取代的吡啶基；或
c)未被取代的杂环基；并且
R是烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是氯，甲氧基或三氟甲基；并且
R2是氟或氯。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
Y是N。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是a)苯基，其未被取代或被烷基，-OR，卤素，-CN，-CF3，或-OCF3取代1次或2次；或
b)吡啶基，其未被取代或被烷基取代1次或2次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是苯基，其未被取代或被烷基，-OR或卤素取代1次或2次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
Y是N；并且
R3是苯基，其未被取代或被烷基，-OR或卤素取代1次或2次。
所述化合物例如可以选自由下列组成的组：
6-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
6-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是未被取代的吡啶基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
Y是N；并且
R3是未被取代的吡啶基。
所述化合物例如可以选自由下列组成的组：
6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；和
6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
Y是CH。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是未被取代的杂环基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
Y是CH；并且
R3是未被取代的杂环基。
所述化合物例如可以选自由下列组成的组：
6-(1，5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
6-(1，5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐。
本发明的一个实施方案是制备式I的化合物的方法，其中
使式V的化合物
式V，
与式IV的化合物反应，
式IV，
从而得到式I的化合物，
式I，
在所述式V中，R3具有关于式I给出的含义，
在所述式IV中，R2和R3具有关于式I给出的含义，
在所述式I中，R1，R2和R3具有关于式I给出的含义。
作为本发明主题的式I的化合物，或其药用盐，可以通过已知可应用于制备化学相关的化合物的任何方法进行制备。当用于制备式I的化合物或其药用盐时，所述方法通过下列代表性的方案1和2(和实施例)举例说明，其中除非另外指出，R，R1，R2和R3具有上述关于式I给出的含义。必要的原料可以商购或它们可以通过有机化学的标准方法获得。所述原料的制备描述在例如后附的实施例或在下面引用的关于方案1的文献中。备选地，必要的原料可通过与普通有机化学工作者了解的那些类似的方法来获得。
方案1：
本发明的化合物可以根据方案I进行制备并且被命名为I：
方案1
在方案1中，R1，R2，R3和Y具有上述关于式I给出的含义。
步骤1：
反应顺序(方案1)的步骤1是一步法，其中使用本领域技术人员公知的方法，例如重氮化作用然后进行亲核置换，将氨基吡啶转化为吡啶磺酰氯。所述反应典型地用溶剂如乙酸，硫酸，盐酸，水及其混合物，在-78℃到100℃的温度下进行。
步骤2：
反应顺序(方案1)的步骤2是一步法，其中使用本领域技术人员公知的方法，例如氨解作用，将吡啶磺酰氯转化为吡啶磺酰胺。所述反应典型地用溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，二噁烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺及其混合物，在-78℃到30℃的温度下进行。
步骤3：
反应顺序(方案1)的步骤3是一步法，其中使用本领域技术人员公知的方法，将III进行酰化从而得到式IV的酰基磺酰胺衍生物。所述反应典型地在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，二噁烷，四氢呋喃，氯仿，二甲基甲酰胺及其混合物，在-10℃到100℃的温度下进行。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，碳酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯。
步骤4：
反应序列(方案1)的步骤4是一步法，其中使用本领域技术人员公知的方法，将式IV的2-氯吡啶磺酰胺通过与式V的2-哌啶或2-哌嗪衍生物反应转化为式I的2-哌啶-或2-哌嗪-吡啶磺酰胺。所述反应典型地用或不用溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷及其混合物，在0℃-100℃的温度下进行。所述反应在使用或不使用碱的情况下进行，所用的典型的碱是氢化钠、氢化钾、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
