CN101155786A - N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种如上述式(1)所示新型N－苯基－2－嘧啶－胺衍生物及其盐，对温血动物癌症如肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌，乳腺癌、慢性或急性白血病、血液恶性肿瘤、脑瘤、膀胱癌、直肠癌、子宫颈癌和或淋巴瘤有较好疗效。本发明还涉及一种制备该化合物的方法，以及用于治疗上述多种疾病的药物组合物，其包括作为活性组分的该化合物的有效量以及药用惰性载体。

Description

N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种如式(1)表示的N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物及其盐，
Figure A20058004541400061
其中
R1代表任意取代的噻唑，咪唑，吡嗪或吡啶(其中取代基是氨基或低级烷基)；
R2，R3和R6分别独立代表氢，卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R4和R5分别独立代表氢，卤素，低级烷基或低级烷氧基；或
R4或R5分别独立代表下式(2)所示的基团：
其中R7代表低级烷基或者具有1至3个卤素取代的低级烷基，
R8代表具有5至10个碳原子的脂肪族，或者代表5至7个原子的饱和的或不饱和的单环基团，或者任意地与苯环结合的二-或三-环基团，每一个苯环都含有1至3个选自氮、氧、硫的杂原子，或者代表被低级烷基取代的哌嗪基或同型哌嗪基；
如若R4代表式(2)所示的基团，则R2，R3，R5和R6全部是氢，或者R2，R3，R5，和R6中一个或两个分别独立地代表卤素，低级烷基或低级烷氧基；或者
如若R5代表式(2)所示的基团，则R2，R3，R4，和R6中一个或两个分别独立代表卤素，低级烷基或低级烷氧基。
本发明还涉及制备式(1)的化合物和包含有效量的式(1)的化合物或其盐作为活性成分和药学上能接受的惰性载体的药物的制备方法。
背景技术
早期用于治疗慢性骨髓性白血病(以下简称CML)的治疗剂，甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)(Gleevec，韩国专利公开号1993-0021624和韩国专利公开号2001-0021950)，具有上式(1)的结构，其中下式(3)(n＝0)的氨型基团取代R7的位置，R4是甲基，且R9是甲基哌嗪，因而，表现出有限的治疗效果，低稳定性和在其制备过程中的几个问题：
Figure A20058004541400071
即，由于甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)具有高的吸湿性，在潮湿环境的影响下容易失效。因此，该化合物应该从特定的溶液如甲醇中再结晶以保持特定的晶形，并应该在其制备之后尽快使用。并且，与其他抗癌药物不同的是，该化合物仅仅只对CML表现出疗效，对身体的其他部位几乎没有疗效。其合成次序为4-氯甲基苯甲酸4-氯甲基苯甲酸首先与N-甲基哌嗪结合，然后用氯化亚砜氯化处理，和所得侧基与基本结构相结合，其中氯化亚砜的使用会引起许多问题诸如产生有毒气体，爆炸，降低反应产率，等。尤其是，中间产物的稳定性对化合物的总产率产生不利影响。
发明内容
要解决的技术问题
因此，本发明人做了广泛而深入地研究以改进上述问题。结果，本发明人发现如上述式(1)所定义的新型化合物具有较好的效果，并且完成了本发明。
技术方案
因此，本发明地一个目的是提供一种如下式(1)的N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物及其盐：
其中
R1代表任意取代的噻唑，咪唑，吡嗪或吡啶(其中取代基是氨基或低级烷基)；
R2，R3和R6分别独立代表氢，卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R4和R5分别独立代表氢，卤素，低级烷基或低级烷氧基；或
R4或R5分别代表一个下式(2)所示的基团：
Figure A20058004541400082
其中R7代表低级烷基或者具有1至3个卤素取代的低级烷基，
R8代表具有5至10个碳原子的脂肪族，或者代表5至7个原子的饱和的或不饱和的单环基团，或者任意与苯环结合的二-或三-环基，每一个苯环都含有1至3个选自氮、氧、硫的杂原子，或者代表被低级烷基取代的哌嗪基或同型哌嗪基；
如若R4代表式(2)所示的基团，则R2，R3，R5和R6全部是氢，或者R2，R3，R5，和R6中一个或两个分别独立地代表卤素，低级烷基或低级烷氧基；或者
如若R5代表式(2)所示的基团，则R2，R3，R4和R6中一个或两个分别独立代表卤素，低级烷基或低级烷氧基。
本发明的另一个目的是提供一种制备式(1)所示化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗温血动物的癌症诸如肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌，乳腺癌、慢性或急性白血病、血液恶性肿瘤、脑瘤、膀胱癌、直肠癌、子宫颈癌、淋巴瘤等的药物组合物，含有有效量的式(1)所示的化合物或其盐作为活性成分和药用惰性载体。
本发明的另一个目的是提供一种治疗温血动物的癌症诸如肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、慢性或急性白血病、血液恶性肿瘤、脑瘤、膀胱癌、直肠癌、子宫颈癌、淋巴瘤等的方法，包括将治疗有效量的如权利要求1所定义的式(1)所示的化合物或其盐施用于需治疗的受体。
下面，将详细解释本发明。
附图说明
图1是根据本发明的实施例5和8的化合物与标准药品甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)相比较的药代动力学数据.
