MX2008001221A - Derivados de n-fenil-2-pirimidinamina y proceso para su preparacion. - Google Patents

Derivados de n-fenil-2-pirimidinamina y proceso para su preparacion.

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Dong-Yeon Kim
Dae-Jin Cho
Gong-Yeal Lee
Hong-Youb Kim
Seok-Hun Woo
Yong-Seok Kim
Sun-Ahe Lee
Byoung-Cheol Han
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Il Yang Pharm Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a un derivado novedoso de N-fenil-2-pirimidinamina, representado por la fórmula (1) y su sal, que muestra un efecto superior sobre el cáncer en animales de sangre caliente, tal como cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, malignidad hematológica, encefalofima, cáncer de vesícula, cáncer rectal, cáncer cervical, linfoma, etc. La presente invención se refiere también a un proceso para preparar el compuesto y a una composición farmacéutica para el tratamiento de las diversas enfermedades anteriores, que comprende una cantidad efectiva del compuesto, como ingrediente activo, junto con portadores inertes, aceptables para uso farmacéutico.

Description

DERIVADOS DE N-FENIL-2-PIRIMIDINAMINA Y PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Campo técnico La presente invención se refiere a un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina, representado por la siguiente fórmula (I): y su sal, en la que: Ri representa tiazol, imidazol o pirazina, opcionalmente sustituidos (donde el sustituyente es un grupo amino o alquilo inferior); cada uno de R2, R3 y Re representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; cada uno de R4 y R5 representa independientemente hidrógeno, y R4 y R5 no son simultáneamente hidrógeno; o cada uno de R4 y R5 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2): en la que R7 representa alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; R8 representa alifático que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, o representa un radical monocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido (donde el sustituyente es alquilo inferior), o un radical bicíclico o tricíclico, combinado opcionalmente con uno o más anillos de benceno, cada uno de los cuales tiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de un grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; o representa piperazinilo o homopiperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo inferior; a condición de que R4 represente un radical de la fórmula (2), y entonces por lo menos uno de R2, R3, R5 y R6 representa cada uno, independientemente: hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o a condición de que R5 represente un radical de la fórmula (2), y entonces por lo menos uno de R2, R3, R y 6 representa cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior. La presente invención se refiere también a un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (1) y a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (1), o una sal de él, como ingrediente activo, junto con portadores inertes, aceptables para uso farmacéutico. La técnica de antecedentes El agente terapéutico conocido para la leucemia mielógena crónica (CML en lo que sigue), o sea el mesilato de imatinib (Gleevec, publicación de la solicitud de patente coreana No. 1993-0021624, y publicación de la solicitud de patente coreana No. 2001- 0021 950) tiene la estructura de la fórmula ( 1 ) anterior, en la que el radical de tipo amida de la fórmula (3) q ue viene a continuación (n = 0) , está sustituido en la posición de R7 ; R4 es metilo; y R9 es metilpiperazina , y muestra así un efecto terapéutico restrictivo, poca estabilidad y varios problemas en su proceso de fabricación . Es decir, puesto que el mesilato de imatinib tiene una propiedad sumamente higroscópica, puede deteriorarse fácilmente bajo la influencia de la humedad ambiental . Por lo tanto , se debe recristalizar ese compuesto en un solvente específico, tal como metanol, a fin de mantener una forma cristalina específica, y se debe usar prontamente después de su preparación . Adicionalmente este compuesto exhibe un efecto terapéutico sólo sobre la C M L y poco efecto sobre los demás sitios, a diferencia de otros agentes anticancerosos. Se sintetiza en el orden de: se combina primero el ácido 4-clorometilbenzoico con N-metilpiperazina; se lleva a cabo la cloración utilizando cloruro de tionilo, y se combina la porción lateral resultante con la estructura básica , donde el uso del cloru ro de tionilo provoca muchos problemas , tales como la generación de gas tóxico, pelig ro de explosión , reducción del rend imiento de la reacción , etc. En particular, la estabilidad del intermed iario afecta adversamente el rendimiento total del compuesto. Descri pción El problema técnico Así pues, los inventores de la presente han estudiado extensa e intensamente para mejorar los problemas señalados más arriba . Como resultado, los inventores han identificado q ue el compuesto novedoso de la fórmula (1 ) que se define más arriba , exhibe un efecto superior, y han completado entonces la presente invención . La solución técnica Por lo tanto, es un propósito de la presente invención proveer un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina de la sig uiente fórmula (I): y su sal, en la que: Ri representa tiazol , imidazol , pirazina o piridina opcionalmente sustituidas (donde el sustituyente es un grupo amino o alquilo inferior) ; cada uno de R2, 3 y R6 representa independientemente h idrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; cada uno de R4 y R5 representa independ ientemente hid rógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o cada u no de R4 y R 5 representa un radical q ue tiene la siguiente fórmula (2) : en la que R7 representa alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; R4 representa alifático que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, o representa un radical monocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido (en el que el sustituyente es alquilo inferior), o un radical bicíclico o tricíclico, combinado opcionalmente con uno o más anillos de benceno; cada uno de los cuales tiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de un grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; o representa piperazinilo u homopiperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo inferior; a condición de que R4 represente un radical de la fórmula (2), y entonces por lo menos uno de R2) R3, R5 y R6 representa cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o a condición de que R5 represente un radical de la fórmula (2); y entonces por lo menos uno de R2, R3, R4 y R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior. Es otro propósito de la presente invención proveer un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (1). Es otro propósito de la presente invención proveer una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer en animales de sangre caliente, tal como cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer prostático, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, malignidad hematológica, encefalofima, cáncer de vesícula, cáncer rectal, cáncer cervical, linfoma, etc.; que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (1) o una sal de él, como ingrediente activo, junto con portadores inertes aceptables para uso farmacéutico. Es un propósito más de la presente invención proveer un método para tratar cáncer en animales de sangre caliente, tal como cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, malignidad hematológica, encefalofima, cáncer de vesícula, cáncer rectal, cáncer cervical, linfoma, etc., que comprende hacer que un receptor que necesite de dicho tratamiento ingiera una cantidad del compuesto de la fórmula (1) o su sal, como se definen en la reivindicación 