式I的化合物可以包含一个或多个手性中心并且因此可以以外消旋、对映异构体或非对映异构体形式存在。所述外消旋物可以根据已知方法分离为对映异构体。例如，可以通过结晶分离的非对映异构体形式的盐通过与旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸反应从外消旋混合物形成。备选地，对映异构体的分离还可以通过使用在可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
包含本发明化合物或其药用盐和药用载体的药物组合物或药物是本发明的目的，并且它们的制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将本发明的一种或多种化合物和/或药用盐，以及如果需要一种或多种其他的有治疗价值的物质与一种或多种药用载体一起形成盖仑制剂给药形式。
本发明的一个实施方案是药物组合物，包含一种或多种根据式I的化合物，以及药用载体。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，包含一种或多种根据式I的化合物，用于抑制肿瘤生长。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，包含一种或多种根据式I的化合物，用于治疗癌症。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，包含作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用载体，用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、肾癌或肾脏癌、白血病或淋巴瘤。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物用于制备相应的抑制肿瘤生长的药物组合物的应用。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物用于制备相应的治疗癌症的药物组合物的应用。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物作为抗增殖剂的应用。
本发明的另一个实施方案是一种或多种式I的化合物用于治疗癌症的应用。
根据本发明的化合物可以以其药用盐的形式存在。术语“药用盐”指保留式I的化合物的生物学效力和性质的常规酸加成盐，并且是从适合的非毒性有机或无机碱形成，或如果式I的化合物包含R1中的碱性基团，从有机或无机酸形成。碱加成盐的实例包括来自钠、钾、铵、季铵氢氧化物(如，例如，氢氧化四甲铵)的那些，尤其是来自钠的盐。酸加成盐的实例包括来自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸的那些，和来自有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、延胡索酸等的那些。将药物化合物(即药物)化学修饰为盐是药物化学师公知的技术，以获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。见，例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G.(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts(药物盐手册)，Verlag Helvetica ChimicaActa(VHCA)，Zürich(2002)，或Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
药理学活性
式I的化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现所述化合物显示抗增殖活性。因此，本发明的化合物有效用于治疗和/或预防增殖性疾病如癌症。本发明化合物作为抗增殖剂的活性通过下面的生物学测定得到证明：
在HCT 116细胞中的CellTiter-GloTM测定
CellTiter-GloTM发光细胞存活性测定(普洛麦格(Promega))是一种基于量化存在的ATP来确定培养物中存活细胞数量的均相方法，所述ATP显示代谢活性细胞的存在。
将HCT 116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CCl-247)培养在含有GlutaMAXTM I(Invitrogen，目录号61870-010)，5％胎牛血清(FCS，西格玛(Sigma)目录号F4135(FBS))；100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝来自Invitrogen的Pen/Strep，目录号15140)的RPMI 1640培养基中。对于该测定，将细胞接种在384孔板中的相同培养基中，每孔1000个细胞。次日，将测试化合物以30μM到0.0015μM(10个浓度，1∶3稀释)的不同浓度加入。5天后，按照生产商(CellTiter-GloTM发光细胞存活性测定，来自普洛麦格)的说明书进行CellTiter-GloTM测定。简单地说，将细胞-板平衡到室温约30分钟，并且接着加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混合15分钟以诱导细胞裂解。45分钟后，在Victor 2，(扫描多孔分光光度计(scanning multiwell spectrophotometer)，Wallac)中测量发光信号。
详情：
第1天：
-培养基：RPMI 1640，其含有GlutaMAXTM I(Invitrogen，目录号61870)，5％FCS(西格玛目录号F4135)，Pen/Strep(Invitrogen，目录号15140).
