ES2651439T3 - Compuestos de pirrol como inhibidores de proteínas cinasas ERK y composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos - Google Patents

Compuestos de pirrol como inhibidores de proteínas cinasas ERK y composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos Download PDF

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Abstract

Un compuesto, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula II:**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es un grupo C1-6 alifático, en el que R1 está opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos seleccionados independientemente entre -OR, -OR4 o -C1-3 haloalquilo; cada R es independientemente hidrógeno o C1-6 alifático; cada R2 es independientemente R, fluoro o cloro; m es 0, 1 o 2; R3 es hidrógeno, C1-3 alifático, fluoro o cloro; cada R4 es independientemente hidrógeno, -C(R)2O-R5 o R5, siempre que al menos un grupo R4 o R8 no sea hidrógeno; cada R5 es independientemente -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)-Q-R6, -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6, -C(O)-(CH2)n- C(O)N(R7)2, -C(O)-(CH2)n-CH(R6)N(R7)2, -P(O)(OR6)2; cada R6 es independientemente hidrógeno, un grupo C1-6 alifático opcionalmente sustituido o un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R7 es independientemente hidrógeno, -C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)2R6, -OR6, un grupo C1-6 alifático opcionalmente sustituido o un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos R6 en el mismo átomo de nitrógeno tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos además del átomo de nitrógeno, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada n es 0-6; Q es una cadena C1-10 alquilideno opcionalmente sustituida en la que cero a cuatro unidades de metileno de Q son reemplazadas independientemente por -O-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o - C(O)-; y R8 es hidrógeno o -C(R)2O-R5.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de pirrol como inhibidores de protemas cinasas ERK y composiciones farmaceuticas que contienen esos compuestos
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos utiles como inhibidores de las protemas cinasas. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invencion y el uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
Antecedentes de la invencion
La busqueda de nuevos agentes terapeuticos se ha visto apoyada en gran medida en los ultimos anos por una mejor comprension de la estructura de las enzimas y otras biomoleculas asociadas a enfermedades diana. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de un extenso estudio es la de las protemas cinasas.
Las protemas cinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de diversos procesos de transduccion de la senal dentro de la celula. (Vease, Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA). Se cree que las protemas cinasas han evolucionado de un gen ancestral comun debido a la conservacion de su estructura y funcion catalftica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalttico similar de 250 a 300 aminoacidos. Las cinasas se pueden categorizar en familias por los sustratos a los que fosforilan (por ejemplo, protema-tirosina, protema-serina/treonina, lfpidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que corresponden generalmente a los de cada una de esas familias de cinasas (vease, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz et al., Cell,73:585-596 (1993); Garcia- Bustos et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
En general, las protemas cinasas actuan de mediadores en la senalizacion intracelular al efectuar una transferencia de fosforilo desde un nucleosido trifosfato a un aceptor de protema que esta implicado en una via de senalizacion. Estos sucesos de fosforilacion actuan como interruptores moleculares de encendido/apagado que pueden modular o regular la funcion biologica de la protema diana. Estos sucesos de fosforilacion son en ultima instancia desencadenados en respuesta a diversos estfmulos extracelulares y de otro tipo. Los ejemplos de tales estfmulos incluyen senales de estres ambiental y qmmico (por ejemplo, shock osmotico, shock de calor, radiacion ultravioleta, endotoxina bacteriana y H2O2), citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral a (TNF-a)), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrofagos (GM-CSF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estfmulo extracelular puede afectar a una o mas respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migracion, la diferenciacion, la secrecion de hormonas, la activacion de los factores de transcripcion, la contraccion muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la smtesis de protemas y la regulacion del ciclo celular.
Muchas enfermedades estan asociadas a respuestas celulares anomalas desencadenadas por sucesos mediados por protemas cinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, osteopatfas, enfermedades metabolicas, neuropatfas y enfermedades neurodegenerativas, cancer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades hormonales. En consecuencia, se ha hecho un esfuerzo importante en la qrnmica medicinal por encontrar inhibidores de las protemas cinasas que sean eficaces como agentes terapeuticos. No obstante, considerando la ausencia de opciones de tratamiento disponibles en la actualidad para la mayona de las afecciones asociadas a las protemas cinasas, existe todavfa una gran necesidad de nuevos agentes terapeuticos que inhiban estas protemas diana.
Las celulas de marnfferos responden a estfmulos extracelulares activando cascadas de senalizacion que son mediadas por miembros de la familia de las protemas cinasas activadas por mitogenos (MAP), que incluyen las cinasas reguladas por senal extracelular (ERK), las cinasas p38 MAP y las cinasas c-Jun N-terminal (JNK). Las cinasas MAP (MAPK) son activadas por diversas senales que incluyen factores de crecimiento, citocinas, radiacion UV e inductores de estres. Las MAPK son serina/treonina cinasas y su activacion se produce por fosforilacion dual de treonina y tirosina en el segmento Thr-X-Tyr del bucle de activacion. Las MAPK fosforilan diversos sustratos incluyendo factores de transcripcion, que a su vez regulan la expresion de conjuntos de genes espedficos y asf median una respuesta espedfica al estfmulo.
La ERK2 es una protema cinasa ampliamente distribuida que alcanza su maxima actividad cuando tanto Thr183 como Tyr185 son fosforiladas por la protema cinasa MAP cadena arriba, MEK1 (Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478). Tras la activacion, la ERK2 fosforila muchas protemas reguladoras, incluyendo las protemas cinasas Rsk90 (Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848) y MAPKAP2 (Rouse et al.,
1994, Cell 78, 1027), y factores de transcripcion, tales como ATF2 (Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud et al. 1996), c-Fos (Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952) y c-Myc (Oliver et al.,
1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162). La ERK2 tambien es una diana corriente abajo de las vfas dependientes
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de Ras/Raf (Moodie et al., 1993, Science 260, 1658) y trasmite las senales de estas protemas potencialmente oncogenicas. Se ha demostrado que la ERK2 desempena un papel fundamental en el control negativo del crecimiento de las celulas del cancer de mama (Frey y Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628) y se ha indicado hiperexpresion de ERK2 en cancer de mama humano (Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478). Tambien se ha implicado la ERK2 activada en la proliferation de celulas de musculo liso estimuladas por endotelina en las vias respiratorias, lo que sugiere un papel de esta cinasa en el asma (Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589).
La sobreexpresion de receptores tirosina cinasas, tales como EGFR y ErbB2 (Arteaga CL, 2002, Semin Oncol. 29, 39; Eccles SA, 2001, J Mammary Gland Biol Neoplasia 6:393-406; Mendelsolm J & Baselga J, 2000, Oncogene 19, 6550-65), asi como mutaciones activantes en las protemas Ras GTPasas (Nottage M & Siu LL, 2002, Curr Pharm Des 8, 2231-42; Adjei AA, 2001, J Natl Cancer Inst 93, 1062-74) o los mutantes B-Raf (Davies H. et al., 2002, Nature 417, 949-54; Brose et al., 2002, Cancer Res 62, 6997-7000) son importantes contribuyentes al cancer humano. Estas alteraciones geneticas se correlacionan con un mal pronostico clmico y dan como resultado la activation de la cascada de transduction de senal Raf-1/2/3 - MEK1/2 - ERK1/2 en un amplio grupo de tumores humanos. La ERK activada (es decir, ERK1 y/o ERK2) es una molecula de senalizacion central que ha sido asociada al control de la proliferacion, la diferenciacion, la supervivencia celular independiente del anclaje y la angiogenesis, contribuyendo a varios procesos que son importantes para la formation y el avance de los tumores malignos. Estos datos sugieren que un inhibidor de ERK1/2 ejercera actividad pleiotropica, incluyendo efectos preapoptoticos, antiproliferativos, antimetastasicos y antiangiogenicos, y ofrecera una oportunidad terapeutica contra un amplio grupo de tumores humanos.
Existe una creciente cantidad de pruebas que implica la activacion constitutiva de la via de ERK MAPK en el comportamiento oncogenico de determinados canceres. Se encuentran mutaciones activantes de Ras en el ~30 % de todos los canceres, con algunos, tales como cancer pancreatico (90 %) y de colon (50 %), que ostentan tasas particularmente altas de mutation (ref). Tambien se han identificado mutaciones de Ras en el 9-15% de los melanomas, pero las mutaciones somaticas de sentido erroneo en B-Raf que confieren activacion constitutiva son mas frecuentes y se encuentran en el 60-66 % de los melanomas malignos. Las mutaciones activantes de Ras, Raf y MEK son capaces de transformar oncogenicamente los fibroblastos in vitro, y las mutaciones de Ras o Raf conjuntamente con la perdida de un gen supresor de tumores (por ejemplo, p16INK4A) pueden causar un desarrollo espontaneo del tumor in vivo. Se ha demostrado una mayor actividad de ERK en estos modelos y tambien se ha indicado ampliamente en tumores humanos adecuados. En el melanoma, la elevada actividad basal de ERK resultante de las mutaciones B-Raf o N-Ras o la activacion del factor de crecimiento autocrino esta bien documentada y se ha asociado al crecimiento tumoral rapido, a mayor supervivencia celular y a resistencia a la apoptosis. Ademas, la activacion de ERK se considera una fuerza conductora importante detras del comportamiento altamente metastasico del melanoma asociado a una mayor expresion tanto de proteasas degradantes de la matriz extracelular como de integrinas que promueven la invasion, asi como de la disminucion de las moleculas de adhesion E-cadherina que normalmente median las interacciones de los queratinocitos para controlar el crecimiento de los melanocitos. Estos datos considerados en conjunto, senalan a ERK como un objetivo terapeutico prometedor para el tratamiento del melanoma, una enfermedad intratable en la actualidad.
Sumario de la invention
Se ha encontrado en la actualidad que los compuestos de la presente invencion y sus composiciones farmaceuticamente aceptables son eficaces como inhibidores de la protema cinasa ERK. Estos compuestos tienen la formula general II:
imagen1
Estos compuestos y sus composiciones farmaceuticamente aceptables son utiles para tratar o atenuar la gravedad de diversos trastornos, especialmente trastornos proliferativos, tales como el cancer.
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Los compuestos provistos por esta invention tambien son utiles para el estudio de las cinasas en fenomenos biologicos y patologicos y el estudio de las vias de transduction intracelular de senales mediadas por dichas cinasas, y la evaluation comparativa de nuevos inhibidores de las cinasas.
1. Description general de los compuestos de la invencion:
La presente invencion proporciona un compuesto de formula II:
imagen2
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que:
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R es un grupo C1-6 alifatico, en el que R esta opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos seleccionados independientemente entre -OR, -OR4 o -C1-3 haloalquilo; cada R es independientemente hidrogeno o C1-6 alifatico; cada R2 es independientemente R, fluoro o cloro; m es 0, 1 o 2;
R es hidrogeno, C1-3 alifatico, fluoro o cloro;
cada R4 es independientemente hidrogeno, -C(R)2O-R5 o R5, siempre que al menos un grupo R4 o R8 no sea hidrogeno;
cada R5 es independientemente -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)-Q-R6, -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6, -C(O)-(CH2)n- C(O)N(R7)2, -C(O)-(CH2)n-CH(R6)N(R7)2, -P(O)(OR6)2;
cada R6 es independientemente hidrogeno, un grupo C1-6 alifatico opcionalmente sustituido o un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre;
cada R7 es independientemente hidrogeno, -C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)2R6, -OR6, un grupo C1-6 alifatico opcionalmente sustituido o un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre, o:
dos R6 en el mismo atomo de nitrogeno tomados juntos con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de 4-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 1-3 heteroatomos ademas del atomo de nitrogeno, seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre;
cada n es 0-6;
Q es una cadena C1-10 alquilideno opcionalmente sustituida en la que cero a cuatro unidades de metileno de Q son reemplazadas independientemente por -O-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o - C(O)-; y R8 es hidrogeno o -C(R)2O-R5
Segun determinadas realizaciones, el resto R de formula II es un grupo C1-4 alifatico opcionalmente sustituido con - OR o -C1-3 haloalquilo. En determinadas realizaciones, el resto R1 de formula II es un grupo C1-4 alifatico opcionalmente sustituido con -OH, -CH2F, -CHF2 o -CF3. En otras realizaciones, el resto R1 de formula II es un grupo C1-4 alifatico opcionalmente sustituido con -OH. Aun en otras realizaciones, R1 no esta sustituido.
Segun otra realizacion, el resto R de formula II es isopropilo, 2-butilo, ciclopropilo o etilo, en la que cada grupo esta opcionalmente sustituido con -OH, -CHF2, -CH2F o -CF3. Segun otra realizacion mas, el resto R1 de formula II es isopropilo, 2-butilo, ciclopropilo o etilo, en la que cada grupo esta opcionalmente sustituido con -OH o -CF3.
Otro aspecto de la presente divulgacion se refiere a un compuesto de formula II en la que cada R es independientemente hidrogeno, C1-3 alifatico o cloro. Segun otra realizacion mas, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula II en la que R2 es cloro y m es 1.
