KR20070031934A - Ｅｒｋ 단백질 키나아제의 억제제로서의 피롤 화합물, 이의합성 및 이의 중간체 - Google Patents

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가브리엘 마르티네스-보테야
마이클 알. 헤일
프랑소와 말테
칭 탕
주디쓰 스트로브
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 데 있어서의 당해 조성물의 사용방법을 제공한다.

Description

ＥＲＫ 단백질 키나아제의 억제제로서의 피롤 화합물, 이의 합성 및 이의 중간체 {Pyrrole compounds as inhibitors of ERK protein kinase, synthesis thereof and intermediates thereto}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 2004년 5월 14일자로 출원된 미국 가특허원 제60/571,309호를 우선권으로서 주장한다.
발명의 기술분야
본 발명은 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 질병을 치료하는 데 있어서 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
발명의 배경
최근 수년간 새로운 치료제에 대한 연구는 표적 질환과 관련한 효소 및 기타의 생체 분자의 구조를 숙지함을 통해 큰 도움을 받고 있다. 광범위한 연구의 대상이 되고 있는 효소들 중에서 중요한 하나가 단백질 키나아제이다.
단백질 키나아제는 세포 내의 각종 신호 전달 과정을 조절하는 데 책임이 있는 구조적으로 관련된 효소의 큰 부류이다[문헌 참조; Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA]. 단백질 키나아제는 이들 구조의 보존 및 촉매 작용으로 인해 공통 조상의 유전자(ancestral gene)로부터 발생한 것으로 생각된다. 거의 모든 키나아제가 유사한 250 내지 300개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나아제는 이들이 포스포릴화시키는 기질(예를 들면, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 여러 부류로 분류될 수 있다. 일반적으로 이러한 키나아제 부류의 각각에 상응하는 서열 모티프가 확인되었다[문헌 참조; Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 9: 576-596 (1995) ; Knighton et al., Science, 253: 407-414 (1991) ; Hiles et al., Cell, 70: 419-429 (1992) ; Kunz et al., Cell, 73: 585-596 (1993) ; Garcia-Bustos et al., EMBO J., 13: 2352-2361 (1994)].
일반적으로, 단백질 키나아제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호 전달 경로에 포함된 단백질 수용체로의 포스포릴 전이를 수행함으로써 세포내 신호 전달을 매개한다. 이러한 포스포릴화 현상은 표적 단백질 생물학적 작용을 변조 또는 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 이러한 포스포릴화 현상은 궁극적으로 각종 세포외 자극 및 기타의 자극에 대한 반응으로 일어난다. 이러한 자극의 예에는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예: 삼투 쇼크, 열 쇼크, 자외선, 세균 내독소 및 H2O2), 사이토킨[예: 인터류킨-1(IL-1)] 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 및 성장 인자[예: 과립구 대식세포-콜로니-자극 인자(GM-CSF) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF)]가 포함된다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 조절 및 세포 주기의 조절과 관련한 하나 이상의 세포 반응에 영향을 미칠 수 있다.
다수의 질환은 단백질 키나아제-매개된 현상에 의해 유발되는 비정상적인 세포 반응과 관련이 있다. 이들 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사성 질환, 신경계 및 신경변성 장애, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머 질환 및 호르몬 관련 질환을 포함한다. 따라서, 의약 화학 분야에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나아제 억제제를 개발하기 위한 상당한 노력이 이루어지고 있다. 그러나, 단백질 키나아제와 관련된 상태의 대다수에 대한 최근 이용 가능한 치료 옵션의 부족을 고려하면, 이러한 단백질 표적을 억제하는 새로운 치료제가 여전히 크게 요구된다.
포유류 세포는 세포외 신호 조절 키나아제(ERK)를 포함하는 미토겐-활성화 단백질(MAP) 키나아제류, p38 MAP 키나아제 및 c-Jun N-말단 키나아제(JNK)에 의해 매개되는 신호 전달을 활성화시킴으로써 세포외 자극에 반응한다. MAP 키나아제(MAPK)는 성장 인자, 사이토킨, UV 방사선 및 스트레스-유도제를 포함한 각종 신호에 의해 활성화된다. MAPK는 세린/트레오닌 키나아제이며, 활성화 루프에서 Thr-X-Tyr 세그먼트에서의 트레오닌과 티로신의 이중 포스포릴화에 의해 활성화가 일어난다. MAPK는 전사 인자를 포함한 각종 기질을 포스포릴화시키며, 이것이 특정 유전자 세트의 발현을 조절하여 자극에 대한 특정 반응을 매개한다.
ERK2는 Thr183과 Tyr185 둘 다가 업스트림 MAP 키나아제 키나아제인 MEK1에 의해 포스포릴화되는 경우에 최대 활성을 달성하는 광범위하게 분포된 단백질 키나아제이다[문헌 참조; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478]. 활성화되면, ERK2는 단백질 키나아제 Rsk90(문헌 참조; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848) 및 MAPKAP2(문헌 참조; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027) 및 전사 인자, 예를 들면, ATF2(문헌 참조; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1(문헌 참조; Raingeaud et al. 1996), c-Fos(문헌 참조; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952) 및 c-Myc(문헌 참조; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162)를 포함한 다수의 조절 단백질을 포스포릴화시킨다. ERK2는 또한 Ras/Raf 의존성 경로의 다운스트림 표적이기도 하며[문헌 참조; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658], 이러한 잠재적으로 종양원성인 단백질로부터의 신호를 전한다. ERK2는 유방암 세포의 음성 성장 조절에 있어서 역할을 하는 것으로 나타났으며[문헌 참조; Frey and Mulder, 1977, Cancer Res. 57, 628], 사람 유방암 세포에서 ERK2가 과발현되는 것으로 보고된 바 있다[문헌 참조; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478]. 활성화된 ERK2는 또한 내피-자극된 기도 평활근 세포의 증식에도 관여하며, 이는 천식에서의 당해 키나아제의 역할을 시사한다[문헌 참조; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
수용체 티로신 키나아제, 예를 들면, EGFR 및 ErbB2(문헌 참조; Arteaga CL, 2002, Semin Oncol. 29,3-9; Eccles SA, 2001, J Mammary Gland Biol Neoplasia 6: 393-406; Mendelsohn J & Baselga J, 2000, Oncogene 19, 6550-65) 뿐만 아니라 Ras GTPase 단백질에서의 활성화 돌연변이(문헌 참조; Nottage M & Siu LL, 2002, Curr Phann Des 8, 2231-42; Adjei AA, 2001, J Natl Cancer Inst 93, 1062-74) 또는 B-Raf 돌연변이종(문헌 참조; Davies H. et al., 2002, Nature 417, 949-54; Brose et al., 2002, Cancer Res 62, 6997-7000)의 과발현이 사람 암에 주로 기여한다. 이러한 유전 변화는 불량한 임상학적 예후와 상관성이 있으며, 광범위한 사람 종양에서 Raf-1/2/3 - MEK1/2 - ERK1/2 신호 전달 캐스케이드를 활성화시킨다. 활성화된 ERK(즉, ERK1 및/또는 ERK2)는 악성 종양의 형성 및 진행에 있어서 중요한 다수의 프로세스에 기여하는, 증식, 분화, 고착-의존성 세포 생존 및 혈관형성의 제어와 관련된 중추 신호 전달 분자이다. 이러한 데이타는 ERK1/2 억제제가 전구세포사멸(proapoptotic), 항증식, 항전이 및 항혈관형성 효과를 포함한 다면적 활성(pleiotropic activity)을 나타내며 광범위한 사람 종양에 대해 치료 기회를 제공할 것임을 시사한다.
선택된 암의 종양원성 거동에 있어서 ERK MAPK 경로의 본질적인 활성화와 관련된 증거들이 더해지고 있다. 모든 암의 ~30%에서, 예를 들면, 췌장암의 경우 90%, 결장암의 경우 50%에서 Ras의 활성화 돌연변이가 발견되며, 특히 높은 돌연변이율(ref)을 제공한다. Ras 돌연변이는 또한 흑색종의 9 내지 15%에서 확인되지만, 본질적인 활성화를 제공하는 B-Raf 체세포 미스센스 돌연변이(missense mutation)가 보다 자주 확인되며, 60 내지 66% 악성 흑색종에서 발견된다. Ras, Raf 및 MEK의 활성화 돌연변이는 시험관내에서 섬유아세포를 종양원성 형질변환시킬 수 있으며, Ras 또는 Raf 돌연변이는 종양 억제 유전제(예를 들면, p16NK41)의 손실과 함께 생체내에서 자동 종양 발현을 야기할 수 있다. ERK 활성 증가가 이러한 모델에서 입증되었으며, 또한 적절한 사람 종양에서 널리 보고된 바 있다. 흑색종에서, B-Raf 또는 N-Ras 돌연변이 또는 자가분비(autocrine) 성장 인자 활성화로부터 야기되는 높은 기초 ERK 활성이 널리 공지되어 있으며, 이는 급속한 종양 성장, 세포 생존 증가 및 아포프토시스에 대한 내성과 관련된다. 추가로, ERK 활성화는 세포외 기질 분해 프로테아제 및 침입-촉진 인테그린(invasion-promoting integrin) 둘 다의 발현 증가 뿐만 아니라 케라티노사이트 상호작용을 정상적으로 매개하여 멜라노사이트 성장을 제어하는 E-카드헤린(cadherin) 부착 분자의 억제(downregulation)와 관련된 흑색종의 고도의 전이성 거동에 숨겨진 주요 구동력인 것으로 간주된다. 이러한 데이타는 ERK가 현재로서는 치료 불가능한 질환인 흑색종의 치료를 위한 촉망받는 치료 표적임을 나타낸다.
발명의 요지
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 ERK 단백질 키나아제의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 당해 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 아래에서 정의한 바와 같다.
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 각종 질병, 특히 암과 같은 증식성 질병을 치료하거나 중증도를 완화시키는 데 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에 있어서의 키나아제의 연구, 이러한 키나아제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구 및새로운 키나아제 억제제의 비교 평가에도 유용하다.
발명의 특정 양태의 상세한 설명
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명 :
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 -OR 및 -C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고,
R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 지방족 그룹이며,
R2는 각각 독립적으로 R, 플루오로 또는 클로로이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
R3은 수소, C1-3 지방족 그룹, 플루오로 또는 클로로이다.
