ES2493627T3 - Derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina y proceso para la preparación de los mismos - Google Patents

Derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina y proceso para la preparación de los mismos Download PDF

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Dae-Jin Cho
Gong-Yeal Lee
Hong-Youb Kim
Seok-Hun Woo
Yong-Seok Kim
Sun-Ahe Lee
Byoung-Cheol Han
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Il Yang Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

de N-fenil-2-pirimidina-amina representado por la siguiente fórmula (1): y su sal, en la que R1 representa pirazina 5 o 2-metilpirazina; R2, R3 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono; y uno o dos de R2, R3, R4, y R6 cada uno independientemente representa fluoro, metilo o metoxi; y R5 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2): en donde R7 representa trifluorometilo o metilo, R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.

Description

E05808814
19-08-2014
DESCRIPCIÓN
Derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina y proceso para la preparación de los mismos Campo técnico La presente invención se relaciona con un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina representado por la
siguiente fórmula (1):
imagen1
y su sal, en la que R1 representa pirazina o 2-metilpirazina; R2, R3 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o
10 ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de
cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono,
R4 representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático
saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de
hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono; 15 y uno o dos de R2, R3, R4, y R6 cada uno independientemente representa fluoro, metilo o metoxi; y
R5 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2):
imagen2
en donde R7 representa trifluorometilo o metilo, R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.
La presente invención también se relaciona con un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina representado por la 20 siguiente fórmula (1):
imagen3
y su sal, en la que
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R1 representa pirazina o 2-metilpirazina;
R2, R3 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
5 R5 representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
y todos de R2, R3, R5, y R6 son hidrógeno, o uno o dos de R2, R3, R5, y R6 cada uno independientemente representa fluoro, metilo o metoxi; y
10 R4 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2):
imagen4
en donde R7 representa trifluorometilo o metilo, R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.
La presente invención también se relaciona con un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (1) y una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (1) o sal del
15 mismo como un ingrediente activo junto con portadores inertes farmacéuticamente aceptables.
Técnica Antecedente
El agente terapéutico anterior para la Leucemia Mielógena Crónica (CML, adelante), mesilato de Imatinib (Gleevec, Publicación de Patente Coreana Abierta No. 1993-0021624 y Publicación de Patente Coreana Abierta No. 2001-0021950), tiene la estructura de la fórmula anterior (1) en donde el radical tipo amida de la
20 fórmula adelante (3) (n=0) que se sustituye en la posición de R7, R4 es metilo, y R9 es metilpiperazina, y de esta manera muestra efecto terapéutico restrictivo, baja estabilidad, y diversos problemas en su procesos de fabricación:
imagen5
Es decir, debido a que el mesilato de imatinib tiene una alta propiedad higroscópica, se puede deteriorar
25 fácilmente bajo la influencia de la humedad ambiente. Por lo tanto, este compuesto se debe recristalizar en un solvente específico tal como el metanol con el fin de mantener una forma cristalina específica, y se debe utilizar poco después de su preparación. Adicionalmente, este compuesto exhibe un efecto terapéutico sólo en el CML y poco efecto en los otros sitios, a diferencia de otros agentes anti-neoplásicos. Se sintetiza con el fin de que el ácido 4-clorometilbenzoico se combine primero con N-metilpiperazina, la cloración se lleva a
30 cabo utilizando cloruro de tionilo, y la unidad estructural secundaria resultante se combina con la estructura básica, en donde el uso de cloruro de tionilo provoca muchos problemas tales como generación de gas tóxico, explosión, reducción del rendimiento de la reacción, etc. Particularmente, la estabilidad de la sustancia intermedia afecta negativamente al rendimiento total del compuesto.
El documento WO 2004/005281 A1 se relaciona con diversos compuestos de la clase 35 pirimidinilaminobenzamida que muestran la inhibición de la actividad de la proteína quinasa.
Descripción de la Invención
Problema Técnico
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De esta manera, los presentes inventores han estudiado extensamente e intensamente para mejorar los problemas como se mencionó anteriormente. Como resultado, los inventores han identificado que el nuevo compuesto de fórmula (1) como se definió anteriormente exhibe un efecto superior, y entonces completa la presente invención.
Solución Técnica
Por lo tanto, un propósito de la presente invención es proporcionar un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina de la siguiente fórmula (1):
imagen6
y su sal, en la que 10 R1 representa pirazina o 2-metilpirazina; R2, R3 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o
ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático
15 saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono; y uno o dos de R2, R3, R4, y R6 cada uno independientemente representa fluoro, metilo o metoxi; y R5 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2):
imagen7
20 en donde R7 representa trifluorometilo o metilo, R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.
Adicionalmente, es un propósito de la presente invención proporcionar un derivado de N-fenil-2-pirimidinaamina de la siguiente fórmula (1):
imagen8
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y su sal, en la que
R1 representa pirazina o 2-metilpirazina;
R2, R3 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de 5 cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
R5 representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
y todos de R2, R3, R5, y R6 son hidrógeno, o uno o dos de R2, R3, R5, y R6 cada uno independientemente 10 representa fluoro, metilo o metoxi; y
R4 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2):
imagen9
en donde R7 representa trifluorometilo o metilo, R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.
Es otro propósito de la presente invención proporcionar un proceso para preparar el compuesto de la fórmula 15 (1).
Es un propósito adicional de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de cáncer en animales de sangre caliente, tales como cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer prostático, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, neoplasia hematológica, encefalofima, cáncer de vejiga, cáncer rectal, cáncer cervical, linfoma, etc., que
20 comprende una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (1) o sal del mismo como un ingrediente activo junto con portadores inertes farmacéuticamente aceptables.
Es un propósito adicional de la presente invención proporcionar un uso en el tratamiento de cáncer en animales de sangre caliente, tales como cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer prostático, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, neoplasia 25 hematológica, encefalofima, cáncer de vejiga, cáncer rectal, cáncer cervical, linfoma, etc., que comprende tener un anfitrión en necesidad de que ingiera dicho tratamiento en una cantidad del compuesto de la fórmula
(1) o su sal como se define en la reivindicación 1 efectiva para proporcionar dicho tratamiento.
Se explicará adelante en más detalles la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
30 La Figura 1 muestra los datos farmacocinéticas de los compuestos de los Ejemplos 5 y 8 de acuerdo con la presente invención en comparación con un fármaco estándar de mesilato de Imatinib.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
En las anteriores definiciones para los sustituyentes de derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina de la fórmula (1), el término “alquilo inferior” utilizado solo o en un término compuesto con otros términos preferiblemente 35 significa radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada y alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isoamilo, nhexilo, etc., pero no se limita a estos. El término radical “alifático” significa alquenilo, alquinilo o alquilo. El término “alcoxi inferior” utilizado solo o en un término compuesto con otros términos preferiblemente tiene un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada y alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono
40 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, nhexoxi, etc., pero no se limita a estos.
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En el aspecto de la inhibición de proteína quinasa, compuestos particularmente preferibles entre el compuesto de la fórmula (1) incluyen aquellos en donde R1 representa pirazina o 2-metilpirazina, R2, R3, R5, R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, R4 representa un radical de la fórmula (2), R7 representa trifluorometilo o metilo, y R8 representa 2-metilimidazol, 4-metilimidazol.
5 Adicionalmente, es particularmente preferible el compuesto de la fórmula (1) en donde R1 representa pirazina
o 2-metilpirazina, R2 representa metilo, R3, R4, R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, R5 representa un radical de la fórmula (2), R7 representa trifluorometilo o metilo, y R8 representa 2-metilimidazol, 4-metilimidazol.
El compuesto de la fórmula (1) incluye uno o más grupos básicos o uno o más radicales básicos, y de esta
10 manera puede formar una sal de adición ácida con ácido sulfónico alifático (es decir, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico), ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, aminoácido (es decir, lisina), ácido benzoico, ácido salicílico, etc. Cuando existen diversos grupos básicos en una molécula, el compuesto de fórmula (1) puede formar sal de adición de mono o poli
15 ácido. Entre las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionó anteriormente, la sal de ácido acético y sal de ácido clorhídrico son mejores que la sal de ácido metanosulfónico, ya que tienen mejor solubilidad en agua y muestran una buena capacidad de absorción en la prueba Pk.
De acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula (1) como se definió anteriormente y su sal se pueden preparar mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la
20 siguiente fórmula (4b):
imagen10
en donde R1 a R6 son como se definió anteriormente, con un compuesto representado por la siguiente fórmula (5):
imagen11
en donde R7 a R8 son como se definió anteriormente, para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (1b):
imagen12
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en donde R1 a R8 son como se definió anteriormente.