En otras realizaciones, el resto R de formula II es hidrogeno, metilo o cloro.
En determinadas realizaciones, R4 es C(O)-Q-R6. Aun otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula II en la que R4 es C(O)-Q-R6 y Q es una cadena C1-8 alquilideno opcionalmente sustituida en la que cero a cuatro unidades de metileno de Q son reemplazadas independientemente por -O-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -C(O)- y R6
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es el definido en general y en las clases y subclases descritas anteriormente y en el presente documento. Segun otra realization, Q es una cadena Ci-8 alquilideno opcionalmente sustituida en la que dos a cuatro unidades de metileno de Q son reemplazadas independientemente por -O-. Dichos grupos Q incluyen -CH2OCH2CH2O-, - CH2OCH2CH2OCH2CH2O- y similares.
Aun otro aspecto de la presente invention proporciona un compuesto de formula II en la que R4 es C(O)-(CH2)n- CH(R6)N(R7)2. En determinadas realizaciones, n es 0-2. En otras realizaciones, R6 es un grupo C1-6 alifatico opcionalmente sustituido. Los ejemplos de dichos grupos R6 incluyen metilo, bencilo, etilo, isopropilo, t-butilo y similares. Los grupos R7 del C(O)-(CH2)n-CH(R6)N(R7)2 de formula II incluyen hidrogeno y un grupo C1-6 alifatico opcionalmente sustituido. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, bencilo, etilo, isopropilo, t-butilo y similares.
Segun un aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula II en la que R8 es hidrogeno.
Segun una realizacion, R4 es un ester de L-valina.
En determinadas realizaciones de la presente invencion, el grupo R4 de formula II es -P(O)(OR6)2. En otras realizaciones, cada R6 es independientemente hidrogeno o un grupo C1-6 alifatico opcionalmente sustituido. Los ejemplos de dichos grupos R6 incluyen metilo, bencilo, etilo, isopropilo, t-butilo y similares. Aun en otras realizaciones, el grupo R4 de formula II es -P(O)(OH)2.
En determinadas realizaciones, un compuesto de formula II proporciona una mejora con respecto a una o mas caracteristicas fisicas o fisiologicas. En otras realizaciones, un compuesto de formula II confiere una mejora con respecto a una o mas caracteristicas fisicas o fisiologicas.
Los compuestos representativos de formula II se exponen en la Tabla 2 a continuation.
Tabla 2.
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Los metodos de preparation de dichos compuestos incluyen aquellos expuestos con detalle en la section de Ejemplos mas adelante y los metodos conocidos por un experto habitual en la materia.
Un compuesto de formula II puede ser un profarmaco de un compuesto de formula I:
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o a una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que:
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R es un grupo C1-6 alifatico, en el que R esta opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos seleccionados
independientemente entre -OR o -C1-3 haloalquilo;
cada R es independientemente hidrogeno o C1-4 alifatico;
cada R2 es independientemente R, fluoro o cloro;
m es 0, 1 o 2; y
R es hidrogeno, C1-3 alifatico, fluoro o cloro.
2. Compuestos y definiciones:
Los compuestos de la presente invencion incluyen los descritos anteriormente en general, y se ilustran ademas mediante las clases, subclases y especies divulgadas en el presente documento. Segun se usa en el presente documento, se aplicaran las definiciones siguientes a menos que se indique lo contrario. Para los fines de la presente invencion, los elementos qdmicos se identifican de conformidad con la tabla periodica de los elementos, version CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. Ademas, los principios generales de quimica organica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Segun se usa en el presente documento, el termino “profarmaco” se refiere a un derivado de una molecula de farmaco precursora que requiere transformation dentro del organismo para liberar el principio activo, y que tiene mejores propiedades fisicas y/o de liberation respecto a la molecula de farmaco precursora. Los profarmacos se disenan para mejorar propiedades farmaceuticas y/o farmacocineticas asociadas a la molecula de farmaco precursora. La ventaja de un profarmaco se basa en sus propiedades fisicas, tales como mayor solubilidad en agua para la administration parenteral a pH fisiologico en comparacion con el farmaco precursor, o que aumenta la absorcion en el tracto digestivo, o que puede aumentar la estabilidad del farmaco en el almacenamiento a largo plazo. En los ultimos anos se han explotado varios tipos de derivados biorreversibles para utilizar en el diseno de profarmacos. El uso de esteres como un tipo de profarmaco para farmacos que contienen una funcion carboxilo o hidroxilo es conocido en la tecnica, como se describe, por ejemplo, en "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Interaction" Richard Silverman, publicado por Academic Press (1992).
Segun se describe en el presente documento, los compuestos de la invencion pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes, tales como los que se ilustran en general anteriormente, o como se ejemplifican mediante clases, subclases y especies particulares de la invencion. Se apreciara que la frase "opcionalmente sustituido" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el termino "sustituido", ya sea precedido por el termino "opcionalmente", o no, alude al reemplazo de los radicales hidrogeno de una determinada estructura por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posicion sustituible del grupo, y cuando mas de una posicion en cualquier estructura determinada pueda ser sustituida con mas de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada position.
Las combinaciones de sustituyentes previstas por la presente invencion son preferentemente las que dan como resultado la formation de compuestos estables o quimicamente factibles. El termino "estable", segun se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando son sometidos a las condiciones para permitir su production, detection y preferentemente su recuperation, purification y uso para uno o mas de los fines divulgados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto quimicamente factible es aquel que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones quimicamente reactivas, durante al menos una semana.
El termino "alifatico" o la expresion "grupo alifatico", segun se usan en el presente documento, significan una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, una cadena de hidrocarburo sustituida o sin sustituir que esta completamente saturada o que contiene una o mas unidades de insaturacion, o un hidrocarburo monoticlico que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico (tambien denominado en el presente documento como "carbociclo", "cicloalifatico" o "cicloalquilo"), que tiene un solo punto de union al resto de la molecula. En determinadas realizaciones, los grupos alifaticos contienen de 1 a 6
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atomos de carbono alifaticos, y aun en otras realizaciones los grupos alifaticos contienen de 1 a 4 atomos de carbono alifaticos. En algunas realizaciones, el termino "cicloalifatico" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C6 monodclico completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico, que tiene un unico punto de union al resto de la molecula. Los grupos alifaticos adecuados incluyen, pero sin limitacion, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir, y sus dbridos, tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El termino "insaturado", segun se usa en el presente documento, significa que un grupo tiene una o mas unidades de insaturacion.
Los terminos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, segun sea el caso, sustituido con uno o mas atomos de halogeno. El termino "halogeno" significa F, Cl, Br o I.
El termino "arilo" empleado solo o como parte de un resto mas grande como un "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillo monodclicos, bidclicos y tridclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en los que al menos un anillo del sistema es aromatico y en los que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El termino "arilo" se puede usar indistintamente con la expresion "anillo arilo".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o mas sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el atomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan entre halogeno; Ro; ORo; SRo; 1,2-metilenodioxi; 1,2-etilenodioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Ro; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Ro; (CH2)i-2(Ph), opcionalmente sustituido con Ro; CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Ro; NO2; CN; N(R°)2; NR°C(O)R°; NR°C(O)N(R°)2; NRoCO2Ro; -NRoNRoC(O)Ro; NRoNRoC(O)N(Ro)2; NRoNRoCO2Ro; C(O)C(O)Ro; C(O)CH2C(O)Ro; CO2Ro; C(O)Ro; C(O)N(Ro)2; OC(O)N(Ro)2; S(O^Ro; SO2N(Ro^; S(O)Ro; NRoSO2N(Ro)2; NRoSO2Ro; C(=S)N(Ro)2; C(=NH)-N(ro)2; o (CH2)o-2NHC(O)Ro en los que en cada aparicion independiente de Ro se selecciona entre hidrogeno, C1-6 alifatico opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterodclico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo, O(Ph) o CH2(Ph), o, no obstante la definicion anterior, dos apariciones independientes de R° en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados junto con el atomo o los atomos a los que el grupo Ro esta unido, forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifatico de Ro se seleccionan entre NH2, NH(Ci-4 alifatico), N(Ci-4 alifatico)2, halogeno, C1-4 alifatico, OH, O(Ci-4 alifatico), NO2, CN, CO2H, CO2(Ci-4 alifatico), O(haloCi-4 alifatico) o haloCi.4 alifatico, en los que cada uno de los grupos Ci-4 alifaticos precedentes de Ro no esta sustituido.
Un grupo alifatico o heteroalifatico o un anillo heterodclico no aromatico puede contener uno o mas sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifatico o heteroalifatico, o de un anillo heterodclico no aromatico se seleccionan entre los enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e incluyen ademas los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquil), =NNHSO2(alquil) o =NR*, en los que cada R* se selecciona independientemente entre hidrogeno o un Ci-6 alifatico opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifatico de R* se seleccionan entre NH2, NH(Ci-4 alifatico), N(Ci-4 alifatico)2, halogeno, Ci-4 alifatico, OH, O(Ci-4 alifatico), NO2, CN, CO2H, CO2(Ci-4 alifatico), O(haloCi-4 alifatico) o haloCi.4 alifatico, en los que cada uno de los grupos Ci-4 alifaticos precedentes de R* no esta sustituido.
Los sustituyentes opcionales en el nitrogeno de un anillo heterodclico no aromatico se seleccionan entre R+, N(R+)2, C(O)R+, CO2R+, C(O)C(O)R+, C(O)CH2C(O)R+, SO2R+, SO2N(R+)2, C(=S)N(R+)2, C(=NH)-N(R+)2 o NR+SO2R+; en los que R+ es hidrogeno, un Ci-6 alifatico opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, O(Ph) opcionalmente sustituido, CH2(Ph) opcionalmente sustituido, (CH2)i-2(Ph) opcionalmente sustituido; CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterodclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o, no obstante la definicion anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados junto con el atomo o los atomos a los que cada grupo R+ esta unido, forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifatico o el anillo fenilo de R+ se seleccionan entre NH2, NH(Ci-4 alifatico), N(Ci-4 alifatico)2, halogeno, Ci-4 alifatico, OH, O(Ci-4 alifatico), NO2, CN, CO2H, CO2(Ci-4 alifatico), O(haloCi-4 alifatico) o halo(Ci-4 alifatico), en los que cada uno de los grupos Ci-4 alifaticos precedentes de R+ no esta sustituido.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas en el presente documento tambien estan destinadas a incluir todas las formas isomericas (por ejemplo, enantiomericas, diastereoisomericas y geometricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico, los isomeros de doble enlace (Z) y (E), y los isomeros conformacionales (Z) y (E). Por consiguiente, los isomeros estereoqrnmicos individuales, asf como las mezclas enantiomericas, diastereoisomericas y geometricas (o conformacionales) de los compuestos de presente invencion estan dentro del alcance de la invencion. A menos que
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se indique lo contrario, todas las formas tautomericas de los compuestos de la invention estan comprendidos dentro del alcance de la invencion. Ademas, a menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas en el presente documento tambien pretenden incluir los compuestos que difieren unicamente en presencia de uno o mas atomos enriquecidos isotopicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente, excepto por el remplazo de un atomo de hidrogeno por un deuterio o tritio, o el remplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, estan comprendidos dentro del alcance de la presente invencion. Dichos compuestos son utiles, por ejemplo, como herramientas analiticas o sondas en ensayos biologicos.
3. Description de los compuestos ilustrativos:
En el presente documento tambien se divulga un compuesto de formula I en la que dicho compuesto es de formula Ia o Ib:
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o a una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que cada m y grupos R1, R2 y R3 son los definidos anteriormente.
Segun determinadas realizaciones, el resto R1 de cualquiera de las formulas I, la y Ib, es un grupo C1-4 alifatico opcionalmente sustituido con -OR o -C1-3 haloalquilo. En determinadas realizaciones, el resto R1 de cualquiera de las formulas I, la y Ib, es un grupo C1-4 alifatico opcionalmente sustituido con -OH, -CH2F, -CHF2 o -CF3. En otras realizaciones, el resto R1 de cualquiera de las formulas I, Ia y Ib, es un grupo C1-4 alifatico opcionalmente sustituido con -OH. Aun en otras realizaciones, R1 no esta sustituido.
Segun otra realization, el resto R1 de cualquiera de las formulas I, Ia y Ib es isopropilo, 2-butilo, ciclopropilo o etilo, en las que cada grupo esta opcionalmente sustituido con -OH, -CHF2, -CH2F o -CF3. En determinadas realizaciones, el resto R1 de cualquiera de las formulas I, Ia y Ib esta opcionalmente sustituido con -OH o -CF3.
Otro aspecto de la presente divulgation se refiere a un compuesto de cualquiera de las formulas I, Ia y Ib en las que R2 es hidrogeno, C1-3 alifatico o cloro. Tambien se divulga un compuesto de cualquiera de las formulas I, Ia y Ib en las que R2 es cloro.