1, que sea efectiva para proveer dicho tratamiento. Se explica a continuación, con mayor detalle, la presente invención. Descripción de los dibujos La figura 1 muestra los datos farmacocinéticos de los compuestos de los ejemplos 5 y 8 de acuerdo con la presente invención, en comparación con un fármaco usual de mesilato de imatinib. La mejor manera En las definiciones anteriores para los sustituyentes del derivado de N-fenil-2-pirimidinamina de la fórmula (1), el término "alquilo inferior", usado solo o en un térmico compuesto con otros términos, significa de preferencia un radical de hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificado y saturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isoamilo, n-hexilo, etc., pero no están limitados a éstos. El término radical "alifático" significa alquenilo, alquinilo o alquilo. El término "alcoxi inferior", usado solo o en un término compuesto con otros términos, de preferencia es un radical de hidrocarburo alifático, de cadena recta o ramificado y saturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, n-hexoxi, etc., pero sin limitación a éstos. Los compuestos preferibles, entre los compuestos de la fórmula (1), incluyen aquellos en los que: representa pirazina, 2-metilpirazina o tiazol; representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2) en la que R7 representa trifluorometilo o metilo; R8 representa 2-metilimidazol, 4-metilimidazol; condicionado a que R4 represente un radical de la fórmula (2) y entonces por lo menos uno de R2, R3, R5 y R6 representan cada uno, independientemente, hidrógeno, flúor, metilo o metoxi; o condicionado a que R5 represente un radical de la fórmula (2), y entonces por lo menos uno de R2, R3, R y Re representan cada uno, independientemente, hidrógeno, flúor, metilo o metoxi. En el aspecto de inhibición de la proteína-quinasa, los compuestos particularmente preferibles entre los compuestos de la fórmula (1) incluyen aquellos en los que R1 representa pirazina, 2-metilpirazina o tiazol; R2, R3, R5 R6, cada uno independientemente, representan hidrógeno; R4 representa un radical de la fórmula (2); R7 representa triflurometilo o metilo, y R8 representa 2-metilimidazol, 4-metilimidazol. Adicionalmente, es particularmente preferible el compuesto de la fórmula (1), en la que R1 representa pirazina, 2-metilpirazina o tiazol, R2 representa metilo, cada uno de R3, R4, R6> independientemente, representa hidrógeno, R5 representa un radical de la fórmula (2), R7 representa trifluorometilo o metilo, y R8 representa 2-metilimidazol, 4-metilimidazol. El compuesto de la fórmula (1) incluye uno o más grupos básicos o uno o más radicales básicos, y así pueden formar una sal de adición de ácido con ácido sulfónico alifático (es decir, con ácido metansulfónico, ácido etansulfónico), con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, aminoácido (es decir, lisina), ácido benzoico, ácido salicílico, etc. Cuando existen varios grupos básicos en una molécula, el compuesto de la fórmula (1) puede formar una sal de monoadición o poliadicion de ácido. Entre las sales aceptables para uso farmacéutico que se mencionan más arriba, son mejores la sal de ácido acético y la sai de ácido clorhídrico que la sal de ácido metansulfónico, puesto que aquéllas tienen mejor solubilidad en agua y muestra mejor capacidad de absorción en la prueba de Pk. De acuerdo con la presente invención, se puede preparar el compuesto de la fórmula (1) como se define arriba, y su sal, mediante un proceso que comprende: hacer reaccionar un compuesto representado por las siguientes fórmulas (4a) o (4b): en las que Ri a R6 son como se definió con anterioridad, compuesto representado por la siguiente fórmula (5): en la que R7 y R8 son como ya se definió, para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (1a) o (1b) en las que Ri a R8 son como ya se definió más atrás. Por lo tanto, es otro propósito de la presente invención proveer el proceso mencionado atrás. El proceso mencionado atrás, de acuerdo con la presente invención, se lleva a cabo de preferencia en un solvente, y en presencia de una base. Se puede usar cualquier solvente o base convencionales, que no afecten adversamente la reacción; pero se puede mencionar preferiblemente uno o más solventes seleccionados de un grupo que consiste de: tetrahidrofurano, cloruro de metileno, etanol, ?,?-dimetilacetamida, acetato de etilo; una o más bases seleccionadas de un grupo que consiste de piridina y trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio; y se pueden mencionar preferiblemente uno o más catalizadores, seleccionados del grupo que consiste de cobre, yoduro de cobre (II) y óxido de cobre. Los materiales de partida usados en el proceso anterior de acuerdo con la presente invención están disponibles en el comercio y pueden ser obtenidos con facilidad. Se puede llevar a cabo convencionalmente la reacción bajo enfriamiento y hasta con calentamiento. Después que se completa la reacción, se puede purificar adicionalmente el producto resultante, mediante procesos de tratamiento usuales, por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc. El proceso descrito en lo que antecede, para preparar el compuesto de la fórmula (1) de la presente invención, da ventajas tales como: estabilidad de la estructura química de los intermediarios; control simple de las condiciones de la reacción; incremento en el rendimiento de la reacción, etc., cuando se compara con los procesos conocidos que comprenden los pasos de acoplar el compuesto de la fórmula (4) con el compuesto de la fórmula (5). El compuesto de la fórmula (1) de la presente invención exhibe un efecto superior sobre el cáncer de pulmón, el cáncer gástrico, el cáncer de colon, el cáncer pancreático, los hepatomas, el cáncer de próstata, el cáncer de mama, la leucemia crónica o aguda, la malignidad hematológica, el encefalofima, el cáncer de vesícula, el cáncer rectal, el cáncer cervical, los linfomas, etc., y de esa manera, puede ser usado ventajosamente para el tratamiento de esas enfermedades. En particular, el compuesto de la fórmula (1) muestra mejor efecto medicinal sobre la CML que el mesilato de imatinib, y el compuesto de la fórmula (1) muestra excelente actividad anticancerosas sobre diversas partes del cuerpo, incluyendo: el cáncer de pulmón , el cáncer gástrico, el cáncer de colon , el cáncer pancreático, los hepatomas, el cáncer de próstata , el cáncer de mama , la leucemia crónica o ag uda, la malignidad hematológica , el encefalofima, el cáncer de vesícula, el cáncer rectal , el cáncer cervical , los linfomas, etc. Adicionalmente, si se convierte la forma de sal del compuesto de la fórmula ( 1 ) del metansulfonato al acetato o el clorhid rato, se incrementan en mucho la solubilidad y la capacidad de absorción en el cuerpo de los animales. El efecto del compuesto de la fórmula (1 ) y su sal , de acuerdo con la presente invención , puede confirmarse por los resultados de prueba de los siguientes experimentos. Cuando se usa el compuesto activo de acuerdo con la presente invención para propósitos cl ínicos , de preferencia se lo administra en una cantidad que va generalmente desde 1 hasta 1 00 mg , de preferencia de 3 a 1 0 mg por kilog ramo de peso del cuerpo, por d ía. Se puede administrar la dosis diaria total de u na sola vez o en varios momentos . Sin embargo, la dosis de administración específica para un paciente puede variar con el compuesto específico usado, el peso del cuerpo , el sexo o la condición de higiene del paciente de que se trate, con la dieta , el tiempo o el método de administración , la velocidad de excreción , la proporción de mezcla del agente, la severidad de la enfermedad q ue se va a tratar, etc. Se puede administrar el compuesto de la presente invención en la forma de inyecciones o de preparaciones orales.