Adicionalmente, de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula (1) como se definió anteriormente y su sal se pueden preparar mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (4a):
imagen13
en donde R1 a R6 son como se definió anteriormente, con un compuesto representado por la siguiente fórmula (5):
imagen14
en donde R7 a R8 son como se definió anteriormente, para producir un compuesto representado por la 10 siguiente fórmula (1a):
imagen15
en donde R1 a R8 son como se definió anteriormente. Por lo tanto, es otro propósito de la presente invención proporcionar los anteriores procesos.
El anterior proceso de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo preferiblemente en un solvente y en
15 la presencia de una base. Se puede utilizar cualquier solvente o base convencional que no afecte adversamente la reacción, pero se puede mencionar preferiblemente uno o más solventes seleccionados de un grupo que consiste de tetrahidrofurano, cloruro de metileno, etanol, N, N-dimetilacetamida, acetato de etilo, una o más bases seleccionadas de un grupo que consiste en piridina y trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, y se pueden mencionar
20 preferiblemente uno o más catalizadores seleccionados de un grupo que consiste en cobre, yoduro de cobre
(II) y óxido de cobre.
Los materiales de partida utilizados en el proceso anterior de acuerdo con la presente invención están disponibles comercialmente y se pueden obtener fácilmente. La reacción se puede llevar a cabo convencionalmente bajo enfriamiento hasta calentamiento. Después de que se completa la reacción, el
25 producto resultante se puede purificar adicionalmente mediante procesos de tratamiento usual, por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.
El proceso anterior para preparar el compuesto de fórmula (1) de la presente invención proporciona ventajas tales como estabilidad de la estructura química de los intermedios, control simple de condiciones de reacción, aumento del rendimiento de la reacción, etc. cuando se compara con la proceso conocido que comprende las
30 etapas de acoplar el compuesto de fórmula (4) con el compuesto de fórmula (5).
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El compuesto de la fórmula (1) de la presente invención exhibe un efecto superior sobre el cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer prostático, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, neoplasia hematológica, encefalofima, cáncer de vejiga, cáncer rectal, cáncer cervical, linfoma, etc., y así se puede utilizar de forma ventajosa para el tratamiento de aquellas
5 enfermedades. Particularmente, el compuesto de la fórmula (1) muestra mejor efecto medicinal sobre la CML que el mesilato de Imatinib, y el compuesto de la fórmula (1) muestra una excelente actividad anti-neoplásica sobre diversas partes del cuerpo que incluyen cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer prostático, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, neoplasia hematológica, encefalofima, cáncer de vejiga, cáncer rectal, cáncer cervical, linfoma, etc. Adicionalmente, si se convierte la forma de sal del compuesto de la fórmula (1) de metanosulfonato a acetato o clorhidrato, se incrementa grandemente la solubilidad en agua y capacidad de absorción en el cuerpo de los animales. El efecto del compuesto de la fórmula (1) y su sal de acuerdo con la presente invención se puede confirmar mediante los resultados de prueba de los siguientes experimentos.
Cuando se utiliza el compuesto activo de acuerdo con la presente invención para el propósito clínico, se
15 administra preferiblemente en una cantidad que varía generalmente desde 1 hasta 100 mg, preferiblemente desde 3 hasta 10 mg por kg de peso corporal al día. La dosis diaria total se puede administrar una vez o varias veces. Sin embargo, la dosificación de administración específica para un paciente se puede variar con el compuesto específico utilizado, peso corporal, sexo o condición higiénica del paciente, dieta, tiempo o método de administración, índice de excreción, relación de mezcla del agente, gravedad de la enfermedad que se va a tratar, etc.
El compuesto de la presente invención se puede administrar en forma de inyecciones o preparaciones orales.
Se puede preparar inyecciones, por ejemplo, suspensión acuosa u oleosa esterilizada para inyección, de acuerdo con el procedimiento conocido utilizando agente de dispersión adecuado, agente humectante o agente de suspensión. Los disolventes que se pueden utilizar para preparar inyecciones incluyen agua, fluido
25 de Ringer y solución isotónica de NaCl, y también se pueden utilizar convenientemente aceite de fijación esterilizado como medio solvente o de suspensión. Se puede utilizar cualquier aceite de fijación no estimulante que incluye mono o di-glicérido para este propósito. También se pueden utilizar ácidos grasos tales como ácido oleico para las inyecciones.
En las preparaciones sólidas para la administración oral, se pueden mencionar cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, gránulos, etc., preferentemente cápsulas y comprimidos. También es deseable que los comprimidos y píldoras se formulen en preparaciones con recubrimiento entérico. Las preparaciones sólidas se pueden preparar al mezclar el compuesto activo de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención con por lo menos un portador seleccionado de un grupo que consiste en diluyentes inactivos como sacarosa, lactosa, almidón, etc., lubricantes tales como estearato de magnesio, agente disgregante y agente de unión.
35 Cuando el compuesto de acuerdo con la presente invención se aplica clínicamente para el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer prostático, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, neoplasia hematológica, encefalofima, cáncer de vejiga, cáncer rectal, cáncer cervical, linfoma, etc., el compuesto activo de la fórmula (1) se puede administrar solo o en combinación con los agentes quimioterapéuticos existentes tales como 5-Fu, cisplatina, taxol, metotrexato, antraciclina, etc.
La presente invención se explicará más específicamente en los siguientes Ejemplos y Experimento os. Sin embargo, se debe entender que estos Ejemplos y Experimento os están destinados a ilustrar la presente invención pero en ninguna forma a limitar el alcance de la misma. En los siguientes Ejemplos, el valor Rf se mide sobre gel de sílice (Merck, 60F254, Alemania); la relación de solvente en la mezcal de eluyentee es
45 relación de volumen (v/v); y se mide el punto de fusión por el instrumento de termoanálisis DSC (celda NETZSCH, DSC204). Se mide RMN-1H mediante Brucker, Ac-200.
EJEMPLOS
Preparación de referencia 1
Preparación de 3-dimetilamino-1-tiazol-2-il-propenona
Se agregan 2-acetiltiazol (35 g, 0.275 mol) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (55 ml, 0.412 mol) a un recipiente de reacción a temperatura ambiente (RT), y luego se calientan y mezclan a 70~80° C durante 4 hr. La mezcla se enfría a RT, se agrega a ésta éter (30 ml), y la mezcla se combina durante 1 hr bajo un baño de hielo. El sólido color naranja obtenido se filtra y luego se seca a RT para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
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RMN-1H (CDCl3, δ)= 3.01 (s,3H), 3.22 (s,3H), 6.13 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.93 (m,2H) Preparación 2 Preparación de 3-dimetilamino-1-pirazin-2-il-propenona Se utiliza 2-acetilpirazina en lugar de 2-acetiltiazol de acuerdo con el procedimiento similar para la
5 Preparación 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (CDCl3, δ)= 2.99 (s,3H), 3.19 (s,3H), 6.34 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.31 (s, 1H) Preparación de referencia 3 Preparación de 3-dimetilamino-1-(3-metilpirazin-2-il)-propenona
10 Se utiliza 2-acetil-3-metilpirazina en lugar de 2-acetiltiazol de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 1 para dar el compuesto del título como sólido marrón. RMN-1H (CDCl3, δ)= 2.74 (s,3H), 2.90 (s,3H), 3.31 (s,3H), 5.94 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.45 (d, 1H)
Preparación de referencia 4 Preparación de 3-dimetilamino-N-tiazol-2-il-acrilamida 15 Se utiliza N-tiazol-2-il-acetamida en lugar de 2-acetiltiazol de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (CDCl3, δ)= 2.45 (s,3H), 2.48 (s,3H), 5.37 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.35 (s, 1H) Preparación de referencia 5
20 Preparación de 3-dimetilamino-1-imidazol-1-il-propenona Se utiliza N-acetilimidazol en lugar de 2-acetiltiazol de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 1 para dar el compuesto del título como sólido marrón.