-HCT116(ATCC-No.CCl-247)：在384孔平板的每孔中含有在60μl中的1000个细胞(Greiner 781098，μClear-板白色)
-接种后，将板在37℃，5％CO2温育24小时
第2天：诱导(用化合物处理，10个浓度)：
为了获得30μM的终浓度作为最高浓度，将3，5μl的10mM化合物贮液直接加入163μl培养基，接着进行下述稀释方法的步骤e)。
为了获得第二高浓度到最低浓度，根据下述方法(a-e)进行具有1∶3稀释步骤的连续稀释：
a)对于第二高浓度，将10μl的10mM的化合物贮液加入20μl二甲亚砜(DMSO)
b)在该DMSO稀释行中稀释8x1∶3(10μl一直到20μl DMSO)(得到9孔，浓度从3333，3μM到0.51μM)
c)稀释每个浓度1∶47,6(3，5μl化合物稀释到163μl培养基)
e)加入10μl的每个浓度到细胞板中的60μl培养基中
在每个孔中得到DMSO：0.3％的终浓度
并且得到范围在30μM到0.0015μM的化合物的10个终浓度
-每种化合物一式三份地测定。
-在37℃，5％CO2温育120小时(5天)
分析：
-每孔加入30μl CellTiter-GloTM试剂，
-在室温摇动15分钟
-在不摇动的情况下，在室温再温育45分钟
测量：
-Victor 2扫描多孔分光光度计(Wallac)，发光模式(0.5秒/读数，477nm)
-使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID商业解决方案有限公司(ID BusinessSolution Ltd.)，吉尔福德，萨里，UK))测定IC50
关于所有的化合物，检测对HCT 116细胞存活的显著抑制，其由表1中的化合物所例示。
结果：表1
| 实施例 | IC50HCT 116[μM] |
| 1-1 | 3.35 |
| 1-2 | 4.28 |
| 1-11 | 1.25 |
| 1-3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-8，1-9，1-10，1-12，1-13，1-14，1-15，1-16，1-17，1-18，1-19，1-20 | 1.00-10.00 |
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式使用。所述药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂和混悬剂进行施用。然而，所述施用还可以通过直肠，例如以栓剂的形式施用或通过肠胃外，例如以注射液的形式进行施用。
上述药物组合物可以通过用药用、无机或有机载体加工根据本发明的化合物来获得。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包被的片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适合的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中，通常不需要使用载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合的载体例如是天然或固化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、风味剂，用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
药物组合物例如包含下列各项：
a)片剂制剂(湿法制粒)：
制备方法：
1.混合项目1，2，3和4并用纯化的水成粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.将所述颗粒传送通过适合的研磨机器。
4.加入项目5并混合3分钟；在适合的压片机上压片。
b)胶囊制剂：
制备方法：
1.在适合的混合器中混合项目1，2和3达30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
提供下面的实施例以帮助理解本发明，本发明真实范围在后附的权利要求中限定。应当理解可以在不背离本发明精神的情况下对方法进行改变。
实验方法：
用于制备吡啶磺酸酰胺物质的一般方法
6-氯-吡啶-3-磺酰氯
将亚硝酸钠(3.45g，0.05mol)逐份加入6-氯-吡啶-3-基胺(6.4g，0.05mol)在乙酸(56ml)和HCl(浓缩的)(9.92ml)中的搅拌溶液中，同时维持温度低于15℃。接着在5℃，将该溶液逐滴加入二氧化硫(17.2g，0.27mol)、氯化铜(II)(1.85g，0.011mol)和水(2.2ml)在乙酸(37ml)中的搅拌溶液中。容许将所述反应混合物升温到室温并倾在冰水上，再搅拌15分钟。将得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并且在真空炉中干燥过夜以得到6-氯-吡啶-3-磺酰氯(6.41g，60.5％产率)；(400MHz；d6-DMSO)8.54(1H，d)，7.96(1H，dd)，7.50(1H，d)。
6-氯-吡啶-3-磺酸酰胺
在-5℃，将6-氯-吡啶-3-磺酰氯(5.0g，0.024mol)溶解于氨在二噁烷(125mL)中的0.5M溶液。使所述混合物升温到室温并将所述混合物搅拌1小时。将所述混合物通过C盐(celite)
过滤，用二噁烷洗涤2次并在真空中浓缩以得到6-氯-吡啶-3-磺酸酰胺，其为灰白色固体，4.55g(98％收率).LCUV215nm；Rt 1.05：100％，m/z(ES+)：193/195(400MHz；d6-DMSO)8.79(1H，d)，8.21(1H，dd)，7.75(1H，d)7.70(2H，br S)
6-氯-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺钠盐