Se pueden preparar inyecciones, por ejemplo, u na suspensión acuosa u oleosa esterilizada para inyección , de acuerdo con el procedimiento conocido, usando un agente dispersante, un agente h umectante o u n agente de suspensión adecuado. Los solventes que pueden ser usados para preparar las inyecciones incluyen : ag ua, fluido de Ringer y solución isotón ica de NaCI , y también se puede usar convenientemente un aceite fijador esterilizado como solvente o medio de suspensión . Se puede usar para ese propósito cualquier aceite fijador no estimulante, incluyendo monog licéridos o diglicéridos. Se pueden usar también para las inyecciones ácidos grasos, tales como ácido oleico. Como preparaciones sólidas para administración oral se pueden mencionar cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, g ránulos, etc. , de preferencia cápsulas y tabletas. También es conveniente q ue las tabletas y pildoras se formulen a preparaciones con revestimiento entérico. Se pueden preparar preparaciones sólidas mezclando el compuesto activo de la fórmula ( 1 ) de acuerdo con la presente invención , con al menos u n portador seleccionado de un grupo q ue consiste de diluyentes inactivos, tales como sacarosa, lactosa, almidón , etc. ; lubricantes, como estearato de magnesio; agentes desinteg radores y agentes aglutinantes. Cuando se aplica clínicamente el compuesto de acuerdo con la presente invención para el tratamiento del cáncer de pulmón , el cáncer gástrico , el cáncer de colon , el cáncer pancreático, los hepatomas, el cáncer de próstata, el cáncer de mama, la leucemia crónica o aguda, la malignidad hematológica, el encefalofima, el cáncer de vesícula, el cáncer rectal, el cáncer cervical, los linfomas, etc., se puede administrar el compuesto activo de la fórmula (1) solo o en combinación con los agentes quimioterapéuticos existentes, tales como 5-Fu, cisplatín, taxol, metotrexato, antraciclina, etc. Se explicará más específicamente la presente invención en los siguientes ejemplos y experimentos. Sin embargo, se debe entender que estos ejemplos y estos experimentos están destinados a ilustrar la presente invención, pero de ninguna manera para limitar el alcance de la presente invención. En los siguientes ejemplos se midió el valor Rf en gel de sílice (Merck, 60F254, Alemania); la proporción de cada solvente en la mezcla de elución fue una proporción en volumen (volumen/volumen); y se midió el punto de fusión mediante un instrumento DSC de termoanálisis (NETSCH, celda DSC204). Se midió la 1H-RMN mediante Brucker, Ac-200. Ejemplos Preparación 1 Preparación de 3-dimetilamino-1 -tiazol-2-il-propenona Se añadió 35 g (0.275 mol) de 2-acetiltiazol y 55 mL (0.412 mol) de ?,?-dimetilformamida-dimetilacetal a un recipiente de reacción, a la temperatura ambiente (TA), y luego se calentó y se mezcló a 70-80°C durante 4 hojas. Se enfrió la mezcla a la TA, se le añadió 30 mL de éter y se mezcló la mezcla durante una hora en un baño de hielo. Se filtró el sólido color naranja obtenido y luego se secó a la TA para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3, d) = 3.01 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 6.13 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.93 (m, 2H). Preparación 2 Preparación de 3-dimetilamino-1 -pirazin-2-il-propenona Se usó 2-acetilpirazina en lugar de 2-acetiltiazol, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 1, para dar el compuesto del título, como sólido amarillo. 1 H-RMN (CDCI3, d) = 2.99 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 6.34 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.31 (s, 1H). Preparación 3 Preparación de 3-dimetilamino-1 -(3-metilpirazin-2-il)-propenona Se usó 2-acetil-3-metilpirazina en lugar de 2-acetiltiazol, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 1, para dar el compuesto del título, como sólido pardo. H-RMN (CDCI3, d) = 2.74 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 5.94 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.45 (d, 1H). Preparación 4 Preparación de 3-dimetílamino-N-tiazol-2-il-acrilamida Se usó N-tiazol-2-il-acetamida en lugar de 2-acetiltiazol, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 1, para dar el compuesto del título, como sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3, d) = 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 5.37 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.35 (s, 1H). Preparación 5 Preparación de 3-dimetilamino-1 -imidazol-1 -il-propenona Se usó N-acetilimidazol en lugar de 2-acetiltiazol de acuerdo con el procedimiento similar a la preparación 1, para dar el compuesto del título, como sólido pardo. 1H-RMN (CDCI3) d) = 2.54 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 5.34 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.93 (d, 1H). Preparación 6 Preparación de nitrato del éster etílico del ácido 4-quanidino-benzoico Se mezcló 20 g (0.121 mol) de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico, 7.26 g (0.121 mol) de ácido nítrico, 14 ml_ (0.182 mol) de cianamida al 50 por ciento, bajo reflujo, con 50 mL de etanol. Después de 24 horas se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente (TA) y luego se lavó con etanol para dar el compuesto del título, como sólido cristalino. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 1.32 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.98 (ancha 3H), 9.93 (ancha, 1H). Preparación 7 Preparación de nitrato del éster etílico del ácido 3-quanidino-4-metilbenzoico Se usó éster etílico del ácido 3-amino-4-metilbenzoico en lugar del éster etílico del ácido 4-aminobenzoico de acuerdo con el procedimiento similar al de la preparación 6, para dar el compuesto del título, como sólido cristalino. H-RMN (DMSO-d6, d) = 1.30 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.32 (ancha 3H), 7.31 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.38 (s, 1H). Preparación 8 Preparación de éster etílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzoico Se añadió a un recipiente de reacción 3.3 g (18.71 mol) de 3-dimetilamino-1 -piridin-3-il-propenona, 5 g (18.71 mol) de nitrato del éster etílico del ácido 4-guanidino-benzoico, preparado en la preparación 6, 0.83 g (20.58 mmoles) de hidróxido de sodio y 25 mL de isopropanol; y luego se mezcló al reflujo. Después de 48 horas se enfrió el recipiente de reacción hasta la TA, se extrajo una capa orgánica con acetato de etilo y agua, se destiló al vacío y luego se lavó con éter para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3, d) = 1.34 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.97 (m, 4H), 8.70 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.85 (m, 1H), 9.38 (m, 1H), 10.27 (s, 1H). Preparación 9 Preparación de éster etílico del ácido 4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-¡lamino) benzoico Se usó 3-dimetilamino-1 -tiazol-2-il-propenona, preparada en la preparación 1, en lugar de 3-dimetilamino-1 -piridin-3-ilpropenona, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 8, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1 H-RMN (CDCI3, 6) = 1.32 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.94 (m, 5H), 8.05 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 10.29 (s, 1H). Preparación 10 Preparación de éster etílico del ácido 4-metil-3-()4-tiazol-2-il-pi ri mi di ?-2-i lamino) benzoico Se usó 3-dimetilamino-1-t¡azol-2-il-propenona y nitrato de éster etílico del ácido 3-guanidino-4-metilbenzoico, preparado en la preparación 7, en lugar de 3-dimetilamino-1 -piridin-3-ilpropenona y de nitrato del éster etílico del ácido 4-guanidino-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 8, para dar el compuesto del título, como un líquido amarillo. 1H-RMN (CDCI3, d) = 1.07 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.29(q, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.26 (s, 1H). Preparación 11 Preparación de éster etílico del ácido 4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-i lamino) benzoico Se usó 3-dimetilamino-1-pirazin-2-ilpropenona, preparada en la preparación 2, y nitrato de éster etílico del ácido 3-guanidino-4-metilbenzoico, en lugar de 3-dimetilamino-1 -piridin-3-il-propenona y de nitrato del éster etílico del ácido 4-guanidinobenzoico, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 8, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. H-RMN (CDCI3, d) = 1.37 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.64 (d, 2H), 8.97 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
Preparación 12 Preparación de éster etílico de ácido 4-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)benzoico Se usó 3-dimetilam¡no-1 -pirazin-2-il-propenona en lugar de 3-dimetilamino-1 -piridin-3-il-propenona, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 8, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3, d) = 1.27 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.63 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.87 (m, 3H), 9.68 (s, 1H). Preparación 13 Preparación de éster etílico del ácido 4-metil-3-r4-(3-metilpirazin-2-i l)-p¡rim id i n-2-¡ lamino] benzoico Se usó 3-dimetilamino-1 -(3-metilpirazin-2-il)-propenona, preparada en la preparación 3, en lugar de 3-dimetilamino-1 -tiazol-2-il-propenona, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 10, para dar el compuesto del título, como un líquido amarillo. 1 H-RMN (CDCI3, d) = 1.35 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.63 (s, 1H). Preparación 14 Preparación de éster etílico del ácido 4-r4-(3-metilpirazin-2-il)-pirim id i n-2-¡ lamino] benzoico Se usó 3-dimetilam¡no-1 -(3-metilpirazin-2-il)-propenona en lugar de 3-dimetilamino-1 -piridin-3-il-propenona, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 8, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3, d) = 1.29 (t, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.65 (q, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.77 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.99 (s, 1H). Preparación 15 Preparación de éster etílico del ácido 4-metil-3-r4-(tiazol-2-¡ lam i no)-pirim id i n-2-¡ lamino] benzoico. Se usó 3-dimetilamino-N-tiazol-2-il-acrilamida, preparada en la preparación 4, en lugar de 3-dimetilam¡no-1 -tiazol-2-il-propenona, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 10, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3, d) = 1.26 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 5.22 (q, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (m, 3H), 8.03 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 9.25 (s, 1H). Preparación 16 Preparación de éster etílico del ácido 4-r4-(tiazol-2-ilamino)-p¡ r¡ m ¡di ?-2-i lamino! benzoico Se usó 3-dimetilamino-N-tiazol-2-il-acrilamida en lugar de 3-dimetilamino-1 -piridin-3-il-propenona, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 8, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3, d) = 1.63 (t, 3H), 4.87 (q, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 8.14 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