RMN-1H (CDCl3, δ)= 2.54 (s,3H), 2.62 (s,3H), 5.34 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.93 (d, 1H) Preparación 6 25 Preparación de nitrato de éster de etilo de ácido 4-guanidino-benzoico Se mezclan éster de etilo de ácido 4-aminobenzoico (20 g, 0.121 mol), ácido nítrico (7.26 g, 0.121 mol), cianamida (50%, 14 ml 0.182 mol) bajo reflujo con etanol (50 ml). Después de 24 hr, la mezcla se enfría a RT, y luego se lava con etanol para dar el compuesto del título como sólido cristalino.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 1.32 (t,3H), 4.32 (q,2H), 7.35 (d,2H), 7.98 (br,3H), 9.93 (br, 1H)
30 Preparación 7 Preparación de nitrato de éster de etilo de ácido 3-guanidino-4-metilbenzoico Se utiliza éster de etilo de ácido 3-amino-4-metilbenzoico en lugar de éster de etilo de ácido 4-aminobenzoico
de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 6 para dar el compuesto del título como sólido cristalino. 35 RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 1.30 (t,3H), 2.27 (s,3H), 4.22 (q,2H), 7.22 (br,3H), 7.31 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.38 (s, 1H) Preparación de referencia 8
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Preparación de éster de etilo de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) benzoico
3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona (3.3 g, 18.71 mmol), nitrato de éster de etilo de ácido 4-guanidinobenzoico (5 g, 18.71 mmol) preparados en la Preparación 6, hidróxido de sodio (0.83 g, 20.58 mmol), e isopropanol (25 ml) se agregan a un recipiente de reacción, y luego se mezclan bajo reflujo. Después de 48 hr, un recipiente de reacción se enfría a RT, una capa orgánica se extrae con acetato de etilo y agua, se destila bajo vacío, y luego se lava con éter para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (CDCl3, δ)= 1.34 (t,3H), 4.30 (q,2H), 7.63 (d,2H), 7.97 (m,4H), 8.70 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.85 (m, 1H), 9.38 (m, 1H), 10.27 (s, 1H)
Preparación de referencia 9
Preparación de éster de etilo de ácido 4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino) benzoico
Se utiliza 3-dimetilamino-1-tiazol-2-il-propenona preparada en la Preparación 1 en lugar de 3-dimetilamino-1piridin-3-il-propenona de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 8 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (CDCl3, δ)= 1.32 (t,3H), 4.24 (q,2H), 7.52 (d,2H), 7.94 (m,5H), 8.05 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 10.29 (s, 1H)
Preparación de referencia 10
Preparación de éster de etilo de ácido 4-metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino) benzoico
3-dimetilamino-1-tiazol-2-il-propenona y nitrato de éster de etilo de ácido 3-guanidino-4-metil-benzoico preparados en la Preparación 7 se utilizan en lugar de 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona y nitrato de éster de etilo de ácido 4-guanidino-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 8 para dar el compuesto del título como líquido amarillo.
RMN-1H (CDCl3, δ)= 1.07 (t,3H), 2.33 (s,3H), 4.29 (q,2H), 7.40 (m,2H), 7.67 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H),
8.24 (s, 1H), 9.26 (s, 1H) Preparación 11 Preparación de éster de etilo de ácido 4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino) benzoico Se utilizan 3-dimetilamino-1-pirazin-2-il-propenona preparada en la Preparación 2 y nitrato de éster de etilo
de ácido 3-guanidino-4-metilbenzoico en lugar de 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona y nitrato de éster de etilo de ácido 4-guanidino-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 8 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (CDCl3, δ)= 1.37 (t,3H), 2.40 (s,3H), 4.40 (q,2H), 7.17 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.73 (m,2H), 8.58 (d, 1H),
8.64 (d,2H), 8.97 (s, 1H), 9.68 (s, 1H) Preparación 12 Preparación de éster de etilo de ácido 4-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino) benzoico Se utiliza 3-dimetilamino-1-pirazin-2-il-propenona en lugar de 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona de
acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 8 para dar el compuesto del título como sólido
amarillo. RMN-1H (CDCl3, δ)= 1.27 (t,3H), 4.36 (q,2H), 6.60 (d, 1H), 6.63 (m,2H), 7.74 (m,2H), 8.12 (d, 1H), 8.87 (m,3H), 9.88 (s, 1H)
Preparación de referencia 13 Preparación de éster de etilo de ácido 4-metil-3-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino] benzoico
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Se utiliza 3-dimetilamino-1-(3-metilpirazin-2-il)-propenona preparada en la Preparación 3 en lugar de 3dimetilamino-1-tiazol-2-il-propenona de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 10 para dar el compuesto del título como líquido amarillo.
RMN-1H (CDCl3, δ)= 1.35 (t,3H), 2.37 (s,3H), 2.87 (s,3H), 4.35 (q,2H), 7.26 (t,2H), 7.36 (d, 1H), 7.74 (m, 1H),
8.48 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.63 (s, 1H) Preparación de referencia 14 Preparación de éster de etilo de ácido 4-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilaminolbenzoico Se utiliza 3-dimetilamino-1-(3-metilpirazin-2-il)-propenona en lugar de 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona
de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 8 para dar el compuesto del título como sólido amarillo. RMN-1H (CDCl3, δ)= 1.29 (t,3H), 2.53 (s,3H), 4.65 (q,2H), 7.37 (d,2H), 7.77 (m,2H), 8.62 (s, 1H), 8.64 (m, 1H),
8.58 (m,2H), 8.99 (s, 1H) Preparación de referencia 15 Preparación de éster de etilo de ácido 4-metil-3-[4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino] benzoico Se utiliza 3-dimetilamino-N-tiazol-2-il-acrilamida preparada en la Preparación 4 en lugar de 3-dimetilamino-1
tiazol-2-il-propenona de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 10 para dar el compuesto del título como sólido amarillo. RMN-1H (CDCl3, δ)= 1.26 (t,3H), 2.14 (s,3H), 5.22 (q,2H), 7.24 (d,2H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (m,3H), 8.03 (m,2H),
8.53 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) Preparación de referencia 16 Preparación de éster de etilo de ácido 4-[4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino] benzoico Se utiliza 3-dimetilamino-N-tiazol-2-il-acrilamida en lugar de 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona de
acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 8 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (CDCl3, δ)= 1.63 (t,3H), 4.87 (q,2H), 7.34 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.58 (m,3H), 8.14 (m,2H), 8.23 (d, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) Preparación de referencia 17
Preparación de éster de etilo de ácido 3-(4-imidazol-1-il-pirimidin-2-ilamino)-4-metilbenzoico Se utiliza 3-dimetilamino-1-imidazol-1-il-propenona preparada en la Preparación 5 en lugar de 3dimetilamino-1-tiazol-5-il-propenona de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 10 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (CDCl3, δ)= 1.27 (t,3H), 2.15 (s,3H), 4.36 (q,2H), 6.02 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.26 (m,2H), 7.35 (m,3H),
7.55 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H) Preparación de referencia 18 Preparación de éster de etilo de ácido 4-(4-imidazol-1-il-pirimidin-2-ilamino)benzoico Se utiliza 3-dimetilamino-1-imidazol-1-il-propenona en lugar de 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona de
acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 8 para dar el compuesto del título como sólido
amarillo. RMN-1H (CDCl3, δ)= 1.33 (t,3H), 4.36 (q,2H), 6.03 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.33 (m,2H), 7.42 (m,2H), 7.64 (m,2H), 7.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H)
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Preparación de referencia 19 Preparación de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico Se agregan éster de etilo de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico preparado en la Preparación
8 (19.6 g, 59.6 mmole) y hidróxido de sodio 2N (190 ml) a un recipiente de reacción bajo el solvente de agua (190 ml) y etanol (190 ml), mezclados bajo reflujo y se enfría a RT, y por lo tanto se ajusta el pH a 1~2 con solución de clorhidrato. La mezcla se combina durante 1 hr, y se filtra para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 7.57 (m,2H), 7.92 (q,5H), 8.55 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.42 (br.1H), 10.20 (s, 1H) Preparación de referencia 20
Preparación de ácido 4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico Se utiliza éster de etilo de ácido 4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico preparado en la Preparación 9 en lugar de éster de etilo de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 19 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 7.54 (d, 1H), 7.93 (m,4H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.7 (d, 1H), 10.30 (s, 1H), 12.34 (br, 1H) Preparación de referencia 21
Preparación de ácido 4-metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico Se utiliza éster de etilo de ácido 4-metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico preparado en la Preparación 10 en lugar de éster de etilo de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 19 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)=2.32 (s,3H), 7.39 (m,2H), 7.66 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 12.75 (s, 1H) Preparación 22
Preparación de ácido 4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico Se utiliza éster de etilo de ácido 4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico preparado en la Preparación 11 en lugar de éster de etilo de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 19 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.34 (s,3H), 7.33 (d, 1H), 7.63 (d,2H), 8.33 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.74 (s,2H), 9.12 (s.1H), 9.42 (s, 1H) Preparación 23
Preparación de ácido 4-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico Se utiliza éster de etilo de ácido 4-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico preparado en la Preparación 12 en lugar de éster de etilo de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 19 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 7.23 (m,2H), 7.56 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.36 (m,3H), 8.68 (m,2H), 9.10 (s, 1H), 12.54 (br, 1H) Preparación de referencia 24 Preparación de ácido 4-metil-3-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino] benzoico
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Se utiliza éster de etilo de ácido 4-metil-3-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico preparado en la Preparación 13 en lugar de éster de etilo de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 19 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.31 (s,3H), 2.64 (s,3H), 7.30 (d,2H), 7.64 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.55 (m,3H), 9.07 (s, 1H), 12.75 (br, 1H) Preparación de referencia 25