在0℃，将氢化钠(在矿物油中的60％v分散体，2.5g，0.062mol)逐份加入6-氯-吡啶-3-磺酸酰胺(4g，0.0207mol)在二噁烷(75ml)中的混悬液并将其全部搅拌1小时。在0℃，将2，4-二氯-苯甲酰氯(5.2g，0.0248mol)在二噁烷(75ml)中的溶液逐滴加入并将反应混合物在室温搅拌3小时。将所述混合物在真空下过滤并将得到的固体用二噁烷(200ml)洗涤2次。接着，将该固体溶解于热乙腈(150ml)中。干燥(MgSO4)所述乙腈并浓缩以得到磺酰胺，其为白色固体6.7g，(88％收率)。LCUV215nm；Rt 1.92：98％，m/z(ES+)：365/367(M+H)；δH(400MHz；d6-DMSO)8.65(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.41-7.38(2H，m)，7.25(1H，dd)，
最终产物
钠盐形成
根据后处理方法，即，HPLC纯化条件，将下述的最终产物(在实施例1-1到1-20中)直接作为磺酰胺钠盐(中性HPLC-条件-例如水性洗脱剂是水(pH是7)/乙腈9∶1并且有机洗脱剂是乙腈)获得或它们首先作为磺酰胺铵盐(碱性HPLC条件-例如用碳酸铵作为缓冲剂pH＝10)或作为它们的盐游离形式存在的磺酰胺(酸性HPLC条件-例如，水性洗脱剂是含有0.2％乙酸的水并且有机洗脱剂是含有0.2％乙酸的乙腈)获得。
使用下列方法，将这些获得的磺酰胺或磺酰胺铵盐转化为它们的钠盐：
向磺酰胺或磺酰胺铵盐(1当量，例如1mmol)在四氢呋喃(例如10ml)中的溶液加入1当量(例如，1mmol)甲醇钠(在甲醇中的25％溶液)，并将所述混合物在室温搅拌1小时。在真空中去除四氢呋喃，并将残余物悬浮在二乙醚(例如50到100ml)中，并加热到回流达1小时，冷却到室温，过滤并干燥。
实施例1-1
6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；铵盐。
在室温，将三乙胺(26μl，0.18mmol)和1-吡啶-2-基-哌嗪(82mg，0.5mmol)加入6-氯-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺钠盐(70mg，0.18mmol)在二噁烷中的搅拌溶液。接着，将反应混合物加热到80℃达48小时。将反应混合物在真空中浓缩并将所述粗制固体溶解在乙腈水(1∶1，1.5ml)中，通过制备HPLC(具有碳酸铵作为缓冲剂的碱性HPLC条件，pH＝10)纯化以得到最终化合物，MS(ESI+)：492/494(M+H)。
1H-NMR(500MHz，D6-DMSO)：3.66(t，4H)，3.84(t，4H)，6.69(m，1H)，6.88(d，1H)，7.00(d，1H)，7.49(m，2H)，7.58(m，1H)，7.67(s，1H)，7.97(m，1H)，8.15(d，1H)，8.62(d，1H)
实施例1-2到1-20
以类似于实施例1-1所述的方法，使用适合的原材料制备下列实施例：
| 实施例号 | 系统命名 | 1H-NMR(500MHz，D6-DMSO) |
| 1-2 | 6-(1，5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐 | 1.65(m，2H)，1.86(m，4H)，3.70(t，4H)，3.88(t，4H)，6.98(d，1H)，7.61(d，1H)，7.81(d，1H)，7.86(s，1H)，7.91(d，1H)，8.56(d，1H) |
| 1-3 | 6-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 | 2，18(s，3H)，4H，在溶剂下，3.76(m，4H)，6.55(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.72(d，1H)，6.94(d，1H)，7.03(t，1H)，7.51(dt，1H)，7.59(m，2H)，7.86(dd，1H)，8.52(d，1H) |
| 1-4 | 6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺 | 4H，在溶剂下，3.85(m，4H)，3.86(s，3H)，6.82(t，1H)，7.00(d，2H)，7.03(d，1H)，7.06(dd，1H)，7.24(m，3H)，7.42(d，1H)，7.96(dd，1H)，8.62(d，1H) |
| 1-5 | 6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；铵盐 | 3.63(m，4H)，3.80(m，4H)，6.65(m，1H)，6.85(d，1H)，6.96(d，1H)，7.22(m，1H)，7.43(m，1H)，7.55(m，2H)，7.95(dd，1H)，8.13(dd，1H)，8.59(d，1H) |
| 1-6 | 6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐 | 3.41(m，4H)，3.60(m，4H)，6.44(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.76(d，1H)，7.35(m，2H)，7.44(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.90(dd，1H)，8.37(d，1H) |
| 1-7 | 6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；铵盐 | 4H，在溶剂下，3.64(m，4H)，6.83(m，5H)，7.39(m，1H)，7.48(m，2H)，7.74(dd，1H)，8.39(d，1H) |
| 1-8 | 6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；铵盐 | 2.83(m，4H)，3.59(s，3H)，3.60(m，4H)，3.63(s，3H)，6.73(m，5H)，6.83(dd，1H)，6.99(d，1H)，7.20(d，1H)，7.72(dd，1H)，8.38(d，1H) |
| 1-9 | 6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺 | 3.13(m，4H)，3.70(s，3H)，3.86(m，4H)，6.86(d，2H)，6.97(d，2H)，7.04(d，1H)，7.62(d，1H)，7.83(d，1H)，7.89(s，1H)，7.95(dd，1H)，8.60(d，1H) |