2. 화합물 및 정의 :
본 발명의 화합물은 일반적으로 상기한 것을 포함하며, 본원 명세서에 기재되어 있는 종류, 하위종류 및 화학종에 의해 추가로 예시된다. 본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 하기의 정의가 적용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 화학원소는 원소 주기율표(the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 확인한다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌[참조; "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed. : Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이의 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
본원에서 사용되는 "프로드럭"이라는 용어는 활성 약제를 방출시키기 위해 체내에서 변환을 필요로 하고 모 약제 분자를 능가하는 개선된 물리적 특성 및/또는 전달 특성을 갖는 모 약제 분자의 유도체를 나타낸다. 프로드럭은 모 약제 분자와 관련된 약리학적 및/또는 약력학적으로 기초한 특성을 증진시키기 위한 것이다. 프로드럭의 잇점은 모 약제에 비해 생리학적 pH에서의 비경구 투여를 위한 증진된 수용해도와 같은 이의 물리적 특성에 있거나, 프로드럭은 소화관으로부터의 흡수를 증진시키거나, 장시간 저장 동안 약제 안정성을 증진시킬 수 있다. 최근, 프로드럭을 고안하는 데 사용하기 위해 몇 가지 유형의 생체가역적 유도체가 개발되었다. 예를 들면, 문헌[참조; "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Interaction" Richard Silvennan, published by Academic Press (1992)]에 기재되어 있는 바와 같이, 카복실 또는 하이드록실 관능기를 함유하는 약제를 위한 프로드럭 타입으로서 에스테르를 사용하는 것이 공지되어 있다.
본원 명세서에 기재되어 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 앞서 일반적으로 예시되어 있거나 본 발명의 특정 종류, 하위종류 및 화학종에 의해 예시되어 있는 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"이라는 문구는 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 문구와 상호교환하여 사용되는 것으로 이해해야 한다. 일반적으로, "치환된"이라는 용어는, "임의로"라는 용어가 선행하든 아니든 간에, 소정의 구조에서 수소 라디칼이 명시된 치환체의 라디칼로 대체됨을 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 치환체를 가질 수 있으며, 소정의 구조에서 하나 이상의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에 의해 고려되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물을 형성하는 것이다. 본원에서 사용되는 "안정한"이라는 용어는 본원 명세서에 기재되어 있는 하나 이상의 목적을 위해 생성, 검출 및 바람직하게는 회수, 정제 및 사용할 수 있도록 하는 조건에 가하더라도 실질적으로 변화되지 않는 화합물은 나타낸다. 몇 가지 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물은 습기 또는 다른 화학 반응 조건의 부재하에서 적어도 1주일 동안 40℃ 이하의 온도에서 유지시킬 경우 실질적으로 변화되지 않는 화합물이다.
본원에서 사용되는 "지방족" 또는 "지방족 그룹"이라는 용어는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 분지되지 않은) 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 분자의 나머지 부분에 단일 결합점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아닌 모노사이클릭 탄화수소(본원 명세서에서 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라고도 한다)를 의미한다. 특정 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소원자를 함유하며, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 분자의 나머지 부분에 단일 결합점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아닌 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 나타낸다. 적합한 지방족 그룹으로는 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹, 및 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐과 같은 이들의 혼성체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "불포화된"이라는 용어는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. "할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부으로서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 총 5개 내지 14개이 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 시스템의 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템의 각 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. "아릴"이라는 용어는 "아릴 환"이라는 용어와 상호교환하여 사용할 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소원자의 적합한 치환체는 할로겐, R°, OR°, SR°, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, R°로 임의로 치환된 페닐(Ph), R°로 임의로 치환된 -O(Ph), R°로 임의로 치환된 (CH2)1-2(Ph), R°로 임의로 치환된 CH=CH(Ph), NO2, CN, N(R°)2, NR°C(O)R°, NR°C(O)N(R°)2, NR°CO2R°, -NR°NR°C(O)R°, NR°NR°C(O)N(R°)2, NR°NR°CO2R°, C(O)C(O)R°, C(O)CH2C(O)R°, CO2R°, C(O)R°, C(O)N(R°)2, OC(O)N(R°)2, S(O)2R°, SO2N(R°)2, S(O)R°, NR°SO2N(R°)2, NR°SO2R°, C(=S)N(R°)2, C(=NH)-N(R°)2 및 (CH2)0-2NHC(O)R°(여기서, R°는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, O(Ph) 및 CH2(Ph)로부터 선택되거나, 상기한 정의에도 불구하고, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 두 개의 독립적인 R°는, 각각의 R° 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다)로부터 선택된다. R°의 지방족 그룹의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족 그룹, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로C1-4 지방족) 및 할로C1-4지방족(여기서, R°의 상기한 C1-4 지방족 그룹은 각각 치환되지 않는다)으로부터 선택된다.
지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 앞서 열거한 것으로부터 선택되며, 추가로 하기의 것들을 포함한다: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHC02(알킬), =NNHS02(알킬) 또는 =NR*(여기서, R*는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 선택된다). R*의 지방족 그룹의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족 그룹, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), 0(할로 C1-4 지방족) 및 할로(C1-4 지방족)(여기서, R*의 상기한 C1-4 지방족 그룹은 각각 치환되지 않는다)으로부터 선택된다.
비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소의 임의의 치환체는 R+, N(R+)2, C(O)R+, CO2R+, C(O)C(O)R+, C(O)CH2C(O)R+, SO2R+, SO2N(R+)2, C(=S)N(R+)2, C(=NH)-N(R+)2 및 NR+SO2R+(여기서, R+는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 O(Ph), 임의로 치환된 CH2(Ph), 임의로 치환된 (CH2)1-2(Ph), 임의로 치환된 CH=CH(Ph), 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 상기한 정의에도 불구하고, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 두 개의 독립적인 R+는, 각각의 R+ 그룹이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다)로부터 선택된다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족), 할로겐, C1-4 지방족 그룹, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로C1-4 지방족) 및 할로C1-4지방족(여기서, R+의 상기한 C1-4 지방족 그룹은 각각 치환되지 않는다)으로부터 선택된다.
달리 언급하지 않는 한, 본원 명세서에 명시된 구조는 또한 모든 이성체, 예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태학적) 형태의 구조, 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태학적) 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태가 본 발명의 범위에 속한다. 추가로, 달리 언급하지 않는 한, 본원 명세서에 명시된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자가 존재한다는 점만이 다른 화합물도 포함하는 것이다. 예를 들면, 본 발명의 구조에서 수소가 중수소 또는 3중수소로 치환되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 치환된 것을 제외하고는 동일한 구조의 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 도구로서 또는 생물학적 분석에서의 프로브로서 유용하다.
3. 예시적인 화합물의 설명 :
한 가지 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 당해 화합물은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 Ia 및 Ib에서,
R1, R2 및 R3은 아래에서 정의한 바와 같다.
특정 양태에 따르면, 화학식 I, Ia 및 Ib의 R1 잔기는 -OR 또는 -C1-3 할로알킬로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다. 특정 양태에서, 화학식 I, Ia 및 Ib의 R1 잔기는 -OH, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I, Ia 및 Ib의 R1 잔기는 -OH로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다. 또 다른 양태에서, R1은 치환되지 않는다.
또 다른 양태에 따르면, 화학식 I, Ia 및 Ib의 R1 잔기는 이소프로필, 2-부틸, 사이클로프로필 또는 에틸이며, 여기서 각각의 잔기는 -OH, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 화학식 I, Ia 및 Ib의 R1 잔기는 -OH 또는 -CF3로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 수소, C1-3 지방족 그룹 또는 클로로인 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 R2가 클로로인 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, m은 1이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I, Ia 및 Ib의 R3 잔기는 수소, 메틸 또는 클로로이다.
화학식 I의 대표적인 화학물이 하기 표 1에 제시되어 있다.
4. 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 일반적인 방법 :
본 발명의 화합물은 일반적으로, 유사 화합물에 대해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 합성 및/또는 유사-합성 방법에 의해 다음의 일반적인 반응식 1, 2 및 3과 하기 제조 실시예에 예시된 바와 같이 제조 또는 분리할 수 있다.
시약 및 조건: (a) i ICI, CH2Cl2, ii NaOMe, MeOH; (b) PG-Cl, DMAP, 트리에틸아민; (c) Pd(dppf); (d) R1-NH2; (e) Pd(PPh3)4, 4; (f) 탈보호/비누화; (g) 커플링 조건.
상기 반응식 1은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 보여준다. 단계(a)에서, 피롤 화합물(1)을 요오드화하고 에스테르화하여 화합물(2)를 형성한다. 단계(b)에서, 피롤 잔기를 -NH-에서 적합한 아미노 보호 그룹으로 임의로 보호하여 화합물(3)을 형성한다. 아미노 보호 그룹은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 1991, published by John Wiley and Sons]에 상세하게 기재되어 있다. 화합물(3)의 요오도 잔기는 적당한 보론산 또는 에스테르로 치환된다. 상기한 바와 같이, 비스(피나콜레이토)디보란을 사용하여 화합물(4)를 형성하지만, 다른 보론산 에스테르 또는 산이 이 반응에 적합할 수 있으며, 이는 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 자명하다.
본 발명의 화합물이 다중치환된 피리딘 잔기에 관한 것이기 때문에, 반응 순서가 중요시되며, 위치화학(regiochemistry)을 나타내기 위해 피리딘 상의 위치를 활성화시키는 방법이 사용된다. 단계(d)에서, 제1 이탈 그룹 L1은 경우에 따라 알콜, 아민 또는 티올로 치환될 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 다양한 L1 이탈 그룹을 이 반응에 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 그룹의 예로는 할로겐 및 활성화 에테르가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이 반응 이후에 단계(e)에서 금속 촉매된 커플링 반응 또는 친핵성 치환을 통한 제2 이탈 그룹 L2의 대체에 의해 화합물(7)을 형성한다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 다양한 L2 이탈 그룹을 이 반응에 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 그룹의 예로는 할로겐, 활성화 에테르, 보론산 또는 보론산 에스테르가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
단계(f)에서, 피롤 잔기 상의 보호 그룹은 사용되는 아미노 보호 그룹을 제거하는 데 적합한 방법으로 제거한다. 어떠한 아미노 보호 그룹이 사용되는지에 따라, 이를 제거하는 데 적합한 조건이 동시에 비누화하거나, 달리 화합물(18)에 대해 앞서 도시한 바와 같이 카복실레이트 잔기를 제공할 수 있다. 아미노 보호 그룹을 제거하는 데 적합한 조건이 카복실레이트 화합물(8)을 제공하는 데 적합하지 않으면, 다른 단계를 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 단계(g)에 도시되어 있는 바와 같이, 생성된 카복실레이트를 목적하는 아민과 커플링하여 화합물(8)로부터 제조한다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 다양한 조건들이 커플링 반응에 유용하며, 이는 목적하는 아민으로 처리하기 전에 또는 처리하는 동시에 화합물(8)의 카복실레이트 잔기를 활성화시키는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 조건은 하기 실시예 부분에 상세하게 기재되어 있는 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
시약 및 조건: (a) Ac2O/H2O2; (b) HNO3/H2SO4; (c) R1-NH2; (d) L2.