Preparación de ácido 4-[4-(3-metil-pirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico Se utiliza éster de etilo de ácido 4-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico preparado en la Preparación 14 en lugar de éster de etilo de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 19 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 1.85 (s,3H), 7.36 (d,2H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.56 (m,3H), 9.12 (s, 1H), 12.67 (br, 1H) Preparación de referencia 26
Preparación de ácido 4-metil-3-[4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico Se utiliza éster de etilo de ácido 4-metil-3-[4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico preparado en la Preparación 15 en lugar de éster de etilo de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 19 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 1.85 (s,3H), 7.36 (d,2H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.56 (m,3H), 9.12 (s, 1H), 12.67 (br, 1H) Preparación de referencia 27
Preparación de ácido 4-[4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico Se utiliza éster de etilo de ácido 4-[4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico preparado en la Preparación 16 en lugar de éster de etilo de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 19 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 6.03 (s, 1H), 6.68 (m,2H), 7.05 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.77 (m,2H), 8.21 (s,H), 9.82 (s, 1H), 10.24 (s, 1H) Preparación de referencia 28
Preparación de ácido 3-(4-imidazol-1-il-pirimidin-2-ilamino)-4-metilbenzoico Se utiliza éster de etilo de ácido 3-(4-imidazol-1-il-pirimidin-2-ilamino)-4-metilbenzoico preparado en la Preparación 17 en lugar de éster de etilo de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 19 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.38 (s,3H), 6.24 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.34 (m,3H), 7.49 (m,2H), 7.69 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) Preparación de referencia 29
Preparación de ácido 4-(4-imidazol-1-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico Se utiliza éster de etilo de ácido 4-(4-imidazol-1-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico preparado en la Preparación 18 en lugar de éster de etilo de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar para la Preparación 19 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 6.32 (d, 1H), 6.96 (m,2H), 7.32 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.12 (m,2H), 9.32 (s, 1H) E05808814
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Preparación 30
Preparación de 3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina
Se agregan 3-amino-5-bromo-benzotrifluoruro (17.1 g, 71.24 mmol), 4-metilimidazol (17.6 g, 213.72 mmol), carbonato de potasio (9.8 g, 71.24 mmol), cobre (1.1 g, 17.81 mmol), y yoduro de cobre (II) (3.4g, 17.81
5 mmol) a N,N-dimetilacetamida (100 ml) a temperatura ambiente, y se mezclan estas a 140~150° C durante 16 hr. Después que se completa la reacción, la temperatura del recipiente de reacción se enfría a RT. Luego, se agrega acetato de etilo (200 ml) a esta y se mezclan durante 30 min. La mezcla de reacción se filtra con Celita, y una capa orgánica de la solución filtrada se lava con agua, se seca con sulfato de magnesio, se destila bajo vacío, y se lava con n-hexano para dar el compuesto del título como sólido blanco pálido.
10 RMN-1H (CDCl3, δ)= 2.28 (s,3H), 4.04 (br,2H), 6.79 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H)
Preparación 31
Preparación de 3-(2-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina
Se utiliza 2-metilimidazol en lugar de 3-amino-5-bromo-benzotrifluoruro y 4-metilimidazol de acuerdo con el 15 procedimiento similar para la Preparación 30 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (CDCl3, δ)= 2.36 (s,3H), 4.17 (br,2H), 6.69 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (s, H), 7.02 (s, 1H), 7.26 (s, 1H)
Ejemplo 1
Preparación de referencia de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2ilamino)-benzamida
20 Ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico preparado en la Preparación 19 (242 mg, 0.83 mmol) y 3(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina preparado en la Preparación 30 (200 mg, 0.83 mmol), N,Ndimetil formamida (10 ml), y fosfato de dietilciano (0.245 ml, 1.658 mmol) se agregan a un recipiente de reacción, y se enfría a 10° C. Se agrega trietilamina (0.231 ml, 1.658 mmol) a esta. Después de 30 min, la mezcla se combina a 60° C durante 15 hr. La mezcla se enfría a RT, y se obtiene una capa orgánica con la
25 solución de acetato de etilo y bicarbonato de sodio, concentrado bajo vacío, y se somete a cromatografía de columna (5:1/CHCl3:MeOH) para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.20 (s,3H), 7.39 (s, 1H), 7.56 (d,2H), 8.03 (m,5H), 8.17 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.49 (d,2H), 8.63 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.15 (s, 1H); 10.48 (s, 1H)
Ejemplo 2
30 Preparación de referencia de N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2ilamino)-benzamida
Se utiliza 3-(2-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina preparada en la Preparación 31 en lugar de 3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina y ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico preparado en la Preparación 19 de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título
35 como sólido blanco pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.25 (s,3H), 7.32 (s, 1H), 7.55 (d,2H), 8.05 (m,5H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.50 (d,2H), 8.64 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 11.21 (s, 1H)
Ejemplo 3
Preparación de referencia de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-240 ilamino)-benzamida
Se utiliza ácido 4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico preparado en la Preparación 20 en lugar de ácido 4piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido blanco pálido.
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19-08-2014
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.21 (s,3H), 7.43 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.06 (m,7H), 8.19 (m,2H), 8.71 (d, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)
Ejemplo 4
Preparación de referencia de N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-25 ilamino)-benzamida
Se utiliza 3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina en lugar de 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenilamina de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 3 para dar el compuesto del título como sólido blanco pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.23 (s,3H), 7.42 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.07 (m,7H), 8.20 (m,2H), 8.73 10 (d, 1H), 10.31 (s, 1H), 10.55 (s, 1H)
Ejemplo 5
Preparación de referencia de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2ilamino) -benzamida
Se utiliza ácido 4-metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico preparado en la Preparación 21 en lugar 15 de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.19 (s,3H), 2.36 (s,3H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (m,2H), 7.47 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 (s,2H), 8.47 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)
Ejemplo 6
20 Preparación de referencia de 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2ilamino) -benzamida
Se utiliza 3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina en lugar de 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenilamina de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 5 para dar el compuesto del título.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.20 (s,3H), 2.38 (s,3H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (m,2H), 7.47 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (d, 25 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.35 (s,2H), 8.51 (d, 1H), 9.23 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)
Ejemplo 7
Preparación de referencia de 4-metil-N-(5-metiltiazol-2-il)-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida
Se utilizan ácido 4-metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico y 2-amino-5-metiltiazol en lugar de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico y 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina de acuerdo 30 con el procedimiento similar al Ejemplo 5 para dar el compuesto del título como sólido amarillo marrón.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.32 (s,3H), 2.36 (s,3H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (d,2H), 7.85 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 12.36 (s, 1H)
Ejemplo 8
Preparación de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)35 benzamida
Se utiliza ácido 4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico preparado en la Preparación 22 en lugar de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.21 (s,3H), 2.38 (s,3H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.75 (d, 40 1H), 8.14 (d,2H), 8.38 (d,2H), 8.54 (d,2H), 8.68 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.56 (s, 1H)
Ejemplo 9
E05808814
19-08-2014
Preparación de 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida
Se utiliza ácido 4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico en lugar de ácido 4-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 2 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.35 (s,3H), 2.37 (s,3H), 6.95 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.35 (d,2H), 8.63 (d,2H), 8.75 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.68 (s, 1H)
Ejemplo 10
Preparación de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida
Se utiliza ácido 4-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico preparado en la Preparación 23 en lugar de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.20 (s,3H), 7.35 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.07 (s,3H), 8.19 (d,2H), 8.36 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.57 (d,2H), 9.29 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)
Ejemplo 11
Preparación de N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida
Se utiliza 3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina en lugar de 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenilamina de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 10 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.34 (s,3H), 2.29 (d,2H), 7.52 (m,3H), 7.94 (s,3H), 8.03 (d,2H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d, 2H), 9.17 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)
Ejemplo 12
Preparación de referencia de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-[4-(3-metilpirazin-2-il)pirimidin-2-ilamino]-benzamida