En ciertas realizaciones, m es 1.
En otras realizaciones, el resto R3 de cualquiera de las formulas I, Ia y Ib es hidrogeno, metilo o cloro.
Los compuestos representativos de formula I se exponen en la Tabla 1 a continuation.
Tabla 1. Ejemplos de compuestos de formula I
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^NH
^NH
N^'^i T'
.OH i r "C* X'"fYa «-NH Vxy 1 «—NH .OH , i r 1 M U:
1-5 1-6 <
NH ,,^-L .OH N 0
NH n » r
, i or- xx
1-7
1-8
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r-9
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HO.
=ri X '
N^^i II
.OH j? ( II ° r
LA Cl
'u r-"0 Cl tyv*tx'
Ml 1-12
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5 4. Metodos generales para proporcionar los compuestos de la presente:
Los compuestos de la presente invention se pueden preparar o aislar en general mediante metodos de smtesis y/o pseudo smtesis conocidos por los expertos en la materia para compuestos analogos y como se ilustra mediante los Esquemas I, II y III generales a continuation y los ejemplos preparativos siguientes.
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Esquema I
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Reactivos y condiciones: (a) i ICI, CH2Cl2, ii NaOMe, MeOH; (b) PG-Cl, DMAP, trietilamina; (c) Pd(dppf); (d) R1-NH2; (e) Pd(PPh3)4, 4; (f) desproteccion/saponificacion; (g) condiciones de acoplamiento.
El Esquema I general anterior muestra un metodo general para preparar los compuestos de la presente invention.
En la Etapa (a), el compuesto de pirrol 1 es yodado y esterificado para formar 2. En la Etapa (b), el resto pirrol se protege opcionalmente en el -NH- con un grupo protector de amino adecuado para formar 3. Los grupos protectores de amino son bien conocidos en la tecnica y se describen en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, 1991, publicado por John Wiley and Sons. El yodo del compuesto 3 es desplazado por un acido o ester boronico adecuado. Como se describe anteriormente, se utiliza bis(pinacolato)diborano para formar el compuesto 4, sin embargo, se pueden emplear otros esteres o acidos boronicos susceptibles a esta reaction y que seran evidentes para un experto habitual en la materia.
Debido a que los compuestos de la presente estan relacionados con un resto piridina multisustituida, se considera el orden de reaccion y se utilizan metodos para activar las posiciones en la piridina para dirigir la regioqmmica. En la Etapa (d) anterior, el primer grupo saliente L1 puede ser desplazado por un alcohol, amina o tiol, segun se desee. Un experto habitual en la materia reconoceria que diversos grupos salientes L1 son susceptibles a esta reaccion. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, pero sin limitation, halogeno y eteres activados. Esta reaccion puede estar seguida, en la Etapa (e), por el remplazo de un segundo grupo saliente L2 a traves de una reaccion de acoplamiento catalizada por un metal o un desplazamiento nucleofflico para formar el compuesto 7. Un experto habitual en la materia reconoceria que diversos grupos salientes L2 son susceptibles a esta reaccion. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, pero sin limitacion, halogeno, eteres activados, acido boronico o esteres boronicos.
En la Etapa (f), el grupo protector del resto pirrol es retirado por metodos adecuados para retirar el grupo protector de amino utilizado. Dependiendo de que grupo protector de amino se utilice, las condiciones adecuadas para retirarlo pueden saponificar simultaneamente o de otra manera proporcionar el resto carboxilato como se describio anteriormente para el compuesto 8. Si las condiciones adecuadas para retirar el grupo protector de amino no son adecuadas para proporcionar el compuesto carboxilato 8, entonces se debe emplear otra etapa. Los compuestos de formula I se preparan a partir de 8 acoplando el carboxilato resultante con una amina deseada como se describe en la Etapa (g). Un experto habitual en la materia reconoceria que diversas condiciones son utiles para dicha reaccion de acoplamiento y pueden incluir la etapa de activation del resto carboxilato del compuesto 8 antes de, o simultaneamente con, el tratamiento con la amina deseada. Dichas condiciones incluyen, pero sin limitacion, las descritas en detalle en la section de Ejemplos siguiente.
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Esquema II
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El Esquema II anterior describe una ruta alternativa para preparar el compuesto intermedio 6 util para la preparation de los compuestos de la presente invention. En la Etapa (a), el N-oxido del compuesto 9 se prepara mediante tratamiento con peroxido. El compuesto N-oxido 10 se trata despues con acido mtrico para formar el compuesto nitro 11. El grupo L1 de 11 es desplazado con la amina deseada R1-NH2 para formar 12 y despues se introduce el grupo L2 en la Etapa (d) para obtener el compuesto intermedio 6. El compuesto 6 se puede utilizar despues para preparar los compuestos de la presente invencion, segun el Esquema I general anterior y los Ejemplos que se proporcionan mas adelante.
Esquema III
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El Esquema III anterior muestra un metodo alternativo para preparar el compuesto 7 a partir de 6. En este metodo, el grupo L2 del compuesto piridinilo 6 es desplazado por un acido boronico o derivado de ester adecuado para formar 13, en el que Rx y Ry tienen los significados definidos mas adelante para los compuestos de formula A mas adelante. Este resto boronato es desplazado despues por el grupo saliente L3 del pirrol descrito anteriormente, en el que L3 es un grupo saliente adecuado, para formar el compuesto 7. El compuesto 7 se usa despues para preparar los compuestos de la presente invencion por los metodos expuestos anteriormente en los Esquemas I y II, por los descritos en la section de Ejemplos y por metodos conocidos por un experto habitual en la materia.
Un experto habitual en la materia reconoceria que se pueden preparar diversos compuestos de la presente invencion segun el metodo general de los Esquemas I, II y III, y los ejemplos de smtesis expuestos a continuation.
La presente divulgation proporciona un compuesto de formula A:
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o una de sus sales, en la que:
PG es un grupo protector de amino adecuado;
Rz es un grupo protector de carboxilato adecuado; y
Rxy Ry son independientemente hidrogeno o C1-6 alifatico opcionalmente sustituido, o:
Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido.
Los grupos protectores de amino adecuados son bien conocidos en la tecnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, 1991, publicado por John Wiley and Sons. En determinadas realizaciones, el grupo PG de A es un resto alquilo o arilsulfonilo. Los ejemplos de dichos grupos incluyen mesilo, tosilo, nosilo, brosilo y 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo ("Mts"). Otros ejemplos de dichos grupos son Bn, PMB, Ms, Ts, SiR3, MOM, BOM, Tr, Ac, CO2R, CH2OCH2CH2Si(cH3)3.
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Los grupos protectores de carboxilato adecuados son bien conocidos en la tecnica y se describen en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, 3a edicion, 1999, publicado por John Wiley and Sons. En determinadas realizaciones, el grupo Rz de A es un grupo C1-6 alifatico opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos Rz adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, bencilo y fenilo en los que cada grupo esta opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, uno o ambos de Rxy Ry son hidrogeno.
En otras realizaciones, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. Aun en otras realizaciones, Rx y Ry se toman juntos para formar un grupo 4,4,5,5-tetrametildioxaborolano. Otros derivados de boronato adecuados contemplados por la presente invencion incluyen acido boronico, B(O-C1-10 alifatico)2 y B(O-aril)2.
La presente divulgacion tambien proporciona un compuesto de formula B:
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o una de sus sales, en la que:
R es un grupo C1-6 alifatico, en el que R esta opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos seleccionados independientemente entre -OR o -C1-3 haloalquilo; cada R es independientemente hidrogeno o C1-4 alifatico;
R3 es hidrogeno, C1-3 alifatico, fluoro o cloro; y L2 es un grupo saliente adecuado.
En el presente documento tambien se divulga un compuesto de formula B, como se definio en general y en las clases y subclases descritas anteriormente y en el presente documento, en el que L2 no es yodo cuando R3 es cloro y R1 es isopropilo.
Un grupo saliente adecuado es un grupo qdmico que es desplazado facilmente por un resto qdmico entrante deseado. Por lo tanto, la eleccion de un grupo saliente adecuado espedfico depende de su capacidad para desplazar facilmente al resto qdmico entrante de formula A. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, vease, "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5a ed., pags. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. Dichos grupos salientes incluyen halogeno, grupos alcoxi, sulfoniloxi, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido y diazonio. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, pero sin limitation, cloro, yodo, bromo, fluoro, metanosulfonilo (mesilo), tosilo, triflato, nitrofenilsulfonilo (nosilo) y bromofenilsulfonilo (brosilo). En determinadas realizaciones, el resto L2 de B es yodo.
Segun una realization alternativa, el grupo saliente adecuado se puede generar in situ dentro del medio de reaction. Por ejemplo, L2 en un compuesto de formula B se puede generar in situ a partir de un precursor de ese compuesto de formula B en el que dicho precursor contiene un grupo que es facilmente reemplazado por L2 in situ. En una ilustracion espedfica de un reemplazo de ese tipo, dicho precursor de un compuesto de formula B contiene un grupo (por ejemplo, un grupo cloro o un grupo hidroxilo) que es reemplazado in situ por L2, tal como un grupo yodo. La fuente del grupo yodo puede ser, por ejemplo, yoduro de sodio. La generation in situ de un grupo saliente adecuado de ese tipo es bien conocida en la tecnica, por ejemplo, vease, "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, pags. 430-431, 5a ed., John Wiley and Sons, N.Y.
Segun determinadas realizaciones, el resto R de formula B, es un grupo C1-4 alifatico opcionalmente sustituido con - OR o -C1-3 haloalquilo. En determinadas realizaciones, el resto R1 de formula B es un grupo C1-4 alifatico opcionalmente sustituido con -OH, -CH2F, -CHF2 o -CF3. En otras realizaciones, el resto R1 de formula B es un grupo C1-4 alifatico opcionalmente sustituido con -OH. Aun en otras realizaciones, R1 no esta sustituido.
Segun otra realizacion, el resto R de formula B es isopropilo, 2-butilo, ciclopropilo o etilo, en la que cada grupo esta opcionalmente sustituido con -OH o -CF3.
En otras realizaciones, el resto R de formula B es hidrogeno, metilo o cloro.
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Un compuesto de formula B se puede preparar a partir de un compuesto de formula B':
L1
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B’
o una de sus sales, en la que:
3
R es hidrogeno, C1-3 alifatico, fluoro o cloro; y
L1 y L2 son cada uno independientemente un grupo saliente adecuado.
En determinadas realizaciones, la presente divulgacion proporciona un compuesto de formula B', como se definio en general y en las clases y subclases descritas anteriormente y en el presente documento, en el que L2 no es un resto boronato cuando R3 es cloro y R1 es fluoro.
En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto de B' en el que L2 es -B(ORx)(ORy). En otras realizaciones, uno o ambos de Rx y Ry son hidrogeno. En otras realizaciones, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. Aun en otras realizaciones, Rx y Ry se toman juntos para formar un resto 4,4,5,5-tetrametildioxaborolano.
Como se describio anteriormente, un grupo saliente adecuado es un grupo quimico que es desplazado facilmente por un grupo quimico entrante deseado. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, vease, "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5a ed., pags. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. Dichos grupos salientes incluyen, pero sin limitation, restos halogeno, alcoxi, sulfoniloxi, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido y diazonio. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen cloro, yodo, bromo, fluoro, metanosulfonilo (mesilo), tosilo, triflato, nitrofenilsulfonilo (nosilo) y bromofenilsulfonilo (brosilo). En determinadas realizaciones, el resto L1 de B' es halogeno. En otra realization, el resto L1 de B' es un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquenilsulfonilo opcionalmente sustituido o arilsulfonilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, el resto L1 de B' es fluoro.
Segun una realizacion alternativa, el grupo saliente adecuado se puede generar in situ dentro del medio de reaction. Por ejemplo, los restos L1 o L2 en un compuesto de formula B' se pueden generar in situ a partir de un precursor de ese compuesto de formula B' en el que dicho precursor contiene un grupo que es facilmente reemplazado por L1 o L2 in situ. La generation in situ de un grupo saliente adecuado de ese tipo es bien conocida en la materia, por ejemplo, vease, "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, pags. 430-431,5a ed., John Wiley and Sons, N.Y.
Segun la presente divulgacion, se proporciona un metodo para preparar un compuesto de formula B:
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B
o una de sus sales, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula B':
L1
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R3
B’
1
o una de sus sales, con un compuesto de formula R -NH2 en la que dicha reaccion se realiza en un medio adecuado y en la que:
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R es un grupo Ci-6 alifatico, en el que R esta opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos seleccionados independientemente entre -OR o -C1-3 haloalquilo;
R es hidrogeno o C1-4 alifatico;
R3 es hidrogeno, C1-3 alifatico, fluoro o cloro; y
L1 y L2 son cada uno independientemente un grupo saliente adecuado.