상기 반응식 2는 본 발명의 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 화합물(6)을 제조하기 위한 또 다른 경로를 나타낸다. 단계(a)에서, 퍼옥사이드로 처리하여, 화합물(9)의 N-옥사이드를 제조한다. 이어서, N-옥사이드 화합물(10)을 질산으로 처리하여, 니트로 화합물(11)을 형성한다. 화합물(11)의 L1 그룹을 목적하는 아민 R1-NH2로 치환시켜 화합물(12)를 형성한 다음, L2 그룹을 단계(d)에서 도입하여 중간체(6)을 수득한다. 이어서, 화합물(6)을 사용하여, 상기 반응식 1 및 아래에 제공되어 있는 실시예에 따라 본 발명의 화합물을 제조한다.
상기 반응식 3은 화합물(6)으로부터 화합물(7)을 제조하기 위한 또 다른 방법을 보여준다. 당해 방법에서, 피리디닐 화합물(6)의 L2 그룹을 적합한 보론산 또는 에스테르 유도체로 치환시켜, Rx 및 Ry가 하기 화학식 A의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 화합물(13)을 형성한다. 이어서, 이러한 보로네이트 잔기를 상기 피롤의 L3 이탈 그룹(여기서, L3은 적합한 이탈 그룹이다)으로 치환시켜, 화합물(7)을 형성한다. 이어서, 화합물(7)을 사용하여, 반응식 1 및 2에 기재되어 있는 방법, 실시예 부분에 기재되어 있는 방법 및 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조한다.
당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 반응식 1, 2 및 3의 일반적인 방법 및 하기 합성 실시예에 따라 본 발명의 각종 화합물을 제조할 수 있음을 인지할 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 A의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 A에서,
PG는 적당한 아미노 보호 그룹이고,
Rz는 적당한 카복실레이트 보호 그룹이며,
Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이거나, Rx와 Ry는 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 환을 형성한다.
적합한 아미노 보호 그룹은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 문헌[참조; Protecting Groupsin Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 1991, published by John Wiley and Sons]에 상세하게 기재되어 있는 것들을 포함한다. 특정 양태에서, 화학식 A의 PG 그룹은 알킬 또는 아릴 설포닐 잔기이다. 이러한 잔기의 예로는 메실, 토실, 노실, 브로실 및 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐("Mts")이 포함된다. 이러한 다른 그룹에는 Bn, PMB, Ms, Ts, SiR3, MOM, BOM, Tr, Ac, C02R, CH20CH2CH2Si(CH3)3이 포함된다.
적합한 카복실레이트 보호 그룹은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 문헌[참조; Protecting Groupsin Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, published by John Wiley and Sons]에 상세하게 기재되어 있는 것들을 포함한다. 특정 양태에서, 화학식 A의 Rz 그룹은 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹 또는 임의로 치환된 아릴 그룹이다. 적합한 Rz 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 벤질 및 페닐이 포함되며, 여기서 각각의 그룹은 임의로 치환된다.
특정 양태에서, Rx 및 Ry 중의 하나 또는 둘 다는 수소이다.
또 다른 양태에서, Rx 및 Ry는 함께 임의로 치환된 5 또는 6원 환을 형성한다. 또 다른 양태에서, Rx 및 Ry는 함께 4,4,5,5-테트라메틸디옥사보롤란 잔기를 형성한다. 본 발명에 의해 고려되는 또 다른 적합한 보로네이트 유도체에는 보론산, B(O-C1-10 지방족)2 및 B(O-아릴)2가 포함된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 B의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 B에서,
R1은 -OR 및 -C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고,
R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 지방족 그룹이며,
R3은 수소, C1-3 지방족 그룹, 플루오로 또는 클로로이고,
L2는 적합한 이탈 그룹이다.
특정 양태에서, 본 발명은 본원 명세서 및 상기한 종류 및 하위종류에서 일반적으로 정의된 바와 같은, R3이 클로로이고 R1이 이소프로필인 경우 L2가 요오도가 아닌 화학식 B의 화합물을 제공한다.
적합한 이탈 그룹은 목적하는 도입되는 화학 잔기에 의해 용이하게 치환되는 화학 그룹이다. 따라서, 특히 적합한 이탈 그룹의 선택은 화학식 A의 도입되는 화학 잔기에 의해 용이하게 치환될 수 있는 능력에 기초한다. 적합한 이탈 그룹은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다[문헌 참조; "Advanced Organic Chemistry," Jeriy March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N. Y.]. 이러한 이탈 그룹은 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환된 알킬설포닐, 임의로 치환된 알케닐설포닐, 임의로 치환된 아릴설포닐 및 디아조늄 잔기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 이탈 그룹의 예로는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 메탄설포닐(메실), 토실, 트리플레이트, 니트로-페닐설포닐(노실) 및 브로모페닐설포닐(브로실)이 포함된다. 특정 양태에서, 화학식 B의 L2 잔기는 요오도이다.
또 다른 양태에 따르면, 적합한 이탈 그룹은 동일 반응계에서 반응 매질내에서 생성될 수 있다. 예를 들면, 화학식 B의 화합물에서 L2는 동일 반응계내에서 L2에 의해 용이하게 치환되는 그룹을 함유하는 화학식 B의 화합물의 전구체로부터 동일 반응계내에서 생성될 수 있다. 이러한 치환에 대한 구체적인 예에서, 화학식 B의 화합물의 전구체는 L2에 의해 동일 반응계내에서 치환되는 그룹(예를 들면, 클로로 그룹 또는 하이드록실 그룹)을 함유한다. 요오도 그룹의 공급원은, 예를 들면, 나트륨 요오다이드일 수 있다. 이러한 적합한 이탈 그룹의 동일 반응계내에서의 생성은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다[문헌 참조; "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, pp. 430-431, 5th Ed., John Wiley and Sons, N. Y.]
특정 양태에서, 화학식 B의 R1 잔기는 -OR 또는 -C1-3 할로알킬로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다. 특정 양태에서, 화학식 B의 R1 잔기는 -OH, -CH2F, - CHF2 또는 -CF3로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다. 또 다른 양태에서, 화학식 B의 R1 잔기는 -OH로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다. 또 다른 양태에서, R1은 치환되지 않는다.
또 다른 양태에서, 화학식 B의 R1 잔기는 이소프로필, 2-부틸, 사이클로프로필 또는 에틸이며, 여기서 각각의 잔기는 -OH 또는 -CF3로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 B의 R3 잔기는 수소, 메틸 또는 클로로이다.
화학식 B의 화합물은 화학식 B1의 화합물 또는 이의 염으로부터 제조할 수 있다.
위의 화학식 B1에서,
R3은 수소, C1-3 지방족 그룹, 플루오로 또는 클로로이고,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 적합한 이탈 그룹이다.
특정 양태에서, 본 발명은 본원 명세서 및 상기한 종류 및 하위종류에서 일반적으로 정의된 바와 같은, R3이 클로로이고 R1이 플루오로인 경우 L2가 보로네이트가 아닌 화학식 B1의 화합물을 제공한다.
특정 양태에서, L2가 -B(ORx)(ORy)인 화학식 B1의 화합물이 제공된다. 또 다른 양태에서, Rx 및 Ry 중의 하나 또는 둘 다는 수소이다. 또 다른 양태에서, Rx와 Ry는 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 환을 형성한다. 또 다른 양태에서, Rx와 Ry는 함께 4,4,5,5-테트라메틸디옥사보롤란 잔기를 형성한다.
앞서 기재한 바와 같이, 적합한 이탈 그룹은 목적하는 도입되는 화학 잔기에 의해 용이하게 치환되는 화학 그룹이다. 적합한 이탈 그룹은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다[문헌 참조; "Advanced Organic Chemistry," Jeriy March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N. Y.]. 이러한 이탈 그룹은 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환된 알킬설포닐, 임의로 치환된 알케닐설포닐, 임의로 치환된 아릴설포닐 및 디아조늄 잔기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 이탈 그룹의 예로는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 메탄설포닐(메실), 토실, 트리플레이트, 니트로-페닐설포닐(노실) 및 브로모페닐설포닐(브로실)이 포함된다. 특정 양태에서, 화학식 B1의 L1 잔기는 할로겐이다. 또 다른 양태에서, 화학식 B1의 L1 잔기는 임의로 치환된 알킬설포닐, 임의로 치환된 알케닐설포닐 또는 임의로 치환된 아릴설포닐 그룹이다. 또 다른 양태에서, 화학식 B1의 L1 잔기는 플루오로이다.
또 다른 양태에 따르면, 적합한 이탈 그룹은 동일 반응계에서 반응 매질내에서 생성될 수 있다. 예를 들면, 화학식 B1의 화합물에서 L1 또는 L2 잔기는 동일 반응계내에서 L1 또는 L2에 의해 용이하게 치환되는 그룹을 함유하는 화학식 B1의 화합물의 전구체로부터 동일 반응계내에서 생성될 수 있다. 이러한 적합한 이탈 그룹의 동일 반응계내에서의 생성은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다[문헌 참조; "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, pp. 430-431, 5th Ed., John Wiley and Sons, N. Y.]
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 B1의 화합물 또는 이의 염과 화학식 R1-NH2의 화합물을 적당한 매질 속에서 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 B의 화합물 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 B
화학식 B1
위의 화학식 B 및 B1에서,
R1은 -OR 및 -C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고,
R은 수소 또는 C1-4 지방족 그룹이며,
R3은 수소, C1-3 지방족 그룹, 플루오로 또는 클로로이고,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 적합한 이탈 그룹이다.
특정 양태에서, 당해 반응은 임의로 적합한 염기의 존재하에서 수행된다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 아미노 그룹에 의한 이탈 그룹의 치환이 적합한 염기의 존재 또는 부재하에서 달성된다는 것을 인지할 것이다. 이러한 적합한 염기는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 유기 및 무기 염기를 포함한다.
적합한 매질은, 배합된 화합물과 함께 반응의 진행을 촉진시킬 수 있는 용매 또는 용매 혼합물이다. 적합한 용매는 하나 이상의 반응 성분을 용해시킬 수 있거나, 또는 적합한 용매는 하나 이상의 반응 성분의 현탁액의 교반을 촉진시킬 수 있다. 본 발명에서 유용한 적합한 용매의 예는 양성자성 용매, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 방향족 탄화수소, 극성 또는 비극성 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물이다. 이러한 혼합물은, 예를 들면, 벤젠/메탄올/물, 벤젠/물, DME/물 등과 같은 양성자성 용매와 비양성자성 용매의 혼합물을 포함한다.
이들 및 기타의 적합한 용매가 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다[문헌 참조; "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 5th edition, John Wiley and Sons, N.Y.].