Preparación 17 Preparación de éster etílico del ácido 3-(4-imidazol-1 -il-pirimidin-2-ilam i no)-4-metil benzoico. Se usó 3-dimetilamino-1 -imidazol-1 -il-propenona, preparada en la preparación 5, en lugar de 3-dimetilamino-1 -tiazol-5-il-propenona, de acuerdo con el procedimiento similar a la preparación 10, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1 H-RMN (CDCI3, d) = 1.27 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.36 (q, 2H), 6.02 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.35 (rri, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H). Preparación 18 Preparación de éster etílico del ácido 4-(4-¡midazol-1 -il-pirimidin-2-ilamino) benzoico Se usó 3-dimetilamino-1-imidazol-1-il-propenona en lugar de 3-dimetilamino-1 -piridin-3-il-propenona, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 8, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1 H-RMN (CDCI3, d) = 1.33 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 6.03 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). Preparación 19 Preparación de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico Se añadió a un recipiente de reacción, 19.6 g (59.6 mmoles) de éster etílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzoico, preparado en la preparación 8 y 190 ml_ de hidróxido de sodio 2N, bajo 190 ml_ de agua y 190 mL de etanol, como solventes; se mezcló al reflujo y se enfrió a la TA, y su ajustó su pH a 1-2 con solución de clorhidrato. Se mezcló la mezcla durante una hora, y se filtró para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. H-RMN (DMSO-de, d) = 7.57 (m, 2H), 7.92 (q, 5H), 8.55 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.42 (ancha 1H), 10.20 (s, 1H). Preparación 20 Preparación de ácido 4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-ben-zoico Se usó éster etílico del ácido 4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-¡lamino)-benzoico, preparado en la preparación 9, en lugar del éster etílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar a la preparación 19, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. H-RMN (DMSO-de, d) = 7.54 (d, 1H), 7.93 (m, 4H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.7 (d, 1H), 10.30 (s, 1H), 12.34 (ancha, 1H). Preparación 21 Preparación de ácido 4-metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico Se usó éster etílico del ácido 4-metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, preparado en la preparación 10, en lugar del éster etílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzoíco, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 19, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-de, d) = 2.32 (s, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 12.75 (s, 1H). Preparación 22 Preparación de ácido 4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzoico Se usó éster etílico del ácido 4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)benzoico, preparado en la preparación 11, en lugar del éster etílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 19, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.34 (s, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.42 (s, 1H). Preparación 23 Preparación de ácido 4-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-ben-zoico Se usó éster etílico del ácido 4-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino-benzoico, preparado en la preparación 12, en lugar del éster etílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 19, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 7.23 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.36 (m, 3H), 8.68 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 12.54 (ancha, 1H). Preparación 24 Preparación de ácido 4-metil-3-r4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2- ilaminolbenzoico Se usó éster etílico del ácido 4-metil-3-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico, preparado en la preparación 13, en lugar del éster etílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 19, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.31 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.55 (m, 3H), 9.07 (s, 1H), 12.75 (ancha, 1H). Preparación 25 Preparación de ácido 4-r4-(3-metil-pirazin-2-il)-pirimidin-2-ilami-nol-benzoico Se usó éster etílico del ácido 4-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]benzoico, preparado en la preparación 14, en lugar del éster etílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 19, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6) d) = 1.85 (s, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.56 (m, 3H), 9.12 (s, 1H), 12.67 (ancha, 1H). Preparación 26 Preparación de ácido 4-metil-3-r4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-il-aminol-benzoico Se usó éster etílico del ácido 4-metil-3-[4-(tiazol-2-ilamino)- p¡r¡midin-2-ilamino]-benzoico, preparado en la preparación 15, en lugar del éster etílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 19, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 1.85 (s, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.56 (m, 3H), 9.12 (s, 1H), 12.67 (ancha, 1H). Preparación 27 Preparación de ácido 4-r4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino1-benzoico Se usó éster etílico del ácido 4-[4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]benzoico, preparado en la preparación 16, en lugar del éster etílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 19, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 6.03 (s, 1H), 6.68 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 8.21 (s, H), 9.82 (s, 1H), 10.24 (s, 1H). Preparación 28 Preparación de ácido 3-(4-imidazol-1 -il-pirimidin-2-ilamino)-4-metilbenzoico Se usó éster etílico del ácido 3-(4-imidazol-1 -il-pirimidin-2-¡lamino)-4-metilbenzoico, preparado en la preparación 17, en lugar del éster etílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 19, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 8) = 2.38 (s, 3H), 6.24 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.95 (s, 1H). Preparación 29 Preparación de ácido 4-(4-imidazol-1 -il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico Se usó éster etílico del ácido 4-(4-imidazol-1 -il-pirimidin-2-ilamino)benzoico en la preparación 18, en lugar del éster etílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar para la preparación 19, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) = 6.32 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 9.32 (s, 1H). Preparación 30 Preparación de 3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil- enil-amina Se añadió 17.1 g (71.24 mmoles) de benzotrifluoruro de 3-amino-5-bromo, 17.6 g (213.72 mmoles) de 4-metilimidazol, 9.8 g (71.24 mmoles) de carbonato de potasio, 1.1 g (17.81 mmoles) de cobre y 3.4 g (17.81 mmoles) de yoduro de cobre (II), a 100 ml_ de ?,?-dimetilacetamida, a la temperatura ambiente, y se mezcló con ésta a 140-150°C durante 16 horas. Después que se completó la reacción se enfrió la temperatura del recipiente de reacción hasta la TA. A continuación se le añadió 200 ml_ de acetato de etilo y se mezcló con ella durante 30 minutos. Se filtró la mezcla de reacción con Celite, y se lavó una capa orgánica de la solución filtrada, con agua, se secó con sulfato de magnesio, se destiló al vacío y se lavó con n-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido blanco pálido. 1 H-RMN (CDCI3, d) = 2.28 (s, 3H), 4.04 (ancha, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H). Preparación 31 Preparación de 3-(2-metil-imidazol-1 -i l)-5-trifluorometil-fen i l-ami-na. Se usó 2-metilimidazol en lugar de benzotrifluoruro de 3-amino-5-bromo y 4-metilimidazol de acuerdo con el procedimiento similar a la preparación 30, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3, d) = 2.36 (s, 3H), 4.17 (ancha, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.26 (s, 1H). Ejemplo 1 Preparación de N-r3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-tr¡f luorometil-fenin-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se añadió a un recipiente de reacción 242 mg (0.83 mmol) de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, preparado en la preparación 19, y 200 mg (0.83 mmol) de 3-(4-metil-imidazol-1 - i I ) - 5 -trifluorometil-fenilamina, 10 ml_ de ?,?-dimetilformamida y 0.245 ml_ (1.658 mmol) de cianofosfato de dietilo; y se enfrió a 10°C. Se le añadió 0.23 ml_ (1.658 mmol) de trietilamina. Después de 30 minutos se mezcló la mezcla a 60°C durante 15 horas. Se enfrió a la temperatura ambiente y se obtuvo una capa orgánica con la solución de acetato de etilo y bicarbonato de sodio; se concentró al vacío y se sometió a cromatografía en columna (5:1 de CHCI3: MeOH) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.20 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.03 (s, 5H), 8.17 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.15 (s, 1H); 10.48 (s, 1H). Ejemplo 2 Preparación de N-r3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenin-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó 3-(2-metil{-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina, preparada en la preparación 31, en lugar de 3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina y ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-¡lamino)-benzoico, preparado en la preparación 19, de acuerdo con el procedimiento similar del ejemplo 1, para dar el compuesto del título, como un sólido blanco pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.25 (s, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 8.05 (m, 5H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.50 (d, 2H), 8.64 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 11.21 (s, 1H). Ejemplo 3 Preparación de N-r3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-feniH-4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó ácido 4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, preparado en la preparación 20, en lugar del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título, como un sólido blanco pálido. H-RMN (DMSO-de, d) = 2.21 (s, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.06 (m, 7H), 8.19 (m, 2H), 8.71 (d, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.52 (s, 1H). Ejemplo 4 Preparación de ?