Se utiliza ácido 4-metil-3-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico preparado en la Preparación 24 en lugar de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.22 (s,3H), 2.39 (s,3H), 2.79 (s,3H), 7.06 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32 (s,3H), 7.59 (d,2H), 8.18 (s, 1H), 8.50 (m,3H), 8.58 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)
Ejemplo 13
Preparación de referencia de 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(3-metilpirazin-2-il)pirimidin-2-ilamino]-benzamida
Se utiliza 3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina en lugar de 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenilamina de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 12 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.39 (s,3H), 2.43 (s,3H), 2.80 (s,3H), 7.08 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.33 (m,3H), 7.61 (d, 1H), 8.10 (d,2H), 8.50 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.16 (s, 1H)
Ejemplo 14
Preparación de referencia de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin2-ilamino]-benzamida
E05808814
19-08-2014
Se utiliza ácido 4-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico preparado en la Preparación 25 en lugar de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.24 (s,3H), 2.75 (s,3H), 2.21 (s, 1H), 7.54 (m,3H), 7.92 (m,3H), 8.07 (d,2H), 8.24 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.37 (s, 1H), 9.98 (s, 1H)
Ejemplo 15
Preparación de referencia de N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-[4-(3-metilpirazin-2-il)-pirimidin2-ilamino] -benzamida
Se utiliza 3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina en lugar de 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenilamina de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 14 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.36 (s,3H), 2.79 (s,3H), 7.17 (d, 2H), 7.31 (m,3H), 7.64 (m,3H), 7.92 (d,2H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (d,2H), 9.12 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)
Ejemplo 16
Preparación de referencia de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-[4-(tiazol-2-ilamino)pirimidin-2-ilamino]-benzamida
Se utiliza ácido 4-metil-3-[4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico preparado en la Preparación 26 en lugar de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.19 (s,3H), 2.35 (s,3H), 7.02 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (m,3H), 7.97 (d,2H), 8.40 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)
Ejemplo 17
Preparación de referencia de 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(tiazol-2-ilamino)pirimidin-2-ilamino]-benzamida
Se utiliza 3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina en lugar de 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenilamina de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 16 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.31 (s,3H), 2.39 (s,3H), 6.99 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.12 (d,2H), 7.25 (s, 1H), 7.43 (m,3H), 7.72 (d,2H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)
Ejemplo 18
Preparación de referencia de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-[4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2ilamino]-benzamida
Se utiliza ácido 4-[4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico preparado en la Preparación 27 en lugar de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo marrón.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.24 (s,3H), 6.92 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.51 (d,2H), 7.89 (m,3H), 7.96 (d,2H), 8.29 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.16 (s, 1H)
Ejemplo 19
Preparación de referencia de N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-[4-(tiazol-2-ilamino)-pirimidin-2ilamino]-benzamida
Se utiliza 3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina en lugar de 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenilamina de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 18 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
E05808814
19-08-2014
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.26 (s,3H), 7.05 (d,1H), 7.10 (s,1H), 7.24 (d,2H), 7.46 (d,2H), 7.69 (m,3H), 7.89 (d,2H), 8.24 (d,1H), 8.65 (s,1H), 9.16 (s,1H), 9.43 (s,1H), 10.27 (s,1H)
Ejemplo 20
Preparación de referencia de 3-(4-imidazol-1-il-pirimidin-2-ilamino)-4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-55 trifluorometil-fenil]-benzamida
Se utiliza ácido 3-(4-imidazol-1-il-pirimidin-2-ilamino)-4-metilbenzoico preparado en la Preparación 28 en lugar de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.27 (s,3H), 2.30 (s,3H), 6.84 (d,1H), 7.24 (s,1H), 7.39 (s,1H), 7.56 (d,2H), 7.89 10 (m,3H), 7.92 (d,2H), 8.07 (s,1H), 8.35 (s,1H), 8.42 (d,1H), 9.40 (s,1H), 9.89 (s,1H)
Ejemplo 21
Preparación de referencia de 3-(4-imidazol-1-il-pirimidin-2-ilamino)-4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-benzamida
Se utiliza 3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina en lugar de 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil
15 fenilamina de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 20 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.29 (s,3H), 2.35 (s,3H), 6.96 (d, 1H), 7.15 (d,2H), 7.30 (s,1H), 7.59 (m,3H), 7.74 (d,2H), 7.88 (d,2H), 8.32 (s,1H), 8.39 (d,1H), 9.37 (s,1H), 10.15 (s,1H)
Ejemplo 22
20 Preparación de referencia de 4-(4-imidazol-1-il-pirimidin-2-ilamino)-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-benzamida
Se utiliza ácido 4-(4-imidazol-1-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico preparado en la Preparación 29 en lugar de ácido 4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzoico de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
25 RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.24 (s,3H), 6.92 (d, 1H), 7.30 (s,1H), 7.43 (d,2H), 7.49 (d,2H), 7.76 (m,3H), 7.87 (d,2H), 8.21 (s,1H), 8.25 (s,1H), 8.29 (s,1H), 9.45 (s,1H), 10.02 (s,1H)
Ejemplo 23
Preparación de referencia de 4-(4-imidazol-1-il-pirimidin-2-ilamino)-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-benzamida
30 Se utiliza 3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina en lugar de 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenilamina de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 22 para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.26 (s,3H), 7.04 (d, 1H), 7.28 (d,2H), 7.48 (d,2H), 7.52 (d,2H), 7.64 (m,3H), 7.81 (d,2H), 8.30 (s,1H), 8.33 (d,1H), 8.47 (s,1H), 10.09 (s,1H)
35 Ejemplo 24
Preparación de referencia de clorhidrato de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida
N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida (100mg, 0.19 mmol) preparada en el Ejemplo 1 se agrega a acetona (20 ml), y la mezcla se enfría a 0 ° C. Una mezcla de
40 HCl (35%, 42.5 µl, 0.41 mmol) y acetona (5 ml) se agrega en forma de gotas a esta. La mezcla se combina a temperatura ambiente durante 18 hr, y se filtra para dar el compuesto del título como sólido amarillo marrón.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.25 (s,3H), 7.34 (s,1H), 7.55 (d,2H), 8.09 (m,5H), 8.17 (s,1H), 8.27 (d,1H), 8.35 (s,1H), 8.54 (d,2H), 8.63 (d,1H), 8.75 (d,1H), 9.52 (s,1H), 10.69 (s,1H)
E05808814
19-08-2014
Ejemplo 25
Preparación de referencia de clorhidrato de N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida 2
N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida preparada en el
5 Ejemplo 2 se utiliza en lugar de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin-2ilamino) -benzamida de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 24 para dar el compuesto del título como sólido amarillo marrón.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.32 (s,3H), 7.37 (s,1H), 7.62 (d,2H), 8.14 (m,5H), 8.26 (s,1H), 8.31 (d,1H), 8.39 (s,1H), 8.51 (d,2H), 8.71 (d,1H), 8.83 (d,1H), 8.47 (s,1H), 10.37 (s,1H)
10 Ejemplo 26
Preparación de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin2-ilamino)-benzamida 2
4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida preparada en el Ejemplo 8 se utiliza en lugar de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3
15 il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 24 para dar el compuesto del título como sólido amarillo marrón.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.29 (s,6H), 7.31 (s,1H), 7.35 (s,1H), 7.57 (s,1H), 7.61 (d,1H), 7.54 (d,2H), 8.41 (d,2H), 8.56 (d,2H), 8.76 (s,1H), 9.27 (s,1H), 9.78 (s,1H) 10.87 (s,1H)
Ejemplo 27
20 Preparación de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenol]-3-(4-pirazin-2-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida 2
Se utiliza 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino) benzamida preparada en el Ejemplo 9 en lugar de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin3-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 24 para dar el
25 compuesto del título como sólido amarillo marrón.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.30 (s,6H), 7.12 (s,1H), 7.32 (s,1H), 7.45 (s,1H), 7.49 (s,1H), 7.67 (d,1H), 7.82 (d,1H), 8.23 (s,1H), 8.35 (d,2H), 8.67 (d,2H), 8.98 (s,1H), 9.37 (s,1H), 9.65 (s,1H), 10.82 (s,1H)
Ejemplo 28
Preparación de referencia de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-tiazol30 2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida 2
Se utiliza 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida preparada en el Ejemplo 5 en lugar de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino) -benzamida de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 24 para dar el compuesto del título como sólido amarillo marrón.
35 RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.21 (s,6H), 7.19 (s,1H), 7.39 (m,2H), 7.49 (s,1H), 7.71 (s,1H), 7.79 (d,1H), 7.97 (d,1H), 8.09 (s,2H), 8.21 (s,1H), 8.35 (s,2H), 8.51 (d,1H), 9.24 (s,1H), 10.37 (s,1H)
Ejemplo 29
Preparación de referencia de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil-3-(4-tiazol2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida 2
40 Se utiliza 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida preparada en el Ejemplo 6 en lugar de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino) -benzamida de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 24 para dar el compuesto del título como sólido amarillo marrón.
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RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.23 (s,6H), 7.27 (s,1H), 7.39 (m,2H), 7.46 (s,1H), 7.72 (d,1H), 7.79 (d,1H), 8.02 (d,1H), 8.10 (s,1H), 8.19 (s,1H), 8.42 (s,2H), 8.56 (d,1H), 9.39 (s,1H), 10.84 (s,1H)
Ejemplo 30
Preparación de referencia de clorhidrato de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-tiazol-2-il5 pirimidin-2-ilamino)-benzamida 2
Se utiliza N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida preparada en el Ejemplo 3 en lugar de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin2-ilamino) -benzamida de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 24 para dar el compuesto del título como sólido amarillo marrón.