En determinadas realizaciones, dicha reaction se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base adecuada. Un experto habitual en la materia reconoceria que el desplazamiento de un grupo saliente por un resto amino se logra con o sin presencia de una base adecuada. Dicha bases adecuadas son bien conocidas en la tecnica e incluyen bases organicas e inorganicas.
Un medio adecuado es un disolvente o una mezcla de disolventes que, en combination con los compuestos combinados, puede facilitar el avance de la reaccion entre ellos. El disolvente adecuado puede solubilizar uno o mas de los componentes de la reaccion, o, alternativamente, el disolvente adecuado puede facilitar la agitation de una suspension de uno o mas de los componentes de la reaccion. Los ejemplos de disolventes adecuados utiles en la presente invention son un disolvente protico, un hidrocarburo halogenado, un eter, un hidrocarburo aromatico, un disolvente polar o no polar aprotico, o cualquiera de sus mezclas. Dichas mezclas incluyen, por ejemplo, mezclas de disolvente proticos y aproticos, tales como benceno/metanol/agua; benceno/agua; DME/agua, y similares.
Estos y otros disolventes adecuados son bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, vease, "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5a edition, John Wiley and Sons, N.Y.
Segun otra realization mas, uno o mas reactivos pueden actuar como el disolvente adecuado. Por ejemplo, una base organica, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, si se utiliza en dicha reaccion, puede servir como el disolvente ademas de su papel como reactivo de basificacion.
En determinadas realizaciones, la presente divulgacion proporciona un compuesto de formula B' en la que R y R son los definidos en general y en las clases y subclases descritas anteriormente y en el presente documento.
La presente divulgacion tambien proporciona un compuesto de formula C:
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o una de sus sales, en la que:
PG es un grupo protector de amino adecuado;
Rz es un grupo protector de carboxilato adecuado;
R1 es un grupo C1-6 alifatico, en el que R1 esta opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos seleccionados independientemente entre -OR o -C1-3 haloalquilo; cada R es independientemente hidrogeno o C1-4 alifatico; y R3 es hidrogeno, C1-3 alifatico, fluoro o cloro.
Como se indico anteriormente, los grupos protectores de amino adecuados son bien conocidos en la tecnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, 1991, publicado por John Wiley and Sons. En determinadas realizaciones, el grupo PG de C es un resto alquilo o arilsulfonilo. Los ejemplos de dichos grupos incluyen mesilo, tosilo, nosilo, brosilo y 2,4,6- trimetilbencenosulfonilo ("Mts").
Los grupos protectores de carboxilato adecuados son bien conocidos en la tecnica y se describen en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, 1991, publicado por John Wiley and Sons. En determinadas realizaciones, el grupo Rz de C es un grupo C1-6 alifatico opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos Rz adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, bencilo y fenilo en los que cada grupo esta opcionalmente sustituido.
Segun determinadas realizaciones, el resto R de formula C, es un grupo C1-4 alifatico opcionalmente sustituido con - OR o -C1-3 haloalquilo. En determinadas realizaciones, el resto R1 de formula C es un grupo C1-4 alifatico opcionalmente sustituido con -OH, -CH2F, -CHF2 o -CF3. En otras realizaciones, el resto R1 de formula C es un grupo C1-4 alifatico opcionalmente sustituido con -OH. Aun en otras realizaciones, R1 no esta sustituido.
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Segun otra realizacion, el resto R de formula C es isopropilo, 2-butilo, ciclopropilo o etilo, en la que cada grupo esta opcionalmente sustituido con -OH o -CF3.
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En otras realizaciones, el resto R de formula C es hidrogeno, metilo o cloro.
La presente divulgaciOn tambien proporciona un metodo para preparar un compuesto de formula C:
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o una de sus sales, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula A:
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o una de sus sales, con un compuesto de formula B:
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B
o una de sus sales, en la que dicha reaccion se lleva a cabo en un medio adecuado y en la que:
PG es un grupo protector de amino adecuado;
L2 es un grupo saliente adecuado;
Rz es un grupo protector de carboxilato adecuado;
Rxy Ry son independientemente hidrogeno o C1-6 alifatico opcionalmente sustituido, o:
Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido;
R es un grupo C1-6 alifatico, en el que R esta opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos seleccionados independientemente entre -OR o -C1-3 haloalquilo; cada R es independientemente hidrogeno o C1-4 alifatico; y R3 es hidrogeno, C1-3 alifatico, fluoro o cloro.
En determinadas realizaciones, dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de Ni (II), Pd (0) o Pd(II) en la que cada catalizador puede estar asociado a un ligando, tal como ligandos a base de ferroceno o fosfina. En otras realizaciones, dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de Pd(PPh3)4.
Un medio adecuado es un disolvente o una mezcla de disolventes que, en combinacion con los compuestos combinados, puede facilitar el avance de la reaccion entre ellos. El disolvente adecuado puede solubilizar uno o mas de los componentes de la reaccion, o, alternativamente, el disolvente adecuado puede facilitar la agitacion de una suspension de uno o mas de los componentes de la reaccion. Los ejemplos de disolventes adecuados Utiles en la presente invencion son un disolvente protico, un hidrocarburo halogenado, un eter, un hidrocarburo aromatico, un disolvente polar o no polar aprotico, o cualquiera de sus mezclas. Dichas mezclas incluyen, por ejemplo, mezclas de disolvente proticos y aproticos, tales como benceno/metanol/agua; benceno/agua; DME/agua, y similares.
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Estos y otros disolventes adecuados son bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, vease, "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5a edicion, John Wiley and Sons, N.Y.
En determinadas realizaciones, la reaccion entre los compuestos A y B para formar C se lleva a cabo en una mezcla de DME y agua.
En determinadas realizaciones, la reaccion entre los compuestos A y B para formar C se lleva a cabo a una temperature que vana entre aproximadamente 20 °C y 150°C. En otras realizaciones, la reaccion entre los compuestos A y B para formar C se lleva a cabo con irradiacion de microondas a una temperatura que vana entre aproximadamente 100 °C y 250 °C.
Aun en otras realizaciones, la reaccion entre los compuestos A y B para formar C se lleva a cabo a un pH algo basico.
5. Usos, formulacion y administracion Composiciones farmaceuticamente aceptables
Como se trato anteriormente, la presente invencion proporciona compuestos que son inhibidores de las protemas cinasas y, por lo tanto, los compuestos de la presente son utiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones incluyendo, pero sin limitacion, cancer, trastornos autoinmunitarios, trastornos neurodegenerativos y neurologicos, esquizofrenia, trastornos oseos, enfermedad hepatica y trastornos cardfacos. En consecuencia, en otro aspecto de la presente invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticamente aceptables, en las que estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, y opcionalmente comprenden un portador, adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, estas composiciones comprenden ademas opcionalmente uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
Se apreciara tambien que algunos de los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando proceda, como uno de sus derivados farmaceuticamente aceptables. Segun la presente invencion, un derivado farmaceuticamente aceptable incluye, pero sin limitacion, sales, esteres, sales de dichos esteres, farmaceuticamente aceptables, o cualquier otro aducto o derivado que, tras su administracion a un paciente que lo necesita sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como los descritos de otra manera en el presente documento, o un metabolito o residuo de los mismos.
Segun se usa en el presente documento, la expresion “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a las sales que son, al juicio razonable del medico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica ni similares indebidas, y que estan de acuerdo con una relacion riesgo/beneficio razonable. Una "sal farmaceuticamente aceptable" significa cualquier sal o sal de un ester de un compuesto de la presente invencion, atoxica, que, tras su administracion a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de la presente invencion o un metabolito o un residuo del mismo, activo como inhibidor. Segun se usa en el presente documento, la expresion "metabolito o un residuo del mismo, activo como inhibidor" significa que un metabolito o un residuo del mismo es tambien un inhibidor de la protema cinasa ERK2.
Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmaceuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion incluyen las derivadas de acidos y bases inorganicos y organicos, adecuados. Son ejemplos de sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables, atoxicas, las sales de un grupo amino formadas con acidos inorganicos, tales como acido clorhfdrico, acido bromhudrico, acido fosforico, acido sulfurico y acido perclorico o con acidos organicos, tales como acido acetico, acido oxalico, acido maleico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico o acido malonico o mediante otros metodos utilizados en la tecnica, tales como el intercambio ionico. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodohidrato, 2- hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinoterreos, amonio y N+(C-m alquil)4. La presente invencion tambien contempla la cuaternizacion de cualquiera de los grupos que contienen nitrogeno basicos de los compuestos divulgados en el presente documento. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternizacion. Las sales de metales alcalinos o alcalinoterreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen, cuando sea adecuado, amonio, amonio cuaternario y
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cationes amina no toxicos, formadas usando contraiones, tales como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior sulfonato y aril sulfonato.
Como se describio anteriormente, las composiciones farmaceuticamente aceptables de la presente invencion comprenden ademas un portador, adyuvante o veldculo farmaceuticamente aceptable, que, segun se usa en el presente documento, incluye cualquier y todos los disolventes, diluyentes, u otros veldculos lfquidos, adyuvantes de dispersion o suspension, tensioactivos, isotonicos, espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes solidos, lubricantes y similares, segun se adapte a la forma de dosificacion particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a edicion, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga diversos portadores utilizados en la formulacion de composiciones farmaceuticamente aceptables y tecnicas conocidas para la preparacion de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invencion, tal como por producir algun efecto biologico no deseable o de otra manera interaccionar de manera nociva con otro(s) componente(s) de la composicion farmaceuticamente aceptable, su uso esta contemplado como comprendido por el alcance de la presente invencion. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protemas del suero, tales como seroalbumina humana, sustancias de tampon, tales como fosfatos, glicina, acido sorbico o sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrogeno disodico, fosfato de hidrogeno potasico, cloruro de sodio, sales de zinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polfmeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de la lana, azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidon de mafz y almidon de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; tambien pueden estar presentes en la composicion a criterio del formulador, excipientes, tales como manteca de cacao y cera para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodon; aceite de cartamo; aceite de sesamo, aceite de oliva; aceite de mafz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol; esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tampon, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algmico: agua apirogena; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etflico y soluciones de tampon de fosfato, asf como otros lubricantes compatibles atoxicos, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, al igual que agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume, conservantes y antioxidantes.
Usos de los compuestos y composiciones farmaceuticamente aceptables
Aun en otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceuticamente aceptable que comprende un compuesto de la presente invencion para su uso en el tratamiento o la atenuacion de la gravedad de un cancer, un trastorno inmunitario, un trastorno neurodegenerativo o neurologico, una enfermedad hepatica o un trastorno cardfaco en un sujeto. En determinadas realizaciones de la presente invencion, una "cantidad eficaz" del compuesto o la composicion farmaceuticamente aceptable es la cantidad eficaz para tratar o atenuar la gravedad de una enfermedad, afeccion o trastorno seleccionados entre cancer, un trastorno autoinmunitario, un trastorno neurodegenerativo o neurologico, esquizofrenia, un trastorno oseo, una enfermedad hepatica o un trastorno cardfaco. Los compuestos y las composiciones, segun la presente invencion, se pueden administrar utilizando cualquier cantidad y cualquier via de administracion que sean eficaces para tratar o atenuar la gravedad de un cancer, un trastorno autoinmunitario, un trastorno neurodegenerativo o neurologico, la esquizofrenia, un trastorno oseo, una enfermedad hepatica o un trastorno cardfaco. La cantidad exacta necesaria variara de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general de salud del sujeto, la gravedad de la infeccion, el agente particular, su modo de administracion, y similares. Los compuestos de la invencion se formulan preferentemente en formas de dosificacion unitarias para facilitar la administracion y la uniformidad de la dosificacion. La expresion “forma de dosificacion unitaria”, segun se usa en el presente documento, se refiere a una unidad ffsicamente discreta de un agente adecuado para el paciente que se va a tratar. Se entendera, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invencion sera decidido por el medico tratante segun su criterio profesional. El nivel de dosis eficaz espedfico para cualquier paciente u organismo particular dependera de una variedad de factores que incluyen el trastorno en tratamiento y la gravedad del mismo; la actividad del compuesto espedfico empleado; la composicion espedfica empleada; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el genero y la dieta del paciente; el tiempo de administracion, la via de administracion y la velocidad de eliminacion del compuesto espedfico empleado; la duracion del tratamiento; los farmacos utilizados en combinacion o simultaneamente con el compuesto espedfico empleado y factores semejantes conocidos en las tecnicas medicas. El termino "paciente", segun se usa en el presente documento, significa un animal, preferentemente un mamffero, y lo mas preferentemente un humano.
Las composiciones farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden administrar a los humanos y otros animales por via oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topica (por ejemplo, mediante polvos, pomadas o gotas), bucal, como un aerosol oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infeccion en tratamiento. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invencion se pueden administrar por via oral o parenteral en niveles de dosificacion entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg
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y preferentemente entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal del sujeto por dfa, una o mas veces al dfa, para obtener el efecto terapeutico deseado.