| 1-10 | 6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺 | 4H，在溶剂下，3.86(m，4H)，6.82(m，1H)，6.99(d，2H)，7.04(d，1H)，7.26(m，3H)，7.52(d，1H)，7.57(m，1H)，7.97(dd，1H)，8.63(d，1H) |
| 1-11 | 6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺 | 3.20(m，4H)，3.85(m，7H)，7.05(m，6H)，7.22(s，1H)，7.43(d，1H)，7.96(dd，1H)，8.61(m，1H) |
| 1-12 | 6-(1，5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺 | 1.65(m，2H)，1.86(m，4H)，3.69(m，4H)，3.87(m，7H)，6.98(d，1H)，7.06(d，1H)，7.22(s，1H)，7.42(d，1H)，7.91(dd，1H)，8.57(m，1H) |
| 1-13 | 6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺 | 3.06(m，4H)，3.82(s，3H)，3.84(m，4H)，6.87-7.05(m，5H)，7.63(d，1H)，7.83(d，1H)，7.89(s，1H)，7.95(dd，1H)，8.60(m，1H) |
| 1-14 | 6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 | 3.07(m，4H)，3.82(s，3H)，3.84(m，4H)，6.87-7.06(m，5H)，7.29(m，1H)，7.52(m，1H)，7.57(m，1H)，7.97(m，1H)，8.62(m，1H) |
| 1-15 | 6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 | 4H，在溶剂下，3.86(m，4H)，6.82(m，1H)，7.01(m，3H)，7.25(m，2H)，7.50(m，2H)，7.69(s，1H)，7.97(dd，1H)，8.62(m，1H) |
| 1-16 | 6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐 | 3.19(m，4H)，3.85(m，4H)，7.05(m，5H)，7.50(m，2H)，7.69(s，1H)，7.97(dd，1H)，8.62(m，1H) |
| 1-17 | 6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐 | 3.20(m，4H)，3.85(m，4H)，6.99-7.11(m，5H)，7.28(m，1H)，7.51(d，1H)，7.56(m，1H)，7.97(m，1H)，8.62(dd，1H) |
| 1-18 | 6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 | 4H，在溶剂下，3.87(m，4H)，6.82(m，1H)，6.99(d，2H)，7.04(d，1H)，7.25(m，2H)，7.60(m，1H)，7.68(m，1H)，7.72(m，1H)，7.96(dd，1H)，8.61(m，1H) |
| 1-19 | 6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 | 3.13(m，4H)，3.88(m，4H)，6.99-7.20(m，5H)，7.61(m，1H)，7.68(m，1H)，7.73(m，1H)，7.96(dd，1H)，8.61(m，1H) |
| 1-20 | 6-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐 | 3.07(m，4H)，3.87(m，4H)，7.03(m，2H)，7.13(m，1H)，7.22(m，1H)，7.61(m，1H)，7.68(m，1H)，7.72(m，1H)，7.96(dd，1H)，8.61(m，1H) |
Claims (9)
1.根据式I的化合物，
式I
其中
R1 是氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基；
R2 是氟、氯、溴、甲基或三氟甲基；
Y 是N或CH；
R3 是a)苯基，所述苯基未被取代或被烷基、-OR、或卤素取代1-3次；
b)吡啶基，所述吡啶基未被取代或被烷基取代1-3次；或
c)杂环基，所述杂环基未被取代或被烷基取代1-3次；
R 是氢或烷基；
其中，所述烷基是指包含1-6个碳原子的饱和的、直链或支链烃；
所述杂环是[1，3]二噁烷基或[1，3]二氧戊环基；
及其所有的药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1 是氯、甲氧基或三氟甲基；并且
R2 是氟或氯。
3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中
Y 是N。
4.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中
Y 是CH。
5.根据权利要求1的化合物，其选自由下列组成的组：
6-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；钠盐；
6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；钠盐；
6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；
6-(1，5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；钠盐；和
6-(1，5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；钠盐。