또 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 반응물을 적합한 용매로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기를 당해 반응에 사용하는 경우, 이들은 염기성화제로서의 역할 이외에 용매로서 작용할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 R1 및 R3이 본원 명세서 및 상기한 종류 및 하위종류에서 일반적으로 정의된 바와 같은 화학식 B1의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 C에서,
PG는 적합한 아미노 보호 그룹이고,
Rz는 적합한 카복실레이트 보호 그룹이며,
R1은 -OR 및 -C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고,
R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 지방족 그룹이며,
R3은 수소, C1-3 지방족 그룹, 플루오로 또는 클로로이다.
앞서 주지한 바와 같이, 적합한 아미노 보호 그룹은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 문헌[참조; Protecting Groupsin Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 1991, published by John Wiley and Sons]에 상세하게 기재되어 있는 것들을 포함한다. 특정 양태에서, 화학식 C의 PG 그룹은 알킬 또는 아릴 설포닐 잔기이다. 이러한 그룹의 예로는 메실, 토실, 노실, 브로실 및 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐("Mts")이 포함된다.
적합한 카복실레이트 보호 그룹은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 문헌[참조; Protecting Groupsin Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, published by John Wiley and Sons]에 상세하게 기재되어 있는 것들을 포함한다. 특정 양태에서, 화학식 C의 Rz 그룹은 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹 또는 임의로 치환된 아릴 그룹이다. 적합한 Rz 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 벤질 및 페닐이 포함되며, 여기서 각각의 그룹은 임의로 치환된다.
특정 양태에 따르면, 화학식 C의 R1 잔기는 -OR 또는 -C1-3 할로알킬로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다. 특정 양태에서, 화학식 C의 R1 잔기는 -OH, -CH2F, - CHF2 또는 -CF3로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다. 또 다른 양태에서, 화학식 C의 R1 잔기는 -OH로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다. 또 다른 양태에서, R1은 치환되지 않는다.
또 다른 양태에 따르면, 화학식 C의 R1 잔기는 이소프로필, 2-부틸, 사이클로프로필 또는 에틸이며, 여기서 각각의 잔기는 -OH 또는 -CF3로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 C의 R3 잔기는 수소, 메틸 또는 클로로이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 A의 화합물 또는 이의 염과 화학식 B의 화합물 또는 이의 염을 적당한 매질 속에서 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 C의 화합물 또는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 A
화학식 B
화학식 C
위의 화학식 A 내지 C에서,
PG는 적합한 아미노 보호 그룹이고,
L2는 적합한 이탈 그룹이며,
Rz는 적합한 카복실레이트 보호 그룹이고,
Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이거나, Rx와 Ry는 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 환을 형성하며,
R1은 -OR 및 -C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고,
R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 지방족 그룹이며,
R3은 수소, C1-3 지방족 그룹, 플루오로 또는 클로로이다.
특정 양태에서, 당해 반응은 Ni(II), Pd(0) 또는 Pd(II)의 존재하에서 수행되며, 여기서 각각의 촉매는 페로센 또는 포스핀계 리간드와 같은 리간드와 결합될 수 있다. 또 다른 양태에서, 당해 반응은 Pd(PPh3)4의 존재하에서 수행된다.
적합한 매질은, 배합된 화합물과 함께 반응의 진행을 촉진시킬 수 있는 용매 또는 용매 혼합물이다. 적합한 용매는 하나 이상의 반응 성분을 용해시킬 수 있거나, 또는 적합한 용매는 하나 이상의 반응 성분의 현탁액의 교반을 촉진시킬 수 있다. 본 발명에서 유용한 적합한 용매의 예는 양성자성 용매, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 방향족 탄화수소, 극성 또는 비극성 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물이다. 이러한 혼합물은, 예를 들면, 벤젠/메탄올/물, 벤젠/물, DME/물 등과 같은 양성자성 용매와 비양성자성 용매의 혼합물을 포함한다.
이들 및 기타의 적합한 용매가 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다[문헌 참조; "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 5th edition, John Wiley and Sons, N.Y.].
특정 양태에서, 화학식 C의 화합물을 형성하기 위한 화학식 A의 화합물과 화학식 B의 화합물간의 반응은 DME와 물의 혼합물 속에서 수행된다.
특정 양태에서, 화학식 C의 화합물을 형성하기 위한 화학식 A의 화합물과 화학식 B의 화합물간의 반응은 약 20 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 화학식 C의 화합물을 형성하기 위한 화학식 A의 화합물과 화학식 B의 화합물간의 반응은 약 100 내지 250℃ 범위의 온도에서 마이크로파 조사를 사용하여 수행된다.
또 다른 양태에서, 화학식 C의 화합물을 형성하기 위한 화학식 A의 화합물과 화학식 B의 화합물간의 반응은 다소 염기성 pH에서 수행된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 프로드럭을 제공하며, 여기서 당해 프로드럭은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 II에서,
R1은 -OR, -OR4 및 -C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고,
R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 그룹이며,
R2는 각각 독립적으로 R, 플루오로 또는 클로로이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
R3은 수소, C1-3 지방족 그룹, 플루오로 또는 클로로이고,
R4는 각각 독립적으로 수소, -C(R)20-R5 또는 R5이며,
R4 또는 R8 그룹 중의 적어도 하나는 수소가 아니고,
R5는 각각 독립적으로 -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)-Q-R6, -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6, -C(0)-(CH2)n-C(0)N(R7)2, -C(0)-(CH2)n-CH(R6)N(R7)2 또는 -P(O)(OR6)2이며,
R6은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이고,
R7은 각각 독립적으로 수소, -C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)2R6, -OR6, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이거나,
동일한 질소원자상의 두 개의 R6은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 질소원자 이외에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환을 형성하며,
n은 각각 0 내지 6이고,
Q는 임의로 치환된 C1-10 알킬리덴 쇄(여기서, Q의 0 내지 4개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -0-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -C(O)-로 대체된다)이며,
R8은 수소 또는 -C(R)2O-R5이다.
특정 양태에 따르면, 화학식 II의 R1 잔기는 -OR 또는 -C1-3 할로알킬로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다. 특정 양태에서, 화학식 II의 R1 잔기는 -OH, -CH2F, - CHF2 또는 -CF3로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다. 또 다른 양태에서, 화학식 II의 R1 잔기는 -OH로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다. 또 다른 양태에서, R1은 치환되지 않는다.
또 다른 양태에 따르면, 화학식 II의 R1 잔기는 이소프로필, 2-부틸, 사이클로프로필 또는 에틸이며, 여기서 각각의 잔기는 -OH, -CH2F, - CHF2 또는 -CF3로 임의로 치환된다. 또 다른 양태에서, 화학식 II의 R1 잔기는 이소프로필, 2-부틸, 사이클로프로필 또는 에틸이며, 여기서 각각의 잔기는 -OH 또는 -CF3로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-3 지방족 그룹 또는 클로로인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 R2가 클로로이고 m이 1인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 R3 잔기는 수소, 메틸 또는 클로로이다.
특정 양태에서, R4는 C(O)-Q-R6이다. 또 다른 양태는 R4가 C(O)-Q-R6이고, Q가 임의로 치환된 C1-8 알킬리덴 쇄(여기서, Q의 0 내지 4개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -C(O)-로 대체된다)이며, R6이 본원 명세서 및 상기한 종류 및 하위종류에서 일반적으로 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 양태에 따르면, Q는 임의로 치환된 C1-8 알킬리덴 쇄(여기서, Q의 2 내지 4개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-로 대체된다)이다. 이러한 Q 그룹은 -CH20CH2CH20-, -CH20CH2CH20CH2CH20- 등을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 R4가 C(O)-(CH2)n-CH(R6)N(R7)2인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, n은 0 내지 2이다. 또 다른 양태에서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다. 이러한 R6 그룹의 예로는 메틸, 벤질, 에틸, 이소프로필, t-부틸 등이 포함된다. 화학식 II의 C(O)-(CH2)n-CH(R6)N(R7)2의 R7 그룹은 수소 및 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹을 포함한다. 이러한 그룹의 예로는 메틸, 벤질, 에틸, 이소프로필, t-부틸 등이 포함된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 R8이 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
한 가지 양태에 따르면, R4는 L-발린 에스테르이다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 II의 R4 그룹은 -P(O)(OR6)2이다. 또 다른 양태에서, R6은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다. 이러한 R6 그룹의 예로는 메틸, 벤질, 에틸, 이소프로필, t-부틸 등이 포함된다. 또 다른 양태에서, 화학식 II의 R4 그룹은 -P(O)(OH)2이다.
특정 양태에서, 화학식 II의 화합물은 하나 이상의 물리적 또는 생리학적 특성과 관련한 개선점을 제공한다. 또 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물은 하나 이상의 물리적 및 생리학적 특성과 관련한 개선점을 부여한다.
대표적인 화학식 II의 화합물이 하기 표 2에 제시되어 있다.
이러한 프로드럭의 제조방법은 하기 실시예 부분에 상세하게 기재되어 있는 방법 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법을 포함한다.
5. 사용, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
앞서 논의한 바와 같이, 본 발명은 단백질 키나아제의 억제제인 화합물을 제공하며, 따라서 본 발명의 화합물은 암, 자가면역 장애, 신경계 및 신경변성 장애, 정신분열증, 골 관련 장애, 간 질환 및 심장 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 질환, 장애 및 상태를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되는데, 당해 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하며, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 포함한다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 치료를 위한 유리 형태로, 또는 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 유도체는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 본원에 기재되어 있는 바와 같은 화합물 또는 이의 대사산물이나 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 기타의 부가물 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 적절한 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하등동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비에 어울리는 염을 나타낸다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용자에 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다. 본원에서 사용되는 "이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물"라는 용어는 이의 대사산물 또는 잔류물도 ERK2 단백질 키나아제의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다[문헌 참조; S. M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19; 본원에 참고로 인용되어 있음]. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과황산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산을 사용하거나 이온 교환과 같은 당해 기술분야에 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성한 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레에이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원 명세서에 기재되어 있는 화합물의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 고려한다. 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로, 약제학적으로 허용되는 염은, 경우에 따라, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 포함한다.