10 RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.26 (s,3H), 7.39 (s,1H), 7.51 (d,2H), 7.61 (s,1H), 7.69 (d,1H), 7.74 (s,1H), 8.05 (s,1H), 8.13 (m,3H), 8.19 (s,1H), 8.25 (d,1H), 8.83 (d,1H), 10.40 (s,1H), 10.79 (s,1H)
Ejemplo 31
Preparación de referencia de clorhidrato de N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-tiazol-2-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida 2
15 Se utiliza N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida preparada en el Ejemplo 4 en lugar de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-(4-piridin-3-il-pirimidin2-ilamino) -benzamida de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 24 para dar el compuesto del título como sólido amarillo marrón.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.22 (s,3H), 7.29 (d,1H), 7.38 (d,2H), 7.47 (d,2H), 7.53 (d,1H), 7.68 (m,3H), 7.92 20 (d,2H), 8.35 (d,1H), 8.74 (d,1H), 10.21 (s,1H), 10.49 (s,1H)
Ejemplo 32
Preparación de referencia de N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-[4-(2-metilimidazol-1-il)pirimidin-2-ilamino]-benzamida
Se utilizan 3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina preparada en la Preparación 31 y ácido 4-[4-(2
25 metilimidazol-1-il)pirimidin-2-amino] benzoico de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.26 (s,3H), 2.75 (s,3H), 7.03 (d,1H), 7.25 (d,2H), 7.47 (d,2H), 7.52 (d,1H), 7.65 (m,3H), 7.80 (d,2H), 7.81 (d,1H), 8.34 (d,1H), 8.45 (s,1H), 10.08 (s,1H)
Ejemplo 33
30 Preparación de referencia de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-[4-(2-metilimidazol-1-il)pirimidin-2-ilamino]-benzamida
Se utiliza 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina preparada en la Preparación 30 en lugar de 3-(2metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 32 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
35 RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.23 (s,3H), 2.76 (s,3H), 6.92 (d,1H), 7.31 (d,1H), 7.44 (d,2H), 7.48 (d,2H), 7.77 (m,3H), 7.88 (d,2H), 8.20 (s,1H), 8.27 (s,1H), 8.30 (s,1H), 9.43 (s,1H), 10.03 (s,1H)
Ejemplo 34
Preparación de referencia de 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-[4-(2-metilimidazol-1-il)pirimidin-2-ilamino]-benzamida
40 Se utilizan ácido 4-metil-3-[4-(2-metilimidazol-1-il)pirimidin-2-amino] benzoico y 3-(2-metilimidazol-1-il)-5trifluorometil-fenilamina preparados en la Preparación 31 de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
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RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.29 (s,3H), 2.33 (s,3H), 2.77 (s,3H), 6.95 (d,1H), 7.15 (d,2H), 7.31 (s,1H), 7.60 (m,3H), 7.75 (d,2H), 7.89 (d,2H), 8.33 (s,1H), 8.40 (d,1H), 9.39 (s,1H), 10.15 (s,1H)
Ejemplo 35
Preparación de referencia de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(2-metilimidazol-15 il)-pirimidin-2-ilamino]-benzamida
Se utiliza 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina preparada en la Preparación 30 en lugar de 3-(2metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 34 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.27 (s,3H), 2.31 (s,3H), 2.71 (s,3H), 6.85 (d,1H), 7.25 (s,2H), 7.39 (s,1H), 7.57 10 (d,2H), 7.88 (m,3H), 7.93 (d,2H), 8.08 (s,1H), 8.37 (d,1H), 8.43 (d,1H), 9.41 (s,1H), 9.88 (s,1H)
Ejemplo 36
Preparación de referencia de N-[3-(2-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-[4-(4-metilimidazol-1-il)pirimidin-2-ilamino]-benzamida
Se utilizan ácido 4-[4-(4-metilimidazol-1-il)pirimidin-2-amino] benzoico y 3-(2-metilimidazol-1-il)-515 trifluorometilfenilamina preparada en la Preparación 31 de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.25 (s,3H), 2.77 (s,3H), 7.02 (d,1H), 7.27 (d,2H), 7.48 (d,2H), 7.53 (d,2H),7.66 (m,3H), 7.81 (d,2H), 8.32 (s,1H), 8.33 (d,1H), 8.45 (s,1H), 10.07 (s,1H)
Ejemplo 37
20 Preparación de referencia de N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-4-[4-(4-metilimidazol-1-il)pirimidin-2-ilamino]-benzamida
Se utiliza 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina preparada en la Preparación 30 en lugar de 3-(2metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 36 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
25 RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.22 (s,3H), 2.75 (s,3H), 6.93 (d,1H), 7.32 (s,1H), 7.45 (d,2H), 7.47 (s,2H), 7.78 (m,3H), 7.89 (d,2H), 8.21 (s,1H), 8.28 (s,1H), 8.31 (s,1H), 9.45 (s,1H), 10.01 (s,1H)
Ejemplo 38
Preparación de referencia de 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(4-metilimidazol-1il)-pirimidin-2-ilamino]-benzamida
30 Se utilizan ácido 4-metil-3-[4-(4-metilimidazol-1-il)pirimidin-2-il-amino] benzoico y 3-(2-metilimidazol-1-il)-5trifluorometil-fenilamina preparados en la Preparación 31 de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.27 (s,3H), 2.34 (s,3H), 2.75 (s,3H), 6.97 (d,1H), 7.17 (d,2H), 7.30 (s,1H), 7.61 (m,3H), 7.77 (d,2H),7.88 (d,2H), 8.33 (s,1H), 8.41 (d,1H), 9.38 (s,1H), 10.17 (s,1H)
35 Ejemplo 39
Preparación de referencia de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(4-metilimidazol-1il)-pirimidin-2-ilamino]-benzamida
Se utiliza 3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina preparada en la Preparación 30 en lugar de 3-(2metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina de acuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 38 para dar 40 el compuesto del título como sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6, δ)= 2.26 (s,3H), 2.32 (s,3H), 2.71 (s,3H), 6.88 (d,1H), 7.27 (s,1H), 7.40 (s,1H), 7.57 (d,2H),7.88 (m,3H),7.95 (d,2H), 8.10 (s,1H), 8.39 (s,1H), 8.45 (d,1H), 9.43 (s,1H), 9.90 (s,1H)
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Experimento 1
En el presente experimento, la actividad inhibidora del compuesto de la fórmula (1) se determina contra el crecimiento de célula de cáncer K562. Primero, las células se dejan en reposo en medio RPMI (Roswell Park Memorial Institute)-1640 que contiene 10% (v/v) de suero bovino fetal en un incubador de 37° C y 5% por 5 volumen de CO2. Las células de cáncer (células 1000) se transfieren a una placa de 96 pozos, y se diluye el compuesto de prueba. La placa se deja reposar bajo las condiciones mencionadas anteriormente durante 2 días. Después de este tratamiento, a las células se agrega solución al 0.2% de MTT (bromuro de 3-[4,5dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio), y la mezcla resultante se deja reposar bajo la condición de temperatura constante durante 4 horas. El sobrenadante se retira para dejar el cristal resultante. Se agrega DMSO para
10 disolver el cristal, y la absorbancia de la solución se mide a 540 nm. Se calcula el valor IC50 utilizando un sistema de computador de acuerdo con la siguiente fórmula:
(OD540(prueba)-OD540(blanco)/ OD540(control)-OD540(blanco) x 100
En la anterior fórmula, el valor IC50 se define como la concentración del compuesto activo cuando el número de células por pozo en el extremo del compuesto activo cuando el número de células por pozo en el extremo 15 de temperatura-tratamiento constante es 50% del número de células en el medio de control.
Se obtienen los valores IC50 [µg/mℓ] en la siguiente Tabla para los compuestos de ejemplo de acuerdo con la presente invención.
Tabla 1
Ejemplo No.
IC50 [µg/mℓ]
mesilato de Imatinib
0.54
5
0.006
6
<0.10
7
<0.01
8
<0.01
9
<0.01
12
0.21
13
0.304
24
<0.01
30
<0.01
20 Como se puede ver en la Tabla 1 anterior, el fármaco existente de mesilato de Imatinib muestra un valor IC50 de 0.54 µg/mℓ contra la estirpe celular de CML, K562, mientras que los compuestos de los Ejemplos 5, 6, 7, 8, 9, 24, y 30 de la presente invención muestran un valor IC50 de 0.01 µg/mℓ o menos, que corresponde a 50 veces la actividad mejorada. Adicionalmente, los compuestos de los Ejemplos 12 y 13 muestran mucha mayor actividad que el mesilato de Imatinib.
25 Experimento 2
En el presente experimento, la actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula (1) se determina contra el crecimiento de célula de cáncer CT-26. La prueba se realiza de acuerdo con el mismo procedimiento como el Experimento 1. Los valores IC50 así obtenidos [µg/mℓ] se representan en la siguiente Tabla 2.