具体实施方式
在上述对式(1)所示的N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物的取代基的描述中，术语“低级烷基”单独使用或同其他术语联合使用更宜理解为含有1至6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正已基等，但不限于这些。术语“脂肪族”基团指的是烯基，炔基或者烷基。术语“低级烷氧基”单独使用或与其它术语联合使用优选具有1至6个碳原子的直链或支链及饱和脂肪烃基团，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、正己氧基等，但不限于这些。
式(1)所示的化合物中优选的化合物包括那些其中
R1代表吡嗪，2-甲基吡嗪或噻唑；
R4或R5代表具有下式(2)所示结构的基团：
Figure A20058004541400091
其中R7代表三氟甲基或甲基，R8代表2-甲基咪唑，4-甲基咪唑，如若R4代表式(2)所示的基团，则R2，R3，R5，和R6全部是氢，或R2，R3，R5，和R6中一种或两种分别独立代表氟，甲基或甲氧基；或者
如若R5代表式(2)所示的基团，则R2，R3，R4，和R6中一种或两种分别独立代表氟，甲基或甲氧基的化合物。
在蛋白激酶的抑制方面，式(1)所示化合物中尤其优选的化合物包括那些其中R1代表吡嗪，2-甲基吡嗪或噻唑，R2，R3，R5，R6分别独立地代表氢，R4代表式(2)所示的基团，R7代表三氟甲基或甲基，R8代表2-甲基咪唑，4-甲基咪唑的化合物。
另外，式(1)所示的化合物其中R1代表吡嗪，2-甲基吡嗪或噻唑，R2代表甲基，R3，R4，R6独立代表氢，R5代表式(2)所示的基团，R7代表三氟甲基或甲基，R8代表2-甲基咪唑，4-甲基咪唑是尤其优选的。
式(1)所示的化合物包括一种或多种碱性基团或碱基，因而可以和脂肪族硫磺酸(如，甲基磺酸，乙基磺酸)、盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、丁二酸、马来酸、反丁烯二酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、氨基酸(如，赖氨酸)、苯甲酸、水杨酸等形成酸性加成盐。当分子中存在几个碱性基团时，式(1)所示的化合物可形成单或多酸性加成盐。在如上提及的制药学可接受的盐中，乙酸盐和盐酸盐由于具有较好的水溶性以及在Pk测试中表现出良好的吸收率而优于甲基磺酸盐。
根据本发明，如上述式(1)所定义的化合物及其盐可由下述方法制备，包括将下式(4a)或(4b)代表的化合物与下式(5)所代表的化合物反应：
制得下式(1a)或(1b)所代表的化合物：
Figure A20058004541400111
其中R1至R8如上文所定义。因此，本发明的另一个目的是提供上述方法。
根据本发明的上述方法优选在含有碱的溶液中进行。任何不对反应产生不利影响的常规溶剂或者碱均可使用，但是选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯中的一种或多种溶剂，或选自嘧啶和三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾氢化钠中的一种或多种碱是优选的，并且选自铜、碘化铜(II)以及氧化铜中的一种或多种催化剂也是优选的。
根据本发明的在上述方法中使用的起始原料是市售并且容易得到的。反应在冷却到加热过程中依据常规方法进行。反应完成之后，产物可使用常规的操作方法例如柱层析、再结晶等进一步纯化。
用于制备本发明的式(1)所示化合物的上述方法与包含式(4)所示化合物与式(5)所示化合物耦合步骤的已知方法相比，具有如中间产物化学结构稳定，反应条件容易控制，提高了反应产率等优点。
本发明的式(1)所示的化合物对肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌，乳腺癌、慢性或急性白血病、血液恶性肿瘤、脑瘤、膀胱癌、直肠癌、子宫颈癌、淋巴瘤等上具有较好的疗效，因此有利于用于治疗这些疾病。尤其是，对于CML，式(1)所示的化合物表现出比甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)更好的药效，并且式(1)所示化合物还在身体的数个部位表现出极好的抗癌活性，包括肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌，乳腺癌、慢性或急性白血病、血液恶性肿瘤、脑瘤、膀胱癌、直肠癌、子宫颈癌、淋巴瘤等。此外，如果式(1)所示化合物的盐是乙酸盐或盐酸盐而非甲基磺酸盐，则其水溶性和被动物身体吸收的性能大大提升。根据本发明的式(1)所示的化合物及其盐的效果可以由下述实验的测试结果得到证实。
当将根据本发明的活性化合物用于临床时，其用量最好在1至100□的范围内，优选的是每天每□体重3至10□。总的日剂量可以一次也可以分几次给药。无论如何，患者的特定用药量可以随着所用的特定化合物、体重、性别或者目标患者的健康状况、食量、用药时间和方式、排泄率、药剂的混合比例、所治疗的疾病的严重性等进行调节。
本发明的化合物可以注射剂或口服剂的形式给药。
注射剂，例如，用于注射的无菌水或油性悬浊液，可根据已知方法使用合适的分散剂、润湿剂、或悬浮剂进行制备。可用于制备注射剂的溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer′s fluid)，以及等渗NaCl溶液，另外无菌的固定油(fixing oil)也可以方便地用做溶剂或者悬浮剂。任何非刺激性的固定油(fixing oil)包括甘油单酯或甘油二酯也可以使用。脂肪酸诸如油酸也可用于制备注射剂。
作为用于口服的固体制剂如胶囊、药片、药丸、末粉、颗粒等，优选的是胶囊和药片。药片和药丸制成肠衣制剂也是合适的。固体制剂可以由将根据本发明的式(1)所示的活性化合物同选自惰性稀释剂如蔗糖、乳糖、淀粉等，润滑剂如硬脂酸镁，分解剂和连结剂中至少一种载体混合制得。
当根据本发明的化合物用于临床治疗肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、慢性或急性白血病、血液肿瘤、脑瘤、膀胱癌、直肠癌、子宫颈癌、淋巴瘤等时，式(1)所示的活性化合物可以单独使用或与现存的化疗剂如等5-氟尿嘧啶(5-Fu)、顺铂、紫杉醇、甲氨蝶呤、蒽环类等联合给药。
下面将通过实施例和实验例更详细地解释本发明。无论如何，这些实施例和实验例应该被理解为用于阐述本发明但不以任何方式限制本发明的范围。在下面的实施例中，Rf值在硅胶(默克，60F254，德国)上测得；洗提液混合物中每种溶剂的比例是体积比(v/v)；且熔点使用DCS热力学分析仪(NETZSCH，DSC204 cell)进行测试。1H-NMR使用Brucker，Ac-200进行测试。
实施例
制备例1
3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基-丙烯酮的制备
将2-乙酰噻唑(35g，0.275mol)和N，N-二甲基甲酰二甲基乙缩醛(55ml，0.412mol)在室温下(RT)加入反应器中，然后加热并在70～80℃混合4hr。将混合物冷却至室温，加入30ml乙醚，在冰浴中混合1hr。将得到的橙色固体过滤，在室温下干燥得到题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝3.01(s，3H)，3.22(s，3H)，6.13(d，1H)，7.56(m，1H)，7.93(m，2H)
制备例2
3-二甲基氨基-1-吡嗪-2-基-丙烯酮的制备
按照制备例1类似的步骤，用2-乙酰基吡嗪代替2-乙酰基噻唑，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝2.99(s，3H)，3.19(s，3H)，6.34(d，1H)，7.95(d，1H)，8.55(d，1H)，8.63(d，1H)，9.31(s，1H)
制备例3
3-二甲基氨基-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-丙烯酮的制备
按照制备例1类似的步骤，用2-乙酰基-3-甲基吡嗪代替2-乙酰基噻唑，制得题述化合物的棕色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝2.74(s，3H)，2.90(s，3H)，3.31(s，3H)，5.94(d，1H)，7.78(d，1H)，8.37(s，1H)，8.45(d，1H)
制备例4
3-二甲基氨基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺的制备
按照制备例1中类似的步骤，用N-噻唑-2-基-乙酰胺代替2-乙酰基噻唑，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝2.45(s，3H)，2.48(s，3H)，5.37(d，1H)，6.85(d，1H)，7.36(d，1H)，8.21(d，1H)，9.35(s，1H)
制备例5
3-二甲基氨基-1-咪唑-1-基-丙烯酮的制备
按照制备例1类似的步骤，用N-乙酰基咪唑代替2-乙酰基噻唑制得题述化合物的棕色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝2.54(s，3H)，2.62(s，3H)，5.34(d，1H)，6.73(d，1H)，7.55(d，1H)，7.93(d，1H)
制备例6
4-guadino-苯甲酸乙酯硝酸盐的制备
将4-氨基苯甲酸乙酯(20g，0.121mol)、硝酸(7.26g，0.121mol)、氨腈(50％，14ml 0.182mol)在使用乙醇(50ml)回流的条件下进行混合。24hr后，将混合物冷却至室温，然后用乙醇洗涤制得题述化合物的结晶固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝1.32(t，3H)，4.32(q，2H)，7.35(d，2H)，7.98(br，3H)，9.93(br，1H)
制备例7
3-guadino-4-甲基苯甲酸乙酯硝酸盐的制备
按照制备例6类似的步骤，用3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯代替4-氨基苯甲酸乙酯，制得题述化合物的结晶固体.