앞서 기재한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하며, 이는 본원에서 사용되는 바와 같이, 목적하는 특정 투여 형태에 적합한 모든 용매, 희석제 또는 기타 액체 부형제, 분산 또는 현탁 조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제, 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌[참조; Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는 데 사용되는 각종 담체 및 이를 제조하기 위한 공지된 기술이 기재되어 있다. 통상의 담체 매질이, 예를 들면, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 발생하거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 성분(들)과 해로운 방식으로 상호작용함으로써 본 발명의 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 이의 사용이 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예로는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜라이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지, 당(예를 들면, 락토오즈, 글루코즈 및 수크로즈), 전분(예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로즈 및 이의 유도체(예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트), 분말상 트라가칸트, 맥아, 젤라틴, 활석, 부형제(예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예를 들면, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트), 한천, 완충제(예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 피로겐-비함유 물, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜 및 포스페이트 완충 용액 뿐만 아니라 기타의 비독성 상용성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않으며, 또한 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 방향제, 방부제 및 산화방지제도 제형업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또 다른 양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 피검자에게 투여함을 포함하는, 암, 자가면역 장애, 신경계 및 신경변성 장애, 간 질환 또는 심장 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 암, 자가면역 장애, 신경계 및 신경변성 장애, 정신분열증, 골 관련 장애, 간 질환 및 심장 장애로부터 선택된 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 데 효과적인 양이다. 화합물 및 조성물은, 본 발명의 방법에 따라, 암, 자가면역 장애, 신경계 및 신경변성 장애, 정신분열증, 골 관련 장애, 간 질환 또는 심장 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 데 효과적인 투여량 및 투여경로를 사용하여 투여할 수 있다. 요구되는 정확한 양은 피검자의 인종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 모드 등에 따라 피검자마다 다를 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원 명세서에서 사용되는 "투여 단위 형태"라는 표현은 치료하고자 하는 환자에 적합한 제제의 물리적인 이산 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 적절한 의학적 판단 범위내에서 담당의에 의해 결정될 것이다. 특정 환자 또는 유기체를 위한 특정한 유효 투여량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이, 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설률, 치료의 지속 시간, 사용되는 특정 화합물과 조합하거나 동시에 사용되는 약제 등의 의학 분야에 널리 공지되어 있는 인자를 포함한 각종 인자에 따라 좌우될 것이다. 본원에서 사용되는 "환자"라는 용어는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 치료되는 감염의 중증도에 따라, 경구, 직장, 비경구, 조내, 질내, 복막내, 국소(예를 들면, 분말, 연고 또는 점적제로서), 구강을 통해 또는 경구 또는 비강 스프레이 등에 의해 사람 및 기타 동물에게 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해, 본 발명의 화합물은 1일 1회 이상, 1일 피검자 체중당 약 0.01 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg/kg의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 일릭서를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 액체 투여 형태는, 활성 화합물 이외에, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 조성물은, 불활성 희석제 이외에, 또한 습윤제, 유화 및 현탁 제제, 감미제, 방향제 및 향미제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 부형제 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사제를 제조하는 데 사용된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통해 여과하거나, 멸균제를 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 혼입하여 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해서는, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직할 수 있다. 이는 수용해도가 불량한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수율은 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 다를 수 있는 용해 속도에 따라 좌우된다. 또는, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 부형제에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 저류조 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에서 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 저류조 주사 가능한 제형은 또한 화합물은 체조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 포획시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조할 수 있는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토오즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로즈 및 아카시아, (c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤화제, 예를 들면, 세틸 알콜 미 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 (i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 피막 및 쉘, 예를 들면, 장용제피 및 약제학적 제형화 분야에 널리 공지되어 있는 다른 피막을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은, 앞서 주지한 바와 같이, 하나 이상의 부형제를 갖는 미세캡슐화된 형태일 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 피막 및 쉘, 예를 들면, 장용제피, 방출 제어 피막 및 약제학적 제형화 분야에 널리 공지되어 있는 다른 피막을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로즈, 락토오즈 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 불활성 희석제 이외의 추가 성분, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 기타 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로즈를 포함할 수 있으며, 이것이 통상적이다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유하며, 또한 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분을 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 요구되는 방부제 또는 완충제와 혼합한다. 안과용 제형, 점이제 및 점안제도 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다. 추가로, 본 발명은 체내로의 화합물의 제어방출을 제공하는 추가의 잇점을 갖는, 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 또한, 흡수 증진제를 사용하여 피부를 가로지르는 화합물의 유입을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
앞서 일반적으로 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 ERK 단백질 키나아제의 억제제로서 유용하다. 한 가지 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 ERK1 및 ERK2 단백질 키나아제 중의 하나 또는 둘 다의 억제제이며, 따라서 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 화합물 및 조성물은 ERK1 및 ERK2 단백질 키나아제 중의 하나 또는 둘 다의 활성화가 관련되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 데 특히 유용하다. ERK1 및/또는 ERK2 단백질 키나아제의 활성화가 특정 질환, 상태 또는 장애에 관련되는 경우, 질환, 상태 또는 장애를 "ERK1- 또는 ERK2-매개 질환", 상태 또는 질환 증상이라고 할 수 있다. 따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 ERK1 및 ERK2 단백질 키나아제 중의 하나 또는 둘 다의 활성화가 관련되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법을 제공한다.
ERK1 및/또는 ERK2 단백질 키나아제의 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물의 활성은 시험관내에서, 생체내에서 또는 세포주에서 분석할 수 있다. 시험관내 분석은 활성화된 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나아제의 포스포릴화 활성 또는 ATPase 활성의 억제도를 측정하는 분석을 포함한다. 또 다른 시험관내 분석은 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나아제에 결합할 수 있는 억제제의 성능을 정량한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사-표지하고, 억제제/ERK1 또는 억제제/ERK2 복합체를 분리하며, 방사표지된 결합의 양을 측정함으로써 측정할 수 있다. 또는, 억제제 결합은 새로운 억제제를 공지된 방사리간드에 결합된 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나아제와 함께 배양하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정할 수 있다.
본원 명세서에서 사용되는 "검측 가능한 수준으로 억제한다"라는 용어는 상기 조성물 및 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나아제를 포함하는 샘플과 상기 조성물은 함유하지 않고 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나아제를 포함하는 대등한 샘플 사이에서 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나아제 활성에 있어 측정 가능한 변화가 나타남을 의미한다. 이러한 단백질 키나아제 활성의 측정은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 공지되어 있으며, 하기에 기재되어 있는 방법을 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나아제 활성의 억제방법에 관한 것이다.
본원 명세서에서 사용되는 "ERK-매개 상태 또는 질환"이라는 용어는 ERK가 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 질환 또는 기타의 해로운 상태를 의미한다. "ERK-매개 상태 또는 질환"이라는 용어는 또한 ERK 억제제로 치료함으로써 완화될 수 있는 질환 또는 상태를 의미한다. 이러한 상태는 암, 심장마비, 당뇨병, 간비대, 심장비대를 포함한 심혈관 질환, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 죽상경화증, 재협착증, 건선, 천식을 포함한 알러지 장애, 염증, 신경성 장애 및 호르몬 관련 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "암"이라는 용어는 유방암, 난소암, 경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 교모세포종(glioblastoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 위암, 피부암, 각질극세포종(keratoacanthoma), 폐암, 표피양 암종(epidermoid carcinoma), 거대 세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종(lung adenocarcinoma), 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선암, 여포암(follicular carcinoma), 미분화암(undifferentiated carcinoma), 유두암(papillary carcinoma), 정상피종(seminoma), 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담로암, 신장 암종, 골수 장애, 림프계 장애, 호킨스병, 모발 세포암, 구강암 및 인두(경구)암, 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추 신경계 암 및 백혈병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 ERK가 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 하나 이상의 질환을 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 본 발명에 따르는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 암, 심장마비, 당뇨병, 간비대, 심장비대를 포함한 심혈관 질환, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 죽상경화증, 재협착증, 건선, 천식을 포함한 알러지 장애, 염증, 신경성 장애 및 호르몬 관련 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 유방암, 난소암, 경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 표피양 암종, 거대 세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선암, 여포암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담로암, 신장 암종, 골수 장애, 림프계 장애, 호킨스병, 모발 세포암, 구강암 및 인두(경구)암, 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추 신경계 암 및 백혈병으로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태는 이를 필요로 하는 환자에서 흑색종, 유방암, 결장암 또는 췌장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있으며, 즉 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물을 다른 목적하는 치료 또는 의료 과정 전에, 이와 동시에 또는 이후에 투여할 수 있음을 인지해야 한다. 병용 요법에 사용하기 위한 치료법(치료제 또는 과정)의 특정한 조합시 목적하는 치료제 및/또는 과정의 상용성 및 달성하고자 하는 목적하는 치료 효과를 고려해야 한다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들면, 본 발명의 화합물은 동일한 장애를 치료하는 데 사용되는 다른 제제와 동시에 투여될 수 있다), 이들은 상이한 효과(예를 들면, 부작용 제어)를 달성할 수 있어야 함을 인지해야 한다. 본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료하고자 하는 질환 또는 상태에 적합한" 것으로 공지되어 있다.
예를 들면, 화학요법제 또는 다른 항증식제를 본 발명의 화합물과 배합하여 증식성 질환 및 암을 치료할 수 있다. 공지된 화학요법제의 예로는 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 본 발명의 항암제와 병용하여 사용할 수 있는 다른 요법 또는 항암제에는 수술, 방사선요법(몇가지 예를 들면, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선 요법, 양성자 요법, 근접 방사선 요법(brachytherapy) 및 전신 방사능 동위원소), 내분비선 요법, 생물학적 반응 개질제(몇가지만 언급하면, 인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 고온온열치료(hyperthermia) 및 냉동요법(cryotherapy), 부작용을 경감시키는 약제(예를 들면, 항구토제), 및 알킬화제(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항대사산물(메토트렉세이트), 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 사이타라빌, 젬시타빈), 방추체 독(spindle poison)(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(에토포사이드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 요소(아스파라기나아제) 및 호르몬(타목시펜, 루프롤리드, 플루타미드 및 메게스트롤), 글리벡(Gleevec)TM, 아드리아마이신, 덱사메타손 및 사이클로포스파미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기타의 승인된 화학요법제가 포함된다. 최신 암 요법에 대한 보다 포괄적인 논의를 위해서는 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; http://www.nci.nih.gov/, a list of the FDA approved oncology drugs at http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htin, and The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999]을 참조한다.
본 발명의 억제제와 배합할 수 있는 제제의 또 다른 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 알츠하이머 질환 치료용 제제, 예를 들면, 아리셉트(Aricept)R 및 엑셀론(Excelon)R; 파킨슨 질환 치료용 제제, 예를 들면, L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료용 제제, 예를 들면, 베타 인터페론(예를 들면, 아보넥스(Avonex)R 및 레비프(Rebif)R), 코팍손(Copaxone)R 및 미토크산트론; 천식 치료용 제제, 예를 들면, 알부테롤 및 신굴레어(Singular)R; 정신분열증 치료용 제제, 예를 들면, 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌; 항염증제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설프아잘라진; 면역조절 및 면역억제 제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설프아잘라진; 신경영양성 인자(neurotrophic factor), 예를 들면, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항-파킨슨제; 심혈관계 질환 치료용 제제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항-바이러스제; 혈액 장애 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항-백혈병 제제 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애 치료용 제제, 예를 들면, 감마 글로불린.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 당해 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양 미만일 것이다. 바람직하게는, 본원 명세서에 기재되어 있는 조성물 중의 추가의 치료제의 양은, 당해 치료제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100% 범위일 것이다.