-G3-( 2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-feniH-4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó 3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina en lugar de la 3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 3, para dar el compuesto del título, como un sólido blanco pálido. 1H-RMN (DMSO-d6l d) = 2.23 (s, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.07 (m, 7H), 8.20 (m, 2H), 8.73 (d, 1H), 10.31 (s, 1H), 10.55 (s, 1H). Ejemplo 5 Preparación de 4-metil-N-r3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-feniH-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó ácido 4-metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, preparado en la preparación 21, en lugar del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de, d) = 2.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.47 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). Ejemplo 6 Preparación de 4-metil-N-r3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil1-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó 3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina en lugar de la 3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluoromet¡l-fenilam¡na, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 5, para dar el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.51 (d, 1H), 9.23 (s, 1H), 10.52 (s, 1H). Ejemplo 7 Preparación de 4-metil-N-(5-metiltiazol-2-il)-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó ácido 4-metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico y 2-amino-5-metiltiazol en lugar del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico y de la 3-(4-metilimidazol-1 - ? I ) - 5 -trifluorometil-fenilamina, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 5, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pardo. 1 H-RMN (D SO-d6, d) = 2.32 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 12.36 (s, 1H). Ejemplo 8 Preparación de 4-metil-N-r3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trif luorometil-fenil-3-(4-pirrazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó ácido 4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, preparado en la preparación 22, en lugar del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de, 5) = 2.21 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 8.54 (d, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.56 (s, 1H). Ejemplo 9 Preparación de 4-metil-N-r3-(2-metilim¡dazol-1 -il)-5-trifluorometil-feniH-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó ácido 4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)benzoico en lugar del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 2, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de, d) = 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.63 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.68 (s, 1H). Ejemplo 10 Preparación de N-r3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-feniH-4-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó ácido 4-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, preparado en la preparación 23, en lugar del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.20 (s, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.07 (s, 3H), 8.19 (d, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.57 (d, 2H), 9.29 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.42 (s, 1H). Ejemplo 11 Preparación de N-r3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenin-4-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-¡lamino)-benzam¡da. Se usó 3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina en lugar de la 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 10, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (D SO-de, d) = 2.34 (s, 3H), 2.29 (d, 2H), 7.52 (s, 3H), 7.94 (s, 3H), 8.03 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d, 2H), 9.17 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.39 (s, 1H). Ejemplo 12 Preparación de 4-metil-N-r3-(2-metilimidazol-1 -¡?-5-trifluorometil-fenin-3-r4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino1-benzamida Se usó 3-(2-metilimidazol-1 -M)-5-trifluorometil-fenilam¡na en lugar de la 3-(4-met¡limidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 12, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. H-RMN (DMSO-d6> d) = 2.39 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 7.08 (d, 1H); 7.26 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.50 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.16 (s, 1H). Ejemplo 14 Preparación de N-r3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenin-4-r4-í3-metil irazin-2-il)-pirimidin-2-ilaminoT-benzamida Se usó ácido 4-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico, preparado en la preparación 25, en lugar del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.24 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.92 (m, 3H), 8.07 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.2 (d, 2H), 9.37 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). Ejemplo 15 Preparación de N-r3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluoometil-fenin-4-r4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino1-benzamida Se usó 3-(2-metilimidazol-1 -il)-6-trifluorometil-fenilamina en lugar de 3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 14, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de, d) = 2.36 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.64 (m, 3H), 7.92 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (d, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.62 (s, 1). Ejemplo 16 Preparación de 4-meti-N-r3-(4-metilimidazol-1 -¡?-5-trifluorometil-fenil1-3-r4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino1-benzamida Se usó ácido 4-metil-3-[4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico, preparado en la preparación 26, en lugar del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6l d) = 2.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.97 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). Ejemplo 17 Preparación de 4-metil-N-r3-(2-metilimidazol-1 -ih-5-trifluorometil-fenin-3-r4-ftiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino1-benzamida Se usó 3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina, en lugar de la 3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 16, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pálido. H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.72 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
Ejemplo 18 Preparación de N-r3-(4-metilimidazol-1 -iO-5-trifluorometil-fenM1-4-r4-(tiazol-2-ilamino)-pirimid¡n-2-ilamino1-benzamida Se usó ácido 4-[4-(tiazol-2-ilam¡no)-p¡r¡midin-2-ilamino]-benzoico, preparado en la preparación 27, en lugar del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pardo. 1H-RMN (DMSO-de, d) = 2.24 (s, 3H), 6.92 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.89 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.16 (s, 1H). Ejemplo 19 Preparación de N-r3-(2-metilimidazol-1 -M)-5-trifluorometil-fenil1-4-r4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino1-benzamida Se usó 3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina en lugar de la 3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 18, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.26 (s, 3H), 7.05 (d, 1H, 7.10 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.89 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.27 (s, 1H). Ejemplo 20 Preparación de 3-(4-imidazol-1 -il-pirimidin-2-ilamino)-4-metil-N-3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trif luorometil-feniH-benzamida Se usó ácido 3-(4-imidazol-1 -il-pirimidin-2-ilamino)-4- metilbenzoico, preparado en la preparación 28, en lugar del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.27 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.89 (m, 3H), 7.92 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.89 (s, 1H). Ejemplo 21 Preparación de 3-(4-imidazol-1 -il-pirimidin-2-ilamino)-4-metil-N-r3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-tr¡f luorometil-fenill-benzamida Se usó 3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina, en lugar de la 3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 20, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, 8) = 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.15 (s, 1H). Ejemplo 22 Preparación de 4-(4-imidazol-1 -il-pirimidin-2-ilamino)-N-r3-(4-metilimidazol-1 -¡?-5-trif luorometil-fenill-benzamida Se usó ácido 4-(4-imidazol-1 -il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, preparado en la preparación 29, en lugar del ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de, d) = 2.24 (s, 3H), 6.92 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.02 (s, 1H). Ejemplo 23 Preparación de 4-(4-imidazol-1 -il-pirimidin-2-ilamino)-N-r3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trif luorometil-fenill-benzamida Se usó 3-(2-metil¡midazol-1 -il)-5-trifluoromet¡l-fenilamina en lugar de la 3-(4-metilimidazol-1 -M)-5-tr¡fluorometil-fenilam¡na, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 22, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.26 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.81 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). Ejemplo 24 Preparación del clorhidrato de N-f3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-tri-fluorometil-fenin-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se añadió 100 mg (0.19 mmol) de ácido N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benza-mida, preparada en el ejemplo 1, a 20 mL de acetona, y se enfrió la mezcla a 0°C. Se le añadió a gotas una mezcla de 42.5 µ?_ (0.41 mmol) de HCI al 35 por ciento y 5 mL de acetona. Se mezcló la mezcla a la temperatura ambiente durante 18 horas y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pardo. 1H-RMN (DMSO-d6> d) = 2.25 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 8.09 (m, 5H), 8.17 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.54 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.69 (s, 1H). Ejemplo 25 Preparación de 2-clorhidrato de N-r3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-tri-fluorometil-feniH-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó N-[3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-pir¡din-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida, preparada en el ejemplo 2, en lugar de la N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilam¡no)-benzamida, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 24, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pardo. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.32 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.14 (m, 5H), 8.26 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.51 (d, 2H), 8.71 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.37 (s, 1H). Ejemplo 26 Preparación de 2-clorhidrato de 4-metil-N-r3-(4-metilimidazol-1 -in-5-trifluorometil-fenin-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)benz -amida Se usó 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, preparada como en el ejemplo 8, en lugar de la N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometeil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 24, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pardo. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.29 (s, 6H),7.31 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.57 (s, 1H),7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 8.41 (d, 2H), 8.56 (d, 2H), 8.76 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.87 (s, 1H). Ejemplo 27 Preparación de 2-clorhidrato de 4-metil-N-r3-(4-metilimidazol-1 -ih-5-trifluorometeil-fenin-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, preparada en el ejemplo 9, en lugar de la N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 24, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pardo. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.30 (s, 6H), 7.12 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.67 (d, 2H), 8.98 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 10.82 (s, 1H). EJEMPLO 28 Preparación de 2-clorhidrato de 4-metil-N-r3-(4-metilimidazol-1 -i -5-trifluorometil-fen¡n-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]- 3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, preparada en el ejemplo 5, en lugar de la N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 24, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pardo. 1 H-RMN (DMSO-de, d) = 2.21 (s, 6H), 7.19 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.51 (d, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.37 (s, 1H). Ejemplo 29 Preparación de 2-clorhidrato de 4-metil-N-r3-(2-metilimidazol-1 -il) -5-trifluorometil-fenin-3-f4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benza-mida Se usó 4-met¡l-N-[3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-tiazol-2-¡l-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, preparada en el ejemplo 6, en lugar de la N-[3-(4-metil¡midazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 24, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pardo. 1 H-RMN (DMSO-de, d) = 2.23 (s, 6H), 7.27 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.56 (d, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.84 (s, 1H). Ejemplo 30 Preparación de 2-clorhidrato de N-r3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-tri-fluorometil-fenin-4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, preparada en el ejemplo 3, en lugar de la N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 24, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pardo. 1H-RMN (DMSO-dg, d) = 2.26 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.13 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.79 (s, 1H). Ejemplo 31 Preparación de 2-clorhidrato de N-r3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-tri-fluorometil-feniH-4-f4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida Se usó N-[3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, preparada en el ejemplo 4, en lugar de la N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 24, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo pardo. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.22 (s, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.92 (d, 2H), 8.35 d, 1H), 8.74 (d, 1H), 10.21 (s, 1H), 19.49 (s, 1H). Ejemplo 32 Preparación de N-r3-(2-metilimidazol-1 -M)-5-tr¡f luorometil-feniH-4-r4-(2-metilimidazol-1 -il)-pirimidin-2-ilamino1-benzamida Se usó 3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina, preparada en la preparación 31, y se usó ácido 4-[4-(2-metilimidazol-1 -il)pirimidin-2-amino]benzoico, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.26 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.08 (s, 1H). Ejemplo 33 Preparación de N-r3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fen¡H-4-r4-(2-metilimidazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino1benzamida Se usó 3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina, preparada en la preparación 30, en lugar de la 3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 32, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.23 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 6.92 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.77 (s, 3H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.03 (s, 1H). Ejemplo 34 Preparación de 4-metil-N-r3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil-3-r4-(2-metilimidazol-1-il)-pirimidin-2-ilaminolbenzamida Se usó ácido 4-metil-3-[4-(2-metilimidazol-1 -il)pirimidin-2-amino]benzoico y 3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fen ¡lamina, en la preparación 31, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-de, d) = 2.29 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.15 (s, 1H). Ejemplo 35 Preparación de 4-metil-N-r3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trif luorometil-fenil-3-r4(2-meteilimidazol-1 -il)-pirimidin-2-ilamiho1benzamida Se usó 3-(4-metilim¡dazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilam¡na, preparada en el ejemplo 30, en lugar de la 3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 34, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. H-RMN (DMSO-de, d) = 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.88 (m, 3H), 7.93 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.88 (s, 1H). Ejemplo 36 Preparación de N-r3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil)-4-r4-(4-metilimidazol-1 -il)-pirimidin-2-ilaminoT-benzamida Se usó ácido 4-[4-(4-metilimidazol-1 -il)pirimidin-2-amino]-benzoico y 3-(2-metilimidazol-1 -i l)-5-trifluorometil-fen ¡lamina, preparada en la preparación 31, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1 H-RMN (DMSO-de, d) = 2.25 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.81 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.07 (s, 1H). Ejemplo 37 Preparación de N-r3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenin-4-r4-(4-metilimidazol-1 -il)-pirimidin-2-ilamino1benzamida Se usó 3-(4-metilimidazol-1 -¡l)-5-trifluorometil-fen¡lamina, preparada en la preparación 30, en lugar de la 3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 36, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.22 (s, 3H) 2.75 (s, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.89 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.01 (s, 1H). Ejemplo 38 Preparación de 4-metil-N-r3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-feniH-3-r4-(4-metilimidazol-1 -il)-pirimidin-2-ilamino1-benzamida Se usó ácido 4-metil-3-[4-(4-metilimidazol-1 -il)pirimidin-2-il-am i no] benzoico y 3-(2-metilimidazol-1 -i l)-5-trifluorometil-fen ¡lamina, en la preparación 31, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título, como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, d) = 2.27 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.17 (s, 1H). Ejemplo 39 Preparación de 4-metil-N-r3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trif luorometil-feniH-3-r4-(4-metilimidazol-1 -il)-pirimidin-2-ilamino1-benzamida Se usó 3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenilamina, preparada en la preparación 30, en lugar de la 3-(2-metilimidazol)-5-trifluorometil-fenilamina, de acuerdo con el procedimiento similar al ejemplo 38, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-de, d) = 2.26 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.88 (m, 3H), 7.95 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.90 (s, 1H). Experimento 1 En el presente experimento se determinó la actividad inhibidora del compuesto de la fórmula (1) contra el desarrollo de células cancerosas K562. Primeramente se deja reposar las células en medio RPMI (Roswell Park Memorial Institute) 1640, que contiene 10 por ciento (en volumen/volumen) de suero bovino fetal, en una incubadora, a 37°C y 5 por ciento en volumen de C02. Se transfirieron las células cancerosas (1000 células) a una placa de 96 concavidades, y se diluyó el compuesto de prueba. Se dejó que la placa reposara bajo las condiciones mencionadas arriba, durante dos días. Después de este tratamiento se añadió a las células 0.2 por ciento de solución MTT de (bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio), y se dejó reposar la mezcla resultante bajo condición de temperatura constante, durante cuatro horas. Se eliminó el sobrenadante para dejar el cristal resultante. Se añadió DMSO para disolver el cristal y se midió la absorbencia de la solución a 540 nm. Se calculó el valor CI5o usando un sistema de computadora, de acuerdo con la siguiente fórmula: (D054o(prueba)-D054o(en blanco)/D054o(control)-D054o(en blanco) x 100 En la fórmula anterior, se define el valor Cl50 como la concentración del compuesto activo cuando el número de células por concavidad, al final del tratamiento a temperatura constante, es el 50 por ciento del número de células del medio de control. Los valores Cl50 (Mg/mL)de la siguiente tabla 1 fueron obtenidos para los compuestos de ejemplo de acuerdo con la presente invención. Tabla 1 Como se puede ver en la tabla 1 anterior, el fármaco existente, mesilato de imatinib, mostró un valor Cl50 de 0.54 g/mL, contra la línea de células CML K562; mientras que los compuestos de los ejemplos 5, 6, 7, 8, 9, 24 y 30 de la presente invención mostraron un valor Cl50 de 0.01 g/mL o menos, lo que corresponde a una actividad mejoradas 50 veces. Además, los compuestos de los ejemplos 12 y 13 mostraron una actividad mucho más alta que el mesilato de imatinib. Experimento 2 En el presente experimento se determinó la actividad in hibidora de los compuestos de la fórm u la ( 1 ) contra el desarrollo de células cancerosas CT-26. Se llevó a cabo la prueba de acuerdo con el mismo procedimiento que el experimento 1 . Los valores C l50 así obtenidos (pg/mL) están representados en la sigu iente tabla 2. Tabla 2 Como se puede ver de la tabla 2 anterior, el fármaco existente, mesilato de imatinib, mostró un valor Cl50 de 30.00 Mg/m L contra la línea de células de leucemia CT-26; mientras que los compuestos de los ejemplos 5, 6, 7 , 8, 9, 24 y 30 de la presente invención mostraron una actividad mejorada 300 veces, a la misma concentración .