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝1.30(t，3H)，2.27(s，3H)，4.22(q，2H)，7.22(br，3H)，7.31(d，1H)，7.75(s，1H)，7.82(d，1H)，9.38(s，1H)
制备例8
4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)苯甲酸乙酯的制备
将3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮(3.3g，18.71mmol)、由制备例6制得的4-guadino-苯甲酸乙酯硝酸盐(5g，18.71mmol)，氢氧化钠(0.83g，20.58mmol)，和异丙醇(25ml)加入反应器中，在回流条件下混合。48hr后，将反应器冷却至室温，用乙酸乙酯和水萃取有机层，真空条件下蒸馏，再用乙醚洗涤制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝1.34(t，3H)，4.30(q，2H)，7.63(d，2H)，7.97(m，4H)，8.70(d，1H)，8.80(d，1H)，8.85(m，1H)，9.38(m，1H)，10.27(s，1H)
制备例9
4-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)苯甲酸乙酯的制备
按照制备例8类似的步骤，用制备例1中制得的3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基-丙烯酮代替3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝1.32(t，3H)，4.24(q，2H)，7.52(d，2H)，7.94(m，5H)，8.05(d，1H)，8.66(d，1H)，10.29(s，1H)
制备例10
4-甲基-3-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)苯甲酸乙酯的制备
按照制备例8类似的步骤，用3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基-丙烯酮和制备例7中制得的3-guadino-4-甲基-苯甲酸乙酯硝酸盐代替3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮和4-guadino-苯甲酸乙酯硝酸盐，制得题述化合物的黄色液体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝1.07(t，3H)，2.33(s，3H)，4.29(q，2H)，7.40(m，2H)，7.67(d，1H)，7.98(d，1H)，8.07(d，1H)，8.24(s，1H)，9.26(s，1H)
制备例11
4-甲基-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)苯甲酸乙酯的制备
按照制备例8中类似的步骤，用制备例2中制得的3-二甲基氨基-1-吡嗪-2-基-丙烯酮和3-guadino-4-甲基苯甲酸乙酯硝酸盐代替3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮和4-guadino-苯甲酸乙酯硝酸盐，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝1.37(t，3H)，2.40(s，3H)，4.40(q，2H)，7.17(s，1H)，7.28(d，1H)，7.73(m，2H)，8.58(d，1H)，8.64(d，2H)，8.97(s，1H)，9.68(s，1H)
制备例12
4-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)苯甲酸乙酯的制备
按照制备例8类似的步骤，用3-二甲基氨基-1-吡嗪-2-基-丙烯酮代替3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮，制得题述化合物的黄色固体.
1H-NMR(CDCl3，δ)＝1.27(t，3H)，4.36(q，2H)，6.60(d，1H)，6.63(m，2H)，7.74(m，2H)，8.12(d，1H)，8.87(m，3H)，9.88(s，1H)
制备例13
4-甲基-3-[4-(3-甲基吡嗪-2-基-)-嘧啶-2-氨基]苯甲酸乙酯的制备
按照制备例10类似的步骤，用制备例3制得的3-二甲基氨基-1-(3-甲基吡嗪-2-基-)-丙烯酮代替3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基-丙烯酮，制得题述化合物黄色液体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝1.35(t，3H)，2.37(s，3H)，2.87(s，3H)，4.35(q，2H)，7.26(t，2H)，7.36(d，1H)，7.74(m，1H)，8.48(s，1H)，8.51(m，1H)，8.56(m，1H)，8.63(s，1H)
制备例14
4-[4-(3-甲基吡嗪-2-基-)-嘧啶-2-氨基]苯甲酸乙酯的制备
按照制备例8类似的步骤用3-二甲基氨基-1-(3-甲基吡嗪-2-基-)-丙烯酮代替3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝1.29(t，3H)，2.53(s，3H)，4.65(q，2H)，7.37(d，2H)，7.77(m，2H)，8.62(s，1H)，8.64(m，1H)，8.58(m，2H)，8.99(s，1H)
制备例15
4-甲基-3-[4-(噻唑-2-氨基)-嘧啶-2-氨基]苯甲酸乙酯的制备
按照制备例10类似的步骤，用制备例4制得的3-二甲基氨基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺代替3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基-丙烯酮，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝1.26(t，3H)，2.14(s，3H)，5.22(q，2H)，7.24(d，2H)，7.32(d，1H)，7.46(m，3H)，8.03(m，2H)，8.53(s，1H)，9.25(s，1H)
制备例16
4-[4-(噻唑-2-氨基)-嘧啶-2-氨基]苯甲酸乙酯的制备
按照制备例8类似的步骤，用3-二甲基氨基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺代替3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝1.63(t，3H)，4.87(q，2H)，7.34(d，1H)，7.45(d，1H)，7.58(m，3H)，8.14(m，2H)，8.23(d，1H)，9.62(s，1H)，10.25(s，1H)
制备例17
3-(4-咪唑-1-基-嘧啶-2-氨基)-4-甲基苯甲酸乙酯的制备
按照制备例10类似的步骤，用制备例5制得的3-二甲基氨基-1-咪唑-1-基-丙烯酮代替3-二甲基氨基-1-噻唑-5-基-丙烯酮，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝1.27(t，3H)，2.15(s，3H)，4.36(q，2H)，6.02(d，1H)，6.93(d，1H)，7.26(m，2H)，7.35(m，3H)，7.55(d，1H)，7.83(s，1H)，8.63(s，1H)
制备例18
4-(4-咪唑-1-基-嘧啶-2-氨基)苯甲酸乙酯的制备
按照制备例8类似的步骤，用3-二甲基氨基-1-咪唑-1-基-丙烯酮代替3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝1.33(t，3H)，4.36(q，2H)，6.03(d，1H)，6.93(d，1H)，7.33(m，2H)，7.42(m，2H)，7.64(m，2H)，7.89(s，1H)，8.77(s，1H)
制备例19
4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸的制备
将制备例8制得的4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯(19.6g，59.6mmole)和2N-氢氧化钠(190ml)加入装有水(190ml)和无水乙醇(190ml)溶剂的反应器中，回流下混合，冷却至室温，用盐酸调节pH至1～2。混合1hr，过滤得到题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝7.57(m，2H)，7.92(q，5H)，8.55(d，1H)，8.67(d，1H)，8.80(s，1H)，9.42(br.1H)，10.20(s，1H)
制备例20
4-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸的制备
按照制备例19类似的步骤，用制备例9中制得的4-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝7.54(d，1H)，7.93(m，4H)，8.05(d，1H)，8.11(d，1H)，8.7(d，1H)，10.30(s，1H)，12.34(br，1H)
制备例21
4-甲基-3-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸的制备
按照制备例19类似的步骤，用制备例10中制得的4-甲基-3-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.32(s，3H)，7.39(m，2H)，7.66(m，1H)，7.98(d，1H)，8.07(d，1H)，8.14(s，1H)，8.57(d，1H)，9.25(s，1H)，12.75(s，1H)
制备例22
4-甲基-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸的制备
按照制备例19类似的步骤，用制备例11中制得的4-甲基-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.34(s，3H)，7.33(d，1H)，7.63(d，2H)，8.33(s，1H)，8.59(d，1H)，8.74(s，2H)，9.12(s.1H)，9.42(s，1H)
制备例23
4-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸的制备
按照制备例19类似的步骤，用制备例12中制得的4-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯制代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝7.23(m，2H)，7.56(d，1H)，7.69(s，1H)，8.36(m，3H)，8.68(m，2H)，9.10(s，1H)，12.54(br，1H)
制备例24
4-甲基-3-[4-(3-甲基吡嗪-2-基-)-嘧啶-2-氨基]苯甲酸的制备