또 다른 양태에서, 추가의 치료제를 함유하지 않는 조성물을 사용하는 본 발명의 방법은 환자에게 추가의 치료제를 별도로 투여하는 부가적인 단계를 포함한다. 이러한 추가의 치료제가 별도로 투여되는 경우, 이들은 본 발명의 조성물을 투여하기 전에, 투여하는 동시에 또는 투여한 후에 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 이식 가능한 의료 장치, 예를 들면, 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 피복시키기 위한 조성물에 혼입될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 또 다른 양태에서, 본원 명세서 및 상기한 종류 및 하위종류에서 일반적으로 기재되어 있는 바와 같은 본 발명의 화합물 및 이식 가능한 장치를 피복시키는 데 적합한 담체를 포함하는 이식 가능한 장치 피복용 조성물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 본원 명세서 및 상기한 종류 및 하위종류에서 일반적으로 기재되어 있는 바와 같은 본 발명의 화합물 및 이식 가능한 장치를 피복시키는 데 적합한 담체를 포함하는 조성물로 피복된 이식 가능한 장치를 포함한다.
예를 들면, 혈관 스텐트는 재협착증(손상 후 혈관 벽이 다시 좁아지는 것)을 극복하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식 가능한 장치를 사용하는 환자에게는 혈액 덩어리가 형성되거나 혈소판이 활성화되는 위험이 있었다. 이러한 원치않는 작용은 장치를 키나아제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 예비피복함으로써 예방되거나 완화될 수 있다. 피복된 이식 가능한 장치의 적합한 피막 및 일반적인 제법이 미국 특허 제6,099,562호, 제5,886,206호 및 5,304,121호에 기재되어 있다. 피막은 전형적으로 생체적합성 중합체 물질, 예를 들면, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물이다. 조성물에 제어 방출 특성을 부여하기 위해 피막을 임의로, 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 배합물의 적합한 탑코트로 추가로 피복시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하거나 생물학적 샘플에 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플 또는 환자에서 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나아제 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 본원 명세서에서 사용되는 "생물학적 샘플"이라는 용어는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유 동물에서 얻은 생검 물질 및 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 분, 정액, 땀 또는 기타의 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
생물학적 샘플에서의 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나아제 활성의 억제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 보관 및 생물학적 분석이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
합성 실시예
본원 명세서에서 사용되는 "Rt"라는 용어는 화합물과 관련된 HPLC 체류 시간(분)을 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 보고된 체류 시간을 입수하는 데 사용되는 HPLC 방법은 다음과 같다:
컬럼: Agilent/ ZORBAX SB-C18 / 5㎛ / 3.0 x 150mm/ PN 883975-302 / SN USBM001410
구배: 8분에 걸쳐 10-90% MeCN
유량: 1.0mL/분
검출 : 214nm 및 254nm
달리 언급하지 않는 한, 각각의 1H NMR은 CDCl3에서 500MHz에서 입수하였으며, 화합물 번호는 표 1에 제시된 화합물 번호에 상응한다.
실시예 1
화합물 I-9를 다음과 같이 제조하였다:
2,2,2-트리클로로-1-(4-요오도-1H-피롤-2-일)에타논: 질소하에 무수 디클로로메탄(400mL) 중의 2,2,2-트리클로로-1-(1H-피롤-2-일)-에타논 50g(235mmol, 1.0당량)의 교반 용액에 디클로로메탄(200mL) 중의 일염화요오드(39g, 240mmol, 1.02당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용액을 10% 탄산칼륨, 물, 1.0M 나트륨 티오설페이트, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 고체를 헥산/메틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(68.5g, 86%)을 무색 고체(86%)로서 수득하였다. MS FIA: 335.8, 337.8 ES-.
4-요오도-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르: 질소하에 무수 메탄올(400mL) 중의 2,2,2-트리클로로-1-(4-요오도-1H-피롤-2-일)에타논(68g, 201mmol, 1.0당량)의 교반 용액에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 용액(4.37M, 54mL, 235mmol, 1.2당량)을 10분에 걸쳐 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거시킨 다음, 조 물질을 물과 3급 부틸메틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물, 포화 염화나트륨으로 2회 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물(48g, 96%)을 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 바로 사용하였다.
4-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르: 4-요오도-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(24.6g, 98mmol, 1.0당량)를 디클로로메탄(150mL) 및 트리에틸아민(30mL, 215.6mmol, 2.2당량)에 용해시켰다. 4-(디메틸아미노)피리딘(1.2g, 9.8mmol, 0.1당량) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드(20.6g, 107.8mmol, 1.1당량)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M HCl로 급냉시키고, 유기 상을 수성 중탄산나트륨과 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 3급 부틸메틸 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 담황색 고체(30g, 75%)로서 수득하였다. Rt(분) 8.259분.
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르: 질소하에 DMF(200mL) 중의 4-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(20g, 49.4mmol, 1.0당량) 및 비스(피나콜레이토)디보란(15g, 65mmol, 1.3당량)의 탈기 용액에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(3.6g, 4.9mmol, 0.1당량)을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 감압하에 DMF를 제거한 후, 생성된 증점성 오일 잔류물을 디에틸 에테르(500mL)에 현탁시키면, 고체가 즉시 침전된다. 이러한 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 1M HCl, 물, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시켰다. 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다(10g, 50%). LC/MS: Rt(분) 4.6; 406.4 ES+. MS FIA: 406.2 ES+. 1H NMR δ 1.2 (s, 12H), 2.35 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 7.2 (m, 3H), 7.8 (d, 2H), 8.0 (s, 1H).
N,N'-2-(5-클로로-4-요오도-피리딜)-이소프로필아민:
방법 A. (마이크로파)
10mL 마이크로파 튜브 속에서, 5-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(1.0g, 3.9mmol, 1.0당량)을 DMSO(4.0mL)에 용해시킨 다음, 이소프로필아민(0.99mL, 11.7mmol, 3.0당량)을 가하였다. 튜브를 밀봉하고, 150℃에서 600초 동안 마이크로파 조사하에 두었다. 이러한 반응을 6회 반복하였다. 반응 혼합물을 합한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 증점성 갈색 오일(5.6g, 80%)로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 바로 사용하였다. Rt(분) 4.614; MS FIA: 296.9 ES+. 1H NMRsssssss δ 1.25 (d, 6H), 3.65 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.75 (s, 1H).
방법 B: (열)
5-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(400mg, 1.55mmol, 1.0당량)을 에탄올(5.0mL)에 용해시킨 다음, 이소프로필아민(0.66mL, 7.8mmol, 5.0당량)을 가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜, 증점성 갈색 오일을 수득하고, 이어서 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물(99:1 내지 80:20)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(96mg, 21%)로서 수득하였다.
4-(5-클로로-2-이소프로필아미노피리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르: DME(4.0mL) 중의 N,N'-2-(5-클로로-4-요오도-피리딜)-이소프로필아민(0.53g, 1.8mmol, 1.0당량) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(0.78g, 1.8mmol, 1.0당량)의 용액에 수성 2M 탄산나트륨의 용액(1.0mL)에 이어 Pd(PPh3)4(0.21mg, 0.18mmol, 0.1당량)를 가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 170℃에서 1800초 동안 마이크로파로 조사하였다. 6개 반응의 조 물질을 합하여 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 생성된 증점성 오일을 실리카겔에 흡착시켰다. 이어서, 조 물질을 헥산/에틸 아사테이트 혼합물(99:1 내지 70:30)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(3.1g, 2단계에 걸쳐 61%). Rt(분) 6.556. MS FIA: 448.1 ES+. 1H NMR δ 1.45 (d, 6H), 2.5 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.8 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 8.0 (m,3H), 8.3 (s, 1H).
4-(5-클로로-2-이소프로필아미노피리딘-4-일)-1-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르: DME(2mL) 중의 N,N'-2-(5-클로로-4-요오도-피리딜)-이소프로필아민(96mg, 0.32mmol, 1.0당량) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(152mg, 0.35mmol, 1.1당량)의 용액에 수성 2M 탄산나트륨의 용액(0.2mL)에 이어 Pd(PPh3)4(37mg, 0.032mmol, 0.1당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 생성된 증점성 오일을 실리카겔에 흡착시켰다. 이어서, 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(99:1 내지 80:20)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(65mg, 43%). Rt(분) 7.290. MS FIA:476.1 ES+.
4-(5-클로로-2-이소프로필아미노피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산:
방법 A. (마이크로파)
THF(2.0mL) 중의 4-(5-클로로-2-이소프로필아미노피리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(3.1g, 6.9mmol, 1.0당량)의 용액을 물(3.0mL) 중의 수산화리튬 일수화물(710mg, 17.3mmol, 2.5당량)의 용액에 가하였다. 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 150℃에서 1200초 동안 마이크로파로 조사하였다. 조 용액을 수성 6N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 바로 사용하였다. Rt(분): 3.574. FIA MS: 279.9 ES+, 278.2 ES-.
방법 B: (열)
THF(3.0mL) 중의 4-(5-클로로-2-이소프로필아미노피리딘-4-일)-1-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(0.69g, 1.4mmol, 1.0당량)의 용액을 물(3.0mL) 중의 수산화리튬 일수화물(1.19g, 29mmol, 20.0당량)의 용액에 가하였다. 이어서, 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 조 용액을 수성 6N HCl을 사용하여 혼탁해질 때까지 산성화시키고, 유기 용매를 부분적으로 제거하며, 생성물을 침전시켰다. 표제 화합물을 여과하여 분리하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 백색 고체를 수득하였다(0.38g, 96%).