6.一种药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1-5任一项所述的化合物以及药用载体。
7.根据权利要求6的药物组合物，其用于抑制肿瘤生长。
8.如权利要求1-5任一项所述的化合物用于制备相应的药物组合物的应用，所述药物组合物用于抑制肿瘤生长。
9.一种制备式I的化合物的方法，其中
使式V的化合物
式V，
与式IV的化合物反应，
式IV，
从而得到式I的化合物，
式I，
在所述式V中，R3具有权利要求1中关于式I给出的含义，
在所述式IV中，R1和R2具有权利要求1中关于式I给出的含义，
在所述式I中，R1，R2和R3具有权利要求1中关于式I给出的含义。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06022365.8 | 2006-10-26 | ||
| EP06022365 | 2006-10-26 | ||
| PCT/EP2007/009238 WO2008049605A1 (en) | 2006-10-26 | 2007-10-24 | Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101522651A CN101522651A (zh) | 2009-09-02 |
| CN101522651B true CN101522651B (zh) | 2011-11-16 |
Family
ID=37909782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007800384368A Expired - Fee Related CN101522651B (zh) | 2006-10-26 | 2007-10-24 | 杂环基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备和作为药剂的应用 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7939532B2 (zh) |
| EP (1) | EP2079719A1 (zh) |
| JP (1) | JP5133996B2 (zh) |
| KR (1) | KR101096475B1 (zh) |
| CN (1) | CN101522651B (zh) |
| AU (1) | AU2007308340A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0718135A2 (zh) |
| CA (1) | CA2666885A1 (zh) |
| IL (1) | IL197013A0 (zh) |
| MX (1) | MX2009004187A (zh) |
| WO (1) | WO2008049605A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7939532B2 (en) | 2006-10-26 | 2011-05-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1477664A (en) * | 1974-04-17 | 1977-06-22 | Christiaens Sa A | Pyridine derivatives |
| CA2110524A1 (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-11 | Gerald Burr Grindey | Antitumor compositions and methods of treatment |
| MXPA03011197A (es) * | 2001-06-06 | 2004-02-26 | Lilly Co Eli | Benzoilsufonamidas y sulfonilbenzamidinas que se usan como agentes antitumorales. |
| AU2002337116B2 (en) | 2001-09-27 | 2008-01-31 | Universite De Liege | Pyridinic sulfonamide derivatives, method of production and use thereof |
| TWI281916B (en) * | 2001-10-25 | 2007-06-01 | Lilly Co Eli | Antitumor compounds and methods |
| DE60316984T2 (de) | 2002-11-22 | 2008-07-17 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Benzoylsulfonamide als antitumor-mittel |
| US7625896B2 (en) * | 2005-11-25 | 2009-12-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridylsulfonamide derivatives |
| US7939532B2 (en) | 2006-10-26 | 2011-05-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
-
2006
- 2006-10-24 US US12/377,911 patent/US7939532B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-10-24 WO PCT/EP2007/009238 patent/WO2008049605A1/en active Application Filing
- 2007-10-24 MX MX2009004187A patent/MX2009004187A/es active IP Right Grant
- 2007-10-24 EP EP07819290A patent/EP2079719A1/en not_active Withdrawn