按照制备例19类似的步骤，用制备例13中制得的4-甲基-3-[4-(3-甲基吡嗪-2-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酸乙酯代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.31(s，3H)，2.64(s，3H)，7.30(d，2H)，7.64(d，1H)，8.12(s，1H)，8.55(m，3H)，9.07(s，1H)，12.75(br，1H)
制备例25
4-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酸的制备
按照制备例19类似的步骤，用制备例14中制得的4-[4-(3-甲基吡嗪-2-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酸乙酯代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝1.85(s，3H)，7.36(d，2H)，7.44(s，1H)，7.65(d，1H)，8.15(s，1H)，8.56(m，3H)，9.12(s，1H)，12.67(br，1H)
制备例26
4-甲基-3-[4-(噻唑-2-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酸的制备
按照制备例19类似的步骤，用制备例15中制得的4-甲基-3-[4-(噻唑-2-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酸乙酯代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝1.85(s，3H)，7.36(d，2H)，7.44(s，1H)，7.65(d，1H)，8.15(s，1H)，8.56(m，3H)，9.12(s，1H)，12.67(br，1H)
制备例27
4-[4-(噻唑-2-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酸的制备
按照制备例19类似的步骤，用制备例19制得的4-[4-(噻唑-2-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酸乙酯代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝6.03(s，1H)，6.68(m，2H)，7.05(s，1H)，7.35(d，1H)，7.77(m，2H)，8.21(s，H)，9.82(s，1H)，10.24(s，1H)
制备例28
3-(4-咪唑-1-基-嘧啶-2-氨基)-4-甲基苯甲酸的制备
按照制备例19类似的步骤，用制备例17制得的3-(4-咪唑-1-基-嘧啶-2-氨基)-4-甲基苯甲酸乙酯代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.38(s，3H)，6.24(d，1H)，7.12(d，1H)，7.34(m，3H)，7.49(m，2H)，7.69(s，1H)，8.95(s，1H)
制备例29
4-(4-咪唑-1-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸的制备
按照制备例19类似的步骤，用制备例18制得的4-(4-咪唑-1-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸乙酯，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝6.32(d，1H)，6.96(m，2H)，7.32(d，1H)，7.56(d，1H)，7.89(m，2H)，8.12(m，2H)，9.32(s，1H)
制备例30
3-(4-甲基-咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺的制备
室温下将3-氨基-5-溴-三氟甲苯(17.1g，71.24mmol)，4-甲基咪唑(17.6g，213.72mmol)，碳酸钾(9.8g，71.24mmol)，铜(1.1g，17.81mmol)，和氧化铜(II)(3.4g，17.81mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(100ml)中，随后在140～150℃混合16hr。反应结束后，将反应器冷却至室温。然后，加入乙酸乙酯(200ml)，混合30min。用硅藻土过滤反应混合物，滤液的有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸馏，正已烷洗涤，制得题述化合物的类白色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝2.28(s，3H)，4.04(br，2H)，6.79(s，1H)，6.83(s，1H)，6.92(s，1H)，7.00(s，1H)，7.77(s，1H)
制备例31
3-(2-甲基-咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺的制备
按照制备例30类似的步骤，用2-甲基咪唑代替3-氨基-5-溴-三氟甲苯和4-甲基咪唑，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)＝2.36(s，3H)，4.17(br，2H)，6.69(s，1H)，6.86(s，1H)，6.91(s，1H)，7.02(s，1H)，7.26(s，1H)
实施例1
N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基- 嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺的制备
将制备例19制得的4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸(242mg，0.83mmol)和制备例30制得的3-(4-甲基-咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺(200mg，0.83mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，和二乙基氰基磷酸酯(0.245ml，1.658mmol)加入反应器中，冷却至10℃。加入三乙胺(0.231ml，1.658mmol)。30min后，在60℃下混合15h。将混合物冷却至室温，乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液提取有机层，真空条件下浓缩，柱层析(5∶1/CHCl3∶MeOH)制得题述化合物的淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.20(s，3H)，7.39(s，1H)，7.56(d，2H)，8.03(m，5H)，8.17(s，1H)，8.21(d，1H)，8.32(s，1H)，8.49(d，2H)，8.63(d，1H)，8.72(d，1H)，9.36(s，1H)，10.15(s，1H)；10.48(s，1H)
实施例2
N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基- 嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用制备例31制得的3-(2-甲基-咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸和制备例19制得的3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的类白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.25(s，3H)，7.32(s，1H)，7.55(d，2H)，8.05(m，5H)，8.21(s，1H)，8.26(d，1H)，8.37(s，1H)，8.50(d，2H)，8.64(d，1H)，8.78(d，1H)，9.42(s，1H)，10.25(s，1H)，11.21(s，1H)
实施例3
N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-噻唑-2-基- 嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用制备例20制得的4-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸，制得题述化合物的类白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.21(s，3H)，7.43(m，1H)，7.56(m，1H)，7.65(m，1H)，8.06(m，7H)，8.19(m，2H)，8.71(d，1H)，10.29(s，1H)，10.52(s，1H)
实施例4
N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-噻唑-2-基- 嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺的制备
按照实施例3类似的步骤，用3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺代替3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的类白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.23(s，3H)，7.42(m，1H)，7.55(m，1H)，7.68(m，1H)，8.07(m，7H)，8.20(m，2H)，8.73(d，1H)，10.31(s，1H)，10.55(s，1H)
实施例5
4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-噻 唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用制备例21制得的4-甲基-3-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸，代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.19(s，3H)，2.36(s，3H)，7.24(s，1H)，7.35(m，2H)，7.47(s，1H)，7.64(d，1H)，7.71(d，1H)，7.92(d，1H)，8.01(s，1H)，8.11(s，1H)，8.30(s，2H)，8.47(d，1H)，9.00(s，1H)，10.49(s，1H)
实施例6
4-甲基-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-噻唑 -2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺的制备
按照实施例5类似的步骤，用4-甲基-3-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸代替3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.20(s，3H)，2.38(s，3H)，7.25(s，1H)，7.42(m，2H)，7.47(s，1H)，7.68(d，1H)，7.73(d，1H)，7.96(d，1H)，8.06(s，1H)，8.15(s，1H)，8.35(s，2H)，8.51(d，1H)，9.23(s，1H)，10.52(s，1H)