4-(5-클로로-2-이소프로필아미노피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸] 아미드: DMF(5.0mL) 중의 4-(5-클로로-2-이소프로필아미노피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산(1.93g, 6.9mmol, 1.0당량)의 현탁액에 EDCI(1.45g, 7.6mmol, 1.1당량), HOBt(0.94g, 6.9mmol, 1.0당량) 및 (S)-3-클로로페닐글리시놀(1.58g, 7.6mmol, 1.1당량)을 가하였다. 이어서, 디이소프로필에틸아민(2.7mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 조 물질을 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산/아세톤의 혼합물(80:20 내지 60:40)로 추출하면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.9g, 64%). Rt(분) 4.981s. FIA MS: 433.1 ES+, 431.2 ES-. 1H NMR (CD30D) δ 1.31 (d, 6H), 3.85(m, 3H), 5.15 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
실시예 2
화합물 I-9를 또한 다음의 또 다른 방법에 따라 제조하였다:
2,5-디클로로-4-니트로피리딘 N-옥사이드: 아세트산 무수물(25mL) 중의 2-클로로-5-클로로피리딘(10g, 0.067mol)의 현탁액에 과산화수소 30%(25mL)를 소량씩 나누어 가하였다. 이들 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 30시간 동안 가열하였다. 감압하에 과량의 아세트산을 제거한 후, 잔류물을 진한 황산(15mL)에 소량씩 나누어 가하였다. 생성된 용액을 진한 황산(15mL)과 발연 질산(25mL)의 혼합물에 가한 다음, 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 고체 탄산암모늄으로 중화시킨 다음, 마지막으로 염기성 pH가 수득되고 침전물이 형성될 때까지 수성 암모니아로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(3.1g), Rt(분) 3.75. MS FIA로는 피크가 나타나지 않았다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
4-브로모-2-클로로-5-N-이소프로필피리딘-2-아민 N-옥사이드:
2,5-디클로로-4-니트로피리딘 N-옥사이드(400mg, 1.9mmol)에 아세틸 브로마이드(2mL)를 매우 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 10분 동안 가열하였다. 용매를 질소 스트림하에 제거하고, 조 생성물 고진공하에 건조시켰다. 조 물질(165mg, 0.62mmol)을 에탄올(2mL)에 용해시키고, 이소프로필아민(0.53mL)을 가하며, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 조 용액을 역상 HPLC(아세토니트릴/물/TFA 1%)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(60mg, 36.6%). Rt(분) 5.275. MS FIA 264.8, 266.9 ES+.
4-(5-클로로-2-이소프로필아미노피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸] 아미드(1-9): 4-브로모-2-클로로-5-N-이소프로필피리딘-2-아민 N-옥사이드(25mg, 0.094mmol, 1.0당량) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(39mg, 0.094mmol, 1.0당량)를 벤젠(5mL)에 용해시킨 다음, 수성 2M Na2C03(1mL) 및 Pd(PPh3)4(115.6mg, 0.1mmol, 0.2당량)를 가하고, 생성된 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석시키고, 물로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 4-(5-클로로-2-이소프로필아미노-피리딘-4-일)-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 N-옥사이드(Rt(분) 6.859. MS FIA: 492.0 ES+)를 수득하며, 이어서 이를 실온에서 디클로로메탄(1mL) 중의 PCl3의 2M 용액으로 처리하였다. 10분 후, 용매를 질소 스트림하에 제거하고, 조 오일을 메탄올(1mL) 및 수성 1M NaOH(1mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열한 다음, 조 용액을 수성 1M HCl을 사용하여 산성화시키고, 용매를 제거하였다. 생성된 4-(5-클로로-2-이소프로필아미노-피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산(Rt(분) 3.527. MS FIA: 279.4 ES+, 278.2 Es-)을 EDCI(36mg, 0.19mmol, 2당량), HOBt (26mg, 0.19mmol, 2당량), (S)-3-클로로페닐글리시놀 HCl 염(59mg, 0.28mmol, 3당량) 및 DIEA(0.12mL, 0.75mmol, 8당량)과 함께 DMF(3mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거한 후, 조 생성물을 역상 HPLC(아세토니트릴/물/TFA 1%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(4.8mg, 8.1%).
실시예 3
화합물 I-3을 다음과 같이 제조하였다:
2-클로로-5-메틸-4-니트로피리딘 N-옥사이드: 표제 화합물을 다음과 같이 문헌[참조; Z. Talik, A. Puszko, RocznikiCheniii Ann. Soc. Chim. Polonorum 1976, 50, 2209]에 기재된 바와 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다. 아세트산 무수물(25mL) 중의 2-클로로-5-메틸피리딘(10g, 0.078mol)의 현탁액에 과산화수소 30%(25mL)를 소량씩 나누어 가하였다. 이들 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 과량의 아세트산을 감압하에 제거한 후, 잔류물을 진한 황산(15mL)에 소량씩 나누어 가하였다. 생성된 용액을 진한 황산(15mL)과 발연 질산(25mL)의 혼합물에 가한 다음, 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 고체 탄산암모늄으로 중화시킨 다음, 마지막으로 염기성 pH가 수득되고 침전물이 형성될 때까지 수성 암모니아로 처리하였다. 이들 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(9.4g, 0.050mol, Rt(분) 3,272, FIA ES+ 188.9, ES- 188.0).
2-((S)-1-하이드록시메틸프로필아미노)-5-메틸-4-니트로-피리딘 N-옥사이드: 2-클로로-5-메틸-4-니트로피리딘 N-옥사이드(200mg, 1.06mmol, 1.0당량)를 에탄올(1.5mL)에 용해시켰다. 이어서, (S)-2-아미노부탄올(284mg, 3.2mmol, 3.0당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 이어서, 조 용액을 역상 HPLC(아세토니트릴/물/TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(146mg, 0.61mmol, Rt(분) 3.787; FIA ES+ 241.8, ES- 관찰되지 않음).
아세트산 2-(4-브로모-5-메틸피리딘-2-일아미노)-부틸 에스테르: 2-((S)-1-하이드록시메틸프로필아미노)-5-메틸-4-니트로-피리딘 N-옥사이드(146mg, 0.61 mmol)를 아세틸 브로마이드(1.5mL)에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 아세틸 브로마이드를 질소 스트림하에서 증발시키고, 조 물질을 디클로로메탄(2mL) 중의 2M PCl3의 용액에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 포화 NaHC03의 수용액에 부어, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 다음, 용매를 Na2S04로 건조시키고, 감압하에 제거하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(149mg, (Rt(분) 4.146, FIA ES+ 300.9, ES- 관찰되지 않음).
4-[2-(S)-(1-아세톡시메틸프로필아미노)-5-메틸피리딘-4-일]-1-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르: 벤젠(5mL) 중의 아세트산 2-(4-브로모-5-메틸피리딘-2-일아미노)-부틸 에스테르(149mg, 0.5mmol, 1.0당량) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(215mg, 0.50mmol, 1.0당량)의 용액에 수성 2M Na2C03(1mL) 및 Pd(PPh3)4(115.6mg, 0.1mmol, 0.2당량)를 가하였다. 16시간 동안 환류하에 가열한 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 표제 화합물(Rt(분) 6.684, FIA ES+ 528.3, ES- 관찰되지 않음)을 수득하여, 다음 단계에 사용하였다.
4-[2-(S)-하이드록시메틸프로필아미노)-5-메틸피리딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 [1-(S)-(3-클로로페닐글리시놀] 아미드(I-3): 조악한 4-[2-(S)-(1-아세톡시메틸프로필아미노)-5-메틸피리딘-4-일]-1-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르를 메탄올(1.5mL) 및 수성 1M NaOH(2mL)에 용해시키고, 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 수성 1M HCl(2.2mL)로 산성화시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 이어서 조 물질을 DMF(5mL)에 현탁시켰다. EDCI(192mg, 1.0mmol), HOBt(135mg, 1.0mmol) 및 DIEA(0.48mL, 3.0mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (S)-3-클로로페닐글리시놀 HCl 염(312mg, 1.5 mmol)을 가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하며, 유기 층을 Na2S04로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조악한 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴/물/TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(29.3mg, 0.07mmol). Rt(분) 4.563; FIA ES+ 443.1, ES- 441.5, ES+ 443.1, ES- 441.5. 1H NMR (CD30D) δ 1.0 (t, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 5.1 (t, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.4 (2개의 s, 2H), 7.6 (s, 1H).
실시예 4
특정화 데이타
본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 3에 기재되어 있는 바와 실질적으로 유사한 방법 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법으로 제조하였다. 이러한 화합물에 대한 특성화 데이타가 하기 표 3에 요약되어 있으며, HPLC, MS 및 1H NMR 데이타를 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 1H NMR 데이타는 500MHz에서 수득되며, 모든 보고된 화학이동은 ppm이다. 화합물 번호는 표 1, 2 및 3에 열거된 화합물 번호에 상응한다. 본원에서 사용되는 "Rt"라는 용어는 상기한 HPLC 방법을 사용하여 명시된 화합물에 대해 수득한 체류 시간(분)을 나타낸다. 소정의 화합물에 대해 하나 이상의 분석 측정치가 수득되는 경우에도, 본원 명세서에 기재되어 있는 바와 같이 단지 하나의 예시적 측정치만을 제공한다.
실시예 5
프로드럭의 합성
화학식 II의 프로드럭은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 공지되어 있는 각종 방법에 의해 화학식 I의 하이드록실 화합물로부터 제조한다. 이러한 방법으로는 목적하는 카복실산 또는 포스페이트 형성에 의한 아실화가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 화학식 I의 하이드록실 잔기가 목적하는 아미노산에 의해 아실화되는 경우, 아미노산의 아미노 잔기는 상기한 바와 같은 적합한 아미노 보호 그룹에 의해 임의로 보호될 수 있다.
화합물 I-9의 L-발린 프로드럭의 제조방법이 아래에 상세하게 기재되어 있다.
(25)-(S)-2-(4-(5-클로로-2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복스아미도)-2-(3-클로로페닐)에틸-2-아미노-2-메틸부타노에이트(II-1): 디클로로메탄(50mL) 중의 화합물 I-9(1g, 2.3mmol, 1.0당량)의 용액에 DIEA(1.1mL, 6.9mmol, 3.0당량) 및 N-BOC-L-발린(1.2g, 5.52mmol, 2.4당량)을 가하였다. 이어서, PyBOP(2.9g, 5.75mmol, 2.5당량)를 서서히 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 조악한 고체를 실리카에 흡착시킨 다음, 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물(90:10 내지 50:50)로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, Boc-보호된 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(786mg). 이들 중간체(761mg, 1.2mmol)를 디옥산(1mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 제거하고, 표제 화합물의 2xHCl 염을 백색 고체로서 수득하였다(571mg). HPLC Rt: 4.56분. FIA MS: 531.9 ES+, 529.8 ES-. LC/MS: Rt: 2.07분; 532.0 ES+, 530.1 ES-. 1H NMR (CD30D) δ 0.9 (dd, 6H), 1.35 (d, 6H), 2.2 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.6 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
화합물 I-9의 포스페이트 프로드럭의 제조방법이 아래에 상세하게 기재되어 있다.
디-3급 부틸 4-(5-클로로-2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일)-N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-1H 피롤-2-카복스아미드 포스페이트: 화합물 I-9(1g, 2.3mmol, 1.0당량) 및 테트라졸(241mg, 3.45mmol, 1.5당량)을 실온에서 질소하에 디클로로메탄(5mL) 및 아세트니트릴(5mL)에 용해시켰다. 디-3급 부틸 디이소프로필 포스포아미다이트(1.1mL, 3.45mmol, 1.5당량)를 적가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 6M 3급 부틸하이드록시퍼옥사이드(3mL)의 용액으로 처리하여 20분 동안 교반하였다. 투명한 용액을 디클로로메탄 및 소량의 메탄올로 희석시키고, Na2S203, 물로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시켰다. 조 오일을 실리카겔에 흡착시키고, 헥산/아세톤의 혼합물(90:10 내지 60:40)로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 먼저 정제한 다음, 역상 HPLC(아세토니트릴/물/1% TFA)로 정제하여, 디-3급 부틸 에테르 중간체를 백색 고체로서 수득하였다(336mg). HPLC Rt: 6.53분, MS FIA: 625.0 ES+, 623.1 ES-.