Las formas de dosificacion lfquidas para administracion oral incluyen, pero sin limitacion, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes comunmente utilizados en la tecnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etilico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, mam, mafz, germen de trigo, oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfunlico, polietilenglicoles y esteres de sorbitan de acidos grasos, y sus mezclas. Ademas de diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y de suspension, edulcorantes, saborizantes y de perfume.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones esteriles inyectables acuosas u oleosas se pueden formular segun la tecnica conocida empleando dispersantes o humectantes y de suspension adecuados. La preparacion esteril inyectable tambien puede ser una solucion, suspension o emulsion esteril inyectable en un diluyente o disolvente atoxico, aceptable para uso parenteral, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vedculos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solucion de Ringer y la solucion de cloruro de sodio isotonica y U.S.P. Ademas, convencionalmente se emplean aceites fijos esteriles como disolvente o medio de suspension. Para este fin, se puede utilizar cualquier aceite fijo blando incluyendo los mono o digliceridos sinteticos. Ademas, en la preparacion de inyectables se usan acidos grasos, tales como el acido oleico.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, o mediante la incorporacion de agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que se pueden disolver o dispersar en agua esteril o cualquier otro medio inyectable esteril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invencion, a menudo es deseable retardar la absorcion del compuesto de la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspension lfquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del compuesto depende entonces de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorcion retardada de una forma del compuesto administrada por via parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vedculo oleoso. Las formas inyectables en deposito se elaboran por formacion de matrices de microencapsulacion del compuesto en polfmeros biodegradables, tales como polilactido-poliglicolido. Dependiendo de la proporcion entre compuesto y polfmero y de la naturaleza del polfmero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberacion del compuesto. Son ejemplos de otros polfmeros biodegradables los poli(ortoesteres) y poli(anddridos). Tambien se preparan formulaciones inyectables en deposito por atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invencion con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera para supositorio, que sean solidos a temperatura ambiente pero lfquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundan en el recto o la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo.
Las formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen capsulas, comprimidos, pastillas, polvos y granulos. En dichas formas de dosificacion solidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmaceuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o a) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido silfcico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes, tales como glicerol, d) desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, determinados silicatos y carbonato de sodio; e) retardantes de la solucion, tales como parafina; f) aceleradores de la absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cedico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como arcilla de caolm y bentonita y i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de las capsulas, los comprimidos y las pastillas, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes de tampon.
Tambien se pueden emplear composiciones solidas de tipo similar como cargas de capsulas de gelatina blanda y dura, utilizando excipientes como lactosa o azucar de la leche, asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, grageas, capsulas, pastillas y granulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. Dichas formas pueden contener opcionalmente opacificantes y tambien pueden ser de una composicion tal que liberen solo el principio o principios activos, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusion que se pueden utilizar incluyen sustancias polimericas y ceras. Se pueden emplear composiciones solidas
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de tipo similar como cargas de capsulas de gelatina blanda y dura, utilizando excipientes como lactosa o azucar de la leche, as^ como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada con uno o mas excipientes como los indicados anteriormente. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, grageas, capsulas, pastillas y granulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entericos, recubrimientos de liberacion controlada y otros recubrimientos conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. En dichas formas de dosificacion solidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidon. Dichas formas de dosificacion tambien pueden comprender, como es la practica habitual, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formacion de comprimidos y otros adyuvantes de formacion de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las capsulas, los comprimidos y las pastillas, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes de tampon. Dichas formas pueden contener opcionalmente opacificantes y tambien pueden ser de una composicion tal que liberen solo el principio o principios activos, o preferentemente, en determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusion que se pueden utilizar incluyen sustancias polimericas y ceras.
Las formas de dosificacion para administracion topica o transdermica de un compuesto de la presente invencion incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El principio activo se mezcla en condiciones esteriles con un portador farmaceuticamente aceptable y cualquier conservante o tampon que sea necesario. Tambien se contemplan la formulacion oftalmica, las gotas para los ofdos y las gotas oculares como comprendidas por el alcance de la presente invencion. Ademas, la presente invencion contempla el uso de parches transdermicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar una liberacion controlada de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificacion se pueden preparar disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. Se pueden utilizar potenciadores de la absorcion para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La velocidad se puede controlar o bien proporcionando una membrana que controle la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimerica o un gel.
Como se describio en general anteriormente, los compuestos de la invencion son utiles como inhibidores de las protemas cinasas ERK. En una realizacion, los compuestos y las composiciones de la invencion son inhibidores de una o ambas de las protemas cinasas ERK1 y ERK2 y, por lo tanto, sin querer quedar restringidos por ninguna teona en particular, los compuestos y las composiciones son particularmente utiles para tratar o atenuar la gravedad de una enfermedad, una afeccion o un trastorno en los que la activacion de una o ambas de las protemas cinasas ERK1 y ERK2 esta implicada en la enfermedad, la afeccion o el trastorno. Cuando la activacion de las protemas cinasas ERK1 y/o ERK2 esta implicada en una enfermedad, una afeccion o un trastorno particular, la enfermedad, la afeccion o el trastorno tambien se pueden denominar "enfermedad, afeccion o smtoma de enfermedad mediado por ERK1 o ERK2". En consecuencia, en otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para tratar o atenuar la gravedad de una enfermedad, una afeccion o un trastorno en los que la activacion de una o ambas de las protemas cinasas ERK1 y ERK2 esta implicada en dicha enfermedad, afeccion o trastorno.
La actividad de un compuesto utilizado en la presente invencion como un inhibidor de las protemas cinasas ERK1 y/o ERK2 se puede determinar in vitro, in vivo o en una lmea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibicion de la actividad de fosforilacion o la actividad de ATPasa de las protemas cinasas ERK1 o ERK2 activadas. Alternativamente los ensayos in vitro cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a las protemas cinasas ERK1 o ERK2. La union del inhibidor se puede medir mediante radiomarcado del inhibidor antes de la union, aislando el complejo inhibidor/ERKI o inhibidor/ERK2 y determinando la cantidad de radiomarcador unido. Alternativamente, la union del inhibidor se puede determinar realizando un experimento de competicion en el que se incuban nuevos inhibidores con las protemas cinasas ERK1 o ERK2 unidas a radioligandos conocidos.
La expresion "inhibe/n de manera medible", segun se usa en el presente documento, significa un cambio medible en la actividad de la protema cinasa ERK1 o ERK2 entre una muestra que comprende dicha composicion y una protema cinasa ERK1 o ERK2 y una muestra equivalente que comprende protema cinasa ERKl o ERK2 en ausencia de dicha composicion. Dichas mediciones de la actividad de la protema cinasa son conocidas por un experto habitual en la materia e incluyen los metodos expuestos mas adelante en el presente documento.
Segun otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la presente invencion o una composicion que comprende dicho compuesto, para su uso en la inhibicion de la actividad de la protema cinasa ERK1 o ERK2 en un paciente.
La expresion "afeccion o 'enfermedad' mediada por ERK", segun se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad o afeccion perjudicial en la que se sabe que ERK desempena un papel. La expresion "afeccion o 'enfermedad' mediada por ERK" tambien significa las enfermedades o afecciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de ERK. Dichas afecciones incluyen, sin limitacion, cancer, accidente cerebrovascular, diabetes, hepatomegalia, enfermedades cardiovasculares incluyendo cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis qrnstica, virosis, enfermedades autoinmunitarias, aterosclerosis, reestenosis, psoriasis, trastornos alergicos incluyendo asma, inflamacion, trastornos neurologicos y enfermedades hormonales. El termino
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"cancer" incluye, pero sin limitacion, los canceres siguientes: de mama, de ovario, de cuello de utero, de prostata, de testfculos, de tracto genitourinario, de esofago, de laringe, glioblastoma, neuroblastoma, de estomago, de piel, queratoacantoma, de pulmon, carcinoma epidermoide, carcinoma de celulas grandes, carcinoma microcftico, adenocarcinoma pulmonar, oseo, de colon, adenoma, de pancreas, adenocarcinoma, de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de tugado y vfas biliares, carcinoma de rinon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, enfermedad de Hodgkin, de celulas pilosas, de cavidad bucal y faringe (oral), de labios, de lengua, de boca, de faringe, de intestino delgado, de colon-recto, de intestino grueso, de recto, de cerebro y sistema nervioso central, y leucemia.
En consecuencia, otra realizacion de la presente invencion se refiere a tratar o atenuar la gravedad de una o mas enfermedades en las que se sabe que ERK desempena un papel. Espedficamente, la presente invencion se refiere a una composicion segun la presente invencion, para su uso en el tratamiento o la atenuacion de la gravedad de la enfermedad o afeccion seleccionada entre cancer, accidente cerebrovascular, diabetes, hepatomegalia, enfermedades cardiovasculares incluyendo cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis qmstica, virosis, enfermedades autoinmunitarias, aterosclerosis, reestenosis, psoriasis, trastornos alergicos incluyendo asma, inflamacion, trastornos neurologicos y enfermedades hormonales, en un paciente.
Segun otra realizacion, la presente invencion se refiere al tratamiento de un cancer seleccionado entre cancer de mama, de ovario, de cuello de utero, de prostata, de testfculos, de tracto genitourinario, de esofago, de laringe, glioblastoma, neuroblastoma, de estomago, de piel, queratoacantoma, de pulmon, carcinoma epidermoide, carcinoma de celulas grandes, carcinoma microcftico, adenocarcinoma pulmonar, oseo, de colon, adenoma, de pancreas, adenocarcinoma, de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de tugado y vfas biliares, carcinoma de rinon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, enfermedad de Hodgkin, de celulas pilosas, de cavidad bucal y faringe (oral), de labios, de lengua, de boca, de faringe, de intestino delgado, de colon-recto, de intestino grueso, de recto, de cerebro y sistema nervioso central, y leucemia.
Otra realizacion se refiere al tratamiento de melanoma, cancer de mama, cancer de colon o cancer pancreatico en un paciente.
Tambien se apreciara que los compuestos y las composiciones farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden emplear en terapias de combinacion, es decir, los compuestos y las composiciones farmaceuticamente aceptables se pueden administrar simultaneamente con, antes de, o a continuacion de, uno o mas de otros medicamentos o procedimientos medicos deseados. La combinacion particular de terapias (medicamentos o procedimientos) para emplear en un regimen de combinacion tendra en cuenta la compatibilidad de los medicamentos y/o los procedimientos deseados y el efecto terapeutico deseado que se debe lograr. Tambien se apreciara que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invencion se puede administrar simultaneamente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno), o pueden lograr efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Segun se usa en el presente documento, los agentes terapeuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad o afeccion particular, son conocidos como "adecuados para la enfermedad o afeccion en tratamiento".
Por ejemplo, se pueden combinar agentes quimioterapeuticos u otros agentes antiproliferativos con los compuestos de la presente invencion para tratar enfermedades proliferativas y cancer. Los ejemplos de agentes quimioterapeuticos incluyen, pero sin limitacion, por ejemplo, otras terapias o agentes antineoplasicos que se pueden utilizar en combinacion con los agentes antineoplasicos de la invencion, incluyendo cirugfa, radioterapia (en unos pocos ejemplos, radiacion gamma, radioterapia de haz de neutrones, radioterapia de haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isotopos radiactivos sistemicos, por nombrar unos pocos), hormonoterapia, modificadores de la respuesta biologica (interferones, interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF) por nombrar unos pocos), hipertermia y crioterapia, farmacos para atenuar los efectos adversos (por ejemplo, antiemeticos) y otros farmacos quimioterapeuticos aprobados, incluyendo, pero sin limitacion, farmacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, Ciclofosfamida, Melfalan, Ifosfamida), antimetabolitos (Metotrexato), antagonistas de purinas y antagonistas de pirimidinas (6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracilo, Citarabilo, Gemcitabina), venenos del huso (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etoposido, Irinotecan, Topotecan), antibioticos (Doxorrubicina, Bleomicina, Mitomicina), nitrosoureas (Carmustina, Lomustina), iones inorganicos (Cisplatino, Carboplatino), enzimas (Asparraginasa) y hormonas (Tamoxifeno, Leuprolida, Flutamida y Megestrol), Gleevec™, adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida. Para ver una discusion completa de tratamientos contra el cancer actualizados, consulte
http://www.nci.nih.gov/, una lista de los farmacos antineoplasicos aprobados por la FDA en
http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm y el Manual Merck, 17a ed., 1999.
Otros ejemplos de agentes con los que los inhibidores de la presente invencion tambien se pueden combinar incluyen, sin limitacion: tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para la enfermedad de Parkinson, tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo v amantadina; agentes para tratar la esclerosis multiple (MS) como beta interferon (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), Copaxone® y mitoxantrona; tratamientos para el asma, tales como albuterol y Singulair®;
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agentes para tratar la esquizofrenia, tales como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; agentes antiinflamatorios, tales como corticoesteroides, bloqueantes de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores, tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones, corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotroficos, tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsantes, bloqueantes de los canales ionicos, riluzol y antiparkinsonianos; agentes para tratar enfermedades cardiovasculares, tales como betabloqueantes, inhibidores de ACE, diureticos, nitratos, bloqueantes de los canales de calcio y estatinas; agentes para tratar enfermedades hepaticas, tales como los corticoesteroides, colestiramina, interferones y antivmcos; agentes para tratar trastornos sangumeos, tales como corticoesteroides, antileucemicos y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia, tales como gammaglobulina.