实施例7
4-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基-)-3-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-yl氨基) -苯甲酰胺的制备
按照实施例5类似的步骤，用4-甲基-3-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸和2-氨基-5-甲基噻唑代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸和3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的黄褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.32(s，3H)，2.36(s，3H)，7.19(s，1H)，7.44(d，2H)，7.85(d，1H)，7.95(s，1H)，8.06(s，1H)，8.31(s，1H)，8.58(d，1H)，9.29(s，1H)，12.36(s，1H)
实施例8
4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪 -2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用制备例22制得的4-甲基-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，7.35(s，1H)，7.39(s，1H)，7.54(s，1H)，7.63(d，1H)，7.75(d，1H)，8.14(d，2H)，8.38(d，2H)，8.54(d，2H)，8.68(s，1H)，9.06(s，1H)，9.45(s，1H)，10.56(s，1H)
实施例9
4-甲基-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡 嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺的制备
按照实施例2类似的步骤，用4-甲基-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.35(s，3H)，2.37(s，3H)，6.95(s，1H)，7.37(s，1H)，7.41(s，1H)，7.51(s，1H)，7.65(d，1H)，7.78(d，1H)，8.18(s，1H)，8.35(d，2H)，8.63(d，2H)，8.75(s，1H)，9.27(s，1H)，9.41(s，1H)，10.68(s，1H)
实施例10
N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡嗪-2-基- 嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用制备例23制得的4-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.20(s，3H)，7.35(s，1H)，7.61(m，1H)，8.07(s，3H)，8.19(d，2H)，8.36(s，1H)，8.43(d，1H)，8.57(d，2H)，9.29(s，1H)，10.12(s，1H)，10.42(s，1H)
实施例11
N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡嗪-2-基- 嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺的制备
按照实施例10类似的步骤，用3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺代替3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.34(s，3H)，2.29(d，2H)，7.52(m，3H)，7.94(s，3H)，8.03(d，2H)，8.40(d，1H)，8.51(d，2H)，9.17(s，1H)，10.09(s，1H)，10.39(s，1H)
实施例12
4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(3- 甲基吡嗪-2-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用制备例24制得的4-甲基-3-[4-(3-甲基吡嗪-2-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酸代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.22(s，3H)，2.39(s，3H)，2.79(s，3H)，7.06(s，1H)，7.20(s，1H)，7.32(s，3H)，7.59(d，2H)，8.18(s，1H)，8.50(m，3H)，8.58(s，1H)，8.92(s，1H)
实施例13
4-甲基-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(3- 甲基吡嗪-2-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例12类似的步骤，用3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺代替3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.39(s，3H)，2.43(s，3H)，2.80(s，3H)，7.08(d，1H)，7.26(s，1H)，7.33(m，3H)，7.61(d，1H)，8.10(d，2H)，8.50(d，2H)，8.56(d，1H)，8.64(s，1H)，9.16(s，1H)
实施例14
N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-[4-(3-甲基吡嗪 -2-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用制备例25制得的4-甲基-3-[4-(3-甲基吡嗪-2-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酸代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.24(s，3H)，2.75(s，3H)，2.21(s，1H)，7.54(m，3H)，7.92(m，3H)，8.07(d，2H)，8.24(s，1H)，8.36(d，1H)，8.42(d，2H)，9.37(s，1H)，9.98(s，1H)
实施例15
N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-[4-(3-甲基吡嗪 -2-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例14类似的步骤，用3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺代替3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.36(s，3H)，2.79(s，3H)，7.17(d，2H)，7.31(m，3H)，7.64(m，3H)，7.92(d，2H)，8.15(d，1H)，8.29(d，2H)，9.12(s，1H)，9.62(s，1H)
实施例16
4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(噻 唑-5-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用制备例26制得的4-甲基-3-[4-(噻唑-2-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酸代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.19(s，3H)，2.35(s，3H)，7.02(d，1H)，7.15(s，1H)，7.24(s，1H)，7.32(s，1H)，7.56(m，3H)，7.97(d，2H)，8.40(s，1H)，8.52(d，1H)，8.67(s，1H)，9.00(s，1H)，9.54(s，1H)，10.49(s，1H)
实施例17
4-甲基-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(噻 唑-2-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例16类似的步骤，用3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺代替3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.31(s，3H)，2.39(s，3H)，6.99(d，1H)，7.08(s，1H)，7.12(d，2H)，7.25(s，1H)，7.43(m，3H)，7.72(d，2H)，8.41(d，1H)，8.51(s，1H)，9.12(s，1H)，9.37(s，1H)，10.41(s，1H)
实施例18
N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-[4-(噻唑-2-氨基) -嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用制备例27制得的4-[4-(噻唑-5-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酸代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸，制得题述化合物的黄褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.24(s，3H)，6.92(d，1H)，7.13(s，1H)，7.27(s，1H)，7.51(d，2H)，7.89(m，3H)，7.96(d，2H)，8.29(s，1H)，8.30(d，1H)，9.58(s，1H)，8.96(s，1H)，9.38(s，1H)，10.16(s，1H)
实施例19
N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-[4-(噻唑-5-氨基) -嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例18类似的步骤，用3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺代替3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.26(s，3H)，7.05(d，1H)，7.10(s，1H)，7.24(d，2H)，7.46(d，2H)，7.69(m，3H)，7.89(d，2H)，8.24(d，1H)，865(s，1H)，9.16(s，1H)，9.43(s，1H)，10.27(s，1H)
实施例20