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Tabla 2
Ejemplo No.
IC50 [µg/mℓ]
mesilato de Imatinib
30.0
5
0.06
6
<0.01
7
<0.01
8
<0.01
9
<0.01
12
2.93
13
3.77
24
0.0023
30
0.0094
Como se puede ver en la anterior Tabla 2, el fármaco existente de mesilato de Imatinib muestra un valor IC50 de 30.00 µg/mℓ contra la estirpe celular de leucemia, CT-26, mientras que los compuestos de los Ejemplos 5,
5 6, 7, 8, 9, 24, y 30 de la presente invención muestran 300 veces más actividad mejorada a la misma concentración. Adicionalmente, todos los otros compuestos de muestran mucha mejor actividad que el mesilato de Imatinib.
Experimento 3
En el presente experimento, las actividades inhibidoras del mesilato de Imatinib y los compuestos de los
10 Ejemplos 5 y 6 se determinan contra el crecimiento de diversas células e cáncer. Se realiza la prueba de acuerdo con el mismo procedimiento como el Experimento 1. Los valores IC50 así obtenidos [µg/mℓ] se representan en la siguiente Tabla 3.
Tabla 3
Célula de cáncer
mesilato de Imatinib Ejemplo 5 Ejemplo 8
A549
37.18 0.082 2.23
Panc-1
53.05 7.1 0.498
A-172
44.5 <0.01 <0.01
RPMI-6666
33.76 <0.01 <0.01
HT-1197
55 0.063 -
SNU-C1
30 <0.01 <0.01
SNU-1
32.58 <0.01 <0.01
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Como se puede ver en la anterior Tabla 4, los compuestos de los Ejemplos 5 y 8 de acuerdo con la presente invención muestran actividad mejorada contra célula de cáncer de pulmón de A549, célula de cáncer pancreático de PANC-1, célula de encefalofima de A172, célula de linfoma de RPMI-6666, célula de cáncer de vejiga de HT-1197, célula de cáncer de colon de SNU-C1, y célula de cáncer gástrico de SNU-1 por el
5 mínimo de 15 veces hasta el máximo de 50 veces o más, en comparación con mesilato de Imatinib, respectivamente.
Por lo tanto, se anticipa que se puede desarrollar un nuevo agente terapéutico contra estos cánceres así como también contra leucemia crónica o aguda.
Experimento 4
10 En el presente experimento, se determinan las actividades inhibidoras de mesilato de Imatinib, cisplatina, y el compuesto del Ejemplo 8 contra el crecimiento de Sarcoma, célula de cáncer epitelial oral, célula de cáncer de ovario, célula de cáncer de pulmón, célula de cáncer gástrico. Se realiza la prueba de acuerdo con el mismo procedimiento como el Experimento 1. Los valores IC50 así obtenidos [µg/mℓ] se representan en la siguiente Tabla 5.
15 Tabla 4
Cisplatina
Mesilato de Imatinib Ejemplo 8
Sarcoma-180
<0.0001 53.05 <0.0001
KB
0.00028 58.57 0.00058
SK-OV-03
0.782 30 2.390
A549
0.679 7.27 2.230
SNU-1
2.064 46.9 0.270
Como se puede ver en la anterior Tabla 4, el compuesto del Ejemplo 8 de acuerdo con la presente invención muestra actividad mejorada contra, Sarcoma de Sarcoma-180 y célula de cáncer epitelial oral de KB, por más de 1 x 104 veces, respectivamente, que el mesilato de Imatinib, y contra, célula de cáncer gástrico de SNU-1,
20 célula de cáncer ovario de SK-OV-03 y célula de cáncer de pulmón de A549, por más de 170, 12, 3.5 veces, respectivamente, que el mesilato de Imatinib.
En el experimento de comparación con cisplatina, el compuesto del Ejemplo 8 muestra una actividad similar contra Sarcoma de Sarcoma-180 y célula de cáncer epitelial oral de KB, y actividad mejorada contra célula de cáncer gástrico de SNU-1 por más de 8 veces.
25 Por lo tanto, se anticipa que se puede desarrollar un agente terapéutico contra estos cánceres así como también leucemia crónica o aguda.
Experimento 5
Prueba farmacocinética comparativa en ratas blancas
En el día previo a la prueba, se colocan ratas blancas (Sprague-Dawley, 250~280 g, macho) bajo anestesia
30 mediante pentobarbital sodio (50 mg/kg, LP.). Luego, se introduce cánula (tubo de polietileno; diámetro: 0.58 mm) en las ratas a través de la arteria carótida y vena yugular, y se extrae a la parte posterior. Después de la operación, las ratas se someten a ayuno durante 16 horas y se utilizan para la prueba. Se recolecta sangre en 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, y 24 horas desde la arteria carótida. Se preparan las muestras para análisis HPLC utilizando la sangre recolectada de acuerdo con el siguiente procedimiento y se
35 analizan bajo las siguientes condiciones.
Preparación de las muestras para análisis HPLC
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Se recolecta sangre por una cantidad de 0.8 mℓ en cada tiempo de predisposición y se centrifuga a 15,000 rpm durante 7 minutos para separar 300 µℓ de plasma. Con el fin de eliminar las proteínas, se agrega MeOH en una cantidad de 600 µℓ, dos veces tanto como la cantidad de plasma, y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla se centrifuga de nuevo a 15,000 rpm for 5 minutos para dar sobrenadantes libres de
5 proteínas, que luego se analizan mediante HPLC.
Condiciones de análisis de HPLC del Ejemplo 5
Índice de flujo: 1.0 mℓ/min, detección UV a 267 nm
Columna: 4.6 x 150 mm, 5C18-AR-II, COSMOSIL
Eluyente: Mezcla de muestra de par de iones (420 mℓ) y MeOH (580 ml)
10 Muestra de par de iones: 7.5 g de ácido 1-octanesulfónico se disuelve en 800 mℓ de agua. La mezcla resultante se ajusta a pH 2.5 utilizando ácido fosfórico y se diluye con agua a 1000 ml de volumen.
Condiciones de análisis de HPLC del Ejemplo 8
Índice de flujo: 1.5 mℓ/min, detección UV a 271 nm
Columna: 4.6 I.D. x 250 mm, Capcell Pak Fenil UG120
15 Eluyente: Acetonitrilo: 0.2% de ácido fórmico en agua (75: 25)
Cuando se administran mesilato de Imatinib y los compuestos de los Ejemplos 5 y 8 por vía oral a las ratas blancas en una dosificación de 100 mg/kg, respectivamente, se confirma mediante el análisis HPLC que Cmax (concentración se cangre máxima) y AUC (área bajo la curva de concentración de sangre – tiempo) del compuesto del Ejemplo 5 es aproximadamente 4 veces y 5 veces, respectivamente tanto como aquellos de
20 mesilato de Imatinib. Adicionalmente, se confirma mediante análisis HPLC que el Cmax y AUC del compuesto del Ejemplo 8 es aproximadamente 1.5 veces y 3 veces, respectivamente tanto como aquellos de mesilato de Imatinib. Aquí, los parámetros farmacocinéticos son Tmax (tiempo para alcanzar la concentración máxima), Cmax (concentración de sangre máxima), y AUC (área bajo la curva de concentración de sangre-tiempo), y se calcula el AUC bajo la regla de trapezoides (véase Tabla 5 y Figura 1).
25 Tabla 5
mesilato de Imatinib (100 mg/kg, P.O.)
Ejemplo 5 (100 mg/kg, P.O.) Ejemplo 8 (100 mg/kg, P.O.)
Tmax (hr)
2.3 11.2 12
Cmax (mg/m<)
2.724 8.27 4.1
AUC
26.461 114.47 61.33
Como se muestra en la anterior Tabla 5, aunque la concentración de administración de los Ejemplos 5 y 8 es la misma como aquella del mesilato de Imatinib, se identifica que sus parámetros farmacocinéticos de Tmax, Cmax, y AUC son mayores que aquellos de mesilato de Imatinib (Tabla 5 y Figura 1). Sobre la base de estos
30 resultados, se puede concluir que los compuestos de los Ejemplos 5 y 8 exhiben el mismo efecto como mesilato de Imatinib cuando se aplican clínicamente a aproximadamente la mitad de la menor dosificación diaria que aquella del mesilato de Imatinib. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención tiene un efecto terapéutico superior y diversas ventajas en costos, etc., y también se pueden formular en una forma de dosificación oral (comprimido o cápsula) o una forma de inyección cuando se fabrica de forma industrial.