La cantidad de agente terapeutico adicional presente en las composiciones de la presente invencion no sera mayor que la cantidad que se administrana normalmente en una composicion que comprendiera ese agente terapeutico como el unico principio activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapeutico adicional en las composiciones divulgadas en la presente variara entre aproximadamente el 50 % y el 100 % de la cantidad normalmente presente en una composicion que comprende ese farmaco como el unico principio terapeuticamente activo.
En una realizacion alternativa, los usos de la presente invencion que utilizan composiciones que no contienen un agente terapeutico adicional, comprenden la etapa adicional de administrar por separado a dicho paciente otro agente terapeutico. Cuando esos agentes terapeuticos adicionales se administran por separado, se pueden administrar al paciente antes, secuencialmente con, o despues de la administracion de las composiciones de la presente invencion.
Los compuestos de la presente invencion o sus composiciones farmaceuticamente aceptables tambien se pueden incorporar en composiciones para recubrir dispositivos medicos implantables, tales como protesis, valvulas artificiales, injertos vasculares, stents y cateteres. Por consiguiente, la presente invencion, en otro aspecto, incluye una composicion para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invencion como los descritos en general anteriormente y en las clases y subclases del presente documento, y un portador adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. Aun en otro aspecto, la presente invencion incluye un dispositivo implantable recubierto con una composicion que comprende un compuesto de la presente invencion como los descritos en general anteriormente, y en las clases y subclases del presente documento, y un portador adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable.
Los stents vasculares, por ejemplo, han sido utilizados para solucionar el problema de reestenosis (re- estrechamiento de la pared de los vasos despues de una lesion). Sin embargo, los pacientes que usan stents u otros dispositivos implantables corren el riesgo de formacion de coagulos o activacion de las plaquetas. Estos efectos no deseados se pueden prevenir o mitigar con un recubrimiento previo del dispositivo con una composicion farmaceuticamente aceptable que comprenda un inhibidor de cinasas. Los recubrimientos adecuados y la preparacion general de los dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de Estados Unidos 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos son habitualmente materiales polimericos biocompatibles, tales como un polfmero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, acido polilactico, acetato de etilenvinilo, y sus mezclas. Los recubrimientos pueden recubrirse ademas opcionalmente con una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacaridos, polietilenglicol, fosfolfpidos o sus combinaciones para conferir a la composicion caractensticas de liberacion controlada.
Otro aspecto de la invencion se refiere a inhibir la actividad de la protema cinasa ERK1 o ERK2 en una muestra biologica o en un paciente, que comprende administrar al paciente, o poner en contacto dicha muestra biologica con un compuesto de la presente invencion o una composicion que comprenda dicho compuesto. La expresion "muestra biologica", segun se usa en el presente documento, incluye, sin limitacion, cultivos celulares o sus extractos; material de biopsia obtenido de un mairnfero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lagrimas u otros lfquidos corporales, o sus extractos.
La inhibicion de la actividad de la protema cinasa ERK1 o ERK2 en una muestra biologica es util para diversos fines conocidos por un experto en la materia. Los ejemplos de dichos fines incluyen, pero sin limitacion, transfusion sangumea, trasplante de organos, almacenamiento de muestras biologicas y ensayos biologicos.
Ejemplos de smtesis
Segun se usa en el presente documento, el termino "Rt" se refiere al tiempo de retencion de HPLC, en minutos, asociado al compuesto. A menos que se indique lo contrario, el metodo de HPLC utilizado para obtener el tiempo de retencion indicado es el siguiente:
Columna: Agilent / ZORBAX SB-C18 / 5 pm / 3,0 x 150 mm / PN 883975-302 / SN USBM001410
Gradiente: del 10 al 90 % de MeCN en 8 minutos
Flujo: 1,0 ml/minuto
Deteccion: 214 nm y 254 nm
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A menos que se indique lo contrario, cada H RMN se obtuvo a 500 MHz en CDCI3 y los numeros de los compuestos corresponden a los nUmeros de los compuestos enumerados en la Tabla 1.
Ejemplo 1
El compuesto I-9 se prepare de la manera siguiente:
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2,2,2-Tricloro-1-(4-yodo-1H-pirrol-2-il)etanona; a una solution en agitation de 50 g (235 mmol, 1,0 equiv.) de 2,2,2- tricloro-1-(1H-pirrol-2-il)-etanona en diclorometano seco (400 ml) en nitrogeno, se le anadio gota a gota una solucion de monocloruro de yodo (39 g, 240 mmol, 1,02 equivalentes) en diclorometano (200 ml).
La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion se lavo con carbonato de potasio al 10%, agua, tiosulfato de sodio 1,0 M, cloruro de sodio saturado, se seco en sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El solido se recristalizo de hexanos/acetato de metilo para obtener el compuesto del tUulo (68,5 g, 86 %) como un solido incoloro (86 %). MS FIA: 335.8, 337.8 ES-.
Ester metflico del acido 4-yodo-1H-pirrol-2-carboxflico: a una solucion en agitacion de 2,2,2-tricloro-1-(4-yodo-1H- pirrol-2-il)etanona (68 g, 201 mmol, 1,0 equivalente) en metanol seco (400 ml) en nitrogeno, se le anadio una solucion de metoxido de sodio en metanol (4,37 M, 54 ml, 235 mmol, 1,2 equivalentes) en el transcurso de 10 minutos. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se retiraron los volatiles a presion reducida y el crudo se repartio despues entre agua y ferc-butilmetil eter. La fase organica se separo, se lavo dos veces con agua y cloruro de sodio saturado, se seco en sulfato de sodio, se filtro y se concentro al vatio para obtener el compuesto del trtulo (48 g, 96 %) como un solido incoloro, que se uso directamente sin purification adicional.
Ester metflico del acido 4-yodo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxflico: se disolvio ester metflico del acido 4- yodo-1H-pirrol-2-carboxflico (24,6 g, 98 mmol, 1,0 equivalente) en diclorometano (150 ml) y trietilamina (30 ml, 215,6 mmol, 2,2 equivalentes). Se anadieron 4-(dimetilamino)piridina (1,2 g, 9,8 mmol, 0,1 equivalentes) y cloruro de p- toluenosulfonilo (20,6 g, 107,8 mmol, 1,1 equivalentes) y la mezcla de reaction se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La reaccion se detuvo con HCl 1 M y la capa organica se lavo con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. Despues de secar en sulfato de magnesio, se retiro el disolvente a presion reducida y el residuo se cristalizo de ferc-butilmetil eter, produciendo el compuesto del tUulo como un solido amarillo palido (30 g, 75 %). Rt(min) 8,259 minutos.
Ester metflico del acido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxflico: a una solucion desgasificada de ester metflico del acido 4-yodo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxflico (20 g, 49,4 mmol, 1,0 equivalente) y bis(pinacolato)diborano (15 g, 65 mmol, 1,3 equivalentes) en DMF (200 ml) en nitrogeno, se le anadio aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (3,6 g, 4,9 mmol, 0,1 equivalentes). Despues, la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 18 horas. Despues de retirar la DMF a presion reducida, el residuo oleoso espeso resultante se suspendio en eter dietflico (500 ml) e inmediatamente precipito un solido. Este solido se retiro por filtration y el filtrado se lavo con HCl 1 M, agua, salmuera y se seco en MgSO4. La concentration produjo el compuesto del trtulo como un solido blanco y se uso sin
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purificacion adicional (10 g, 50 %). LC/MS: Rt(min) 4,6; 406,4 ES+. MS FIA: 406,2 ES+. 1HRMN 8 1,2 (s, 12H), 2,35 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).
W,W-2-(5-cloro-4-yodo-piridil)-isopropilamina:
Metodo A. (Microondas)
En un tubo para microondas de 10 ml, se disolvio 5-cloro-2-fluoro-4-yodopiridina (1,0 g, 3,9 mmol, 1,0 equivalente) en DMSO (4,0 ml) y despues se le anadio isopropilamina (0,99 ml, 11,7 mmol, 3,0 equivalentes). El tubo se sello y se coloco en irradiacion de microondas durante 600 s a 150 °C. Esta reaccion se repitio seis veces. Se combinaron las mezclas de reaccion, despues se diluyeron en acetato de etilo y se lavaron con agua. Despues de secar en sulfato de sodio, el disolvente se evaporo para producir el compuesto del tftulo como un aceite marron espeso (5,6 g, 80 %) que se uso directamente sin purificacion adicional. Rt(min) 4,614; MS FIA: 296,9 ES+. 1HRMNsssssss 8 1,25 (d, 6H), 3,65 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
Metodo B: (Termico)
Se disolvio 5-cloro-2-fluoro-4-yodopiridina (400 mg, 1,55 mmol, 1,0 equivalente) en etanol (5,0 ml) y despues se le anadio isopropilamina (0,66 ml, 7,8 mmol, 5,0 equivalentes). La solucion resultante se agito a 80 °C durante 48 horas. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo en acetato de etilo y se lavo con agua. Despues de secar en sulfato de sodio, el disolvente se evaporo y se obtuvo un aceite marron denso, que se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice eluyendo con mezclas de hexanos/acetato de etilo (desde 99:1 hasta 80:20) para obtener el compuesto del tftulo como un solido amarillo palido (96 mg, 21 %).
Ester mefflico del acido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxflico: a una solucion de W,W-2-(5-cloro-4-yodo-piridil)-isopropilamina (0,53 g, 1,8 mmol, 1,0 equivalente) y ester mefflico del acido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxflico (0,78 g, 1,8 mmol, 1,0 equivalente) en DME (4,0 ml) se le anadio una solucion acuosa de carbonato de sodio 2 M (1,0 ml) seguido de Pd(PPh3)4 (0,21 mg, 0,18 mmol, 0,1 equivalentes). El tubo para microondas se sello y la mezcla de reaccion se irradio con microondas durante 1.800 s a 170 °C. El crudo de seis reacciones se combino, se diluyo en acetato de etilo y se lavo con agua. Despues de secar la capa organica con sulfato de sodio, se retiro el disolvente y el aceite denso resultante se adsorbio en gel de sflice. Despues, se purifico el crudo mediante cromatograffa por desorcion subita en sflice, eluyendo con mezclas de hexanos/acetato de etilo (desde 99:1 hasta 70:30) para obtener el compuesto del tftulo como un solido amarillo (3,1 g, 61 % en dos etapas). Rt(min) 6,556. MS FIA: 448,1 ES+. 1HRMN 8 1,45 (d, 6H), 2,5 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 8,0 (m ,3H), 8,3 (s, 1H).
Ester mefflico del acido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)-1H-pirrol-2-
carboxflico: a una solucion de W,W-2-(5-cloro-4-yodo-piridil)-isopropilamina (96 mg, 0,32 mmol, 1,0 equivalente) y ester mefflico del acido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)-1H-pirrol-2- carboxflico (152 mg, 0,35 mmol, 1,1 equivalentes) en DME (2 ml), se le anadio una solucion acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,2 ml) seguida de Pd(PPh3)4 (37 mg, 0,032 mmol, 0,1 equivalentes). La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 16 horas. El crudo se diluyo en acetato de etilo y se lavo con agua. Despues de secar la capa organica con sulfato de sodio, se retiro el disolvente y el aceite denso resultante se adsorbio en gel de sflice. Despues, se purifico el crudo mediante cromatograffa por desorcion subita en sflice, eluyendo con mezclas de hexanos/acetato de etilo (desde 99:1 hasta 80:20) para obtener el compuesto del tftulo como un solido amarillo (65 mg, 43 %). Rt(min) 7,290. MS FIA:476,1 ES+.
Acido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxflico:
Metodo A. (Microondas)
Se anadio una solucion de ester mefflico del acido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- pirrol-2-carboxflico (3,1 g, 6,9 mmol, 1,0 equivalente) en THF (2,0 ml) a una solucion de hidroxido de litio monohidratado (710 mg, 17,3 mmol, 2,5 equivalentes) en agua (3,0 ml). El tubo para microondas se sello y la mezcla de reaccion se irradio con microondas durante 1.200 s a 150 °C. La solucion cruda se acidifico con HCl acuoso 6 N. El disolvente se evaporo para obtener el compuesto del tftulo que se uso directamente sin purificacion adicional. Rt(min): 3,574. FIA MS: 279,9 ES+; 278,2 ES-.