3-(4-咪唑-1-基-嘧啶-2-氨基)-4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基- )-5-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用制备例28制备的3-(4-咪唑-1-基-嘧啶-2-氨基)-4-甲基苯甲酸代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.27(s，3H)，2.30(s，3H)，6.84(d，1H)，7.24(s，1H)，7.39(s，1H)，7.56(d，2H)，7.89(m，3H)，7.92(d，2H)，8.07(s，1H)，8.35(s，1H)，8.42(d，1H)，9.40(s，1H)，9.89(s，1H)
实施例21
3-(4-咪唑-1-基-嘧啶-2-氨基)-4-甲基-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-) -5-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例20类似的步骤，用3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺代替3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.29(s，3H)，2.35(s，3H)，6.96(d，1H)，7.15(d，2H)，7.30(s，1H)，7.59(m，3H)，7.74(d，2H)，7.88(d，2H)，8.32(s，1H)，8.39(d，1H)，9.37(s，1H)，10.5(s，1H)
实施例22
4-(4-咪唑-1-基-嘧啶-2-氨基)-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三 氟甲基-苯基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用制备例29制备的4-(4-咪唑-1-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸代替4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酸，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.24(s，3H)，6.92(d，1H)，7.30(s，1H)，7.43(d，2H)，7.49(d，2H)，7.76(m，3H)，7.87(d，2H)，8.21(s，1H)，8.25(s，1H)，8.29(s，1H)，9.45(s，1H)，10.02(s，1H)
实施例23
4-(4-咪唑-1-基-嘧啶-2-氨基)-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三 氟甲基-苯基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例22类似的步骤，用3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺代替3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.26(s，3H)，7.04(d，1H)，7.28(d，2H)，7.48(d，2H)，7.52(d，2H)，7.64(m，3H)，7.81(d，2H)，8.30(s，1H)，8.33(d，1H)，8.47(s，1H)，10.09(s，1H)
实施例24
N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基- 嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺2盐酸盐的制备
将实施例1制备的N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺(100mg，0.19mmol)加入到丙酮(20ml)中，混合物冷却至0℃。逐滴加入HCl(35％，42.5μl，0.41mmol)和丙酮(5ml)的混合物。混合物在室温下混合18hr，过滤制得题述化合物的黄褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.25(s，3H)，7.34(s，1H)，7.55(d，2H)，8.09(m，5H)，8.17(s，1H)，8.27(d，1H)，8.35(s，1H)，8.54(d，2H)，8.63(d，1H)，8.75(d，1H)，9.52(s，1H)，10.69(s，1H)
实施例25
N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基- 嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺2盐酸盐的制备
按照实施例24类似的步骤，用实施例2制备的N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺prepared in代替N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺，制得题述化合物的黄褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.32(s，3H)，7.37(s，1H)，7.62(d，2H)，8.14(m，5H)，8.26(s，1H)，8.31(d，1H)，8.39(s，1H)，8.51(d，2H)，8.71(d，1H)，8.83(d，1H)，8.47(s，1H)，10.37(s，1H)
实施例26
4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪 -2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺2盐酸盐的制备
按照实施例24类似的步骤，用实施例8制得的4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺代替N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺，制得题述化合物的黄褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.29(s，6H)，7.31(s，1H)，7.35(s，1H)，7.57(s，1H)，7.61(d，1H)，7.54(d，2H)，8.41(d，2H)，8.56(d，2H)，8.76(s，1H)，9.27(s，1H)，9.78(s，1H)10.87(s，1H)
实施例27
4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪 -2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺2盐酸盐的制备
按照实施例24类似的步骤，用实施例9制备的4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺代替N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺，制得题述化合物的黄褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.30(s，6H)，7.12(s，1H)，7.32(s，1H)，7.45(s，1H)，7.49(s，1H)，7.67(d，1H)，7.82(d，1H)，8.23(s，1H)，8.35(d，2H)，8.67(d，2H)，8.98(s，1H)，9.37(s，1H)，9.65(s，1H)，10.82(s，1H)
实施例28
4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-噻唑 -2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺2盐酸盐的制备
按照实施例24类似的步骤，用实施例5制备的4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺代替N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺，制得题述化合物的黄褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.21(s，6H)，7.19(s，1H)，7.39(m，2H)，7.49(s，1H)，7.71(s，1H)，7.79(d，1H)，7.97(d，1H)，8.09(s，2H)，8.21(s，1H)，8.35(s，2H)，8.51(d，1H)，9.24(s，1H)，10.37(s，1H)
实施例29
4-甲基-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-噻唑 -2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺2盐酸盐的制备
按照实施例24类似的步骤，用实施例6制备的4-甲基-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺代替N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺，制得题述化合物的黄褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.23(s，6H)，7.27(s，1H)，7.39(m，2H)，7.46(s，1H)，7.72(d，1H)，7.79(d，1H)，8.02(d，1H)，8.10(s，1H)，8.19(s，1H)，8.42(s，2H)，8.56(d，1H)，9.39(s，1H)，10.84(s，1H)
实施例30
N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-噻唑-2-基- 嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺2盐酸盐的制备
按照实施例24类似的步骤，用实施例3制备的N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺代替N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺，制得题述化合物的黄褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.26(s，3H)，7.39(s，1H)，7.51(d，2H)，7.61(s，1H)，7.69(d，1H)，7.74(s，1H)，8.05(s，1H)，8.13(m，3H)，8.19(s，1H)，8.25(d，1H)，8.83(d，1H)，10.40(s，1H)，10.79(s，1H)
实施例31
N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-噻唑-2-基- 嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺2盐酸盐的制备