Adicionalmente, todos los demás compuestos de ejemplo mostraron una actividad mucho más elevada q ue el mesilato de imatinib. Experimento 3 En el presente experimento se determinaron las actividades inhibidoras del mesilato de imatinib y de los compuestos de los ejemplos 5 y 6, contra el desarrollo de varias células cancerosas. Se llevó a cabo la prueba de acuerdo con el mismo procedimiento del experimento 1 . Los valores C l50 así obten idos ( g/mL) están representados en la sig uiente tabla 3. Tabla 3 Como se puede ver de la tabla 3 anterior, los compuestos de los ejemplos 5 y 8 de acuerdo con la presente invención mostraron actividad mejorada contra la célula del cáncer de pulmón A549, contra la célula de cáncer pancreático PANC-1 , contra la célula de encefalofima A1 72 , contra la célula de linfoma RP M I-6666, contra la célula de cáncer de vesícula HT-.1 1 97, contra la célula de cáncer de colon SN U-C 1 y contra la célula de cáncer gástrico SN U-1 , en un mínimo de 1 5 veces al máximo de 50 veces o más, en comparación con el mesilato de imatinib, respectivamente. Por lo tanto, se anticipa que el n uevo agente terapéutico puede ser desarrollado contra esos cánceres, así como contra la leucemia crónica o ag uda. Experimento 4 En el presente experimento se determinaron las actividades inhibidoras del mesilato de imatinib, el cisplatín y el compuesto del ejemplo 8, contra el desarrollo de sarcoma, células de cáncer epitelial oral , células de cáncer de los ovarios, células de cáncer del pulmón , células de cáncer gástrico. Se llevó a cabo la prueba de acuerdo con el mismo procedimiento que el experimento 1 . Los valores C l así obten idos (pg/mL) están representados en la siguiente tabla : Tabla 4 Como se puede ver de la tabla 4 anterior, el compuesto del ejemplo 8 de acuerdo con la presente invención mostró actividad mejorada contra Sarcoma de Sarcoma-180 y contra células de cáncer epitelial oral KB, en más de 1 x 104 veces, respectivamente, la del mesilato de imatinib; y contra las células de cáncer gástrico SNU-1, las células de cáncer de los ovarios SK-OV-03 y contra las células del cáncer de los pulmones A549, en más de 170, 12, .5 veces, respectivamente, en relación con el mesilato de imatinib. En un experimento comparativo con cisplatín, el compuesto del ejemplo 8 mostró una actividad similar contra Sarcoma de Sarcoma-180 y contra las células de cáncer epitelial KB; una actividad contra las células de cáncer gástrico SMU-1, mejorada más de ocho veces.
Por lo tanto, se anticipa que se puede desarrollar un nuevo agente terapéutico contra los cánceres, así como contra leucemia crónica o aguda. Experimento 5 Prueba farmacocinética comparativa en ratas blancas El día anterior a la prueba se anestesiaron las ratas blancas (Sprague-Dawley, 250-260 g, machos) con pentobarbital sódico (50 mg/kg, i. p.). Luego se introdujo una cánula (tubo de polietileno; diámetro 0.58 mm) en la rata a través de la arteria carótida y de la vena yugular, y se las dejó sobre el lomo. Después de la operación se dejaron en ayunas las ratas durante 16 horas y se las usó para la prueba. Se recogió sangre a las 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12 y 24 horas, desde la arteria carótida. Se prepararon las muestras para el análisis de HPLC usando la sangre recolectada de acuerdo con el siguiente procedimiento, y se analizaron bajo las siguientes condiciones. Preparación de las muestras para el análisis de HPLC Se recogió la sangre en una cantidad de 0.8 mL, en cada tiempo previamente dispuesto, y se centrifugó a 15,000 rpm durante 7 minutos, para separar 300 µ?_ de plasma. A fin de retirar las proteínas, se añadió MeOH en una cantidad d 600 µ?_, el doble que la cantidad de plasma, y se sacudió la mezcla durante 30 minutos. Se volvió a centrifugar a 15,000 rpm durante 5 minutos, para dar un sobrenadante libre de proteína, que se analizó entonces mediante HPLC. Condiciones de análisis de HPLC del ejemplo 5 Caudal: 1.0 mL/min, detección UV a 267 nm. Columna: 4.6 x 150 mm; 5C18-AR-II, COSMOSIL Eluyente: Mezcla de muestra de para iónico (420 mL) y MeOH (580 mL). Muestra de par iónico: Se disolvió 7.5 g de ácido 1-octanosulfónico en 800 mL de agua. Se ajustó la mezcla resultante a pH 2.5, usando ácido fosfórico, y se diluyó con agua a un volumen de 1000 mL. Condiciones de análisis de HPLC del ejemplo 8 Caudal: 1.5 mL/min, detección UV a 271 nm. Columna: 4.6 I. D. x 250 mm, Capcell Pk Phenyl DG120 Eluyente: Acetonitrilo: 0.2% de ácido fórmico en agua (75:25). Cuando se administró mesilato de imatinib y los compuestos de los ejemplos 5 y 8 por vía oral a las ratas blancas, en una dosis de 100 mg/kg, respectivamente, se confirmó mediante análisis de HPLC que la Cmax (concentración máxima en la sang re y la AUC (área debajo de la curva de tiempo-concentración de sang re) del compuesto del ejemplo 5, era aproximadamente 4 veces y 5 veces, respectivamente, mayor que la del mesilato de imatinib. Adicionalmente, se confirmó mediante el análisis H PLC que Cmax y AUC del compuesto del ejemplo 8 eran aproximadamente de 1 .5 a 3 veces, respectivamente, mayores q ue las del mesilato de imatinib. Aquí los parámetros farmacocinéticos son Tmax (tiempo para alcanzar la máxima concentración en la sangre), Cmax (concentración máxima en la sangre) y AU C (área debajo de la cu rva de tiempo-concentración en la sangre) , y se calculó la AUC conforme a la regla del trapezoide (ver la tabla 5 y la figu ra 1 ). Tabla 5 Como se muestra en la tabla 5 anterior, aun cuando la concentración de administración de los ejemplos 5 y 8 es igual a la del mesilato de imatinib, se identificó que sus parámetros farmacocinéticos Tmax, Cmax y AUC eran mayores que los del mesilato de imatinib (tabla 5 y figura 1 ). Sobre la base de esos resultados, se puede concluir q ue los compuestos de los ejemplos 5 y 8 exhiben el mismo efecto que el mesilato de imatinib cuando son aplicados clínicamente aproximadamente a la mitad de la dosis diaria que el mesilato de imatinib. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención tiene un efecto terapéutico superior y diversas ventajas en costo, etc. , y también puede ser formulado en forma de dosis oral (tabletas o cápsu las) o en forma de inyección , cuando se fabrique industrialmente. Experimento 6 Prueba de Toxicidad aguda en ratones (adm inistración oral) A fin de determinar la toxicidad aguda del compuesto de la presente invención cuando se administra oralmente el compuesto, se dejaron en ayunas ratones (ICR, 24-26 g) du rante 16 horas. U n grupo consistió de 1 0 machos y 1 0 hembras. El primer g rupo es el grupo de control y se administró 0.5 por ciento de carboximetilcelulosa sódica (C MC) por vía oral, a este grupo. Se administró oralmente los compuestos de los ejemplos 5 y 8, en una dosis de 2 ,000 mg/kg , la dosis máxima en la prueba de toxicidad aguda , a cada g rupo de prueba. Después de la administración se observaron las cond iciones clínicas de los ratones durante 14 d ías, y también se mid ió el cambio de peso. El último d ía de la prueba , el 14° d ía desde el comienzo, se sometieron los ratones a autopsia , a fin de examinar los cambios en los órganos internos. Du rante el periodo de observación no se observaron respuestas anormales ni