Metodo B: (Termico)
Se anadio una solucion de ester mefflico del acido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1 -(2,4,6- trimetilbencenosulfonil)-1H-pirrol-2-carboxflico (0,69 g, 1,4 mmol, 1,0 equivalente) en THF (3,0 ml) a una solucion de hidroxido de litio monohidratado (1,19 g, 29 mmol, 20,0 equivalentes) en agua (3,0 ml). Despues, la mezcla se calento a reflujo durante 8 horas. La solucion cruda se acidifico con HCl acuoso 6 N hasta que se enturbio, el disolvente organico se retiro parcialmente y el producto precipito. El compuesto del tftulo se aislo por filtracion y se lavo con agua y eter diefflico, produciendo un solido blanco (0,38 g, 96 %).
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[1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amida del acido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxflico: a una suspension de acido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxflico (1,93 g, 6,9 mmol, 1,0 equivalente) en DmF (5,0 ml) se le anadio EDCI (1,45 g, 7,6 mmol, 1,1 equivalentes), HOBt (0,94 g, 6,9 mmol, 1,0 equivalente) y (S)-3-dorofenilglidnol (1,58 g, 7,6 mmol, 1,1 equivalentes). Despues, se le anadio diisopropiletilamina (2,7 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Despues, la mezcla se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. Despues de secar en sulfato de sodio, el disolvente se retiro y el crudo se adsorbio en gel de sflice. La purificacion se efectuo mediante cromatografia por desorcion subita en sflice, eluyendo con mezclas de hexanos/acetona (desde 80:20 hasta 60:40) para obtener el compuesto del tUulo como un solido blanco (1,9 g, 64 %). Rt(min) 4,981s. FIA MS: 433,1 ES+; 431,2 ES-. 1HRMN (CD3OD) 5 1,31 (d, 6H), 3,85 (m, 3H), 5,15 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
Ejemplo 2
El compuesto 1-9 se prepare tambien segun el metodo alternative siguiente:
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2,5-dicloro-4-nitropiridina N-oxido: a una suspension de 2-cloro-5-cloropiridina (10 g, 0,067 mol) en anhidrido acetico (25 ml) se le anadio peroxido de hidrogeno al 30 % (25 ml) en pequenas porciones. Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas y despues se calento a 60 °C durante 30 horas. Despues de retirar el exceso de acido acetico a presion reducida, el residuo se anadio en pequenas porciones a acido sulfurico concentrado (15 ml). La solucion resultante se anadio a una mezcla de acido sulfurico concentrado (15 ml) y acido mtrico fumante (25 ml) y despues se calento a 100 °C durante 90 minutos. La mezcla de reaccion se vertio sobre hielo, se neutralizo con carbonato de amonio solido y finalmente con amomaco acuoso hasta que se obtuvo un pH basico y se formo un precipitado. El precipitado se recogio por filtracion para obtener el compuesto del tUulo como un solido amarillo palido (3,1 g), Rt(min) 3,75. MS FIA no muestra picos. 1HRMN (DMSO-de) 5 8,78 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
4-bromo-2-cloro-5-N-isopropilpiridin-2-amina N-oxido: a 2,5-dicloro-4-nitropiridina N-oxido (400 mg, 1,9 mmol) se le anadio bromuro de acetilo (2 ml) muy lentamente. Despues, la mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 10 minutos. El disolvente se retiro en una corriente de nitrogeno y el producto crudo se seco en alto vado. El material crudo (165 mg, 0,62 mmol) se disolvio en etanol (2 ml), se le anadio /so-propilamina (0,53 ml) y la mezcla resultante se calento a 80 °C durante 2 horas. La solucion cruda se purifico despues por HPLC de fase reversa (acetonitrilo/agua/TFA al 1 %) para obtener el compuesto del trtulo como un solido amarillo palido (60 mg, 36,6 %). Rt(min) 5,275. MS FIA: 264,8, 266,9 ES+.
[1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amida del acido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxflico (I-9): se disolvieron 4-bromo-2-cloro-5-N-isopropilpiridin-2-amina N-oxido (25 mg, 0,094 mmol, 1,0 equivalente) y ester metflico del acido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)-1H-pirrol-2-
carboxflico (39 mg, 0,094 mmol, 1,0 equivalente) en benceno (5 ml) despues se le anadieron Na2CO3 2 M (1 ml) y Pd(PPh3)4 (115,6 mg, 0,1 mmol, 0,2 equivalentes) y la suspension resultante se calento a reflujo a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se diluyo en acetato de etilo, se lavo con agua y se seco en sulfato de sodio anhidro para obtener ester metflico del acido 4-(5-cloro-2-isopropilamino-piridin-4-il)-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-1H- pirrol-2-carboxflico N-oxido (Rt(min) 6,859. MS FIA: 492,0 ES+) que despues se trato con una solucion de PCl3 2 M en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. Despues de 10 minutos, el disolvente se retiro en una corriente de nitrogeno y el aceite crudo se disolvio en metanol (1 ml) y NaOH acuoso 1 M (1 ml). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 16 horas, despues la solucion cruda se acidifico empleando HCl acuoso 1 M y se retiro el disolvente. El acido 4-(5-cloro-2-isopropilamino-piridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxflico resultante (Rt(min) 3,527. MS FIA: 279,4 ES+; 278,2 Es-) se suspendio en DMF (3 ml) junto con EDCI (36 mg, 0,19 mmol, 2 equivalentes), HOBt (26 mg, 0,19 mmol, 2 equivalentes), sal de HCl de (S)-3-clorofenilglicinol (59 mg, 0,28 mmol, 3 equivalentes) y DIEA (0,12 ml, 0,75 mmol, 8 equivalentes). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se diluyo en acetato de etilo, se lavo con agua y se seco en sulfato de sodio. Despues de retirar el disolvente a presion reducida, el producto crudo se purifico por HPLC de fase reversa (acetonitrilo/agua/TFA al 1 %) para obtener el compuesto del tUulo como un solido blanco (4,8 mg, 8,1 %).
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Ejemplo 3
El compuesto I-3 se preparo de la manera siguiente:
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2-cloro-5-metil-4-nitropiridina N-oxido: el compuesto del trtulo se preparo de manera sustancialmente similar a la descrita por Z. Talik, A. Puszko, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum 1976, 50, 2209, como sigue. A una suspension de 2-cloro-5-metilpiridina (10 g, 0,078 mol) en anhidrido acetico (25 ml) se le anadio peroxido de hidrogeno al 30 % (25 ml) en pequenas porciones. Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas y despues se calento a 60 °C durante 30 horas. Despues de retirar el exceso de acido acetico a presion reducida, el residuo se anadio en pequenas porciones a acido sulfurico concentrado (15 ml). La solution resultante se anadio a una mezcla de acido sulfurico concentrado (15 ml) y acido mtrico fumante (25 ml) y despues se calento a 100 °C durante 90 minutos. La mezcla de reaction se vertio sobre hielo, se neutralizo con carbonato de amonio solido y finalmente con amomaco acuoso hasta que se obtuvo un pH basico y se formo un precipitado. Este precipitado se recogio por filtration para obtener el compuesto del trtulo como un solido amarillo palido (9,4 g, 0,050 mol, Rt(min) 3,272, FIA ES+ 188,9, ES- 188,0).
2-((S)-1-Hidroximetilpropilamino)-5-metil-4-nitro-piridina N-oxido: se disolvio 2-cloro-5-metil-4-nitropiridina N-oxido (200 mg, 1,06 mmol, 1,0 equivalente) en etanol (1,5 ml). Despues se le anadio (S)-2-aminobutanol (284 mg, 3,2 mmol, 3,0 equivalentes) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 16 horas. La solucion cruda se purifico despues por HPLC de fase reversa (acetonitrilo/agua/TFA) para obtener el compuesto del tUulo como un solido marron (146 mg, 0,61 mmol, Rt(min) 3,787; FIA ES+ 241,8, Es- no se observo).
Ester 2-(4-bromo-5-metilpiridin-2-ilamino)-butflico del acido acetico: se disolvio 2-((S)-1-hidroximetilpropilamino)-5- metil-4-nitro-piridina N-oxido (146 mg, 0,61 mmol) en bromuro de acetilo (1,5 ml). Despues, la mezcla se calento a 90 °C durante 3 horas. Se evaporo el bromuro de acetilo en una corriente de nitrogeno y el material crudo se disolvio en una solucion 2 M de PCl3 en diclorometano (2 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y la mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, despues el disolvente se seco en Na2SO4 y se retiro a presion reducida para obtener el compuesto del trtulo como un aceite marron (149 mg, (Rt(min) 4,146; FIA ES+ 300,9, ES- no se observo).
Ester metflico del acido 4-[2-(S)-(1-acetoximetilpropilamino)-5-metilpiridin-4-il]-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)-1H- pirrol-2-carboxflico: a una solucion de ester 2-(4-bromo-5-metilpiridin-2-ilamino)-butflico del acido acetico (149 mg, 0,5 mmol, 1,0 equivalente) y ester metflico del acido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(2,4,6- trimetilbencenosulfonil)-1H-pirrol-2-carboxflico (215 mg, 0,50 mmol, 1,0 equivalente) en benceno (5 ml) se le anadio Na2CO3 2 M (1 ml) y Pd(PPh3)4 (115,6 mg, 0,1 mmol, 0,2 equivalentes). Despues de calentar a reflujo durante 16 horas, la mezcla se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se seco en Na2SO4 y el disolvente se retiro a presion reducida para obtener el compuesto del trtulo (Rt(min) 6,684; FIA ES+ 528,3, ES- no se observo) que se realizo en la etapa siguiente.
[1-(S)-(3-clorofenilglicinol] amida del acido 4-[2-(S)-hidroximetilpropilamino)-5-metilpiridin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxflico (I-3): el ester metflico del acido 4-[2-(S)-(1-acetoximetilpropilamino)-5-metilpiridin-4-il]-1-(2,4,6-
trimetilbencenosulfonil)-1H-pirrol-2-carboxflico crudo se disolvio en metanol (1,5 ml) y NaOH acuoso 1 M (2 ml), y la mezcla se calento a reflujo durante 16 horas. Despues de acidificar con HCl acuoso 1 M (2,2 ml), el disolvente se retiro a presion reducida y el crudo se suspendio a continuation en DMF (5 ml). Despues de anadir EDCI (192 mg,
1,0 mmol), HOBt (135 mg, 1,0 mmol) y DIEA (0,48 ml, 3,0 mmol), la mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de anadir sal de HCl de (S)-3-clorofenilglicinol (312 mg, 1,5 mmol) y despues la mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se disolvio en acetato de etilo, se lavo con agua, la capa organica se seco en Na2SO4 y el disolvente se retiro a presion reducida. El residuo crudo se purifico por HPLC de fase reversa (acetonitrilo/agua/TFA) para obtener el compuesto del trtulo como un solido
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incoloro (29,3 mg, 0,07 mmol, Rt(min) 4,563; FIA ES+ 443,1, ES- 441,5, ES+ 443,1, ES- 441,5; 1HRMN (CD3OD) 8
1,0 (t, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 5,1 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (m, 4H), 7.4 (dos s, 2H), 7,6 (s, 1H).
Ejemplo 4
Datos de caracterizacion
Los compuestos de la presente invencion se prepararon por metodos sustancialmente similares a los descritos en los Ejemplos 1 a 3 anteriores y por metodos conocidos por un experto habitual en la materia. Los datos de caracterizacion para estos compuestos se resumen en la Tabla 3 siguiente que incluye datos de HPLC, MS y 1H RMN. A menos que se indique lo contrario, los datos de 1H RMN se obtuvieron a 500 MHz y todos los desplazamientos qmmicos se indican en ppm. Los numeros de los compuestos corresponden a los numeros de los compuestos enumerados en las Tablas 1, 2 y 3. Segun se usa en el presente documento, el termino "Rt" se refiere al tiempo de retencion, en minutos, obtenido para el compuesto designado usando el metodo de HPLC descrito anteriormente. Cuando se obtuvo mas de una medicion analftica para un determinado compuesto, como los descritos en el presente documento, solo se proporciona una unica medida de ejemplo.
Tabla 3. Datos de caracterizacion para los compuestos seleccionados de formula I
N.° de comp.