按照实施例24类似的步骤，用实施例4制备的N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺代替N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺，制得题述化合物的黄褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.22(s，3H)，7.29(d，1H)，7.38(d，2H)，7.47(d，2H)，7.53(d，1H)，7.68(m，3H)，7.92(d，2H)，8.35(d，1H)，8.74(d，1H)，10.21(s，1H)，10.49(s，1H)
实施例32
N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-[4-(2-甲基咪唑 -1-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用实施例31制备的3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺代替4-[4-(2-甲基咪唑-1-基-)嘧啶-2-氨基]苯甲酸，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.26(s，3H)，2.75(s，3H)，7.03(d，1H)，7.25(d，2H)，7.47(d，2H)，7.52(d，1H)，7.65(m，3H)，7.80(d，2H)，7.81(d，1H)，8.34(d，1H)，8.45(s，1H)，10.08(s，1H)
实施例33
N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-[4-(2-甲基咪唑 -1-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例32类似的步骤，用实施例30制得的3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺代替3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.23(s，3H)，2.76(s，3H)，6.92(d，1H)，7.31(d，1H)，7.44(d，2H)，7.48(d，2H)，7.77(m，3H)，7.88(d，2H)，8.20(s，1H)，8.27(s，1H)，8.30(s，1H)，9.43(s，1H)，10.03(s，1H)
实施例34
4-甲基-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(2- 甲基咪唑-1-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用4-甲基-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基-)嘧啶-2-氨基]苯甲酸和制备例31制得的3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.29(s，3H)，2.33(s，3H)，2.77(s，3H)，6.95(d，1H)，7.15(d，2H)，7.31(s，1H)，7.60(m，3H)，7.75(d，2H)，7.89(d，2H)，8.33(s，1H)，8.40(d，1H)，9.39(s，1H)，10.15(s，1H)
实施例35
4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(2- 甲基咪唑-1-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例34类似的步骤，用实施例30制得的3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺代替3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.27(s，3H)，2.31(s，3H)，2.71(s，3H)，6.85(d，1H)，7.25(s，2H)，7.39(s，1H)，7.57(d，2H)，7.88(m，3H)，7.93(d，2H)，8.08(s，1H)，8.37(d，1H)，8.43(d，1H)，9.41(s，1H)，9.88(s，1H)
实施例36
N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-[4-(4-甲基咪唑 -1-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用4-[4-(4-甲基咪唑-1-基-)嘧啶-2-氨基]苯甲酸和制备例31制得的3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.25(s，3H)，2.77(s，3H)，7.02(d，1H)，7.27(d，2H)，7.48(d，2H)，7.53(d，2H)，7.66(m，3H)，7.81(d，2H)，8.32(s，1H)，8.33(d，1H)，8.45(s，1H)，10.07(s，1H)
实施例37
N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-[4-(4-甲基咪唑 -1-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例36类似的步骤，用实施例30制得的3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺制备例代替3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.22(s，3H)，2.75(s，3H)，6.93(d，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，2H)，7.47(s，2H)，7.78(m，3H)，7.89(d，2H)，8.21(s，1H)，8.28(s，1H)，8.31(s，1H)，9.45(s，1H)，10.01(s，1H)
实施例38
4-甲基-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-[4-(4- 甲基咪唑-1-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例1类似的步骤，用4-甲基-3-[4-(4-甲基咪唑-1-基-)嘧啶-2-氨基]苯甲酸和制备例31制得的3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.27(s，3H)，2.34(s，3H)，2.75(s，3H)，6.97(d，1H)，7.17(d，2H)，7.30(s，1H)，7.61(m，3H)，7.77(d，2H)，7.88(d，2H)，8.33(s，1H)，8.41(d，1H)，9.38(s，1H)，10.17(s，1H)
实施例39
4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-[4-(4- 甲基咪唑-1-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺的制备
按照实施例38类似的步骤，用实施例30制得的3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺代替3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯胺，制得题述化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)＝2.26(s，3H)，2.32(s，3H)，2.71(s，3H)，6.88(d，1H)，7.27(s，1H)，7.40(s，1H)，7.57(d，2H)，7.88(m，3H)，7.95(d，2H)，8.10(s，1H)，8.39(s，1H)，8.45(d，1H)，9.43(s，1H)，9.90(s，1H)
实验1
本实验用于测定式(1)所示化合物对K562癌细胞生长的抑制活性。首先，让细胞在37℃5％CO2培养箱内稳定于含有10％(v/v)胎牛血清的RPMI(Roswell Park Memorial Institute)-1640培养基内。将癌细胞(1000个细胞)转移到96孔板，并稀释测试化合物。该平板在上述条件下稳定2天。处理完成后，向细胞中加入0.2％MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基-]-2，5-二苯基四唑氢溴酸盐)溶液，所得混合物在恒定温度条件下稳定4小时。去除上清液以保留产生的结晶。添加DMSO溶解结晶，并测定溶液在540nm的吸光度。根据如下公式利用计算机系统计算IC50值：
(OD540(test)-OD540(blank)/OD540(control)-OD540(blank))×100
在上述公式中，IC50值定义为当恒温处理结束后每孔细胞数是对照培养液中细胞数的50％时，活性化合物的浓度。
根据本发明的实施例化合物的IC50值[□/□]如下表1所示。
表1
    实施例No.     IC50[□/□]
    甲磺酸伊马替尼     0.54
    5     0.006
    6     ＜0.10
    7     ＜0.01
    8     ＜0.01
    9     ＜0.01
    12     0.21
    13     0.304
    24     ＜0.01
    30     ＜0.01
从上表1中可以看到，现有药物甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate)对CML细胞系K562的IC50值是0.54，而本发明实施例5、6、7、8、9、24和30中的化合物的IC50值是0.01或者更少，这相当于提高了50倍的活性。此外，实施例12和13中的化合物表现出比甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)更高的活性。
实验2
本实验用于测定式(1)所示化合物对CT-26癌细胞生长的抑制活性。本测试按照与实验1相同的步骤进行。所得IC50值记录在如下表2中。
表2
    实施例No.     IC50[□/□]
    甲磺酸伊马替尼     30.0
    5     0.06
    6     ＜0.01
    7     ＜0.01
    8     ＜0.01
    9     ＜0.01
    12     2.93
    13     3.77
    24     0.0023
    30     0.0094
从上表2中可以看到，现有药物甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate)对白血病细胞系CT-26的IC50值是30.00□/□，而在本发明实施例5、6、7、8、9、24和30中的化合物在同样浓度下表现出提高了300倍的活性。此外，所有其他实施例中的化合物均表现出比甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)更高的活性。
实验3
本实验用于测定甲磺酸伊马替尼和实施例5和6中的化合物对几种癌细胞生长的抑制活性。本测试按照与实验1相同的步骤进行。所得IC50值记录在如下表3中。
表3
  癌细胞     甲磺酸伊马替尼 实施例5 实施例8
  A549     37.18 0.082 2.23