35 Experimento 6
Prueba de toxicidad aguda en ratones (administración oral)
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19-08-2014
Con el fin de determinar la toxicidad aguda del compuesto de la presente invención cuando el compuesto se administra, los ratones (ICR, 24~26 g) se someten a ayuno durante 16 horas. Un grupo consiste de 10 machos y 10 hembras. El primer grupo es el grupo de control y 0.5% de carboximetil celulosa de sodio (CMC) se administra por vía oral a este grupo. Los compuestos de los Ejemplos 5 y 8 se administran oralmente en 5 una dosificación de 2000 mg/kg, la dosificación máxima en la prueba de toxicidad aguda, para cada grupo de prueba. Después de la administración, las condiciones clínicas de los ratones se observan durante 14 días y también se mide el cambio del peso. En el último día de la prueba, el día 14 desde el inicio, los ratones se someten a una autopsia con el fin de examinar los cambios de los órganos internos. Durante el periodo de observación, no se observa ninguna respuesta anormal ni resultado de autopsia específico. Tampoco, los
10 pesos corporales de los grupos de prueba muestran algún cambio con significado estadístico cuando se comparan con el grupo de control. Adicionalmente, debido a que no mueren los ratones durante el periodo de prueba, se confirma que los compuestos de los Ejemplos 5 y 8 tienen LD50 de 2,000 mg/kg o más. Esto significa que los compuestos de la presente invención que incluyen aquellos de los Ejemplos 5 y 8 son seguros en el aspecto de toxicidad aguda.
15 Prueba de toxicidad aguda en rata (administración oral)
En esta prueba, la toxicidad aguda del compuesto de la presente invención cuando el compuesto de administra intravenosamente se determina sobre ratas (SD-Rat, 100~110 g). Un grupo consiste de 5 machos y 5 hembras. El primer grupo es el grupo de control y se administra intravenosamente 0.5% de CMC a este grupo. Los compuestos de los Ejemplos 5 y 8 se administran oralmente en una dosificación de 1000, 2000 20 mg/kg, respectivamente, a cada grupo de prueba. Después de la administración, las condiciones clínicas de los ratones se observan durante 14 días y también se mide el cambio del peso. En el último día de la prueba, el día 14 desde el inicio, los ratones se someten a una autopsia con el fin de examinar los cambios de los órganos internos. Durante el periodo de observación, no se observa ninguna respuesta anormal ni resultado de autopsia específico. Tampoco, los pesos corporales de los grupos de prueba muestran algún cambio con
25 significado estadístico cuando se comparan con el grupo de control. Adicionalmente, debido a que no mueren los ratones durante el periodo de prueba, se confirma que los compuestos de los Ejemplos 5 y 8 tienen LD50 de 2,000 mg/kg o más. Esto significa que los compuestos de la presente invención que incluyen aquellos de los Ejemplos 5 y 8 son seguros en el aspecto de toxicidad aguda.

Claims (11)

  1. E05808814
    19-08-2014
    REIVINDICACIONES
    1. Derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina representado por la siguiente fórmula (1):
    imagen1
    y su sal, en la que
    5 R1 representa pirazina o 2-metilpirazina;
    R2, R3 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono,
    R4 representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático
    10 saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
    y uno o dos de R2, R3, R4, y R6 cada uno independientemente representa fluoro, metilo o metoxi; y R5 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2):
    imagen2
    15 en donde R7 representa trifluorometilo o metilo, R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.
  2. 2. Derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina representado por la siguiente fórmula (1):
    imagen3
    y su sal, en la que
    R1 representa pirazina o 2-metilpirazina;
    20 R2, R3 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
    R5 representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de
    25 hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
    y todos de R2, R3, R5, y R6 son hidrógeno, o uno o dos de R2, R3, R5, y R6 cada uno independientemente representa fluoro, metilo o metoxi; y
    27
    E05808814
    19-08-2014
    R4 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2):
    imagen4
    en donde R7 representa trifluorometilo o metilo, R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1 o 2 en donde el compuesto es 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida; o 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida.
  4. 4.
    Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (1) como se define en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (4b):
    imagen5
    10 en donde R1 a R6 son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto representado por la siguiente fórmula (5):
    imagen6
    en donde R7 a R8 son como se define en la reivindicación 1, para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (1b):
    imagen7
    en donde R1 a R8 son como se define en la reivindicación 1.
  5. 5. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (1) como se define en la reivindicación 2, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (4a):
    28
    E05808814
    19-08-2014
    imagen8
    en donde R1 a R6 son como se define en la reivindicación 2, con un compuesto representado por la siguiente fórmula (5):
    imagen9
    en donde R7 a R8 son como se define en la reivindicación 2, para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (1a):
    imagen10
    en donde R1 a R8 son como se define en la reivindicación 1.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (1) o su
    10 sal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como un ingrediente activo junto con portadores inertes farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, para uso en el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer prostático, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, neoplasia hematológica, encefalofima, cáncer de vejiga, cáncer rectal, cáncer
    15 cervical, y/o linfoma.
  8. 8.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 6 o 7 para uso como una preparación oral.
  9. 9.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 6 o 7 para uso como una inyección.
  10. 10.
    Un compuesto de la fórmula (1) o su sal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso en el tratamiento de cáncer de animales de sangre caliente.
    20 11. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10 para tratar cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer prostático, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, neoplasia hematológica, encefalofima, cáncer de vejiga, cáncer rectal cáncer cervical y/o linfoma.
  11. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 representa metilo, R3, R4, R6 cada uno independientemente representa hidrógeno.
    25 13. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R2, R3, R5, R6 cada uno independientemente representa hidrógeno.
    29
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100654039B1 (ko) 2005-11-14 2006-12-05 에스케이 텔레콤주식회사 무선 인터넷에서 서비스 서버의 인증방법 및 이를 이용한결제방법
EP2222647B1 (en) 2006-10-23 2015-08-05 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
CA2668190A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US8268850B2 (en) 2007-05-04 2012-09-18 Irm Llc Pyrimidine derivatives and compositions as C-kit and PDGFR kinase inhibitors
CN101720322A (zh) * 2007-05-04 2010-06-02 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物
TWI433677B (zh) 2007-06-04 2014-04-11 Avila Therapeutics Inc 雜環化合物及其用途
ES2368876T3 (es) 2007-08-22 2011-11-23 Irm Llc Derivados de 2-heteroarilaminopirimidina como inhibidores de cinasa.
EP2305667A3 (en) 2008-07-17 2011-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib intermediates and preparation thereof
KR20100021321A (ko) * 2008-08-14 2010-02-24 일양약품주식회사 Ν-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 제조방법
JP5486012B2 (ja) 2008-11-05 2014-05-07 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ニロチニブＨＣｌ結晶形
WO2010060074A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of nilotinib and intermediates thereof
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
WO2012127032A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
KR101369584B1 (ko) 2011-04-19 2014-03-06 일양약품주식회사 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법
RU2486180C1 (ru) * 2011-11-02 2013-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов
KR101956586B1 (ko) * 2012-03-27 2019-03-11 일양약품주식회사 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP5910311B2 (ja) * 2012-05-23 2016-04-27 ニプロ株式会社 医薬錠剤およびその製造方法
CN104940748A (zh) * 2015-06-09 2015-09-30 林正兴 一种治疗胃癌的药物组合物
US11091466B2 (en) 2017-03-17 2021-08-17 Cardio Therapeutics Pty Ltd Heterocyclic inhibitors of PCSK9
CN107056713A (zh) * 2017-05-18 2017-08-18 厦门大学 4‑((4‑取代芳基‑2‑嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物及其制备方法和应用
CN111039932B (zh) * 2019-12-13 2023-09-12 安徽峆一药业股份有限公司 一种拉多替尼的高收率合成方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6368651B1 (en) 1999-05-13 2002-04-09 The Nutrasweet Company Use of additives to modify the taste characteristics of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
WO2001025262A1 (fr) 1999-10-04 2001-04-12 Ajinomoto Co., Inc. Compositions d'edulcorants a fort pouvoir sucrant a pouvoir sucrant accru, correcteurs de gout et leur utilisation
GB0021726D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0022438D0 (en) * 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
JP2004523474A (ja) 2000-09-20 2004-08-05 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド チロシンキナーゼモジュレーターとしてのピラジン誘導体
US7129242B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
EP1392684B1 (en) * 2001-06-01 2006-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
WO2003011836A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2003246100A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Amide derivative
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
EP1605946B1 (en) 2003-03-25 2008-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
CA2523125A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2004099186A1 (en) 2003-05-06 2004-11-18 Il Yang Pharm Co., Ltd. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
PL1635835T3 (pl) * 2003-06-13 2010-06-30 Novartis Ag Pochodne 2-aminopirymidyny jako inhibitory kinazy RAF
JPWO2005063720A1 (ja) * 2003-12-25 2007-07-19 日本新薬株式会社 アミド誘導体及び医薬
AU2004309248B2 (en) * 2003-12-25 2009-11-05 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Amide derivative and medicine
WO2005113550A1 (ja) * 2004-05-20 2005-12-01 Mitsubishi Pharma Corporation アミノピリミジン誘導体及びその医薬としての用途

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