4-(5-클로로-2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일)-N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-1H-피롤-2-카복스아미드 포스페이트(II-2): 3급 부틸 포스페이트 중간체(336mg, 0.54mmol)를 디옥산(5mL)에 현탁시키고, 디옥산 중의 4M HCl의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거한 다음, 유리 포스페이트를 DMSO(15mL), 메탄올(50mL) 및 물(25mL)의 용액에 용해시키고, 2M Na2C03의 용액(0.25mL)으로 처리하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 수성/DMSO 혼합물을 동결건조기를 사용하여 제거하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(187mg). HPLC Rt: 4.24분. FIA MS: 512.9 ES+, 510.9 ES-. LC/MS: Rt 2.39분, 512.9 ES+, 510.9 ES-. 1H NMR (CD30D) δ 1.2 (d, 6H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (dm, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.9 (s, 1H).
실시예 6
ERK2 억제 분석:
화합물을 분광광도 커플링된-효소 분석(spectrophotometric coupled-enzyme assay)(문헌 참조; Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249)에 의해 ERK2 억제에 대해 분석하였다. 당해 분석에서, 고정된 농도의 활성화된 ERK2(10nM)를 10mM MgCl2, 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 200μM NADH, 150μg/mL 피루베이트 키나아제, 50μg/mL 락테이트 데하이드로게나아제 및 200μM ERKtide 펩타이드를 함유하는 0.1M HEPES 완충액(pH 7.5)에서 30℃에서 10분 동안 DMSO(2.5%) 중의 다양한 농도의 화합물과 함께 배양하였다. 65μM ATP를 첨가하여 반응을 개시하였다. 340nM에서의 흡광도의 감소 속도를 모니터링하였다. IC50을 속도 데이타로부터 억제제 농도의 함수로서 평가하였다.
본 발명의 화합물은 ERK2 단백질 키나아제의 억제제인 것으로 밝혀졌다. 특정 양태에서, 화합물은 < 0.1μM에서 ERK2 키나아제를 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 또 다른 양태에서, 화합물은 < 0.01μM에서 ERK2 키나아제를 억제시키는 것으로 밝혀졌다.
실시예 7
ERK1 억제 분석:
화합물을 분광광도 커플링된-효소 분석(문헌 참조; Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249)에 의해 ERK1 억제에 대해 분석하였다. 당해 분석에서, 고정된 농도의 활성화된 ERK1(20nM)을 10mM MgCl2, 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 200μM NADH, 30μg/mL 피루베이트 키나아제, 10μg/mL 락테이트 데하이드로게나아제 및 150μM ERKtide 펩타이드를 함유하는 0.1M HEPES 완충액(pH 7.6)에서 30℃에서 10분 동안 DMSO(2.0%) 중의 다양한 농도의 화합물과 함께 배양하였다. 140μM ATP(20㎕)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 340nM에서의 흡광도의 감소 속도를 모니터링하였다. Ki를 속도 데이타로부터 억제제 농도의 함수로서 평가하였다.
본 발명의 다수의 양태를 기재하였지만, 본원의 기본적인 실시예를 변경하여 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태를 제공할 수 있음이 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예에 제시되어 있는 특정 양태에 의해서라기 보다는 첨부된 청구의 범위에 의해 정의된다는 것을 인지할 것이다.

Claims (33)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 -OR 및 -C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고,
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 지방족 그룹이며,
    R2는 R, 플루오로 또는 클로로이고,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    R3은 수소, C1-3 지방족 그룹, 플루오로 또는 클로로이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -OR 또는 -C1-3 할로알킬로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 -OH, -CHF2, -CH2F 또는 -CF3로 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 -OH 또는 -CF3로 임의로 치환된 이소프로필, 2-부틸, 사이클로프로필 또는 에틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 수소, C1-3 지방족 그룹 또는 클로로인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3이 수소, 메틸 또는 클로로인 화합물.
  7. 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    R1은 -OR, -OR4 및 -C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고,
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 그룹이며,
    R2는 각각 독립적으로 R, 플루오로 또는 클로로이고,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    R3은 수소, C1-3 지방족 그룹, 플루오로 또는 클로로이고,
    R4는 각각 독립적으로 수소, -C(R)20-R5 또는 R5이며,
    R4 또는 R8 그룹 중의 적어도 하나는 수소가 아니고,
    R5는 각각 독립적으로 -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)-Q-R6, -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6, -C(0)-(CH2)n-C(0)N(R7)2, -C(0)-(CH2)n-CH(R6)N(R7)2 또는 -P(O)(OR6)2이며,
    R6은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이고,
    R7은 각각 독립적으로 수소, -C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)2R6, -OR6, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이거나,
    동일한 질소원자상의 두 개의 R6은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 질소원자 이외에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환을 형성하며,
    n은 각각 0 내지 6이고,
    Q는 임의로 치환된 C1-10 알킬리덴 쇄(여기서, Q의 0 내지 4개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -0-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -C(O)-로 치환된다)이며,
    R8은 수소 또는 -C(R)2O-R5이다.
  9. 제8항에 있어서, R4가 C(O)-Q-R6인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Q가 임의로 치환된 C1-8 알킬리덴 쇄(여기서, Q의 0 내지 4개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- 또는 -C(O)-으로 치환된다)인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Q가 임의로 치환된 C1-8 알킬리덴 쇄(여기서, Q의 2 내지 4개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-로 치환된다)인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, R4가 C(O)-(CH2)n-CH(R6)N(R7)2인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    n이 0 내지 2이고,
    R6이 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이며,
    R7이 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹인 화합물.
  14. 제8항에 있어서, R4가 L-발린 에스테르인 화합물.
  15. 제8항에 있어서, R4가 -P(O)(OR6)2인 화합물.
  16. 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  17. 화학식 A의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 A
    위의 화학식 A에서,
    PG는 적당한 아미노 보호 그룹이고,
    Rz는 적당한 카복실레이트 보호 그룹이며,
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이거나, Rx와 Ry는 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 환을 형성한다.
  18. 화학식 B의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 B
    위의 화학식 B에서,
    R1은 -OR 및 -C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고,
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 지방족 그룹이며,
    R3은 수소, C1-3 지방족 그룹, 플루오로 또는 클로로이고,
    L2는 적합한 이탈 그룹이다.
  19. 화학식 B1의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 B1
    위의 화학식 B1에서,
    R3은 수소, C1-3 지방족 그룹, 플루오로 또는 클로로이고,
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 적합한 이탈 그룹이다.
  20. 화학식 C의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 C
    위의 화학식 C에서,
    PG는 적합한 아미노 보호 그룹이고,
    Rz는 적합한 카복실레이트 보호 그룹이며,
    R1은 -OR 및 -C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고,
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 지방족 그룹이며,
    R3은 수소, C1-3 지방족 그룹, 플루오로 또는 클로로이다.
  21. 화학식 A의 화합물 또는 이의 염과 화학식 B의 화합물 또는 이의 염을 적당한 매질 속에서 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 C의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 A
    화학식 B
    화학식 C
    위의 화학식 A 내지 C에서,
    PG는 적합한 아미노 보호 그룹이고,
    L2는 적합한 이탈 그룹이며,
    Rz는 적합한 카복실레이트 보호 그룹이고,
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이거나, Rx와 Ry는 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 환을 형성하며,
    R1은 -OR 및 -C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 그룹으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고,
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 지방족 그룹이며,
    R3은 수소, C1-3 지방족 그룹, 플루오로 또는 클로로이다.
  22. 제1항 또는 제8항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 화학요법제, 항증식제, 항염증제, 면역조절 또는 면역억제 제제, 신경 장애 치료용 제제, 심혈관 질환 치료용 제제, 폐색성 골 장애 치료용 제제, 간 질환 치료용 제제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료용 제제, 당뇨병 치료용 제제 및 면역결핍 장애 치료용 제제로부터 선택된 부가적인 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  24. 생물학적 샘플을
    제22항에 따르는 조성물(a),
    제1항에 따르는 화합물(b) 또는
    제8항에 따르는 화합물(c)과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  25. 환자에게
    제22항에 따르는 조성물(a),
    제1항에 따르는 화합물(b) 또는
    제8항에 따르는 화합물(c)을 투여함을 포함하여, 환자에서 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  26. 증식성 장애, 심장 장애, 신경퇴행성 장애, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 상태, 염증성 장애, 면역학적으로 매개된 장애 및 골 장애로부터 선택된 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 완화를 필요로 하는 환자에게
    제22항에 따르는 조성물(a),
    제1항에 따르는 화합물(b) 또는
    제8항에 따르는 화합물(c)을 투여함을 포함하여, 증식성 장애, 심장 장애, 신경퇴행성 장애, 자가면역 장애, 장기 이식과 관련된 상태, 염증성 장애, 면역학적으로 매개된 장애 및 골 장애로부터 선택된 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 유방암, 난소암, 경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 교모세포종(glioblastoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 위암, 피부암, 각질극세포종(keratoacanthoma), 폐암, 표피양 암종(epidermoid carcinoma), 거대 세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종(lung adenocarcinoma), 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선암, 여포암(follicular carcinoma), 미분화암(undifferentiated carcinoma), 유두암(papillary carcinoma), 정상피종(seminoma), 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담로, 신장 암종, 골수 장애, 림프계 장애, 호킨스병, 모발 세포암, 구강 및 인두(경구) 암, 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추 신경계 암 및 백혈병으로부터 선택된 암인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 흑색종, 또는 유방암, 결장암 및 췌장암으로부터 선택된 암인 방법.
  29. 제1항에 있어서,
    R1이 하나의 -OH로 임의로 치환된 이소프로필 또는 2-부틸이고,
    R2가 H 또는 Cl이며,
    m이 1이고,
    R3이 Cl 또는 메틸인 화합물.
  30. 제18항에 있어서, R1이 하나의 -OH로 임의로 치환된 이소프로필 또는 2-부틸인 화합물.
  31. 제18항에 있어서, R3이 Cl 또는 메틸인 화합물.
  32. 제18항에 있어서, L2가 I, Br, Cl 또는 보론산인 화합물.
  33. 제18항에 있어서, R1이 하나의 -OH로 임의로 치환된 이소프로필 또는 2-부틸이고, R3이 Cl 또는 메틸이며, L2가 I, Br, Cl 또는 보론산인 화합물.
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