resultados específicos de autopsia . Además, los pesos corporales de los g rupos de prueba no mostraron ningú n cambio que tuviese significancia estadística, en comparación con el grupo de control. Adicionalmente, puesto que no murió ningún ratón durante el periodo de prueba, se confirmó que los compuestos de los ejemplos 5 y 8 tienen DL50 de ,000 mg/kg o más. Esto significa que los compuestos de la presente invención, incluyendo los de los ejemplos 5 y 8, son seguros en el aspecto de toxicidad aguda. Prueba de toxicidad aguda en ratas (administración oral). En esta prueba se determinó la toxicidad aguda del compuesto de la presente invención cuando se administra el compuesto intravenosamente a ratas (ratas SD, 100-110 g). Un grupo consistió de cinco machos y cinco hembras. El primer grupo es el grupo de control, y se le administró CMC al 0.5 por ciento, intravenosamente, a este grupo. Se le administró oralmente los compuestos de los ejemplos 5 y 8, a dosis de 1,000, 2,000 mg/kg, respectivamente, a cada grupo de prueba. Después de la administración, se observaron las condiciones clínicas de los ratones durante 14 días, y también se midió el cambio de peso. El último día de la prueba, el día 14° a partir del inicio, se sometió las ratas a autopsia, a fin de examinar los cambios en los órganos internos. Durante el periodo de observación, no se observaron respuestas anormales ni resultados específicos de autopsia. Además, los pesos corporales de los grupos de prueba no variaron de manera estadísticamente significativa, en comparación con el grupo de control. Adicionalmente, dado que no murió ninguna rata durante el periodo de prueba, se confirmó que los compuestos de los ejemplos 5 y 8 tienen DL50 de 2,000 mg/kg o más. Esto significa que los compuestos de la presente invención, incluyendo los de los ejemplos 5 y 8, son seguros en el aspecto de la toxicidad aguda.

Claims (2)

REIVINDICACIONES 1. Derivado de N-fenil-2-pirimidinamina, representado por la siguiente fórmula (1): y su sal, en la que: Ri representa tiazol, imidazol o pirazina, opcionalmente sustituidos (donde el sustituyente es un grupo amino o alquilo inferior); cada uno de R2, R3 y R6 representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; cada uno de R4 y R5 representa independientemente hidrógeno, y R y R5 no son simultáneamente hidrógeno; o cada uno de R4 y R5 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2): en la que R7 representa alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; R8 representa alifático que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, o representa un radical monocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido (donde el sustituyente es alquilo inferior), o un radical bicíclico o tricíclico, combinado opcionalmente con uno o más anillos de benceno, cada uno de los cuales tiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de un grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; o representa piperazinilo o homopiperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo inferior; a condición de que R4 represente un radical de la fórmula (2), y entonces por lo menos uno de R2, R3, R5 y R6 representa cada uno, independientemente: hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o a condición de que R5 represente un radical de la fórmula (2), y entonces por lo menos uno de R2, R3, R y R6 representa cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que: R1 representa pirazina, 2-metilpirazina o tiazol; R o R5 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2): en la que R7 representa trifluorometilo o metilo; R8 representa 2-metilimidazol, 4-metilimidazol; condicionado a que R represente un radical de la fórmula (2), y entonces por lo menos uno de R2, R3, R5 y Re representa, cada uno independientemente, hidrógeno, flúor, metilo o metoxi; o condicionado a que R6 represente un radical de la fórmula (2) y entonces por lo menos u no de R2 , R3 , R4 y Re , cada uno independientemente, representa hidrógeno, fl úor, metilo o metoxi. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 , en el que el compuesto es: 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1 -i l)-5-trifl uorometil-fen i l]-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifl uorometil-fenil]-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; 4-metil-N-(5-metiltiazol-2-il)-3-(4-tiazol-2-il-pirimid in-2-ilamino)-benzamida ; 4-metil-N-[3-(4-meti limidazol-1 -il)-5-trifl uorometil-fen il]-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1 -i l)-5-trifl uorometil-fen il]-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzamida ; 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fen il]-3-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzamida; o 2-clorhidrato de N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil] -4-()4-tiazol-2-il-pirimid in-2-ilamino)-benzamida . 4. U n proceso para preparar el compuesto de la fórmula (1 ), como se definió en la reivindicación 1 , q ue comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la sig uiente fórmula (4a) o (4b) : en las que Ri a R6 son como se definió con anterioridad, compuesto representado por la siguiente fórmula (5): en la que R7 y R8 son como ya se definió, para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (1a) o (1b) en las que Ri a R8 son como ya se definió en la reivindicación
1. 5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (1) o su sal, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como ingrediente activo, junto con portadores inertes aceptables para uso farmacéutico. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, en la que se usa la composición para el tratamiento de cáncer del pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, malignidad hematológica, encefalofima, cáncer de vesícula, cáncer rectal, cáncer cervical y/o linfoma. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 5 o 6, que se usa como una preparación oral. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 5 o 6, que se usa como una inyección. 9. Un método para tratar el cáncer de animales de sangre caliente, que comprende hacer que un paciente que necesite de dicho tratamiento, ingiera una cantidad del compuesto de la fórmula (1) o su sal, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, efectiva para proveer dicho tratamiento. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, para tratar cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, malignidad hematológica, encefalofima, cáncer de vesícula, cáncer rectal, cáncer cervical y/o linfoma. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en el que Ri representa pirazina, 2-metilpirazina o tiazol; cada uno de R2, R3, R5 y R6 representa independientemente hidrógeno; R4 representa un radical de la fórmula (2); R7 representa trifluorometilo o metilo, y R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol. 1
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en el que R1 representa pirazina, 2-metilpirazina o tiazol; R2 representa metilo; cada uno de R3, R4, R6 representa independientemente hidrógeno; R6 representa un radical de la fórmula (2); R7 representa trifluorometilo o metilo, y R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.
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