M+1 Rt 1H RMN
i-1
413,00 2,10 (CD3OD) 1,3 (d, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,7 (m, 3H), 5,1 (t, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (bs, 2H), 7,6 (s, 1H)
I-2
379,20 2,00 (CD3OD) 1,3 (d, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,85 (m, 3H), 5,15 (t, 1H), 6,9 9s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,55 (s, 1H)
I-3
443,10 2,10 (CD3OD) 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m ,2H), 5,1 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,4 (dos s, 2H), 7,6 (s, 1H)
I-4
393,30 2,10 (CD3OD) 1,0 (t, 3H), 1,3 (d, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (m 2H), 5,15 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (t, 3H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,6 (s, 1H)
I-5
427,20 2,40 (CD3OD) 1,0 (t, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,85 (m ,2H), 5,15 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,5 (dos s, 2H), 7,6 (s, 1H)
I-6
427,10 2,30 (CD3OD) 0,9 (, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 5,15 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 7,75 (s, 1H)
I-7
427,10 2,40 (CD3OD) 1,1 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,15 (d, 1H), 3,8 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H)
I-8
411,10 2,20 (CD3OD) 0,65 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 5,15 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,75 (s, 1H)
I-9
433,70 2,30 (CD3OD) 1,2 (d, 6H), 3,8 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 5,1 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (7,65 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
I-10
399,90 2,10 (CD3OD) 1,2 (d, 6H), 3,8 (d, 2H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,45 (s, 1H), 7,9 (s,1H)
I-11
415,10 1,90 (CD3OD) 1,25 (d, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 5,2 (t, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
I-12
449,00 2,20 (CD3OD) 1,2 (d, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
I-13
462,90 2,20 (CD3OD) 1,0 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 5,15 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
I-14
429,00 2,00 (CD3OD) 1,0 (t, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 5,1 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
I-15
447,10 2,50 (CD3OD) 1,0 (t, 2H), 1,3 (d, 3H), 1,7 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 5,15 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (s, 1H)
I-16
477,00 2,40 (CD3OD) 1,0 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,85 (m ,2H), 3,9 (s, 3H), 5,1 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (2s, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (s, 1H)
I-17
433,00 2,30 (CD3OD): 8,0 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,25-7,5 (m, 6H), 5,15 (m, 1H), 3,8-3,95 (m, 3H), 1,3 (d, 6H)
I-18
449,00 2,36 (CD3OD) 7,96 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,32 (s, 2H); 7,24 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 5,15 (t, 1H); 3,8-4,0 (m. 5H); 3,72 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 1,3 (s, 3H)
Ejemplo 5
Smtesis de los compuestos de formula II
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Los compuestos de formula II se preparan a partir de compuestos hidroxilo de formula I por diversos metodos conocidos por un experto habitual en la materia. Estos metodos incluyen, pero sin limitation, acilacion mediante la formation de un acido carboxflico o fosfato deseado. Cuando el resto hidroxilo de formula I es acilado por un aminoacido deseado, el resto amino del aminoacido puede ser opcionalmente protegido por un grupo protector de amino adecuado como los descritos anteriormente en el presente documento.
La preparation del compuesto II-1 (el profarmaco de L-valina del compuesto I-9) se describe en detalle a continuacion.
imagen25
(2S)-(S)-2-(4-(5-cloro-2-(isopropilamino)piridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamido)-2-(3-clorofenil)etil-2-amino-2- metilbutanoato (II-1): a una solution del compuesto I-9 (1 g, 2,3 mmol, 1,0 equivalente) en diclorometano (50 ml) se le anadieron DiEa (1,1 ml, 6,9 mmol, 3,0 equivalentes) y N-BOC-L-Valina (1,2 g, 5,52 mmol, 2,4 equivalentes).
Despues se le anadio PyBOP (2,9 g, 5,75 mmol, 2,5 equivalentes) lentamente y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. Despues, la mezcla se lavo con agua y se seco en sulfato de sodio. El solido crudo se adsorbio en sflice y despues se purifico mediante cromatografia por desorcion subita eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo (desde 90:10 hasta 50:50), produciendo el compuesto protegido con Boc como un solido blanco (786 mg). Este producto intermedio (761 mg, 1,2 mmol) se disolvio en dioxano (1 ml) y se trato con una solucion de HCl 4 M en dioxano. La mezcla resultante se agito durante 16 horas a temperatura ambiente.
Despues, se retiro el disolvente y se obtuvo la sal 2 x HCl del compuesto del tUulo como un solido blanco (571 mg). HPLC Rt: 4,56 minutos. FIA MS: 531,9 ES+; 529,8 ES-. LC/MS: Rt: 2,07 minutos; 532,0 ES+; 530,1 ES-. 1HRMN (CD3OD) 5 0,9 (dd, 6H), 1,35 (d, 6H), 2,2 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
La preparacion del compuesto II-2 (un profarmaco de fosfato del compuesto I-9) se describe en detalle a continuacion.
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4-(5-cloro-2-(isopropilamino)piridin-4-il)-N-((S)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1H-pirrol-2-carboxamida fosfato de di- ferc-butilo: se disolvieron el compuesto I-9 (1 g, 2,3 mmol, 1,0 equivalente) y tetrazol (241 mg, 3,45 mmol, 1,5 equivalentes) en diclorometano (5 ml) y acetonitrilo (5 ml) en nitrogeno a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota diisopropil fosfoamidita de di-terc-butilo (1,1 ml, 3,45 mmol, 1,5 equivalentes) y la mezcla resultante se agito durante 16 horas. Despues, la mezcla de reaction se enfrio en un bano de hielo, se trato con una solucion de terc- butilhidroxiperoxido 6 M (3 ml) y se agito durante 20 minutos. La solucion transparente se diluyo en diclorometano y una pequena cantidad de metanol, se lavo con Na2S2O3 y agua, y se seco en sulfato de sodio. El aceite crudo se adsorbio en gel de sflice y se purifico primero mediante cromatografia por desorcion subita eluyendo con mezclas de hexano/acetona (desde 90:10 hasta 60:40) y despues mediante HPLC de fase reversa (acetonitrilo/agua/TFA al 1 %), produciendo el di-t-butil eter intermedio como un solido blanco (336 mg). HPLC Rt: 6,53 minutos, MS FIA:
625,0 ES+; 623,1ES-.
4-(5-cloro-2-(isopropilamino)piridin-4-il)-N-((S)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1H-pirrol-2-carboxamida fosfato (II-2): el producto intermedio fosfato de t-butilo (336 mg, 0,54 mmol) se suspendio en dioxano (5 ml) y se le anadio una solucion de HCL 4 M en dioxano. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues, se retiro el disolvente y el fosfato libre se disolvio en una solucion de dMsO (15 ml), metanol (50 ml) y agua (25 ml) y se trato con una solucion de Na2CO3 2 M (0,25 ml). El metanol se retiro a presion reducida y la mezcla de agua/DMSO se retiro empleando un liofilizador para obtener el compuesto del tUulo como un solido blancuzco (187 mg). HPLC Rt: 4,24 minutos. FIA MS: 512,9 ES+; 510,9 ES-. LC/MS: Rt 2,39 minutos; 512,9 ES+; 510,9 ES-. 1HRMN (CD3OD) 5 1,2 (d, 6H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (dm, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
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Ejemplo 6
Ensayo de inhibicion de ERK2
Se ensayaron compuestos para determinar si inhi^an a ERK2 mediante un ensayo espectrofotometrico acoplado para la enzima (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, una concentracion fija de ERK2 activada (10 nM) se incubo con diversas concentraciones del compuesto en DMSO (2,5%) durante 10 minutos a 30 °C en solucion amortiguadora HEPES 0,1 M, pH 7,5, que contema MgCl2 10 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 |jM, 150 jg/ml de piruvato cinasa, 50 jg/ml de lactato deshidrogenasa y peptido erktide 200 jM. La reaccion se inicio por adicion de ATP 65 jM. Se monitoreo la velocidad de disminucion de la absorbancia a 340 nM. Se evaluo la CI 50 a partir de los datos de velocidad como una funcion de la concentracion del inhibidor.
Se encontro que los compuestos de la presente invencion son inhibidores de la protema cinasa ERK2. En determinadas realizaciones, se encontro que los compuestos inhibfan la cinasa ERK2 a una concentracion <0,1 jM. En otras realizaciones, se encontro que los compuestos inhibfan la cinasa ERK2 a una concentracion <0,01 jM.
Ejemplo 7
Ensayo de inhibicion de ERK1
Se ensayaron compuestos para determinar si inhibfan a ERK1 mediante un ensayo espectrofotometrico acoplado para la enzima (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, una concentracion fija de ERK1 activada (20 nM) se incubo con diversas concentraciones del compuesto en DMSO (2,0%) durante 10 minutos a 30 °C en solucion amortiguadora HEPES 0,1 M, pH 7,6, que contema MgCh 10 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 jM, 30 jg/ml de piruvato cinasa, 10 jg/ml de lactato deshidrogenasa y peptido erktide 150 jM. La reaccion se inicio por adicion de ATP 140 jM (20 jl). Se monitoreo la velocidad de disminucion de la absorbancia a 340 nM. Se evaluo la Ki a partir de los datos de velocidad como una funcion de la concentracion del inhibidor.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto, en el que el compuesto es un compuesto de formula II:
    imagen1
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que:
    R1 es un grupo C1-6 alifatico, en el que R1 esta opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos seleccionados independientemente entre -OR, -OR4 o -C1-3 haloalquilo; cada R es independientemente hidrogeno o C1.6 alifatico; cada R2 es independientemente R, fluoro o cloro; m es 0, 1 o 2;
    R3 es hidrogeno, C1-3 alifatico, fluoro o cloro;
    cada R4 es independientemente hidrogeno, -C(R)2O-R5 o R5, siempre que al menos un grupo R4 o R8 no sea hidrogeno;
    cada R5 es independientemente -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)-Q-R6, -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6, -C(O)-(CH2)n- C(O)N(R7)2, -C(O)-(CH2)n-CH(R6)N(R7)2, -P(O)(OR6)2;
    cada R6 es independientemente hidrogeno, un grupo C1-6 alifatico opcionalmente sustituido o un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno o azufre;
    cada R7 es independientemente hidrogeno, -C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)2R6, -OR6, un grupo C1.6 alifatico
    opcionalmente sustituido o un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno o azufre, o:
    dos R6 en el mismo atomo de nitrogeno tomados juntos con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de 4-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 1-3 heteroatomos ademas del atomo de nitrogeno, seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno o azufre;
    cada n es 0-6;
    Q es una cadena C1-10 alquilideno opcionalmente sustituida en la que cero a cuatro unidades de metileno de Q son reemplazadas independientemente por -O-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o - C(O)-; y R8 es hidrogeno o -C(R)2O-R5
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R4 es C(O)-O-R6; un ester de L-valina; o -P(O)(OR6)2.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que Q es una cadena C1-8 alquilideno opcionalmente
    sustituida en la que cero a cuatro unidades de metileno de Q son reemplazadas independientemente por -O-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o - C(O)-; por ejemplo, en el que Q es una cadena C1-8 alquilideno opcionalmente sustituida en la que dos a cuatro unidades de metileno de Q son reemplazadas independientemente por -O-.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R4 es C(O)-(CH2)n-CH(R6)N(R7)2.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que:
    N es 0-2;
    R6 es un grupo C1-6 alifatico opcionalmente sustituido; y
    R7 es hidrogeno o un grupo C1-6 alifatico opcionalmente sustituido.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es isopropilo, 2-butilo, ciclopropilo o etilo, en el que
    cada resto esta opcionalmente sustituido con -OH, -CHF2, -CH2F o -CF3.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    imagen2
    5 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  8. 8. Una composicion que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un portador, adyuvante o vehnculo farmaceuticamente aceptable.
    10 9. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que dicha composicion comprende ademas un agente
    terapeutico adicional seleccionado entre un agente quimioterapeutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un agente para tratar un trastorno neurologico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar trastornos oseos destructivos, un agente para tratar enfermedades hepaticas, un agente antivmco, un agente para tratar trastornos sangumeos, un agente para tratar 15 diabetes o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
    5
    10
    15
    20
    25
  9. 10. Un metodo para inhibir la actividad de la protema cinasa ERK1 o ERK2 en una muestra biologica, metodo que comprende poner en contacto dicha muestra biologica in vitro con:
    a) una composicion de acuerdo con la reivindicacion 8; o
    b) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales
    farmaceuticamente aceptables.
  10. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales
    farmaceuticamente aceptables, o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 8, para su uso en el tratamiento o atenuacion de la gravedad de una enfermedad, afeccion o trastorno mediado por ERK1 o ERK2 en un paciente.
  11. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales
    farmaceuticamente aceptables, o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 8, para su uso en el tratamiento
    o atenuacion de la gravedad de una enfermedad, afeccion o trastorno, en un paciente que lo necesite, seleccionados entre un trastorno proliferativo, un trastorno cardfaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmunitario, una afeccion asociada a un trasplante de organo, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunologicamente o un trastorno oseo.
  12. 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales
    farmaceuticamente aceptables, o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 8, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que dicha enfermedad, trastorno o afeccion es un cancer seleccionado entre cancer de mama, de ovario, de cuello de utero, de prostata, de testfculos, de tracto genitourinario, de esofago, de laringe, glioblastoma, neuroblastoma, de estomago, de piel, queratoacantoma, de pulmon, carcinoma epidermoide, carcinoma de celulas grandes, carcinoma microcftico, adenocarcinoma pulmonar, oseo, de colon, adenoma, de pancreas, adenocarcinoma, de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hngado y vfas biliares, carcinoma de rinon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, enfermedad de Hodgkin, de celulas pilosas, de cavidad bucal y faringe (oral), de labios, de lengua, de boca, de faringe, de intestino delgado, de colon-recto, de intestino grueso, de recto, de cerebro y sistema nervioso central, o leucemia.
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