  Panc-1     53.05 7.1 0.498
  A-172     44.5 ＜0.01 ＜0.01
  RPMI-6666     33.76 ＜0.01 ＜0.01
  HT-1197     55 0.063 -
    SNU-C1     30     ＜0.01     ＜0.01
    SNU-1     32.58     ＜0.01     ＜0.01
从上述表4中可以看到，根据本发明实施例5和8中的化合物分别与甲磺酸伊马替尼比较，对肺癌细胞A549、胰腺癌细胞PANC-1、脑瘤细胞A172、淋巴瘤细胞RPMI-6666、膀胱癌细胞HT-1197、结肠癌细胞SNU-Cl和胃癌细胞SNU-1的活性提高了最低15倍，最高50倍或更高。
因此，可期望开发出一种针对这些癌症以及慢性或急性白血病的新治疗剂。
实验4
本实验用于测定甲磺酸伊马替尼、顺铂和实施例8中的化合物对肉瘤、口腔上皮癌细胞、卵巢癌细胞、肺癌细胞和胃癌细胞生长的抑制活性。本测试按照实验1相同的步骤进行。所得IC50值记录在如下表5中。
表4
Figure A20058004541400391
从表4中可以看到，本发明实施例8中的化合物与甲磺酸伊马替尼相比，对肉瘤Sarcoma-180和口腔上皮癌细胞KB的活性分别提高了1×104多倍，对胃癌细胞SNU-1、卵巢癌细胞SK-OV-03和肺癌细胞A549的活性分别提高了170、12和3.5倍多。
在与顺铂的对比实验中，实施例8中的化合物对肉瘤Sarcoma-180和口腔上皮癌细胞KB表现出相似的活性，对胃癌细胞SNU-1表现出提高了8倍多的活性。
因此，可期望开发出一种针对这些癌症以及慢性或急性白血病的新治疗剂。
实验5
在大白鼠上进行的比较药代动学测试
进行测试的前一天，大白鼠(Sprague-Dawley，250～280g，雄性)使用苯巴比妥钠(50mg/kg，腹腔注射)麻醉。然后将套管(聚乙烯管，直径0.58mm)从颈动脉和颈静脉插入并从背部拔出。手术完毕后，大鼠禁食16小时并用于测试。在0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12和24小时从颈动脉中收集血液。根据下述步骤使用所收集的血液制备用于HPLC分析的样品，并在下述条件下分析。
用于HPLC分析的样品的制备
每预定时间收集0.8□血液，以15,000rpm离心7分钟以分离出300□的血浆。为去除蛋白质，添加两倍于血浆量即600□的MeOH，并将混合物震荡30分钟。将混合物再以15,000rpm离心5分钟得到无蛋白上清液，然后用HPLC进行分析。
实施例5的HPLC分析条件
流速：1.0□/min，267nm波长紫外检测
色谱柱：4.6×150mm，5C18-AR-II，COSMOSIL
洗提液：离子对样品混合液(420□)和MeOH(580□)
离子对样品：7.5g 1-辛烷磺酸钠溶解于800□水中。所得混合液用磷酸调节pH值至2.5，再加水稀释到1000ml总体积。
实施例8的HPLC分析条件
流速：1.5□/min，271nm波长紫外检测
色谱柱：4.6 I.D.×250mm，Capcell Pak Phenyl UG120
洗提液：乙腈∶0.2％甲酸水溶液(75∶25)
当甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)和实施例5和8中的化合物分别以100mg/kg的剂量给大白鼠口服给药时，通过HPLC分析证实实施例5中化合物的Cmax(最大血药浓度)和AUC(血药浓度-时间曲线下面积)分别大约是甲磺酸伊马替尼的4倍和5倍。另外，HPLC分析证实了实施例8中化合物的Cmax(最大血药浓度)和AUC(血药浓度-时间曲线下面积)分别大约是甲磺酸伊马替尼的1.5倍和3倍。此处的药代动力学参数是Tmax(血药浓度达峰时间)，Cmax(最大血药浓度)，和AUC(血药浓度-时间曲线下面积)，其中AUC根据梯形法则计算(见表5和图1)。
表5
  甲磺酸伊马替尼(100□/□PO) 实施例5(100□/□PO) 实施例8(100□/□PO)
Tmax(hr)   2.3 1 1.2 12
Cmax(□/□)   2.724 8.27 4.1
AUC   26.461 114.47 61.33
从上表5中可以看到，尽管实施例5和8中的给药浓度与甲磺酸伊马替尼相同，但发现这两例中的药代动力学参数Tmax、Cmax和AUC比甲磺酸伊马替尼高(见表5和图1)。根据这些结果，可以得出结论当实施例5和8中的化合物以甲磺酸伊马替尼大约一半日剂量临床使用时就能表现出与甲磺酸伊马替相同的效果。因此，本发明的化合物具有较好的治疗效果和在成本方面的多种优势等等，而且在工业生产时其可以制成口服制剂的形式(药片或胶囊)或者注射剂的形式。
实验6
小鼠急性毒理试验(口服给药)
为检测本发明化合物在口服给药时的急性毒性，小鼠(ICR，24～26g)禁食16小时。一组包括10只雄鼠和10只雌鼠。第一组是对照组，本组以0.5％羧甲纤维素钠(CMC)给药。在每一实验组中，实施例5和8的化合物以2,000mg/kg的剂量给药，此即急性毒理试验的最大剂量。给药后，检测小鼠14天的临床状况并且测量体重变化。在测试的最后一天，即实验开始后的第14天，解剖小鼠以检查内部器官的变化。在整个观测期间，未发现不正常反应和特殊的解剖结果。同样的，实验组体重与对照组比较没有表现出任何统计学显著性上的变化。而且，因为在测试期间没有小鼠死亡，所以可以证明实施例5和8的化合物的半致死量LD50是2,000mg/kg或更高。这说明本发明的化合物包括实施例5和8的化合物在急性毒性方面是安全的。
大鼠急性毒理试验(口服给药)
在本测试中，通过静脉注射给药测试本发明化合物对大鼠(SD-Rat，100～110g)的急性毒性。一组包括5只雄鼠和5只雌鼠。第一组是对照组，以0.5％羧甲纤维素钠(CMC)给药。在每一实验组中，实施例5和8的化合物分别以1,000和2,000mg/kg的剂量给药。给药后，检测小鼠14天的临床状况并且测量体重变化。在测试的最后一天，即实验开始后的第14天，解剖小鼠以检查内部器官的变化。在整个观测期间，未发现不正常反应和特殊的解剖结果。同样的，实验组体重与对照组比较没有表现出统计学显著性上的变化。而且，因为在测试期间没有小鼠死亡，所以可以证明实施例5和8的化合物的半致死量LD50是2,000mg/kg或更高。这说明本发明的化合物包括实施例5和8的化合物在急性毒性方面是安全的。

Claims (10)

1.一种式(1)所示的N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物及其盐：
Figure A2005800454140002C1
其中
R1代表任意取代的噻唑，咪唑，吡嗪或吡啶(其中取代基团是氨基或低级烷基)；
R2，R3和R6分别独立代表氢，卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R4和R5分别独立代表氢，卤素，低级烷基或低级烷氧基；或
R4或R5分别代表下式(2)所示的基团：
Figure A2005800454140002C2
其中R7代表低级烷基或者具有1至3个卤素取代的低级烷基，
R8代表具有5至10个碳原子的脂肪族，或者代表5至7元饱和或不饱和单环基团，或者任意与苯环结合的二-或三-环基团，每一个苯环都含有1至3个选自氮、氧、硫的杂原子，或者代表被低级烷基取代的哌嗪基或同型哌嗪基；
如若R4代表式(2)所示的基团，则R2，R3，R5和R6是氢，或者R2，R3，R5，和R6中一个或两个分别独立地代表卤素，低级烷基或低级烷氧基；或者
如若R5代表式(2)所示的基团，则R2，R3，R4和R6中的一个或两个分别独立代表卤素，低级烷基或低级烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R1代表吡嗪，2-甲基吡嗪或噻唑；
R4或R5代表一个式(2)所示的基团：
Figure A2005800454140003C1
其中R7代表三氟甲基或者甲基，R8代表2-甲基咪唑，4-甲基咪唑，
如若R4代表式(2)所示的基团，则R2，R3，R5和R6全部是氢，或者R2，R3，R5，和R6中一个或两个分别独立地代表氟，甲基或者甲氧基；或者
如若R5代表式(2)所示的基团，则R2，R3，R4和R6中一个或两个分别独立代表氟，甲基或甲氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中化合物是
4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺；
4-甲基-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺；
4-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基-)-3-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺；
4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺；
4-甲基-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺；
4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(3-甲基吡嗪-2-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺；
4-甲基-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(3-甲基吡嗪-2-基-)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺；
N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺2盐酸盐；或
N-[3-(4-甲基咪唑-1-基-)-5-三氟甲基-苯基]-4-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-氨基)-苯甲酰胺2盐酸盐。
4.一种制备如权利要求1中所定义的式(1)所示的化合物的方法，其包括：
将式(4a)或(4b)所示化合物与式(5)所示化合物反应：
Figure A2005800454140004C1
以制得如下式(1a)或(1b)所示的化合物：
Figure A2005800454140004C2
其中，R1至R8如权利要求1所定义的。
5.一种药物组合物，其含有如权要求1-3任一所述的作为活性成分的有效剂量的式(1)所示化合物或其盐和药用惰性载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物用于治疗肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌，乳腺癌、慢性或急性白血病、血液恶性肿瘤、脑瘤、膀胱癌、直肠癌、子宫颈癌、和/或淋巴瘤。
7.如权利要求5或6所述的组合物，用作口服剂。
8.如权利要求5或6所述的组合物，用作注射剂。
9.一种治疗温血动物的癌症的方法，其包括使需要此种治疗的受体摄取有效治疗剂量的如权利要求1-3任一项所述的式(1)所示的化合物或其盐。
10.如权利要求9所述的方法，其用于治疗肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌，乳腺癌、慢性或急性白血病、血液恶性肿瘤、脑瘤、膀胱癌、直肠癌、子宫颈癌、和/或淋巴瘤。
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