- 2007-10-24 BR BRPI0718135-3A2A patent/BRPI0718135A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-24 AU AU2007308340A patent/AU2007308340A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-24 CA CA002666885A patent/CA2666885A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-24 KR KR1020097008450A patent/KR101096475B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-10-24 CN CN2007800384368A patent/CN101522651B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-24 JP JP2009527072A patent/JP5133996B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-12 IL IL197013A patent/IL197013A0/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Petros A M et al.Discovery of a potent inhibitor of the antiapoptotic protein Bcl-Xl from NMR and parallel synthesis.《Journal of Medicinal Chemistry》.2006,第49卷(第2期),table 3. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7939532B2 (en) | 2011-05-10 |
| JP2010502666A (ja) | 2010-01-28 |
| CA2666885A1 (en) | 2008-05-02 |
| KR101096475B1 (ko) | 2011-12-20 |
| EP2079719A1 (en) | 2009-07-22 |
| US20100292247A1 (en) | 2010-11-18 |
| BRPI0718135A2 (pt) | 2013-11-05 |
| JP5133996B2 (ja) | 2013-01-30 |
| AU2007308340A1 (en) | 2008-05-02 |
| KR20090071621A (ko) | 2009-07-01 |
| WO2008049605A1 (en) | 2008-05-02 |
| IL197013A0 (en) | 2009-11-18 |
| CN101522651A (zh) | 2009-09-02 |
| MX2009004187A (es) | 2009-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101759683B (zh) | 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 | |
| ES2360703T3 (es) | Inhibidores de la tubulina. | |
| CN101155786A (zh) | N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物及其制备方法 | |
| CN101537001A (zh) | 作为jak-stat3信号通路抑制剂的化合物的应用 | |
| GB2432834A (en) | Selective Kinase Inhibitors | |
| CN101374840B (zh) | 7h-吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-酮、它们的制备及作为蛋白激酶抑制剂的应用 | |
| US10730878B2 (en) | Fused quinoline compounds as PI3K/mTOR inhibitors | |
| CN101300231B (zh) | 吡啶基磺酰胺衍生物、它们的制备和作为药剂的应用 | |
| CN101522651B (zh) | 杂环基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备和作为药剂的应用 | |
| WO2015187094A1 (en) | Phthalimide derivatives as modulators of wnt pathway | |
| CN103965161A (zh) | 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 | |
| CN101541766A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的嘧啶基衍生物 | |
| CN103965168A (zh) | 芳基、杂芳基取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 | |
| CN101675033A (zh) | 芳基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备和作为药剂的应用 | |
| CN101208325A (zh) | 杂芳基乙烯基衍生物、它们的制备和作为药剂的应用 | |
| CN104098587A (zh) | 2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2009509998A (ja) | ジアジンアゾール誘導体、それらの製造及び薬剤としての使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111116 Termination date: 20131024 |